WO2008003770A1 - Phenyl substituierte heteroaryl-derivate und deren verwendung als antitumormittel - Google Patents

Phenyl substituierte heteroaryl-derivate und deren verwendung als antitumormittel Download PDF

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WO2008003770A1
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Steffen Steurer
Peter Ettmayer
Andreas Mantoulidis
Ioannis Sapountzis
Martin Steegmaier
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Boehringer Ingelheim International Gmbh
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Definitions

  • the present invention relates to novel compounds of the general formula (1)
  • radicals R 2 to R 4 , L, Q and n have the meanings mentioned in the claims and the description, their isomers and salts and their use as medicaments.
  • Phenyl-substituted, nitrogen-containing five-membered heteroaryls for the inhibition of cytokine production and thus for the treatment of inflammatory diseases are described in WO 2004/050642, WO 2005/056535, WO 2005/090333, WO 2005/115991 and US 2006/0100204.
  • compounds of the general formula (1) in which the radicals R 2 to R 4 , L, Q and n have the meanings mentioned below, act as inhibitors of specific signaling enzymes involved in the control of the proliferation of cells.
  • the compounds according to the invention can be used, for example, for the treatment of diseases which are associated with the activity of these signaling enzymes in combination. and characterized by excessive or abnormal cell proliferation.
  • the present invention therefore relates to compounds of the general formula (1)
  • Q is a substructure selected from substructures (i) - (v)
  • Each Z is independently selected from the group consisting of -NR 6 -, -O- and -S-
  • L is selected from the group consisting of -C (O) NH-, -NHC (O) -, -C (S) NH-, -NHC (S) -, -C (O) -, -C (S) -, -NH-, -S (O) -, -S (O) O-, -S (O) 2 -, -S (O) 2 O-, -S (O) NH- -S (O) 2 NH-, -OS (O) -, -OS (O) 2 -, -OS (O) NH-, -OS (O) 2 NH-, -C (O) O-, -C (O) S -C (NH) NH-, -OC (O) -, -OC (O) O-, -OC (O) NH-, -SC (O) -, -SC (O) O-, -SC ( O) NH-, -
  • R 2 is a 5-12 membered heteroaryl optionally substituted with one or more, same or different R 5b ,
  • R 3 and each R 4 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, -CN, -NO 2 , -NR h R h , -OR h , -C (O) R h , -C (O) NR h cycloalkyl R h, -SR h, -S (O) R h, -S (O) 2 R h, Ci -4 alkyl, Ci -4 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, and 3-7 membered hetero-,
  • each R 5a and R 5b is independently selected from the group consisting of R a and R b ,
  • R 6 is defined as R a
  • n has the value 0, 1, 2 or 3
  • each R a independently is hydrogen or a optionally substituted by one or more identical or different R b and / or R c unsubstituted radical selected from the group consisting ö from Ci- alkyl, 2-6 membered heteroalkyl, Ci- ö haloalkyl, C 3 _ioCycloalkyl, C 4 -i 6 cycloalkylalkyl, C ö -ioAryl, C 7- i 6 arylalkyl, 5-12 membered heteroaryl, 6-18 membered heteroarylalkyl, 3-14 membered heterocycloalkyl and 4-14 membered heterocycloalkylalkyl, is
  • each R c is independently hydrogen or an optionally by one or more identical or different R d and / or R e substituted radical selected from the group consisting of Ci- ö alkyl, 2-6 membered heteroalkyl, Ci- haloalkyl ö C 3 -ioCycloalkyl, C 4 -i 6 cycloalkylalkyl, aryl C 6-10 aryl, Cy-i ⁇ arylalkyl, 5-12 membered hetero, 6-18 membered heteroarylalkyl, 3-14 membered heterocycloalkyl and 4-14 membered heterocycloalkylalkyl, is
  • each R e is independently hydrogen or optionally substituted with one or more identical or different R f and / or R 8 group selected from the group consisting of Ci- ö alkyl, 2-6 membered heteroalkyl, Ci- ö haloalkyl, C 3 -cycloalkyl, C 6-10 aryl, Cy-i ⁇ arylalkyl, 5-12 membered heteroaryl, 6-18 membered heteroarylalkyl, 3-14 membered heterocycloalkyl and 4-14 membered heterocycloalkylalkyl,
  • each R 8 are each independently hydrogen or optionally substituted with one or more identical or different R h radical selected from the group consisting of Ci- ö alkyl, 2-6 membered heteroalkyl, Ci- ö haloalkyl, C 3 -ioCycloalkyl, C 4 -i 6 cycloalkylalkyl, C 6-10 ryl aryl, Cy-i ö arylalkyl, 5-12 membered heteroaromatics, 6-18 membered heteroarylalkyl, 3-14 membered heterocycloalkyl and 4-14 membered heterocycloalkylalkyl, is
  • each R h each independently is selected from the group consisting of hydrogen, Ci-öAlkyl, 2-6 membered heteroalkyl, Ci-öHalogenalkyl, C3-ioCycloalkyl, C4-I6 Cy cloalkylalkyl, C 6-10 aryl, Cy-i ⁇ Arylalkyl, 5-12 membered heteroaryl, 6-18 membered heteroarylalkyl, 3-14 membered heterocycloalkyl and 4-14 membered heterocycloalkylalkyl,
  • R 1 is -C (O) NR C R C and L is (R 2 ) -NHC (O) - then R 2 may be at most 6 be heteroaryl and
  • Another aspect of the invention are compounds in which
  • L is selected from the group consisting of -C (O) NH-, -NHC (O) -, -S (O) NH-
  • Another aspect of the invention are compounds where n is 0.
  • Another aspect of the invention are compounds in which Q is a substructure selected from substructures (vi) - (xiii)
  • R 1 is as defined above.
  • a further aspect of the invention are compounds in which Q is a substructure selected from substructures (vi) and (vii)
  • Another aspect of the invention are compounds in which
  • R 1 is optionally substituted by one or more, identical or different R bl and / or R cl substituted radical selected from the group consisting of C 3 -ioCycloalkyl, C 4 -alkyl cycloalkylalkyl, C 6-10 aryl, Cy-i ⁇ Arylalkyl, 5-12 membered heteroaryl,
  • Another aspect of the invention are compounds in which
  • R 1 is optionally substituted by one or more, identical or different R bl and / or R cl substituted radical selected from the group consisting of C 6-10 aryl, Cy-i ⁇ arylalkyl, 5-12 membered heteroaryl and 6-18 membered Heteroarylalkyl, and Rbl and Rcl are as defined above.
  • Another aspect of the invention are compounds in which
  • R 1 is a radical optionally substituted by one or more, identical or different R bl and / or R cl , selected from the group consisting of pyridyl, pyrimidyl, thia- zolyl, imidazolyl, triazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, furanyl, phenyl, benzyl, imidazo [2, 1- ⁇ thiazolyl, imidazo [1,2- ⁇ ] pyridyl, thiazolylmethyl and oxazolylmethyl and
  • R bl and R cl are as defined above.
  • Another aspect of the invention are compounds in which
  • R 2 is selected from the group consisting of pyridyl, pyrazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, imidazolyl and oxazolyl, all radicals mentioned being optionally substituted by one or more, identical or different R 5b and R 5b as defined above.
  • each R 5b is independently selected from the group consisting of R a2 and
  • Another aspect of the invention are compounds - or their pharmacologically acceptable salts - of general formula (1) as a medicament.
  • a further aspect of the invention are pharmaceutical preparations containing as active ingredient one or more compounds of general formula (1) or their pharmacologically acceptable salts, optionally in combination with customary excipients and / or carriers.
  • Another aspect of the invention is the use of compounds of general formula (1) for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of cancer, infections, inflammatory and autoimmune diseases.
  • Another aspect of the invention is a pharmaceutical preparation comprising a compound of general formula (1) and at least one further cytostatic or cytotoxic active substance other than formula (1), optionally in the form of their tautomers, their racemates, their enantiomers, their diastereomers and theirs Mixtures, and optionally their pharmacologically acceptable salts.
  • Alkyl is composed of the subgroups of saturated hydrocarbon chains and unsaturated hydrocarbon chains, the latter being further subdivided into hydrocarbon chains with double bond (alkenyl) and hydrocarbon chains with triple bond (alkynyl). Alkenyl contains at least one double bond, alkynyl at least one triple bond. If a hydrocarbon chain carries at least one double bond as well as at least one triple bond, then by definition it belongs to the subgroup alkynyl. All the subgroups mentioned above can be subdivided further into straight-chain (unbranched) and branched. If an alkyl is substituted, the substitution can be carried out independently of each other, one or more times, on all hydrogen-carrying carbon atoms. As an example, representatives of individual subgroups are listed below. straight-chain (unbranched) or branched, saturated hydrocarbon chains:
  • straight-chain (unbranched) or branched alkynyl ethynyl; Prop-1-ynyl; Prop-2-ynyl; But-1-ynyl; But-2-ynyl; But-3-ynyl; 1-methyl-prop-2-ynyl etc.
  • butadienyl pentadienyl, hexadienyl, heptadienyl, octadienyl, nonadienyl, decadienyl, etc. without further description are to be understood as meaning unsaturated hydrocarbon radicals having the corresponding number of carbon atoms and two double bonds, all (i) Isomers, where applicable, are included.
  • heteroalkyl radicals are represented which are derived from alkyl defined above in its broadest sense in that in the hydrocarbon chains one or more of the groups -CH 3 independently of one another by the groups -OH, -SH or -NH 2 , one or more of the groups -CH 2 - independently of one another through the groups -O-, -S- or -NH-, one or more of the groups
  • Group ⁇ N be replaced, wherein a total of only a maximum of three heteroatoms may be present in a heteroalkyl, between two oxygen and between two sulfur atoms or between each one oxygen and one sulfur atom at least one carbon atom present and the rest must have total chemical stability ,
  • heteroalkyl from the subgroups saturated hydrocarbon chains is composed of heteroatom (s), heteroalkenyl and heteroalkynyl, wherein a further subdivision into straight-chain (unbranched) and branched can be carried out. If a heteroalkyl is to be substituted, the substitution can be carried out independently of one another, in each case one or more times, on all hydrogen-bearing oxygen, sulfur, nitrogen and / or carbon atoms.
  • Heteroalkyl itself may be linked to the molecule as a substituent both via a carbon atom and via a heteroatom. As an example, representatives are listed below:
  • dimethylaminomethyl Dimethylaminoethyl (1-dimethylaminoethyl; 2-dimethylaminoethyl); Dimethylaminopropyl (1-dimethylaminopropyl, 2-dimethylaminopropyl, 3-dimethylaminopropyl); diethylaminomethyl; Diethylaminoethyl (1-diethylaminoethyl, 2-diethylaminoethyl); Diethylaminopropyl (1-diethylaminopropyl, 2-diethylaminopropyl, 3-diethylaminopropyl); Diisopropylaminoethyl (1-diisopropylaminoethyl, 2-diisopropylaminoethyl); Bis-2-methoxyethylamino; [2- (dimethylaminoethyl) ethylamino] methyl; 3- [2- (d
  • Haloalkyl is derived from alkyl defined above in its broadest sense by replacing one or more hydrogen atoms of the hydrocarbon chain independently with each other by halogen atoms, the same or different. From the indirect definition / derivation from alkyl it follows directly that haloalkyl is composed of the subgroups saturated halohydrocarbon chains, haloalkenyl and haloalkynyl, wherein a further subdivision into straight-chain (unbranched) and branched can be carried out. Should a haloalkyl be substituted, the substitution can be carried out independently of one another, in each case one or more times, on all hydrogen-carrying carbon atoms.
  • Halogen refers to fluorine, chlorine, bromine and / or iodine atoms.
  • Cycloalkyl is composed of the subgroups monocyclic hydrocarbon rings, bicyclic hydrocarbon rings and spiro-hydrocarbon rings, wherein each subgroup can be further subdivided into saturated and unsaturated (cycloalkenyl). Unsaturated is to be understood as meaning that at least one double bond is present in the respective ring system, but no aromatic system is formed.
  • bicyclic hydrocarbon rings two rings are linked such that they have at least two Carbon atoms in common.
  • spiro-hydrocarbon rings one carbon atom (spiroatom) belongs to two rings in common.
  • a cycloalkyl is to be substituted, the substitution can be carried out independently of one another, in each case one or more times, on all hydrogen-carrying carbon atoms.
  • Cycloalkyl itself may be linked to the molecule as a substituent via any suitable position of the ring system. As an example, representatives of individual subgroups are listed below. saturated monocyclic hydrocarbon rings:
  • Cycloprop-1-enyl Cycloprop-2-enyl; Cyclobut-1-enyl; Cyclobut-2-enyl; Cyclopent-1-enyl; Cyclopent-2-enyl; Cyclopent-3-enyl; Cyclohex-1-enyl; Cyclohex-2-enyl; Cyclohex-3-enyl; Cyclohept-1-enyl; Cyclohept-2-enyl; Cyclohept-3-enyl; Cyclohept-4-enyl; Cyclobuta- l, 3-dienyl; Cyclopenta-l, 4-dienyl; Cyclopenta-l, 3-dienyl; Cyclopenta-2,4-dienyl; Cyclohexa-l, 3-dienyl; Cyclohexa-l, 5-dienyl; Cyclohexa-2,4-dienyl; Cyclohexa-1,4-dienyl; Cyclohexa-1,
  • Spiro-hydrocarbon rings saturated and unsaturated: spiro [2.5] octyl, spiro [3.3] heptyl, spiro [4.5] dec-2-ene etc.
  • Cycloalkylalkyl denotes the combination of the above-defined radicals alkyl and cycloalkyl, each in its broadest meaning.
  • the alkyl radical as substituent is directly linked to the molecule and in turn substituted by a cycloalkyl radical.
  • the linkage of alkyl and cycloalkyl can be in both radicals above all suitable th carbon atoms.
  • the respective subgroups of alkyl and cycloalkyl are also included in the combination of both radicals.
  • Aryl refers to mono-, bi- or tricyclic carbon rings with at least one aromatic ring. If an aryl is substituted, the substitution can take place independently of one another, in each case one or more times, on all hydrogen-carrying carbon atoms.
  • Aryl itself may be linked to the molecule as a substituent via any suitable position of the ring system. As an example, representatives are listed below:
  • Arylalkyl refers to the combination of the alkyl and aryl radicals defined above, each in its broadest sense.
  • the alkyl radical as substituent is directly linked to the molecule and in turn substituted by an aryl radical.
  • the linking of alkyl and aryl can take place in both radicals via all suitable carbon atoms.
  • the respective subgroups of alkyl and aryl are also included in the combination of both radicals. As an example, representatives are listed below:
  • Heteroaryl denotes monocyclic aromatic rings or polycyclic rings having at least one aromatic ring which, in place of one or more carbon atoms, has one or more, identical or different heteroatoms independently of one another selected from the group consisting of nitrogen, sulfur and oxygen in comparison to the corresponding aryl or cycloalkyl , wherein the resulting residue must be chemically stable. If a heteroaryl is substituted, the substitution can take place independently of one another, one or more times, on all hydrogen-carrying carbon and / or nitrogen atoms. Heteroaryl itself may be linked to the molecule as a substituent via any suitable position of the ring system, both carbon and nitrogen. As an example, representatives are listed below. monocyclic heteroaryls:
  • indolyl isoindolyl; benzofuryl; benzothienyl; benzoxazolyl; benzothiazolyl; Benzisoxazolyl; benzisothiazolyl; benzimidazolyl; indazolyl; isoquinolinyl; quinolinyl; Quinoxalinyl; cinnolinyl; phthalazinyl; quinazolinyl; benzotriazinyl; indolizinyl; oxazolopyridyl;
  • benzoxazolyl pyridopyridyl; Benzotetrahydrofuryl; Benzotetrahydro-thienyl; purinyl; benzodioxolyl; phenoxazinyl; phenothiazinyl; pteridinyl; benzothiazolyl; imidazopyridyl;
  • imidazothiazolyl Dihydrobenzisoxazinyl; Benzisoxazinyl; benzoxazinyltriazole; Dihydrobenzisothiazinyl; benzopyranyl; benzothiopyranyl; coumarinyl; isocoumarinyl; chromonyl;
  • chromanonyl tetrahydroquinolinyl; dihydroquinolinyl; Dihydro-quinolinonyl; Dihydroquinonolinonyl; dihydrocoumarinyl; Dihydroisocumarinyl; Isoindolinonyl; benzodioxanyl; Benzoxazolinonyl; ChinolinyWV-oxide; Indolyl-7V-oxide; Indolinyl-7V-oxide; Isoquinolyl-7V-oxide; Quinazolinylguanidine 7V-oxide; Quinoxalinyl-7V-oxide; Phthalazinyl-7V-oxide; Indolizinyl-7V-oxide;
  • Heteroarylalkyl denotes the combination of the above-defined radicals alkyl and heteroaryl, each in its broadest meaning.
  • the alkyl radical as a substituent is directly linked to the molecule and in turn substituted by a heteroaryl radical.
  • the linking of alkyl and heteroaryl can be carried out on the alkyl side over all suitable carbon atoms, on the heteroaryl side over all suitable carbon atoms. Substance or nitrogen atoms take place.
  • the respective subgroups of alkyl and heteroaryl are also included in the combination of both radicals.
  • Heteroatoms can be present simultaneously in all possible oxidation states (sulfur -> sulfoxides -SO-, sulfones -SO 2 -, nitrogen -> N-oxides). From the indirect definition / derivation from cycloalkyl it follows directly that heterocycloalkyl from the subgroups monocyclic hetero rings, bicyclic hetero rings and spiro hetero rings composed, each subgroup can be further subdivided into saturated and unsaturated (heterocycloalkenyl). Unsaturated is to be understood as meaning that at least one double bond is present in the respective ring system, but no aromatic system is formed. In bicyclic hetero rings, two rings are linked in such a way that they have at least two atoms in common.
  • spiro-hetero rings one carbon atom (spiroatom) belongs to two rings in common. Should a heterocycloalkyl be substituted, the substitution can be carried out independently of one another, in each case one or more times, on all hydrogen-carrying carbon and / or nitrogen atoms. Heterocycloalkyl itself may be linked to the molecule as a substituent via any suitable position of the ring system. As an example, individual subgroups are listed below. monocyclic hetero rings (saturated and unsaturated):
  • Spiro heterocycles saturated and unsaturated: 1,4-dioxa-spiro [4.5] decyl; l-oxa-3,8-diaza-spiro [4.5] decyl; and 2,6-diazaspiro [3.3] heptyl; 2,7-diaza-spiro [4.4] nonyl; 2,6-diaza-spiro [3.4] octyl; 3,9-diazaspiro [5.5] undecyl; 2,8-diaza-spiro [4.5] decyl etc.
  • Heterocycloalkylalkyl denotes the combination of the above-defined alkyl and heterocycloalkyl radicals, each in its broadest meaning.
  • the alkyl radical as substituent is directly linked to the molecule and in turn substituted by a heterocycloalkyl radical.
  • the linking of alkyl and heterocycloalkyl can take place on the alkyl side over all suitable carbon atoms, on the heterocycloalkyl side over all suitable carbon or nitrogen atoms.
  • the respective subgroups of alkyl and heterocycloalkyl are also included in the combination of both radicals.
  • substituted is to be understood as meaning that a hydrogen atom which is bound directly to the atom under consideration is replaced by another atom or another atomic group.
  • Air- and / or moisture-sensitive starting materials are stored under protective gas and corresponding reactions and manipulations with the latter carried out under protective gas (nitrogen or argon).
  • Microwave reactions are carried out in an initiator from Biotage or Explorer from CEM in closed vessels (preferably 2, 5 or 20 ml), preferably with stirring.
  • HPLC Preparative High Pressure Chromatography
  • Waters names: XTerra Prep MS C 18, 5 ⁇ m, 30 x 100 mm or XTerra Prep MS C 18, 5 ⁇ m, 50 x 100 mm OBD or Symmetry Cl 8, 5 ⁇ m, 19 x 100 mm or Sunfire CL 8 OBD, 19 x 100 mm, 5 ⁇ m or Sunfire Prep C 10 ⁇ m OBD 50 x 150 mm or X-Bridge Prep CI 8 5 ⁇ m OBD 19 x 50 mm), Agilent (Designation: Zorbax SB-C8 5 ⁇ m PrepHT 21.2 ⁇ 50 mm) and Phenomenex (designations: Gemini Cl 8 5 ⁇ m AXIA 21.2 ⁇ 50 mm or Gemini Cl 8 10 ⁇ m ⁇ 50 mm), the analytical HPLC (reaction control) with columns of the companies Agilent (designations: Zorbax SB-C8, 5 ⁇ m, 2
  • the equipment is specified as follows: Column: Waters, Xterra MS C 18, 2.5 ⁇ m, 2.1 x 30 mm, Part No.186000592
  • Gain EMC Threshold: 1 mAU; Stepsize: 2 nm; UV: 254 nm and 230 nm;
  • the examples of type I are prepared from the compounds AI by a cycloaddition (to introduce the radical R 1 ) and an amide coupling reaction (to introduce the radical R 2 ) synthesized, wherein the two partial steps can be carried out in any order.
  • the amide coupling is carried out according to literature rules with the aid of common coupling reagents, such as HATU or TBTU, or the compounds AI or BI are activated by thionyl chloride, oxalyl chloride or Ghosez reagent according to the literature literature for entprechenden acid chloride and then with an amine R 2 -NH 2 implemented.
  • the amines used are commercially available or are synthesized according to literature rules.
  • the cycloaddition with the compounds AI or B-2 are also carried out according to literature procedures using a corresponding alkyne, CuSO 4 and sodium as corbat.
  • the alkynes used to introduce the radicals R 1 are either commercially available or are prepared from aldehydes which are commercially available or synthesized according to the literature, for example by means of the Bestmann-Ohira reagent.
  • the compounds of type I which can be directly represented on these reaction paths are then further varied in R 1 in literature-known or literaturanaloger manner.
  • R H or alkyl
  • the amide coupling is carried out according to literature rules with the aid of common coupling reagents, such as HATU or TBTU, or the compounds C-2 or D-2 are activated by means of thionyl chloride, oxalyl chloride or Ghosez reagent according to the literature for the corresponding acid chloride and then reacted with an amine R -NH 2 .
  • the amines used are commercially available or are synthesized according to literature rules.
  • the cycloaddition with the compounds C-2 or DI is also carried out according to literature procedures with the aid of CuSO 4 and sodium ascorbate.
  • Aryl or heteroaryl azides for introducing the radicals R 1 are obtained according to known rules from the corresponding amine by diazotization and reaction with sodium azide.
  • Arylalkyl azides, heteroarylalkyl azides and most other azides are obtained by nucleophilic substitution of the corresponding halides, for example the bromide, with sodium azide.
  • Examples of type III are synthesized via the intermediates E-2, which are accessible starting from CI by reaction with CuCN with subsequent amide coupling for the introduction of the radical R 2 .
  • Reaction of E-2 according to literature procedures first with hydroxylamine to E-3 and then with activated carboxylic acids provides examples of type III.
  • Compounds of type IV are also accessible starting from CI via the carboxylic acid intermediates E-5, which are cyclized according to literature with hydroxyamides E-6.
  • Type VII compounds prepared according to general scheme GI have an inverse amide bond with respect to those of type I (reaction scheme B).
  • the synthesis is based on commercially available or known from the literature literature meta-nitroanilines.
  • the carboxylic acid R 2 -COOH is coupled with the aniline derivative after activation of the acid function, for example by means of coupling reagents such as TBTU or HATU or after conversion to the acid chloride, for example by means of oxalyl chloride, thionyl chloride or Ghosez reagent.
  • the aromatic nitro group is reduced in the literature known manner, for example with iron to the amine GI.
  • the amines GI are converted in a known manner into the corresponding azides G-2, which, for example, react in a cycloaddition to give compounds of the general type VII by means of commercially available or preparable alkynyls in a manner described in the literature.
  • Reaction Scheme G2 represents an alternative approach to the compounds of type VII.
  • the intermediate G-3 is obtained by introduction of a suitable protecting group for the amino function (eg Cbz), followed by reduction of the nitro group and azide formation.
  • R 1 is introduced and the intermediate G-4 is obtained.
  • the radical R 2 can later be introduced by splitting off the protective group and reacting with commercially available heteroaryl carboxylic acids which can be synthesized by literature methods or by known amide coupling methods, such as HATU or acid chloride activation.
  • Type VIII compounds also have an inverted amide bond (analogous to Type VII) and are synthesized starting from HI either via the intermediates H-2 or H-3 by using Sonogashira coupling reactions, amide couplings, and cycloadditions in a suitable order, similar to for compounds of type II in Scheme C and D.
  • 3-amino-4-methylbenzoic acid (10 g, 65.5 mmol) is dissolved in 2N HCl (300 mL), cooled to 0 0 C, with a solution of sodium nitrite (5:42 g, 69 mmol) in 30 mL water and 30 min touched. Subsequently, a solution of sodium azide (4.73 g, 72 mmol) in 30 mL of water is added dropwise, stirred after complete addition for 30 min and then warmed to RT.
  • Example 1-1 For workup, the mixture is concentrated under reduced pressure, mixed with water and adjusted by adding IN hydrochloric acid solution an acidic pH (pH less than 5). The resulting precipitate is filtered off, washed with a little acetonitrile and dried in a vacuum oven.
  • the carboxylic acid B-1a (0.9 g, 3.03 mmol) is dissolved in 1.814 mL thionyl chloride (25 mmol) and stirred at 65 ° C. for 8 h.
  • the excess thionyl chloride is removed under reduced pressure, the residue taken up in DCM (30 mL) and reacted directly with the appropriate amine.
  • 2-amino-4- (trifluoromethyl) pyridine (0.42 g, 2.5 mmol) in DCM (10 mL) and diisopropylethylamine (0.562 mL, 3.36 mmol), treated with the above freshly prepared acid chloride (in DCM) and overnight stirred at RT.
  • A-1a B-2a The azide A-1a (1 g, 5.655 mmol) is dissolved in 3.38 mL thionyl chloride (46.62 mmol) and stirred at RT overnight. The excess thionyl chloride is removed under reduced pressure and the remaining solid taken up in DCM (20 ml), admixed with 1.05 ml of Hünig base (6.27 mmol) and then 3-amino-5-tert-butyl isoxazole (714.6 mg, 5.098 mmol) dissolved in DCM (10 mL) was added dropwise at RT and stirred for 30 min. For workup, the solvent is removed under reduced pressure and the remaining residue is taken up in a little DMF.
  • Aldehyde B-3a (437.6 mg, 1.476 mmol) and Bestmann-Ohira reagent (BO, 415.3 mg, 2.162 mmol) are dissolved in MeOH (15 mL), potassium carbonate (323 mg, 2.337 mmol) added and overnight RT stirred. Subsequently, azide B-2a (217 mg, 0.725 mmol) is added, followed by sodium ascorbate (158.5 mg, 0.8 mmol) dissolved in water (1 mL) and 1.5 mL of a 0.1N CuSCU solution (0.15 mmol). After 5 d at RT, the mixture is concentrated under reduced pressure, mixed with half-concentrated NaHCC solution and extracted several times with EA.
  • C-Ia (0.2 g, 0.724 mmol) is treated with bis-triphenylphosphine-palladium dichloride (25,424 mg, 0.036 mmol) and copper (I) iodide under protective gas in abs. THF (3 mL) and triethylamine (1 mL). Thereafter, trimethylsilyl-ethyne is added at RT and stirred overnight. For work-up, it is diluted with EA, poured onto 0.5M ammonia solution and the aqueous phase is extracted again with EA. The combined organic phases are washed with 0.5M hydrochloric acid and saturated sodium chloride solution, extracted again with EA, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • the carboxylic acid D-2a (152 mg, 0.54 mmol) is dissolved in thionyl chloride (2.0 mL) and heated at 65 0 C for 6 h. Subsequently, the mixture is concentrated on a rotary evaporator, the residue dissolved in DCM (10 mL) is taken up and cooled to 0 0 C. A solution of the amine (68.0 mg, 0.49 mmol) and Hünig base (98 ⁇ L, 0.60 mmol) in DCM (5 mL) are slowly added dropwise, then the cooling is removed and stirred for 20 h. The reaction mixture is concentrated on a rotary evaporator, taken up in DMF and the purified compound II-1 obtained by means of RP-HPLC.
  • the carboxylic acid (1.00 mmol) is dissolved in DMF (4.5 mL), treated with Hünig base (4.00 mmol) and TBTU (1.00 mmol) and stirred at RT for 15 min. Then add E-3 (0.90 mmol) and stir at RT for 3 h. The mixture is briefly heated to 100 0C. After cooling and chromatographic purification by means of RP-HPLC, type II compounds are obtained.
  • Benzoic acid C-1a (1.00 mmol) is dissolved in 10 mL anhydrous DCM / THF (2: 1) and treated dropwise with oxalyl chloride (1.05 mmol). Then add a few drops of DMF and stir for 2 h at RT. The mixture is completely concentrated on a rotary evaporator, dissolved in 5 mL DCM and a solution of the amine (0.95 mmol) and Hünig's base in THF (2.80 mmol) is added dropwise. Then allowed to stir for 3 h at RT. After aqueous work-up and recrystallization from EtOH, the compounds E-4 are obtained.
  • the type IV compounds are generally synthesized using the corresponding amine R -NH 2 and the corresponding nitrile R 1 -CN (see table below).
  • the carboxylic acid R 2 -COOH (1.00 mmol) is placed in DCM (5 mL), 2 (3:00 mmol) and a catalytic amount of DMF added SOCl and stirred for 15 h at 120 0 C.
  • the mixture is then azeotroped several times with toluene on a rotary evaporator. geengt.
  • the residue is taken up in 5 mL DCM, admixed with the nitroaniline (1.00 mmol) and Hünig's base (1.00 mmol) and stirred at RT for 2 h.
  • the reaction mixture is then diluted with DCM (10 mL) and extracted with water. Drying over MgSO 4 and concentrating the organic phase gives the amide, which is reacted further without further purification steps.
  • the resulting amide (1.00 mmol) is taken up in MeOH (5 mL) with NH 4 Cl-LSg. (0.5 mmol in 5 mL H 2 O) and heated to 75 0 C. Then, portions of iron powder (5.00 mmol) are added and stirred at 75 0 C for 30 min. After removal of the excess iron (magnet) and concentration of the reaction mixture on a rotary evaporator from the remaining aqueous phase, the compounds GI precipitate.
  • GI can also be obtained by extraction or by chromatographic methods, and other nitro group reduction protocols can be used, such as catalytic hydrogenation with catalytic amounts of Pd / C or reduction according to literature procedures with SnCl 2 in hydrochloric acid.
  • Compounds of the general formula (1) are distinguished by a variety of possible uses in the therapeutic field. Of particular note are those applications for which the inhibition of specific signaling enzymes, in particular the inhibitory effect on the proliferation of cultured human tumor cells, but also on the proliferation of other cells, such as. Endothelial cells play a role.
  • a dilution series 10 ⁇ L of each test substance solution are placed in a multiwell plate.
  • the dilution series is selected to cover a concentration range of 50 ⁇ M to 1 nM.
  • the final concentration of DMSO is 5%.
  • 10 ⁇ L of the B-Raf (V600E) kinase solution is pipetted (containing 2.5 ng B-Raf (V600E) kinase in 20 mM TrisHCl pH 7.5, 0.1 mM EDTA, 0.1 mM EGTA, 0.286 mM sodium orthovanadate, 10% glycerol, 1 mg / mL bovine serum albumin, 1 mM dithi othreit) and incubated for 24 h at RT with shaking.
  • the kinase reaction is carried out by addition of 20 ⁇ L ATP solution [625 ⁇ M ATP, 75 mM TrisHCl pH 7.5, 0.05% Brij, 0.5 mM sodium orthovanadate, 25 mM magnesium acetate, phosphatase cocktail (Sigma P2850, manufacturer's recommended dilution), 0.25 mM EGTA] and 10 ⁇ L of MEK1 solution [containing 50 ng of biotinylated MEK1 (prepared from purified MEK1 according to standard procedure, eg with reagent EZ-Link sulfo-NHS-LC-biotin, Pierce 21335) in 20 mM TrisHCl pH 7.5, 0.1 mM EDTA, 0.1 mM EGTA, 0.286 mM sodium orthovanadate, 10% glycerol, 1 mg / mL bovine serum albumin, 1 mM dithiothreitol] and performed 60 min at RT with continuous shaking.
  • reaction solution 55 ⁇ L of the reaction solution is transferred to a streptavidin-coated plate (e.g., Streptaval HighBond, Roche # 11989685) and gently shaken for 1 h at RT to bind biotinylated MEK1 to the plate.
  • a streptavidin-coated plate e.g., Streptaval HighBond, Roche # 11989685
  • the plate is washed three times with 200 ⁇ L of IxPBS each time and 100 ⁇ L of solution of primary antibody plus europium-labeled secondary antibody [Anti Phospho-MEK (Ser217 / 221), Cell Signaling # 9121 and Eu-Nl labeled anti-rabbit antibody, Perkin bucket # AD01015], both diluted 1: 2000 in Delfia assay buffer (Perkin Elmer 4002-0010), respectively.
  • IC50 values are determined from these dose-response curves using standard Levenburg Margard algorithms (GraphPadPrizm).
  • SK-MEL28 American Type Culture Collection (ATCC)
  • MEM medium supplemented with 10% fetal calf serum, 0.15% NaHCO 3 , 1 mM sodium pyruvate, 1% non-essential amino acids (Gibco 11140-035) and 2 mM glutamine.
  • SK-MEL28 cells are introduced into 96-well flat-bottomed plates at a density of 2500 cells per well in supplemented MEM medium (see above) and incubated overnight in an incubator (at 37 ° C. and 5% CO 2 ).
  • the active substances are added to the cells in different concentrations so that a concentration range of 50 ⁇ M to 1 nM is covered.
  • 20 ⁇ l of AlamarBlue reagent (Serotec Ltd.) are added to each well and the cells are incubated for a further 3-6 h.
  • the color conversion of the AlamarBlue reagent is determined in a fluorescence spectrophotometer (eg Gemini, Molecular Devices).
  • EC 50 values are calculated using standard Levenburg Marquard algorithms (GraphPadPrizm).
  • B-Raf Activation of B-Raf triggers a signal transduction cascade leading to the phosphorylation and activation of MEK and, as a consequence, the specific phosphorylation of ERK.
  • the measurement of phosphorylation status on the ERK protein is used as a measure of the cellular activity of Raf proteins.
  • the human melanoma cell line SK-MEL28 is cultured in MEM medium supplemented with 10% fetal calf serum, 0.15% NaHCO 3 , 1 mM sodium pyruvate, 1% nonessential amino acids (Gibco 11140-035) and 2 mM glutamine. 7500 cells are seeded in a multiwell plate and incubated overnight in an incubator (at 37 0 C and 5% CO 2 ). The active substances are added to the cells in different concentrations, so that a concentration range of 50 ⁇ M to 1 nM is covered.
  • the supernatant is removed and the cells are treated with 150 ⁇ L of 4% formaldehyde solution (in IxPBS) for 20 min.
  • the cells are permeabilized five times with 200 ⁇ L 0.1% Triton X100 (in IxPBS) for 5 min and then with 150 ⁇ L blocking solution [5% milk powder in TBST (10 mM Tris HCl pH 8.0, 150 mM NaCl, 0.05% Tween)] treated for a period of 90 min.
  • the blocking solution is removed by 50 L of a solution with primary antibody (Mouse anti-pERKl & 2, Sigma M8159, diluted 1: 500 in blocking solution, see above) and incubated overnight at 4 0 C. After removal of the solution and washing five times with 0.1% Tween (in IxPBS) for 5 min each, the cells are diluted with 50 ⁇ L of a secondary antibody solution (rabbit anti-mouse, coupled to horseradish peroxidase, eg DAKO PO161, diluted 1: 1000 Blocking solution, see above) incubated for 1 h. The secondary antibody solution is removed, washed five times with 0.1% Tween (in lxPBS) for 5 min each, and a peroxidase reaction is performed.
  • a solution with primary antibody Mae anti-pERKl & 2, Sigma M8159, diluted 1: 500 in blocking solution, see above
  • the substances of the present invention are B-Raf kinase inhibitors.
  • the proliferation inhibition effected by the compounds of the present invention is primarily effected by preventing entry into the DNA synthesis phase.
  • the treated cells arrest in the Gl phase of the cell cycle.
  • the compounds of the general formula (1) according to the invention, their isomers, pharmacologically acceptable salts and polymorphs are therefore suitable for the treatment of diseases which are characterized by excessive or abnormal cell proliferation. Accordingly, the compounds of the invention are also tested on other tumor cells. For example, these compounds are active on the colon carcinoma line Colo205 and can be used in this indication.
  • Diseases with excessive or abnormal cell proliferation include: viral infections (eg, HIV and Kaposi sarcoma), inflammatory and autoimmune diseases (eg, colitis, arthritis, Alzheimers disease, glomerulonephritis and wound healing), bacterial, fungal, and / or parasitic infections, leukemias, lymphomas, and solid tumors (eg carcinomas and sarcomas), skin diseases (eg psoriasis), hyperplasia-based diseases caused by an increase in the number of cells (eg fibroblasts, hepatocytes, bone and bone marrow cells, cartilage or smooth muscle cells or epithelial cells (eg endometrial hyperplasia )), bone diseases and cardiovascular diseases (eg restenosis and hypertrophy). Furthermore, they are useful as protection of proliferating cells (eg hair, intestinal, blood and progenitor cells) against DNA damage by radiation, UV treatment and / or cytostatic infections, eg, chronic myethelial infections, and pulmonary infections, and
  • brain tumors such as acoustic neuroma, astrocytomas such as pilocytic astrocytomas, fibrillar astrocytoma, protoplasmic astrocytoma, gemocytic astrocytoma, anaplastic astrocytoma and glioblastoma, brain lymphoma, brain metastasis, pituitary tumor such as prolactinoma, HGH (human growth hormone) producing tumor and ACTH-producing tumor (adrenocorticotropic hormone), craniopharyngiomas, medulloblastomas, meningiomas and oligodendrogliomas; Nervous tumors (neoplasms) such as tumors of the autonomic nervous system such as neuroblastoma sympathicum, ganglioneuroma, paraganglion!
  • astrocytomas such as pilocytic astrocytomas, fibrillar astrocytoma, protoplasmic astrocytoma, gemocytic
  • peripheral nervous system tumors such as amputation neuroma, neurofibroma, neurinoma (neurilemma, schwannoma) and malignant schwannoma, as well as tumors on the central nervous system as brain and spinal cord tumors;
  • Colon cancer such as rectal cancer, colon carcinoma, anal carcinoma, small intestinal tumors and duodenal tumors; eyelid tumors like basalioma or basal cell carcinoma; Pancreatic cancer or pancreatic carcinoma; Bladder cancer or bladder carcinoma; Lung cancer (bronchial carcinoma) such as small cell lung cancer (oat cell carcinoma) and non-small cell lung carcinoma such as squamous cell carcinoma, adenocarcinoma and large cell lung cancer;
  • Breast cancer such as breast cancer such as infiltrating ductal carcinoma, colloid carcinoma, lobular invasive carcinoma, tubular carcinoma, adenocystic carcinoma and papillary carcinoma;
  • novel compounds may be used for the prevention, short-term or long-term treatment of the abovementioned diseases, optionally also in combination with radiotherapy or with other "state-of-the-art" compounds, such as cytostatic or cytotoxic substances, cell proliferation inhibitors, anti-angiogenic substances, steroids or antibodies.
  • the compounds of the general formula (1) can be used alone or in combination with other active compounds according to the invention, if appropriate also in combination with further pharmacologically active substances.
  • Chemotherapeutics which may be administered in combination with the compounds of the present invention include, but are not limited to, hormones, hormone analogs and antihormones (eg, tamoxifen, toremifene, raloxifene, fulvestrant, mestrol acetate, flutamide, nilutamide, bicalutamide, aminoglutethimide , Cyproterone acetate, finasteride, buserelin acetate, fludrocortisone, fluoxymesterone, medroxyprogesterone, octreotide), aromatase inhibitors (eg anastrozole, letrozole, liarozole, vorozole, exemestane, atamestane), LHRH agonists and antagonists (eg goserelin acetate, Lupro-Hd ), Inhibitors of growth factors (growth factors such as platelet derived growth factor and hepatocyte growth factor, inhibitors are, for
  • Clodronate filgrastin, interferon alpha, leucovorin, rituximab, procarbazine, levamisole, mesna, mitotane, pamidronate and porfimer.
  • Suitable application forms are, for example, tablets, capsules, suppositories, solutions - in particular solutions for injection (s.c., i.V., i.m.) and infusion - juices, emulsions or dispersible powders.
  • solutions - in particular solutions for injection s.c., i.V., i.m.
  • infusion - juices emulsions or dispersible powders.
  • the proportion of pharmaceutically effective are, for example, tablets, capsules, suppositories, solutions - in particular solutions for injection (s.c., i.V., i.m.) and infusion - juices, emulsions or dispersible powders.
  • the proportion of pharmaceutically effective are, for example, tablets, capsules, suppositories, solutions - in particular solutions for injection (s.c., i.V., i.m.) and infusion - juices, emulsions or dispersible powder
  • Compound (s) are each in the range of 0.1-90 wt .-%, preferably 0.5-50 wt .-% of the total composition, i. E. in amounts sufficient to reach the dosage range given below.
  • the said doses may, if necessary, be given several times a day.
  • Corresponding tablets can be prepared, for example, by mixing the active substance (s) with known excipients, for example inert diluents such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc and / or agents for achieving the depot effect Carboxymethyl cellulose, cellulose acetate or polyvinyl acetate.
  • excipients for example inert diluents such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc and / or agents for achieving the depot effect Carboxymethyl cellulose, cellulose acetate or polyvinyl acetate.
  • excipients for example inert diluents such as calcium carbonate
  • Coated tablets can accordingly be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents customarily used in tablet coatings, for example collidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar.
  • agents customarily used in tablet coatings for example collidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar.
  • Juices of the active compounds or combinations of active substances according to the invention can additionally contain a sweetening agent such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar as well as a taste-improving agent, e.g. Flavorings such as vanillin or orange extract, included. They may also contain suspending aids or thickening agents such as sodium carboxymethylcellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents such as p-hydroxybenzoates. Injection and infusion solutions are prepared in a conventional manner, e.g.
  • preservatives such as p-hydroxybenzoates or stabilizers such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid, if appropriate using emulsifiers and / or dispersants, for example, if water is used as diluent, organic solvents are optionally used as solubilizers or auxiliary solvents can be manufactured and filled into injection bottles or ampoules or infusion bottles.
  • the capsules containing one or more active substances or combinations of active substances can be prepared, for example, by mixing the active ingredients with inert carriers such as lactose or sorbitol and encapsulating them in gelatine capsules.
  • suitable suppositories can be prepared, for example, by mixing with suitable carriers such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • auxiliaries for example, water, pharmaceutically acceptable organic solvents such as paraffins (eg petroleum fractions), oils of vegetable origin (eg peanut or sesame oil), mono- or polyfunctional alcohols (eg ethanol or glycerol), excipients such as natural minerals (eg kaolin, clays , Talc, chalk), ground synthetic minerals (eg highly dispersed silicic acid and silicates), sugars (eg pipe, milk and dextrose), emulsifying agents (eg lignin, sulphite liquors, methyl cellulose, starch and polyvinyl pyrrolidone) and lubricants (eg, magnesium stearate, talc, stearic acid and sodium lauryl sulfate).
  • paraffins eg petroleum fractions
  • oils of vegetable origin eg peanut or sesame oil
  • mono- or polyfunctional alcohols eg ethanol or glycerol
  • excipients such as natural minerals (eg kaolin
  • the application is carried out in a customary manner, preferably orally or transdermally, particularly preferably orally.
  • the tablets may, of course, in addition to the abovementioned excipients also additives such.
  • Sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate together with various additives such as starch, preferably potato starch, gelatin and the like.
  • lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc can be used for tableting.
  • the active ingredients may be mixed with the above-mentioned excipients with various flavor enhancers or dyes.
  • solutions of the active ingredients may be employed using suitable liquid carrier materials.
  • the dosage for intravenous use is 1-1000 mg per hour, preferably between 5-500 mg per hour.
  • the finely ground active ingredient, lactose and part of the corn starch are mixed together.
  • the mixture is sieved, then moistened with a solution of polyvinylpyrrolidone in water, kneaded, wet granulated and dried.
  • the granules, the remainder of the corn starch and the magnesium stearate are sieved and mixed together.
  • the mixture is compressed into tablets of suitable shape and size.
  • the active ingredient is dissolved at its own pH or optionally at pH 5.5-6.5 in water and treated with sodium chloride as isotonic.
  • the resulting solution is filtered pyrogen-free and the filtrate filled under aseptic conditions in ampoules, which are then sterilized and sealed.
  • the vials contain 5 mg, 25 mg and 50 mg active ingredient.

Abstract

Die vorliegende Erfindung umfasst Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei die Reste R2 bis R4, L, Q und n wie in Anspruch 1 definiert sind, welche zur Behandlung von Krankheiten, die durch exzessive oder anomale Zellproliferation charakterisiert sind, geeignet sind, sowie deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels mit den vorstehend genannten Eigenschaften.

Description

PHENYL SUBSTITUIERTE HETEROARYL-DERIVATE UND DEREN VERWENDUNG ALS
ANTITUMORMITTEL
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen Formel (1)
Figure imgf000003_0001
wobei die Reste R2 bis R4, L, Q und n die in den Ansprüchen und der Beschreibung genannten Bedeutungen haben, deren Isomere und Salze sowie deren Verwendung als Arzneimittel.
Hintergrund der Erfindung
Phenylsubstituierte, stickstoffhaltige Fünfringheteroaryle zur Inhibition der Cytokinpro- duktion und damit zur Behandlung von Entzündungserkrankungen sind in WO 2004/050642, WO 2005/056535, WO 2005/090333, WO 2005/115991 und US 2006/0100204 beschrieben.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Wirkstoffe aufzuzeigen, welche zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Krankheiten, die durch exzessive oder anomale Zellpro liferation charakterisiert sind, eingesetzt werden können.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Überraschenderweise wurde gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (1), worin die Reste R2 bis R4, L, Q und n die nachstehend genannten Bedeutungen haben, als Inhibitoren spezifischer Signalenzyme wirken, die an der Steuerung der Proliferation von Zellen beteiligt sind. Somit können die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise zur Behandlung von Erkrankungen, die mit der Aktivität dieser Signalenzyme in Zusam- menhang stehen und durch exzessive oder anomale Zellproliferation charakterisiert sind, verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher Verbindungen der allgemeinen Formel (1)
Figure imgf000004_0001
, wobei
Q eine Teilstruktur ausgewählt aus den Teilstrukturen (i) - (v)
Figure imgf000004_0002
(i) (ü) (iü) (iv) (v) aufweist,
W, X und Y jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus =CR5a- und =N-,
Z jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -NR6-, -O- und -S-
L ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -C(O)NH-, -NHC(O)-, -C(S)NH-, -NHC(S)-, -C(O)-, -C(S)-, -NH-, -S(O)-, -S(O)O-, -S(O)2-, -S(O)2O-, -S(O)NH- -S(O)2NH-, -OS(O)-, -OS(O)2-, -OS(O)NH-, -OS(O)2NH-, -C(O)O-, -C(O)S- -C(NH)NH-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -OC(O)NH-, -SC(O)-, -SC(O)O-, -SC(O)NH-, -NHC(NH)-, -NHS(O)-, -NHS(O)O-, -NHS(O)2-, -NHS(O)2O-, -NHS(O)2NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)NH- und -NHC(S)NH- oder eine Bindung darstellt, R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ra und Rb,
R2 für ein 5-12 gliedriges Heteroaryl steht, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen R5b,
R3 und jedes R4 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, -CN, -NO2, -NRhRh, -ORh, -C(O)Rh, -C(O)NRhRh, -SRh, -S(O)Rh, -S(O)2Rh, Ci-4Alkyl, Ci-4Haloalkyl, C3-7Cycloalkyl und 3-7 gliedrigem Hetero- cycloalkyl,
jedes R5a und R5b unabhängig voneinander ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ra und Rb,
R6 wie Ra definiert ist,
n den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat,
jedes Ra jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein gegebenenfalls mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Rb und/oder Rc substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-öAlkyl, 2-6 gliedrigem Heteroalkyl, Ci-öHalogenalkyl, C3_ioCycloalkyl, C4-i6Cycloalkylalkyl, Cö-ioAryl, C7-i6Arylalkyl, 5-12 gliedrigem Heteroaryl, 6-18 gliedrigem Heteroarylalkyl, 3-14 gliedrigem Heterocycloalkyl und 4-14 gliedrigem Heterocycloalkylalkyl, ist,
jedes Rb ein geeigneter Rest und jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus =0, -ORC, Ci-3Haloalkyloxy, -OCF3, =S, -SRC, =NRC, =NORC, =NNRCRC, =NN(Rg)C(O)NRcRc, -NRCRC, -ONRCRC, -N(ORC)RC, -N(Rg)NRcRc, Halogen, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)RC, -S(O)ORC, -S(O)2RC, -S(O)2OR0, -S(O)NRCRC, -S(O)2NRCRC, -OS(O)RC, -OS(O)2R0, -OS(O)2OR0, -OS(O)NRCRC, -OS(O)2NRCRC, -C(O)RC, -C(O)ORC, -C(O)SRC, -C(O)NRCRC,
-C(0)N(Rg)NRcRc, -C(0)N(Rg)0Rc, -C(NRg)NRcRc, -C(NOH)RC, -C(NOH)NRCRC, -OC(O)RC, -OC(O)ORC, -OC(O)SRC, -OC(O)NRCRC, -OC(NRg)NRcRc, -SC(O)RC, -SC(O)ORC, -SC(O)NRCRC, -SC(NRg)NRcRc, -N(Rg)C(O)Rc, -N[C(O)RC]2, -N(ORg)C(O)Rc, -N(Rg)C(NRg)Rc, -N(Rg)N(Rg)C(O)Rc, -N[C(O)RC]NRCRC, -N(Rg)C(S)Rc, -N(Rg)S(O)Rc, -N(Rg)S(O)ORc, -N(Rg)S(O)2Rc, -N[S(O)2RC]2, -N(Rg)S(O)2ORc, -N(Rg)S(O)2NRcRc, -N(Rg)[S(O)2]2Rc, -N(Rg)C(O)ORc,
-N(Rg)C(O)SRc, -N(Rg)C(O)NRcRc, -N(Rg)C(O)NRgNRcRc, -N(Rg)N(Rg)C(O)NRcRc, -N(Rg)C(S)NRcRc, -[N(Rg)C(O)]2Rc, -N(Rg)[C(O)]2Rc, -N{[C(O)]2RC}2, -N(Rg)[C(O)]2ORc, -N(Rg)[C(O)]2NRcRc, -N{[C(O)]2ORC}2, -N{[C(O)]2NRCRC}2, -[N(Rg)C(O)]2ORc, -N(Rg)C(NRg)ORc, -N(Rg)C(NOH)Rc, -N(Rg)C(NRg)SRc und -N(Rg)C(NRg)NRcRc,
jedes Rc jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein gegebenenfalls mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Rd und/oder Re substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-öAlkyl, 2-6 gliedrigem Heteroalkyl, Ci-öHalogenalkyl, C3-ioCycloalkyl, C4-i6Cycloalkylalkyl, C6-10Aryl, Cy-iόArylalkyl, 5-12 gliedrigem Hetero- aryl, 6-18 gliedrigem Heteroarylalkyl, 3-14 gliedrigem Heterocycloalkyl und 4-14 gliedrigem Heterocycloalkylalkyl, ist,
jedes Rd ein geeigneter Rest und jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus =0, -ORe, Ci-3Haloalkyloxy, -OCF3, =S, -SRe, =NRe, =NORe,
=NNR6R6, =NN(Rg)C(0)NR6R6, -NReRe, -ONReRe, -N(Rg)NReRe, Halogen, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)R6, -S(O)OR6, -S(O)2R6, -S(O)2OR6, -S(O)NR6R6, -S(O)2NR6R6, -OS(O)R6, -OS(O)2R6, -OS(O)2OR6, -OS(O)NR6R6, -OS(O)2NR6R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)SR6, -C(O)NR6R6, -C(0)N(Rg)NR6R6, -C(0)N(Rg)0R6, -C(NRg)NR6R6, -C(NOH)R6, -C(NOH)NR6R6, -OC(O)R6, -OC(O)OR6, -OC(O)SR6, -OC(O)NR6R6, -0C(NRg)NR6R6, -SC(O)R6, -SC(O)OR6, -SC(O)NR6R6, -SC(NRg)NR6R6, -N(Rg)C(0)R6, -N[C(O)R6]2, -N(0Rg)C(0)R6, -N(Rg)C(NRg)R6, -N(Rg)N(Rg)C(0)R6, -N[C(0)R6]NR6R6, -N(Rg)C(S)R6, -N(Rg)S(0)R6, -N(Rg)S(0)0R6, -N(Rg)S(O)2R6, -N[S(O)2R6]2, -N(Rg)S(O)2OR6, -N(Rg) S (O)2NR6R6, -N(Rg)[S(O)2]2R6, -N(Rg)C(0)0R6, -N(Rg)C(0)SR6, -N(Rg)C(0)NR6R6, -N(Rg)C(0)NRgNR6R6, -N(Rg)N(Rg)C(0)NR6R6, -N(Rg)C(S)NR6R6, -[N(Rg)C(O)]2R6, -N(Rg)[C(O)]2R6, -N{[C(O)]2Re}2, -N(Rg)[C(O)]2ORe, -N(Rg)[C(O)]2NReRe, -N{[C(O)]2ORe}2, -N{[C(O)]2NReRe}2, -[N(Rg)C(O)]2ORe, -N(Rg)C(NRg)ORe, -N(Rg)C(NOH)Re, -N(Rg)C(NRg)SRe und -N(Rg)C(NRg)NReRe,
jedes Re jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein gegebenenfalls mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Rf und/oder R8 substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-öAlkyl, 2-6 gliedrigem Heteroalkyl, Ci-öHalogenalkyl, C3-ioCycloalkyl,
Figure imgf000007_0001
C6-10Aryl, Cy-iόArylalkyl, 5-12 gliedrigem Heteroa- ryl, 6-18 gliedrigem Heteroarylalkyl, 3-14 gliedrigem Heterocycloalkyl und 4-14 gliedrigem Heterocycloalkylalkyl, ist,
jedes Rf ein geeigneter Rest und jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus =0, -ORg, Ci-3Haloalkyloxy, -OCF3, =S, -SRg, =NRg, =N0Rg, =NNRgRg, =NN(Rh)C(O)NRgRg, -NRgRg, -ONRgRg, -N(Rh)NRgRg, Halogen, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Rg, -S(O)ORg, -S(O)2Rg, -S(O)2ORg, -S(O)NRgRg, -S(O)2NRgRg, -OS(O)Rg, -OS(O)2Rg, -OS(O)2ORg, -OS(O)NRgRg, -OS(O)2NRgRg, -C(O)Rg, -C(O)ORg, -C(O)SRg, -C(O)NRgRg, -C(0)N(Rh)NRgRg, -C(O)N(Rh)ORg, -C(NRh)NRgRg, -C(NOH)Rg, -C(N0H)NRgRg, -OC(O)Rg, -OC(O)ORg, -OC(O)SRg, -OC(O)NRgRg, -0C(NRh)NRgRg, -SC(O)Rg, -SC(O)ORg, -SC(O)NRgRg, -SC(NRh)NRgRg, -N(Rh)C(O)Rg, -N[C(O)Rg]2, -N(ORh)C(O)Rg, -N(Rh)C(NRh)Rg, -N(Rh)N(Rh)C(0)Rg, -N[C(0)Rg]NRgRg, -N(Rh)C(S)Rg, -N(Rh)S(O)Rg, -N(Rh)S(O)ORg, -N(Rh)S(O)2Rg, -N[S(O)2Rg]2, -N(Rh)S(O)2ORg, -N(Rh)S(O)2NRgRg, -N(Rh)[S(O)2]2Rg, -N(Rh)C(O)ORg, -N(Rh)C(O)SRg, -N(Rh)C(0)NRgRg, -N(Rh)C(O)NRhNRgRg, -N(Rh)N(Rh)C(O)NRgRg, -N(Rh)C(S)NRgRg, -[N(Rh)C(O)]2Rg, -N(Rh)[C(O)]2Rg, -N{[C(O)]2Rg}2, -N(Rh)[C(O)]2ORg,
-N(Rh)[C(0)]2NRgRg, -N{[C(O)]2ORg}2, -N{[C(O)]2NRgRg}2, -[N(Rh)C(O)]2ORg, -N(Rh)C(NRh)0Rg, -N(Rh)C(N0H)Rg, -N(Rh)C(NRh)SRg und -N(Rh)C(NRh)NRgRg,
jedes R8 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein gegebenenfalls mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Rh substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-öAlkyl, 2-6 gliedrigem Heteroalkyl, Ci-öHalogenalkyl, C3-ioCycloalkyl, C4-i6Cycloalkylalkyl, C6-10Aryl, Cy-iöArylalkyl, 5-12 gliedrigem Heteroa- ryl, 6-18 gliedrigem Heteroarylalkyl, 3-14 gliedrigem Heterocycloalkyl und 4-14 gliedrigem Heterocycloalkylalkyl, ist,
jedes Rh jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Ci-öAlkyl, 2-6 gliedrigem Heteroalkyl, Ci-öHalogenalkyl, C3-ioCycloalkyl, C4-I6Cy cloalkylalkyl, C6-10Aryl, Cy-iόArylalkyl, 5-12 gliedrigem Heteroaryl, 6-18 gliedrigem Heteroarylalkyl, 3-14 gliedrigem Heterocycloalkyl und 4-14 gliedrigem Heterocycloalkylalkyl,
gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diaste- reomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Salze
mit den Maßgaben, dass
(a) falls R2 Pyridyl entspricht, dieses Pyridyl über ein zum Pyridylsticksto ff benachbartes Kohlenstoffatom mit L verknüpft ist und
(b) die Verbindungen
l-[5-(6-tert-Butyl-3-oxo-3,4-dihydro-2//-benzo[l,4]oxazin-8-ylcarbamoyl)-2-methyl- phenyl]- \H-[ 1 ,2,3]triazol-4-carbonsäure-(2,2-dimethyl-propyl)-amid,
l-[5-(5-tert-Butyl-2-methyl-benzooxazol-7-ylcarbamoyl)-2-methyl-phenyl]-l//- [ 1 ,2,3]triazol-4-carbonsäure-(2,2-dimethyl-propyl)-amid,
l-[5-(6-tert-Butyl-3,4-dihydro-2//-benzo[l,4]oxazin-8-ylcarbamoyl)-2-methyl-phenyl]- IH-[1 ,2,3]triazol-4-carbonsäure-(2,2-dimethyl-propyl)-amid,
l-[5-(5-tert-Butyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzooxazol-7-ylcarbamoyl)-2-methyl-phenyl]-l//- [ 1 ,2,3]triazol-4-carbonsäure-(2,2-dimethyl-propyl)-amid, l-[5-(5-tert-Butyl-2,2-dimethyl-3-oxo-2,3-dihydro-benzofuran-7-ylcarbamoyl)-2-methyl- phenyl]- lH-[ 1 ,2,3]triazol-4-carbonsäure-(2,2-dimethyl-propyl)-amid,
l-[5-(l-Acetyl-6-methoxy-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-l//-indol-5-ylcarbamoyl)-2-methyl- phenyl]- IH- [ 1 ,2,3]triazol-4-carbonsäure-(2,2-dimethyl-propyl)-amid,
5 -tert-Butyl-2-methyl-2H-pyrazo 1-3 -carbonsäure- { 3 - [4-(5-methoxy-pyridin-3 -yl)- [ 1 ,2,3]triazol- 1 -yl]-4-methyl-phenyl} -amid,
5-tert-Butyl-2-/?-tolyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure-{3-[4-(5-methoxy-pyridin-3-yl)- [ 1 ,2,3]triazol- 1 -yl]-4-methyl-phenyl} -amid,
5 -tert-Butyl-2-methyl-2H-pyrazo 1-3 -carbonsäure- [4-methyl-3 -(4-pyridin-3 -yl- [ 1 ,2,3]triazol- 1 -yl)-phenyl]-amid,
5 -te/t-Butyl-2-/?-tolyl-2H-pyrazol-3 -carbonsäure- [4-methyl-3 -(4-pyridin-3 -yl- [ 1 ,2,3]triazol- 1 -yl)-phenyl]-amid,
5-tert-Butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure-(3-{4-[6-(cyclopropylmethyl-amino)- pyridin-3-yl]-[ 1 ,2,3]triazol- 1 -yl} -4-methyl-phenyl)-amid,
5-tert-Butyl-2-/?-tolyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure-(3-{4-[6-(cyclopropylmethyl-amino)- pyridin-3-yl]-[ 1 ,2,3]triazol- 1 -yl} -4-methyl-phenyl)-amid,
5 -te/t-Butyl-2-methyl-2H-pyrazo 1-3 -carbonsäure- {4-methyl-3-[4-(5-methyl- 1 -phenyl- IH- pyrazol-4-yl)-[l,2,3]triazol-l-yl]-phenyl}-amid,
5 -tert-Butyl-2-/?-tolyl-2H-pyrazo 1-3 -carbonsäure- {4-methyl-3-[4-(5-methyl- 1 -phenyl- IH- pyrazol-4-yl)-[l,2,3]triazol-l-yl]-phenyl}-amid, 5 -tert-Butyl-2-methyl-2//-pyrazo 1-3 -carbonsäure- { 3 - [4-(2-cyclopropyl-3 -methyl-3//- imidazol-4-yl)-[ 1 ,2,3]triazol-l -yl]-4-methyl-phenyl} -amid und
5 -tert-Butyl-2-/?-tolyl-2//-pyrazol-3 -carbonsäure- {3 - [4-(2-cyclopropyl-3 -methyl-3//- imidazol-4-yl)-[ 1 ,2,3]triazol-l -yl]-4-methyl-phenyl} -amid
ausgenommen sind.
Ein Aspekt der Erfindung sind Verbindungen mit den Maßgaben, dass (a) wenn R1 für -C(O)NRCRC und L für (R2)-NHC(O)- steht, dann kann R2 ein höchstens 6-gliedriges Heteroaryl sein und
(b) wenn R2 für Pyrazolyl und L für (R2)-C(O)NH- steht, dann kann der Wasserstoff am Stickstoffatom des Pyrazol-Rings nicht durch Methyl oder 4-Methylphenyl substituiert sein.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung sind Verbindungen, bei denen
L ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -C(O)NH-, -NHC(O)-, -S(O)NH-
-S(O)2NH-, -C(NH)NH-, -NHC(NH)-, -NHS(O)- und -NHS(O)2- oder eine Bindung darstellt.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung sind Verbindungen, bei denen n den Wert 0 hat.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung sind Verbindungen, bei denen Q eine Teilstruktur ausgewählt aus den Teilstrukturen (vi) - (xiii)
Figure imgf000011_0001
(vi) (vii) (viii) (ix)
Figure imgf000011_0002
(x) (xi) (xii) (xiii)
aufweist und
R1 wie vorstehend definiert ist.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung sind Verbindungen, bei denen Q eine Teilstruktur ausgewählt aus den Teilstrukturen (vi) und (vii)
Figure imgf000011_0003
(vi) (vii) aufweist und R1 wie vorstehend definiert ist.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung sind Verbindungen, bei denen
R1 ein gegebenenfalls mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Rbl und/oder Rcl substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3-ioCycloalkyl, C4-I6Cy cloalkylalkyl, C6-10Aryl, Cy-iόArylalkyl, 5-12 gliedrigem Heteroaryl,
6-18 gliedrigem Heteroarylalkyl, 3-14 gliedrigem Heterocycloalkyl und 4-14 gliedrigem Heterocycloalkylalkyl, ist, oder R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -C(O)ORcl, -C(O)NRclRcl und -C(O)Rcl, jedes Rbl ein geeigneter Rest und jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus =0, -0Rcl, -SRcl, -NRclRcl, Halogen, -CN, -NO2, -C(O)Rcl, -C(O)ORcl, -C(O)NRclRcl, -NHC(O)Rcl, -NHC(O)ORcl, -NHC(O)NRclRcl, -S(O)Rcl und -S(O)2Rcl, jedes Rcl jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein gegebenenfalls mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Rdl und/oder Rel substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-öAlkyl, 2-6 gliedrigem Heteroalkyl, Ci-öHalogenalkyl, C3-ioCycloalkyl, C4-i6Cycloalkylalkyl, C6-10Aryl, Cy-iόArylalkyl, 5-12 gliedrigem Heteroaryl, 6-18 gliedrigem Heteroarylalkyl, 3-14 gliedrigem Heterocyc- loalkyl und 4-14 gliedrigem Heterocycloalkylalkyl, ist, jedes Rdl ein geeigneter Rest und jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus =0, -ORel, -NRelRel, Halogen, -CN, -NO2, -C(O)Rel, -C(O)ORel, -C(O)NRelRel, -OC(O)Rel, -OC(O)OR61, -OC(O)NR61 Rel, -NHC(O)R61, -NHC(O)OR61 und -NHC(O)NR61R61 und jedes Rel jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Ci-öAlkyl, 2-6 gliedrigem Heteroalkyl, Ci-öHalogenalkyl, C3-ioCycloalkyl,
Figure imgf000012_0001
C6-10Aryl, Cv-iöArylalkyl, 5-12 gliedrigem Heteroaryl, 6-18 gliedrigem Heteroarylalkyl, 3-14 gliedrigem Heterocycloalkyl und 4-14 gliedrigem Heterocycloalkylalkyl.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung sind Verbindungen, bei denen
R1 ein gegebenenfalls mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Rbl und/oder Rcl substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C6-10Aryl, Cy-iόArylalkyl, 5-12 gliedrigem Heteroaryl und 6-18 gliedrigem Heteroarylalkyl, ist und Rbl und Rcl wie vorstehend definiert sind.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung sind Verbindungen, bei denen
R1 ein gegebenenfalls mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Rbl und/oder Rcl substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyridyl, Pyrimidyl, Thia- zolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Furanyl, Phenyl, Benzyl, Imidazo[2,l- όjthiazolyl, Imidazo[l,2-α]pyridyl, Thiazolylmethyl und Oxazolylmethyl ist und
Rbl und Rcl wie vorstehend definiert sind.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung sind Verbindungen, bei denen
R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyridyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl und Oxazolyl, alle genannten Reste gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen R5b und R5b wie vorstehend definiert ist.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung sind Verbindungen, bei denen jedes R5b unabhängig voneinander ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ra2 und
Rb2, jedes Ra2 ein gegebenenfalls mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Rb2 und/oder Rc2 substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-öAlkyl, 2-6 gliedrigem Heteroalkyl, Ci-öHalogenalkyl, C3-ioCycloalkyl, C4-IoCy cloalkylalkyl, Cö-ioAryl, Cy-iόArylalkyl, 5-12 gliedrigem Heteroaryl, 6-18 gliedrigem Heteroarylalkyl, 3-14 gliedrigem Heterocycloalkyl und 4-14 gliedrigem Heterocycloalkylalkyl, ist, jedes Rb2 ein geeigneter Rest und jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus =0, -ORc2, -SRc2, -NRc2Rc2, Halogen, -CF3, -CN, -NO2, -S(O)Rc2, -S(O)2Rc2, -S(O)NRc2Rc2, -S(O)2NRc2Rc2, -C(O)Rc2, -C(O)ORc2, -C(O)NRc2Rc2, -OC(O)Rc2, -OC(O)ORc2, -OC(O)NRc2Rc2, -NHC(O)Rc2, -NHS(O)2Rc2, -NHC(O)ORc2, -NHC(O)NRc2Rc2, jedes Rc2 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein gegebenenfalls mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Rd2 und/oder Re2 substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-öAlkyl, 2-6 gliedrigem Heteroalkyl, Ci-öHalogenalkyl, C3-IoCy cloalkyl,
Figure imgf000013_0001
C6-10Aryl, Cy-iόArylalkyl, 5-12 gliedrigem Heteroaryl, 6-18 gliedrigem Heteroarylalkyl, 3-14 gliedrigem Heterocycloalkyl und 4-14 gliedrigem Heterocycloalkylalkyl, ist, jedes Rd2 ein geeigneter Rest und jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus =0, -0Re2, -NRe2Re2, Halogen, -CN, -NO2, -C(O)Re2, -C(O)OR62, -C(O)NR62R62, -OC(O)R62, -OC(O)OR62, -OC(O)NR62R62, -NHC(O)R62, -NHC(O)OR62 und -NHC(O)NR62R62 und jedes Re2 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Ci-öAlkyl, 2-6 gliedrigem Heteroalkyl, Ci-öHalogenalkyl, C3-ioCycloalkyl, C4-I6Cy cloalkylalkyl, C6-10Aryl, Cy-iόArylalkyl, 5-12 gliedrigem Heteroaryl, 6-18 gliedrigem Heteroarylalkyl, 3-14 gliedrigem Heterocycloalkyl und 4-14 gliedrigem Heterocycloalkylalkyl.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung sind Verbindungen - oder deren pharmakologisch unbedenkliche Salze - der allgemeinen Formel (1) als Arzneimittel.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung sind pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (1) oder deren pharmakologisch unbedenkliche Salze gegebenenfalls in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Krebs, Infektionen, Entzündungs- und Autoimmunerkrankungen.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist eine pharmazeutische Präparation umfassend eine Verbindung der allgemeinen Formel (1) und mindestens eine weitere zytostatische oder zytotoxische, von Formel (1) verschiedene Wirksubstanz, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Salze. Definitionen
Wie hierin verwendet treffen folgenden Definitionen zu, falls nicht anders beschrieben:
Der Gebrauch der Voranstellung Cx-y, wobei x und y jeweils eine natürliche Zahl repräsentiert (x < y), drückt aus, dass die bezeichnete und in direkter Verbindung genannte Ketten- oder Ringstruktur oder Kombination aus Ketten- und Ringstruktur insgesamt aus maximal y und minimal x Kohlenstoffatomen bestehen kann.
Alkyl setzt sich aus den Untergruppen gesättigte Kohlenwasserstoffketten und ungesättigte Kohlenwasserstoffketten zusammen, wobei letztere weiter in Kohlenwasserstoffketten mit Doppelbindung (Alkenyl) und Kohlenwasserstoffketten mit Dreifach- bindung (Alkinyl) unterteilt werden können. Alkenyl enthält mindestens eine Doppelbindung, Alkinyl mindestens eine Dreifachbindung. Sollte eine Kohlenwasserstoffkette sowohl mindestens eine Doppelbindung als auch mindestens eine Dreifachbindung tragen, so gehört sie definitionsgemäß zur Untergruppe Alkinyl. Alle vorstehend genannten Untergruppen können weiter in geradkettig (unverzweigt) und verzweigt unterteilt werden. Sollte ein Alkyl substituiert sein, so kann die Substitution unabhängig voneinander, jeweils ein- oder mehrfach, an allen wasserstofftragenden Kohlenstoffatomen erfolgen. Exemplarisch werden Vertreter einzelner Untergruppen im Folgenden aufgezählt. geradkettige (unverzweigte) oder verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffketten:
Methyl; Ethyl; «-Propyl; Isopropyl (1-Methylethyl); «-Butyl; 1-Methylpropyl; Isobutyl (2-Methylpropyl); sec. -Butyl ( 1 -Methylpropyl); tert. -Butyl (1,1 -Dimethylethyl); «-Pentyl; 1-Methylbutyl; 1-Ethylpropyl; Isopentyl (3-Methylbutyl); Neopentyl (2,2-Dimethyl- propyl); «-Hexyl; 2,3-Dimethylbutyl; 2,2-Dimethylbutyl; 3,3-Dimethylbutyl; 2-Methyl- pentyl; 3-Methylpentyl; «-Heptyl; 2-Methylhexyl; 3-Methylhexyl; 2,2-Dimethylpentyl; 2,3-Dimethylpentyl; 2,4-Dimethylpentyl; 3,3-Dimethylpentyl; 2,2,3-Trimethylbutyl; 3-Ethylpentyl; «-Oktyl; «-Nonyl; «-Decyl etc. geradkettiges (unverzweigtes) oder verzweigtes Alkenyl:
Vinyl (Ethenyl); Prop-1-enyl; Allyl (Prop-2-enyl); Isopropenyl; But-1-enyl; But-2-enyl; But-3-enyl; 2-Methyl-prop-2-enyl; 2-Methyl-prop-l-enyl; l-Methyl-prop-2-enyl; 1-Methyl-prop-l-enyl; 1-Methylidenpropyl; Pent-1-enyl; Pent-2-enyl; Pent-3-enyl; Pent-4- enyl; 3-Methyl-but-3-enyl; 3-Methyl-but-2-enyl; 3-Methyl-but-l-enyl; Hex-1-enyl; Hex-2- enyl; Hex-3-enyl; Hex-4-enyl; Hex-5-enyl; 2,3-Dimethyl-but-3-enyl; 2,3-Dimethyl-but-2- enyl; 2-Methyliden-3-methylbutyl; 2,3-Dimethyl-but-l-enyl; Hexa-l,3-dienyl; Hexa-1,4- dienyl; Penta-l,4-dienyl; Penta-l,3-dienyl; Buta-l,3-dienyl; 2,3-Dimethylbuta-l,3-dien etc.
geradkettiges (unverzweigtes) oder verzweigtes Alkinyl: Ethinyl; Prop-1-inyl; Prop-2-inyl; But-1-inyl; But-2-inyl; But-3-inyl; l-Methyl-prop-2-inyl etc.
Unter den Oberbegriffen Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Oktyl, Nonyl, Decyl usw. ohne weitere Bezeichnung sind gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit der entsprechenden Anzahl an Kohlenstoffatomen zu verstehen, wobei alle isomeren Formen umfasst sind. Unter den Oberbegriffen Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, Oktenyl, None- nyl, Decenyl usw. ohne weitere Bezeichnung sind ungesättigte Kohlenwasserstoffreste mit der entsprechenden Anzahl an Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung zu verstehen, wobei alle isomeren Formen, auch (Z)/(iϊ)-Isomere, soweit anwendbar, umfasst sind.
Unter den Oberbegriffen Butadienyl, Pentadienyl, Hexadienyl, Heptadienyl, Oktadienyl, Nonadienyl, Decadienyl usw. ohne weitere Bezeichnung sind ungesättigte Kohlenwasserstoffreste mit der entsprechenden Anzahl an Kohlenstoffatomen und zwei Doppelbindungen zu verstehen, wobei alle isomeren Formen, auch (Z)/(iϊ)-Isomere, soweit anwendbar, umfasst sind.
Unter den Oberbegriffen Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl, Heptinyl, Oktinyl, Noninyl, Decinyl usw. ohne weitere Bezeichnung sind ungesättigte Kohlenwasserstoffreste mit der entsprechenden Anzahl an Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung zu verstehen, wobei alle isomeren Formen umfasst sind. Durch den Ausdruck Heteroalkyl werden Reste repräsentiert, die sich aus vorstehend definiertem Alkyl in seiner weitesten Bedeutung dadurch ableiten, dass in den Kohlenwasserstoffketten eine oder mehrere der Gruppen -CH3 unabhängig voneinander durch die Gruppen -OH, -SH oder -NH2, eine oder mehrere der Gruppen -CH2- unabhängig voneinander durch die Gruppen -O-, -S- oder -NH- , eine oder mehrere der Gruppen
H
I
— c —
durch die Gruppe
— N —
eine oder mehrere der Gruppen =CH- durch die Gruppe =N-, eine oder mehrere der Grup- pen =CH2 durch die Gruppe =NH oder eine oder mehrere der Gruppen ≡CH durch die
Gruppe ≡N ersetzt werden, wobei insgesamt nur maximal drei Heteroatome in einem Heteroalkyl vorhanden sein können, zwischen zwei Sauerstoff- und zwischen zwei Schwefelatomen bzw. zwischen je einem Sauerstoff- und einem Schwefelatom mindestens ein Kohlenstoffatom vorliegen und der Rest insgesamt über chemische Stabilität verfügen muss.
Aus der indirekten Definition/ Ableitung aus Alkyl ergibt sich unmittelbar, dass sich Heteroalkyl aus den Untergruppen gesättigte Kohlenwasserstoffketten mit Hetero-atom(en), Heteroalkenyl und Heteroalkinyl zusammensetzt, wobei eine weitere Unterteilung in ge- radkettig (unverzweigt) und verzweigt vorgenommen werden kann. Sollte ein Heteroal- kyl substituiert sein, so kann die Substitution unabhängig voneinander, jeweils ein- oder mehrfach, an allen wasserstofftragenden Sauerstoff-, Schwefel-, Stickstoff- und/oder Kohlenstoffatomen erfolgen. Heteroalkyl selbst kann als Substituent sowohl über ein Kohlenstoff- als auch über ein Heteroatom mit dem Molekül verknüpft sein. Exemplarisch werden Vertreter im Folgenden aufgezählt:
Dimethylaminomethyl; Dimethylaminoethyl (1- Dimethylaminoethyl; 2-Dimethyl- aminoethyl); Dimethylaminopropyl (1-Dimethylaminopropyl, 2-Dimethylaminopropyl, 3-Dimethylaminopropyl); Diethylaminomethyl; Diethylaminoethyl (1-Diethylaminoethyl, 2-Diethylaminoethyl); Diethylaminopropyl (1-Diethylaminopropyl, 2- Diethylamino- propyl, 3 -Diethylaminopropyl); Diisopropylaminoethyl (1-Diisopropylaminoethyl, 2-Di- isopropylaminoethyl); Bis-2-methoxyethylamino; [2-(Dimethylamino-ethyl)-ethyl-amino]- methyl; 3-[2-(Dimethylamino-ethyl)-ethyl-amino]-propyl; Hydroxymethyl; 2-Hydroxy- ethyl; 3-Hydroxypropyl; Methoxy; Ethoxy; Propoxy; Methoxymethyl; 2-Methoxyethyl etc.
Halogenalkyl leitet sich aus vorstehend definiertem Alkyl in seiner weitesten Bedeutung ab, indem ein oder mehrere Wasserstoffatome der Kohlenwasserstoffkette unabhängig voneinander durch Halogenatome, gleiche oder verschiedene, ersetzt werden. Aus der indirekten Definition/ Ableitung aus Alkyl ergibt sich unmittelbar, dass sich Halogenalkyl aus den Untergruppen gesättigte Halogenkohlenwasserstoffketten, Halogenalkenyl und Ha- logenalkinyl zusammensetzt, wobei eine weitere Unterteilung in geradkettig (unverzweigt) und verzweigt vorgenommen werden kann. Sollte ein Halogenalkyl substituiert sein, so kann die Substitution unabhängig voneinander, jeweils ein- oder mehrfach, an allen wasserstofftragenden Kohlenstoffatomen erfolgen. Exemplarisch werden Vertreter im Folgenden aufgezählt: -CF3; -CHF2; -CH2F; -CF2CF3; -CHFCF3; -CH2CF3; -CF2CH3; -CHFCH3;
-CF2CF2CF3; -CF2CH2CH3; -CF=CF2; -CCl=CH2; -CBr=CH2; -CI=CH2; -C=C-CF3; -CHFCH2CH3; -CHFCH2CF3 etc.
Halogen bezieht sich auf Fluor-, Chlor-, Brom- und/oder Iodatome.
Cycloalkyl setzt sich aus den Untergruppen monozyklische Kohlenwasserstoffringe, bi- zyklische Kohlenwasserstoffringe und Spiro-Kohlenwasserstoffringe zusammen, wobei jede Untergruppe weiter in gesättigt und ungesättigt (Cycloalkenyl) unterteilt werden kann. Unter ungesättigt ist dabei zu verstehen, dass im jeweiligen Ringsystem mindestens eine Doppelbindung vorliegt, jedoch kein aromatisches System ausgebildet ist. In bizyklischen Kohlenwasserstoffringen sind zwei Ringe derart verknüpft, dass sie mindestens zwei Kohlenstoffatome gemeinsam haben. In Spiro-Kohlenwasserstoffringen gehört ein Kohlenstoffatom (Spiroatom) zwei Ringen gemeinsam an. Sollte ein Cycloalkyl substituiert sein, so kann die Substitution unabhängig voneinander, jeweils ein- oder mehrfach, an allen wasserstofftragenden Kohlenstoffatomen erfolgen. Cycloalkyl selbst kann als Substi- tuent über jede dafür geeignete Position des Ringsystems mit dem Molekül verknüpft sein. Exemplarisch werden Vertreter einzelner Untergruppen im Folgenden aufgezählt. monozvklische Kohlenwasserstoffringe gesättigt:
Cyclopropyl; Cyclobutyl; Cyclopentyl; Cyclohexyl; Cycloheptyl etc.
monozvklische Kohlenwasserstoffringe ungesättigt: Cycloprop-1-enyl; Cycloprop-2-enyl; Cyclobut-1-enyl; Cyclo but-2-enyl; Cyclopent-1- enyl; Cyclopent-2-enyl; Cyclopent-3-enyl; Cyclohex-1-enyl; Cyclohex-2-enyl; Cyclo hex- 3-enyl; Cyclohept-1-enyl; Cyclohept-2-enyl; Cyclohept-3-enyl; Cyclo hept-4-enyl; Cyclo- buta-l,3-dienyl; Cyclopenta-l,4-dienyl; Cyclopenta-l,3-dienyl; Cyclopenta-2,4-dienyl; Cyclohexa-l,3-dienyl; Cyclohexa-l,5-dienyl; Cyclohexa-2,4-dienyl; Cyclo hexa- 1,4- dienyl; Cyclohexa-2,5-dienyl etc.
bizyklische Kohlenwasserstoffringe (gesättigt und ungesättigt):
Bicyclo[2.2.0]hexyl; Bicyclo[3.2.0]heptyl; Bicyclo[3.2.1]oktyl; Bicyclo[2.2.2]oktyl; Bi- cyclo[4.3.0]nonyl (Octahydroindenyl); Bicyclo[4.4.0]decyl (Decahydronaphthalin); Bicyc- lo[2.2.1]heptyl (Norbornyl); (Bicyclo[2.2.1]hepta-2,5-dienyl (Norborna-2,5-dienyl); Bicyclo[2.2.1]hept-2-enyl (Norbornenyl); Bicyclo[4.1.0]heptyl (Norcaranyl); Bicyclo- [3.1.1]heptyl (Pinanyl) etc.
Spiro-Kohlenwasserstoffringe (gesättigt und ungesättigt): Spiro[2.5]oktyl, Spiro[3.3]heptyl, Spiro[4.5]dec-2-en etc.
Cycloalkylalkyl bezeichnet die Kombination der vorstehend definierten Reste Alkyl und Cycloalkyl, jeweils in ihrer weitesten Bedeutung. Dabei ist der Alkylrest als Substituent direkt mit dem Molekül verknüpft und seinerseits durch einen Cycloalkylrest substituiert. Die Verknüpfung von Alkyl und Cycloalkyl kann in beiden Resten über alle dafür geeigne- ten Kohlenstoffatome erfolgen. Die jeweiligen Untergruppen von Alkyl und Cycloalkyl sind auch in der Kombination beider Reste mitumfasst.
Aryl bezeichnet mono-, bi- oder trizyklische Kohlenstoffringe mit mindestens einem aromatischen Ring. Sollte ein Aryl substituiert sein, so kann die Substitution unabhängig von- einander, jeweils ein- oder mehrfach, an allen wasserstofftragenden Kohlenstoffatomen erfolgen. Aryl selbst kann als Substituent über jede dafür geeignete Position des Ringsystems mit dem Molekül verknüpft sein. Exemplarisch werden Vertreter im Folgenden aufgezählt:
Phenyl; Naphthyl; Indanyl (2,3-Dihydroindenyl); 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl; Fluorenyl etc.
Arylalkyl bezeichnet die Kombination der vorstehend definierten Reste Alkyl und Aryl, jeweils in ihrer weitesten Bedeutung. Dabei ist der Alkylrest als Substituent direkt mit dem Molekül verknüpft und seinerseits durch einen Arylrest substituiert. Die Verknüpfung von Alkyl und Aryl kann in beiden Resten über alle dafür geeigneten Kohlenstoffatome erfol- gen. Die jeweiligen Untergruppen von Alkyl und Aryl sind auch in der Kombination beider Reste mitumfasst. Exemplarisch werden Vertreter im Folgenden aufgezählt:
Benzyl; 1-Phenylethyl; 2-Phenylethyl; Phenylvinyl; Phenylallyl etc.
Heteroaryl bezeichnet monozyklische aromatische Ringe oder polyzyklische Ringe mit mindestens einem aromatischen Ring, welche im Vergleich zum entsprechenden Aryl bzw. Cycloalkyl anstelle eines oder mehrerer Kohlenstoffatome ein oder mehrere, gleiche oder verschiedene Heteroatome, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, enthalten, wobei der resultierende Rest chemisch stabil sein muss. Sollte ein Heteroaryl substituiert sein, so kann die Substitution unab- hängig voneinander, jeweils ein- oder mehrfach, an allen wasserstofftragenden Kohlenstoff- und/oder Stickstoffatomen erfolgen. Heteroaryl selbst kann als Substituent über jede dafür geeignete Position des Ringsystems, sowohl Kohlenstoff als auch Stickstoff, mit dem Molekül verknüpft sein. Exemplarisch werden Vertreter im Folgenden aufgezählt. monozyklische Heteroaryle:
Furyl; Thienyl; Pyrrolyl; Oxazolyl; Thiazolyl; Isoxazolyl; Isothiazolyl; Pyrazolyl; Imidazo- IyI; Triazolyl; Tetrazolyl; Oxadiazolyl; Thiadiazolyl; Pyridyl; Pyrimidyl; Pyridazinyl; Py- razinyl; Triazinyl; Pyridyl-N-oxid; Pyrrolyl-N-oxid; Pyrimidinyl-7V-oxid; Pyridazinyl-7V- oxid; PyrazinyWV-oxid; ImidazolyWV-oxid; IsoxazolyWV-oxid; OxazolyWV-oxid; Thiazo- lyl-7V-oxid; OxadiazolyWV-oxid; Thiadiazolyl-N-oxid; Triazolyl-N-oxid; Tetrazolyl-N-oxid etc.
polyzyklische Heteroaryle:
Indolyl; Isoindolyl; Benzofuryl; Benzothienyl; Benzoxazolyl; Benzothiazolyl; Benzisoxa- zolyl; Benzisothiazolyl; Benzimidazolyl; Indazolyl; Isochinolinyl; Chinolinyl; Chinoxali- nyl; Cinnolinyl; Phthalazinyl; Chinazolinyl; Benzotriazinyl; Indolizinyl; Oxazolopyridyl;
Imidazopyridyl; Naphthyridinyl; Indolinyl; Isochromanyl; Chromanyl; Tetrahydroisochi- nolinyl; Iso indolinyl; Isobenzotetrahydro furyl; Isobenzotetrahydrothienyl; Isobenzothienyl;
Benzoxazolyl; Pyridopyridyl; Benzotetrahydrofuryl; Benzotetrahydro-thienyl; Purinyl; Benzodioxolyl; Phenoxazinyl; Phenothiazinyl; Pteridinyl; Benzothiazolyl; Imidazopyridyl;
Imidazothiazolyl; Dihydrobenzisoxazinyl; Benzisoxazinyl; Benzoxazinyl; Dihydrobenzi- sothiazinyl; Benzopyranyl; Benzothiopyranyl; Cumarinyl; Isocumarinyl; Chromonyl;
Chromanonyl; Tetrahydrochinolinyl; Dihydrochinolinyl; Dihydro-chinolinonyl; Dihydroi- sochinolinonyl; Dihydrocumarinyl; Dihydroisocumarinyl; Isoindolinonyl; Benzodioxanyl; Benzoxazolinonyl; ChinolinyWV-oxid; Indolyl-7V-oxid; Indolinyl-7V-oxid; Isochinolyl-7V- oxid; Chinazolinyl-7V-oxid; Chinoxalinyl-7V-oxid; Phthalazinyl-7V-oxid; Indolizinyl-7V-oxid;
Indazolyl-7V-oxid; Benzothiazolyl-7V-oxid; Benzimidazolyl-7V-oxid; Benzothiopyranyl-^*- oxid und Benzothiopyranyl-^^-dioxid etc.
Heteroarylalkyl bezeichnet die Kombination der vorstehend definierten Reste Alkyl und Heteroaryl, jeweils in ihrer weitesten Bedeutung. Dabei ist der Alkylrest als Substituent direkt mit dem Molekül verknüpft und seinerseits durch einen Heteroarylrest substituiert. Die Verknüpfung von Alkyl und Heteroaryl kann auf Seiten des Alkyls über alle dafür geeigneten Kohlenstoffatome, auf Seiten des Heteroaryls über alle dafür geeigneten Kohlen- Stoff- oder Stickstoffatome erfolgen. Die jeweiligen Untergruppen von Alkyl und Hetero- aryl sind auch in der Kombination beider Reste mitumfasst.
Durch den Ausdruck Heterocycloalkyl werden Reste repräsentiert, die sich aus vorstehend definiertem Cyclo alkyl dadurch ableiten, dass in den Kohlenwasserstoffringen eine oder mehrere der Gruppen -CH2- unabhängig voneinander durch die Gruppen -O-, -S- oder -NH- oder eine oder mehrere der Gruppen =CH- durch die Gruppe =N- ersetzt werden, wobei insgesamt nur maximal fünf Heteroatome vorhanden sein können, zwischen zwei Sauerstoff- und zwischen zwei Schwefelatomen bzw. zwischen je einem Sauerstoff- und einem Schwefelatom mindestens ein Kohlenstoffatom vorliegen und der Rest insgesamt über chemische Stabilität verfügen muss. Heteroatome können gleichzeitig in allen möglichen Oxidationsstufen vorliegen (Schwefel -> Sulfoxide -SO-, Sulfone -SO2-; Stickstoff -> N-Oxide). Aus der indirekten Definition/ Ableitung aus Cycloalkyl ergibt sich unmittelbar, dass sich Heterocycloalkyl aus den Untergruppen monozyklische Hetero-ringe, bizyklische Heteroringe und Spiro-Heteroringe zusammensetzt, wobei jede Untergruppe weiter in gesättigt und ungesättigt (Heterocycloalkenyl) unterteilt werden kann. Unter ungesättigt ist dabei zu verstehen, dass im jeweiligen Ringsystem mindestens eine Doppelbindung vorliegt, jedoch kein aromatisches System ausgebildet ist. In bizyklischen Hetero- ringen sind zwei Ringe derart verknüpft, dass sie mindestens zwei Atome gemeinsam haben. In Spiro-Heteroringen gehört ein Kohlenstoffatom (Spiroatom) zwei Ringen ge- meinsam an. Sollte ein Heterocycloalkyl substituiert sein, so kann die Substitution unabhängig voneinander, jeweils ein- oder mehrfach, an allen wasserstofftragenden Kohlenstoff- und/oder Stickstoffatomen erfolgen. Heterocycloalkyl selbst kann als Substi- tuent über jede dafür geeignete Position des Ringsystems mit dem Molekül verknüpft sein. Exemplarisch werden einzelne Untergruppen im Folgenden aufgezählt. monozvklische Heteroringe (gesättigt und ungesättigt):
Tetrahydrofuryl; Pyrrolidinyl; Pyrrolinyl; Imidazolidinyl; Thiazolidinyl; Imidazolinyl; Py- razolidinyl; Pyrazolinyl; Piperidinyl; Piperazinyl; Oxiranyl; Aziridinyl; Azetidinyl; 1 ,4-Dioxanyl; Azepanyl; Diazepanyl; Morpholinyl; Thiomorpholinyl; Homomorpholinyl; Homopiperidinyl; Homopiperazinyl; Homothiomorpholinyl; Thiomorpholinyl-S-oxid; Thiomorpholinyl-S'.S'-dioxid; 1,3-Dioxolanyl; Tetrahydropyranyl; Tetrahydrothiopyranyl; [l,4]-0xazepanyl; Tetrahydrothienyl; Homothiomorpholinyl-S'.S'-dioxid; Oxazolidinonyl; Dihydropyrazolyl; Dihydropyrrolyl; Dihydropyrazinyl; Dihydropyridyl; Dihydro- pyrimidinyl; Dihydrofuryl; Dihydropyranyl; Tetrahydrothienyl-S'-oxid; Tetrahydrothienyl- 5*,5*-dioxid; Homothiomorpholinyl-S'-oxid; 2,3-Dihydroazet; 2//-Pyrrolyl; 4//-Pyranyl; 1,4- Dihydropyridinyl etc.
trizyklische Heteroringe (gesättigt und ungesättigt):
8-Azabicyclo[3.2.1]oktyl; 8-Azabicyclo[5.1.0]oktyl; 2-Oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptyl; 8-Oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oktyl; 3,8-Diaza-bicyclo[3.2.1]oktyl; 2,5-Diaza-bicyclo- [2.2.1]heptyl; l-Aza-bicyclo[2.2.2]oktyl; 3,8-Diaza-bicyclo[3.2.1]oktyl; 3,9-Diaza- bicyclo[4.2.1]nonyl; 2,6-Diaza-bicyclo[3.2.2]nonyl etc.
Spiro -Heteroringe (gesättigt und ungesättigt): l,4-Dioxa-spiro[4.5]decyl; l-Oxa-3,8-diaza-spiro[4.5]decyl; und 2,6-Diaza- spiro[3.3]heptyl; 2,7-Diaza-spiro[4.4]nonyl; 2,6-Diaza-spiro[3.4]oktyl; 3,9-Diaza- spiro[5.5]undecyl; 2,8-Diaza-spiro[4.5]decyl etc.
Heterocycloalkylalkyl bezeichnet die Kombination der vorstehend definierten Reste Alkyl und Heterocycloalkyl, jeweils in ihrer weitesten Bedeutung. Dabei ist der Alkylrest als Substituent direkt mit dem Molekül verknüpft und seinerseits durch einen Heterocyclo- alkylrest substituiert. Die Verknüpfung von Alkyl und Heterocycloalkyl kann auf Seiten des Alkyls über alle dafür geeigneten Kohlenstoffatome, auf Seiten des Heterocycloalkyls über alle dafür geeigneten Kohlenstoff- oder Stickstoffatome erfolgen. Die jeweiligen Untergruppen von Alkyl und Heterocycloalkyl sind auch in der Kombination beider Reste mitumfasst.
Unter dem Ausdruck „substituiert" ist zu verstehen, dass ein Wasserstoffatom, welches direkt am betrachteten Atom gebunden ist, durch ein anderes Atom oder eine andere Atom- gruppe ersetzt ist.
Bivalente Substituenten wie etwa =0, =S, =NR, =NOR, =NNRR, =NN(R)C(O)NRR, =N2 oder ähnliche können nur Substituenten an Kohlenstoffatomen sein. Sie erfordern den Austausch gegen zwei geminale Wasserstoffatome, d.h. Wasserstoffatome, die am selben, vor der Substitution gesättigten Kohlenstoffatom gebunden sind. Eine Substitution durch einen bivalenten Substituenten ist daher nur an den Gruppen -CH3 und -CH2-, nicht an den Gruppen
H
H
/ H
— C — — C —
=c\ =c\ "c H
≡C-H ≡C — bzw. nicht an aromatischen Kohlenstoffatomen möglich.
Dazu ergänzend ist unter dem Ausdruck „geeigneter Substituent/geeigneter Rest" ein
Substituent zu verstehen, der zum einen aufgrund seiner Wertigkeit passend ist und zum anderen zu einem System mit chemischer Stabilität führt.
Abkflrzungsliste
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Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus den folgenden detaillierten Beispielen, die die Grundzüge der Erfindung beispielhaft veranschaulichen, ohne sie jedoch in ihrem Umfang einzuschränken:
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
Allgemeines
Alle Reaktionen werden - sofern nicht anders beschrieben - in kommerziell erhältlichen Apparaturen nach in chemischen Laboratorien gängigen Verfahren durchgeführt.
Luft- und/oder feuchtigkeitsempfindliche Ausgangsstoffe werden unter Schutzgas aufbewahrt und entsprechende Reaktionen und Manipulationen mit letzteren unter Schutzgas durchgeführt (Stickstoff oder Argon).
Mikrowellen-Reaktionen werden in einem Initiator der Firma Biotage oder Explorer der Firma CEM in geschlossenen Gefäßen (vorzugsweise 2, 5 oder 20 mL), vorzugsweise unter Rühren, durchgeführt.
Chromatographie Für die präparative Mitteldruck-Chromatographie (MPLC, Normalphase) wird Kieselgel der Firma Millipore (Bezeichnung: Granula Silica Si-60A 35-70 μm) oder C- 18 RP- Kieselgel (RP-Phase) der Firma Macherey Nagel (Bezeichnung: Polygoprep 100-50 C 18) eingesetzt. Die Dünnschichtchromatographie erfolgt auf DC-Fertigplatten Kieselgel 60 auf Glas (mit Fluoreszenzindikator F-254) der Fa. Merck.
Die präparative Hochdruck-Chromatographie (HPLC) wird mit Säulen der Firmen Waters (Bezeichnungen: XTerra Prep. MS C 18, 5 μm, 30 x 100 mm oder XTerra Prep. MS C 18, 5 μm, 50 x 100 mm OBD oder Symmetrie Cl 8, 5 μm, 19 x 100 mm oder Sunfire Cl 8 OBD, 19 x 100 mm, 5 μm oder Sunfire Prep C 10 μm OBD 50 x 150 mm oder X-Bridge Prep Cl 8 5 μm OBD 19 x 50 mm), Agilent (Bezeichnung: Zorbax SB-C8 5 μm PrepHT 21.2 x 50 mm) und Phenomenex (Bezeichnungen: Gemini Cl 8 5 μm AXIA 21.2 x 50 mm oder Gemini Cl 8 10 μm 5O x 150 mm), die analytische HPLC (Reaktionskontrolle) mit Säulen der Firmen Agilent (Bezeichnungen: Zorbax SB-C8, 5 μm, 21.2 x 50 mm oder Zorbax SB-C8 3.5 μm 2.1 x 50 mm) und Phenomenex (Bezeichnung: Gemini Cl 8 3 μm 2 x 30 mm) durchgeführt.
HPLC-Massenspektroskopie/UV-Spektrometrie Die Retentionszeiten/MS-ESI+ zur Charakterisierung der Beispiele werden mit Hilfe einer HPLC-MS Anlage (high Performance liquid chromatography mit Massendetektor) der Firma Agilent erzeugt. Verbindungen, die mit dem Einspritzpeak eluieren, erhalten die Re- tentionszeit tRet = 0.00. Die Anlage ist wie folgt spezifiziert: Säule: Waters, Xterra MS C 18, 2.5 μm, 2.1 x 30 mm, Part.No.186000592
Eluent: A: H2O mit 0.1 % HCOOH; B: Acetonitril (HPLC grade)
Detection: MS: Positive and negative mode
Mass ränge: 120 - 900 m/z Fragmentor: 120 Gain EMV: 1; Threshold: 150; Stepsize: 0.25; UV: 254 nm ; Bandwide: 1
Injektion: Inj. Vol. 5 μL
Trennung: Flow 1.10 mL/min
Column temp.: 40 0C Gradient: 0.00 min: 5 % solvent B 0.00 - 2.50 min: 5 % -» 95 % solvent B 2.50 - 2.80 min: 95 % solvent B
2.81 - 3.10 min: 95 % -> 5 % solvent B
Außerdem wird teilweise folgende Anlagenspezifikation eingesetzt: Säule: Waters, Xterra MS C18, 2.5μm, 2.1x50 mm, Part.No. 186000594
Eluent: A: deion. Wasser mit 0.1 % HCOOH; B: Acetonitril mit 0.1 %
HCOOH
Detection: MS: Positive and negative mode
Mass ränge: 100 - 1200 m/z Fragmentor: 70
Gain EMV: Threshold: 1 mAU; Stepsize: 2 nm; UV: 254 nm sowie 230 nm;
Bandwide: 8
Injektion: Standard lμL
Flow: 0.6 mL/min Column temp.: 35°C
Gradient: 0.00 min: 5 % solvent B
0.00 - 2.50 min: 5 % -» 95 % solvent B 2.50 - 4.00 min: 95 % solvent B 4.00 - 4.50 min: 95 % -» 5 % solvent B 4.50 - 6.00 min: 95 % solvent A
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach den im Folgenden beschriebenen Syntheseverfahren, wobei die Substituenten der allgemeinen Formeln die zuvor genannten Bedeutungen haben. Diese Verfahren sind als Erläuterung der Erfindung zu verstehen, ohne selbige auf deren Gegenstand und den Umfang der beanspruchten Verbindungen auf diese Beispiele zu beschränken. Soweit die Herstellung von Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese kommerziell erhältlich oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar. In der Literatur beschriebene Substanzen werden nach den publizierten Syntheseverfahren hergestellt. Reaktionsschema A
Figure imgf000029_0001
A-1
Der Zugang zu den Verbindungen A-I erfolgt nach literaturbekannten Vorschriften, indem 3-Aminobenzoesäuren in salzsaurer NaNC^-Lösung diazotiert und mit Natriumazid zu den aromatischen Aziden umgesetzt werden.
Reaktionsschema B
Figure imgf000029_0002
A-1 B-1
Figure imgf000029_0003
A-1 B-2
Die Beispiele vom Typ I werden aus den Verbindungen A-I durch eine Cycloaddition (zur Einführung des Restes R1) und einer Amidkupplungsreaktion (zur Einführung des Restes R2) synthetisiert, wobei die beiden Teilschritte in beliebiger Reihenfolge erfolgen können. Die Amidkupplung wird dabei nach literaturbekannten Vorschriften unter Zuhilfenahme von gängigen Kupplungsreagenzien, wie etwa HATU oder TBTU, durchgeführt, oder die Verbindungen A-I bzw. B-I werden mittels Thionylchlorid, Oxalylchlorid oder Ghosez- Reagenz nach literaturbekannten Vorschriften zum entprechenden Säurechlorid aktiviert und dann mit einem Amin R2-NH2 umgesetzt. Die eingesetzten Amine sind dabei kommerziell erhältlich oder werden nach literaturbekannten Vorschriften synthetisiert. Die Cycloaddition mit den Verbindungen A-I bzw. B-2 werden ebenfalls nach literaturbekannten Vorschriften unter Verwendung eines entsprechenden Alkins, CuSO4 und Natriumas- corbat durchgeführt.
Die verwendeten Alkine zur Einführung der Reste R1 sind entweder kommerziell erhältlich oder werden aus kommerziell erhältlichen oder nach literaturbekannten Vorschriften synthetisierten Aldehyden, z.B. mittels des Bestmann-Ohira-Reagenzes hergestellt. Die auf diesen Reaktionswegen direkt darstellbaren Verbindungen vom Typ I werden anschließend in literaturbekannter bzw. literaturanaloger Weise noch weitergehend in R1 variiert.
Reaktionsschema C
Figure imgf000030_0001
C-1 C-2
R = H oder Alkyl
Der Zugang zu den Verbindungen C-2 erfolgt auf vielfältige Weise. Nach literaturbekannten Vorschriften werden Verbindungen vom Typ C-I mit TMS-Acetylen in einer Sono- gashira-Reaktion gekuppelt. Die Abspaltung der Silylgruppe kann ebenfalls nach literaturbekannten Methoden erfolgen (z.B. mit K2CO3 oder TBAF). Eine etwaige Esterspaltung erfolgt ebenfalls nach literaturbekannten Vorschriften. Die Verbindungen C-I wiederum werden - sofern nicht kommerziell erhältlich - nach bekannten Methoden durch Diazotierung und anschließende Umsetzung mit Kaliumiodid aus den entsprechenden Ani- linen erhalten.
Reaktionsschema D
Figure imgf000031_0001
C-2 D-2
Die Beispiele vom Typ II werden aus den Verbindungen C-2 durch eine Amidkupplungs- reaktion (zur Einführung des Restes R2) und eine Cycloaddition mit einem Azid (zur Ein- führung des Restes R1) synthetisiert, wobei die beiden Teilschritte in beliebiger
Reihenfolge erfolgen können. Die Amidkupplung wird dabei nach literaturbekannten Vorschriften unter Zuhilfenahme von gängigen Kupplungsreagenzien, wie etwa HATU oder TBTU, durchgeführt, oder die Verbindungen C-2 bzw. D-2 werden mittels Thionylchlorid, Oxalylchlorid oder Ghosez-Reagenz nach literaturbekannten Vorschriften zum entpre- chenden Säurechlorid aktiviert und dann mit einem Amin R -NH2 umgesetzt. Die eingesetzten Amine sind dabei kommerziell erhältlich oder werden nach literaturbekannten Vorschriften synthetisiert. Die Cycloaddition mit den Verbindungen C-2 bzw. D-I wird ebenfalls nach literaturbekannten Vorschriften unter Zuhilfenahme von CuSO4 und Natri- umascorbat durchgeführt. Aryl- oder Heteroaryl-Azide zur Einführung der Reste R1 werden nach bekannten Vorschriften aus dem entsprechenden Amin durch Diazotierung und Umsetzung mit Natrium- azid gewonnen. Arylalkyl-Azide, Heteroarylalkyl-Azide sowie die meisten übrigen Azide werden durch nucleophile Substitution der entsprechenden Halogenide, beispielsweise dem Bromid, mit Natriumazid gewonnen.
Reaktionsschema E
Figure imgf000032_0001
E-3
Figure imgf000032_0002
IV
Beispiele vom Typ III werden über die Intermediate E-2 synthetisiert, welche ausgehend von C-I durch Umsetzung mit CuCN mit anschließender Amidkupplung zur Einführung des Restes R2 zugänglich sind. Umsetzung von E-2 nach literaturbekannten Vorschriften zunächst mit Hydroxylamin zu E-3 und dann mit aktivierten Carbonsäuren liefert Beispiele vom Typ III. Verbindungen vom Typ IV sind ebenfalls ausgehend von C-I über die Carbonsäure- Intermediate E-5 zugänglich, welche nach literaturbekannten Vorschriften mit Hydroxya- midinen E-6 cyclisiert werden.
Reaktionsschema F
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0002
Verbindungen des Typs V und VI werden über die Boronsäureester F-I synthetisiert, wel- che durch literaturbekannte Vorschriften aus den Intermediaten E-4 hergestellt werden. Durch zwei aufeinanderfolgende Suzuki- Kupplungsreaktionen mit kommerziell erhältlichen Dibromthiazolen, F-I und R^B(OH)2 gelangt man unter Verwendung von literaturbekannten Vorschriften zu Verbindungen des Typs V und VI. Reaktionsschema Gl
Reduktion
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000034_0002
Figure imgf000034_0003
G-2 VII
Verbindungen des Typs VII, die nach dem allgemeinen Schema Gl hergestellt werden, verfugen bezüglich denjenigen des Typs I (Reaktionsschema B) über eine inverse Amid- bindung. Bei der Synthese wird von kommerziell oder nach literaturbekannten Vorschriften erhältlichen meta-Nitroanilinen ausgegangen. Zunächst wird die Carbonsäure R2-COOH nach Aktivierung der Säurefunktion z.B. mittels Kupplungsreagenzien wie TBTU oder HATU bzw. nach Umsetzung zum Säurechlorid z.B. mittels Oxalylchlorid, Thionylchlorid oder Ghosez-Reagenz mit dem Anilinderivat gekuppelt. Anschliessend wird die aromatische Nitrogruppe in literaturbekannter Weise z.B. mit Eisen zum Amin G-I reduziert. Die Amine G-I werden in bekannter Weise in die entsprechenden Azide G-2 umgewandelt, welche z.B. mittels kommerziell erhältlichen bzw. in literaturbeschrie- bener Weise herstellbaren Alkinen in einer Cycloaddition zu Verbindungen des allgemeinen Typs VII reagieren.
Reaktionsschema G2
Figure imgf000035_0001
G-4
VII
Reaktionsschema G2 stellt einen Alternativzugang zu den Verbindungen des Typs VII dar. Ausgehend von denselben Nitroanilinen wird durch Einführung einer geeigneten Schutzgruppe für die Aminofunktion (z.B. Cbz), anschließender Reduktion der Nitrogruppe und Azidbildung das Intermediat G-3 erhalten. Durch die anschließende Cycloaddition wird R1 eingeführt und das Zwischenprodukt G-4 erhalten. Der Rest R2 kann später durch Abspaltung der Schutzgruppe und Umsetzung mit kommerziell erhältlichen oder nach literaturbekannten Methoden synthetisierbaren Heteroaryl-Carbonsäuren durch bekannte Amidkupplungsmethoden, wie etwa HATU oder Säurechlorid- Aktivierung, eingeführt werden.
Reaktionsschema H
Figure imgf000036_0001
H-3 VIII
Verbindungen vom Typ VIII verfügen ebenfalls über eine invertierte Amidbindung (analog Typ VII) und werden ausgehend von H-I entweder über die Intermediate H-2 oder H-3 durch Anwendung von Sonogashira- Kupplungsreaktionen, Amidkupplungen und Cyc- loadditionen in geeigneter Reihenfolge synthetisiert, ähnlich wie für Verbindungen des Typs II in Reaktionsschema C und D beschrieben.
Der in Reaktionsschema Gl, G2 (Typ VII) und H (Typ VIII) präsentierte Zugang zur invertierten Amidbindung (bezogen auf Typ I bzw. Typ II) lässt sich durch ähnliche Transformationen auch auf die Invertierung von Verbindungen vom Typ III, IV, V und VI übertragen. Synthese der Beispiele I- 1 bis 1-68
Vorschrift zur Synthese von A-Ia:
Figure imgf000037_0001
A-1a
3-Amino-4-methylbenzoesäure (10 g, 65.5 mmol) wird in 2N HCl (300 mL) gelöst, auf 0 0C abgekühlt, mit einer Lösung von Natriumnitrit (5.42 g, 69 mmol) in 30 mL Wasser versetzt und 30 min gerührt. Anschliessend wird eine Lösung von Natriumazid (4.73 g, 72 mmol) in 30 mL Wasser tropfenweise zugegeben, nach vollständiger Zugabe noch 30 min gerührt und anschliessend auf RT erwärmt.
Der entstandene Niederschlag von A-Ia wird ab filtriert, mit Wasser mehrfach nachgewaschen und anschliessend gefriergetrocknet (HPLC-MS: tRet = 1.61 min; MS (M+H)+ = 178). Analog dieser Vorschrift werden andere Verbindungen A-I aus den entsprechenden 3 - Aminobenzoesäurederivaten erhalten.
Vorschrift zur Darstellung des Bestmann-Ohira-Reagenzes:
Figure imgf000037_0002
Reagenz (B-O)
Dimethyl-acetyl-methylphosphonat (14.123 g, 82 mmol) wird in Toluen (80 mL) vorgelegt, auf 0 0C gekühlt und portionsweise mit Natriumhydrid (3.28 g (60 %-ig), 82 mmol) über einen Zeitraum von etwa 45 min versetzt. Nach Beendigung der Gasentwicklung wird 4-Acetamidobenzensulfonsäureazid (20.31 g, 82 mmol) gelöst in THF (30 mL) bei 0 0C tropfenweise zugegeben und anschliessend über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit Diethylether (200 mL) verdünnt, über Celite abfiltriert, mehrfach mit Diethylether gewaschen und das Filtrat unter reduziertem Druck eingeengt. Das rohe Bestmann-Ohira Reagenz (B-O) wird in dieser Form ohne weitere Aufreinigung in den nachfolgenden Reaktionen zur Alkinbildung verwendet.
Vorschrift zur Synthese von von B-Ia:
Figure imgf000038_0001
B-1a
l,5-Dimethyl-l//-pyrazol-4-carbaldehyd (2.803 g, 22.58 mmol) und das Bestmann-Ohira Reagenz (B-O, 5.964 g, 31.05 mmol) werden in Methanol (75 mL) vorgelegt und mit Ka- liumcarbonat (6.241 g, 45.16 mmol) versetzt. Nach 3 d Rühren bei RT wird das Azid A-Ia (2.5 g, 14.11 mmol) zugegeben und gerührt. Anschliessend wird Natriumascorbat (3.075 g, 15.52 mmol) gelöst in 12.5 mL Wasser und 28.2 mL einer 0.1M CuSO4-LSg. (2.82 mmol) zugegeben und 3 d bei RT gerührt.
Zur Aufarbeitung wird die Mischung unter vermindertem Druck eingeengt, mit Wasser versetzt und durch Zugabe von IN Salzsäurelösung ein saurer pH- Wert (pH- Wert kleiner 5) eingestellt. Der enstehende Niederschlag wird abfiltriert, mit wenig Acetonitril gewaschen und im Vakuumtrockenschrank getrocknet. B-Ia kann direkt weiterverwendet oder über RP-HPLC-Trennung aufgereinigt werden (HPLC-MS: tRet = 1.59 min; MS (M+H)+ = 298). Analog dieser Vorschrift werden andere Verbindungen B-I aus den entsprechenden A-I- Intermediaten erhalten. Vorschrift zur Synthese von Beispiel 1-1:
Figure imgf000039_0001
B-1a 1-1
Die Carbonsäure B-Ia (0.9 g, 3.03 mmol) wird in 1.814 mL Thionylchlorid (25 mmol) gelöst und für 8 h bei 65 0C gerührt. Zur Aufarbeitung wird das überschüssige Thionylchlorid bei vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in DCM (30 mL) aufgenommen und direkt mit dem entsprechenden Amin umgesetzt. Dazu wird 2-Amino-4-(trifluormethyl)pyridin (0.42 g, 2.5 mmol) in DCM (10 mL) und Diisopropylethylamin (0.562 mL, 3.36 mmol) vorgelegt, mit obigem, frisch hergestellten Säurechlorid (in DCM) versetzt und über Nacht bei RT gerührt.
Zur Aufarbeitung wird unter vermindertem Druck eingeengt und der verbleibende Rückstand in DMF aufgenommen. Chromatographische Reinigung mittels RP-HPLC ergibt die Verbindung I- 1. Analog den oben beschriebenen allgemeinen Vorschriften werden die Beispiele 1-2 bis 1-59 aus den entsprechenden Bausteinen synthetisiert.
Vorschrift zur Synthese von B-2a:
Figure imgf000039_0002
A-1a B-2a Das Azid A-Ia (1 g, 5.655 mmol) wird in 3.38 mL Thionylchlorid (46.62 mmol) gelöst und über Nacht bei RT gerührt. Das überschüssige Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck entfernt und der verbleibende Feststoff in DCM (20 mL) aufgenommen, mit 1.05 mL Hünig-Base (6.27 mmol) versetzt und anschliessend 3-Amino-5-ter/>butyl- isoxazol (714.6 mg, 5.098 mmol) gelöst in DCM (10 mL) bei RT zugetropft und 30 min gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Lösemittel unter vermindertem Druck entfernt und der verbleibende Rückstand in wenig DMF aufgenommen. Durch Filtration und chromatographischer Reinigung mittels RP-HPLC (Gradient: 15-98 % Acetonitril) erhält man B-2a (HPLC-MS: tRet = 2.36 min; MS (M+H)+ = 300). Analog dieser Vorschrift werden andere Verbindungen B-2 aus den entsprechenden A-I- Intermediaten erhalten.
Vorschrift zur Synthese von Beispiel 1-60 und 1-61:
a) Vorschrift zur Synthese von B-3a:
B-3a
tert.-Butyl-4-(aminocarbothioyl)-tetrahydropyridin-l-(2H)-carboxylat (3.03 g, 12.4 mmol) wird in THF (30 mL) mit Hünig-Base (2.1 mL, 12.3 mmol) vorgelegt und bei RT Brom- malonaldehyd (1.853 g, 12.3 mmol) zugegeben. Nach 3 d Rühren bei RT wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, der verbleibende Rückstand in DCM aufgenommen und mit wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wird anschliessend noch chromatographisch mittels Kieselgel (Cyclohexan/EE von 60:40 nach 50:50) gereinigt. Man erhält B-3a (HPLC-MS: tRet = 1.91 min; MS (M+H-ffiu)+ = 240). Analog dieser Vorschrift werden alle anderen zur Synthese der Beispiele 1-60 bis 1-68 benötigten oder darüber hinausgehende vergleichbare weitere Aldehyde B-3 erhalten.
b) Vorschrift zur Synthese der Boc-geschützten Vorstufe der Beispiele 1-60 bis 1-68 (V I 60 bis V-I-68, am Beispiel von V-I-60 bzw. V-I-61):
Figure imgf000041_0001
V-l-60 bzw V-l-61
Aldehyd B-3a (437.6 mg, 1.476 mmol) und das Bestmann-Ohira-Reagenz (B-O, 415.3 mg, 2.162 mmol) werden in MeOH (15 mL) gelöst, mit Kaliumcarbonat (323 mg, 2.337 mmol) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschliessend wird das Azid B-2a (217 mg, 0.725 mmol) zugegeben, gefolgt von Natriumascorbat (158.5 mg, 0.8 mmol) gelöst in Wasser (1 mL) und 1.5 mL einer 0.1N CuSCU-Lösung (0.15 mmol). Nach 5 d bei RT wird unter vermindertem Druck eingeengt, mit halbkonzentrierter NaHCC^-Lösung versetzt und mehrfach mit EE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, unter vermindertem Druck eingeengt und das Rohprodukt so direkt weiterverwendet. Man erhält V-I-60 bzw. V-I-61 (HPLC-MS: tRet = 2.18 min; MS (M+H)+ = 292).
Analog dieser Vorschrift werden alle anderen Aldehyde B-3, die zur Synthese der Beispie- Ie 1-60 bis 1-68 benötigt werden, oder darüber hinausgehende vergleichbare weitere Aldehyde mit den entsprechenden Bausteinen B-2 umgesetzt und die Verbindungen V-I-62 bis V-I-68 bzw. entsprechende weitere Verbindungen erhalten. c) Allgemeine Vorschrift zur Synthese der Beispiele 1-60 bis 1-68 durch Abspaltung der Boc-Schutzgruppe und eventuell zusätzliche reduktive Aminierung (am Beispiel der Synthese von 1-60 bzw. 1-61):
Figure imgf000042_0001
V-l-60 bzw. V-l-61 I-60
Figure imgf000042_0002
1-61
V-I-60 bzw. V-I-61 (429 mg, 0.725 mmol) wird in DCM gelöst (50 mL) und bei RT mit Trifluoressigsäure (3.8 mL) versetzt. Nach 45 min Rühren bei RT wird Wasser zugegeben, durch Zugabe von NaOH-Lösung leicht basisch gestellt und die organische Phase abge- trennt. Die wässrige Phase wird noch zweimal mit DCM extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird in Acetonitril und Wasser aufgenommen, eingefroren und abschliessend gefriergetrocknet. Die so erhaltene Verbindung 1-60 (75.3 mg, 0.153 mmol) wird in DMF (1 mL) gelöst, bei RT mit Isobutyraldehyd (16 μL, 0.176 mmol) versetzt und 15 min gerührt. Zu dieser Reaktionslösung wird Essigsäure (9.636 μL, 0.168 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (32.8 mg, 0.155 mmol) zugegeben und 3 d bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand in wenig DMF aufgenommen, über eine präparative RP-HPLC-MS-Anlage (Gradient: 10-98 % Aceto- nitril) chromatographiert und die gereinigte Verbindung 1-61 erhalten. Analog den oben beschriebenen allgemeinen Vorschriften a) - c) sind die Beispiele 1-62 bis 1-68 bzw. vergleichbare weitere Beispiele aus den entsprechenden Vorstufen zugänglich, die entweder kommerziell erhältlich sind oder nach literaturbekannten Vorschriften hergestellt werden.
Figure imgf000043_0001
Beispiele 1-1 bis I-68
Figure imgf000043_0002
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0002
Synthese der Beispiele II- 1 bis 11-10
Vorschrift zur Synthese von C-2a:
Figure imgf000051_0001
C-1a C-2a
3-Amino-4-methylbenzoesäure-methylester (1.652 g, 10 mmol) wird in 35 %-iger Schwe- feisäure (18 mL) und Essigsäure (6 mL) gelöst und auf 0 0C abgekühlt. Anschliessend wird tropfenweise mit einer Lösung von Natriumnitrit (0.76 g, 11 mmol) in 3 mL Wasser versetzt, 1 h bei 0 0C und 1 h bei RT gerührt, dann eine Lösung von Kaliumiodid (2.0 g, 12 mmol) in 4 mL Wasser zugegeben und 2 h gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung mit DCM versetzt, zweimal extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Chromatographische Reinigung des erhaltenen Rückstandes über Kieselgel (5 % EE in Cyclohe- xan) ergibt C-Ia (HPLC-MS: tRet = 3.89 min; MS (M+H)+ = 277).
C-Ia (0.2 g, 0.724 mmol) wird mit Bis-triphenylphosphin-Palladiumdichlorid (25.424 mg, 0.036 mmol) und Kupfer(I)iodid unter Schutzgas in abs. THF (3 mL) und Triethylamin (1 mL) vorgelegt. Danach wird Trimethylsilyl-ethin bei RT zugegeben und über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit EE verdünnt, auf 0.5M Ammoniaklösung gegossen und die wässrige Phase nochmals mit EE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 0.5M Salzsäure und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, nochmals mit EE extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck ein- geengt.
Der Rückstand wird mit methanolischer KOH (1 mL) versetzt und 2 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit EE verdünnt, auf 5 %-ige NaHCC^-Lösung gegossen und zweimal mit EE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermin- dertem Druck eingeengt. Chromatographische Aufreinigung über eine kurze Kieselgelfritte ergibt C-2a (HPLC-MS: tRet = 3.65 min; MS (M+H)+ = 175). Analog dieser Vorschrift werden andere Verbindungen C-2 aus den entsprechenden 3 - Aminobenzoesäurederivaten erhalten.
Allgemeine Vorschrift zur Synthese der Intermediate D-I:
Figure imgf000052_0001
C-2a D-1 (R3 = Me, n = 0) Die Carbonsäure C-2a (1.00 mmol) wird in abs. THF (2.5 mL) und abs. DCM (10 mL) gelöst und bei RT tropfenweise mit α-Chlor-enamin- Reagenz (Ghosez-Reagenz, 1.10 mmol) versetzt. Nach 1 h bei RT wird das Amin (0.95 mmol) zugegeben, DIPEA (2.50 mmol) zugetropft und 24 h gerührt.
Zur Aufarbeitung wird mit EE verdünnt, mit IM Salzsäurelösung sauer eingestellt, die wässrige Phase mehrfach mit EE extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird über eine RP-HPLC-Trennung aufgereinigt und die entsprechende Verbindung D-I erhalten.
Analog dieser Vorschrift werden Verbindungen D-I allgemein aus den entsprechenden C-2-Intermediaten erhalten.
Vorschrift zur Synthese des Intermediates D-2a:
Figure imgf000053_0001
Zur Carbonsäure C-2a (2.00 g, 12.5 mmol) und dem Azid (1.12 g, 9.32 mmol) gelöst in MeOH (200 mL) werden nacheinander 15 mL IM Natriumascorbat-Lösung und 20 mL 0.1M CuSO4-Lösung zugegeben. Das Gemisch wird 8 d bei RT gerührt. Der entstandene Niederschlag von C-2a wird abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet (HPLC-MS: tRet = 1.64 min; MS (M+H)+ = 281).
Analog dieser Vorschrift werden andere Verbindungen D-2 aus den entsprechenden C-2- Intermediaten erhalten. Allgemeine Vorschrift zur Synthese von Verbindungen vom Typ II (Variante 1):
Figure imgf000054_0001
Das Alkin D-I (1.00 mmol) und das Azid (1.10 mmol) werden in 10 mL Aceto- nitril/MeOH (1:1) gelöst, mit 1.2 mL Triethylamin und 2.2 mL IM Natriumascorbat- Lösung versetzt und nach 1 min werden 2.1 mL 0.1M CuSCU-Lösung zugegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei RT gerührt, nach vollständigem Umsatz mit etwas DMF verdünnt und filtriert. Chromatographische Reinigung mittels RP-HPLC ergibt Verbindungen vom Typ II.
Analog dieser Vorschrift werden weitere Verbindungen vom Typ II aus den entsprechenden Intermediaten D-I und den entsprechenden Aziden erhalten.
Allgemeine Vorschrift zur Synthese von Verbindungen vom Typ II (Variante 2):
Figure imgf000054_0002
D-2a
11-1
Die Carbonsäure D-2a (152 mg, 0.54 mmol) wird in Thionylchlorid (2.0 mL) gelöst und 6 h bei 65 0C erhitzt. Anschließend engt man am Rotationsverdampfer ein, nimmt den Rückstand in DCM (10 mL) auf und kühlt auf 0 0C. Eine Lösung des Amins (68.0 mg, 0.49 mmol) und Hünig-Base (98 μL, 0.60 mmol) in DCM (5 mL) werden langsam zugetropft, danach die Kühlung entfernt und 20 h gerührt. Die Reaktionsmischung wird am Rotationsverdampfer eingeengt, in DMF aufgenommen und mittles RP-HPLC die gereinigte Verbindung II- 1 erhalten.
Analog dieser Vorschrift werden weitere Verbindungen vom Typ II aus den entsprechenden Intermediaten D-2 und den entsprechenden Aminen erhalten (siehe nachfolgende Tabelle).
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000055_0002
Figure imgf000056_0002
Synthese der Beispiele III- 1 bis III- 10
Vorschrift zur Synthese von E-Ia:
C-1a E-1a C-Ia (1.00 g, 3.82 mmol) wird in wasserfreiem DMF (4 mL) vorgelegt, mit CuCN
(449 mg, 4.96 mmol) versetzt und bei 100 0C für 20 h gerührt. Wässrige Aufarbeitung und
Einengen am Rotationsverdampfer ergibt E-Ia (HPLC-MS: tRet = 1.39 min;
MS (M+H)+ = 162).
Analog dieser Vorschrift werden weitere Verbindungen E-I aus den entsprechenden
3-Iodbenzoesäuren erhalten.
Allgemeine Vorschrift zur Synthese von Intermediaten E-2
Figure imgf000057_0001
E-1a E-2 (R3 = Me, n = 0)
E-Ia (1.00 mmol) in wasserfreiem THF/DCM (8 mL, 1:1) wird tropfenweise mit Oxa- lylchlorid (1.10 mmol) und einem Tropfen DMF versetzt. Man lässt bei RT 2 h rühren und engt das Gemisch anschließend am Rotationsverdampfer vollständig ein. Der Rückstand wird in DCM aufgenommen und mit THF (1 mL) versetzt. Eine Lösung des Amins
(1.10 mmol) in THF und Hünig-Base (3.00 mmol) werden zugetropft und 3 h bei RT gerührt. Wässrige Aufarbeitung und Umkristallisation aus EtOH ergibt die Verbindungen E-2. Analog dieser Vorschrift werden Verbindungen E-2 allgemein aus den entsprechenden E-I -Intermediaten erhalten.
Allgemeine Vorschrift zur Synthese von Intermediaten E-3
Figure imgf000057_0002
E-2 (R3 = Me, n = 0) E-3 (R3 = Me, n = 0) E-2 (1.00 mmol), Hydroxylamin Hydrochlorid (2.20 mmol) und NEt3 (2.50 mmol) werden in EtOH (2.5 mL) für 2 h unter Rückfluss erhitzt. Einengen am Rotationsverdampfer und chromatographische Reinigung mittels RP-HPLC ergibt die Verbindungen E-3. Analog dieser Vorschrift werden Verbindungen E-3 allgemein aus den entsprechenden E-2-Intermediaten erhalten.
Allgemeine Vorschrift zur Synthese von Verbindungen vom Typ III
Figure imgf000058_0001
E-3 (R3 = Me, n = 0) IM (R3 = Me, n = 0, R1 = O
Die Carbonsäure (1.00 mmol) wird in DMF (4.5 mL) gelöst, mit Hünig-Base (4.00 mmol) und TBTU (1.00 mmol) versetzt und bei RT 15 min gerührt. Anschließend gibt man E-3 (0.90 mmol) hinzu und lässt bei RT 3 h rühren. Das Gemisch wird kurz auf 100 0C erhitzt. Nach dem Abkühlen und chromatographischer Reinigung mittels RP-HPLC erhält man Verbindungen vom Typ II.
Analog dieser Vorschrift werden weitere Verbindungen vom Typ III aus den entsprechenden Intermediaten E-3 und den entsprechenden Carbonsäuren erhalten (siehe nachfolgende Tabelle).
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000059_0002
Figure imgf000060_0002
Synthese der Beispiele IV-I bis IV-IO
Allgemeine Vorschrift zur Synthese von Intermediaten E-4
Figure imgf000060_0001
C-1a E-4 (R3 = Me, n = 0)
Benzoesäure C-Ia (1.00 mmol) wird in 10 mL wasserfreiem DCM/THF (2:1) gelöst und tropfenweise mit Oxalylchlorid (1.05 mmol) versetzt. Anschließend gibt man einige Tropfen DMF zu und lässt 2 h bei RT rühren. Das Gemisch wird am Rotationsverdampfer vollständig eingeengt, in 5 mL DCM gelöst und eine Lösung des Amins (0.95 mmol) und Hünig-Base in THF (2.80 mmol) wird zugetropft. Anschließend lässt man 3 h bei RT rühren. Nach wässriger Aufarbeitung und Umkristallisation aus EtOH erhält man die Verbin- düngen E-4.
Analog dieser Vorschrift werden weitere Verbindungen E-4 aus den entsprechenden 3-Iodbenzoesäuren und den entsprechenden Aminen R -NH2 erhalten. Allgemeine Vorschrift zur Synthese von Intermediaten E-5
Figure imgf000061_0001
E-4 (R3 = Me, n = 0) E-5 (R3 = Me, n = 0)
E-4 (1.00 mmol) wird in wasserfreiem THF (20 mL) unter Schutzgas gelöst, auf -20 0C gekühlt und mit /PrMgCl-Lösung (2.20 mL, 1.8 M) versetzt. Das Gemisch wird bei dieser Temperatur 2 h gerührt. Anschließend wird CO2 durch die Reaktionsmischung geleitet. Nach 1 h wird mit NF^Cl-Lösung versetzt und zweimal mit EE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit 2M NaOH-Lösung extrahiert und die vereinigten wässrigen Phasen anschließend mit 6M HCl sauer gestellt und mehrfach mit EE extrahiert. Trocknen über Na2SO4 und Einengen am Rotationsverdampfer liefert Verbindungen E-5. Analog dieser Vorschrift werden weitere Verbindungen E-5 aus den entsprechenden Verbindungen E-4 erhalten.
Allgemeine Vorschrift zur Synthese von Verbindungen vom Typ IV
NH2OH-HCl
Figure imgf000061_0003
Figure imgf000061_0002
a) 3-Cyanopyridin (1.00 mmol), Hydroxylamin Hydrochlorid (2.20 mmol) und NEt3 (2.20 mmol) werden in MeOH (2.5 mL) 2 h unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wird das Reaktiongemisch am Rotationsverdampfer eingeengt und wässrig aufgearbeitet. Man erhält das Hydroxylamidin E-6a (HPLC-MS: tRet = 0.00 min; MS (M+H)+ = 138). Analog dieser Vorschrift werden allgemein Hydroxylamidine E-6 aus den entsprechenden Nitrilen erhalten.
b) E-5 (1.00 mmol) wird in DMF (5 mL) gelöst, mit Hünig-Base (5.00 mmol) und TBTU (1.00 mmol) versetzt und 15 min bei RT gerührt. Anschließend gibt man E-6a (1.15 mmol) dazu und lässt bei RT 4 d rühren. Nach wässriger Aufarbeitung und Einengen am Rotationsverdampfer wird der Rückstand in DMF (5 mL) aufgenommen und 4 h bei 110 0C gerührt. Nach dem Abkühlen erhält man beispielhafte Verbindungen vom Typ IV durch chromatographische Aufreinigung mittels RP-HPLC.
Analog den oben beschriebenen Vorschriften werden die Verbindungen des Typs IV ganz allgemein unter Verwendung des entsprechenden Amins R -NH2 und des entsprechenden Nitrils R1 -CN synthetisiert (siehe nachfolgende Tabelle).
Figure imgf000062_0001
Beispiel IV-1 bis IV-10
Figure imgf000062_0002
Figure imgf000063_0001
Synthese der Beispiele V-I, V-2, VI-I und VI-2
Verbindungen des allgemeinen Typs V und VI werden nach allgemein bekannten Methoden gemäß der in Reaktionsschema F aufgeführten Syntheserouten erhalten.
Figure imgf000064_0001
V-1/V-2 und VI-1/VI-2
Figure imgf000064_0005
Synthese von Verbindungen des Typs VII
Allgemeine Vorschrift zur Synthese der Intermediate G-I
R2-COOH Reduktion
Figure imgf000064_0003
Figure imgf000064_0002
Figure imgf000064_0004
G-1 (R3 = Me, n = 0)
Die Carbonsäure R2-COOH (1.00 mmol) wird in DCM (5 mL) vorgelegt, mit SOCl2 (3.00 mmol) und katalytischen Mengen DMF versetzt und 15 h bei 120 0C gerührt. Anschließend wird das Gemisch am Rotationsverdampfer mehrmals mit Toluol azeotrop ein- geengt. Der Rückstand wird in 5 mL DCM aufgenommen, mit dem Nitroanilin (1.00 mmol) und Hünig-Base (1.00 mmol) versetzt und 2 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend mit DCM (10 mL) verdünnt und wässrig extrahiert. Durch Trocknen über MgSO4 und Einengen der organischen Phase erhält man das Amid, welches ohne weitere Reinigungsschritte weiter umgesetzt wird.
Das erhaltene Amid (1.00 mmol) wird in MeOH (5 mL) aufgenommen, mit NH4Cl-LSg. (0.5 mmol in 5 mL H2O) versetzt und auf 75 0C erwärmt. Anschließend gibt man portionsweise Eisenpulver (5.00 mmol) zu und lässt 30 min bei 75 0C rühren. Nach Entfernung des überschüssigen Eisens (Magnet) und Einengen des Reaktionsgemisches am Rotations- Verdampfer fallen aus der zurückbleibenden wässrigen Phase die Verbindungen G-I als Niederschlag aus. (Anmerkung: Falls die Verbindung nicht ausfällt, kann G-I auch mittels Extraktion oder durch chromatographische Methoden erhalten werden. Außerdem können auch andere literaturbekannte Vorschriften zur Reduktion der Nitrogruppe eingesetzt werden, wie etwa die katalytische Hydrierung mit katalytischen Mengen Pd/C oder Reduktion nach literaturbekannten Vorschriften mit SnCl2 in Salzsäure.)
Analog dieser Vorschrift werden ganz allgemein 3-Nitroaniline zu Verbindungen G-I umgesetzt.
Allgemeine Vorschrift zur Synthese der Intermediate G-2
Figure imgf000065_0001
G-1 (R3 = Me, n = 0) G_2 (R3 = Me, n = 0)
Aniline G-I (1.00 mmol) werden in 10 mL 2M HCl und 10 mL THF gelöst und auf 0 0C abgekühlt. Bei dieser Temperatur gibt man NaNO2-LSg. (1.20 mmol in 5 mL H2O) zu und lässt 60 min rühren. Anschließend wird NaN3-LSg (1.10 mmol in 5 mL H2O) langsam bei 0 0C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 min bei 0 0C und anschließend 1 h bei RT gerührt . Nach wässriger Aufarbeitung erhält man die Verbindungen G-2, welche ohne weitere Reinigungsschritte weiter umgesetzt werden. Analog dieser Vorschrift werden allgemein die Verbindungen G-2 aus den Verbindungen G-I erhalten.
Allgemeine Vorschrift zur Synthese von Verbindungen vom Typ VII
Figure imgf000066_0001
l,5-Dimethylpyrazol-4-carbaldehyd (1.50 mmol) und das Bestmann-Ohira Reagenz (B-O, 2.40 mmol) werden in Methanol (7.5 mL) vorgelegt und mit Kaliumcarbonat (3.40 mmol) versetzt. Nach 12 h Rühren bei RT wird das entsprechende Azid G-2 (1.00 mmol) zugegeben und gerührt. Es werden 1.1 mL einer IM Natriumascorbat-Lsg. (1.10 mmol) und 2.0 mL einer 0.1M CuSO4-LSg. (0.20 mmol) zugegeben und 7 d bei 40 0C gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Mischung unter vermindertem Druck eingeengt, mit Wasser versetzt und durch Zugabe von 2M HCl-Lsg. ein saurer pH- Wert eingestellt. Die Mischung wird anschliessend mehrfach mit EE extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Durch chromatographische Aufreinigung mittels RP-HPLC erhält man die Verbindungen VII-I bis VII- 5. Die Verbindungen VII-6, VII-7 und VII-8 werden nach analoger Vorschrift aus dem entsprechenden, kommerziell erhältlichen 3-Pyridyl-ethin erhalten. Analog den oben beschriebenen Vorschriften werden die Verbindungen des Typs VII ganz allgemein unter Verwendung des entsprechenden Aldehyds R1 -CHO und des entsprechenden Azids G-2 synthetisiert.
Figure imgf000067_0001
Beispiele VII-1 bis VII-15
Figure imgf000067_0002
Figure imgf000068_0001
Synthese von Verbindungen des Typs VIII
Verbindungen des allgemeinen Typs VIII werden nach allgemein bekannten Methoden gemäß den in Reaktionsschema H aufgeführten Syntheserouten erhalten.
Figure imgf000069_0001
Beispiele VIIM bis VIII-10
Figure imgf000069_0002
Figure imgf000070_0001
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die biologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen ohne die Erfindung auf diese Beispiele einzuschränken.
Verbindungen der allgemeinen Formel (1) zeichnen sich durch vielfältige Anwendungs- möglichkeiten auf therapeutischem Gebiet aus. Hervorzuheben sind solche Anwendungsmöglichkeiten, für welche die Inhibition spezifischer Signalenzyme, insbesondere die inhibierende Wirkung auf die Proliferation kultivierter humaner Tumorzellen, aber auch auf die Proliferation anderer Zellen, wie z.B. Endothelzellen, eine Rolle spielen.
Kinasetest B-Raf (V600E)
In einer Verdünnungsreihe werden je 10 μL Testsubstanzlösung in einer Multiwellplatte vorgelegt. Die Verdünnungsreihe wird so gewählt, dass ein Konzentrationsbereich von 50 μM bis 1 nM abgedeckt wird. Die Endkonzentration an DMSO beträgt 5 %. Es werden 10 μL der B-Raf (V600E)-Kinaselösung dazupipettiert (enthaltend 2.5 ng B-Raf (V600E)-Kinase in 20 mM TrisHCl pH 7.5, 0.1 mM EDTA, 0.1 mM EGTA, 0.286 mM Natriumorthovanadat, 10 % Glyzerin, 1 mg/mL bovines Serumalbumin, 1 mM Dithi- othreit) und 24 h bei RT unter Schütteln inkubiert. Die Kinasereaktion wird durch Zugabe von 20 μL ATP-Lösung [625 μM ATP, 75 mM TrisHCl pH 7.5, 0.05 % Brij, 0.5 mM Natriumorthovanadat, 25 mM Magnesiumacetat, Phosphatasecocktail (Sigma P2850, vom Hersteller empfohlene Verdünnung), 0.25 mM EGTA] sowie 10 μL MEKl-Lösung [ent- haltend 50 ng biotinyliertes MEKl (hergestellt aus gereinigtem MEKl nach Standardprozedur, z.B. mit Reagens EZ-Link Sulfo-NHS-LC-Biotin, Pierce 21335) in 20 mM TrisHCl pH 7.5, 0.1 mM EDTA, 0.1 mM EGTA, 0.286 mM Natriumorthovanadat, 10 % Glyzerin, 1 mg/mL Rinderserumalbumin, 1 mM Dithiothreit] gestartet und 60 min bei RT unter ständigem Schütteln durchgeführt. Die Reaktion wird durch Zugabe von 12 μL einer 100 mM EDTA-Lösung gestoppt und weitere 5 min inkubiert.
55 μL der Reaktionslösung werden in eine Streptavidin-beschichtete Platte (z.B. Strepta- well HighBond, Roche # 11989685) transferiert und 1 h bei RT leicht geschüttelt, um biotinyliertes MEKl an die Platte zu binden. Nach Entfernen der Flüssigkeit wird die Platte dreimal mit je 200 μL IxPBS gewaschen und 100 μL Lösung aus Primärantikörper plus Europium-markiertem Sekundärantikörper [Anti Phospho-MEK (Ser217/221), Cell Signa- ling # 9121 und Eu-Nl labeled anti-rabbit antibody, Perkin Eimer # AD01015], beide jeweils 1:2000 verdünnt in Delfia Assay-Puffer (Perkin Eimer 4002-0010), zugesetzt. Nach 1 h Schütteln bei RT wird die Lösung abgegossen und dreimal mit je 200 μL Delfia Wash Buffer (Perkin Eimer # 4010-0010) gewaschen. Nach Zugabe von 200 μL Enhancement- Solution (Perkin Eimer 4001-0010) wird 10 min bei RT geschüttelt und anschließend in einem Wallac Victor mit dem Programm „Delfia Time Resolved Fluorescence (Europium)" gemessen.
Aus diesen Dosis- Wirkungs-Kurven werden ICso-Werte mittels Standard Levenburg Mar- quard Algorithmen (GraphPadPrizm) ermittelt.
Die meisten Verbindungen des Typs I - VIII zeigen in diesem B-Raf (V600E)- Inhibitionstest eine gute bis sehr gute Inhibitionswirkung, d.h. einen ICso-Wert kleiner 1 μM, in der Regel kleiner 100 nM. Messung der Inhibierung der Proliferation an kultivierten humanen Melanomzellen (SK-MEL28)
Zur Messung der Proliferation von kultivierten humanen Tumorzellen werden Zellen der Melanomzellinie SK-MEL28 [American Type Culture Collection (ATCC)] in MEM Me- dium, supplementiert mit 10 % fötalem Kälberserum, 0.15 % NaHCO3, 1 mM Natriumpy- ruvat, 1 % nichtessentiellen Aminosäuren (Gibco 11140-035) und 2 mM Glutamin, kultiviert. SK-MEL28 -Zellen werden in 96- Well Flachbodenplatten in einer Dichte von 2500 Zellen pro Well in supplementiertem MEM-Medium (siehe oben) eingebracht und über Nacht in einem Inkubator (bei 37 0C und 5 % CO2) inkubiert. Die Wirksubstanzen werden in verschiedenen Konzentrationen zu den Zellen gegeben, so dass ein Konzentrationsbereich von 50 μM bis 1 nM abgedeckt wird. Nach einer Inkubationsdauer von weiteren 72 h werden jedem Well 20 μL AlamarBlue-Reagenz (Serotec Ltd.) zugesetzt und die Zellen weitere 3-6 h inkubiert. Der Farbumsatz des AlamarBlue-Reagenz wird in einem Fluoreszenzspektrophotometer (z.B. Gemini, Molecular Devices) bestimmt. EC50- Werte werden mittels Standard Levenburg Marquard Algorithmen (GraphPadPrizm) kalkuliert.
Messung der Inhibition der Raf-Signaltransduktionskaskade (Phosphorylierunsgstatus von ERK)
Aktivierung von B-Raf löst eine Signaltransduktionskaskade aus, die zur Phosphorylierung und Aktivierung von MEK und, als Konsequenz davon, zur spezifischen Phosphorylierung von ERK führt. Die Messung des Phosphorylierungsstatus am ERK-Protein wird als ein Maß für die zelluläre Aktivität von Raf-Proteinen verwendet.
Die Humanmelanomzelllinie SK-MEL28 wird in MEM Medium, supplementiert mit 10 % fötalem Kälberserum, 0.15 % NaHCO3, 1 mM Natriumpyruvat, 1 % nichtessentiellen Aminosäuren (Gibco 11140-035) und 2 mM Glutamin kultiviert. 7500 Zellen werden in einer Multiwellplatte ausgesät und über Nacht in einem Inkubator (bei 37 0C und 5 % CO2) inkubiert. Die Wirksubstanzen werden in verschiedenen Konzentrationen zu den Zellen gegeben, sodass ein Konzentrationsbereich von 50 μM bis 1 nM abgedeckt wird. Nach Einwirkung der Substanzen für 2 h wird der Überstand entfernt und die Zellen mit 150 μL 4 %-iger Formaldehydlösung (in IxPBS) 20 min behandelt. Nach dem Entfernen der Formaldehydlösung werden die Zellen fünfmal mit je 200 μL 0.1 % Triton XlOO (in IxPBS) für 5 min permeabilisiert und anschließend mit 150 μL Blockierungslösung [5 % Milchpulver in TBST (10 mM Tris HCl pH 8.0, 150 mM NaCl, 0.05 % Tween)] für eine Zeitdauer von 90 min behandelt. Die Blockierungslösung wird entfernt, durch 50 μL einer Lösung mit Primärantikörper (Mouse anti-pERKl&2, Sigma M8159, 1:500 verdünnt in Blockierungslösung, s.o.) ersetzt und über Nacht bei 4 0C inkubiert. Nach Entfernung der Lösung und fünfmaligem Waschen mit 0.1 % Tween (in IxPBS) für jeweils 5 min werden die Zellen mit 50 μL einer Lösung des Sekundärantikörpers (Rabbit-anti-Mouse, gekoppelt an Horseradish Peroxidase, z.B. DAKO PO161, 1:1000 verdünnt in Blockierungslösung, s.o.) 1 h inkubiert. Die Lösung mit Sekundärantikörper wird entfernt, fünfmal mit 0.1 % Tween (in IxPBS) für jeweils 5 min gewaschen und eine Peroxidasereaktion durchgeführt. Dazu wird 100 μL der Färbelösung, eine 1:1 Mischung aus TMB Peroxidase Substrat (z.B. Kirkegaard & Perry Laboratories # 50-76-02) und Peroxidaselösung B (H2O2, z.B. Kirke- gaard & Perry Laboratories # 50-65-02) zugesetzt und 5 - 20 min inkubiert. Die Reaktion wird durch Zugabe von 100 μL 1 M Phosphorsäure beendet und die Absorption bei einer Wellenlänge von 450 nm in einem Photometer (z.B. SpectraMax Plus, Molecular Devices) bestimmt. Zur Berechnung der ECso-Werte aus den Dosis- Wirkungskurven werden Standard Levenburg Marquard Algorithmen (GraphPadPrizm) verwendet.
Die meisten Verbindungen des Typs I - VIII zeigen in den beiden aufgeführten zellulären Assays eine gute bis sehr gute Wirksamkeit, d.h. einen ECso-Wert kleiner 5 μM.
Die Substanzen der vorliegenden Erfindung sind B-Raf-Kinaseinhibitoren. Wie durch DNA-Färbung mit darauffolgender FACS- oder Cellomics Array Scan- Analyse gezeigt werden kann, ist die durch die erfindungsgemäßen Verbindungen bewirkte Proliferations- inhibition vor allem durch Verhinderung des Eintritts in die DNA Synthesephase bewirkt. Die behandelten Zellen arretieren in der Gl-Phase des Zellzyklus. Aufgrund ihrer biologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (1), deren Isomere, pharmakologisch unbedenkliche Salze und Polymorphe daher zur Behandlung von Erkrankungen, die durch exzessive oder anomale Zellpro liferation charakterisiert sind. Entsprechend werden die erfindungsgemäßen Verbindungen auch auf weiteren Tumorzellen getestet. Beispielsweise sind diese Verbindungen auf der Colonkarzinomlinie Colo205 aktiv und können in dieser Indikation eingesetzt werden. Dies belegt die Anwendbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung verschiedener Tumortypen. Erkrankungen mit exzessiver oder anomaler Zellproliferation sind beispielsweise: Virale Infektionen (z.B. HIV und Kaposi Sarkoma), Entzündungs- und Autoimmunerkrankungen (z.B. Colitis, Arthritis, Alzheimer Erkrankung, Glomerulonephritis und Wundheilung), bakterielle, fungale und/oder parasitäre Infektionen, Leukämien, Lymphoma und solide Tumore (z.B. Karzinome und Sarkome), Hauterkrankungen (z.B. Psoriasis), auf Hyperpla- sie beruhende Krankheiten, die durch einen Anstieg der Zellzahl (z.B. Fibroblasten, Hepa- tozyten, Knochen und Knochenmarkzellen, Knorpel oder glatte Muskulaturzellen oder Epithelialzellen (z.B. endometrische Hyperplasie)) gekennzeichnet sind, Knochenerkrankungen und kardiovaskuläre Erkrankungen (z.B. Restenose und Hypertrophie). Ferner sind sie nützlich als Schutz von proliferierenden Zellen (z.B. Haar-, Intestinal-, Blut- und Pro- genitor-Zellen) gegen DNA- Schädigung durch Strahlung, UV-Behandlung und/oder zytostatischer Behandlung.
Beispielsweise können folgende Krebserkrankungen mit erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt werden, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein: Hirntumore wie beispielsweise Akustikusneurinom, Astrozytome wie pilozytische Astrozytome, fibrilläres Astrozytom, protoplasmatisches Astrozytom, gemistozytäres Astrozytom, anaplastisches Astrozytom und Glioblastome, Hirnlymphome, Hirnmetastasen, Hypophysentumor wie Prolaktinom, HGH (human growth hormon) produzierender Tumor und ACTH produzierender Tumor (adrenocorticotropes Hormon), Kraniopharyngiome, Medulloblastome, Meningeome und Oligodendrogliome; Nerventumore (Neoplasmen) wie zum Beispiel Tumore des vegetativen Nervensystems wie Neuroblastoma sympathicum, Ganglioneurom, Paraganglion! (Phäochromozytom, Chromaffinom) und Glomus-caroticum-Tumor, Tumore am peripheren Nervensystem wie Amputationsneurom, Neurofibrom, Neurinom (Neurilemmom, Schwannom) und malignes Schwannom, sowie Tumore am zentralen Nervensystem als Hirn- und Rückenmarkstumoren; Darmkrebs wie zum Beispiel Rektumkarzinom, Ko- lonkarzinom, Analkarzinom, Dünndarmtumore und Zwölffingerdarmtumore; Lidtumore wie Basaliom oder Basalzellkarzinom; Bauchspeicheldrüsenkrebs oder Pankreaskarziom; Blasenkrebs oder Blasenkarzinom; Lungenkrebs (Bronchialkarzinom) wie beispielsweise kleinzellige Bronchialkarzinome (Haferzellkarzinome) und nicht-kleinzellige Bronchialkarzinome wie Plattenepithelkarzinome, Adenokarzinome und großzellige Bronchialkarzi- nome; Brustkrebs wie zum Beispiel Mammakarzinom wie infiltrierend duktales Karzinom, Kolloidkarzinom, lobulär invasives Karzinom, tubuläres Karzinom, adeno zystisches Karzinom und papilläres Karzinom; Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) wie beispielsweise Burkitt-Lymphom, niedrigmaligne Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) und Mucosis fun- goides; Gebärmutterkrebs oder Endometriumkarzinom bzw. Corpuskarzinom; CUP- Syndrom (Cancer of Unknown Primary); Eierstockskrebs oder Ovarial- Karzinom wie mu- cinöse, endometriale oder seröse Krebs; Gallenblasenkrebs; Gallengangskrebs wie beispielsweise Klatskin- Tumor; Hodenkrebs wie zum Beispiel Seminome und NichtSeminome; Lymphom (Lymphosarkom) wie zum Beispiel malignes Lymphom, Morbus Hodgkin, Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) wie chronisch lymphatische Leukämie, Haar- zell-Leukämie, Immunozytom, Plasmozytom (multiples Myelom), Immunoblastom, Burkitt-Lymphom, T-Zonen-Mycosis fungoides, großzellig-anaplastisches Lymphoblastom und Lymphoblastom; Kehlkopfkrebs wie zum Beispiel Stimmbandtumoren, supraglottisch, glottisch und subglottisch Kehlkopftumore; Knochenkrebs wie zum Beispiel Osteochondrom, Chondrom, Chondroblastom, Chondromyxoidfibrom, Osteom, Osteoid- Osteom, Osteoblastom, eosinophiles Granulom, Riesenzell- Tumor, Chondrosarkom, Osteosarkom, Ewing-Sarkom, Retikulo- Sarkom, Plasmozytom, Riesenzell- Tumor, fibröse Dysplasie, juvenile Knochenzyste und aneurysmatische Knochenzyste; Kopf-Hals- Tumoren wie zum Beispiel Tumoren der Lippen, Zunge, Mundboden, Mundhöhle, Zahnfleisch, Gaumen, Speicheldrüsen, Rachen, Nasenhöhlen, Nasennebenhöhlen, Kehlkopf und Mittelohr; Leberkrebs wie zum Beispiel das Leberzellkarzinom oder hepatozelluläres Karzinom (HCC); Leukämien wie zum Beispiel akute Leukämien wie akute lymphati- sche/lymphoblastische Leukämie (ALL), akute myeloische Leukämie (AML); chronische Leukämien wie chronisch lymphatische Leukämie (CLL), chronisch myeloische Leukämie (CML); Magenkrebs oder Magenkarzinom wie zum Beispiel papilläres, tubuläres und mu- zinöses Adenokarzinom, Siegelringzellkarzinom adenosquamöses Karzinom, kleinzelliges Karzinom und undifferenziertes Karzinom; Melanome wie zum Beispiel oberflächlich spreitendes, knotiges, lenitgo-maligna und akral-lentiginöse Melanom; Nierenkrebs wie zum Beispiel Nierenzellkarzinom oder Hypernephrom oder Grawitz-Tumor; Speiseröhrenkrebs oder Ösophaguskarzinom; Peniskrebs; Prostatakrebs; Rachenkrebs oder Pharynxkar- zinome wie zum Beispiel Nasopharynxkarzinome, Oropharynxkarzinome und Hypopharynxkarzinome; Retinoblastom; Scheidenkrebs oder Vaginalkarzinom; Plattenepithelkarzinome, Adenokarzinome, in situ Karzinome, maligne Melanome und Sarkome; Schilddrüsen- Karzinome wie zum Beispiel papilläre, follikuläre und medulläre Schilddrüsen-Karzinom, sowie anaplastische Karzinome; Spinaliom, Stachelzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom der Haut; Thymome, Urethrakrebs und Vulvakrebs. Die neuen Verbindungen können zur Prävention, Kurz- oder Langzeitbehandlung der vorstehend erwähnten Krankheiten gegebenenfalls auch in Kombination mit Radiotherapie oder mit anderen "State-of-art"-Verbindungen, wie z.B. zytostatischen oder zytotoxischen Substanzen, Zellpro liferationshemmern, anti-angiogenen Substanzen, Steroiden oder Antikörpern, verwendet werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen, zur Anwendung gelangen.
Chemotherapeutika, welche in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verabreicht werden können, umfassen, ohne darauf eingeschränkt zu sein, Hormone, Hor- monanaloge und Antihormone (z.B. Tamoxifen, Toremifen, Raloxifen, Fulvestrant, Me- gestrol Acetat, Flutamid, Nilutamid, Bicalutamid, Aminoglutethimid, Cyproteron Acetat, Finasterid, Buserelin Acetat, Fludrocortison, Fluoxymesteron, Medroxyprogesteron, Octreotid), Aromatase Inhibitoren (z.B. Anastrozol, Letrozol, Liarozol, Vorozol, Exe- mestan, Atamestan,), LHRH Agonisten und Antagonisten (z.B. Goserelin Acetat, Lupro- Hd), Inhibitoren von Wachstumsfaktoren (growth factors wie zum Beispiel "platelet derived growth factor" und "hepatocyte growth factor", Inhibitoren sind z. B. "growth fac- tor"-Antikörper, "growth factor receptor"-Antikörper und Tyrosinkinase Inhibitoren, wie zum Beispiel Cetuximab, Gefitinib, Imatinib, Lapatinib und Trastuzumab); Antimetabolite (z.B. Antifolate wie Methotrexat, Raltitrexed, Pyrimidinanaloge wie 5-Fluoruracil, Capeci- tabin und Gemcitabin, Purin- und Adenosinanaloge wie Mercaptopurin, Thioguanin, Cladribin und Pentostatin, Cytarabin, Fludarabin); Antitumor- Antibiotika (z.B. Anthracyc- line wie Doxorubicin, Daunorubicin, Epirubicin und Idarubicin, Mitomycin-C, Bleomycin, Dactinomycin, Plicamycin, Streptozocin); Platinderivative (z.B. Cisplatin, Oxaliplatin, Carboplatin); Alkylierungsagentien (z.B. Estramustin, Meclorethamin, Melphalan, ChIo- rambucil, Busulphan, Dacarbazin, Cyclophosphamid, Ifosfamid, Temozolomid, Nitroso- harnstoffe wie zum Beispiel Carmustin und Lomustin, Thiotepa); antimitotische Agentien (z.B. Vinca-Alkaloide wie zum Beispiel Vinblastin, Vindesin, Vinorelbin und Vincristin; und Taxane wie Paclitaxel, Docetaxel); Topoisomerase Inhibitoren (z.B. Epipodophylloto- xine wie zum Beispiel Etoposid und Etopophos, Teniposid, Amsacrin, Topotecan, Irinote- can, Mitoxantron) und verschiedene Chemotherapeutika wie Amifostin, Anagrelid,
Clodronat, Filgrastin, Interferon alpha, Leucovorin, Rituximab, Procarbazin, Levamisol, Mesna, Mitotan, Pamidronat und Porfimer.
Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen - insbesondere Lösungen zur Injektion (s.c, i.V., i.m.) und Infusion - Säfte, Emulsio- nen oder dispersible Pulver. Hierbei soll der Anteil der pharmazeutisch wirksamen
Verbindung(en) jeweils im Bereich von 0.1-90 Gew.-%, bevorzugt 0.5-50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung, liegen, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den unten angegebenen Dosierungsbereich zu erreichen. Die genannten Dosen können, falls erforderlich, mehrmals täglich gegeben werden. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes wie Carboxymethylcellulose, Cellulo- seacetatphthalat oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen kön- nen zusätzlich noch ein Süßungsmittel wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe wie p-Hydroxybenzoate enthalten. Injektions- und Infusionslösungen werden in üblicher Weise, z.B. unter Zusatz von Isoto- nantien, Konservierungsmitteln wie p-Hydroxybenzoaten oder Stabilisatoren wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und /oder Dispergiermitteln, wobei beispielsweise bei der Verwendung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Lösevermitt- ler bzw. Hilfslösemittel eingesetzt werden können, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen oder Infusionsflaschen abgefüllt.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkapselt. Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten herstellen.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Wasser, pharmazeutisch unbedenkliche organische Lösemittel wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), Öle pflanzlichen Ursprungs (z.B. Erdnuss- oder Sesamöl), mono- oder polyfunktionelle Alkohole (z.B. Ethanol oder Glycerin), Trägerstoffe wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure und Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methyl- cellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat) erwähnt.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder transdermal, insbesondere bevorzugt oral. Im Falle der oralen Anwendung können die Tabletten selbstverständ- lieh außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze wie z.B. Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wässriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer mit den oben genannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Die Dosierung für die intravenöse Anwendung liegt bei 1-1000 mg pro Stunde, vorzugs- weise zwischen 5-500 mg pro Stunde.
Trotzdem kann es gegebenenfalls notwendig sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, von der Art dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Formulierungsbeispiele illustrieren die vorliegende Erfindung, ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken. Pharmazeutische Formulierungsbeispiele
A) Tabletten pro Tablette
Wirkstoff nach Formel (1) 100 mg Milchzucker 140 mg
Maisstärke 240 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg
Magnesiumstearat 5 mg
500 mg
Der fein gemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, danach mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, geknetet, feucht granuliert und getrocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpresst.
B) Tabletten pro Tablette
Wirkstoff nach Formel (1) 80 mg
Milchzucker 55 mg Maisstärke 190 mg
Mikrokristalline Cellulose 35 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg
Natriumcarboxymethylstärke 23 mg
Magnesiumstearat 2 mg 400 mg
Der fein gemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrock- net und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natriumcarboxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und verpresst das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe. C) Ampullenlösung
Wirkstoff nach Formel 50 mg
Natriumchlorid 50 mg
Aqua pro inj. 5 ml
Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 5,5-6,5 in Wasser gelöst und mit Natriumchlorid als Isotonans versetzt. Die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden. Die Ampullen enthalten 5 mg, 25 mg und 50 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (1)
Figure imgf000082_0001
wobei
Q eine Teilstruktur ausgewählt aus den Teilstrukturen (i) - (v)
Figure imgf000082_0002
(i) (ü) (iü) (iv) (v) aufweist,
W, X und Y jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus =CR5a- und =N-
Z jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -NR6-, -O- und -S-,
L ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -C(O)NH-, -NHC(O)-, -C(S)NH-, -NHC(S)-, -C(O)-, -C(S)-, -NH-, -S(O)-, -S(O)O-, -S(O)2-, -S(O)2O-, -S(O)NH- -S(O)2NH-, -OS(O)-, -OS(O)2-, -OS(O)NH-, -OS(O)2NH-, -C(O)O-, -C(O)S-
-C(NH)NH-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -OC(O)NH-, -SC(O)-, -SC(O)O-, -SC(O)NH-, -NHC(NH)-, -NHS(O)-, -NHS(O)O-, -NHS(O)2-, -NHS(O)2O-, -NHS(O)2NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)NH- und -NHC(S)NH- oder eine Bindung darstellt, R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ra und Rb,
R2 für ein 5-12 gliedriges Heteroaryl steht, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen R5b,
R3 und jedes R4 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, -CN, -NO2, -NRhRh, -ORh, -C(O)Rh, -C(O)NRhRh, -SRh, -S(O)Rh, -S(O)2Rh, Ci-4Alkyl, Ci-4Haloalkyl, C3-7Cycloalkyl und 3-7 gliedrigem Hetero- cycloalkyl,
jedes R5a und R5b unabhängig voneinander ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ra und Rb,
R6 wie Ra definiert ist,
n den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat,
jedes Ra jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein gegebenenfalls mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Rb und/oder Rc substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-öAlkyl, 2-6 gliedrigem Heteroalkyl, Ci-öHalogenalkyl, C3_ioCycloalkyl, C4-i6Cycloalkylalkyl, Cö-ioAryl, C7-i6Arylalkyl, 5-12 gliedrigem Heteroaryl, 6-18 gliedrigem Heteroarylalkyl, 3-14 gliedrigem Heterocycloalkyl und 4-14 gliedrigem Heterocycloalkylalkyl, ist,
jedes Rb ein geeigneter Rest und jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus =0, -ORC, Ci-3Haloalkyloxy, -OCF3, =S, -SRC, =NRC, =NORC, =NNRCRC, =NN(Rg)C(O)NRcRc, -NRCRC, -ONRCRC, -N(ORC)RC, -N(Rg)NRcRc, Halogen, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)RC, -S(O)ORC, -S(O)2RC, -S(O)2OR0, -S(O)NRCRC, -S(O)2NRCRC, -OS(O)RC, -OS(O)2R0, -OS(O)2OR0, -OS(O)NRCRC, -OS(O)2NRCRC, -C(O)RC, -C(O)ORC, -C(O)SRC, -C(O)NRCRC,
-C(0)N(Rg)NRcRc, -C(0)N(Rg)0Rc, -C(NRg)NRcRc, -C(NOH)RC, -C(NOH)NRCRC, -OC(O)RC, -OC(O)ORC, -OC(O)SRC, -OC(O)NRCRC, -OC(NRg)NRcRc, -SC(O)RC, -SC(O)ORC, -SC(O)NRCRC, -SC(NRg)NRcRc, -N(Rg)C(O)Rc, -N[C(O)RC]2, -N(ORg)C(O)Rc, -N(Rg)C(NRg)Rc, -N(Rg)N(Rg)C(O)Rc, -N[C(O)RC]NRCRC, -N(Rg)C(S)Rc, -N(Rg)S(O)Rc, -N(Rg)S(O)ORc, -N(Rg)S(O)2Rc, -N[S(O)2RC]2, -N(Rg)S(O)2ORc, -N(Rg)S(O)2NRcRc, -N(Rg)[S(O)2]2Rc, -N(Rg)C(O)ORc,
-N(Rg)C(O)SRc, -N(Rg)C(O)NRcRc, -N(Rg)C(O)NRgNRcRc, -N(Rg)N(Rg)C(O)NRcRc, -N(Rg)C(S)NRcRc, -[N(Rg)C(O)]2Rc, -N(Rg)[C(O)]2Rc, -N{[C(O)]2RC}2, -N(Rg)[C(O)]2ORc, -N(Rg)[C(O)]2NRcRc, -N{[C(O)]2ORC}2, -N{[C(O)]2NRCRC}2, -[N(Rg)C(O)]2ORc, -N(Rg)C(NRg)ORc, -N(Rg)C(NOH)Rc, -N(Rg)C(NRg)SRc und -N(Rg)C(NRg)NRcRc,
jedes Rc jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein gegebenenfalls mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Rd und/oder Re substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-öAlkyl, 2-6 gliedrigem Heteroalkyl, Ci-öHalogenalkyl, C3-ioCycloalkyl, C4-i6Cycloalkylalkyl, C6-10Aryl, Cy-iόArylalkyl, 5-12 gliedrigem Hetero- aryl, 6-18 gliedrigem Heteroarylalkyl, 3-14 gliedrigem Heterocycloalkyl und 4-14 gliedrigem Heterocycloalkylalkyl, ist,
jedes Rd ein geeigneter Rest und jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus =0, -ORe, Ci-3Haloalkyloxy, -OCF3, =S, -SRe, =NRe, =NORe,
=NNR6R6, =NN(Rg)C(0)NR6R6, -NReRe, -ONReRe, -N(Rg)NReRe, Halogen, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)R6, -S(O)OR6, -S(O)2R6, -S(O)2OR6, -S(O)NR6R6, -S(O)2NR6R6, -OS(O)R6, -OS(O)2R6, -OS(O)2OR6, -OS(O)NR6R6, -OS(O)2NR6R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)SR6, -C(O)NR6R6, -C(0)N(Rg)NR6R6, -C(0)N(Rg)0R6, -C(NRg)NR6R6, -C(NOH)R6, -C(NOH)NR6R6, -OC(O)R6, -OC(O)OR6, -OC(O)SR6, -OC(O)NR6R6, -0C(NRg)NR6R6, -SC(O)R6, -SC(O)OR6, -SC(O)NR6R6, -SC(NRg)NR6R6, -N(Rg)C(0)R6, -N[C(O)R6]2, -N(0Rg)C(0)R6, -N(Rg)C(NRg)R6, -N(Rg)N(Rg)C(0)R6, -N[C(0)R6]NR6R6, -N(Rg)C(S)R6, -N(Rg)S(0)R6, -N(Rg)S(0)0R6, -N(Rg)S(O)2R6, -N[S(O)2R6]2, -N(Rg)S(O)2OR6, -N(Rg) S (O)2NR6R6, -N(Rg)[S(O)2]2R6, -N(Rg)C(0)0R6, -N(Rg)C(0)SR6, -N(Rg)C(0)NR6R6, -N(Rg)C(0)NRgNR6R6, -N(Rg)N(Rg)C(0)NR6R6, -N(Rg)C(S)NR6R6, -[N(Rg)C(O)]2R6, -N(Rg)[C(O)]2R6, -N{[C(O)]2Re}2, -N(Rg)[C(O)]2ORe, -N(Rg)[C(O)]2NReRe, -N{[C(O)]2ORe}2, -N{[C(O)]2NReRe}2, -[N(Rg)C(O)]2ORe, -N(Rg)C(NRg)ORe, -N(Rg)C(NOH)Re, -N(Rg)C(NRg)SRe und -N(Rg)C(NRg)NReRe,
jedes Re jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein gegebenenfalls mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Rf und/oder R8 substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-öAlkyl, 2-6 gliedrigem Heteroalkyl, Ci-öHalogenalkyl, C3-ioCycloalkyl,
Figure imgf000085_0001
C6-10Aryl, Cy-iόArylalkyl, 5-12 gliedrigem Hetero- aryl, 6-18 gliedrigem Heteroarylalkyl, 3-14 gliedrigem Heterocycloalkyl und 4-14 gliedrigem Heterocycloalkylalkyl, ist,
jedes Rf ein geeigneter Rest und jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus =0, -ORg, Ci-3Haloalkyloxy, -OCF3, =S, -SRg, =NRg, =N0Rg, =NNRgRg, =NN(Rh)C(O)NRgRg, -NRgRg, -ONRgRg, -N(Rh)NRgRg, Halogen, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Rg, -S(O)ORg, -S(O)2Rg, -S(O)2ORg, -S(O)NRgRg, -S(O)2NRgRg, -OS(O)Rg, -OS(O)2Rg, -OS(O)2ORg, -OS(O)NRgRg, -OS(O)2NRgRg, -C(O)Rg, -C(O)ORg, -C(O)SRg, -C(O)NRgRg, -C(0)N(Rh)NRgRg, -C(O)N(Rh)ORg, -C(NRh)NRgRg, -C(N0H)Rg, -C(N0H)NRgRg, -OC(O)Rg, -OC(O)ORg, -OC(O)SRg, -OC(O)NRgRg, -0C(NRh)NRgRg, -SC(O)Rg, -SC(O)ORg, -SC(O)NRgRg, -SC(NRh)NRgRg, -N(Rh)C(O)Rg, -N[C(O)Rg]2, -N(ORh)C(O)Rg, -N(Rh)C(NRh)Rg, -N(Rh)N(Rh)C(0)Rg, -N[C(0)Rg]NRgRg, -N(Rh)C(S)Rg, -N(Rh)S(O)Rg, -N(Rh)S(O)ORg, -N(Rh)S(O)2Rg, -N[S(O)2Rg]2, -N(Rh)S(O)2ORg, -N(Rh)S(O)2NRgRg, -N(Rh)[S(O)2]2Rg, -N(Rh)C(O)ORg, -N(Rh)C(O)SRg, -N(Rh)C(0)NRgRg, -N(Rh)C(O)NRhNRgRg, -N(Rh)N(Rh)C(O)NRgRg, -N(Rh)C(S)NRgRg, -[N(Rh)C(O)]2Rg, -N(Rh)[C(O)]2Rg, -N{[C(O)]2Rg}2, -N(Rh)[C(O)]2ORg,
-N(Rh)[C(0)]2NRgRg, -N{[C(O)]2ORg}2, -N{[C(O)]2NRgRg}2, -[N(Rh)C(O)]2ORg, -N(Rh)C(NRh)0Rg, -N(Rh)C(N0H)Rg, -N(Rh)C(NRh)SRg und -N(Rh)C(NRh)NRgRg,
jedes R8 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein gegebenenfalls mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Rh substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-öAlkyl, 2-6 gliedrigem Heteroalkyl, Ci-öHalogenalkyl, C3-ioCycloalkyl, C4-i6Cycloalkylalkyl, C6-10Aryl, Cy-iöArylalkyl, 5-12 gliedrigem Hetero- aryl, 6-18 gliedrigem Heteroarylalkyl, 3-14 gliedrigem Heterocycloalkyl und 4-14 gliedrigem Heterocycloalkylalkyl, ist,
jedes Rh jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Ci-öAlkyl, 2-6 gliedrigem Heteroalkyl, Ci-öHalogenalkyl, C3-ioCycloalkyl, C4-i6Cycloalkylalkyl, C6-10Aryl, Cy-iόArylalkyl, 5-12 gliedrigem Heteroaryl, 6-18 gliedrigem Heteroarylalkyl, 3-14 gliedrigem Heterocycloalkyl und 4-14 gliedrigem Heterocycloalkylalkyl,
gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diaste- reomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Salze
mit den Maßgaben, dass
(a) falls R2 Pyridyl entspricht, dieses Pyridyl über ein zum Pyridylsticksto ff benachbartes Kohlenstoffatom mit L verknüpft ist und
(b) die Verbindungen
l-[5-(6-tert-Butyl-3-oxo-3,4-dihydro-2//-benzo[l,4]oxazin-8-ylcarbamoyl)-2-methyl- phenyl]- \H-[ 1 ,2,3]triazol-4-carbonsäure-(2,2-dimethyl-propyl)-amid,
l-[5-(5-tert-Butyl-2-methyl-benzooxazol-7-ylcarbamoyl)-2-methyl-phenyl]-l//- [ 1 ,2,3]triazol-4-carbonsäure-(2,2-dimethyl-propyl)-amid,
l-[5-(6-tert-Butyl-3,4-dihydro-2//-benzo[l,4]oxazin-8-ylcarbamoyl)-2-methyl-phenyl]- IH-[1 ,2,3]triazol-4-carbonsäure-(2,2-dimethyl-propyl)-amid,
l-[5-(5-tert-Butyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzooxazol-7-ylcarbamoyl)-2-methyl-phenyl]-l//- [ 1 ,2,3]triazol-4-carbonsäure-(2,2-dimethyl-propyl)-amid, l-[5-(5-tert-Butyl-2,2-dimethyl-3-oxo-2,3-dihydro-benzofuran-7-ylcarbamoyl)-2-methyl- phenyl]- lH-[ 1 ,2,3]triazol-4-carbonsäure-(2,2-dimethyl-propyl)-amid,
l-[5-(l-Acetyl-6-methoxy-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-l//-indol-5-ylcarbamoyl)-2-methyl- phenyl]- IH- [ 1 ,2,3]triazol-4-carbonsäure-(2,2-dimethyl-propyl)-amid,
5 -tert-Butyl-2-methyl-2H-pyrazo 1-3 -carbonsäure- { 3 - [4-(5-methoxy-pyridin-3 -yl)- [ 1 ,2,3]triazol- 1 -yl]-4-methyl-phenyl} -amid,
5-tert-Butyl-2-/?-tolyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure-{3-[4-(5-methoxy-pyridin-3-yl)- [ 1 ,2,3]triazol- 1 -yl]-4-methyl-phenyl} -amid,
5 -tert-Butyl-2-methyl-2H-pyrazo 1-3 -carbonsäure- [4-methyl-3 -(4-pyridin-3 -yl- [ 1 ,2,3]triazol- 1 -yl)-phenyl]-amid,
5 -te/t-Butyl-2-/?-tolyl-2H-pyrazol-3 -carbonsäure- [4-methyl-3 -(4-pyridin-3 -yl- [ 1 ,2,3]triazol- 1 -yl)-phenyl]-amid,
5-tert-Butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure-(3-{4-[6-(cyclopropylmethyl-amino)- pyridin-3-yl]-[ 1 ,2,3]triazol- 1 -yl} -4-methyl-phenyl)-amid,
5-tert-Butyl-2-/?-tolyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure-(3-{4-[6-(cyclopropylmethyl-amino)- pyridin-3-yl]-[ 1 ,2,3]triazol- 1 -yl} -4-methyl-phenyl)-amid,
5 -te/t-Butyl-2-methyl-2H-pyrazo 1-3 -carbonsäure- {4-methyl-3-[4-(5-methyl- 1 -phenyl- IH- pyrazol-4-yl)-[l,2,3]triazol-l-yl]-phenyl}-amid,
5-tert-Butyl-2-/?-tolyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure- {4-methyl-3-[4-(5-methyl- 1 -phenyl- IH- pyrazol-4-yl)-[l,2,3]triazol-l-yl]-phenyl}-amid, 5 -tert-Butyl-2-methyl-2//-pyrazo 1-3 -carbonsäure- { 3 - [4-(2-cyclopropyl-3 -methyl-3//- imidazol-4-yl)-[ 1 ,2,3]triazol-l -yl]-4-methyl-phenyl} -amid und
5 -tert-Butyl-2-/?-tolyl-2//-pyrazol-3 -carbonsäure- {3 - [4-(2-cyclopropyl-3 -methyl-3//- imidazol-4-yl)-[ 1 ,2,3]triazol-l -yl]-4-methyl-phenyl} -amid
ausgenommen sind.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 mit den Maßgaben, dass
(a) wenn R1 für -C(O)NRCRC und L für (R2)-NHC(O)- steht, dann kann R2 ein höchstens 6-gliedriges Heteroaryl sein und
(b) wenn R2 für Pyrazolyl und L für (R2)-C(O)NH- steht, dann kann der Wasserstoff am Stickstoffatom des Pyrazol-Rings nicht durch Methyl oder 4-Methylphenyl substituiert sein.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei
L ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -C(O)NH-, -NHC(O)-, -S(O)NH-,
-S(O)2NH-, -C(NH)NH-, -NHC(NH)-, -NHS(O)- und -NHS(O)2- oder eine Bindung darstellt.
4. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei
n den Wert 0 hat.
5. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei
Q eine Teilstruktur ausgewählt aus den Teilstrukturen (vi) - (xiii)
Figure imgf000089_0001
(vi) (vii) (viii) (ix)
Figure imgf000089_0002
(x) (xi) (xii) (xiii) aufweist und
R1 wie in Anspruch 1 definiert ist.
6. Verbindungen gemäß Anspruch 5, wobei
Q eine Teilstruktur ausgewählt aus den Teilstrukturen (vi) und (vii)
Figure imgf000089_0003
(vi) (vii) aufweist und
R1 wie in Anspruch 1 definiert ist.
7. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei
R1 ein gegebenenfalls mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Rbl und/oder Rcl substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3.ioCycloalkyl,
Figure imgf000090_0001
C6-10Aryl, Cv-iöArylalkyl, 5-12 gliedrigem Heteroaryl,
6-18 gliedrigem Heteroarylalkyl, 3-14 gliedrigem Heterocycloalkyl und 4-14 gliedrigem Heterocycloalkylalkyl, ist, oder
R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -C(O)ORcl, -C(O)NRclRcl und -C(O)Rcl,
jedes Rbl ein geeigneter Rest und jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus =0, -ORcl, -SRcl, -NRclRcl, Halogen, -CN, -NO2, -C(O)Rcl, -C(O)ORcl, -C(O)NRclRcl, -NHC(O)Rcl, -NHC(O)ORcl, -NHC(O)NRclRcl, -S(O)Rcl und -S(O)2Rcl,
jedes Rcl jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein gegebenenfalls mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Rdl und/oder Rel substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-öAlkyl, 2-6 gliedrigem Heteroalkyl, Ci-öHalogenalkyl, C3_ioCycloalkyl,
Figure imgf000090_0002
C6-10Aryl, Cy-iöArylalkyl, 5-12 gliedrigem Heteroaryl, 6-18 gliedrigem Heteroarylalkyl, 3-14 gliedrigem Heterocycloalkyl und 4-14 gliedrigem Heterocycloalkylalkyl, ist,
jedes Rdl ein geeigneter Rest und jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus =0, -ORel, -NRelRel, Halogen, -CN, -NO2, -C(O)Rel, -C(O)ORel, -C(O)NRelRel, -OC(O)Rel, -OC(O)OR61, -OC(O)NR61 Rel, -NHC(O)R61, -NHC(O)OR61 und -NHC(O)NR61R61 und
jedes Rel jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Ci-öAlkyl, 2-6 gliedrigem Heteroalkyl, Ci-öHalogenalkyl, C3-ioCycloalkyl,
Figure imgf000090_0003
C6-10Aryl, Cy-iöArylalkyl, 5-12 gliedrigem Heteroaryl, 6-18 gliedrigem Heteroarylalkyl, 3-14 gliedrigem Heterocycloalkyl und 4-14 gliedrigem Heterocycloalkylalkyl.
8. Verbindungen nach Anspruch 7, wobei
R1 ein gegebenenfalls mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Rbl und/oder Rcl substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C6-10Aryl, Cy-iόArylalkyl, 5-12 gliedrigem Heteroaryl und 6-18 gliedrigem Heteroarylalkyl, ist und
Rbl und Rcl wie in Anspruch 7 definiert sind.
9. Verbindungen nach Anspruch 8, wobei
R1 ein gegebenenfalls mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Rbl und/oder Rcl substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyridyl, Pyrimidyl, Thia- zolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Furanyl, Phenyl, Benzyl, Imidazo[2,l- όjthiazolyl, Imidazo[l,2-α]pyridyl, Thiazolylmethyl und Oxazolylmethyl ist und
Rbl und Rcl wie in Anspruch 7 definiert sind.
10. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei
R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyridyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl und Oxazolyl, alle genannten Reste gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen R5b und
R5b wie in Anspruch 1 definiert ist.
11. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei
jedes R5b unabhängig voneinander ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ra2 und Rb2,
jedes Ra2 ein gegebenenfalls mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Rb2 und/oder Rc2 substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-öAlkyl, 2-6 gliedrigem Heteroalkyl, Ci-öHalogenalkyl, C3-ioCycloalkyl, C4-IoCy cloalkylalkyl, C6-10 Aryl, Cy-iόArylalkyl, 5-12 gliedrigem Heteroaryl, 6-18 gliedrigem Heteroarylalkyl, 3-14 gliedrigem Heterocycloalkyl und 4-14 gliedrigem Heterocycloalkylalkyl, ist,
jedes Rb2 ein geeigneter Rest und jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus =0, -ORc2, -SRc2, -NRc2Rc2, Halogen, -CF3, -CN, -NO2, -S(O)Rc2, -S(O)2Rc2, -S(O)NRc2Rc2, -S(O)2NRc2Rc2, -C(O)Rc2, -C(O)ORc2, -C(O)NRc2Rc2, -OC(O)Rc2, -OC(O)ORc2, -OC(O)NRc2Rc2, -NHC(O)Rc2, -NHS(O)2Rc2, -NHC(O)ORc2, -NHC(O)NRc2Rc2,
jedes Rc2 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein gegebenenfalls mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Rd2 und/oder Re2 substituierter Rest, ausge- wählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-öAlkyl, 2-6 gliedrigem Heteroalkyl,
Ci-öHalogenalkyl, C3-I0Cy cloalkyl, C4-i6Cycloalkylalkyl, C6-10 Aryl, Cv-iöArylalkyl, 5-12 gliedrigem Heteroaryl, 6-18 gliedrigem Heteroarylalkyl, 3-14 gliedrigem Heterocycloalkyl und 4-14 gliedrigem Heterocycloalkylalkyl, ist,
jedes Rd2 ein geeigneter Rest und jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus =0, -ORe2, -NRe2Re2, Halogen, -CN, -NO2, -C(O)Re2, -C(O)OR62, -C(O)NR62R62, -OC(O)R62, -OC(O)OR62, -OC(O)NR62R62, -NHC(O)R62, -NHC(O)OR62 und -NHC(O)NR62R62 und
jedes Re2 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Ci-öAlkyl, 2-6 gliedrigem Heteroalkyl, Ci-öHalogenalkyl, C3-ioCycloalkyl,
Figure imgf000093_0001
C6-10Aryl, Cy-iöArylalkyl, 5-12 gliedrigem Heteroaryl,
6-18 gliedrigem Heteroarylalkyl, 3-14 gliedrigem Heterocycloalkyl und 4-14 gliedrigem
Heterocycloalkylalkyl.
12. Verbindungen - oder deren pharmakologisch unbedenkliche Salze - der allgemeinen Formel (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 11 als Arzneimittel.
13. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (1) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 oder deren pharmakologisch unbedenkliche Salze gegebenenfalls in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
14. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Krebs, Infektionen, Entzündungs- und Autoimmunerkrankungen.
15. Pharmazeutische Präparation umfassend eine Verbindung der allgemeinen Formel (1) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 und mindestens eine weitere zytostatische oder zytotoxische, von Formel (1) verschiedene Wirksubstanz, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Salze.
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