PT2607353E - Novo processo de síntese da ivabradina e dos seus sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico - Google Patents
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Description
1 DESCRIÇÃO "Novo processo de síntese da ivabradina e dos seus sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico"
Domínio Técnico A invenção presente diz respeito a um processo de síntese da ivabradina com a fórmula (I):
ou 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[ 4.2.0]octa-1, 3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2i7-3-benzazepin-2-ona, dos seus sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico e dos seus hidratos. A ivabradina, bem os como seus sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico, e mais especificamente o seu cloridrato, possuem propriedades farmacológicas e terapêuticas muito interessantes, 2 nomeadamente propriedades bradicardisantes, que tornam estes compostos úteis no tratamento ou na prevenção das diferentes situações clinicas de isquémia do miocárdio tais como a angina de peito, o enfarte do miocárdio e as perturbações do ritmo associadas, bem coo nas diferentes patologias comportando perturbações do ritmo, nomeadamente supra-ventriculares, e na insuficiência cardíaca. A preparação e a utilização em terapêutica da ivabradina e dos seus sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico, e mais especificamente o seu cloridrato, foram descritos na patente Europeia EP 0 534.859. Infelizmente, a via de síntese da ivabradina descrita nesta patente apenas conduz ao produto pretendido com um rendimento de 1 %.
Outra via de síntese da ivabradina, baseada sobre uma reacção de aminação redutora, foi descrita na patente Europeia EP 1.589.005. A aminação redutora é uma via de acesso privilegiada para a preparação de aminas. Na medida em que ela não obriga a isolar a imina intermediária formada, esta reacção de acoplamento entre um aldeído e uma amina na presença de um agente redutor é largamente utilizada para a síntese de moléculas com interesse no domínio farmacêutico ou agro-químico, bem como na ciência dos materiais. 3
Os protocolos experimentais classicamente utilizados para se conduzir uma aminação redutora são: • quer a utilização de quantidades estequiométricas de doadores de hidreto tais como os borohidretos (NaBH4, NaBH3CN ou
NaBH (OAc) 3) , • quer a hidrogenação catalítica. A utilização de doadores de hidreto gera numerosos efluentes e os próprios reagentes são tóxicos.
No caso da hidrogenação catalítica, o agente redutor é o hidrogénio molecular, o que apresenta um determinado interesse ecológico. A síntese descrita na patente EP 1.589.005 segue esta segunda via.
Com efeito, a patente EP 1.589.005 descreve a síntese do cloridrato da ivabradina a partir do composto com a fórmula (II): h3co h3ço
(II) que é submetido a uma reacção de hidrogenação catalítica na presença de hidrogénio e de um catalisador de paládio, para levar ao composto com a fórmula (III) : 4 4
%co H3co que, sem ser isolado, se faz reagir em presença de hidrogénio e de um catalisador com paládio, com o composto com a fórmula (IV):
para conduzir à ivabradina com a fórmula (I), sob a forma do seu cloridrato. 0 inconveniente desta via sintética é o de se utilizar um catalisador com paládio. 0 paládio, tal como o ródio, o ruténio ou o iridio que são metais igualmente utilizados para a catálise de reacções de aminação redutora, é um metal precioso cuja disponibilidade é fraca, e consequentemente o seu preço é elevado, e bem como a sua toxicidade, são limitativos do seu interesse. 0 pedido presente descreve uma via de síntese da ivabradina que permite uma libertação em relação à utilização de um metal precioso.
Com efeito, a invenção presente diz respeito a um processo de síntese da ivabradina com a fórmula (I): 5
ο caracterizado por se submeter o composto com a fórmula (V) :
a uma reacção de aminação redutora pela amina com a fórmula (VI):
na presença de um catalisador baseado em ferro, com a fórmula (VII):
-Fe Li l nL3 l2 (VH) na qual Ri, R2, R3 e R4 representam de um modo independente: o um átomo de hidrogénio, ou 6 o um grupo -SiRsReR?, no qual R5, R6 e R7, representam independentemente um grupo alquilo (Ci-Cõ) linear ou ramificado, opcionalmente substituído, ou um grupo aromático ou heteroaromático opcionalmente substituído, ou o um grupo aromático ou heteroaromático, opcionalmente substituído, ou o ou grupo alquilo (Ci-C6) linear ou ramificado, opcionalmente substituído, ou o um grupo electroatractor, ou o uma amina alifática, aromática, heteroaromática ou portadora de um grupo electroatractor, ou o um éter alifático, aromático ou heteroaromático, em que Ri e R2, ou R2 e R3, ou R3 e R4 formem dois a dois com os átomos de carbono a que se ligam um carbociclo ou um heterociclo possuindo 3 a 7 átomos anelares, X represente: 7 • um átomo de oxigénio, ou • ou grupo -NH, ou um átomo de azoto substituído com um grupo alifático, aromático, heteroaromático ou electroatractor, ou • ou grupo -PH, ou um átomo de fósforo substituído com um ou mais grupos alifáticos, aromáticos ou electroatractores, formando preferivelmente um grupo fosfina, fosfito, fosfonito, fosforamidito, fosfinito, fosfolano ou fosfoleno, ou • um átomo de enxofre,
Li, L2 e L3 representem independentemente um grupo carbonilo, nitrilo, isonitrilo, heteroaromático, fosfina, fosfito, fosfonito, fosforamidito, fosfinito, fosfolano, fosfoleno, amina alifática, amina aromática, amina heteroaromática, amina portadora de um grupo electroatractor, éter alifático, éter aromático, éter heteroaromático, sulfona, sulfóxido, sulfoximina, ou um carbeno N-heterocíclico possuindo uma das duas fórmulas seguintes: 8 8 z /
y na qual Y e Z representem independentemente um átomo de enxofre ou de oxigénio, ou um grupo NRs, no qual R8 represente um grupo alquilo opcionalmente substituído, um grupo aromático ou heteroaromático opcionalmente substituído, K represente um átomo de carbono ou de azoto, R9, Rio representem independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo opcionalmente substituído, um grupo aromático ou heteroaromático opcionalmente substituído, um átomo de halogéneo, um éter alifático, aromático ou heteroaromático, uma amina alifática, aromática ou heteroaromática, ou R9 e Rio formem dois a dois, com os átomos que se ligam, um carbociclo ou um heterociclo possuindo 3 a 7 membros, ou R| κ r R12 1
9 na qual Rn e Rn representem independentemente um grupo alquilo opcionalmente substituído, um grupo aromático ou heteroaromático opcionalmente substituído, e n seja igual a 1 ou a 2, na presença ou não de W-óxido de trimetilamina, sob pressão de dihidrogénio, num solvente orgânico ou numa mistura de solventes orgânicos.
Ao contrário dos derivados de metais preciosos, os do ferro são em geral não tóxicos e os sais de ferro estão abundantemente presentes na natureza. Trata-se de espécies metálicas não nocivas para ao ambiente. A invenção presente propõe a utilização de complexos do ferro que são, por outro lado, fáceis de manipular.
Os complexos de ferro são conhecidos como catalisadores das reacções de aminação redutora na presença de hidretos sililados (Enthaler S. ChemCatChem 2010, 2, 1411-1415) mas só dois exemplos na literatura descrevem uma aminação redutora baseada sobre uma hidrogenação catalítica (Bhanage B. M., et al., Tet. Lett. 2008, 49, 965-969; Beller M., et al., Chem. Asian J. 2011, 6, 2240-2245). 10
As condições operatórias descritas por Bhanage obrigam à presença de um complexo hidrossolúvel constituído por um sal de ferro (II) e de EDTA num meio levado a uma temperatura elevada e sob uma pressão alta de hidrogénio. A aplicação das condições operatórias descritas naquela publicação à preparação da ivabradina não permitiu obter o produto pretendido. A tabela que se segue recapitula os ensaios efectuados numa autoclave de 20 mL na presença de 4 mL de água desgaseifiçada, sob 30 bar de hidrogénio durante 18 h. Realizaram-se as reacções a uma escala de 0,5 mmol, com uma relação entre aldeído/amina de 1/1,5 (excepto na linha 1: aldeído/amina (a 1/1) e a adição de 1 % de ácido p-toluenossulfónico). As quantidades em % molar são calculadas em relação ao aldeído. NTf é a abreviatura para trifluorometanossulfonamida.
Tabela 1. Resultados das reacções de aminação redutora catalisada por saís de ferro (II)
Sal deferro(ll) (mol %) Quantidade (mol %) de EDTANa2 I Temperatura | (°C) Observações j 1 FeS04.7 H20 (2) 10 I 150 0 % de ivabradina - j degradação j 2 FeS04.7 H20 (2) 10 | 85 0 % de ivabradina j 3 FeCI2.4 H20 (5) 10 I 85 0 % de ivabradina j 4 FeBr2.4H20 (5) 10 ! 85 0 % de ivabradina j 11 11 Temperatura (°C) 85 85
Sal de ferro(ll) (mol %)
Fe(BF4)2.6H20 (5) Fe(NTf2)2.6H20 (5)
Quantidade (mol %) de EDTANa2 10
To"
Observações 0 % de ivabradina 0 % de ivabradina A publicação de Beller descreve a aminação redutora de diversos aldeídos por derivados de anilina na presença de Fe3 (CO) 12 e em tolueno sob 50 bar de hidrogénio a 65°C. A aplicação das condições descritas naquela publicação à preparação da ivabradina não permitiu obter o produto pretendido. A tabela seguinte recapitula os ensaios que foram efectuados na presença de 1,7 % molar de Fe3 (CO) 12 em diversos solventes a 65°C sob 25 bar de hidrogénio durante 18 h.
Levaram-se a cabo as reacçoes numa autoclave de 20 mL na presença de 4 mL do solvente desgaseifiçado.
Levaram-se a cabo os ensaios a uma escala de 1 mmol com uma razão de aldeído/amina de 1/1 e com 1 % de ácido p-toluenossulfónico
Tabela 2. Resultados das reacçoes de aminação redutora catalisada por Fe3 (CO) 12 12 12 Solvente Observações \ 1 j tolueno 0 % de ivabradina j 2! diclorometano 0 % de ivabradina j 31 tetrahidrofurano 0 % de ivabradina \ 4! N-metilpirrolidona 0 % de ivabradine j
Um grupo electroatractor é um grupo que atrai os electrões mais do que o faria um átomo de hidrogénio que ocupasse a mesma posição na molécula.
Entre os grupos electroatractores podem citar-se a titulo não limitativo os seguintes grupos: éster, ácido, nitrilo, aldeído, cetona, amida, nitro, sulfona, sulfóxido, sulfoximina, sulfonamida ou diéster fosfórico.
Num modo de concretização da invenção, o catalisador baseado em ferro que se utilizou na reacção de aminação redutora do composto com a fórmula (V) pelo composto com a fórmula (VI) tem a fórmula geral seguinte:
(vm) .Fe ocr | scó co na qual R2 e R3 representam cada um deles um átomo de hidrogénio, ou formam em conjunto com os átomos de carbono a que se ligam um carbociclo ou um heterociclo 13 possuindo 3 a 7 membros, e Ri e R4 representam independentemente: • quer um grupo -SiR5R6R7, no qual Rs, Rõ e R7 representem independentemente um grupo alquilo (Ci-C6) linear ou ramificado, opcionalmente substituído, ou um grupo arilo opcionalmente substituído, • quer um grupo aromático ou heteroaromático, opcionalmente substituído, • quer ainda um grupo alquilo (Ci-C6) linear ou ramificado, opcionalmente substituído. 0 catalisador com a fórmula (VIII) utilizado na reacção de aminação redutora do composto com a fórmula (V) pelo composto com a fórmula (VI) é seleccionado preferivelmente de entre os seguintes catalisadores:
Noutra concretização da invenção, o catalisador à base de ferro utilizado na reacção de aminação redutora do 14 composto com a fórmula (V) pelo composto com a fórmula (VI) tem a seguinte fórmula geral:
na qual R2 e R3 representem cada um deles um átomo de hidrogénio ou formem em conjunto com os átomos de carbono a que se ligam um carbociclo ou um heterociclo possuindo 3 a 7 membros, e Ri e R4 representem independentemente: • quer um grupo -SiR5R6R7, no qual R5, Rõ e R7 representem independentemente um grupo alquilo (Ci-C6) linear ou ramificado, opcionalmente substituído, ou um grupo aromático ou heteroaromático opcionalmente substituído, • quer um grupo aromático ou heteroaromático, opcionalmente substituído, • quer ainda um grupo alquilo (Ci-C6) linear ou ramificado, opcionalmente substituído. 0 catalisador com a fórmula (XIII) utilizado na reacção de aminação redutora do composto com a fórmula (V) pelo composto com a fórmula (VI) é seleccionado preferivelmente de entre os seguintes catalisadores: 15
Noutra concretização da invenção, o catalisador à base de ferro utilizado na reacção de aminação redutora do composto com a fórmula (V) pelo composto com a fórmula (VI) tema a fórmula seguinte:
(XVD
Noutra concretização da invenção, o catalisador à base de ferro utilizado na reacção de aminação redutora do composto com a fórmula (V) pelo composto com a fórmula (VI) tema a fórmula seguinte:
Ph
Ph o
Ph I .Fe
Ph (XVII) OC | "CO CÔ A quantidade de catalisador utilizada na reacção de aminação redutora do composto com a fórmula (V) pelo composto com a fórmula (VI) está compreendida entre 1 % e 10 %, molar, em relação ao aldeído 16 16 A utilizado na fórmula (V) compreendida catalisador, equivalentes quantidade de iV-óxido de trimetilamina reacção de aminação redutora do composto com a pelo composto com a fórmula (VI) está entre 0 e 3 equivalentes, em relação ao mais preferivelmente entre 0,5 e 1,5 em relação ao catalisador. A pressão de dihidrogénio durante a reacção de aminação redutora do composto com a fórmula (V) pelo composto com a fórmula (VI) está compreendida de preferência entre 1 e 20 bar, mais preferivelmente entre 1 e 10 bar, ainda mais preferivelmente entre 1 e 5 bar.
De entre os solventes que se podem utilizar para conduzir a reacção de aminação redutora do composto com a fórmula (V) pelo composto com a fórmula (VI), podem citar-se a titulo não limitativo os álcoois, preferivelmente o etanol, o isopropanol, o trifluoroetanol, o terc-butanol ou o metanol, o tetrahidrofurano, o acetato de etilo, o acetonitrilo e o dioxano. o solvente preferivelmente utilizado para a reacção de aminação redutora do composto com a fórmula (V) pelo composto com a fórmula (VI) é o etanol. A temperatura da reacção de aminação redutora do composto com a fórmula (V) pelo composto com a fórmula (VI) está preferivelmente compreendida entre 25 e 100°C, mais 17 preferivelmente entre 50 e 100°C, ainda mais preferivelmente entre 80 e 100°C.
Os exemplos adiante ilustram a invenção.
As purificações por cromatografia em coluna são levadas a cabo sobre gel de sílica de 70-230 mesh.
Os espectros de RMN de ΧΗ são registados a 400 MHz .
Os desvios químicos são exprimidos em ppm (referência interna, TMS).
Utilizaram-se as seguintes abreviaturas para qualificar os picos: singleto (s), dobleto (d), dobleto de dobletos (dd), tripleto (t), quadrupleto (q) , multipleto (m) .
Os catalisadores utilizados no processo da invenção podem ser preparados de acordo com métodos descritos nas seguintes publicações: Synlett 1992, págs. 1002-1004, Synlett 1993, págs. 924-926, e Advanced
Synthesis and Catalysis 2012, 354(4), págs. 597-601.
Processo geral A de preparação da 3—{3—[{[(7S)— 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-l, 3,4,5-tetrahidro-2ff-3-benzazepin-2-ona 18
Numa autoclave limpa e seca em aço inoxidável, introduz-se sob uma atmosfera de árgon 1 mmol de [(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]-N-metilmetanamina e 1 mmol de 3-(7,8-dimetoxi-2-oxo-l,2,4,5-tetrahidro-3íí-3-benzazepin-3-il) propanal. Desgaseif ica-se a mistura em três ciclos de vazio/árgon e adicionam-se 2 mL de etanol destilado e desgaseifiçado. Agita-se a solução durante 1 hora a 85°C.
Prepara-se uma mistura de 5 % molar do complexo de ferro e 5 % molar de iV-óxido de trimetilamina em 1 mL de etanol durante 30 minutos num tubo de Schlenk sob uma atmosfera de árgon, e depois introduz-se esta mistura na autoclave.
Em seguida coloca-se a autoclave sob pressão de hidrogénio (5 bar) e agita-se a mistura reaccional durante 16 horas a 85°C e em seguida arrefece-se a autoclave até à temperatura ambiente e descomprime-se. Filtra-se a mistura reaccional através de alumina neutra desactivada (com 3 % de água), utilizando acetato de etilo como solvente.
Purifica-se o produto em bruto sobre gel de sílica (eluente: pentano/acetato de etilo (a 95/5) com 0,5 % de trietilamina) para se obter o produto pretendido.
Processo geral B de preparação da 3—{3—[{[ (7S) — 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7- 19 il] metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-l, 3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona
Numa autoclave limpa e seca em aço inoxidável, introduz-se sob uma atmosfera de árgon 1 mmol de [(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]-N-metilmetanamina e 1 mmol de 3-(7,8-dimetoxi-2-oxo-l,2,4,5-tetrahidro-3íí-3-benzazepin-3-il) propanal. Desgaseif ica-se a mistura em três ciclos de vazio/árgon e adicionam-se 2 mL de etanol destilado e desgaseifiçado. Agita-se a solução durante 1 hora a 85°C. Adiciona-se o complexo de ferro (5 mol %) sob árgon. Em seguida coloca-se a autoclave sob pressão de hidrogénio (5 bar) e agita-se a mistura reaccional durante 16 horas a 85°C e em seguida arrefece-se a autoclave até à temperatura ambiente e descomprime-se.
Filtra-se a mistura reaccional através de alumina neutra desactivada (com 3 % de água), utilizando acetato de etilo como solvente.
Purifica-se o produto em bruto sobre gel de sílica (eluente: pentano/acetato de etilo (a 95/5) com 0,5 % de trietilamina) para se obter o produto pretendido. EXEMPLO 1
Prepara-se a 3—{3—[{[(7S)—3,4— dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il]metil} (metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-l, 3,4,5- 20 tetrahidro-2i7-3-benzazepin-2-ona seguindo o processo geral A na presença do catalisador de ferro com a fórmula (IX).
Rendimento = 61 % RMN de ΤΗ (CDC13) : δ = 6 , 67 e 6,64 (2s, 2H) ; 6,55 e 6, 50 (2s, 2H); 3, 79 e 3,78 ( !2s, 12H) ; 3,76 (s, 2H) ; 3, 67 (m, 2H) ; 3,45 (m, 3H) ; 3,17 (dd, 1H) ; 2, 99 (m, 2H) ; 2, 65 (m, 2H) ; 2,50 (dd, 1H); 2,37 (t, 2H) ; 2,26 (s, 3H) ; 1,72 (q, 2H) . EXEMPLO 2
Prepara-se a 3—{3—[{ [ (7S)—3,4 — dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il]metil} (metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-l, 3,4,5-tetrahidro-2i7-3-benzazepin-2-ona seguindo o processo geral A na presença de catalisador de ferro com a fórmula (X).
Rendimento = 63 % EXEMPLO 3
Prepara-se a 3—{3—[{ [ (7S)—3,4 — dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il]metil} (metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-l, 3,4,5-tetrahidro-2i7-3-benzazepin-2-ona seguindo o processo geral A na presença de catalisador de ferro com a fórmula (XI). 21
Rendimento = 79 % EXEMPLO 4
Prepara-se a 3—{3—[{ [ (7S)—3,4 — dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il]metil} (metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-l, 3,4,5-tetrahidro-2i7-3-benzazepin-2-ona seguindo o processo geral A na presença de catalisador de ferro com a fórmula (XII).
Rendimento = 68 % EXEMPLO 5
Prepara-se a 3—{3—[{ [ (7S)—3,4 — dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2i7-3-benzazepin-2-ona seguindo o processo geral B na presença de catalisador de ferro com a fórmula (XIV).
Rendimento = 68 % EXEMPLO 6
Prepara-se a 3—{3—[{[(7S)—3,4— dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il]metil} (metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-l, 3,4,5-tetrahidro-2i7-3-benzazepin-2-ona seguindo o processo geral B na presença de catalisador de ferro com a fórmula (XV). 22
Rendimento = 68 % EXEMPLO 7
Prepara-se a 3—{3—[{ [ (7S)—3,4 — dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il]metil} (metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-l, 3,4,5-tetrahidro-2i7-3-benzazepin-2-ona seguindo o processo geral B na presença de catalisador de ferro com a fórmula (XVI).
Rendimento = 59 % EXEMPLO 8
Prepara-se a 3—{3—[{ [ (7S)—3,4 — dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il]metil} (metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-l, 3,4,5-tetrahidro-2i7-3-benzazepin-2-ona seguindo o processo geral B na presença de catalisador de ferro com a fórmula (XVII).
Rendimento = 48 %
Lisboa, 1 de Outubro de 2014.
Claims (14)
1 REIVINDICAÇÕES 1. Processo de síntese da ivabradina com a fórmula (I) :
caracterizado por se sujeitar o composto com a fórmula (V): H3CO H3CO
(V) a uma reacção de aminação redutora pela amina com a fórmula (VI):
(VQ na presença de um catalisador à base de ferro, com a fórmula (VII):
U' U Ϊ* .Fe (VII) 2 na qual Ri, R2, R3 e R4 representem independentemente: • um átomo de hidrogénio, ou • um grupo -S1R5R6R7, no qual R5, R6 e R7 representem independentemente um grupo alquilo (Ci-Cô) linear ou ramificado, opcionalmente substituído, ou um grupo aromático ou heteroaromático opcionalmente substituído, ou • um grupo aromático ou heteroaromático, opcionalmente substituído, ou • um grupo alquilo (Ci-Cs) linear ou ramificado, opcionalmente substituído, ou • um grupo electroatractor, ou • uma amina alifática, aromática, heteroaromática ou portadora de um grupo electroatractor, ou • um éter alifático ou aromático, heteroaromático 3 em que Ri e R2, ou R2 e R3, ou R3 e R4 formem dois a dois, com os átomos de carbono a que se ligam, um carbociclo ou um heterociclo possuindo 3 a 7 membros, X represente: ♦ um átomo de oxigénio, ou ♦ um grupo -NH, ou um átomo de azoto substituído com um grupo alifático, aromático, heteroaromático ou electroatractor, ou • um grupo -PH, ou um átomo de fósforo substituído com um ou diversos grupos alifáticos, aromáticos ou electroatractores, ou • um átomo de enxofre, Li, L2 e L3 representem independentemente um grupo carbonilo, nitrilo, isonitrilo, heteroaromático, fosfina, fosfito, fosfonito, fosforamidito, fosfinito, fosfolano, fosfoleno, amina alifática, amina aromática, amina heteroaromática, amina portadora de um grupo electroatractor, éter alifático, éter aromático, éter heteroaromático, sulfona, sulfóxido, sulfoximina, ou um carbeno iV-heterocíclico possuindo uma das duas fórmulas que se seguem: 4 4 γ' "2 / Κ R9 \ na qual Y e Z representem independentemente um átomo de enxofre ou de oxigénio, ou um grupo NR8, no qual R8 represente um grupo alquilo opcionalmente substituído, um grupo aromático ou heteroaromático opcionalmente substituído, K represente um átomo de carbono ou de azoto, Rg, Rio representem independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo opcionalmente substituído, um grupo aromático ou heteroaromático opcionalmente substituído, um átomo de halogéneo, um éter alifático, aromático ou heteroaromático, uma amina alifática, aromática ou heteroaromática, ou Rg e Rio formem dois a dois com os átomos aos quais se ligam, um carbociclo ou um heterociclo possuindo 3 a 7 membros, ou R1K N N xR12 n 5 na qual Rn e R12 representem independentemente um grupo alquilo opcionalmente substituído, um grupo aromático ou heteroaromático opcionalmente substituído, e n seja igual a 1 ou a 2, na presença ou não de iV-óxido de trimetilamina, sob uma pressão de dihidrogénio compreendida entre 1 e 20 bar, num solvente orgânico ou numa mistura de solventes orgânicos, a uma temperatura compreendida entre 25 e 100°C.
2. Processo de síntese consoante a reivindicação 1, caracterizado por o catalisador à base de ferro possuir a fórmula geral seguinte:
(WQ .Fe oer j sco co na qual R2 e R3 representem cada um deles um átomo de hidrogénio ou formem em conjunto com os átomos de carbono a que se ligam um carbociclo ou um heterociclo possuindo 3 a 7 membros, e Ri e R4 representem independentemente: 6 • quer um grupo -S1R5R6R7, no qual Rs/· R-6 e R7 representem independentemente um grupo alquilo (Ci-Cô) linear ou ramificado, opcionalmente substituído, ou um grupo arilo opcionalmente substituído, • quer um grupo aromático ou heteroaromático, opcionalmente substituído, • quer ainda um grupo alquilo (Ci-C6) linear ou ramificado, opcionalmente substituído.
3. Processo de síntese consoante a reivindicação 2, caracterizado por o catalisador à base de ferro ser seleccionado de entre:
Si(iPr)3
Si(iPr)3 oc-/? ^03 oc co
OC CO (XH)
4. Processo de síntese consoante a reivindicação 1, caracterizado por o catalisador à base de ferro possuir a fórmula geral seguinte: 7
(ΧΙΠ) -Fe OCT I 'N, CO na qual R2 e R3 representem cada um deles um átomo de hidrogénio, ou formem em conjunto com os átomos de carbono a que se ligam um carbociclo ou um heterociclo possuindo 3 a 7 membros, e Ri e R4 representem independentemente: • quer um grupo -S1R5R6R7, no qual R5, Rõ e R7 representem independentemente um grupo alquilo (Ci-Cô) linear ou ramificado, opcionalmente substituído, ou um grupo aromático ou heteroaromático opcionalmente substituído, • quer um grupo aromático ou heteroaromático, opcionalmente substituído, • quer ainda um grupo alquilo (Cp-Ce) linear ou ramificado, opcionalmente substituído.
5. Processo de síntese consoante a reivindicação 4, caracterizado por o catalisador à base de ferro ser seleccionado de entre:
(XIV)
(XV)
6. Processo consoante a reivindicação 1, caracterizado por o catalisador à base de ferro possuir a fórmula seguinte:
(XVI)
7. Processo consoante a reivindicação 1, caracterizado por o catalisador à base de ferro possuir a fórmula seguinte: Ph Ph-^ =.o (XVII) Ph i pi. ,Fe m OC | 'CO CO
8. Processo de síntese consoante qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por a quantidade de catalisador envolvido na reacção de aminação redutora estar compreendida entre 1 % e 10 %, molar, em relação ao aldeído. 9
9. Processo de síntese consoante qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por a quantidade de iV-óxido de trimetilamina envolvida na reacção de aminação redutora estar compreendida entre 0 e 3 equivalentes, em relação ao catalisador.
10. Processo de síntese consoante a reivindicação 9, caracterizado por a quantidade de N-óxido de trimetilamina envolvida na reacção de aminação redutora estar compreendida entre 0,5 e 1,5 equivalentes em relação ao catalisador.
11. Processo de síntese consoante qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por a pressão de dihidrogénio durante a reacção de aminação redutora estar compreendida entre 1 e 10 bar.
12. Processo de síntese consoante qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado por o solvente da reacção de aminação redutora ser um álcool.
13. Processo de síntese consoante a reivindicação 12, caracterizado por o solvente da reacção de aminação redutora ser o etanol.
14. Processo de síntese consoante qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado por a temperatura da reacção de aminação redutora estar compreendida entre 50 e 100°C. Lisboa, 1 de Outubro de 2014.
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