WO2007110981A1

WO2007110981A1 - 皮膚外用剤

Info

Publication number: WO2007110981A1
Application number: PCT/JP2006/318371
Authority: WO
Inventors: Yuichi Teratani; Kaoru Nagata; Naoki Takahashi; Keiji Inoue; Yukihiko Watanabe
Original assignee: Maruishi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2006-03-27
Filing date: 2006-09-15
Publication date: 2007-10-04
Also published as: JP3950467B1; JP2007261964A; TW200738276A

Abstract

　本発明は、皮膚のキメの乱れ、シワ及びたるみを改善する皮膚外用剤を提供することを目的とする。本発明の皮膚外用剤は、有効成分としてノニル酸バニリルアミドを皮膚外用剤全体に対して０．０００１質量％以上０．０５質量％以下含有することを特徴とし、皮膚のキメの乱れ改善、シワ改善又はたるみ改善に有用である。

Description

明細書

皮膚外用剤

技術分野

[0001] 本発明は、皮膚外用剤に関し、更に詳細には、ノニル酸バニリルアミドを含有する皮膚外用剤に関する。

背景技術

[0002] 皮膚のキメの乱れ、シヮ又は皮膚のたるみ（弾力性損失）は、加齢による老化やストレス等により発生する。すなわち、加齢やストレス等による皮膚組織の変性、特にコラ一ゲン、エラスチン及びヒアルロン酸等の体内の間質物質が大きく失われ、これが主に皮膚のキメの乱れ、シヮ又は皮膚のたるみの原因となり、更には結果的に皮膚にくすみが生じる。シヮゃ皮膚のたるみの改善には、ビタミン Aやステロイド等が用いられてきた。近年、コェンザィム Q10 (別名ュビキノン）と呼ばれる補酵素が、皮膚の老化を予防する効果があるとして、コェンザィム Q10を配合した化粧料等が知られている。しかし、コェンザィム Q10の前記作用は過酸化脂質の生成を抑制することに基づくものであり、コェンザィム Q10がコラーゲン、エラスチン又はヒアルロン酸等の生成に直接関与するものではない。

[0003] ノニル酸バニリルアミドは、従来から温感作用又は血行促進作用を目的に皮膚外用剤や湿布剤等に配合されてきた (例えば、特許文献 1、 2等参照。）。また、ノニノレ酸バニリルアミドは、さらに、皮膚を刺激して血行を増進させる目的や毛根を刺激する目的で、ヘアケア製品等の化粧品の添加剤としても使用されている。

[0004] また、ノニル酸バニリルアミドと保湿剤であるグリセリンとを配合したひびやあか切れに効果がある肌荒れ治療用製剤及び肌荒れ治療用貼付剤 (特許文献 3)が知られている。しかし、該特許文献 3にはノニル酸バニリルアミドが皮膚のキメの乱れや皮膚のたるみの改善に有効である旨又はコラーゲン、エラスチン又はヒアルロン酸等の体内の間質物質生成に関与してこれら間質物質の生成を増大する等の言及はない。

[0005] 特許文献 1 :特開 2005— 343915号公報

特許文献 2 :特開 2005— 306831号公報特許文献 3 :特開 2002— 167335号公報

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0006] 本発明は、皮膚のキメの乱れ、シヮ又は皮膚のたるみを改善する皮膚外用剤を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

[0007] 本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究を行ったところ、ノニル酸バニリルアミドを含有する皮膚外用剤を顔面に塗布すると、皮膚のキメの乱れ、顔面の目尻のシヮゃ頰のたるみに顕著な改善が認められることを知見した。本発明者らはさらに研究を重ね、本発明を完成するに至った。

[0008] すなわち、本発明は、

[1] 有効成分としてノニル酸バニリルアミドを皮膚外用剤全体に対して 0. 0001質量％以上 0. 05質量％以下含有することを特徴とする皮膚のキメの乱れ、シヮ又はたるみを改善する皮膚外用剤、

[2] 皮膚のキメの乱れ改善用皮膚外用剤である前記 [1]に記載の皮膚外用剤、 [3] シヮ改善用又は皮膚のたるみ改善用皮膚外用剤である前記 [1]に記載の皮膚外用剤、

[4] さらに、非イオン界面活性剤を含有することを特徴とする前記 [1]〜[3]のいずれかに記載の皮膚外用剤、

[5] ノニル酸バニリルアミドと非イオン界面活性剤の配合割合力 S、ノニル酸バニリノレアミド 1質量部に対して非イオン界面活性剤 50〜30000質量部である前記 [4]に記載の皮膚外用剤、

[6] 非イオン界面活性剤力ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシェチレンアルキルフエニルエーテル及びポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステルから選択される少なくとも 1種であることを特徴とする前記 [4]または [5]に記載の皮膚外用剤、 [7] 皮膚外用剤が液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、パップ剤又はパック剤の剤型であることを特徴とする前記 [1]〜 [6]のいずれかに記載の皮膚外用剤、及び

[8] 皮膚外用剤が化粧料である前記 [1]〜[7]のいずれかに記載の皮膚外用剤、に関する。

[0009] また、本発明は、

[9] 有効成分としてノニル酸バニリルアミドを皮膚外用剤全体に対して 0. 0001質量％以上 0. 05質量％以下含有する皮膚外用剤を、ヒトを含む哺乳動物の皮膚に塗布することを特徴とする皮膚のキメの乱れ改善方法、シヮの改善方法又は皮膚のたるみ改善方法、

に関する。

また、本発明は、

[10] 有効成分としてノニル酸バニリルアミドを皮膚外用剤全体に対して 0. 0001質量％以上 0. 05質量％以下含有する皮膚のキメの乱れ改善、シヮの改善又は皮膚のたるみ改善のための皮膚外用剤を製造するためのノエル酸バニリルアミドの使用、に関する。

発明の効果

[0010] 本発明の皮膚外用剤は、肌のキメを整える等の美肌効果を有し、またシヮゃ皮膚のたるみを改善する。上記キメを整えるとは、皮膚のキメの乱れを改善することなどが挙げられる力皮膚のキメを細力べすることも含む。

[0011] また、本発明の皮膚外用剤は、ノニル酸バニリルアミドと特定の非イオン界面活性剤とを配合させることにより、皮膚に刺激をあたえることもなく安全に皮膚のキメの乱れ改善用、シヮ改善用、皮膚のたるみ改善用の皮膚外用剤として使用できる。

図面の簡単な説明

[0012] [図 1]図 1は、試験例 3における被検物質を塗布する場所を示す図である。

[図 2]図 2は、試験例 3における試験スケジュールを示す図である。

[図 3]図 3は、キメ体積率 (相対値）の推移を示す図である。図中、 *はクリーム Bに対する有意差 (P< 0. 05)を示す。 [図 4]図 4は、キメ個数 (相対値）の推移を示す図である。図中、 *はクリーム Bに対する有意差 (Pく 0. 05)を示し、 * *はクリーム Bに対する有意差 (Pく 0. 01)を示す。

[図 5]図 5は、シヮ体積率（相対値）の推移を示す図である。図中、 *はクリーム Bに対する有意差 (P< 0. 05)を示し、 * *はクリーム Bに対する有意差 (P< 0. 01)を示す。

[図 6]図 6は、シヮ個数 (相対値）の推移を示す図である。図中、 *はクリーム Bに対する有意差 (P< 0. 05)を示す。

[図 7]図 7は、クリーム剤塗布前および塗布 30分後の前腕内側部皮膚表面の血流量を示す。縦軸は、塗布前の値を 1とする相対値（比率）を示す。

[図 8]図 8は、スーパースキンチェッカー MC— SSC内蔵 CCDカメラにより撮影した頰のキメを示す。塗布前は、クリーム塗布前の頰のキメを示し、塗布 1週間後はタリーム塗布 1週間後の頰のキメを示す。

[図 9]図 9は、デジタルカメラ EOS— Kiss Digital N (キャノン株式会社製）を使用して撮影した目尻のシヮを示す。塗布前は、クリーム塗布前の目尻のシヮを示し、塗布 1週間後はクリーム塗布 1週間後の目尻のシヮを示す。

発明を実施するための最良の形態

[0013] 以下、本発明を詳細に説明する。

本発明に使用されるノニル酸バニリルアミド（Hydroxy-3-methoxybenzyl nonilic aci d amide)は、ノニル酸ヮニリルアミドともいわれ、例えば J. Med. Chem. , 1993年、第 36卷、 2595頁に記載の方法に従い製造できる。

[0014] 本発明の皮膚外用剤におけるノニル酸バニリルアミドの濃度は、本発明の効果を発揮できる濃度であれば特に制限されない。しかし、ノニル酸バニリルアミドは、局所刺激性が強い物質であるので、該刺激性を考慮して投与される部位において刺激のない濃度であることが好ましい。このため本発明の皮膚外用剤におけるノニル酸バニリルアミドの濃度の下限は皮膚外用剤全体に対して約 0. 0001質量％が好ましぐ 0. 0005質量％がより好ましぐ上限は約 0. 05質量％が好ましぐ約 0. 025質量％がより好ましい。より具体的なノニル酸バニリルアミドの濃度としては、皮膚外用剤全体に対してノニル酸バニリルアミド約 0. 0001質量％以上 0. 05質量％以下が好ましく、約 0. 0001質量％以上 0. 025質量％以下がさらに好ましい。

[0015] 本発明の皮膚外用剤は、ノニル酸バニリルアミドに非イオン界面活性剤が配合されるのが好ましい。非イオン界面活性剤としては、例えばポリオキシエチレンヒマシ油〔例.ポリオキシエチレン（3)ヒマシ油、ポリオキシエチレン（10)ヒマシ油、ポリオキシェチレン（20)ヒマシ油、ポリオキシエチレン（40)ヒマシ油、ポリオキシエチレン（50)ヒマシ油、ポリオキシエチレン（60)ヒマシ油等〕、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油〔例. ポリオキシエチレン（10)硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（40)硬化ヒマシ油、ポリォキシエチレン（50)硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（60)硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（80)硬化ヒマシ油等〕、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例.モノラウリン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、モノォレイン酸ポリエチレングリコール、ジステアリン酸ポリエチレングリコール、ジイソステァリン酸ポリエチレングリコール等）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル〔例.ポリオキシエチレン（25)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（15)セチルエーテル、ポリオキシエチレン（4)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（20)ォレイルエーテル等〕、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル（例.ポロキサマー 235 等）、ポリオキシエチレンアルキルフエニルエーテル〔例.ポリオキシエチレン（7· 5)ノニルフエニルエーテル、ポリオキシエチレン（3)ォクチルフエニルエーテル等〕又はポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル〔例.テトラオレイン酸ポリオキシエチレン（ 60)ソルビット、ポリオキシエチレン（6)ソルビットモノラウレート、ポリオキシエチレン（ 6)ソルビットへキサステアレート等〕等が挙げられる。中でもポリオキシエチレン（10) 硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（40)硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（50)硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（60)硬化ヒマシ油又はポリオキシエチレン（80)硬化ヒマシ油が好ましぐポリオキシエチレン（40)硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（50) 硬化ヒマシ油又はポリオキシエチレン（60)硬化ヒマシ油がとりわけ好ましレ、。非ィォン界面活性剤は、 1種単独で又は 2種以上を混合して用いることができる。非イオン界面活性剤が皮膚外用剤に配合されることにより、ノニル酸バニリルアミドの皮膚に対する刺激が緩和され得る。

[0016] 上記非イオン界面活性剤の配合量は、使用される非イオン界面活性剤によっても異なるが、皮膚外用剤全体に対して、約 5質量％以上が好ましぐ約 9質量％以上がより好ましぐ約 18質量％以上がさらに好ましい。これら非イオン界面活性剤の上限は、使用される非イオン界面活性剤によっても異なるが、約 30質量％程度が好ましく、約 20質量％程度がより好ましい。

[0017] 本発明の皮膚外用剤において、ノニル酸バニリルアミドと非イオン界面活性剤の配合比率は、使用される非イオン界面活性剤によっても異なるが、通常は、ノニル酸バ二リルアミド 1質量部に対し、非イオン界面活性剤約 50〜30000質量部、好ましくは約 360〜3600質量部である。

[0018] 上記配合比率の皮膚外用剤としては、例えばノニル酸バニリルアミドを約 0. 0001 質量％以上 0. 05質量％以下及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を約 5質量％以上 30質量％以下含有する製剤が好ましい例として挙げられ、ノニル酸バニリルアミドを約 0. 0001質量％以上 0. 05質量％以下及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を約 9質量％以上 20質量％以下含有する製剤がより好ましい例として挙げられる。

[0019] 本発明の皮膚外用剤としては、例えば液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤又はパップ剤等の医薬又は医薬部外品が好ましく挙げられる。また、本発明の皮膚外用剤には、化粧料が含まれる。化粧料としては、例えば化粧水、化粧用乳液、化粧用クリーム、化粧用ゲル、化粧用ローション、、剤、ファウンデーション、洗顔剤、ボディソープ、ハンドクリーム等のスキンケア用品あるいはメイクアップ用品等が挙げられる。

[0020] 本発明の皮膚外用剤は、前記剤形に応じ、例えばノニル酸バニリルアミド及び上記非イオン界面活性剤に、例えば下記する基剤成分や添加剤等を加え、これら成分を混合することにより製造される。その際、公知の方法、例えば第 14改正の日本薬局方製剤総則等に記載の方法等に従い、又は該方法に準じて製造することができる。なお、ノニル酸バニリルアミドは冷水には殆ど溶けないが油やアルコールには良く溶けるため、本発明の皮膚外用剤の製造には、ノニル酸バニリルアミドが良く溶ける成分を基剤として含有させ製造することが好ましい。

[0021] 本発明の皮膚外用剤が液剤の場合、ノニル酸バニリルアミド及び上記非イオン界面活性剤に、例えば溶剤等を加え、混和溶解して液剤を製造することができる。 [0022] 本発明の皮膚外用剤が懸濁剤の場合、ノニル酸バニリルアミド及び上記非イオン界面活性剤に、例えば水及び懸濁化剤又は増粘剤等をカ卩え、例えばミキサー等で撹拌し、全質を均等にして懸濁剤を製造することができる。

[0023] 本発明の皮膚外用剤が乳剤の場合、ノニル酸バニリルアミド及び上記非イオン界面活性剤に、例えば乳化剤及び脂肪油等と水をカ卩え、例えばホモミキサー等で撹拌し、全質を均等にして乳剤を製造することができる。

[0024] 本発明の皮膚外用剤がクリーム剤の場合、ノニル酸バニリルアミド及び上記非ィォン界面活性剤に、例えば油性成分、高級アルコール、高級脂肪酸及び多価アルコール等と水等を加え、例えば加熱しながら乳化後、さらに撹拌しながら冷却することによりクリーム剤を製造することができる。

[0025] また、本発明の皮膚外用剤が軟膏剤の場合、例えば油性成分等をそのまま基剤とするか、又は油性成分、樹脂、プラスチック（例.マイクロクリスタリンワックス、ポリェチレン末等）、グリコール類、高級アルコール、水及び乳化剤若しくは懸濁化剤等を上記クリーム剤と同様に乳化したものを基剤とし、該基剤にノニル酸バニリルアミド及び上記非イオン界面活性剤を加え、混和して全質を均等にして軟膏剤を製造することができる。

[0026] 上記乳剤、クリーム剤又は乳化した軟膏剤としては、水中油（〇/W)型、油中水（ W/〇）型、 W/0/W型又は 0/W/0型等が挙げられる力いずれであってもよく特に制限されない。

[0027] また本発明の皮膚外用剤がゲル剤の場合は、基剤成分として、例えば水、高級ァルコール及びゲル化剤等を用い、これら基剤成分と共にノニル酸バニリルアミド及び上記非イオン界面活性剤を加熱溶解し、撹拌しながら冷却することによりゲル剤を製造すること力 Sできる。

[0028] また、本発明の皮膚外用剤がリニメント剤の場合、ノニル酸バニリルアミド及び上記非イオン界面活性剤を、例えばエタノール、脂肪油、乳化剤もしくは懸濁化剤又はそれらの混合物等に加え混和し、メントール等の精油成分を加え全質に均等に泥状とすることによりリニメント剤を製造することができる。

[0029] また、本発明の皮膚外用剤がローション剤の場合、例えばエタノール、高級アルコール及び乳化剤又は懸濁化剤等に、ノニル酸バニリルアミド及び非イオン界面活性剤を加え混和し、全質を均等にすることにより、ローション剤を製造することができる。

[0030] また、本発明の皮膚外用剤がパップ剤の場合は、ノニル酸バニリルアミド及び上記非イオン界面活性剤を例えば濃グリセリン等と混和し、メントール等の精油成分を加え、全質を均等に泥状とすることによりパップ剤を製造することができる。

[0031] 上記溶剤としては、例えば水、生理食塩液、イソプロパノール、濃グリセリン、ェタノール、プロピレングリコール又はマクロゴール 400等が挙げられる。水としては、常水、精製水、蒸留水、硬水、軟水、天然水、海洋深層水、電解アルカリイオン水、電解酸性イオン水、イオン水又はクラスタ一水等が挙げられる。

[0032] 上記懸濁化剤、増粘剤又はゲルィ匕剤としては、例えばアラビアゴム、モノステアリン酸アルミニウム又は水溶性高分子 [例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、カノレメロース、カノレメロースナトリウム、力ノレメロースカルシウム、ポピドン、カルボキシビ二ルポリマー（カーボポール 941 ; Nov eon, Inc.製等；カルボマーともいう。）]等が挙げられる。

[0033] 上記乳化剤としては、例えばステアリン酸ポリオキシル 40、セスキォレイン酸ソルビタン、ポリソルベート 80、ラルリル硫酸ナトリウム、ラウロマクロゴール、アラビアゴム、コレステロール、ステアリン酸、モノステアリン酸グリセリン又はポピドン等が挙げられる。

[0034] 上記脂肪油としては、例えば中鎖脂肪酸トリグリセリド、ハードフアット等の合成油、ヤシ油、パーム油、パーム核油、サフラワー油、ォリーブ油、ヒマシ油、アボカド油、ゴマ油、茶油、月見草油、小麦胚芽油、マカデミアナッツ油、ヘーゼルナッツ油、ククイナッツ油、ローズヒップ油、メドウフォーム油、パーシック油、ティートリー油、ハツ力油、トウモロコシ油、ナタネ油、ヒマヮリ油、小麦胚芽油、アマ二油、綿実油、大豆油、落花生油、コメヌ力油、スクヮラン等又はこれらの硬化油等が挙げられる。

[0035] 上記油性成分としては、例えば上記脂肪油；流動パラフィン (ミネラルオイル）、重質流動イソパラフィン、軽質流動イソパラフィン、 α—ォレフインオリゴマー、ポリイソブテン、水添ポリイソブテン、ポリブテン、スクヮラン、ォリーブ由来スクヮラン、スクワレン、ワセリン、固形パラフィン等の炭化水素類；キャンデリラワックス、カルナゥバワックス、ライスワックス、木ろう、みつろう、モンタンワックス、ォゾケライト、セレシン、パラフィンワックス、マイクロクリスタリンワックス、ペトロラタム、フィッシャートロプシュワックス、ポリエチレンワックス、エチレン.プロピレンコポリマー等のワックス類；牛脂、乳脂、馬脂、卵黄油、ミンク油、タートノレ油等の動物性油脂類;鯨ロウ、ラノリン、オレンジラッフィー油等の動物性ロウ類等；又は、液状ラノリン、還元ラノリン、吸着精製ラノリン、酢酸ラノリン、酢酸液状ラノリン、ヒドロキシラノリン、ポリオキシエチレンラノリン、ラノリン脂肪酸

、硬質ラノリン脂肪酸、ラノリンアルコール、酢酸ラノリンアルコール、酢酸（セチル 'ラノリル)エステル等のラノリン類等が挙げられる。

[0036] 上記高級アルコールとしては、例えばセタノール、ミリスチノレアノレコーノレ、ォレイルァノレコーノレ、ラウリノレアノレコーノレ、セトステアリノレアノレコーノレ、ステアリノレアノレコーノレ、ァラキノレアノレコーノレ、ベへニノレアノレコーノレ、ホホバァノレコーノレ、キミノレァノレコーノレ、セラキルアルコール、バチルアルコール、へキシルデカノール、イソステアリルアルコーノレ、 2—オタチルドデカノール、ダイマージオール等が挙げられる。

[0037] 上記高級脂肪酸としては、例えばラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、ベヘン酸、ゥンデシレン酸、 12—ヒドロキシステアリン酸、パルミトォレイン酸、ォレイン酸、リノール酸、リノレイン酸、エル力酸、ドコサへキサェン酸、エイコサペンタエン酸、イソへキサデカン酸、長鎖分岐脂肪酸、ダイマー酸又は水素添加ダイマー酸等が挙げられる。

[0038] 上記多価アルコールとしては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、 1 , 3—ブチレングリコール等が挙げられる。

[0039] また、本発明の上記皮膚外用剤には所望により医薬品、医薬部外品又は化粧品等に使用できる任意の成分、例えば酸化防止剤、防腐剤、安定化剤 (もしくはキレート剤）、両性界面活性剤、陽イオン界面活性剤、保湿剤、還元剤、 pH調整剤、粉体類、紫外線吸収剤、美白剤、緩衝剤もしくは無機塩類、噴射剤、低級アルコール (例. エタノール、イソプロパノール等）、清涼剤、収斂剤、芳香剤、香料又は色素等を配合してもよい。

[0040] 上記酸化防止剤としては、例えば白金ナノコロイド（プラチナ）、トコフエロール（ビタミン E)、酢酸トコフエロール等、ジブチルヒドロキシトルエン、ジブチルヒドロキシァニソール、ビタミン C (ァスコルビン酸）又はその誘導体、エリソルビン酸又はその誘導体、亜硫酸ナトリウム等の亜硫酸塩、亜硫酸水素ナトリウム等の亜硫酸水素塩、チォ硫酸ナトリウム等のチォ硫酸塩、メタ亜硫酸水素塩、チォタウリン、ヒポタウリン;チォグリセロール、チォ尿素又はチォグリコール酸等が挙げられる。

[0041] 上記防腐剤としては、例えばメチルパラベン、ェチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン等のヒドロキシ安息香酸又はその塩若しくはそのエステル；サリチル酸；安息香酸ナトリウム；フエノキシエタノール； 1， 2_ペンタンジオール、 1， 2—へキサンジオール等の 1， 2—ジオール；メチルクロ口イソチアゾリノン、メチルイソチアゾリノン等のイソチアゾリノン誘導体;イミダゾリニゥムゥレア；デヒドロ酢酸又はその塩；フエノール類；塩化ベンザルコニゥム、塩化べンゼトニゥム等の四級アンモニゥム塩類；トリクロサン等のハロゲン化ビスフエノール類、酸アミド類、；トリクロロカルバニド、ジンクピリチオン、ソルビン酸、クロルへキシジン、ダルコン酸クロルへキシジン、ハロカルバン、へキサクロ口フェン、ヒノキチォーノレ、チモーノレ、ノラクロ口フエノーノレ、フエニノレエチルアルコール、抗菌性ゼォライト又は銀イオン等が挙げられる。

[0042] 上記安定化剤 (もしくはキレート剤）としては、ェデト酸 (エチレンジァミン四酢酸）、ェデト酸 2ナトリウム、ェデト酸 3ナトリウム、ェデト酸 4ナトリウム、ヒドロキシェチルェチレンジアミン三酢酸塩、ペンテト酸塩（ジエチレントリアミン五酢酸塩）、フィチン酸、ェチドロン酸等のホスホン酸又はそのナトリウム塩等の塩類、シユウ酸ナトリウム、ポリアスパラギン酸、ポリグノレタミン酸、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、リン酸、クェン酸ナトリウム、クェン酸、ァラニン、ジヒドロキシェチルグリシン、ダルコン酸、ァスコノレビン酸、コハク酸、酒石酸、酢酸トコフエロール、ジブチルヒドロキシトルエン、ジメチルポリシロキサン、ジエタノールァミン又はトリエタノールァミン等が挙げられる。

[0043] 両性界面活性剤としては、例えばアルキルジメチルァミノ酢酸べタイン (例.ラウリノレジメチルァミノ酢酸べタイン、ヤシ油脂肪酸アミドプロピルジメチルァミノ酢酸べタイン等)等が挙げられる。

[0044] 陽イオン界面活性剤としては、例えばアルキルアンモニゥム塩 (例.塩化セチルトリメチルアンモニゥム、塩化ステアリルトリメチルアンモニゥム、塩化ジォクチルジメチルアンモニゥム、塩ィ匕ジステアリルジメチルアンモニゥム等）等が挙げられる。

[0045] 保湿剤としては、例えばグリセリン、 1， 3—ブチレングリコール、プロピレングリコーノレ、 3—メチルー 1 , 3 ブタンジオール、 1, 3 プロパンジオール、 2—メチルー 1, 3—プロパンジオール、トリメチロールプロパン、ペンタエリスリトール、へキシレングリコール、ジグリセリン、ポリグリセリン、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコーノレ、ポリプロピレングリコーノレ、エチレングリコーノレ'プロピレングリコール共重合体等のポリオール類又はその重合体；ジエチレングリコールモノェチルエーテノレ（ェトキシジグリコーノレ）、エチレングリコーノレモノェチノレエーテノレ、エチレングリコーノレモノブチノレエーテノレ、ジエチレングリコーノレジブチノレエーテノレ等のグリコーノレアノレキノレエーテノレ類；ソノレビトーノレ、キシリトーノレ、エリスリトーノレ、マンニトーノレ、マルチトール等の糖アルコール類；グルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノース、トレオース、キシロース、ソルビット、ァラビノース、フコース、リボース、デォキシリボース、マノレトース、トレハロース、ラタトース、ラフイノース、グノレコン酸、グノレクロン酸、シクロデキストリン類（ひ一、 β _、 γ シクロデキストリン、又はマルトシル化もしくはヒドロキシアルキル化等の修飾シクロデキストリン）、 βーグルカン、キチン、キトサン、へパリン又はその誘導体、ぺクチン、ァラビノガラタタン、デキストリン、デキストラン、グリコ一ゲン、ェチルダノレコシド、メタクリル酸ダルコシノレェチル重合物若しくは共重合物等の糖類又はその誘導体類；ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム；コンドロイチン硫酸ナトリウム；ムコィチン硫酸、カロニン硫酸、ケラト硫酸、デルマタン硫酸；クェン酸、酒石酸、乳酸等の有機酸又はその塩;尿素； 2 ピロリドン 5 力ルボン酸又はそのナトリウム等の塩；ベタイン（トリメチルグリシン）、プロリン、ヒドロキシプロリン、アルギニン

、リジン、セリン、グリシン、ァラニン、フエ二ルァラニン、チロシン、 βーァラニン、スレォニン、グノレタミン酸、グノレタミン、ァスパラギン、ァスパラギン酸、システィン、シスチン、メチォニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、トリプトファン、ヒスチジン、タウリン等のアミノ酸類又はその塩;コラーゲン、魚由来コラーゲン、ァテロコラーゲン、ゼラチン、エラスチン、コラーゲン分解ペプチド、加水分解コラーゲン、塩化ヒドロキシプロピルアンモニゥム加水分解コラーゲン、エラスチン分解ペプチド、ケラチン分解ペプチド、加水分解ケラチン、コンキォリン分解ペプチド、加水分解コンキォリン、シルク蛋白分解ペプチド、加水分解シルク、ラウロイル加水分解シルクナトリウム、大豆蛋白分解ぺプチド、小麦蛋白分解ペプチド、加水分解小麦蛋白、カゼイン分解ペプチド、アシノレ化ペプチド等の蛋白ペプチド類又はその誘導体;パルミトイルオリゴペプチド、パルミトイルペンタペプチド、パルミトイルテトラペプチド等のァシル化ペプチド類；シリルイ匕ペプチド類;乳酸菌培養液、酵母抽出液、卵殻膜タンパク、牛顎下腺ムチン、ヒポタゥリン、ゴマリグナン配糖体、ダルタチオン、ァノレブミン、乳清；塩化コリン、ホスホリノレコリン;胎盤抽出液、エアラスチン、コラーゲン、アロエ抽出物、ハマメリス水、へチマ水、力モミラエキス、カンゾゥエキス、コンフリーエキス、シルクエキス、ィザョイバラェキス、セィヨウノコギリソゥエキス、ユーカリエキス、メリロートエキス等の動物もしくは植物抽出成分、天然型セラミド（タイプ 1、 2、 3、 4、 5、 6)、ヒドロキシセラミド、疑似セラミド、スフインゴ糖脂質又はセラミド等が挙げられる。

[0046] pH調整剤としては、例えばクェン酸、クェン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム、ダリコール酸、コハク酸、酢酸、酢酸ナトリウム、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、リン酸、塩酸、硫酸、モノエタノールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノールァミン、イソプロパノーノレアミン、トリイソプロパノールァミン、 2—ァミノ一 2—メチノレ一 1 , 3—プロパンジオール、 2—アミノー 2—ヒドロキシメチルー 1 , 3—プロパンジオール、アルギニン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア水、炭酸グァニジン、炭酸水素ナトリウム又は炭酸アンモニゥム等が挙げられる。

[0047] 粉体類としては、例えばマイ力、タルク、カオリン、セリサイト、モンモリロナイト、カオリナイト、雲母、白雲母、金雲母、合成雲母、紅雲母、黒雲母、パーミキユライト、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、ケィ酸アルミニウム、ケィ酸バリウム、ケィ酸カルシゥム、ケィ酸マグネシウム、ケィ酸ストロンチウム、タングステン酸金属塩、マグネシウム、ゼォライト、硫酸バリウム、焼成硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、弗素アパタイト、ヒドロキシアパタイト、セラミックパウダー、酸化チタン、酸化亜鉛、アルミナ、シリカ雲母チタン、魚鱗箔、パール顔料、カッパ一パウダー、ウレタン粉末、シリコーン粉末、黄酸化鉄、黒酸化鉄、カーボンブラック、マンゴバイオレット、コバルトバイオレット、酸化クロム、水酸化クロム、群青、ベントナイト、ナイロンパウダー、ポリエステルパウダー、ポリエチレンパウダー、ポリスチレンパウダー、セルロースパウダー、赤色 201号、赤色 202号、赤色 205号、赤色 220号、赤色 226号、赤色 405号、橙色 203号、黄色 2 05号、黄色 401号及び青色 404号等の有機顔料、赤色 3号、赤色 104号、赤色 227 号、赤色 401号、赤色 505号、橙色 205号、黄色 4号、黄色 202号、黄色 203号、緑色 3号及び青色 1号のジルコニウム又はアルミニウムレーキ等が挙げられる。

紫外線吸収剤としては、例えばパラアミノ安息香酸、パラアミノ安息香酸モノグリセリンエステル、 N, N—ジプロポキシパラアミノ安息香酸ェチルエステル、 N， N—ジェトキシパラアミノ安息香酸ェチルエステル、 N， N—ジメチルパラアミノ安息香酸ェチルエステル、 N, N—ジメチルパラアミノ安息香酸ブチルエステル、 N， N—ジメチルパラァミノ安息香酸ェチルエステル等の安息香酸系紫外線吸収剤；ホモメンチルー N— ァセチルアントラニレート等のアントラニル酸系紫外線吸収剤；サリチル酸又はその塩、アミルサリシレート、メンチルサリシレート、ホモメンチルサリシレート、ォクチルサリシレート、フエニルサリシレート、ベンジルサリシレート、 p—イソプロパノールフエニルサリシレート等のサリチル酸系紫外線吸収剤；ォクチルシンナメート、ェチノレ— 4—ィソプロピルシンナメート、メチノレー 2， 5—ジイソプロピルシンナメート、ェチル _ 2， 4 - ーメトキシシンナメート、イソプロピル p メトキシシンナメート、イソアミノレ p メトキシシンナメート、 2—ェチルへキシル p—メトキシシンナメート（パラメトキシケィヒ酸オタチル）、 2—ェトキシェチルー p—メトキシシンナメート（シノキサート）、シクロへキシル —P—メトキシシンナメート、ェチルーーシァノー β フエニルシンナメート、 2—ェチルへキシル α—シァノー β フエエルシンナメート（オタトクリン）、グリセリルモノー 2—ェチルへキサノィルジパラメトキシシンナメート、フェルラ酸又はその誘導体等の桂皮酸系紫外線吸収剤； 2, 4 ジヒドロキシベンゾフエノン、 2, 2 '—ジヒドロキシ 4ーメトキシベンゾフエノン、 2, 2 '—ジヒドロキシー 4, 4 'ージメトキシベンゾフエノン、 2, 2 '， 4， 4 '—テトラヒドロキシベンゾフエノン、 2—ヒドロキシ _ 4—メトキシベンゾフェノン（ォキシベンゾン一 3)、 2—ヒドロキシ一 4—メトキシ一 4 '—メチルベンゾフエノン、 2—ヒドロキシ一 4—メトキシベンゾフエノン一 5—スルホン酸塩、 4—フエニルベンゾフエノン、 2 _ェチルへキシル一4 '—フエ二ルーベンゾフエノン一 2 _カルボキシレート、 2—ヒドロキシ一 4— η—オタトキシベンゾフエノン、 4—ヒドロキシ一 3—カルボキシベンゾフエノン等のベンゾフエノン系紫外線吸収剤； 3— (4 '—メチルベンジリデン） - d, 1 _カンファー、 3 _ベンジリデン _ d, 1 _カンファー；2—フエニル一 5 _メチルベンゾキサゾール； 2, 2，ーヒドロキシ 5—メチルフエニルベンゾトリアゾール；2— (2' ーヒドロキシ 5 '—t ォクチルフエ二ノレ）ベンゾトリアゾール；2—（2 '—ヒドロキシー 5，一メチルフエニルベンゾトリアゾール；5—（3, 3 ジメチルー 2 ノルボル二リデン ) - 3—ペンタン一 2 _オン； 4 _ t _ブチル _ 4—メトキシベンゾィルメタン等のベンゾィルメタン誘導体;ォクチルトリアゾン；ゥロカニン酸又はその誘導体； 2— (2'—ヒドロキシ一 5 '—メチルフエニル）ベンゾトリァゾール、 1— (3， 4—ジメトキシフエ二ル）一 4 , 4—ジメチル一1 , 3 _ペンタンジオン、ジメトキシベンジリデンジォキソイミダゾリジンプロピオン酸 2 _ェチルへキシル等のヒダントイン誘導体、フエニルベンズイミダソゾ一ルスルホン酸、テレフタリリデンジカンフルスルホン酸、ドロメトリゾールトリシロキサン、アントラニル酸メチル又はルチン又はその誘導体等が挙げられる。

[0049] 美白剤としては、例えばアルブチン、ひ一アルブチン等のヒドロキノン配糖体又はそのエステル類；ァスコルビン酸、又はァスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩等のァスコルビン酸リン酸エステル塩、ァスコルビン酸テトライソパルミチン酸エステル等のァスコルビン酸脂肪酸エステル、ァスコルビン酸ェチルエーテル等のァスコルビン酸アルキルエーテル、ァスコルビン酸 2—ダルコシド等のァスコルビン酸ダルコシドもしくはその脂肪酸エステル類、ァスコルビン酸硫酸エステル、リン酸トコフェリルァスコルビル等のァスコルビン酸誘導体；コウジ酸、エラグ酸又はトラネキサム酸もしくはその誘導体等が挙げられる。

[0050] 緩衝剤もしくは無機塩類としては、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化アルミ二ゥム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化亜鉛、塩化アンモニゥム、硫酸ナトリウム、硫酸アルミニウム、硫酸アルミニウム 'カリウム（ミヨウバン）、硫酸アルミニウム · アンモニゥム、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、硫酸カリウム、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛、硫酸鉄、硫酸銅、リン酸 1ナトリウム、リン酸 2ナトリウム、リン酸水素 2ナトリウム、リン酸 2水素ナトリウム、リン酸カリウム類、リン酸カルシウム類又はリン酸マグネシウム類が挙げられる。

[0051] 噴射剤としては、液化ガス噴射剤又は圧縮ガス等が挙げられる。液化ガス噴射剤としては、例えば、フッ化炭化水素（HCFC22、 HCFC_ 123、 HCFC_ 134a、 HCF C142等の代替フロン類等）、液化石油、ジメチルエーテル等が挙げられる。圧縮ガスとしては、例えば、可溶性ガス (炭酸ガス、亜酸化窒素ガス等）又は不溶性ガス（窒素ガス等）等が挙げられる。

[0052] 低級アルコールとしては、例えばエタノール、イソプロパノール、ブタノール又はイソブチルアルコール等が挙げられる。清涼剤としては、例えばメントール、カンフル、ボルネオール、ハツ力油、樟脳又はローズマリー油等が挙げられる。収斂剤としては、クェン酸、酒石酸、乳酸、硫酸アルミニウム 'カリウム、タンニン酸等が挙げられる。芳香剤としては、例えばサリチル酸メチル、ウイキヨゥ油、トウヒチンキ又は dl_メントール等が挙げられる。

[0053] 化粧水、化粧用乳液、化粧用クリーム、ハンドクリーム、パック斉 lj、フアウンデーション、ボディソープ又は洗顔剤等の化粧料も上記した例えば液剤、クリーム斉 ij、ローション剤又はリニメント剤等に準じて製造することができる。

[0054] パック剤は、前記化粧水や乳液等を例えば不織布等に浸透させ顔等にマスクするタイプであってもよぐまた塗って乾燥させてはがすタイプのピールオフタイプやタリームタイプであってもよい。

[0055] 本発明の皮膚外用剤において、液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、リニメント剤又はローション剤の場合は、皮膚外用剤自体をそのまま皮膚に塗布できる。またパップ剤の場合は、例えば支持体の織布又は不織布層側に塗布又は含浸させ、更にポリプロピレンフィルム等のライナーを添着した後、皮膚に適用できる。

[0056] 本発明の皮膚外用剤は、例えばノニル酸バニリルアミド 0. 005質量⁰ /₀含有のタリーム剤の場合であれば、 1日約:!〜 10回、 1回約 0·：!〜 2· Ogを塗布することが好ましレ、。また、本発明の皮膚外用剤は、洗顔又は入浴後あるいは就寝前に塗布すること力り好ましい。

[0057] 本発明の皮膚外用剤は、本発明の効果を逸脱しない範囲で、他の薬効成分を配合することもできる。他の薬効成分としては、例えばビタミン類、消炎鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、鎮痒剤等が挙げられる。

[0058] ビタミン類としては、例えばレチノール、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール等のビタミン A類；チアミン塩酸塩、チアミン硫酸塩、リボフラビン、酢酸リボフラビン、塩酸ピリドキシン、ピリドキシンジォクタノエート、ピリドキシンジパルミテート、フラビンァデニンジヌクレオチドのビタミン B群類；シァノコバラミン;葉酸類；ニコチン酸アミド '二コチン酸べンジル等のニコチン酸類；ァスコルビン酸又はその塩等のビタミン C類；ビタミン D ; ct、 β γ、 δ —トコフエロール等のビタミン Ε類；パントテン酸；ビォチン；ァスコルビン酸リン酸エステルナトリウム塩もしくはァスコルビン酸リン酸エステルマグネシゥム塩等のァスコルビン酸リン酸エステル塩、ァスコルビン酸テトライソパルミチン酸エステル、ステアリン酸ァスコルビル、パルミチン酸ァスコルビルもしくはジパルミチン酸ァスコルビル等のァスコルビン酸脂肪酸エステル、ァスコルビン酸ェチルエーテル等のァスコルビン酸アルキルエーテル、ァスコルビン酸 _ 2—ダルコシド等のァスコルビン酸ダルコシドもしくはその脂肪酸エステル又はリン酸トコフェリルァスコルビル等のァスコルビン酸誘導体；ニコチン酸トコフヱロール、酢酸トコフヱロール、リノール酸トコフェローノレ、フエノレラ酸トコフェローノレ、トコフェローノレリン酸エステノレ等のトコフェローノレ誘導体等のビタミン誘導体又はトコトリェノール等が挙げられる。

[0059] 消炎鎮痛剤としては、例えばグリチルリチン酸又はその誘導体、グリチルレチン酸誘導体、サリチル酸誘導体、ヒノキチオール、グアイァズレン、アラントイン、インドメタシン、イブプロフェンピコノール、ゥフエナマート、スプロフェン、ブフエキサマクもしくはベンダザック等の非ステロイド消炎剤又は酢酸ヒドロコーチゾンもしくはプレドニゾン等のステロイド剤等が挙げられる。

[0060] 抗ヒスタミン剤としては、例えば塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフエ二ラミン、ケトチフェン、プロメタジン、ァリメマジン、シプロへプタジン、ホモクロノレシタリジン、クレマスチン又は口ラタジン等が挙げられる。

[0061] 鎮痒剤としては、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフエ二ラミン、カンファー又はサブスタンス一 Ρ阻害剤等を例示することができる。

[0062] 上記の他、化粧品原料基準、化粧品種別配合成分規格、日本化粧品工業連合会成力、表不名杯リスト、 INCI舌書 (The International Cosmetic Ingredient Dictionar y and Handbook)、医薬部外品原料規格、日本薬局方、あるいは医薬品添力卩物規格又は食品添加物等の規格等に記載されている成分等、公知の化粧料成分、医薬品成分又は食品成分等を、公知の組み合わせ、配合比又は配合量で含有させることができる。これらの成分を配合することによって、本発明に係る皮膚外用剤について様々な効果が期待できるが、例えば、外観の向上、使用感の向上又は安定性の向上等が期待される。

[0063] 本発明の皮膚外用剤はシヮを改善し得る。シヮは例えば以下の実施例等の記載に従いシヮ体積率（ μ mVmmVlOO)、シヮ最大深度（ μ m)、シヮ最大幅（ μ m)又はシヮ個数 (NZmm)等を測定して評価することができる。本発明の皮膚外用剤は美肌効果を発揮し得る。美肌効果は、例えば以下の実施例等の記載に従い皮膚表面 (肌）のキメゃ毛穴の状態又は皮膚表面の水分量等を測定し評価することが好ましレ、。本発明の皮膚外用剤は、特に皮膚のキメを整え得る。ここでキメとは、皮膚の表面に広がる網目のような凹凸のことをレ、い、キメには皮丘と皮丘の間を溝のように走る皮溝及び毛孔が含まれる。キメを整えるとは、皮膚のキメの乱れを改善すること等が挙げられ、例えば皮丘と皮溝を均一な起伏に整えたり、皮丘と皮溝を均一に、例えば碁盤の目状に整えたり、毛孔を目立たなくしたりすることを含み、いわゆるキメの細かい皮膚 (例えば、キメの体積率の増加、キメ個数の増加等）の状態に整えること等が含まれる。キメの状態は、例えば以下の実施例等の記載に従い例えばキメ体積率（ μ mVmmVlOO)、キメ平均深度（ μ m)又はキメ個数 (N/mm)等を測定して評価すること力できる。皮膚表面の水分量の測定方法としては、例えば以下の実施例等の記載に従い角層水分量の測定や皮膚水分蒸散量を測定する方法等が挙げられる。本発明の皮膚外用剤は皮膚のたるみを改善し得る。皮膚のたるみは例えば以下の実施例等の記載に従い皮膚粘弾性等を測定して評価することができる。

[0064] 以下に本発明を実施例及び試験例に基づいて、より具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例 1 [0065] クリーム剤

ミネラルオイル 1 7 g

白色ヮセリン 5 g

セ夕ノール 4 g

ポリオキシエチレン（6 0 ) 硬化ヒマシ油 1 8 g

トリエタノールァミン 0 . 0 7 5 g

カルボマ一 0 . 0 5 g

ノエル酸バニリルアミド 0 . 0 0 5 g

ェデト酸 2ナトリウム 0 . 1

メチルパラベン適量

ブチルパラベン適量

精製水全量 1 0 0 g

製造方法:加熱しながら油相成分であるミネラルオイル、白色ワセリン、セタノール、ポリオキシエチレン（60)硬化ヒマシ油、メチルパラベン、ブチルパラベン及びノニル酸バニリルアミドをカ卩えて溶解する。別に加熱しながら水相成分として精製水にカルボマ一を分散させたあと、トリエタノールァミン、ェデト酸 2ナトリウムを加える。攪拌しながら水相に油相を加え乳化後、攪拌しながら冷却し、クリーム剤を調製した。

実施例 2

[0066] パップ剤

ポリオキシエチレン（6 0 ) 硬化ヒマシ油 1 8 g

プロピレングリコール 1 0 g

カルボキシメチルセルロースナトリウム 5 0 g

ノニル酸バニリルアミド 0 . 0 0 5 g

精製水全量 1 0 0 gの残余

製造方法:加熱しながら、水、ポリオキシエチレン（60)硬化ヒマシ油及びカルボキシメチルセルロースナトリウムをよく鍊合し、これにプロピレングリコールにノエル酸バ二リルアミドを加え溶解した液をカ卩え、十分鍊合しながら冷却し、パップ剤を調製する実施例 3

[0067] 実施例 1において、ノニノレ酸バニリノレアミドを 0. 005g使用する代わりに、ノニル酸ノ二];ノレアミドを 0. 0001g、 0. 0005g、 0. 001g、 0. 01g、 0. 05g又は 0. lgを使用する以外は実施例 1と同様にしてクリーム剤を調製する。実施例 4

[0068] 実施例 2においてノニル酸バニリルアミドを 0. 005g使用する代わりに、ノニル酸バユリノレアミドを 0. 0001g、 0. 0005g、 0. 001g、 0. 01g、 0. 05g又 fま 0. lgを使用する以外は実施例 2と同様にしてパップ剤を調製する。

実施例 5

[0069] 実施例 1において、ポリオキシエチレン（60)硬化ヒマシ油を使用する代わりにポリォキシエチレン（10)硬化ヒマシ油、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン（20)ォレイルエーテル、ポロキサマー 235、ポリオキシエチレン（7· 5)ノニルフエニルエーテル、テトラオレイン酸ポリオキシエチレン（60)ソルビット、ラウリノレジメチルァミノ酢酸べタイン又は塩ィ匕セチルトリメチルアンモニゥムを使用する以外は実施例 1と同様にしてクリーム剤を調製する。

実施例 6

[0070] 実施例 2において、ポリオキシエチレン（60)硬化ヒマシ油を使用する代わりにポリォキシエチレン（10)硬化ヒマシ油、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン（20)ォレイルエーテル、ポロキサマー 235、ポリオキシエチレン（7· 5)ノニルフエニルエーテル、テトラオレイン酸ポリオキシエチレン（60)ソルビット、ラウリノレジメチルァミノ酢酸べタイン又は塩ィ匕セチルトリメチルアンモニゥムを使用する以外は実施例 2と同様にしてパップ剤を調製する。

実施例 7

[0071] 軟膏剤

ミネラルオイル 2 0 g

セタノ一ル 9 . 9 g

ポリオキシエチレン（6 0 ) 硬化ヒマシ油 1 8 g

ノニル酸バニリルアミド 0 . 0 0 5 g

白色ワセリン全量 1 0 0 gの残余

製造方法:加熱しながらミネラルオイル、白色ワセリン、セタノール、ポリオキシェチレン (60)硬化ヒマシ油及びノニル酸バニリルアミドをカ卩ぇ鍊合し、軟膏剤を調製する実施例 8 [0072] 実施例 7において、ノニル酸バニリルアミドを 0· 005g使用する代わりに、ノニル酸 / 二];ノレアミドを 0. 0001g、 0. 0005g、 0. 001g、 0. 01g、 0. 05g又は 0. lgを使用する以外は実施例 7と同様にして軟膏剤を調製する。

実施例 9

[0073] 実施例 7において、ポリオキシエチレン (60)硬化ヒマシ油を使用する代わりにポリォキシエチレン（10)硬化ヒマシ油、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン（20)ォレイルエーテル、ポロキサマー 235、ポリオキシエチレン（7· 5)ノニルフエニルエーテル、テトラオレイン酸ポリオキシエチレン（60)ソルビット、ラウリノレジメチルァミノ酢酸べタイン又は塩ィ匕セチルトリメチルアンモニゥムを使用する以外は実施例 7と同様にして軟膏剤を調製する。

実施例 10

[0074] 液剤

ポリオキシエチレン（6 0 ) 硬化ヒマシ油 1 2 g

エタノール 2 2 g

ノニル酸バニリルアミド 0 . 0 0 5 g

精製水全量 1 0 0 gの残余

製造方法：エタノールにノニル酸バニリルアミドを加え溶解後、ポリオキシエチレン（ 60)硬化ヒマシ油及び精製水をカ卩ぇ溶解し、液剤を調製する。

実施例 11

[0075] 実施例 10において、ノニル酸バニリルアミドを 0. 005g使用する代わりに、ノニル酸 / 二];ノレアミドを 0. 0001g、 0. 0005g、 0. 001g、 0. 01g、 0. 05g又は 0. lgを使用する以外は実施例 10と同様にして液剤を調製する。

実施例 12

[0076] 実施例 10において、ポリオキシエチレン (60)硬化ヒマシ油を使用する代わりにポリォキシエチレン（10)硬化ヒマシ油、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン（20)ォレイルエーテル、ポロキサマー 235、ポリオキシエチレン（7. 5)ノユルフェニルエーテル、テトラオレイン酸ポリオキシエチレン（60)ソルビット、ラウリノレジメチルァミノ酢酸べタイン又は塩ィ匕セチルトリメチルアンモニゥムを使用する以外は実施例 10と同様にして液剤を調製する。

実施例 13

[0077] ゲル剤

ポリオキシエチレン（6 0 ) 硬化ヒマシ油 1 8 g

カーボポール 9 4 1 0 . 5 g

エタノール 2 2 g

トリエタノールァミン 1 . 5 g

ノニル酸バニリルアミド 0 0 0 5 g

精製水全 1 0 0 gの残余

製造方法:加熱しながら精製水にポリオキシエチレン（60)硬化ヒマシ油及びカーボポール 941を加え溶解させた後、エタノールにノニル酸バニリルアミドを加えて溶解した液を加え、攪拌後トリエタノールアミンを加えて、攪拌しながら冷却し、ゲル剤を調製する。

実施例 14

[0078] 実施例 13において、ノニル酸バニリルアミドを 0· 005g使用する代わりに、ノニル酸 / 二];ノレアミドを 0. 0001g、 0. 0005g、 0. 001g、 0. 01g、 0. 05g又は 0. lgを使用する以外は実施例 13と同様にしてゲル剤を調製する。

実施例 15

[0079] 実施例 13において、ポリオキシエチレン (60)硬化ヒマシ油を使用する代わりにポリォキシエチレン（10)硬化ヒマシ油、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン（20)ォレイルエーテル、ポロキサマー 235、ポリオキシエチレン（7. 5)ノユルフェニルエーテル、テトラオレイン酸ポリオキシエチレン（60)ソルビット、ラウリノレジメチルァミノ酢酸べタイン又は塩ィ匕セチルトリメチルアンモニゥムを使用する以外は実施例 13と同様にしてゲル剤を調製する。

[0080] [試験例 1]

皮膚一次刺激性試験

1.被験物質

試験物質としては実施例 1のクリーム剤（以下、クリーム Aという。）を用いた。

2.試験方法日本白色種雌性ゥサギの背部皮膚を剪毛し、背部を、背骨をはさみ左右上下 4区画に分けた。背部をはさみ左右対称となる 2区画を無傷皮膚とし、他の 2区画を損傷皮膚とした。損傷皮膚は、府川らの方法 [薬学雑誌， 102 (1) :89-98 (1982) ]に従い、粘着テープ (セロファンテープ)で貼付圧着を約 8回 (適用部位に光沢が現れるまで)繰り返して、角質を剥離して作成した。無傷皮膚と損傷皮膚（2.5cmX2.5c m)にリント布を用いてクリーム Aを 0.5gZ区画を 24時間閉鎖貼付した。 24時間後にクリーム Aを貼付したリント布を除去し、該除去 1、 24、 48又は 72時間後に皮膚の状態を評価した。評価は、池田らの方法 [医薬品研究， 1(1) :23(1970)]に従い表 1の皮膚反応の刺激スコアで評価した。また、得られた刺激スコアの平均 (GMIS)を算出し、以下の評価基準に従い、被検物質の刺激を評価した。

[0081] 刺激の評価基準：

GMIS = 0:刺激なし；

0<GMIS<2:軽度；

2≤GMIS<5:中程度；

5≤ GMIS:重度。

[0082] [表 1] 皮虜反応の刺激スコア（池田らの基準）

紅斑評点

紅斑なし 0

ごく軽度の紅斑（やっと認められる程度） 1

明らかな紅斑 2

中等度から強度の紅斑 3

深紅色の強い紅斑 4

痂皮形成の面積評点

痂皮形成なし 0

痂皮形成 1 4以下 1

痂皮形成 1 ノ 4〜 2 4 2

痂皮形成 2ノ 4 ~ 3ノ 4 3

痂皮形成 3 4以上 4

浮腫形成評点

浮腫なし 0

ごく軽度の浮腫（やっと認められる程度） 1

軽度の浮腫（周囲と明らかに区別可能） 2

中等度の浮腫（ 1 mm程盛り上がつている） 3

強い浮腫（ 1 mm以上盛り上がり、周囲にも広がる） 4 [0083] 3.試験結果

その結果を表 2に示した。クリーム A除去 1時間後に、無傷皮膚及び損傷皮膚にごく軽度の紅斑 (やっと認められる程度）が認められたが、 48時間後までにすべて回復した。また、浮腫及び痂皮はいずれにも認められなかった。

以上より、 GMISは 0. 2となり、クリーム Aの皮膚一次刺激性は非常に弱いものであつた。

[0084] [表 2] 試験物質

[0085] [試験例 2]

ゥサギ眼粘膜刺激性

1.被験物質

被験物質としてはクリーム Aを用いた。

2.試験方法

日本白色種雌性ゥサギの眼結膜嚢内にクリーム AO. lmLを単回投与し、洗眼群と非洗眼群の 2群に分けた。洗眼群は、クリーム A投与後、約 30秒間閉眼させた後、前眼部を 75mLの生理食塩液を用いて約 30秒間（25mL/l0sec)洗眼した。非洗眼群はクリーム A投与後、上下の瞼を軽く押さえ約 1秒間閉じさせた。クリーム A投与 1、 24、 48又は 72時間後に角膜、虹彩及び結膜を表 3に従い評価した。また、クリーム A投与 24時間後にフルォレセインで角膜染色を行い角膜損傷の有無を観察した。すなわち、フローレス（登録商標；株式会社メニコン)試験紙のフルォレセインナトリウム塗布部に生理食塩液を 1滴たらした後、それを両眼の結膜嚢に接触させ、フルォレセインナトリウムを両眼に移行させた。余分なフルォレセインナトリウムを十分に生理食塩液で洗い流した。室内を喑くしてブルーフィルタを装着したスリットランプにて角膜損傷の有無を観察した。

[0086] [表 3] 部位眼反応の程度評価

1 . 角膜 (A) 混濁の程度（最も濂ぃ領域を判定する）

透明，混濁なし 0 散在性及び慢性の混濁，虹彩ははつきり認める 1 半透明で容易に識別可能，虹彩はやや不明瞭 2 乳濁，虹彩紋理認めず，瞳孔の大きさをやっと認める 3 白濁，虹彩は認めない 4

( B ) 該当する角膜混濁部の面積

0 0

0 <面積ぐ〗ノ4 1 1 Z4≤面積ぐ 1 / 2 2 1 / 2≤面積ぐ 3 / 4 3 3 4≤面積≤ 4ノ4 4

2. 虹彩 ( A) 正常 0

正常以上のひだ，うつ血，腫脹，角膜周囲充血（い

ずれか 1 つ，又は組合せ），多少とも対光反応あり 1 対光反応なし，出血，著しい組織崩壊（いずれか 1 2 つ）

3. 結膜 (A) 結膜の発赤（眼瞼結膜及び球結膜）

血管は正常 0 正常より明らかに血管は充血 1 び慢性，深紅色で個々の血管は識別しにくい 2 び慢性の牛肉様の赤色 3

( B ) 結膜の浮腫

腫脹なし 0 正常よりいく分腫脹（瞬膜を含む） 1 明らかな腫脹，眼瞼が少し外反 2 腫脹，眼瞼が半分閉じる 3 腫脹，眼瞼が半分以上閉じる 4

(C) 分泌物

分泌物なし 0 正常より少し多い（正常動物の舞側眼角に認められ

る眼脂は別とする） 1 分泌物があり，眼瞼とその近くの毛も濡らしている 2 分泌物があり，眼瞼とその周囲のかなりの部分の毛

を濡らしている 3

1 . 角膜 = A X B X 5 (最大 8 0点）

2. 虹彩 = A X 5 (最大 1 0点）

3. 結膜 = (A + B + C) X 2 (最大 2 0点）

S c o r e = 1 + 2 + 3

3.試験結果

その結果を表 4に示した。洗眼群、非洗眼群のいずれの群においてもクリーム Aによる刺激性は認められなかった。また、角膜染色による観察において角膜染色陽性を示す眼は認められなかった。以上の結果より、クリーム Aは刺激がなぐまた角膜損傷をもたらす危険性もなく安全なクリームであることが分かった。

[表 4] 眼粘膜刺激性試験成績

* :適用前，

* * :適用後 24時間.

[0089] [試験例 3]

ヒト皮膚に対する効果

1.被験物質

試験物質としてはクリーム Aを用いた。対照物質としてはコェンザィム Q10 (ュビキノン）配合クリーム剤（バイタルエイジ Q 10クリーム（コーセーコスメポート株式会社製）；以下、クリーム Bという。）を用いた。

2.被験者：

医薬品の臨床試験の実施の基準に準じインフォームドコンセントを実施し、本人の文書による同意が得られた女性被験者 46名から、スクリーニングを実施し下記の選択基準を満たし、除外基準に抵触しなレ、被験者 20名を選抜し本試験対象者とした。女性被験者 20名の年齢は、 42. 2 ±4. 2歳であった。試験期間中は、不規則な生活（睡眠不足、暴飲暴食等）を避けさせた。食事 *運動に関しては、本試験開始前の日常生活と同様の量 ·質を維持するようにさせた。試験期間中は、現在使用している化粧品類等の変更を禁止した。試験期間中は、夜間のスキンケアに使用する保湿クリームの使用を禁止した。

[0090] 選択基準：

35歳以上 50歳以下の日本人女性；目尻のシヮが気になる者；

肌のたるみが気になる者；

乾燥肌の者；

自己診断書類等に記入が可能な者；

来院予定日に指定の施設に来られる者。

除外基準：

検査結果に影響する可能性のあると思われる薬を服用又は塗布している者；検查結果に影響する可能性のあると思われる健康食品を常食している者；妊娠中又は妊娠している可能性のある者、及び授乳中の者；

アルコールを過度に摂取している者；

アレルギー症状を示す恐れのある者；

塗布部位の皮膚状態が、評価に影響を及ぼすおそれのある者；

他の臨床試験に参加している者；

高度の貧血のある者；

その他、試験統括医師が本試験を実施するのに不適当と判断した者。

[0091] 一重盲検対照比較試験 (左右比較）：

被験者右顔面の (1)皮膚のシヮ体積率、（2)皮膚の弾力性、（3)皮膚の水分量が各群でできるだけ同一になるように割り付け、以下の表 5に示す 2群に群構成を行った。

[0092] [表 5] 群構成

3.試験方法

クリーム A及びクリーム Bを、 1日 1回 0. 5gを洗顔もしくは入浴後、就寝前にそれぞれ半顔（図 1のシャドウ部分）に均一に 8週間塗布した。図 2に示すスケジュールに従レ、、 1週間経過毎に、皮膚の観察を行った。観察は、皮膚の保湿性、皮膚の弾力、シヮ、キメ及び毛穴について行われた。具体的には、後記する皮膚水分蒸散量測定（保湿性)、皮膚水分量測定 (保湿性)、皮膚弾力性測定、シヮレプリカ画像'数値解析、キメレプリカ画像 ·数値解析及び毛穴の開き画像 ·数値解析を行った。また、同時に被検者の肌状態にっレヽて、被検者の自覚症状を下記（7)の判別基準に基づきスコア化した。

[0094] 観察は、洗顔後、環境調整室 (湿度 50% ± 15%、室温 22°C ± 2°Cに設定）にて 3 0分安静に待機させた上で測定した。

[0095] (1)皮膚水分蒸散量測定 (左右）：

被験者の右耳朶下 (及び左耳朶下）の付根と右唇端 (及び左唇端)を結んだ、右耳朶 (及び左耳朶）下の付根から 4cmの部分における皮膚の水分蒸散量を測定した。測定は、 Tewameter TM 300 (株式会社インテグラル製）にて行った。 Tewamet er TM 300は、単位時間当たりに筒状のプローブ内を移動する水の質量から拡散法則を基に経皮水分蒸散量 (TEWL)を測定する装置である。

[0096] (2)皮膚水分量測定 (左右）

被験者の右耳朶 (及び左耳朶）の下と右唇端 (及び左唇端）とを結んで、耳朶の下から 5cm、 5. 5cm、 6cmの 3箇所における皮膚の水分量を測定して平均値を算出した。測定は、 CORNEOMETER CM 825 (株式会社インテグラル製）にて行った。 CORNEOMETER CM 825は、水とその他の物質の誘電定数が異なることを基礎とする静電容量法を用いて皮膚の角層水分量を測定する装置である。

[0097] (3)皮膚弾力性測定 (左右）

被験者の右耳朶下 (及び左耳朶下）の付根と右唇端 (及び左唇端)を結んだ、右耳朶 (及び左耳朶）下の付根から 4cmの部分における皮膚の粘弾性を測定した。測定は、 CUTOMETER MPA580 (株式会社インテグラル製）にて行った。 CUTOM ETER MPA580は、一定陰圧で皮膚を吸引した時の吸引の高さ（振幅最大値、振幅最小値）と，圧を解除した時の皮膚の戻り率により、皮膚の粘弾性を測定する装置である。

[0098] (4)キメレプリカ画像'数値解析 (左右）

右耳朶 (及び左耳朶）の下と右小鼻を結んで、耳朶の下から 7センチの部分でレブリカを採取した。採取したレプリカの画像'解析は反射用レプリカ解析システム ASA — 03R (株式会社アサヒバイオメッド製）にて行った。レプリカの画像 ·解析は反射用レプリカ解析システム ASA— 03Rは、採取したレプリカに角度 30°の平行光を照射することにより得られるキメの形状に応じた陰影画像を CCD (撮像素子）カメラで撮像し、コンピュータに取り込み、画像処理することでキメ体積率又はキメ個数を測定できる。

[0099] (5)シヮレプリカ画像'数値解析 (左右）

左右目尻の部分でレプリカを採取した。採取したレプリカの画像 ·解析は反射用レプリカ解析システム ASA— 03R (株式会社アサヒバイオメッド製）にて行った。反射用レプリカ解析システム ASA— 03Rは、採取したレプリカに角度 30°の平行光を照射することにより得られるシヮの形状に応じた陰影画像を CCDカメラで撮像し、該撮像画像をコンピュータに取り込み、画像処理することでシヮ体積率、シヮ最大深度、シヮ最大幅又はシヮ個数を測定できる。

[0100] (6)毛穴の開き画像'数値解析

顔画像解析装置 VISIA (株式会社インテグラル製）にて顔面左右の毛穴をカラー写真と UV写真撮影し、得られた写真を基に、コンビユタ一システムを基に毛穴の数の解析を行った。

[0101] (7)自覚症状の判別基準

表 6の判別基準に従い、被験者の自覚症状をスコア化した。

[0102] [表 6]

症状判別基準

「まったく気にならない」：「あまり気にならない」：2、「どちらとも言えシミ 'ソバカスについてない」： 3、「少し気になる」：4、「非常に気になる」：5として算出した。

「まったく気にならない J : 1、「あまり気にならない j : 2、「どちらとも言え小ジヮについてない J : 3、「少し気になる」： 4、「非常に気になる」：₅として算出した。

「まったく気にならなし、」：1、「あま y気にならない」：2、「どちらとも言え顔全体のかさつきについてない」： 3、「少し気になる」：4、「非常に気になる」：5として算出した。

「まったく気にならない」：1、「あまり気にならない」：2、「どちらとも言え目元、口元のかさつきについてない」： 3、「少し気になる」： 4、「非常に気になる」：5として算出した。

「まったく気にならない J : 1、「あまり気にならない」：2、「どちらとも言え洗顔後のつっぱリ感についてない J : 3、「少し気になる j : 4、「非常に気になる」：5として算出した。

「まったく気にならない」：1、「あまり気にならない」：2、 Γどちらとも言えたるみについてない J : 3、「少し気になる J : 4、「非常に気になる」： 5として算出した。

「まったく気にならない」： 1、「あまり気にならない J : 2、「どちらとも言え

Tゾーンのベたつき感についてない」： 3、「少し気になる J : 4、「非常に気になる」： 5として算出した。

「まったく気にならない」： 1、「あまり気にならない」：2、「どちらとも言え吹出物'にきびについてない」： 3、「少し気になる」： 4、「非常に気になる」： 5として算出した。

「まったく気にならない J : 1、「あまり気にならない」：2、「どちらとも言え目元のくまについてない」：3、「少し気になる」： 4、「非常に気になる」： 5として算出した。

「まったく気にならない」：1、「あまり気にならない」：2、「どちらとも言え顔全体のくすみについてない」： 3、「少し気になる」：4、「非常に気になる J : 5として算出した。

「まったく気にならない J : 1、「あまり気にならない」： 2、「どちらとも言えメイクのノリの悪さについてない」：3、「少し気になる」：4、「非常に気になる」：5として算出した。

[0103] 4.統計解析

群内の経時変化は Dunnettの t検定で 5%以下を有意差ありとした。クリーム Aとクリーム Bの比較は対応のある t検定で 5%以下を有意差ありとした。アンケート項目の比較は Wilcoxonの符号付き順位検定（Bonferroniの不等式による修正を施しての多重比較）で 5%以下を有意差ありとした。

[0104] 5.試験結果

( 1 )皮膚水分蒸散量及び皮膚水分量

皮膚水分蒸散量では、クリーム A投与群及びクリーム B投与群共に塗布後の最終観察期で塗布前と比べ高値であつたが有意差は認められなかった。

[0105] 皮膚水分量では、クリーム A投与群において塗布後のほぼ全観察期で塗布前と比ベ高値が観察されたが有意差は認められなかった。一方、クリーム B投与群は塗布後のほぼ全観察期で塗布前と比べ有意に高値を示し、塗布 2週後にクリーム A投与群との群間で有意差がみられた。

[0106] 上記結果から、クリーム Aは皮膚の保湿に対して改善傾向を示すことが分かった。

[0107] (2)毛穴クリーム A投与群及びクリーム B投与群共に塗布前における皮膚の毛穴数と塗布後毛穴数に有意に数値は変動せず、両群での群間有意差もみられな力つた。

[0108] (3)皮膚弾力性

皮膚粘弾力性測定の結果を表 7に示した。皮膚弾力性では、振幅最大値においてクリーム A投与群及びクリーム B投与群共に塗布後のほぼ全観察期で塗布前と比べ有意に高値を示した。戻り率では、クリーム A投与群及びクリーム B投与群共に塗布後の全観察期で有意に高値を示した。このこと力、クリーム Aは、コェンザィム Q10 を配合したクリームと同等の皮膚弾力性改善作用を有し、皮膚に張りをもたらし皮膚のたるみを改善することが分かった。

[0109] [表 7]

弾力性

[0110] (4)キメの推移

キメレプリカ画像を反射用レプリカ解析システム ASA— 03Rにて解析した被験物質塗布後のキメ体積率又はキメ個数の値を塗布前のそれぞれの値で割り、塗布前の値を 1として塗布後の値をそれぞれ計算し、キメ体積率 (相対値；％)又はキメ個数湘対値；％)とした。その結果を図 3又は図 4に示した。キメ体積率及びキメ個数はタリーム A投与群及びクリーム B投与群共に塗布後の全観察期で塗布前と比べ有意に高値を示した。またその値はクリーム A投与群の方がクリーム B投与群より高力、つた。

[0111] キメは、皮膚の表面に広がる網目のような凹凸であるので、キメが細かくなると、キメ体積率及びキメ個数が増加する。従って、上記結果から、本発明の皮膚外用剤は、コェンザィム Q10を配合したクリーム剤よりも皮膚のキメを細力べする効果が大きいことが分かった。

[0112] (5)シヮ

シヮレプリカ画像を反射用レプリカ解析システム ASA—03Rにて解析した被験物質塗布後のシヮ体積率又はシヮ個数の値を塗布前のそれぞれの値で割り、塗布前の値を 1として塗布後の値をそれぞれ計算し、シヮ体積率 (相対値；％)又はシヮ個数 (相対値；％)とした。その結果を図 5又は図 6に示した。シヮ体積率及びシヮ個数はクリーム A投与群及びクリーム B投与群共に塗布後の全観察期で塗布前と比べ有意に低値を示した。またその値はクリーム A投与群の方がクリーム B投与群より低かった。

[0113] 上記結果から、本発明の皮膚外用剤は、コェンザィム Q10を配合したクリーム剤より皮膚のシヮを改善する効果が大きいことが分かった。

[0114] (6)自覚症状

表 6による自覚症状の推移を表 8に示す。その結果、顔全体のかさつき、たるみ、 T ゾーンのベたつき感、吹出物'にきびについて、顔全体のくすみ（皮膚の透明感ゃ光沢が失われ、肌が黒ずんで見えること）、メイクのノリの悪さについての被験者の自覚症状が、クリーム A投与群及びクリーム B投与群共に塗布後の全観察期で塗布前と比べ有意に低値を示した。また、目元、口元のかさつき、洗顔後のつっぱり感及び目元のくまについての自覚症状のスコア値が、クリーム A投与群及びクリーム B投与群において、日にちの経過と共に低くなつた。クリーム B投与群において塗布前と比較して有意に低値を示すものもある力クリーム A投与群との群間での有意差は、認められなかった。このこと力、ら、被験者の自覚症状においてクリーム Aとクリーム Bの効果に差はないことが分かった。

[0115] [表 8]

平均使準偏

※Wilcoxonの符号付き順位検定（Bonferroniの不等式による修正を施しての多重比較）を、塗布前と各塗布後について行った。 *:P<0.05, **:P<0.01, ***:P<0.001

ム Q10より勝ることが分かった。また、本発明に係る皮膚外用剤は、顔全体のかさつきについての自覚症状を有意に改善させることが分かった。これは、皮膚水分量に有意な上昇はなかったものの、皮膚水分量がクリーム A塗布前に比べクリーム A塗布後に増加したことと関連し、該上昇によって被験者が保湿効果を得られたと自覚したためであると考えられた。シミについては、皮膚水分量の低下は皮膚の乾燥を生じると考えられ、皮膚の乾燥はシミの原因となることが一般的に知られていることから、本発明に係る皮膚外用剤は、シミを防ぐ効果や改善する効果を有することが示唆された。

[0117] [試験例 4]

ノニル酸バニリルアミドの血行促進作用と、シヮの改善、皮膚のたるみ改善または皮膚のキメ改善との間の相関関係

[0118] 1.被検物質

被検物質として、以下の（a)乃至（c)のクリーム剤を使用した。

(a) ノニル酸バニリルアミド 0. 001質量％含有クリーム剤：実施例 3の記載に従い、ノニル酸バニリルアミド 0. OOlgを使用して調製したクリーム剤。

(b) ノニル酸バニリノレアミド 0. 005質量⁰ /₀含有クリーム剤：実施例 1のクリーム剤。

(c) ノニル酸バニリルアミド 0. 1質量％含有クリーム剤：実施例 3の記載に従い、ノニル酸バニリルアミド 0. lgを使用して調製したクリーム剤。

[0119] 2.実験方法

( 1 )皮膚血流量に対する効果の検討

前腕内側部に被検物質の（a)乃至（c)の各クリーム剤を単回塗布し、レーザー血流計サイバーメド CDF_ 2000 (株式会社サイバーファーム製）を使用して、タリーム剤の塗布前および塗布 30分後にクリーム剤塗布部の皮膚表面の血流量を測定した。測定値は、塗布前の値を 1とし、塗布 30分後の値を相対値 (比率）として算出した

[0120] (2)シヮの改善、皮膚のたるみ改善または皮膚のキメ改善効果の検討

皮膚のたるみは、皮膚の弾力性を測定することにより判定した。顔面に被検物質の (a)乃至（c)の各クリーム剤を 1週間塗布し、スーパースキンチェッカー MC_SSC ( 株式会社ジャパンエステティック協会製）を使用して、クリーム剤の塗布前および塗布 1週間後に、クリーム剤塗布部について皮膚表面の弾力性を測定した。測定値は、クリーム剤塗布前の値を 100%として、クリーム剤塗布 1週間後の値を相対値（％)として算出した。

[0121] 皮膚のキメは、クリーム剤の塗布前および塗布 1週間後に、スーパースキンチェッカ一 MC— SSC内蔵 CCDカメラにより、頰のキメを撮影した。撮影した写真の目視確認により効果を判定した。

[0122] シヮは、デジタルカメラ E〇S _Kiss Digital N (キャノン株式会社製）を使用して、目尻のシヮをクリーム剤塗布前および塗布 1週間後に、同角度および同光量で撮影した。撮影した写真の目視確認により効果を判定した。

[0123] 3.実験結果

(1)ノニル酸バニリルアミドによる皮膚血流量に対する効果

ノニル酸バニリルアミドによる皮膚血流量に対する効果を図 7に示した。ノエル酸バ二リノレアミド 0. 1質量％含有クリーム剤塗布群（n= 9)ではその上昇は、 0. 001質量

%含有クリーム剤塗布群 (n= 9)及び 0. 005質量％含有クリーム剤塗布群 (n= 18) に比べ有意な高値を示した。

[0124] (2)ノニル酸バニリルアミド配合クリームの肌への効果

(i)弾力性

ノニル酸バニリルアミドによる皮膚弾力性の効果を表 9に示した。ノニル酸バニリノレアミド 0. 001質量⁰ /₀含有クリーム剤塗布群（n= 9)またはノニル酸バニリルアミド 0. 0 05質量％含有クリーム剤塗布群 (n= 18)では、 1週間クリーム剤を塗布した後において、クリーム剤塗布前と比較して皮膚の弾力性の増加（皮膚のたるみの改善）が認められた。しかし、ノニノレ酸バニリノレアミド 0. 1質量⁰ /₀含有クリーム剤塗布群 (n= 9) では、弾力性に変化はほとんど認められなかつた。

[0125] [表 9]

相対

クリーム剤 II ! ( % )

塗布前塗布後ノニル酸バニリルアミド 0. 00 1質量％含有クリーム剤 1 00 1 1 3 . 8 ノニル酸バニリルアミド 0 . 005質置¹ ½含有クリーム剤 1 00 1 1 6. 7 ノニル酸バニリルアミド 0 . 1質量⁰ /6含有クリーム剤 1 00 99 . 4 [0126] (ii)キメ改善効果

図 8の写真に示したような例をキメの改善が認められたものとし、各投与群について改善効果の分類を行った結果を表 10に示す。ノニル酸バニリルアミド 0. 001質量％含有クリーム剤塗布群 (_n= 9)またはノニル酸バニリルアミド 0. 005質量⁰ /₀含有タリーム剤塗布群 (n= 18)では、 1週間クリーム剤を塗布した後において、クリーム剤塗布前と比較して皮膚のキメの顕著な改善が認められた。しかし、ノニル酸バニリルアミド 0. 1質量％含有クリーム剤塗布群 (n= 9)では、皮膚のキメの改善はほとんど認められなかった。

[0127] また、これらの結果をもとに、 0. 0001質量％含有クリーム、 0. 025質量％含有タリーム剤および 0. 05質量％含有クリーム剤のキメ改善率を算出した結果を表 11に示す。いずれにおいても、改善以上の効果が期待できると考えられる。

[0128] [表 10]

[0129] [表 11]

[0130] (iii)シヮ改善効果

図 9の写真に示したような例をシヮの改善が認められたものとし、各投与群について改善効果の分類を行った結果を表 12に示す。ノニル酸バニリルアミド 0. 005質量％含有クリーム剤塗布群 (n= 18)では、 1週間クリーム剤を塗布した後において、タリーム剤塗布前と比較してシヮの顕著な改善が認められ、ノニル酸バニリルアミド 0. 001 質量％含有クリーム剤塗布群 (n= 9)においても、クリーム剤塗布前と比較してシヮの改善が認められた。しかし、ノニル酸バニリルアミド 0. 1質量％含有クリーム剤塗布群 (n= 9)では、シヮの改善はほとんど認められなかった。

[0131] また、これらの結果をもとに、 0. 0001質量％含有クリーム剤、 0. 025質量％含有クリーム剤および 0. 05質量％含有クリーム剤のシヮ改善率を算出した結果を表 13 に示す。 0. 0001質量％含有クリーム剤では、若干 25%を下回る改善率の算出となつたものの、 0. 025質量％含有クリーム剤または 0. 05質量％含有クリーム剤では、改善以上の効果が期待できると考えられる。

[表 12]

[0133] [表 13]

[0134] 以上の結果から、本発明に係る皮膚外用剤の皮膚のキメの乱れ改善、シヮ又はたるみ改善作用は、ノニル酸バニリルアミドが特定の低濃度領域で発揮され、ノニル酸バニリルアミドの血行促進作用に相関しなレ、ことが判明した。産業上の利用可能性

[0135] 本発明の皮膚外用剤は、皮膚のキメの乱れ改善効果、シヮ改善効果又は皮膚のたるみ改善効果を有する医薬又は化粧品として有用である。

Claims

請求の範囲

[1] 有効成分としてノニル酸バニリルアミドを皮膚外用剤全体に対して 0. 0001質量％以上 0. 05質量％以下含有することを特徴とする皮膚のキメの乱れ、シヮ又はたるみを改善する皮膚外用剤。

[2] 皮膚のキメの乱れ改善用皮膚外用剤である請求の範囲第 1項に記載の皮膚外用剤。

[3] シヮ改善用又は皮膚のたるみ改善用皮膚外用剤である請求の範囲第 1項に記載の皮膚外用剤。

[4] さらに、非イオン界面活性剤を含有することを特徴とする請求の範囲第 1項〜第 3 項のレ、ずれかに記載の皮膚外用剤。

[5] ノニル酸バニリルアミドと非イオン界面活性剤の配合割合力ノニル酸バニリルアミド 1質量部に対して非イオン界面活性剤 50〜30000質量部である請求の範囲第 4 項に記載の皮膚外用剤。

[6] 非イオン界面活性剤力 S、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンァルキルフエニルエーテル及びポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステルから選択される少なくとも 1種であることを特徴とする請求の範囲第 4項又は第 5項に記載の皮膚外用剤。

[7] 皮膚外用剤が液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、リニメント剤、ローシヨン剤、パップ剤又はパック剤の剤型であることを特徴とする請求の範囲第 1項〜第 6項のレ、ずれかに記載の皮膚外用剤。

[8] 皮膚外用剤が化粧料である請求の範囲第 1項〜第 7項のいずれかに記載の皮膚外用剤。

[9] 有効成分としてノニル酸バニリルアミドを皮膚外用剤全体に対して 0. 0001質量％以上 0. 05質量％以下含有する皮膚外用剤を、ヒトを含む哺乳動物の皮膚に塗布することを特徴とする皮膚のキメの乱れ改善方法、シヮの改善方法又は皮膚のたるみ改善方法。有効成分としてノニル酸バニリルアミドを皮膚外用剤全体に対して 0. 0001質量 %以上 0. 05質量％以下含有する皮膚のキメの乱れ改善、シヮの改善又は皮膚のたるみ改善のための皮膚外用剤を製造するためのノニル酸バニリルアミドの使用。