MX2012012938A - Nuevo procedimiento de sintesis de la ivabradina y de sus sales de adicion a un acido farmaceuticamente aceptable. - Google Patents
Nuevo procedimiento de sintesis de la ivabradina y de sus sales de adicion a un acido farmaceuticamente aceptable.Info
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Abstract
Procedimiento de síntesis de la ivabradina de fórmula (I): (ver Fórmula) de sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable y de sus hidratos.
Description
NUEVO PROCEDIMIENTO DE SÍNTESIS DE LA IVABRADINA
Y DE SUS SALES DE ADICIÓN A UN ÁCIDO FARMACÉUTICAMENTE ACEPTABLE
La presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis de la ivabradina de fórmula (I):
ó 3-í3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1 ,3,4,5-tetrahidro-2 - -3-benzazepin-2-ona,
de sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable y de sus hidratos.
La ivabradina, así como sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, y más particularmente su hidrocloruro, poseen propiedades farmacológicas y terapéuticas muy interesantes, principalmente propiedades bradicardizantes, que hacen que estos compuestos sean útiles en el tratamiento o la prevención de diferentes situaciones clínicas de isquemia miocárdica tales como angina de pecho, infarto de miocardio y trastornos del ritmo asociados, así como en diferentes patologías que incluyen trastornos del ritmo, principalmente supra-ventriculares, y en la insuficiencia cardiaca.
La preparación y la utilización en terapéutica de la ivabradina y de sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, y más particularmente de su hidrocloruro, se han descrito en la patente europea EP 0 534 859. Desgraciadamente, la vía de síntesis de la ivabradina descrita en esta patente da lugar al producto esperado con un rendimiento de sólo el 1 %.
Otra vía de síntesis de la ivabradina, basada en una reacción de aminación reductora, se ha descrito en la patente europea EP 1 589 005.
La aminación reductora es una vía de acceso privilegiada para preparar aminas. En la medida en la que no requiere aislar la imina intermedia formada, esta reacción de acoplamiento entre un aldehido y una amina en presencia de un agente de reducción es ampliamente utilizada para la síntesis de moléculas de interés en el campo farmacéutico o agroquímico así como en la ciencia de los materiales.
Los protocolos experimentales aplicados clásicamente para realizar una aminación reductora son:
• bien la utilización de cantidades estequiométricas de donantes de hidruros tales como los borohidruros (NaBH4, NaBH3CN o NaBH(OAc)3),
• bien la hidrogenación catalítica.
La utilización de donantes de hidruros genera numerosos desechos y los reactivos en sí mismos son tóxicos.
En el caso de la hidrogenación catalítica, el agente de reducción es el hidrógeno molecular, que presenta un interés ecológico seguro. La síntesis descrita en la patente EP 1 589 005 sigue esta segunda vía.
En efecto, la patente EP 1 589 005 describe la síntesis del hidrocloruro de ivabradina a partir del compuesto de fórmula (II):
que se somete a una reacción de hidrogenación catalítica en presencia de hidrógeno y de un catalizador de paladio para dar lugar al compuesto de fórmula (III) :
que, sin ser aislado, se hace reaccionar, en presencia de hidrógeno y de un catalizador de paladio, con el compuesto de fórmula (IV) :
para dar lugar a la ivabradina de fórmula (I), en forma de hidrocloruro.
El inconveniente de esta vía de síntesis es utilizar un catalizador de paladio.
El paladio, como el rodio, el rutenio o el iridio, metales utilizados igualmente para catalizar las reacciones de aminación reductora, es un metal precioso cuya baja disponibilidad y, consecuentemente, precio elevado, así como toxicidad limitan el interés.
La presente solicitud describe una vía de síntesis de la ivabradina que permite evitar la utilización de un metal precioso.
En efecto, la presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis de la ivabradina de fórmula (I):
caracterizado porque se somete el compuesto de fórmula (V)
a una reacción de aminación reductora por la amina de fórmula
(VI) :
en presencia de un catalizador a base de hierro,
en presencia o no de ??-óxido de trimetilamina,
bajo presión de dihidrógeno,
en un disolvente orgánico o una mezcla de disolventes orgánicos.
Al contrario que los derivados de metales preciosos, éstos de hierro son en general no tóxicos y las sales de hierro están presentes en abundancia en la naturaleza. Son especies metálicas no nocivas para el medioambiente. La presente invención propone la utilización de complejos de hierro que son además fáciles de manipular.
Los complejos de hierro son conocidos por catalizar reacciones de aminación reductora en presencia de hidruros sililados (Enthaler S. ChemCatChem 2010, 2, 1411-1415) pero sólo dos ejemplos en la bibliografía describen una aminación reductora basada en una hidrogenación catalítica (Bhanage B. M. et al Tet. Lett. 2008, 49, 965-969; Beller M. et al. Chem Asían J. 2011 , 6, 2240-2245).
Las condiciones de operación descritas por Bhanage requieren la presencia de un complejo hidrosoluble compuesto por una sal de hierro (II) y EDTA en un medio llevado a alta temperatura y alta presión de hidrógeno.
La aplicación de las condiciones de operación descritas en esta publicación a la preparación de la ivabradina no ha permitido obtener el producto esperado.
La tabla siguiente recapitula los ensayos efectuados en un autoclave de 20 mL en presencia de 4mL de agua desgaseada, bajo 30 bares de hidrógeno durante 18h. Las reacciones se han realizado a la escala de 0.5 mmoles con una relación aldehido/amina de 1/1.5 (salvo la línea 1 : aldehido/amina (1/1) y adición de 1% de ácido p-tolueno sulfónico). Las cantidades en % molar se calculan respecto al aldehido.
NTf es la abreviatura para trifluorometanosulfonamida.
Tabla 1. Resultados de las reacciones de aminación reductora catalizadas por las sales de hierro (II)
La publicación de Beller describe la aminación reductora de diversos aldehidos por derivados de anilina en presencia de Fe3(CO) 2 en tolueno bajo 50 bares de hidrógeno a 65°C.
La aplicación de las condiciones descritas en esta publicación a la preparación de la ivabradina no ha permitido obtener el producto esperado.
La tabla siguiente recapitula los ensayos que se han efectuado en presencia de 1.7% molar de Fe3(CO)i2 en diversos disolventes a 65°C bajo 25 bares de hidrógeno durante 18h.
Las reacciones se han efectuado en una autoclave de 20 mL en presencia de 4 mL de disolvente desgaseado.
Los ensayos se han realizado a la escala de 1 mmol con una relación aldehido/amina de 1/1 con 1% de ácido p-tolueno sulfónico.
Tabla 2. Resultados de las reacciones de aminación reductora catalizadas por Fe3(CO)12
De manera preferente, el catalizador a base de hierro utilizado en la reacción de aminación reductora del compuesto de fórmula (V) por el compuesto de fórmula (VI) posee la fórmula general siguiente:
en la que Ri, R2, R3 y R representan de manera independiente:
• un átomo de hidrógeno, o
• un grupo -S1R5R6R7, en el que R5, R6 y R7, representan de manera independiente un grupo alquilo(Ci-Ce) lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, o un grupo aromático o heteroaromático sustituido opcionalmente, o
• un grupo aromático o heteroaromático, sustituido opcionalmente, o
• un grupo alquilo(Ci-Ce) lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, o
• un grupo electroatrayente, o
• una amina alifática, aromática, heteroaromática o que porta un grupo electroatrayente, o
• un éter alifático, aromático o heteroaromático,
o R1 y R2, o R2 y R3, o R3 y R4 forman de dos en dos con los átomos de carbono a los que están unidos un carbociclo o un heterociclo que posee 3 a 7 eslabones,
X representa:
• un átomo de oxígeno, o
• un grupo -NH, o un átomo de nitrógeno sustituido con un grupo alifático, aromático, heteroaromático o electroatrayente, o
• un grupo -PH, o un átomo de fósforo sustituido con uno o varios grupos alifáticos, aromáticos o electroatrayentes, que forman preferentemente un grupo fosfino, fosfito, fosfonito, fosforamidita, fosfinito, fosfolano o fosfoleno, o
• un átomo de azufre,
Li, l_2 y L3 representan de manera independiente un grupo carbonilo, nitrilo, isonitrilo, heteroaromático, fosfino, fosfito, fosfonito, fosforamidita, fosfinito, fosfolano, fosfoleno, amina alifática, amina aromática, amina heteroaromática, amina que porta un grupo electroatrayente, éter alifático, éter aromático, éter heteroaromático, sulfona, sulfóxido, sulfoximina, o un carbeno /V-heterocíclico que posee una de las dos fórmulas siguientes:
en la que Y y Z representan de manera independiente un átomo de azufre o de oxígeno, o un grupo NR8, en el que R8 representa un grupo alquilo sustituido opcionalmente, un grupo aromático o heteroaromático sustituido opcionalmente,
K representa un átomo de carbono o de nitrógeno,
R9, Río representan de manera independiente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo sustituido opcionalmente, un grupo aromático o heteroaromático sustituido opcionalmente, un átomo de halógeno, un éter
alifático, aromático o heteroaromático, una amina alifática, aromática o heteroaromática,
o Rg y R-io forman de dos en dos con los átomos a los que están unidos un carbociclo o un heterociclo que posee 3 a 7 eslabones,
o
en la que Rn y Ri2 representan de manera independiente un grupo alquilo sustituido opcionalmente, un grupo aromático y n es 1 o 2 heteroaromático sustituido opcionalmente.
Un grupo electroatrayente es un grupo que atrae a los electrones más de lo que lo haría un átomo de hidrógeno que ocupara la misma posición en la molécula.
Entre los grupos electroatrayentes se pueden citar a título no limitativo los grupos siguientes: éster, ácido, nitrilo, aldehido, cetona, amida, nitro, sulfona, sulfóxido, sulfoximina, sulfonamida o diéster fosfórico.
En un modo de realización de la invención, el catalizador a base de hierro utilizado en la reacción de aminación reductora del compuesto de fórmula (V) por el compuesto de fórmula (VI) tiene la fórmula general siguiente:
I | R4 (VI I I)
Fe
oc^ i Nco
co
en la que R2 y R3 representan cada uno un átomo de hidrógeno o forman junto con los átomos de carbono a los que están unidos un carbociclo o un heterociclo que posee 3 a 7 eslabones,
y R1 y R4 representan de manera independiente:
• bien un grupo -SiR5R6R7, en el que R5, R6 y R7, representan de manera independiente un grupo alquilo(CrC6) lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, o un grupo arilo sustituido opcionalmente,
• bien un grupo aromático o heteroaromático, sustituido opcionalmente,
• bien un grupo alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, sustituido opcionalmente.
El catalizador de fórmula (VIII) utilizado en la reacción de aminación reductora del compuesto de fórmula (V) por el compuesto de fórmula (VI) se elige preferentemente entre los catalizadores siguientes:
En otro modo de realización de la invención, el catalizador a base de hierro utilizado en la reacción de aminación reductora del compuesto de fórmula (V) por el compuesto de fórmula (VI) tiene la fórmula general siguiente:
en la que R2 y R3 representan cada uno un átomo de hidrógeno o forman junto con los átomos de carbono a los que están unidos un carbociclo o un heterociclo que posee 3 a 7 eslabones,
y R1 y R4 representan de manera independiente:
• bien un grupo -S1R5R6R7, en el que R5, R6 y R7, representan de manera independiente un grupo alquilo(C -C6) lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, o un grupo aromático o heteroaromático sustituido opcionalmente,
• bien un grupo aromático o heteroaromático, sustituido opcionalmente,
• bien un grupo alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, sustituido opcionalmente.
El catalizador de fórmula (XIII) utilizado en la reacción de aminación reductora del compuesto de fórmula (V) por el compuesto de fórmula (VI) se elige preferentemente entre los catalizadores siguientes:
En otro modo de realización de la invención, el catalizador a base de hierro utilizado en la reacción de aminación reductora del compuesto de fórmula (V) por el compuesto de fórmula (VI) tiene la fórmula siguiente:
En otro modo de realización de la invención, el catalizador a base de hierro utilizado en la reacción de aminación reductora del compuesto de fórmula (V) por el compuesto de fórmula (VI) tiene la fórmula siguiente:
La cantidad de catalizador aplicada en la reacción de aminación reductora del compuesto de fórmula (V) por el compuesto de fórmula (VI) está comprendida entre 1% y 10% molar respecto al aldehido.
La cantidad de A/-óxido de trimetilamina aplicada en la reacción de aminación reductora del compuesto de fórmula (V) por el compuesto de fórmula (VI) está comprendida entre 0 y 3 equivalentes respecto al catalizador, más preferentemente entre 0.5 y 1.5 equivalentes respecto al catalizador.
La presión de dihidrógeno durante la reacción de aminación reductora del compuesto de fórmula (V) por el compuesto de fórmula (VI) está comprendida preferentemente entre 1 y 20 bares, más preferentemente entre 1 y 10 bares, aún más preferentemente entre 1 y 5 bares.
Entre los disolventes que pueden utilizarse para efectuar la reacción de aminación reductora del compuesto de fórmula (V) por el compuesto de
fórmula (VI), se pueden citar a título no limitativo los alcoholes, preferentemente etanol, isopropanol, trifluoroetanol, terc-butanol o metanol, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetonitrilo y dioxano.
El disolvente utilizado preferentemente para efectuar la reacción de 5 aminación reductora del compuesto de fórmula (V) por el compuesto de fórmula (VI) es etanol.
La temperatura de la reacción de aminación reductora entre el compuesto de fórmula (V) y el compuesto de fórmula (VI) está comprendida preferentemente entre 25 y 100°C, más preferentemente entre 50 y 100°C, aún i o más preferentemente entre 80 y 100°C.
Los ejemplos siguientes ¡lustran la invención.
Las purificaciones por cromatografía en columna se efectúan en gel de sílice 70-230 mesh.
Los espectros de RMN 1H se registran a 400 MHz.
5 Los desplazamientos químicos se expresan en ppm (referencia interna TMS).
Las abreviaturas siguientes se han utilizado para calificar los picos: singlete (s), doblete (d), doblete de doblete (dd), triplete (t), cuadruplete (q), multiplete (m).
20 Los catalizadores utilizados en el procedimiento de la invención pueden prepararse según los métodos descritos en las publicaciones siguientes: Synlett 1992, p1002-1004, Synlett 1993, p924-926 y Advanced Synthesis and Catalysis 2012, 354 (4), p597-601.
Procedimiento general A de preparación de la 3-{3-NT(7S)-3.4- 5 dimetoxibic¡clor4.2.01octa-1,3,5-trien-7-il1metil metihamino1propil)-7.8-
dimetoxi-1.3.4.5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona
En un autoclave limpio y seco de acero inoxidable, se introducen bajo atmósfera de argón 1 mmol de [(7S)-3,4-dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1 ,3,5-trien-7-il]-A/-metilmetanamina y 1 mmol de 3-(7,8-dimetoxi-2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)propanal. La mezcla se desgasea con tres ciclos vacío/argón y se añaden 2 mL de etanol destilado y desgaseado. La disolución se agita una hora a 85°C.
Se prepara una mezcla 5% molar de complejo de hierro y 5% molar de /V-óxido de trimetilamina en 1 mL de etanol durante 30 minutos en un tubo de Schlenk bajo atmósfera de argón y se introduce en la autoclave.
La autoclave se pone bajo presión de hidrógeno (5 bares) y el medio de reacción se agita 16 horas a 85°C; después la autoclave se lleva a temperatura ambiente y se descomprime.
El medio de reacción se filtra sobre alúmina neutra desactivada (3% de agua) utilizando acetato de etilo como disolvente.
El producto bruto se purifica en gel de sílice (eluyente: pentano/acetato de etilo (95/5) con 0.5% de trietilamina) para obtener el producto esperado.
Procedimiento general B de preparación de la 3-(3-Kr(7S)-3.4-dimetoxibiciclor4.2.01octa-1.3.S-tr8en-7-inmetil (metinamino1propil -7.8-dimetoxi-1.3.4,5-tetrahidro-2tf-3-benzazep¡n-2-ona
En un autoclave limpio y seco de acero inoxidable, se introducen bajo atmósfera de argón 1 mmol de [(7S)-3,4-dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1 ,3,5-trien-7-il]-/V-metilmetanamina y 1 mmol de 3-(7,8-d¡metoxi-2-oxo-1 , 2,4,5-tetrahidro-3 - -3-benzazepin-3-il)propanal. La mezcla se desgasea con tres ciclos vacío/argón y se añaden 3 ml_ de etanol destilado y desgaseado. La disolución se agita una hora a 85°C. El complejo de hierro (5% en moles) se añade bajo argón.
El autoclave se pone bajo presión de hidrógeno (5 bares) y el medio de reacción se agita 16 horas a 85°C; después el autoclave se lleva a temperatura ambiente y se descomprime.
El medio de reacción se filtra sobre alúmina neutra desactivada (3% de agua) utilizando acetato de etilo como disolvente.
El producto bruto se purifica en gel de sílice (eluyente: pentano/acetato de etilo (95/5) con 0.5% de trietilamina) para obtener el producto esperado.
EJEMPLO 1
La 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona se prepara según el procedimiento general A en presencia del catalizador de hierro de fórmula (IX).
Rendimiento = 61%
RMN 1H (CDCI3): d = 6.67 y 6.64 (2s, 2H); 6.55 y 6.50 (2s, 2H); 3.79 y 3.78 (2s, 12H); 3.76 (s, 2H); 3. 67 (m, 2H); 3.45 (m, 3H); 3.17 (dd, 1 H); 2.99 (m, 2H); 2.65 (m, 2H); 2.50 (dd, 1 H); 2.37 (t, 2H); 2.26 (s, 3H); 1.72 (q, 2H).
EJEMPLO 2
La 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1 ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona se prepara según el procedimiento general A en presencia del catalizador de hierro de fórmula (X).
Rendimiento = 63%
EJEMPLO 3
La 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibicicloi4.2.0]octa-1 ,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1 ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepi se prepara según el procedimiento general A en presencia del catalizador de hierro de fórmula (XI).
Rendimiento = 79%
EJEMPLO 4
La 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1 ,3,4,5-tetrahidro-2 -/-3-benzazepin-2-ona se prepara según el procedimiento general A en presencia del catalizador de hierro de fórmula (XII).
Rendimiento = 68%
EJEMPLO 5
La 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2 - -3-benzazepin-2-ona se prepara según el procedimiento general B en presencia del catalizador de hierro de fórmula (XIV)·
Rendimiento = 68%
EJEMPLO 6
La 3-{3-[{[(7S)-3,4-d¡metoxibiciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1 ,3,4,5-tetrah¡dro-2H-3-benzazepin-2-ona se prepara según el procedimiento general B en presencia del catalizador de hierro de fórmula (XV).
Rendimiento = 68%
EJEMPLO 7
La 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1
se prepara según el procedimiento general B en presencia del catalizador de hierro de fórmula (XVI).
Rendimiento = 59%
EJEMPLO 8
La 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trien-7-illmetilKmeti aminolpropil^.S-dimetoxi-I .S^.B-tetrahidro^H-S-benzazepin^-ona se prepara según el procedimiento general B en presencia del catalizador de hierro de fórmula (XVII).
Rendimiento = 48%
Claims (15)
1.- Procedimiento de síntesis de la ivabradina de fórmula (I): caracterizado porque se somete el compuesto de fórmula (V) a una reacción de aminación reductora por la amina de fórmula (VI) en presencia de un catalizador a base de hierro, en presencia o no de /V-óxido de trimetilamina, bajo una presión de dihidrógeno comprendida entre 1 y 20 bares. En un disolvente orgánico o una mezcla de disolventes orgánicos, a una temperatura comprendida entre 25 y 100°C.
2.- Procedimiento de síntesis según la reivindicación 1, caracterizado porque el catalizador a base de hierro posee la fórmula general siguiente: en la que Ri, R2, R3 y R4 representan de manera independiente: • un átomo de hidrógeno, o • un grupo -SÍR5R6R7, en el que R5, R6 y R7, representan de manera independiente un grupo alquilo(Ci-Ce) lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, o un grupo aromático o heteroaromático sustituido opcionalmente, o • un grupo aromático o heteroaromático, sustituido opcionalmente, o • un grupo alquilo(Ci-Ce) lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, o • un grupo electroatrayente, o • una amina alifática, aromática, heteroaromática o que porta un grupo electroatrayente, o • un éter alifático o aromático, heteroaromático, o R1 y R2, o R2 y R3, o R3 y R4 forman de dos en dos con los átomos de carbono a los que están unidos un carbociclo o un heterociclo que posee 3 a 7 eslabones, X representa: • un átomo de oxígeno, o • un grupo -NH, o un átomo de nitrógeno sustituido con un grupo alifático, aromático, heteroaromático o electroatrayente, o • un grupo -PH, o un átomo de fósforo sustituido con uno o varios grupos alifáticos, aromáticos o electroatrayentes, o • un átomo de azufre, Li, L2 y L3 representan de manera independiente un grupo carbonilo, nitrito, isonitrilo, heteroaromático, fosfino, fosfito, fosfonito, fosfora mi dita, fosfinito, fosfolano, fosfoleno, amina alifática, amina aromática, amina heteroaromática, amina que porta un grupo electroatrayente, éter alifático, éter aromático, éter heteroaromático, sulfona, sulfóxido, sulfoximina, o un carbeno A/-heterocíclico que posee una de las dos fórmulas siguientes: en la que Y y Z representan de manera independiente un átomo de azufre o de oxígeno, o un grupo NR8, en el que R8 representa un grupo alquilo sustituido opcionalmente, un grupo aromático o heteroaromático sustituido opcionalmente, K representa un átomo de carbono o de nitrógeno, R9, R10 representan de manera independiente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo sustituido opcionalmente, un grupo aromático o heteroaromático sustituido opcionalmente, un átomo de halógeno, un éter alifático, aromático o heteroaromático, una amina alifática, aromática o heteroaromática, o Rg y R10 forman de dos en dos con los átomos a los que están unidos un carbociclo o un heterociclo que posee 3 a 7 eslabones, o en la que R y R12 representan de manera independiente un grupo alquilo sustituido opcionalmente, un grupo aromático y n es 1 o 2 heteroaromático sustituido opcionalmente.
3.- Procedimiento de síntesis según la reivindicación 2, caracterizado porque el catalizador a base de hierro posee la fórmula general siguiente: en la que F¾ y R3 representan cada uno un átomo de hidrógeno o forman junto con los átomos de carbono a los que están unidos un carbociclo o un heterociclo que posee 3 a 7 eslabones, y R1 y R4 representan de manera independiente: • bien un grupo -SiR5R6R7l en el que R5, R6 y R7, representan de manera independiente un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, o un grupo arilo sustituido opcionalmente, • bien un grupo aromático o heteroaromático, sustituido opcionalmente, • bien un grupo alquilo (CrC6) lineal o ramificado, sustituido opcionalmente.
4.- Procedimiento de síntesis según la reivindicación 3, caracterizado porque el catalizador a base de hierro se elige entre:
5.- Procedimiento de síntesis según la reivindicación 2, caracterizado porque el catalizador a base de hierro posee la fórmula general siguiente: en la que F¾ y R3 representan cada uno un átomo de hidrógeno o forman junto con los átomos de carbono a los que están unidos un carbociclo o un heterociclo que posee 3 a 7 eslabones, y R1 y R4 representan de manera independiente: • bien un grupo -SiR5R6R7, en el que Rs, R6 y R7 representan de manera independiente un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, o un grupo aromático o heteroaromático sustituido opcionalmente, • bien un grupo aromático o heteroaromático, sustituido opcionalmente, • bien un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, sustituido opcionalmente.
6.- Procedimiento de síntesis según la reivindicación 5, caracterizado porque el catalizador a base de hierro se elige entre:
7.- Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado porque el catalizador a base de hierro tiene la fórmula siguiente:
8.- Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado porque el catalizador a base de hierro tiene la fórmula siguiente:
9. - Procedimiento de síntesis según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque la cantidad de catalizador aplicada en la reacción de aminación reductora está comprendida entre 1% y 10% molar respecto al aldehido.
10. - Procedimiento de síntesis según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque la cantidad de N-óxido de trimetilamina aplicada en la reacción de aminación reductora está comprendida entre 0 y 3 equivalentes respecto al catalizador.
11. - Procedimiento de síntesis según la reivindicación 10, caracterizado porque la cantidad de N-óxido de trimetilamina aplicada en la reacción de aminación reductora está comprendida entre 0.5 y 1.5 equivalentes respecto al catalizador.
12. - Procedimiento de síntesis según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , caracterizado porque la presión de dihidrógeno durante la reacción de aminación reductora está comprendida entre 1 y 10 bares.
13. - Procedimiento de síntesis según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque el disolvente de la reacción de aminación reductora es un alcohol.
14. - Procedimiento de síntesis según la reivindicación 13, caracterizado porque el disolvente de la reacción de aminación reductora es etanol.
15. - Procedimiento de síntesis según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque la temperatura de la reacción de aminación reductora está comprendida entre 50 y 100°C.
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