FR2975395A1 - Procede de preparation de composes formamides - Google Patents
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Abstract
La présente invention concerne un procédé de préparation de composés formamides utilisant le dioxyde de carbone et l'utilisation de ce procédé dans la fabrication de vitamines, de produits pharmaceutiques, de colles, de fibres acryliques, de cuirs synthétiques, de pesticides, et d'engrais. Elle concerne également un procédé de fabrication de vitamines, de produits pharmaceutiques, de colles, de fibres acryliques, de cuirs synthétiques, de pesticides, et d'engrais, comprenant une étape de préparation de composés formamides par le procédé selon l'invention.
Description
La présente invention concerne un procédé de préparation de composés formamides utilisant le dioxyde de carbone et l'utilisation de ce procédé dans la fabrication de vitamines, de produits pharmaceutiques, de colles, de fibres acryliques et cuirs synthétiques, de pesticides, et d'engrais.
Elle concerne également un procédé de fabrication de vitamines, de produits pharmaceutiques, de colles, de fibres acryliques, de cuirs synthétiques, de pesticides, et d'engrais, comprenant une étape de préparation de composés formamides par le procédé selon l'invention. L'utilisation du CO2 valorisable comme source de carbone pour la production de consommables chimiques est un défi de premier plan pour diminuer son accumulation atmosphérique mais également pour contrôler notre dépendance en combustibles fossiles. Le plus grand défi auquel font face les scientifiques et industriels est de recycler le CO2, c'est-à-dire de développer des réactions permettant de produire des composés chimiques comme, par exemple, des combustibles, des polymères plastiques, des médicaments, des détergents, des molécules à hauts tonnages, traditionnellement obtenus par des méthodes pétrochimiques. La difficulté technique réside dans la mise au point de réactions chimiques qui permettent de fonctionnaliser le CO2 tout en réduisant le centre carboné (i.e. en substituant les liaisons C-O du CO2 par des liaisons C-H ou C-C). Compte tenu de la grande stabilité thermodynamique du dioxyde de carbone, sa conversion vers de nouveaux consommables chimiques fait nécessairement appel à une source énergétique extérieure de manière à favoriser le bilan thermodynamique de la transformation chimique représenté en Figure 1. Aujourd'hui, l'ensemble des efforts de la communauté scientifique se focalise sur l'emploi d'électricité ou de lumière pour réaliser l'électroréduction ou la photoréduction du CO2 en acide formique, méthanal, méthanol et méthane (Morris, A. J., Meyer, G. J., Fujita, E., Accounts Chem Res 2009, 42, 1983). De fait, ce domaine de recherche fait l'objet d'une compétition internationale intense. Un article récent décrit que l'utilisation de composés silanes permet de réduire le CO2 en conditions organocatalytiques (Riduan, S. N., Zhang, Y. G., Ying, J. Y., Angewandte Chemie-International Edition 2009, 48, 3322). Dans ce cas, le composé silane est l'espèce réactive haute en énergie, et l'utilisation du catalyseur favorise le bilan cinétique. Les auteurs décrivent la formation de produits silylés de types formyl (SiOCHO), acétal (SiOCH2OSi) et méthoxy (SiOCH3). Si cette stratégie est justifiée par l'importance des utilisations des produits de réduction du CO2 dans l'industrie chimique (HCOOH, H2CO, CH3OH), il convient néanmoins de noter que ces molécules sont actuellement utilisées sur une échelle qui reste très faible par rapport à la quantité de CO2 valorisable disponible. En d'autres termes, si ces molécules étaient produites exclusivement à partir de CO2, elles ne permettraient de valoriser, compte tenu du marché actuel, que 3,4% du CO2 valorisable produit chaque année (2,5 Gt/an) (Panorama des voies de valorisation du CO2, ADEME, Juin 2010, http://www2.ademe.fr/servlet/getDoc?cid=96&m=3 &id=72052&p 1=30&ref- 12441).
Ainsi, il est nécessaire de chercher à diversifier la nature et le nombre de consommables chimiques que l'on peut obtenir à partir du CO2.
Une autre stratégie de conversion du CO2 vers de nouveaux consommables chimiques, consiste à utiliser un partenaire chimique réactif (haut en énergie) pour favoriser le bilan thermodynamique de la transformation chimique de CO2. Cette stratégie est encore très peu représentée dans le paysage scientifique mais elle permettra, à terme, d'ouvrir considérablement l'offre de molécules disponibles à partir de CO2. Le seul procédé industriel reposant sur cette approche est la synthèse de l'urée obtenue par condensation d'ammoniac sur CO2 comme indiqué dans l'équation 1 ci-dessous (Sakakura, T., Choi, J. C., Yasuda, H., Chem Rev 2007, 107, 2365). Catalyseur 2NH3 + CO2 + H2O (équation 1) H2N NH2 Selon le même principe, la synthèse de polycarbonates par copolymérisation
CO2/époxydes est en voie d'industrialisation comme indiqué dans l'équation 2 ci-dessous
(Panorama des voies de valorisation du CO2, ADEME, Juin 2010,
http://www2.ademe.frlservlet/getDoc?cid=96&m=3&id=72052&p 1=30&ref=12441). + CO2 Catalyseur (équation 2) Dans ces deux synthèses (équations 1 et 2), il n'y a aucune réduction formelle du centre carboné de CO2. Toujours dans le but d'obtenir de nouveaux consommables chimiques, on peut envisager de convertir le CO2 en composés formamides. Les composés formamides sont une classe de composés chimiques importants dans l'industrie chimique où ils sont couramment utilisés comme solvants, réactifs et précurseurs de matériaux plastiques (The Amide Linkage: Structural Significance in Chemistry, Biochemistry, and Materials Science, Greenberg, A. B., C. M., Liebman, J. F.; Wiley-Interscience: Hoboken, New Jersey, 2002). Les composés formamides (de formule générale R'R2NCHO) sont généralement synthétisés par condensation des amines avec l'acide formique. Le N,N-diméthylméthanamide (appelé également diméthylformamide), qui est le composé formamide le plus couramment utilisé étant donné qu'il sert de solvant polaire, est produit industriellement par réaction entre la diméthylamine et du monoxyde de carbone en conditions catalytiques (The Amide Linkage: Structural Significance in Chemistry, Biochemistry, and Materials Science, Greenberg, A. B., C. M., Liebman, J. F.; Wiley-Interscience: Hoboken, New Jersey, 2002). Les composés formamides peuvent également être obtenus à partir du dioxyde de carbone, à la place du monoxyde de carbone qui est toxique. En effet, cette voie alternative repose sur la synthèse des composés formamides par réaction entre du dioxyde de carbone, du dihydrogène et une amine en présence de complexes des métaux de transition comme catalyseur (Schreiner, S., Yu, J. Y.; Vaska, L., Inorganica Chimica Acta 1988, 147, 139 ; Schreiner, S., Yu, J. Y., Vaska, L. Journal of the Chemical Society-Chemical Communications 1988, 602 ; Vaska, L., Schreiner, S., Felty, R. A., Yu, J. Y., Journal of Molecular Catalysis 1989, 52, L11 ; Yu, J. Y., Schreiner, S., Vaska, L.
Inorganica Chimica Acta 1990, 170, 145 ; Jessop, P. G., Hsiao, Y., Ikariya, T., Noyori, R., Journal of the American Chemical Society 1994, 116, 8851 ; Jessop, P. G., Hsiao, Y., Ikariya, T., Noyori, R. Journal of the American Chemical Society 1996, 118, 344 ; Munshi, P., Heldebrant, D. J., McKoon, E. P., Kelly, P. A., Tai, C. C., Jessop, P. G., Tetrahedron Letters 2003, 44, 2725) ; Schmid, L., Rohr, M., Baiker, A., Chemical Communications 1999, 2303 ; Federsel, C., Boddien, A., Jackstell, R., Jennerjahn, R., Dyson, P. J., Scopelliti, R., Laurenczy, G., Beller, M., Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 9777 ; Liu, J., Guo, C., Zhang, Z., Jiang, T., Liu, H., Song, J., Fan, H., Han, B., Chemical Communications 2010, 46, 5770. Cette voie présente de nombreux inconvénients, en particulier : o le choix de l'amine de départ est très limité : diméthylamine, diéthylamine, pipéridine et aniline (Schreiner, S., Yu, J. Y.; Vaska, L., Inorganica Chimica Acta 1988, 147, 139 ; Schreiner, S., Yu, J. Y., Vaska, L. Journal of the Chemical Society-Chemical Communications 1988, 602 ; Vaska, L., Schreiner, S., Felty, R. A., Yu, J. Y., Journal of Molecular Catalysis 1989, 52, L11 ; Yu, J. Y., Schreiner, S., Vaska, L. Inorganica Chimica Acta 1990, 170, 145 ; Jessop, P. G., Hsiao, Y., Ikariya, T., Noyori, R., Journal of the American Chemical Society 1994, 116, 8851 ; Jessop, P. G., Hsiao, Y., Ikariya, T., Noyori, R. Journal of the American Chemical Society 1996, 118, 344 ; Munshi, P., Heldebrant, D. J., MeKoon, E. P., Kelly, P. A., Tai, C. C., Jessop, P. G., Tetrahedron Letters 2003, 44, 2725) ; Schmid, L., Rohr, M., Baiker, A., Chemical Communications 1999, 2303 ; Federsel, C., Boddien, A., Jackstell, R., Jennerjahn, R., Dyson, P. J., Scopelliti, R., Laurenczy, G., Beller, M., Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 9777 ; Liu, J., Guo, C., Zhang, Z., Jiang, T., Liu, H., Song, J., Fan, H., Han, B., Chemical Communications 2010, 46, 5770 ; o la pression en CO2 et H2 nécessaire est en général élevée : de 100 à 250 bars et à 100°C (à l'exception d'un système au platine actif à la température ambiante et sous 1 bar de pression décrit par Schreiner, S., Yu, J. Y., Vaska, L., Journal of the Chemical Society-Chemical Communications 1988, 602) ; o cette voie nécessite l'emploi de complexes des métaux de transition souvent coûteux (Ir, Ru, Rh, Pt, Cu, Fe) ; o l'utilisation d'un solvant organique est généralement nécessaire, à l'exception de quelques exemples isolés de réactions dans du CO2 supercritique (Jessop, P. G., Hsiao, Y., Ikariya, T., Noyori, R., Journal of the American Chemical Society 1994, 116, 8851 ; Jessop, P. G., Hsiao, Y.; Ikariya, T., Noyori, R., Journal of the American Chemical Society 1996, 118, 344 ; Kroeber, O., Koppel, R. A., Baiker, A., High Pressure Chemical Engineering 1996, 12, 91 ; Kayaki, Y., Suzuki, T., Ikariya, T. Chemistry Letters 2001, 1016 ; Liu, F. C., Abrams, M. B., Baker, R. T., Tumas, W., Chemical Communications 2001, 433 ; Kayaki, Y., Shimokawatoko, Y., Ikariya, T., Advanced Synthesis & Catalysis 2003, 345, 175), et d'un exemple en liquide ionique (Liu, F. C., Abrams, M. B., Baker, R. T., Tumas, W., Chemical Communication,s 2001, 433), et d'un exemple sans solvant (Krocher, O., Koppel, R. A., Baiker, A., Chemical Communications 1997, 453) ; o l'ajout d'additifs (des bases carbonées, oxygénées ou azotées) est nécessaire pour accélérer la réaction ou améliorer les rendements et sélectivités (Munshi, P., Heldebrant, D. J., McKoon, E. P., Kelly, P. A.; Tai, C. C., Jessop, P. G. Tetrahedron Letters 2003, 44, 2725). Dans le cadre de la synthèse des composés formamides en utilisant le dioxyde de carbone, le défi technique à relever est de coupler la fonctionnalisation du dioxyde de carbone à une étape de réduction chimique. Pour maximiser le rendement énergétique d'une telle transformation, il est nécessaire de développer des réactions avec un nombre limité d'étapes (idéalement une seule) et catalysées, pour éviter les pertes énergétiques d'ordre cinétique. Par ailleurs, les composés formamides marqués, incorporant des radioisotopes et/ou isotopes stables, présente un intérêt particulier dans de nombreux domaines comme, par exemple, dans les sciences du vivant (étudelélucidation de mécanismes enzymatiques, de mécanismes biosynthétiques, en biochimie, etc.), les sciences de l'environnement (traçage de déchets, etc.), la recherche (étude/élucidation de mécanismes réactionnels) ou encore la recherche et le développement de nouveaux produits pharmaceutiques et thérapeutiques. Ainsi, développer une synthèse pour la préparation de composés formamides marqués répondant aux exigences indiquées ci-dessus, peut répondre à un besoin réel. Il existe donc un réel besoin d'un procédé pour préparer les composés formamides par transformation du CO2, palliant les inconvénients de l'art antérieur, ledit procédé permettant de coupler la fonctionnalisation du dioxyde de carbone à une étape de réduction chimique.
En particulier, il existe un réel besoin d'un procédé qui permette d'obtenir en une seule étape et avec une excellente sélectivité les composés formamides, à partir du CO2 et d'amines, en conditions catalytiques et en présence d'un composé assurant la réduction de CO2.
Il existe, en outre, un réel besoin de disposer d'un procédé qui permette d'obtenir, en une seule étape et avec une excellente sélectivité, les composés formamides marqués incorporant des radioisotopes et/ou isotopes stables, à partir de réactifs marqués comme par exemple le CO2 marqué et/ou les amines marquées, en conditions catalytiques et en présence d'un composé assurant la réduction de CO2. La présente invention a précisément pour but de répondre à ces besoins en fournissant un procédé de préparation de composés formamides de formule (I) : dans laquelle ^ RI et R2, représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alkényle, un groupe alkynyle, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un hétérocycle, un groupe silylé, un groupe siloxy, un groupe amino, lesdits groupes alkyle, alkényle, alkynyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle, silylé, siloxy et amino étant éventuellement substitués, ou ^ RI et R2, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un hétérocycle éventuellement substitué,
caractérisé en ce que l'on fait réagir une amine de formule (II) dans laquelle RI et R2 sont tels que définis ci-dessus, R1 NR2 (II) avec du CO2, en présence d'un catalyseur et d'un composé silane de formule (III) R3
H S 1 R4 R5 dans laquelle NR2 (I) H N ^ R3, R4 et R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle, un groupe alkényle, un groupe alkynyle, un groupe alkoxy, un groupe silylé, un groupe siloxy, un groupe aryle, un groupe amino, lesdits groupes alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, silylé, siloxy, aryle et amino étant éventuellement substitués, ou ^ R5 est tel que défini ci-dessus et R3 et R4, pris ensemble avec l'atome de silicium auquel ils sont liés forment un hétérocycle silylé éventuellement substitué. Le procédé de l'invention a l'avantage de permettre de convertir le CO2 en composés formamides avec un grand choix d'amines de formule (II) (amines primaires, secondaires, aromatiques, aliphatiques, etc.). Dans ce procédé, lesdites amines servent essentiellement à fonctionnaliser le CO2, et les composés silanes de formule (III) assurent la réduction de CO2, en conditions catalytiques. Les composés formamides sont ainsi obtenus avec un excellent rendement (de l'ordre de 60 à 100%, par exemple), et une excellente sélectivité (100% de composés 15 formamides isolés). Dans le cadre de la présente invention, le rendement est calculé par rapport à la quantité d'amine de formule (II) introduite initialement, sur la base de la quantité de formamide isolé : Rendement= n(amide)1(n(amidc)+n(amine)) n étant la quantité de matière 20 Dans le cadre de la présente invention, la sélectivité se rapporte à la nature des produits formés à partir de l'amine de formule (II). En effet, les composés formamides de formule (I) étant les seuls produits azotés formés au cours du procédé de l'invention, la sélectivité est totale. On entend par « alkyle », au sens de la présente invention, un radical carboné 25 linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, éventuellement substitué, comprenant 1 à 12 atomes de carbone. A titre d'alkyle saturé, linéaire ou ramifié, on peut citer par exemple les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécanyle et leurs isomères ramifiés. Comme alkyle cylique, on peut citer les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, bicylco[2,1,1] 30 hexyle, bicyclo [2,2,1 ] heptyle. Comme alkyles cycliques insaturés, on peut citer par exemple le cyclopentényle, le cyclohexényle. Les alkyles insaturés appelés également « alkényle » ou « alkynyle » contiennent respectivement au moins une double ou une triple liaison. A ce titre, on peut citer, par exemple, les radicaux éthylényle, propylényle, butényle, pentényle, hexényle, acétylényle, propynyle, butynyle, pentynyle, hexynyle et leurs isomères ramifiés. Le groupe alkyle, au sens de l'invention incluant les groupes alkényle et alkynyle, peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle ; un ou plusieurs groupes alkoxy ; un ou plusieurs atomes d'halogène choisis parmi les atomes de fluor, chlore, brome et iode ; un ou plusieurs groupes nitro (-NQ2) ; un ou plusieurs groupes nitrile (-CN) ; un ou plusieurs groupes aryle, avec les groupes alkoxy et aryle tels que définis dans le cadre de la présente invention. Le terme « aryle » désigne de manière générale un substituant aromatique cyclique comportant de 6 à 20 atomes de carbone. Dans le cadre de l'invention le groupe aryle peut être mono- ou polycyclique. A titre indicatif, on peut citer les groupes phényle, benzyle et naphtyle. Le groupe aryle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle, un ou plusieurs groupes alkoxy, un ou plusieurs atomes d'halogène choisis parmi les atomes de fluor, chlore, brome et iode, un ou plusieurs groupes nitro (-NO2), un ou plusieurs groupes nitrile (-CN), un ou plusieurs groupes alkyle, avec les groupes alkoxy et alkyle tels que définis dans le cadre de la présente invention. Le terme «hétéroaryle » désigne de manière générale un substituant aromatique mono- ou polycyclique comportant de 5 à 10 membres dont au moins 2 atomes de carbone, et au moins un hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre. Le groupe hétéroaryle peut être mono- ou poly- cyclique. A titre indicatif, on peut citer les groupes furyle, benzofuranyle, pyrrolyle, indolyle, isoindolyle, azaindolyle, thiophényle, benzothiophényle, pyridyle, quinolinyle, isoquinolyle, imidazolyle, benzimidazolyle, pyrazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, benzoxazolyle, thiazolyle, benzothiazolyle, isothiazolyle, pyridazinyle, pyrimidilyle, pyrazinyle, triazinyle, cinnolinyle, phtalazinyle, quinazolinyle. Le groupe hétéroaryle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle, un ou plusieurs groupes alkoxy, un ou plusieurs atomes d'halogène choisis parmi les atomes de fluor, chlore, brome et iode, un ou plusieurs groupes nitro (-NO2), un ou plusieurs groupes nitrile (-CN), un ou plusieurs groupes aryle, un ou plusieurs groupes alkyle, avec les groupes alkyle, alkoxy et aryle tels que définis dans le cadre de la présente invention. Le terme « alkoxy » signifie un groupe alkyle, tel que défini ci-dessus, lié par un atome d'oxygène (-O-alkyle).
Le terme « hétérocycle » désigne de manière générale un substituant mono- ou polycyclique, comportant de 5 à 10 membres, saturé ou instauré, contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis indépendamment l'un de l'autre, parmi l'azote, l'oxygène et le soufre. A titre indicatif, on peut citer les substituants morpholinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, imidazolinyle, pyrazolidinyle, tétrahydrofuranyle, tétrahydropyranyle, thianyle, oxazolidinyle, isoxazolidinyle, thiazolidinyle, isothiazolidinyle. L'hétérocycle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle, un ou plusieurs groupes alkoxy, un ou plusieurs groupes aryle, un ou plusieurs atomes d'halogène choisis parmi les atomes de fluor, chlore, brome et iode, un ou plusieurs groupes nitro (-NO2), un ou plusieurs groupes nitrile (-CN), un ou plusieurs groupes alkyle, avec les groupes alkyle, alkoxy et aryle tels que définis dans le cadre de la présente invention. Par atome d'halogène, on entend un atome choisi parmi les atomes de fluor, chlore, brome ou iode.
Par groupe « silylé », on entend un groupe de formule [-Si(X)3] dans lequel X est choisi parmi un atome d'hydrogène, un ou plusieurs atomes d'halogène choisis parmi les atomes de fluor, chlore, brome ou iode, un ou plusieurs groupes alkyle, un ou plusieurs groupes alkoxy, un ou plusieurs groupes aryle, avec les groupes alkyle, alkoxy et aryle tels que définis dans le cadre de la présente invention.
Par groupe « siloxy », on entend un groupe silylé, tel que défini ci-dessus, lié par un atome d'oxygène (-O-Si(X)3). Au sens de l'invention, par « hétérocycle silylé », on entend un substituant mono-ou polycyclique, comportant de 5 à 15 membres, saturé ou instauré, contenant au moins un atome de silicium et éventuellement au moins un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre. Ledit hétérocycle silylé peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle ; un ou plusieurs groupes alkyle, un ou plusieurs groupes alkoxy ; un ou plusieurs atomes d'halogène choisis parmi les atomes de fluor, chlore, brome et iode ; un ou plusieurs groupes aryle, avec les groupes alkyle, alkoxy et aryle tels que définis dans le cadre de la présente invention. Parmi les hétérocycles silylés, on peut citer par exemple, le 1-silacyclo-3-pentène ou le 1-méthyl-1,1-dihydrido-2,3,4,5- tétraphényl-1-silacyclopentadiène, suivant les formules ci-dessous. 1 -sila-bicyclo[2.2. l lheptane ~r" Me ir" Ph4 1-silacyclo-3-pentène 1 -méthyl- 1 -hydrido-2,3 ,4,5-tétraphényl- 1 -sil acyclopentadiène On peut encore citer, par exemple, le méthyl siloxane, le 1-phényl-1-silacyclohexane, le 1-sila-bicyclo[2.2.1]heptane, le l-méthyl-l-silacyclopentane, le 9,9-dihydro-5-silafluorène répondant aux formules ci-dessous. H 1 -phenyl- l -silacyclohexane \Si~ methyl siloxane H 1-methyl- l -sil acyclopentane 9,9-dihydro-5-silafluorene Par groupe « amino », on entend un groupe de formule NR6R7, dans laquelle : R6 et R7 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alkényle, un groupe alkynyle, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un hétérocycle, un groupe silylé, un groupe siloxy, avec les groupes alkyle, alkényle, alkynyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle, silylé, siloxy, tels que définis dans le cadre de la présente invention ; ou
R6 et R7, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle ; un ou plusieurs groupes alkyle ; un ou plusieurs groupes alkoxy ; un ou plusieurs atomes d'halogène choisis parmi les atomes de fluor, chlore, brome et iode ; un ou plusieurs groupes nitro (-NO2) ; un ou plusieurs groupes nitrile (-CN) ; un ou plusieurs groupes aryle ; avec les groupes alkyle, alkoxy et aryle tels que définis dans le cadre de la présente invention.
Par catalyseur, au sens de l'invention, on entend tout composé capable de modifier, notamment en augmentant, la vitesse de la réaction chimique à laquelle il participe, et qui est régénéré à la fin de la réaction. Cette définition englobe à la fois les catalyseurs, c'est-à-dire les composés qui exercent leur activité catalytique sans avoir besoin de subir une quelconque modification ou conversion, et les composés (appelés également pré-catalyseurs) qui sont introduits dans le milieu réactionnel et qui y sont convertis en un catalyseur. Selon une variante préférée de l'invention, dans l'amine de formule (II), RI et R2, représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, lesdits groupes alkyle, aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués, ou RI et R2, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un hétérocycle éventuellement substitué. De préférence, dans l'amine de formule (II), RI et R2, représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle choisi parmi les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, ou leurs isomères ramifiés, cyclohexyle ; un groupe aryle choisi parmi le benzyle ou le phényle ; un groupe hétéroaryle choisi parmi l'imidazolyle ou le benzimidazolyle ; ou Rlet R2, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un hétérocycle comportant de 5 à 6 membres choisi parmi la morpholine, la pipéridine, la pipérazine, la pyrrolidine, 1' oxazolidine, ou l'isoxazolidine. Selon une autre variante préférée de l'invention, dans le composé silane de formule (III), R3, R4 et R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alkoxy, un groupe aryle, lesdits groupes alkyle, alkoxy et aryle étant éventuellement substitués.
De préférence, dans le composé silane de formule (III), R3, R4 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle choisi parmi les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle ou leurs isomères ramifiés ; un groupe alkoxy dont le groupe alkyle est choisi parmi les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle ou leurs isomères ramifiés ; un groupe aryle choisi parmi les groupes benzyle ou phényle. Les catalyseurs peuvent être choisis parmi les catalyseurs organiques et les sels métalliques. Les catalyseurs organiques présentent l'avantage de permettre de s'affranchir des problèmes de toxicité généralement observés pour les catalyseurs métalliques ainsi que des problèmes de coûts associés à l'utilisation de métaux précieux. Dans le procédé de l'invention, le catalyseur est, de préférence, organique. Les catalyseurs organiques sont, en général, des bases organiques, choisies parmi . - les bases azotées, comme par exemple, les amines secondaires ou tertiaires choisies parmi le triazabicyclodécène (TBD) ; le N-rnéthyltriazabicyclodécène (MeTBD), le 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène (DBU), la triméthylamine, la triéthylemaine, la pipéridine, la 4-dirnéthylaminopyridine (DMAP), le 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane (DABCO), la proline, le phénylalanine, un sel de thiazolium, la N-diisopropyléthylamine (DIPEA ou DIEA) ; - les bases phosphorées, comme par exemple, les alkyles et aryle phosphines choisi parmi le triphénylphosphine, le 2,2'-bis(diphénylphosphino)-1,1'-binaphthyle (BINAP), le triisopropylphosphine ; les alkyle et aryle phosphonates choisis parmi le drphénylphosphate, le triphénylphosphate (TPP), le tri(isopropylphényl)phosphate (TIPP), le crésyldiphenyl phosphate (CDP), le tricrésylphosphate (TCP) ; les alkyle et aryle phosphates choisis parmi le di-n-butylphosphate (DBP), le tris-(2-éthylhexyl)-phosphate, le triéthyl phosphate ; - les bases carbonées pour lesquelles la protonation a lieu sur un atome de carbone, comme par exemple, un carbène N-hétérocyclique comme un carbène issu d'un sel d'imidazolium tel que les sels de 1,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)-IH-imidazol-3-ium, 1,3- bis(2,6-diisopropylphenyl)-4, 5 -dihydro- 1H-imidazol- 3 -ium, 1,3 -di-tert-butyl-1 H-imidazol-3-ium, 1,3-di-tert-butyl-4,5-dihydro-IH-imidazol-3-ium, lesdits sels étant par exemple sous la forme de sels de chlorure comme représentés ci-dessous ; a° ou - les bases oxygénées, comme par exemple le peroxyde d'hydrogène ; le peroxyde de benzoyle ; un alcoolate choisi parmi le méthanolate, l'éthanolate, le propanolate, le butanolate, le pentanolate, l'hexanolate, de sodium ou de potassium. Le catalyseur organique est avantageusement : - une amine secondaire ou tertiaire choisie parmi le triazabicyclodécène (TBD) ; le N-méthyltriazabicyclodécène (MeTBD), le 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène (DBU), la triméthylamine, la triéthylemaine, la pipéridine, la 4-diméthylaminopyridine (DMAP), le 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane (DABCO), la praline, le phénylalanine, un sel de thiazolium, la N-diisopropyléthylamine (DIPEA ou MEA) ; ou - un carbène N-hétérocyclique tel qu'un carbène issu d'un sel d'imidazolium tel que le chlorure de 1,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)-1H-imidazol-3-ium, le chlorure de 1,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)-4,5-dihydro-lH-imidazol-3-ium, le chlorure de 1,3-di-tert-butyl-lH- imidazol-3-ium, le chlorure de 1,3-di-tert-butyl-4,5-dihydro-lH-imidazol-3-ium. Selon une variante préférée de l'invention, le catalyseur organique est choisi par le triazabicyclodécène (TBD), le N-méthyltriazabicyclodécène (MeTBD), le 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène (DBU) ; ou un carbène N-hétérocyclique tel qu'un carbène issu d'un sel d'imidazolium tel que le chlorure de 1,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)- 1H-imidazol-3-ium, le chlorure de 1,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)-4,5-dihydro-lH- imidazol-3-ium, le chlorure de 1,3-di-tert-butyl-lH-imidazol-3-ium, le chlorure de 1,3-ditert-butyl-4,5-dihydro-1 H-imidazol-3-ium. Lorsque le catalyseur est un sel métallique, il peut être choisi parmi les sels ou complexes de : - métaux comme par exemple le bore, le silicium, l'aluminium, le gallium, l'étain, l'indium ; - métaux alcalins comme par exemple le sodium, le potassium ; - métaux alcalinoterreux comme par exemple le magnésium, le calcium ; - métaux de transition comme par exemple le nickel, le fer, le cobalt, le zinc, le cuivre, le rhodium, le ruthénium, le platine, le palladium, l'iridium, - terres rares comme par exemple le lanthane, le cérium, le praséodyme, le néodyme. Sans vouloir être lié par la théorie, dans le cas des catalyseurs organométalliques, le pré-catalyseur réagit avec l'amine R'R2NH pour former un complexe amidure, capable de réagir avec une molécule de CO2. Le carbamate métallique résultant est finalement réduit par le composé silane, formant une molécule du composé formamide ainsi qu'un complexe silanolate. Ce dernier est capable de régénérer le catalyseur amidure par une métathèse sigma telle que représentée en Figure 2. Dans le cas des catalyseurs organiques, en particulier les bases organiques, selon la nature des pré-catalyseurs, trois mécanismes différents peuvent avoir lieu : - Mécanisme par activation du composé silane Ce mécanisme est suivi par les catalyseurs nucléophiles, typiquement les carbènes N-hétérocycliques. Il est représenté en Figure 3 avec l'exemple d'un carbène N-hétérocyclique ; - Mécanisme par activation du carbamate Ce mécanisme est suivi par les catalyseurs basiques et peu nucléophiles, de type TBD, DBU, Me-TBD notamment. II est représenté en Figure 4 avec l'exemple de la TBD ; - Mécanisme par trans-formylation Ce mécanisme est suivi par les catalyseurs basiques possédant une liaison N-H pouvant être formylée en présence de CO2 et d'un composé silane R3R4R5SiH. La fonction formyle (CHO) est ensuite transférée au substrat amine R'R2NH. Ce cycle catalytique, par exemple avec la TBD, a été observé en compétition avec le cycle catalytique représenté dans la Figure 4. Ce mécanisme par trans-formylation est représenté en Figure 5 avec l'exemple de la TBD.
Les catalyseurs peuvent, le cas échéant, être immobilisés sur des supports hétérogènes afin d'assurer une séparation facile dudit catalyseur etlou son recyclage. Lesdits supports hétérogènes peuvent être choisis parmi les supports à base de gel de silice ou de polymères plastiques comme, par exemple, le polystyrène ; les supports carbonés choisis parmi les nanotubes de carbone ; le carbure de silice ; l'alumine ; ou le chlorure de magnésium (MgC12). Dans le procédé selon l'invention, la réaction peut se produire sous une pression de CO2, en faisant barboter du CO2 dans le milieu réactionnel ou sous une atmosphère sèche contenant du CO2 (air ambiant séché comprenant, par exemple environ 78% en volume d'azote, 21% en volume d'oxygène, et d'environ de 0,2 à 0,04% en volume de dioxyde de carbone). La réaction peut également se produire en utilisant du CO2 supercritique. De préférence, la réaction se produit sous une pression de CO2. La pression du CO2, peut alors être comprise entre 1 et 50 bars, de préférence entre 1 et 30, plus préférentiellement entre 1 et 10 bars, bornes incluses. La température de la réaction peut être comprise entre 25 et 150°C, de préférence entre 50 et 125°C, plus préférentiellement entre 70 et 100°C, bornes incluses. La durée de la réaction dépend du taux de conversion de l'amine de formule (II). La réaction est avantageusement maintenue jusqu'à la conversion totale de l'amine de formule (II). La réaction est effectuée pendant une durée de 5 minutes à 72 heures, de préférence de 1 à 48 heures, bornes incluses. Le procédé de l'invention, en particulier la réaction entre les différents réactifs, peut avoir lieu dans un ou un mélange d'au moins deux solvant(s) choisi(s) parmi : - les éthers, de préférence, l'éther diéthylique, ou le THF ; - les hydrocarbures, de préférence, le benzène, ou le toluène ; - les solvants azotés, de préférence, la pyridine, ou 1'acétonitrile ; - les sulfoxydes, de préférence, le diméthylesulfoxyde ; - les halogénures d'alkyle, de préférence, le chloroforme, ou le chlorure de méthylène. Selon une variante préférée de l'invention, il n'est pas nécessaire d'ajouter un solvant supplémentaire. Dans ce cas l'amine de formule (II) est le solvant. Ainsi, outre son rôle de fonctionnalisation du CO2, l'amine sert de solvant. Le rapport molaire entre l'amine de formule (II) et le composé silane de formule (III) est de 0,5 à 5, de préférence de 1 à 3, bornes incluses.
La quantité de catalyseur est de 0,001 à I équivalent molaire, de préférence de 0,01 à 1 équivalent molaire, bornes incluses, par rapport à l'amine de formule (II). L'invention concerne également, le procédé de préparation de composés de composés formamides marqués de formule (I') :
* O \2 R (1') dans laquelle ^ RI et R2 sont tels que définis précédemment, ^ H* représente un atome d'hydrogène (1H), le deutérium (2H) ou le tritium (3H), ^ 0* représente un atome d'oxygène (160), un isotope '7O ou'$0, ^ C* représente un atome de carbone (12C), un isotope "C, C, 13C ou 14C, ^ N* représente un atome d'azote (14N), un isotope 15N, caractérisé en ce que l'on fait réagir une amine de formule (II') dans laquelle R', R2 et N* sont tels que définis ci-dessus, H N/ NR2 (II' ) avec du C*02* dans lequel C* et 0* sont tels que définis ci-dessus, en présence d'un catalyseur et d'un composé silane de formule (III') R3 * H Si R4 dans laquelle
^ R3, R4, R5 et H* sont tels que définis ci-dessus.
Les composés de formule (I') correspondent en fait aux composés de formule (I) comportant au moins un radiomarqueur/radiotraceur ou un isotope choisi. H N R1 R1 Par isotopes on entend, pour un même élément, deux atomes ayant le même nombre de protons (et d'électrons) mais un nombre de neutrons différent. Ayant le même nombre d'électrons et de protons, les propriétés chimiques des isotopes d'un même élément sont presque identiques. Il peut exister, cependant, de légères variations de la vitesse d'une réaction chimique lorsqu'un des atomes d'un réactif est remplacé par un de ses isotopes. En revanche, comme le noyau ne comporte pas le même nombre de neutrons, la masse des atomes varie ce qui peut rendre l'atome instable : c'est pourquoi ils peuvent être radioactifs. Il s'agit alors de radioisotopes. Dans le cadre de l'invention, le terme « isotopes » peut également englober les « radioisotopes ».
Le radiomarquage est le fait d'associer à une molécule ou un composé donnés un isotope qui permettra de suivre l'évolution oulet la fixation des molécules, par exemple, dans un organe. Le radiotraceur est le ou le(s) élément(s) radioactif(s) présent(s) au sein d'une molécule pour suivre le cheminement de cette substance, par exemple, dans un organe.
Ce procédé peut ainsi permettre l'accès aux composés formamides marqués 11C, 13C,'4C,'5N, 2H (D), 3H (T), 170 et 180. L'utilisation de molécules à des fins de traçage, de métabolisation, d'imagerie, etc., est détaillée dans la littérature (U. Pleiss, R. Voges, "Synthesis and Applications of Isotopically Labelled Compounds, Volume 7". Wiley-VCH, 2001 ; R. Voges, J. R. Heys, T. Moenius, "Preparation of Compounds Labeled with Tritium and Carbon-14". Wiley-VCH: Chippenham (UK), 2009). La possibilité de former les composés formamides marqués peut être assurée par la disponibilité des réactifs marqués correspondant, par exemple, par : les amines R1R2NH enrichies en 15N sont accessibles à partir du chlorure d'ammonium enrichi 15N : [15NH4][Cl] (Yong-Joo Kim, Max P. Bernstein, Angela S. Galiano Roth, Floyd E. Romesberg, Paul G. Williard, David J. Fuller, Aidan T. Harrison, and David B. Collum, J. Org. Chem. 1991, 56, p. 4435-4439). - le CO2 marqué 11C ou 14C est la source principale de 11C et 14C est obtenue par acidification du carbonate de baryum marqué Ba14CO3.( R. Voges, J. R. Heys, T.
Moenius, "Preparation of Compounds Labeled with Tritium and Carbon-14". Wiley-VCH: Chippenham (UK), 2009). le CO2 marqué 170 ou 180 est utilisé en chimie de synthèse pour produire des molécules marquées 170 et 180 (Christopher J. Dinsmore and Swati P. Mercer, Organic Letters, 2004 Vol., 6, No. 17 2885-2888 ; John T. Groves and Yoshihito Watanabe, J. Am. Chem. SOC. 1988, 110, p. 8443-8452). les silanes R3R4R$Si-H marqués 2H (deutérium ou D) ou 3H (tritium ou T) sont accessibles à partir du chlorosilane correspondant R3R4R5Si-Cl et d'hydrure de lithium (LiH) ou tétrahydruroaluminate de lithium (LiAlH4), les hydrures étant disponibles tous deux en versions deutérée et tritiée (T. A. Kochina, D. V. Vrazhnov, E. N. Sinotova, V. V. Avrorin, M. Yu. Katsap, and Yu. V. Mykhov, Russian Journal of General Chemistry, Vol. 72, No. 8, 2002, p. 1222-1224 ; E. A. Shishigin, V. V. Avrorin, T. A. Kochina, and E. N. Sinotova, Russian Journal of General Chemistry, Vol. 75, No. 1, 2005, p. 152). Si le marquage de composés formamides est possible avec les noyaux 11C, 13C, 14C, 15N, 2H (D), 3H (T), 170 et 180, l'application visant à la formation de molécules marquées 14C peut être la plus prometteuse en termes d'impact et de demande. Les molécules marquées 14C ont contribué à de nombreuses avancées dans les sciences du vivant (mécanismes enzymatiques, mécanismes biosynthétiques, biochimie), les sciences de l'environnement (traçage de déchets), la recherche (élucidation de mécanismes réactionnels) ou encore le diagnostic, la recherche et le développement de nouveaux produits pharmaceutiques et thérapeutiques. Les molécules marquées 14C présentent, en effet, un avantage pour les études métaboliques car le 14C est facilement détectable et quantifiable en milieu in vitro comme in vivo. La source principale de 14C est le 14CO2 qui est obtenu par acidification du carbonate de baryum Ba14CO3. La mise au point de procédés de synthèse de molécules de base servant à l'élaboration de médicaments est donc primordiale pour produire des principes actifs marqués 14C dont le métabolisme pourra ainsi être déterminé (R. Voges, J.
R. Heys, T. Moenius, "Preparation of Compounds Labeled with Tritium and Carbon-14". Wiley-VCH: Chippenham (UK), 2009). La contrainte majeure limitant la synthèse de molécules marquées 14C est la nécessité d'avoir un rendement élevé en produit 14C formé par rapport à la quantité de 'CO2 utilisée et de reposer sur un nombre restreint d'étapes afin de limiter au maximum les coûts liés à l'utilisation de Ba14CO3 (U. Pleiss, R. Voges, "Synthesis and Applications of Isotopically Labelled Compounds, Volume 7". Wiley-VCH, 2001 ; R. Voges, J. R. Heys, T. Moenius, "Preparation of Compounds Labeled with Tritium and Carbon-14". Wiley-VCH: Chippenham (UK), 2009).
Le procédé selon l'invention répond à ces exigences car la pression de travail en CO2 peut être faible, par exemple de 0,2 à 1 bar. En outre, le taux d'incorporation en CO2 (ou rendement par rapport au CO2 introduit) reste élevé, et peut, par exemple, dépasser les 95%.
Enfin, la synthèse de composés formamides marqués 14C selon la présente invention, est une amélioration très nette par rapport aux technologies connues reposant, généralement, sur un minimum de deux étapes, dans lesquelles le CO2 est d'abord réduit en acide formique pour être ensuite converti en composés formamides (J. Z. Ho and coll, Helvetica Chimica Acta, 2005, 88, p.1040). Le procédé de l'invention peut donc permettre, d'accéder aux composés formamides en une seule étape à partir du CO2 avec de bons rendements et une bonne sélectivité. L'intérêt des formamides marqués I4C pour la synthèse de molécules complexes marquées '4C est illustrée dans les références suivantes dans le cas de principes actifs pharmaceutiques : J. Z, Ho and coll, Helvetica Chimica Acta, 2005, 88, p.1040 ; I. V. Ekhato, S. Bonacorsi Jr., J., Label Compd. Radiopharm, 2011, 54, p.202-205 ; Kenneth K. Chan, James A. Staroscik, Journal of Medicinal Chemistry, 1977, Vol. 20, No. 4, p.598. Dans cette variante du procédé selon l'invention, lorsque la réaction se produit sous une pression de CO2, la pression du CO2, peut alors être comprise entre 0,2 et 50 bars, de préférence entre 0,2 et 30, plus préférentiellement entre 0,2 et 10 bars, bornes incluses. L'invention a également pour objet l'utilisation du procédé de préparation de composés formamides de formule (I) selon l'invention, dans la fabrication de vitamines, de produits pharmaceutiques, de colles, de fibres acryliques et cuirs synthétiques, de pesticides, et d'engrais.
L'invention a, en outre, pour objet un procédé de fabrication de vitamines, de produits pharmaceutiques, de colles, de fibres acryliques, de cuirs synthétiques, de pesticides, d'engrais, caractérisé en ce qu'il comprend une étape de préparation de composés formamides de formule (I) par le procédé selon l'invention. Comme déjà indiqué, le procédé selon l'invention conduit à la formation de composés formamides avec un excellent rendement (de l'ordre de 60 à 100%, par exemple), et une excellente sélectivité (100% de composés formamides isolés). Une simple filtration peut permettre de récupérer le catalyseur éventuellement supporté et d'éliminer les éventuels sous-produits silylés formés.
D'autres avantages et caractéristiques de la présente invention apparaîtront à la lecture des exemples ci-dessous donnés à titre illustratif et non limitatif et des Figures annexées dans lesquelles : - la Figure 1 représente la stabilité thermodynamique du dioxyde de carbone, et la nécessité de faire appel à une source énergétique extérieure pour favoriser le bilan thermodynamique de la transformation chimique et la conversion de CO2 vers de nouveaux consommables chimiques. - la Figure 2 représente le mécanisme de transformation du CO2 en présence d'un catalyseur métallique ; - la Figure 3 représente le mécanisme de transformation du CO2, par activation du composé silane, en présence d'un catalyseur nucléophile, comme un carbène N-hétérocyclique ; - la Figure 4 représente le mécanisme de transformation du CO2, par activation du carbamate, en présence d'un catalyseur basique et peu nucléophile, comme la TBD ; - la Figure 5 représente le mécanisme de transformation du CO2, par trans- formylation, en présence de la TBD. EXEMPLES EXEMPLE 1 : Le procédé de préparation de composés formamides de formule (I), peut être 20 effectué selon le protocole expérimental suivant. Sous atmosphère inerte, en boîte à gants, l'amine R'R2NH (1 équivalent molaire), le pré-catalyseur (de 0,001 à 1 équivalent molaire), le composé silane (1 équivalent) et le solvant sont introduits dans un tube de Schlenk qui est ensuite scellé par un robinet J. Young. La concentration en amine et en composé silane dans le mélange réactionnel est 25 d'environ 1M (concentration calculée sur la base du volume de solvant introduit). L'ordre d'introduction des réactifs n'a pas d'importance. Le tube de Schlenk est ensuite mis sous pression de CO2 (de 1 à 3 bar) à l'aide d'une rampe à vide puis est chauffé à une température comprise entre 25 et 100 °C jusqu'à la conversion totale de l'amine (de 5 minutes à 72 heures de réaction). 30 La réaction une fois terminée, les composés volatils sont éliminés sous pression réduite et le mélange réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice. L'utilisation de THF comme éluant permet de récupérer les éventuels sous-produits silylés (mélange de siloxanes et silanols). Dans un deuxième temps, l'acétate d'éthyle est utilisé comme éluant pour récupérer le composé formamide. L'acétate d'éthyle contenu dans la solution ainsi collectée est alors éliminé sous pression réduite de façon à obtenir le composé formamide analytiquement pur.
La réaction peut s'effectuer en reprenant le protocole expérimental décrit précédemment mais en utilisant uniquement l'amine réactionnelle comme solvant (pas d'ajout de solvant dans la réaction). Dans ce cas, la purification s'effectue par filtration pour éliminer le sous-produit silylé et le catalyseur, insolubles dans le mélange réactionnel à la température ambiante. Le filtrat récupéré contient le composé formamide pur. Les réactions testées jusqu'à présent par ce protocole expérimental ont permis d'obtenir une conversion totale de l'amine en composé formamide.
Un ensemble de résultats est présenté ci-dessous, donnant des exemples de conversions d'amines en composés formamides (déterminées par RMN) en utilisant le phénylsilane PhSiH3 selon les conditions testées. Les structures des amines et des pré- catalyseurs testés sont représentées à la fin de ce paragraphe. Le schéma réactionnel est le suivant : Ri .. R2 Catalyseur R ~ R2 + CO2 + PhSiH3 N + sous-produits silylés H Solvant, à H-C"0 (siloxanes, silanols...) Différents pré-catalyseurs ont été testés pour la réaction. Les résultats sont indiqués dans le tableau 1.
Tableau 1 : Amine Pré- Equivalence Solvant Température Temps Conversion Catalyseur Catalyseur Morpholine TBD 5%mol TUF 75 °C 24 h 58% Morpholine MeTBD 5%mol THF 75 °C 24h 23% Morpholine DBU 5%mol TUF 75 °C 24 h 23% Morpholine Carbène A 5%mol THF 75 °C 24 h 100% Les résultats montrent ainsi que les catalyseurs les plus actifs sont la TBD et le carbène A. Différents solvants ont aussi été testés. Les résultats sont indiqués dans le tableau 2.
Tableau 2 : Amine Catalyseur Équivalence Solvant Température Temps Conversion Catalyseur Morpholine TBD 5%mol THF 100 °C 24 h 65% Morpholine TBD 5%mol benzène 100 °C 24 h 70% Morpholine TBD 5%mol DMSO 100 °C 24 h 74% Morpholine TBD 5%mol CH3CN 100 °C 24 h 93% Morpholine TBD 5%mol solvant 100 °C 24 h 100% La réaction a été testée sur des amines ayant des structures électroniques et des encombrements différents. Les résultats sont indiqués dans le tableau 3. Tableau 3 : Amine Catalyseur Equivalence Solvant Température Temps Conversion Catalyseur Morpholine TBD 5%mol benzène 100 °C 24 h 70% Düso TBD 5%mol benzène 100 °C 24 h 43% propylamine Pipéridine TBD 5%mol benzène 100 °C 24 h 42% Diéthylamine TBD 5%mol benzène 100 °C 24 h 48% p-butylaniline TBD 5 mol % benzène 100°C 24 h 50% morpholine Carbène A 5 mol % THF 20°C 0,25 h 100% pipéridine Carbène A 5 mol % THF 20°C 0,5 h 100% diéthylamine Carbène A 5 mol % THF 20°C 1,5 h 100% imidazole Carbène A 5 mol % THF 20°C 3 h 80% benzylamine Carbène A 5 mol % THF 20°C 6 h 60% tertbutylamine Carbène A 5 mol % THF 20°C 2 h 100% n-heptylamine Carbène A 5 mol % THF 20°C 22 h 100% p-butylaniline Carbène A 5 mol % THF 20°C 16 h 100% 2,6-diisopropyl- Carbène A 5 mol % THF 100°C 12 h 95% aniline 22 23 Abbréviations utilisées : TBD MeTBD DBU Carbène A N~ iPr N. N iPr C NÀ,N'- "N" cL ® N 1-4 i H Me iPr iPr Ces résultats montrent que la préparation des composés formamides par le procédé de l'invention est suffisamment flexible pour convertir efficacement et avec une excellente sélectivité une grande variété d'amines : les amines primaires et secondaires, aliphatiques, aromatiques et hétérocycliques, en composés formamides, et ce dans des conditions de pressions de CO2 et de températures de réaction douces. Plus particulièrement, en l'absence de solvant, la préparation des composés formamides selon le procédé de l'invention se fait avec un excellent rendement et une 10 excellente sélectivité. EXEMPLE 2: Synthèse d'un inhibiteur marqué 14C dë la- phosphodiesterase-4 (PDE-4) Synthèse du composé formamide marqué 14C Le composé formamide de formule Bu2N'4CHO a été synthétisé selon le 15 protocole expérimental indiqué dans l'exemple 1, en utilisant du CO2 marqué obtenu par le procédé décrit par R. Voges, J. R. Heys, T. Moenius, "Preparation of Compounds Labeled with Tritium and Carbon-14". Wiley-VCH: Chippenham (UK), 2009, et dans les mêmes conditions de catalyseur, de solvant, de température et de temps que celles indiquées pour le diisopropylatnine (Tableau 3). 20 Synthèse d'un inhibiteur marqué 14C de la phosphodiesterase-4 (PDE-4 Le composé formamide de formule Bu2N14CHO a ensuite été utilisé dans la synthèse de phosphodiesterase-4 (PDE-4) selon la synthèse décrite par J. Z. Ho and coll., Helvetica Chimica Acta, 2005, 88, p.1040. EXEMPLE 3 : Synthèse de l'irbesartan marqué 14C. 25 Synthèse du diméthylformamide marqué 14C Le diméthylformamide marqué de formule (CH3)2N14CHO a été synthétisé selon le protocole expérimental indiqué dans l'exemple 1, en utilisant du CO2 marqué obtenu Morphcline N C0) par le procédé décrit par R. Voges, 3. R. Heys, T. Moenius, "Preparation of Compounds Labeled with Tritium and Carbon-14". Wiley-VCH: Chippenham (UK), 2009, et dans les mêmes conditions de catalyseur (carbène A), de solvant, de température et de temps que celles indiquées pour le diéthylamine (Tableau 3).
Synthèse de l'irbesartan marqué 14C (médicament anti-hypertenseur) Le diméthylformamide marqué de formule (CH3)2N14CHO a ensuite été utilisé dans la synthèse de l'irbésartan selon la synthèse décrite par I. V. Ekhato, S. Bonacorsi Jr., J., Label Compd. Radiopharm, 2011, 54, p.202-205. EXEMPLE 4 : Synthèse de la 5-azacytidine marquée '4C Synthèse du diméthylformamide marqué 14C La diméthylformamide marqué de formule (CH3)2N14CHO a été synthétisé selon le protocole de l'exemple 2. Synthèse de la 5-azacytidine marquée i4C (agent antitumoral et antileucémique) La dimethylformamide marqué de formule (CH3)2N14CHO a ensuite été utilisé dans la synthèse de la 5-azacytidine selon la synthèse décrite par Kenneth K. Chan, James A. Staroscik, Journal of Medicinal Chemistry, 1977, Vol. 20, No. 4, p.598.
Claims (9)
- REVENDICATIONS1. Procédé de préparation de composés formamides de formule (I) : NR2 (I) dans laquelle ^ R' et R2, représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alkényle, un groupe alkynyle, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un hétérocycle, un groupe silylé, un groupe siloxy, un groupe amino, lesdits groupes alkyle, alkényle, alkynyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle, silylé, siloxy et amino étant éventuellement substitués, ou ^ R' et R2, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un hétérocycle éventuellement substitué, caractérisé en ce que l'on fait réagir une amine de formule (II) dans laquelle R' et R2 sont tels que définis ci-dessus, H N R1 NR2 avec du CO2, en présence d'un catalyseur et d'un composé silane de formule (III) R3 H Si R4 \ R5 (III) dans laquelle ^ R3, R4 et R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle, un groupe alkényle, un groupe 25 alkynyle, un groupe alkoxy, un groupe silylé, un groupe siloxy, un groupe aryle, ungroupe amino, lesdits groupes alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, silylé, siloxy, aryle et amino étant éventuellement substitués, ou ^ R5 est tel que défini ci-dessus et R3 et R4, pris ensemble avec l'atome de silicium auquel ils sont liés forment un hétérocycle silylé éventuellement substitué.
- 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que dans l'amine de formule (II), RI et R2, représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, lesdits groupes alkyle, aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués, ou RI et R2, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un hétérocycle éventuellement substitué.
- 3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que dans le composé silane de formule (IIl), R3, R4 et R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alkoxy, un groupe aryle, lesdits groupes alkyle, alkoxy et aryle étant éventuellement substitués.
- 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le catalyseur est choisi parmi les catalyseurs organiques ou les sels métalliques. 20
- 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le catalyseur organique est : - une amine secondaire ou tertiaire choisie parmi le triazabicyclodécène (TBD) ; le N-méthyltriazabicyclodécène (MeTBD), le 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène (DBU), la triméthylamine, la triéthylemaine, la pipéridine, la 4-diméthylaminopyridine (DMAP), le 25 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane (DABCO), la proline, le phénylalanine, un sel de thiazolium, la N-diisopropyléthylamine (DIPEA ou DIEA) ; ou - un carbène N-hétérocyclique tel qu'un carbène issu d'un sel d'imidazolium tel que le chlorure de 1,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)-IH-imidazol-3-ium, le chlorure de 1,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-3-ium, le chlorure de 1,3-di-tert-butyl-IH- 30 imidazol-3-ium, le chlorure de 1,3-di-tert-butyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-3-ium.
- 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que la réaction est effectuée sous une pression de CO2, comprise entre 1 et 50 bars, de préférence entre 1 et 30, plus préférentiellement entre 1 et 10 bars, bornes incluses.
- 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que la réaction est effectuée à une température comprise entre 25 et 150°C, de préférence entre 50 et 125°C, plus préférentiellement entre 70 et 100°C, bornes incluses.
- 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que la 10 réaction est effectuée pendant une durée de 5 minutes à 72 heures, de préférence de 1 à 48 heures, bornes incluses.
- 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que la réaction est effectuée dans un ou un mélange d'au moins deux solvant(s) choisi(s) parmi : 15 - les éthers, de préférence, l'éther diéthylique, ou le THF ; - les hydrocarbures, de préférence, le benzène, ou le toluène ; - les solvants azotés, de préférence, la pyridine, ou l'acétonitrile ; - les sulfoxydes, de préférence, le diméthylesulfoxyde ; - les halogénures d'alkyle, de préférence, le chloroforme, ou le chlorure de méthylène. 20 12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que le solvant est l'amine de formule (II). 13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que le 25 rapport molaire entre l'amine de formule (II) et le composé silane de formule (III) est de 0,5 à 5, de préférence de 1 à 3, bornes incluses. 14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à I1, caractérisé en ce que la quantité de catalyseur est de 0,001 à 1 équivalent molaire, de préférence de 0,01 à 1 30 équivalent molaire, bornes incluses, par rapport à l'amine de formule (II). 15. Utilisation d'un procédé de préparation de composés formamides de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, dans la fabrication de vitamines, de produitspharmaceutiques, de colles, de fibres acryliques, de cuirs synthétiques, de pesticides, et d'engrais.
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