WO2007132841A1 - 縮合複素環化合物およびその用途 - Google Patents

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substituent
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ring
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Junya Shirai
Tomokazu Kusumoto
Hiroyuki Nagamiya
Izumi Kamo
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Takeda Pharmaceutical Company Limited
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    • A61N1/36—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents for stimulation
    • A61N1/36007—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents for stimulation of urogenital or gastrointestinal organs, e.g. for incontinence control

Definitions

  • the present invention has an excellent serotonin 5-HT receptor activation action, and stress urinary incontinence and
  • Pelvic organ prolapse (genital prolapse), direct treatment containing fused heterocyclic compounds useful for the treatment and prevention of Z and obesity, etc., and compounds with serotonin 5-HT receptor activation activity
  • the present invention relates to a preventive / therapeutic agent for intestinal prolapse or post-urination urine dripping and a screening method for substances that increase contraction of the pelvic floor muscles.
  • Serotonin 5-HT receptor is one of the receptors for the biotransmitter serotonin
  • 2C receptor stimulation suppresses depression-related behaviors, but it is a serotonin 5-HT receptor activator
  • the 2C body is also considered to control peripheral nerve function because of high expression sites in the parasympathetic nucleus and motor nerve cell body in the sacral spinal cord (see Non-Patent Document 4).
  • Administration of serototone 5-HT receptor activator to rats induces penile erection (see Non-Patent Document 5)
  • ring Ac represents an optionally substituted aromatic ring; ring Be further has a substituent other than Lc Rc, and may contain nitrogen-containing 6 or 9-membered ring; Xc may be substituted with a methylene group; Ar may be substituted with an aromatic group; Rc may be substituted with a cyclic group; Lc may be substituted with Mo, C alkylene group, -CONH-, 1 SO NH or 1 SO
  • ring A represents an optionally substituted aromatic heterocyclic ring
  • Ring B may be further substituted with a nitrogen-containing 6 or 9 membered ring;
  • Xb is substituted !, may! /, Methylene group
  • Y may be substituted, C alkylene group, -CONH-, 1 SO NH or 1 S
  • R may be substituted with an aromatic group
  • Ring D may be substituted, aromatic, or substituted, and represents a non-aromatic heterocyclic ring.
  • ring D is an optionally substituted benzene ring
  • the benzene ring has a substituent in the ortho position with respect to the bond to ring A
  • Xb represents a substituted methylene group. Or a salt thereof (see Patent Document 3).
  • “Pelvic organ prolapse” is a disease in which the anterior vaginal wall, the posterior wall of the vagina, the uterus, the vaginal stump after hysterectomy or the bladder hangs down and protrudes from the vaginal outlet (eg, non-patent literature) 8 and Non-Patent Document 9), this drooping becomes more prominent when the abdominal pressure rises transiently due to stagnation or heavy luggage.
  • “Rectal prolapse” is also characterized by symptoms in which the rectum hangs down and protrudes from the anus (see Non-Patent Document 8, for example).
  • Lower urinary tract symptoms consist of urinary accumulation symptoms, urination symptoms, and post-micturition symptoms.
  • One of the main post-micturition symptoms is post-micturition dribble.
  • Post urinary urinary drip is a complaint of involuntary urine coming out immediately after urination, and usually occurs after leaving the toilet in men and standing up in women. It has been reported that pelvic floor muscle exercises are effective for this urine dripping after urination (see Non-Patent Documents 11 to 13), and it is considered that the weakness of the pelvic floor muscles is caused by this. .
  • compounds that bind to serotonin 5-HT receptor are useful for the treatment of stress urinary incontinence.
  • Non-Patent Document 1 Expert Opinion on Investigational Drugs, 2006, 15th pp. 257-266
  • Non-Patent Document 2 Pharmacol. Exp. Ther., 1998, No. 286, p. 913-92
  • Non-Patent Document 3 Pharmacology Biochemistry Behavior, 2002, 71st, p. 533-554
  • Non-Patent Document 4 Neuroscience, 1999, No. 92, p. 1523- 1537
  • Non-Patent Document 5 Eur. J. Pharmacol., 2004, No. 483, p. 37-43
  • Non-Patent Document 6 Chemiker- Science, 1991, No. 115, No. 12, p. 367-369
  • Non-patent Reference 7 Chem. Pharm. Bull., 1977, 25, 6, p. 1443-144
  • Non-Patent Document 8 Lancet 2007, No. 369, p. 1027-38
  • Non-Patent Document 9 European Urology 2007, 51, p. 884—886
  • Non-patent literature 10 American Journal of Physiology Renal Physiology 200
  • Non-patent literature 11 British Journal of Urology 1997, 79th, p. 892-897
  • Non-patent literature 12 Urologic Nursing 2004, 24th, p. 490-497, 512
  • Non-patent literature 13 British Journal of Nursing 2005, 14th, p. 1014-10-18, 1020-1021
  • Patent Document 1 Pamphlet of International Publication No. WO04 096196
  • Patent Document 2 International Publication No. WO04Z067008 Pamphlet
  • Patent Document 3 Japanese Unexamined Patent Publication No. 2006-056881
  • Patent Document 4 International Publication No. WO02Z040457 Pamphlet
  • Patent Document 5 International Publication No. WO02 083863 Pamphlet
  • Patent Document 6 International Publication No. WO03 097636 Pamphlet
  • Patent Document 7 International Publication No. WO04Z000829 Pamphlet
  • Patent Document 8 International Publication No. WO04Z000830 Pamphlet
  • Patent Document 9 International Publication No. WO02Z008178 Pamphlet
  • Serotonin 5 has HT receptor activation activity, and treatment of stress urinary incontinence and obesity
  • the present invention relates to stress urinary incontinence and obesity comprising a condensed heterocyclic compound having a serotonin 5-HT receptor activation action, etc., having a chemical structure different from that of known compounds including the above-mentioned compounds
  • ring A is a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring which may have a substituent
  • Compound (I) unexpectedly has excellent properties as a serotonin 5-HT receptor activator.
  • ring A is an optionally substituted 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring (provided that ring A ′ [0023]
  • ring C has a substituent, but may represent a benzene ring
  • ring ⁇ is a combination of m
  • ⁇ Is (m ,, n,) (l, 2), (2, 1), (2, 2), (3, 1), (3, 2), (4, 1) May have an oxo group, a thixo group and a substituent, or may have a substituent other than an imino group, or a 7- or 9-membered ring
  • R is a substituent other than a hydrogen atom or an oxo group With a group! / ⁇ ! Indicates a hydrocarbon group (provided that the formula
  • the compound represented by the above or a salt thereof is a novel compound.
  • the present inventors increased the intravesical pressure in anesthetized female rats in a state where the spinal cord was cut at the thoracic spinal cord and the hypogastric nerve and pudendal nerve were bilaterally cut, and the urethra observed at this time Closing reaction force It was found that the reaction was caused by iliococcygeus muscle and pubococ cygeus muscle, which are the pelvic floor muscles, because it was markedly reduced by bilaterally cutting the nerves that directed to iliococcygeus muscle and pubococcygeus muscle.
  • urethral resistance during the urine storage period instead of the urethral closure reaction.
  • a leak point pressurization that is an intravesical pressure causing urine leakage can be used.
  • the contraction response by the pelvic floor muscles can be evaluated by increasing the intravesical pressure in a state where the inferior abdominal nerve and pudendal nerve are bilaterally cut and evaluating the pressure at the time of leakage.
  • the present inventors have increased the contractile response of the reflex pelvic floor muscle group with a substance that activates serotonin 5-HT receptor.
  • the present invention provides:
  • ring A is a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring which may have a substituent
  • Serotonin 5-HT receptor activator according to [1], which is a preventive / therapeutic agent for stress urinary incontinence and Z or obesity;
  • ring A is an optionally substituted 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring (provided that ring A ′ is
  • ring C is not an optionally substituted benzene ring
  • Ring A is the formula
  • R 1 , R 2 , R 4 -R 16 , R 18 -R 26 , R 28 , R 30 R 54 are each a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, or a carbon atom which may have a substituent. It may have a hydrogen group, a hydroxyl group that may have a substituent, a thiol group that may have a substituent, an amino group that may have a substituent, or a substituent.
  • R 3 , R 27 and R 29 are each a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, an alkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • R 17 has a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a hydrocarbon group which may have a substituent, a hydroxyl group which may have a substituent, a thiol group or a substituent.
  • Alkylthio group, optionally substituted alkylthio group, optionally substituted aralkylthio group, optionally substituted arylthio group, substituted The compound according to [3], which is a ring represented by the formula (1), which has an amino group or a substituent, and represents a heterocyclic group;
  • Ring A is the formula
  • Substituted with a rogen atom may be! /, A C alkoxy group, (viii) a C alkylthio group,
  • a C aryl group which may be condensed with a benzofuran ring, a pyrrole ring or a tetrahydrofuran ring which may be substituted with a group,
  • R 68 represents (i) a hydrogen atom, (ii) a C alkoxy group or a C cycloalkyl group.
  • C alkyl group which may have, (iii) C cycloalkyl group, (iv) C aryl
  • R 69 represents a hydrogen atom or a C alkyl group
  • 1-6 1-6 6-12 group basic force substituted with a selected substituent may be a pyrrolidinyl group
  • C alkyl group optionally having an imidazopyridyl group, (ii) C alkoxy group (Iii) C aryloxy group and (iv) pyrrolidinyl group are also selected 1 or 2
  • the C aryl group strength that may be substituted by the selected substituent is also selected.
  • Cazealkyl which may have a C alkyl group and may be condensed with a benzene ring
  • (X) represents a carbon carboxyl group
  • R 62 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 63 is a hydrogen atom
  • R 64 is a hydrogen atom
  • R 65 represents a hydrogen atom, a C alkyl group or a C aralkyl group
  • R 66 is a hydrogen atom or a C alkyl group
  • R 67 represents a hydrogen atom or a C alkyl group).
  • ring A ′ is a 5- or 6-membered aromatic heterocycle optionally having substituents (provided that ring A ′ is
  • R may have a substituent other than a hydrogen atom or an oxo group, and may represent a hydrocarbon group (provided that the formula
  • a compound comprising the compound represented by the following formula: or a salt thereof, or a prodrug thereof;
  • ring A may have a substituent, a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring
  • a method for the prevention and treatment of stress urinary incontinence and Z or obesity characterized by administering an effective amount of a compound represented by 7 or 9 and a salt thereof or a prodrug thereof;
  • ring A is an optionally substituted 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring
  • the pelvic floor muscle group is characterized by increasing intravesical pressure in a state where the lower abdominal nerve and pudendal nerve are cut on both sides of the animal, and measuring the occlusive reaction in the urethra, rectum or vagina observed at that time.
  • the present invention also provides: [19] Pelvic organ prolapse, rectal, characterized by increasing intravesical pressure with bilateral amputation of the animal's lower abdominal nerve and pudendal nerve and measuring the observed occlusive reaction in the urethra, rectum or vagina A method of screening for therapeutic agents for urinary drip after prolapse or urination;
  • FIG. 1 shows 5-HT receptor activity in response to urethral closure induced by increased intravesical pressure in bilateral amputation of the hypogastric nerve and pudendal nerve in urethane anesthetized female rats.
  • Compound (I) or a prodrug thereof of the present invention has excellent serotonin 5-HT receptor activity.
  • Serotonin 5-HT receptor activator is also effective after pelvic organ prolapse, rectal prolapse or urination.
  • ring A ′ may have a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring (provided that ring A ′ is
  • [Except for the compound represented by [0070])] or a salt thereof represented by the ring A and the ring A, “having a substituent, may be 5 or 6
  • the substituent that the “membered aromatic heterocyclic ring” may have include a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a hydrocarbon group that may have a substituent, and a substituent. Examples thereof may include a hydroxyl group, a thiol group which may have a substituent, a substituent, a amino group or a substituent, and a heterocyclic group.
  • examples of the “halogen atom” include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • the “hydrocarbon group optionally having a substituent” includes “V having a substituent, an alkyl group”, “having a substituent, It may be a alkenyl group ”,“ having a substituent !, may be an alkyl group ”,“ having a substituent, may be an aralkyl group ”,“ having a substituent. Examples thereof include an aryl group, a cycloalkyl group having a substituent, and the like.
  • a halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom
  • Halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom
  • C Arco Halogen atom
  • 1-6 xy groups eg, methoxy, ethoxy, propoxy, etc.
  • C arylsulfonyl groups eg, phenol
  • Nylsulfol, etc. and heterocyclic groups (eg, morpholinyl group, pyridyl group, imidazopyridyl group, benzoimidazolyl group, etc.) force may be substituted with a selected substituent.
  • heterocyclic groups eg, morpholinyl group, pyridyl group, imidazopyridyl group, benzoimidazolyl group, etc.
  • 1-6 alkyl groups eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentynole, hexyl, etc.
  • halogen atom e.g., fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom
  • C aryl group eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, etc.
  • a substituent selected from 1-6 alkoxy groups eg, methoxy, ethoxy, propoxy, etc.
  • C alkyl carbonyl group eg, acetyl, ethyl carboyl, propyl carbo
  • XXX C aralkylthio group (eg, benzylthio etc.), (xxxi) C alkylsulfol group (eg methylsulfol, ethylsulfol, propylene)
  • (xxxvii) contains one or more heteroatoms selected from a nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to a carbon atom! 5 or 8 containing a non-aromatic heterocyclic-carbonyl group (e.g. Dinylcarbonyl, tetrahydrofurylcarbonyl, tetrahydrochenylcarbonyl, piperidylcarbonyl, tetrahydrobiranylcarbonyl, morpholinylcarbonyl, thiomorpholinyl carbo yl, piperazil carbonyl, etc.),
  • a non-aromatic heterocyclic-carbonyl group e.g. Dinylcarbonyl, tetrahydrofurylcarbonyl, tetrahydrochenylcarbonyl, piperidylcarbonyl, tetrahydrobiranylcarbonyl, morpholinylcarbonyl, thiomorpholinyl carbo yl, piperazil carbonyl, etc.
  • a hetero atom selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom, 1 and 5 containing 5 or 8 membered aromatic heterocyclic-carbonyl group for example, furyl canoleboninole, Cheninolecanoleboninole, pyrrolinorecanolevonore, oxazolinolecanoleboninole, isoxazolylcarbonyl, thiazolylcarbonyl, isothiazolylcarbonyl, imidazolylcarbonyl, pyrazolylcarbonyl, 1,2, 3 Oxadiazolylcarbonyl, 1,2, 4 Oxadiazolylcarbonyl, 1,3,4 Oxadiazolylcarbonyl, Frazanyl carbonyl, 1,2,3 Thiadiazolylcarbonyl, 1,2,4 Thiadiazolylcarbonyl, 1,3, 4 Thiadiazolinolecanolboninole, 1,2,3 triazolinolecano
  • the “optionally substituted alkenyl group” refers to the above-mentioned “having a substituent! /, Or alkyl group”, which may be substituted. 1 and 4 groups, preferably 1! , And have 3! /, You can! /, C alkell group (eg, bull, 1-probe, aryl)
  • alkyl group which may have a substituent may be the above “having a substituent! /, Or an alkyl group”. 1 or 4 substituents, preferably 1! , And have 3! /, You can! /, C alkyl group (eg, Etul, propargyl, buty
  • the “aralkyl group optionally having a substituent” includes the above-mentioned “having a substituent! /, Or an alkyl group”. 1 and 4 groups, preferably 1! , And have 3! /, May! /, C aralkyl group (eg, benzyl, 2 ferroethyl)
  • aryl group optionally having a substituent is the above-mentioned “substituent”. And may have an alkyl group "may have 1 or 4 substituents, preferably 1! Or 3 substituents, and may have a C aryl group. (Eg, fuel, naphthyl, etc.)
  • the “aryl group optionally having substituent (s)” may be condensed with a benzofuran ring, a pyrrole ring, a tetrahydrofuran ring or the like.
  • cycloalkyl group optionally having substituent (s) the above “having a substituent or alkyl group” may or may not be substituted. 1 and 4 and preferably 1! And 3!!, And may! /, C cycloalkyl groups (eg, cyclopropyl, cyclobutyl)
  • examples of the “hydroxyl group optionally having a substituent” include a hydroxyl group and a hydroxyl group having a substituent.
  • examples of the “hydroxyl group having a substituent” include the above-mentioned “hydroxyl group having an optionally substituted V, hydrocarbon group”.
  • examples of the “thiol group which may have a substituent” include a thiol group and a thiol group having a substituent.
  • the “thiol group having a substituent” includes an alkylthio group that may have a substituent, an alkylthio group that may have a substituent, and a substituent. Examples thereof include a good alkylthio group, an aralkylthio group which may have a substituent, a substituent, and an arylalkyl group.
  • examples of the “alkylthio group optionally having substituent (s)” include the thiol group having the above-mentioned “alkyl group optionally having substituent (s)”.
  • the “optionally substituted alkenylthio group” includes the above-mentioned “thiol group having a substituent and optionally having a alkenyl group”.
  • examples of the “alkylthio group optionally having substituent (s)” include the thiol group having the above “optionally substituted alkynyl group”.
  • examples of the “aralkylthio group optionally having a substituent” include the thiol groups having the above-mentioned “aralkyl group optionally having a substituent”.
  • examples of the “aryl group which may have a substituent” include the thiol group which has the above-mentioned “aryl group which may have a substituent”.
  • the “amino group optionally having substituent (s)” includes an amino group and an amino group having a substituent.
  • amino group having a substituent means the above-mentioned “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” and the “substituent having substituent (s)” which may be a heterocyclic ring. And an amino group having 1 or 2 substituents selected from “group”.
  • heterocyclic group which may have a substituent refers to (1) the above “having a substituent and may be an alkyl group”, However, it may have 1 or 3 substituents! /, Or may contain 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms.
  • 8-membered non-aromatic heterocyclic groups eg, pyrrolidyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrochenyl, piperidyl, tetrahydrobiranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, azepanyl, 1,4-diazepanyl, oxazepanyl (eg, 1, 4 Oxazepar), etc.
  • alkyl group optionally having substituent (s) has! /, But it has 1 or 3 substituents, and In addition to carbon atoms, nitrogen atoms, sulfur atoms, and oxygen nuclear power are also selected.
  • 5- or 8-membered aromatic heterocyclic group containing 1 or 4 heteroatoms e.g., furyl, chael, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1, 2,3-Oxaziazolinole, 1,2,4-Oxaziazolinole, 1,3,4-Oxaziazolinole, Frazzinole, 1,2,3-Chi Asiazolinole, 1,2, 4-thiadiazolinole, 1,3,4-thiadiazolinole, 1,2,3-triazolinole, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazyl, pyrimidyl, pyrazinyl, triazyl, etc.) .
  • heteroatoms e.g., furyl, chael, pyrrolyl, o
  • heterocyclic group optionally having substituent (s) may be oxidized.
  • the heterocyclic group may contain a nitrogen atom and a Z or sulfur atom, the nitrogen atom and Z or sulfur atom may be oxidized.
  • heterocyclic group having a substituent may be a C cycloalkyl ring (eg, cyclyl).
  • C cycloalkyl rings eg, cyclopropane ring, cyclobutane ring,
  • Ring A and ring A ' are represented by the formula
  • R 1 , R 2 , R 4 — R 16 , R 18 — R 2 are each a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, or a hydrocarbon optionally having a substituent.
  • R 3 may be a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, an alkyl group which may have a substituent, an alkyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • R 17 has a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a hydrocarbon group which may have a substituent, a hydroxyl group which may have a substituent, a thiol group or a substituent.
  • a ring represented by with an amino group or a substituent, which may be a heterocyclic group) is preferred.
  • R 1 , R 2 , R 4 — R 6 are each a hydrogen atom, a halogen atom, a -tro group, a cyano group, an optionally substituted hydrocarbon group, or a substituent. It may have a hydroxyl group, a substituent, may have a thiol group, a substituent! /, May have an amino group or a heterocyclic group that may have a substituent ,
  • R 3 may be a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, an alkyl group which may have a substituent, an alkyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • a ring represented by (having an amino group or a substituent and may be a heterocyclic group) is preferable.
  • R 1 may have a hydrogen atom, a halogen atom, or a substituent! /, May! /, A hydrocarbon group, or may have a substituent, an amino group or a substituent. However, a heterocyclic group is preferred.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom or a halogen atom! /.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom.
  • R 4 may be a hydrogen atom, a halogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a substituent, or an amino group or a substituent. Heterocyclic groups are preferred.
  • R 5 is preferably a hydrogen atom or a halogen atom! /.
  • R 6 is preferably a hydrogen atom.
  • R ⁇ 7 > -R ⁇ 54 > a hydrogen atom is preferable.
  • Ring B may have a substituent on the nitrogen atom which may have a substituent other than an oxo group at a substitutable position.
  • the ring B may have as the substituent, for example, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a hydrocarbon group which may have a substituent, a hydroxyl group which may have a substituent.
  • the number of substituents is 1 to 6, preferably 1 to 3.
  • Ring B ′ may have an oxo group, a thixo group and a substituent at substitutable positions, or may have a substituent other than an imino group.
  • substituents that ring B ′ may have include, for example, a halogen atom, a nitro group, a cyan group, a hydrocarbon group that may have a substituent, and a hydroxyl group that may have a substituent.
  • a thiol group which may have a substituent, an amino group which may have a substituent, and a substituent which may be selected from a heterocyclic group.
  • the number of substituents is 1 to 6, preferably 1 to 3.
  • R on the nitrogen atom constituting ring B ′ represents (1) a hydrogen atom or (2) a substituent other than an oxo group!
  • Substituted with a rogen atom may be! /, A C alkoxy group, (viii) a C alkylthio group,
  • a C aryl group which may be condensed with a benzofuran ring, a pyrrole ring or a tetrahydrofuran ring which may be substituted with a group,
  • R 68 represents (i) a hydrogen atom, (ii) a C alkoxy group or a C cycloalkyl group.
  • C alkyl group which may have, (iii) C cycloalkyl group, (iv) C aryl
  • R 69 represents a hydrogen atom or a C alkyl group
  • 1-6 1-6 6-12 group basic force substituted with a selected substituent may be a pyrrolidinyl group
  • C aryloxy group and (iv) pyrrolidinyl group are also selected 1 or 2
  • the C aryl group strength that may be substituted by the selected substituent is also selected.
  • Cazealkyl which may have a C alkyl group and may be condensed with a benzene ring
  • (X) represents a carbon carboxyl group
  • R 62 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 63 is a hydrogen atom
  • R 64 is a hydrogen atom
  • R 65 represents a hydrogen atom, a C alkyl group or a C aralkyl group
  • R 66 is a hydrogen atom or a C alkyl group
  • R 67 represents a hydrogen atom or a C alkyl group) or a salt thereof
  • Substituted with a rogen atom may be! /, A C alkoxy group, (viii) a C alkylthio group,
  • R 98 is (i) a C alkyl group optionally having a C alkoxy group, (ii) C
  • R 99 represents a C alkyl group
  • 1-6 1-6 6-12 group basic force substituted with a selected substituent may be a pyrrolidinyl group
  • pyrrolidyl group may be substituted with one or two selected substituents and may be condensed with a C cycloalkyl ring or a C aryl ring Or
  • (X) represents a carbon carboxyl group
  • R 1C represents a hydrogen atom or a C alkoxycarbonyl group
  • R 92 , R 93 , R 94 , R 96 and R 97 are each a hydrogen atom
  • R 95 represents a hydrogen atom, a C alkyl group or a C aralkyl group).
  • R 119 is (i) a C alkyl group optionally having a C alkoxy group, (ii) C
  • R 12 represents a C alkyl group
  • 1-6 1-6 6-12 group basic force substituted with a selected substituent may be a pyrrolidinyl group
  • pyrrolidyl group may be substituted with one or two selected substituents and may be condensed with a C cycloalkyl ring or a C aryl ring Or
  • (X) represents a benzyl group
  • R 122 represents a hydrogen atom or a C alkoxy carbonyl group
  • R 112 is a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 113 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 114 represents a hydrogen atom or a C alkyl group
  • R 115 is a hydrogen atom or a C alkyl group
  • R 116 is a hydrogen atom, a C alkyl group or a C aralkyl group
  • R 117 is a hydrogen atom or a C alkyl group
  • R 118 represents a hydrogen atom or a C alkyl group) or a salt thereof
  • (+)-2-methinoleone 8 monoreforin 1-inolele 2, 3, 4, 5-tetrahydropyrido [3, 2-f] [1, 4] oxazepine (Example 130),
  • examples of such a salt include a salt with an inorganic base, an ammonium salt, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, basic or Examples include salts with acidic amino acids.
  • the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and sodium salt; aluminum salt and the like.
  • salt with an organic base examples include trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N, monodibenzylethylenediamine.
  • examples include salts with amines.
  • salt with inorganic acid examples include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • the salt with organic acid include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenes.
  • Examples include salts with sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and the like.
  • a salt with a basic amino acid examples include a salt with anoleginine, lysine, or norenitine.
  • salt with acidic amino acid include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • Compound (I) includes within its scope solvates such as hydrates.
  • compound (I) may be labeled with an isotope (eg, 14 C, 35 S, 1251, etc.).
  • isomers such as enantiomers and diastereomers may exist. All such isomers and mixtures thereof are included within the scope of the present invention. In addition, isomers due to conformation may be produced, and such isomers or mixtures thereof are also included in the compound (I) of the present invention.
  • the compound represented by the formula (I) or a salt thereof and a starting material complex thereof can be produced by a method known per se, for example, by a method shown in the following scheme.
  • room temperature usually indicates 10 to 30 ° C.
  • each symbol in the chemical structural formula described in the scheme has the same meaning as described above unless otherwise specified.
  • the compound in the formula includes a case where a salt is formed. Examples of such a salt include the same salts as those of the compound (I).
  • the compound obtained in each step can be used in the next reaction as a crude product in the reaction solution, but the reaction mixture force can also be isolated according to a conventional method, such as recrystallization, distillation, chromatography. It can be easily purified by separation means such as matography.
  • Compound (I), compound (la), compound (lb) and compound (Ic) of the present invention can be produced, for example, using the following method A, method B, method C, method D or method E. [Method A]
  • L 1 represents a leaving group
  • R 8 represents a hydrogen atom
  • R 81 represents an optionally substituted C alkyl
  • Examples of the leaving group represented by L 1 include a halogen atom (for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom), a substituted sulfo-loxy group (for example, methanesulfo-loxy, ethanesulfonyloxy, C alkyl such as trifluoromethanesulfonyloxy
  • a halogen atom for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom
  • a substituted sulfo-loxy group for example, methanesulfo-loxy, ethanesulfonyloxy, C alkyl such as trifluoromethanesulfonyloxy
  • alkylsulfo-loxy group etc.
  • substituted sulfiel groups eg methanesulfiel etc.
  • acyloxy acetoxy, benzoyloxy etc.
  • carbonates trichloroacetimidates, oxalates
  • Oxy groups substituted by phosphites eg, methyl phosphite
  • phosphoranes heterocycles or aryl groups
  • Heterocycle such as imidazole).
  • TBDMS represents a tert butyldimethylsilyl group, and the other symbols have the same meaning as described above.
  • it is a process for producing compound (XI)).
  • Compound (X) and amine compound (XX) are commercially available or can be produced according to known methods.
  • the amount of amine compound (XX) to be used is about 1 to about 10 molar equivalents, preferably about 1 to about 2 molar equivalents, per 1 mol of compound (X).
  • the dehydration condensation may be carried out by a method known per se, for example, the method described in “The 4th edition, Experimental Chemistry Course 22, Organic Synthesis IV” published by the Chemical Society of Japan, 1991, or a method analogous thereto. it can. Examples of these methods include a method using a condensing agent or a method using a reactive derivative.
  • condensing agent used in the “method using a condensing agent” examples include dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, Nethyl N,-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide and its hydrochloride, benzotriazole-1- Examples thereof include yl-tris (dimethylamino) phospho-hexafluorophosphate, diphenylphosphoryl azide, and the like. These may be used alone or in combination with additives (for example, N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole, or 3hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3 benzotriazine). it can.
  • the amount of the condensing agent to be used is about 1 to about 10 molar equivalents, preferably about 1 to about 2 molar equivalents, per 1 mol of compound (X).
  • the amount of the additive to be used is about 1 to about 10 molar equivalents, preferably about 1 to about 2 molar equivalents, per 1 mol of compound (X).
  • the above reaction is usually carried out in a solvent that does not adversely influence the reaction, and a convenient base may be added to promote the reaction.
  • the solvent examples include hydrocarbons (for example, benzene, toluene, etc.) Ethers (eg, jetyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.), esters (eg, ethyl acetate, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, chloroform, dichloromethane), amides (eg, N, N dimethylformamide and the like), aromatic amines (for example, pyridine and the like), water and the like can be exemplified, and they may be mixed as appropriate.
  • hydrocarbons for example, benzene, toluene, etc.
  • Ethers eg, jetyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.
  • esters eg, ethyl acetate, etc.
  • halogenated hydrocarbons eg, chloroform, dichloromethane
  • amides eg, N, N
  • Examples of the base include alkali metal hydroxides (for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), hydrogen carbonates (for example, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, etc.), carbonates (for example, sodium carbonate, Potassium carbonate, etc.), acetate (eg, sodium acetate), tertiary amines (eg, trimethylamine, triethylamine, N-methylmorpholine), aromatic amines (eg, pyridine, picoline, N, N) And dimethylaline).
  • the amount of the base to be used is generally about 1 to about 100 molar equivalents, preferably about 1 to about 5 molar equivalents, per 1 mol of compound (X).
  • the reaction temperature is usually about 80 to about 150 ° C, preferably about 80 to about 50 ° C, and the reaction time is usually about 0.1 to about 48 hours, preferably about 0. 5 to about 16 hours.
  • Examples of the reactive derivative shown in “Method through Reactive Derivative” include acid halides, acid anhydrides, mixed acid anhydrides, active esters and the like. Conversion to a reactive derivative can be performed according to a method known per se. For example, conversion to an acid halide includes acid halides (for example, salt thiol, salt oxalyl, etc.) And a method using phosphorus and a halide of phosphoric acid (for example, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, etc.).
  • reaction using the above-mentioned “reactive derivative” varies depending on the type of the reactive derivative or compound (X), but is usually performed in a solvent that does not adversely affect the reaction, and a convenient base is added to promote the reaction. May be.
  • the kind of solvent and base used in the reaction, the amount used, the reaction temperature and the reaction time are the same as those described in the above-mentioned “Method using a condensing agent”.
  • TBDMS group Methods for removing the TBDMS group are known per se or described in Wiley—InterScience 1999 [Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.] (By Theodora W. Greene, Peter GM Wuts). This method can be carried out by a method similar to that described above or a method similar thereto.
  • acids eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, hydrogen fluoride, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.
  • salts eg, Ruammo-um fluoride, pyridine, hydrogen fluoride complex, lithium tetrafluoroboric acid, etc.
  • peroxide eg, tert butyl peroxide
  • noradium catalyst eg, palladium chloride ( ⁇ ), etc.
  • This step is a step of converting compound (XI) to a compound represented by the formula (XII) or a salt thereof (hereinafter referred to as compound ( ⁇ )) by subjecting it to an intramolecular ring closure reaction.
  • This reaction can be carried out by a method known per se, usually in the presence of a base, if necessary, in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the base examples include metal hydrides (eg, potassium hydride, sodium hydride, etc.), inorganic bases (eg, lithium metal hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium hydroxide, etc.).
  • products alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide) or organic bases (for example, trimethylamine) , Triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, 1,8 diazabicyclo [5.4.0] unde force 7 pyridine, N, N dimethylamine, pyridazine, 4— Dimethylaminopyridine etc.) are used, and metal hydrides such as sodium hydride are particularly preferred.
  • the amount of the base used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions. Usually, it is about 0.1 to about 10 molar equivalents, preferably about 0.1 to about 10 moles per mole of Compound (XI). About 5 molar equivalents.
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include, for example, alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol, tert-butanol), hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene).
  • alcohols eg, methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol, tert-butanol
  • hydrocarbons eg, benzene, toluene, xylene
  • halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, etc.
  • ethers eg, jetyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxy ester
  • nitriles eg, acetonitrile
  • amides eg, N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide
  • sulfoxides eg, dimethyl sulfoxide
  • the reaction temperature is, for example, in the range of about 50 to about 200 ° C., preferably about 0 to about 150 ° C., and the reaction time varies depending on the type of compound (XI), the reaction temperature, etc. It is about 1 to about 100 hours, preferably about 0.5 to about 24 hours.
  • This step is a step of converting the compound ( ⁇ ) into a compound represented by the formula (la) or a salt thereof (hereinafter referred to as compound (la)) by subjecting it to a reduction reaction.
  • This reaction can be carried out by a method known per se. Usually, it is carried out in a solvent in the presence of a reducing agent, if necessary, without adversely affecting the reaction.
  • the reducing agent examples include aluminum reagents (for example, lithium aluminum hydride (LiAIH), diisobutylaluminum hydride (DIBAL-H), bis (2-methoxy ester)
  • aluminum reagents for example, lithium aluminum hydride (LiAIH), diisobutylaluminum hydride (DIBAL-H), bis (2-methoxy ester)
  • Aluminum or borane is preferred.
  • the amount of reducing agent used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions. Usually, it is about 1 to about 10 molar equivalents, preferably about 1 to about 5 molar equivalents per 1 mol of compound (XII). is there.
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include, for example, alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol, tert-butanol), hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene).
  • alcohols eg, methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol, tert-butanol
  • hydrocarbons eg, benzene, toluene, xylene
  • halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, etc.
  • ethers eg, jetyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxy ester
  • carboxylic acid such as acetic acid and trifluoroacetic acid.
  • the reaction temperature is, for example, in the range of about 80 to about 200 ° C., preferably about ⁇ 80 to about 100 ° C., and the reaction time varies depending on the type of the compound ( ⁇ ), the reaction temperature, etc. It is about 1 to about 100 hours, preferably about 0.5 to about 24 hours. (Process 4)
  • a compound represented by the formula ( ⁇ ) or a salt thereof (hereinafter referred to as compound ( ⁇ )) is subjected to a reductive amination reaction using an amine compound (XX), followed by a TBDMS group.
  • XX amine compound
  • Compound ( ⁇ ) is commercially available or can be produced according to known methods.
  • the amount of the amine compound (XX) to be used is about 1 to about 10 molar equivalents, preferably about 1 to about 2 molar equivalents, per 1 mol of compound ( ⁇ ).
  • the reductive amination reaction can be carried out by a method known per se, for example, by reacting a compound ( ⁇ ) with an amin form (XX) and reducing the produced imine or imum ion. be able to.
  • the conversion of the compound ( ⁇ ) to an imine or an imidium ion can be performed using a known method, for example, by using an additive in a solvent inert to the reaction, if necessary. .
  • solvent inert to the reaction examples include aromatic hydrocarbons (for example, toluene, xylene), aliphatic hydrocarbons (for example, heptane, hexane, etc.), halogenated hydrocarbons (for example, Chloroform, dichloromethane, etc.), ethers (eg, jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), alcohols (eg, methanol, ethanol, 2-propanol, butanol, benzyl alcohol, etc.), -tolyls (eg, Acetate, etc.), esters (eg, ethyl acetate, etc.), amides (eg, N, N-dimethylformamide, etc.), sulfoxides (eg, dimethyl sulfoxide, etc.) or mixtures thereof.
  • aromatic hydrocarbons for example, toluene, xylene
  • aliphatic hydrocarbons for example,
  • the reaction can be advantageously advanced by adding a catalyst.
  • catalysts include mineral acids (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.), carboxylic acids (eg, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, etc.), sulfonic acids (eg, methanesulfone, etc.).
  • Acids, p-toluenesulfonic acid, etc. Lewis acids (eg, aluminum chloride, zinc chloride, zinc bromide, boron trifluoride, titanium chloride, etc.), acetates (eg, sodium acetate, acetic acid, etc.) Potassium, etc.), molecular sieves (eg, molecular sieves) 3A, 4A, 5A, etc.) and dehydrating agents (eg, magnesium sulfate).
  • the amount of the catalyst to be used is, for example, about 0.01 to about 50 molar equivalents, preferably about 0.1 to about 10 molar equivalents, per 1 mol of compound ( ⁇ ).
  • the reaction temperature is usually about 0 ° C to about 200 ° C, preferably about 20 ° C to about 150 ° C, and the reaction time is usually about 0.5 hours to about 48 hours, preferably about 0 ° C. . 5 hours to about 24 hours.
  • the reduction reaction of the produced imine or imidium ion can be carried out by using a known method, for example, by using various reducing agents in a solvent inert to the reaction. Examples of such a reduction reaction include a method using a metal hydride and a method using a catalytic hydrogen addition reaction.
  • metal hydrides include boron reagents (eg, sodium borohydride, lithium borohydride, zinc borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, lithium cyanoborohydride), Examples include aluminum reagents (eg, diisobutylaluminum hydride, aluminum hydride, lithium aluminum hydride, etc.), borane complexes (eg, borane-THF complex, catecholborane, etc.), sodium borohydride, cyano hydrogenation, etc. Sodium boron, sodium triacetoxyhydrogen hydride and the like are preferable.
  • the amount of metal hydride used is, for example, about 1 to about 50 molar equivalents, preferably about 1 to about 10 molar equivalents per mole of imine or imminium ion.
  • the reduction reaction with a metal hydride is usually performed in a solvent inert to the reaction.
  • solvents include aromatic hydrocarbons (eg, toluene, xylene, etc.), aliphatic hydrocarbons (eg, heptane, hexane, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, black mouth form). , Dichloromethane, etc.), ethers (eg, jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.) or a mixture thereof. These solvents are mixed in an appropriate ratio. It may be used.
  • the reaction temperature is usually about 80 ° C to about 200 ° C, preferably about 40 ° C to about 100 ° C, and the reaction time is usually about 5 minutes to about 48 hours, preferably about 1 hour to About 24 hours.
  • the catalytic hydrogenation reaction can be performed in a hydrogen atmosphere in the presence of a catalyst.
  • the catalyst include palladium compounds (for example, palladium carbon, palladium hydroxide carbon, oxidation catalyst). And radium), nickel (eg, developed nickel catalyst), platinum (eg, platinum, platinum carbon, etc.), rhodium (eg, rhodium carbon), and the like. Of these, noradiums or nickels are preferred.
  • the amount to be used is about 0.001 to about 1 molar equivalent, preferably about 0.01 to about 0.5 molar equivalent, relative to 1 mole of imine or imidium ion.
  • the catalytic hydrogenation reaction is usually performed in a solvent inert to the reaction.
  • a solvent include alcohols (for example, methanol, ethanol, propanol, butanol, etc.), hydrocarbons (for example, benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (for example, , Dichloromethane, chloroform, etc.), ethers (eg, jetyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.), esters (eg, ethynole acetate), amides (eg, N, N-dimethylformamide, etc.), carboxylic acids ( For example, acetic acid and the like), water or a mixture thereof.
  • alcohols for example, methanol, ethanol, propanol, butanol, etc.
  • hydrocarbons for example, benzene, toluene, xylene, etc.
  • the hydrogen pressure at which the reaction is carried out is usually about 1 to about 50 atmospheres, preferably about 1 to about 10 atmospheres.
  • the reaction temperature is usually about 0 ° C to about 150 ° C, preferably about 20 ° C to about 100 ° C, and the reaction time is usually about 5 minutes to about 72 hours, preferably about 0. 5 hours to about 40 hours.
  • This reaction can also be carried out by the following reduction reaction without isolating the intermediate imine or imidium ion.
  • the pH of the reaction mixture is preferably about 4 to about 5.
  • the method for removing the TBDMS group can be performed according to the method described in Step 1.
  • This step involves subjecting a compound represented by the formula (XIV) or a salt thereof (hereinafter referred to as compound (XIV)) to an amination reaction with an amine (XX), followed by removal of the TBDMS group. This is a step of converting to compound (XVI).
  • Compound (XIV) is commercially available or can be produced according to known methods.
  • the amount of amine (XX) to be used is about 1 to about 10 molar equivalents, preferably about 1 to about 2 molar equivalents, per 1 mol of compound (XIV).
  • the amination reaction can be carried out by a method known per se, for example, the formula (XlVa), which is a reactive derivative of the compound (XI V):
  • Examples of the leaving group represented by L 2 include the same as the leaving group L 1 described above, and among them, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom are preferable.
  • the method for converting the compound (XIV) to the reactive derivative (XlVa) can be carried out in the same manner as described in the above-mentioned “Method through a reactive derivative”.
  • This reaction can usually be carried out by reacting the reactive derivative (XlVa) with the amine form (XX) in a solvent in the presence of a base.
  • the solvent examples include alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol), ethers (eg, dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, etc.), ketones (eg, acetone, 2-butanone, etc.), nitrile, etc. (For example, acetonitrile), amides (for example, N, N-dimethylformamide), sulfoxides (for example, dimethylsulfoxide), water, or a mixture thereof.
  • alcohols eg, methanol, ethanol, propanol
  • ethers eg, dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, etc.
  • ketones eg, acetone, 2-butanone, etc.
  • nitrile etc.
  • amides for example, N, N-dimethylformamide
  • sulfoxides for example, dimethylsulfoxide
  • the base examples include organic bases (for example, trimethylamine, triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, picoline, N, N-dimethylamine, etc.), inorganic bases (for example, potassium carbonate, sodium carbonate, water). Acid potassium, sodium hydroxide, etc.).
  • organic bases for example, trimethylamine, triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, picoline, N, N-dimethylamine, etc.
  • inorganic bases for example, potassium carbonate, sodium carbonate, water. Acid potassium, sodium hydroxide, etc.
  • the amount of the base to be used is, for example, about 1 to about 100 molar equivalents, preferably about 1 to about 10 molar equivalents, per 1 mol of amine compound (XX).
  • the amount of the reactive derivative (XlVa) to be used is, for example, about 1 to about 5 molar equivalents, preferably about 1 to about 3 molar equivalents, per 1 mol of the amine compound (XX).
  • additives can be added to promote the reaction. Examples of such additives include iodide salts (e.g., sodium iodide, potassium iodide, etc.), and the amount used is about 0. 1 to about 10 molar equivalents, preferably about 0.1 to about 5 molar equivalents.
  • the reaction temperature is usually about 10 ° C to about 200 ° C, preferably about 0 ° C to about 100 ° C, and the reaction time is usually about 0.5 hour to about 48 hours, preferably about about 0. 5 hours to about 16 hours.
  • the method for removing the TBDMS group can be performed according to the method described in Step 1.
  • Compound (XV) and carbonyl compound (XXI) are commercially available or can be produced according to known methods.
  • the amount of the carbonyl compound (XXI) to be used is about 1 to about 10 molar equivalents, preferably about 1 to about 2 molar equivalents, per 1 mol of compound (XV).
  • the reductive alkylation reaction can be carried out by a method which can be carried out by a method known per se, for example, by reacting compound (XV) with carbonyl compound (XXI) and reducing the produced imine or imM ion. it can.
  • step 4 The conversion of compound (XV) to imine or imM ion and the reduction reaction are carried out in step 4
  • the following reduction reaction can be performed without isolating the intermediate imine or imidium ion.
  • the method for removing the TBDMS group can be performed according to the method described in Step 1.
  • This step is a step of converting compound (XVI) to compound (la) by intramolecular ring closure reaction, and can be carried out in the same manner as described in Step 2.
  • This step consists of compound (XV) and formula (XXII):
  • Compound (XV) and compound (XXII) are commercially available or can be produced according to known methods.
  • the amount of compound ( ⁇ ) to be used is about 1 to about 10 molar equivalents, preferably about 1 to about 2 molar equivalents, per 1 mol of compound (XV).
  • the dehydration condensation can be performed in the same manner as the method described in Step 1.
  • the method for removing the TBDMS group can be carried out in the same manner as described in Step 1.
  • This step is a step of converting compound (XVII) into a compound represented by formula (XVIII) or a salt thereof (hereinafter referred to as compound (XVIII)) by intramolecular ring closure reaction. It can be carried out in the same manner as described above. (Process 10)
  • This step is a step of converting compound (XI) to a compound (XVI) by a reduction reaction, and can be carried out in the same manner as described in Step 3.
  • This step is a step of converting compound (XVII) to compound (XVI) by a reduction reaction, and can be carried out in the same manner as in the method described in step 3.
  • This step is a step of converting compound (XVIII) to compound (la) by a reduction reaction, and can be carried out in the same manner as described in Step 3.
  • the benzyl group of compound (la) is removed and converted to a compound represented by formula (lb) or a salt thereof (hereinafter referred to as compound (lb)).
  • the catalytic hydrogenation reaction can be performed in a hydrogen atmosphere in the presence of a catalyst.
  • a catalyst include palladium (for example, palladium carbon, palladium hydroxide carbon, palladium oxide, etc.), -eckels (for example, expanded-eckel catalyst), platinums (for example, acid platinum, platinum, etc.) Carbon), rhodiums (for example, rhodium carbon, etc.).
  • the amount thereof to be used is about 0.001 to about 1 molar equivalent, preferably about 0.01 to about 0.5 molar equivalent, relative to 1 mol of compound (la).
  • the catalytic hydrogenation reaction is usually performed in a solvent inert to the reaction.
  • a solvent include alcohols (for example, methanol, ethanol, propanol, butanol, etc.), hydrocarbons (for example, benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (for example, , Dichloromethane, chloroform, etc.), ethers (eg, jetyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.), esters (eg, ethynole acetate, etc.) ), Amides (eg, N, N dimethylformamide, etc.), carboxylic acids (eg, acetic acid, etc.), water, or a mixture thereof.
  • alcohols for example, methanol, ethanol, propanol, butanol, etc.
  • hydrocarbons for example, benzene, toluene, xylene, etc.
  • the hydrogen pressure at which the reaction is carried out is usually about 1 to about 50 atmospheres, preferably about 1 to about 10 atmospheres.
  • the reaction temperature is usually about 0 ° C to about 150 ° C, preferably about 20 ° C to about 100 ° C, and the reaction time is usually about 5 minutes to about 72 hours, preferably about 0. 5 hours to about 40 hours.
  • 1 chloroethyl chloroformate 1,2,2-trichloro-1,1-dimethylethyl chloroformate, ⁇ -trimethylsilylethyl chloroformate, etc. are used.
  • a method using 1-chloroethyl chloroformate is preferred.
  • the amount of 1-chloroethyl formate chloroformate to be used is about 1 to about 10 molar equivalents, preferably about 1 to about 2 molar equivalents, per 1 mol of compound (la).
  • the reaction can usually be performed in a solvent inert to the reaction.
  • solvents examples include hydrocarbons (for example, benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (for example, dichloromethane, chloroform, etc.), ethers (for example, jetyl ether, dioxane, Tetrahydrofuran, etc.), esters (eg, ethyl acetate, etc.), amides (eg, N, N dimethylformamide, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.) or mixtures thereof.
  • the reaction temperature is usually about 80 ° C to about 150 ° C, preferably about 0 ° C to about 100 ° C
  • the reaction time is usually about 5 minutes to about 72 hours, preferably about 0.5. Time to about 20 hours.
  • a compound (lb) When 1-chloroethyl chloroformate is used, after reacting compound (la) with 1-chloroethyl chloroformate, alcohol (eg, methanol, ethanol, etc.), aqueous solution (eg, sodium hydroxide aqueous solution) Etc.) or by treatment with water, a compound (lb) can be obtained.
  • the reaction temperature at that time is usually about 0 ° C to about 150 ° C, preferably about 5 ° C to about 100 ° C, and the reaction time is usually about 5 minutes to about 24 hours, preferably about 0 ° C. . 5 hours to about 5 hours.
  • compound (lb) is converted to a compound represented by formula (Ic) or a salt thereof (hereinafter referred to as compound (Ic)) by subjecting it to an alkylation reaction or a reductive alkylation reaction. It is a process to do.
  • the alkylation reaction can be carried out by a method known per se, for example, the compound (lb) and the alkylating agent (XXIII):
  • Examples of the reactive derivative of the compound ( ⁇ ) include the formula (XXIIIa):
  • the same as the leaving group L 1 can be used.
  • the reaction using the reactive derivative as an alkylating agent can be usually performed by reacting the reactive derivative with the compound (lb) in a solvent in the presence of a base.
  • the solvent include alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol, etc.), ethers (eg, dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, etc.), ketones (eg, acetone, 2-butanone, etc.), Examples include tolyls (for example, acetonitrile), amides (for example, N, N dimethylformamide), sulfoxides (for example, dimethyl sulfoxide), water, or a mixture thereof.
  • the base examples include organic bases (eg, trimethylamine, triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, picoline, N, N dimethylamine), inorganic bases (eg, potassium carbonate, sodium carbonate, water). Acid potassium, sodium hydroxide, etc.).
  • organic bases eg, trimethylamine, triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, picoline, N, N dimethylamine
  • inorganic bases eg, potassium carbonate, sodium carbonate, water. Acid potassium, sodium hydroxide, etc.
  • the amount of the base used is, for example, about 1 to about 100 molar equivalents, preferably about 1 to about 10 molar equivalents, per 1 mol of compound (lb).
  • Examples of the reactive derivative include aldehydes, rides (eg, chloride, promide, iodide, etc.), sulfate esters, or sulfonate esters (eg, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, benzenesulfonate, etc.).
  • halides are preferably used.
  • the amount of reactive derivative used is, for example, 1 mol of compound (lb). About 1 to about 5 molar equivalents, preferably about 1 to about 3 molar equivalents.
  • additives can be added to promote the reaction.
  • additives include iodide salts (eg, sodium iodide, potassium iodide, etc.), and the amount used is about 0.1 to about 0.1 to 1 mole of the compound (lb). It is about 10 molar equivalents, preferably about 0.1 to about 5 molar equivalents.
  • the reaction temperature is usually about 10 ° C to about 200 ° C, preferably about 0 ° C to about 110 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 hours to about 48 hours, preferably about 0.5 hours to about 16 hours.
  • the reductive alkylation reaction can be carried out by a method known per se.
  • a compound (lb) is converted into a formula (XXIV):
  • R 83 has a hydrogen atom, an optionally substituted C alkyl group, or a substituent.
  • Or may have a phenyl group or a substituent, and may represent a C aralkyl group.
  • the production reaction of imine or imum ion and the reduction reaction thereof can be carried out according to the method described in Step 4.
  • the compound (Ic) can be directly obtained from the compound (lb) by carrying out the following reduction reaction without isolating the intermediate imine or the imidium ion.
  • the pH of the reaction mixture is preferably about 4 to about 5.
  • Ar can be introduced by the following method B.
  • L 4 represents a leaving group
  • Ar represents an aryl group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent, and other symbols are as described above. Shows the same significance.
  • Examples of the leaving group represented by L 4 include the same as the leaving group represented by L 1 described above. Among them, a halogen atom (for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc.), Substituted sulfiel groups (eg methylsulfuryl) and substituted sulfo-oxy groups
  • the aryl group may be the same as the above-mentioned “having a substituent !, may be the aryl group”.
  • heterocyclic group having a substituent represented by Ar examples include those similar to the above-mentioned “having a substituent! Or heterocyclic group”.
  • Compound (Ie) is represented, for example, by the formula (Id):
  • Ar is as defined above. It can manufacture by attaching
  • This reaction can be performed according to a method known per se [eg, Chemical Reviews, 1995, 95 ⁇ , page 2457, etc.], for example, in the presence of a transition metal catalyst and a base. Can be carried out in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • transition metal catalyst to be used examples include a palladium catalyst (for example, palladium acetate). ( ⁇ ), Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), palladium chloride ( ⁇ ), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), etc., nickel catalyst (eg, chloride-packet) As necessary, ligands (eg, triphenylphosphine, tri-tert-butylphosphine) can be added, and metal oxides (eg, copper oxide, silver oxide) can be used as cocatalysts. It may be used. The amount of the catalyst used varies depending on the type of catalyst.
  • 0.0001 to about 1 molar equivalent preferably about 0.01 to about 0.5 molar equivalent per 1 mol of compound (Id)
  • the amount of ligand used is usually about 0.0001 to about 4 molar equivalents, preferably about 0.01 to about 2 molar equivalents per 1 mol of compound (Id), and the amount of cocatalyst used is about compound (Id).
  • the amount is about 0.0001 to about 4 molar equivalents, preferably about 0.01 to about 2 molar equivalents per mole of Id).
  • Examples of the base to be used include organic amines (for example, trimethylamine, triethylamine, diisopropylamine, N-methylmorpholine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] unde force-7-ene, Pyridine, N, N-dimethylaline, etc.), alkali metal salts (for example, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium phosphate, potassium phosphate, sodium hydroxide, water) Acid ⁇ potassium, etc.), metal hydrides (potassium hydride, sodium hydride, etc.), alkali metal alkoxides (sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium-tert-butoxide, potassium-tert-butoxide, etc.), Norekaridisilazide (for example, lithium disilazide, sodium disilazide, potassium Disilazides, etc.), and the like.
  • organic amines for example, tri
  • alkali metal salts such as potassium carbonate, cesium carbonate, sodium phosphate, and potassium phosphate
  • alkali metal alkoxides such as sodium-tert-butoxide, gallium-tert-butoxide
  • organic amines such as triethylamine, di-sodium pyramine, etc.
  • the amount of the base used is about 0.1 to about 10 molar equivalents, preferably about 1 to about 5 molar equivalents, relative to 1 mol of compound (Id).
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction.
  • hydrocarbons for example, benzene, toluene, xylene, etc.
  • halogenated hydrocarbons for example, black mouth form, 1, 2-dichloroethane, etc., nitriles (eg, acetonitrile), ethers (eg, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, etc.), alcohols (eg, methanol, ethanol, etc.), aprotic polar solvents (eg, N , N-dimethylfo Lumamide, dimethyl sulfoxide, hexamethyl phosphoramide, etc.), water or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually about 10 to about 200 ° C, preferably about 0 to about 150 ° C
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 48 hours, preferably about 0.5 to about About 16 hours.
  • Compound (Ie) obtained in this step can be converted to compound (lb) or compound (Ic) by the method described in Step 13 and Step 14.
  • R 85 represents an amino group which may have a substituent, and other symbols are as defined above.
  • Examples of the amino group having the substituent represented by R 85 include those similar to the above-mentioned “V having a substituent, V or an amino group”.
  • This step is in accordance with a method known per se [eg, J. Am. Soc. Chem. 2003, 125 ⁇ , 66 53 pages or Org. Chem. 2000, 65 ⁇ , 1174, etc.] For example, it can be carried out in the presence of a transition metal catalyst and a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • transition metal catalysts examples include palladium catalysts (for example, palladium acetate ( ⁇ ), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), palladium chloride ( ⁇ ), tetrakis (triphenylphosphine) palladium ( 0)), nickel catalyst (for example, chloride-packet, etc.), etc., and a ligand (for example, 2-dicyclohexylphosphino-1,2,4,6,1triisopropyl , 1, 1-biphenyl, triphenylphosphine, tri-tert-butylphosphine, etc.) may be added.
  • the amount of catalyst used depends on the type of catalyst.
  • the amount of ligand used is usually about 0.0001 to about 1 molar equivalent, preferably about 0.01 to about 0.5 molar equivalent relative to 1 mol of compound (Id), and the amount of ligand used is usually The amount of the compound (Id) is about 0.0001 to about 4 molar equivalents, preferably about 0.01 to about 0.2 molar equivalents.
  • Examples of the base to be used include organic amines (for example, trimethylamine, triethylamine, diisopropylamine, N-methylmorpholine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] unde force-7-ene, Pyridine, N, N-dimethylaline, etc.), alkali metal salts (for example, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium phosphate, potassium phosphate, sodium hydroxide, water) Acid ⁇ potassium, etc.), metal hydrides (potassium hydride, sodium hydride, etc.), alkali metal alkoxides (sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium-tert-butoxide, potassium-tert-butoxide, etc.), Norekaridisilazide (for example, lithium disilazide, sodium disilazide, potassium Disilazides, etc.), and the like.
  • organic amines for example, tri
  • alkali metal salts such as potassium carbonate, cesium carbonate, sodium phosphate, and potassium phosphate
  • alkali metal alkoxides such as sodium-tert-butoxide, gallium-tert-butoxide
  • organic amines such as triethylamine, di-sodium pyramine, etc.
  • the amount of the base used is about 0.1 to about 10 molar equivalents, preferably about 1 to about 5 molar equivalents, relative to 1 mol of compound (Id).
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction.
  • hydrocarbons for example, benzene, toluene, xylene, etc.
  • halogenated hydrocarbons for example, black mouth form, 1, 2-dichloroethane, etc.
  • nitriles eg, acetonitrile
  • ethers eg, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, etc.
  • aprotic polar solvents eg, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, hexane
  • Methyl phosphoramide Methyl phosphoramide
  • Compound (If) obtained in this step can be converted to compound (lb) or compound (Ic) by the method described in Step 13 and Step 14.
  • R 86 Can be introduced c
  • R 86 may have an alkyl group which may have a substituent, an alkyl carbonyl group which may have a substituent, or a substituent! /. ! /, An alkyl-sulfol group of the formula
  • a compound represented by the formula (Ig) or a salt thereof hereinafter referred to as a compound (Ig)
  • an alkylating agent, an acylating agent or a sulfonating agent hereinafter referred to as a compound (Ig)
  • the alkyl group may have a substituent represented by R 86 as the above-mentioned “having a substituent. And the same as the alkyl group ”.
  • Examples of the leaving group represented by L 5 include the same as those represented by the leaving group L 1 .
  • the reaction using the above reactive derivative as an alkylating agent can be usually carried out by reacting compound (Ih) with reactive derivative (XXVIa) in a solvent in the presence of a base.
  • the solvent include alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol), ethers (eg, dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, etc.), ketones (eg, acetone, 2-butanone, etc.), Tolyls (for example, acetonitrile), amides (for example, N, N-dimethylformamide, etc.), sulfoxides (for example, dimethylsulfoxide, etc.), water, or a mixture thereof can be used.
  • alcohols eg, methanol, ethanol, propanol
  • ethers eg, dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, etc.
  • ketones eg, acetone, 2-but
  • the base examples include organic bases (for example, trimethylamine, triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, picoline, N, N-dimethylarine, etc.), inorganic bases (for example, potassium carbonate, sodium carbonate, hydroxide). (Potassium potassium, sodium hydroxide, etc.) are used.
  • the amount of the base to be used is, for example, about 1 to about 100 molar equivalents, preferably about 1 to about 10 molar equivalents, per 1 mol of compound (Ig).
  • Examples of the reactive derivative (XXVIa) include, for example, rhino, rides (eg, chloride, promide, iodide, etc.), sulfate esters or sulfonate esters (eg, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, benzenesulfonate, etc.). Etc.), and halides are particularly preferably used.
  • the amount of the reactive derivative (XXVIa) to be used is, for example, about 1 to about 5 molar equivalents, preferably about 1 to about 3 molar equivalents per 1 mol of compound (Ig). If necessary, additives can be added to promote the reaction.
  • additives examples include iodide salts (eg, sodium iodide, potassium iodide, etc.), and the amount used is about 0.1 to about 0.1 to 1 mol of compound (Ig). It is about 10 molar equivalents, preferably about 0.1 to about 5 molar equivalents.
  • the reaction temperature is usually about 10 ° C to about 200 ° C, preferably about 0 ° C to about 110 ° C, and the reaction time is usually about 0.5 hours to about 48 hours, preferably about 0. About 5 hours to about 16 hours.
  • reaction using a reactive derivative (XXVIa) as an acylating agent or sulfonating agent is usually carried out in a solvent to accelerate the reaction, although it depends on the type of reactive derivative (XXVIa) or compound (Ig). Therefore, a convenient base may be added.
  • the solvent examples include hydrocarbons (for example, benzene, toluene, etc.), ethers (for example, jetyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.), esters (for example, ethyl acetate), halogenated hydrocarbons ( For example, black mouth form, dichloromethane, etc.), esters (eg, ethyl acetate), amides (eg, N, N dimethylformamide), aromatic amines (eg, pyridine), water or mixtures thereof Is used.
  • hydrocarbons for example, benzene, toluene, etc.
  • ethers for example, jetyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.
  • esters for example, ethyl acetate
  • halogenated hydrocarbons For example, black mouth form, dichloromethane, etc.
  • esters eg, ethyl acetate
  • Examples of the base include alkali metal hydroxides (for example, sodium hydroxide and lithium hydroxide), bicarbonates (for example, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, etc.), carbonates (for example, Sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), acetates (eg, sodium acetate), tertiary amines (eg, trimethylamine, triethylamine, N-methylmorpholine, etc.), aromatic amines (eg, pyridine, picoline, N , N dimethylamine, etc.).
  • the amount of the base to be used is, for example, about 1 to about 100 molar equivalents, preferably about 1 to about 10 molar equivalents, per 1 mol of compound (Ig).
  • acylating agent examples include carboxylic acid, sulfonic acid, phosphoric acid, carbonic acid or a reactive derivative thereof (for example, acid halide, acid anhydride, mixed acid anhydride, active ester, etc.), isocyanate ester, isothiocyanic acid.
  • examples include esters.
  • the amount of the acylating agent or sulfonylating agent to be used is generally about 1 to about 10 molar equivalents, preferably about 1 to about 3 molar equivalents, per 1 mol of compound (Ig).
  • the reaction temperature is usually about 10 ° C to about 150 ° C, preferably about 0 ° C to about 100 ° C, and the reaction time is usually about 15 minutes to about 24 hours, preferably about It takes about 30 minutes to about 16 hours.
  • Compound (Ih) obtained in this step can be converted to compound (lb) or compound (Ic) by the method described in Step 13 and Step 14.
  • inorganic acids eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, etc.
  • organic acids eg, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, etc.
  • inorganic bases for example, alkali metals such as sodium and potassium, alkaline earth metals such as calcium and magnesium, aluminum and ammonium
  • organic bases for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, Diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N'-dibenzylethylenediamine, etc.
  • compound (I) is obtained in the form of a salt It can be converted into the free compound or other salt according to a conventional method.
  • the compound when the raw material compound can form a salt, the compound may be used as a salt.
  • salts include those exemplified as the salts of compound (I).
  • R 87 can be introduced by the following E method.
  • R 87 represents an alkyl group which may have a substituent, and other symbols are as defined above.]
  • alkyl group having a substituent represented by R 87 examples include those similar to the above-mentioned “alkyl group having a substituent”.
  • compound (Ii) a compound represented by formula (Ii) or a salt thereof (hereinafter referred to as compound (Ii)) and an organic metal compound (R 87 MgX, R 87 ZnMgX, R 87 MnX, R 87 Mn, R 87 MnMgX etc.
  • R 87 has the same meaning as above, and X represents a halogen atom. ]) Or a salt thereof in the presence of a transition metal catalyst in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • a compound represented by the formula (Ij) or a salt thereof hereinafter referred to as a compound is produced.
  • organometallic compounds used include Grignard reagents, organozinc reagents, and organomanganese reagents.
  • transition metal catalyst to be used include iron catalysts (for example, iron (II) chloride, iron (III) chloride, iron (II) acetyl cetate, iron (III) acetyl cetate.
  • Nickel catalyst for example, dichloro [1,2-bis (diphenylphosphino) ethane] -cket ( ⁇ ), etc.
  • a ligand for example, triphenylphosphine, Li-tert-butylphosphine, etc.
  • metal oxides for example, copper oxide, silver oxide, etc.
  • the amount of the catalyst used varies depending on the type of the catalyst, but is usually about 0.0001 to about 1 molar equivalent, preferably about 0.01 to about 0.5 molar equivalent per 1 mol of compound (Ii).
  • the amount of ligand used is usually about 0.0001 to about 4 molar equivalents, preferably about 0.01 to about 2 molar equivalents per 1 mol of compound (Ii), and the amount of cocatalyst used is about (Ii)
  • the amount is about 0.0001 to about 4 molar equivalents, preferably about 0.01 to about 2 molar equivalents per 1 mol.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction.
  • hydrocarbons for example, benzene, toluene, xylene, etc.
  • halogenated hydrocarbons for example, black mouth form, 1, 2-dichloroethane, etc.
  • nitriles eg, acetonitrile
  • ethers eg, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, etc.
  • aprotic polar solvents eg, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, hexane
  • Methyl phosphoramide Methyl phosphoramide
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 10 ° C. to about 200 ° C., preferably about 0 ° C. to about 150 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 48 hours, preferably about 0.5 to about 16 hours.
  • the compound thus obtained) can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc.
  • This step is a step for producing a compound represented by formula (Ik) or a salt thereof (hereinafter referred to as compound (Ik)) by removing the tert-butoxycarbonyl group of compound (Ij). .
  • This reaction can be carried out by a method known per se. Usually, this reaction is carried out by reacting an acid in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • Examples of the acid include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid, and hydrochloric acid hydrogen.
  • the amount of the acid to be used is preferably about 1 mol to about 100 mol per 1 mol of compound).
  • solvents that do not affect the reaction include alcohols (eg, methanol, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, chloroform, etc.), aromatic hydrocarbons ( Examples, toluene, etc.), amides (eg, N, N dimethylformamide, etc.), sulfoxides (eg, dimethyl sulfoxide, etc.), esters (eg, ethyl acetate, etc.) and the like. Two or more kinds of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. The amount of the solvent used is usually 1 to 100 times the volume of the compound).
  • the reaction temperature is usually about 50 ° C to about 250 ° C, preferably about 0 ° C to about 120 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 hours to about 24 hours.
  • the compound (Ik) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, vacuum concentration, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc.
  • the obtained compound (Ik) can be converted to the compound (Ic) by the method described in Step 14.
  • the compound (I) produced by such a method can be isolated and purified by usual separation means such as recrystallization, distillation, chromatography and the like.
  • compound (I) contains optical isomers, stereoisomers, positional isomers, and rotational isomers, these are also included as compound (I), as well as synthetic methods and separation methods known per se. (For example, concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.) can be obtained as single products.
  • compound (I) has an optical isomer
  • the optical isomer resolved from the compound is also encompassed in compound (I).
  • the optical isomer can be produced by a method known per se. Specifically, optical isomers are obtained by using optically active synthetic intermediates or by optically resolving the final racemate according to a conventional method. As the optical resolution method, a method known per se, for example, fractional recrystallization method, chiral column method, diastereomer method and the like are used.
  • Racemates and optically active compounds eg (+)-mandelic acid, (1) -mandelic acid, (+)-tartaric acid, (1) -tartaric acid, (+)-1 phenethylamine, (1) 1 phenethyl A salt with amin, cinchonine, (1) -cinco-zine, brucine, etc.
  • optically active compounds eg (+)-mandelic acid, (1) -mandelic acid, (+)-tartaric acid, (1) -tartaric acid, (+)-1 phenethylamine, (1) 1 phenethyl A salt with amin, cinchonine, (1) -cinco-zine, brucine, etc.
  • a method in which a racemate or a salt thereof is separated through a column for chiral separation (chiral column).
  • a mixture of optical isomers is added to a chiral column such as ENANTIO— OVM (manufactured by Tosohichi Co., Ltd.) or CHIRAL series (manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.), water, various buffer solutions
  • the optical isomers are separated by developing them as a single or mixed solution (eg, phosphate buffer, etc.) and organic solvent (eg, ethanol, methanol, isopropanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, jetylamine, etc.).
  • separation is performed using a chiral column such as CP-Chirasil-DeX CB (manufactured by GL Sciences).
  • the racemic mixture is converted into a diastereomer mixture by chemical reaction with an optically active reagent, and this is converted into a single substance through ordinary separation means (for example, fractional recrystallization, chromatography, etc.), followed by a hydrolysis reaction.
  • a method of obtaining an optical isomer by separating an optically active reagent moiety by chemical treatment such as.
  • the compound (I) when the compound (I) has a hydroxyl group or a primary or secondary amino group in the molecule, the compound and an optically active organic acid (for example, MT ⁇ [ ⁇ -methoxy- (X- (trifluoromethyl) phenol) -Acetic acid], (1) monomentoxyacetic acid, etc.) are subjected to a condensation reaction to give ester or amide diastereomers, respectively, while compound (I) has a carboxylic acid group.
  • an optical isomer of the original compound by subjecting it to acid hydrolysis or basic hydrolysis.
  • Compound (I) may be a crystal.
  • Crystals of compound (I) can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se to compound (I).
  • examples of the crystallization method include a solution force crystallization method, a vapor crystallization method, a melt force crystallization method, and the like.
  • the "solution-powered crystallization method” is a method in which factors relating to the solubility of a compound (solvent composition, pH, temperature, ionic strength, acid reduction state, etc.) or the amount of solvent are changed. Saturate! /, ⁇ state force
  • the method of transition to the supersaturated state is generally used. Specifically, for example, concentration method, slow cooling method, reaction method (diffusion method, electrolytic method), hydrothermal growth method, fusion method, etc.
  • the drug method for example, concentration method, slow cooling method, reaction method (diffusion method, electrolytic method), hydrothermal growth method, fusion method, etc.
  • solvent used examples include aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, etc.), saturated hydrocarbons (eg, hexane).
  • aromatic hydrocarbons eg, benzene, toluene, xylene, etc.
  • halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, etc.
  • saturated hydrocarbons eg, hexane
  • ethers eg, jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • nitriles eg, acetonitrile
  • ketones eg, acetone, etc.
  • sulfoxides eg, Dimethyl sulfoxide, etc.
  • acid amides eg, N, N-dimethylformamide, etc.
  • esters eg, ethyl acetate, etc.
  • alcohols eg, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, etc.
  • water etc. Is mentioned.
  • solvents may be used alone or in admixture of two or more at an appropriate ratio (eg, 1: 1 to 1: 100 (volume ratio)).
  • a seed crystal can also be used as needed.
  • the “crystallization method from vapor” include a vaporization method (sealed tube method, air flow method), a gas phase reaction method, a chemical transport method, and the like.
  • melting force crystallization method examples include normal freezing method (pulling method, temperature gradient method, Bridgman method), zone melting method (zone leveling method, float zone method), special growth method (VLS method, Liquid phase epitaxy method).
  • a preferred example of the crystallization method is a solution obtained by dissolving compound (I) in a suitable solvent (eg, alcohols such as methanol and ethanol) at a temperature of 20 to 120 ° C. And a method of cooling to a temperature not higher than the melting temperature (for example, 0 to 50 ° C., preferably 0 to 20 ° C.).
  • a suitable solvent eg, alcohols such as methanol and ethanol
  • a crystal analysis method by powder X-ray diffraction is generally used.
  • examples of the method for determining the crystal orientation include a mechanical method and an optical method.
  • crystal of the present invention The crystal of the compound (I) obtained by the above production method (hereinafter abbreviated as “crystal of the present invention”).
  • the melting point means a melting point measured using, for example, a trace melting point measuring device (Yanako, MP-500D type) or a DSC (differential scanning calorimetry) apparatus (SEIKO, EXSTAR6000).
  • a prodrug of compound (I) is a compound that is converted to compound (I) by reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, i.e., it is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc.
  • a compound in which the amino group of compound (I) is acylated, alkylated or phosphorylated [eg, the amino group of compound (I) is eicosanylated, alcoholated, Pentylaminocarbolation, (5-methyl-2-oxo-1,3 dioxolenyl-4-yl) methoxycarbolation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, bivalyloxymethylation, tert-butylation
  • compounds such as compounds wherein the hydroxyl group of the compound (I) is acylated, alkylated, phosphorylated, or borated eg, the hydroxyl group of the compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, bivaloyl, etc.
  • the prodrug of Compound (I) is a compound that changes to Compound (I) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Drug Development”, 7th Molecular Design, pages 163 to 198. It may be.
  • the compound (I) of the present invention has an excellent serotonin 5-HT receptor activating action.
  • the compound (I) of the present invention is safe with low toxicity.
  • Lower urinary tract symptoms for example, overactive bladder, stress urinary incontinence, mixed urinary incontinence, lower urinary tract symptoms associated with prostatic hypertrophy, pelvic visceral pain, lower urinary tract symptoms associated with chronic prostatitis, between (Lower urinary tract symptoms associated with cystic cystitis, urination abnormalities such as post-urination urine dripping)
  • Metabolic diseases for example, diabetes (insulin-dependent diabetes mellitus, diabetic complications, diabetic retinopathy, diabetic microangiopathy, diabetic neuropathy, etc.), impaired glucose tolerance, obesity (eg, malignant obesity) Malignant mastocytosis, exogenous obesity, hyperinsulinar obesity, hyperplasmic obesity, hypophyseal adiposity, hypoplasmic obesity ( hypoplasmic obesity), hypothyroid obesity, hypothalamic obesity, symptomatic obesity, infantile obesity, upper body obesity, diet sexual obesity, hypogonad al obesity, systemic mastocytosis, simple obesity, central obesity], prostate hypertrophy Disease, sexual dysfunction, etc.)
  • diabetes insulin-dependent diabetes mellitus, diabetic complications, diabetic retinopathy, diabetic microangiopathy, diabetic neuropathy, etc.
  • impaired glucose tolerance obesity (eg, malignant obesity) Malignant mastocytosis, exogenous obesity, hyperinsulinar obesity, hyperplasmic obesity, hypophyseal adiposity, hypoplasm
  • Central nervous system diseases for example, neurodegenerative diseases (e.g., Alzheimer's disease, Down's syndrome, Parkinson's disease, Creutzfeld's Jacob's disease, amyotrophic spinal sclerosis (ALS), Huntington) Chorea, diabetic-europathy, multiple sclerosis, etc.), mental illness (eg, schizophrenia (schizophrenia), depression, mania, anxiety, threatening neurosis, panic disorder, epilepsy, alcohol Addiction, drug dependence, anxiety symptoms, uncomfortable mental state, emotional abnormalities, emotional circulation, irritability, autism, syncope, drought, decreased libido, etc.), central and peripheral neuropathy (e.g., head trauma) Spinal cord injury, cerebral edema, sensory dysfunction, sensory dysfunction, autonomic dysfunction, autonomic dysfunction, whiplash etc.), memory impairment (e.g.
  • neurodegenerative diseases e.g., Alzheimer's disease, Down's syndrome, Parkinson's disease, Creutzfeld's Jacob's disease, amyotrophic spinal sclerosis (ALS),
  • Cerebrovascular disorders eg, cerebral hemorrhage, cerebral infarction and its subsequent complications, asymptomatic cerebrovascular disorder, transient ischemic attack, hypertensive encephalopathy, cerebral blood barrier disorder, etc.
  • cerebrovascular disorder Recurrence and sequelae eg, neurological symptoms, psychiatric symptoms, subjective symptoms, daily activities Disorder, etc.
  • sleep disorder eg, neurological symptoms, psychiatric symptoms, subjective symptoms, daily activities Disorder, etc.
  • Sexual dysfunction diseases eg male erectile dysfunction, ejaculation disorder, female sexual dysfunction
  • Abnormalities caused by gastrointestinal diseases eg, irritable bowel syndrome, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, urease-positive spiral gram-negative bacteria (eg, Helicopacter pylori) ( (E.g., gastritis, gastric ulcer, etc.), gastric cancer, post-surgery disorders, dyspepsia, esophageal ulcer, splenitis, colon polyps, cholelithiasis, hemorrhoids, peptic ulcer, localized ileitis, large meal, constipation, diarrhea, Belly, etc.)
  • gastrointestinal diseases eg, irritable bowel syndrome, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, urease-positive spiral gram-negative bacteria (eg, Helicopacter pylori) ( (E.g., gastritis, gastric ulcer, etc.), gastric cancer, post-surgery disorders, dyspepsia
  • Inflammatory or allergic diseases eg allergic rhinitis, conjunctivitis, gastrointestinal allergy, hay fever, anaphylaxis, dermatitis, herpes, psoriasis, bronchitis, hemorrhoids, retinopathy, surgery after trauma , Swelling relief, pharyngitis, cystitis, meningitis, inflammatory eye disease, etc.
  • Bone and joint diseases for example, rheumatoid arthritis (rheumatoid arthritis), osteoarthritis, rheumatoid myelitis, osteoporosis, abnormal proliferation of cells, fracture, re-fracture, osteomalacia, osteopenia, bone Paget's disease, ankylosing myelitis, osteoarthritis of the knee and joint tissue destruction in similar diseases
  • Respiratory diseases eg, cold syndrome, pneumonia, asthma, pulmonary hypertension, pulmonary thrombus, pulmonary embolism, pulmonary sarcoidosis, pulmonary tuberculosis, interstitial pneumonia, silicosis, adult respiratory distress syndrome, chronic obstructive pulmonary disease, Cough etc.
  • Infectious diseases HAV infection, cytomegalovirus, influenza virus, herpes virus and other viral infections, rickettsia infection, bacterial infection, sexually transmitted disease, carini pneumonia, Helicopacter pylori infection, Systemic fungal infection, tuberculosis, invasive staphylococcal infection, acute viral encephalitis, acute bacterial meningitis, AIDS encephalopathy, sepsis, sepsis, severe sepsis, septic shock, endotoxic shock, toxin shock syndrome, etc.
  • HIV infection cytomegalovirus
  • influenza virus herpes virus and other viral infections
  • rickettsia infection bacterial
  • Cancer for example, primary, metastatic or recurrent breast cancer, prostate cancer, knee cancer, gastric cancer, lung cancer, colon cancer (colon cancer, rectal cancer, anal cancer), esophageal cancer, duodenal cancer, head and neck Head cancer (tongue cancer, pharyngeal cancer, laryngeal cancer), brain tumor, schwannoma, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, liver cancer, kidney cancer, bile duct cancer, uterine cancer (uterine body cancer, cervical cancer) Ovarian cancer, bladder cancer, skin cancer, hemangioma, malignant lymphoma, malignant melanoma, thyroid cancer, bone tumor, hemangioma, hemangiofibroma, retinal sarcoma, penile cancer, childhood solid cancer, force positive sarcoma, AIDS Due to force positive sarcoma, maxillary sinus tumor, fibrous histiocytoma, leiomyosarcoma, rhabdomyos
  • Cardiovascular diseases for example, acute coronary syndrome (e.g., acute myocardial infarction, unstable angina pectoris), peripheral arterial occlusion, Reino's disease, Birja's disease, coronary artery interpension (percutaneous coronary angioplasty) (PTCA), atherectomy (DCA), stent placement, etc.) restenosis after coronary artery bypass surgery, other peripheral arterial intervention (angioplasty, atherectomy, stent placement, etc.) and restoration after bypass surgery Stenosis, ischemic heart disease (eg, myocardial infarction, angina pectoris), myocarditis, intermittent claudication, latane infarction, arteriosclerosis (eg, atherosclerosis, etc.), heart failure (acute heart failure, depression Chronic heart failure including blood), arrhythmia, arteriosclerotic lesion development, thrombosis, hypertension, hypertensive tinnitus, hypotension, etc.)
  • acute coronary syndrome e.g.
  • Pain for example, pelvic visceral pain including headache, migraine, neuralgia, bladder pain, etc.

Abstract

　本発明は、式 〔式中、環Ａは置換基を有していてもよい５または６員の芳香族複素環、環Ｂは、ｍとｎの組み合わせが、（ｍ，ｎ）＝（１，２），（２，１），（２，２），（３，１），（３，２），（４，１）であり、置換基としてオキソ基以外の置換基を有していてもよい７ないし９員環を示す〕で表される化合物またはその塩もしくはそのプロドラッグを含有してなるセロトニン５－ＨＴ２Ｃ受容体活性化剤、およびセロトニン５－ＨＴ２Ｃ受容体活性化作用等を有する縮合複素環化合物に関する。

Description

明 細 書
縮合複素環化合物およびその用途
技術分野
[0001] 本発明は優れたセロトニン 5—HT 受容体活性化作用を有し、腹圧性尿失禁およ
2C
び Zまたは肥満などの治療 ·予防薬等として有用な縮合複素環化合物、セロトニン 5 -HT 受容体活性化作用を有する化合物を含有してなる骨盤臓器脱 (性器脱)、直
2C
腸脱または排尿後尿滴下の予防'治療剤、および、骨盤底筋群の収縮を増大する物 質のスクリーニング方法に関する。
発明の背景
[0002] セロトニン 5— HT 受容体は、生体内伝達物質セロトニンの受容体の一つであり、
2C
主に中枢神経系に分布し、生体内の多くの生理機能を制御している。代表的な例と して食欲の制御があり、中枢セロトニン 5— HT 受容体を刺激すると摂食行動が低
2C
下して体重が減少することがげつ歯類の研究で明らかにされている。また、ヒトにおい てもセロトニン 5— HT 受容体活性化剤を投与すると、食欲が抑制されて体重が減
2C
少することが報告されている（非特許文献 1参照)。その他、中枢セロトニン 5— HT
2C 受容体刺激は、うつ関連行動を抑制することがセロトニン 5— HT 受容体活性化剤
2C
を用いたラット試験で示されている（非特許文献 2参照）ほか、不安など多くの中枢神 経疾患にも有効であると報告されている（非特許文献 3参照)。セロトニン 5— HT 受
2C 容体は、仙髄における副交感神経核および運動神経細胞体にも高発現部位があり、 末梢神経機能を制御していると考えられている（非特許文献 4参照)。ラットにセロト- ン 5— HT 受容体活性化剤を投与すると、陰茎勃起が誘発される (非特許文献 5参
2C
照）ほか、尿道抵抗が高まることが報告されており（特許文献 1参照）、これらの作用 はいずれも仙髄セロトニン 5—HT 受容体を刺激した作用であるとされている。セロト
2C
ニン 5— HT 受容体活性化剤には多くの臨床応用が考えられ、特に、抗肥満薬、抗
2C
うつ薬、抗不安薬、男性勃起不全治療薬および腹圧性尿失禁治療薬などとして期待 される。
[0003] 一方、複素環アミンィ匕合物としては、以下の化合物が報告されて 、る。 (1)式
[0004] [化 1]
Figure imgf000004_0001
[0005] 〔式中、環 Acは置換されていてもよい芳香環を;環 Beは Lc Rc以外にさらに置換 基を有して 、てもよ 、含窒素 6な 、し 9員環を; Xcは置換されて 、てもよ 、メチレン基 を; Arは置換されて 、てもよ 、芳香族基を; Rcは置換されて 、てもよ 、環状基を； Lc は置換されて 、てもよ 、C アルキレン基、 - CONH―、 一 SO NH または一 SO
1-3 2
—を示す。ただし、 Xcはォキソ基で置換されたメチレン基でない。〕で表される化合
2
物またはその塩
(特許文献 2参照)。
(2)式
[0006] [化 2]
Figure imgf000004_0002
[0007] で表される化合物 (非特許文献 6参照)。
(3)式
[0008] [化 3]
Figure imgf000004_0003
[0009] で表される化合物 (非特許文献 7参照)。 [0010] [化 4]
Figure imgf000005_0001
[0011] 〔式中、環 Aはさらに置換されていてもよい芳香族複素環を；
環 Bはさらに置換されて 、てもよ 、含窒素 6な 、し 9員環を；
Xaは置換されていてもよいメチレン基 (ただし、 C ( = 0)—を除く）を；
Xbは置換されて!、てもよ!/、メチレン基を；
Yは置換されて 、てもよ 、C アルキレン基、 - CONH―、 一 SO NH または一 S
1-3 2
o を、
2
Rは置換されて 、てもよ 、芳香族基を；
環 Dは置換されて 、てもよ 、芳香環または置換されて 、てもよ 、非芳香族複素環を 示す。
ただし、環 Dが置換されていてもよいベンゼン環である場合、該ベンゼン環が環 Aと の結合に対してオルト位に置換基を有するカゝ、 Xbが置換されたメチレン基を示す。〕 で表される化合物またはその塩 (特許文献 3参照)。
しかしながら、当該化合物はセロトニン 5— HT 受容体活性化作用について言及
2C
されていない。
[0012] 「骨盤臓器脱」とは、膣前壁、膣後壁、子宮、子宮摘出後の膣断端または膀胱が下 垂して膣出口部より突出する疾患であり（例えば、非特許文献 8および非特許文献 9 参照）、この下垂は、いきみ、あるいは重い荷物を持つ等により腹圧が一過性に上昇 した時により顕著になる。「直腸脱」とは、同じく直腸が下垂して肛門部より突出する 症状を特徴とする (例えば、非特許文献 8参照)。これらの疾患は、女性に多ぐ出産 、加齢、肥満が危険因子として知られており、膣、子宮などを支持する骨盤底筋群お よび臓器周囲の結合組織が弱体ィ匕することがその一因とされている。骨盤底筋群は 、ハンモック状に骨盤に附着する骨格筋であり、常時、収縮をある程度維持し、骨盤 内の臓器を下カゝら支える役割を果たしている。骨盤臓器脱および直腸脱では、この 骨盤底筋群が弱体ィ匕することにより臓器重量を支えきれずに骨盤内臓器および直腸 が下垂するとされ (例えば、非特許文献 8および非特許文献 9参照）、特に腹圧が上 昇した場合には高まった圧に対抗できず、突出がより顕著になると考えられる。一方 、腹圧が上昇した際には膀胱が圧迫され、膀胱-脊髄-骨盤底筋群および尿道を経 由する反射により骨盤底筋群および尿道括約筋が収縮して尿道内圧を高め、尿失 禁を防ぐことが報告されている (例えば、非特許文献 10参照)。このため、腹圧上昇 時には、反射性に骨盤底筋群が収縮し、尿失禁のみならず骨盤内臓器の下垂も防 いでいると考えられる。この反射経路または骨盤底筋群に障害があると、骨盤底筋群 の十分な収縮が得られず、骨盤内臓器の支持が不十分になる。したがって、骨盤臓 器脱または直腸脱の治療薬をスクリーニングするためには、骨盤底筋群の収縮反応 を評価する試験系が有用である。しかしながら、これら脱 (骨盤臓器脱および直腸脱) に関する基礎研究はほとんど行なわれておらず、評価系自体が存在しないのが現状 である。また、インビボで骨盤底筋群の収縮力を評価する方法も報告されていない。
[0013] 下部尿路症状は、蓄尿症状、排尿症状および排尿後症状からなるが、排尿後症状 の主要な一つに排尿後尿滴下 (post-micturition dribble)がある。排尿後尿滴下は、 排尿直後に不随意に尿が出てくる愁訴であり、通常、男性では便器力 離れた後、 女性では立ち上がった後に起こる。この排尿後尿滴下に対し、骨盤底筋体操が有効 であることが報告されており（非特許文献 11〜13参照）、骨盤底筋群の弱体ィ匕がー 因であると考えられている。
[0014] セロトニン 5— HT 受容体に結合する化合物は多数知られており、特許文献 4〜9
2C
には、セロトニン 5— HT 受容体に結合する化合物が腹圧性尿失禁等の治療に有
2C
用であることが記載されているが、骨盤臓器脱、直腸脱または排尿後尿滴下に対す る治療効果につ 、ては記載されて 、な 、。
非特許文献 1 : Expert Opinion on Investigational Drugs、 2006年、第 15卷 ゝ p. 257- 266
非特許文献 2 : Pharmacol. Exp. Ther. 、 1998年、第 286卷、 p. 913— 92 非特許文献 3 : Pharmacology Biochemistry Behavior, 2002年、第 71卷、 p. 533- 554
非特許文献 4: Neuroscience、 1999年、第 92卷、 p. 1523- 1537
非特許文献 5 : Eur. J. Pharmacol.、 2004年、第 483卷、 p. 37—43 非特許文献 6 : Chemiker— Zeitung、 1991年、第 115卷、 12号、 p. 367- 369 非特許文献 7 : Chem. Pharm. Bull.、 1977年、第 25卷、 6号、 p. 1443- 144
6
非特許文献 8 : Lancet 2007年、第 369卷、 p. 1027- 38
非特許文献 9 : European Urology 2007年、第 51巻、 p. 884— 886
非特 文献 10 : American Journal of Physiology Renal Physiology 200
4年、第 287卷、 p. F434-441
非特許文献 11 : British Journal of Urology 1997年、第 79卷、 p. 892— 897 非特許文献 12 :Urologic Nursing 2004年、第 24卷、 p. 490— 497、 512 非特許文献 13 : British Journal of Nursing 2005年、第 14卷、 p. 1014—10 18、 1020- 1021
特許文献 1：国際公開第 WO04 096196号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 WO04Z067008号パンフレット
特許文献 3：特開 2006— 056881号公報
特許文献 4:国際公開第 WO02Z040457号パンフレット
特許文献 5：国際公開第 WO02 083863号パンフレット
特許文献 6：国際公開第 WO03 097636号パンフレット
特許文献 7：国際公開第 WO04Z000829号パンフレット
特許文献 8：国際公開第 WO04Z000830号パンフレット
特許文献 9 :国際公開第 WO02Z008178号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
セロトニン 5— HT 受容体活性化作用を有し、腹圧性尿失禁、肥満などの治療'予
2C
防薬等として有用であり、かつ、受容体選択性、薬効、作用時間、特異性、低毒性等 の点で優れた性質を有する化合物の開発が望まれている。
[0016] 本発明は、前記の化合物を含む公知化合物とは化学構造が異なる、セロトニン 5— HT 受容体活性化作用等を有する縮合複素環化合物を含む腹圧性尿失禁、肥満
2C
等の疾患の予防'治療剤を提供することを目的とする。
[0017] 新たな治療薬を考案し、スクリーニングする上で、簡便で有用かつ効率的なインビ ボ評価系を構築することは重要な課題である。しかし、インビボで骨盤底筋群の反射 性収縮力を評価する方法は確立されていないのが現状である。そのため、骨盤底筋 群の反射性収縮力を効率よくスクリーニングできる新たな評価系が構築されれば、優 れた脱 (骨盤臓器脱または直腸脱)または排尿後尿滴下の治療薬を提供することが できる。
課題を解決するための手段
[0018] 本発明者らは、鋭意検討した結果、式
[0019] [化 5]
Figure imgf000008_0001
[0020] 〔式中、環 Aは置換基を有していてもよい 5または 6員の芳香族複素環、環 Bは、 mと n の組み合わせが、 (m, n) = (l, 2) , (2, 1) , (2, 2) , (3, 1) , (3, 2) , (4, 1)であり 、置換基としてォキソ基以外の置換基を有して 、てもよ 、7な 、し 9員環を示す〕で表 される化合物またはその塩 (以下、化合物 (I)と略記する)もしくはそのプロドラッグを 含有してなるセロトニン 5—HT 受容体活性化剤の創製に初めて成功し、さらにこの
2C
化合物 (I)が予想外にもセロトニン 5— HT 受容体活性化剤としての優れた性質を
2C
有しており、医薬として十分満足できるものであることを見出し、これらの知見に基づ いて本発明を完成した。なお、上記化合物 (I)のうち、式
[0021] [化 6]
Figure imgf000008_0002
[0022] 〔式中、環 A，は置換基を有していてもよい 5または 6員の芳香族複素環 (但し、環 A' [0023]
Figure imgf000009_0001
[0024] で表される環 (式中、環 Cは置換基を有して 、てもよ 、ベンゼン環を示す)ではな!/、） 、環 Β，は、 m，と η，の組み合わせが、（m，， n，） = (l, 2) , (2, 1) , (2, 2) , (3, 1) , (3, 2) , (4, 1)であり、置換基としてォキソ基、チォキソ基および置換基を有していて もよ 、ィミノ基以外の置換基を有して 、てもよ 、7な 、し 9員環、 Rは水素原子または ォキソ基以外の置換基を有して!/ヽてもよ!ヽ炭化水素基を示す (但し、式
[0025] [化 8]
Figure imgf000009_0002
[0026] で表される化合物を除く）〕で表される化合物またはその塩は新規ィ匕合物である。
[0027] また、本発明者らは、胸髄にて脊髄を切断し、下腹神経および陰部神経を両側切 断した状態において、麻酔雌性ラットの膀胱内圧を上昇せしめ、この時観察される尿 道閉鎖反応力 iliococcygeus筋と pubococcygeus筋に向力う神経を両側切断す ることにより顕著に低下することから、骨盤底筋群である iliococcygeus筋と pubococ cygeus筋による反応であることを見出した。すなわち、下腹神経および陰部神経を 両側切断した状態において膀胱内圧を上昇せしめて尿道閉鎖反応を観察すれば、 インビボで骨盤底筋群の収縮反応を評価することが可能であり、また、この評価項目 を導入することにより骨盤臓器脱、直腸脱または排尿後尿滴下の治療薬を探索する ための新たなインビボ薬効評価方法が提供されることを見出した。この方法と同じ原 理により、下腹神経および陰部神経を両側切断した状態において膀胱内圧を上昇 せしめ、直腸内圧または膣内圧の閉鎖反応を測定することでも骨盤底筋群である ilio coccygeus筋と pubococcygeus筋による収縮反応を評価することができる。また、 尿道閉鎖反応の代わりに蓄尿期の尿道抵抗を評価することでもできる。尿道抵抗を 示す値として、尿漏れを引き起こす膀胱内圧である漏出時圧 (leak point pressur e)が使用できる。下腹神経および陰部神経を両側切断した状態において膀胱内圧 を上昇せしめて漏出時圧を評価することにより骨盤底筋群による収縮反応を評価で きる。
さらに、本発明者らは、これらのインビボ薬効評価方法等を用いることによって、セ ロトニン 5— HT 受容体を活性化する物質が反射性骨盤底筋群の収縮反応を増大
2C
して骨盤内臓脱、直腸脱または排尿後尿滴下を予防'治療できることを見出した。本 発明者は、これらの知見に基づいて、さらに検討を重ねた結果、本発明を完成する に至った。
[0028] すなわち、本発明は、
〔1〕式
[0029] [化 9]
Figure imgf000010_0001
[0030] 〔式中、環 Aは置換基を有していてもよい 5または 6員の芳香族複素環、環 Bは、 mと n の組み合わせが、 (m, n) = (l, 2) , (2, 1) , (2, 2) , (3, 1) , (3, 2) , (4, 1)であり 、置換基としてォキソ基以外の置換基を有して 、てもよ 、7な 、し 9員環を示す〕で表 される化合物またはその塩もしくはそのプロドラッグを含有してなるセロトニン 5—HT
2 受容体活性化剤；
C
〔2〕腹圧性尿失禁および Zまたは肥満の予防'治療剤である〔1〕記載のセロトニン 5 -HT 受容体活性化剤；
2C
〔3〕式
[0031] [化 10]
Figure imgf000011_0001
[0032] 〔式中、環 A，は置換基を有していてもよい 5または 6員の芳香族複素環 (但し、環 A' は
[0033] [化 11]
Figure imgf000011_0002
[0034] で表される環（式中、環 Cは置換基を有していてもよいベンゼン環を示す)ではない） 、環 B，は、 m，と n，の組み合わせが、（m，，n，） = (l, 2) , (2, 1) , (2, 2) , (3, 1) , (3, 2) , (4, 1)であり、置換基としてォキソ基、チォキソ基および置換基を有していて もよ 、ィミノ基以外の置換基を有して 、てもよ 、7な 、し 9員環、 は水素原子または ォキソ基以外の置換基を有して!/ヽてもよ!ヽ炭化水素基を示す (但し、式
[0035] [化 12]
Figure imgf000011_0003
[0036] で表される化合物を除く）〕で表される化合物またはその塩；
〔4〕環 A，が式
[0037] [化 13]
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
(式中、
R1, R2, R4-R16, R18-R26, R28, R30 R54はそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、 ニトロ基、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよ い水酸基、置換基を有していてもよいチオール基、置換基を有していてもよいァミノ 基または置換基を有して 、てもよ 、複素環基、
R3, R27および R29はそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シァノ基、置換基 を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を 有していてもよいアルキ-ル基、置換基を有していてもよいァラルキル基、置換基を 有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール基、置換基を有してい てもよ 、ァミノ基または置換基を有して 、てもよ 、複素環基、
R17は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化 水素基、置換基を有していてもよい水酸基、チオール基、置換基を有していてもよい ァルケ-ルチオ基、置換基を有していてもよいアルキ-ルチオ基、置換基を有してい てもよぃァラルキルチオ基、置換基を有していてもよいァリールチオ基、置換基を有 して 、てもよ 、ァミノ基または置換基を有して 、てもよ 、複素環基を示す)で表される 環である〔3〕記載の化合物；
〔5〕環 A，が、式
[0040] [化 15]
Figure imgf000013_0001
[0041] (式中、各記号は〔4〕と同意義である。 )で表される環である〔4〕記載の化合物；
〔6〕環 A，が、式
[0042] [化 16]
Figure imgf000013_0002
[0043] (式中、各記号は〔4〕と同意義である。 )で表される環である〔4〕記載の化合物；
〔7〕 m'と n'の組み合わせが、 (m，, n' ) = (2, 1) , (2, 2)である〔3〕記載の化合物; 〔8〕式
[0044] [化 17]
Figure imgf000014_0001
(式中、
R61は
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3) C アルキル基、
1- 6
(4) C ァルケ-ル基、
2- 6
(5) C シクロアルキル基、
3- 6
(6) (i)ハロゲン原子、（ii)シァノ基、（iii)アミノ基、（iv)ヒドロキシ基、（V)ジ— C ァ
1-6 ルキルアミノ基、（vi)ハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキル基、（vii)ハ
1-6
ロゲン原子で置換されて 、てもよ!/、C アルコキシ基、（viii) C アルキルチオ基、
1-6 1-6
(ix) C アルキレンジォキシ、（x) C アルキル カルボニル基、（xi) C アルキ
1-4 1-6 1 -6 ルーカルボニルァミノ基、（xii)力ルバモイル基、 (xiii) C アルコキシ カルボニル
1-6
基、（xiv) C ァラルキルォキシ基および (XV) C ァリール基力 選ばれる置換
7-12 6-12
基で置換されていてもよぐベンゾフラン環、ピロール環またはテトラヒドロフラン環と 縮合していてもよい C ァリール基、
6-12
(7)式— NR68R69
(式中、 R68は、（i)水素原子、（ii) C アルコキシ基または C シクロアルキル基を
1-6 3-6
有していてもよい C アルキル基、（iii) C シクロアルキル基、（iv) C ァリール
1-6 3-6 6-12 基を有して 、てもよ!/、C ァラルキル基、（V) C ァラルキル基を有して!/、てもよ！/ヽ
7-12 7-12
ピロリジ -ル基または (Vi)テトラヒドロビラニル基、
R69は、水素原子または C アルキル基を示す)で表される基、
1-6
(8) (i) C アルコキシ基を有して!/、てもよ!/、C アルキル基および (ii) C ァリー
1-6 1-6 6-12 ル基力 選ばれる置換基で置換されて 、てもよ 、ピロリジニル基、
(9) (i)イミダゾピリジル基を有していてもよい C アルキル基、（ii) C アルコキシ基 、 (iii) C ァリールォキシ基および (iv)ピロリジニル基カも選ばれる 1または 2個の
6-12
置換基で置換されていてもよぐ C シクロアルキル環もしくは C ァリール環と縮
3-8 6-12
合して 、てもよ 、、もしくはインダン環とスピロ結合して 、てもよ 、ピベリジ-ル基、
(10) (i) C アルキル基および (ii)ハロゲン原子および C アルコキシ基力 選ば
1-6 1-6
れる置換基で置換されていてもよい C ァリール基力も選ばれる 1または 2個の置
6-12
換基で置換されて 、てもよ 、モルホリニル基、
( 11)酸化されて!、てもよ ヽチオモルホリニル基、
( 12)シァノ基を有して 、てもよく、ベンゼン環と縮合して 、てもよ 、チェ-ル基、
(13)フリル基、
(14)テトラヒドロビラ-ル基、
(15) (i)モルホリニル基および (ii)ピロリジ -ル基力 選ばれる置換基を有して ヽても よいピリジル基、
(16) C アルキル基を有して 、てもよ 、ビラゾリル基、
1-6
( 17) C アルキル基を有して!/、てもよ!/、イソォキサゾリル基、
1-6
(18) C アルキル基を有していてもよぐベンゼン環と縮合していてもよいァゼパ二
1-6
ル基、
(19)ォキサゼパニル基、
(20)式
[0046] [化 18]
— N N— R (J
^
[0047] で表される基 (式中、 R7は
(i)水素原子、
(ii) (a) C アルコキシ カルボ-ル基、（b) C ァリールスルホ-ル基、（c)モル
1—6 6—12
ホリニル基および (d)ピリジル基力 選ばれる置換基を有して 、てもよ 、c アルキ
1-6 ル基、
(iii) C ァラルキル基、
7- 12
(iv) C アルキル カルボニル基、 (v) C アルコキシ カルボ-ル基、
1 -6
(vi) C ァラルキルォキシ カルボ-ル基
7- 12
(vii) N-C アルキル 力ルバモイル基、
1 -6
(viii) C アルキルスルホ-ル基、
1 -6
(ix)ピリミジ -ル基または
(X)チェ-ルカルポ-ル基を示す）、または
(21)式
[0048] [化 19]
Figure imgf000016_0001
[0049] で表される基 (式中、 R は水素原子または C アルコキシ カルボ-ル基を示す）；
1 -6
R62は水素原子またはハロゲン原子；
R63は水素原子；
R64は水素原子；
R65は水素原子、 C アルキル基または C ァラルキル基；
1 -6 7- 12
R66は水素原子または C アルキル基;および
1 - 6
R67は水素原子または C アルキル基を示す)で表される化合物である〔3〕記載の化
1 - 6
合物；
〔9〕4-(2,3,4,5-テトラヒドロピリド [3,2-f][l,4]ォキサゼピン- 8-ィル)ピぺラジン- 1-カル ボン酸 tert-ブチノレ、
8-ピぺリジン- 1-ィル- 2,3,4,5-テトラヒドロピリド [3,2- f][l,4]ォキサゼピン、
8-モルホリン- 4-ィル -2,3,4,5-テトラヒドロピリド [3,2-f][l,4]ォキサゼピン、
8-ピロリジン- 1-ィル -2,3,4,5-テトラヒドロピリド [3,2-f][l,4]ォキサゼピン、
Ν,Ν-ジェチル- 2,3,4,5-テトラヒドロピリド [3,2- f][l,4]ォキサゼピン- 8-ァミン、
8-ァゼパン- 1-ィル -2,3,4,5-テトラヒドロピリド [3,2-f][l,4]ォキサゼピン、
8-(2-メチルビペリジン- 1-ィル) -2,3,4,5-テトラヒドロピリド [3,2-f][l,4]ォキサゼピン、
8- [4- (2 -フエ-ルェチル)ピぺラジン- 1-ィル] -2,3,4,5-テトラヒドロピリド [3,2- f][l,4]ォ キサゼピン、 8- [4- (4 -フエ-ルブチル)ピぺラジン- 1-ィル] -2,3,4,5-テトラヒドロピリド [3,2- f][l,4]ォ キサゼピン、
8- (4-クロ口フエ-ル)- 2,3,4,5-テトラヒドロピリド [3,2- f][l,4]ォキサゼピン、
8- (4-フルオロフヱ-ル)- 2,3,4,5-テトラヒドロピリド [3,2- f][l,4]ォキサゼピン、
8- [4- (メチルチオ)フエ-ル]- 2,3,4,5-テトラヒドロピリド [3,2- f][l,4]ォキサゼピン、
4-(2,3,4,5_テトラヒドロピリド [3,2_f][l,4]ォキサゼピン- 8_ィル)安息香酸メチル、
8- [4- (トリフルォロメトキシ)フエ-ル]- 2,3,4,5-テトラヒドロピリド [3,2- f][l,4]ォキサゼピ ン、
8- (3-フリル)- 2,3,4,5-テトラヒドロピリド [3,2- f][l,4]ォキサゼピン、
4- (7-フルォロ- 2,3,4,5-テトラヒドロピリド [3,2- f][l,4]ォキサゼピン- 8-ィル)ピぺラジン-
1-カルボン酸 tert-ブチル、
4-(2-メチル -2,3,4,5-テトラヒドロピリド [3,2-f][l,4]ォキサゼピン- 8-ィル)ピぺラジン- 1- 力ノレボン酸 tert-ブチノレ、
2-メチル -8-モルホリン- 4-ィル -2,3,4,5-テトラヒドロピリド [3,2-f][l,4]ォキサゼピン、 2-メチル -8-ピぺリジン- 1-ィル -2,3,4,5-テトラヒドロピリド [3,2-f][l,4]ォキサゼピン、 8-(2,5-ジメチルピロリジン- 1-ィル) -2,3,4,5-テトラヒドロピリド [3,2-f][l,4]ォキサゼピン
N- (sec-ブチル)- N-メチル -2,3,4,5-テトラヒドロピリド [3,2- f][l,4]ォキサゼピン- 8-アミ ン、
N-イソプロピル- N-メチル -2,3,4,5-テトラヒドロピリド [3,2- f][l,4]ォキサゼピン- 8-アミ ン、
8-イソプロピル- 2,3,4,5-テトラヒドロピリド [3,2-f][l,4]ォキサゼピン、
8-シクロプロピル- 2,3,4,5-テトラヒドロピリド [3,2-f][l,4]ォキサゼピン、
8-シクロブチル -2,3,4,5-テトラヒドロピリド [3,2-f][l, 4]ォキサゼピン、および
8-シクロペンチル -2,3,4,5-テトラヒドロピリド [3,2-f][l,4]ォキサゼピン
力 選ばれる化合物またはその塩；
〔10〕〔3〕記載の化合物のプロドラッグ；
〔11〕式 [0050] [化 20]
Figure imgf000018_0001
[0051] 〔式中、環 A'は置換基を有していてもよい 5または 6員の芳香族複素環 (但し、環 A' は
[0052] [化 21]
人
ノ および
Figure imgf000018_0002
[0053] で表される環 (式中、環 Cは置換基を有して 、てもよ 、ベンゼン環を示す)ではな!/、）
、環 B，は、 m，と n，の組み合わせが、（m，， n，） = (l, 2) , (2, 1) , (2, 2) , (3, 1) ,
(3, 2) , (4, 1)であり、置換基としてォキソ基、チォキソ基および置換基を有していて もよ 、ィミノ基以外の置換基を有して 、てもよ 、7な 、し 9員環、
Rは水素原子またはォキソ基以外の置換基を有して 、てもよ 、炭化水素基を示す（ 但し、式
[0054] [化 22]
Figure imgf000018_0003
[0055] で表される化合物を除く）〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを 含有してなる医薬；
〔12〕哺乳動物に対して、式
[0056] [化 23]
Figure imgf000019_0001
[0057] 〔式中、環 Aは置換基を有していてもよい 5または 6員の芳香族複素環、環 Bは、 mと n の組み合わせが、 (m, n) = (l, 2) , (2, 1) , (2, 2) , (3, 1) , (3, 2) , (4, 1)であり 、置換基としてォキソ基以外の置換基を有して 、てもよ 、7な 、し 9員環を示す〕で表 される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴と する、腹圧性尿失禁および Zまたは肥満の予防，治療方法；
〔13〕腹圧性尿失禁および Zまたは肥満の予防'治療剤を製造するための式
[0058] [化 24]
Figure imgf000019_0002
[0059] 〔式中、環 Aは置換基を有していてもよい 5または 6員の芳香族複素環、環 Bは、 mと n の組み合わせが、 (m, n) = (l, 2) , (2, 1) , (2, 2) , (3, 1) , (3, 2) , (4, 1)であり 、置換基としてォキソ基以外の置換基を有して 、てもよ 、7な 、し 9員環を示す〕で表 される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用；
〔14〕セロトニン 5— HT 受容体活性化剤を含有してなる骨盤臓器脱、直腸脱または
2C
排尿後尿滴下の予防 ·治療剤；
〔15〕哺乳動物に対して、セロトニン 5— HT 受容体活性化剤の有効量を投与する
2C
ことを特徴とする、骨盤臓器脱、直腸脱または排尿後尿滴下の予防'治療方法； 〔16〕骨盤臓器脱、直腸脱または排尿後尿滴下の予防'治療剤を製造するためのセ ロトニン 5— HT 受容体活性化剤の使用；
2C
〔17〕動物の下腹神経および陰部神経を両側切断した状態において膀胱内圧を上 昇させ、その時観察される尿道、直腸または膣における閉鎖反応を測定することを特 徴とする、骨盤底筋群の収縮を増大する物質のスクリーニング方法；
〔18〕動物の下腹神経および陰部神経を両側切断した状態において膀胱内圧を上 昇せしめ、この時の漏出時圧 (leak point pressure)を測定することを特徴とする、 骨盤底筋群の収縮を増大する物質のスクリーニング方法;等に関する。
[0060] また、本発明は、 〔19〕動物の下腹神経および陰部神経を両側切断した状態において膀胱内圧を上 昇せしめて、その時観察される尿道、直腸または膣における閉鎖反応を測定すること を特徴とする、骨盤臓器脱、直腸脱または排尿後尿滴下の治療薬のスクリーニング 方法；
〔20〕動物の下腹神経および陰部神経を両側切断した状態において膀胱内圧を上 昇せしめ、この時の漏出時圧 (leak point pressure)を測定することを特徴とする、 骨盤臓器脱、直腸脱または排尿後尿滴下の治療薬のスクリーニング方法； 〔21〕動物の下腹神経および陰部神経を両側切断した状態における、膀胱内圧上昇 時の尿道、直腸または膣における閉鎖反応または尿道抵抗 (漏出時圧の低下）が、 骨盤底筋群の反射性収縮に関与する神経の片側切断もしくは損傷、出産、卵巣摘 出術、機械的な膣拡大処置、糖尿病、薬物投与またはそれらの組み合わせに基づく ものである上記〔19〕または〔20〕記載の方法；
[22]動物が雌性である上記〔19〕〜〔21〕の 、ずれかに記載の方法等に関する。 図面の簡単な説明
[0061] [図 1]図 1は、ウレタン麻酔雌性ラットの下腹神経および陰部神経を両側切断した状 態における、膀胱内圧上昇に誘発される尿道閉鎖反応に対する 5— HT 受容体作
2C 動薬の作用の典型例を示す。 発明の詳細な説明
[0062] 以下に本発明につ 、て詳細に説明する。
[0063] 本発明の化合物 (I)またはそのプロドラッグは、優れたセロトニン 5—HT 受容体活
2C 性ィ匕作用を有するため総てのセロトニン 5— HT 関連疾患、例えば、腹圧性尿失禁
2C
、肥満などの安全な予防 ·治療薬として有用である。
また、セロトニン 5— HT 受容体活性化剤は、骨盤臓器脱、直腸脱または排尿後
2C
尿滴下の予防 ·治療薬をして有用である。
[0064] 化合物 (I)および化合物 (I)に包含される式
[0065] [化 25]
Figure imgf000020_0001
[0066] 〔式中、環 A'は置換基を有していてもよい 5または 6員の芳香族複素環 (但し、環 A' は
[0067] [化 26]
H3C、 人
Figure imgf000021_0001
,Ν および
[0068] で表される環 (式中、環 Cは置換基を有して 、てもよ 、ベンゼン環を示す)ではな!/、） 、環 Βは、 mと ηの組み合わせが、 (m, n) = (l, 2) , (2, 1) , (2, 2) , (3, 1) , (3, 2 ) , (4, 1)であり、置換基としてォキソ基、チォキソ基および置換基を有していてもよ V、ィミノ基以外の置換基を有して 、てもよ 、7な 、し 9員環、 Rは水素原子またはォ キソ基以外の置換基を有して!/ヽてもよ!ヽ炭化水素基を示す (但し、式
[0069] [化 27]
Figure imgf000021_0002
[0070] で表される化合物を除く）〕で表される化合物またはその塩にぉ 、て、環 Aおよび環 A ，で表される「置換基を有して 、てもよ 、5または 6員の芳香族複素環」が有して 、て いてもよい置換基としては、ハロゲン原子、ニトロ基、シァノ基、置換基を有していても よい炭化水素基、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチォ ール基、置換基を有して 、てもよ 、ァミノ基または置換基を有して 、てもよ 、複素環 基が挙げられる。
[0071] 本明細書中、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素 原子が挙げられる。 [0072] 本明細書中、「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、「置換基を有して V、てもよ 、アルキル基」、「置換基を有して 、てもよ 、ァルケ-ル基」、「置換基を有し て!、てもよ 、アルキ-ル基」、「置換基を有して 、てもよ 、ァラルキル基」、「置換基を 有して 、てもよ 、ァリール基」、「置換基を有して 、てもよ 、シクロアルキル基」等が挙 げられる。
[0073] 本明細書中、「置換基を有していてもよいアルキル基」としては、
(i)ハロゲン原子 (例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、
(ii)シァノ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv) -トロ基、
(V)ホルミル基、
(vi)アミノ基、
(vii)モノ またはジ C アルキルアミノ基（例、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピ
1 -6
ルァミノ、ジメチルアミ入ジェチルアミ入ジプロピルアミノ等）、
(viii) C アルキル カルボ-ルァミノ基（例、ァセチルアミ入ェチルカルボ-ルアミ
1 -6
ノ等)、
(ix) C アルコキシ カルボ-ルァミノ基（例、メトキシカルボ-ルアミ入エトキシカ
1 -6
ルポ-ルァミノ、プロポキシカルボ-ルァミノ等）、
(X)ハロゲン原子 (例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、 C アルコ
1 -6 キシ基 (例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等）、 C ァリールスルホニル基 (例、フエ
6- 12
ニルスルホ-ル等）、および複素環基 (例、モルホリニル基、ピリジル基、イミダゾピリ ジル基、ベンゾイミダゾリル基等）力 選ばれる置換基で置換されて 、てもよ 、c 了
1 -6 ルキル基（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブ チル、 tert-ブチル、ペンチノレ、へキシル等）、
(xi) C ァラルキル基（例、ベンジル、 2 フエ-ルェチル、 1 フエ-ルェチル、 3
7- 12
フエ-ルプロピル、 4 フエ-ルブチル等）、
(xii) C シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
3-8
口へキシル等）、 (xiii)ハロゲン原子 (例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)および C
1 -6 アルコキシ基 (例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等）から選ばれる置換基で置換され ていてもよい C ァリール基（例、フエ-ル、 1 ナフチル、 2—ナフチル等）、
6- 12
(xiv)ハロゲン原子 (例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)で置換され て！、てもよ 、C アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、
1 -6
ブトキシ、イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 tert-ブトキシ等）、
(XV) C ァラルキルォキシ基 (例、ベンジルォキシ等）、
7- 12
(xvi) C ァリールォキシ基 (例、フエノキシ等）、
6- 12
(xvii)カルボキシル基、
(xviii) C アルコキシ カルボ-ル基（例、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル
1 -6
、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボ-ル、 tert ブトキシカルボ-ル等）、
(xix) C ァラルキルォキシ カルボ-ル基（例、ベンジルォキシカルボ-ル等）、
7- 12
(XX) C ァリールォキシ カルボ-ル基（例、フエ-ルォキシカルボ-ル等）、
6- 12
(xxi) C アルキル カルボ-ル基（例、ァセチル、ェチルカルボ-ル、プロピルカル
1 -6
ボ-ル、イソプロピルカルボ-ル、 2, 2—ジメチルプロピルカルボ-ル等）、
(xxii) C シクロアルキル カルボ-ル基（例、シクロプロピルカルボ-ル、シクロブ
3-8
チルカルボニル、シクロペンチルカルボ-ル、シクロへキシルカルボ-ル等）、
(xxiii) C ァラルキル カルボ-ル基（例、ベンジルカルボ-ル等）、
7- 12
(xxiv)カノレノ モイノレ基、
(XXV)チォカルバモイル基、
(xxvi)モノーまたはジ C アルキル一力ルバモイル基（例、メチルカルバモイル、
1 -6
ェチルカルバモイル、プロピル力ルバモイル、イソプロピル力ルバモイル、ジメチルカ ルバモイル、ジェチルカルバモイル、ジプロピル力ルバモイル等）、
(xxvii)モノーまたはジ—C ァラルキル一力ルバモイル基（例、ベンジルカルバモ
7- 12
ィル、ジベンジルカルバモイル等）、
(xxviii)チォーノレ基、
(xxix) C アルキルチオ基 (例、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ等）、
1 -6
(XXX) C ァラルキルチオ基 (例、ベンジルチオ等）、 (xxxi) C アルキルスルホ -ル基（例、メチルスルホ -ル、ェチルスルホ -ル、プロピ
1-6
ノレスノレホニノレ、イソプロピノレスノレホ-ノレ等）、
(xxxii) C シクロアルキルスルホ -ル基（例、シクロプロピルスルホ -ル、シクロプチ
3-8
ノレスノレホニノレ、シクロペンチノレスノレホ-ノレ等）、
(xxxiii) C ァリールスルホ -ル基（例、フエ-ルスルホ -ル、 1 ナフチルスルホ-
6- 12
ル、 2—ナフチルスルホ-ル等）、
(xxxiv) C ァラルキルスルホ -ル基（例、ベンジルスルホ-ル等）、
7- 12
(XXXV)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子 を 1な 、し 4個含有する 5な 、し 8員の非芳香族複素環基 (例えばピロリジニル、テトラ ヒドロフリル、テトラヒドロチェニル、ピペリジル、テトラヒドロビラニル、モルホリニル、チ オモルホリニル、ピペラジニル、ァゼパニル、ォキサゼパニル等）、
(xxxvi)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子力 選ばれるヘテロ原子 を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環基 (例えばフリル、チェニル、ピロ リル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾ リノレ、 1,2, 3—才キサジァゾリノレ、 1,2,4—才キサジァゾリノレ、 1,3,4—才キサジァゾリ ノレ、フラザ二ノレ、 1,2,3 チアジアゾリノレ、 1,2,4 チアジアゾリノレ、 1,3,4 チアジア ゾリル、 1,2,3 トリァゾリル、 1,2,4 トリァゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジ -ル 、ピリミジ -ル、ピラジュル、トリアジ-ル、イミダゾピリジル等）、
(xxxvii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原 子を 1な!、し 4個含有する 5な 、し 8員の非芳香族複素環—カルボニル基 (例えばピ ロリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル、テトラヒドロチェニルカルボニル 、ピペリジルカルボニル、テトラヒドロビラニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、 チオモルホリニルカルボ-ル、ピペラジ-ルカルボ-ル等）、
(xxxviii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原 子を 1な!、し 4個含有する 5な 、し 8員の芳香族複素環—カルボニル基 (例えばフリル カノレボニノレ、チェ二ノレカノレボニノレ、ピロリノレカノレボニノレ、ォキサゾリノレカノレボニノレ、ィ ソォキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、イミダ ゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、 1,2, 3 ォキサジァゾリルカルボニル、 1,2, 4 ォキサジァゾリルカルボニル、 1,3, 4 ォキサジァゾリルカルボニル、フラザニル カルボニル、 1,2, 3 チアジアゾリルカルボニル、 1,2,4 チアジアゾリルカルボニル 、 1,3, 4 チアジアゾリノレカノレボニノレ、 1,2,3 トリアゾリノレカノレボニノレ、 1,2,4 トリア ゾリルカルボ -ル、テトラゾリルカルボ-ル、ピリジルカルボ-ル、ピリダジ-ルカルボ ニル、ピリミジニルカルボニル、ビラジニルカルボニル、トリアジニルカルボニル等）、 Uoodx)ウレイド基、
(xxxx) C アルキルウレイド基（例、メチルウレイド、ェチルウレイド、プロピルウレイド
1-6
等)、
(xxxxi) C ァリールウレイド基（例、フエ-ルゥレイド、 1 ナフチルウレイド、 2—ナ
6-12
フチルウレイド等）および
(xxxxii) C ァノレキレンジォキシ基（例、メチレンジォキシ、エチレンジォキシ、プロピ
1-4
レンジォキシ等）等
力 選ばれる置換基を有して 、てもよ 、c アルキル基（例えば、メチル、ェチル、
1-6
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、ペンチル、 へキシル等）が挙げられ、置換基の数は 1ないし 4個、好ましくは 1ないし 3個である。 本明細書中、「置換基を有していてもよいアルケニル基」としては、上記の「置換基 を有して!/、てもよ 、アルキル基」が有して 、てもよ 、置換基を 1な 、し 4個、好ましくは 1な！、し 3個有して!/、てもよ!/、C ァルケ-ル基（例、ビュル、 1—プロべ-ル、ァリル
2-6
、イソプロべニル、ブテニノレ、イソブテニル等）等が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有していてもよいアルキ-ル基」としては、上記の「置換基 を有して!/、てもよ 、アルキル基」が有して 、てもよ 、置換基を 1な 、し 4個、好ましくは 1な！、し 3個有して!/、てもよ!/、C アルキ-ル基（例、ェチュル、プロパルギル、ブチ
2-6
-ル、 1一へキシニル等）等が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有していてもよいァラルキル基」としては、上記の「置換基 を有して!/、てもよ 、アルキル基」が有して 、てもよ 、置換基を 1な 、し 4個、好ましくは 1な！、し 3個有して!/、てもよ!/、C ァラルキル基（例、ベンジル、 2 フエ-ルェチル
7-12
、 1 フエ-ルェチル、 3 フエ-ルプロピル等）が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有していてもよいァリール基」としては、上記の「置換基を 有して 、てもよ 、アルキル基」が有して 、てもよ 、置換基を 1な 、し 4個、好ましくは 1 な!、し 3個有して 、てもよ 、C ァリール基 (例、フエ-ル、ナフチル等）が挙げられ
6-12
る。なお、該「置換基を有していてもよいァリール基」は、ベンゾフラン環、ピロール環 またはテトラヒドロフラン環等と縮合して 、てもよ 、。
本明細書中、「置換基を有していてもよいシクロアルキル基」としては、上記の「置換 基を有して 、てもよ 、アルキル基」が有して 、てもよ 、置換基を 1な 、し 4個、好ましく は 1な!、し 3個有して!/、てもよ!/、C シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブ
3-6
チル、シクロペンチル、シクロへキシル）が挙げられる。
[0075] 本明細書中、「置換基を有していてもよい水酸基」としては、水酸基および置換基を 有する水酸基が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有する水酸基」としては、前記の「置換基を有していてもよ V、炭化水素基」を有する水酸基が挙げられる。
[0076] 本明細書中、「置換基を有していてもよいチオール基」としては、チオール基および 置換基を有するチオール基が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有するチオール基」としては、置換基を有していてもよいァ ルキルチオ基、置換基を有していてもよいァルケ-ルチオ基、置換基を有していても よいアルキ-ルチオ基、置換基を有していてもよいァラルキルチオ基、置換基を有し て!、てもよ 、ァリールチオ基等が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有していてもよいアルキルチオ基」としては、前記の「置換 基を有して 、てもよ 、アルキル基」を有するチオール基が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有していてもよいアルケニルチオ基」としては、前記の「置 換基を有して 、てもよ ヽァルケ-ル基」を有するチオール基が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有していてもよいアルキ-ルチオ基」としては、前記の「置 換基を有して 、てもよ 、アルキニル基」を有するチオール基が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有していてもよいァラルキルチオ基」としては、前記の「置 換基を有して 、てもよ 、ァラルキル基」を有するチオール基が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有していてもよいァリールチオ基」としては、前記の「置換 基を有して 、てもよ ヽァリール基」を有するチオール基が挙げられる。 [0077] 本明細書中、「置換基を有していてもよいアミノ基」とは、アミノ基および置換基を有 するアミノ基が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有するアミノ基」とは、前記の「置換基を有していてもよい炭 化水素基」および後述の「置換基を有して 、てもよ 、複素環基」から選ばれる置換基 を 1または 2個有するァミノ基が挙げられる。
[0078] 本明細書中、「置換基を有していてもよい複素環基」とは、（1)前記の「置換基を有 して 、てもよ 、アルキル基」が有して 、てもよ 、置換基を 1な 、し 3個有して!/、てもよ い、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を 1 ないし 4個含有する 5ないし 8員の非芳香族複素環基 (例えば、ピロリジ -ル、テトラヒ ドロフリル、テトラヒドロチェニル、ピペリジル、テトラヒドロビラニル、モルホリニル、チォ モルホリニル、ピペラジニル、ァゼパニル、 1, 4ージァゼパニル、ォキサゼパニル（例 、 1, 4ーォキサゼパ -ル)等）、（2)前記の「置換基を有していてもよいアルキル基」 が有して!/、てもよ 、置換基を 1な 、し 3個有して 、てもよ 、、炭素原子以外に窒素原 子、硫黄原子及び酸素原子力も選ばれるヘテロ原子を 1な 、し 4個含有する 5な 、し 8員の芳香族複素環基 (例えば、フリル、チェ-ル、ピロリル、ォキサゾリル、イソォキ サゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、 1,2,3—ォキサジァゾ リノレ、 1,2,4—ォキサジァゾリノレ、 1,3,4—ォキサジァゾリノレ、フラザ二ノレ、 1,2,3—チ アジアゾリノレ、 1,2,4—チアジアゾリノレ、 1,3,4—チアジアゾリノレ、 1,2,3—トリアゾリノレ、 1,2,4—トリァゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジ -ル、ピリミジ -ル、ピラジニル、 トリアジ-ル等）が挙げられる。また、該「置換基を有していてもよい複素環基」は酸化 されていてもよい。例えば、複素環基が窒素原子および Zまたは硫黄原子を含有す る場合、該窒素原子および Zまたは硫黄原子が酸化されて 、てもよ 、。
なお、該「置換基を有して 、てもよ 、複素環基」は、 C シクロアルキル環 (例、シク
3-8
口プロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロへキサン環、シクロヘプタン 環、シクロオクタン環）、 c ァリール環 (例、ベンゼン環、ナフタレン環等）と縮合し
6- 12
ていてもよく、また、 C シクロアルキル環（例、シクロプロパン環、シクロブタン環、シ
3-8
クロペンタン環、シクロへキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環）、縮合シクロ アルキル環 (例、インダン環等)等とスピロ結合して 、てもよ!、。 [0079] 環 Aおよび環 A'としては、式
[0080] [化 28]
Figure imgf000028_0001
[0081] (式中、 R1, R2, R4— R16, R18— R2はそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基 、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい水酸 基、置換基を有していてもよいチオール基、置換基を有していてもよいアミノ基または 置換基を有して 、てもよ 、複素環基、
R3は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シァノ基、置換基を有していてもよいアルキ ル基、置換基を有していてもよいァルケ-ル基、置換基を有していてもよいアルキ- ル基、置換基を有していてもよいァラルキル基、置換基を有していてもよい水酸基、 置換基を有して 、てもよ 、チオール基、置換基を有して 、てもよ 、ァミノ基または置 換基を有して 、てもよ 、複素環基、
R17は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化 水素基、置換基を有していてもよい水酸基、チオール基、置換基を有していてもよい ァルケ-ルチオ基、置換基を有していてもよいアルキ-ルチオ基、置換基を有してい てもよぃァラルキルチオ基、置換基を有していてもよいァリールチオ基、置換基を有 して 、てもよ 、ァミノ基または置換基を有して 、てもよ 、複素環基を示す)で表される 環が好ましぐ特に、式
[0082] [化 29]
Figure imgf000028_0002
[0083] (式中、 R1, R2, R4— R6はそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、 -トロ基、シァノ基、 置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を 有して 、てもよ 、チオール基、置換基を有して!/、てもよ 、ァミノ基または置換基を有 していてもよい複素環基、
R3は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シァノ基、置換基を有していてもよいアルキ ル基、置換基を有していてもよいァルケ-ル基、置換基を有していてもよいアルキ- ル基、置換基を有していてもよいァラルキル基、置換基を有していてもよい水酸基、 置換基を有して 、てもよ 、チオール基、置換基を有して 、てもよ 、ァミノ基または置 換基を有して 、てもよ 、複素環基を示す)で表される環が好ま 、。
[0084] R1としては、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有して!/、てもよ!/、炭化水素基、置 換基を有して 、てもよ 、ァミノ基または置換基を有して 、てもよ 、複素環基が好まし い。
R2としては、水素原子またはハロゲン原子が好まし!/、。
R3としては、水素原子が好ましい。
R4としては、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置 換基を有して 、てもよ 、ァミノ基または置換基を有して 、てもよ 、複素環基が好まし い。
R5としては、水素原子またはハロゲン原子が好まし!/、。
R6としては、水素原子が好ましい。
また、 R7〜R54としては、水素原子が好ましい。
[0085] 環 Bは、 mと nの組み合わせが、 (m, n) = (l, 2) , (2, 1) , (2, 2) , (3, 1) , (3, 2 ) , (4, 1)であり、置換基としてォキソ基以外の置換基を有していてもよい 7ないし 9員 環を示す。環 Bは、置換可能な位置にォキソ基以外の置換基を有していてもよぐ窒 素原子上に力かる置換基を有して 、てもよ 、。環 Bが有して 、てもよ 、置換基として は、例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化水素 基、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール基、置換 基を有して ヽてもよ ヽァミノ基および置換基を有して ヽてもよ ヽ複素環基から選ばれ る置換基が挙げられ、置換基の数は、 1ないし 6個、好ましくは 1ないし 3個である。 [0086] 環 Bを構成する mと nの組み合わせとしては、（m, n) = (2, 1) , (2, 2)である場合 が好ましい。
[0087] 環 B，は、 m，と n，の組み合わせが、（m，， n' ) = (l, 2) , (2, 1) , (2, 2) , (3, 1) ,
(3, 2) , (4, 1)であり、置換基としてォキソ基、チォキソ基および置換基を有していて もよぃィミノ基以外の置換基を有していてもよい 7ないし 9員環を示す。環 B'は、置換 可能な位置にォキソ基、チォキソ基および置換基を有して 、てもよ 、ィミノ基以外の 置換基を有していてもよい。環 B'が有していてもよい置換基としては、例えば、ハロ ゲン原子、ニトロ基、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有し ていてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール基、置換基を有していても ょ ヽァミノ基および置換基を有して ヽてもよ 、複素環基カゝら選ばれる置換基が挙げら れ、置換基の数は、 1ないし 6個、好ましくは 1ないし 3個である。
環 B'を構成する窒素原子上の Rは、（1)水素原子または (2)ォキソ基以外の置換基 を有して!/ヽてもよ!/ヽ炭化水素基を示す。
[0088] 環 B'を構成する m'と n'の組み合わせとしては、（m， , n' ) = (2, 1) , (2, 2)である 場合が好ましい。
[0089] 化合物 (I)としては、
(Α)式
[0090] [化 30]
Figure imgf000030_0001
[0091] (式中、
R61は
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3) C アルキル基、
1 -6
(4) C ァルケ-ル基、 (5) C シクロアルキル基、
3-6
(6) (i)ハロゲン原子、（ii)シァノ基、（iii)アミノ基、（iv)ヒドロキシ基、（V)ジ— C ァ
1-6 ルキルアミノ基、（vi)ハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキル基、（vii)ハ
1-6
ロゲン原子で置換されて 、てもよ!/、C アルコキシ基、（viii) C アルキルチオ基、
1-6 1-6
(ix) C アルキレンジォキシ、（x) C アルキル カルボニル基、（xi) C アルキ
1-4 1-6 1 -6 ルーカルボニルァミノ基、（xii)力ルバモイル基、 (xiii) C アルコキシ カルボニル
1-6
基、（xiv) C ァラルキルォキシ基および (XV) C ァリール基力 選ばれる置換
7-12 6-12
基で置換されていてもよぐベンゾフラン環、ピロール環またはテトラヒドロフラン環と 縮合していてもよい C ァリール基、
6-12
(7)式— NR6V9
(式中、 R68は、（i)水素原子、（ii) C アルコキシ基または C シクロアルキル基を
1-6 3-6
有していてもよい C アルキル基、（iii) C シクロアルキル基、（iv) C ァリール
1-6 3-6 6-12 基を有して 、てもよ!/、C ァラルキル基、（V) C ァラルキル基を有して!/、てもよ！/ヽ
7-12 7-12
ピロリジ -ル基または (Vi)テトラヒドロビラニル基、
R69は、水素原子または C アルキル基を示す)で表される基、
1-6
(8) (i) C アルコキシ基を有して!/、てもよ!/、C アルキル基および (ii) C ァリー
1-6 1-6 6-12 ル基力 選ばれる置換基で置換されて 、てもよ 、ピロリジニル基、
(9) (i)イミダゾピリジル基を有していてもよい C アルキル基、（ii) C アルコキシ基
1-6 1-6
、 (iii) C ァリールォキシ基および (iv)ピロリジニル基カも選ばれる 1または 2個の
6-12
置換基で置換されていてもよぐ C シクロアルキル環もしくは C ァリール環と縮
3-8 6-12
合して 、てもよ 、、もしくはインダン環とスピロ結合して 、てもよ 、ピベリジ-ル基、
(10) (i) C アルキル基および (ii)ハロゲン原子および C アルコキシ基力 選ば
1-6 1-6
れる置換基で置換されていてもよい C ァリール基力も選ばれる 1または 2個の置
6-12
換基で置換されて 、てもよ 、モルホリニル基、
( 11)酸化されて 、てもよ 、チオモルホリニル基 (例、硫黄原子が酸化されて 、もよ ヽ チオモルホリニル基）、
( 12)シァノ基を有して 、てもよく、ベンゼン環と縮合して 、てもよ 、チェ-ル基、
(13)フリル基、 (14)テトラヒドロビラ-ル基、
(15) (i)モルホリニル基および (ii)ピロリジ -ル基力 選ばれる置換基を有して ヽても よいピリジル基、
(16) C アルキル基を有して 、てもよ 、ビラゾリル基、
1 -6
( 17) C アルキル基を有して!/、てもよ!/、イソォキサゾリル基、
1 -6
(18) C アルキル基を有していてもよぐベンゼン環と縮合していてもよいァゼパ二
1 -6
ル基、
(19)ォキサゼパニル基、
(20)式
[0092] [化 31]
— N N— R'0
[0093] で表される基 (式中、 R7°は
(i)水素原子、
(ii) (a) C アルコキシ カルボ-ル基、（b) C ァリールスルホ-ル基、（c)モル
1—6 6—12
ホリニル基および (d)ピリジル基力 選ばれる置換基を有して 、てもよ 、c アルキ
1 -6 ル基、
(iii) C ァラルキル基、
7- 12
(iv) C アルキル カルボニル基、
1 -6
(V) C アルコキシ カルボニル基、
1 -6
(vi) C ァラルキルォキシ カルボニル基、
7- 12
(vii) N-C アルキル 力ルバモイル基、
1 -6
(viii) C アルキルスルホニル基、
1 -6
(ix)ピリミジ -ル基または
(X)チェ-ルカルポ-ル基を示す）、または
(21)式
[0094] [化 32]
Figure imgf000033_0001
[0095] で表される基 (式中、 R71は水素原子または C アルコキシ カルボ-ル基を示す）；
1-6
R62は水素原子またはハロゲン原子；
R63は水素原子；
R64は水素原子；
R65は水素原子、 C アルキル基または C ァラルキル基；
1-6 7-12
R66は水素原子または C アルキル基;および
1-6
R67は水素原子または C アルキル基を示す)で表される化合物またはその塩、
1-6
[0096] (B)式
[0097] [化 33]
Figure imgf000033_0002
[0098] (式中、 R は
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3) C アルキル基、
1-6
(4) (i)ハロゲン原子、（ii)シァノ基、（iii)アミノ基、（iv)ヒドロキシ基、（V)ジ— C 了
1-6 ルキルアミノ基、（vi)ハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキル基、（vii)ハ
1-6
ロゲン原子で置換されて 、てもよ!/、C アルコキシ基、（viii) C アルキルチオ基、
1-6 1-6
(ix)C アルキレンジォキシ、（x)C アルキル カルボニル基、（xi)C アルキ
1-4 1-6 1-6 ルーカルボニルァミノ基、（xii)力ルバモイル基、 (xiii)C アルコキシ カルボニル
1-6
基、（xiv)C ァラルキルォキシ基および (XV) C ァリール基力 選ばれる置換
7-12 6-12
基で置換されて 、てもよく、ベンゾフラン環と縮合して 、てもよ 、c ァリール基、
6-12
(5)式— NR98R99 (式中、 R98は、（i) C アルコキシ基を有していてもよい C アルキル基、（ii) C
1 -6 1-6 3-6 シクロアルキル基、（iii) C ァリール基を有して!/、てもよ!/、C ァラルキル基また
6-12 7-12
は（iv) C ァラルキル基を有して!/、てもよ!/、ピロリジニル基、
7-12
R99は、 C アルキル基を示す)で表される基、
1-6
(6) (i) C アルコキシ基を有して!/、てもよ!/、C アルキル基および (ii) C ァリー
1-6 1-6 6-12 ル基力 選ばれる置換基で置換されて 、てもよ 、ピロリジニル基、
(7) (i)イミダゾピリジル基を有していてもよい C アルキル基、（ii) C ァリールォ
1-6 6- 12 キシ基および (iii)ピロリジ -ル基力 選ばれる 1または 2個の置換基で置換されて ヽ てもよく、 C シクロアルキル環もしくは C ァリール環と縮合していてもよい、もしく
3-8 6- 12
はインダン環とスピロ結合して!/、てもよ!/、ピペリジニル基、
(8) (i) C アルキル基および (ii)ハロゲン原子および C アルコキシ基から選ばれ
1-6 1-6
る置換基で置換されていてもよい C ァリール基力 選ばれる 1または 2個の置換
6-12
基で置換されて 、てもよ 、モルホリ-ル基、
(9)シァノ基を有して 、てもよく、ベンゼン環と縮合して 、てもよ 、チェ-ル基、
(10)フリル基、
(11) (i)モルホリニル基および (ii)ピロリジ -ル基力 選ばれる置換基を有して ヽても よいピリジル基、
( 12) C アルキル基を有して 、てもよ 、ビラゾリル基、
1-6
(13) C アルキル基を有していてもよぐベンゼン環と縮合していてもよいァゼパ二
1-6
ル基、
(14)式
[0099] [化 34]
-N^N-R'00
[0100] で表される基 (式中、 R1CK)は
(i)水素原子、
(ii) (a) C ァリールスルホ-ル基、（b)モルホリニル基および (c)ピリジル基から選
6- 12
ばれる置換基を有して!/、てもよ!/、C アルキル基、
1 -6
(iii) C ァラルキル基、 (iv) C アルキル カルボ-ル基、
1 -6
(v) C アルコキシ カルボ-ル基、
1 -6
(vi) C ァラルキルォキシ カルボ-ル基、
7- 12
(vii) N-C アルキル 力ルバモイル基、
1 -6
(viii) C アルキルスルホ-ル基、
1 -6
(ix)ピリミジ -ル基または
(X)チェ-ルカルポ-ル基を示す）、または
(15)式
[0101] [化 35]
Figure imgf000035_0001
[0102] で表される基 (式中、 R1C)1は水素原子または C アルコキシ カルボ-ル基を示す)
1 -6
R92、 R93、 R94、 R96および R97はそれぞれ水素原子；および
R95は水素原子、 C アルキル基または C ァラルキル基を示す)で表される化合
1 -6 7- 12
物またはその塩、
[0103] (C)式
[0104] [化 36]
Figure imgf000035_0002
(式中、 R111は
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3) C アルキル基、
1 -6
(4) (i)ハロゲン原子、（ii)シァノ基、（iii)アミノ基、（iv)ヒドロキシ基、（V)ジ— C 了
1 -6 ルキルアミノ基、（vi)ハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキル基、（vii)ハ ロゲン原子で置換されていてもよい C アルコキシ基、（viii) C アルキルチオ基、
1-6 1-6
(ix) C アルキレンジォキシ、（x) C アルキル カルボ-ル基、（xi) C アルキ
1-4 1-6 1 -6 ルーカルボ-ルァミノ基、（xii)力ルバモイル基、（xiii) C アルコキシ—カルボ-ル
1-6
基、（xiv) C ァラルキルォキシ基および (XV) C ァリール基力 選ばれる置換
7-12 6-12
基で置換されて 、てもよく、ベンゾフラン環と縮合して 、てもよ 、c ァリール基、
6-12
(5)式 NR119R120
(式中、 R119は、（i) C アルコキシ基を有していてもよい C アルキル基、（ii) C
1-6 1-6 3-6 シクロアルキル基、（iii) C ァリール基を有して!/、てもよ!/、C ァラルキル基また
6-12 7-12
は（iv) C ァラルキル基を有して!/、てもよ!/、ピロリジニル基、
7-12
R12は、 C アルキル基を示す)で表される基、
1-6
(6) (i) C アルコキシ基を有して!/、てもよ!/、C アルキル基および (ii) C ァリー
1-6 1-6 6-12 ル基力 選ばれる置換基で置換されて 、てもよ 、ピロリジニル基、
(7) (i)イミダゾピリジル基を有していてもよい C アルキル基、（ii) C ァリールォ
1-6 6- 12 キシ基および (iii)ピロリジ -ル基力 選ばれる 1または 2個の置換基で置換されて ヽ てもよく、 C シクロアルキル環もしくは C ァリール環と縮合していてもよい、もしく
3-8 6- 12
はインダン環とスピロ結合して!/、てもよ!/、ピペリジニル基、
(8) (i) C アルキル基および (ii)ハロゲン原子および C アルコキシ基から選ばれ
1-6 1-6
る置換基で置換されていてもよい C ァリール基力 選ばれる 1または 2個の置換
6-12
基で置換されて 、てもよ 、モルホリ-ル基、
(9)シァノ基を有して 、てもよく、ベンゼン環と縮合して 、てもよ 、チェ-ル基、
(10)フリル基、
(11) (i)モルホリニル基および (ii)ピロリジ -ル基力 選ばれる置換基を有して ヽても よいピリジル基、
( 12) C アルキル基を有して 、てもよ 、ビラゾリル基、
1-6
(13) C アルキル基を有していてもよぐベンゼン環と縮合していてもよいァゼパ二
1-6
ル基、
(14)式
[化 37]
Figure imgf000037_0001
[0107] で表される基 (式中、 R は
(i)水素原子、
(ii) (a) C ァリールスルホ-ル基、（b)モルホリニル基および (c)ピリジル基から選
6-12
ばれる置換基を有して 、てもよ!/、C アルキル基、
1-6
(iii) C ァラルキル基、
7-12
(iv) C アルキル カルボニル基、
1-6
(V) C アルコキシ カルボニル基、
1-6
(vi) C ァラルキルォキシ カルボニル基、
7— 12
(vii) N— C アルキル 力ルバモイル基、
1-6
(viii) C アルキルスルホニル基、
1-6
(ix)ピリミジ -ル基または
(X)チェニルカルボ-ル基を示す）、または
(15)式
[0108] [化 38]
Figure imgf000037_0002
[0109] で表される基 (式中、 R122は水素原子または C アルコキシ カルボ二ル基を示す)
1—6
R112は水素原子またはハロゲン原子；
R113は水素原子またはハロゲン原子；
R114は水素原子または C アルキル基；
1-6
R115は水素原子または C アルキル基；
1-6
R116は水素原子、 C アルキル基または C ァラルキル基；
1-6 7-12
R117は水素原子または C アルキル基;および
1-6
R118は水素原子または C アルキル基を示す)で表される化合物またはその塩など
1-6
が挙げられる。
[0110] なかでも、 4- (2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2-f] [l, 4]ォキサゼピン一 8—ィル）ピペラ ジン一 1 力ノレボン酸 tert—ブチノレ（実施例 30)、
8 ピぺリジン— 1—ィル— 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2-f] [l, 4]ォキサゼ ピン (実施例 40)、
8 モルホリン— 4—ィル— 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f] [l, 4]ォキサゼ ピン (実施例 41)、
8 ピロリジン一 1—ィル一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2-f] [l, 4]ォキサゼピ ン 二トリフルォロ酢酸塩 (実施例 43)、
N, N ジェチノレー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2—f] [l, 4]ォキサゼピンー8 —ァミン 二トリフルォロ酢酸塩 (実施例 44)、
8 ァゼパン一 1—ィル一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2-f] [l, 4]ォキサゼピ ン 二トリフルォロ酢酸塩（実施例 46)、
8— (2—メチノレビペリジン一 1—ィノレ）一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f] [l, 4]ォキサゼピン 二トリフルォロ酢酸塩 (実施例 49)、
8— [4一（2 フエ-ルェチル）ピぺラジン 1ーィル ] 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリ ド [3, 2— f] [l, 4]ォキサゼピン 三トリフルォロ酢酸塩 (実施例 58)、
8— [4— (4 フエ-ルブチル）ピぺラジンー1ーィル ]—2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリ ド [3, 2— f] [l, 4]ォキサゼピン 三トリフルォロ酢酸塩 (実施例 67)、
8— (4 クロ口フエ-ノレ）一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f] [l, 4]ォキサゼピ ン（実施例 79)、
8— (4 フルオロフェ-ル）—2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f] [l, 4]ォキサ ゼピン 二トリフルォロ酢酸塩 (実施例 81)、
8— [4 （メチルチオ）フエ-ル ] 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2—f] [l, 4]ォ キサゼピン 二トリフルォロ酢酸塩 (実施例 96)、
4— (2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f] [l, 4]ォキサゼピン一 8—ィル）安息香 酸メチル 二トリフルォロ酢酸塩（実施例 102)、
8— [4— (トリフルォロメトキシ）フエ-ル]— 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f] [ 1, 4]ォキサゼピン 二トリフルォロ酢酸塩 (実施例 104)、 8— (3 フリル）一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f] [l, 4]ォキサゼピン ニト リフルォロ酢酸塩 (実施例 112)、
4 （7 フルオロー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2—f] [l, 4]ォキサゼピンー8
—ィル）ピぺラジン一 1—カルボン酸 tert—ブチル（実施例 122)、
4— (2—メチル 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f] [l, 4]ォキサゼピン一 8— ィル)ピぺラジン 1 カルボン酸 tert ブチル（実施例 126)、
2—メチノレ一 8 モノレホリン一 4—イノレー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f] [l,
4]ォキサゼピン (実施例 128)、
2—メチノレ一 8 ピぺリジン一 1—イノレー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f] [l, 4]ォキサゼピン (実施例 129)、
( + )—2—メチノレ一 8 モノレホリン一 4—イノレー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f ] [ 1 , 4]ォキサゼピン (実施例 130)、
(— )—2—メチノレ一 8 モノレホリン一 4—イノレー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f] [l, 4]ォキサゼピン (実施例 131)
が好ましい。
化合物 (I)が塩である場合、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、アンモ ニゥム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ 酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩 ；カルシウム塩、マグネシウム塩、ノ リウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム 塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、ピ コリン、エタノールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノールァミン、ジシクロへキシル ァミン、 N, N，一ジベンジルエチレンジァミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの 塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、フマル酸、シユウ 酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンス ルホン酸、 p—トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基'性アミノ酸との塩の好適な例としては、ァノレギニン、リジン、才ノレニチンなどとの 塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、ァスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が 挙げられる。
これらの塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ま 、。
化合物 (I)は溶媒和物、例えば、水和物をその範囲内に包含する。また、化合物 (I )は、同位元素 (例、 、 14C、 35S、 1251など)などで標識されていてもよい。
本発明による化合物 (I)が不斉中心を有する場合、ェナンチォマーあるいはジァス テレオマーなどの異性体が存在しうる。このような異性体およびそれらの混合物はす ベて本発明の範囲内に包含される。また、コンホメーシヨンによる異性体が生成する 場合があるが、このような異性体あるいはその混合物も本発明の化合物 (I)に含まれ る。
[0111] 以下に、本発明の化合物の製造法を説明する。
式 (I)で表される化合物またはその塩およびその原料ィ匕合物は、自体公知の手段 を用いて、例えば以下のスキームで示される方法などによって製造できる。以下「室 温」は通常 10ないし 30°Cを示し、スキーム中に記載されている化学構造式中の各記 号は、特記しない限り前記と同意義を示す。なお、式中の化合物は、塩を形成してい る場合も含み、このような塩としては、例えばィ匕合物 (I)の塩と同様のものなどが挙げ られる。
また、各工程で得られたィ匕合物は反応液のまま力粗製物として次の反応に用いるこ ともできるが、常法に従って反応混合物力も単離することもでき、再結晶、蒸留、クロ マトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
[0112] 次に、本発明の式 (1)、式 (Ix)で表される化合物またはその塩 (以下、順に、化合 物 (I)、化合物 (Ix)と称する）の製造法について説明する（但し、 Xは a、 b、 c、 d、 e、 f 、 gまたは hを表す)。
本発明の化合物 (I)、化合物 (la)、化合物 (lb)および化合物 (Ic)は、例えば下記 A法、 B法、 C法、 D法または E法を用いて製造することができる。 〔A法〕
[0113] [化 39]
4
Figure imgf000041_0001
[0114] [式中、 L1は脱離基を、 R8は水素原子を、 R81は置換基を有していてもよい C アル
1 -6 キル基または置換基を有していてもよい C ァラルキル基を、その他の各記号は上
7- 12
記と同意義を示す。 ]
L1で示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子 (例えば、フッ素原子、塩素原 子、臭素原子、ヨウ素原子）、置換スルホ -ルォキシ基 (例えば、メタンスルホ -ルォ キシ、エタンスルホニルォキシ、トリフルォロメタンスルホニルォキシなどの C アルキ
1 -6 ルスルホ -ルォキシ基；ベンゼンスルホ -ルォキシ、 p—トルエンスルホ -ルォキシな どの C ァリールスルホ-ルォキシ基；ベンジルスルホ-ルォキシなどの C ァラ
6- 14 7- 16 ルキルスルホ -ルォキシ基など）、置換スルフィエル基（例えば、メタンスルフィエルな ど）、ァシルォキシ（ァセトキシ、ベンゾィルォキシなど）、炭酸エステル類、トリクロロア セトイミド酸エステル類、しゅう酸エステル類、亜リン酸エステル類（例えば、亜リン酸メ チルなど）、ホスホラン類、ヘテロ環あるいはァリール基（コハク酸イミド、ベンゾトリァゾ ール、キノリン、 4—二トロフエ-ルなど）で置換されたォキシ基、ヘテロ環 (イミダゾー ルなど)などが挙げられる。
[0115] (工程 1)
本工程は式 (X)で表される化合物またはその塩 (以下、化合物 (X)と称する）と、式 (XX) :
[0116] [化 40]
^ 、丁画 s
(XX)
[0117] [式中、 TBDMSは tert ブチルジメチルシリル基を、その他の各記号は上記と同意 義を示す。 ]で表される化合物またはその塩 (以下、アミン体 (XX)と称する）を脱水縮 合し、続いて、 TBDMS基を除去することによって式 (XI)で表される化合物またはそ の塩 (以下、化合物 (XI)と称する）を製造する工程である。
化合物 (X)およびアミン体 (XX)は、巿販であるか、公知の方法に準じて製造する ことができる。アミン体 (XX)の使用量は化合物（X) 1モルに対して、約 1〜約 10モル 当量であり、好ましくは約 1〜約 2モル当量程度である。
脱水縮合は、それ自体公知の方法、例えば、社団法人 日本化学会編 1991年刊 「第 4版 実験化学講座 22、有機合成 IV」などに記載されている方法、あるいはそれ に準じる方法により行うことができる。それらの方法としては、例えば、縮合剤を用いる 方法あるいは反応性誘導体を経る方法などが挙げられる。
「縮合剤を用いる方法」において使用される縮合剤としては、例えば、ジシクロへキ シルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、 N ェチル N， - (3—ジメチル ァミノプロピル)カルボジイミドおよびその塩酸塩、ベンゾトリァゾールー 1—ィル—トリ ス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥムへキサフルォロリン化物塩、ジフエ-ルホスホリルアジ ドなどが挙げられる。これらは単独で、もしくは添加剤（例えば、 N ヒドロキシスクシ ンイミド、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾールあるいは 3 ヒドロキシ一 4—ォキソ 3, 4 —ジヒドロ一 1, 2, 3 ベンゾトリアジンなど）と組み合わせて用いることもできる。縮合 剤の使用量は化合物 (X) 1モルに対して、約 1〜約 10モル当量であり、好ましくは約 1〜約 2モル当量程度である。添加剤の使用量は化合物 (X) 1モルに対して、約 1〜 約 10モル当量であり、好ましくは約 1〜約 2モル当量程度である。上記反応は、通常 、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ、反応促進のため便宜の塩基を添カロ してもよい。溶媒としては、例えば、炭化水素類 (例えば、ベンゼン、トルエンなど）、 エーテル類 (例えば、ジェチルエーテル、ジォキサン、テトラヒドロフランなど）、エステ ル類 (例えば、酢酸ェチルなど）、ハロゲンィ匕炭化水素類 (例えば、クロ口ホルム、ジク ロロメタンなど）、アミド類 (例えば、 N, N ジメチルホルムアミドなど）、芳香族ァミン 類 (例えば、ピリジンなど）、水などが例示でき、適宜混合してもよい。また、塩基として は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど） 、炭酸水素塩 (例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど)、炭酸塩 (例えば 、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、酢酸塩 (例えば、酢酸ナトリウムなど）、三級アミ ン類 (例えば、トリメチルァミン、トリェチルァミン、 N—メチルモルホリンなど）、芳香族 アミン類 (例えば、ピリジン、ピコリン、 N, N ジメチルァ-リンなど）などが挙げられる 。塩基の使用量は、通常、化合物 (X) 1モルに対して、約 1〜約 100モル当量、好ま しくは約 1〜約 5モル当量程度である。反応温度は、通常、約 80〜約 150°C、好ま しくは約 80〜約 50°C程度であり、反応時間は、通常、約 0. 1〜約 48時間、好まし くは約 0. 5〜約 16時間程度である。
「反応性誘導体を経る方法」において示される反応性誘導体としては、例えば、酸 ハライド、酸無水物、混合酸無水物、活性エステルなどが挙げられる。反応性誘導体 への変換は、それ自体公知の方法に準じて行うことができる力 例えば、酸ハライド への変換としては、酸ハロゲン化物（例えば、塩ィ匕チォ -ル、塩ィ匕ォキサリルなど）を 用いる方法、リンおよびリン酸のハロゲンィ匕物（例えば、三塩化リン、五塩化リンなど） を用いる方法などが挙げられる。上記「反応性誘導体」を用いる反応は、反応性誘導 体あるいは化合物 (X)の種類によっても異なるが、通常、反応に悪影響を及ぼさない 溶媒中で行われ、反応促進のため便宜の塩基を添加してもよい。反応で使用される 溶媒および塩基の種類、使用量、反応温度ならびに反応時間は、上記「縮合剤を用 いる方法」において記載した内容と同様である。
TBDMS基を除去する方法としては、それ自体公知の方法または Wiley— InterS cience社 1999年刊 [Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.」 (T heodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著）などに記載されている方法、ある いはそれに準じる方法により行うことができる。例えば、酸 (例えば、塩酸、硫酸、酢酸 、フッ化水素、トリフルォロ酢酸、 p トルエンスルホン酸など）、塩（例えば、テトラプチ ルアンモ -ゥムフルオリド、ピリジン フッ化水素錯体、リチウムテトラフルォロホウ酸 など）、過酸化物（例えば、 tert ブチルパーォキシドなど）、ノ ラジウム触媒 (例えば 、塩化パラジウム (Π)など)などを用いる方法が挙げられる。
(工程 2)
本工程は、化合物 (XI)を分子内閉環反応に付すことにより式 (XII)で表される化合 物またはその塩 (以下、化合物 (ΧΠ)と称する)へ変換する工程である。本反応は、そ れ自体公知の方法により行うことができる力 通常、塩基の存在下、必要に応じ反応 に悪影響を及ぼさな ヽ溶媒中で行われる。
塩基としては、例えば、金属水素化物（例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウムな ど）、無機塩基 (例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウムなどのァ ルカリ金属水酸ィ匕物;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸 水素塩;炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩;ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシドなどのアルコキシドなど）あるいは有機塩基 (例えば、トリメチルアミ ン、トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 1, 8 ジァ ザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ力一 7 ェン、ピリジン、 N, N ジメチルァ-リン、ピリダ ジン、 4—ジメチルァミノピリジンなど)などが用いられ、なかでも水素化ナトリウムなど の金属水素化物が好適である。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件 により異なる力 通常、化合物 (XI) 1モルに対して約 0. 1〜約 10モル当量であり、好 ましくは約 0. 1〜約 5モル当量程度である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類 (例えば、メタノー ル、エタノール、プロパノール、 2—プロパノール、ブタノール、イソブタノール、 tert— ブタノールなど）、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、へキサン、へ プタンなど）、ハロゲン化炭化水素類 (例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルムなど）、ェ 一テル類（例えば、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、 tert—ブチルメチ ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンなど）、二トリル類 (例え ば、ァセトニトリルなど）、アミド類（例えば、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメ チルァセトアミドなど）、スルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシドなど）、水など が挙げられる。これらの溶媒は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 反応温度は、例えば、約 50〜約 200°C、好ましくは約 0〜約 150°C程度の範囲 であり、反応時間は化合物 (XI)の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約 0 . 1〜約 100時間、好ましくは約 0. 5〜約 24時間程度である。
(工程 3)
本工程は、化合物 (ΧΠ)を還元反応に付すことにより式 (la)で表される化合物また はその塩 (以下、化合物 (la)と称する）へ変換する工程である。本反応は、それ自体 公知の方法により行うことができる力 通常、還元剤の存在下、必要に応じ反応に悪 影響を及ぼさな 、溶媒中で行われる。
還元剤としては、例えば、アルミニウム試薬 (例えば、水素化リチウムアルミニウム (L iAIH )、水素化ジイソブチルアルミニウム（DIBAL— H)、水素化ビス（2—メトキシェ
4
トキシ)アルミニウムナトリウム (Red— A1)、ァラン (A1H )など）あるいはホウ素試薬（
3
例えば、ボラン（BH )、 9 ボラビシクロ [3. 3. 1]ノナン（9— BBN)、テトラヒドロホウ
3
酸ナトリウム（NaBH；)、シァノ水素化ホウ素ナトリウム（NaBH CN)、トリァセトキシ水
4 3 素化ホウ素ナトリウム (NaBH (OAc) )など)などが挙げられる。なかでも水素化リチ
3
ゥムアルミニウムやボランが好適である。還元剤の使用量は、溶媒の種類、その他の 反応条件により異なる力 通常、化合物 (XII) 1モルに対して約 1〜約 10モル当量で あり、好ましくは約 1〜約 5モル当量程度である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類 (例えば、メタノー ル、エタノール、プロパノール、 2—プロパノール、ブタノール、イソブタノール、 tert— ブタノールなど）、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、へキサン、へ プタンなど）、ハロゲン化炭化水素類 (例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルムなど）、ェ 一テル類（例えば、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、 tert—ブチルメチ ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンなど）、カルボン酸（例え ば、酢酸、トリフルォロ酢酸など）などが挙げられる。これらの溶媒は、 2種以上を適宜 の割合で混合して用いてもょ 、。
反応温度は、例えば、約 80〜約 200°C、好ましくは約—80〜約 100°C程度の範 囲であり、反応時間は化合物 (ΧΠ)の種類、反応温度などによって異なり、例えば、 約 0. 1〜約 100時間、好ましくは約 0. 5〜約 24時間程度である。 (工程 4)
本工程は、式 (ΧΠΙ)で表される化合物またはその塩 (以下、化合物 (ΧΠΙ)と称する )を、アミン体 (XX)を使った還元的ァミノ化反応に付し、続いて TBDMS基を除去す ることにより式 (XVI)で表される化合物またはその塩 (以下、化合物 (XVI)と称する） へ変換する工程である。
化合物 (ΧΙΠ)は、巿販であるか、公知の方法に準じて製造することができる。ァミン 体 (XX)の使用量は化合物（ΧΠΙ) 1モルに対して、約 1〜約 10モル当量であり、好ま しくは約 1〜約 2モル当量程度である。
還元的ァミノ化反応は、それ自体公知の方法により行うことができる力 例えば、化 合物 (ΧΙΠ)をァミン体 (XX)と反応させ、生成したィミンまたはイミ-ゥムイオンを還元 すること〖こより行うことができる。
化合物 (ΧΙΠ)のィミンまたはイミ-ゥムイオンへの変換は、公知の方法を用いて行う ことができ、例えば、反応に不活性な溶媒中、必要に応じて添加剤を用いることにより 行うことができる。
反応に不活性な溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類 (例えば、トルエン、キ シレンなど）、脂肪族炭化水素類 (例えば、ヘプタン、へキサンなど)、ハロゲンィ匕炭 化水素類（例えば、クロ口ホルム、ジクロロメタンなど）、エーテル類（例えば、ジェチル エーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサンなど）、アルコール類（例えば、メタノール、ェ タノール、 2—プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコールなど）、 -トリル類（例え ば、ァセトニトリルなど）、エステル類 (例えば、酢酸ェチルなど）、アミド類 (例えば、 N , N—ジメチルホルムアミドなど）、スルホシキド類（例えば、ジメチルスルホキシドなど )またはそれらの混合物が挙げられる。
必要に応じ、触媒を添加することにより反応を有利に進めることができる。このような 触媒としては、例えば、鉱酸類 (例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸など）、カルボン酸 類 (例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルォロ酢酸など）、スルホン酸類 (例えば 、メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸など）、ルイス酸類（例えば、塩化アルミ- ゥム、塩化亜鉛、臭化亜鉛、三フッ化ホウ素、塩ィ匕チタンなど）、酢酸塩 (例えば、酢 酸ナトリウム、酢酸カリウムなど）、モレキュラーシーブス（例えば、モレキュラーシーブ ス 3A、 4A、 5Aなど）、脱水剤（例えば、硫酸マグネシウムなど)などが挙げられる。触 媒の使用量は、化合物（ΧΙΠ) 1モルに対して、例えば、約 0. 01〜約 50モル当量で あり、好ましくは約 0. 1〜約 10モル当量である。
反応温度は、通常、約 0°C〜約 200°C、好ましくは約 20°C〜約 150°Cであり、反応 時間は、通常、約 0. 5時間〜約 48時間、好ましくは約 0. 5時間〜約 24時間である。 生成したィミンまたはイミ-ゥムイオンの還元反応は、公知の方法を用いて行うこと ができ、例えば、反応に不活性な溶媒中、種々の還元剤を用いることにより行うことが できる。このような還元反応としては、例えば、金属水素化物を用いる方法や接触水 素添加反応による方法が挙げられる。
金属水素化物としては、例えば、ホウ素試薬 (例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水 素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、シァノ水素化ホウ素ナトリウム、トリァセトキ シ水素化ホウ素ナトリウム、シァノ水素化ホウ素リチウムなど）、アルミニウム試薬 (例え ば、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウム、水素化アルミニウムリチウ ムなど）、ボラン錯体 (例えば、ボラン一 THF錯体、カテコールボランなど)などが挙げ られ、水素化ホウ素ナトリウム、シァノ水素化ホウ素ナトリウム、トリァセトキシ水素化ホ ゥ素ナトリウムなどが好適である。金属水素化物の使用量は、例えば、ィミンまたはィ ミニゥムイオン 1モルに対して、約 1〜約 50モル当量、好ましくは約 1〜約 10モル当 量である。
金属水素化物による還元反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。この ような溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類 (例えば、トルエン、キシレンなど）、 脂肪族炭化水素類 (例えば、ヘプタン、へキサンなど)、ハロゲンィ匕炭化水素類 (例え ば、クロ口ホルム、ジクロロメタンなど）、エーテル類（例えば、ジェチルエーテル、テト ラヒドロフラン、ジォキサンなど）、二トリル類 (例えば、ァセトニトリルなど)またはそれら の混合物が挙げられ、これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約 80°C〜約 200°C、好ましくは約 40°C〜約 100°Cであり 、反応時間は、通常、約 5分間〜約 48時間、好ましくは約 1時間〜約 24時間である。 接触水素添加反応は、水素雰囲気中、触媒存在下に行うことができる。触媒として は、例えば、パラジウム類 (例えば、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、酸化パ ラジウムなど)、ニッケル類 (例えば、展開ニッケル触媒など)、白金類 (例えば、酸ィ匕 白金、白金炭素など)、ロジウム類 (例えば、ロジウム炭素など)などが挙げられる。な かでも、ノ ラジウム類あるいはニッケル類が好適である。その使用量は、ィミンまたは イミ-ゥムイオン 1モルに対して、約 0. 001〜約 1モル当量、好ましくは約 0. 01〜約 0. 5モル当量である。
接触水素添加反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒と しては、例えば、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノ ールなど）、炭化水素類 (例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲンィ匕炭 化水素類（例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルムなど）、エーテル類（例えば、ジェチル エーテル、ジォキサン、テトラヒドロフランなど）、エステル類 (例えば、酢酸ェチノレなど )、アミド類 (例えば、 N, N—ジメチルホルムアミドなど）、カルボン酸類 (例えば、酢酸 など）、水またはそれらの混合物が挙げられる。
反応が行われる水素圧は、通常、約 1〜約 50気圧であり、好ましくは約 1〜約 10気 圧である。反応温度は、通常、約 0°C〜約 150°C、好ましくは約 20°C〜約 100°Cであ り、反応時間は、通常、約 5分間〜約 72時間、好ましくは約 0. 5時間〜約 40時間で ある。
本反応は、中間体であるイミンまたはイミ-ゥムイオンを単離することなぐ次の還元 反応を行うこともできる。この場合、反応混合物の pHは約 4から約 5とするのが好まし い。
TBDMS基を除去する方法としては、工程 1に記載した方法に準じて行うことができ る。
(工程 5)
本工程は、式 (XIV)で表される化合物またはその塩 (以下、化合物 (XIV)と称する )を、アミン体 (XX)によるアミノ化反応に付し、続いて TBDMS基を除去することによ り化合物 (XVI)へ変換する工程である。
化合物 (XIV)は、巿販であるか、公知の方法に準じて製造することができる。ァミン 体 (XX)の使用量は化合物（XIV) 1モルに対して、約 1〜約 10モル当量であり、好ま しくは約 1〜約 2モル当量程度である。 アミノ化反応はそれ自体公知の方法により行うことができる力 例えば、化合物 (XI V)の反応性誘導体である式 (XlVa)：
[化 41]
Figure imgf000049_0001
(XlVa) [式中、 L2は脱離基を、その他の各記号は上記と同意義を示す。 ]で表される化合物 またはその塩 (以下、反応性誘導体 (XlVa)と称する）とァミン体 (XX)とを反応させる ことにより行うことができる。
L2で示される脱離基としては、上記脱離基 L1と同様のものが挙げられ、なかでも塩 素原子、臭素原子、ヨウ素原子が好適である。
化合物 (XIV)から反応性誘導体 (XlVa)へ変換する方法としては、前述の「反応性 誘導体を経る方法」に記載する方法と同様に行うことができる。
本反応は通常、溶媒中、塩基の存在下、反応性誘導体 (XlVa)とァミン体 (XX)を 反応させること〖こより行うことができる。
溶媒としては、例えば、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノー ルなど）、エーテル類 (例えば、ジメトキシェタン、ジォキサン、テトラヒドロフランなど） 、ケトン類 (例えば、アセトン、 2—ブタノンなど）、二トリル類 (例えば、ァセトニトリルな ど）、アミド類 (例えば、 N, N—ジメチルホルムアミド）、スルホキシド類 (例えば、ジメ チルスルホキシドなど）、水またはそれらの混合物が挙げられる。
塩基としては、例えば、有機塩基 (例えば、トリメチルァミン、トリェチルァミン、 N—メ チルモルホリン、ピリジン、ピコリン、 N, N—ジメチルァ-リンなど）、無機塩基 (例え ば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸ィ匕ナトリウムなど)などが挙げ られる。塩基の使用量は、例えば、アミン体 (XX) 1モルに対して、約 1〜約 100モル 当量、好ましくは約 1〜約 10モル当量である。
反応性誘導体 (XlVa)の使用量は、例えば、アミン体 (XX) 1モルに対して、約 1〜 約 5モル当量、好ましくは約 1〜約 3モル当量である。 必要に応じ、添加物をカ卩え、反応を促進させることもできる。このような添加物として は、例えば、ヨウ化物の塩 (例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなど)などが挙げ られ、その使用量は、アミン体 (XX) 1モルに対して、約 0. 1〜約 10モル当量、好まし くは約 0. 1〜約 5モル当量である。
反応温度は、通常、約 10°C〜約 200°C、好ましくは約 0°C〜約 100°Cであり、反 応時間は、通常、約 0. 5時間〜約 48時間、好ましくは約 0. 5時間〜約 16時間であ る。
TBDMS基を除去する方法としては、工程 1に記載した方法に準じて行うことができ る。
[0124] (工程 6)
本工程は、式 (XV)で表される化合物またはその塩 (以下、化合物 (XV)と称する) を、式（XXI)：
[0125] [化 42]
Figure imgf000050_0001
(XXI)
[0126] [式中、 水素原子を、その他の各記号は上記と同意義を示す。 ]で表される化 合物またはその塩 (以下、カルボニル化合物 (XXI)と称する）による還元的アルキル 化反応に付し、続、て TBDMS基を除去することによりィ匕合物 (XVI)へ変換するェ 程である。
化合物 (XV)およびカルボ二ルイ匕合物 (XXI)は、巿販であるか、公知の方法に準 じて製造することができる。カルボニル化合物 (XXI)の使用量は化合物 (XV) 1モル に対して、約 1〜約 10モル当量であり、好ましくは約 1〜約 2モル当量程度である。 還元的アルキル化反応は、それ自体公知の方法により行うことができる力 例えば 、化合物 (XV)をカルボニル化合物 (XXI)と反応させ、生成したィミンまたはイミ-ゥ ムイオンを還元することにより行うことができる。
化合物 (XV)のィミンまたはイミ-ゥムイオンへの変換ならびに還元反応は、工程 4 に記載する方法と同様に行うことができ、中間体であるイミンまたはイミ-ゥムイオンを 単離することなぐ次の還元反応を行うこともできる。
TBDMS基を除去する方法としては、工程 1に記載した方法に準じて行うことができ る。
[0127] (工程 7)
本工程は、化合物 (XVI)を分子内閉環反応により化合物 (la)へ変換する工程であ り、工程 2に記載した方法と同様に行うことができる。
(工程 8)
本工程は、化合物 (XV)と式 (XXII)：
[0128] [化 43]
Figure imgf000051_0001
(XXII)
[0129] [式中、各記号は上記と同意義を示す。 ]で表される化合物またはその塩 (以下、化 合物 (XXII)と称する）を脱水縮合し、続、て、 TBDMS基を除去することによって式 (XVII)で表される化合物またはその塩 (以下、化合物 (XVII)と称する）を製造する 工程である。
化合物 (XV)および化合物 (XXII)は、巿販であるか、公知の方法に準じて製造す ることができる。化合物 (ΧΧΠ)の使用量は化合物 (XV) 1モルに対して、約 1〜約 10 モル当量であり、好ましくは約 1〜約 2モル当量程度である。
脱水縮合させる方法としては、工程 1に記載した方法と同様に行うことができる。 TBDMS基を除去する方法としては、工程 1に記載した方法と同様に行うことができ る。
[0130] (工程 9)
本工程は、化合物 (XVII)を分子内閉環反応により式 (XVIII)で表される化合物ま たはその塩 (以下、化合物 (XVIII)と称する）へ変換する工程であり、工程 2に記載し た方法と同様に行うことができる。 (工程 10)
本工程は、化合物 (XI)を還元反応によりィ匕合物 (XVI)へ変換する工程であり、ェ 程 3に記載した方法と同様に行うことができる。
(工程 11)
本工程は、化合物 (XVII)を還元反応により化合物 (XVI)へ変換する工程であり、 工程 3に記載した方法と同様に行うことができる。
(工程 12)
本工程は、化合物 (XVIII)を還元反応によりィ匕合物 (la)へ変換する工程であり、ェ 程 3に記載した方法と同様に行うことができる。
(工程 13)
本工程は、化合物 (la)のベンジル基を除去して式 (lb)で表される化合物またはそ の塩 (以下、化合物 (lb)と称する）へ変換する工程である。
ベンジル基を除去する方法としては、それ自体公知の方法または Wiley—InterSc ience社 1999年刊 [Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.」 (Th eodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著）などに記載されている方法、あるい はそれに準じる方法により行うことができる。例えば、接触水素添加反応あるいは酸 ハロゲンィ匕物などで処理する方法が挙げられる。
接触水素添加反応は、水素雰囲気中、触媒存在下に行うことができる。触媒として は、例えば、パラジウム類 (例えば、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、酸化パ ラジウム等など)、 -ッケル類 (例えば、展開-ッケル触媒など)、白金類 (例えば、酸 ィ匕白金、白金炭素など)、ロジウム類 (例えば、ロジウム炭素など)などが挙げられる。 その使用量は、化合物（la) 1モルに対して、約 0. 001〜約 1モル当量、好ましくは約 0. 01〜約0. 5モル当量である。
接触水素添加反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒と しては、例えば、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノ ールなど）、炭化水素類 (例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲンィ匕炭 化水素類（例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルムなど）、エーテル類（例えば、ジェチル エーテル、ジォキサン、テトラヒドロフランなど）、エステル類 (例えば、酢酸ェチノレなど )、アミド類 (例えば、 N, N ジメチルホルムアミドなど）、カルボン酸類 (例えば、酢酸 など）、水またはそれらの混合物が挙げられる。
反応が行われる水素圧は、通常、約 1〜約 50気圧であり、好ましくは約 1〜約 10気 圧である。反応温度は、通常、約 0°C〜約 150°C、好ましくは約 20°C〜約 100°Cであ り、反応時間は、通常、約 5分間〜約 72時間、好ましくは約 0. 5時間〜約 40時間で ある。
酸ノヽロゲン化物で処理する方法としては、例えば、クロロギ酸 1 クロロェチル、ク ロロギ酸 2, 2, 2—トリクロ口一 1, 1—ジメチルェチル、クロロギ酸 β—トリメチルシリ ルェチルなどが用いられ、なかでもクロロギ酸 1 クロ口ェチルを用いる方法が好適 である。クロロギ酸 1 クロ口ェチルの使用量は化合物（la) 1モルに対して、約 1〜約 10モル当量、好ましくは約 1〜約 2モル当量である。反応は、通常、反応に不活性な 溶媒中で行うことができる。このような溶媒としては、例えば、炭化水素類 (例えば、ベ ンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、ク ロロホルムなど）、エーテル類（例えば、ジェチルエーテル、ジォキサン、テトラヒドロフ ランなど）、エステル類 (例えば、酢酸ェチルなど）、アミド類 (例えば、 N, N ジメチ ルホルムアミドなど）、二トリル類 (例えば、ァセトニトリルなど）またはそれらの混合物 が挙げられる。反応温度は、通常、約 80°C〜約 150°C、好ましくは約 0°C〜約 100 °Cであり、反応時間は、通常、約 5分間〜約 72時間、好ましくは約 0. 5時間〜約 20 時間である。
クロロギ酸 1—クロ口ェチルを用いる場合は、化合物（la)とクロロギ酸 1—クロロェ チルを反応させた後、アルコール類 (例えば、メタノール、エタノールなど）、水溶液（ 例えば、水酸ィ匕ナトリウム水溶液など）または水で処理することによりィ匕合物 (lb)を得 ることができる。その時の反応温度は、通常、約 0°C〜約 150°C、好ましくは約 5°C〜 約 100°Cであり、反応時間は、通常、約 5分間〜約 24時間、好ましくは約 0. 5時間〜 約 5時間である。
(工程 14)
本工程は、化合物 (lb)をアルキル化反応または還元的アルキル化反応に付すこと により、式 (Ic)で表される化合物またはその塩 (以下、化合物 (Ic)と称する）へ変換 する工程である。
アルキルィ匕反応はそれ自体公知の方法により行うことができる力 例えば、化合物（ lb)とアルキル化剤である式 (XXIII)：
R81 - OH (XXIII)
〔式中、 R81は上記と同意義を示す。〕で表される化合物もしくはその塩 (以下、化合物 (XXIII)と称する)またはその反応性誘導体とを反応させることによって化合物 (Ic)を 製造する工程である。
化合物 (ΧΧΙΠ)の反応性誘導体としては、例えば、式 (XXIIIa)：
R81-L3 (XXIIIa)
〔式中、 L3は脱離基を示し、 R81は上記と同意義を示す。〕で表される化合物またはそ の塩 (以下、反応性誘導体 (XXIIIa)と称する）が用いられる。
L3で示される脱離基としては、上記脱離基 L1と同様のものが用いられる。
アルキル化剤としての上記反応性誘導体を用いる反応は、通常、溶媒中、塩基の 存在下、化合物 (lb)に反応性誘導体を反応させることにより行うことができる。溶媒と しては、例えば、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノールなど）、 エーテル類 (例えば、ジメトキシェタン、ジォキサン、テトラヒドロフランなど）、ケトン類（ 例えば、アセトン、 2—ブタノンなど）、二トリル類 (例えば、ァセトニトリルなど）、アミド 類（例えば、 N, N ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（例えば、ジメチルス ルホキシドなど）、水またはそれらの混合物が挙げられる。塩基としては、例えば、有 機塩基 (例えば、トリメチルァミン、トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジン、 ピコリン、 N, N ジメチルァ-リンなど）、無機塩基 (例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリ ゥム、水酸ィ匕カリウム、水酸ィ匕ナトリウムなど)などが挙げられる。塩基の使用量は、例 えば、化合物（lb) 1モルに対して、約 1〜約 100モル当量、好ましくは約 1〜約 10モ ル当量程度である。
反応性誘導体としては、例えば、ノ、ライド類 (例えば、クロリド、プロミド、ョーダイドな ど）、硫酸エステル類、またはスルホン酸エステル類（例えば、メタンスルホネート、 p トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネートなど）などが用いられ、特にハライド類 が好ましく使用される。反応性誘導体の使用量は、例えば、化合物 (lb) 1モルに対し て約 1〜約 5モル当量、好ましくは約 1〜約 3モル当量程度である。
必要に応じ、添加物をカ卩え、反応を促進させることもできる。このような添加物として は、例えば、ヨウ化物の塩 (例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなど)などが挙げ られ、その使用量は化合物（lb) 1モルに対して約 0. 1〜約 10モル当量、好ましくは 約 0. 1〜約 5モル当量程度である。
反応温度は、通常、約 10°C〜約 200°C、好ましくは約 0°C〜約 110°C程度であり
、反応時間は、通常、約 0. 5時間〜約 48時間、好ましくは約 0. 5時間〜約 16時間 程度である。
還元的アルキルィ匕反応はそれ自体公知の方法により行うことができる力 例えば、 化合物 (lb)を式 (XXIV) :
[0132] [化 44]
Figure imgf000055_0001
[0133] 〔式中、 R83は水素原子、置換基を有していてもよい C アルキル基、置換基を有し
1 -5
て!、てもよ 、フエ-ル基または置換基を有して 、てもよ 、C ァラルキル基を示す。
7- 11
〕で表される化合物もしくはその塩 (以下、カルボニル化合物 (XXIV)と称する）と反 応させ、生成したィミンまたはイミ-ゥムイオンを還元反応に付すことによって行うこと ができる。
ィミンまたはイミ-ゥムイオンの生成反応およびその還元反応は、工程 4において記 載した方法に準じて行うことができる。
本工程において、中間体であるイミンまたはイミ-ゥムイオンを単離することなぐ次 の還元反応を行ない、化合物 (lb)から直接ィ匕合物 (Ic)を得ることもできる。この場合 、反応混合物の pHは約 4から約 5とするのが好まし 、。
[0134] 化合物 (la)の A環部分に脱離基 L4を有する場合、次に示す B法により Arを導入す ることがでさる。
[0135] 〔B法〕
[0136] [化 45]
Figure imgf000056_0001
(Id)
(le)
[0137] [式中、 L4は脱離基を、 Arは置換基を有していてもよいァリール基または置換基を有 していてもよい複素環基を、その他の各記号は上記と同意義を示す。 ]
L4で示される脱離基としては、前述の L1で示される脱離基と同様なものが挙げられ 、なかでもハロゲン原子 (例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など )、置換スルフィエル基（例えば、メチルスルフィ-ルなど）や置換スルホ -ルォキシ基
(例えば、トリフルォロメタンスルホ-ルォキシなど）などが好適である。
Arで示される置換基を有して 、てもよ 、ァリール基としては、前述の「置換基を有し て！、てもよ ヽァリール基」と同様のものが挙げられる。
Arで示される置換基を有して 、てもよ 、複素環基としては、前述の「置換基を有し て!、てもよ 、複素環基」と同様のものが挙げられる。
化合物 (Ie)は例えば、式 (Id) :
[0138] [化 46]
Figure imgf000056_0002
(Id)
[0139] [式中、各記号は上記と同意義を示す。 ]で表される化合物またはその塩 (以下、化 合物 (Id)と称する）を式 (XXV)：
ArB (OH) (XXV)
2
[式中、 Arは上記と同意義を示す。 ]で表される化合物またはその塩とのカップリング 反応に付すことにより製造することができる。
本反応は、それ自体公知の方法 [例、ケミカル レビューズ (Chemical Reviews) 、 1995年、 95卷、 2457頁など]に準じて行うことができ、例えば、遷移金属触媒およ び塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
用いられる遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒 (例えば、酢酸パラジゥ ム (Π)、トリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（0)、塩化パラジウム (Π)、テトラ キス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム (0)など）、ニッケル触媒 (例えば、塩化-ッケ ルなど)などが用いられ、必要に応じてリガンド (例えば、トリフエ-ルホスフィン、トリ— tert—ブチルホスフィンなど）を添加したり、金属酸化物（例えば、酸化銅、酸化銀な ど)などを共触媒として用いたりしてもよい。触媒の使用量は、触媒の種類により異な る力 通常、化合物（Id) 1モルに対して、約 0. 0001〜約 1モル当量、好ましくは約 0 . 01〜約 0. 5モル当量程度、リガンドの使用量は、通常、化合物（Id) 1モルに対して 、約 0. 0001〜約 4モル当量、好ましくは約 0. 01〜約 2モル当量程度、共触媒の使 用量は、化合物（Id) 1モルに対して、約 0. 0001〜約 4モル当量、好ましくは約 0. 0 1〜約 2モル当量程度である。
用いられる塩基としては、例えば、有機アミン類 (例えば、トリメチルァミン、トリェチ ルァミン、ジイソプロピルァミン、 N—メチルモルホリン、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ力— 7—ェン、ピリジン、 N, N—ジメチルァ-リンなど）、アルカリ金属塩（例 えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セ シゥム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウムなど）、金 属水素化物（水素化カリウム、水素化ナトリウムなど）、アルカリ金属アルコキシド (ナト リウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム— tert—ブトキシド、カリウム— tert— ブトキシドなど）、ァノレカリジシラジド (例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド 、カリウムジシラジドなど)などが挙げられる。なかでも、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リ ン酸ナトリウム、リン酸カリウムなどのアルカリ金属塩；ナトリウム—tert—ブトキシド、力 リウム— tert—ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；トリェチルァミン、ジィソプ 口ピルァミンなどの有機アミン類などが好適である。塩基の使用量は化合物 (Id) 1モ ルに対して約 0. 1〜約 10モル当量、好ましくは約 1〜約 5モル当量程度である。 用いられる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよぐ例えば、炭 化水素類 (例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲンィ匕炭化水素類 (例え ば、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロェタンなど）、二トリル類（例えば、ァセトニトリルなど） 、エーテル類 (例えば、ジメトキシェタン、テトラヒドロフランなど）、アルコール類 (例え ば、メタノール、エタノールなど）、非プロトン性極性溶媒 (例えば、 N, N—ジメチルホ ルムアミド、ジメチルスルホキシド、へキサメチルホスホロアミドなど）、水あるいはそれ らの混合物が用いられる。反応温度は、通常、約 10〜約 200°C、好ましくは約 0〜 約 150°C程度であり、反応時間は、通常、約 0. 5〜約 48時間、好ましくは約 0. 5〜 約 16時間程度である。
本工程で得られた化合物 (Ie)は工程 13および工程 14に記載する方法によりィ匕合 物 (lb)あるいは化合物 (Ic)へ導くことができる。
[0140] 化合物 (la)の A環部分に脱離基 L4を有する場合、次に示す C法により R85を導入 することができる。
[0141] 〔C法〕
[0142] [化 47]
Figure imgf000058_0001
[0143] [式中、 R85は置換基を有していてもよいアミノ基を、その他の各記号は上記と同意義 を示す。]
R85で示される置換基を有して 、てもよ 、ァミノ基としては、前述の「置換基を有して V、てもよ ヽァミノ基」と同様のものが挙げられる。
本工程は、それ自体公知の方法 [例、 J. Am. Soc. Chem. 2003年、 125卷、 66 53頁あるい ίお. Org. Chem. 2000年、 65卷、 1174頁など]に準じて行うことができ 、例えば、遷移金属触媒および塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で 実施できる。
用いられる遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒 (例えば、酢酸パラジゥ ム (Π)、トリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0)、塩化パラジウム (Π)、テトラ キス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム (0)など）、ニッケル触媒 (例えば、塩化-ッケ ルなど）などが用いられ、必要に応じてリガンド（例えば、 2—ジシクロへキシルホスフ イノ一 2，， 4，， 6，一トリイソプロピル一 1, 1，一ビフエ-ル、トリフエ-ルホスフィン、トリ — tert—ブチルホスフィンなど）を添カ卩してもよい。触媒の使用量は、触媒の種類に より異なるが、通常、化合物（Id) 1モルに対して、約 0. 0001〜約 1モル当量、好まし くは約 0. 01〜約 0. 5モル当量程度、リガンドの使用量は、通常、化合物（Id) 1モル に対して、約 0. 0001〜約 4モル当量、好ましくは約 0. 01〜約 0. 2モル当量程度で ある。
用いられる塩基としては、例えば、有機アミン類 (例えば、トリメチルァミン、トリェチ ルァミン、ジイソプロピルァミン、 N—メチルモルホリン、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ力— 7—ェン、ピリジン、 N, N—ジメチルァ-リンなど）、アルカリ金属塩（例 えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セ シゥム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウムなど）、金 属水素化物（水素化カリウム、水素化ナトリウムなど）、アルカリ金属アルコキシド (ナト リウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム— tert—ブトキシド、カリウム— tert— ブトキシドなど）、ァノレカリジシラジド (例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド 、カリウムジシラジドなど)などが挙げられる。なかでも、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リ ン酸ナトリウム、リン酸カリウムなどのアルカリ金属塩；ナトリウム—tert—ブトキシド、力 リウム— tert—ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；トリェチルァミン、ジィソプ 口ピルァミンなどの有機アミン類などが好適である。塩基の使用量は化合物 (Id) 1モ ルに対して約 0. 1〜約 10モル当量、好ましくは約 1〜約 5モル当量程度である。 用いられる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよぐ例えば、炭 化水素類 (例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲンィ匕炭化水素類 (例え ば、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロェタンなど）、二トリル類（例えば、ァセトニトリルなど） 、エーテル類 (例えば、ジメトキシェタン、テトラヒドロフランなど）、非プロトン性極性溶 媒（例えば、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、へキサメチルホスホ ロアミドなど)あるいはそれらの混合物が用いられる。反応温度は、通常、約— 10〜 約 200°C、好ましくは約 0〜約 150°C程度であり、反応時間は、通常、約 0. 5〜約 48 時間、好ましくは約 0. 5〜約 16時間程度である。
本工程で得られた化合物 (If)は工程 13および工程 14に記載する方法によりィ匕合 物 (lb)あるいは化合物 (Ic)へ導くことができる。
化合物 (la)の A環部分に反応性のアミノ基を有する場合、次に示す D法により R86 を導入することができる c
[0145] 〔D法〕
[0146] [化 48]
Figure imgf000060_0001
(ig) (in)
[0147] [式中、 R86は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアル キル カルボ-ル基または置換基を有して!/、てもよ!/、アルキルースルホ -ル基を、式
[0148] [化 49]
HN N
ノ
[0149] で表される環としては、例えば、式:
[0150] [化 50]
Figure imgf000060_0002
[0151] で表される基が挙げられ、当該環は置換基を有していてもよい。その他の各記号は 上記と同意義を示す。 ]
本工程は、式 (Ig)で表される化合物またはその塩 (以下、化合物 (Ig)と称する）とァ ルキル化剤、ァシル化剤またはスルホ -ル化剤である式：
R86 - OH (XXVI)
〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕で表される化合物もしくはその塩 (以下、化 合物 (XXVI)と称する）またはその反応性誘導体とを反応させることによって、式 (Ih) で表される化合物またはその塩 (以下、化合物 (Ih)と称する)へ変換する工程である
R86で示される置換基を有して 、てもよ 、アルキル基としては、前述の「置換基を有 して 、てもよ 、アルキル基」と同様のものが挙げられる。
化合物 (XXVI)の反応性誘導体としては、例えば、式：
R86-L5 (XXVIa)
〔式中、 L5は脱離基を、 R86は上記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩 (以下、反応性誘導体 (XXVIa)と称する）が用いられる。
L5で示される脱離基としては、前記脱離基 L1で示されるものと同様のものが挙げら れる。
アルキル化剤としての上記反応性誘導体を用いる反応は、通常、溶媒中、塩基の 存在下、化合物 (Ih)に反応性誘導体 (XXVIa)を反応させることにより行うことができ る。溶媒としては、例えば、アルコール類 (例えば、メタノール、エタノール、プロパノ ールなど）、エーテル類 (例えば、ジメトキシェタン、ジォキサン、テトラヒドロフランなど )、ケトン類 (例えば、アセトン、 2—ブタノンなど）、二トリル類 (例えば、ァセトニトリルな ど）、アミド類 (例えば、 N, N—ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類 (例えば、 ジメチルスルホキシドなど）、水またはそれらの混合物が用いられる。塩基としては、 例えば、有機塩基 (例えば、トリメチルァミン、トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン 、ピリジン、ピコリン、 N, N—ジメチルァ-リンなど）、無機塩基 (例えば、炭酸カリウム 、炭酸ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸ィ匕ナトリウムなど）が用いられる。塩基の使用 量は、例えば、化合物（Ig) 1モルに対して、約 1〜約 100モル当量、好ましくは約 1〜 約 10モル当量程度である。
反応性誘導体 (XXVIa)としては、例えば、ノ、ライド類 (例えば、クロリド、プロミド、ョ ーダイドなど）、硫酸エステル類またはスルホン酸エステル類（例えば、メタンスルホネ ート、 p—トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネートなど）などが用いられ、特にハラ イド類が好ましく使用される。反応性誘導体 (XXVIa)の使用量は、例えば、化合物（ Ig) 1モルに対して約 1〜約 5モル当量、好ましくは約 1〜約 3モル当量程度である。 必要に応じ、添加物をカ卩え、反応を促進させることもできる。このような添加物として は、例えば、ヨウ化物の塩 (例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなど)などが挙げ られ、その使用量は化合物（Ig) 1モルに対して約 0. 1〜約 10モル当量、好ましくは 約 0. 1〜約 5モル当量程度である。 反応温度は、通常、約 10°C〜約 200°C、好ましくは約 0°C〜約 110°C程度であり 、反応時間は、通常、約 0. 5時間〜約 48時間、好ましくは約 0. 5時間〜約 16時間 程度である。
ァシル化剤あるいはスルホ -ル化剤としての反応性誘導体 (XXVIa)を用いる反応 は、反応性誘導体 (XXVIa)あるいは化合物 (Ig)の種類によっても異なるが、通常、 溶媒中で行われ、反応促進のため便宜の塩基を添加してもよい。溶媒としては、例え ば、炭化水素類 (例えば、ベンゼン、トルエンなど）、エーテル類 (例えば、ジェチルェ 一テル、ジォキサン、テトラヒドロフランなど）、エステル類 (例えば、酢酸ェチルなど） 、ハロゲン化炭化水素類 (例えば、クロ口ホルム、ジクロロメタンなど）、エステル類 (例 えば、酢酸ェチルなど）、アミド類 (例えば、 N, N ジメチルホルムアミドなど）、芳香 族ァミン類 (例えば、ピリジンなど）、水またはそれらの混合物が用いられる。また、塩 基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化力リウ ムなど)、炭酸水素塩 (例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど)、炭酸塩（ 例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、酢酸塩 (例えば、酢酸ナトリウムなど）、三 級ァミン類 (例えば、トリメチルァミン、トリェチルァミン、 N—メチルモルホリンなど）、 芳香族ァミン類 (例えば、ピリジン、ピコリン、 N, N ジメチルァ-リンなど)などが挙 げられる。塩基の使用量は、例えば、化合物（Ig) 1モルに対して、約 1〜約 100モル 当量、好ましくは約 1〜約 10モル当量程度である。
ァシル化剤としては、例えば、カルボン酸、スルホン酸、リン酸、炭酸あるいはそれら の反応性誘導体 (例えば、酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、活性エステルなど )、イソシアン酸エステル、イソチォシアン酸エステルなどが挙げられる。
これらァシル化剤あるいはスルホニル化剤の使用量は、通常、化合物 (Ig) 1モルに 対して約 1〜約 10モル当量、好ましくは約 1〜約 3モル当量である。反応温度は、通 常、約 10°C〜約 150°C、好ましくは約 0°C〜約 100°C程度であり、反応時間は、通 常、約 15分間〜約 24時間、好ましくは約 30分間〜約 16時間程度である。
本工程で得られた化合物 (Ih)は工程 13および工程 14に記載する方法によりィ匕合 物 (lb)あるいは化合物 (Ic)へ導くことができる。
上記の方法において化合物 (I)が遊離ィ匕合物として得られる場合、常法に従って、 例えば、無機酸 (例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸など）、有機酸 (例えば、メタンス ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、シユウ酸、フマル酸、マレイン酸 、酒石酸など）、無機塩基 (例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム 、マグネシウム等のアルカリ土類金属、アルミニウムまたはアンモ-ゥムなど）または有 機塩基 (例えば、トリメチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミ ン、ジエタノールァミン、トリエタノールァミン、ジシクロへキシルァミンまたは N, N' - ジベンジルエチレンジァミンなど）などとの塩を生成させることもでき、化合物（I)が塩 の形態で得られる場合は、常法に従って、遊離の化合物または他の塩に変換するこ とちでさる。
また、前記の各反応において、原料化合物が塩を形成し得る場合、該化合物を塩 として用いてもよい。このような塩としては、例えばィ匕合物 (I)の塩として例示したもの が挙げられる。
[0152] 化合物 (la)の A環部分に脱離基 L4を有する場合、次に示す E法により R87を導入す ることがでさる。
[0153] 〔E法〕
[0154] [化 51]
Figure imgf000063_0001
[0155] [式中、 R87は置換基を有していてもよいアルキル基を、その他の各記号は上記と同 意義を示す。 ]
R87で示される置換基を有して 、てもよ 、アルキル基としては、前述の「置換基を有 して 、てもよ 、アルキル基」と同様のものが挙げられる。
[0156] (工程 15)
本工程は式 (Ii)で表される化合物またはその塩 (以下、化合物 (Ii)と称する）と、有 機金属化合物（R87MgX, R87 ZnMgX, R87MnX, R87 Mn, R87 MnMgXなど [式
3 2 3
中、 R87は上記と同意義を、 Xはハロゲン原子を示す。 ])またはその塩とを、例えば、 遷移金属触媒の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中でカップリング反応に付 すことによって、式 (Ij)で表される化合物またはその塩 (以下、化合物 ）と称する） を製造する工程である。
用いられる有機金属化合物としては、 Grignard試薬、有機亜鉛試剤、有機マンガ ン試剤などがある。用いられる遷移金属触媒としては、例えば、鉄触媒 (例えば、塩 化鉄 (II)、塩ィ匕鉄 (III)、鉄 (II)ァセチルァセトナート、鉄 (III)ァセチルァセトナートな ど）、ニッケル触媒（例えば、ジクロロ [1, 2—ビス（ジフヱ-ルホスフイノ）ェタン] -ッケ ル (Π)など)などが用いられ、必要に応じてリガンド (例えば、トリフエ-ルホスフィン、ト リ— tert—ブチルホスフィンなど）を添加したり、金属酸化物（例えば、酸化銅、酸ィ匕 銀など)などを共触媒として用いたりしてもよい。触媒の使用量は、触媒の種類により 異なるが、通常、化合物（Ii) 1モルに対して、約 0. 0001〜約 1モル当量、好ましくは 約 0. 01〜約 0. 5モル当量程度、リガンドの使用量は、通常、化合物（Ii) 1モルに対 して、約 0. 0001〜約 4モル当量、好ましくは約 0. 01〜約 2モル当量程度、共触媒 の使用量は、化合物（Ii) 1モルに対して、約 0. 0001〜約 4モル当量、好ましくは約 0 . 01〜約 2モル当量程度である。
用いられる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよぐ例えば、炭 化水素類 (例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲンィ匕炭化水素類 (例え ば、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロェタンなど）、二トリル類（例えば、ァセトニトリルなど） 、エーテル類 (例えば、ジメトキシェタン、テトラヒドロフランなど）、非プロトン性極性溶 媒（例えば、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、へキサメチルホスホ ロアミドなど)あるいはそれらの混合物が用いられる。反応温度は、通常、約— 10°C 〜約 200°C、好ましくは約 0°C〜約 150°C程度であり、反応時間は、通常、約 0. 5〜 約 48時間、好ましくは約 0. 5〜約 16時間程度である。
こうして得られる化合物 ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶 媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる
(工程 16)
本工程は、化合物（Ij)の tert—ブトキシカルボ二ル基を除去することにより、式 (Ik) で表される化合物またはその塩 (以下、化合物 (Ik)と称する）を製造する工程である 。本反応は、それ自体公知の方法により行うことができる力 通常、反応に悪影響を 及ぼさない溶媒中で酸を作用させることにより行われる。
酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルォロ酢酸、トリフルォロメタンスルホン 酸、塩ィ匕水素等が挙げられる。酸の使用量は、化合物 ） 1モルに対して、好ましく は約 1モル〜約 100モルである。
反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類 (例、メタノール等）、 エーテル類 (例、テトラヒドロフラン等）、ハロゲンィ匕炭化水素類 (例、クロ口ホルム等）、 芳香族炭化水素類 (例、トルエン等）、アミド類 (例、 N, N ジメチルホルムアミド等） 、スルホキシド類 (例、ジメチルスルホキシド等）、エステル類 (例、酢酸ェチル等)等 が挙げられる。これらの溶媒は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。溶 媒の使用量は、化合物 ）に対し、通常 1倍容量〜 100倍容量である。
反応温度は、通常約 50°C〜約 250°C、好ましくは約 0°C〜約 120°Cである。反 応時間は、通常、約 0. 5時間〜約 24時間である。
こうして得られる化合物 (Ik)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶 媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる 本工程で得られた化合物 (Ik)は工程 14に記載する方法によりィ匕合物 (Ic)へ導くこ とがでさる。
このような方法により生成したィ匕合物 (I)は、例えば、再結晶、蒸留、クロマトグラフィ 一等の通常の分離手段により単離、精製することができる。
化合物 (I)が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場 合には、これらも化合物 (I)として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手 法 (例えば、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを 単品として得ることができる。例えば、化合物 (I)に光学異性体が存在する場合には、 該化合物から分割された光学異性体も化合物 (I)に包含される。
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性 な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割すること により光学異性体を得る。 光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、 ジァステレオマー法等が用いられる。
1)分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（ + )—マンデル酸、（一）—マンデル酸、（ + )—酒石酸、（一）—酒石酸、（+ )—1 フ ネチルァミン、（一） 1 フ ネチル ァミン、シンコニン、（一）—シンコ-ジン、ブルシン等）と塩を形成させ、これを分別再 結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法
2)キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム (キラルカラム）にかけて分離する 方法。例えば液体クロマトグラフィーの場合、 ENANTIO— OVM (東ソ一社製）ある いは、 CHIRALシリーズ (ダイセルィ匕学工業社製)等のキラルカラムに光学異性体の 混合物を添加し、水、種々の緩衝液 (例、リン酸緩衝液等）、有機溶媒 (例、エタノー ル、メタノール、イソプロパノール、ァセトニトリル、トリフルォロ酢酸、ジェチルァミン等 )を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。 また、例えばガスクロマトグラフィーの場合、 CP— Chirasil—DeX CB (ジーエルサ ィエンス社製)等のキラルカラムを使用して分離する。
3)ジァステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジァステレオマーの混合 物とし、これを通常の分離手段 (例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等)等を 経て単一物質とした後、加水分解反応等の化学的な処理により光学活性な試薬部 位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物 (I)が分子内にヒドロ キシまたは 1, 2級ァミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸 (例えば、 MT ΡΑ [ α—メトキシ一 (X - (トリフルォロメチル）フエ-ル酢酸〕、（一）一メントキシ酢酸 等)等とを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジァステ レオマーが得られる。一方、化合物 (I)力カルボン酸基を有する場合、該化合物と光 学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体 またはエステル体のジァステレオマーが得られる。分離されたジァステレオマーは、 酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性 体に変換される。
[0160] 化合物 (I)は、結晶であってもよ 、。
化合物 (I)の結晶は、化合物 (I)に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化するこ とによって製造することができる。
ここで、結晶化法としては、例えば、溶液力もの結晶化法、蒸気からの結晶化法、 溶融体力 の結晶化法等が挙げられる。
[0161] 該「溶液力もの結晶化法」としては、化合物の溶解度に関係する因子 (溶媒組成、 p H、温度、イオン強度、酸ィ匕還元状態等)または溶媒の量を変化させることによって、 飽和して!/、な ヽ状態力 過飽和状態に移行させる方法が一般的であり、具体的には 、例えば濃縮法、徐冷法、反応法 (拡散法、電解法)、水熱育成法、融剤法等が挙げ られる。用いられる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類 (例、ベンゼン、トルェ ン、キシレン等）、ハロゲンィ匕炭化水素類 (例、ジクロロメタン、クロ口ホルム等）、飽和 炭化水素類 (例、へキサン、ヘプタン、シクロへキサン等）、エーテル類 (例、ジェチル エーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等）、二トリル類（例 、ァセトニトリル等）、ケトン類 (例、アセトン等）、スルホキシド類 (例、ジメチルスルホキ シド等）、酸アミド類 (例、 N, N—ジメチルホルムアミド等）、エステル類 (例、酢酸ェチ ル等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）、水等 が挙げられる。これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当な割合 (例、 1 : 1ないし 1： 100 (容積比））で混合して用いられる。必要に応じて種晶を使用することもできる。 該「蒸気からの結晶化法」としては、例えば気化法 (封管法、気流法)、気相反応法 、化学輸送法等が挙げられる。
該「溶融体力 の結晶化法」としては、例えばノルマルフリージング法（引上げ法、 温度傾斜法、ブリッジマン法）、帯溶融法 (ゾーンレべリング法、フロートゾーン法）、 特殊成長法 (VLS法、液相エピタキシー法)等が挙げられる。
[0162] 結晶化法の好適な例としては、化合物 (I)を 20〜120°Cの温度下に、適当な溶媒（ 例、メタノール、エタノール等のアルコール類等）に溶解し、得られる溶液を溶解時の 温度以下 (例えば 0〜50°C、好ましくは 0〜20°C)に冷却する方法等が挙げられる。 このようにして得られる本発明の結晶は、例えばろ過等によって単離することができ る。
得られた結晶の解析方法としては、粉末 X線回折による結晶解析の方法が一般的 である。さらに、結晶の方位を決定する方法としては、機械的な方法または光学的な 方法等も挙げられる。
上記の製造法で得られる化合物 (I)の結晶（以下、「本発明の結晶」と略記する）は
、高純度、高品質であり、吸湿性が低ぐ通常条件下で長期間保存しても変質せず、 安定性に極めて優れている。また、生物学的性質 (例、体内動態 (吸収性、分布、代 謝、排泄)、薬効発現等）にも優れ、医薬として極めて有用である。
本明細書中、比旋光度（[ α ] )は、例えば旋光度計（日本分光 CiASCO)、 P—10
D
30型旋光計 (No. AP- 2) )等を用いて測定される比旋光度を意味する。
本明細書中、融点は、例えば微量融点測定器 (ャナコ、 MP— 500D型)または DS C (示差走査熱量分析)装置（SEIKO, EXSTAR6000)等を用いて測定される融点 を意味する。
化合物 (I)のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反 応により化合物 (I)に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等 を起こして化合物 (I)に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合 物 (I)に変化する化合物を 、う。化合物 (I)のプロドラッグとしては、化合物 (I)のァミノ 基がァシル化、アルキル化、りん酸化された化合物 [例、化合物 (I)のァミノ基がエイ コサノィル化、ァラ-ル化、ペンチルァミノカルボ-ル化、（5—メチル—2 ォキソ— 1, 3 ジォキソレンー4 ィル)メトキシカルボ-ル化、テトラヒドロフラ-ル化、ピロリ ジルメチル化、ビバロイルォキシメチル化、 tert ブチル化された化合物など]；ィ匕合 物 (I)の水酸基がァシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合 物（I)の水酸基がァセチル化、パルミトイル化、プロパノィル化、ビバロイル化、サクシ -ル化、フマリル化、ァラニル化、ジメチルァミノメチルカルボ-ル化された化合物な ど）；化合物 (I)のカルボキシ基がエステル化、アミド化されたィ匕合物 [例、化合物 (I) のカルボキシ基がェチルエステル化、フエ-ルエステル化、カルボキシメチルエステ ル化、ジメチルァミノメチルエステル化、ビバロイル才キシメチルエステル化、エトキシ カルボ-ルォキシェチルエステル化、フタリジルエステル化、（5—メチルー 2 ォキソ —1, 3—ジォキソレンー4 ィル）メチルエステル化、シクロへキシルォキシカルボ- ルェチルエステル化、メチルアミド化されたィ匕合物など]などが挙げられる。これらの 化合物は自体公知の方法によって化合物 (I)力ら製造することができる。
また、化合物 (I)のプロドラッグは、広川書店 1990年刊「医薬品の開発」第 7卷分子 設計 163頁から 198頁に記載されているような、生理的条件で化合物 (I)に変化する ものであってもよい。
本発明の化合物 (I)またはその塩あるいはそのプロドラッグ (以下化合物 (I)と略記 する）は優れたセロトニン 5— HT 受容体活性化作用を有する。
2C
また、本発明の化合物 (I)は、毒性が低ぐ安全である。
従って、優れたセロトニン 5— HT 受容体活性化作用を有する本発明の化合物 (I
2C
)は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ノ、ムスター、ゥサギ、ネコ、ィヌ、ゥシ、ヒッジ、 サル、ヒトなど）に対する総てのセロトニン 5— HT 関連疾患、例えば、
2C
(1)下部尿路症状〔例えば、過活動膀胱、腹圧性尿失禁、混合型尿失禁、前立腺肥 大症に伴う下部尿路症状、骨盤内臓痛、慢性前立腺炎に伴う下部尿路症状、間質 性膀胱炎に伴う下部尿路症状、排尿後尿滴下等の排尿異常等〕
(2)代謝性疾患〔例えば、糖尿病 (インスリン依存性糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿 病性網膜症、糖尿病性細小血管症、糖尿病性神経障害等)、耐糖能異常、肥満 [例 、悪性肥満細胞症 (malignant mastocytosis)、外因性肥満（exogenous obesity),過ィ ンシュリン性肥満症 (hyperinsulinar obesity),過血漿性肥満 (hyperplasmic obesity), 下垂体性肥満 (hypophyseal adiposity),減血漿性肥満症 (hypoplasmic obesity),甲状 腺機能低下肥満症 (hypothyroid obesity),視床下部性肥満 (hypothalamic obesity), 症候性肥満症 (symptomatic obesity),小児肥満 (infantile obesity),上半身肥満 (upp er body obesity),食事性肥満症 (alimentary obesity),性機能低下性肥満 (hypogonad al obesity)、全身'性肥満細胞症 (systemic mastocytosis)、単純'性肥満 (simple obesity) 、中心性肥満 (central obesity)] ,前立腺肥大症、性的機能不全等〕
(3)中枢神経疾患〔例えば、神経変性疾患 (例、アルツハイマー病、ダウン症、パーキ ンソン病、クロイツフェルト 'ヤコブ病、筋萎縮性脊髄側索硬化症 (ALS)、ハンチントン 舞踏病、糖尿病性-ユーロパシー、多発性硬化症等)、精神疾患 (例、統合失調症（ 精神分裂病）、うつ病、躁病、不安神経症、脅迫神経症、恐慌性障害、てんかん、ァ ルコール依存症、薬物依存症、不安症状、不快精神状態、情緒異常、感情循環気 質、神経過敏症、自閉症、失神、耽溺、性欲低下等)、中枢および末梢神経障害 (例 、頭部外傷、脊髄損傷、脳浮腫、知覚機能障害、知覚機能異常、自律神経機能障 害、自律神経機能異常、むち打ち症等)、記憶障害 (例、老年期痴呆、健忘症、脳血 管痴呆等)、脳血管障害 (例、脳出血、脳梗塞等の障害及びその後遺症'合併症、 無症候性脳血管障害、一過性脳虚血発作、高血圧性脳症、脳血液関門の障害等） 、脳血管障害の再発および後遺症 (例、神経症候、精神症候、自覚症状、日常生活 動作障害等)、脳血管閉塞後の中枢機能低下症、脳循環 '腎循環自動調節能の障 害または異常等〕、睡眠障害
(4)性機能不全疾患〔例えば、男性勃起不全、射精障害、女性性機能不全等〕
(5)消化器疾患〔例えば、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン 病、ゥレアーゼ陽性のラセン状グラム陰性菌（例えば、へリコパクター 'ピロリ等）に起 因する異常 (例えば、胃炎、胃潰瘍等)、胃癌、胃手術後障害、消化不良、食道潰瘍 、脾炎、大腸ポリープ、胆石症、痔疾患、消化性潰瘍、時局性回腸炎、大食、便秘、 下痢、腹鳴等〕
(6)炎症性もしくはアレルギー性疾患〔例えば、アレルギー性鼻炎、結膜炎、消化管 アレルギー、花粉症、アナフィラキシー、皮膚炎、ヘルぺス、乾癬、気管支炎、喀痰、 網膜症、手術'外傷後の炎症、腫脹の緩解、咽頭炎、膀胱炎、髄膜炎、炎症性眼疾 患等〕
(7)骨 ·関節疾患〔例えば、関節リウマチ (慢性関節リウマチ)、変形性関節炎、リウマ チ様脊髄炎、骨粗鬆症、細胞等の異常増殖、骨折、再骨折、骨軟化症、骨減少症、 骨ページエツト病、硬直性脊髄炎、変形性膝関節炎及びそれらの類似疾患における 関節組織の破壊等〕
(8)呼吸器疾患〔例えば、力ぜ症候群、肺炎、喘息、肺高血圧症、肺血栓，肺塞栓、 肺サルコイドーシス、肺結核、間質性肺炎、珪肺、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞 性肺疾患、咳等〕 (9)感染症〔HIV感染症、サイトメガロウィルス、インフルエンザウイルス、ヘルぺスウイ ルス等のウィルス感染症、リケッチア感染症、細菌感染症、性感染症、カリニ肺炎、へ リコパクターピロリ感染症、全身性真菌感染症、結核、侵襲性ブドウ状球菌感染症、 急性ウィルス脳炎、急性バクテリア髄膜炎、エイズ脳症、敗血症、セプシス、重症セプ シス、敗血症性ショック、内毒素性ショック、トキシンショック症候群等〕
(10)癌〔例えば、原発性、転移性または再発性の、乳癌、前立腺癌、膝癌、胃癌、肺 癌、大腸癌 (結腸癌、直腸癌、肛門癌)、食道癌、十二指腸癌、頭頸部癌 (舌癌、咽 頭癌、喉頭癌）、脳腫瘍、神経鞘腫、非小細胞肺癌、肺小細胞癌、肝臓癌、腎臓癌、 胆管癌、子宮癌 (子宮体癌、子宮頸癌)、卵巣癌、膀胱癌、皮膚癌、血管腫、悪性リ ンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌、骨腫瘍、血管腫、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌 、小児固形癌、力ポジ肉腫、 AIDSに起因する力ポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組 織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、子宮筋腫、骨芽細胞腫、骨肉腫、軟 骨肉腫、癌性の中皮腫瘍、白血病等の腫瘍、ホジキン病等〕
(11)循環器疾患〔例えば、急性冠動脈症候群 (例、急性心筋梗塞、不安定狭心症等 )、末梢動脈閉塞症、レイノ一病、バージャ一病、冠動脈インターペンション (経皮的 冠動脈形成術 (PTCA)、ァテレクトミー (DCA)、ステント留置等)後の再狭窄、冠動脈 バイパス手術後の再狭窄、その他の末梢動脈におけるインターペンション (血管形成 術、ァテレクトミー、ステント留置等)及びバイパス手術後の再狭窄、虚血性心疾患（ 例、心筋梗塞、狭心症等)、心筋炎、間歇性跛行、ラタネ梗塞、動脈硬化症 (例、ァテ ローム性動脈硬化症等）、心不全 (急性心不全、うつ血性を含む慢性心不全)、不整 脈、動脈硬化巣の進展、血栓症、高血圧症、高血圧性耳鳴り、低血圧症等〕
(12)疼痛〔例えば、頭痛、偏頭痛、神経痛、膀胱痛を含む骨盤内臓痛等〕
(13)自己免疫疾患〔例えば、膠原病、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発動脈炎 、重症筋無力症、多発性硬化症、シエーダレン症候群、ベーチェット病等〕
(14)肝疾患〔例えば、慢性を含む肝炎、肝硬変、間質性肝疾患等〕
(15)脾疾患〔例えば、慢性を含む脾炎等〕
(16)腎疾患〔例えば、腎炎、糸球体腎炎、糸球体硬化症、腎不全、血栓性微小血管 症、透析の合併症、放射線照射による腎症を含む臓器障害、糖尿病性腎症等〕 (17)内分泌疾患〔例えば、アジソン病、クッシング症候群、褐色細胞腫、原発性アル ドステロン症等〕
(18)その他の疾患
(a)移植片拒絶反応〔例えば、移植後の拒絶反応、移植後の赤血球増加症'高血圧 •臓器障害 ·血管肥厚、移植片対宿主疾患等〕
(b)血液'血球成分の性状異常〔例えば、血小板凝集能亢進、赤血球変形能の異常 、白血球粘着能の亢進、血液粘度上昇、赤血球増加症、血管性紫斑病、自己免疫 性溶血性貧血、播種性血管内凝固症候群 (DIC)、多発性骨髄症等〕
(c)婦人科疾患〔例えば、更年期障害、妊娠中毒、子宮内膜症、子宮筋腫、卵巣疾 患、乳腺疾患、月経前期症候群、骨盤臓器脱、直腸脱等〕
(d)皮膚疾患〔例えば、ケロイド、血管腫、乾癬、搔痒等〕
(e)眼疾患〔例えば、緑内障、高眼圧症等〕
(f)耳鼻咽喉疾患〔例えば、メヌエル症候群、耳鳴り、味覚障害、めまい、平衡障害、 嚥下障害等〕
(g)環境'職業性因子による疾患〔例えば、放射線障害、紫外線 '赤外線'レーザー 光線による障害、高山病等〕
(h)運動失調、硬直、振せん、運動障害、無動症
(i)慢性疲労症候群
(j)乳児突然死症候群
(k)吃逆（しゃっくり）
(1)動悸、眩暈、胸やけ等を起こす疾患の予防、治療薬として有用である。
これらの疾患のうち、特に、本発明化合物は、セロトニン 5— HT 受容体活性化剤
2C
、過活動膀胱および Zまたは腹圧性尿失禁等の下部尿路症状改善剤やこれらの下 部尿路症状の予防、治療薬として有用である。
また、本発明化合物を含め、セロトニン5— HT 受容体活性化剤は、骨盤臓器脱（
2C
Pelvic Organ Prolapse) (例えば、膣前壁脱、膣尖端の脱、膣後壁脱、子宫脱など）、 直腸脱または排尿後尿滴下など、骨盤底筋群の脆弱化が一因で起こる疾患の予防' 治療に用いることもできる。 骨盤臓器脱および直腸脱は、骨盤底筋群の収縮力が不十分であり、骨盤内臓器（ 子宮など)や直腸が膣出口部や直腸出口部力 外部に突出する疾患である。
本発明化合物以外のセロトニン 5—HT 受容体活性化剤としては、例えば、結合
2C
試験による 50%阻害濃度 (IC )が約 ΙΟΟΟηΜ以下、好ましくは約 ΙΟΟηΜ以下の阻
50
害活性を有するものがより好ましい。具体的には、セロトニン 5— HT 受容体ァゴ-
2C
ストとしては、
EP0572863, EP0863136, EP1213017, USP3253989, USP3676558, U SP3652588, USP4082844, USP4971969, USP5494928, USP5646173 、 USP6310208, W097/42183, WO98/30546, WO98/30548, W098 Z33504、 WO99/02159, W099/43647 (USP6281243)、 WOOO/ 1247 5 (USP6380238)、 WOOO/12502 (USP6365598)、 WOOO/12510 (USP6 433175)、 WO00/12475, WOOO/ 12481 (USP6552062)、 WOOO/1248 2、 WOOO/12502, WO00/16761, WO00/17170, WOOO/28993, WO 00/35922 (USP6372745) , WO00/44737, WO00/44753, WOOO/64 899、 WO00/77001, WO00/77002, WO00/77010, WO00/76984 (U SP6465467) , WO01/09111, WO01/09122, WOOl/09123 (USP6638 936)、 WO01/09126, WO01/12602, WO01/12603 (USP6706750)、 WO01/40183, WOOl/66548 (USP6583134)、 WO01/70207, WOOl /70223, WOOl/72752 (USP6734301)、 WO01/83487, WO02/0445 6、 WO02/04457, WO02/08178, WO02/10169, WO02/24700, WO 02/24701, WO02/36596, WO02/40456, WO02/40457, WO02/42 304、 WO02/44152 (USP6479534) , WO02/48124, WO02/51844 (US P6610685)、 WO02/59124, WO02/59127, WO02/59129, WO02/72 584、 WO02/74746, WO02/83863, WO02/98350, WO02/98400, W 002/98860, WO03/00663, WO03/00666, WO03/04501, WO03/ 06466、 WO03/11281, WO03/14118, WO03/14125, WO03/24976 、 WO03/28733, WO03/33497, WO03/57161, WO03/57213, WOO 3/57673, WO03/57674, WO03/62205, WO03/64423, WO03/863 06、 WO03/87086, WO03/89409, WO03/91250, WO03/91251, W 003/91257, WO03/97636, WO04/00829, WO04/00830 (USP6667 303)、 WO04/56324, WO04/78718, WO04/81010, WO04/087156, WO04/87662, WO04/87692, WO04/89897, WO04/096196, WO04 Z96201、 WO04/112769, US2004/192754, WO05/00849, WO05/ 03096、 EP1500391, WO05/16902, WO05/19180, US2005/080074 、 WO05/40146, WO05/41856, WO05/42490, WO05/42491, WOO 5/44812, WO05/082859, WO05/000309, WO05/019179, WO05/ 121113、 WO05/049623, WO05/105082, WO05/109987, WO05/1 21113、 WO05/113535, US2006/003990, US2006/014777, US200 6/014778, WO06/000902, WO06/028961, WO06/020817, WO06 /020049, WO06/019940, WO06/004931, US2006/025601, WO06 /044762, WO06/047032, WO06/050007, WO06/052887, WO06/ 077025、 WO06/065600, WO06/103511, WO06/116165, WO06/0 47228、 WO06/117304, US2006/241172, US2006/241176, WO06 /116136, WO06/116148, WO06/116151, WO06/116171, WO06/ 116170、 WO06/116218, WO06/116169, WO06/077025, US2007/ 032481、 WO07/025144, WO07/028082, WO07/028132, WO07/0 28131、 WO07/028083, WO07/030150, US2007Z0049613などに記載 の化合物が用いられる。これらの中でも、特に、
(1) WAY- 161503
[0167] [化 52]
Figure imgf000074_0001
[0168] (2) m
[0169] [化 53] ΊΜΗ
Figure imgf000075_0001
[0170] (3) PNU— 22394A
[0171] [化 54]
Figure imgf000075_0002
[0172] (4)Ro60-0175
[0173] [化 55]
Figure imgf000075_0003
[0174] (5) ORG— 12962
[0175] [化 56]
Figure imgf000075_0004
[0176] (6) Nordexfenfluramine [0177] [化 57]
Figure imgf000075_0005
[0178] (7) MK— 212
[0179] [化 58]
Figure imgf000075_0006
[0180] (8) Oxaflozane
[0181] [化 59]
Figure imgf000076_0001
[0182] (9) WO00/12510 (USP6433175)に記載されて！、る下記構造式で表されるィ匕 合物
[0183] [化 60]
Figure imgf000076_0002
[0184] (10)WO02/51844 (USP6610685)に記載されている下記構造式で表される化 合物
[0185] [化 61]
Figure imgf000076_0003
[0186] (l l)WO01/66548 (USP6583134)に記載されている下記構造式で表される化 合物
[0187] [化 62]
Figure imgf000076_0004
[0188] ( 12) WO00/ 12482に記載されて 、る下記構造式で表される化合物
[0189] [化 63]
Figure imgf000076_0005
[0190] (13)WO03Z24976に記載されている下記構造式で表される化合物
[0191] [化 64]
Figure imgf000077_0001
[0192] (14)ALX- 2218 [0193] [化 65]
Figure imgf000077_0002
[0194] (15)ALX— 2226 [0195] [化 66]
Figure imgf000077_0003
[0196] (16)Ro60— 0332 [0197] [化 67]
Figure imgf000077_0004
[0198] (17)VER- 2692 [0199] [化 68]
Figure imgf000077_0005
[0200] (18)VER— 6925 [0201] [化 69]
Figure imgf000077_0006
[0202] (19)VER- 7397
[0203] [化 70]
Figure imgf000078_0001
[0207] [化 72]
Figure imgf000078_0002
[0208] (22)VER- 3993
[0209] [化 73]
Figure imgf000078_0003
[0210] (23)YM- 348
[0211] [化 74]
Figure imgf000078_0004
[0212] (24)WO03Z57213に記載されている下記構造式で表される化合物
[0213] [化 75]
Figure imgf000079_0001
[0214] (25)WO03Z57674に記載されている下記構造式で表される化合物 [0215] [化 76]
Figure imgf000079_0002
[0216] (26)WO02Z98860に記載されている下記構造式で表される化合物 [0217] [化 77]
Figure imgf000079_0003
[0218] (27)VER- 5593
[0219] [化 78]
Figure imgf000079_0004
[0220] (28)VER- 5384
[0221] [化 79]
Figure imgf000079_0005
[0222] (29)VER- 3323
[0223] [化 80]
Figure imgf000079_0006
[0224] (30)WO02/44152 (USP6479534)に記載されている下記構造式で表されるィ匕 合物
[0225] [化 81]
Figure imgf000080_0001
[0226] (31)WO00Z44737に記載されている下記構造式で表される化合物
[0227] [化 82]
Figure imgf000080_0002
[0228] (32)APD— 356
[0229] [化 83]
Figure imgf000080_0003
[0230] (33) AR- 10A
(34) WO02Z40456に記載されている下記構造式で表される化合物
[0231] [化 84]
Figure imgf000080_0004
[0232] (35) BVT- 933
(36) WO02/08178に記載されて 、る下記構造式で表される化合物
[0233] [化 85] z N
Figure imgf000081_0001
[0234] (37) PNU— 243922
[0235] [化 86]
Figure imgf000081_0002
[0236] (38)WO03Z00666に記載されている下記構造式で表される化合物
[0237] [化 87]
Figure imgf000081_0003
[0238] (39) WOOl/09123 (USP6638936)に記載されている下記構造式で表されるィ匕 合物
[0239] [化 88]
Figure imgf000081_0004
[0240] (40)WO0lZ09122に記載されている下記構造式で表される化合物
[0241] [化 89]
Figure imgf000081_0005
[0242] (41)WO0lZ09126に記載されている下記構造式で表される化合物 [0243] [化 90]
Figure imgf000082_0001
[0244] (42) Org- 37684
[0245] [化 91]
Figure imgf000082_0002
[0246] (43) Org- 36262 (Ro60
[0247] [化 92]
Figure imgf000082_0003
[0248] (44) EP0572863に記載されている下記構造式で表される化合物 [0249] [化 93]
Figure imgf000082_0004
[0250] (45)Ro60— 0017 (Org— 35013)
[0251] [化 94]
Figure imgf000082_0005
[0252] (46)VER— 3881
[0253] [化 95]
Figure imgf000082_0006
[0254] (47)WO02Z72584に記載されている下記構造式で表される化合物 [0255] [化 96]
Figure imgf000083_0001
[0256] (48)Ro0721256
[0257] [化 97]
Figure imgf000083_0002
[0258] (49) PNU— 181731A
[0259] [化 98]
Figure imgf000083_0003
[0260] (50)WO02Z59127に記載されている下記構造式で表される化合物 [0261] [化 99]
Figure imgf000083_0004
[0262] (51)WO03Zl4118に記載されている下記構造式で表される化合物 [0263] [化 100]
Figure imgf000083_0005
[0264] (52)WO03Z33497に記載されている下記構造式で表される化合物 [0265] [化 101]
Figure imgf000084_0001
[0266] (53) IL
[0267] [化 102]
Figure imgf000084_0002
[0268] (54) IK- 264
[0269] [化 103]
Figure imgf000084_0003
[0270] (55) VR— 1065
(56) Ro60-0759
[0271] [化 104]
Figure imgf000084_0004
[0272] (57)Ro60-0869
[0273] [化 105]
Me
Figure imgf000084_0005
[0274] (58)WO00Z64899に記載されている下記構造式で表される化合物
[0275] [化 106]
Figure imgf000085_0001
[0276] (59) PNU— 57378E
[0277] [化 107]
Figure imgf000085_0002
[0278] (60)WO03Z06466に記載されている下記構造式で表される化合物 [0279] [化 108]
Figure imgf000085_0003
[0280] (61) WO02/74746に記載されて 、る下記構造式で表される化合物 [0281] [化 109]
Figure imgf000085_0004
[0282] (62)WO02Z42304に記載されている下記構造式で表される化合物 [0283] [化 110]
Figure imgf000085_0005
[0284] (63) WAY
[0285] [化 111]
Figure imgf000085_0006
[0286] (64) WAY [0287] [化 112]
Figure imgf000086_0001
[0288] (65)W097Z42183に記載されている下記構造式で表される化合物 [0289] [化 113]
Figure imgf000086_0002
[0290] (66) WO02/48124に記載されて ヽる下記構造式で表される化合物 [0291] [化 114]
Figure imgf000086_0003
[0292] (67) WAY- 162545
[0293] [化 115]
Figure imgf000086_0004
[0294] (68) WAY- 163909
[0295] [化 116]
Figure imgf000086_0005
[0297] [化 117]
Figure imgf000087_0001
[0298] (70)A— 37215
[0299] [化 118]
Figure imgf000087_0002
[0300] (71)WO05Z42491に記載されている下記構造式で表される化合物 [0301] [化 119]
Figure imgf000087_0003
[0302] (72)WO05Zl6902に記載されている下記構造式で表される化合物 [0303] [化 120]
C
Figure imgf000087_0004
[0304] (73)WO04Z99150に記載されている下記構造式で表される化合物 [0305] [化 121]
Figure imgf000087_0005
[0306] (74) PAL— 287
(75) SCA— 136
[0307] [化 122]
Figure imgf000088_0001
[0308] などが好ましく用いられる。
[0309] 本発明の化合物 (I)を含む製剤は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの固形製 剤、シロップ剤、乳剤、注射剤などの液剤のいずれであってもよい。
本発明の予防'治療用製剤は、製剤の形態に応じて、例えば、混和、混練、造粒、 打錠、コーティング、滅菌処理、乳化などの慣用の方法で製造できる。なお、製剤の 製造に関して、例えば日本薬局方製剤総則の各項などを参照できる。また本発明の 剤は、有効成分と生体内分解性高分子化合物とを含む徐放剤に成形してもよい。該 徐放剤の調製は、特開平 9— 263545号公報に記載の方法に準ずることができる。
[0310] 本発明の製剤において、化合物 (I)の含有量は、製剤の形態によって相違するが、 通常、製剤全体に対して 0. 01〜： LOO重量％、好ましくは 0. 1〜50重量％、さらに好 ましくは 0. 5〜20重量％程度である。
本発明の化合物 (I)を前記の医薬品として用いる場合、そのまま、或いは適宜の薬 理学的に許容され得る担体、例えば、賦形剤 (例えば、デンプン、乳糖、白糖、炭酸 カルシウム、リン酸カルシウムなど）、結合剤（例えば、デンプン、アラビアゴム、カルボ キシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、アルギン酸、 ゼラチン、ポリビニルピロリドンなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグ ネシゥム、ステアリン酸カルシウム、タルクなど）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセ ルロースカルシウム、タルクなど）、希釈剤（例えば、注射用水、生理食塩水など）、必 要に応じて添加剤 (例えば、安定剤、保存剤、着色剤、香料、溶解助剤、乳化剤、緩 衝剤、等張化剤など)などと常法により混合し、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセ ル剤などの固形剤または注射剤などの液剤の形態で経口的または非経口的に投与 することができる。また、化合物 (I)は局所投与製剤に成形して投与すると関節疾患 の患部に直接投与することもできる。この場合は、注射剤とするのが好ましい。局所 投与用の非経口剤 (例、筋肉内、皮下、臓器、関節部位などへの注射剤、埋め込み 剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤、懸濁剤等の液剤、軟膏剤等)などとして投与するこ とちでさる。
[0311] 例えば、注射剤とするには、化合物 (I)を分散剤（例、 Tween 80、 HCO— 60等の 界面活性剤、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸等の 多糖類、ポリソルベート等）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパラベン等）、等 張化剤 (例、塩ィ匕ナトリウム、マン-トール、ソルビトール、ブドウ糖等）、緩衝剤 (例、 炭酸カルシウム等）、 pH調整剤 (例、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等)等と共に水性 懸濁剤とすることにより実用的な注射用製剤が得られる。また、ゴマ油、コーン油など の植物油あるいはこれにレシチンなどのリン脂質を混合したもの、あるいは中鎖脂肪 酸トリグリセリド (例、ミグリオール 812等）と共に分散して油性懸濁剤として実際に使 用できる注射剤とする。
[0312] 本発明の予防'治療剤においては、他の薬剤と共に用いることもできる。
本発明の物質と配合又は併用し得る薬物 (以下、併用薬物と略記する）としては、 例えば、以下のようなものが用いられる。
(1)他の腹圧性尿失禁治療薬
アドレナリン α 1受容体ァゴ-スト (例、塩酸エフェドリン、塩酸ミトドリン）、アドレナリ ン j8 2受容体ァゴ-スト（例、クレンブテロール（Clenbuterol) )、ノルアドレナリン取り 込み阻害物質、ノルアドレナリンおよびセロトニン取り込み阻害物質 (例、デュロキセ チン)、 3環性抗うつ薬 (例、塩酸イミブラミン)、抗コリン薬又は平滑筋刺激薬 (例、塩 酸ォキシプチニン、塩酸プロピベリン、塩酸セリメべリン）、女性ホルモン薬 (例、結合 型エストロゲン（プレマリン）、エストリオ一ノレ）等。
[0313] (2)糖尿病治療剤
インスリン製剤〔例、ゥシ、ブタの脾臓力も抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、 イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤;インスリン亜鉛;プロタミ ンインスリン亜多 インスリンのフラグメント又は誘導体 列、 INS— 1等)など〕、インスリ ン感受性増強剤（例、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン又はそのマレ イン酸塩、 JTT— 501、 MCC— 555、 YM— 440、 GI— 262570、 KRP— 297、 FK 614、 CS— 011等）、 a—ダルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、ァカルボース 、ミグリトーノレ、エミダリテート等）、ビグアナイド剤（例、フェンホノレミン、メトホノレミン、ブ ホルミン等）、スルホニルゥレア剤（例、トルプタミド、ダリベンクラミド、ダリクラジド、クロ ルプロノ ミド、トラザミド、ァセトへキサミド、グリクロビラミド、グリメピリド等）やその他の インスリン分泌促進剤（例、レパグリニド、セナグリニド、ミチグリニド又はそのカルシゥ ム塩水和物、 GLP— 1、ナテグリニド等）、ジぺプチジルぺプチダーゼ IV阻害剤（例、 ビルダグリプチン、シタグリブチン、サクサグリプチン、ァログリブチン、 NVP-DPP- 728、 PT— 100、 P32Z98等）、 3ァゴ-スト（例、 CL— 316243、 SR— 58611 — A、 UL— TG— 307、 AJ— 9677、 AZ40140等）、アミリンァゴニス卜（例、プラムリ ンチド等）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、糖新生阻害剤
(例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース 6—ホスファターゼ阻害剤、グ ルカゴン拮抗剤等）、 SGLT (sodium -glucose cotransporter)阻害剤（例、 T— 1095等）等。
[0314] (3)糖尿病性合併症治療剤
アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタツト、ェパルレスタツト、ゼナレスタツト、ゾ ポルレスタツト、フィダレスタツト（SNK— 860)、ミナルレスタツ HARI— 509)、 CT— 112等）、神経栄養因子（例、 NGF、 NT— 3等）、 AGE阻害剤（例、 ALT— 945、ピ マゲジン、ピラトキサチン、 N—フエナシルチアゾリゥムブロミド (ALT— 766)、 EXO 226等)、活性酸素消去薬 (例、チォタト酸等)、脳血管拡張剤 (例、チォプリド等） 等。
[0315] (4)抗高脂血剤
コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物（例、プラノスタチン、シンバス タチン、口パスタチン、アトルバスタチン、フルパスタチン、セリバスタチン又はそれら の塩 (例、ナトリウム塩等)等）、スクアレン合成酵素阻害剤あるいはトリグリセリド低下 作用を有するフイブラート系化合物（例、ベザフイブラート、クロフイブラート、シムフィ ブラート、クリノフイブラート等)等。
[0316] (5)降圧剤
アンジォテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、ェナラプリル、デラプリル等）、 アンジォテンシン Π拮抗剤（例、口サルタン、カンデサルタン シレキセチル等）、カル シゥム括抗剤（例、マニジピン、二フエジピン、アムロジピン、エホニジピン、二カノレジ ピン等）、クロ二ジン等。
[0317] (6)抗肥満剤
中枢性抗肥満薬 (例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シ ブトラミン、アンフエプラモン、デキサンフエタミン、マジンドール、フエニルプロパノー ルァミン、クロべンゾレックス等）、脾リパーゼ阻害薬 (例、オルリスタツト等）、 /3 3ァゴ -スト（例、 CL- 316243, SR- 58611 -A, UL— TG— 307、 AJ- 9677, AZ40 140等)、ペプチド性食欲抑制薬 (例、レブチン、 CNTF (毛様体神経栄養因子)等） 、コレシストキニンァゴ-スト（例、リンチトリプト、 FPL— 15849等）等。
[0318] (7)利尿剤
キサンチン誘導体 (例、サリチル酸ナトリウムテオプロミン、サリチル酸カルシウムテ ォブロミン等）、チアジド系製剤（例、ェチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチア ジド、ヒドロクロ口チアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロ口チアジド、ペンフ ルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラク トン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤 (例、ァセタゾラミド等）、クロルベンゼン スルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダノミド等）、ァゾセミド、ィ ソソルビド、エタクリン酸、ピレタ -ド、ブメタ-ド、フロセミド等。
[0319] (8)化学療法剤
アルキル化剤（例、サイクロフォスフアミド、ィフォスフアミド等）、代謝拮抗剤（例、メソ トレキセート、 5—フルォロウラシル等）、抗癌性抗生物質 (例、マイトマイシン、アドリア マイシン等）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等）、シス プラチン、カルポプラチン、エトポシド等、なかでも 5—フルォロウラシル誘導体である フルツロンあるいはネオフルッロン等。
[0320] (9)免疫療法剤
微生物又は細菌成分 (例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等）、免疫増 強活性のある多糖類 (例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等）、遺伝子工学的手 法で得られるサイト力イン (例、インターフェロン、インターロイキン (IL)等）、コロニー 刺激因子 (例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等)等、なかでも IL 1、 I L— 2、 IL—12等。 [0321] (10)動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤
プロゲステロン誘導体 (例、メゲステロールアセテート）〔ジャーナル'ォブ 'タリ-カル ，オンコロジ一（journal of Clinical Oncology)、第 12卷、 213〜225頁、 1994 年〕、メトクロブラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤 (文献はいずれも上記 と同様)、脂肪代謝改善剤 (例、エイコサペンタエン酸等）〔プリティシュ 'ジャーナル · ォブ'キャンサー（British Journal of Cancer)、第 68卷、 314〜318頁、 1993 年〕、成長ホルモン、 IGF— 1、あるいは悪液質を誘導する因子である TNF— a、 LI F、 IL 6、オンコスタチン Mに対する抗体等。
[0322] (11)消炎剤
ステロイド剤（例、デキサメサゾン等）、ヒアルロン酸ナトリウム、シクロォキシゲナーゼ 阻害剤（例、インドメタシン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、メロキシカム、アムピロ キシカム、セレコキシブ、口フエコキシブ等）等。
[0323] (12)その他
糖ィ匕阻害剤（例、 ALT— 711等）、神経再生促進薬 (例、 Y—128、 VX853、 pros aptide等）、中枢神経系作用薬 (例、デシブラミン、アミトリプチリン、イミブラミン、フロ キセチン、パロキセチン、ドキセピンなどの抗うつ薬）、抗てんかん薬 (例、ラモトリジン 、カルバマゼピン）、抗不整脈薬 (例、メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド（ 例、 ABT— 594)、エンドセリン受容体拮抗薬（例、 ABT— 627)、モノアミン取り込み 阻害薬 (例、トラマドル）、インドールァミン取り込み阻害薬 (例、フロキセチン、パロキ セチン)、麻薬性鎮痛薬 (例、モルヒネ)、 GABA受容体作動薬 (例、ギヤバペンチン） 、GABA取り込み阻害薬 (例、チアガビン)、 a 受容体作動薬 (例、クロ二ジン)、局
2
所鎮痛薬 (例、カブサイシン）、プロテインキナーゼ C阻害剤（例、 LY— 333531)、 抗不安薬 (例、ベンゾジァゼピン類）、ホスホジエステラーゼ阻害薬 (例、シルデナフィ ル)、ドーパミン受容体作動薬 (例、アポモルフイン)、ドーパミン受容体拮抗薬 (例、 ハロペリドール）、セロトニン受容体作動薬（例、クェン酸タンドスピロン、スマトリブタン )、セロトニン受容体拮抗薬 (例、塩酸シプロヘプタジン、オンダンセトロン）、セロト- ン取り込み阻害薬 (例、マレイン酸フルボキサミン、フロキセチン、パロキセチン）、睡 眠導入剤 (例、トリァゾラム、ゾルピデム）、抗コリン剤、 a 受容体遮断薬 (例、タムスロ シン、シロドシン、ナフトビジル）、筋弛緩薬 (例、バクロフェン）、カリウムチャンネル開 口薬（例、ニコランジル）、カルシウムチャンネル遮断薬（例、二フエジピン）、アルッノヽ イマ一病予防'治療薬 (例、ドネぺジル、リバスチグミン、ガランタミン）、パーキンソン 病治療薬 (例、 L ドーパ）、多発性硬化症予防 ·治療薬 (例、インターフェロン β 1 a)、ヒスタミン Η受容体阻害薬 (例、塩酸プロメタジン)、プロトンポンプ阻害薬 (例、ラ ンソプラゾール、オメブラゾール）、抗血栓薬（例、アスピリン、シロスタゾール）、 NK— 2受容体アンタゴニスト、 HIV感染症治療薬 (サキナビル、ジドブジン、ラミブジン、ネ ビラピン）、慢性閉塞性肺疾患治療薬 (サルメテロール、チォトロピウムブロミド、シロミ ラスト)等。
[0324] 抗コリン剤としては、例えば、アト口ピン、スコポラミン、ホマトロピン、トロピカミド、シク 口ペントラート、臭化ブチルスコポラミン、臭化プロパンテリン、臭ィ匕メチルべナクチジ ゥム、臭化メペンゾラート、フラボキサート、ピレンゼピン、臭化ィプラトピウム、トリへキ シフエ-ジル、ォキシブチュン、プロピベリン、ダリフエナシン、トルテロジン、テミベリ ン、塩化トロスピウム又はその塩 (例、硫酸アト口ピン、臭化水素酸スコポラミン、臭化 水素酸ホマト口ピン、塩酸シクロペントラート、塩酸フラボキサート、塩酸ピレンゼピン、 塩酸トリへキシフエ-ジル、塩酸ォキシブチュン、酒石酸トルテロジンなど）などが用 いられ、なかでも、ォキシブチニン、プロピベリン、ダリフエナシン、トルテロジン、テミ ベリン、塩化トロスピウム又はその塩（例、塩酸ォキシブチュン、酒石酸トルテロジンな ど）が好適である。また、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬 (例、ジスチグミンなど)な ども使用することができる。
[0325] NK— 2受容体アンタゴ-ストとしては、例えば、 GR159897, GR149861、 SR48 968 (saredutant) , SR144190, YM35375、 YM38336、 ZD7944、 L— 74398 6、 MDL105212A, ZD6021、 MDL105172A, SCH205528, SCH62373, R — 113281などのピぺリジン誘導体、 RPR— 106145などのペルヒドロイソインドール 誘導体、 SB— 414240などのキノリン誘導体、 ZM— 253270などのピロ口ピリミジン 誘導体、 MEN11420 (nepadutant) , SCH217048, L— 659877、 PD— 14771 4 (CAM— 2291)、 MEN10376、 S 16474などのプソイドペプチド誘導体、その他 、 GR100679, DNK333、 GR94800、 UK— 224671、 MEN10376、 MEN106 27、又はそれらの塩などが挙げられる。
[0326] 併用に際しては、化合物 (I)と併用薬物の投与時期は限定されず、化合物 (I)また はその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に 投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用 いられている投与量に準ずればよぐ投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等に より適宜選択することができる。
併用の投与形態は、特に限定されず、投与時に、化合物 (I)と併用薬物とが組み合 わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（1)化合物 (I)またはそ の医薬組成物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（2)ィ匕 合物 (I)またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化 して得られる 2種の製剤の同一投与経路での同時投与、（3)化合物 (I)またはその医 薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる 2種の製 剤の同一投与経路での時間差をお 、ての投与、（4)化合物 (I)またはその医薬組成 物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異 なる投与経路での同時投与、（5)化合物 (I)またはその医薬組成物と併用薬物また はその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での 時間差をお 、ての投与 (例えば、化合物 (I)またはその医薬組成物；併用薬物または その医薬組成物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与)などが挙げられる。 本発明の併用剤における化合物 (I)と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ル ート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における化合物 (I)の含有量は、製剤の形態によって相 違する力 通常製剤全体に対して約 0. 01ないし 100重量％、好ましくは約 0. 1ない し 50重量％、さらに好ましくは約 0. 5ないし 20重量％程度である。
[0327] 本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、 通常製剤全体に対して約 0. 01ないし 100重量％、好ましくは約 0. 1ないし 50重量 %、さらに好ましくは約 0. 5ないし 20重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違 するが、通常製剤全体に対して約 1ないし 99. 99重量％、好ましくは約 10ないし 90 重量％程度である。
また、化合物 (I)および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有 量でよい。
投与量は化合物 (I)または薬学上許容可能なその塩の種類、投与ルート、症状、 患者の年令などによっても異なる力 例えば、腹圧性尿失禁および Zまたは肥満の 成人患者に経口的に投与する場合、 1日当たり体重 lkgあたりィ匕合物 (I)として約 0. 005〜50mg、好ましくは約 0. 05〜： LOmg、さらに好ましくは約 0. 2〜4mgを 1〜3 回程度に分割投与できる。
本発明の医薬組成物が徐放性製剤である場合の投与量は、化合物 (I)の種類と含 量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物 (例、ヒト、ラット、マウス、ネコ、ィヌ、 ゥサギ、ゥシ、ブタ等の哺乳動物）、投与目的により種々異なるが、例えば非経口投 与により適用する場合には、 1週間に約 0. 1〜約 lOOmgの化合物 (I)が投与製剤か ら放出されるようにすればよ!、。
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能で ある。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、 感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類など によって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺 孚 L動物 lkg体重あたり約 0.001〜2000mg、好ましくは約 0.01〜500mg、さらに好 ましくは、約 0.1〜： LOOmg程度であり、これを通常 1日 1〜4回に分けて投与する。 本発明の併用剤を投与するに際しては、同時期に投与してもよいが、併用薬物を 先に投与した後、化合物 (I)を投与してもよいし、化合物 (I)を先に投与し、その後で 併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効 成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用 薬物を投与した後 1分〜 3日以内、好ましくは 10分〜 1日以内、より好ましくは 15分 〜1時間以内に化合物 (I)を投与する方法が挙げられる。化合物 (I)を先に投与する 場合、化合物 (I)を投与した後、 1分〜 1日以内、好ましくは 10分〜 6時間以内、より 好ましくは 15分から 1時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
本発明の医薬組成物は低毒性で安全に使用することができる。特に以下に示す実 施例化合物は、経口投与されたときの吸収性において優れているので、経口用製剤 のために有利に使用できる。
以下、骨盤臓器脱、直腸脱または排尿後尿滴下の予防'治療剤のスクリーニング方 法、骨盤底筋群の収縮力を増大する物質のスクリーニング方法にっ 、て記載する。 本発明のスクリーニング方法は、動物に被験物質を投与した場合と投与しない場合 において、その被験物質の当該動物 (例、非ヒト哺乳動物)の骨盤底筋群の収縮反 応への影響を、膀胱内圧上昇時の尿道における反射性閉鎖反応や尿道抵抗 (漏出 時圧）を調べることにより実施することができる。また、本発明のスクリーニング方法で 用いる動物は、下腹神経（hypogastric nerve)および陰部神経（pudendal nerv e)を両側切断した動物を用いることを特徴とする。尿道の閉鎖圧に影響を及ぼす筋 組織として、平滑筋である内尿道括約筋、横紋筋である外尿道括約筋、および骨盤 底筋群などがあり、骨盤底筋群には iliococcygeus筋および pubococcygeus筋が 含まれる。内尿道括約筋は下腹神経により支配され、外尿道括約筋は陰部神経によ り支己され、ま 7こ、 iliococcygeus筋および pubococcygeus筋 ίま iliococcygeus|¾ および pubococcygeus筋に向力 神経により支配される（種を超えた統一した名前 は付けられて 、な 、)。膀胱に接続した貯水槽を一定の高さまで上昇させると中位尿 道において反射性の尿道収縮反応が観察されるが（"American Journal of Ph ysiology Renal Physiology " 2004年、第 287卷、 p. F434— 441参照）、下腹 神経、陰部神経を両側切断した動物を用いて膀胱内圧を上昇させ、このとき尿道収 縮反応あるいは漏出時圧を観察すれば、骨盤底筋群 (iliococcygeus筋および pub ococcygeus筋）が主体である尿道閉鎖反応あるいは尿道抵抗が測定でき、骨盤底 筋群の収縮反応を評価できる。
「膀胱内圧上昇時の骨盤底筋群の反射性収縮反応」の具体的な測定方法は、後 述する実施例に詳細に記載されている。また、「膀胱内圧上昇時の漏出時圧 (leak point pressure)」とは、排尿筋の収縮なしに尿漏れが生じた時の膀胱内圧を！、 ヽ 、膀胱内圧の上昇に抵抗できる最大尿道抵抗を示す。
「膀胱内圧上昇時の骨盤底筋群の反射性収縮反応」を応用すれば、直腸または膣 内の反射性閉鎖反応を測定することでも骨盤底筋群の反射性収縮反応を評価でき る。
[0330] 本発明で用いる「動物」の性としては雌性が好ましぐ種としてはサル、ィヌ、ネコ、ゥ サギ、モルモット、ハムスター、ラット、マウス、スナネズミなどの非ヒト動物が挙げられ、 とりわけラット (Wistar、 SDなど）が最も好まし ヽ。
本発明で用いる「動物」の週齢、体重、分娩の有無等については、目的とするスクリ 一二ングに適用可能である限り、特に制限はないが、これらの条件を適宜変更させて もよい。本発明で用いる「動物」は、正常な動物 (病態などを示さない動物）を用いて もよいが、骨盤底筋群の収縮に関与する神経が一部切断もしくは損傷した状態又は 骨盤底筋群の重量が減少した状態にあるものも使用できる。骨盤底筋群の反射性収 縮力を低下状態にさせるには、骨盤底筋群の反射性収縮に関与する神経 (例えば、 骨盤神経、 iliococcygeous筋および pubococcygeous筋に向力う神経など）を物理 的、化学的もしくは生物学的に一部切断又は損傷させる力 出産させるか、卵巣を摘 出する力、機械的に膣を拡大させるか、糖尿病を誘発するか、薬物を投与するか、あ るいは、それらを組み合わせればよい。
薬物としては、例えば、神経筋接合部遮断薬である —バンガ口トキシン、 d—ッボ クラリン、パンクロ-ゥム、デカメソ-ゥム、スキサメソ -ゥムなどが用いられる。
これらのモデル動物は、既知の方法、例えば、 Urology, 1998年，第 52卷， p. 143 - 151, Journal of Urology, 2001年，第 166卷， p. 311— 317に記載 の方法に従って作製することができる。
被験物質としては、公知又は新規の合成化合物、天然物由来の生理活性物質、ぺ プチド、蛋白質などの他に、例えば温血哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ブタ、ゥシ 、ヒッジ、サル、ヒトなど）の組織抽出物、細胞培養上清などが用いられる。
[0331] このスクリーニング方法を用いることにより、被験物質を投与しない場合に比べて、 投与した場合の反射性閉鎖反応あるいは漏出時圧が増大することを指標として、骨 盤底筋群の収縮力を増大する物質をスクリーニングすることができる。
例えば、ラットを用いて本スクリーニング方法を行うことにより、被験物質を投与しな い場合に比べて、投与した場合の骨盤底筋群の収縮反応が約 10%、好ましくは約 2 0%、より好ましくは約 50%以上増大した場合、当該被験物質は骨盤臓器脱、直腸 脱または排尿後尿滴下に対して改善効果を有すると判断できる。
本発明におけるスクリーニング方法は、動物における腹圧の急激な上昇時の骨盤 底筋群の収縮反応を測定するものであり、骨盤臓器脱、直腸脱または排尿後尿滴下 の予防 ·治療のために用いられる物質のスクリーニングに有用かつ効率的に適用す ることが可能である。
例えば、約 0. 0001〜約 lOOOmgZkg (好まし <は、約 0. 001〜約 lOOmgZkg) の被験物質を本発明のスクリーニング方法において非ヒト哺乳動物に投与し、骨盤 底筋群の収縮反応を指標に、その被験物質の治療効果を調べることにより骨盤臓器 脱、直腸脱または排尿後尿滴下の予防'治療薬の評価を行うことができる。ここで、骨 盤臓器脱、直腸脱または排尿後尿滴下の治療という概念には、骨盤臓器脱、直腸脱 または排尿後尿滴下の改善、進展抑制、重症化予防も含まれる。また、被験物質を 本発明の評価方法において動物に投与する時期としては、反射性骨盤底筋群収縮 力（あるいは漏出時圧)低下処置前あるいは後から、さらには、収縮力（あるいは漏出 時圧)測定中などの時期が挙げられ、各々の投与時期に応じて、骨盤臓器脱、直腸 脱または排尿後尿滴下の予防や治療を目的とした薬物の評価を行うことができる。 また、本発明で用いる動物は、正常な動物 (病態を示さない動物）を用いてもよいが 、例えば、尿失禁、過活動膀胱、前立腺肥大症、膀胱低緊張症、糖尿病、糖尿病性 神経症、高血圧、肥満、高脂血症、動脈硬化症、胃潰瘍、喘息、慢性閉鎖性呼吸器 疾患、子宮がん、脳血管障害、脳損傷、脊髄損傷などの病態を示す動物 (例えば、 肥満ラッ HWistar Fatty ラット)など）を用いて、前記した反射性骨盤底筋群収縮 の測定を実施してもよい。このような病態を示す動物に前記した骨盤底筋群の収縮 力（あるいは漏出時圧)の測定を実施する場合、新たな骨盤臓器脱、直腸脱または 排尿後尿滴下のモデル動物の探索が可能であり、力かる合併症の予防 ·治療用医 薬物質のスクリーニングに有効に適用することも可能であるが、例えば、前記病態（ 例、胃潰瘍などの消化器系疾患など)のみに有効であり、骨盤臓器脱、直腸脱およ び排尿後尿滴下には影響を及ぼさない医薬物質をスクリーニングすることにも適用で き、あるいは、骨盤臓器脱、直腸脱または排尿後尿滴下を惹起する被験物質を選定 すべき医薬物質力も除外することを目的とするスクリーニングにも適用できる。 更に、本発明のスクリーニング方法は、被験物質を適用し、骨盤底筋群の収縮力（ あるいは漏出時圧)の上昇効果を検定することによって、骨盤臓器脱、直腸脱または 排尿後尿滴下の予防 ·治療用医薬物質のスクリーニングに有効に適用することのみ ならず、被験物質を適用し、骨盤臓器脱、直腸脱または排尿後尿滴下に改善効果を 示す被験物質を骨盤臓器脱、直腸脱または排尿後尿滴下、あるいは骨盤臓器脱、 直腸脱または排尿後尿滴下とある種の疾患との合併症の予防'治療用医薬物質とし て選定すること;などの目的でスクリーニングに有効に適用することができる。本発明 のスクリーニング方法で得られる物質は、前記した本発明の物質と同様に製剤化して
、骨盤臓器脱、直腸脱または排尿後尿滴下の予防'治療剤として使用することができ る。
実施例
以下に、参考例、実施例、製剤例および試験例に基づいて本発明をより詳細に説 明するが、本発明は実施例により限定されるものではなぐまた本発明の範囲を逸脱 しな 、範囲で変化させてもよ!、。
参考例、実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、 T LC (Thin Layer Chromatography、薄層クロマトグラフィー）による観察下に行つ た。 TLC観察においては、 TLCプレートとしてメルク（Merck)社製の 60F254を用 い、展開溶媒として、カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いた溶媒を用いた。 また、検出には UV検出器を採用した。カラムクロマトグラフィー用のシリカゲルとして は、メルク社製のシリカゲル 60 (70— 230メッシュ）を用いた。室温とあるのは通常約 10°Cから 30°Cの温度を意味する。さらに、抽出液の乾燥には硫酸ナトリウムまたは 硫酸マグネシウムを用いた。
実施例、参考例における略号の意味は以下の通りである。
LC：液体クロマトグラフィー
MS：質量分析スペクトル
ESI：エレクトロスプレーイオン化法
M :分子イオンピーク
NMR：核磁気共鳴スペクトル Hz:ヘルツ
J:カップリング定数
m:マゾレチプレット
q:クヮノレテツト
t:トリプレット
d:ダブレット
dd:ダブルダブレット
ddd：ダブノレダブノレダブレット
s:シングレット
br:ブロード
dt:ダブノレトリプレット
brs：ブロードシングレット
Ac:ァセチル基
tBu:tert ブチル基
Boc： tert ブチノレオキシカノレポ二ノレ基
Et:ェチル基
Ph:フエニル基
N:規定濃度
DMF:N, N ジメチノレホノレムアミド
THF:テトラヒドロフラン
MeOH:メタノール
EtOH:エタノール
DMSO：ジメチルスルホキシド
DME:ジメトキシェタン
IPE：ジイソプロピルエーテル
TFA:トリフルォロ酢酸
HOBt-H 0:1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 一水和物
2
WSC'HCl: 1—ェチル 3—（3 ジメチルァミノプロピル)カルポジイミド塩酸塩 5-HT:セロトニン（または 5 -ヒドロキシトリプタミン）
[0334] 実施例、参考例における LC MSは以下の条件により測定した。
LC MSによる分析
測定機器：ウォーターズ社 LC - MSシステム
HPLC :アジレント社 HP1100
MS :マイクロマス社 ZMD
HPLC条件
カラム： CAPCELL PAR C18UG120、 S— 3 m、 1. 5 X 35mm (資生堂） 溶媒: A液; 0. 05%トリフルォロ酢酸含有水、 B液; 0. 05%トリフルォロ酢酸含有ァ セトニトリル
グラジ ントサイクル： 0. 00分 (A液 ZB液 =90Z10)、 2. 00分 (Α液 ΖΒ液 = 5Ζ 95)、 2. 75分 (Α液 ZB液 = 5Ζ95)、 2. 76分 (Α液 ZB液 =90ZlO)、 3. 60分（ Α液 ΖΒ液 =90Ζ10)
注入量：2 ;z L、流速： 0. 5mLZmin、検出法： UV220nm
MS条件
イオン化法: ESI
[0335] 実施例、参考例における分取 HPLCによる精製は以下の条件により行った。
機器：ギルソン社ノヽィスループット精製システム
カラム： CombiPrep ODS— A S— 5 m、 50 X 20mm (YMC)
溶媒: A液; 0. 1%トリフルォロ酢酸含有水、 B液; 0. 1%トリフルォロ酢酸含有ァ セトニトリル
グラジ ントサイクル： 0. 00分 (A液 ZB液 = 95Z5)、 1. 00分 (A液 ZB液 = 95 Z5)、 5. 20分 (A液 ZB液 = 5Z95)、 6. 40分 (A液 ZB液 = 5/95)、 6. 50分 (A 液 ZB液 = 95Z5)、 6. 60分 (A液 ZB液 = 95Z5)
流速： 25mL/min、検出法： UV220nm
[0336] 下記実施例における高極性分取 HPLC精製は以下の条件により行った。
機器：ギルソン社ノヽィスループット精製システム
カラム： Combiprep Hydrosphere C18、 50 X 20mm (YMC) 溶媒: A液; 0. 1%トリフルォロ酢酸含有水、 B液; 0. 1%トリフルォロ酢酸含有ァ セトニトリル
グラジ ントサイクル： 0. 00分 (A液 ZB液 =98Z2)、 1. 00分 (A液 ZB液 =98 Z2)、 5. 20分 (A液 ZB液 =60Z40)、 5. 40分 (Α液 ZB液 =5/95)、 6. 40分（ Α液 ΖΒ液 = 5Ζ95)、 6. 50分 (Α液 ZB液 = 98Ζ2)、 6. 60分 (Α液 ZB液 = 98Ζ 2)
流速： 20mL/min、検出法： UV220nm
[0337] 実施例 1
4 ベンジル一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2-f] [l, 4]ォキサゼピン
(工程 1)
2 クロ口ニコチン酸（7. 88g)、公知の方法（例えば、 WO99Z31085に記載する 方法）により合成した N べンジルー 2— { [tert ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ } エタンァミン（13. 3g)および HOBt'H 0 (11. 5g)の DMF (50mL)溶液に WSC-
2
HC1 (14. 4g)を加え、室温で 14時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ後、酢酸 ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗 浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒勾配； 10→33%酢 酸ェチル Zへキサン）で精製することにより N べンジルー N— (2- { [tert ブチル (ジメチル）シリル]ォキシ }ェチル） 2 クロ口ニコチンアミド（11. 8g, 58%)が無色 油状物として得られた。
NMR(CDC1 )： δ θ. 00-0. 10 (6Η, m) , 0. 85— 0. 93 (9H, m) , 3. 00
3
—4. 70&5. 32- 5. 37 (6H, m) , 7. 08— 7. 74 (7H, m) , 8. 38— 8. 44 (1H, m)
[0338] (工程 2)
工程 1で得られた化合物（11. 8g)の THF (30mL)溶液に 1M BH .THF錯体 Z
3
THF溶液（134mL)を 0°Cでカ卩え、 90°Cで 1時間撹拌した。反応溶液を 10°Cまで冷 却した後、 MeOH (20mL)を加え、減圧下に濃縮した。残渣を 6N塩酸 (43mL)に 懸濁し、 90°Cで 2時間撹拌した。反応溶液を 10°Cまで冷却した後、水酸ィ匕ナトリウム 水溶液でアルカリ性とし、生成物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化アン モ -ゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー (溶媒勾配； 10→33%酢酸ェチル Zへキサン)で精製することにより 2 —{ベンジル [(2—クロ口ピリジン一 3—ィル）メチル]アミノ}エタノール（6.92g, 86 %)が無色油状物として得られた。
NMR(CDC1 ): 62.71 (2H, t), 3.56— 3.76 (7H, m), 7.21— 7.35(6
3
H, m), 7.83 (1H, dd, J = 7.5, 1.8Hz), 8.29(1H, dd, J=4.8, 1.8Hz) [0339] (工程 3)
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（60%油性、 1.99g)の THF(30mL)懸濁液に、 工程 2で得られた化合物（6.90g)の THF (20mL)溶液を 0°Cで加え、 90°Cで 1時 間撹拌した。反応溶液を 10°Cまで冷却した後、水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、濃縮した。残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配； 10→66%酢酸ェチル Zへキサン） で精製することにより標題ィ匕合物 (4.51g, 75%)が淡黄色油状物として得られた。
— NMR(CDC1 ): 63.08— 3.12(2H, m), 3.67 (2H, s), 3.74 (2H, s),
3
4.20-4.25 (2H, m), 6.98(1H, dd, J = 7.5, 5.1Hz), 7.25— 7.40 (6H, m), 8. 17(1H, dd, J = 5.1, 2.1Hz)
MS(ESI + ) :241(M + H)
[0340] 実施例 2
4—ベンジノレ一 8—メチノレ一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]才キサゼ ピン
2—クロロー 6—メチルニコチン酸を用い、実施例 1に記載する方法と同様にして標 題化合物を得た。
NMR(CDC1 ): 62.47 (3H, s), 3.08— 3.11 (2H, m), 3.66 (2H, s),
3
3.71 (2H, s), 4.19-4.22 (2H, m), 6.83(1H, d, J = 7.5Hz), 7.25— 7. 38 (6H, m)
MS(ESI + ) :255(M + H)
[0341] 実施例 3
4—ベンジル一 8—クロ口一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキサゼ ピン
2, 6 ジクロ口ニコチン酸を用い、実施例 1に記載する方法と同様にして標題ィ匕合 物を得た。
NMR(CDC1 ): 63.08— 3.12(2H, m), 3.67 (2H, s), 3.72 (2H, s),
3
4.21-4.25 (2H, m), 7.01 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.25— 7.35 (6H, m) MS(ESI + ) :275(M + H)
[0342] 実施例 4
4 ベンジル一 8 クロ口一 7 フルォロ一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l , 4]ォキサゼピン
2, 6 ジクロロー 5 フルォロニコチン酸を用い、実施例 1に記載する方法と同様 にして標題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 ): 63. 10— 3.13 (2H, m), 3.67 (2H, s), 3.70 (2H, s),
3
4. 18-4.22 (2H, m), 7. 18(1H, d, J = 7.5Hz), 7.25— 7.40 (5H, m) MS(ESI + ) :293(M + H)
[0343] 実施例 5
4 ベンジル一 8 クロ口一 3—メチル 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキサゼピン
2, 6 ジクロロニコチン酸および N ベンジル一 1 - { [tert—ブチル（ジメチル）シ リル]ォキシ }プロパン 2—アミンを用 、、実施例 1に記載する方法と同様にして標 題化合物を得た。
NMR(CDC1 )： δ 1.24 (3Η, d, J = 6.7Hz), 3.25— 3.40(1H, m), 3.
3
61 (1H, d, J=15.8Hz), 3.68 (2H, d like) , 4.10 (1H, d, J=15.8Hz), 4. 09-4.20(1H, m), 4.29(1H, dd, J=12.8, 3.0Hz), 6.97(1H, d, J = 7. 6Hz), 7.20-7.40 (6H, m)
MS(ESI + ) :289(M + H)
[0344] 実施例 6
4 ベンジル一 8 クロ口一 2—メチル 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキサゼピン 2, 6 ジクロ口ニコチン酸および N べンジルー 2— { [tert ブチル（ジメチル）シ リル]ォキシ }プロパン 1 アミンを用 、、実施例 1に記載する方法と同様にして標 題化合物を得た。
NMR(CDC1 )： δ 1.39 (3Η, d, J = 6.4Hz), 2.91— 3.04 (2H, m), 3.
3
66 (2H, s), 3.67(1H, d, J=14.0Hz), 3.76 (1H, d, J=14.3Hz), 4.25— 4.40(1H, m), 7.00(1H, d, J = 7.6Hz), 7.25— 7.36 (6H, m)
MS(ESI + ) :289(M + H)
[0345] 実施例 7
4 ベンジル一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [4, 3-f][l, 4]ォキサゼピン
3 フルォロイソニコチン酸を用い、実施例 1に記載する方法と同様にして標題ィ匕 合物を得た。
— NMR(CDC1 ): 63. 11— 3.14 (2H, m), 3.66 (2H, s), 3.79 (2H, s),
3
4. 10-4.14 (2H, m), 6.93(1H, d, J=4.5Hz), 7.25— 7.37 (5H, m), 8. 23 (1H, d, J=4.5Hz), 8.35 (1H, s)
MS(ESI + ) :241(M + H)
[0346] 実施例 8
4 ベンジル一 9 クロ口一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [4, 3— f][l, 4]ォキサゼ ピン
(工程 1)
3 フルォロイソニコチン酸（10. Og)および DMF(0.155mL)のトルエン（50mL )溶液に塩ィ匕チォ-ル（20.5mL)を加え、 110°Cで 2時間撹拌した。反応混合物を 減圧濃縮した後、残渣に THF(20mL)をカ卩えた。この THF溶液を— 78°Cにまで冷 却した後、 N べンジルー 2— { [tert ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }エタンァミン (20.7g)および Et N(ll. OmL)の THF(50mL)溶液をカ卩え、室温で 30分撹拌し
3
た。反応溶液を水に注いだ後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄 し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒勾配； 10→20%酢酸 ェチル Zへキサン）で精製することにより N ベンジル N—（2— { [tert ブチル（ ジメチル）シリル]ォキシ }ェチル） 3 フルォロイソニコチンアミド（27.2g, 99%) が淡黄色油状物として得られた。
NMR(CDC1 )： δθ.00-0.10 (6Η, m), 0.85— 0.93 (9H, m), 2.74
3
& 3.23 & 3.56-3.91&4.56 & 4.88 (6H, m), 7.08— 7.40 (6H, m), 8. 42-8.54 (2H, m)
[0347] (工程 2)
工程 1で得られた化合物（26.2g)の THF(135mL)溶液に 70%m クロ口過安 息香酸 (m—CPBA) (16.2g)を 0°Cでカ卩え、室温で 4時間撹拌した。さらに m— CP BA(16.2g)を加え、室温で 4時間撹拌した。反応溶液をチォ硫酸ナトリウム水溶液 に注いだ後、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配； 10→80%酢酸ェチル Zへキ サン)で精製することにより N ベンジル一 N— (2-{ [tert ブチル (ジメチル)シリ ル]ォキシ }ェチル）—3 フルォロイソニコチンアミド 1—ォキシド（19.0g, 70%) が淡黄色油状物として得られた。
— NMR(CDC1 )： δ -0.01-0.09 (6Η, m), 0.85— 0.93 (9H, m), 3.2
3
1-3.31&3.56-3.68 & 3.86— 3.94 (4H, m), 4.56—4.90 (2H, m), 7 .07-7.60 (6H, m), 7.94— 8.20 (2H, m)
[0348] (工程 3)
工程 2で得られた化合物（1.20g)の MeOH (5mL)溶液に 6N塩酸（5mL)を加え 、 60°Cで 30分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣を酢酸ェチル —THF混合溶液に溶解した。水酸ィ匕ナトリウム水溶液で中性とした後、生成物を酢 酸ェチル—THF混合溶液で 3回抽出し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（溶媒勾配； 66%酢酸ェチル Zへキサン→5%アンモニア Z酢酸ェチル） で精製することにより N ベンジル 3 フルォロ N—（ 2 ヒドロキシェチル）イソ ニコチンアミド 1—ォキシド (0.63g, 73%)が白色粉末として得られた。
NMR(CDC1 ): 62.09 & 2.49(1H, brs), 3.25— 3.40(1H, m), 3.60
3
-3.75 (2H, m), 3.80— 3.90(1H, m), 4.50—4.83 (2H, m), 7.11— 7. 15(1H, m), 7.25-7.48 (5H, m), 8.00— 8.10(1H, m), 8.12— 8.15(1 H, m) [0349] (工程 4)
工程 3で得られた化合物（0. 60g)の THF (15mL)溶液に水素化ナトリウム（60% 油性、 0. 34g)を加え、 80°Cで 4時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成 物を酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、濃縮した。残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配； 80%酢酸ェチル Zへキサン→5%ァ ンモユア Z酢酸ェチル）で精製することにより 4 ベンジル 3, 4—ジヒドロピリド [4, 3-f] [l, 4]ォキサゼピン 5 (2H)—オン 8—ォキシド（0. 27g, 48%)が白色粉 末として得られた。
— NMR(CDC1 ) : 6 3. 58— 3. 61 (2H, m) , 4. 28—4. 31 (2H, m) , 4. 81 (
3
2H, s) , 7. 30- 7. 42 (5H, m) , 7. 90— 8. 00 (3H, m)
[0350] (工程 5)
工程 4で得られた化合物（0. 23g)のォキシ塩化リン（1. OmL)溶液を 80°Cで 30分 間撹拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸ェチルで 2回抽出した。有 機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、濃縮した。残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配； 5→20%酢酸ェチル Zへキサン）で 精製することにより 4—ベンジル一 9—クロ口一 3, 4—ジヒドロピリド [4, 3-f] [l, 4] ォキサゼピン 5 (2H)—オン（0. 23g, 94%)が無色油状物として得られた。
'H-NMRCCDCl )： δ 3. 51 (2Η, t, J=4. 9Hz) , 4. 31 (2H, t, J=4. 9Hz) , 4
3
. 83 (2H, s) , 7. 32- 7. 42 (5H, m) , 7. 71 (1H, d, J=4. 8Hz) , 8. 20 (1H, d , J=4. 8Hz)
[0351] (工程 6)
工程 5で得られた化合物（2. 40g)の THF (30mL)溶液に 1M BH 'THF錯体
3 Z
THF溶液 (41. 5mL)を 0°Cでカ卩え、 90°Cで 1時間撹拌した。反応溶液を 10°Cまで 冷却した後、 MeOH (lOmL)をカ卩え、減圧下に濃縮した。残渣を MeOH (15mL) および 6N塩酸（15mL)に懸濁し、 80°Cで 1時間撹拌した。反応溶液を 10°Cまで冷 却した後、水酸ィ匕ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、生成物を酢酸ェチルで抽出し た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (溶媒； 5%酢酸ェチル Zへキサン)で精製することにより標題ィ匕合物（1. 80g, 7 9%)が無色油状物として得られた。
NMR(CDC1 ): 63. 14— 3.18 (2H, m), 3.66 (2H, s), 3.81 (2H, s),
3
4. 17-4.20 (2H, m), 6.87(1H, d, J=4.8Hz), 7.25— 7.38 (5H, m), 8. 01 (1H, d, J=4.8Hz)
MS(ESI + ) :275(M + H)
[0352] 実施例 9
4 ベンジル一 3, 4, 5, 6—テトラヒドロ一 2H ピリド [3, 2— g][l, 4]ォキサゾシン (工程 1)
水素化リチウムアルミニウム（8.60g)の THF(200mL)懸濁液に 2 クロ口-コチ ン酸（22.4g)の THF(30mL)溶液を 0°Cで加え、 50°Cで 1時間撹拌した。反応溶 液を 0°Cまで冷却した後、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（9mL)を加えた。析出物をろ 別した後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒勾配； 10 →25%酢酸ェチル Zへキサン)で精製することにより（2 クロ口ピリジン一 3—ィル） メタノール（14. Og, 68%)が無色油状物として得られた。
— NMR(CDC1 ): 62.42— 2.75(1H, m), 4.80 (2H, d, J=4.8Hz), 7.
3
29 (1H, dd, J = 7.8, 4.8Hz), 7.88— 7.93(1H, m), 8.29— 8.32(1H, m) [0353] (工程 2)
工程 1で得られた化合物（18.5g)のクロ口ホルム（95mL)— DMF(0.63mL)混 合溶液に塩化チォニル（14. OmL)を 0°Cで加え、室温で 4時間撹拌した。反応溶液 を減圧下に濃縮した後、残渣を水 酢酸ェチル混合溶液に注いだ。炭酸水素ナトリ ゥムで中和した後、生成物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し 、濃縮することにより 2 クロ口一 3— (クロロメチル)ピリジン（20.5g, 89%)が白色粉 末として得られた。
NMR(CDC1 )： 64.74 (2H, s), 7.53(1H, dd, J = 7.6, 5. OHz), 8.11
3
(1H, dd, J = 7.6, 1.8Hz), 8.51 (1H, dd, J = 5.0, 1.8Hz)
[0354] (工程 3)
工程 2で得られた化合物（20.5g)の DMSO (lOOmL)溶液にシアン化ナトリウム（ 12.4g)を加え、 50°Cで 4時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮した後、残渣を 水—酢酸ェチル混合溶液に注いだ。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配； 10→25%酢酸ェチル Zへキ サン)で精製することにより（2—クロ口ピリジン一 3—ィル)ァセトニトリル（11.7g, 61 %)が白色粉末として得られた。
NMR(CDC1 ): 63.87 (2H, s), 7.34(1H, dd, J = 7.6, 4.8Hz), 7.88
3
-7.93 (1H, ddd like) , 8.41 (1H, dd, J=4.8, 1.8Hz)
[0355] (工程 4)
工程 3で得られた化合物（11.7g)の水（66mL)溶液に濃硫酸（55.6mL)を 0°C で加え、 90°Cで 4時間撹拌した。反応溶液を氷冷水に注いだ後、析出物をろ別した 。ろ液を酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、濃縮するこ とにより（2—クロ口ピリジンー3—ィル)酢酸（10.5g, 80%)が白色粉末として得られ た。
— NMR(CDC1 +DMSO— d ): 63.75 (2H, s), 7.25 (1H, dd, J = 7.4, 4
3 6
.8Hz), 7.69 (1H, dd, J = 7.4, 1.8Hz), 8.31 (1H, dd, J=4.8, 1.8Hz) [0356] (工程 5)
工程 4で得られた化合物（3.40g)、N—べンジルエタノールァミン（4.53g)および HOBt-H 0(4.60g)の DMF(50mL)溶液に WSC-HC1(5.80g)を加え、室温で
2
4日間撹拌した。反応混合物を水に注いだ後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配； 80%酢酸ェチル Zへキサン→2%メタノール Z酢酸ェチル）で精製することにより N—べンジルー 2—（2—クロ口ピリジンー3—ィ ル）—N— (2—ヒドロキシェチル）ァセトアミド（6.20g, 100%)が淡黄色油状物とし て得られた。
NMR(CDC1 ): 63.49— 3.98 (6H, m), 4.69—4.71 (2H, m), 7.20
3
-7.46 (6H, m), 7.63— 7.69(1H, m), 8.30(1H, dd, J=4.8, 1.8Hz) [0357] (工程 6)
工程 5で得られた化合物（2.00g)の THF(30mL)溶液に 1M BH 'THF錯体
3 Z
THF溶液（32. OmL)を 0°Cでカ卩え、 90°Cで 1時間撹拌した。反応溶液を 10°Cまで 冷却した後、 MeOH(lOmL)をカ卩え、減圧下に濃縮した。残渣を 6N塩酸（32mL) に懸濁し、 100°Cで 2時間撹拌した。反応溶液を 10°Cまで冷却した後、水酸化ナトリ ゥム水溶液でアルカリ性とし、生成物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩 水で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒勾配； 33→5 0%酢酸ェチル Zへキサン)で精製することにより 2—（ベンジル（2—（2—クロ口ピリ ジン 3 ィル）ェチル）ァミノ）エタノール（0.88g, 46%)が無色油状物として得ら れた。
— NMR(CDC1 ): 62.40— 2.60(1H, br), 2.74— 2.84 (4H, m), 2.85
3
-2.95 (2H, m), 3.59 (2H, t, J = 5.3Hz), 3.71 (2H, s), 7.15 (1H, dd, J =7, 5, 4.5Hz), 7.20-7.35 (5H, m), 7.46 (1H, dd, J = 7.5, 2.1Hz), 8 .25 (1H, dd, J=4.5, 1.8Hz)
[0358] (工程 7)
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（60%油性、 0.24g)の THF(5mL)懸濁液に、 工程 6で得られた化合物（0.88g)の THF (lOmL)溶液を 0°Cで加え、 80°Cで 6時 間撹拌した。反応溶液を 10°Cまで冷却した後、水に注いだ。生成物を酢酸ェチルで 抽出した後、有機層を飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、濃 縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配； 20→33%酢酸ェチル Zへキサン)で精製することにより標題ィ匕合物（0.59g, 77%)が無色油状物として 得られた。
NMR(CDC1 ): 62.77— 2.87 (6H, m), 3.73 (2H, s), 4.15—4.18(2
3
H, dt like) , 7.00— 7.08 (3H, m), 7.16— 7.25 (3H, m), 7.43 (1H, dd, J =7.5, 2.1Hz), 8.23(1H, dd, J=4.8, 1.8Hz)
MS(ESI + ) :255(M + H)
[0359] 実施例 10
4 ベンジノレ一 9—メチノレ一 3, 4, 5, 6—テトラヒドロ一 2H ピリド [3, 2— g][l, 4] ォキサゾシン 一塩酸塩
2 クロロー 6 メチルニコチン酸を用い、実施例 9に記載する方法と同様にして反 応し、得られた生成物を 1当量の 4N塩ィ匕水素 Z酢酸ェチルで処理することにより標 題化合物を得た。
MS (ESI + )： 269 (M-HC1+H)
[0360] 実施例 11
4— (4—ベンジル— 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f] [l, 4]ォキサゼピン— 8 —ィル)ピぺラジン一 1—力ノレボン酸 tert—ブチノレ
(方法 1)
実施例 3で得られた化合物（0. 275g)、N— Boc—ピぺラジン（0. 205g)、2—ジ シクロへキシルホスフイノ一 2，， 4，， 6，一トリイソプロピル一 1, 1，一ビフエ-ル（XPh os) (0. 048g)および ιιΟΝ& (0. 134g)のトルエン（5mL)溶液をアルゴンガスで 脱気した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) (Pd (dba) ) (0. 046g
2 3
)を加え、アルゴン雰囲気下、 50°Cで 3時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生 成物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液および飽和食 塩水で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒勾配； 10→ 33%酢酸ェチル Zへキサン)で精製することにより標題ィ匕合物（0. 270g, 64%)が 白色粉末として得られた。
[0361] (方法 2)
実施例 3で得られた化合物（1. 30g)、N— Boc—ピぺラジン（0. 97g)、XPhos (0 . 113g)および ιιΟΝ& (0. 637g)のトルエン（25mL)溶液をアルゴンガスで脱気し た後、酢酸パラジウム（Pd (OAc) ) (0. 053g)を加え、アルゴン雰囲気下、 50°Cで 6
2
時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸ェチルで抽出した。有機層 を飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒勾配； 10→33%酢酸ェチル Zへキサン)で精製 することにより標題ィ匕合物（0. 795g, 40%)が白色粉末として得られた。
NMR(CDC1 )： δ 1. 48 (9Η, s) , 3. 04— 3. 07 (2H, m) , 3. 47— 3. 56 (8
3
H, m) , 3. 64 (2H, s) , 3. 66 (2H, s) , 4. 18—4. 22 (2H, m) , 6. 28 (1H, d, J =8. 4Hz) , 7. 20 (1H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 24— 7. 35 (5H, m)
MS (ESI + ) :425 (M + H)
[0362] 実施例 12 4— (4 ベンジル— 7 フルォロ 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォ キサゼピン 8 ィル）ピぺラジン 1一力ルボン酸 tert ブチル
実施例 4で得られた化合物を用い、実施例 11の方法 2に記載する方法と同様にし て標題化合物を得た。
NMR(CDC1 )： δ 1.48 (9Η, s), 3.04— 3.08 (2H, m), 3.40— 3.50(4
3
H, m), 3.50-3.60 (4H, m), 3.61 (2H, s), 3.66 (2H, s), 4.15—4.20 ( 2H, m), 6.97(1H, d, J=12.0Hz), 7.25— 7.38 (5H, m)
MS(ESI + ) :443 (M + H)
[0363] 実施例 13
4 ベンジル一 8 ピぺラジン一 1—ィル一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][
I, 4]ォキサゼピン 三塩酸塩
実施例 11で得られた化合物（0.15g)の MeOH(lOmL)溶液に 4N塩ィ匕水素 Z 酢酸ェチル (0.35mL)を加え、 50°Cで 2時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮 した後、残渣を酢酸ェチルで粉末にすることにより標題ィ匕合物（0.15g, 100%)が 白色アモルファス晶として得られた。
— NMR(DMSO d ): 63. 10— 3.20 (4H, m), 3.34— 3.55 (2H, m), 3
6
.70-3.80 (4H, m), 4. 15—4.60 (6H, m), 6.67(1H, d, J = 8.1Hz), 7.4 4-7.50 (3H, m), 7.53(1H, d, J = 8.1Hz), 7.62— 7.70 (2H, m), 9.46 ( 2H, brs), 11.62(1H, brs)
MS(ESI + ) :325(M— 3HC1+H)
[0364] 実施例 14
4— (4 ベンジル— 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキサゼピン— 8 —ィル）— 1, 4 ジァゼパン— 1—カルボン酸 tert—ブチル
実施例 3で得られた化合物および 1― Boc -ホモピぺラジンを用 、、実施例 11の 方法 2に記載する方法と同様にして標題ィ匕合物を得た。
NMR(CDC1 )： δ 1.40-1.44 (9Η, m), 1.90— 2.00 (2H, m), 3.02
3
-3.05 (2H, m), 3.20— 3.38 (2H, m), 3.50— 3.70 (8H, m), 3.73— 3. 77 (2H, m), 4.17—4.20 (2H, m), 6.15(1H, d, J = 8.1Hz), 7.14(1H, d , J = 8.1Hz), 7.20-7.35 (5H, m)
MS(ESI + ) :439(M + H)
[0365] 実施例 15
4 ベンジル一 8— (1, 4 ジァゼパン一 1—ィル） 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド[ 3, 2-f][l, 4]ォキサゼピン 三塩酸塩
実施例 14で得られた化合物を用い、実施例 13に記載する方法と同様にして標題 化合物を得た。
— NMR(DMSO— d ): 62.00— 2.20 (2H, m), 3.05— 3.30 (4H, m), 3
6
.30-3.55 (2H, m), 3.60— 3.70 (2H, m), 3.85—4.00 (4H, m), 4.10 —4.65 (6H, m), 6.50(1H, d, J = 8.4Hz), 7.45— 7.48 (4H, m), 7.60— 7.80 (2H, m), 9.36 (3H, brs), 11.60 (2H, brs)
MS(ESI + ) :339(M— 3HC1+H)
[0366] 実施例 16
4— (4 ベンジノレ一 3—メチノレ一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]才キ サゼピン— 8—ィル）ピぺラジン— 1 カルボン酸 tert—ブチル
実施例 5で得られた化合物を用い、実施例 11の方法 1に記載する方法と同様にし て標題化合物を得た。
— NMR(CDC1 )： δ 1.22 (3Η, d, J = 6.4Hz), 1.48 (9H, s), 3.20— 3.3
3
0(1H, m), 3.51 (9H, m), 3.69 (2H, s), 4.03(1H, d, J=15.6Hz), 4.12 (1H, dd, J=12.8, 7.3Hz), 4.24 (1H, dd, J=12.8, 3.0Hz), 6.26 (1H, d, J = 8. 1Hz), 7.11 (1H, d, J = 8. 1Hz), 7.24— 7.35 (5H, m)
MS(ESI + ) :439(M + H)
[0367] 実施例 17
4 ベンジル一 3—メチル 8 ピぺラジン一 1—ィル一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリ ド [3, 2-f][l, 4]ォキサゼピン 三塩酸塩
実施例 16で得られた化合物を用 Vヽ、実施例 13に記載する方法と同様にして標題 化合物を得た。
— NMR(DMSO— d )： δ 1.44&1.53 (total 3H, d, J = 6.9Hz), 3.13(4 H, brs), 3.75 (4H, brs), 4. 10—4.40 (4H, m), 4.55 (1H, t like) , 6.68 ( 1H, d, J=4.6Hz), 7.46 (3H, brs), 7.54 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.70 (2H, b rs), 9.56 (3H, brs), 11.40&11.76 (total 3H, brs)
MS(ESI + ) :339(M— 3HC1+H)
[0368] 実施例 18
4— (4 ベンジノレ一 2—メチノレ一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]才キ サゼピン— 8—ィル）ピぺラジン— 1 カルボン酸 tert—ブチル
実施例 6で得られた化合物を用い、実施例 11の方法 1に記載する方法と同様にし て標題化合物を得た。
— NMR(CDC1 )： δ 1.35 (3Η, d, J = 6.4Hz), 1.48 (9H, s), 2.85— 3.0
3
0(2H, m), 3.50 (8H, brs), 3.62 (2H, d, J=10.9Hz), 3.66 (2H, d, J=4 .5Hz), 4.31 (1H, m), 6.27(1H, d, J = 7.9Hz), 7. 16(1H, d, J = 8.3Hz) , 7.25-7, 35 (5H, m)
MS(ESI + ) :439(M + H)
[0369] 実施例 19
4 ベンジル一 2—メチル 8 ピぺラジン一 1—ィル一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリ ド [3, 2-f][l, 4]ォキサゼピン 三塩酸塩
実施例 18で得られた化合物を用 Vヽ、実施例 13に記載する方法と同様にして標題 化合物を得た。
NMR(DMSO d )： δ 1.32 (3Η, d, J = 6.4Hz), 3. 14 (4H, brs), 3.2
6
0-3.50 (2H, m), 3.72 (4H, brs), 3.85—4.80 (7H, m), 6.66(1H, d lik e), 7.45-7.50 (4H, m), 7.60— 7.70 (2H, m), 9.32 (2H, brs)
MS(ESI + ) :339(M— 3HC1+H)
[0370] 実施例 20
4 ベンジル一 2—メチル 8 モルホリン一 4—ィル一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2-f][l, 4]ォキサゼピン
実施例 6で得られた化合物およびモルホリンを用い、実施例 11の方法 1に記載す る方法と同様にして標題ィ匕合物を得た。 H— NMR(CDCl): δ 1.36 (3H, d, J = 6.4Hz), 2.92 (2H, ddd like) , 3.4
3
7(4H, m), 3.55-3.75 (4H, m), 3.80 (4H, t, J=4.9Hz), 4.25—4.40 ( 1H, m), 6.26 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.18(1H, d, J = 8. OHz), 7.25— 7.40 (5H, m)
MS(ESI + ) :340(M + H)
[0371] 実施例 21
4 ベンジル一 2—メチル 8 ピぺリジン一 1—ィル一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2-f][l, 4]ォキサゼピン
実施例 6で得られた化合物およびピぺリジンを用い、実施例 11の方法 1に記載する 方法と同様にして標題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 )： δ 1.35 (3Η, d, J = 6.4Hz), 1.57—1.65 (6H, m), 2.
3
85-2.95 (2H, m), 3.64 (4H, brs), 3.60— 3.75 (4H, m), 4.25—4.35( 1H, m), 6.27(1H, d, J = 8.3Hz), 7.12(1H, d, J = 8.3Hz), 7.25— 7.40 (5H, m)
MS(ESI + ) :338(M + H)
[0372] 実施例 22
4— (3—メチル 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキサゼピン一 8— ィル）ピぺラジン— 1—カルボン酸 tert -ブチル
実施例 16で得られた化合物（0.23g)の MeOH(5mL)溶液に 10%水酸ィ匕パラジ ゥム (0.023g)を加え、 1気圧の水素雰囲気下、室温で 20時間撹拌した。触媒をろ 別した後、ろ液を減圧下に濃縮することにより標題ィ匕合物 (0.17g, 92%)が白色粉 末として得られた。
NMR(CDC1 )： δ 1. 12(3H, d, J = 6.6Hz), 1.48 (9H, s), 1.64(1H, b
3
rs), 3.25-3.35 (1H, m), 3.49 (8H, brs like) , 3.67(1H, dd, J=12.3, 8. OHz), 3.85 (2H, dt like) , 4.36 (1H, dd like) , 6, 28 (1H, d, J = 8.1H z), 7.29(1H, d, J = 8.1Hz)
MS(ESI + ) :349(M + H)
[0373] 実施例 23 4- (3, 4 ジメチル— 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキサゼピン 8-ィル）ピぺラジン 1 カルボン酸 tert ブチル
実施例 22で得られた化合物（0.30g)およびパラホルムアルデヒド (0.052g)の酢 酸（0.20mL)および CH CI (4mL)混合溶液に NaBH(OAc) (0.274g)をカロえ
2 2 3
、室温で 25時間撹拌した。さらにパラホルムアルデヒド（0.052g)と NaBH(OAc) (
3
0.274g)を加え、室温で 3日間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を CH
2
C1で抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲ
2
ルカラムクロマトグラフィー (溶媒勾配； 30→60%酢酸ェチル Zへキサン)で精製す ることにより標題ィ匕合物（0.122g, 39%)が無色油状物として得られた。
— NMR(CDC1 )： δ 1. 17(3H, d, J = 6.8Hz), 1.48 (9H, s), 2.34 (3H, s
3
), 3.04 (1H, m), 3.49 (8H, brs like) , 3.71 (1H, d, J=15.0Hz), 3.88 ( 1H, d, J=15.0Hz), 3.96(1H, dd, J=12.9, 7.0Hz), 4.20(1H, dd, J=l
2.9, 2.2Hz), 6.29(1H, d, J = 8.1Hz), 7.30(1H, d, J = 8.6Hz)
MS(ESI + ) :363(M + H)
[0374] 実施例 24
3, 4 ジメチル— 8 ピぺラジン— 1—ィル— 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f ][1, 4]ォキサゼピン 三塩酸塩
実施例 23で得られた化合物（0.086g)の 4N塩ィ匕水素 Z酢酸ェチル（3. OmL)を 室温で 2時間撹拌した。析出物をろ取し、 MeOH 酢酸ェチルカも再結晶すること により標題ィ匕合物（0.063g, 71%)が白色粉末として得られた。
NMR(DMSO— d )： δ 1.25&1, 47 (total 3H, dX2, J = 6.8 & 6.4Hz
6
), 2.78 (1H, brs like) , 3.15 (4H, brs like) , 3.73(1H, brs like) , 3.90 —4.20 (2H, m), 4.24 & 4. 18 (total 3H, sX2), 4.44 (2H, t like) , 6.68 & 6.72 (total 1H, dX2, J = 8.3 & 8.5Hz), 7.66 & 7.72 (total 1H, dX2 , J = 8.3 & 8.3Hz), 9.38 (2H, brs), 11.08&11.69 (total 1H, brs X 2) MS(ESI + ) :263(M— 3HC1+H)
[0375] 実施例 25
4 （4一べンジルー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [4, 3—f][l, 4]ォキサゼピンー9 ィル）ピぺラジン 1 カルボン酸 tert ブチル
実施例 8で得られた化合物を用い、実施例 11の方法 2に記載する方法と同様にし て標題化合物を得た。
NMR(CDC1 )： δ 1.48 (9Η, s), 3.09— 3.12(2H, m), 3.37— 3.43(4
3
H, m), 3.53-3.60 (4H, m), 3.65 (2H, s), 3.74 (2H, s), 4.05—4.09 ( 2H, m), 6.51 (1H, d, J=4.8Hz), 7.25— 7.38 (5H, m), 7.87(1H, d, J = 4.8Hz)
MS(ESI + ) :425 (M + H)
[0376] 実施例 26
4 ベンジル一 9 ピぺラジン一 1—ィル一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [4, 3— f][
I, 4]ォキサゼピン 一塩酸塩
実施例 25で得られた化合物（0.450g)の 4N塩ィ匕水素 Z酢酸ェチル（5mL)およ び MeOH (5mL)混合溶液を室温で 14時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し た後、残渣に水および酢酸ェチルをカ卩え、水酸ィ匕ナトリウム水溶液でアルカリ性とし た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（溶媒勾配； 50%酢酸ェチル Zへキサン→1%アンモニア Z酢酸ェチル)で精製 することにより 4 ベンジル一 9 ピぺラジン一 1—ィル一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリ ド [4, 3-f][l, 4]ォキサゼピン (0.21g, 61%)が無色油状物として得られた。
— NMR(CDC1 ): 63.01— 3.60 (4H, m), 3.09— 3.12(2H, m), 3.39
3
-3.43 (4H, m), 3.65 (2H, s), 3.74 (2H, s), 4.05—4.09 (2H, m), 6.5 0(1H, d, J=4.8Hz), 7.25— 7.40 (5H, m), 7.88(1H, d, J=4.8Hz) 得られた油状物（0.21g)を 1当量の 4N塩ィ匕水素 Z酢酸ェチルで処理することに より標題化合物 (0.125g)が白色粉末として得られた。
MS (ESI + )： 325 (M-HC1+H)
[0377] 実施例 27
2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2-f][l, 4]ォキサゼピン 二塩酸塩
(工程 1)
実施例 1で得られた化合物（4.36g)の 1, 2 ジクロロェタン（30mL)溶液にクロ口 ギ酸 1 クロ口ェチル（2.4mL)を室温でカ卩え、 100°Cで 2時間撹拌した。反応溶 液を減圧下に濃縮後、得られた残渣を MeOH(30mL)に溶解させ、 80°Cで 1時間 撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮後、得られた残渣をァセトニトリル (20mL)に溶 解させ、 Et N(0.64mL)および Boc 0(1. Og)を加え、室温で 14時間撹拌した。
3 2
反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩ィ匕 アンモ-ゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した
。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配； 20→66%酢酸ェチ ル Zへキサン)で精製することにより 2, 3 ジヒドロピリド [3, 2-f][l, 4]ォキサゼピ ン一 4(5H)—カルボン酸 tert—ブチル（2.4g, 54%)が白色粉末として得られた — NMR(CDC1 )： δ 1.42 (9Η, s), 3.84 (2H, t, J=4.5Hz), 4.21 (2H, t
3
, J=4.5Hz), 4.38-4.52 (2H, m), 7.00— 7.04 (1H, m), 7.53— 7.70 ( 1H, m), 8.14-8.24 (1H, br)
[0378] (工程 2)
工程 1で得られた化合物を用い、実施例 13に記載する方法と同様にして標題ィ匕合 物を得た。
— NMR(DMSO d ): 63.44— 3.54 (2H, m), 4.30—4.42 (4H, m), 7
6
.23(1H, dd, J = 6.9, 4.5Hz), 7.96(1H, dd, J = 6.9, 1.5Hz), 8.24 (1H , dd, J=4.5, 1.5Hz), 9.97(3H, brs)
MS(ESI + ) :151(M— 2HC1+H)
[0379] 実施例 28
8—メチル 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2-f][l, 4]ォキサゼピン 二塩酸塩 実施例 2で得られた化合物を用い、実施例 27に記載する方法と同様にして標題ィ匕 合物を得た。
NMR(DMSO d ): 62.41 (3H, s), 3.48 (2H, brs), 4.26—4.40(4
6
H, m), 6.60-7.30(1H, br), 7.11 (1H, d, J = 7.5Hz), 7.86(1H, d, J = 7.5Hz), 9.92 (2H, brs)
MS(ESI + ) :165(M— 2HC1+H) [0380] 実施例 29
8 クロ口一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2-f][l, 4]ォキサゼピン 一塩酸塩 (工程 1)
実施例 3で得られた化合物を用い、実施例 27の工程 1に記載する方法と同様にし て 8 クロ口一 2, 3 ジヒドロピリド [3, 2-f][l, 4]ォキサゼピン一 4 (5H)—カルボ ン酸 tert ブチルが白色粉末として得られた。
— NMR(CDC1 )： δ 1.42 (9Η, s), 3.84 (2H, t like, J=4. 5Hz), 4. 22 (
3
2H, t like, J=4. 5Hz), 4. 35—4. 50 (2H, m), 7.05(1H, d like, J = 7. 2 Hz), 7.45-7.64(1H, m)
[0381] (工程 2)
工程 1で得られた化合物を用い、実施例 13に記載する方法と同様にして標題ィ匕合 物を得た。
— NMR(DMSO— d ): 63.49— 3. 52 (2H, m), 4. 36 (2H, s), 4, 39—4.
6
43 (2H, m), 7. 35(1H, d, J = 7.8Hz), 7. 97(1H, d, J = 7.8Hz), 9.80 (2H , brs)
MS (ESI + )： 185 (M-HC1+H)
[0382] 実施例 30
4- (2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2-f][l, 4]ォキサゼピン一 8—ィル）ピペラ ジン 1 カルボン酸 tert ブチル
実施例 11で得られた化合物を用い、実施例 22に記載する方法と同様にして標題 化合物を得た。
NMR(CDC1 )： δ 1.47 (9Η, s), 3. 22 (2H, t, J=4. 5Hz), 3.49 (8H, s
3
like) , 3.83 (2H, s), 4. 18 (2H, t, J=4. 5Hz), 6. 28 (1H, d, J = 8. 1Hz), 7. 31 (1H, d, J = 8. 1Hz)
MS(ESI + ) :335(M + H)
[0383] 実施例 31
8 ピぺラジン一 1—ィル一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2-f][l, 4]ォキサゼ ピン 三塩酸塩 実施例 30で得られた化合物を用い、実施例 13に記載する方法と同様にして標題 化合物を得た。
NMR(DMSO d ): 63. 11 (4H, brs), 3.40— 3.50 (2H, m), 3.70—
6
3.80 (4H, m), 4.17(2H, brs), 4.28 (2H, brs), 6.66 (1H, d, J = 8.4Hz) , 7.69 (1H, d, J = 8.4Hz), 9.40— 9.85 (4H, m)
MS(ESI + ) :235(M— 3HC1+H)
[0384] 実施例 32
4- (2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2-f][l, 4]ォキサゼピン一 8—ィル）ピペラ ジン 1 カルボン酸べンジル 二塩酸塩
(工程 1)
実施例 29の工程 1で得られた化合物および 1 ピぺラジンカルボン酸ベンジルを 用い、実施例 11の方法 2に記載する方法と同様にして 8— {4 [ (ベンジルォキシ） カルボ-ル]ピぺラジン 1ーィル } 2, 3 ジヒドロピリド [3, 2-f][l, 4]ォキサゼ ピン—4(5H)—力ルボン酸 tert ブチルを得た。
— NMR(CDC1 )： δ 1.42 (9Η, s), 3.48— 3.65 (8H, m), 3.78 (2H, t, J
3
=4.5Hz), 4.15-4.44 (4H, m), 5.16 (2H, s), 6.29(1H, d, J = 7.8Hz) , 7.28-7.40 (6H, m)
[0385] (工程 2)
工程 1で得られた化合物を用い、実施例 26に記載する方法と同様にして標題ィ匕合 物を得た。
NMR(DMSO d ): 63.35— 3.58 (6H, m), 4. 15 (2H, brs), 4.25(2
6
H, brs), 4.90-5.20 (4H, br), 5. 11 (2H, s), 6.58(1H, d, J = 8.4Hz), 7 .30-7.45 (5H, m), 7.63(1H, d, J = 8.4Hz), 9.62 (2H, brs)
MS(ESI + ) :369(M— 2HC1+H)
[0386] 実施例 33
4- (2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2-f][l, 4]ォキサゼピン一 8—ィル）ピペラ ジン 1一力ノレボン酸メチノレ
(工程 1) 実施例 32の工程 1で得られたィ匕合物（1. llg)の EtOH(30mL)溶液に 10%水酸 化パラジウム (0.20g)を加え、 1気圧の水素雰囲気下、室温で 14時間撹拌した。触 媒をろ別した後、ろ液を減圧下に濃縮することにより 8 ピぺラジン一 1—ィル一 2, 3 ージヒドロピリド [3, 2—f][l, 4]ォキサゼピン 4(5H)—力ルボン酸 tert ブチル (0.45g, 57%)が白色粉末として得られた。
NMR(CDC1 )： δ 1.42 (9Η, s), 2.98 (4H, t, J = 5. OHz), 3.50 (4H, t
3
, J = 5.0Hz), 3.79 (2H, t, J=4.5Hz), 4. 15—4.42 (4H, m), 6.30(1H, d, J = 8.4Hz), 7.30-7.45 (1H, m)
[0387] (工程 2)
工程 1で得られた化合物（0. 26g)および Et N(0. 21111 の1¾ （10111 溶液
3
にクロロギ酸メチル (0.12mL)を 0°Cで加え、 0°Cで 1時間撹拌した。反応混合物を 水に注いだ後、生成物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩ィ匕アンモニゥム水 溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配； 10→50%酢酸ェチル Zへキサン） で精製することにより 8— [4— (メトキシカルボニル)ピぺラジン一 1—ィル]—2, 3- ジヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキサゼピン 4(5H)—力ルボン酸 tert ブチル（ 0.21g, 69%)が無色油状物として得られた。
— NMR(CDC1 )： δ 1.42 (9Η, s), 3.48— 3.60 (8H, m), 3.73 (3H, s),
3
3.77-3.81 (2H, m), 4. 15—4.42 (4H, m), 6.30(1H, d, J = 8. OHz), 7. 30-7.50(1H, m)
[0388] (工程 3)
工程 2で得られた化合物（0.21g)、 4N塩化水素 Z酢酸ェチル (5mL)および酢酸 ェチル (5mL)混合溶液を室温で 3時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮した後 、残渣に水および酢酸ェチルを加え、水酸ィ匕ナトリウム水溶液でアルカリ性とした。有 機層を飽和食塩水で洗浄し、濃縮することにより標題ィ匕合物（0.13g, 83%)が白色 粉末として得られた。
— NMR(CDC1 ): 63.20— 3.23 (2H, m), 3.47— 3.60 (8H, m), 3.73 (
3
3H, s), 3.83 (2H, s), 4.16—4.20 (2H, m), 6.29(1H, d, J = 8.4Hz), 7. 31 (1H, d, J = 8.4Hz)
MS(ESI + ) :293(M + H)
[0389] 実施例 34
4- (2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2-f][l, 4]ォキサゼピン一 8—ィル）ピペラ ジン 1一力ノレボン酸イソプロピノレ
実施例 33の工程 1で得られたィ匕合物およびクロロギ酸イソプロピルを用い、実施例 33の工程 2および 3に記載する方法と同様にして標題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 )： δ 1.27 (6Η, d, J = 6.3Hz), 1.42 (9H, s), 3.45— 3.6
3
0(8H, m), 3.77-3.81 (2H, m), 4.15—4.45 (4H, m), 4.95(1H, septet , J = 6.3Hz), 6.30(1H, d, J = 8.1Hz), 7.30— 7.50(1H, m)
MS(ESI + ) :321(M + H)
[0390] 実施例 35
8— (4 ァセチルビペラジン— 1—ィル）—2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][ 1, 4]ォキサゼピン
実施例 33の工程 1で得られたィ匕合物および塩ィ匕ァセチルを用い、実施例 33のェ 程 2および 3に記載する方法と同様にして標題ィヒ合物を得た。
— NMR(CDC1 ): 62. 14 (3H, s), 3.20— 3.24 (2H, m), 3.43— 3.50(2
3
H, m), 3.52-3.64 (4H, m), 3.70— 3.75 (2H, m), 3.84 (2H, s), 4.17 —4.20 (2H, m), 6.29(1H, d, J = 8.1Hz), 7.33(1H, J = 8.1Hz)
MS(ESI + ) :277(M + H)
[0391] 実施例 36
8— (4—イソブチリルビペラジン一 1—ィル） 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f ][1, 4]ォキサゼピン
実施例 33の工程 1で得られたィ匕合物および塩化イソプチリルを用い、実施例 33の 工程 2および 3に記載する方法と同様にして標題ィヒ合物を得た。
NMR(CDC1 )： δ 1. 15 (6Η, d, J = 6.6Hz), 2.83 (1H, septet, J = 6.6
3
Hz), 3.20-3.23 (2H, m), 3.40— 3.50 (2H, m), 3.60 (4H, s like) , 3. 68-3.80 (2H, m), 3.84 (2H, s), 4. 16—4.20 (2H, m), 6.30(1H, d, J = 8.4Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.4Hz)
MS(ESI + ) :305(M + H)
[0392] 実施例 37
8— [4— (3, 3 ジメチルブタノィル）ピぺラジン一 1—ィル]—2, 3, 4, 5—テトラヒド 口ピリド [3, 2-f][l, 4]ォキサゼピン
実施例 33の工程 1で得られたィ匕合物および塩ィ匕 tert—プチルァセチルを用い、実 施例 33の工程 2および 3に記載する方法と同様にして標題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 )： δ 1.07 (9Η, s), 2.30 (2H, s), 3.20— 3.23 (2H, m),
3
3.43-3.47 (2H, m), 3.54— 3.64 (4H, m), 3.72— 3.76 (2H, m), 3.84 (2H, s), 4. 16-4.20 (2H, m), 6.29(1H, d, J = 8.1Hz), 7.32(1H, d, J =8. 1Hz)
MS(ESI + ) :333(M + H)
[0393] 実施例 38
N—イソプロピル一 4— (2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキサゼピン 8 ィル）ピぺラジン 1 カノレボキサミド
実施例 33の工程 1で得られたィ匕合物およびイソシアン酸イソプロピルを用い、実施 例 33の工程 2および 3に記載する方法と同様にして標題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 )： δ 1. 17(6H, d, J = 6.6Hz), 3.20— 3.23 (2H, m), 3.
3
44-3.50 (4H, m), 3.52— 3.58 (4H, m), 3.83 (2H, s), 4.00(1H, septe t, J = 6.6Hz), 4.16-4.28 (3H, m), 6.27(1H, d, J = 8.1Hz), 7.31(1H , d, J = 8.1Hz)
MS(ESI + ) :320(M + H)
[0394] 実施例 39
8— (4—イソプロピルスルホ -ルピペラジン一 1—ィル） 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピ リド [3, 2-f][l, 4]ォキサゼピン
実施例 33の工程 1で得られたィ匕合物および塩化イソプロピルスルホ二ルを用 ヽ、 実施例 33の工程 2および 3に記載する方法と同様にして標題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 )： δ 1.36 (6Η, d, J = 6.9Hz), 3. 16— 3.26 (3H, m), 3. 42-3.45 (4H, m), 3.56— 3.60 (4H, m), 3.84 (2H, s), 4. 16—4.20(2 H, m), 6.29 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.33 (1H, d, J = 7.8Hz)
MS(ESI + ) :341(M + H)
[0395] 実施例 40
8 ピぺリジン— 1—ィル— 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2-f][l, 4]ォキサゼ ピン
(工程 1)
実施例 29の工程 1で得られたィ匕合物およびピぺリジンを用い、実施例 11の方法 2 に記載する方法と同様にして 8 ピペリジンー1ーィルー 2, 3 ジヒドロピリド [3, 2- f][l, 4]ォキサゼピン 4 (5H)—力ルボン酸 tert ブチルを得た。
— NMR(CDC1 )： δ 1.42 (9Η, s), 1.62 (6H, brs), 3.48 (4H, brs), 3.7
3
6-3.79 (2H, m), 4.12—4.40 (4H, m), 6.30(1H, d, J = 8.4Hz), 7.25 -7.40(1H, m)
[0396] (工程 2)
工程 1で得られた化合物を用い、実施例 33の工程 3に記載する方法と同様にして 標題化合物を得た。
— NMR(CDC1 )： δ 1.62 (6Η, s like) , 3.18— 3.22 (2Η, m), 3.44—4.
3
54 (4Η, brs), 3.81 (2H, s), 4.15—4. 19 (2H, m), 6.28 (1H, d, J = 8.1H z), 7.26 (1H, d, J = 8.1Hz)
MS(ESI + ) :234(M + H)
[0397] 実施例 41
8 モルホリン— 4—ィル— 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキサゼ ピン
実施例 29の工程 1で得られたィ匕合物およびモルホリンを用い、実施例 40に記載す る方法と同様にして標題ィ匕合物を得た。
NMR(CDC1 ): 63.20— 3.23 (2H, m), 3.44— 3.48 (4H, m), 3.77
3
-3.81 (4H, m), 3.84 (2H, s), 4.16—4.20 (2H, m), 6.28 (1H, d, J = 8. 1Hz), 7.32(1H, d, J = 8.1Hz) MS(ESI + ) :236(M + H)
[0398] 実施例 42
4- (2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2-f][l, 4]ォキサゼピン— 8—ィル） 1, 4 ジァゼパン 1 カルボン酸 tert ブチル
実施例 3で得られた化合物および 1― Boc -ホモピぺラジンを用 、、実施例 11の 方法 2および実施例 22に記載する方法と同様にして標題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 )： δ 1.40-1.44 (9Η, m), 1.90— 2.00 (2H, m), 3. 18
3
-3.38 (4H, m), 3.50— 3.68 (4H, m), 3.74 (2H, t, J=4.5Hz), 3.81(2 H, s), 4. 17(2H, t, J=4.5Hz), 6.15(1H, d, J = 8.4Hz), 7.25(1H, d, J =8.4Hz)
MS(ESI + ) :349(M + H)
[0399] 実施例 43
8 ピロリジン一 1—ィル一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2-f][l, 4]ォキサゼピ ン 二トリフルォロ酢酸塩
実施例 29の工程 1で得られた化合物のトルエン溶液（0.20mol/L, 500 に 、ピロリジンのトルエン溶液（0.22mol/L, 500/z L)、 XPhos(14.4mg)ゝ Pd(OA c) (2.4mg)、および ιιΟΝ&(13.5mg)を室温でカ卩え、反応容器をアルゴンガス
2
で脱気した。反応容器をマイクロウエーブ反応装置で 80°C、 6分間照射した。反応溶 液に水（2mL)をカ卩え、酢酸ェチル（3mL)で抽出した。酢酸ェチルを減圧下に留去 し、残渣を DMSO(lmL)に溶解し、分取 HPLCにより精製した。得られた残渣に TF A(l.5mL)を加え、室温で 14時間撹拌した。 TFAを減圧下に留去し、残渣を水（1 mL)に溶解した。高極性分取 HPLCにより精製して標題ィ匕合物（2.5mg)を得た。 MS(ESI + ) :220(M-2TFA+H)
[0400] 以下の実施例 44〜75に記載する化合物は、実施例 29の工程 1で得られた化合物 およびそれぞれ対応するァミン誘導体を用い、実施例 43に記載する方法と同様に反 応し、処理することにより合成した。
実施例 44
N, N ジェチノレー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2—f][l, 4]ォキサゼピンー8 —ァミン 二トリフルォロ酢酸塩
MS(ESI + ) :222(M-2TFA+H)
実施例 45
N— (2—メトキシェチル）一 N—メチル 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l , 4]ォキサゼピン— 8—ァミン 二トリフルォロ酢酸塩
MS(ESI + ) :238(M— 2TFA+H)
実施例 46
8 ァゼパン一 1—ィル一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2-f][l, 4]ォキサゼピ ン 二トリフルォロ酢酸塩
MS(ESI + ) :248(M— 2TFA+H)
実施例 47
N シクロへキシル N—メチル 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォ キサゼピン— 8—ァミン 二トリフルォロ酢酸塩
MS(ESI + ) :262(M-2TFA+H)
実施例 48
N べンジルー N—メチルー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2—f][l, 4]ォキサ ゼピン— 8—ァミン 二トリフルォロ酢酸塩
MS(ESI + ) :270(M-2TFA+H)
実施例 49
8— (2—メチノレビペリジン一 1—ィノレ）一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキサゼピン 二トリフルォロ酢酸塩
MS(ESI + ) :248(M— 2TFA+H)
実施例 50
8- (3, 5 ジメチルビペリジン— 1—ィル）—2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f ][1, 4]ォキサゼピン 二トリフルォロ酢酸塩
MS(ESI + ) :262(M-2TFA+H)
実施例 51
8-[(2R, 6S)-2, 6 ジメチルモルホリン一 4—ィル]—2, 3, 4, 5—テトラヒドロピ リド [3, 2—f][l, 4]ォキサゼピン 二トリフルォロ酢酸塩
MS(ESI + ) :264(M— 2TFA+H)
実施例 52
8— [(2R)— 2— (メトキシメチル）ピロリジン一 1—ィル]—2, 3, 4, 5—テトラヒドロピ リド [3, 2—f][l, 4]ォキサゼピン 二トリフルォロ酢酸塩
MS (ESI+) :264(M— 2TFA+H)
実施例 53
8— (4—メチノレビペラジン一 1—ィノレ）一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキサゼピン 三トリフルォロ酢酸塩
MS(ESI + ) :249(M— 3TFA+H)
実施例 54
8— [4— (ピロリジン一 1—ィル）ピぺリジン一 1—ィル]—2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリ ド [3, 2-f][l, 4]ォキサゼピン 三トリフルォロ酢酸塩
MS(ESI + ) :303(M— 3TFA+H)
実施例 55
8— [4— (ピリミジン一 2—ィル）ピぺラジン一 1—ィル]—2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリ ド [3， 2-f][l, 4]ォキサゼピン 二トリフルォロ酢酸塩
MS(ESI + ) :313(M— 2TFA+H)
実施例 56
N—(l ベンジルピロリジン一 3—ィル） N—メチル 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリ ド [3, 2-f][l, 4]ォキサゼピン一 8 ァミン 三トリフルォロ酢酸塩
MS(ESI + ) :339(M— 3TFA+H)
実施例 57
8—（3, 4 ジヒドロキノリン 1(2H)—ィノレ） 2， 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキサゼピン 二トリフルォロ酢酸塩
MS(ESI + ) :282(M— 2TFA+H)
実施例 58
8— [4— (2 フエニルェチル）ピぺラジン一 1 ィル]—2， 3, 4, 5—テトラヒドロピリ ド [3, 2-f][l, 4]ォキサゼピン 三トリフルォロ酢酸塩
MS(ESI + ) :339(M— 3TFA+H)
実施例 59
8— (4 フエノキシピペリジン一 1—ィル） 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][ 1, 4]ォキサゼピン 二トリフルォロ酢酸塩
MS(ESI + ) :326(M— 2TFA+H)
実施例 60
8— [4— (2 チェ-ルカルポ-ル）ピぺラジンー1ーィル ]—2, 3, 4, 5—テトラヒドロ ピリド [3, 2-f][l, 4]ォキサゼピン 二トリフルォロ酢酸塩
MS(ESI + ) :345(M— 2TFA+H)
実施例 61
8- (5, 5 ジメチル一 1, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 2H— 2 ベンゾァゼピン一 2—ィ ル）— 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2-f][l, 4]ォキサゼピン 二トリフルォロ酢 酸塩
MS(ESI + ) :324(M— 2TFA+H)
実施例 62
8— (3—フエ-ルビ口リジン— 1—ィル）—2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l , 4]ォキサゼピン 二トリフルォロ酢酸塩
MS(ESI + ) :296(M— 2TFA+H)
実施例 63
N—メチル N— (3 フエ-ルプロピル）一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][ 1, 4]ォキサゼピン 8 ァミン 二トリフルォロ酢酸塩
MS(ESI + ) :298(M— 2TFA+H)
実施例 64
8—{4 [2 （フエ-ルスルホ -ル）ェチル]ピぺラジンー1ーィル }ー2, 3, 4, 5— テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキサゼピン 三トリフルォロ酢酸塩
MS(ESI + ) :403(M-3TFA+H)
実施例 65 8—[4一（1H—イミダゾ [4, 5— c]ピリジンー1 ィルメチル）ピぺリジンー1 ィル] -2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2-f][l, 4]ォキサゼピン 三トリフルォロ酢酸 塩
MS(ESI + ) :365(M— 3TFA+H)
実施例 66
8— [4— (2 モルホリン— 4—ィルェチル）ピぺラジン— 1—ィル]—2, 3, 4, 5—テ トラヒドロピリド [3, 2-f][l, 4]ォキサゼピン 四トリフルォロ酢酸塩
MS (ESI + )： 348 (M-4TFA+H)
実施例 67
8— [4— (4 フエ-ルブチル）ピぺラジンー1ーィル ]—2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリ ド [3, 2— f][l, 4]ォキサゼピン 三トリフルォロ酢酸塩
MS(ESI + ) :367(M— 3TFA+H)
実施例 68
8— [4— (2 ピリジン一 2—ィルェチル）ピぺラジン一 1—ィル]—2, 3, 4, 5—テトラ ヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキサゼピン 四トリフルォロ酢酸塩
MS(ESI + ) :340(M— 4TFA+H)
実施例 69
1，一（2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキサゼピン一 8—ィル） 2, 3 ジヒドロスピロ [インデン一 1, 4，一ピぺリジン] 二トリフルォロ酢酸塩
MS(ESI + ) :336(M— 2TFA+H)
実施例 70
8—（4ー 61^—ブチルピぺリジンー1ーィル）ー2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2 f][l, 4]ォキサゼピン 二トリフルォロ酢酸塩
MS(ESI + ) :290(M— 2TFA+H)
実施例 71
8— (2 フエ-ルモルホリン— 4—ィル）—2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l , 4]ォキサゼピン 二トリフルォロ酢酸塩
MS(ESI + ) :312(M— 2TFA+H) 実施例 72
8— [2— (4—メトキシフエ-ル）モルホリン一 4—ィル]—2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリ ド [3, 2— f][l, 4]ォキサゼピン 二トリフルォロ酢酸塩
MS(ESI + ) :342(M— 2TFA+H)
実施例 73
8— [2— (2 クロ口フエ-ル）モルホリン一 4—ィル]—2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド[ 3, 2-f][l, 4]ォキサゼピン 二トリフルォロ酢酸塩
MS(ESI + ) :346(M— 2TFA+H)
実施例 74
N-(3, 3 ジフエ-ルブチル） N—メチルー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2 — f][l, 4]ォキサゼピン一 8—ァミン 二トリフルォロ酢酸塩
MS(ESI + ) :388(M— 2TFA+H)
実施例 75
8— (才クタヒドロキノリン一 1(2H)—ィノレ）一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f] [1, 4]ォキサゼピン 二トリフルォロ酢酸塩
MS(ESI + ) :288(M— 2TFA+H)
実施例 76
8 フエ-ルー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキサゼピン
(工程 1)
実施例 29の工程 1で得られた化合物（0.285g)、フエ-ルボロン酸（0.183g)お よび炭酸カリウム（0. 138g)のトルエン（lOmL)および水（0.5mL)混合溶液をアル ゴンガスで脱気した後、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム（0) (Pd(PPh )
3 4
) (0. 116g)をカ卩え、アルゴン雰囲気下、 90°Cで 14時間撹拌した。反応溶液を水に 注いだ後、生成物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液 および飽和食塩水で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶 媒勾配； 10→33%酢酸ェチル Zへキサン)で精製することにより 8 フエニル— 2, 3 ージヒドロピリド [3, 2—f][l, 4]ォキサゼピン 4(5H)—力ルボン酸 tert ブチル (0.040g, 12%)が白色粉末として得られた。 H— NMR(CDC1 ): 61.43 (9H, s), 3.85— 3.88 (2H, m), 4.26—4.29(2
3
H, m), 4.42-4.58 (2H, m), 7.38— 7.75 (5H, m), 7.98 (2H, d, J = 7.2 Hz)
[0402] (工程 2)
工程 1で得られた化合物を用い、実施例 33の工程 3に記載する方法と同様にして 標題化合物を得た。
— NMR(CDC1 ): 63.27— 3.31 (2H, m), 3.99 (2H, s), 4.23—4.28(2
3
H, m), 7.36-7.50 (4H, m), 7.57(1H, d, J = 7.5Hz), 7.97— 8.02 (2H , m)
MS(ESI + ) :227(M + H)
[0403] 実施例 77
8— (4—メトキシフエ-ル）一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキサゼ ピン
実施例 29の工程 1で得られたィ匕合物および 4—メトキシフエ-ルポロン酸を用い、 実施例 76に記載する方法と同様にして標題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 ): 63.26— 3.30 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.97 (2H, s),
3
4.23—4.26 (2H, m), 6.96 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.5Hz) , 7.52(1H, d, J = 7.5Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.7Hz)
MS(ESI + ) :257(M + H)
[0404] 実施例 78
8— (4—メチルフエ-ル）— 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキサゼ ピン
実施例 29の工程 1で得られたィ匕合物および 4—メチルフエニルボロン酸を用い、実 施例 76に記載する方法と同様にして標題ィ匕合物を得た。
NMR(CDC1 ): 62.39 (3H, s), 3.26— 3.30 (2H, m), 3.97 (2H, s),
3
4.23—4.26 (2H, m), 7.25 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.40(1H, d, J = 7.5Hz) , 7.54(1H, d, J = 7.5Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.4Hz)
MS(ESI + ) :241(M + H) [0405] 実施例 79
8— (4 クロ口フエ-ノレ）一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキサゼピ ン
実施例 29の工程 1で得られたィ匕合物および 4 クロ口フエニルボロン酸を用い、実 施例 76に記載する方法と同様にして標題ィ匕合物を得た。
NMR(CDC1 ): 63.27— 3.31 (2H, m), 3.99 (2H, s), 4.24—4.27(2
3
H, m), 7.38— 7.44 (3H, m), 7.57(1H, d, J = 7.8Hz), 7.93 (2H, d, J = 9 . OHz)
MS(ESI + ) :261(M + H)
[0406] 実施例 80
4— (2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキサゼピン一 8—ィル）ベンゾ 二トリル
実施例 29の工程 1で得られたィ匕合物および 4 シァノフエ-ルポロン酸を用い、実 施例 76に記載する方法と同様にして標題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 ): 63.29— 3.32 (2H, m), 4.01 (2H, s), 4.25—4.29(2
3
H, m), 7.47(1H, d, J = 7.5Hz), 7.62(1H, d, J = 7.5Hz), 7.73 (2H, d, J =8.7Hz), 8.10 (2H, d, J = 8.7Hz)
MS(ESI + ) :252(M + H)
[0407] 実施例 81
8— (4 フルオロフェ-ル）—2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキサ ゼピン 二トリフルォロ酢酸塩
実施例 29の工程 1で得られた化合物の DME溶液（1. Omol/L, 1. OmL)〖こ、 4 フルオロフヱ-ルポロン酸（210mg)、 Pd(PPh ) (12mg)および 2. OmolZL炭
3 4
酸カリウム水溶液 (O.050mL)を室温でカロえ、反応容器をアルゴンガスで脱気した。 反応容器をマイクロウェーブ反応装置で 150°C、 6分間照射した。反応溶液に水（2 mL)をカ卩え、酢酸ェチル（3mL)で抽出した。酢酸ェチルを減圧下に留去し、残渣を DMSO(lmL)に溶解し、分取 HPLCにより精製した。得られた残渣に TFA(1.5m L)をカ卩え、室温で 14時間撹拌した。 TFAを減圧下に留去し、残渣を水（lmL)に溶 解した。高極性分取 HPLCにより精製して標題ィ匕合物 (8.4mg)を得た。
MS(ESI + ) :245(M— 2TFA+H)
以下の実施例 82〜120に記載する化合物は、実施例 29の工程 1で得られた化合 物およびそれぞれ対応するフエ-ルポロン酸誘導体を用い、実施例 81に記載する 方法と同様に反応し、処理することにより合成した。
実施例 82
8— (3 クロ口フエ-ノレ）一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキサゼピ ン 二トリフルォロ酢酸塩
MS(ESI + ) :261(M— 2TFA+H)
実施例 83
8— (2 クロ口フエ-ノレ）一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキサゼピ ン 二トリフルォロ酢酸塩
MS(ESI + ) :261(M— 2TFA+H)
実施例 84
8—（3 クロロー 4ーフノレオ口フエ-ノレ） 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2—f][l , 4]ォキサゼピン 二トリフルォロ酢酸塩
MS(ESI + ) :279(M— 2TFA+H)
実施例 85
8— (3, 5 ジクロロフエ-ル）— 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキ サゼピン 二トリフルォロ酢酸塩
MS(ESI + ) :296(M— 2TFA+H)
実施例 86
8— (2, 6 ジクロロフエ-ル）— 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキ サゼピン 二トリフルォロ酢酸塩
MS(ESI + ) :296(M— 2TFA+H)
実施例 87
8— (2, 4 ジクロロフエ-ル）— 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキ サゼピン 二トリフルォロ酢酸塩 MS(ESI + ) :296(M— 2TFA+H)
実施例 88
8— (4—クロ口一 2—メチノレフエ二ノレ）一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキサゼピン 二トリフルォロ酢酸塩
MS(ESI + ) :275(M-2TFA+H)
実施例 89
8— (3—クロ口一 2—メチノレフエ二ノレ）一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキサゼピン 二トリフルォロ酢酸塩
MS(ESI + ) :275(M-2TFA+H)
実施例 90
8- (3, 5—ジメチルフエ-ル）— 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキ サゼピン 二トリフルォロ酢酸塩
MS(ESI + ) :255(M— 2TFA+H)
実施例 91
8- (2, 4—ジメチルフエ-ル）— 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキ サゼピン 二トリフルォロ酢酸塩
MS(ESI + ) :255(M— 2TFA+H)
実施例 92
8— (4—メトキシ一 2—メチルフエ-ル）一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l , 4]ォキサゼピン 二トリフルォロ酢酸塩
MS(ESI + ) :271(M— 2TFA+H)
実施例 93
8— (3—メトキシフエ-ル）一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキサゼ ピン 二トリフルォロ酢酸塩
MS(ESI + ) :257(M— 2TFA+H)
実施例 94
8— (2—エトキシフエ-ル）— 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキサ ゼピン 二トリフルォロ酢酸塩 MS(ESI + ) :271(M-2TFA+H)
実施例 95
8— (1, 3 ベンゾジォキソール— 5—ィル）—2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f ][1, 4]ォキサゼピン 二トリフルォロ酢酸塩
MS(ESI + ) :271(M-2TFA+H)
実施例 96
8— [4 （メチルチオ）フエ-ル ] 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2—f][l, 4]ォ キサゼピン 二トリフルォロ酢酸塩
MS(ESI + ) :273(M— 2TFA+H)
実施例 97
3— (2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキサゼピン一 8—ィル）ァ-リン 三トリフルォロ酢酸塩
MS(ESI + ) :242(M— 3TFA+H)
実施例 98
1— [3— (2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキサゼピン一 8—ィル）フ ェ -ル]エタノン 二トリフルォロ酢酸塩
MS(ESI + ) :269(M— 2TFA+H)
実施例 99
4— (2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキサゼピン一 8—ィル）ベンズ アミド 二トリフルォロ酢酸塩
MS(ESI + ) :270(M— 2TFA+H)
実施例 100
N, N ジメチル一 4— (2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキサゼピン —8—ィル)ァ-リン 三トリフルォロ酢酸塩
MS(ESI + ) :270(M— 3TFA+H)
実施例 101
N— [3— (2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキサゼピン一 8—ィル）フ ェ -ル]ァセトアミド 二トリフルォロ酢酸塩 MS(ESI + ) :284(M— 2TFA+H)
実施例 102
4- (2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2-f][l, 4]ォキサゼピン一 8—ィル）安息香 酸メチル 二トリフルォロ酢酸塩
MS(ESI + ) :285(M— 2TFA+H)
実施例 103
8— [3— (トリフノレ才ロメチノレ）フエ二ノレ]— 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l , 4]ォキサゼピン 二トリフルォロ酢酸塩
MS(ESI + ) :295(M— 2TFA+H)
実施例 104
8— [4— (トリフルォロメトキシ）フエ-ル]— 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][ 1, 4]ォキサゼピン 二トリフルォロ酢酸塩
MS(ESI + ) :311(M— 2TFA+H)
実施例 105
8— [2— (トリフノレ才ロメチノレ）フエ二ノレ]— 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l , 4]ォキサゼピン 二トリフルォロ酢酸塩
MS(ESI + ) :295(M— 2TFA+H)
実施例 106
8—ジベンゾ [b, d]フラン— 4—ィル— 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4 ]ォキサゼピン 二トリフルォロ酢酸塩
MS(ESI + ) :317(M— 2TFA+H)
実施例 107
8— [3— (ベンジルォキシ）フエ-ル]— 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキサゼピン 二トリフルォロ酢酸塩
MS(ESI + ) :333(M— 2TFA+H)
実施例 108
8—ビフエ-ル— 3—ィル— 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキサゼ ピン 二トリフルォロ酢酸塩 MS(ESI + ) :303(M— 2TFA+H)
実施例 109
8— (1—ベンゾチェン— 2—ィル）—2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4] ォキサゼピン 二トリフルォロ酢酸塩
MS(ESI + ) :283(M— 2TFA+H)
実施例 110
8—（1ーナフチル）ー2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2-f][l, 4]ォキサゼピン 二トリフルォロ酢酸塩
MS(ESI + ) :277(M-2TFA+H)
実施例 111
8—（2—ナフチル）ー2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2—f][l, 4]ォキサゼピン 二トリフルォロ酢酸塩
MS(ESI + ) :277(M-2TFA+H)
実施例 112
8— (3—フリル）一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキサゼピン ニト リフルォロ酢酸塩
MS(ESI + ) :217(M-2TFA+H)
実施例 113
3- (2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2-f][l, 4]ォキサゼピン一 8—ィル）フエノ ール 二トリフルォロ酢酸塩
MS(ESI + ) :243(M— 2TFA+H)
実施例 114
5- (2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2-f][l, 4]ォキサゼピン一 8—ィル）チオフ ェン— 2—カルボ二トリル 二トリフルォロ酢酸塩
MS(ESI + ) :258(M— 2TFA+H)
実施例 115
8—ピリジン一 3—ィル一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキサゼピン 三トリフルォロ酢酸塩 MS(ESI + ) :228(M— 3TFA+H)
実施例 116
8 ピリジン一 4—ィル一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキサゼピン 三トリフルォロ酢酸塩
MS(ESI + ) :228(M— 3TFA+H)
実施例 117
8— (1—メチル 1H ピラゾール一 4—ィル） 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2 f][l, 4]ォキサゼピン 三トリフルォロ酢酸塩
MS(ESI + ) :231(M— 3TFA+H)
実施例 118
8— (3 ブロモ—2 フルオロフェ-ル）—2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][ 1, 4]ォキサゼピン 二トリフルォロ酢酸塩
MS(ESI + ) :324, 326(M— 2TFA+H)
実施例 119
8— [6— (モルホリン一 4—ィル）ピリジン一 3—ィル]—2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2-f][l, 4]ォキサゼピン 三トリフルォロ酢酸塩
MS(ESI + ) :313(M— 3TFA+H)
実施例 120
8— [6— (ピロリジン一 1—ィル）ピリジン一 3—ィル]—2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド[ 3, 2-f][l, 4]ォキサゼピン 三トリフルォロ酢酸塩
MS(ESI + ) :297(M— 3TFA+H)
実施例 121
8 クロ口一 7 フノレオロー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキサゼピ ン
(工程 1)
実施例 4で得られた化合物を用い、実施例 27の工程 1に記載する方法と同様にし て 8 クロ口一 7 フノレオロー 2, 3 ジヒドロピリド [3, 2-f][l, 4]ォキサゼピン一 4( 5H)—力ルボン酸 tert ブチルを得た。 H— NMR(CDC1 ): 61.43 (9H, s), 3.82— 3.86 (2H, m), 4.15—4.19(2
3
H, m), 4.36-4.48 (2H, m), 7.30— 7.50(1H, m)
[0410] (工程 2)
工程 1で得られた化合物を用い、実施例 33の工程 3に記載する方法と同様にして 標題化合物を得た。
NMR(CDC1 ): 63.24— 3.28 (2H, m), 3.91 (2H, s), 4.15—4.18(2
3
H, m), 7.32(1H, d, J = 7.5Hz)
MS(ESI + ) :203(M + H)
[0411] 実施例 122
4— (7—フルオロー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2—f][l, 4]ォキサゼピンー8 ィル）ピぺラジン 1 カルボン酸 tert ブチル
実施例 4で得られた化合物を用い、実施例 11の方法 2および実施例 22に記載する 方法と同様にして標題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 )： δ 1.47 (9Η, s), 3.24— 3.28 (2H, m), 3.40— 3.46(4
3
H, m), 3.50-3.54 (4H, m), 3.86 (2H, s), 4.15—4.18 (2H, m), 7.20 ( 1H, d, J=ll.7Hz)
MS(ESI + ) :353(M + H)
[0412] 実施例 123
8 クロ口一 3—メチル 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキサゼピン 一塩酸塩
実施例 5で得られた化合物（0.20g)の 1, 2 ジクロロェタン（3mL)溶液にクロ口 ギ酸 1—クロ口ェチル (0.082mL)を室温でカ卩え、 90°Cで 2時間撹拌した。反応溶 液を減圧下に濃縮後、得られた残渣を MeOH(3mL)に溶解させ、 80°Cで 1時間撹 拌した。反応溶液を減圧下に濃縮後、得られた残渣を酢酸ェチルおよび水に溶解さ せ、水酸ィ匕ナトリウム水溶液でアルカリ性とした。生成物を酢酸ェチルで抽出し、濃 縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒勾配; 40→60%酢酸 ェチル Zへキサン)で精製することにより無色油状物が得られた。得られた油状物に 1当量の 4N塩ィ匕水素 Z酢酸ェチル溶液をカ卩えることにより標題ィ匕合物（0.066g, 5 9%)が白色粉末として得られた。
NMR(DMSO— d )： δ 1.30 (3Η, d, J = 6.8Hz), 3.79(1H, t like) , 4
6
.40(1H, dd, J=13.4, 8. OHz), 4.27(1H, d, J=15.1Hz), 4.43(1H, d, J = 15.1Hz), 4.49 (1H, dd, J=13.4, 2.6Hz), 7.36(1H, J = 7.7Hz), 8.0 0(1H, d, J = 7.9Hz), 9.83(1H, brs)
MS (ESI + )： 199 (M-HC1+H)
[0413] 実施例 124
3 メチルー 8 ピペラジンー1ーィルー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2—f][l, 4]ォキサゼピン 二塩酸塩
実施例 22で得られた化合物を用い、実施例 24に記載する方法と同様にして標題 化合物を得た。
— NMR(DMSO— d )： δ 1.28 (3Η, d, J = 6.6Hz), 3. 10— 3.20 (4H, m)
6
, 3.65-3.75 (5H, m), 3.86 (1H, d, J = 8.4Hz), 4.08 (1H, dd like) , 4. 21 (1H, dd like) , 4.36 (1H, dd, J=13.4, 2.2Hz), 6.69 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.72(1H, d, J = 8.3Hz), 9.10— 9.40 (3H, m), 9.95(1H, brs) MS(ESI + ) :249(M— 2HC1+H)
[0414] 実施例 125
8 クロ口一 2—メチル 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキサゼピン 一塩酸塩
実施例 6で得られた化合物を用い、実施例 123に記載する方法と同様にして標題 化合物を得た。
NMR(DMSO— d )： δ 1.39 (3Η, d, J = 6.4Hz), 3.32 (1H, t like) , 3
6
.40-3.60(1H, m), 4.22(1H, d, J=14.9Hz), 4.50(1H, d, J=14.7Hz ), 4.50-4.60(1H, m), 7.35(1H, d, J = 7.7Hz), 7.95(1H, d, J = 7.7H z), 9.80 (2H, brs)
MS (ESI + )： 199 (M-HC1+H)
[0415] 実施例 126
4— (2—メチル 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキサゼピン一 8— ィル）ピぺラジン— 1—カルボン酸 tert -ブチル
実施例 18で得られた化合物を用い、実施例 22に記載する方法と同様にして標題 化合物を得た。
NMR(CDC1 )： δ 1.37 (3Η, d, J = 6.4Hz), 1.48 (9H, s), 2.96(1H, d
3
d, J=14. 1, 9.3Hz), 3. 17(1H, d, J=14.1Hz), 3.49 (8H, brs), 3.82(2 H, dd like) , 4.05—4.25(1H, m), 6.27(1H, d, J = 7.9Hz), 7.27(1H, d , J = 8.3Hz)
MS(ESI + ) :349(M + H)
[0416] 実施例 127
2—メチルー 8—ピペラジンー1ーィルー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2—f][l, 4]ォキサゼピン 三塩酸塩
実施例 126で得られた化合物を用い、実施例 24に記載する方法と同様にして標題 化合物を得た。
— NMR(DMSO— d )： δ 1.36 (3Η, d, J = 6.4Hz), 3. 10 (4H, brs), 3.1
6
5-3.25(1H, m), 3.40— 3.50(1H, m), 3.71 (4H, brs), 4, 03(1H, dd, J = 14.1, 7.2Hz), 4.25-4.40 (2H, m), 6.66(1H, d, J = 8.3Hz), 7.66 ( 1H, d, J = 8.4Hz), 9.39 (1H, brs), 9.56 (1H, brs), 9.81 (1H, brs) MS(ESI + ) :249(M— 3HC1+H)
[0417] 実施例 128
2—メチノレ一 8—モノレホリン一 4—イノレー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキサゼピン
実施例 20で得られた化合物を用い、実施例 22に記載する方法と同様にして標題 化合物を得た。
NMR(CDC1 )： δ 1.38 (3Η, d, J = 8.4Hz), 1.66(1H, brs), 2.97(1H
3
, dd, J=14. 1, 9.4Hz), 3. 18(1H, dd, J=14.1, 1.8Hz), 3.40— 3.50(4 H, m), 3.75-3.85 (6H, m), 4.10—4.20(1H, m), 6.26 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.1Hz)
MS(ESI + ) :250(M + H) [0418] 実施例 129
2—メチノレ一 8 ピぺリジン一 1—イノレー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキサゼピン
実施例 21で得られた化合物を用い、実施例 22に記載する方法と同様にして標題 化合物を得た。
NMR(CDC1 )： δ 1.37 (3Η, d, J = 6.4Hz), 1.61 (6H, s like) , 1.76 (
3
1H, brs), 2.95 (1H, dd, J=14.1, 9.4Hz), 3.16 (1H, d, J=14.1Hz), 3. 47 (4H, brs), 3.80 (2H, dd, J = 22.4, 15.2Hz), 4.10—4.20(1H, m), 6 .26 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.22(1H, d, J = 8.3Hz)
MS(ESI + ) :248(M + H)
[0419] 実施例 130
( + )— (R)— 2—メチル 8 モルホリン一 4—ィル一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド[ 3, 2-f][l, 4]ォキサゼピン
実施例 128で得られた化合物（1.30g)を、キラル HPLCを用いて光学分割した。 保持時間小の画分を減圧下に濃縮することにより標題ィ匕合物 (0.44g)が白色粉末 として得られた。
キラル HPLC条件
カラム： CHIRALPAK AD 50mmID X 500mmL
溶媒：へキサン Zエタノール Zジェチルァミン = 85Z15Z0.1
流速： 85mLz mm
温度： 35°C
検出法： UV254nm
[α] 25 +77.2(c 1.0, MeOH)
D
MS(ESI + ) :250(M + H)
[0420] 実施例 131
(一）一（S)— 2—メチノレ一 8 モノレホリン一 4—イノレー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド[ 3, 2-f][l, 4]ォキサゼピン
実施例 128で得られた化合物（1.30g)を、キラル HPLCを用いて光学分割した。 保持時間大の画分を減圧下に濃縮することにより標題ィ匕合物 (0.51g)が白色粉末 として得られた。
キラル HPLC条件
実施例 130に同じ
[α] 25 -78.6(c 1.0, MeOH)
D
MS(ESI + ) :250(M + H)
[0421] 実施例 132
2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [4, 3-f][l, 4]ォキサゼピン
実施例 7で得られた化合物を用い、実施例 22に記載する方法と同様にして標題ィ匕 合物を得た。
— NMR(CDC1 ): 63.24— 3.27 (2H, m), 3.97 (2H, s), 4.06—4.10(2
3
H, m), 7.05 (1H, dd, J=4.5, 0.6Hz), 8.23 (1H, d, J=4.5Hz), 8.36(1 H, s)
MS(ESI + ) :151(M + H)
[0422] 実施例 133
4- (2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [4, 3-f][l, 4]ォキサゼピン一 9—ィル）ピペラ ジン 1 カルボン酸 tert ブチル
実施例 8で得られた化合物を用い、実施例 11の方法 2および実施例 22に記載する 方法と同様にして標題ィ匕合物を得た。
NMR(CDC1 )： δ 1.48 (9Η, s), 3.32— 3.26 (2H, m), 3.34— 3.42(4
3
H, m), 3.52-3.60 (4H, m), 3.90 (2H, s), 4.02—4.06 (2H, m), 6.64 ( 1H, d, J=4.8Hz), 7.87(1H, d, J=4.8Hz)
MS(ESI + ) :335(M + H)
[0423] 実施例 134
9 クロ口一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [4, 3-f][l, 4]ォキサゼピン
実施例 8で得られた化合物（0.30g)のァセトニトリル（lOmL)溶液にクロロギ酸 1 —クロ口ェチル (0.13mL)を室温でカ卩え、 90°Cで 2時間撹拌した。反応溶液を減圧 下に濃縮後、得られた残渣を MeOH (10mL)に溶解させ、 80°Cで 1時間撹拌した。 反応溶液を減圧下に濃縮後、得られた残渣を酢酸ェチルおよび水に溶解させ、水 酸ィ匕ナトリウム水溶液でアルカリ性とした。生成物を酢酸ェチルで抽出し、濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配； 50%酢酸ェチル Zへキサン→ 0. 1%アンモニア水 Z酢酸ェチル)で精製することにより標題ィ匕合物（0.085g, 42 %)が白色粉末として得られた。
NMR(CDC1 ): 63.29 (2H, t, J=4.4Hz), 3.98 (2H, s), 4.15 (2H, t
3
, J=4.4Hz) , 7.01 (1H, d, J=4.8Hz) , 8.01 (1H, d, J=4.8Hz)
MS(ESI + ) :185(M + H)
[0424] 実施例 135
9—モルホリン— 4—ィル— 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [4, 3— f][l, 4]ォキサゼ ピン 一塩酸塩
実施例 8で得られた化合物およびモルホリンを用い、実施例 11の方法 2および実 施例 22に記載する方法と同様に反応ならびに精製を行い、 1当量の 4N塩化水素 Z 酢酸ェチルで処理することにより標題化合物を得た。
MS (ESI + )： 236 (M-HC1+H)
[0425] 実施例 136
9—ピぺリジン— 1—ィル— 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [4, 3-f][l, 4]ォキサゼ ピン 一塩酸塩
実施例 8で得られた化合物およびピぺリジンを用い、実施例 11の方法 2および実施 例 22に記載する方法と同様に反応ならびに精製を行い、 1当量の 4N塩化水素 Z酢 酸ェチルで処理することにより標題化合物を得た。
MS(ESI + ) :234(M— HC1+H)
[0426] 実施例 137
3, 4, 5, 6—テトラヒドロ一 2H—ピリド [3, 2— g][l, 4]ォキサゾシン 一塩酸塩 実施例 9で得られた化合物を用い、実施例 27に記載する方法と同様にして標題ィ匕 合物を得た。
— NMR(DMSO— d ): 62.97— 3.10 (4H, m), 3. 14— 3.30 (2H, m), 4
6
.20-4.60 (2H, m), 7.23— 7.30(1H, m), 7.79— 7.83(1H, m), 8.26 -8.30 (1H, m), 9.56 (2H, brs)
MS (ESI + )： 165 (M-HC1+H)
[0427] 実施例 138
9ーメチノレー 3, 4, 5, 6—テトラヒドロー 2H—ピリド [3, 2— g][l, 4]ォキサゾシン 一塩酸塩
実施例 10で得られた化合物を用い、実施例 27に記載する方法と同様にして標題 化合物を得た。
— NMR(DMSO— d ): 62.43 (3H, s), 2.94— 3.10 (4H, m), 3.14— 3.
6
24 (2H, m), 4.36 (2H, t, J = 5.3Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.5Hz), 7.71(1H , d, J = 7.5Hz), 9.56 (2H, brs)
MS (ESI + )： 179 (M-HC1+H)
実施例 1〜138に記載される化合物は以下の通りである（表 1〜14)。
[0428] [表 1]
¾^"J 構造式 塩 MS (ESI)
Figure imgf000146_0001
OK
eH。 人 Ο 02
6εε ιθΗε 61
。ΝΗ
¾ ςι 81
'Η。 Ν^Α^Η
Figure imgf000147_0001
6ε Λ_。人 91.
βεε ΙΟΗΕ " ¾ 1
βε m o
s IOHC 入 £L
NH
Figure imgf000147_0002
8 動0 OAV 実施例
番号 構造式 填 S(ESI)
21 α 338 3
22 ϊ 、
349 '
H，C入
23 363
24 i 3HCI 263
、CH3
Figure imgf000148_0001
27 CQ 2HCI 151
Figure imgf000148_0002
29 C CQ HCI 185 へ
30 335 実施例 MS(ESI) 番号 構造式
Figure imgf000149_0001
32 ίΓΥ"0又1 2HCI 369
CH3、0又
33 293
34 321
ΧΗ
Figure imgf000149_0002
H3CW へ
37 333
TO H
H3C へ
入 N
38 320
H
H3C丫 S、N-"^
39 CH3 N丫 341
40 w。ヽ 234 s〔〕ffi0433
Figure imgf000150_0001
実施例 構造式 堪 MS (ESI) 番号
51 一 N XH 2CF3COOH 264
52 2CF3COOH 264
Figure imgf000151_0001
53 α 3CF3COOH 249 *
54 3CF3COOH 303
55 " 2CF3COOH 313
Figure imgf000151_0002
58 3CF3COOH 339
X I
59 σ。 Y 2CF3COOH 326
Figure imgf000151_0003
実施例
構造式 堪 MS (ESI) 番号
61 2CF3COOH 324
Figure imgf000152_0001
65 3CF3COOH 365
66 丫 Νγ。、 4CF3COOH 348
67 w。、 3CF3COOH 367
Figure imgf000152_0002
Figure imgf000153_0001
実施例
構造式 堪 MS (ESI) 番号
Figure imgf000154_0001
c,、
87 2CF3COOH 296
Figure imgf000154_0002
90 2CF3COOH 255 〔〕 S0438I
Figure imgf000155_0001
Figure imgf000156_0001
Figure imgf000156_0002
実施例
構造式 堪 MS (ESI) 番号
Figure imgf000157_0001
r I
113 2CF3COOH 243
^^5^ ^ ΝΗ
NC— ^
114 S 2CF3COOH 258
Figure imgf000157_0002
118 B
F °、 2CF3COOH 324, 326
Figure imgf000157_0003
Figure imgf000158_0001
ΗΝ- 、
09Ζ 2ZV
ΕΗ0'
Figure imgf000158_0002
(ほョ) sw 91 *暴
3d 991- 8 動0 OAV 実施例
番号 構造式 Ά MS(ESI)
Figure imgf000159_0001
133 335
Figure imgf000159_0002
〔。 N〕
135 HCI 236
ぬ
136 Q HCI 234
137 HCI 165
138 HCI 179
Figure imgf000159_0003
実施例 139
2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2-f][l, 4]ォキサゼピン一 8—ァミン 二塩酸塩 (工程 1)
実施例 29の工程 1で得られたィ匕合物（0.300g)、リチウムアミド (0.242g)、（R) -l-[(S)-2- (ジシクロへキシルホスフイノ）フエロセ -ル]ェチルジ tert—ブチル ホスフィン（SL— J009— 1) (0.018g)および ιιΟΝ&(0.203g)の DME(20mL) 溶液をアルゴンガスで脱気した後、 Pd(OAc) (0.007g)をカ卩え、アルゴン雰囲気
2
下、 1.5時間還流した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸ェチルで抽出した 。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配； 20→40%酢酸ェチル Zへキサン） で精製することにより 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2-f][l, 4]ォキサゼピン一 8 ーァミン (0.120g, 43%)を黄色油状物として得た。
— NMR(CDC1 )： δ 1.42 (9Η, s), 3.79 (2H, t like) , 4.16 (2H, brs lik
3
e), 4.29-4.40 (4H, m), 6.19(1H, d, J = 7.9Hz), 7.27— 7.40(1H, m) [0443] (工程 2)
工程 1で得られた化合物を用い、実施例 24に記載する方法と同様にして標題化合 物を得た。
— NMR(CD OD)： δ 3.75 (2Η, t like) , 4.42 (2Η, s), 4.72 (2Η, t like
3
), 4.87 (5H, s), 6.69(1H, d, J = 9.0Hz), 7.88(1H, d, J = 9. 1Hz) MS(ESI + ) :166(M— 2HC1+H)
[0444] 実施例 140
8— (3—メチノレビペリジン一 1—ィノレ）一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキサゼピン
(工程 1)
実施例 29の工程 1で得られたィ匕合物（0.30g)および 3—メチルビペリジン（1.2m L)の混合物を 100°Cで 20時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸 ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去し た。残渣を酢酸ェチル一へキサン力 再結晶することにより 8— (3—メチルビペリジン 1ーィル）ー2, 3 ジヒドロピリド [3, 2-f][l, 4]ォキサゼピン 4(5H)—カルボ ン酸 tert ブチル（0.22g, 61%)を白色粉末として得た。
NMR(CDC1 )： 60.93 (3Η, d, J = 6.6Hz), 1. 12(1H, dt like) , 1.42
3
(9H, s),l.50-1.80 (4H, m), 2.42 (1H, t like) , 2.73(1H, dt like) , 3. 78 (2H, t like) , 4.10—4.45 (6H, m), 6.30 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.26— 7 .40 (1H, m) [0445] (工程 2)
工程 1で得られた化合物（0.15g)および 4N塩ィ匕水素 Z酢酸ェチル (2mL)の混 合物を室温で 3時間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸ェチルおよび水酸ィ匕ナトリウム 水溶液を加え、水層をアルカリ性とした。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶 媒を減圧下に留去した。残渣をペンタン力も再結晶することにより標題ィ匕合物 (0.07 g, 67%)を白色粉末として得た。
— NMR(CDC1 )： δθ.93 (3Η, d, J = 6.6Hz), 1.02—1.16 (1H, m), 1.
3
48-1.85 (5H, m), 2.41 (1H, dd, J=10.8, 12.8Hz), 2.73(1H, dt, J = 2 .5, 12.8Hz), 3.20 (2H, dd like) , 3.80 (2H, s), 4.10—4.20 (4H, m), 6.28 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.25(1H, d, J = 8.3Hz)
MS(ESI + ) :248(M + H)
[0446] 実施例 141
8— (4—メチノレビペリジン一 1—ィノレ）一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキサゼピン
実施例 29の工程 1で得られたィ匕合物と 4—メチルビペリジンを用い、実施例 140に 記載する方法と同様にして標題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 )： δθ.95 (3Η, d, J = 6.5Hz), 1. 13— 1.27 (2H, m), 1.
3
50-1.75 (4H, m), 2.77 (2H, dt, J = 2.6, 12.6Hz), 3.20 (2H, dd like) , 3.81 (2H, s), 4.15-4.25 (4H, m), 6.29(1H, d, J = 8.3Hz), 7.24 (1H , d like)
MS(ESI + ) :248(M + H)
[0447] 実施例 142
8— (4—メトキシピぺリジン一 1—ィノレ）一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l , 4]ォキサゼピン 一塩酸塩
実施例 29の工程 1で得られたィ匕合物と 4—メトキシピぺリジンを用い、実施例 140の 工程 1および実施例 24に記載する方法と同様にして標題ィ匕合物を得た。
— NMR(DMSO— d )： δ 1.25— 1.45 (2Η, m), 1.80—1.90 (2H, m), 3
6
. 15 (2H, t like) , 3.26 (3H, s), 3.35— 3.45 (5H, m), 3.84— 3.95 (2H, m), 4. 22-4. 25 (2H, m), 6. 59(1H, d, J = 8. 3Hz), 7. 58(1H, d, J = 8. 3 Hz), 9.42 (2H, brs)
MS(ESI + ) :264(M— HC1+H)
[0448] 実施例 143
(S)— ( + )—8— (2—メチノレビペリジン一 1—ィノレ）一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド[ 3, 2-f][l, 4]ォキサゼピン 一塩酸塩
(工程 1)
実施例 29の工程 1で得られたィ匕合物（0. 300g)、 2—メチルビペリジン（185. 7μ L)、XPhos(0. 030g)および ιιΟΝ&(0. 152g)のトルエン（10mL)溶液をァルゴ ンガスで脱気した後、 Pd (dba) (0. 019g)を加え、アルゴン雰囲気下、 100。Cで 1
2 3
. 5時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸ェチルで抽出した。有 機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配； 20→40%酢酸ェチル Zへキサン)で精 製後、ペンタン力も再結晶することにより 8— (2—メチルビペリジン一 1—ィル） -2, 3 ージヒドロピリド [3, 2—f][l, 4]ォキサゼピン 4(5H)—力ルボン酸 tert ブチル (0. 106g, 29%)を白色粉末として得た。
— NMR(CDC1 )： δ 1. 12(3H, d, J = 6. 8Hz), 1. 42 (9H, s), 1.40—1. 8
3
0(6H, m), 2. 88(1H, dt, J = 2. 7, 12. 9Hz), 3. 75— 3. 85 (2H, m), 4. 05 —4. 38 (5H, m), 4. 58 (1H, brs like) , 6. 26 (1H, d, J = 8. 3Hz), 7. 60(1 H, d like)
[0449] (工程 2)
工程 1で得られた化合物（0. 09g)および 4N塩ィ匕水素 Z酢酸ェチル (3mL)の混 合物を室温で 3時間撹拌した。水層がアルカリ性となるまで水酸ィ匕ナトリウム水溶液を 加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣を 塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配； 10→40%酢酸ェチル Zへキ サン)で精製することにより 8— (2—メチルビペリジン一 1—ィル） 2, 3, 4, 5—テト ラヒドロピリド [3, 2-f][l, 4]ォキサゼピン (0. 034g, 52%)を淡黄色粉末として得 H— NMR(CDC1 ): 61. 11 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.20—1.90 (7H, m), 2.
3
88 (1H, dt, J = 2.8, 12.8Hz), 3.19 (2H, t, J=4.4Hz), 3.80 (2H, s), 4. 03-4.50 (3H, m), 4.58(1H, t like) , 6.24 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.25(1 H, d, J=8.3Hz)
[0450] (工程 3)
工程 1および工程 2を繰り返して得られた化合物（0.077g)を、キラル HPLCを用 いて光学分割した。保持時間小の画分を減圧下に濃縮することにより（S)— ( + )— 8 — (2—メチノレビペリジン一 1—ィノレ）一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2-f][l, 4 ]ォキサゼピン (0.33g)を白色粉末として得た。
キラル HPLC条件
カラム： CHIRALCEL OJ 50mmID X 500mmL
溶媒：へキサン Zイソプロピルアルコール Zジェチルァミン = 85/15/0.1 流速： oOmLz mm
温度： 30°C
検出法： UV260nm
MS(ESI + ) :248(M + H)
[0451] (工程 4)
工程 3で得られた化合物（0.033g)のジェチルエーテル (2mL)溶液に、 4N塩ィ匕 水素 Z酢酸ェチルを加えた。析出物をろ取し標題ィ匕合物（0.040g,定量的）を白色 粉末として得た。
NMR(DMSO d )： δ 1.06 (3Η, d, J = 6.6Hz), 1.38&1.50—1.75 (
6
total 6H, m), 2.84 (1H, t like) , 3.40 (2H, t like) , 4.00—4. 10 (1H, m ), 4.13 (2H, brs like) , 4.25 (2H, brs like) , 4.52 (1H, brs like) , 6.53 ( 1H, brs like) , 7.56 (1H, d like) , 9.56 (2H, brs)
[a] 25 +67.3(c 1.0, MeOH)
D
MS (ESI + )： 248 (M-HC1+H)
[0452] 実施例 144
(R)— (— )—8— (2—メチルビペリジン一 1—ィル） 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド[ 3, 2-f][l, 4]ォキサゼピン 一塩酸塩
(工程 1)
実施例 143の工程 1および工程 2を繰り返して得られたィ匕合物（0.077g)を、キラ ル HPLCを用いて光学分割した。保持時間大の画分を減圧下に濃縮することにより（ R)— (— )—8— (2—メチルビペリジン— 1—ィル）—2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3 , 2-f][l, 4]ォキサゼピン (0.33g)を白色粉末として得た。
キラル HPLC条件
実施例 143の工程 3に同じ
MS(ESI + ) :248(M + H)
[0453] (工程 2)
工程 1で得られた化合物を用い、実施例 143の工程 4に記載する方法と同様にして 標題化合物を得た。
[α] 25 -67.4(c 1.0, MeOH)
D
MS (ESI + )： 248 (M-HC1+H)
[0454] 実施例 145
8— (2 ェチルビペリジン— 1—ィル）—2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキサゼピン 二臭化水素酸塩
(工程 1)
実施例 29の工程 1で得られたィ匕合物と 2 ェチルビペリジンを用い、実施例 143の 工程 1に記載する方法と同様にして 8—（2 ェチルビペリジン 1 ィル） -2, 3— ジヒドロピリド [3, 2—f][l, 4]ォキサゼピン—4(5H)—力ルボン酸 tert ブチルを 黄色油状物として得た。
NMR(CDC1 )： δθ.86 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.42 (9H, s), 1.49— 1.7
3
5(8H, m), 2.88 (1H, dt like) , 3.77 (2H, t like) , 4.11—4.37 (6H, m), 6.23(1H, d, J = 8.2Hz), 7.25— 7.36(1H, m)
[0455] (工程 2)
工程 1で得られた化合物（0.10g)および 4N塩ィ匕水素 Z酢酸ェチル (3mL)の混 合物を室温で 3時間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸ェチルおよび水酸ィ匕ナトリウム 水溶液を加え、水層をアルカリ性とした。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶 媒を減圧下に留去した。残渣に酢酸ェチルを加えた後、臭化水素酸 エタノール溶 液を加えた。析出物をろ取し、メタノール 酢酸ェチルカ 再結晶することにより標題 化合物（0.054g, 45%)を白色粉末として得た。
NMR(CD OD)： 60.86 (3Η, brs like) , 1.38&1.50— 2.00 (8Η, m)
3
, 3.30 (IH, br), 3.69 (2H, brs like) , 3.94 (IH, brs like) , 4.21 (IH, brs like) , 4.39 (2H, s), 4.58 (2H, br), 4.86 (3H, s), 6.99 (IH, d, J = 7.5 Hz), 7.85 (IH, d like)
MS(ESI + ) :262(M-2HBr+H)
[0456] 実施例 146
8- (3, 3 ジメチルビペリジン— 1—ィル）—2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f ][1, 4]ォキサゼピン 二塩酸塩
(工程 1)
実施例 29の工程 1で得られたィ匕合物と 3, 3 ジメチルビペリジンを用い、実施例 1 43の工程 1に記載する方法と同様にして 8— (3, 3 ジメチルビペリジン 1 ィル） -2, 3 ジヒドロピリド [3, 2-f][l, 4]ォキサゼピン 4(5H)—力ルボン酸 tert— ブチルを白色粉末として得た。
— NMR(CDC1 )： δθ.94 (6Η, s), 1.42 (9H, s), 1.38— 1.70 (4H, m),
3
3. 18 (2H, s), 3.47 (2H, t like) , 3.77 (2H, t like) , 4.20—4.40 (4H, m ), 6.38(1H, d, J = 8.4Hz), 7.26— 7.40(1H, m)
[0457] (工程 2)
工程 1で得られた化合物（0.15g)および 4N塩ィ匕水素 Z酢酸ェチル (3mL)の混 合物を室温で 3時間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸ェチルおよび水酸ィ匕ナトリウム 水溶液を加え、水層をアルカリ性とした。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶 媒を減圧下に留去した。残渣に酢酸ェチルを加えた後、 4N塩化水素 Z酢酸ェチル を加えた。析出物をろ取し、メタノール 酢酸ェチルカ 再結晶することにより標題ィ匕 合物（0. 10g, 76%)を白色粉末として得た。
— NMR(CD OD)： δθ.97 (6Η, s) , 1.52 (2Η, t like) , 1.65— 1.80 (2H , m), 3.39 (2H, s), 3.61 (2H, t, J = 5.6Hz), 3.67 (2H, t like) , 4.33(2 H, s), 4.55 (2H, brs like) , 4.86 (3H, s), 6.86 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.75 (1H, d, J = 9.1Hz)
MS(ESI + ) :262(M-2HC1+H)
[0458] 実施例 147
8 モルホリン— 4—ィル— 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキサゼ ピン 一塩酸塩
実施例 41で得られた化合物（1. Og)の酢酸ェチル溶液に、 1.2当量の 4N塩ィ匕水 素 Z酢酸ェチル（1.28mL)を加えた。溶媒を減圧下に留去した。残渣をメタノール —エタノール一 IPE力も再結晶することにより標題ィ匕合物（0.99g, 86%)を淡黄色 粉末として得た。
— NMR(CD OD)： δ 3.49 (4Η, t like) , 3.56— 3.59 (2Η, m), 3.73— 3
3
.77 (4Η, m), 4.25 (2H, s), 4.30—4.33 (2H, m), 4.83 (2H, s), 6.57(1 H, d, J=8.3Hz), 7.60(1H, d, J = 8.3Hz)
MS (ESI + )： 236 (M-HC1+H)
[0459] 実施例 148
8 モルホリン— 4—ィル— 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキサゼ ピン 一臭化水素酸塩
実施例 41で得られた化合物と臭化水素酸 エタノール溶液を用 、、実施例 147に 記載する方法と同様にして標題ィ匕合物を得た。
NMR(CD OD)： δ 3.49 (4Η, t like) , 3.58 (2H, t like) , 3.75 (4H, t
3
like) , 4.25 (2H, s), 4.29—4.35 (2H, m), 4.83 (2H, s), 6.57(1H, d, J =8.3Hz), 7.60(1H, d, J = 8.7Hz)
MS (ESI + )： 236 (M-HBr+H)
[0460] 実施例 149
7 フルォロ一 8 モルホリン一 4—ィル一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l , 4]ォキサゼピン 一塩酸塩
(工程 1) 実施例 29の工程 1で得られたィ匕合物とモルホリンを用い、実施例 140の工程 1に記 載する方法と同様にして 8 モルホリンー4ーィルー 2, 3 ジヒドロピリド [3, 2-f][l , 4]ォキサゼピン 4 (5H)—力ルボン酸 tert ブチルを白色粉末として得た。
NMR(DMSO d )： δ 1.33 (9Η, brs), 3.35 (4H, t like) , 3.60— 3.7
6
0(6H, m), 4.10-4.20 (2H, m), 4.30—4.34 (2H, m), 6.45— 6.50(1H , m) , 7.42(1H, d, J = 8.3Hz)
[0461] (工程 2)
工程 1で得られた化合物（0.100g)の 1, 2 ジクロロェタン（3mL)溶液に、 1ーフ ルォロピリジン トリフラート（0.08g)を加え、室温で 18時間撹拌した。反応溶液に 酢酸ェチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去し た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配； 0→40%酢酸ェチル Zへ キサン）で精製することにより 7 -フルォロ 8 モルホリン 4 ィル一 2, 3 ジヒド 口ピリド [3, 2-f][l, 4]ォキサゼピン— 4 (5H)—カルボン酸 tert—ブチル（0.34 g,定量的)を無色油状物として得た。
— NMR(CDC1 )： δ 1.43 (9Η, s), 3.47 (4H, br), 3.80 (6H, t like) , 4.
3
15 (2H, brs like) , 4.28—4.36 (2H, m), 7.10— 7.27(1H, m)
[0462] (工程 3)
工程 2で得られた化合物を用い、実施例 146の工程 2に記載する方法と同様にし、 エタノール一ジェチルエーテル力も再結晶することにより標題ィ匕合物を得た。
NMR(CD OD)： S3.51 (4H, t like) , 3.56— 3.60 (2Η, m), 3.76(4
3
H, t like) , 4.25 (2H, s), 4.27—4.30 (2H, m), 4.83 (2H, s), 7.48 (1H , d, J=12.5Hz)
MS(ESI + ) :254(M— HC1+H)
[0463] 実施例 150
7 クロ口 8 モルホリン— 4—ィル— 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4 ]ォキサゼピン 一臭化水素酸塩
(工程 1)
実施例 149の工程 1で得られたィ匕合物（0.300g)のジクロロメタン（3mL)溶液に、 N—クロ口こはく酸イミド (0. 143g)を加え、室温で 18時間撹拌した。反応溶液に酢 酸ェチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した 。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配； 10→40%酢酸ェチル Zへキ サン）で精製することにより 7—クロ口一 8—モルホリン一 4—ィル一 2, 3—ジヒドロピリ ド [3, 2-f] [l, 4]ォキサゼピン—4 (5H)—力ルボン酸 tert—ブチル（0. 34g,定 量的)を無色油状物として得た。
— NMR(CDC1 )： δ 1. 43 (9Η, s) , 3. 35 (4H, brs like) , 3. 79— 3. 85 (6
3
H, m) , 4. 17-4. 50 (4H, m) , 7. 42— 7. 53 (1H, m)
[0464] (工程 2)
工程 1で得られた化合物（0. 10g)のエタノール（lmL)溶液に臭化水素酸—エタノ ール溶液（lmL)を加え、室温で 4時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、酢酸ェチ ルおよび水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加え、水層をアルカリ性とした。有機層を飽和食 塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣に酢酸ェチルを加えた後、 臭化水素酸—エタノール溶液を加えた。析出物をろ取し、標題ィ匕合物（0. 03g, 25 %)を白色粉末として得た。
— NMR(CD OD)： δ 3. 38 (4Η, t like) , 3. 60— 3. 63 (2Η, m) , 3. 80 (4
3
Η, t like) , 4. 31 (2H, s) , 4. 34—4. 39 (2H, m) , 4. 85 (2H, s) , 7. 79 (1H , s)
MS (ESI + ) : 270 (M-HBr + H)
[0465] 実施例 151
7—ブロモ—8—モルホリン— 4—ィル— 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f] [l, 4]ォキサゼピン 一塩酸塩
実施例 149の工程 1で得られたィ匕合物と N—ブロモこはく酸イミドを用い、実施例 1 50の工程 1に記載した方法および実施例 146の工程 2に記載した方法と同様にし、 エタノール一ジェチルエーテル力も再結晶することにより標題ィ匕合物を得た。
NMR(CD OD)： δ 3. 35 (4Η, t like) , 3. 62 (2H, t like) , 3. 80 (4H, t
3
like) , 4. 32 (2H, s) , 4. 35—4. 38 (2H, m) , 4. 83 (2H, s) , 7. 97 (1H, s) MS (ESI + ) : 314 (M— HC1+H) [0466] 実施例 152
8 チオモルホリン— 4—ィル— 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキ サゼピン 二塩酸塩
(工程 1)
実施例 29の工程 1で得られたィ匕合物とチオモルホリンを用い、実施例 143の工程 1 に記載する方法と同様にして 8 チオモルホリン 4ーィルー 2, 3 ジヒドロピリド [ 3 , 2— f][l, 4]ォキサゼピン 4(5H)—力ルボン酸 tert ブチルを白色粉末として 得た。
— NMR(CDC1 )： δ 1.43 (9Η, s), 2.66 (4H, t like) , 3.79 (2H, dd like
3
), 3.91 (4H, dd like) , 4.20—4.40 (4H, m), 6.27(1H, d, J = 7.9Hz), 7 .26-7.50(1H, m)
[0467] (工程 2)
工程 1で得られた化合物を用い、実施例 146の工程 2に記載する方法と同様にして 標題化合物を得た。
— NMR(CD OD)： δ 2.76 (4Η, dd like) , 3.71 (2Η, m), 4.00 (4Η, dd
3
like) , 4.38 (2H, s), 4.61 (2H, m), 4.90 (3H, s), 6.90 (1H, d, J = 9.0Hz ), 7.86 (1H, d, J = 9.0Hz)
MS(ESI + ) :252(M-2HC1+H)
[0468] 実施例 153
8— (1—ォキシドチオモルホリン一 4—ィル） 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキサゼピン 二臭化水素酸塩
(工程 1)
実施例 152の工程 1で得られたィ匕合物（0.33g)のジクロロメタン（lOmL)溶液に、 m—クロ口過安息香酸 (0.24g)を加え、窒素雰囲気下、室温で 18時間撹拌した。反 応溶液に酢酸ェチルおよび水を加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶 媒を減圧下に留去した。残渣を酢酸ェチルおよびメタノールで洗浄し、 8- (1—ォキ シドチオモルホリン一 4ーィル）ー 2, 3 ジヒドロピリド [3, 2-f][l, 4]ォキサゼピン -4(5H)一力ルボン酸 tert ブチルを白色粉末として得た。 H— NMR(CDC1 ): 61.43 (9H, s), 2.79 (4H, br), 3.80 (2H, t like) , 4.
3
00-4.25 (6H, m), 4.25—4.50 (2H, m), 6.39(1H, d, J=8. OHz), 7.35 -7.50(1H, m)
[0469] (工程 2)
工程 1で得られた化合物（0.12g)および 4N塩ィ匕水素 Z酢酸ェチル (3mL)の混 合物を室温で 3時間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸ェチルおよび水酸ィ匕ナトリウム 水溶液を加え、水層をアルカリ性とした。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶 媒を減圧下に留去した。残渣に酢酸ェチルを加えた後、臭化水素酸 エタノール溶 液を加えた。析出物をろ取し、メタノール 酢酸ェチルカ 再結晶することにより標題 化合物（0.04g, 29%)を白色粉末として得た。
— NMR(CD OD)： δ 2.61 (4Η, t like) , 3.56 (2Η, t like) , 3.94 (4H,
3
m), 4.24-4.33 (4H, m), 4.83 (3H, s), 6.57(1H, d, J = 8.7Hz), 7.57( 1H, d, J = 8.3Hz)
MS(ESI + ) :267(M-2HBr)
[0470] 実施例 154
8-(l, 1 ジォキシドチオモルホリン一 4ーィル）一2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3 , 2-f][l, 4]ォキサゼピン 二塩酸塩
実施例 29の工程 1で得られたィ匕合物と 1, 1—ジォキシドチオモルホリンを用い、実 施例 143の工程 1および実施例 146の工程 2に記載する方法と同様にして標題ィ匕合 物を得た。
NMR(DMSO d ): 63.09 (4H, br), 3.39— 3.57 (2H, m), 3.57(1
6
H, s like) ,4.00 (4H, br), 4.18 (2H, brs like) , 4.28 (2H, t like) , 6.78 ( 1H, d, J = 8.3Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.3Hz), 9.46 (2H, brs)
MS(ESI + ) :284(M— 2HC1+H)
[0471] 実施例 155
8- (2, 5 ジメチルピロリジン— 1—ィル）—2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f] [1, 4]ォキサゼピン
(工程 1) 実施例 29の工程 1で得られた化合物（0.300g)、 2, 5 ジメチルピロリジン（258. 0 L)および ιιΟΝ& (0.152g)の DME (2mL)溶液をアルゴンガスで脱気した後 、 1, 3 ビス—（2, 4, 6 トリメチルフエ-ル)イミダゾール— 2—イリデン—（ァリル） —パラジウム（2)—クロライド (0.051g)をカ卩え、アルゴン雰囲気下、 2時間還流した 。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽 和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー (溶媒勾配; 0→35%酢酸ェチル Zへキサン）、塩基性シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (溶媒勾配; 0→35%酢酸ェチル Zへキサン)で精製し、 8— (2, 5 ジメチルピロリジンー1ーィル） 2, 3 ジヒドロピリド [3, 2-f][l, 4]ォキサゼピ ン—4(5H)—力ルボン酸 tert ブチル（0.314g, 86%)を無色油状物として得た — NMR(CDC1 )： δ 1.29 (6Η, d, J = 6.4Hz), 1.43 (9H, s), 1.60—1.7
3
5(2H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 3.77 (2H, t like) , 4.09 (2H, brs like) , 4.19-4.40 (4H, m), 6.06 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.20— 7.40(1H, m) [0472] (工程 2)
工程 1で得られた化合物を用い、実施例 143の工程 2に記載する方法と同様にして 標題化合物を得た。
— NMR(CDC1 )： δ 1.29 (6Η, d, J = 6.2Hz), 1.65— 1.80 (3H, m), 1.
3
95-2.10 (2H, m), 3.20 (2H, t like) , 3.81 (2H, s), 4.04 (2H, q like) , 4. 17(2H, dd like) , 6.05 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.22(1H, d, J = 8. 1Hz) MS(ESI + ) :248(M + H)
[0473] 実施例 156
8- (2, 5 ジメチルピロリジン— 1—ィル）—2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f] [1, 4]ォキサゼピン 一臭化水素酸塩
実施例 155の工程 1で得られたィ匕合物を用い、実施例 153の工程 2に記載する方 法と同様にして標題ィ匕合物を得た。
— NMR(DMSO d )： δ 1.22 (6Η, d, J = 6.2Hz), 1.60—1.75 (2H, m)
6
, 1.95-2.10 (2H, m), 3.46 (2H, t like) , 3.90—4.00 (2H, m), 4.15(2 H, s), 4.22 (2H, t like) , 6.23(1H, d, J = 8.3Hz), 7.52(1H, d, J = 8.3 Hz), 8.93 (2H, brs)
MS (ESI + )： 248 (M-HBr+H)
[0474] 実施例 157
8— (2—メチノレピロリジン一 1—ィノレ）一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキサゼピン
実施例 29の工程 1で得られたィ匕合物と 2—メチルピロリジンを用い、実施例 143のェ 程 1,工程 2,工程 3に記載する方法と同様にして標題ィ匕合物を得た。
キラル HPLC条件
実施例 143の工程 3に同じ、保持時間小
MS(ESI + ) :234(M + H)
[0475] 実施例 158
8— (2—メチノレピロリジン一 1—ィノレ）一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキサゼピン
実施例 29の工程 1で得られたィ匕合物と 2—メチルピロリジンを用い、実施例 143の 工程 1,工程 2,工程 3に記載する方法と同様にして標題ィ匕合物を得た。
キラル HPLC条件
実施例 143の工程 3に同じ、保持時間大
MS(ESI + ) :234(M + H)
[0476] 実施例 159
8— (1, 4—ォキサゼパン一 4—ィル） 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキサゼピン 一塩酸塩
実施例 29の工程 1で得られたィ匕合物とホモモルホリン 一塩酸塩を用い、実施例 1 43の工程 1および実施例 146の工程 2に記載する方法と同様にして標題ィ匕合物を得 た。
NMR(DMSO d )： δ 1.75— 1.90 (2Η, m), 3.45 (2H, br), 3.57(2
6
H, t, J = 5.5Hz), 3.64-3.70 (6H, m), 4. 10—4.18 (2H, m), 4.21—4. 25 (2H, m), 6.45(1H, d, J = 8.3Hz), 7.56(1H, d, J = 8.5Hz), 9.07 (2H , brs)
MS(ESI + ) :250(M— HC1+H)
[0477] 実施例 160
N—イソプロピル一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2-f][l, 4]ォキサゼピン一 8 ーァミン 二臭化水素酸塩
(工程 1)
実施例 29の工程 1で得られた化合物（0.300g)、イソプロピルアミン（0.136mL) 、 SL— J009— 1(0.006g)および ιιΟΝ&(0.152g)の DME(2mL)溶液をアル ゴンガスで脱気した後、 Pd(OAc) (0.002g)をカロえ、アルゴン雰囲気下、 1.5時間
2
還流した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を水 および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (溶媒勾配； 20→40%酢酸ェチル Zへキサン)で精製するこ とにより 8—イソプロピルァミノ一 2, 3 ジヒドロピリド [3, 2-f][l, 4]ォキサゼピン一 4(5H)—力ルボン酸 tert ブチル（0.202g, 63%)を白色粉末として得た。
— NMR(CDC1 )： δ 1.20 (6Η, d, J = 6.4Hz), 1.42 (9H, s), 3.57 (2H, d
3
d like) , 3.75-3.89(1H, m), 4. 13 (2H, brs like) , 4.27—4.40 (3H, m ), 6.04 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.25— 7.40(1H, m)
[0478] (工程 2)
工程 1で得られた化合物を用い、実施例 145の工程 2に記載する方法と同様にして 標題化合物を得た。
NMR(CD OD)： δ 1.30 (6Η, d, J=6.4Hz), 3.75 (2H, t like) , 3.91
3
—4.04 (1H, m), 4.40 (2H, s), 4.69 (2H, brs like) , 4.86 (4H, s), 6.68 (1H, d, J = 9.1Hz), 7.81 (1H, d, J = 9.0Hz)
MS(ESI + ) :208(M-2HBr+H)
[0479] 実施例 161
7 クロ口一 N—イソプロピノレ一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキサ ゼピン 8—ァミン 二塩酸塩
実施例 160の工程 1で得られたィ匕合物と N クロ口こはく酸イミドを用い、実施例 15 0の工程 1および実施例 146の工程 2に記載する方法と同様にして標題ィ匕合物を得 た。
NMR(CD OD)： δ 1. 23 (6Η, d, J=6. 4Hz) , 3. 59 (2H, t like) , 4. 16
3
—4. 29 (1H, m) , 4. 21 (2H, s) , 4. 33 (2H, t like) , 4. 85 (4H, s) , 7. 59 (1 H, s)
MS (ESI + ) : 242 (M- 2HC1+H)
[0480] 実施例 162
(2S)— N—イソプロピノレー 2—メチノレ一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f] [l, 4]ォキサゼピン 8 ァミン 0. 5こはく酸塩
(工程 1)
(S)—l—ァミノプロパンー2 オール（5. Og)およびイミダゾール（5. Og)のジクロ ロメタン（200mL)溶液に tert—ブチルジメチルクロロシラン（10. Og)を加え、室温 で 1時間撹拌した。析出物をろ過して除去し、溶媒を減圧下に留去した。残渣にベン ズアルデヒド（6. 8mL)およびトルエン（200mL)をカ卩え、 Dean— Stark装置を用い て水を留去しながら 4時間還流した。溶媒を減圧下に留去したのち、メタノール（200 mL)を加えた後、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（2. Og)を加え、室温で 13時間撹拌し た。水を加えた後、溶媒を減圧下に留去した。酢酸ェチルを加え、有機層を水およ び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣を塩基性シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (溶媒勾配; 0→ 10%酢酸ェチル Zへキサン)で精製する ことにより（2S)—N べンジルー 2— { [tert ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }プロ パン一 1—ァミン（12. 9g, 69%)を無色油状物として得た。
NMR(CDC1 )： 6 0. 07 (6Η, s) , 0. 88 (9H, s) , 1. 14 (3H, d, J = 6. 0Hz
3
) , 1. 60 (1H, brs) , 2. 58 (2H, d like) , 3. 80 (2H, d like) , 3. 94—4. 05 (1 H, m) , 7. 20- 7. 32 (5H, m)
[0481] (工程 2)
2 クロ口ニコチン酸（6. 87g)と DMF/トルエン（2mL/170mL)に、塩化ォキサ リル (3. 07mL)を滴下し、室温で 1時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮した後 、トリェチルァミン（12. 49mL)および THF (170mL)をカ卩えた。混合物に工程 1で 得られた化合物（10. Og)を 0°Cで加え、室温で 2時間撹拌した。反応溶液を 1N塩酸 および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (溶媒勾配； 5→35%酢酸ェチル Zへキサン)で精製すること により（2S)— N—べンジルー N—（2— { [tert ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }プ 口ピル） 2, 6 ジクロ口ニコチンアミド（14.99g, 92%)を淡黄色油状物として得た — NMR(CDC1 )： δθ. 10 (6Η, s), 0.91 (9H, s), 0.80— 0.97 (3H, m),
3
2.75-3.25 & 3.50— 5.00&5.25— 5.60 (total 5H, m), 7.04— 7.80(7
H, m)
[0482] (工程 3)
工程 2で得られた化合物を用い、実施例 1の工程 2、工程 3および実施例 27の工程 1に記載する方法と同様にして（2S)—8—クロロー 2—メチルー 2, 3 ジヒドロピリド[
3, 2— f][l, 4]ォキサゼピン 4(5H)—力ルボン酸 tert ブチルを得た。
— NMR(CDC1 )： δ 1.41 (9Η, s), 1.39— 1.44 (3H, m), 3.25— 3.40 &
3
3.45-3.60 (total 1H, m), 3.80— 3.95 & 4.00—4.10 (total 1H, m), 4 .22 (2H, t like) , 4.50—4.65(1H, m), 7.06 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.45— 7.61 (1H, m)
[0483] (工程 4)
工程 3で得られた化合物とイソプロピルアミンを用い、実施例 160の工程 1に記載す る方法と同様にして（2S) -8- (イソプロピルァミノ） 2—メチル 2, 3 ジヒドロピ リド [3, 2— f][l, 4]ォキサゼピン 4(5H)—力ルボン酸 tert ブチルを得た。
NMR(CDC1 )： δ 1.20 (6Η, d, J = 6.4Hz), 1.38 (3H, d, J = 6.0Hz),
3
I.42 (9H, s), 3.20-3.30&3.35— 3.50&3.65— 3.85 & 3.98—4.25 & 4.30-4.50 (total 7H, m), 6.04 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.25— 7.40(1H , m)
[0484] (工程 5)
工程 4で得られた化合物（0.10g)および 4N塩ィ匕水素 Z酢酸ェチル (3mL)の混 合物を室温で 3時間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸ェチルおよび水酸ィ匕ナトリウム 水溶液を加え、水層をアルカリ性とした。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶 媒を減圧下に留去した。残渣に酢酸ェチルを加えた後、 0.5Mこはく酸 メタノール 溶液を加えた。析出物をろ取し、メタノール 酢酸ェチルカ 再結晶することにより標 題化合物（0.07g, 78%)を白色粉末として得た。
NMR(DMSO— d )： δ 1.08 (3Η, d, J = 6.8Hz), 1. 10 (3H, d, J = 6.8
6
Hz), 1.23 (3H, d, J = 6.4Hz), 2.33 (2H, s), 2.80(1H, dd, J = 9.4, 14. 0Hz), 3.12(1H, d like) , 3.50 (2H, br), 3.63 (1H, d, J=14.6Hz), 3.7 6(1H, d, J=14.6Hz), 3.80— 3.90(1H, m), 3.93—4.05(1H, m), 6.07 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.23(1H, d, J = 8.1Hz), 7.22(1H, d, J=8.1Hz) MS(ESI + ) :222(M-0.5C H O +H)
4 6 4
[0485] 実施例 163
(2R)— N—イソプロピル一 2—メチル 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキサゼピン 8 ァミン 0.5こはく酸塩
(R)—1—ァミノプロパン— 2—オールを用い、実施例 162に記載する方法と同様 にして標題ィ匕合物を得た。
— NMR(DMSO— d )： δ 1.08 (3Η, d, J = 7. OHz), 1. 10 (3H, d, J = 7.0
6
Hz), 1.23 (3H, d, J = 6.4Hz), 2.33 (2H, s), 2.81 (1H, dd, J = 9.4, 14. OHz), 3.12(1H, d like) , 3.50 (2H, br), 3.63 (1H, d, J=14.7Hz), 3.7 7(1H, d, J=14.5Hz), 3.84 (1H, q like) , 3.98 (1H, dt like) , 6.07 (1H , d, J = 8.1Hz), 6.23(1H, d, J=7.9Hz), 7.22(1H, d, J = 8.1Hz) MS(ESI + ) :222(M-0.5C H O +H)
4 6 4
[0486] 実施例 164
N ェチル N—イソプロピル一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキ サゼピン 8—ァミン 一塩酸塩
実施例 29の工程 1で得られたィ匕合物と N ェチルイソプロピルアミンを用い、実施 例 143の工程 1および実施例 146の工程 2に記載する方法と同様にして標題ィ匕合物 を得た。
— NMR(DMSO— d )： δ 1.09 (3Η, d, J = 6.9Hz), 1. 12(6H, d, J = 6.8 Hz), 3.28-3.45 (4H, m), 4.13 (2H, brs like) , 4.23 (2H, t like) , 4.6 0-4.70(1H, m), 6.34(1H, d, J = 8.5Hz), 7.53(1H, d, J=8.5Hz), 9. 29 (2H, brs)
MS (ESI + )： 236 (M-HC1+H)
[0487] 実施例 165
N ェチル N—イソプロピル一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキ サゼピン 8—ァミン 一臭化水素酸塩
実施例 29の工程 1で得られたィ匕合物と N ェチルイソプロピルアミンを用い、実施 例 143の工程 1および実施例 145の工程 2に記載する方法と同様にして標題ィ匕合物 を得た。
— NMR(CD OD)： δ 1.13— 1.20 (9Η, m), 3.38 (2H, q, J = 7. OHz), 3
3
.52 (2H, dd like) , 4.19 (2H, s), 4.25—4.30 (2H, m), 4.69—4.80 (1H , m), 4.85 (2H, s), 6.37(1H, d, J = 8.7Hz), 7.49(1H, d, J = 8.5Hz) MS (ESI + )： 236 (M-HBr+H)
[0488] 実施例 166
N ェチルー N—プロピル 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2—f][l, 4]ォキサ ゼピン一 8—ァミン 一塩酸塩
実施例 29の工程 1で得られたィ匕合物と N ェチルプロピルアミンを用い、実施例 1 43の工程 1および実施例 146の工程 2に記載する方法と同様にして標題ィ匕合物を得 た。
NMR(DMSO d )： δ 0.86 (3Η, t, J = 7.2Hz), 1.06 (3H, t, J = 7. OH
6
z), 1.53 (2H, q like) , 3.33 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.39 (2H, brs like) , 3. 44 (2H, q, J = 6.8Hz) , 4.10 (2H, brs like) , 4.24 (2H, brs like) , 6.34(1 H, d, J=8.3Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.3Hz), 9.61 (2H, brs)
MS (ESI + )： 236 (M-HC1+H)
[0489] 実施例 167
N ベンジル一 N—イソプロピル一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォ キサゼピン 8—ァミン 実施例 29の工程 1で得られたィ匕合物と N ベンジルイソプロピルアミンを用い、実 施例 143の工程 1および実施例 140の工程 2に記載する方法と同様にして標題ィ匕合 物を得た。
NMR(CDC1 )： δ 1. 17(6H, d, J = 6.8Hz), 2.05(1H, s), 3.47 (2H, d
3
d like) , 4.05 (2H, s), 4.34—4.40 (2H, m), 4.49 (2H, s), 5.05— 5.20 (1H, m), 5.98(1H, d, J = 8.3Hz), 7.19— 7.31 (6H, m)
MS(ESI + ) :298(M + H)
[0490] 実施例 168
N—（sec ブチル）ー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2—f][l, 4]ォキサゼピン 8—ァミン 二臭化水素酸塩
(工程 1)
実施例 29の工程 1で得られたィ匕合物と sec ブチルァミンを用い、実施例 160のェ 程 1および実施例 145の工程 2に記載する方法と同様にして標題ィ匕合物を得た。 iH—NMR CD OD)： 60.96 (3Η, t, J = 7.1Hz), 1.23 (3H, d, J = 6.4Hz)
3
, 1.50-1.70 (2H, m), 3.62— 3.70 (2H, m), 3.71— 3.82(1H, m), 4.3 3(2H, s), 4.56 (2H, s like) , 4.83 (4H, s), 6.58 (1H, d, J = 8.7Hz), 7. 69 (1H, d, J = 9.1Hz)
MS(ESI + ) :222(M-2HBr+H)
[0491] 実施例 169
N— [(1R)— 1—メチルプロピル]— 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4] ォキサゼピン 8—ァミン 二臭化水素酸塩
実施例 29の工程 1で得られたィ匕合物と (R)—2 アミノブタンを用い、実施例 160 の工程 1および実施例 145の工程 2に記載する方法と同様にして標題ィ匕合物を得た iH—NMR CD OD)： δθ.98 (3Η, t, J = 7.4Hz), 1.25 (3H, d, J = 6.4Hz)
3
, 1.50-1.75 (2H, m), 3.73 (2H, t like) , 3.75— 3.82(1H, m), 4.38(2 H, s), 4.60-4.70 (2H, m), 4.83 (4H, s like) , 6.68 (1H, d, J = 9.0Hz) , 7.79(1H, d, J = 9.1Hz) MS(ESI + ) :222(M-2HBr+H)
[0492] 実施例 170
N— [(IS)— 1—メチルプロピル]— 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4] ォキサゼピン 8—ァミン 二臭化水素酸塩
実施例 29の工程 1で得られたィ匕合物と（S)—2 アミノブタンを用い、実施例 160 の工程 1および実施例 145の工程 2に記載する方法と同様にして標題ィ匕合物を得た — NMR(CD OD)： 60.96 (3Η, t, J = 7.6Hz), 1.22 (3H, d, J = 6.4Hz)
3
, 1.55-1.75 (2H, m), 3.68 (2H, br), 3.75— 3.85 (1H, m), 4.33 (2H, s), 4.56 (2H, br), 4.83 (4H, s like) , 6.58 (1H, d, J = 8.7Hz), 7.69 (1H , d, J = 9.4Hz)
MS(ESI + ) :222(M-2HBr+H)
[0493] 実施例 171
N— (sec ブチル） N—メチルー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2—f][l, 4]ォ キサゼピン 8—ァミン 一臭化水素酸塩
実施例 29の工程 1で得られたィ匕合物と sec ブチルァミンを用い、実施例 160のェ 程 1に記載する方法と同様にして 8—（sec—プチルァミノ） -2, 3 ジヒドロピリド [3, 2-f][l, 4]ォキサゼピン 4 (5H)—力ルボン酸 tert ブチルを得た。
一 NMR(CDC1 )： δθ.94 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.17(3H, d, J = 6.4Hz),
3
1.43 (9H, s), 1.45-1.60 (2H, m), 3.55— 3.69(1H, br), 3.78 (2H, t 1 ike), 4.13 (2H, br), 4.27—4.35 (3H, br), 6.04 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.2 5-7.37(1H, m)
[0494] (工程 2)
工程 1で得られた化合物（0.68g)の THF(6mL)溶液に、水素化ナトリウム (0.13 g)を加え、 15分間室温で撹拌した。その後、よう化メチル（397 L)を加え、室温で 4日間撹拌した。反応溶液に酢酸ェチルと水を注いだ。有機層を水および飽和食塩 水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー (溶媒勾配； 0→40%酢酸ェチル Zへキサン)で精製することにより 8 [sec - ブチル (メチル）ァミノ]— 2, 3 ジヒドロピリド [3, 2-f][l, 4]ォキサゼピン一 4(5H )—カルボン酸 tert—ブチル (0.21g, 29%)を黄色油状物として得た。
NMR(CDC1 )： δθ.83 (3Η, t, J = 7.4Hz), 1.10 (3H, d, J = 6.4Hz),
3
1.43 (9H, s), 1.45-1.60 (2H, m), 2.77 (3H, s), 3.77 (2H, t like) , 4. 20 (2H, br), 4.29—4.38 (2H, br), 4.57(1H, br), 6.16(1H, d, J = 7.9H z), 7.26-7.40(1H, m)
[0495] (工程 3)
工程 2で得られた化合物を用い、実施例 145の工程 2に記載する方法と同様にして 標題化合物を得た。
— NMR(CD OD)： 60.81 (3Η, t, J = 7.6Hz), 1. 13 (3H, d, J = 6.4Hz)
3
, 1.50-1.70 (2H, m), 2.81 (3H, s), 3.50— 3.70 (2H, m), 4.21 (2H, s ), 4.2-4.35 (2H, m), 4.50—4.65 (1H, m), 4.83 (2H, s like) , 6.41(1 H, d, J=8.3Hz), 7.52(1H, d, J = 8.3Hz)
MS (ESI + )： 236 (M-HBr+H)
[0496] 実施例 172
N— (sec ブチル） N—メチルー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2—f][l, 4]ォ キサゼピン 8—ァミン 一塩酸塩
実施例 171で得られた化合物（0.010g)に、酢酸ェチルおよび水酸ィ匕ナトリウム水 溶液を加え、水層をアルカリ性とした。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒 を減圧下に留去した。残渣にジェチルエーテルをカ卩えた後、 1.2当量の 4N塩ィ匕水 素 Z酢酸ェチルを加えた。析出物をろ取し、エタノール—IPE力 再結晶することに より標題化合物（0.006g, 69%)を白色粉末として得た。
NMR(CD OD)： δθ.81 (3Η, t, J = 7.4Hz), 1. 13 (3H, d, J = 6.8Hz)
3
, 1.50-1.60 (2H, m), 2.80 (3H, s), 3.55 (2H, br), 4.19—4.23 (2H, m), 4.26-4.32 (2H, m), 4.52—4.62(1H, m), 4.86 (2H, s), 6.41(1H , d, J = 8.3Hz) , 7.51 (1H, d, J=8.4Hz)
MS (ESI + )： 236 (M-HC1+H)
[0497] 実施例 173 N— (sec ブチル） N—メチルー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2—f][l, 4]ォ キサゼピン 8—ァミン 二塩酸塩
実施例 171の工程 2で得られたィ匕合物を用 、、実施例 146の工程 2に記載する方 法と同様にして標題ィ匕合物を得た。
一 NMR(CD OD)： 60.90 (3Η, brs like) , 1.15 (3Η, d, J = 6. 1Hz), 1.
3
69 (2H, brs like) , 3.02 (3H, s), 3.73 (2H, brs like) , 3.87— 3.98 (1H, m), 4.39 (2H, brs like) , 4.64 (2H, brs like) , 4.92 (3H, s), 6.89 (1H, b rs like) , 7.84 (1H, brs like)
MS(ESI + ) :236(M— 2HC1+H)
[0498] 実施例 174
N— (シクロプロピルメチル）一2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2-f][l, 4]ォキサ ゼピン 8—ァミン
実施例 29の工程 1で得られたィ匕合物とシクロプロピルメチルァミンを用い、実施例 1 60の工程 1および実施例 143の工程 2に記載する方法と同様にして標題ィ匕合物を得 た。
— NMR(CDC1 )： 60.23 (2Η, q like) , 0.53 (2Η, q like) , 1.00—1.10
3
(1H, m), 1.65 (1H, s), 3.08 (2H, t like) , 3.21 (2H, t like) , 3.81 (2H, s), 4.15 (2H, dd like) , 4.55 (1H, brs), 6.05 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.25 ( 1H, d, J = 8.1Hz)
MS(ESI + ) :220(M + H)
[0499] 実施例 175
N— (シクロプロピルメチル）一 N—メチル 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][ 1, 4]ォキサゼピン 8 ァミン 二臭化水素酸塩
実施例 29の工程 1で得られたィ匕合物とシクロプロピルメチルァミンを用い、実施例 1 71に記載する方法と同様にして標題ィ匕合物を得た。
— NMR(CD OD)： δθ.30 (2Η, q like) , 0.52 (2H, q like) , 1.00—1.1
3
1(1H, m), 3.12 (3H, s), 3.45 (2H, d, J = 6.6Hz), 3.62 (2H, t like) , 4. 27 (2H, s), 4.35-4.41 (2H, m), 4.85 (3H, s), 6.55 (1H, d, J = 8.4Hz) , 7.62(1H, d, J = 8.7Hz)
MS(ESI + ) :234(M-2HBr+H)
[0500] 実施例 176
N— (シクロプロピルメチル）一 N プロピル一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f ][1, 4]ォキサゼピン 8 ァミン
実施例 29の工程 1で得られたィ匕合物と N— (シクロプロピルメチル)プロピルアミン を用い、実施例 143の工程 1および実施例 143の工程 2に記載する方法と同様にし て標題化合物を得た。
— NMR(CDC1 )： δθ.24 (2Η, q like) , 0.49 (2Η, q like) , 0.91 (3H, t
3
, J = 7.4Hz), 0.95-1.15(1H, m), 1.25(1H, br), 1.50—1.70 (2H, m) , 3.20 (2H, t like) , 3.36— 3.44 (4H, m), 3.81 (2H, s), 4.17(2H, t lik e), 6.15(1H, d, J = 8.2Hz), 7.22(1H, d, J = 8.3Hz)
MS(ESI + ) :262(M + H)
[0501] 実施例 177
N—イソプロピル一 N—メチル 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキ サゼピン 8—ァミン
実施例 29の工程 1で得られたィ匕合物と N—イソプロピルメチルァミンを用い、実施 例 155の工程 1および実施例 143の工程 2に記載する方法と同様にして標題ィ匕合物 を得た。
NMR(CDC1 )： δ 1. 14 (6Η, d, J = 6.6Hz), 1.82 (1H, brs), 2.80 (3H
3
, s), 3.20 (2H, brs like) , 3.81 (2H, s like) , 4.18 (2H, t like) , 4.60—4 .95(1H, m), 6.14(1H, d, J = 8. 1Hz), 7.25(1H, d, J = 8.3Hz)
MS(ESI + ) :222(M + H)
[0502] 実施例 178
N—イソプロピル一 N—メチル 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキ サゼピン 8—ァミン 一臭化水素酸塩
実施例 29の工程 1で得られたィ匕合物とイソプロピルアミンを用い、実施例 160のェ 程 1、実施例 171の工程 2、実施例 145の工程 2に記載する方法と同様にして標題ィ匕 合物を得た。
NMR(DMSO d )： δ 1.09 (6Η, d, J = 6.8Hz), 2.76 (3H, s), 3.40
6
-3.50 (2H, m), 4.15 (2H, s), 4.20—4.25 (2H, m), 4.65—4.80(1H, m), 6.37(1H, d, J = 8.5Hz), 7.55(1H, d, J = 8.3Hz), 8.94 (2H, brs) MS(ESI + ) :222(M-HBr+H)
[0503] 実施例 179
7 クロ口一 N—イソプロピル一 N—メチル 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f] [1, 4]ォキサゼピン 8 ァミン 一塩酸塩
(工程 1)
実施例 160の工程 1で得られたィ匕合物を用い、実施例 171の工程 2に記載する方 法と同様にして 8 [イソプロピル (メチル）ァミノ] 2, 3 ジヒドロピリド [3, 2-f][l, 4]ォキサゼピン—4(5H)—力ルボン酸 tert ブチルを得た。
— NMR(CDC1 )： δ 1. 17(6H, d, J = 6.8Hz), 1.43 (9H, s), 2.79 (3H, s
3
), 3.78 (2H, t like) , 4.15—4.40 (5H, m), 7.36— 7.46 (1H, m)
[0504] (工程 2)
工程 1で得られた化合物を用い、実施例 161に記載する方法と同様にして標題ィ匕 合物を得た。
— NMR(CDC1 )： δ 1.21 (6Η, d, J = 6.8Hz), 2.86 (3H, s), 3.61 (2H, t
3
like) , 4.29 (2H, s), 4.29—4.40 (3H, m), 4.85 (2H, s), 7.75 (1H, s li ke)
MS (ESI + )： 256 (M-HC1+H)
[0505] 実施例 180
7 ブロモー N—イソプロピル N—メチルー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2—f ][1, 4]ォキサゼピン 8 ァミン 一塩酸塩
実施例 160の工程 1で得られたィ匕合物を用い、実施例 179に記載する方法と同様 にして標題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 )： δ 1.20 (6Η, d, J = 6.6Hz), 2.82 (3H, s), 3.61 (2H, s
3
like) , 4.28 (2H, s), 4.28—4.50 (3H, m), 4.85 (2H, s), 7.90 (1H, s li ke)
MS(ESI + ) :300(M— HC1 + H)
[0506] 実施例 181
(2S)— N—イソプロピル— N, 2 ジメチル— 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f ][1, 4]ォキサゼピン 8 ァミン 一こはく酸塩
(工程 1)
実施例 162の工程 4で得られた化合物（0.39g)、酢酸（105 L)のジクロロメタン (5mL)溶液に、パラホルムアルデヒド（0. llg)、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウ ム（0.39g)を加え、室温で撹拌した。反応を薄層クロマトグラフィーを用いて追跡し、 原料が消失するまでパラホルムアルデヒド、酢酸、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウ ムを追加した。溶媒を減圧下に留去した後、酢酸ェチルを加えた。有機層を水およ び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー (溶媒勾配; 0→40%酢酸ェチル Zへキサン)で精製することにより 、（2S)— 8 [イソプロピル (メチル）ァミノ] 2—メチル—2, 3 ジヒドロピリド [3, 2- f][l, 4]ォキサゼピン— 4 (5H)—カルボン酸 tert ブチル（0.36g, 86%)を無 色油状物として得た。
— NMR(CDC1 )： δ 1. 13 (6Η, t like) , 1.37 (3Η, d like) , 1.42 (9H, s)
3
, 2.80 (3H, s), 3.25-3.40&3.45— 3.60 (total 1H, m), 3.70— 3.80 & 3.90-4.00 (total 1H, m), 4.09—4.42 (3H, m), 4.75—4.90(1H, m ), 6.15(1H, d, J = 8.3Hz), 7.21— 7.37(1H, m)
[0507] (工程 2)
工程 1で得られた化合物を用い、実施例 162の工程 5に記載する方法と同様にして 標題化合物を得た。
NMR(DMSO— d )： δ 1.05 (3Η, d, J = 6.7Hz), 1.09 (3H, d, J = 6.7
6
Hz), 1.26 (3H, d, J = 6.4Hz), 2.35 (4H, s), 2.72 (3H, s), 2.87(1H, dd like) , 3.16 (1H, dd like) , 3.69 (1H, d, J=14.6Hz), 3.87(1H, d, J=l 4.6Hz), 4.06 (1H, t like) , 4.65—4.80 (1H, m), 6.24 (1H, d, J = 8.3H z), 7.36 (1H, d, J = 8.1Hz), 10.00 (br, 3H) MS(ESI + ) :236(M-C H O +H)
4 6 4
[0508] 実施例 182
(2R)— N—イソプロピル一 N, 2 ジメチノレ一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f ][1, 4]ォキサゼピン 8 ァミン 0.5こはく酸塩
(R)—l ァミノプロパン一 2—オールを用い、実施例 162の工程 1, 2, 3, 4および 実施例 181に記載する方法と同様にして標題ィ匕合物を得た。
— NMR(DMSO— d )： δ 1.05 (3Η, d, J = 6.8Hz), 1.09 (3H, d, J = 6.8
6
Hz), 1.24 (3H, d, J = 6.4Hz), 2.34 (2H, s), 2.72 (3H, s), 2.81 (1H, dd like) , 3.12(1H, dd like) , 3.61 (1H, d, J=14.4Hz), 3.80 (1H, d, J=l 4.4Hz), 3.95-4. 10(1H, m), 4.65—4.80(1H, m), 6.22(1H, d, J = 8. 3Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.50 (br, 2H)
MS(ESI + ) :236(M-0.5C H O +H)
4 6 4
[0509] 実施例 183
N—(tert—ブチノレ）ー2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2—f][l, 4]ォキサゼピン 8—ァミン 二臭化水素酸塩
実施例 29の工程 1で得られたィ匕合物と tert -ブチルアミンを用 、、実施例 160の 工程 1および実施例 153の工程 2に記載する方法と同様にして標題ィ匕合物を得た。
— NMR(CD OD)： δ 1.47 (9Η, s) , 3.70— 3.78 (2H, m), 4.45 (2H, s)
3
, 4.65 (2H, brs like) , 4.86 (4H, s), 6.95 (1H, brs like) , 7.92(1H, brs like)
MS(ESI + ) :222(M-2HBr+H)
[0510] 実施例 184
N—イソブチル 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2-f][l, 4]ォキサゼピン一 8— ァミン 一臭化水素酸塩
実施例 29の工程 1で得られたィ匕合物とイソプチルァミンを用い、実施例 160の工程 1および実施例 153の工程 2に記載する方法と同様にして標題ィ匕合物を得た。
— NMR(CD OD)： δθ.98 (6Η, d, J=6.8Hz), 1.80—1.95 (1H, m), 3
3
. 13 (2H, d, J = 6.8Hz), 3.60— 3.70 (2H, m), 4.29 (2H, s), 4.47 (2H, m), 4.85 (3H, s), 6.50(1H, d, J = 8.7Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.6Hz) MS(ESI + ) :222(M-HBr+H)
[0511] 実施例 185
N—イソブチルー N—メチルー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2—f][l, 4]ォキサ ゼピン 8—ァミン 二臭化水素酸塩
実施例 29の工程 1で得られたィ匕合物とイソプチルァミンを用い、実施例 160の工程 1、実施例 181の工程 1および実施例 145の工程 2に記載する方法と同様にして標 題化合物を得た。
— NMR(CD OD)： 60.90 (6Η, d, J=6.4Hz), 1.95— 2. 10(1H, m), 3
3
.05 (3H, s), 3.25-3.40 (2H, m), 3.57 (2H, t like) , 4.23 (2H, s), 4.3 3(2H, t like) , 4.83 (3H, s), 6.42(1H, d, J = 8.3Hz), 7.53(1H, d, J = 8 .3Hz)
MS(ESI + ) :236(M-2HBr+H)
[0512] 実施例 186
N ェチルー N—メチルー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2—f][l, 4]ォキサゼ ピン 8—ァミン 二臭化水素酸塩
実施例 29の工程 1で得られたィ匕合物とェチルメチルァミンを用い、実施例 143のェ 程 1、実施例 145の工程 2に記載する方法と同様にして標題ィ匕合物を得た。
— NMR(CD OD)： δ 1.25 (3Η, t, J = 7.2Hz), 3.30 (3H, s), 3.67 (2H,
3
q), 3.74 (2H, t like) , 4.41 (2H, s), 4.67 (2H, t like) , 4.84 (3H, s), 6. 85 (1H, d, J = 9.1Hz), 7.87(1H, d, J = 9.1Hz)
MS(ESI + ) :208(M-2HBr+H)
[0513] 実施例 187
N, N ジメチル一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキサゼピン一 8 ーァミン 二臭化水素酸塩
実施例 29の工程 1で得られたィ匕合物と 2.0Mジメチルァミン一テトラヒドロフラン溶 液を用い、実施例 143の工程 1、実施例 153の工程 2に記載する方法と同様にして 標題化合物を得た。 H— NMR(CD OD)： δ 3.12 (6H, s) , 3.66 (2H, t like) , 4.28 (2H, s), 4.
3
42 (2H, t like) , 4.85 (3H, s), 6.55(1H, d, J = 9.0Hz), 7.64(1H, d, J = 8.4Hz)
MS(ESI + ) :194(M-2HBr+H)
[0514] 実施例 188
N—メチル N— (テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィル） 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピ リド [3, 2— f][l, 4]ォキサゼピン一 8 ァミン 二塩酸塩
実施例 29の工程 1で得られたィ匕合物と N—メチルテトラヒドロ一 2H—ピラン一 4— ィル一アミンを用い、実施例 143の工程 1、実施例 146の工程 2に記載する方法と同 様にして標題ィ匕合物を得た。
— NMR(CD OD)： δ 1.73 (2Η, d like) , 1.90— 2.10 (2Η, m), 3.11(3
3
Η, s), 3.58 (2Η, t like) , 3.75 (2H, dd like) , 4.04 (2H, dd, J=4.5, 11. 5Hz), 4.25-4.40(1H, m), 4.43 (2H, s), 4.65—4.75 (2H, m), 4.91( 3H, s), 7.06 (1H, d, J = 9.4Hz), 7.94(1H, d, J = 9.2Hz)
MS(ESI + ) :264(M— 2HC1+H)
[0515] 実施例 189
N シクロプロピル一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2-f][l, 4]ォキサゼピン一 8—ァミン 二臭化水素酸塩
実施例 29の工程 1で得られたィ匕合物とシクロプロピルアミンを用い、実施例 160の 工程 1および実施例 145の工程 2に記載する方法と同様にして標題ィ匕合物を得た。
NMR(CD OD)： δ 0.45-0.51 (2Η, m) , 0.75— 0.81 (2Η, m) , 2.45
3
-2.55 (1Η, m), 3.56 (2H, dd like) , 4.23 (2H, s), 4.30 (2H, dd like) , 4.85 (4H, s), 6.52(1H, d, J = 8.3Hz), 7.55(1H, d, J = 8.3Hz)
MS(ESI + ) :206(M-2HBr+H)
[0516] 実施例 190
N シクロプロピル一 N—メチル 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォ キサゼピン 8—ァミン 二臭化水素酸塩
実施例 29の工程 1で得られたィ匕合物とシクロプロピルアミンを用い、実施例 160の 工程 1、実施例 171の工程 2および実施例 145の工程 2に記載する方法と同様にし て標題化合物を得た。
NMR(CD OD)： 60.6-0.75 (2Η, m), 0.90—1.00 (2H, m), 2.50
3
-2.70(1H, m), 3.11 (3H, s), 3.50— 3.70 (2H, m), 4.28 (2H, s), 4.3 0-4.45 (2H, m), 4.85 (3H, s), 6.86 (1H, br), 7.62(1H, br)
MS(ESI + ) :220(M-2HBr+H)
[0517] 実施例 191
N シクロブチル一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2-f][l, 4]ォキサゼピン一 8 ーァミン 二臭化水素酸塩
実施例 29の工程 1で得られたィ匕合物とシクロブチルァミンを用い、実施例 160のェ 程 1および実施例 153の工程 2に記載する方法と同様にして標題ィ匕合物を得た。
— NMR(CD OD)： δ 1.70-1.83 (2Η, m), 1.85— 2.00 (2H, m), 2.30
3
-2.45 (2H, m), 3.58 (2H, brs like) , 4.21 (2H, s), 4.30 (2H, brs like) , 4.86 (4H, s), 4.89 (1H, m), 6.25 (1H, d like) , 7.45 (1H, d like) MS(ESI + ) :220(M-2HBr+H)
[0518] 実施例 192
N シクロブチルー N—メチルー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2—f][l, 4]ォキ サゼピン 8—ァミン 二臭化水素酸塩
実施例 29の工程 1で得られたィ匕合物とシクロブチルァミンを用い、実施例 160のェ 程 1、実施例 171の工程 2および実施例 145の工程 2に記載する方法と同様にして 標題化合物を得た。
NMR(CD OD)： δ 1.65-1.79 (2Η, m), 2.21 (4H, q like) , 2.99(3
3
H, s), 3.57 (2H, br), 4.21 (2H, s), 4.26—4.34 (2H, m), 4.65—4.80 ( 1H, m), 4.85 (3H, s), 6.40(1H, d, J = 8.3Hz), 7.52(1H, d, J = 8.5Hz) MS(ESI + ) :234(M-2HBr+H)
[0519] 実施例 193
N シクロペンチルー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2-f][l, 4]ォキサゼピン 8—ァミン 二臭化水素酸塩 実施例 29の工程 1で得られたィ匕合物とシクロペンチルァミンを用い、実施例 160の 工程 1および実施例 153の工程 2に記載する方法と同様にして標題ィ匕合物を得た。
NMR(CD OD)： δ 1.50-1.85 (6Η, m), 2.07 (2H, brs like) , 3.72 (
3
2H, brs like) , 4.04—4. 15 (1H, m), 4.37 (2H, brs like) , 4.86 (4H, s), 4.55-4.72 (2H, m), 6.65(1H, br), 7.75(1H, br)
MS(ESI + ) :234(M-2HBr+H)
[0520] 実施例 194
N シクロペンチルー N—メチルー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2—f][l, 4]ォ キサゼピン 8—ァミン 二臭化水素酸塩
実施例 29の工程 1で得られたィ匕合物とシクロペンチルァミンを用い、実施例 160の 工程 1、実施例 171の工程 2および実施例 145の工程 2に記載する方法と同様にし て標題化合物を得た。
— NMR(CD OD)： δ 1.50-1.95 (8Η, m), 2.94 (3H, s), 3.55— 3.65(
3
2H, m), 4.29 (2H, s), 4.37—4.46 (2H, m), 4.74 (1H, brs like) , 4.85 ( 3H, s), 6.63 (1H, d, J = 8.7Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.7Hz)
MS (ESI + ) : 248 (M— 2HBr + H)
[0521] 実施例 195
N— (tert—ブチル）一 4— (2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキサゼ ピン 8 ィル）ピぺラジン 1 カルボキサミド 二塩酸塩
(工程 1)
実施例 33の工程 1で得られた化合物（0.10g)の THF (3mL) Zジェチルエーテ ル（3mL)溶液に、イソシアン酸 tert—ブチル (41 μ L)を加え、室温で 16時間撹拌し た。溶媒を減圧下に留去し、得られた固体をジェチルエーテル Ζへキサンで洗浄し 、 8— {4 [(tert ブチルァミノ）カルボ-ル]ピぺラジン一 1—ィル }— 2, 3 ジヒドロ ピリド [3, 2— f][l, 4]ォキサゼピン— 4(5H)—カルボン酸 tert—ブチル（0. llg , 85%)を白色粉末として得た。
— NMR(CDC1 )： δ 1.36 (9Η, s), 1.42 (9H, s), 3.40— 3.48 (4H, m),
3
3.50— 3.60 (4H, m), 3.79 (2H, dd like) , 4.21—4.40 (5H, m), 6.29 ( IH, d, J = 8.1Hz), 7.26-7.50(1H, m)
[0522] (工程 2)
工程 1で得られた化合物を用い、実施例 146の工程 2に記載する方法と同様にして 標題化合物を得た。
NMR(DMSO d )： δ 1.26 (9Η, s), 3.30— 3.37 (4H, m), 3.44 (6H
6
, brs like) , 4.16 (2H, brs), 4.25 (2H, brs), 4.56 (IH, brs), 5.87(1H, b rs), 6.60(1H, d, J = 8.3Hz), 7.62(1H, d, J = 8.5Hz), 9.37 (2H, brs) MS(ESI + ) :334(M— 2HC1+H)
[0523] 実施例 196
8— [4— (3 フエ-ルプロピル）ピぺラジン一 1—ィル]—2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリ ド [3, 2— f][l, 4]ォキサゼピン 二塩酸塩
(工程 1)
実施例 33の工程 1で得られた化合物（0.10g)と 3 フエ-ルプロパナール（118 μ L)にチタン—テトライソプロボキシド (664 L)をカ卩え、窒素雰囲気下、室温で 18 時間撹拌した。ポリ（メチルヒドロシラン）（106 L)の THF(5mL)溶液を加え、室温 で 3時間撹拌した。反応溶液に 3N水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルを用 いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。 残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配； 10→40%酢酸ェチル Zへキサン）で精製することにより、 8— [4— (3—フエ-ルプロピル)ピぺラジン一 1— ィル ]ー2, 3 ジヒドロピリド [3, 2-f][l, 4]ォキサゼピン 4(5H)—力ルボン酸 t ert ブチル (0.02g, 4%)を黄色油状物として得た。
NMR(CDC1 )： δ 1.42 (9Η, s), 1.80—1.91 (2H, m), 2.40 (2H, dd
3
like) , 2.51 (4H, t like) , 2.65 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.51 (4H, t like) , 3. 78 (2H, t like) , 4.20—4.40 (4H, m), 6.30 (IH, d, J = 8.3Hz), 7.15— 7 .20 (3H, m), 7.25— 7.30 (3H, m)
[0524] (工程 2)
工程 1で得られた化合物を用い、実施例 146の工程 2に記載する方法と同様にして 標題化合物を得た。 H— NMR(DMSO d ): 61.99— 2.15 (2H, m), 2.65 (2H, t, J = 7.7Hz)
6
, 3.01 (2H, q like) , 3.08— 3.13 (2H, m), 3.33 (2H, t like) , 3.43 (2H, brs like) , 3.55 (2H, d like) , 4.00—4.40 (6H, m), 6.69 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.19-7.34 (5H, m), 7.70(1H, d, J = 8.3Hz), 9.66 (2H, brs), 11 .28 (1H, brs)
[0525] 実施例 197
8— (4 ベンジルピペラジン— 1—ィル）—2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][ 1, 4]ォキサゼピン
(工程 1)
実施例 33の工程 1で得られたィ匕合物（0.28g)、炭酸カリウム (0.23g)および DM F (5mL)の混合物に臭化べンジル（109 L)を加え、室温で 18時間撹拌した。反 応溶液に酢酸ェチルと水を加えた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後 、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒勾配; 0 →30%酢酸ェチル Zへキサン）で精製することにより 8—（4 ベンジルピペラジン 1 ィル） 2, 3 ジヒドロピリド [3, 2-f][l, 4]ォキサゼピン一 4 (5H)—カルボン 酸 tert ブチル（0.24g, 68%)を白色粉末として得た。
— NMR(CDC1 )： δ 1.42 (9Η, s), 2.53 (4H, t like) , 3.51 (4H, t like)
3
, 3.54 (2H, s), 3.78 (2H, dd like) , 4.20—4.39 (4H, m), 6.28 (1H, d, J =8.3Hz), 7.25-7.40 (6H, m)
[0526] (工程 2)
工程 1で得られた化合物を用い、実施例 143の工程 2に記載する方法と同様にして 標題化合物を得た。
NMR(CDC1 )： δ 1.59 (1H, brs), 2.53 (4H, t, J = 5.1Hz), 3.21 (2H
3
, t like) , 3.51 (4H, t, J = 5.1Hz), 3.54 (2H, s), 3.82 (2H, s), 4.17(2H , dd like) , 6.27(1H, d, J = 8.3Hz), 7.26— 7.34 (6H, m)
MS(ESI + ) :325(M + H)
[0527] 実施例 198
2-[4-(2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキサゼピン一 8—ィル）ピ ペラジン 1 ィル]プロパン酸ェチル 1.4臭化水素酸塩
実施例 29の工程 1で得られたィ匕合物と 2 ピぺラジン一 1—ィルプロピオン酸ェチ ルを用い、実施例 143の工程 1および実施例 145の工程 2に記載する方法と同様に して標題ィ匕合物を得た。
NMR(CD OD)： δ 1.19 (3Η, t, J = 7.2Hz) , 1.45 (3H, br), 2.99 (4H
3
, brs like) , 3.59 (2H, t like) , 3.70 (4H, brs like) , 4.27 (2H, s), 4.20 —4.34 (5H, m), 4.82(2.4H, s), 6.63(1H, d, J = 8.4Hz), 7.63(1H, d, J = 8.4Hz)
MS(ESI + ) :335(M-1.4HBr+H)
[0528] 実施例 199
8— [4— (ベンジルォキシ）フエ-ル]— 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキサゼピン 二塩酸塩
(工程 1)
実施例 29の工程 1で得られた化合物（0.500g)、 4一べンジルォキシフエ-ルポ口 ン酸（0.600g)および炭酸カリウム（0.243g)の DME(lOmL)および水（lmL)混 合溶液をアルゴンガスで脱気した後、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム (0 ) (Pd(PPh ) ) (0.203g)を加え、反応容器をマイクロウエーブ反応装置で 150°C、
3 4
10分間照射した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸ェチルで抽出した。有 機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた固 体を酢酸ェチルおよびへキサンの混合溶液力 再結晶し、 8— [ (ベンジルォキシ)フ ェ -ル] 2, 3 ジヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキサゼピン一 4 (5H)—カルボン酸 tert—ブチル（0.483g, 64%)を白色粉末として得た。
NMR(CDC1 )： δ 1.32 (9Η, brs), 3.74 (2H, brs), 4.24 (2H, brs), 4.
3
47 (2H, brs), 5.17(2H, s), 7.09 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.31— 7.52 (5H, m), 7.58(1H, m), 7.71 (1H, m), 7.97 (2H, d, J = 8.7Hz)
MS(ESI + ) :433(M + H)
[0529] (工程 2)
工程 1で得られた化合物を用い、実施例 33の工程 3に記載する方法と同様にして 標題化合物を得た。
NMR(DMSO d ): 63.52 (2H, brs), 4.30—4.43 (4H, m), 5.18(2
6
H, s), 7. 12(2H, d, J = 8.9Hz), 7.30— 7.50 (5H, m), 7.73(1H, d, J = 7 .9Hz), 7.94(1H, d, J = 7.9Hz), 8.02 (2H, d, J = 8.9Hz), 9.63 (2H, brs )
MS(ESI + ) :333(M— 2HC1+H)
[0530] 実施例 200
8— (1H ピラゾール— 4—ィル）—2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4] ォキサゼピン 三塩酸塩
実施例 29の工程 1で得られたィ匕合物および 4— (4, 4, 5, 5—テトラメチル一 1, 3, 2 ジォキサボロラン一 2—ィル） 1H ピラゾールを用い、実施例 199に記載する 方法と同様にして標題ィ匕合物を得た。
— NMR(DMSO d ): 63.50 (2H, brs), 4.32—4.36 (4H, m), 7.51(1
6
H, d, J=7.7Hz), 7.87(1H, d, J = 7.7Hz), 8.18 (2H, s), 9.64 (2H, brs) MS(ESI + ) :217(M— 3HC1+H)
[0531] 実施例 201
8- (3, 5 ジメチルイソキサゾール—4—ィル）—2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4]ォキサゼピン 二塩酸塩
実施例 29の工程 1で得られた化合物および 3 , 5 ジメチルイソキサゾール 4 ボロン酸を用 、、実施例 199に記載する方法と同様にして標題ィ匕合物を得た。
NMR(DMSO d ): 62.37 (3H, s), 2.57 (3H, s), 3.50— 3.60 (2H,
6
m), 4.35-4.45 (4H, m), 7.38(1H, d, J = 8. OHz), 8.00(1H, d, J = 8.0 Hz), 9.70 (2H, brs)
MS(ESI + ) :246(M— 2HC1+H)
[0532] 実施例 202
8— (1H—インドール— 5—ィル）—2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4] ォキサゼピン 三塩酸塩
実施例 29の工程 1で得られたィ匕合物およびインドール一 5 ボロン酸を用い、実施 例 199に記載する方法と同様にして標題ィ匕合物を得た。
NMR(DMSO d ): 63.53 (2H, brs), 4.31—4.43 (4H, m), 6.53(1
6
H, brs), 7.40(1H, t, J = 2.7Hz), 7.46 (1H, d, J=8.5Hz), 7.77(1H, d, J = 8. OHz), 7.84(1H, dd, J = 8.5, 1.7Hz), 7.92(1H, d, J = 8. OHz), 8. 28-8.31 (1H, m), 9.54 (2H, brs), 11.26 (1H, brs)
MS(ESI + ) :266(M— 3HC1+H)
[0533] 実施例 203
8— (1H—インドール— 6—ィル）—2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2— f][l, 4] ォキサゼピン 三塩酸塩
実施例 29の工程 1で得られたィ匕合物およびインドール一 6 ボロン酸を用い、実施 例 199に記載する方法と同様にして標題ィ匕合物を得た。
— NMR(DMSO d ): 63.53 (2H, brs), 4.32—4.44 (4H, m), 6.47(1
6
H, brs), 7.46 (1H, t, J = 2.8Hz), 7.61 (1H, d, J=8.3Hz), 7.69— 7.75 ( 1H, m), 7.78 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.94(1H, d, J = 7.6Hz), 8.15(1H, s) , 9.64 (2H, brs), 11.31 (1H, brs)
MS(ESI + ) :266(M— 3HC1+H)
[0534] 実施例 204
8- (2, 3 ジヒドロ一 1—ベンゾフラン一 5—ィル） 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3 , 2-f][l, 4]ォキサゼピン 二塩酸塩
実施例 29の工程 1で得られた化合物および 2, 3 ジヒドロー 1一べンゾフランー5 ーィルボロン酸を用い、実施例 199に記載する方法と同様にして標題ィ匕合物を得た
NMR(DMSO d ): 63.24 (2H, t, J = 8.7Hz), 3.49— 3.57 (2H, m)
6
, 4.33-4.41 (4H, m), 4.60 (2H, t, J = 8.7Hz), 6.85(1H, d, J = 8.3Hz ), 7.69(1H, d, J = 7.6Hz), 7.84(1H, dd, J = 8.3, 1.9Hz), 7.91 (1H, d , J = 7.6Hz), 7.96(1H, d, J=l.9Hz), 9.54 (2H, brs)
MS(ESI + ) :269(M— 2HC1+H)
[0535] 実施例 205 8 イソプロピル 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2-f][l, 4]ォキサゼピン 二 塩酸塩
(工程 1)
実施例 29の工程 1で得られたィ匕合物（0.500g)および鉄 (III)ァセチルァセトネー ト（0.0620g)の THF (10mL)および 1—メチルピロリジノン（lmL)混合溶液に 1M イソプロピルマグネシウムクロリドエーテル溶液（8.78mL)を加えて室温で 2時間撹 拌した。反応溶液を 1N塩酸に注いだ後、生成物を酢酸ェチルで抽出した。有機層 を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配； 5→100%酢酸ェチル Zへキサン）で 精製することにより、 8 イソプロピル 2, 3 ジヒドロピリド [3, 2-f][l, 4]ォキサ ゼピン— 4(5H)—力ルボン酸 tert ブチル（0. 136g, 27%)を油状物として得た。
— NMR(CDC1 )： δ 1.27 (6Η, d, J = 7. OHz), 1.42 (9H, s), 2.93— 3.0
3
2(1H, m), 3.82-3.84 (2H, m), 4.22 (2H, brs), 4.35—4.50 (2H, m), 6.88(1H, d, J = 7.5Hz), 7.40— 7.60(1H, m)
MS(ESI + ) :293(M + H)
[0536] (工程 2)
工程 1で得られた化合物を用い、実施例 33の工程 3に記載する方法と同様にして 標題化合物を得た。
— NMR(DMSO d )： δ 1. 19 (6Η, d, J = 6.8Hz), 2.86— 3.03 (1H, m)
6
, 3.44-3.53 (2H, m), 4.27—4.35 (4H, m), 7.10(1H, d, J = 7.5Hz), 7 .81 (1H, d, J = 7.5Hz), 9.56 (2H, brs)
MS(ESI + ) :193(M— 2HC1+H)
[0537] 実施例 206
8 ェチル—2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2-f][l, 4]ォキサゼピン 二塩酸塩 実施例 29の工程 1で得られたィ匕合物および 3Mェチルマグネシウムブロミドエーテ ル溶液を用い、実施例 205に記載する方法と同様にして標題ィ匕合物を得た。
— NMR(DMSO d )： δ 1. 18 (3Η, t, J = 7.6Hz), 2.67 (2H, q, J = 7.6
6
Hz), 3.48 (2H, brs), 4.25—4.35 (4H, m), 7.09 (1H, d, J = 7.5Hz), 7. 82 (1H, d, J = 7.5Hz), 9.71 (2H, brs)
MS(ESI + ) :179(M— 2HC1+H)
[0538] 実施例 207
8— sec ブチルー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2—f][l, 4]ォキサゼピン 二 塩酸塩
実施例 29の工程 1で得られたィ匕合物および lMsec ブチルマグネシウムプロミド THF溶液を用い、実施例 205に記載する方法と同様にして標題ィ匕合物を得た。
— NMR(DMSO d )： δ 0.76 (3Η, t, J = 7.4Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.8
6
Hz), 1.43-1.73 (2H, m), 2.62— 2.77(1H, m), 3.41— 3.54 (2H, m), 4.24-4.38 (4H, m), 7.06 (1H, d, J = 7.5Hz), 7.82(1H, d, J = 7.5Hz) , 9.66 (2H, brs)
MS(ESI + ) :207(M-2HC1+H)
[0539] 実施例 208
8—（1ーメチノレブチノレ） 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2-f][l, 4]ォキサゼピ ン 二塩酸塩
(工程 1)
2 ブロモペンタン（5. OOg)、肖 IJり状マグネシウム（4.02g)および THF(20mL) の混合物にヨウ素（1かけら）をカ卩え、還流下 10分間加熱した。 2—ブロモペンタン（2 0.0g)の THF(80mL)溶液を反応溶液に滴下し、さらに還流下 16時間加熱した後 、室温まで冷却した。
[0540] (工程 2)
実施例 29の工程 1で得られたィ匕合物（0.500g)および鉄 (III)ァセチルァセトネー ト（0.0620g)の THF (10mL)および 1—メチルピロリジノン（lmL)混合溶液に工程 1で得られた溶液 (8.78mL)をカ卩えて室温で 2時間撹拌した。反応溶液を 1N塩酸 に注いだ後、生成物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸 マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (溶媒勾配； 5→100%酢酸ェチル Zへキサン)で精製することにより、 8- (1—メ チノレブチノレ） 2, 3 ジヒドロピリド [3, 2-f][l, 4]ォキサゼピン 4(5H)—力ノレ ボン酸 tert ブチル（0.172g, 30%)を油状物として得た。
NMR(CDC1 )： δθ.86 (3Η, t, J = 7.4Hz), 1.09— 1.34 (1H, m), 1.2
3
4(3H, d, J = 7.0Hz), 1.42 (9H, s), 1.46— 1.80 (3H, m), 2.72— 2.88 ( 1H, m), 3.80-3.86 (2H, m), 4.19—4.25 (2H, m), 4.35—4.51 (2H, m), 6.84(1H, d, J = 7.5Hz), 7.40— 7.58(1H, m)
MS(ESI + ) :321(M + H)
[0541] (工程 3)
工程 2で得られた化合物を用い、実施例 33の工程 3に記載する方法と同様にして 標題化合物を得た。
— NMR(DMSO d )： δ 0.83 (3Η, t, J = 7.3Hz), 1.01— 1.24 (2H, m)
6
, 1.16 (3H, d, J = 6.9Hz), 1.39— 1.53(1H, m), 1.54—1.68(1H, m), 2 .72-2.86(1H, m), 3.47 (2H, brs), 4.28—4.34 (4H, m), 7.07(1H, d , J = 7.6Hz), 7.82(1H, d, J = 7.6Hz), 9.74 (2H, brs)
MS(ESI + ) :221(M-2HC1+H)
[0542] 実施例 209
8—（1 ェチルプロピル） 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2-f][l, 4]ォキサゼ ピン 二塩酸塩
実施例 29の工程 1で得られたィ匕合物および 3 ブロモペンタンを用い、実施例 20 8に記載する方法と同様にして標題ィ匕合物を得た。
NMR(DMSO d )： δ 0.70 (6Η, t, J = 7.4Hz), 1.54—1.65 (4H, m)
6
, 2.42-2.50(1H, m), 3.47 (2H, brs), 4.30—4.35 (4H, m), 7.03(1H , d, J = 7.6Hz), 7.81 (1H, d, J=7.6Hz), 9.61 (2H, brs)
MS(ESI + ) :221(M-2HC1+H)
[0543] 実施例 210
8 シクロプロピル 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2-f][l, 4]ォキサゼピン 二 塩酸塩
実施例 29の工程 1で得られた化合物および 0.5Mシクロプロピルマグネシウムブロ ミドエーテル溶液を用い、実施例 205に記載する方法と同様にして標題ィ匕合物を得 た。
NMR(DMSO— d ) : δ 0.80— 0.89 (2H, m), 0.90— 0.98 (2H, m), 2
6
.01-2.10(1H, m), 3.45 (2H, brs), 4.25—4.30 (4H, m), 7.11(1H, d , J = 7.6Hz), 7.74 (1H, d, J = 7.6Hz), 9.70 (2H, brs)
MS(ESI + ) :191(M— 2HC1+H)
[0544] 実施例 211
8—シクロブチル一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2-f][l, 4]ォキサゼピン 二 塩酸塩
実施例 29の工程 1で得られたィ匕合物およびクロロシクロブタンを用い、実施例 208に 記載する方法と同様にして標題ィ匕合物を得た。
— NMR(DMSO— d )： δ 1.74—1.89(1H, m), 1.88— 2.07(1H, m), 2
6
. 11-2.29 (4H, m), 3.43— 3.53 (2H, m), 3.53— 3.65(1H, m), 4.25 —4.38 (4H, m), 7.06 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.6Hz), 9.6 9(2H, brs)
MS(ESI + ) :205(M— 2HC1+H)
[0545] 実施例 212
8—シクロペンチル一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2-f][l, 4]ォキサゼピン 二塩酸塩
実施例 29の工程 1で得られた化合物および 1Mシクロペンチルマグネシウムブロミ ド THF溶液を用い、実施例 205に記載する方法と同様にして標題ィ匕合物を得た。
NMR(DMSO— d )： δ 1.60—1.80 (6Η, m), 1.90— 2.00 (2H, m), 3
6
.03-3.15(1H, m), 3.47 (2H, brs), 4.25—4.35 (4H, m), 7.10(1H, d , J = 7.5Hz), 7.79(1H, d, J = 7.5Hz), 9.64 (2H, brs)
MS(ESI + ) :219(M— 2HC1+H)
[0546] 実施例 213
8—シクロペンチル一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2-f][l, 4]ォキサゼピン 実施例 212で得られた化合物を 8N水酸ィ匕ナトリウム水溶液に溶解し酢酸ェチルで 抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した 。得られた固体をイソプロピルエーテルおよび石油エーテルの混合溶液力も再結晶 し、標題化合物（0.209g, 36%)を淡褐色の固体として得た。
NMR(CDC1 )： δ 1.62-1.85 (6Η, m), 1.96— 2.10 (2H, m), 3.00
3
-3. 15(1H, m), 3.23— 3.26 (2H, m), 3.91 (2H, s), 4.18—4.21 (2H, m), 6.86 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.6Hz)
MS(ESI + ) :219(M + H)
[0547] 実施例 214
8 シクロへキシルー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2-f][l, 4]ォキサゼピン 二塩酸塩
実施例 29の工程 1で得られた化合物および 1 Mシクロへキシルマグネシウムブロミ ド THF溶液を用い、実施例 205に記載する方法と同様にして標題ィ匕合物を得た。
— NMR(DMSO d )： δ 1. 15— 1.50 (5Η, m), 1.65— 1.85 (5H, m), 2
6
.55-2.65(1H, m), 3.47 (2H, brs), 4.25—4.35 (4H, m), 7.07(1H, d , J = 7.6Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.6Hz), 9.64 (2H, br s)
MS(ESI + ) :233(M— 2HC1+H)
[0548] 実施例 215
8—(テトラヒドロー 2H—ピランー4ーィノレ） 2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2—f] [1, 4]ォキサゼピン 二塩酸塩
実施例 29の工程 1で得られたィ匕合物および 4 クロロテトラヒドロピランを用い、実 施例 208に記載する方法と同様にして標題ィ匕合物を得た。
NMR(DMSO d )： δ 1.61— 1.76 (4Η, m), 2.80— 2.95(1H, m), 3
6
.37-3.60 (4H, m), 3.90— 3.97 (2H, m), 4.31 (4H, brs), 7.11 (1H, d , J = 7.6Hz), 7.83(1H, d, J = 7.6Hz), 9.50— 9.70 (2H, m)
MS(ESI + ) :235(M— 2HC1+H)
[0549] 実施例 216
8— [(IE)—プロパ一 1—ェン一 1—ィル]—2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリド [3, 2—f] [1, 4]ォキサゼピン 一塩酸塩
実施例 29の工程 1で得られたィ匕合物およびトランス一プロぺニルボロン酸を用い、 実施例 199に記載する方法と同様にして標題ィ匕合物を得た。
NMR(DMSO— d )： δ 1.88 (3Η, dd, J = 6.9, 1.6Hz), 3.49 (2H, brs)
6
, 4.27-4.33 (4H, m), 6.43(1H, dd, J=15.6, 1.6Hz), 6.70— 6.80(1 H, m), 7.16(1H, d, J = 7.6Hz), 7.82(1H, d, J = 7.6Hz), 9.50 (2H, brs )
MS (ESI + ) :191 (M-HC1 + H)
[0550] 実施例 139〜216に記載される化合物は以下の通りである（表 15〜22)。
[0551] [表 15]
Figure imgf000201_0001
[0552] [表 16]
実施例 構造式 « MS (ESI) 番号
Figure imgf000202_0001
154 .0、
N 2HCI 284 NH
Figure imgf000202_0002
。丫 ,N、ノ 0、
160 CH3 ^ ) 2HBr 208
[0553] [表 17] 実施例
構造式 堪 MS (ESI) 番号
Figure imgf000203_0001
H3C^
164 H3C丫 ΝγΝγΟ、 HCI 236
CH3 m_N〉H
Figure imgf000203_0002
,、、、CH3
H3C (sTl
170 2HBr 222
-NH 実施例
構造式 堪 MS (ESI) 番号
Figure imgf000204_0001
実施例
構造式 堪 MS (ESI) 番号
Figure imgf000205_0001
榱造式 塩 MS (ESI)
Figure imgf000206_0001
[0557] [表 21] 実施例
構造式 堪 MS (ESI) 番号
Figure imgf000207_0001
[表 22]
実施例
構造式 堪 MS (ESI)
番号 N 0" Λ
211 \ ^25 ) 2HCI 205
^— NH
Figure imgf000208_0001
製剤例 1
(1)実施例 1の化合物 10mg
(2)乳糖 60mg
(3)コーンスターチ 35mg
(4)ヒドロキシプロピルメチルセルロース 3mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 2mg
実施例 1で得られた化合物 10mgと乳糖 60mgおよびコーンスターチ 35mgとの混 合物を、 10重量％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液 0. 03mL (ヒドロキシプ 口ピルメチルセルロースとして 3mg)を用いて顆粒ィ匕した後、 40°Cで乾燥し篩過する 。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム 2mgと混合し、圧縮する。得られる素錠を 、蔗糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティン グする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艷出してコート錠を得る。 [0560] 製剤例 2
(1)実施例 1の化合物 lOmg
(2)乳糖 70mg
(3)コーンスターチ 50mg
(4)可溶性デンプン 7mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 3mg
実施例 1で得られた化合物 lOmgとステアリン酸マグネシウム 3mgを可溶性デンプ ンの水溶液 0. 07mL (可溶性デンプンとして 7mg)で顆粒ィ匕した後、乾燥し、乳糖 7 Omgおよびコーンスターチ 50mgと混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。
[0561] 参考製剤例 1
(1)口フエコキシブ 5. Omg
(2)食塩 20. Omg
(3)蒸留水 全量 2. OmLとする
口フエコキシブ 5. Omgおよび食塩 20. Omgを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量 2. OmLとする。溶液をろ過し、無菌条件下に 2mLのアンプルに充填する。アンプル を滅菌した後、密封し注射用溶液を得る。
[0562] 参考製剤例 2
(1)口フエコキシブ 50mg
(2)ラタトース 34mg
(3)トウモロコシ澱粉 10. 6mg
(4)トウモロコシ澱粉 (のり状） 5mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 0. 4mg
(6)カルボキシメチルセルロースカルシウム 20mg
計 120mg
常法に従い上記（1)〜 (6)を混合し、打錠機により打錠し、錠剤を得る。
[0563] 製剤例 3
製剤例 1または 2で製造された製剤と、参考製剤例 1または 2で製造された製剤とを 組み合わせる。 [0564] 試験例 1
実施例化合物のセロトニン 5— HT 受容体ァゴニスト活性は下記の方法による細
2C
胞内カルシウム濃度変化によって評価した。 5-HT は転写後、 2番目の細胞内ル
2C
ープに RNAエディツティングを受けて、 3個のアミノ酸に違いが生じ、 14個の受容体 ァイソフォームができる。このアイソフォームの VSV型を安定に発現する 5— HT 安
2C 定発現 CHO細胞をユーロスクリーン社から購入し、 1%透析牛血清と 400 gZmL G418を含む UltraCHO (バイオゥイツティッカ一社)培地で培養した。この細胞を 38 4穴黒色透明底プレート（PE バイオシステムズ社）に 5000cellZwellで播種し、 C Oインキュベーターで 24時間培養した後、 Calcium Kit—Fluo3 (同仁化学研究
2
所)を用いて、 5-HT 受容体を介した細胞内カルシウム濃度変化の評価を行った
2C
。 2. 5mM プロベネシド、 0. 04%プノレロニック F— 127と 2. 5 ^ g Fluo— 3 AM ( カルシウム指示蛍光色素）を含むカルシウムキット'バッファーを調製し、 Fluo - 3口 ーデイング液とした（同仁ィ匕学研究所 カルシウムキット添付品）。 このローデイング 液を 37°Cに保温後、細胞播種プレートのゥエル内の培地を除き、各ゥエルに 40 L ずつ添カ卩し、 37°Cで 1時間反応させ、 Fluo - 3 AMを細胞内へ取り込ませた後、洗 浄を行った。実施例化合物はカルシウムキット'バッファーで希釈し、 384穴プレート（ レンプ社)の各ゥエルに 40 Lずつ分注して、実施例化合物のプレートとした。蛍光 測定画像解析プレートリーダー (FLIPR、モレキュラー デバイス社）に、細胞播種 プレートおよび試験化合物のプレートをセットし、細胞内カルシウム濃度変化を測定 した。 Fluo— 3の蛍光強度上昇は受容体を介した細胞内カルシウム濃度上昇に一 致する。細胞内蛍光強度変化の測定は FLIPRの CCDカメラで 1秒毎に取得し、化 合物添加前に 5秒間測定後、 FLIPR内の自動分注機を用いて、希釈した実施例化 合物の溶液を細胞播種プレートの各ゥヱルに 20 μ Lずつ添加した。
ァゴ-スト活性は化合物添加後の最大の蛍光強度力 添加前の蛍光強度を減じた 蛍光変化量で評価した。試験化合物の活性は 5— ΗΤによる最大反応に対する比率 で表した（表 23)。
[0565] [表 23] 実施例 No. 5— HTによる最大反応
に対する比率 （1 μΜ)
30 99. 4%
40 80. 8%
41 83. 0%
43 97. 0%
44 95. 1%
46 100. 2%
49 89. 5%
58 87. 1%
67 1 23. 5%
79 91. 1%
81 92. 1%
96 90. 3%
102 91. 3%
104 94. 6%
1 12 93. 0%
122 109. 7%
126 108. 9%
128 106. 6%
129 1 1 1. 4%
130 105. 4%
131 94. 2%
147 93. 9%
148 93. 5%
155 85. 4%
1 56 93. 4%
1 71 99. 6%
1 72 95. 3%
1 73 95. 1%
1 77 9 1. 5%
1 78 94. 6%
205 93. 5%
210 107. 7%
21 1 98. 0%
21 2 91. 9%
21 3 96. 6% 表 23より、本発明の化合物が優れたセロトニン 5—HT 受容体作動活性を有する
2C
ことがわかった。 [0567] 実施例 217
〔実験方法〕
体重 190 - 310gの SD系雌性ラットをウレタン (和光純薬)で麻酔し、排尿反射を消 失させる目的で脊髄を T8— 9レベルで切断した。なお、手術中は必要に応じてハロ セン (武田薬品工業)麻酔を追加した。開腹後、縫合糸を用いて膀胱頸部を結さっし 、その後、下腹神経および陰部神経を両側切断した。また、動物によっては iliococc ygeus筋と pubococcygeus筋に向力う神経も両側切断した。カテーテル（PE— 90、 Clay Adams)を膀胱内に留置し、この膀胱カテーテルの他方の端を、三方活栓を 介して圧トランスデューサーおよび生理食塩水の貯水槽 (60mlシリンジ）に接続した 。マイクロチップ ·トランスデューサ一.カテーテル（SPR— 524, Millar Instrume nts Inc. )を尿道口より膀胱に向力つて挿入し、カテーテル表面に記載した目盛り を用いて、トランスデューサ一部分が尿道口から 10. 0-15. 0mmの尿道部位に位 置するように調整した。
マイクロチップ 'トランスデューサ一で測定される尿道内の局所的圧変化 (以後、便 宜上尿道内圧と表記）をアンプ (血圧用増幅ユニット AP— 641G ;日本光電）、デー タ解析装置（MP— 100 ;biopack; 500 Hzでサンプリング）を介してコンピュータへ 送り、ハードディスク上に記録した。生理食塩水の貯水槽の位置を 50cm高めること で膀胱内圧を急激に 50cmH Oに 30秒間上昇させ、尿道内圧の変化を観察した。
2
膀胱内圧上昇に誘発される尿道の反応を 3回測定し、最後の 2回の平均値を薬物投 与前の値とした。評価項目は反射性尿道閉鎖反応とし、記録された値を 500ポイント で smoothing処理することにより 1秒間あたりの平均尿道内圧を算出した後、膀胱内 圧上昇時の最大値力 膀胱内圧を上昇させる直前の値を差し引き、尿道閉鎖反応と した。
[0568] 〔結果〕
脊髄を切断して排尿反射を消失させ、内尿道括約筋、外尿道括約筋および coccy geus筋を支配する下腹神経と陰部神経を両側切断したラットを用い、膀胱内圧を 0c mH Oから 50cmH Oまで急激に上昇させたところ、尿道内圧の上昇反応 (尿道閉
2 2
鎖反応)が観察された (図 1)。試験を行った 20例の尿道閉鎖反応の平均値士 SEM は 5. 6 ±0. 7 cmH Oであった。
2
下腹神経および陰部神経に加えて、 iliococcygeus筋と pubococcygeus筋に向 力う神経も両側切断したラットでは、膀胱内圧上昇による尿道閉鎖反応の平均値士 S EMは、 1. 3 ±0. 4 cmH Oであり（4例）、 iliococcygeus筋と pubococcygeus筋
2
に向力 神経を切断していないラットと比較して有意に低下していた (Pく 0. 05、両 側検定、 Studentの t検定)。この成績から、下腹神経および陰部神経を両側切断し たラットの膀胱内圧を OcmH Oから 50cmH Oまで急激に上昇させて得られる尿道
2 2
閉鎖反 J心は、王に iliococcygeus筋と pubococcygeus筋による収縮反応によること が示された。
実施例 218
〔実験方法〕
体重 200 - 310gの SD系雌性ラットをウレタン (和光純薬)で麻酔し、排尿反射を消 失させる目的で脊髄を T8— 9レベルで切断した。なお、手術中は必要に応じてハロ セン (武田薬品工業)麻酔を追加した。開腹後、縫合糸を用いて膀胱頸部を結さっし 、その後、下腹神経および陰部神経を両側切断した。カテーテル (PE— 90、 Clay Adams)を膀胱内に留置し、この膀胱カテーテルの他方の端を、三方活栓を介して 圧トランスデューサーおよび生理食塩水の貯水槽 (60mlシリンジ）に接続した。マイク 口チップ'トランスデューサー ·カテーテル（SPR— 524, Millar Instruments In c. )を尿道口より膀胱に向力つて挿入し、カテーテル表面に記載した目盛りを用いて 、トランスデューサ一部分が尿道口から 10. 0-15. 0mmの尿道部位に位置するよ うに調整した。
マイクロチップ 'トランスデューサ一で測定される尿道内の局所的圧変化 (以後、便 宜上尿道内圧と表記）をアンプ (血圧用増幅ユニット AP— 641G ;日本光電）、デー タ解析装置（MP— 100 ;biopack; 500 Hzでサンプリング）を介してコンピュータへ 送り、ハードディスク上に記録した。生理食塩水の貯水槽の位置を 50cm高めること で膀胱内圧を急激に 50cmH Oに 30秒間上昇させ、尿道内圧の変化を観察した。
2
膀胱内圧上昇に誘発される尿道の反応を 3回測定し、最後の 2回の平均値を薬物投 与前の値とした。評価項目は反射性尿道閉鎖反応とし、記録された値を 500ポイント で smoothing処理することにより 1秒間あたりの平均尿道内圧を算出した後、膀胱内 圧上昇時の最大値力 膀胱内圧を上昇させる直前の値を差し引き、尿道閉鎖反応と した。薬物投与前の値を測定した後、 5-HT 受容体作動薬である WAY— 16390
2C
9、 APD— 356または実施例 41の化合物を静脈内投与し、その 10分後に尿道閉鎖 反応を再び評価した。なお、薬物は全て N, N—ジメチルホルムアミド/ポリエチレン グリコール 400 (1 : 1)に溶解し、 0. 5mlZkgの割合で静脈内投与した。
[0570] 〔結果〕
下腹神経および陰部神経を両側切断した雌性脊髄離断ラットを用い、膀胱内圧を OcmH Oから 50cmH Oまで急激に上昇させて誘導される尿道内圧の上昇反応 (尿
2 2
道閉鎖反応）に対する各種 5— HT 受容体作動薬 (WAY— 163909、 APD— 356
2C
および実施例 41の化合物)の作用を検討した。その結果、化学構造上の基本骨格 の異なるこれら 3種の 5— HT 受容体作動薬は、いずれも膀胱内圧上昇により誘導
2C
される尿道閉鎖反応を上昇させた (表 24、図 1)。特に、選択的 5— HT 受容体作動
2C
薬である WAY— 163909および実施例 41の化合物により反射性尿道閉鎖反応の 上昇が認められた。これらの成績から、骨盤底筋群である iliococcygeus筋と puboc occygeus筋による尿道閉鎖反応が 5— HT 受容体刺激により増強されることが明ら
2C
カゝになった。
[0571] [表 24]
下腹神経および陰部神経を両側切断した雌性脊髄離断ラットにおける、 膀胱内 圧上昇に誘発される尿道閉鎖反応 （cmH20) に対する 5—HT2C受容体作 動薬の作用 投与量 尿道閉鎖反応（cmH20)
(mg/kg, i.v.) 薬物投与前 薬物投与後
溶媒投与群 - 7.9 ±1.7 5.1 ±2.2
WAY-163909 3 4.4 ± 0.8 10.2±1.6***
APD-356 1 5.3 ±1.7 8.6 ±2.7* 実施例 41 1 4.6 ±0.8 7,5 ±1.6* データは各群 5例の平均値 ± S EMを示す。
* Ρ<0· 05、 *** Ρ< 0. 001、 尿道閉鎖反応における薬物投与 前後の差を、 溶媒投与群と比較した （两側検定、 Dunn e t t検定） 。 産業上の利用可能性
[0572] 本発明の化合物 (I)またはそのプロドラッグは、優れたセロトニン 5— HT 受容体活
2C 性ィ匕作用を有するため総てのセロトニン 5— HT 関連疾患、例えば、腹圧性尿失禁
2C
および Zまたは肥満などの安全な予防 ·治療薬として有用である。
本発明の骨盤臓器脱、直腸脱または排尿後尿滴下の予防 .治療薬のスクリーニン グ方法は、骨盤底筋群の収縮力を測定するので、病態に即したインビボ評価系とし て優れており、骨盤臓器脱、直腸脱または排尿後尿滴下の予防'治療のために用い られる物質のスクリーニングに有用かつ効率的に適用することが可能である。他方、 他の疾患の予防 '治療のために用いられる物質が、骨盤臓器脱、直腸脱および排尿 後尿滴下を惹起しないことを検定する評価系としても有用である。また、本発明のスク リ一-ング方法を用いることで、病態に伴 、発現が変動する遺伝子の同定ゃ動態の 解明、蛋白発現変動の解析、遺伝子導入による骨盤臓器脱、直腸脱または排尿後 尿滴下の治療効果の検討など、骨盤臓器脱、直腸脱または排尿後尿滴下の病態メ 力-ズムの解明を目的とした種々の病態生理学的研究を、高い精度で効率よく行うこ とが可能である。
[0573] 本出願は、日本で出願された特願 2006— 136236を基礎としており、その内容は 本明細書にすべて包含されるものである。

Claims

請求の範囲 [1] 式
[化 1]
Figure imgf000217_0001
〔式中、環 Aは置換基を有していてもよい 5または 6員の芳香族複素環、環 Bは、 mと n の組み合わせが、 (m, n) = (l, 2) , (2, 1) , (2, 2) , (3, 1) , (3, 2) , (4, 1)であり 、置換基としてォキソ基以外の置換基を有して 、てもよ 、7な 、し 9員環を示す〕で表 される化合物またはその塩もしくはそのプロドラッグを含有してなるセロトニン 5—HT
2
C受容体活性化剤。
[2] 腹圧性尿失禁および Zまたは肥満の予防'治療剤である請求項 1記載のセロトニン
5-HT 受容体活性化剤。
2C
[3] 式
[化 2]
Figure imgf000217_0002
〔式中、環 A'は置換基を有していてもよい 5または 6員の芳香族複素環 (但し、環 A' は
[化 3]
Figure imgf000217_0003
で表される環 (式中、環 Cは置換基を有して 、てもよ 、ベンゼン環を示す)ではな!/、） 、環 Β，は、 m，と η，の組み合わせが、（m，， n，） = (l, 2) , (2, 1) , (2, 2) , (3, 1) , (3, 2) , (4, 1)であり、置換基としてォキソ基、チォキソ基および置換基を有していて もよ 、ィミノ基以外の置換基を有して 、てもよ 、7な 、し 9員環、 Rは水素原子またはォキソ基以外の置換基を有して 、てもよ 、炭化水素基を示す ( 但し、式
[化 4]
Figure imgf000218_0001
[化 6]
Figure imgf000219_0001
(式中、
R1, R2, R4-R16, R18- はそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、 ニトロ基、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよ い水酸基、置換基を有していてもよいチオール基、置換基を有していてもよいァミノ 基または置換基を有して!/ヽてもよ!ヽ複素環基、
R3, R27および R29はそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シァノ基、置換基 を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を 有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいァラルキル基、置換基を 有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール基、置換基を有してい てもよ 、ァミノ基または置換基を有して 、てもよ 、複素環基、
R17は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化 水素基、置換基を有していてもよい水酸基、チオール基、置換基を有していてもよい ァルケ-ルチオ基、置換基を有していてもよいアルキ-ルチオ基、置換基を有してい てもよぃァラルキルチオ基、置換基を有していてもよいァリールチオ基、置換基を有 して 、てもよ 、ァミノ基または置換基を有して 、てもよ 、複素環基を示す)で表される 環である請求項 3記載の化合物。
[5] 環 A，が、式
[化 7]
Figure imgf000220_0001
(式中、各記号は請求項 4と同意義である。）で表される環である請求項 4記載の化合 物。
環 A，が、式
[化 8]
Figure imgf000220_0002
(式中、各記号は請求項 4と同意義である。）で表される環である請求項 4記載の化合 物。
[7] m'と n'の組み合わせ力 （m' , n' ) = (2, 1) , (2, 2)である請求項 3記載の化合 物。
[8] 式
[化 9]
Figure imgf000220_0003
(式中、
R61は
(1)水素原子、 (2)ハロゲン原子、
(3) C アルキル基、
1- 6
(4) C ァルケ-ル基、
2- 6
(5) C シクロアルキル基、
3- 6
(6) (i)ハロゲン原子、（ii)シァノ基、（iii)アミノ基、（iv)ヒドロキシ基、（V)ジ— C ァ
1-6 ルキルアミノ基、（vi)ハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキル基、（vii)ハ
1-6
ロゲン原子で置換されて 、てもよ!/、C アルコキシ基、（viii) C アルキルチオ基、
1-6 1-6
(ix) C アルキレンジォキシ、（x) C アルキル カルボニル基、（xi) C アルキ
1-4 1-6 1 -6 ルーカルボニルァミノ基、（xii)力ルバモイル基、 (xiii) C アルコキシ カルボニル
1-6
基、（xiv) C ァラルキルォキシ基および (XV) C ァリール基力 選ばれる置換
7-12 6-12
基で置換されていてもよぐベンゾフラン環、ピロール環またはテトラヒドロフラン環と 縮合していてもよい C ァリール基、
6-12
(7)式— NR6V9
(式中、 R68は、（i)水素原子、（ii) C アルコキシ基または C シクロアルキル基を
1-6 3-6
有していてもよい C アルキル基、（iii) C シクロアルキル基、（iv) C ァリール
1-6 3-6 6-12 基を有して 、てもよ!/、C ァラルキル基、（V) C ァラルキル基を有して!/、てもよ！/ヽ
7-12 7-12
ピロリジ -ル基または (Vi)テトラヒドロビラニル基、
R69は、水素原子または C アルキル基を示す)で表される基、
1-6
(8) (i) C アルコキシ基を有して!/、てもよ!/、C アルキル基および (ii) C ァリー
1-6 1-6 6-12 ル基力 選ばれる置換基で置換されて 、てもよ 、ピロリジニル基、
(9) (i)イミダゾピリジル基を有していてもよい C アルキル基、（ii) C アルコキシ基
1-6 1-6
、 (iii) C ァリールォキシ基および (iv)ピロリジニル基カも選ばれる 1または 2個の
6-12
置換基で置換されていてもよぐ C シクロアルキル環もしくは C ァリール環と縮
3-8 6-12
合して 、てもよ 、、もしくはインダン環とスピロ結合して 、てもよ 、ピベリジ-ル基、
(10) (i) C アルキル基および (ii)ハロゲン原子および C アルコキシ基力 選ば
1-6 1-6
れる置換基で置換されていてもよい C ァリール基力も選ばれる 1または 2個の置
6-12
換基で置換されて 、てもよ 、モルホリニル基、
( 11)酸化されて!、てもよ ヽチオモルホリニル基、
(12)
Figure imgf000222_0001
、てもよく、ベンゼン環と縮合してレ、てもよ 、チェニル基、
(13)フリル基、
(14)テトラヒドロビラ-ル基、
(15) (i)モルホリエル基および (ii)ピロリジニル基力 選ばれる置換基を有して ヽても よいピリジル基、
(16) C アルキル基を有してレ、てもよ 、ビラゾリル基、
1-6
(17) C アルキル基を有して 、てもよレ、イソォキサゾリル基、
1-6
(18) C アルキル基を有していてもよぐベンゼン環と縮合していてもよいァゼパ-
1-6
ル基、
(19)ォキサゼパニル基、
(20)式
[化 10] 一 N N-R70 で表される基 (式中、 R7°は
ω水素原子、
(ii) (a)C アルコキシ一カルボ-ル基、（b)C ァリールスルホ-ル基、（c)モル
1-6 6-12
ホリニル基および (d)ピリジル基力 選ばれる置換基を有して 、てもよ 、c アルキ
1—6 ル基、
(iii) C ァラノレキノレ基、
7-12
(iv) C アルキル一カルボ-ル基、
1-6
(v) C アルコキシ一カルボニル基、
1-6
(vi) C ァラルキルォキシ一カルボ-ル基、
7-12
(vii) N-C アルキル一力ルバモイル基、
1-6
(viii) C アルキルスルホニル基、
1-6
(ix)ピリミジニル基または
(X)チェ-ルカルポ-ル基を示す）、または
(21)式 [化 11]
Figure imgf000223_0001
で表される基 (式中、 R は水素原子または C アルコキシ カルボ-ル基を示す）；
1 -6
R62は水素原子またはハロゲン原子；
R63は水素原子；
R64は水素原子；
R65は水素原子、 C アルキル基または C ァラルキル基；
1 -6 7- 12
R66は水素原子または C アルキル基;および
1 - 6
R67は水素原子または C アルキル基を示す)で表される化合物である請求項 3記
1 - 6
載の化合物。
4-(2,3,4,5-テトラヒドロピリド [3,2-f][l,4]ォキサゼピン- 8-ィル)ピぺラジン- 1-カルボ ン酸 tert-ブチノレ、
8-ピぺリジン- 1-ィル- 2,3,4,5-テトラヒドロピリド [3,2- f][l,4]ォキサゼピン、
8-モルホリン- 4-ィル -2,3,4,5-テトラヒドロピリド [3,2-f][l,4]ォキサゼピン、
8-ピロリジン- 1-ィル -2,3,4,5-テトラヒドロピリド [3,2-f][l,4]ォキサゼピン、
Ν,Ν-ジェチル- 2,3,4,5-テトラヒドロピリド [3,2- f][l,4]ォキサゼピン- 8-ァミン、
8-ァゼパン- 1-ィル -2,3,4,5-テトラヒドロピリド [3,2-f][l,4]ォキサゼピン、
8-(2-メチルビペリジン- 1-ィル) -2,3,4,5-テトラヒドロピリド [3,2-f][l,4]ォキサゼピン、
8- [4- (2 -フエ-ルェチル)ピぺラジン- 1-ィル] -2,3,4,5-テトラヒドロピリド [3,2- f][l,4]ォ キサゼピン、
8- [4- (4 -フエ-ルブチル)ピぺラジン- 1-ィル] -2,3,4,5-テトラヒドロピリド [3,2- f][l,4]ォ キサゼピン、
8- (4-クロ口フエ-ル)- 2,3,4,5-テトラヒドロピリド [3,2- f][l,4]ォキサゼピン、
8- (4-フルオロフヱ-ル)- 2,3,4,5-テトラヒドロピリド [3,2- f][l,4]ォキサゼピン、
8- [4- (メチルチオ)フエ-ル]- 2,3,4,5-テトラヒドロピリド [3,2- f][l,4]ォキサゼピン、
4-(2,3,4,5_テトラヒドロピリド [3,2_f][l,4]ォキサゼピン- 8_ィル)安息香酸メチル、
8- [4- (トリフルォロメトキシ)フエ-ル]- 2,3,4,5-テトラヒドロピリド [3,2- f][l,4]ォキサゼピ ン、
8- (3-フリル)- 2,3,4,5-テトラヒドロピリド [3,2- f][l,4]ォキサゼピン、
4- (7-フルォロ- 2,3,4,5-テトラヒドロピリド [3,2- f][l,4]ォキサゼピン- 8-ィル)ピぺラジン-
1-カルボン酸 tert-ブチル、
4-(2-メチル -2,3,4,5-テトラヒドロピリド [3,2-f][l,4]ォキサゼピン- 8-ィル)ピぺラジン- 1- 力ノレボン酸 tert-ブチノレ、
2-メチル -8-モルホリン- 4-ィル -2,3,4,5-テトラヒドロピリド [3,2-f][l,4]ォキサゼピン、 2-メチル -8-ピぺリジン- 1-ィル -2,3,4,5-テトラヒドロピリド [3,2-f][l,4]ォキサゼピン、 8-(2,5-ジメチルピロリジン- 1-ィル) -2,3,4,5-テトラヒドロピリド [3,2-f][l,4]ォキサゼピン
N- (sec-ブチル)- N-メチル -2,3,4,5-テトラヒドロピリド [3,2- f][l,4]ォキサゼピン- 8-アミ ン、
N-イソプロピル- N-メチル -2,3,4,5-テトラヒドロピリド [3,2- f][l,4]ォキサゼピン- 8-アミ ン、
8-イソプロピル- 2,3,4,5-テトラヒドロピリド [3,2-f][l,4]ォキサゼピン、
8-シクロプロピル- 2,3,4,5-テトラヒドロピリド [3,2-f][l,4]ォキサゼピン、
8-シクロブチル -2,3,4,5-テトラヒドロピリド [3,2-f][l, 4]ォキサゼピン、および
8-シクロペンチル -2,3,4,5-テトラヒドロピリド [3,2-f][l,4]ォキサゼピン
力も選ばれる化合物またはその塩。
請求項 3記載の化合物のプロドラッグ。
式
[化 12]
Figure imgf000224_0001
〔式中、環 A'は置換基を有していてもよい 5または 6員の芳香族複素環 (但し、環 A' は
[化 13] 人
Figure imgf000225_0001
で表される環 (式中、環 Cは置換基を有して 、てもよ 、ベンゼン環を示す)ではな!/、）
、環 Β，は、 m，と η，の組み合わせが、（m，， n，） = (l, 2) , (2, 1) , (2, 2) , (3, 1) ,
(3, 2) , (4, 1)であり、置換基としてォキソ基、チォキソ基および置換基を有していて もよ 、ィミノ基以外の置換基を有して 、てもよ 、7な 、し 9員環、
Rは水素原子またはォキソ基以外の置換基を有して 、てもよ 、炭化水素基を示す（ 但し、式
[化 14]
Figure imgf000225_0002
で表される化合物を除く）〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを 含有してなる医薬。
哺乳動物に対して、式
[化 15]
Figure imgf000225_0003
〔式中、環 Aは置換基を有していてもよい 5または 6員の芳香族複素環、環 Bは、 mと n の組み合わせが、 (m, n) = (l, 2) , (2, 1) , (2, 2) , (3, 1) , (3, 2) , (4, 1)であり 、置換基としてォキソ基以外の置換基を有して 、てもよ 、7な 、し 9員環を示す〕で表 される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴と する、腹圧性尿失禁および zまたは肥満の予防'治療方法。
腹圧性尿失禁および Zまたは肥満の予防'治療剤を製造するための式
[化 16]
Figure imgf000226_0001
〔式中、環 Aは置換基を有していてもよい 5または 6員の芳香族複素環、環 Bは、 mと n の組み合わせが、 (m, n) = (l, 2) , (2, 1) , (2, 2) , (3, 1) , (3, 2) , (4, 1)であり 、置換基としてォキソ基以外の置換基を有して 、てもよ 、7な 、し 9員環を示す〕で表 される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
[14] セロトニン 5— HT 受容体活性化剤を含有してなる骨盤臓器脱、直腸脱または排
2C
尿後尿滴下の予防，治療剤。
[15] 哺乳動物に対して、セロトニン 5— HT 受容体活性化剤の有効量を投与することを
2C
特徴とする、骨盤臓器脱、直腸脱または排尿後尿滴下の予防'治療方法。
[16] 骨盤臓器脱、直腸脱または排尿後尿滴下の予防'治療剤を製造するためのセロト ニン 5— HT 受容体活性化剤の使用。
2C
[17] 動物の下腹神経および陰部神経を両側切断した状態において膀胱内圧を上昇さ せ、その時観察される尿道、直腸または膣における閉鎖反応を測定することを特徴と する、骨盤底筋群の収縮を増大する物質のスクリーニング方法。
[18] 動物の下腹神経および陰部神経を両側切断した状態において膀胱内圧を上昇せ しめ、この時の漏出時圧 (leak point pressure)を測定することを特徴とする、骨盤 底筋群の収縮を増大する物質のスクリーニング方法。
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