WO2007143971A9 - Verfahren und vorrichtung zum inaktivieren von viren und/oder bakterien in flüssigen medien, insbesondere in blutplasmen und serumkonserven - Google Patents

Verfahren und vorrichtung zum inaktivieren von viren und/oder bakterien in flüssigen medien, insbesondere in blutplasmen und serumkonserven Download PDF

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Esther Schellenberg
Erhard Seifried
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Drk-Blutspendedienst Baden-Württemberg-Hessen Gmbh
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    • A61L2/08—Radiation
    • A61L2/10—Ultraviolet radiation

Definitions

  • the invention relates to a method and a device for inactivating viruses and / or bacteria in liquid media, in particular in blood plasmas and serum conserves according to the preamble of the independent claims.
  • the ⁇ special fresh frozen plasma (FFP or FFP for "fresh frozen plasma"), especially vali ⁇ ied inactivation are known in addition to the selection of donors and the testing procedures.
  • FFP or FFP for "fresh frozen plasma” are known in addition to the selection of donors and the testing procedures.
  • a physical Me ⁇ methods of inactivation include the pasteurizati ⁇ tion to call the steaming and drying heat.
  • for viral clearance is known as nanofiltration, chromatography or precipitation by alcohol or on ⁇ moniumsulfat.
  • chemical methods used for virus inactivation such as the solvent-detergent (SD) method, in which the lipid envelope of viruses is destroyed with organic detergents.
  • SD solvent-detergent
  • methylene blue inactivation a process that is not yet approved in Germany, but is already used in other European countries.
  • the mechanism of this inactivation is based on the interaction of methylene blue with the virus genome and subsequent irradiation with sodium (DJ) light, however, since methylene blue has a mutagenic effect, the reagent must be completely separated after inactivation of single plasmas.
  • the inactivation with methylene blue is basically for all In practice, however, it has been shown that some unencapsulated viruses can not be inactivated, in particular the small porcine parvovirus (PPV), and chemical methods such as the use of psoralenes, eg, amotosalen and radiation, are known.
  • DE 10104558 Cl describes a method for inactivating bacteria and viruses in liquid media, in particular proposed in blood plasma, wherein said medium with copfrequen ⁇ tem ultrasound is irradiated under a protective gas.
  • Shielding gas is preferably carbon dioxide (CO 2 ), but other shielding gases such as NO 2 (nitrous oxide), inert gases, noble gases such as argon, can be used.
  • the blood plasma to be treated is saturated with the protective gas prior to the actual inactivation of the virus in order to displace as far as possible the plasma oxygen present in the blood plasma. This takes place in open basins, with the disadvantage that through the passage of the protective gas through the medium, this partially foams heavily.
  • This known method according to DE 10104588 C1 is operated with ultrasonic frequencies between 40 kHz and 500 kHz, in particular with frequencies between 250 and 400 kHz, the total amount of ultrasound irradiated into the medium, ie the energy content per kg of the medium, in the range between 0.5 and 2 kJkg "1 , preferably at about 0.8 kJkg " 1 .
  • the invention is based on the method specified in the cited DE 10104558 C1, with the aim of improving this method so that it can also be used on a large industrial scale.
  • the object of the invention is to provide a method and a device for inactivating viruses and / or bacteria in liquid media, in particular in blood plasma. admit that allow a relatively simple inactivation of viruses and / or bacteria and which are also industrially applicable.
  • the problems mentioned namely the foaming of the medium in its saturation with the inert gas and possible contamination should be avoided.
  • difficult-to-treat viruses such as the small parvovirus should be effectively inactivated.
  • the medium is irradiated with such a frequency and power density of the ultrasound that hard cavitation occurs, in which cavitation bubbles generated in the medium implode, so that shock waves are generated which inactivate the viruses and / or bacteria.
  • the threshold at which hard cavitation occurs is, for example, for blood plasma at about 1 W / cm 2, preferably at frequencies between 27 kHz and 40 kHz. These numbers are exemplary ⁇ ; higher power densities for inactivating the viruses and / or bacteria from about 2.5 W / cm 2 to about 6 W / cm 2 and more are possible.
  • Bottles are filled, which are made of a material that allows gas but no liquid.
  • the containers are preferably completely filled with the medium to be treated.
  • These containers are placed in a protective gas atmosphere, so that .Schutzgas can diffuse through the container wall into the medium, and kept in the protective atmosphere until any residual gas contained in the medium, in particular oxygen, is largely displaced by the inert gas from the container.
  • the pre-treated containers are then irradiated with ultrasound, so that hard cavitation occurs.
  • the containers are introduced into a pressure chamber in which the inert gas is introduced and brought to higher pressure.
  • One of the advantages of this method is that the medium is saturated with inert gas without foaming. This meets the requirements for sterility.
  • the container for the irradiation with ultrasound are introduced into a liquid bath, in particular a water bath, wherein the ultrasound in this liquid bath z. B. is introduced by means of piezoelectric vibrators.
  • a material which is additionally permeable to ultraviolet light (UV light), the containers radiating through UV light become.
  • UV light ultraviolet light
  • This additional UV treatment may take place before or after, but preferably simultaneously with, the sonication.
  • cavitation bubbles For the occurrence of hard cavitation sufficient power density of the ultrasonic field is necessary to allow the growth of cavitation bubbles to a specific critical size. In this critical size, the natural frequency meets ⁇ a bubble, the frequency of the exciting ultrasound field and therefore occurs with this in Re ⁇ sonance, whereby an implosion by a final expansion ⁇ phase of the cavitation void occurs.
  • the implosion of cavitation bubbles during hard cavitation causes mechanical effects in the form of microjets and shockwaves. Furthermore, contact with the implosion locally to pressures of several ⁇ ren 100 bar and temperatures of several 1000 K.
  • the implosion of cavitation bubbles larger (produced At low frequencies ⁇ gen) this leads to stronger hydrodynamic shock waves and microjets than the implosion smaller Kavita ⁇ tion blown at higher frequencies.
  • the power density of the ultrasonic radiation is in the range of hard cavitation, with frequencies between about 15 kHz and 40 kHz being used.
  • An advantage of the method according to the invention is also that in the preferably used hard cavitation enveloped and non-enveloped viruses and / or bacteria are inactivated, wherein the inactivation is supported in particular by small viruses by the additional UV irradiation.
  • An apparatus for carrying out the method according to the invention initially has a chamber, in particular a pressure chamber for receiving containers filled with blood plasma or a serum from a gas, but no liquid passing material, wherein the chamber has valves to a protective gas, in particular Introduce CO 2 in the pressure chamber.
  • the protective gas diffuses through the walls of the container into the medium. Other residual gases, in particular oxygen, are thereby removed from the containers and from the chamber.
  • the apparatus further comprises at least one ultrasound source for irradiating the containers with ultrasound.
  • an ultrasonic bath is provided with a liquid, in particular water receiving basin and at least one ⁇ radiating into the liquid of the ultrasonic bath ultrasonic transmitter.
  • the vessel is designed to be essentially the same performance ⁇ density is recorded at all points. This may be it ⁇ have to be useful to use circular vessels in cross section.
  • At least one light source emitting ultraviolet light is additionally provided for irradiating the container receiving the medium.
  • the wavelengths of UV light lie between 50 nm and 400 nm, in particular between 250 nm and 320 nm.
  • control device for controlling the operation of the transmitter for the ultrasound and the UV light source.
  • the control device is preferably designed so that, as explained above, the transmitter for ultrasound and the UV light source are operated simultaneously.
  • the ultrasound and the UV light can be operated continuously or discontinuously.
  • Figure 1 is a schematic cross-section through a pressure chamber for treating blood plasma taken in individual blood bags to inactivate virus and / or bacteria present in the blood plasma;
  • Figure 2 shows a cross section through an ultrasonic bath with a plurality of ultrasound transmitters, are received in the blood bag, in addition, a plurality of UV light sources are provided to irradiate the blood bag with UV light.
  • a pressure chamber 1 is shown schematically, which has a gas inlet 2 and a gas outlet 3, which in each case opens with a valve 4 and 5 respectively Bezie ⁇ hung as pressure-tight manner can be closed.
  • the pressure chamber can through one or more partitions 9 to increase the number of blood bags accordingly.
  • the blood bags 6, which hold between 50 ml and 10,000 ml of blood plasma 7, are made of a material that is permeable to gas but does not allow fluid to pass through. In addition, this material is also permeable to ultraviolet light (UV light).
  • UV light ultraviolet light
  • a protective gas in particular CO 2 or O 2 (nitrous oxide), is introduced into the pressure chamber 1, after which the pressure of the protective gas in the pressure chamber 1 has been increased to several bars after closing the valve 5 in the outlet 3.
  • the pressure in the pressure chamber 1 was set to 10 bar, but pressures between 5 and 25 bar are also suitable.
  • the valve 4 was shut off in the gas inlet 2.
  • the pressure in the pressure chamber 1 was kept constant at the elevated pressure value of 10 bar for 60 minutes to 150 minutes. It was found that after this period of time, the oxygen previously contained in the blood plasma 7 was completely displaced by the inert gas that had diffused into the blood bag and the blood plasma was saturated with the protective gas.
  • the pressure chamber 1 was vented and opened, after which the blood bags 6 were removed from the pressure chamber.
  • the blood bags 6 were then placed in a basket 11 and held in place by a perforated cover plate 12, for example. Again, any other suitable arrangement is possible.
  • the basket 11 with the blood bags 6 was immersed in an ultrasonic bath shown schematically in FIG.
  • This ulti- raschallbad consists of a tank 13 which is filled with a liquid 14, in particular water.
  • a plurality of piezoelectric oscillators 15 schematically indicated in FIG. 2 are provided, with which ultrasonic energy is radiated into the ultrasonic bath at frequencies between 15 kHz and approximately 40 kHz.
  • the experiments used ultrasonic frequencies of 27 kHz and 40 kHz.
  • the round basin 13 is also permeable to UV light, wherein on the outer wall of the basin 13 several, in Figure 2, only three schematically indicated UV light sources 16 are arranged.
  • the UV light sources 16 may also be located in the interior of the basin 13. They radiate ultraviolet light into the liquid bath, which also penetrates into it due to the material for the blood bags 6, so that the blood plasma contained in the blood bags 6 7 is irradiated.
  • the wavelength of the UV light was 254 nm in the experiment, but a range between 50 nm and 400 nm can also be chosen.
  • control ⁇ device 17 is provided, with which the functions of the piezo ⁇ electric vibrator 15 and the UV light sources 16 is controlled.
  • the piezoelectric oscillator 15 and the UV light sources 16 can be operated continuously or discontinuously, wherein preferably the ultrasound irradiation and the UV light irradiation take place simultaneously.
  • the treatment with ultrasound and UV light can take up to five hours.
  • Power density is the main influencing parameter. Power density should be as high as possible to maximize virus depletion / virus inactivation by the effects of hard cavitation.
  • the ultrasound frequency is 1.6 W / cm 2 in the power range considered so far
  • the ultrasound frequency should be reduced as much as possible to the distance between the nodal points of the standing wave field and thus the locations of protein accumulation. to maximize. This can compensate for the increased tendency of accumulation at nodes as the power density increases. Theoretically, it could also be used in the area of audible sound. In order to prevent the formation of the nodes, which form only in a standing wave field, should also be working with discontinuous ⁇ chem ultrasound.
  • the power density should be chosen in each case so that hard cavitation, with the effects of microflow ( "raicrostreaming"), micro-jets, shock wave) occurs in the blood plasma.
  • the frequency should be chosen so that a maximum of the distances between the locations of Prote ⁇ inansammlung are.

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Abstract

Bei dem Verfahren zum Inaktivieren von Viren und/oder Bakterien in flüssigen Medien, insbesondere in Blutplasmen und Serumkonserven, wird das Medium unter einem Schutzgas mit niederfrequentem Ultraschall bestrahlt. Das Medium wird mit einer solchen Leistungsdichte des Ultraschalls bestrahlt, dass harte Kavitation auftritt, bei der im Medium erzeugte Kavitationsblasen implodieren, sodass Schockwellen erzeugt werden, die die Viren und/oder Bakterien inaktivieren. Die Frequenz des Ultraschalls wird zwischen 15 kHz und 40 kHz gewählt. Vorzugsweise wird das Medium in einen Behälter aus einem Material abgefüllt, das Gas, jedoch keine Flüssigkeit hindurch lässt. Eine zusätzliche Behandlung mit UV-Licht ist vorteilhaft.

Description

DRK - Blutspendedienst: Baden-Württemberg-Hessen GmbH D-60528 Frankfurt a. Main
Verfahren und Vorrichtung zum Inaktivieren von Viren und/oder Bakterien in flüssigen Medien, insbesondere in Blutplasmen und
Serumkonserven
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren und eine Vorrichtung zum Inaktivieren von Viren und/oder Bakterien in flüssigen Medien, insbesondere in Blutplasmen und Serumkonserven gemäß dem Oberbegriff der unabhängigen Patentansprüche.
Der AIDS-Skandal Anfang der 90er Jahre hat die Öffentlichkeit aufgeschreckt. Damals infizierten sich allein in Deutschland mehr als 1000 Hämophile an HIV-verseuchten Blutprodukten; über die Hälfte ist inzwischen gestorben. Der AIDS-Skandal war Anlass, in Deutschland ein strenges Gesetz zur Regelung des Transfusionswesens zu erlassen. Das zugeordnete und 1998 in Kraft getretene Transfusionsgesetz bildet die entsprechende gesetzliche Grundlage, mit dem Ziel, eine größtmögliche Sicherheit für die Versorgung der Bevölkerung mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten zu erreichen.
Um die notwendige Virussicherheit von Blutprodukten, ins¬ besondere gefrorenem Frischplasma (GFP oder FFP für „Fresh Frozen Plasma") zu gewährleisten, sind neben der Auswahl der Spender und der umfangreichen Testverfahren vor allem vali¬ dierte Inaktivierungsverfahren bekannt. Als physikalische Me¬ thoden der Inaktivierung sind unter anderem die Pasteurisie¬ rung, die Dampfbehandlung und Trockenerhitzung zu nennen. Zur Virusabreicherung ist zum Beispiel eine Nanofiltration, die Chromatographie oder die Präzipitation durch Alkohol oder Am¬ moniumsulfat bekannt. Darüber hinaus werden chemische Methoden zur Virusinaktivierung verwendet, so zum Beispiel das Solvent- Detergent-Verfahren (SD-Verfahren) , bei dem die Lipidhülle der Viren mit organischen Detergentien zerstört wird. Bekannt ist auch die Methylenblau-Inaktivierung, ein Verfahren, das in Deutschland noch nicht zugelassen ist, aber bereits im europäischen Ausland angewendet wird. Der Mechanismus dieser Inaktivierung beruht auf der Interaktion von Methylenblau mit dem Virusgenom und anschließender Bestrahlung mit Natrium- (DJ- Licht. Da Methylenblau jedoch mutagen wirkt, muss das Reagens nach erfolgter Inaktivierung von Einzelplasmen vollständig abgetrennt werden. Die Inaktivierung mit Methylenblau ist grundsätzlich für alle Viren geeignet. In der Praxis zeigte sich jedoch, dass einige nicht umhüllte Viren nicht inaktiviert werden können, so insbesondere das kleine porcine Parvovirus (PPV). Darüber hinaus sind chemische Verfahren wie die Anwendung von Psoralenen, z.B. Amotosalen und Bestrahlung bekannt.
Die derzeit gebräuchlichen Verfahren beruhen auf komplexen physikalischen und/oder chemischen Technologien, die aufwendige Anlagen benötigen und mit Ausnahme der Methylenblau- Inaktivierung und der Inaktivierung mit Psoralen nur für Pool- Plasmen angewendet werden können. Da aber der Bildung von Plasmapools, die in der Regel aus mehreren 1000 Spenden beste¬ hen, solch ein Pool bereits durch nur eine kontaminierte Spen¬ de verunreinigt werden kann, ist die Entwicklung eines physi¬ kalischen Verfahrens, das auf der Ebene der Einzelplasmen ein¬ gesetzt werden kann, von großer Bedeutung. Insbesondere bei chemischen Verfahren stellt die Entfernung der zugesetzten Chemikalien und Schutzstoffe, einen zusätzlichen Arbeits¬ schritt dar.
In der DE 10104558 Cl wird ein Verfahren zum Inaktivieren von Bakterien und Viren in flüssigen Medien, insbesondere in Blutplasma vorgeschlagen, wobei das Medium mit niederfrequen¬ tem Ultraschall unter einem Schutzgas bestrahlt wird. Als Schutzgas wird bevorzugt Kohlendioxid (C02) , verwendet, wobei jedoch andere Schutzgase, wie N02 (Lachgas), inerte Gase, Edelgase wie Argon, verwendet werden können. Das zu behandelnde Blutplasma wird vor dem eigentlichen Inaktivieren der Viren mit dem Schutzgas gesättigt, um den in dem Blutplasma vorhandenen Sauerstoff aus dem Plasma weitestgehend zu verdrängen. Dieses erfolgt in offenen Becken, wobei der Nachteil auftritt, dass durch das Hindurchleiten des Schutzgases durch das Medium dieses teilweise stark aufschäumt.
Dieses bekannte Verfahren gemäß der DE 10104588 Cl wird mit Ultraschallfrequenzen zwischen 40 kHz und 500 kHz insbesondere mit Frequenzen zwischen 250 und 400 kHz betrieben, wobei die gesamte in das Medium eingestrahlte Ultraschalldosis , also der Energieinhalt pro kg des Mediums im Bereich zwischen 0,5 und 2 kJkg"1, bevorzugt bei etwa 0,8 kJkg"1 liegt.
Es hat sich jedoch gezeigt, dass dieses Verfahren nur eine unvollständige Inaktivierung der Viren und Bakterien ergibt und zudem noch nicht wirtschaftlich angewendet werden kann. Blutplasma wird aus Vollblut gewonnen. Die Gewinnung des Blutplasmas erfolgt in einem geschlossenen System. Aus GMP-Gründen kann eine Inaktivierung daher nur in einem Gefäß, vorzugsweise Blutbeutel erfolgen, der entweder schon in dem Vollblutentnahmesystem enthalten ist bzw. durch sterile Konnektion an dieses angebracht werden kann.
Die Erfindung geht aus von dem in der genannten DE 10104558 Cl angegebenen Verfahren, mit dem Ziel, dieses Verfahren so zu verbessern, dass es auch in großindustriellem Ausmaß eingesetzt werden kann.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren und eine Vorrichtung zum Inaktivieren von Viren und/oder Bakterien in flüssigen Medien, insbesondere in Blutplasma an- zugeben, die eine relativ einfache Inaktivierung der Viren und/oder Bakterien ermöglichen und die auch großindustriell einsetzbar sind. Insbesondere sollen die erwähnten Probleme, nämlich das Aufschäumen des Mediums bei dessen Sättigung mit dem Schutzgas und etwaig mögliche Kontamination vermieden werden. Ferner sollen auch schwierig zu behandelnde Viren wie das kleine Parvovirus wirksam inaktiviert werden.
Diese Aufgaben sind gemäß der Erfindung für ein Verfahren bzw. eine Vorrichtung durch die in den unabhängigen Ansprüchen angegebenen Merkmale gelöst.
Demgemäß wird das Medium mit einer solchen Frequenz und Leistungsdichte des Ultraschalls bestrahlt, dass harte Kavitation auftritt, bei der im Medium erzeugte Kavitationsblasen implodieren, sodass Schockwellen erzeugt werden, die die Viren und/oder Bakterien inaktivieren.
Insbesondere werden niedrige Ultraschallfrequenzen zwischen 15 kHz und 40 kHz verwendet, da bei diesen niedrigen Frequenzen die Kavitationsblasen deutlich größer sind als bei höheren Ultraschallfrequenzen, sodass die bei der Implosion erzeugten Schockwellen auch intensiver sind.
Die für eine harte Kavitation erforderliche Leistungsdich¬ te der Ultraschallstrahlung hängt vom jeweiligen Medium ab. Die Schwelle, bei der harte Kavitation auftritt, liegt zum Beispiel für Blutplasma bei etwa 1 W/cm2 vorzugsweise bei Frequenzen zwischen 27 kHz und 40 kHz. Diese Zahlen sind bei¬ spielhaft; höhere Leistungsdichten zum Inaktivieren der Viren und/oder Bakterien von etwa 2,5 W/cm2 bis etwa 6 W/cm2 und mehr sind möglich.
Als besonders vorteilhaft hat sich herausgestellt, wenn das Medium, zum Beispiel Blutplasma, in Behälter, sogenannte Blutbeutel abgefüllt wird, die aus einem Material sind, das Gas jedoch keine Flüssigkeit hindurch lässt. Die Behälter sind vorzugsweise vollständig mit dem zu behandelnden Medium gefüllt. Diese Behälter werden in eine Schutzgasatmosphäre eingebracht, sodass das .Schutzgas durch die Behälterwand in das Medium diffundieren kann, und in der Schutzatmosphäre so lange gehalten, bis etwaiges im Medium enthaltenes Restgas, insbesondere Sauerstoff, durch das Schutzgas aus dem Behälter weitgehend verdrängt ist. Die so vorbehandelten Behälter werden anschließend mit Ultraschall bestrahlt, sodass harte Kavitation auftritt.
Für die Diffusion des Schutzgases in die Behälter kann Druck erforderlich sein, wozu zum Beispiel die Behälter in eine Druckkammer eingeführt werden, in der das Schutzgas eingeführt und auf höheren Druck gebracht wird.
Dieses Verfahren hat unter anderem den Vorteil, dass das Medium mit Schutzgas gesättigt wird, ohne dass sich dabei Schaum bildet. Damit sind die Anforderungen an die Sterilität erfüllt .
Vorzugsweise werden die Behälter für die Bestrahlung mit Ultraschall in ein Flüssigkeitsbad, insbesondere ein Wasserbad eingeführt, wobei der Ultraschall in dieses Flüssigkeitsbad z. B. mit Hilfe von piezoelektrischen Schwingern eingebracht wird. Es ist jedoch auch möglich, die Behälter direkt auf Ultraschallschwinger, z. B. Titanschwinger, aufzulegen, wobei dann das Medium in den Behältern direkt als Energieüberträger dient .
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird für die Behälter, das heißt die Blutbeutel, ein Material gewählt, das zusätzlich durchlässig für ultraviolettes Licht (UV-Licht) ist, wobei die Behälter mit UV-Licht durchstrahlt werden. Diese zusätzliche UV-Behandlung kann vor der oder nach der, jedoch bevorzugt gleichzeitig mit der Ultraschallbehandlung stattfinden.
Es hat sich für die Ultraschallbehandlung als besonders vorteilhaft herausgestellt, wenn Leistungsdichten zum Erreichen einer harten Kavitation im niedrigen Frequenzbereich zwischen 18 und 40 kHz verwendet werden. Dieser Frequenzbereich liegt somit unterhalb des in der erwähnten DE 10104558 Cl gewählten Frequenzbereiches, der dort mit 40 kHz bis 500 kHz und insbesondere 250 bis 400 kHz angegeben ist. Durch Ultraschall werden in dem Medium, das heißt in dem Blutplasma, Kavitationsblasen erzeugt, die mit der Ultraschallfrequenz zur Oszillation angeregt werden. Bei weicher (stabiler) Kavitation schwingen die Kavitationsblasen um einen konstanten mittleren Blasenradius. Dabei treten im Wesentlichen lediglich mechanische Effekte in Form von MikroStrömungen (microstreaming) auf, sodass Kavitationsblasen bei weicher Kavitation nicht implo- dieren können. Für das Auftreten harter Kavitation ist eine ausreichende Leistungsdichte des Ultraschallfeldes notwendig, um das Wachstum der Kavitationsblasen bis hin zu einer spezifischen kritischen Größe zu ermöglichen. Bei dieser kritischen Größe trifft die Eigenfrequenz · einer Blase die Frequenz des anregenden Ultraschallfeldes und tritt somit mit diesem in Re¬ sonanz, wodurch eine Implosion nach einer letzten Expansions¬ phase der Kavitationsblase stattfindet. Durch die Implosion der Kavitationsblasen bei harter Kavitation werden mechanische Effekte in Form von Mikrojets und Schockwellen hervorgerufen. Des Weiteren treten bei der Implosion lokal Drücke von mehre¬ ren 100 bar und Temperaturen von mehreren 1000 K auf.
Die Implosion größerer Kavitationsblasen (erzeugt bei niedri¬ gen Frequenzen) führt hierbei zu stärkeren hydrodynamischen Schockwellen und Mikrojets als die Implosion kleinerer Kavita¬ tionsblasen bei höheren Frequenzen. Die Leistungsdichte der Ultraschallstrahlung liegt im Bereich harter Kavitation, wobei Frequenzen zwischen etwa 15 kHz und 40 kHz verwendet werden.
Ein Vorteil des Verfahrens gemäß der Erfindung ist auch, dass bei der bevorzugt verwendeten harten Kavitation umhüllte und nicht umhüllte Viren und/oder Bakterien inaktiviert werden, wobei die Inaktivierung insbesondere von kleinen Viren durch die zusätzliche UV-Bestrahlung unterstützt wird.
Eine Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens gemäß der Erfindung weist zunächst eine Kammer, insbesondere eine Druckkammer zur Aufnahme von mit Blutplasma oder einem Serum gefüllten Behältern aus einem Gas, jedoch keine Flüssigkeit hindurch lassenden Material auf, wobei die Kammer Ventile aufweist, um ein Schutzgas, insbesondere CO2 in die Druckkammer einzuleiten. Das Schutzgas diffundiert durch die Wände der Behälter in das Medium. Andere Restgase, insbesondere Sauerstoff, werden dabei aus den Behältern und aus der Kammer entfernt. Die Vorrichtung weist ferner zumindest eine Ultraschallquelle zum Durchstrahlen der Behälter mit Ultraschall auf. Vorzugsweise ist ein Ultraschallbad mit einem eine Flüssigkeit, insbesondere Wasser, aufnehmenden Becken und zumin¬ dest einem in die Flüssigkeit des Ultraschallbades Ultraschall abstrahlenden Sender vorgesehen. Das Gefäß ist so konzipiert, dass an allen Stellen im Wesentlichen die gleiche Leistungs¬ dichte eingetragen wird. Dabei kann es sich als sinnvoll er¬ weisen, im Querschnitt kreisförmige Gefäße zu verwenden.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist zusätzlich zumindest eine ultraviolettes Licht (UV-Licht) abstrahlende Lichtquelle zum Durchstrahlen der das Medium auf¬ nehmenden Behälter vorgesehen. Die Wellenlängen des UV-Lichtes liegen zwischen 50 nm und 400 nm, insbesondere zwischen 250 nm und 320 nm.
Des Weiteren ist eine Steuereinrichtung zum Steuern des Betriebes des Senders für den Ultraschall und der UV-Lichtquelle vorgesehen. Die Steuereinrichtung ist bevorzugt so ausgelegt, dass, wie oben erläutert, der Sender für Ultraschall und die UV-Lichtquelle gleichzeitig betrieben werden. Der Ultraschall und das UV-Licht können kontinuierlich oder diskontinuierlich betrieben werden.
Weitere Ausgestaltungen der Erfindung gehen aus den Unteransprüchen hervor.
Die Erfindung ist in einem Ausführungsbeispiel anhand der Zeichnung näher erläutert. In dieser stellen dar:
Figur 1 einen schematischen Querschnitt durch eine Druckkammer zum Behandeln von Blutplasma, das in einzelnen Blutbeuteln aufgenommen ist, um im Blutplasma vorhandene Viren und/oder Bakterien zu inaktivieren; und
Figur 2 einen Querschnitt durch ein Ultraschallbad mit mehreren Ultraschallsendern, in dem Blutbeutel aufgenommen sind, wobei zusätzlich mehrere UV-Lichtquellen vorgesehen sind, um die Blutbeutel mit UV-Licht zu durchstrahlen.
In Figur 1 ist schematisch eine Druckkammer 1 gezeigt, die einen Gaseinlass 2 und einen Gasauslass 3 aufweist, die jeweils mit einem Ventil 4 beziehungsweise 5 geöffnet bezie¬ hungsweise druckdicht verschlossen werden können. In der Druckkammer 1 sind eine Vielzahl von Blutbeuteln 6, in denen von zellulären Bestandteilen freies Blutplasma 7 mit einem gewissen Gehalt an Sauerstoff aufgenommen ist, an Haken 8 aufge¬ hängt. Die Druckkammer kann durch eine oder mehrere Trennwände 9 unterteilt sein, um die Anzahl der Blutbeutel entsprechend zu erhöhen. Die Blutbeutel 6, die zwischen 50 ml und 10.000 ml Blutplasma 7 aufnehmen, sind aus einem Material, das gasdurchlässig ist, jedoch Flüssigkeit nicht hindurch lässt. Außerdem ist dieses Material für ultraviolettes Licht (UV-Licht) ebenfalls durchlässig. Die Anordnung der Blutbeutel in der Druckkammer ist beispielhaft und kann durch eine andere geeignete Anordnung ersetzt werden.
In die Druckkammer 1 wird bei geöffnetem Einlass 2 und Auslass 3 ein Schutzgas, insbesondere CO2 beziehungsweise O2 (Lachgas) eingefüllt, wonach nach Verschließen des Ventils 5 im Auslass 3 der Druck des Schutzgases in der Druckkammer 1 auf mehrere bar erhöht wurde. Bei Testversuchen wurde der Druck in der Druckkammer 1 auf 10 bar eingestellt, wobei jedoch Drücke zwischen 5 und 25 bar ebenfalls geeignet sind. Anschließend wurde auch das Ventil 4 im Gaseinlass 2 abgesperrt. Der Druck in der Druckkammer 1 wurde 60 Minuten bis 150 Minuten konstant auf dem erhöhten Druckwert von 10 bar gehalten. Es wurde festgestellt, dass nach dieser Zeitspanne der bisher im Blutplasma 7 enthaltene Sauerstoff vollständig durch das in die Blutbeutel eindiffundierte Schutzgas verdrängt und das Blutplasma mit dem Schutzgas gesättigt war.
Anschließend wurde die Druckkammer 1 belüftet und geöffnet, wonach die Blutbeutel 6 aus der Druckkammer entnommen wurden .
Die Blutbeutel 6 wurden dann in einen Korb 11 eingelegt und zum Beispiel durch eine perforierte Abdeckplatte 12 am Platz gehalten. Auch hier ist jede andere geeignete Anordnung möglich .
Der Korb 11 mit den Blutbeuteln 6 wurde in ein in Figur 2 schematisch gezeigtes Ultraschallbad eingetaucht. Dieses Ult- raschallbad besteht aus einem Becken 13, das mit einer Flüssigkeit 14, insbesondere Wasser gefüllt ist. In dem Becken 13 sind mehrere, in der Figur 2 vier schematisch angedeutete piezoelektrische Schwinger 15 vorgesehen, mit denen Ultraschallenergie in das Ultraschallbad mit Frequenzen zwischen 15 kHz und etwa 40 kHz, abgestrahlt wird. Bei den Versuchen wurden Ultraschallfreque zen von 27 kHz und 40 kHz verwendet.
Das runde Becken 13 ist außerdem für UV-Licht durchlässig, wobei an der Außenwand des Beckens 13 mehrere, in Figur 2 nur drei schematisch angedeutete UV-Lichtquellen 16 angeordnet sind. Die UV-Lichtquellen 16 können natürlich auch im Inneren des Beckens 13 gelegen sein. Sie strahlen ultraviolettes Licht in das Flüssigkeitsbad, das aufgrund des Materiales für die Blutbeutel 6 auch in diese eindringt, sodass das in den Blutbeuteln 6 enthaltene Blutplasma 7 durchstrahlt wird. Die Wellenlänge des UV-Lichtes betrug bei dem Versuch 254 nm, wobei jedoch ein Bereich zwischen 50 nm und 400 nm ebenfalls gewählt werden kann.
Für die piezoelektrischen Schwinger 15 und die UV- Lichtquellen 16 ist eine nur schematisch angedeutete Steuer¬ einrichtung 17 vorgesehen, mit der die Funktionen der piezo¬ elektrischen Schwinger 15 und der UV-Lichtquellen 16 gesteuert wird. Die piezoelektrischen Schwinger 15 und die UV- Lichtquellen 16 können kontinuierlich oder diskontinuierlich betrieben werden, wobei bevorzugt die Ultraschalleinstrahlung und die UV-Lichteinstrahlung gleichzeitig erfolgen. Die Be¬ handlung mit Ultraschall und UV-Licht kann bis zu fünf Stunden dauern.
Nach dieser Behandlung wurde festgestellt, dass in dem Blutplasma sämtliche Viren und/oder Bakterien inaktiviert be¬ ziehungsweise abgetötet sind. Durch die Bestrahlung mit UV- Licht wird insbesondere die Inaktivierung kleiner Viren, zum Beispiel des Parvovirus, deutlich unterstützt.
Durch das beschriebene Verfahren wurden die Gerinnungsfaktoren des Blutplasmas im Wesentlichen nicht beeinträchtigt; mechanische Beschädigungen der Bestandteile des Blutplasmas traten nach bisherigen Erkenntnissen nicht auf.
Bei der Inaktivierung von Viren ist die Leistungsdichte der Haupteinflussparameter. Die Leistungsdichte sollte möglichst hoch sein, um durch die Effekte harter Kavitation eine maximale Virusabreicherung/Virusinaktivierung zu erzielen. Bei der Schädigung der Plasmaproteine ist im bisher betrachteten Leistungsbereich 1,6 W/cm2) die Ultraschallfrequenz ein
Haupteinflussfaktor. Die Ultraschallfrequenz sollte soweit wie möglich reduziert werden, um den Abstand zwischen den Knotenpunkten des stehenden Wellenfeldes und somit den Orten der Proteinansammlung . zu maximieren. Dadurch kann die bei Erhöhung der Leistungsdichte verstärkte Tendenz der Ansammlung an Knotenpunkten kompensiert werden. Theoretisch könnte hier auch im Bereich des hörbaren Schalls gearbeitet werden. Um die Ausbildung der Knotenpunkte zu unterbinden, die sich nur in einem stehenden Wellenfeld bilden, sollte auch mit diskontinuierli¬ chem Ultraschall gearbeitet werden. Die Leistungsdichte sollte in jedem Fall so gewählt werden, dass harte Kavitation, mit den Effekten Mikroströmung („raicrostreaming" ) , Mikrojets, Schockwellen) im Blutplasma auftritt. Die Frequenz sollte so gewählt werden, das die Abstände zwischen den Orten der Prote¬ inansammlung maximal sind.
In Versuchen konnte gezeigt werden, dass das BVD-Virus, das SF-Virus oder das PR-Virus allein mit Ultraschall inakti¬ viert werden. Verwendet wurden bei 27 kHz eine Leistungsdichte von 1,60 W/cm2 und bei 40 kHz eine Leistungsdichte von eben- falls 1,60 W/cm2. Das kleine Parvovirus konnte durch zusätzliche UV-Bestrahlung ebenfalls inaktiviert werden.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zum Inaktivieren von Viren und/oder Bakterien in flüssigen Medien, insbesondere in Blutplasmen und Serumkonserven, wobei das Medium unter einem Schutzgas mit niederfrequentem Ultraschall bestrahlt wird, dadurch gekennzeichnet, dass das Medium mit einer solchen Leistungsdichte des Ultraschalls bestrahlt wird, dass harte Kavitation auftritt, bei der im Medium erzeugte Kavitationsblasen implodieren, sodass Schockwellen erzeugt werden, die die Viren und/oder Bakterien inaktivieren.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Frequenz des Ultraschalls zwischen 15 kHz und 40 kHz gewählt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Bestrahlung mit Ultraschall kontinuierlich oder diskontinuierlich erfolgt.
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch folgende Merkmale:
- das Medium wird in einen Behälter aus einem Material abgefüllt, das Gas, jedoch keine Flüssigkeit hindurch lässt ;
- die Behälter werden in eine Schutzgasatmosphäre ein¬ gebracht, sodass das Schutzgas durch den Behälter in das Medium diffundieren kann, und werden in der Schutzgasatmosphäre so lange gehalten, bis etwaiges im Medium enthaltenes Restgas, insbesondere Sauer- WO 2007/14397l' PCT/DE2007/001021!
stoff, durch das Schutzgas aus dem Behälter weitgehend verdrängt ist;
- die so vorbehandelten Behälter werden anschließend mit Ultraschall bestrahlt, so dass harte Kavitation auftritt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Behälter direkt mit Ultraschall bestrahlt werden, wobei das Medium in den Behältern direkt als Energieüberträger dient .
6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Behälter in ein Flüssigkeitsbad, insbesondere Wasserbad, eingeführt werden, und dass in das Flüssigkeitsbad Ultraschall eingestrahlt wird.
7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass für die Behälter ein Material gewählt wird, das zusätzlich durchlässig für ultraviolettes Licht (UV- Licht) ist, und dass die Behälter mit UV-Licht durchstrahlt werden .
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Wellenlänge des UV-Lichtes zwischen 50 nm und 400 nm, ins¬ besondere im Bereich von 250- 310 nm gewählt wird.
9- Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche 4 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Behälter zunächst mit UV- Licht und dann mit Ultraschall oder zunächst mit Ultraschall und dann mit UV-Licht und vorzugsweise gleichzeitig mit Ultra¬ schall und UV-Licht durchstrahlt werden.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Behälter kontinuierlich oder diskontinuierlich mit dem UV- Licht durchstrahlt werden.
11. Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch folgende Merkmale: eine Kammer (1) zur Aufnahme von Behältern (6), die aus einem Material bestehen, das Gas, jedoch keine Flüssigkeit hindurch lässt und mit dem Medium, insbesondere Blutplasma oder einem Serum gefüllt sind, wobei die Kammer (1) zumindest einen Gaseinlass (2) und einen Gasauslass (3) aufweist, in denen Ventile (4, 5) zum Öffnen bzw. Schließen gelegen sind, um ein Schutzgas, insbesondere CO2, in die Kammer einzuleiten und andere Restgase aus der Kammer zu entfernen, wobei die Behälter (6) in der Kammer (1) so lange gehalten werden, bis die Restgase weitestgehend aus den Behältern (6) entfernt und das Medium (7) durch das Schutzgas gesättigt ist; eine Ultraschallquelle (15) zum Einbringen von Ultraschallenergie in das Medium.
12. Vorrichtung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass ein Ultraschallbad (13, 14, 15) mit einem eine Flüssigkeit, insbesondere Wasser (14) aufnehmenden Becken (13) und mit zu¬ mindest einem in die Flüssigkeit des Ultraschallbades Ultra¬ schall abstrahlenden Sender (15) vorgesehen ist.
13. Vorrichtung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Kammer eine Druckkammer (1) ist.
14. Vorrichtung nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeich¬ net, dass die Ultraschallsender (15) in dem Becken (13) so platziert und eingestellt sind, dass in dem Becken an allen
14 Punkten der durchstrahlten Fläche im Wesentlichen die gleiche Leistungsdichte herrscht.
15. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 11 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass zumindest eine ultraviolettes Licht abstrahlende Lichtguelle (16) zum Durchstrahlen der des Medium aufnehmenden Behälter (6) vorgesehen ist.
16. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 11 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass eine Steuereinrichtung (17) zum Steuern der Funktion des zumindest einen Ultraschallsenders (15) und bei zusätzlicher Durchstrahlung der Behälter (6) für das Medium (7) mit UV-Licht zum Steuern der zumindest einen UV- Lichtquelle (16) vorgesehen ist.
17. Vorrichtung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Steuereinrichtung (17) ausgelegt ist, um den zumindest ei¬ nen Ultraschallsender (15) und die zumindest eine UV- Lichtquelle (16) im Wesentlichen gleichzeitig kontinuierlich oder diskontinuierlich zu betätigen.
15
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