WO2007085729A2 - Nouvelle methode de synthese de l,4-morpholine-2,5-diones - Google Patents

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WO2007085729A2
WO2007085729A2 PCT/FR2007/000135 FR2007000135W WO2007085729A2 WO 2007085729 A2 WO2007085729 A2 WO 2007085729A2 FR 2007000135 W FR2007000135 W FR 2007000135W WO 2007085729 A2 WO2007085729 A2 WO 2007085729A2
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hydrogen atom
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aryl
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Didier Bourissou
Blaca Martin-Vaca
Sylvie Moebs-Sanchez
Coralie Ivens
Roland Cherif-Cheikh
Anne-Paula De Sousa Delgado
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Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique (S.C.R.A.S.)
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a novel method for synthesizing 1,4-morpholine-2,5-diones.
  • non-toxic degradation products is an essential criterion in the preparation of targeted synthetic polymers as biodegradable and biocompatible matrices for entrapment and controlled release of active ingredients. Also these polymers are often formed from metabolic derivatives such as ⁇ -hydroxy acids or ⁇ -amino acids.
  • the preparation of copolymers of ⁇ -hydroxylated acids and ⁇ -amino acids, polyesteramides called polydepsipeptides was begun a few decades ago. Early syntheses of polydepsipeptides were reported in the late 1960s and consisted of polycondensation of linear di- or tridepsipeptides (Stewart, FHC Aust, J.
  • polydepsipeptides can thus be obtained by ring opening polymerization, as are the PLGAs from lactide and glycolide (Dechy-Cabaret, O. Martin-Vaca, B. and Bourissou, D., Chem Rev. 2004 , 104, 6147).
  • an ⁇ -amino acid and a dihalogenated derivative are first condensed under Schotten-Bauman conditions (aqueous NaOH, dioxane) to give amino acid derivatives JV- (2- haloacyl) with yields of 50-60%.
  • the morpholinediones are then obtained by intramolecular cyclization: either by sublimation of a mixture heated to dryness on a celite matrix (very variable yields 20-80%) (in't VeId, PJA, Dijkstra, PJ, van Lochem, JH; Feijen, J.
  • the yields of isolated morpholine-2,5-dione are generally fairly average and the operating conditions of the cyclization step are rather harsh. Due to the high cis / trans inversion barrier of the amide bond, high reaction temperatures are required for this step, which explains the formation of degradation products. In addition, the key intramolecular cyclization step is inherently in competition with the formation of dimers and oligomers by intermolecular rather than intramolecular reaction. The Applicant has therefore considered a new route of synthesis of 1,4-morpholine-2,5-diones.
  • the subject of the present invention is therefore a process for preparing 1,4-morpholine-2,5-diones of formula (I)
  • R, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 represent, independently, the hydrogen atom; halo; (C 2 -C 6 ) alkenyl; (C 3 -C 7 ) cycloalkyl; cyclohexenyl; a radical of formula - (CH 2 ) m -
  • V represents a covalent bond, the oxygen or sulfur atom, or the radical -C (O) - O- or -NR N -;
  • R N represents the hydrogen atom, a (C 1 -C 18) alkyl radical optionally substituted by one or more identical or different substituents chosen from halo and cyano, the aryl or aralkyl radical, the aryl and aralkyl radicals being optionally substituted by one or more identical or different substituents chosen from: - (CH 2 ) n -YZ, halo, nitro and cyano;
  • W represents the hydrogen atom; a (CrC) alkyl radical optionally substituted with one or more identical or different substituents chosen from halo, benzoyl, benzyloxy and cyano; (C 2 -C 6 ) alkenyl; (C 2 -C 6 ) alkynyl; -SiR 5 R 6 R 7; aryl or aralkyl, the radicals benzoyl, benzyloxy, aryl and aralkyl being optionally substituted by one or more identical or different substituents chosen from: - (CH 2) n -Y-Z, halo, nitro and cyano;
  • R 5 , R 6 and R 7 independently represent a (C 1 -C 4) alkyl or aryl radical
  • Y represents -O-, -S- or a covalent bond
  • Z represents the hydrogen atom or a (C 1 -C 6) alkyl optionally substituted by one or more identical or different halo radicals; or aralkyl;
  • n and n independently represent an integer of 0 to 4.
  • R, R 2 , R 3 and R 4 are as defined above and R a represents a leaving group of formula - (CH 2 ) m -VW as defined above with m which is equal to zero and V represents the radical -C (O) -O-,
  • halo represents the fluoro, chloro, bromo or iodo radical, preferably chloro, fluoro or bromo.
  • the term (CrC 6 ) alkyl represents an alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, linear or branched, such as the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl, pentyl radicals. or amyl, isopentyl, neopentyl, 2,2-dimethylpropyl, hexyl, isohexyl or 1,2,2-trimethylpropyl.
  • (C 1 -Cis) alkyl denotes an alkyl radical having from 1 to 18 carbon atoms, linear or branched, such radicals containing from 1 to 6 carbon atoms as defined above but also heptyl, octyl, 1 , 1,2,2-tetramethyl-propyl, 1,1,3,3-tetramethyl-butyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl.
  • alkyl substituted with at least one halo radical it is necessary to understand any linear or branched alkyl chain containing at least one halo radical positioned along the chain such as for example -CHCl-CH 3 but also -CF 3 .
  • the radical (CH 2 ), (i integer may represent m and n as defined above), represents a hydrocarbon chain, linear or branched, of i carbon atoms.
  • the radical - (CTb) 3 - can represent -CH 2 -CH 2 -CHs- but also -CH (CH 3 ) -CH 2 -, -CH 2 -CH (CH 3 ) - or -C (CH 3 ) 2 -.
  • (C 2 -C 6 ) alkenyl means a linear or branched (alkyl) hydrocarbon radical containing from 2 to 6 carbon atoms and having at least one unsaturation (double bond), for example vinyl, allyl, propenyl or butenyl; , pentenyl or hexenyl.
  • (C 2 -C 6 ) alkynyl means a linear or branched (alkyl) hydrocarbon radical containing from 2 to 6 carbon atoms and having at least one double unsaturation (triple bond), for example an ethynyl, propargyl or butynyl radical; or pentynyl.
  • (C 3 -C 7 ) cycloalkyl denotes a saturated carbon monocyclic system comprising from 3 to 7 carbon atoms, and preferably the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl rings.
  • aryl represents an aromatic radical, consisting of a ring or condensed rings, such as, for example, the phenyl, naphthyl, fluorenyl or anthryl radical.
  • aralkyl preferably denotes radicals in which the aryl radical is as defined above and the alkyl radical is a (Ci-C 6 ) alkyl as defined above such as for example benzyl or phenethyl.
  • the invention more particularly relates to a process as defined above, for the preparation of compound of formula (I) wherein R 1 and R 2 represent, independently, halo; (C 2 -C 6 ) alkenyl; (C 3 -C 7 ) cycloalkyl; cyclohexenyl; or a radical of formula - (CH 2 ) m -VW.
  • the invention more particularly also relates to a process as defined above, for the preparation of compound of formula (I) wherein R 1 represents the hydrogen atom,
  • R, R 2 , R 3 and R 4 are as defined above, and R la represents a leaving group of formula - (CH 2 ) m -VW as defined above with m which is equal to zero and V, which represents the radical -C (O) -O-, is oxidized,
  • R, R 1a , R 2 , R 3 and R 4 are as defined above, is treated with a cleavage agent to give the compound of formula (I) in which R 1 represents the hydrogen atom .
  • the leaving group represented by R la is of formula - (CH 2 ) In -VW with m which is equal to zero, V represents the radical -C (O) -O-, and
  • W represents a (C 1 -C 18 ) alkyl radical substituted by halo, benzoyl or benzyloxy; (C 2 -C 6 ) alkenyl; (C 2 -C 6 ) alkynyl; -SiR 5 R 6 R 7 ; aryl or aralkyl, the benzoyl, benzyloxy, aryl and aralkyl radicals being optionally substituted with one or more identical or different substituents chosen from: - (CH 2 ) n -YZ, halo, nitro and cyano;
  • Y represents -O- or a covalent bond
  • R 5 , R 6 and R 7 represent, independently, a (C 1 -C 6 ) alkyl or aryl radical.
  • oxidation For the conversion of the ketone function of the compound (II) to ester function, several types of oxidation can be used; the oxidation can thus take place for example in the presence of an oxidizing agent such as a peracid or a peroxide (according to the Baeyer-Villiger oxidation reaction), in the presence of a metal catalyst (SI Murahashi et al Tetrahedron Lett., 1992, 33, 7557-7760 and C. BoIm et al., Tetrahedron Lett., 1993, 34, 3405-3408) or enzymatically (MD Mihovilovic et al., EW J. Org. 2002, 3711-3730).
  • an oxidizing agent such as a peracid or a peroxide (according to the Baeyer-Villiger oxidation reaction)
  • a metal catalyst SI Murahashi et al Tetrahedron Lett., 1992, 33, 7557-7760 and C. BoI
  • a process according to the invention is carried out in the presence of an oxidizing agent according to the Baeyer-Villiger oxidation reaction.
  • the oxidation reaction is carried out very preferably on the most congested side of the ketone, so that 1,4-morpholine-2,5-dione can be obtained very selectively.
  • the oxidizing agent is used in the presence of a catalyst.
  • the oxidizing agent (or oxidation agent) used for carrying out the process according to the invention may be a peracid or a peroxide.
  • a peracid there may be mentioned trifluoroperacetic acid (TFPAA), peracetic acid (PAA), metachloroperbenzoic acid (m-CPBA), preferably in combination with Lewis acids (SnCl 4 , Sn (OTf ) 3 , Re (OTf) 3 ) or strong acids (sulfonic acids, Nafion-H, CF 3 COOH .
  • peroxide As an example of peroxide, mention may be made of hydrogen peroxide (H 2 O 2 ); the hydrogen peroxide will be used alone or in the presence of a catalyst which may be a Lewis acid (such as BF 3 ) or a metal complex whether in the homogeneous phase (Mo, Re, Pt) or in the heterogeneous phase (zeolite d tin, tin hydrotalcite); mention may also be made of bis (trimethylsilyl) peroxide Me 3 SiOOSiMe 3 which will be used in the presence of a Lewis acid (Me 3 SiOTf, SnCl 4 or BF 3 -OEt 2 ).
  • a catalyst which may be a Lewis acid (such as BF 3 ) or a metal complex whether in the homogeneous phase (Mo, Re, Pt) or in the heterogeneous phase (zeolite d tin, tin hydrotalcite); mention may also be made of bis (trimethylsilyl) peroxide Me 3
  • the oxidizing agent is a peracid.
  • the peracid is preferably used in the presence of a Lewis acid or a strong acid, and more particularly in the presence of a strong acid selected from sulphonic acids.
  • the peracid is also preferentially used in the presence of a base and more particularly in the presence of an inorganic base.
  • the peracid is metachloroperbenzoic acid (m-CPBA).
  • Metachloroperbenzoic acid is preferably used in the presence of trifluoromethanesulfonic acid or a hydrogen carbonate or carbonate salt.
  • the oxidizing agent is a peroxide.
  • the subject of the present invention is a process as defined above, characterized in that said process is carried out at a temperature of between 20 and 80 ° C. in the presence of 1 to 3 molar equivalents of oxidant. relative to the substrate.
  • the process is carried out in an organic solvent, in particular chlorinated, at a substrate concentration of between 0.01 M and 2 M.
  • the oxidation agents mentioned above are in general commercial. Non-commercial agents may be synthesized according to methods known to those skilled in the art.
  • trifluoroperacetic acid which is not commercially available can easily be obtained by the action of hydrogen peroxide H 2 O 2 on trifluoroacetic acid or trifluoroacetic anhydride CF 3 CO 2 H and (CF 3 CO) 2 O, respectively (R. Liotta et al, J Org Chem 1980, 45, 2887-2890, M. Anastasia et al., J.
  • the reaction solvent is selected from organic solvents which do not interfere with the reaction.
  • organic solvents such as aliphatic or aromatic chlorides (such as dichloromethane, chloroform, dichloroethane, chlorobenzene or a dichlorobenzene).
  • radicals R 1 and R 2 of the general formula (I) as defined in the present application are equivalent and therefore interchangeable.
  • the compound (I) can also be obtained from the morpholidione of formula (Ia)
  • R la is a leaving group of formula -C (O) -OW, after cleavage of this leaving group R la .
  • Various reagents and conditions well known to those skilled in the art and detailed in various works allow cleavage of the R group as defined above and after decarboxylation leading to compound (I) wherein the group R 1 represents a hydrogen atom.
  • labile groups Ri a there may be mentioned benzyloxycarbonyl, (benzyloxy) methoxycarbonyl,
  • the present invention more particularly relates to a process as defined above, characterized in that R represents the hydrogen atom or a radical of formula - (CHa) 1n -VW with V which represents a covalent bond or the radical -C (O) -O- and W an optionally substituted aralkyl radical; R 1 , R 2 , R 3 and R 4 represent, independently, the hydrogen atom or a radical of formula ⁇ (CH 2 ) m -VW with V which represents a covalent bond and W a radical (QC ⁇ alkyl.
  • the present invention more particularly relates to a process as defined above, characterized in that R represents the hydrogen atom or an optionally substituted aralkyl radical.
  • the present invention more particularly relates to a process as defined above, characterized in that the aryl term of the aryl and aralkyl radicals is the phenyl radical and m is equal to zero or one.
  • the present invention more particularly relates to a process as defined above, characterized in that R represents the hydrogen atom or the benzyl radical, R 1 and R 2 , represent, independently, the atom of hydrogen or the methyl or ethyl radical, and R 3 and R 4 represent, independently, the hydrogen atom or a methyl radical.
  • the present invention also relates to a process for the preparation of 1,4-morpholine-2,5-dione of formula (I)
  • R, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 represent, independently, the hydrogen atom; halo; (C 2 -C 6 ) alkenyl; (C 3 -C 7 ) cycloalkyl; cyclohexenyl; a radical of formula - (CH 2 ) m -
  • V represents a covalent bond, the oxygen or sulfur atom, or the radical -C (O) - O- or -NR N -;
  • R N and W represent, independently, the hydrogen atom, a (CrO) alkyl radical optionally substituted by one or more identical or different substituents chosen from halo and cyano, the aryl or aralkyl radical, the aryl and aralkyl radicals being optionally substituted with one or more identical or different substituents selected from: - (CH 2 ) n -YZ, halo, nitro and cyano;
  • Y represents -O-, -S- or a covalent bond
  • Z represents the hydrogen atom or a radical optionally substituted with one or more identical or different halo radicals; or aralkyl;
  • n and n independently represent an integer of 0 to 4.
  • R, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are as defined above.
  • the subject of the present invention is also compounds of formula (I) and especially compounds (I) as obtained according to the process defined above.
  • the subject of the present invention is also compounds of formula (Ib)
  • R b represents an arylalkyl radical
  • Ru, R 3b and R 4b independently represent the hydrogen atom; halo; (C 2 -C e) alkenyl; (C 3 -C 7 ) cycloalkyl; cyclohexenyl; or a radical of formula - (CH 2 VV-W;
  • R 2b represents halo; (C 2 -C 6 ) alkenyl; (C 3 -C 7 ) cycloalkyl; cyclohexenyl; a radical of formula - (CH 2 VV-W;
  • V represents a covalent bond, the oxygen or sulfur atom, the -C (O) -O- or -NRN- radical;
  • R N represents the hydrogen atom; a (C 1 -C 18 ) alkyl radical optionally substituted with one or more identical or different substituents chosen from halo and cyano; the aryl or aralkyl radical, the aryl and aralkyl radicals being optionally substituted by one or more identical or different substituents chosen from: - (CH 2 ) n -YZ, halo, nitro and cyano;
  • W represents the hydrogen atom, a (C 1 -C 1 s) alkyl radical optionally substituted with one or more identical or different substituents chosen from halo, benzoyl, benzyloxy and cyano; (C 2 -C 6 ) alkenyl; (C 2 -C 6 ) alkynyl; -SiR 5 R 6 R 7 ; the aryl or aralkyl radical, the benzoyl, benzyloxy, aryl and aralkyl radicals being optionally substituted by one or more identical or different substituents chosen from: - (CH 2 ) n -YZ, halo, nitro and cyano;
  • R 5 , R 6 and R 7 represent, independently, a (C 1 -C 6 ) alkyl or aryl radical;
  • Y represents -O-, -S- or a covalent bond
  • Z represents the hydrogen atom or a (C 1 -C e) alkyl radical optionally substituted by one or more identical or different halo radicals; or aralkyl;
  • n and n independently represent an integer of 0 to 4.
  • V represents the radical -C (O) -O- and m is equal to zero
  • R 11 represents the hydrogen atom and R 2b the radical of formula - (CH 2 ) m -VW with m which is equal to 1 and V which represents the radical -C (O) -O-, then W does not represent the hydrogen atom.
  • the present invention more particularly relates to compounds of formula (I b) as defined above, and characterized in that R b represents a hydrogen atom or a radical of formula - (CEK) with nI -vw V which represents a covalent bond or the radical -C (O) -O-; and R 2b represents a radical of formula - (CH 2 ) m -VW with V which represents a covalent bond or the radical -C (O) -O-.
  • R 11 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 6 ) alkyl radical and R 2b represents a (C 1 -C 6 ) alkyl radical.
  • the compounds of formula (I b ) as defined above are such that the aryl term of the aryl and aralkyl radicals is the phenyl radical.
  • the present invention more particularly relates to compounds of formula (I b ) as defined above, and characterized in that R b represents the optionally substituted benzyl radical.
  • the present invention more particularly relates to compounds of formula (I b ) as defined above, and characterized in that R 3b and R 4b represent, independently, the hydrogen atom or a radical (C 1 C 6 ) alkyl.
  • R 3b represents the hydrogen atom
  • R 4b represents the hydrogen atom or a (C 1 -C 6 ) alkyl radical.
  • the present invention more particularly relates to the compounds of formula (I) as defined above, and characterized in that R 11 , represents the atom hydrogen, methyl, carboxy or benzyloxycarbonyl, R 2b a methyl radical, R 3b and IUb the hydrogen atom, and R b the benzyl radical.
  • the subject of the present invention is also the use of the compounds of formula (I) or (I b ) and in particular the compounds (I) or (I b ) as obtained according to the process defined above, for the preparation of polydepsipeptides.
  • (II) can be obtained by a 3-step route from (1).
  • the formation of the compound (2) from the compound (1) can be carried out according to HC Brown et al., J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 1539-1546.
  • the synthesis step of the compound (3) can be carried out according to M. Conrad et al., Ber. 1898, 31, 2726-2731.
  • the final cyclization step is carried out spontaneously after treatment of (3) with benzylamine (2.2 equiv.) In tetrahydrofuran according to FaIk, H. et al. Monatsch. Chem., GE 113, 1982, 11, 1329-1348.
  • (II) can also be obtained from 3-methyl tetramic acid (7).
  • the formation of the compound (7) from the compound (4) can be carried out according to Koech, P. et al., Org. Lett. 2004, 6, 691-694 with a yield of 98% over the three stages.
  • the final stage of formation of the compound (II) can be carried out according to Page, P. C. B. et al., Org. Lett. 2003, 5, 353-355 with a yield of 78% isolated product.
  • Step 2 oxidation of the keto-amide (II) to 4-benzyl-6,6-dimethyl-1,4-morpholine-2,5-dione
  • Step 1 synthesis of the precursor (II): 1-benzyl-3-carboxybenzyl-3-methylpyrrolidine-2,4-dione
  • Step 2 oxidation of the ketoamide (II) to 4-benzyl-6-carboxybenzyl-6-methyl-1,4-morpholine-2,5-dione (2a)
  • (2a) is then converted to 4-benzyl-6-methyl-1,4-mo ⁇ holine-2,5-dione in a single pot.
  • a solution of (2a) in 30 mL of toluene is stirred under atmospheric pressure of hydrogen in the presence of 10% Pd / C at room temperature for twelve hours.

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Abstract

La présente invention concerne une nouvelle méthode de synthèse de 1,4-morpholine- 2 5-diones de formule (I), dans laquelle R, R<SUB>1</SUB>, R<SUB>2</SUB>, R<SUB>3</SUB> et R<SUB>4</SUB> représentent, indépendamment, divers radicaux, par oxydation de la fonction cétone d'un composé cyclique de formule (II).

Description

Nouvelle méthode de synthèse de l,4-morpholine-2,5-diones
La présente invention concerne une nouvelle méthode de synthèse de 1 ,4-morpholine- 2,5-diones.
La formation de produits de dégradation non toxiques est un critère essentiel dans la préparation de polymères synthétiques ciblés comme matrices biodégradables et biocompatibles pour le piégeage et la libération contrôlée de principes actifs. Aussi ces polymères sont souvent formés à partir de dérivés métaboliques tels que les acides α-hydroxylés ou les acides α-aminés. La préparation de copolymères d'acides α-hydroxylés et d'acides α-aminés, polyesteramides appelés polydepsipeptides, a été entreprise il y a déjà quelques décennies. Les premières synthèses de polydepsipeptides ont été reportées à la fin des années 1960 et consistaient en la polycondensation de di- ou tridepsipeptides linéaires (Stewart, F. H. C. Aust. J. Chem. 1969, 22, 1291 ; Katakai, R. ; Goodman, M. Macromolecules, 1982, 15, 25). Les polymères ainsi obtenus étaient de faible poids moléculaire et ces synthèses multi-étapes n'étaient pas développables à plus grande échelle. Dès 1985, Feijen et al. suggèrent l'utilisation de didepsipeptides cycliques, les l,4-morpholine-2,5-diones (Helder, J. ; Kohn, F. E. ; Sato, S. ; van den Berg, J. W. ; Feijen, J. Makromol. Chem., Rapid Commun. 1985, 6, 9 ; in't VeId, P. J. A. ; Dijkstra, P. J. ; Feijen, J. Makromol. Chem. 1992, 193, 2713 ; Dijkstra, P. J. ; Feijen, J. Macromol. Symp. 2000, 153, 67). Les polydepsipeptides peuvent ainsi être obtenus par polymérisation par ouverture de cycle, comme le sont les PLGA à partir du lactide et du glycolide (Dechy-Cabaret, O. ; Martin- Vaca, B. ; Bourissou, D., Chem. Rev. 2004, 104, 6147).
Figure imgf000002_0001
Polydepsipeptide
Figure imgf000002_0002
Dans ce contexte, le principal intérêt des l,4-morpholine-2,5-diones est de permettre la modification des propriétés des polymères par variation des substituants du squelette. Pourtant, cette approche n'a été que peu développée jusqu'à présent, sans doute en raison de Tassez faible accessibilité de ces motifs. La synthèse des précurseurs morpholine-2,5-diones repose généralement sur une double condensation d'un acide α-aminé et d'un dérivé dihalogéné (halogénure d'acide α-halogéné). '
Figure imgf000003_0001
Typiquement, un acide α-aminé et un dérivé dihalogéné (halogénure d'acide α-halogéné) sont dans un premier temps condensés dans les conditions de Schotten- Bauman (NaOH aqueux, dioxane) pour donner les dérivés acides aminés JV-(2-halogénoacyl) avec des rendements de 50-60 %. Les morpholinediones sont ensuite obtenues par cyclisation intramoléculaire : soit par sublimation d'un mélange chauffé à sec sur une matrice de Célite (rendements très variables 20-80 %) (in't VeId, P. J. A. ; Dijkstra, P. J. ; van Lochem, J. H. ; Feijen, J. Makromol. Chem. 1990, 191, 1813) soit par traitement avec la triéthylamine dans le DMF (rendements modestes 3-55 %) (in't VeId, P. J. A. ; Dijkstra, P. J. ; Feijen, J. Makromol. Chem. 1992, 193, 2713).
En pratique, les rendements en morpholine-2,5-diones isolées sont généralement assez moyens et les conditions opératoires de l'étape de cyclisation sont assez dures. En raison de la barrière d'inversion cis/trans élevée de la liaison amide, des températures de réaction élevées sont nécessaires pour cette étape, ce qui explique la formation de produits de dégradation. De plus, l'étape clef de cyclisation intramoléculaire est de façon inhérente en compétition avec la formation de dimères et d'oligomères, par réaction intermoléculaire plutôt qu'intramoléculaire. La déposante a donc envisagé une nouvelle voie de synthèse de l,4-morpholine-2,5-diones.
La présente invention a donc pour objet un procédé de préparation de 1,4-morpholine- 2,5-diones de formule (I)
Figure imgf000003_0002
dans laquelle
R, R1, R2, R3 et R4 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ; halo ; (C2-C6)alkényle ; (C3-C7)cycloalkyle ; cyclohexényle ; un radical de formule -(CH2)m-
V-W ;
V représente une liaison covalente, l'atome d'oxygène ou de soufre, ou le radical -C(O)- O- ou -NRN- ;
RN représente l'atome d'hydrogène, un radical (CrCi^alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi halo et cyano ; le radical aryle ou aralkyle, les radicaux aryle et aralkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : -(CH2)n-Y-Z, halo, nitro et cyano ;
W représente l'atome d'hydrogène ; un radical (CrC^alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi halo, benzoyle, benzyloxy et cyano ; (C2-C6)alkényle ; (C2-C6)alkynyle ; -SiR5R6R7 ; aryle ou aralkyle, les radicaux benzoyle, benzyloxy, aryle et aralkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : -(CH2)n-Y-Z, halo, nitro et cyano ;
R5, R6 et R7 représentent, indépendamment, un radical (Q-C^alkyle ou aryle ;
Y représente -O-, -S- ou une liaison covalente ;
Z représente l'atome d'hydrogène ou un radical (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents ; ou aralkyle ;
m et n représentent indépendamment un entier de 0 à 4 ;
caractérisé en ce que la fonction cétone d'un composé cyclique de formule (II)
Figure imgf000004_0001
dans laquelle R, R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus, est oxydée, et en ce que, si désiré, on traite le composé de formule (Ia)
Figure imgf000005_0001
(Ia)
dans laquelle R, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus et Rla représente un groupe labile de formule -(CH2)m-V-W telle que définie ci-dessus avec m qui est égal à zéro et V qui représente le radical -C(O)-O-,
par un agent de clivage pour obtenir le composé de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle R1 représente l'atome d'hydrogène.
Dans les définitions indiquées ci-dessus, l'expression halo représente le radical fluoro, chloro, bromo ou iodo, de préférence chloro, fluoro ou bromo. L'expression (CrC6)alkyle représente un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-bntyle et tert-butyle, pentyle ou amyle, isopentyle, néopentyle, 2,2-diméthyl- propyle, hexyle, isohexyle ou 1 ,2,2-triméthyl-propyle. Le terme (C1-Cis)alkyle désigne un radical alkyle ayant de 1 à 18 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, tels les radicaux contenant de 1 à 6 atomes de carbone tels que définis ci-dessus mais également heptyle, octyle, 1,1,2,2-tétraméthyl-propyle, 1,1,3,3-tétraméthyl-butyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, tridécyle, tétradécyle, pentadécyle, hexadécyle, heptadécyle, octadécyle. Par l'expression alkyle substitué par au moins un radical halo, il faut comprendre toute chaîne alkyle linéaire ou ramifiée, contenant au moins un radical halo positionné le long de la chaîne tel que par exemple -CHCl-CH3 mais également -CF3.
Dans la présente demande également, le radical (CH2), (i entier pouvant représenter m et n tels que définis ci-dessus), représente une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, de i atomes de carbone. Ainsi le radical -(CTb)3- peut représenter -CH2-CH2-CHs- mais également -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)- ou -C(CH3)2-.
Par (C2-C6)alkényle, on entend un radical hydrocarboné (alkyle) linéaire ou ramifié comptant de 2 à 6 atomes de carbone et présentant au moins une insaturation (double liaison), comme par exemple vinyle, allyle, propényle, butényle, pentényle ou hexènyle. Par (C2-C6)alkynyle, on entend un radical hydrocarboné (alkyle) linéaire ou ramifié comptant de 2 à 6 atomes de carbone et présentant au moins une double insaturation (triple liaison) comme par exemple un radical éthynyle, propargyle, butynyle ou pentynyle.
Le terme (C3-C7)cycloalkyle désigne un système monocyclique carboné saturé comprenant de 3 à 7 atomes de carbone, et de préférence les cycles cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle.
L'expression aryle représente un radical aromatique, constitué d'un cycle ou de cycles condensés, comme par exemple le radical phényle, naphtyle, fluorényle ou anthryle. Le terme aralkyle (arylalkyle) désigne de préférence les radicaux dans lesquels le radical aryle est tel que défini ci-dessus et le radical alkyle est un (Ci-C6)alkyle tel que défini ci-dessus comme par exemple benzyle ou phénéthyle.
L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé tel que défini ci-dessus, pour la préparation de composé de formule (I) dans laquelle R1 et R2 représentent, indépendamment, halo ; (C2-C6)alkényle ; (C3-C7)cycloalkyle ; cyclohexényle ; ou un radical de formule -(CH2)m-V-W.
L'invention a plus particulièrement pour objet également un procédé tel que défini ci-dessus, pour la préparation de composé de formule (I) dans laquelle R1 représente l'atome d'hydrogène,
caractérisé en ce que la fonction cétone d'un composé cyclique de formule (lia)
Figure imgf000006_0001
dans laquelle R, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus, et Rla représente un groupe labile de formule -(CH2)m-V-W telle que définie ci-dessus avec m qui est égal à zéro et V qui représente le radical -C(O)-O-, est oxydée,
puis le composé (Ia) ainsi obtenu
Figure imgf000007_0001
dans laquelle R, Rla, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus, est traité par un agent de clivage pour donner le composé de formule (I) dans laquelle R1 représente l'atome d'hydrogène.
De préférence, le groupement labile que représente Rla est de formule -(CH2)In-V-W avec m qui est égal à zéro, V représente le radical -C(O)-O-, et
W représente un radical (C1-C18)alkyle substitué par halo, benzoyle ou benzyloxy ; (C2-C6)alkényle ; (C2-C6)alkynyle ; -SiR5R6R7 ; aryle ou aralkyle, les radicaux benzoyle, benzyloxy, aryle et aralkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : -(CH2)n-Y-Z, halo, nitro et cyano ;
Y représente -O- ou une liaison covalente ;
R5, R6 et R7 représentent, indépendamment, un radical (Ci-C6)alkyle ou aryle.
Ainsi, lors du procédé de transformation du composé (II) en composé (I), les réactions compétitives de dimérisation et d'oligomérisation qui sont observées lors de la synthèse de morpholine-2,5-diones par condensation, sont complètement évitées.
Pour la transformation de la fonction cétone du composé (II) en fonction ester, plusieurs types d'oxydation peuvent être mis en oeuvre ; l'oxydation peut ainsi s'effectuer par exemple en présence d'un agent oxydant tels qu'un peracide ou un peroxyde (selon la réaction d'oxydation de Baeyer-Villiger), en présence d'un catalyseur métallique (S. I. Murahashi et al., Tetrahedron Lett. 1992, 33, 7557-7760 et C. BoIm et al., Tetrahedron Lett. 1993, 34, 3405-3408) ou bien par voie enzymatique (M. D. Mihovilovic et al., Ew. J. Org. Chem. 2002, 3711-3730).
De préférence, un procédé selon l'invention s'effectue en présence d'un agent oxydant selon la réaction d'oxydation de Baeyer-Villiger. Dans ce cas, la réaction d'oxydation s'effectue de façon très préférentielle du côté le plus encombré de la cétone, de sorte que les l,4-morpholine-2,5-diones peuvent être obtenues très sélectivement. De manière préférentielle, l'agent oxydant est utilisé en présence d'un catalyseur.
L'agent oxydant (ou agent d'oxydation) utilisé pour la mise en œuvre du procédé selon l'invention, peut être un peracide ou un peroxyde. Comme exemple de peracide, on peut citer l'acide trifiuoroperacétique (TFPAA), l'acide peracétique (PAA), l'acide métachloroperbenzoïque (m-CPBA), de préférence en association avec des acides de Lewis (SnCl4, Sn(OTf)3, Re(OTf)3) ou des acides forts (acides sulfoniques, Nafion-H, CF3COOH...). Comme exemple de peroxyde, on peut citer l'eau oxygénée (H2O2) ; l'eau oxygénée sera utilisée seule ou en présence d'un catalyseur qui peut être un acide de Lewis (comme BF3) ou un complexe métallique que ce soit en phase homogène (Mo, Re, Pt) ou en phase hétérogène (zéolithe d'étain, hydrotalcite d'étain) ; on peut également citer le bis(triméthylsilyl)peroxide Me3SiOOSiMe3 qui sera utilisé en présence d'un acide de Lewis (Me3SiOTf, SnCl4 ou BF3-OEt2).
De préférence, l'agent oxydant est un peracide. Le peracide est préférentiellement utilisé en présence d'un acide de Lewis ou d'un acide fort, et plus particulièrement en présence d'un acide fort choisi parmi les acides sulfoniques.
Le peracide est également utilisé préférentiellement en présence d'une base et plus particulièrement en présence d'une base inorganique.
De manière très préférentielle, le peracide est l'acide métachloroperbenzoïque (m-CPBA). L'acide métachloroperbenzoïque est préférentiellement utilisé en présence d'acide trifluorométhanesulfonique ou d'un sel d'hydrogénocarbonate ou de carbonate.
De préférence également, l'agent oxydant est un peroxyde.
De préférence également, la présente invention a plus pour objet un procédé tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que ledit procédé s'effectue à une température comprise entre 20 et 80° C en présence de 1 à 3 équivalents molaires d'oxydant par rapport au substrat.
De manière très préférentielle, le procédé s'effectue dans un solvant organique, notamment chloré, à une concentration en substrat comprise entre 0,01 M et 2 M. Les agents d'oxydation mentionnés ci-dessus sont en général commerciaux. Les agents non commerciaux peuvent être synthétisés selon des méthodes connues de l'homme de l'art. Ainsi, l'acide trifluoroperacétique qui n'est pas commercial peut être facilement obtenu par action d'eau oxygénée H2O2 sur l'acide ou l'anhydride trifluoroacétique CF3CO2H et (CF3CO)2O, respectivement (R. Liotta et al, J Org. Chem. 1980, 45, 2887-2890 ; M. Anastasia et al., J Org. Chem. 1985, 50, 321-325 ; P. A. Krasutsky et al., J Org. Chem. 2001, 66, 1701-1707). De même, le bis(triméthylsilyl)peroxide n'est pas commercial mais il est facilement accessible à partir du complexe H2O2- l,4-diazabicyclo[2,2,2]octane [DABCO, N(CH2CH2)3N] et de Me3SiCl (P. G. Cookson et al., J. Organomet.Chem. 1975, 99, C31-C32 ; M. Taddei et al., Synth. Comm. 1986, 633-635).
Les céto-amides cycliques de formule (II), utilisées comme précurseurs pour la synthèse de l,4-morpholine-2,5-diones (I) telles que définies ci-dessus sont accessibles par des méthodes classiques connues de l'homme de l'art (B.J.L. Royles, Chem. Rev. 1995, 95, 1981-2001 et références citées).
Le solvant de la réaction est choisi parmi les solvants organiques qui n'interfèrent pas avec la réaction. A titre d'exemple de tels solvants, on peut citer les chlorures aliphatiques ou aromatiques (tels que le dichlorométhane, le chloroforme, le dichloroéthane, le chlorobenzène ou un dichlorobenzène).
II est à noter que les radicaux R1 et R2 de la formule générale (I) telle que définie dans la présente demande, sont équivalents et par conséquent interchangeables.
Dans le cas où R1 représente l'atome d'hydrogène, le composé (I) peut être également obtenu à partir de la morpholidione de formule (Ia)
Figure imgf000009_0001
dans lequel Rla est un groupe labile de formule -C(O)-O-W, après clivage de ce groupe labile Rla. Divers réactifs et conditions, bien connus de l'homme de l'art et détaillés dans divers ouvrages (Wuts, P. G. M. ; Greene, T. W.; Protective Groups in Organic Synthesis, 4th édition, 2006, Wiley Interscience ; Kocienski, P. J. Protecting Groups, 3rd Edition, 2003, Georg Thieme Verlag) permettent le clivage du groupe Rla tel que défini ci-dessus et conduisent après décarboxylation au composé (I) dans lequel le groupe R1 représente l'atome d'hydrogène. A titre d'exemples de groupes labiles Ria, on peut citer les groupes benzyloxycarbonyle, (benzyloxy)méthoxycarbonyle,
(benzoyl)méthoxycarbonyle, allyloxycarbonyle, propargyloxycarbonyle, triméthylsilyloxycarbonyle. Avec ces groupements, l'hydrogénation catalytique est une méthode de clivage de choix.
La présente invention a plus particulièrement pour objet également un procédé tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que R représente l'atome d'hydrogène ou un radical de formule -(CHa)1n-V-W avec V qui représente une liaison covalente ou le radical -C(O)- O- et W un radical aralkyle éventuellement substitué ; R1, R2, R3 et R4 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ou un radical de formule ~(CH2)m-V-W avec V qui représente une liaison covalente et W un radical (Q-C^alkyle.
La présente invention a plus particulièrement pour objet également un procédé tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que R représente l'atome d'hydrogène ou un radical aralkyle éventuellement substitué.
La présente invention a plus particulièrement pour objet également un procédé tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que le terme aryle des radicaux aryle et aralkyle est le radical phényle et m est égal à zéro ou un.
La présente invention a plus particulièrement pour objet également un procédé tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que R représente l'atome d'hydrogène ou le radical benzyle, R1 et R2, représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ou le radical méthyle ou éthyle, et R3 et R4 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ou un radical méthyle.
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation de l,4-morpholine-2,5-diones de formule (I)
Figure imgf000011_0001
(I) dans laquelle
R, R1, R2, R3 et R4 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ; halo ; (C2-C6)alkényle ; (C3-C7)cycloalkyle ; cyclohexényle ; un radical de formule -(CH2)m-
V-W ;
V représente une liaison covalente, l'atome d'oxygène ou de soufre, ou le radical -C(O)- O- ou -NRN- ;
RN et W représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, un radical (CrQ^alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi halo et cyano ; le radical aryle ou aralkyle, les radicaux aryle et aralkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : -(CH2)n-Y-Z, halo, nitro et cyano ;
Y représente -O-, -S- ou une liaison covalente ;
Z représente l'atome d'hydrogène ou un radical
Figure imgf000011_0002
éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents ; ou aralkyle ;
m et n représentent indépendamment un entier de 0 à 4 ;
par oxydation de la fonction cétone d'un composé cyclique de formule (II)
Figure imgf000011_0003
(II)
dans laquelle R, R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus.
La présente invention a également pour objet des composés de formule (I) et notamment les composés (I) tels qu'obtenus selon le procédé défini ci-dessus. La présente invention a également pour objet des composés de formule (Ib)
Figure imgf000012_0001
susceptibles d'être obtenus selon le procédé défini ci-dessus, et caractérisés en ce que
Rb représente un radical arylalkyle ;
Ru, R3b et R4b représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ; halo ; (C2-Ce)alkényle ; (C3-C7)cycloalkyle ; cyclohexényle ; ou un radical de formule -(CH2VV-W ;
R2b représente halo ; (C2-C6)alkényle ; (C3-C7)cycloalkyle ; cyclohexényle ; un radical de formule -(CH2VV-W ;
V représente une liaison covalente, l'atome d'oxygène ou de soufre, le radical -C(O)-O- ou -NRN- ;
RN représente l'atome d'hydrogène ; un radical (C1-C18)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi halo et cyano ; le radical aryle ou aralkyle, les radicaux aryle et aralkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : -(CH2)n-Y-Z, halo, nitro et cyano ;
W représente l'atome d'hydrogène, un radical (C1-C1s)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi halo, benzoyle, benzyloxy et cyano ; (C2-C6)alkényle ; (C2-C6)alkynyle ; -SiR5R6R7 ; le radical aryle ou aralkyle, les radicaux benzoyle, benzyloxy, aryle et aralkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : -(CH2)n~Y-Z, halo, nitro et cyano ;
R5, R6 et R7 représentent, indépendamment, un radical (C1-C6)alkyle ou aryle ;
Y représente -O-, -S- ou une liaison covalente ; Z représente l'atome d'hydrogène ou un radical (C1-Ce)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents ; ou aralkyle ;
m et n représentent indépendamment un entier de 0 à 4 ;
étant entendu que
lorsque W représente le radical -SiR5R6R7, alors V représente le radical -C(O)-O- et m est égal à zéro ; et
lorsque R11, représente l'atome d'hydrogène et R2b le radical de formule -(CH2)m-V-W avec m qui est égal à 1 et V qui représente le radical -C(O)-O-, alors W ne représente pas l'atome d'hydrogène.
La présente invention a plus particulièrement pour objet des composés de formule (Ib) tels que définis ci-dessus, et caractérisés en ce que Rib représente l'atome d'hydrogène ou un radical de formule -(CEk)nI-V-W avec V qui représente une liaison covalente ou le radical -C(O)-O- ; et R2b représente un radical de formule -(CH2)m-V-W avec V qui représente une liaison covalente ou le radical -C(O)-O-. De préférence, R11, représente l'atome d'hydrogène ou un radical (CrC^alkyle et R2b représente un radical (C1- C6)alkyle.
De préférence également, les composés de formule (Ib) telle que définie ci-dessus sont tels que le terme aryle des radicaux aryle et aralkyle est le radical phényle.
La présente invention a plus particulièrement pour objet également des composés de formule (Ib) tels que définis ci-dessus, et caractérisés en ce que Rb représente le radical benzyle éventuellement substitué.
La présente invention a plus particulièrement pour objet également des composés de formule (Ib) tels que définis ci-dessus, et caractérisés en ce que R3b et R4b représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ou un radical (Ci-C6)alkyle. De préférence, R3b représente l'atome d'hydrogène, et R4b représente l'atome d'hydrogène ou un radical (C1- C6)alkyle.
La présente invention a plus particulièrement pour objet également les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus, et caractérisés en ce que R11, représente l'atome d'hydrogène, le radical méthyle, carboxy ou benzyloxycarbonyle, R2b un radical méthyle, R3b et IUb l'atome d'hydrogène, et Rb le radical benzyle.
La présente invention a également pour objet l'utilisation des composés de formule (I) ou (Ib) et notamment les composés (I) ou (Ib) tels qu'obtenus selon le procédé défini ci- dessus, pour la préparation de polydepsipeptides.
Partie expérimentale :
Exemple 1 : synthèse de la 4-benzyl-6,6-diméthyl-l,4-morpholine-2,5-dione Etape 1 : synthèse du précurseur (II) : l-benzyl-3,3-diméthylpyrrolidme-2,4-dione
La synthèse du composé (II) peut s'effectuer selon deux schémas réactionnels décrits ci-dessous :
Figure imgf000014_0001
(H)
(II) peut être obtenu par une voie en 3 étapes à partir de (1). La formation du composé (2) à partir du composé (1) peut s'effectuer selon H. C. Brown et al., J Am. Chem. Soc. 1988, 110, 1539-1546. L'étape de synthèse du composé (3) peut s'effectuer selon M. Conrad et al., Ber. 1898, 31, 2726-2731. Enfin l'étape finale de cyclisation s'effectue spontanément après traitement de (3) avec la benzylamine (2,2 équiv.) dans le tétrahydrofuranne selon FaIk, H. et al. Monatsch. Chem., GE 113, 1982, 11, 1329-1348. La l-benzyl-3,3-diméthylpyrrolidine-2,4-dione (II) est obtenue avec un rendement de 42 % à partir de (1). Le produit (II) est caractérisé par RMN (CDCl3 + TMS) 1H [1,26 (s, 6H, -CH3) ; 3,70 (s, 2H, -CH2) ; 4,63 (s, 2H, CH2) ; 7,24-7,38 (m, 5H, H arom)] et 13C [20,5 (-CH3) ; 45,8 (CH2) ; 47,1 (Cq) ; 53,6 (CH2) ; 128,0 ; 128,2 ; 129,0 et 135,3 (C arom), 175,6 (-CON) ; 210,3 (-CO)]. MS (EI) 217[M]+, point de fusion 61° C.
Figure imgf000015_0001
(H) (7)
(II) peut également être obtenu à partir de l'acide 3-méthyl tétramique (7). La formation du composé (7) à partir du composé (4) peut s'effectuer selon Koech, P. et al., Org. Lett. 2004, 6, 691-694 avec un rendement de 98 % sur les trois étapes. L'étape finale de formation du composé (II) peut s'effectuer selon Page, P. C. B. et al., Org. Lett. 2003, 5, 353-355 avec un rendement de 78 % en produit isolé.
Etape 2 : oxydation du céto-amide (II) en 4-benzyl-6,6-diméthyl-l,4-morpholine- 2,5-dione
Figure imgf000015_0002
Conditions 1 :
Une solution de 1,09 g de céto-amide cyclique (5 mmol), de 1,55 g d'acide métachloroperbenzoïque (1,8 éq.) et de 2,73 g de bicarbonate de sodium (6,5 éq.) dans 100 mL de dichlorométhane est agitée à température ambiante pendant vingt-six heures. Le contrôle par RMN 1H d'un aliquot du milieu réactionnel révèle la formation très majoritaire de 4-benzyl-6,6-diméthyl-l,4-morpholine-2,5-dione (rendement spectroscopique : 90 %).
Conditions 2 :
Une solution de 9,0 g de précurseur cétoamide (41,4 mmol) et de 9,0 g de wCPBA
(1,2 éq.) dans 4O mL de dichlorométhane anhydre sous atmosphère inerte est agitée à reflux pendant vingt heures. Le contrôle par RMN 1H d'un aliquot du milieu réactionnel révèle la formation quasi-quantitative du cycle à six chaînons (rendement spectroscopique > 99 %). Le mélange est lavé avec une solution aqueuse de thiosulfate de sodium (5 %), avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium (5 %) puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, concentrée puis séchée sous vide. L'huile brune résiduelle est recristallisée dans un mélange dichlorométhane / diéthyl éther pour donner 665 mg de cristaux blancs analytiquement purs de </-benzyl~6,6-diméthyl- l,4-morpholine-2,5-dione (57 % de rendement en produit isolé). Le produit est caractérisé par RMN (CDCl3 + TMS) 1H [1,65 (s, 6H, -CH3) ; 4,01 (s, 2H, -CH2CO) ; 4,61 (s, 2H, -CH2Ph) ; 7,28-7,33 (m, 5H, H arom)] et 13C [25,7 (-CH3) ; 47,7 (-CH2CO) ; 49,6 (NCH2Ph) ; 82,1 (Cq) ; 128,2, 128,4 et 129,1 (CH arom) ; 134,8 (Cq arom), 164,9 (-COO) ; 168,2 (-CON)]. MS (EI) 233 [M]+, point de fusion 94,5° C et analyse élémentaire Calculé C : 66,94, H : 6,48, N : 6,00 ; Trouvé C : 66,92, H : 6,34, N : 5,94.
Conditions 3 :
Une solution de 0,20 g de céto-amide cyclique (0,92 mmol), de 0,32 g d'acide métachloroperbenzoïque (2,0 éq.) et de 16 μL d'acide trifluorométhanesulfonique (0,2 éq.) dans 1,O mL de dichlorométhane est agitée à température ambiante pendant vingt-quatre heures. Le contrôle par RMN 1H d'un aliquot du milieu réactionnel révèle la formation très majoritaire de 4-benzyl-6,6-diméthyl-l,4-morpholine-2,5-dione (rendement spectroscopique > 90 %).
Exemple 2 : synthèse de la 4-benzyl-3-méthyl-l,4-morpholine-2,5-dione
Etape 1 : synthèse du précurseur (II) : l-benzyl-3-carboxybenzyl-3-méthylpyrrolidine- 2,4-dione
(II) est obtenu selon une voie en 4 étapes comme décrit par Page, P. C. B. et al. Org. Lett. 2003, 5, 353-355, avec un rendement de 44 % à partir de (4).
Figure imgf000017_0001
TBAF
Figure imgf000017_0002
(H) O)
Etape 2 : oxydation du cétoamide (II) en 4-benzyl-6-carboxybenzyl~6-méthyl- l,4-morpholine-2,5-dione (2a)
Figure imgf000017_0003
(H) (2a) (2b)
Une solution de 1,02 g de céto-amide cyclique (II) (3 mmol) et 1,03 g d'acide métachloroperbenzoïque (1,3 équiv.) dans 3 mL de dichlorométhane est chauffée au reflux pendant 4 jours. L'analyse par RMN 1H révèle la conversion complète du cycle à 5 chaînons et la formation majoritaire de la iV-benzyl-6-carboxybenzyl-6-méthyl- l,4-morpholine-2,5-dione (2a) et du régioisomère iV-5-benzyl-3-carboxybenzyl- 3-méthyl-l,5~morpholine-2,4~dione (2b). Après retour à température ambiante, le milieu est traité avec 2 g de résine basique Amberlyst® A21 (4,6 éq. de base/g de résine) pendant deux heures puis filtré et évaporé. L'analyse par RMN 1H confirme l'élimination des acides. Une huile jaune résiduelle est obtenue avec 92 % de rendement brut (ratio RMN (2a)/(2b) 1,8/1). Les deux régioisomères peuvent être obtenus analytiquement purs après chromatographie sur silice (éluant éther de pétrole / acétate d'éthyle 2/1) avec 41 % de rendement en (2a) et 25 % en (2b). Les deux produits sont caractérisés par RMN 1H, 13C, MS (EI), IR.
Caractérisation de (2a) :
RMN (CDCl3) 1H (300 MHz) [1,92 (s, 3H, CH3) ; 3,87 et 3,98 (2d, 2H, J 18,0 Hz5 NCH2CO) ; 4,33 et 4,69 (2d, 2H, J 14,0 Hz, NCH2Ph) ; 5,20 et 5,28 (2d, 2H, J 12,0 Hz, CO2CH2) ; 7,10-7,13 et 7,29-7,37 (2m, 2H et 8H, Ar-H)] et 13C (75 MHz) [20,6 (CH3) ; 48,1 (NCH2CO) ; 50,0 (NCH2Ph) ; 68,8 (COOCH2Ph) ; 83,2 (Cq) ; 128,1 ; 128,2 ; 128,4 ; 128,8 ; 128,9 ; 129,1 ; 134,2 ; 162,4 (NCO) ; 164,3 (COO) ; 167,2 (COOCH2Ph)]. IR(CHCl3) 1775, 1750, 1687 cm"1, MS (EI) 353 [M]+ et analyse élémentaire Calculé C : 67,98 ; H : 5,42 ; N : 3,96 ; Trouvé C :67,65, H : 5,20, N : 3,96.
Caractérisation de (2b) :
RMN (CDCl3) 1H (300 MHz) [1,81 (s, 3H, CH3) ; 4,52 et 4,81 (2d, 2H, J 15,0 Hz, NCH2Ph) ; 4,92 et 5,05 (2d, 2H, J 10,5 Hz, OCH2) ; 5,23 (s, 2H, CO2CH2) ; 7,15-7,19 et 7,30-7,37 (2m, 2H et 8H5 Ar-H)] et 13C (75 MHz) [17,7 (CH3) ; 46,1 (Cq), 49,1 (NCH2Ph) ; 68,8 (COOCH2Ph) ; 74,4 (OCH2) ; 128,1 ; 128,2 ; 128,4 ; 128,8 ; 128,9 ; 129,1 ; 134,7 ; 163,7 (NCO) ; 165,5 (COOCH2Ph) ; 165,9 (COO)]. IR(CHCl3) 1778, 1739, 1699 cm"1, MS (EI) 353 [M]+.
Etape 3 : synthèse de la 4-benzyl-6-méthyl-l,4~morpholine-2,5-dione
Figure imgf000018_0001
(2a) (3a)
(2a) est alors converti en 4-benzyl-6-méthyl-l,4-moφholine-2,5-dione en un seul pot. Une solution de (2a) dans 30 mL de toluène est agitée sous pression atmosphérique d'hydrogène en présence de 10 % Pd/C à température ambiante pendant douze heures. Une analyse par RMN 1H révèle la conversion complète de (2a) en (3a) : RMN (CD3OD) 1H (300 MHz) [1,83 (s, 3H, CH3) ; 4,10 (s, 2H, OCH2) ; 4,36 et 4,90 (2d, 2H, J 14,4 Hz, NCH2)] et 13C (75 MHz) [20,9 (CH3); 49,8 (OCH2) ; 50,7 (NCH2Ph) ; 84,6 (Cq) ; 129,0 ; 129,2 ; 130,0 ; 136,5 ; 165,0 (NCO) ; 166,8 (COO) et 170,1 (COOH)]. IR(KBr) 2920 (COOH), 1769, 1642 cm"1, MS (EI) 262 [M]+. Après filtration, le mélange est chauffé à reflux pendant 15 min puis évaporé à sec. Une recristallisation dans un mélange dichlorométhane / diéthyl éther permet d'obtenir des cristaux blancs de 4-benzyl-6-méthyl-l,4-morpholine-2,5-dione analytiquement purs avec 64 % de rendement. Le produit a été caractérisé par RMN (CDCl3) 1H (300MHz)[7,31-7,14 (m, 5H, Ar-H), 4,85 (q, IH, J 7,2 Hz, CH), 4,56 et 4,48 (2d, 2H, J 14,4 Hz, CH2), 3,96 et 3,88 (2d, 2H, J 18,0 Hz, NCH2), 1,57 (d, 3H, J 6.9 Hz, CH3)] et 13C (75MHz) [166,1 (NCO), 165,1 (COO), 134,6, 129,1, 128,4, 128,2, 75,0 (CH), 49,4 (NCH2Ph), 47,3 (CH2), 17,4 (CH3)]. IR(KBr) 1759, 1663 cm"1 ; MS(EI) 219 [M]+ ; point de fusion 95,1-95,3° C et analyse élémentaire :Calculé C : 65,74, H : 5,98, N : 6,39 ; Trouvé C : 65,59, H : 6,01, N : 6,35.

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation de l,4-morpholine-2,5~diones de formule (I)
Figure imgf000020_0001
dans laquelle R, R1, R2, R3 et R4 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ; halo ; (C2-Cô)alkényle ; (C3-C7)cycloalkyle ; cyclohexényle ; un radical de formule -(CH2)m-V-W ;
V représente une liaison covalente, l'atome d'oxygène ou de soufre, le radical -C(O)-O- ou -NRN- ;
RN représente l'atome d'hydrogène ; un radical
Figure imgf000020_0002
éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi halo et cyano ; le radical aryle ou aralkyle, les radicaux aryle et aralkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : -(CH2)n-Y-Z, halo, nitro et cyano ;
W représente l'atome d'hydrogène ; un radical (CrC18)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi halo, benzoyle, benzyloxy et cyano ; (C2-C6)alkényle ; (C2-C6)alkynyle ; -SiR5R6R7 ; aryle ou aralkyle, les radicaux benzoyle, benzyloxy, aryle et aralkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : -(CH2)n-Y-Z, halo, nitro et cyano ;
R5, R6 et R7 représentent, indépendamment, un radical (d-Câ)alkyle ou aryle ;
Y représente -O-, -S- ou une liaison covalente ;
Z représente l'atome d'hydrogène ou un radical (Ci-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents ; ou aralkyle ;
m et n représentent indépendamment un entier de 0 à 4 ; caractérisé en ce que la fonction cétone d'un composé cyclique de formule (II)
Figure imgf000021_0001
dans laquelle R, R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus, est oxydée,
et en ce que, si désiré, on traite le composé de formule (Ia)
Figure imgf000021_0002
dans laquelle R, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus et R1 a représente un groupe labile de formule -(CH2)m-V-W telle que définie ci-dessus avec m qui est égal à zéro et V qui représente le radical -C(O)-O-,
par un agent de clivage pour obtenir le composé de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle R1 représente l'atome d'hydrogène.
2. Procédé de préparation selon la revendication 1, pour la préparation de composé de formule (I) dans laquelle R1 et R2 représentent, indépendamment, halo ; (C2-Cô)alkényle ; (C3-C7)cycloalkyle ; cyclohexényle ; ou un radical de formule -(CH2V-V-W.
3. Procédé de préparation selon la revendication 1, pour la préparation de composé de formule (I) dans laquelle R1 représente l'atome d'hydrogène,
caractérisé en ce que la fonction cétone d'un composé cyclique de formule (lia)
Figure imgf000021_0003
(lia) dans laquelle R, R2, R3 et R4 sont tels que définis à la revendication 1, et Rla représente un groupe labile de formule -(CH2)m-V-W telle que définie à la revendication 1 avec m qui est égal à zéro et V qui représente le radical -C(O)-O-, est oxydée,
puis le composé (Ia) ainsi obtenu
Figure imgf000022_0001
dans laquelle R, Rla, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus, est traité par un agent de clivage pour donner le composé de formule (I) dans laquelle R1 représente l'atome d'hydrogène.
4. Procédé de préparation selon l'une des revendications 1 ou 3, caractérisé en ce que le groupement labile que représente Rla est de formule -(CH2)m-V-W avec m qui est égal à zéro, V représente le radical -C(O)-O-, et
W représente un radical (C1-C18)alkyle substitué par halo, benzoyle ou benzyloxy ; (C2-C6)alkényle ; (C2-C6)alkynyle ; -SiR5R6R7 ; aryle ou aralkyle, les radicaux benzoyle, benzyloxy, aryle et aralkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : -(CH2)n-Y-Z, halo, nitro et cyano ;
Y représente -O- ou une liaison covalente ;
R5, R6 et R7 représentent, indépendamment, un radical (Ci-C6)alkyle ou aryle.
5. Procédé de préparation selon les revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le procédé s'effectue en présence d'un agent oxydant.
6. Procédé de préparation selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'agent oxydant est utilisé en présence d'un catalyseur.
7. Procédé de préparation selon l'une des revendications 5 à 6, caractérisé en ce que l'agent oxydant est un peracide ou un peroxyde.
8. Procédé de préparation selon l'une des revendications 5 à 7, caractérisé en ce que l'agent oxydant est un peracide.
9. Procédé de préparation selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'agent oxydant est utilisé en présence d'un acide de Lewis ou d'un acide fort.
10. Procédé de préparation selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'agent oxydant est utilisé en présence d'un acide fort choisi parmi les acides sulfoniques.
11. Procédé de préparation selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'agent oxydant est utilisé en présence d'une base.
12. Procédé de préparation selon la revendication 11, caractérisé en ce que l'agent oxydant est utilisé en présence d'une base inorganique.
13. Procédé de préparation selon l'une des revendications 8 à 12, caractérisé en ce que l'agent oxydant est l'acide métachloroperbenzoïque.
14. Procédé de préparation selon la revendication 13, caractérisé en ce que l'agent oxydant est utilisé en présence d'acide trifluorométhanesulfonique.
15. Procédé de préparation selon la revendication 13, caractérisé en ce que l'agent oxydant est utilisé en présence d'un sel d'hydrogénocarbonate ou de carbonate.
16. Procédé de préparation selon l'une des revendications 5 à 7, caractérisé en ce que l'agent oxydant est un peroxyde.
17. Procédé de préparation selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que R représente l'atome d'hydrogène ou un radical de formule -(CH2)m-V-W avec V qui représente une liaison covalente ou le radical -C(O)-O- et W un radical aralkyle éventuellement substitué ; R1, R2, R3 et R4 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ou un radical de formule -(CH2)m-V-W avec V qui représente une liaison covalente et W un radical (C1-C6)alkyle.
18. Procédé de préparation selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que R représente l'atome d'hydrogène ou un radical aralkyle éventuellement substitué.
19. Procédé de préparation selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le terme aryle des radicaux aryle et aralkyle est le radical phényle et m est égal à zéro ou un.
20. Procédé de préparation selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que R représente l'atome d'hydrogène ou le radical benzyle , R1 et R2, représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ou le radical méthyle ou éthyle, et R3 et R4 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ou un radical méthyle.
21. Procédé de préparation selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit procédé s'effectue à une température comprise entre 20 et 80° C en présence de 1 à 3 équivalents molaires d'oxydant par rapport au substrat.
22. Procédé de préparation selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit procédé s'effectue dans un solvant organique, notamment chloré, à une concentration en substrat comprise entre 0,01 M et 2 M.
23. Composés de formule (Ib)
susceptibles d'être obtenus selon le procédé défini à l'une des revendications 1 à 22, et dans laquelle
Rb représente un radical arylalkyle ;
Rib, R3b et R4b représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ; halo ; (C2-C6)alkényle ; (C3-C7)cycloalkyle ; cyclohexényle ; ou un radical de formule -(CH2V-V-W ;
R2b représente halo ; (C2-C6)alkényle ; (C3-C7)cycloalkyle ; cyclohexényle ; un radical de formule -(CH2)m-V-W ;
V représente une liaison covalente, l'atome d'oxygène ou de soufre, le radical -C(O)-O- ou -NRN- ; RN représente l'atome d'hydrogène ; un radical (Cj-C18)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi halo et cyano ; le radical aryle ou aralkyle, les radicaux aryle et aralkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : -(CHa)n-Y-Z, halo, nitro et cyano ;
W représente l'atome d'hydrogène, un radical (C1-C18)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi halo, benzoyle, benzyloxy et cyano ; (C2-C6)alkényle ; (C2-C6)alkynyle ; -SiR5R6R7 ; le radical aryle ou aralkyle, les radicaux benzoyle, benzyloxy, aryle et aralkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : -(CH2)n-Y-Z, halo, nitro et cyano ;
Rs, R6 et R7 représentent, indépendamment, un radical (Cj-C6)alkyle ou aryle ;
Y représente -O-, -S- ou une liaison covalente ;
Z représente l'atome d'hydrogène ou un radical (CrC6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux halo identiques ou différents ; ou aralkyle ;
m et n représentent indépendamment un entier de 0 à 4 ;
étant entendu que
lorsque W représente le radical -SiR5R6R7, alors V représente le radical -C(O)-O- et m est égal à zéro ; et
lorsque R^ représente l'atome d'hydrogène et R2b le radical de formule -(CH2)m-V-W avec m qui est égal à 1 et V qui représente le radical -C(O)-O-, alors W ne représente pas l'atome d'hydrogène.
24. Composés selon la revendication 23, caractérisés en ce que Rib représente l'atome d'hydrogène ou un radical de formule -(CH2)m-V-W avec V qui représente une liaison covalente ou le radical -C(O)-O- ; et R2b représente un radical de formule -(CH2)Jn-V-W avec V qui représente une liaison covalente ou le radical -C(O)-O-.
25. Composés selon l'une des revendications 23 à 24, caractérisés en ce que Rib représente l'atome d'hydrogène ou un radical (CrC6)alkyle et R2b représente un radical (Ci-C6)alkyle.
26. Composés selon l'une des revendications 23 à 25, caractérisés en ce que le terme aryle des radicaux aryle et aralkyle est le radical phényle.
27. Composés selon l'une des revendications 23 à 26, caractérisés en ce que Rb représente le radical benzyle éventuellement substitué.
28. Composés selon l'une des revendications 23 à 27, caractérisés en ce que R3b et R4b représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ou un radical (CrC6)alkyle.
29. Composés selon l'une des revendications 23 à 28, caractérisés en ce que R3b représente l'atome d'hydrogène et R4b représente l'atome d'hydrogène ou un radical (d-C6)alkyle.
30. Composés selon l'une des revendications 23 à 29, caractérisés en ce que Rib représente l'atome d'hydrogène, le radical méthyle, carboxy ou benzyloxycarbonyle, R2b un radical méthyle, R3b et R4b l'atome d'hydrogène, et Rb le radical benzyle.
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