BR102012028614A2 - Processo para a síntese de ivabradina e os sais de adição do mesmo com um ácido farmaceuticamente aceitável - Google Patents
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Abstract
PROCESSO PARA A SÍNTESE DE IVABRADINA E OS SAIS DE ADIÇÃO DO MESMO COM UM ÁCIDO FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL. A presente invenção refere-se a processo para a síntese de ivabradina de fórmula (I): os sais de adição do mesmo com um ácido farmaceuticamente aceitável e os hidratos do mesmo.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA A SÍNTESE DE IVABRADINA E OS SAIS DE ADIÇÃO DO MESMO COM UM ÁCIDO FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL". A presente invenção refere-se a um processo para a síntese de ivabradina de fórmula (I): (i) ou 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil} (metil)amino]propil}-7,8-dimetóxi-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-3-benzazepin-2-ona, os sais de adição do mesmo com um ácido farmaceuticamente aceitável e os hid ratos do mesmo.
Ivabradina e seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável e mais especialmente seu cloridrato possui propriedades farmacológicas e terapêuticas muito valiosas, especialmente propriedades bradicardíacas tornando esses compostos úteis para o tratamento ou prevenção de várias situações clinicas de isquemia miocárdica, como angina pectoris, infarto do miocárdio e distúrbios rítmicos associados, e ainda, em vários distúrbios rítmicos que envolvem patologias, especialmente distúrbios rítmicos supraventriculares e na falha cardíaca. A preparação e uso terapêutico de ivabradina e seus sais de a-dição com um ácido farmaceuticamente aceitável e mais especialmente, seu cloridrato, foi descrito no pedido de patente europeu EP 0 534 859. Infeliz-mente, a via de síntese de ivabradina descrita nesse pedido de patente resulta num produto esperado com um rendimento de apenas 1%.
Uma outra via de síntese de ivabradina, baseada em uma reação de aminação redutiva foi descrita no pedido de patente europeu EP 1 589 005. A aminação redutiva é uma via com uma abordagem positiva para a preparação de aminas. Como esta abordagem não requer isolamento da imina intermediária formada, esta reação de acoplamento entre um aldeí- do e uma amina na presença de um agente redutor é amplamente empregada para a síntese de compostos tendo valor no campo farmacêutico ou a-groquímico e ainda na ciência de materiais.
Os protocolos de procedimento convencionalmente empregados para realização de aminação redutiva são: •ou o emprego de quantidades estequiométricas de doadores de hidreto tais como boroidretos (NaBH4, NaBH3CN ou NaBH(OAc)3), •ou hidrogenação catalítica. O emprego de doadores de hidreto gera numerosos produtos residuais e os reagentes por si mesmo, são tóxicos.
No caso da hidrogenação catalítica, o fato de que o agente redutor se trata de hidrogênio molecular, é por certo de valor ambiental. A síntese descrita no pedido de patente EP 1 589 005 segue esta segunda via. O pedido de patente EP 1 589 005 descreve a síntese de clori-drato de ivabradina partindo do composto de fórmula (II): (ii) que é submetido a uma reação de hidrogenação catalítica na presença de hidrogênio e um catalisador de paládio rendendo o composto de fórmula (III): (III) que, sem ser isolado, é reagido na presença de hidrogênio e de um catalisador de paládio, com o composto de fórmula (IV): (IV) para produzir ivabradina de fórmula (I), na forma de cloridrato. A desvantagem desta via de síntese é o emprego de um catalisador de paládio. O paládio, como o ródio, rutênio ou irídio que são similarmente empregados em reações de aminação redutiva, é um metal precioso, cuja escassez e consequente altos preços, e ainda o fator toxicidade limita sua aceitabilidade. O presente Pedido de Patente descreve uma via de síntese de ivabradina que torna possível dispensar o emprego de um metal precioso. A presente invenção refere-se a um processo para a síntese de ivabradina de fórmula caracterizado pelo composto de fórmula (V): ser submetido a uma reação de aminação redutiva com a amina de fórmula (VI): na presença de um catalisador a base de ferro, na presença ou na ausência de N-óxido de trimetilaminá, sob pressão de di-hidrogênio, num solvente orgânico ou mistura de solventes orgânicos.
Diferente de compostos metálicos preciosos, os compostos de ferro são normalmente não tóxicos e os sais de ferro estão presentes na natureza de forma abundante. Eles são compostos metálicos que não danificam o meio ambiente. A presente invenção propõe o uso de complexos metálicos que são, além disso, fáceis de manusear.
Os complexos de ferro são conhecidos por catalisarem reações de aminação redutiva na presença de hidretos sililados (Enthaler S. Chem-CatChem 2010, 2, 1411-1415) porém existem apenas dois exemplos na lite- ratura que descrevem aminação redutiva com base na hidrogenação catalítica (Bhanage B. M. et al Tet. Lett. 2008, 49, 965-969; Beller M. et al. Chem Asian J. 2011, 6, 2240-2245).
As condições de operação descritas por Bhanage requerem a presença de complexo hidrossolúvel composto de um sal de ferro (II) e ED-TA num meio aquecido até uma alta temperatura sob uma alta pressão de hidrogênio.
Aplicando-se as condições de operação descritas nessa publicação para a preparação de ivabradina não permitiu a obtenção do produto esperado. A Tabela a seguir resume os testes realizados em um autoclave de 20 mL na presença de 4 ml_ de água desgaseificada sob pressão de 30 x 105 Pa (30 bar) de hidrogênio por 18 horas. As reações foram realizadas em uma escala de 0,5 mmol com uma relação de aldeído/amina de 1/1,5 (exceto para a linha 1: aldeído/amina (1/1) e adição de ácido para-toluenossulfônico a 1%). As proporções em % em mol são calculadas com relação ao aldeído. NTf é a abreviação para trifluormetanosulfonamida Tabela 1 - Resultados para reações de aminação redutivas catalisadas por sais de ferro (II) A publicação por Beller descreve a aminação redutiva de vários aldeídos por derivados anilina na presença de Fe3(CO)12 em tolueno sob 50 x 105 Pa (50 bar) de hidrogênio a 65°C.
Aplicando-se as condições de operação descritas nesta publicação para preparação de ivabradina não se obteve o produto esperado. A Tabela a seguir resume os testes, que são realizados na presença de 1,7% em mol Fe3(CO)12 em vários solventes a 65°C sob 25 x 105 Pa (25 bar) de hidrogênio em 18 horas.
As reações foram feitas em uma autoclave de 20 mL na presença de 4 mL de solvente desgaseificado.
Os testes foram realizados na escala de 1 mmol com uma relação aldeído/amina de 1/1 com 1% de ácido para-toluenossulfônico.
Tabela 2 - Resultados para reações de aminação redutiva catalisadas pro Fe3(CO)12 O catalisador a base de ferro empregado na reação para a aminação redutiva do composto de fórmula (V) com o composto de fórmula (VI) possui, preferivelmente a seguinte fórmula geral: (VII) em que R1, R2, R3 e R4 representam, independentemente: •um átomo de hidrogênio, ou •um grupo -SÍR5R6R7, em que R5, R6 e R7 representam, independentemente um grupo (C1-C6)alquila opcionalmente substituído, linear ou ramificado ou um grupo heteroaromático ou aromático opcionalmente substituído, ou •um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificada opcionalmente substituído ou •um grupo receptor de elétron, ou •um grupo amina alifático, aromático, heteroaromático ou veículo de um grupo receptor de elétron, ou •um grupo éter alifático, aromático ou heteroaromático, ou os pares R1 e R2, ou R2 e R3, ou R3 e R4 forma, juntos com os átomos de carbono que os contém, um carbociclo ou heterociclo de 3 a 7 membros. X representa; •um átomo de oxigênio ou •um grupo NH ou um átomo de nitrogênio substituído com um grupo alifático, aromático heteroaromático, ou atrativo de elétrons ou •um grupo -PH ou um átomo de fósforo substituído com um ou mais grupos alifáticos, aromáticos, ou receptores de elétrons, preferivelmente formando um grupo fosfina, fosfito, fosfonito, fosforamidita, fosfinita, fosfo-lano ou fosfoleno, ou •um átomo de enxofre. L1, L2 e L3 representam, independentemente um grupo car-bonila, nitrila, isonitrila, heteroaromático, fosfina, fosfito, fosfonito, fosforamidita, fosfinita, fosfolano, fosfoleno, amina alifática, amina aromática, amina heteroaromática, amina veículo de grupo receptor de elétron, éter alifático, éter aromático, éter heteroaromático, sulfona, sulfóxido ou sulfoximina, ou um grupo carbeno N-heterocíclico tendo uma das duas seguintes fórmulas: em que Y e Z representam independentemente um átomo de enxofre ou oxigênio ou um grupo NR8 em que R8 representa um grupo al-quila opcionalmente substituído ou um grupo aromático ou heteroaromático opcionalmente substituído, K representa um átomo de carbono ou nitrogênio, R9 e R10 representam, independentemente um átomo de hidrogênio um grupo alquila opcionalmente substituído, um grupo aromático ou heteroaromático opcionalmente substituído, um átomo de halogênio, um grupo éter alifático, aromático, ou heteroaromático, um grupo amina alifático, aromático ou heteroaromático, ou o par R9 e R10 formam, junto com os átomos que os porta, um carbocico ou heterociclo de 3- a 7- membros, ou em que R11 e R12 representam, independentemente, um grupo alquila opcionalmente substituído ou um grupo aromático ou heteroaromático opcionalmente substituído.
Um grupo que atrai elétrons é um grupo que atrai elétrons mais do que atrairía um átomo de hidrogênio ocupando a mesma posição na molécula Dentre os grupos que atraem elétron que podem ser mencionados, sem implicar em limitação, citam-se os grupos a seguir: éster, ácido, nitrila, aldeído, cetona, amida, nitro, sulfona, sulfóxido, sulfoximina, sulfona-mida ou diéster fosfórico.
Em uma modalidade da invenção, o catalisador a base de ferro empregado na reação para a aminação redutiva do composto de fórmula (V) com o composto de fórmula (VI) possui a seguinte fórmula geral: (VIII) em que R2 e R3 representam cada qual, um átomo de hidrogênio ou formam, junto com os átomos de carbono que os portam, um carboci-clo ou heterociclo de 3 a 7 membros, e R1 e R4 representam, independentemente: • ou um grupo -SÍR5R6R7, onde R5, R6 e R7 - representam, independentemente um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificada opcionalmente substituído ou um grupo arila opcionalmente substituído, •um grupo aromático ou heteroaromático opcianalmente substituído, •ou um grupo (C1-C6)alquila opcionalmente substituído, linear ou ramificado. O catalisador de fórmula (VIII) usado na reação para a aminação redutiva do composto de fórmula (V) com o composto de fórmula (VI) é preferivelmente selecionado dos seguintes catalisadores: Em uma outra modalidade da invenção o catalisador a base de ferro empregado na reação para a aminação redutiva do composto de fórmula (V) com o composto de fórmula (VI) possui a seguinte fórmula geral: em que R2 e R3 representam cada qual um átomo de hidrogênio ou formam, juntamente com os átomos de carbono que os carregam um carbociclo ou heterociclo de 3 a 7 membros e R1 e R4 representam, independentemente: •ou um grupo -SÍR5R6R7, onde R5, R6 e R7 - representam, independentemente um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado opcionalmente substituído ou um grupo arila opcionalmente substituído, •ou um grupo aromático ou heteroaromático opcionalmente substituído, •ou um grupo (C1-C6)alquila opcionalmente substituído, linear ou ramificado. O catalisador de fórmula (XIII) usado na reação para a aminação redutiva do composto de fórmula (V) com o composto de fórmula (VI) é, de preferência selecionado dentre os seguintes catalisadores: Em uma outra modalidade da invenção, o catalisador a base de ferro empregado na reação para aminação redutiva do composto de fórmula (V) como composto de fórmula (VI) possui a seguinte fórmula: Em uma outra modalidade da invenção o catalisador a base de ferro empregado na reação de aminação redutiva do composto de fórmula (V) com o composto de fórmula (Vl)possui a seguinte fórmula: A proporção de catalisador empregada na reação para a aminação redutiva do composto de fórmula (V) com o composto de fórmula (VI) é de 1 % em mol a 10% em mol com relação ao aldetdo. A proporção de N-óxido de trimetilamina usada na reação para a aminação redutiva do composto de fórmula (V) com o composto de fórmula (VI) é de 0 a 3 equivalentes, relativo ao catalisador, mais preferivelmente de 0,5 a 1,5 equivalente cóm relação ao catalisador. A pressão do di-hidrogênio na reação para a aminação redutiva do composto de fórmula (V) com o composto de fórmula (VI) é preferivelmente de 1x 105 Pa a 20 x 105 Pa (1a 20 bar), mais preferivelmente, de 1 a 10 x 105 Pa (1 a 10 bar) e mais preferivelmente de 1 a 5x 105 Pa (1 a 5 bar).
Dentre os solventes empregados na realização da reação para a aminação redutiva do composto de fórmula (V) com o composto de fórmula (VI) citam-se sem implicar em qualquer limitação, alcoóis, preferivelmente etanol, isopropanol, trifluoretanol, terc-butanol ou metanol, tetra-hidrofurano, acetato de etila, acetonitrila e dioxano. 0 solvente, preferivelmente usado para realizar a reação de a-minação redutiva do composto de fórmula (V) com o composto de fórmula (VI) é etanol. A temperatura da reação de aminação redutiva entre o composto de fórmula (V) com o composto de fórmula (VI) fica, preferivelmente de 25 a 100°C, mais preferivelmente de 50 a 100°C, e mesmo mais preferivelmente de 80 a 100°C.
Os Exemplos a seguir ilustram a invenção.
Os procedimentos de purificação por cromatografia de coluna são realizados em sílica-gel com 70-230 mesh.
Os espectros de 1H RMN são registrados a 400 MHz.
Os desvios químicos são expressos em PPM (referencia interna: TMS).
As seguintes abreviações foram usadas para descrever os picos: singleto (s), dupleto (d), dupleto de dupletos (dd), tripleto (t), quadripleto (q), multipleto (m).
Os catalisadores usados no processo da invenção podem ser preparados de acordo com os métodos descritos nas seguintes publicações: Synlett 1992, pp1002-1004, Synlett 1993, pp924-926 e Advanced Synthesis and Catalysis 2012, 354 (4), pp. 597-601.
Procedimento Geral A para preparação de 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dime-tóxi-1,3,4,5-tetra-hid ro-2H-3-benzazepin-2-ona 1 mmol de [(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]-A/-metilmetanamina e 1 mmol de 3-(7,8-dimetóxi-2-oxo-1,2,4,5-tetra-hidro-3H- 3-benzazepin-3-il)propanal são introduzidos em uma autoclave limpa e seca de aço inoxidável sob uma atmosfera de argônio. A mistura é desgaseificada por três ciclos de vácuo/argônio, adicionando-se 2 mL de etanol destilado e desgaseificado. A solução é agitada a 85°C durante uma hora.
Uma mistura de 5 % em mol de complexo de ferro e 5 % em mol de N-óxido de trimetilamina em 1 mL de etanol é preparada em 30 minutos num tubo Schlenk sob uma atmosfera de argônio e a seguir introduzida na autoclave. A autoclave é a seguir colocada sob pressão de hidrogênio 5 x 105 Pa (5 bar) e a mistura de reação é agitada a 85°C por 16 horas sendo a autoclave retornada a temperatura ambiente e descomprimida. A mistura de reação é filtrada sobre alumina neutra desativada (3% em água) usando acetato de etila como o solvente. 0 produto bruto é purificado em sílica-gel (eluente: penta-no/acetato de etila (95/5) com 0.5 % de trietilamina) obtendo-se o produto esperado.
Procedimento Geral para a preparação de 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(nrietil)amino]propil}-7,8-dirne-tóxi-1,3,4,5-tetra-hidro-2/-/-3-benzazepin-2-ona 1 mmol de [(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]-/S/-metilmetanamina e 1 mmol de 3-(7,8-dimetóxi-2-oxo-1,214,5-tetra-hidro-3H- 3-benzazepin-3-il)propanal são introduzidos em uma autoclave limpa e seca de aço inoxidável sob uma atmosfera de argônio. A mistura é desgaseificada por três ciclos de vácuo/argônio sendo adicionados 3 mL de etanol destilado e desgaseificado. A solução é agitada a 85°C por uma hora. O complexo de ferro (5% em mol) é adicionado sob argônio. A autoclave é a seguir colocada sob pressão de hidrogênio 5 x 105 Pa (5 bar) e a mistura de reação é agitada a 85°C por 16 horas e a seguir a autoclave retorna a temperatura ambiente sendo descomprimida. A mistura de reação é filtrada sobre alumina neutra desativada (3% em água) usando-se acetato de etila como o solvente. O produto bruto é purificado em sílica-gel (eluente: penta-no/acetato de etila (95/5) com trietilamina a 0,5%) obtendo-se o produto esperado. EXEMPLO 1 3-{3-[{[(7S)-3,4-Dimetoxlbiclclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-ll]metll} (metll)amino]propil}-7,8-dimetóxi-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-3-benzazepin-2-ona é preparado de acordo com o procedimento geral A na presença do catalisador de ferro de formula (IX).
Rendimento = 61% 1H RMN (CDCI3): ? = 6.67 e 6.64 (2s, 2H); 6.55 e 6.50 (2s, 2H); 3.79 e 3.78 (2s, 12H); 3.76 (s, 2H); 3.67 (m, 2H); 3.45 (m, 3H); 3.17 (dd, 1H); 2.99 (m, 2H); 2.65 (m, 2H); 2.50 (dd, 1H); 2.37 (t, 2H); 2.26 (s, 3H); 1.72 (q, 2H). EXEMPLO 2 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil} (metil)amino]propil}-7,8-dimetóxi-1l3,4,5-tetra-hidro-2/-/-3-benzazepin-2-ona é preparado de acordo com o procedimento geral A na presença de catalisador de ferro de fórmula (X).
Rendimento = 63 % EXEMPLO 3 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,315-trien-7-il]metil} (metil)amino]propil}-7,8-dimetóxi-1,3,4I5-tetra-hidro-2/-/-3-benzazepin-2-ona é preparado de acordo com o procedimento geral A na presença do catalisador de ferro de fórmula (XI).
Rendimento = 79% EXEMPLO 4 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil} (metil)amino]propil}-7,8-dimetóxi-1,3,4,5-tetra-hidro-2/-/-3-benzazepin-2-ona é preparado de acordo com o procedimento geral A na presença do catalisador de ferro de fórmula (XII).
Rendimento = 68% (XII). EXEMPLO 5 3-{3-[{[(7S)-3l4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3>5-trien-7-il]metil} (metil)amino]propil}-7,8-dimetóxi-1,3,4,5-tetra-hidro-2/-/-3-benzazepin-2-ona é preparado de acordo com o procedimento geral B na presença do catali- sador de ferro de fórmula (XIV).
Rendimento = 68% EXEMPLO 6 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil} (metil)amino]propil}-7,8-dimetóxi-1,3,4,5-tetra-hidro-2/-/-3-benzazepin-2-ona é preparado de acordo com o procedimento geral B na presença do catalisador de ferro de fórmula (XV).
Rendimento = 68% EXEMPlO 7 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3>5-trien-7-il]metil} (metil)amino]propil}-7,8-dimetóxi-1,3,4,5-tetra-hidro-2/-/-3-benzazepin-2-ona é preparado de acordo com o procedimento geral B na presença do catalisador de ferro de fórmula (XVI).
Rendimento = 59% EXEMPLO 8 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil} (metil)amino]propil}-7,8-dimetóxi-1,3,4,5-tetra-hidro-2/-/-3-benzazepin-2-ona é preparado de acordo com o procedimento geral B na presença do catalisador de ferro de fórmula (XVII).
Rendimento = 48%
Claims (15)
1. Processo para a síntese de ivabradina de fórmula (I) caracterizado pelo fato do composto de fórmula (V): ser submetido a uma reação de aminação redutiva com a amina de fórmula (VI): na presença de um catalisador com base em ferro, na presença ou não de N-óxido de trimetilamina, sob pressão de di-hidrogênio de 1 a 20 x 105 Pa (1 a 20 bar), em um solvente orgânico ou mistura de solventes orgânicos, a uma temperatura de 25 a 100°C.
2. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o catalisador a base de ferro possui a seguinte fórmula geral: em que R1, R2, R3 e R4 representam, independentemente: •um átomo de hidrogênio, ou •um grupo -SÍR5R6R7, em que R5, R6 e R7 representam, independentemente um grupo (C1-C6)alquila opcionalmente substituído, linear ou ramificado ou um grupo heteroaromático ou aromático opcionalmente substituído, ou •um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificada opcionalmente substituído ou •um grupo receptor de elétron, ou •um grupo amina alifático, aromático, heteroaromático ou veículo de um grupo receptor de elétron, ou •um grupo éter alifático, aromático ou heteroaromático, ou os pares R1 e R2, ou R2 e R3, ou R3 e R4 forma, juntos com os átomos de carbono que os contém, um carbociclo ou heterociclo de 3 a 7 membros. X representa; •um átomo de oxigênio ou •um grupo NH ou um átomo de nitrogênio substituído com um grupo alifático, aromático heteroaromático, ou atrativo de elétrons ou •um grupo -PH ou um átomo de fósforo substituído com um ou mais grupos alifáticos, aromáticos, ou receptores de elétrons, preferivelmente formando um grupo fosfina, fosfito, fosfonito, fosforamidita, fosfinita, fosfo-lano ou fosfoleno, ou •um átomo de enxofre. L1, L2 e L3 representam, independentemente um grupo carbo-nila, nitrila, isonitrila, heteroaromático, fosfina, fosfito, fosfonito, fosforamidita, fosfinita, fosfolano, fosfoleno, amina alifática, amina aromática, amina hete-roaromática, amina veículo de grupo receptor de elétron, éter alifático, éter aromático, éter heteroaromático, sulfona, sulfóxido ou sulfoximina, ou um grupo carbeno N-heterocíclico tendo uma das duas seguintes fórmulas: ó .*?\. em que Y e Z representam independentemente um átomo doe enxofre ou oxigênio ou um grupo NR8 em que R8 representa um grupo al-quila opcionalmente substituído ou um grupo aromático ou heteroaromático opcionalmente substituído, K representa um átomo de carbono ou nitrogênio, R9 e R10 representam, independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo alquila opcionalmente substituído, um grupo aromático ou heteroaromático opcionalmente substituído, um átomo de halogênio, um grupo éter alifático, aromático, ou heteroaromático, um grupo amina alifático, aromático ou heteroaromático, ou o par R9 e R10 formam, junto com os átomos que os porta, um carbociclo ou heterociclo de 3- a 7- membros. ou em que R11 e R12 representam, independentemente, um grupo alquila opcionalmente substituído ou um grupo aromático ou heteroaromático opcionalmente substituído.
3. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o catalisador a base de ferro possui a seguinte fórmula geral. em que R2 e R3 representam cada qual, um átomo de hidrogênio ou formam, junto corn os átomos de carbono que os portam, um carbociclo ou heterociclo de 3 a 7 membros, e R1 e R4 representam, independentemente: • ou um grupo -SÍR5R6R7, onde R5, R6 e R7 - representam, independentemente um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificada opcionalmente substituído ou um grupo arila opcionalmente substituído, •um grupo aromático ou heteroaromático opcionalmente substituído, •ou um grupo (C1-C6)alquila opcionalmente substituído, linear ou ramificado.
4. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o catalisador a base de ferro é selecionado de:
5. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o catalisador a base de ferro possui a seguinte fórmula geral: em que R2 e R3 representam cada qual, um átomo de hidrogênio ou formam, junto com os átomos de carbono que os portam, um carboci-clo ou heterociclo de 3 a 7 membros, e R1 e R4 representam, independentemente: • ou um grupo -SÍR5R6R7, onde R5, R6 e R7 - representam, independentemente um grupo (C1-C6)alquila linear oü ramificada opcionalmente substituído ou um grupo arila opcionalmente substituído, •um grupo aromático ou heteroaromático opcionalmente substituído, •ou um grupo (C1-C6)alquila opcionalmente substituído, linear ou ramificado.
6. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato do catalisador a base de ferro ser selecionado dentre:
7. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o catalisador a base de berro possui a seguinte fórmula:
8. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato do catalisador a base de ferro ter a seguinte fórmula:
9. Processo de síntese de acordo com quaisquer reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a proporção de catalisador usado na reação de aminação redutiva ser de 1% em mol a 10% em mol em relação ao aldeído.
10. Processo de síntese de acordo com quaisquer reivindicações 1 a 9, caracterizado pela proporção de N-óxido de trimetilamina usada na reação de aminação redutiva ser de 0 a 3 equivalentes em relação ao catalisador.
11. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato da proporção de N-óxido de trimetilamina usada na reação de aminação redutiva ser de 0,5 a 1,5 equivalentes em relação ao catalisador.
12. Processo de síntese de acordo com quaisquer reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato da pressão de di-hidrogênio na reação de aminação redutiva ser de 1 a 10 x 105 Pa (1 a 10 bar).
13. Processo de síntese de acordo com quaisquer reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato do solvente na reação de aminação redutiva ser um álcool.
14. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o solvente na reação de aminação redutiva ser etanol.
15. Processo de síntese de acordo com quaisquer reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato da temperatura da reação de aminação redutiva ser de 50 a 100°C.
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