WO2007077818A1 - 不斉還元方法 - Google Patents

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WO2007077818A1
WO2007077818A1 PCT/JP2006/325875 JP2006325875W WO2007077818A1 WO 2007077818 A1 WO2007077818 A1 WO 2007077818A1 JP 2006325875 W JP2006325875 W JP 2006325875W WO 2007077818 A1 WO2007077818 A1 WO 2007077818A1
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substituent
propionic acid
diphenylphosphino
cis
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Inventor
Yoshinori Matsumoto
Yuki Takeuchi
Hiroyuki Yamamoto
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Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles

Definitions

  • the present invention relates to a novel process for producing (2S) -2 benzil 3 (cis monohexahydr 2-isoindolinylcarbol) propionic acid or a salt thereof useful as a therapeutic agent for diabetes. More specifically, the present invention provides an asymmetric reduction of 2 benzylidene-3- (cis-hexahydro 2-isoindrylcarbol) propionic acid to produce (2S) -2 benzil 3- (cis hexahydro 2- This invention relates to a process for producing isoindole (carol) propionic acid or a salt thereof.
  • mitiglinide Benzyl-3- (cis-hexahydro 2-isoindoleylcarpol) Propionic acid (hereinafter sometimes referred to as “mitiglinide”) or a salt thereof is an insulin release factor. Since it acts, it has a strong blood glucose lowering effect (see Patent Document 1).
  • mitiglinide calcium hydrate product name: Glufast (registered trademark)
  • Glufast registered trademark
  • Patent Documents 7 and 8 As an asymmetric ligand in a rhodium complex compound for asymmetric reduction, one in which the phosphine moiety at the 4-position of pyrrolidine is dicyclohexylphosphine is known (see Patent Documents 7 and 8). There is also known a urea type having a t-butylaminocarbonyl group and the like as well as a force rubamate type having a t-butoxy carbonyl group and the like in BPPM as a substituent on the nitrogen atom of pyrrolidine (Patent Documents 7- 9).
  • mitiglinide has a low melting point and is difficult to purify by recrystallization or the like, the development of a method capable of producing a benzylsuccinic acid derivative with the highest possible purity and optical purity in the production process is desired. It is rare.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 4-356459
  • Patent Document 2 JP-A-6-340622
  • Patent Document 3 JP-A-6-340623
  • Patent Document 4 JP-A-5-170718
  • Patent Document 5 Japanese Patent Laid-Open No. 4-330055
  • Patent Document 6 Special Table 2002-507222
  • Patent Document 7 Japanese Patent No. 2544926
  • Patent Document 8 Japanese Patent No. 2617329
  • Patent Document 9 Japanese Patent No. 2816555
  • An object of the present invention is to provide a method for industrially producing mitiglinide having high optical purity.
  • the present invention is directed to catalytic reduction of 2-benzylidene 3 (cis-hexahydro-2-isoindylcarbonyl) propionic acid in the presence of an asymmetric catalyst in which pyrrolidine bisphosphine compound and rhodium compound power are also prepared.
  • the present invention relates to a process for producing (2S) —2-benzene-3 (cis-hexahydro-2isoindolecarbonyl) propionic acid.
  • the present invention provides a reaction of (2S) -2-benzyl-1- (cis-hexahydro-2isoindole-l-carbonyl) propionic acid produced by the above-described method of the present invention with a basic substance such as calcium hydroxide.
  • a basic substance such as calcium hydroxide.
  • R 1 is an optionally substituted linear or branched alkyl group of 1 to C: a cycloalkyl group optionally having a substituent, or a substituent.
  • R 2 and R 3 each independently represent an aryl group that may have a substituent, or an aryl group that may have a substituent. (The asterisk in the pyrrolidine ring indicates that the carbon atom at that position is in the S configuration.)
  • Pyrrolidine bisphosphine compound represented by the following formula, and rhodium compound power:
  • 2-benzylidene-3 cis-hexahydro-2 isoindoleyl carboyl
  • propionic acid is catalytically reduced.
  • (2S) 2 Benjirou 3 (cis-hexahydro 2-isoindoleylcar- ol) propionic acid.
  • R 1 in the general formula (I) may have a substituent, a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms; A lower cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms; an optionally substituted monocyclic, polycyclic or condensed cyclic aryl alkyl group having 7 to 25 carbon atoms; or a substituent /, May! / Is a monocyclic, polycyclic or fused cyclic aryl group having 6 to 20 carbon atoms, and R 2 and R 3 each independently have a substituent.
  • the method according to (1) above which is a monocyclic, polycyclic, or condensed cyclic aryl group having 6 to 20 carbon atoms.
  • R 1 of the pyrrolidine bisphosphine compound represented by the general formula (I) has a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms and a alkenyl group as a substituent.
  • R 2 and R 3 of the pyrrolidine bisphosphine compound represented by the general formula (I) each independently have an alkyl group or alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms as a substituent.
  • R 1 R 2 and R 3 in the pyrrolidine bisphosphine compound represented by the general formula (I) Substituent force of the alkyl group, cycloalkyl group, aralkyl group, or aryl group in the carbon atom 1 to 10
  • Any one of the above (1) to (4), which is one or more groups selected The method described in 1.
  • the pyrrolidine bisphosphine compound represented by the general formula (I) is represented by (2S, 4S) —N-phenylaminocarbol 4 diphenylphosphino 2 diphenylphosphinomethylpyrrolidine, (2S, 4S ) — N— 3, 4 Dichlorophenaminocarboru 4 Diphenylphosphino 2 Diphenylphosphinomethylpyrrolidine, (2S, 4S) — N— t-Butylaminocarbol 4 Diphenylphosphino 2 Diphenylphosphine Inomethylpyrrolidine, (2S, 4S) —N-Methylaminocarbolulu 4 Diphenylphosphino2 Diphenol Phosphinomethylpyrrolidine, (2S, 4S) —N—1S Phenylaminocarborolu 4 Diphenylphosphino 2 diphenylphosphinomethylpyrrolidine, (2S, 4S) — N — 1
  • Rhodium compound power The method according to any one of (1) to (7) above, which is a rhodium complex having ethylene, 1,5 cyclooctagen or 2,5-norbornagen as a ligand.
  • the alkyl group means a linear or branched lower alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, preferably 4 to 10 carbon atoms.
  • Specific examples of the alkyl group in the present invention include, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, s-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, s- Examples include pentyl group, t-pentyl group, neopentyl group, hexyl group, heptyl group, octyl group, nonyl group, decyl group and the like.
  • the cycloalkyl group means a lower cycloalkyl group having 3 to 7, preferably 5 to 7 carbon atoms.
  • Specific examples of the cycloalkyl group in the present invention include, for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cyclohexyl group, and the like.
  • an aryl group means a monocyclic, polycyclic or condensed cyclic aryl group having 6 to 20 carbon atoms, preferably 6 to 12 carbon atoms. More specifically, examples thereof include monocyclic, polycyclic, or condensed cyclic carbocyclic aromatic groups having 6 to 20 carbon atoms, preferably 6 to 12 carbon atoms. Specific examples of aryl in the present invention include a phenyl group and a naphthyl group.
  • the aralkyl group means a monocyclic, polycyclic or condensed cyclic arylalkyl group having 7 to 25 carbon atoms, preferably 7 to 13 carbon atoms.
  • the arylalkyl group in the present invention are preferably a alkylalkyl group, preferably a alkylalkyl group, such as benzyl group, 1-phenylethyl group, 2-phenylethyl group, ⁇ , ⁇ -dimethylbenzyl group and the like.
  • the alkoxy group means a lower alkoxy group in which an oxygen atom is bonded to a linear or branched alkyl group having 1 to 10, preferably 1 to 7 carbon atoms.
  • Specific examples of the alkoxy group in the present invention include, for example, methoxy group, ethoxy group, ⁇ -propyloxy group, isopropyloxy group and the like.
  • a halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and a hydrogen atom.
  • the atomic power that is also a nuclear power means an atom that is chosen.
  • Preferred examples of the halogen atom in the present invention include a chlorine atom and a bromine atom.
  • the alkenyl group means a lower alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, preferably 2 to 6 carbon atoms.
  • Specific examples of the alkenyl group in the present invention include, for example, a beryl group, an n probe group, an iso probe group and the like.
  • the alkoxy carbo yl group is a lower alkoxy carbo yl group to which an oxycarbonyl group of a linear or branched lower alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 7 carbon atoms, is bonded.
  • an oxycarbonyl group of a linear or branched lower alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 7 carbon atoms is bonded.
  • Specific examples of the alkoxy carbo yl group in the present invention include a methoxy carbo ol group, an ethoxy carbo ol group, a t-butoxy carbo ol group and the like.
  • the urea-type pyrrolidine bisphosphine compound used in the present invention has the following general formula (I)
  • R 1 is an optionally substituted linear or branched alkyl group of 1 to C: LO, a cycloalkyl group optionally having a substituent
  • R 2 and R 3 each independently represent an aryl group that may have a substituent, or an aryl group that may have a substituent. (The asterisk in the pyrrolidine ring indicates that the carbon atom at that position is in the S configuration.)
  • the alkyl group, cycloalkyl group, aralkyl group and aryl group in the general formula (I) may have a substituent if necessary.
  • a substituent include the aforementioned alkyl group, alkenyl group, One group or two or more groups selected from a group force consisting of a ruthel group, an alkoxy group, a halogen atom, and an alkoxycarbo yl group are exemplified. More specifically, alkyl Examples of the substituent that the group may have include a halogen atom, an alkoxy group, and an alkoxycarbonyl group.
  • the substituent may be a cycloalkyl group, an aryl group or an aralkyl group, and examples of the substituent include a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkoxy group and an alkoxy group.
  • R 1 in the general formula (I) has a lower alkyl group, a alkenyl group as a substituent, a phenylalkyl group, or a halogen atom as a substituent! /, Or phenyl group.
  • the phenylalkyl group having an alkenyl group as a substituent include 1 (3 isopropylphenyl) 1 methylethyl group and the like.
  • examples of the phenyl group having a halogen atom as a substituent include a 3,4-dichlorophenol group.
  • R 2 or R 3 in the general formula (I) has an alkyl group or an alkoxy group as a substituent, and may be a phenyl group, more preferably a phenyl group. Groups.
  • Preferred urea-type pyrrolidine bisphosphine compounds include, for example,
  • DCPCPPM diphenylphosphinomethylpyrrolidine
  • 2-benzylidene-3 (cis-hexahydride 2 isoindoleylcarbonyl) propionic acid which is a raw material compound in the method of the present invention, can be produced by the method described in Patent Document 6 and is limited to these methods. Is not to be done.
  • the asymmetric catalyst used in the method of the present invention is one prepared by the optically active pyridine phosphine compound represented by the above general formula (I) and a rhodium compound, preferably a rhodium complex power, Preferred is a rhodium complex compound having an optically active pyrrolidine bisphosphine compound represented by the general formula (I) as a ligand.
  • a rhodium complex compound is prepared according to the method described in any one of Patent Documents 8 to 9, for example, a urea-type pyridolysine bisphosphine compound represented by the general formula (I), a rhodium compound, Preferably, it can be easily prepared from a monovalent rhodium complex.
  • rhodium compound and the preferred rhodium complex used in the preparation of the catalyst of the present invention, but examples of the rhodium complex include rhodium having ethylene, 1,5 cyclotagen or 2,5 norbornagen as a ligand. Complexes are preferred. Examples of such rhodium complexes include bis (ethylene) rhodium-chlor complex, (acetylylacetonato) (7? -1,5-cyclooctagen) rhodium complex, and (acetylylacetonato) dicarbo-rurodium complex.
  • Rhodium 1,5 cyclooctadene chloro complex Rhodium 1,5 cyclooctadene chloro complex
  • rhodium 1,5 cyclooctagen monotetrafluoroborate complex Rhodium 1,2, norbornagen-chlor complex
  • rhodium-2,5-norbornager N-tetrafluoroboric acid complex rhodium-1,5-cyclocactogen-1-trifluoromethanesulfonic acid complex
  • rhodium-1,5-cyclotactogen-1-hexafluorophosphate complex and the like.
  • the rhodium complex may be supported on an insoluble solid surface such as silica gel or alumina. Examples thereof include CATAXAZ rhodium 1,5 cyclooctagen complex.
  • the asymmetric catalyst comprises a pyrrolidine bisphosphine compound and a rhodium compound, preferably rhodium. It can be prepared by mixing the mu complex in a solvent. Alternatively, these may be mixed in a reaction solvent and directly prepared in the reaction system.
  • the ratio of the rhodium compound to the pyrrolidine bisphosphine compound is 0.5 to 10 moles, preferably 1 to 5 moles per mole of rhodium atoms.
  • the amount of rhodium metal in the asymmetric reaction is 1/2, 000 to 1Z100, 000 for 1 mol of rhodium metal per 1 mol of 2-benzylidene 3 (cis-hexahydro-2-isoindolecaryl) propionic acid.
  • Mole preferably ⁇ is used at 1Z5,000 to lZ30,000, more preferably 1Z10000 to 1Z20000 mol. If this is shown by the molar ratio (SZC) of the substrate and the asymmetric catalyst, the SZC force is 2000 to 100,000, preferably 5000 to 30000, and more preferably 10,000 to 20000.
  • the method of the present invention can also be carried out with a fixed catalyst.
  • a fixed catalyst By using a fixed catalyst, the catalyst can be repeatedly used for asymmetric reduction as well as being easily separated.
  • the asymmetric catalyst used for the fixed catalyst is preferably a fixed layer supported on a carrier such as silica gel or alumina.
  • Preferred examples of the rhodium complex for preparing such a catalyst include CATAXAZ rhodium 1,5 cyclooctagen complex.
  • the molar ratio (SZC) between the substrate and the asymmetric catalyst in the fixed catalyst is 1Z2 to about LZ10 in the case of a homogeneous catalyst system, for example, about 200 to 10,000, preferably about 500 to 5,000. However, it is not limited to this.
  • Solvents used in the asymmetric reduction reaction according to the present invention include alcohols such as methanol, ethanol and isopropyl alcohol; mixed solvents of organic solvents such as toluene, tetrahydrofuran, acetone, methyl isobutyl ketone and chloroform, and alcohols. Or a mixed solvent of water and alcohols.
  • the hydrogen pressure in the asymmetric reduction reaction is usually 0.1 to 15 MPa. 0.1-2 MPa, especially 0.2-2: LMPa is preferred.
  • the reaction temperature is 0 to 150 ° C, preferably 10 to 100 ° C, particularly preferably about 10 to 50 ° C.
  • the asymmetric catalyst of the present invention prepared from the pyrrolidine bisphosphine compound represented by the general formula (I) and the rhodium compound is a benzylidene-3 (cis-hexahydro) which is a raw material compound of the present invention.
  • 2 Catalyst for isoindoleylcarpool) propionic acid
  • the asymmetric catalyst of the present invention has 2 benzylidene 3 (cishexahydro 2-isoindolinylcarbol) propionic acid, which is the raw material compound of the present invention, and extremely excellent substrate specificity. It is thought that it is because. Therefore, the asymmetric reduction reaction of 2-benzylidene-3 (cishexahydro 2 isoindoleylcarbonyl) propionic acid with the asymmetric catalyst of the present invention is completed in a much shorter time than the ordinary asymmetric reduction reaction.
  • the reaction time may be 0.5 to: L00 hours, 0.5 to 10 hours, preferably 2 to 20 hours, more preferably 2 to L0 hours. Many.
  • a conversion rate of almost 100% can be achieved in a very short reaction time, and the target substance can be produced with high purity and high yield.
  • the method for producing a salt of (2S) -2 benzyl-1-3- (cis-hexahydro-1-2-isoindylcarbonyl) propionic acid of the present invention can be carried out as a usual salt formation reaction. That is, it can be carried out by adding a basic substance such as calcium hydroxide to the free acid produced by the asymmetric reduction described above and stirring and mixing.
  • a basic substance such as calcium hydroxide
  • the solvent water, hydrous alcohol or the like can be used.
  • This method can be carried out after isolating the free acid produced by the asymmetric reduction reaction described above.
  • the method using the asymmetric reduction reaction of the present invention can produce a high-purity target product. Since the reaction mixture after completion of the asymmetric reduction without isolating the target product is diluted with water or alcohol as necessary, the basic substance is added directly to the reaction mixture. Can also be performed.
  • the salt produced by the method of the present invention may be a hydrate containing crystal water.
  • 2-benzylidene 3 (cishexahydro 2 isoindoleylcarbon) propionate has a high !, optical purity, a short time, and a small amount of catalyst. Can be manufactured.
  • the method (1) was carried out at an SZC of 20000 and a reaction time of 16 hours.
  • the residual ratio of the raw material in the high performance liquid chromatography was 1.27%, and the optical purity was 95.2% e.e.
  • the residual ratio of propionic acid was 0.44%, and the optical purity of the obtained mitiglinide was 94.6% ee.
  • the method (1) was carried out at an SZC of 20000 and a reaction time of 16 hours. As a result, we were unable to detect the raw material with high performance liquid chromatography. The optical purity of the product was 94.4% e.e.
  • Example 3 The same procedure as in Example 1 was performed except that BCPPM 2.91 mg was used instead of PCPPM 3.02 mg in Example 1. After the reaction, 2 benzylidene-3- (cis-hexahydro 2-isoindolinylcarbol) propionic acid was not detected, and the optical purity of the obtained mitiglinide was 96.6% ee.
  • Example 2 The same procedure as in Example 1 was performed except that SSR-C * PPM3.16mg was used instead of PCPPM3.02mg in Example 1. After the reaction, the residual ratio of 2 benzylidene-3- (cis-hexahydro-2-isoindolecarbonyl) propionic acid was 0.55%, and the optical purity of the obtained mitiglinide was 96.3% ee.
  • Example 1 was performed except that 0000) was used. After the reaction, the residual ratio of 2-benzylidene 3 (cis-hexahydro 2 isoindoleylcarbonyl) propionic acid in the high performance liquid chromatography was 0.02%. The optical purity of the obtained mitiglinide is 9
  • the method (1) was carried out at an SZC of 20000 and a reaction time of 16 hours. As a result, it was impossible to detect the raw material by high performance liquid chromatography. The optical purity of the product was 96.4% e.e.
  • Example 10 Example 10
  • Example 1 PCPPM 10.04 mg was used instead of PCPPM 3.02 mg, and rhodium 1,5 cyclooctagen monochlorine complex 1.
  • CATAXAZ rhodium which is immobilized rhodium instead of 18 mg
  • 2 benzylidene-3- (cis-hexahydro-2-isoindolecarbonyl) propionic acid was not detected, and the optical purity of the obtained mitiglinide was 95.5% ee.
  • Example 1 was carried out in the same manner as Example 1 except that BPPM 2.92 mg was used instead of PCPPM 3.02 mg. After the reaction, the residual rate of 2 benzylidene-3- (cis-hexahydro-2-isoindylcarbol) propionic acid was 10.85%, and the optical purity of the obtained mitidalinide was 96. l% e.e.
  • urea-type pyrrolidine bisphosphine compound as an asymmetric ligand is superior in both optical purity, reaction rate, and SZC compared to force rubamate-type pyrrolidine bisphosphine compound. . Therefore, the production method according to the present invention is an industrially excellent production method that enables high optical purity, shortening of reaction time, and reduction of the amount of catalyst.
  • the method of the present invention comprises (2S) 2 benzil 3 (cis-hexahydro-2 isoindoleylcarpool) propionic acid or a salt thereof represented by the formula (I) useful as a therapeutic agent for diabetes.
  • the present invention provides an efficient and high-purity new production method, is extremely useful in the pharmaceutical field, and has industrial applicability.

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Description

明 細 書
不斉速元万
技術分野
[0001] 本発明は、糖尿病治療薬として有用な（2S)—2 べンジルー 3 （シス一へキサヒ ドロー 2—イソインドリニルカルボ-ル)プロピオン酸又はその塩の新規な製造方法に 関する。より詳細には、本発明は、 2 ベンジリデン— 3— (シス—へキサヒドロ 2— イソインドリ-ルカルボ-ル）プロピオン酸を不斉還元して（2S)— 2 べンジルー 3— (シス へキサヒドロ 2—イソインドリ-ルカルポ-ル）プロピオン酸又はその塩を製 造する方法に関する。
背景技術
[0002] (2S)—2 ベンジル— 3— (シス—へキサヒドロ 2—イソインドリ-ルカルポ-ル） プロピオン酸 (以下、「ミチグリニド」ということがある。）又はその塩は、インスリンの放 出因子として作用するため強力な血糖低下作用を有する (特許文献 1参照)。特に、 そのカルシウム塩二水和物を用いた製剤であるミチグリニドカルシウム水和物〔製品 名：グルファスト（登録商標）〕は、 2型糖尿病における食後血糖推移の改善薬として 高い評価を得ている。
[0003] ミチグリニド及びその塩の製造方法については、既にいくつ力提案されている（特 許文献 2及び 3参照）が、いずれの方法にも反応収率及び光学純度において必ずし も十分ではなぐ医薬品グレードのミチグリニド及びその塩をさらに効率良く製造する ためにはさらなる改善が必要とされている。また、ミチグリニド及びその塩は、それ自 体を精製することが困難な場合が多ぐ製造段階で十分な転ィ匕率で、収率よぐかつ 光学純度のょ 、ミチグリニドを製造することが必要である。光学活性なベンジルコハク 酸の製造方法としては、不斉水素化触媒としてルテニウム等の遷移金属のキラルな ジホスフィン錯体を用いて、ベンジリデンコハク酸を接触還元することによる製造方法 が知られている（特許文献 4参照）が、光学純度において満足できるものではなぐ光 学純度を向上させるためには、接触還元終了後にさらに精製操作を加える必要があ る。 最近、 2 べンジリデン 3 （シス一へキサヒドロー 2 イソインドリ-ルカルポ-ル )プロピオン酸 (特許文献 5参照)の炭素 炭素二重結合部分を不斉配位子が (2S, 4S)— N— (t—ブトキシカルボ-ル） 4 ジフエ-ルホスフィノー 2 ジフエ-ルホス フイノメチルピロリジン（以下、「BPPM」ということがある。）であるロジウム錯ィ匕合物を 使用した不斉還元に付してミチグリニドを製造する方法が報告された (特許文献 6参 照)。し力しながら、本発明者らがこの方法を追試したところ、この方法では、通常の 触媒量では反応速度が非常に遅いため反応終了までに長時間を要すること、及び 反応を進行させるのに必要な基質と不斉触媒とのモル比（以下「SZC」と記す。 )が 低いため高価な貴金属触媒を多量に使用しなければならず、工業的な製造方法とし ては十分でないことが判明した。
不斉還元用のロジウム錯ィ匕合物における不斉配位子としては、ピロリジンの 4位の ホスフィン部分がジシクロへキシルホスフィンであるものも知られており（特許文献 7及 び 8参照）、ピロリジンの窒素原子における置換基として BPPMにおける t ブトキシ カルボ二ル基等を有する力ルバメート型だけでなぐ tーブチルァミノカルボ二ル基等 を有するウレァ型も知られて 、る（特許文献 7〜9参照)。
また、ミチグリニドは融点が低ぐ再結晶などによる精製が困難であるために、製造 工程において可能な限りの高純度で光学純度の優れたベンジルコハク酸誘導体を 製造することができる方法の開発が望まれている。
特許文献 1 ：特開平 4— 356459号公報
特許文献 2 ：特開平 6— 340622号公報
特許文献 3 ：特開平 6— 340623号公報
特許文献 4 ：特開平 5— 170718号公報
特許文献 5 ：特開平 4— 330055号公報
特許文献 6 ：特表 2002— 507222号公報
特許文献 7 ：特許第 2544926号公報
特許文献 8 ：特許第 2617329号公報
特許文献 9 ：特許第 2816555号公報
発明の開示 発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明は、高い光学純度のミチグリニドを工業的に製造する方法を提供することを 課題とする。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明者らは、ミチグリニドの工業的な製造方法にっ 、て種々検討してきた結果、 2 -ベンジリデン 3 (シス へキサヒドロ 2 イソインドリ-ルカルポ-ル）プロピ オン酸の炭素 炭素二重結合部分の還元に、不斉配位子として特許文献 6に記載 の力ルバメート型ピロリジンビスホスフィン化合物に分類される BPPMに代えて、（2S , 4S)—N フエ-ルァミノカルボ-ルー 4 ジフエ-ルホスフィノー 2 ジフエ-ルホ スフイノメチルピロリジン（以下、「PCPPM」ということがある。）等のウレァ型ピロリジン ビスホスフィンィ匕合物に分類される不斉配位子カゝら調製されるロジウム錯ィ匕合物を用 いることにより、高い基質濃度においても極めて短時間、かつごく少量の触媒で、極 めて効率的に不斉還元反応が進行し、工業的に高い光学純度のミチグリニドが得ら れることを見出した。
すなわち、本発明は、ピロリジンビスホスフィンィ匕合物及びロジウム化合物力も調製 される不斉触媒の存在下、 2 べンジリデン 3 （シス一へキサヒドロー 2 イソイン ドリ-ルカルポニル)プロピオン酸を接触還元することを特徴とする（2S)— 2—べンジ ルー 3 （シス へキサヒドロ 2 イソインドリ-ルカルポ-ル）プロピオン酸の製造 方法に関する。さらに、本発明は、前記した本発明の方法により製造された（2S) - 2 -ベンジル一 3 - (シス -へキサヒドロ 2 イソインドリ-ルカルポ-ル）プロピオン 酸を水酸化カルシウムなどの塩基物質と反応させて、その塩及び Z又は水和物を製 造する方法に関する。
本発明をより詳細に説明すれば、以下の（1)〜（10)のとおりとなる。
(1)下記一般式 (I)
[0007] [化 1] R2 P、
P、R3
(式中、 R1は、置換基を有していてもよい炭素数 1〜： LOの直鎖若しくは分岐状のアル キル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいァラ ルキル基、又は置換基を有していてもよいァリール基を示す。 R2及び R3は、それぞ れ独立して、置換基を有していてもよいァリール基を示す。ピロリジン環中の *印は 当該位置の炭素原子が S配置であることを示す。 )
で表されるピロリジンビスホスフィンィ匕合物、及びロジウム化合物力 調製される不斉 触媒の存在下で、 2 べンジリデンー3 （シス一へキサヒドロー 2 イソインドリ-ル カルボ-ル）プロピオン酸を接触還元して（2S)— 2 べンジルー 3 （シス一へキサ ヒドロ 2—イソインドリ-ルカルポ-ル）プロピオン酸を製造する方法。
(2)—般式 (I)における R1が、置換基を有していてもよい炭素数 1〜10の直鎖若しく は分岐状のアルキル基；置換基を有して ヽてもよ 、炭素数 3〜7の低級シクロアルキ ル基;置換基を有していてもよい炭素数 7〜25の単環式、多環式、又は縮合環式の ァリール アルキル基；又は置換基を有して!/、てもよ!/、炭素数 6〜20の単環式、多 環式、又は縮合環式のァリール基であり、 R2及び R3が、それぞれ独立して、置換基 を有していてもよい炭素数 6〜20の単環式、多環式、又は縮合環式のァリール基で ある前記（1)に記載の方法。
(3)—般式 (I)で表されるピロリジンビスホスフィンィ匕合物の R1が、炭素数 1〜10の直 鎖若しくは分岐状のアルキル基、置換基としてァルケ-ル基を有してもょ 、フエニル アルキル基、又は置換基としてハロゲン原子を有して 、てもよ 、フエ-ル基である前 記（1)又は（2)に記載の方法。
(4)一般式 (I)で表されるピロリジンビスホスフィンィ匕合物の R2及び R3が、それぞれ独 立して、置換基として炭素数 1〜10のアルキル基又はアルコキシ基を有していてもよ V、フ ニル基である前記（1)〜（3)の 、ずれかに記載の方法。 (5)一般式 (I)で表されるピロリジンビスホスフィン化合物の R1 R2及び R3〖こおけるァ ルキル基、シクロアルキル基、ァラルキル基、又はァリール基の置換基力 炭素数 1 〜 10の直鎖状又は分岐状の低級アルキル基、炭素数 2〜 10の低級アルケニル基、 炭素数 1〜10の直鎖状又は分岐状の低級アルコキシ基、ハロゲン原子、及び炭素 数 1〜： L0の直鎖状又は分岐状の低級アルコキシ基がカルボニル基に結合した低級 アルコキシカルボ-ル基力 なる群力 選ばれる 1種又は 2種以上の基である前記（1 )〜 (4)の 、ずれかに記載の方法。
(6)—般式 (I)におけるアルキル基の置換基力 ハロゲン原子、アルコキシ基及びァ ルコキシカルボニル基力 選ばれる 1種又は 2種以上である前記（5)に記載の方法。
(7)—般式（I)で表されるピロリジンビスホスフィン化合物が、（2S, 4S)— N フエ- ルァミノカルボ-ル 4 ジフエニルホスフイノ 2 ジフエ-ルホスフイノメチルピロリ ジン、 （2S, 4S)— N— 3, 4 ジクロロフエ-ルァミノカルボ-ルー 4 ジフエ-ルホス フィノー 2 ジフエ-ルホスフイノメチルピロリジン、 （2S, 4S)— N— t—ブチルァミノ カルボ-ル 4 ジフエニルホスフイノ 2 ジフエ-ルホスフイノメチルピロリジン、（ 2S, 4S)—N—メチルァミノカルボ-ルー 4 ジフエ-ルホスフィノー 2 ジフエ-ル ホスフイノメチルピロリジン、 （2S, 4S)—N—1S フエ-ルェチルァミノカルボ-ルー 4 ジフエ-ルホスフィノー 2 ジフエ-ルホスフイノメチルピロリジン、 （2S, 4S)— N — 1R フエ-ルェチルァミノカルボ-ル 4 ジフエ-ルホスフイノ 2 ジフエ-ル ホスフイノメチルピロリジン、及び（2S, 4S)—N—1—（3 イソプロべ-ルフエ-ル） — 1 メチルェチルァミノカルボ-ル 4 ジフエ-ルホスフイノ 2 ジフエニルホス フイノメチルピロリジンよりなる群力 選ばれたものである前記（1)〜（6)の 、ずれかに 記載の方法。
(8)ロジウム化合物力 配位子としてエチレン、 1, 5 シクロォクタジェン又は 2, 5— ノルボルナジェンを有するロジウム錯体である前記（1)〜（7)の 、ずれかに記載の方 法。
(9)前記（ 1)〜（8)の 、ずれかに記載の方法で製造された（2S)— 2 ベンジルー 3 （シス へキサヒドロ 2—イソインドリ-ルカルポ-ル）プロピオン酸を塩基性物質 と反応させて、（2S)—2 べンジルー 3 （シス一へキサヒドロー 2 イソインドリ-ル カルボニル)プロピオン酸の塩を製造する方法。
(10) (2S)—2 ベンジル一 3— (シス一へキサヒドロ一 2—イソインドリ-ルカルポ- ル)プロピオン酸の塩力 カルシウム塩である前記（9)に記載の方法。
本明細書において、アルキル基とは、炭素数 1〜10、好ましくは 4〜10の直鎖状又 は分岐状の低級アルキル基を意味する。本発明におけるアルキル基の具体例として は、例えば、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、 s ブチル基、 t ブチル基、 n—ペンチル基、イソペンチル基、 s—ペンチル基、 t— ペンチル基、ネオペンチル基、へキシル基、ヘプチル基、ォクチル基、ノニル基、デ シル基等が挙げられる。
本明細書において、シクロアルキル基とは、炭素数 3〜7、好ましくは 5〜7の低級シ クロアルキル基を意味する。本発明におけるシクロアルキル基の具体例としては、例 えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シク 口へプチル基等が挙げられる。
本明細書において、ァリール基とは、炭素数 6〜20、好ましくは 6〜 12の単環式、 多環式、又は縮合環式のァリール基を意味する。より詳細には、炭素数 6〜20、好ま しくは 6〜 12の単環式、多環式、又は縮合環式の炭素環式芳香族基が挙げられる。 本発明におけるァリールの具体例としては、例えば、フエ-ル基、ナフチル基等が挙 げられる。
本明細書において、ァラルキル基とは、炭素数 7〜25、好ましくは 7〜 13の単環式 、多環式、又は縮合環式のァリール アルキル基を意味する。本発明におけるァラ ルキル基としては、フヱ -ルアルキル基が好ましぐフヱ-ルアルキル基の具体例とし ては、例えば、ベンジル基、 1 フエ-ルェチル基、 2—フエ-ルェチル基、 α , α— ジメチルベンジル基等が挙げられる。
本明細書において、アルコキシ基とは、炭素数 1〜10、好ましくは 1〜7の直鎖状又 は分岐状のアルキル基に酸素原子が結合した低級アルコキシ基を意味する。本発 明におけるアルコキシ基の具体例としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、 η—プロ ピルォキシ基、イソプロピルォキシ基等が挙げられる。
本明細書において、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びョ ゥ素原子力もなる群力も選ばれる原子を意味する。本発明における好ま 、ハロゲン 原子としては、例えば、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。
本明細書において、ァルケ-ル基とは、炭素数 2〜10、好ましくは 2〜6の低級アル ケニル基を意味する。本発明におけるァルケ-ル基の具体例としては、例えば、ビ- ル基、 n プロべ-ル基、イソプロべ-ル基等が挙げられる。
本明細書において、アルコキシカルボ-ル基とは、炭素数 1〜10、好ましくは 1〜7 の直鎖状又は分岐状の低級アルキル基のォキシカルボニル基が結合した低級アル コキシカルボ-ル基を意味する。本発明におけるアルコキシカルボ-ル基の具体例 としては、メトキシカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基、 t ブトキシカルボ-ル基等 が挙げられる。
本発明で用いられるウレァ型ピロリジンビスホスフィンィ匕合物は、下記一般式 (I)
[0010] [化 2]
Figure imgf000009_0001
[0011] (式中、 R1は、置換基を有していてもよい炭素数 1〜： LOの直鎖若しくは分岐状のアル キル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいァラ ルキル基又は置換基を有していてもよいァリール基を示す。 R2及び R3は、それぞれ 独立して、置換基を有していてもよいァリール基を示す。ピロリジン環中の *印は当 該位置の炭素原子が S配置であることを示す。 )
で表される（2S, 4S)—N 置換アミノカルボ-ルー 4 ジァリールホスフィノー 2 ジ ァリールホスフイノメチルピロリジンである。
一般式 (I)におけるアルキル基、シクロアルキル基、ァラルキル基、ァリール基は、 必要に応じて置換基を有していてもよぐこのような置換基としては、前記したアルキ ル基、ァルケ-ル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、及びアルコキシカルボ-ル基か らなる群力 選ばれる 1種又は 2種以上のものが挙げられる。より詳細には、アルキル 基が有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子、アルコキシ基及びァ ルコキシカルボ-ル基等が挙げられる。
シクロアルキル基、ァリール基又はァラルキル基が有して 、てもよ 、置換基としては 、例えば、ハロゲン原子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルコキシ基及びアルコキシ力 ルポニル基等が挙げられる。
一般式 (I)における好ましい R1としては、低級アルキル基、置換基としてァルケ-ル 基を有してもょ 、フエ-ルアルキル基、又は置換基としてハロゲン原子を有して！/、て もよ 、フエニル基等が挙げられる。置換基としてアルケニル基を有するフエ-ルアル キル基としては、例えば、 1一（3 イソプロべ-ルフエ-ル） 1 メチルェチル基等 が挙げられる。また、置換基としてハロゲン原子を有するフエニル基としては、例えば 、 3, 4ージクロロフヱ-ル基等が挙げられる。
また、一般式 (I)における好ましい R2又は R3としては、置換基としてアルキル基又は アルコキシ基を有して 、てもよ 、フエニル基が挙げられ、より好まし 、基としてはフエ -ル基が挙げられる。
好ましいウレァ型ピロリジンビスホスフィン化合物としては、例えば、
(2S, 4S)—N—フエ-ルァミノカルボ-ル一 4 ジフエ-ルホスフイノ一 2 ジフエ -ルホスフイノメチルピロリジン（PCPPM)、
(2S, 4S)— N— 3, 4 ジクロロフエ-ルァミノカルボ-ルー 4 ジフエ-ルホスフィ ノー 2—ジフエ-ルホスフイノメチルピロリジン（以下、「DCPCPPM」という。）、
(2S, 4S)—N—t ブチルァミノカルボ-ルー 4 ジフエ-ルホスフィノー 2 ジフ ェ-ルホスフイノメチルピロリジン（以下、「BCPPM」と!、う。 )、
(2S, 4S)—N—メチルァミノカルボ-ルー 4 ジフエ-ルホスフィノー 2 ジフエ- ルホスフイノメチルピロリジン（以下、「MCPPM」と!、う。 )、
(2S, 4S) N— (IS)—1—フエ-ルェチルァミノカルボ-ルー 4 ジフエ-ルホス フイノ一 2—ジフエ-ルホスフイノメチルピロリジン（以下、「SSS— C * PPM」という。 )
(2S, 4S)— N— (1R)—1—フエ-ルェチルァミノカルボ-ルー 4 ジフエ-ルホス フィノー 2—ジフエ-ルホスフイノメチルピロリジン（以下、「SSR— C * PPM」という。 ) (2S, 4S)—N—l （3 イソプロべ-ルフエ-ル） 1ーメチルェチルァミノカルボ -ル 4 ジフエニルホスフイノ 2 ジフエ-ルホスフイノメチルピロリジン（以下、「D MPCPPM」という。 )
などが挙げられる。
本発明の方法における原料ィ匕合物である 2 べンジリデンー3 （シス一へキサヒド 口 2 イソインドリ-ルカルポニル)プロピオン酸は、特許文献 6に記載の方法により 製造することができる力 これらの方法に限定されるものではない。
本発明の方法で用いる不斉触媒は、前記した一般式 (I)で表される光学活性なピ 口リジンビスホスフィンィ匕合物とロジウム化合物、好ましくはロジウム錯体力 調製され るものであり、好ましくは一般式 (I)で表される光学活性なピロリジンビスホスフィンィ匕 合物を配位子とするロジウム錯ィ匕合物である。このようなロジウム錯ィ匕合物は特許文 献 8〜9のいずれかに記載の方法に準じて、例えば一般式 (I)で表されるウレァ型ピ 口リジンビスホスフィン化合物と、ロジウム化合物、好ましくは 1価のロジウム錯体とから 容易に調製することができる。
本発明の触媒の調製に使用されるロジウム化合物、好ましいロジウム錯体に特に制 限はないが、ロジウム錯体としては、例えば、配位子としてエチレン、 1, 5 シクロォ クタジェン又は 2, 5 ノルボルナジェンを有するロジウム錯体が好ましい。このような ロジウム錯体としては、例えば、ビス（エチレン）ロジウム—クロル錯体、（ァセチルァセ トナト）（7?—1, 5—シクロォクタジェン）ロジウム錯体、（ァセチルァセトナト）ジカルボ -ルロジウム錯体、ロジウム 1, 5 シクロォクタジェン クロル錯体、ロジウム 1, 5 シクロォクタジェン一テトラフルォロホウ酸錯体、ロジウム一 2, 5 ノルボルナジ ェン—クロル錯体、ロジウム—2, 5—ノルボルナジェンーテトラフルォロホウ酸錯体、 ロジウム一 1, 5 シクロォクタジェン一トリフルォロメタンスルホン酸錯体、ロジウム一 1, 5 シクロォクタジェン一へキサフルォロリン酸錯体等が挙げられる。また、ロジゥ ム錯体はシリカゲルやアルミナ等の不溶性の固体表面上に担持されたものでもよぐ 例えば、 CATAXAZロジウム 1, 5 シクロォクタジェン錯体等が挙げられる。 不斉触媒は、ピロリジンビスホスフィン化合物と、ロジウム化合物、好ましくはロジゥ ム錯体とを溶媒中で混合することにより調製することができる。また、反応溶媒中にこ れらを混合して反応系で直接調製してもよ ヽ。
ロジウム化合物とピロリジンビスホスフィン化合物の比は、ロジウム原子 1モルに対し て 0. 5〜10モル、好ましくは 1モルに対して 1〜5モルである。
不斉反応におけるロジウム金属の量は、原料の 2 べンジリデンー 3 （シス一へキ サヒドロ— 2—イソインドリ-ルカルポ-ル）プロピオン酸 1モルに対し、ロジウム金属を 1/2, 000〜1Z100, 000モル、好まし <は 1Z5, 000〜lZ30, 000モル、より好 ましくは 1Z10000〜1Z20000モルで用いられる。これを基質と不斉触媒とのモル 比（SZC)で示せば、 SZC力 2000〜100000、好ましくは 5000〜30000、より好 ましくは 10000〜20000となる。
本発明の方法は、触媒を固定ィ匕して行うこともできる。固定ィ匕触媒とすることにより、 触媒の分離が容易になるだけでなぐ繰り返して不斉還元反応に使用することができ る。固定ィ匕触媒に用いる不斉触媒はシリカゲルやアルミナ等の担体に担持された固 定層となったものが好ま 、。このような触媒を調製するための好ま 、ロジウム錯体 としては、 CATAXAZロジウム 1, 5 シクロォクタジェン錯体等が挙げられる。ま た、固定ィ匕触媒における基質と不斉触媒とのモル比 (SZC)は、均一触媒系のとき の値の 1Z2〜： LZ10程度、例えば、 200〜10000、好ましくは 500〜5000程度と するのが好ましいが、これに限定されるものではない。
本発明に係る不斉還元反応に用いる溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプ 口ピルアルコール等のアルコール類；トルエン、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルイ ソブチルケトン、クロ口ホルム等の有機溶媒とアルコール類との混合溶媒;又は水とァ ルコール類との混合溶媒等が挙げられる。
また、不斉還元反応における水素圧は、通常 0. l〜15MPaである。 0. l〜2MPa 、特に 0. 2〜： LMPaが好ましい。反応温度は、 0〜150°C、好ましくは 10〜100°C、 特に好ましくは 10〜50°C程度が挙げられる。
前記一般式 (I)で表されるピロリジンビスホスフィンィ匕合物及びロジウム化合物から 調製される本発明の不斉触媒は、本発明の原料ィ匕合物である 2 べンジリデンー3 （シス へキサヒドロ 2—イソインドリ-ルカルポ-ル)プロピオン酸に対する触媒 活性が極めて強ぐ後述する実施例に記載されているように、 SZCが 10000以上で も十分に反応が進行し、反応時間としては約 4時間という極めて短時間で原料の転 化率が 97%以上、通常は約 100%の転ィ匕率を達成することができる。これは、本発 明の不斉触媒が本発明の原料ィ匕合物である 2 ベンジリデン 3 （シス へキサヒ ドロ 2—イソインドリニルカルボ-ル)プロピオン酸と極めて優れた基質特異性を有 しているためと考えられる。したがって、本発明の不斉触媒による 2—べンジリデンー 3 （シス へキサヒドロ 2 イソインドリ-ルカルポ-ル）プロピオン酸の不斉還元 反応は、通常の不斉還元反応に比べて極めて短時間で反応を完了することができ、 本発明の方法における反応時間は、 0. 5〜： L00時間、 0. 5〜10時間、好ましくは 2 〜20時間、より好ましくは 2〜： L0時時間で十分な場合が多い。
本発明の方法によれば、極めて短い反応時間でほぼ 100%の転ィ匕率を達成するこ とができ、高純度で高収率で目的物質を製造することができる。
[0015] 本発明の（2S)—2 ベンジル一 3— (シス一へキサヒドロ一 2—イソインドリ-ルカ ルポニル)プロピオン酸の塩の製造方法は、通常の造塩反応として行うことができる。 即ち、前記してきた不斉還元により製造された遊離の酸に、水酸化カルシウムなどの 塩基性の物質を添加して、攪拌混合することにより行うことができる。溶媒としては水 、含水アルコールなどを使用することができる。
この方法は、前記してきた不斉還元反応で製造された遊離の酸を単離してから行う こともできるが、前述してきたように本発明の不斉還元反応による方法では高純度の 目的物を製造することができるので、目的物を単離することなぐ不斉還元反応が完 了した後の反応混合物を、必要により水又はアルコールで希釈した後、反応混合物 に直接塩基性物質を添加することにより行うこともできる。
本発明の方法により製造される塩は、結晶水を含有した水和物であってもよい。 発明の効果
[0016] 本発明に係る不斉還元方法によれば、高!、光学純度、短時間、かつ少量の触媒で 2 -ベンジリデン 3 (シス へキサヒドロ 2 イソインドリ-ルカルポ-ル）プロピ オン酸力もミチグリニドを製造することができる。
[0017] 以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例によ り何ら限定されるものではない。
なお、 2 ベンジリデン— 3— (シス—へキサヒドロ 2—イソインドリ-ルカルポ-ル )プロピオン酸は、特許文献 6に記載の方法に準じて製造した。
実施例 1
[0018] (l) SZCが 10000での製造例
2 -ベンジリデン 3 (シス -へキサヒドロ 2 イソインドリ-ルカルポ-ル）プロ ピオン酸 15g及びメタノール 59mLをオートクレーブに入れ、 PCPPM 3. 02mgと口 ジゥム 1, 5 シクロォクタジェン一クロル錯体 1. 18mgとメタノール lmLより調製 した触媒を加え（SZC= 10000)、水素圧 0. 5MPaで室温下 4時間反応させた。高 性能液体クロマトグラフィーで 2 ベンジリデン 3 （シス へキサヒドロ 2 イソィ ンドリ-ルカルポ-ル)プロピオン酸は検出されず、得られたミチグリニドの光学純度 ίま 95. l%e. e.であった。
[0019] (2) SZCが 20000での製造例
前記（1)の方法を SZCが 20000で、 16時間の反応時間で行った。その結果、高 性能液体クロマトグラフィーでの原料の残存率は 1. 27%で、光学純度は 95. 2%e. e.であった。
実施例 2
[0020] (l) SZCが 10000での製造例
実施例 1において、 PCPPM3. 02mgに代えて DCPCPPM3. 38mg (S/C= 10
000)を用いた以外は、実施例 1と同様に行った。反応後、高性能液体クロマトグラフ ィ一での 2 ベンジリデン 3 (シス へキサヒドロ 2 イソインドリ-ルカルポ-ル
)プロピオン酸の残存率は 0. 44%で、得られたミチグリニドの光学純度は 94. 6%e. e.であった。
[0021] (2) SZCが 20000での製造例
前記（1)の方法を SZCが 20000で、 16時間の反応時間で行った。その結果、高 性能液体クロマトグラフィーで原料を検出することができな力つた。生成物の光学純 度は 94. 4%e. e.であった。
実施例 3 [0022] 実施例 1において、 PCPPM3. 02mgに代えて BCPPM2. 91mgを用いた以外は 、実施例 1と同様に行った。反応後、 2 ベンジリデン— 3— (シス—へキサヒドロ 2 —イソインドリニルカルボ-ル)プロピオン酸は検出されず、得られたミチグリニドの光 学純度は 96. 6%e. e.であった。
実施例 4
[0023] 実施例 1において、 PCPPM3. 02mgに代えて、 SSR— C * PPM3. 16mgを用い た以外は、実施例 1と同様に行った。反応後、 2 ベンジリデン— 3— (シス-へキサ ヒドロー 2 イソインドリ-ルカルポ-ル）プロピオン酸の残存率は 0. 55%、得られた ミチグリニドの光学純度は 96. 3%e. e.であった。
実施例 5
[0024] (l) SZCが 10000での製造例
実施例 1において、 PCPPM3. 02mgに代えて DMPCPPM3. 44mg (S/C= l
0000)を用いた以外は、実施例 1と同様に行った。反応後、高性能液体クロマトダラ フィ一での 2 -ベンジリデン 3 (シス -へキサヒドロ 2 イソインドリ-ルカルポ- ル)プロピオン酸の残存率は 0. 02%であった。得られたミチグリニドの光学純度は 9
6. 4%e. e.であった。
[0025] (2) SZCが 20000での製造例
前記（1)の方法を SZCが 20000で、 16時間の反応時間で行った。その結果、高 性能液体クロマトグラフィーで原料を検出することはできな力つた。生成物の光学純 度は 96. 4%e. e.であった。
実施例 6
[0026] 実施例 1において、ロジウム 1, 5 シクロォクタジェン クロル錯体 1. 18mgに 代えて、ロジウム— 2, 5 ノルボルナジェン—クロル錯体 1. 10mg (S/C= 10000 )を用いた以外は、実施例 1と同様に行った。反応後、 2 ベンジリデン— 3— (シス— へキサヒドロー 2—イソインドリ-ルカルポ-ル）プロピオン酸は検出されず、得られた ミチグリニドの光学純度は 95. 5%e. e.であった。
実施例 7 [0027] 実施例 1において、ロジウム 1, 5 シクロォクタジェン クロル錯体 1. 18mgに 代えて、ロジウム—2, 5 ノルボルナジェンーテトラフルォロホウ酸錯体 1. 79mg (S ZC = 10000)を用いた以外は、実施例 1と同様に行った。反応後、 2—ベンジリデン 3 （シス へキサヒドロ 2 イソインドリ-ルカルポ-ル）プロピオン酸の残存率 は 0. 12%、得られたミチグリニドの光学純度は 96. 0%e. e.であった。
実施例 8
[0028] 実施例 1において、ロジウム 1, 5 シクロォクタジェン クロル錯体 1. 18mgに 代えて、ロジウム一 1, 5 シクロォクタジェン一トリフルォロメタンスルホン酸錯体 2. 2 4mg (SZC= 10000)を用いた以外は、実施例 1と同様に行った。反応後、 2 ベン ジリデン 3 (シス -へキサヒドロ― 2 イソインドリ-ルカルポ-ル）プロピオン酸検 出されず、得られたミチグリニドの光学純度は 95. 9%e. e.であった。
実施例 9
[0029] 実施例 1において、ロジウム 1, 5 シクロォクタジェン クロル錯体 1. 18mgに 代えて、ロジウム—1, 5 シクロォクタジェンーテトラフルォロホウ酸錯体水和物 1. 9 4mg (SZC= 10000)を用いた以外は、実施例 1と同様に行った。反応後、 2 ベン ジリデン 3 (シス -へキサヒドロ 2 イソインドリ-ルカルポ-ル）プロピオン酸の 残存率は 2. 21%、得られたミチグリニドの光学純度は 95. 9%e. e.であった。 実施例 10
[0030] 実施例 1において、 PCPPM 3. 02mgに代えて PCPPM 10. 04mgを用い、ロジ ゥム一 1, 5 シクロォクタジェン一クロル錯体 1. 18mgに代えて、固定化ロジウムで ある CATAXAZロジウム 1, 5 シクロォクタジェン錯体 328mg (S/C = 3000) を用いた以外は、実施例 1と同様に行った。反応後、 2 ベンジリデン— 3— (シス— へキサヒドロー 2—イソインドリ-ルカルポ-ル）プロピオン酸は検出されず、得られた ミチグリニドの光学純度は 95. 5%e. e.であった。
[0031] (比較例 1)
実施 ί列: Uこお 、て、 PCPPM3. 02mg【こ代えて、 (2S, 4S) N フエ二ノレ才キシ カノレポ-ノレ 4 ジフエニノレホスフイノ 2 ジフエ-ノレホスフイノメチノレピロリジン（P PPM) 3. 02mgを用いた以外は、実施例 1と同様に行った。反応後、 2 ベンジリデ ン 3 （シス へキサヒドロ 2 イソインドリ-ルカルポ-ル）プロピオン酸の残存 率は 9. 74%、得られたミチグリニドの光学純度は 94. 5%e. e.であった。
[0032] (比較例 2)
実施例 1において、 PCPPM3. 02mgに代えて、 BPPM2. 92mgを用いた以外は 、実施例 1と同様に行った。反応後、 2 ベンジリデン— 3— (シス—へキサヒドロ 2 イソインドリ-ルカルボ-ル）プロピオン酸の残存率は 10. 85%、得られたミチダリ ニドの光学純度は 96. l%e. e.であった。
以上のとおり、不斉配位子としてウレァ型ピロリジンビスホスフィンィ匕合物は、力ルバ メート型ピロリジンビスホスフィンィ匕合物よりも光学純度、反応速度及び SZCの 、ず れにおいても優れている。したがって、本発明に係る製造方法は、高い光学純度、反 応時間の短縮及び触媒量の低減を可能とする工業的に極めて優れた製造方法であ る。
実施例 11
[0033] 2 べンジリデン 3 （シス一へキサヒドロー 2 イソインドリ-ルカルポ-ル）プロ ピオン酸 15g及びメタノール 59mLをオートクレーブに入れ、 PCPPM 7. 5mgと口 ジゥム—1, 5 シクロォクタジェン クロル錯体 2. 9mgより調製した触媒をカ卩え、水 素圧 0. 5MPaで、室温下に反応させた。 4時間後反応液を取り出し、メタノール 60m L及び水酸化カルシウム 1. 7gをカ卩えて 30分間攪拌した後、水 120mLをカ卩えた。 2 時間攪拌後、結晶を濾過し、水で洗浄後乾燥してミチグリニドカルシウム塩二水和物 を得た。
産業上の利用可能性
[0034] 本発明の方法は、糖尿病治療薬として有用な式 (I)で表される (2S) 2 べンジ ルー 3 （シス一へキサヒドロー 2 イソインドリ-ルカルポ-ル）プロピオン酸又はそ の塩の効率的かつ高純度な新規な製造方法を提供するものであり、製薬分野にお いて極めて有用なものであり、産業上の利用可能性を有している。

Claims

請求の範囲
[1] 下記一般式 (I)
[化 3]
Figure imgf000018_0001
(式中、 R1は、置換基を有していてもよい炭素数 1〜10の直鎖若しくは分岐状のアル キル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいァラ ルキル基、又は置換基を有していてもよいァリール基を示す。 R2及び R3は、それぞ れ独立して、置換基を有していてもよいァリール基を示す。ピロリジン環中の *印は 当該位置の炭素原子が S配置であることを示す。 )
で表されるピロリジンビスホスフィンィ匕合物、及びロジウム化合物力 調製される不斉 触媒の存在下で、 2 べンジリデンー3 （シス一へキサヒドロー 2 イソインドリ-ル カルボ-ル）プロピオン酸を接触還元して（2S)— 2 べンジルー 3 （シス一へキサ ヒドロ 2—イソインドリ-ルカルポ-ル）プロピオン酸を製造する方法。
[2] 一般式 (I)で表されるピロリジンビスホスフィンィ匕合物の R1が、炭素数 1〜10の直鎖 若しくは分岐状のアルキル基、置換基としてァルケ-ル基を有してもょ 、フエニルァ ルキル基、又は置換基としてハロゲン原子を有して 、てもよ 、フエ-ル基である請求 項 1に記載の方法。
[3] 一般式 (I)で表されるピロリジンビスホスフィンィ匕合物の R2及び R3が、それぞれ独立 して、置換基として炭素数 1〜10のアルキル基又はアルコキシ基を有していてもよい フエニル基である請求項 1又は 2に記載の方法。
[4] 一般式（I)で表されるピロリジンビスホスフィン化合物が、（2S, 4S)—N—フエ-ル ァミノカルボ-ル 4 ジフエニルホスフイノ 2 ジフエ-ルホスフイノメチルピロリジ ン、 （2S, 4S)— N— 3, 4 ジクロロフエ-ルァミノカルボ-ルー 4 ジフエ-ルホスフ イノ一 2 ジフエ-ルホスフイノメチルピロリジン、 （2S, 4S)— N— t—ブチルァミノ力 ルポ-ル 4 ジフエニルホスフイノ 2 ジフエ-ルホスフイノメチルピロリジン、（2S , 4S)—N—メチルァミノカルボ-ルー 4 ジフエ-ルホスフィノー 2 ジフエ-ルホス フイノメチルピロリジン、（2S, 4S)— N— 1S フエ-ルェチルァミノカルボ-ルー 4— ジフエ-ルホスフィノー 2 ジフエ-ルホスフイノメチルピロリジン、（2S, 4S)— N— 1 R -フエ-ルェチルァミノカルボ-ル 4 ジフエ-ルホスフイノ 2 ジフエ-ルホス フイノメチルピロリジン、及び（2S, 4S)—N—1—（3 イソプロべ-ルフエ-ル） 1 -メチルェチルァミノカルボ-ル 4 ジフエニルホスフイノ 2 ジフエニルホスフィ ノメチルピロリジンよりなる群力 選ばれたものである請求項 1乃至 3のいずれかに記 載の方法。
[5] ロジウム化合物力 配位子としてエチレン、 1, 5 シクロォクタジェン又は 2, 5 ノ ルボルナジェンを有するロジウム錯体である請求項 1乃至 4のいずれかに記載の方 法。
[6] 請求項 1〜5のいずれかに記載の方法で製造された（2S)—2 べンジルー 3 （シ ス へキサヒドロ 2—イソインドリ-ルカルポ-ル)プロピオン酸を塩基性物質と反応 させて、（2S)—2 ベンジル一 3— (シス一へキサヒドロ一 2—イソインドリ-ルカルボ ニル)プロピオン酸の塩を製造する方法。
[7] (2S)—2 ベンジル一 3— (シス一へキサヒドロ一 2—イソインドリ-ルカルポ-ル） プロピオン酸の塩力 カルシウム塩である請求項 6に記載の方法。
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