MD4336C1 - Procedeu nou de sinteză a ivabradinei şi a sărurilor de adiţie cu un acid acceptabil farmaceutic - Google Patents

Procedeu nou de sinteză a ivabradinei şi a sărurilor de adiţie cu un acid acceptabil farmaceutic Download PDF

Info

Publication number
MD4336C1
MD4336C1 MDA20120094A MD20120094A MD4336C1 MD 4336 C1 MD4336 C1 MD 4336C1 MD A20120094 A MDA20120094 A MD A20120094A MD 20120094 A MD20120094 A MD 20120094A MD 4336 C1 MD4336 C1 MD 4336C1
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
group
optionally substituted
heteroaromatic
aromatic
process according
Prior art date
Application number
MDA20120094A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Other versions
MD4336B1 (ro
Inventor
Жан-Люк Рено
Николас ПАННЕТЬЕ
Жан-Пьер Лекув
Люсиль Весс-Людо
Соленн МУЛЕН
Original Assignee
Les Laboratoires Servier
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47115640&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MD4336(C1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Les Laboratoires Servier filed Critical Les Laboratoires Servier
Publication of MD4336B1 publication Critical patent/MD4336B1/ro
Publication of MD4336C1 publication Critical patent/MD4336C1/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/22—Organic complexes
    • B01J31/2282—Unsaturated compounds used as ligands
    • B01J31/2295—Cyclic compounds, e.g. cyclopentadienyls
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2235/00—Indexing scheme associated with group B01J35/00, related to the analysis techniques used to determine the catalysts form or properties
    • B01J2235/05—Nuclear magnetic resonance [NMR]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Prezenta invenţie se referă la sinteza ivabradinei cu formula (I):Ivabradina se obţine în urma aminării reductive catalitice a compusului (V) cu amina (VI) sub presiune de hidrogen într-un solvent organic şi, opţional, în prezenţa N-oxidului de trimetilamină:În calitate de catalizator se utilizează compuşi metaloorganici pe bază de fier, derivaţi de ciclopentadienă şi monoxid de carbon.Procedeul dat permite de a exclude în sinteza ivabradinei utilizarea catalizatorilor pe bază de metale preţioase, aşa ca paladiul.

Description

Prezenta invenţie se referă la un procedeu de sinteză a ivabradinei cu formula (I):
Ivabradina sau 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)-amino]propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona, precum şi sărurile sale de adiţie cu un acid acceptabil farmaceutic şi în mod mai special hidroclorura sa posedă proprietăţi farmacologice şi terapeutice foarte valoroase, îndeosebi proprietăţi bradicardice. Acest fapt determină ca aceşti compuşi să fie utili în tratamentul sau prevenirea diverselor situaţii clinice de ischemie miocardică ca angina pectorală, infarctul miocardic, tulburări asociate ale ritmului cardiac, precum şi în diverse patologii ce se referă la tulburări ale ritmului cardiac, în special la tulburări ale ritmului supraventricular, şi în cazuri de insuficienţă cardiacă.
Prepararea şi utilizarea terapeutică a ivabradinei şi a sărurilor sale de adiţie cu un acid acceptabil farmaceutic, îndeosebi a hidroclorurii sale, au fost descrise în brevetul [1]. Din păcate, metoda de sinteză a ivabradinei descrisă în acest brevet duce la obţinerea produsului solicitat într-un randament de doar 1%.
O altă metodă de sinteză a ivabradinei, care se bazează pe o reacţie de aminare reductivă, a fost descrisă în brevetul [2].
Aminarea reductivă reprezintă o metodă preferenţială pentru prepararea aminelor. Dat fiind că ea nu necesită izolarea iminei intermediare formate, această reacţie de cuplare între o aldehidă şi o amină în prezenţa unui agent reducător este utilizată pe larg la sinteza compuşilor care sunt de valoare în domeniul farmaceutic sau agrochimic şi, de asemenea, în ştiinţa materialelor.
Protocoalele procedurale folosite convenţional pentru realizarea aminării reductive sunt următoarele:
• utilizarea cantităţilor stoichiometrice de donori de hidruri, cum ar fi hidruri de bor (NaBH4, NaBH3CN sau NaBH(OAc)3),
• sau hidrogenarea catalitică.
Utilizarea donorilor de hidruri generează numeroase produse secundare şi reactivii înşişi sunt toxici.
În cazul hidrogenării catalitice, faptul că agentul reducător este hidrogen molecular prezintă, cu certitudine, importanţă din punct de vedere al mediului înconjurător. Sinteza descrisă în [2] (EP 1589005) este realizată conform metodei a doua.
Brevetul EP 1589005 descrie anume sinteza hidroclorurii de ivabradină reieşind din compusul cu formula (II):
care este supus reacţiei de hidrogenare catalitică în prezenţa hidrogenului şi a unui catalizator cu paladiu pentru a obţine compusul cu formula (III):
care, fără a fi izolat, este introdus în reacţie, în prezenţa hidrogenului şi a unui catalizator cu paladiu, cu compusul cu formula (IV):
pentru a obţine ivabradină cu formula (I), sub formă de hidroclorură. Dezavantajul acestei metode de sinteză constituie utilizarea unui catalizator cu paladiu. Paladiul, la fel ca şi rodiul, ruteniul sau iridiul, metale folosite în egală măsură pentru reacţiile de catalizare a aminării reductive, este un metal preţios, raritatea şi, prin urmare, preţul înalt, precum şi toxicitatea acestuia limitează acceptabilitatea lui.
Prezenta Cerere descrie un procedeu de sinteză a ivabradinei care permite de a renunţa la utilizarea unui metal preţios. Prezenta invenţie se referă în special la un procedeu de sinteză a ivabradinei cu formula (I):
caracterizat prin aceea că compusul cu formula (V):
este supus unei reacţii de aminare reductivă cu amina cu formula (VI):
în prezenţa unui catalizator pe bază de fier, în prezenţa sau fără N-oxid de trimetilamină, sub presiunea dihidrogenului, într-un solvent organic sau un amestec de solvenţi organici.
Spre deosebire de compuşii metalelor preţioase, compuşii fierului, de regulă, nu sunt toxici, iar sărurile fierului se găsesc în natură din abundenţă. Acestea sunt particule metalice care nu sunt nocive mediului înconjurător. Prezenta invenţie propune utilizarea complecşilor metalici, care, în plus, sunt uşor de prelucrat.
Complecşii fierului sunt cunoscuţi pentru proprietatea de a cataliza reacţiile aminării reductive în prezenţa hidrurilor sililate (Enthaler S. ChemCatChem 2010, 2, 1411-1415), însă în literatură sunt doar două exemple care descriu aminarea reductivă bazată pe hidrogenarea catalitică (Bhanage B. M. et al Tet. Lett. 2008, 49, 965-969; Beller M. et al. Chem Asian J. 2011, 6, 2240-2245). Pentru condiţiile de funcţionare descrise de Bhanage este necesară prezenţa unui complex solubil în apă care constă dintr-o sare de fier(II) şi EDTA într-un mediu încălzit până la o temperatură înaltă şi sub o presiune înaltă de hidrogen. Aplicarea condiţiilor de funcţionare descrise în această publicaţie la prepararea ivabradinei nu a permis obţinerea produsului solicitat.
În tabelul de mai jos sunt totalizate rezultatele testelor efectuate într-o autoclavă de 20 ml în prezenţa a 4 ml de apă degazată, sub presiunea a 30 bari de hidrogen pe parcursul a 18 ore. Reacţiile au fost realizate la scară de 0,5 mmol cu o fracţiune de aldehidă/amină de 1/1,5 (cu excepţia rândului 1: aldehidă/amină (1/1) şi adăugarea acidului p-toluensulfonic de 1%). Cantităţile în mol% sunt calculate în raport cu aldehida. NTf este abrevierea pentru trifluormetansulfonamidă.
Tabelul 1.
Rezultatele reacţiilor aminării reductive catalizate de sărurile de fier(II)
Sare de fier(II) (mol%) Cantitatea (mol%) de EDTANa2 Temperatura (°C) Rezultatele obţinute 1 FeSO4 .7 H2O (2) 10 150 0% ivabradină - descompunere 2 FeSO4 .7 H2O (2) 10 85 0% ivabradină 3 FeCl2 .4 H2O (5) 10 85 0% ivabradină 4 FeBr2.4H2O (5) 10 85 0% ivabradină 5 Fe(BF4)2 .6H2O (5) 10 85 0% ivabradină 6 Fe(NTf2)2 .6H2O (5) 10 85 0% ivabradină
În publicaţia lui Beller este descrisă aminarea reductivă a diverselor aldehide cu ajutorul derivaţilor de anilină în prezenţa Fe3(CO)12 în toluen sub presiunea a 50 bari de hidrogen la temperatura de 65°C. Aplicarea condiţiilor de funcţionare descrise în această publicaţie la prepararea ivabradinei nu a permis obţinerea produsului solicitat.
În tabelul de mai jos sunt totalizate rezultatele testelor care au fost efectuate în prezenţa a 1,7 mol% Fe3(CO)12 în diverşi solvenţi la temperatura de 65°C sub presiunea a 25 bari de hidrogen timp de 18 ore. Reacţiile au fost efectuate într-o autoclavă de 20 ml în prezenţa a 4 ml de solvent degazat. Testele au fost realizate la scară de 1 mmol cu o fracţiune de aldehidă/amină de 1/1 cu acid p-toluensulfonic de 1%.
Tabelul 2.
Rezultatele reacţiilor aminării reductive catalizate de Fe3(CO)12
Solvent Rezultatele obţinute 1 toluen 0% ivabradină 2 diclormetan 0% ivabradină 3 tetrahidrofuran 0% ivabradină 4 N-metilpirolidonă 0% ivabradină
Catalizatorul pe bază de fier folosit în reacţia de aminare reductivă a compusului cu formula (V) cu compusul cu formula (VI) are, de preferinţă, următoarea formulă generală:
în care R1, R2, R3 şi R4 reprezintă de sine stătător:
• un atom de hidrogen sau
• o grupă -SiR5R6R7, în care R5, R6 şi R7 reprezintă de sine stătător o grupă alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, substituită opţional, sau o grupă aromatică sau heteroaromatică substituită opţional, sau
• o grupă aromatică sau heteroaromatică substituită opţional, sau
• o grupă alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, substituită opţional, sau
• o grupă atrăgătoare de electroni, sau
• o grupă amină care este alifatică, aromatică, heteroaromatică sau purtătoare de o grupă atrăgătoare de electroni, sau
• o grupă eterică alifatică, aromatică sau heteroaromatică,
sau perechile R1 şi R2, sau R2 şi R3, sau R3 şi R4 formează, împreună cu atomii de carbon ce îi poartă, un ciclu sau un heterociclu din 3…7 atomi de carbon;
X reprezintă:
• un atom de oxigen sau
• o grupă -NH sau un atom de azot substituit de o grupă alifatică, aromatică, heteroaromatică sau atrăgătoare de electroni, sau
• o grupă -PH sau un atom de fosfor substituit de una sau mai multe grupe alifatice, aromatice sau atrăgătoare de electroni, ce formează de preferinţă o grupă fosfin, fosfit, fosfonit, fosforamidită, fosfinit, fosfolan sau fosfolen, sau
• un atom de sulf;
L1, L2 şi L3 reprezintă de sine stătător o grupă carbonilică, nitrilică, izonitrilică, heteroaromatică, fosfin, fosfit, fosfonit, fosforamidită, fosfinit, fosfolan, fosfolen, amină alifatică, amină aromatică, amină heteroaromatică, amină purtătoare de o grupă atrăgătoare de electroni, eterică alifatică, eterică aromatică, eterică heteroaromatică, sulfonică, sulfoxidă sau sulfoximină sau o grupă carben N-heterociclică având una din următoarele două formule:
în care Y şi Z reprezintă de sine stătător un atom de sulf sau de oxigen sau o grupă NR8 în care R8 reprezintă o grupă alchil substituită opţional sau o grupă aromatică sau heteroaromatică substituită opţional;
K reprezintă un atom de carbon sau de azot;
R9 şi R10 reprezintă de sine stătător un atom de hidrogen, o grupă alchil substituită opţional, o grupă aromatică sau heteroaromatică substituită opţional, un atom de halogen, o grupă eterică alifatică, aromatică sau heteroaromatică, o grupă amină alifatică, aromatică sau heteroaromatică,
sau perechea R9 şi R10 formează, împreună cu atomii ce îi poartă, un ciclu sau un heterociclu din 3…7 atomi de carbon,
sau
în care R11 şi R12 reprezintă de sine stătător o grupă alchil substituită opţional sau o grupă aromatică sau heteroaromatică substituită opţional, iar n este 1 sau 2.
O grupă atrăgătoare de electroni reprezintă o grupă ce atrage electroni într-o măsură mai mare decât un atom de hidrogen, dacă acesta ar ocupa aceeaşi poziţie în moleculă. Printre grupele atrăgătoare de electroni pot fi menţionate, fără a se limita la ele, următoarele grupe: esterică, acidă, nitrilică, aldehidă, cetonă, amidă, nitro, sulfonică, sulfoxidă, sulfoximină, sulfonamidă sau diester fosforică.
Într-o variantă de realizare a invenţiei, catalizatorul pe bază de fier folosit în reacţia de aminare reductivă a compusului cu formula (V) cu compusul cu formula (VI) are următoarea formulă generală:
în care R2 şi R3 reprezintă fiecare un atom de hidrogen sau formează, împreună cu atomii de carbon ce îi poartă, un ciclu sau un heterociclu din 3…7 atomi de carbon,
iar R1 şi R4 reprezintă de sine stătător:
• o grupă -SiR5R6R7, în care R5, R6 şi R7 reprezintă de sine stătător o grupă alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, substituită opţional, sau o grupă aril substituită opţional,
• sau o grupă aromatică sau heteroaromatică substituită opţional,
• sau o grupă alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, substituită opţional.
Catalizatorul cu formula (VIII) folosit în reacţia de aminare reductivă a compusului cu formula (V) cu compusul cu formula (VI) este, de preferinţă, selectat din următorii catalizatori:
Într-o altă variantă de realizare a invenţiei, catalizatorul pe bază de fier folosit în reacţia de aminare reductivă a compusului cu formula (V) cu compusul cu formula (VI) are următoarea formulă generală:
în care R2 şi R3 reprezintă fiecare un atom de hidrogen sau formează, împreună cu atomii de carbon ce îi poartă, un ciclu sau un heterociclu din 3…7 atomi de carbon,
iar R1 şi R4 reprezintă de sine stătător:
• o grupă -SiR5R6R7, în care R5, R6 şi R7 reprezintă de sine stătător o grupă alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, substituită opţional, sau o grupă aromatică sau heteroaromatică substituită opţional,
• sau o grupă aromatică sau heteroaromatică substituită opţional,
• sau o grupă alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, substituită opţional.
Catalizatorul cu formula (XIII) folosit în reacţia de aminare reductivă a compusului cu formula (V) cu compusul cu formula (VI) este, de preferinţă, selectat din următorii catalizatori:
Într-o altă variantă de realizare a invenţiei, catalizatorul pe bază de fier folosit în reacţia de aminare reductivă a compusului cu formula (V) cu compusul cu formula (VI) are următoarea formulă:
Într-o altă variantă de realizare a invenţiei, catalizatorul pe bază de fier folosit în reacţia de aminare reductivă a compusului cu formula (V) cu compusul cu formula (VI) are următoarea formulă:
Cantitatea catalizatorului, folosită în reacţia de aminare reductivă a compusului cu formula (V) cu compusul cu formula (VI), este cuprinsă între 1…10 mol% în raport cu aldehida. Cantitatea N-oxidului de trimetilamină, folosită în reacţia de aminare reductivă a compusului cu formula (V) cu compusul cu formula (VI), este cuprinsă între 0…3 echivalente, în raport cu catalizatorul, de preferinţă între 0,5…1,5 echivalente în raport cu catalizatorul. Presiunea dihidrogenului în reacţia de aminare reductivă a compusului cu formula (V) cu compusul cu formula (VI) este cuprinsă, de preferinţă, între 1…20 bari, mai preferabil între 1…10 bari şi mai preferabil între 1…5 bari.
Printre solvenţii ce pot fi utilizaţi pentru efectuarea reacţiei de aminare reductivă a compusului cu formula (V) cu compusul cu formula (VI) pot fi menţionaţi, fără a se limita la ei, alcoolii, de preferinţă etanolul, izopropanolul, trifluoretanolul, terţ-butanolul sau metanolul, tetrahidrofuranul, acetatul de etil, acetonitrilul şi dioxanul. Solventul folosit, de preferinţă, pentru efectuarea reacţiei de aminare reductivă a compusului cu formula (V) cu compusul cu formula (VI) este etanolul.
Temperatura reacţiei de aminare reductivă între compusul cu formula (V) şi compusul cu formula (VI) este cuprinsă, de preferinţă, între 25…100°C, mai preferabil între 50…100°C şi mai preferabil între 80…100°C.
Exemplele prezentate mai jos ilustrează invenţia.
Procedurile de purificare cu ajutorul cromatografiei în coloană sunt efectuate pe silicagel 70…230 mesh. Spectrele 1H RMN au fost înregistrate la 400 MHz. Devierile chimice sunt exprimate în ppm (referinţă internă: TMS). Următoarele abrevieri au fost folosite pentru a descrie punctele maxime: singlet (s), dublet (d), dublet al dubletelor (dd), triplet (t), cvadruplet (q), multiplet (m).
Catalizatorii utilizaţi în procedeul revendicat pot fi preparaţi în conformitate cu procedeele descrise în următoarele publicaţii: Synlett 1992, pag. 1002-1004, Synlett 1993, pag. 924-926 şi Advanced Synthesis and Catalysis 2012, 354 (4), pag. 597-601.
Procedeul general A pentru prepararea 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo-[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-onei
1 mmol de [(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]-N-metilmetanamină şi 1 mmol de 3-(7,8-dimetoxi-2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)propanal sunt introduşi într-o autoclavă curată şi uscată din oţel inoxidabil sub atmosferă de argon. Amestecul este degazat prin trei cicluri vacuum/argon şi sunt adăugaţi 2 ml de etanol distilat şi degazat. Soluţia este amestecată la o temperatură de 85°C timp de o oră.
Un amestec de 5%mol de complex de fier şi 5 %mol de N-oxid de trimetilamină într-un mL de etanol este preparat timp de 30 min într-un tub Schlenk sub atmosferă de argon şi apoi este introdus într-o autoclavă. Autoclava este supusă unei presiuni de hidrogen (5 bari), iar amestecul reacţiei este agitat la o temperatură de 85°C timp de 16 ore, după aceasta autoclava este readusă la temperatura mediului înconjurător şi presiunea în ea este micşorată. Amestecul reacţiei este filtrat prin oxid de aluminiu neutru dezactivat (apă 3%), fiind utilizat acetatul de etil în calitate de solvent. Produsul în stare brută este purificat pe silicagel (eluent: pentan/acetat de etil (95/5) cu 0,5% trietilamină) pentru a obţine produsul solicitat.
Procedeul general B pentru prepararea 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-onei
1 mmol de [(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]-N-metilmetanamină şi 1 mmol de 3-(7,8-dimetoxi-2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)propanal sunt introduşi într-o autoclavă curată şi uscată din oţel inoxidabil sub atmosferă de argon. Amestecul este degazat prin trei cicluri vacuum/argon şi sunt adăugaţi 3 mL de etanol distilat şi degazat. Soluţia este amestecată la o temperatură de 85°C timp de o oră. Complexul de fier (5 %mol) este adăugat sub argon. Apoi autoclava este supusă unei presiuni de hidrogen (5 bari), iar amestecul reacţiei este agitat la o temperatură de 85°C timp de 16 ore, după aceasta autoclava este readusă la temperatura mediului înconjurător şi presiunea în ea este micşorată. Amestecul reacţiei este filtrat prin oxid de aluminiu neutru dezactivat (apă 3%), fiind utilizat acetatul de etil în calitate de solvent. Produsul în stare brută este purificat pe silicagel (eluent: pentan/acetat de etil (95/5) cu 0,5% trietilamină) pentru a obţine produsul solicitat.
Exemplul 1
3-{3-[{[(7S)-3,4-Dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona este preparată conform procedeului general A în prezenţa catalizatorului de fier cu formula (IX).
Randament = 61%
1H RMN (CDCl3): δ = 6.67 şi 6.64 (2s, 2H); 6.55 şi 6.50 (2s, 2H); 3.79 şi 3.78 (2s, 12H); 3.76 (s, 2H); 3.67 (m, 2H); 3.45 (m, 3H); 3.17 (dd, 1H); 2.99 (m, 2H); 2.65 (m, 2H); 2.50 (dd, 1H); 2.37 (t, 2H); 2.26 (s, 3H); 1.72 (q, 2H).
Exemplul 2
3-{3-[{[(7S)-3,4-Dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona este preparată conform procedeului general A în prezenţa catalizatorului de fier cu formula (X).
Randament = 63%
Exemplul 3
3-{3-[{[(7S)-3,4-Dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona este preparată conform procedeului general A în prezenţa catalizatorului de fier cu formula (XI).
Randament = 79%
Exemplul 4
3-{3-[{[(7S)-3,4-Dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona este preparată conform procedeului general A în prezenţa catalizatorului de fier cu formula (XII).
Randament = 68%
Exemplul 5
3-{3-[{[(7S)-3,4-Dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona este preparată conform procedeului general B în prezenţa catalizatorului de fier cu formula (XIV).
Randament = 68%
Exemplul 6
3-{3-[{[(7S)-3,4-Dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona este preparată conform procedeului general B în prezenţa catalizatorului de fier cu formula (XV).
Randament = 68%
Exemplul 7
3-{3-[{[(7S)-3,4-Dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona este preparată conform procedeului general B în prezenţa catalizatorului de fier cu formula (XVI).
Randament = 59%
Exemplul 8
3-{3-[{[(7S)-3,4-Dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona este preparată conform procedeului general B în prezenţa catalizatorului de fier cu formula (XVII).
Randament = 48%
1. EP 0534859 A1 1993.03.31
vezi întregul document
2. EP 1589005 A1 2005.10.26
vezi Revendications
3. Stephen Enthaler. Synthesis of secondary amines by iron-catalyzed reductive amination. ChemCatChem, 2010, vol. 2, pag. 1411-1415, DOI: 10.1002/cctc.201000180, regăsit în Internet la 2014.11.19, url: http://140.123.79.90/~seekwei/thesis-reference/26-1411_ftp.pdf
vezi întregul document.
4. Bhanage B.M. et al Tetr. Lett. 2008, vol. 49, p.965-969
5. Beller M. et al. Chem Asian J., 2011, vol. 6, p.2240-2245

Claims (14)

1. Procedeu de sinteză a ivabradinei cu formula (I):
caracterizat prin aceea că compusul cu formula (V):
este supus unei reacţii de aminare reductivă cu amina cu formula (VI):
în prezenţa unui catalizator pe bază de fier cu formula (VII):
în care R1, R2, R3 şi R4 reprezintă de sine stătător: • un atom de hidrogen sau • o grupă -SiR5R6R7, în care R5, R6 şi R7 reprezintă de sine stătător o grupă alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, substituită opţional, sau o grupă aromatică sau heteroaromatică substituită opţional, sau • o grupă aromatică sau heteroaromatică substituită opţional, sau • o grupă alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, substituită opţional, sau • o grupă atrăgătoare de electroni, sau • o grupă amină care este alifatică, aromatică, heteroaromatică sau purtătoare de o grupă atrăgătoare de electroni, sau • o grupă eterică alifatică, aromatică sau heteroaromatică, • sau perechile R1 şi R2, sau R2 şi R3, sau R3 şi R4 formează, împreună cu atomii de carbon ce îi poartă, un ciclu sau un heterociclu din 3 - 7 atomi de carbon, X reprezintă: • un atom de oxigen sau • o grupă -NH sau un atom de azot substituit de o grupă alifatică, aromatică, heteroaromatică sau atrăgătoare de electroni, sau • o grupă -PH sau un atom de fosfor substituit de una sau mai multe grupe alifatice, aromatice sau atrăgătoare de electroni, sau • un atom de sulf, L1, L2 şi L3 reprezintă de sine stătător o grupă carbonilică, nitrilică, izonitrilică, heteroaromatică, fosfin, fosfit, fosfonit, fosforamidită, fosfinit, fosfolan, fosfolen, amină alifatică, amină aromatică, amină heteroaromatică, amină purtătoare de o grupă atrăgătoare de electroni, eterică alifatică, eterică aromatică, eterică heteroaromatică, sulfonică, sulfoxidă sau sulfoximină sau o grupă carben N-heterociclică având una din următoarele două formule:
în care Y şi Z reprezintă de sine stătător un atom de sulf sau de oxigen sau o grupă NR8, în care R8 reprezintă o grupă alchil substituită opţional sau o grupă aromatică, sau heteroaromatică substituită opţional, K reprezintă un atom de carbon sau de azot, R9 şi R10 reprezintă de sine stătător un atom de hidrogen, o grupă alchil substituită opţional, o grupă aromatică sau heteroaromatică substituită opţional, un atom de halogen, o grupă eterică alifatică, aromatică sau heteroaromatică, o grupă amină alifatică, aromatică sau heteroaromatică, sau perechea R9 şi R10 formează, împreună cu atomii ce îi poartă, un ciclu sau un heterociclu din 3 - 7 atomi de carbon, sau
în care R11 şi R12 reprezintă de sine stătător o grupă alchil substituită opţional sau o grupă aromatică sau heteroaromatică substituită opţional, iar n este 1 sau 2; în prezenţa sau fără N-oxid de trimetilamină, sub presiunea dihidrogenului cuprinsă între 1…20 bari, într-un solvent organic sau un amestec de solvenţi organici, la o temperatură cuprinsă între 25…100°C.
2. Procedeu de sinteză conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că catalizatorul pe bază de fier are următoarea formulă generală:
în care R2 şi R3 reprezintă fiecare un atom de hidrogen sau formează, împreună cu atomii de carbon ce îi poartă, un ciclu sau un heterociclu din 3 - 7 atomi de carbon, iar R1 şi R4 reprezintă de sine stătător: • o grupă -SiR5R6R7, în care R5, R6 şi R7 reprezintă de sine stătător o grupă alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, substituită opţional, sau o grupă arilă substituită opţional, • sau o grupă aromatică sau heteroaromatică substituită opţional, • sau o grupă alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, substituită opţional.
3. Procedeu de sinteză conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că catalizatorul pe bază de fier este selectat din:
4. Procedeu de sinteză conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că catalizatorul pe bază de fier are următoarea formulă generală:
în care R2 şi R3 reprezintă fiecare un atom de hidrogen sau formează, împreună cu atomii de carbon ce îi poartă, un ciclu sau un heterociclu din 3 - 7 atomi de carbon, iar R1 şi R4 reprezintă de sine stătător: • o grupă -SiR5R6R7, în care R5, R6 şi R7 reprezintă de sine stătător o grupă alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, substituită opţional, sau o grupă aromatică, sau heteroaromatică substituită opţional, • sau o grupă aromatică sau heteroaromatică substituită opţional, • sau o grupă alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, substituită opţional.
5. Procedeu de sinteză conform revendicării 4, caracterizat prin aceea că catalizatorul pe bază de fier este selectat din:
6. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că catalizatorul pe bază de fier are următoarea formulă:
7. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că catalizatorul pe bază de fier are următoarea formulă:
8. Procedeu de sinteză conform uneia din revendicările 1 - 7, caracterizat prin aceea că cantitatea catalizatorului, folosită în reacţia de aminare reductivă, este cuprinsă între 1…10 % mol în raport cu aldehida.
9. Procedeu de sinteză conform uneia din revendicările 1 - 8, caracterizat prin aceea că cantitatea N-oxidului de trimetilamină, folosită în reacţia de aminare reductivă, este cuprinsă între 0…3 echivalente în raport cu catalizatorul.
10. Procedeu de sinteză conform revendicării 9, caracterizat prin aceea că cantitatea N-oxidului de trimetilamină, folosită în reacţia de aminare reductivă, este cuprinsă între 0,5…1,5 echivalente în raport cu catalizatorul.
11. Procedeu de sinteză conform uneia din revendicările 1 - 10, caracterizat prin aceea că presiunea dihidrogenului în reacţia de aminare reductivă este cuprinsă între 1…10 bari.
12. Procedeu de sinteză conform uneia din revendicările 1 - 11, caracterizat prin aceea că solventul în reacţia de aminare reductivă este un alcool.
13. Procedeu de sinteză conform revendicării 12, caracterizat prin aceea că solventul în reacţia de aminare reductivă este etanol.
14. Procedeu de sinteză conform uneia din revendicările 1 - 13, caracterizat prin aceea că temperatura reacţiei de aminare reductivă este cuprinsă între 50…100°C.
MDA20120094A 2011-12-20 2012-10-31 Procedeu nou de sinteză a ivabradinei şi a sărurilor de adiţie cu un acid acceptabil farmaceutic MD4336C1 (ro)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1103933A FR2984319B1 (fr) 2011-12-20 2011-12-20 Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable

Publications (2)

Publication Number Publication Date
MD4336B1 MD4336B1 (ro) 2015-03-31
MD4336C1 true MD4336C1 (ro) 2015-10-31

Family

ID=47115640

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDA20120094A MD4336C1 (ro) 2011-12-20 2012-10-31 Procedeu nou de sinteză a ivabradinei şi a sărurilor de adiţie cu un acid acceptabil farmaceutic

Country Status (34)

Country Link
US (1) US8513410B2 (ro)
EP (1) EP2607353B1 (ro)
JP (1) JP5670406B2 (ro)
KR (1) KR101470879B1 (ro)
CN (1) CN103172566B (ro)
AR (1) AR088678A1 (ro)
AU (1) AU2012244188B2 (ro)
BR (1) BR102012028614A2 (ro)
CA (1) CA2795741C (ro)
CL (1) CL2012003136A1 (ro)
CY (1) CY1115682T1 (ro)
DK (1) DK2607353T3 (ro)
EA (1) EA026510B1 (ro)
ES (1) ES2525032T3 (ro)
FR (1) FR2984319B1 (ro)
GE (1) GEP20156350B (ro)
HR (1) HRP20141023T1 (ro)
JO (1) JO3031B1 (ro)
MA (1) MA34276B1 (ro)
MD (1) MD4336C1 (ro)
MX (1) MX2012012938A (ro)
MY (1) MY170662A (ro)
PE (1) PE20131097A1 (ro)
PL (1) PL2607353T3 (ro)
PT (1) PT2607353E (ro)
RS (1) RS53541B1 (ro)
SA (1) SA112330994B1 (ro)
SG (1) SG191471A1 (ro)
SI (1) SI2607353T1 (ro)
TW (1) TWI440627B (ro)
UA (1) UA111329C2 (ro)
UY (1) UY34423A (ro)
WO (1) WO2013093220A1 (ro)
ZA (1) ZA201208160B (ro)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2988720B1 (fr) * 2012-03-27 2014-03-14 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
CN105669554A (zh) * 2016-02-22 2016-06-15 徐建立 一种盐酸伊伐布雷定杂质及其制备方法和应用
FR3071833B1 (fr) * 2017-09-29 2020-01-03 Universite Paris-Sud Nouveau procede de synthese d'amines tertiaires dissymetriques

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0534859A1 (fr) * 1991-09-27 1993-03-31 Adir Et Compagnie 3-Benzazépin-zones substituées par un groupe benzocyclobutyl- ou indanyl-alkyl-amino-alkyle, utiles dans le traitement des affections cardiovasculaires
WO1999054337A1 (en) * 1998-04-17 1999-10-28 Symyx Technologies Ancillary ligands and metal complexes thereof
WO2000020377A1 (en) * 1998-10-08 2000-04-13 Symyx Technologies Catalyst ligands, catalytic metal complexes and processes using same
EP1589005A1 (fr) * 2004-04-13 2005-10-26 Les Laboratoires Servier Procédé de synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable
EP1595888A1 (en) * 2004-05-11 2005-11-16 Degussa AG Cycloolefin phosphine ligands and their use in catalysis
EP2202225A1 (fr) * 2008-12-24 2010-06-30 Les Laboratoires Servier Nouveau procédé de synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquemenet acceptable

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2460797A3 (en) * 2006-11-30 2012-12-05 Cadila Healthcare Limited Process for preparation of ivabradine hydrochloride
US7857994B2 (en) 2007-05-30 2010-12-28 GE Lighting Solutions, LLC Green emitting phosphors and blends thereof
EP2162438A4 (en) * 2007-05-30 2011-07-06 Ind Swift Lab Ltd PROCESS FOR THE PREPARATION OF IVABRADINE HYDROCHLORIDE AND CORRESPONDING POLYMORPHIDE
FR2920773B1 (fr) 2007-09-11 2009-10-23 Servier Lab Derives de 1,2,4,5-tetrahydro-3h-benzazepines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2933975B1 (fr) * 2008-07-17 2011-02-18 Servier Lab Nouveau procede de preparation de benzocyclobutenes fonctionnalises,et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable.
FR2935381B1 (fr) * 2008-08-29 2010-12-17 Servier Lab Nouveau procede de resolution des enantiomerees du (3,4-dimethoxy-bicyclo°4.2.0!octa-1,3,5-trien-7-yl)nitrile et application a la synthese de l'ivabradine
FR2941695B1 (fr) * 2009-02-04 2011-02-18 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0534859A1 (fr) * 1991-09-27 1993-03-31 Adir Et Compagnie 3-Benzazépin-zones substituées par un groupe benzocyclobutyl- ou indanyl-alkyl-amino-alkyle, utiles dans le traitement des affections cardiovasculaires
WO1999054337A1 (en) * 1998-04-17 1999-10-28 Symyx Technologies Ancillary ligands and metal complexes thereof
WO2000020377A1 (en) * 1998-10-08 2000-04-13 Symyx Technologies Catalyst ligands, catalytic metal complexes and processes using same
EP1589005A1 (fr) * 2004-04-13 2005-10-26 Les Laboratoires Servier Procédé de synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable
EP1595888A1 (en) * 2004-05-11 2005-11-16 Degussa AG Cycloolefin phosphine ligands and their use in catalysis
EP2202225A1 (fr) * 2008-12-24 2010-06-30 Les Laboratoires Servier Nouveau procédé de synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquemenet acceptable

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Beller M. et al. Chem Asian J., 2011, vol. 6, p.2240-2245 *
Bhanage B.M. et al Tetr. Lett. 2008, vol. 49, p.965-969 *
Hiroshi Nakazawa and Masumi Itazaki. "Fe-H Complexes in Catalysis". In Topp. Organomet. Chem. (2011), 33: 27-81, (Iron Catalysis: Fundamentals and Applications, volume editors B.Plietker and M. Beller. Springer-Verlag, Berlin Heidelberg, 2011). DOI: 10.1007/978-3-642-14670-1_2 regăsit în Internet la 2014.11.21, url ("Download sample page 1"): www.springer.com/.../9783642146695-c1.pdf Vezi pag. 59, referinţa /144/ şi Schema 42 *
Stephen Enthaler. Synthesis of secondary amines by iron-catalyzed reductive amination. ChemCatChem, 2010, vol. 2, pag. 1411-1415, DOI: 10.1002/cctc.201000180, regăsit în Internet la 2014.11.19, url: http://140.123.79.90/~seekwei/thesis-reference/26-1411_ftp.pdf vezi întregul document. *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2607353A1 (fr) 2013-06-26
CA2795741A1 (fr) 2013-06-20
RS53541B1 (sr) 2015-02-27
UA111329C2 (uk) 2016-04-25
ZA201208160B (en) 2013-06-26
PL2607353T3 (pl) 2015-01-30
JP5670406B2 (ja) 2015-02-18
DK2607353T3 (en) 2014-12-08
JP2013129650A (ja) 2013-07-04
EP2607353B1 (fr) 2014-08-27
MX2012012938A (es) 2013-06-19
UY34423A (es) 2013-07-31
MY170662A (en) 2019-08-26
SA112330994B1 (ar) 2015-08-03
EA026510B1 (ru) 2017-04-28
TWI440627B (zh) 2014-06-11
SI2607353T1 (sl) 2014-12-31
CN103172566A (zh) 2013-06-26
AR088678A1 (es) 2014-06-25
CY1115682T1 (el) 2017-01-25
ES2525032T3 (es) 2014-12-16
CN103172566B (zh) 2015-11-18
NZ603483A (en) 2014-02-28
KR20130071350A (ko) 2013-06-28
GEP20156350B (en) 2015-08-25
HK1186733A1 (zh) 2014-03-21
BR102012028614A2 (pt) 2014-12-16
US8513410B2 (en) 2013-08-20
KR101470879B1 (ko) 2014-12-09
MA34276B1 (fr) 2013-06-01
TW201326132A (zh) 2013-07-01
JO3031B1 (ar) 2016-09-05
AU2012244188B2 (en) 2015-07-30
FR2984319A1 (fr) 2013-06-21
PE20131097A1 (es) 2013-10-12
EA201201385A1 (ru) 2013-06-28
MD4336B1 (ro) 2015-03-31
PT2607353E (pt) 2014-10-10
AU2012244188A1 (en) 2013-07-04
WO2013093220A1 (fr) 2013-06-27
CL2012003136A1 (es) 2014-08-01
FR2984319B1 (fr) 2013-12-27
HRP20141023T1 (hr) 2014-12-05
US20130158256A1 (en) 2013-06-20
SG191471A1 (en) 2013-07-31
CA2795741C (fr) 2015-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
de Bruin et al. 2‐Rhodaoxetanes: Their Formation of Oxidation of [RhI (ethene)]+ and Their Reactivity upon Protonation
Kostas et al. Platinum complexes with a methoxy-amino phosphine or a nitrogen-containing bis (phosphine) ligand. Synthesis, characterization and application to hydrogenation of trans-cinnamaldehyde
Colaiezzi et al. Ruthenium (ii) arene complexes bearing simple dioxime ligands: effective catalysts for the one-pot transfer hydrogenation/N-methylation of nitroarenes with methanol
MD4336C1 (ro) Procedeu nou de sinteză a ivabradinei şi a sărurilor de adiţie cu un acid acceptabil farmaceutic
CN107602594B (zh) 一种不对称β-二亚胺一价镁配合物及其制备方法和在腈的硼氢化中的应用
JP2021516657A (ja) 四座ｐｎｎｐ配位子ルテニウム錯体でのカルボニルの水素化
KR20100127810A (ko) 루테늄 화합물 및 광학 활성 아미노알코올 화합물의 제조 방법
US5919981A (en) Chiral aminophosphines
NZ603483B (en) New process for the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid
HK1186733B (en) New process for the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid
JP5531084B2 (ja) イバブラジン及びその薬学的に許容され得る酸との付加塩の新規な合成方法
Körner et al. 2, 3-Diamino-4, 5-diarylcyclopentadienone iron carbonyl complexes as catalysts for reductive amination reactions
Buhaibeh Hydrogneation and hydrosilylation reactions catalized by manganese and rhenium complexes
de Doncker Dirhodium (II, II) paddlewheel complexes conjugated to a polypyridyl tris-amine scaffold: synthesis and application as asdjncaslpre-catalysts in the hydroformylation of 1-octene
Singh Chundawat et al. Synthesis, Spectral and Thermo Analytical Studies of Nickel (II) and Ruthenium (II) Complexes of Schiff Base Ligands for Hydrogenation of Benzene
Vries Chiral cyclic derivatives of C2-symmetrical butanedioic acids

Legal Events

Date Code Title Description
FG4A Patent for invention issued
KA4A Patent for invention lapsed due to non-payment of fees (with right of restoration)
MM4A Patent for invention definitely lapsed due to non-payment of fees