WO2007073136A1 - Composiciones farmaceuticas que comprenden sustancias derivadas de la tiazolidinedionas combinadas con una biguanida para su uso en diabetes mellitus tipo 2 - Google Patents

Composiciones farmaceuticas que comprenden sustancias derivadas de la tiazolidinedionas combinadas con una biguanida para su uso en diabetes mellitus tipo 2 Download PDF

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Victor Guillermo Alvarez Ochoa
Josefina Santos Murillo
Patricia Garcia Armenta
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World-Trade Import-Export, Wtie, Ag.
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Definitions

  • the present invention is related to the pharmaceutical industry in general and to the pharmaceutical industry preparing drugs for the control of Type 2 Diabetes Mellitus, in particular. More specifically, it is a composition formed by a combination of thiazolidinedines (glitazone) derivatives such as Pioglitazone and a biguanide such as Metformin, for the pharmacological use of the composition in Type 2 Diabetes Mellitus.
  • thiazolidinedines glitazone
  • a biguanide such as Metformin
  • Diabetes represents one of the main public health problems in Mexico. Our country is among those with the highest number of cases registered worldwide. The future perspective indicates that the increase in the number of diabetics will be maintained. According to the available information, the country ranked tenth in the world in 1995, with 4 million patients, and he estimates that by 2025, he will occupy the seventh with 12 million. This statement is confirmed by observing the following data: in the national territory, 40 thousand deaths per year due to diabetes are recorded each year.
  • Type 2 diabetes mellitus is a disease of increasing importance, both in developed and developing countries, whether its importance is measured through its incidence, prevalence, or mortality.
  • DM2 Type 2 diabetes mellitus
  • the incidence of DM2 has progressively increased. Although to some extent this increase is due to the "aging" of the populations, since it has been observed that the incidence increases as age increases, it can be affirmed that its occurrence is increasing.
  • DM2 In Mexico, DM2 was located for the first time within the first 10 causes of mortality in 1978, and for the age group 55 to 64 it is the first cause of mortality. The incidence of the disease is unknown and in relation to the prevalence there is only partial and not recent studies. However, in people over 35 years of age, DM2 occupies one of the top 10 mortality places in all age groups.
  • DM2 is a multifactorial disease. This means that the phenotype is the product of the interaction of the accumulated effect of several genes, with the effect of important influences from the environment in which the individual develops. In the diseases that are the product of the multifactorial inheritance, it is not possible to infer the genetic constitution of the people, since it is unknown how many and which are the genes involved and if they are autosomal or linked to sex. What is transmitted from parents to children is a predisposition to develop a certain condition that will manifest itself in the event that a favorable environment is added.
  • type 2 diabetes The risk of developing type 2 diabetes increases progressively as weight increases.
  • type 2 diabetes two types of defects must be present: an insulin resistance and an abnormal insulin secretion.
  • TNF alpha, IL-6, leptin, etc. the fat inside the abdomen begins to release free fatty acids and certain hormones and substances (TNF alpha, IL-6, leptin, etc.) that make your own insulin not work well .
  • TNF alpha, IL-6, leptin, etc. the fat inside the abdomen begins to release free fatty acids and certain hormones and substances that make your own insulin not work well .
  • this resistance to insulin does not alter blood sugar levels because the beta cells of the pancreas produce more insulin. But there comes a time when beta cells are "depleted”, "tired”, stop producing the required amount of insulin, and diabetes ensues.
  • the two defects have a genetic but also environmental basis.
  • a person can be born with insulin resistance "genes” but this resistance will only be expressed and magnified when the individual gains weight.
  • the maximum response of insulin secretion by beta cells to a state of insulin resistance may also be genetically preset, but a discrete rise in blood sugar and elevated levels of free fatty acids in the blood can affect this maximum response and decrease insulin secretion (glucotoxicity and lipotoxicity).
  • beta cells remain poorly programmed and in the future, as an adult, they will not release insulin as it should be because they will be more easily depleted.
  • insulin resistance appears as a result of a disorder of autoimmune origin, related to the presence of antibodies blocking the action of the hormone.
  • insulin resistance does not depend on abnormalities in the insulin receptor or mechanisms that prevent hormone-receptor interaction, but in most cases is determined by the presence of post-receptor alterations.
  • the main defect that determines the appearance of insulin resistance is related to disorders of translocation of glucose transporter molecules and the phosphorylation cascade induced by the interaction between the insulin and its receptor.
  • the phosphorylation of the phosphoinositol kinase 3 enzyme and kinases B and C is essential for the migration of intracellular vesicles containing GLUT-4 to the membrane, it is evident that the anomalies mentioned above das are closely related.
  • Insulin resistance is manifested primarily in peripheral tissues such as muscle and adipose tissue, due to a low rate of uptake and oxidation of glucose molecules.
  • compensatory hyperinsuiinemia is precisely the mechanism by which an insulin resistant subject manages to maintain a normal tolerance to carbohydrates. When said mechanism is insufficient, due to the appearance of defects of the hormonal secretion by the beta cells of the pancreas, the intolerance to carbohydrates ensues and, consequently, type 2 diabetes.
  • the early insulin response which is what has been called the ability of the beta cell to respond immediately to a glucose load, correlates significantly with the plasma concentration of the hormone, 30 minutes after the intravenous injection of a standard glucose load.
  • beta cell defect is essential for the appearance of the clinically manifest disease.
  • recent studies indicate that this defect is present even in individuals with poor glucose tolerance, in whom a reduction in the first phase of insulin secretion has been detected after administering glucose orally, as well as a lower capacity of the beta cell to compensate for peripheral resistance to insulin and a lower sensitivity of said cells to blood glucose concentrations.
  • the dysfunction of the beta cell justifies the use of drugs that stimulate said cell to secrete more insulin, in subjects with type 2 diabetes mellitus, while the resistance of peripheral tissues to insulin action indicates the use of drugs, which like metformin, they are able to increase the sensitivity to the hormone. Alterations related to insulin resistance
  • the subjects with resistance to the action of insulin have a decreased activity of the enzyme I ipo protein I passes associated to the vascular node; This alteration correlates with the presence of high serum concentrations of lipoproteins rich in triglycerides, especially those of very low density, and low concentration of LAD.
  • Another characteristic disorder of plasma lipids is the formation of particles of smaller and denser than normal, which have a greater atherogenic capacity, because they are more susceptible to oxidation, due to its low content of antioxidant compounds.
  • the multiple anomalies associated with a poor sensitivity to insulin have, together, received the name X syndrome.
  • Affected individuals in addition to being obese and having fasting hyperinsulinemia, exhibit the aforementioned lipid alterations and show varying degrees of arterial hypertension. , high concentration of PIAP-1 and, in some cases, hyperuricemia.
  • the elevation of P IAP-1 is associated with a greater susceptibility to the development of intra-arterial thrombosis, both in individuals resistant to insulin, and in those who have developed diabetes
  • insulin resistance is associated to a greater or lesser degree with a wide range of metabolic alterations, which involve, in the long term, serious health risks.
  • Pioglitazone is an antidiabetic agent of the thiazolidinediones group that depends on the presence of insulin for its mechanism of action. Pioglitazone decreases insulin resistance in the periphery and in the liver, and results in an increase in the provision of insulin-dependent glucose, as well as a decrease in hepatic glucose expenditure. Unlike its Ifonilu areas, pioglitazone is not an insulin secretagogue. Pioglitazone is a potent and highly selective agonist of the peroxisome proliferator-activated gamma receptor (PPARg). PPARg receptors are found in tissues important for the action of insulin, such as adipose tissue, skeletal muscle and liver. The activation of the PPARg nuclear receptors modulates the transcription of a series of insulin-sensitive genes that participate in the control of glucose and lipid metabolism.
  • PPARg peroxisome proliferator-activated gamma receptor
  • pioglitazone reduces hyperglycemia, hyperinsulinemia and hypertriglyceridemia, characteristics of states with insulin resistance such as type 2 diabetes. Metabolic changes produced by pioglitazone result in an increase in sensitivity of insulin dependent tissues and are observed in various animal models of insulin resistance. Since pioglitazone increases the effects of circulating insulin (by decreasing insulin resistance) blood glucose does not decrease in animal models that lack endogenous insulin.
  • Serum concentrations of total pioglitazone remain elevated for 24 hours after a single daily dose. Stable serum concentrations of both pioglitazone and total pioglitazone are reached in the 7 day course In stable condition, two of the pharmacologically active piog Htazone metabolites, metabolites III (M-III) and IV (M-IV), reach serum concentrations equivalent to or greater than pioglitazone. In both healthy volunteers and patients with type 2 diabetes, pioglitazone comprises about 30% to 50% of the maximum serum concentrations of total pioglitazone and 20% to 25% of the total area under the time curve / serum concentration (AUC) .
  • AUC serum concentration
  • the maximum serum concentration (Cmax), the AUC and the minimum serum concentration (Cmin) are increased proportionally at a dose of 15 mg and 30 mg per day. There is a slightly smaller increase than the proportional one for pioglitazone and total pioglitazone at a dose of 60 mg per day.
  • serum pioglitazone can be measured within the first 30 minutes and maximum concentrations are observed within 2 hours. The foods discreetly delay the maximum serum concentration to 3 or 4 hours, but do not alter the degree of absorption.
  • the apparent average volume of distribution (Vd / F) of pioglitazone after the administration of a single dose is 0.63 ⁇ 0.41 (mean ⁇ SD) l / kg body weight.
  • Pioglitazone binds importantly to human serum proteins (> 99%), in particular to serum albumin. Pioglitazone also binds to other serum proteins, but with lower affinity. The metabolites M-III and M-IV also bind in large proportion to serum albumin. ca (> 98%).
  • Piog I Itazone is extensively metabolized by hydroxylation and oxidation; the metabolites are partially converted into glucuronide or sulfate conjugates.
  • the metabolites M-Il and M-IV (hydroxy derivatives of pioglitazone) and M-III (keto derivatives of piog I and tazo na) are pharmacologically active in animal models of type 2 diabetes.
  • M-III and M-IV are the main species associated with the drug found in human serum after multiple doses. Under stable conditions, both in healthy volunteers and in patients with type 2 diabetes, pioglitazone comprises about 30% to 50% of the maximum total serum concentrations and 20% to 25% of the total area under the curve (AUC).
  • Pioglitazone incubated with human expression microsomes P-450 or human liver results in the formation of M-IV and, to a lesser extent, M-Il.
  • the main cytochromic P-450 isoforms involved in the hepatic metabolism of pioglitazone are CYP2C8 and CYP3A4 with the contribution of a variety of other isoforms, including CYP1A1, mainly extrahepatic.
  • Ketoconazole inhibits up to 85% of the hepatic metabolism of pioglitazone in vitro at a molar concentration equal to pioglitazone.
  • Pioglitazone did not inhibit P-450 activity when it was incubated with human liver P-450 microsomes. No in vivo studies have been conducted in humans to investigate any induction of CYP3A4 by pioglitazone.
  • pioglitazone After oral administration, about 15% to 30% of the dose of pioglitazone is recovered in the urine.
  • the renal elimination of pioglitazone is insignificant, and the drug is excreted mainly as metabolites and their conjugates. It is considered that most of the oral dose is excreted in the bile, either unmodified or as metabolites, and is eliminated in the feces.
  • the average serum half-life of pioglitazone and total pioglitazone varies between 3 and 7 hours and, 16 and 24 hours, respectively;
  • the pioglitazone has an apparent clearance, CL / F, calculated at 5-7 l / h.
  • Metformin is a biguanide that has anti-inflammatory effects.
  • Metformin acts by three mechanisms: 1. Reduces hepatic glucose production by inhibiting gluconeogenesis and lucoge nolysis.
  • Metformin stimulates intracellular glycogen synthesis, acting on glycogen synthetase. Metformin increases Ia carrying capacity of all types of membrane glucose transporters (GLUT), particularly GLUT4. In addition to its action on glycemia, metformin produces favorable effects on lipid metabolism. This effect has been observed at therapeutic doses in medium and long-term clinical studies, in which metformin reduces total cholesterol levels of LDL cholesterol and triglycerides. After oral administration, the absorption of metformin is incomplete. Its bioavailability is approximately 50-60% in healthy subjects and the non-absorbed fraction is recovered in the feces in 20 to 30%. It shows a Tmax of 2.5 hours.
  • Renal metformin clearance is> 400 ml / min, this is approximately 3.5 times greater than creatin ina clearance, which indicates that metformin is removed by glomerular filtration and tubular secretion.
  • approximately 90% of the absorbed drug is eliminated through the urine within the first 24 hours, with a plasma elimination half-life of approximately 6.2 hours. In blood, the elimination half-life is approximately 17.6 hours, which supports that the erythrocyte mass may be a distribution compartment.
  • Metformin is dialysable, with a clearance greater than 170 ml / min with adequate hemodialysis. Therefore, this procedure can be useful to purify the accumulated drug when an overdose is suspected.
  • obesity and diabetes are combined, which is quite frequent, the treatment of these patients represents a true clinical challenge
  • One of the objectives of the present invention is to achieve a pharmaceutical composition for the treatment of Diabetes mellitas 2 that allows less use of the components than when consumed separately so as to avoid side or side effects.
  • Another objective is to achieve the above by achieving the same performance or better performance even with these lower amounts. beef.
  • a materialization of the invention is found in a pharmaceutical combination comprising a combination of substances derived from idia ned i ia (glitazones) such as Pioglitazone and a biguanide such as Metformin, for pharmacological use.
  • a pharmaceutical combination comprising a combination of substances derived from idia ned i ia (glitazones) such as Pioglitazone and a biguanide such as Metformin, for pharmacological use.
  • the composition in Diabetes Mellitus type 2 the composition produces a combination product with synergistic properties.
  • the active substances are substituted by their pharmaceutically acceptable salts.
  • metformin is found as metformin hydrochloride and pioglitazone is present in a range of 15 to 45 mg per dosage unit.
  • Another of the embodiments of the present invention is embodied in a composition in which pioglitazone is present in a concentration of 30 mg per dosage unit.
  • metformin On the part of metformin, a preferred embodiment is embodied in a pharmaceutical composition in which metformin hydrochloride is present in a concentration of 500 mg per dosage unit.
  • the pharmacological composition comprising a combination of a thiazolidinedione (glitazone) known as Pioglitazone and a biguanide such as Io is Metformin whose combination produces a synergistic effect on Ia reduction of glucose levels, being better tolerated, and with less adverse effects in patients with Diabetes Me 11 and your type 2.

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Abstract

La presente invención está relacionada con la industria farmacéutica en general y con la industria farmacéutica productora de medicamentos para el control de la diabetes mellitus tipo 2. La ventaja de la presente invención en relación con la composiciones del estado de la técnica radica en que nuestro invento permite una utilización menor de los componentes que cuando se consumen por separado de manera que se eviten efectos colaterales o secundarios y se alcanza el mismo desempeño o un desempeño mejor aún con estas cantidades menores. Esta composición se trata de una composición farmacéutica formada por una sustancia del grupo de las tiazolidinedionas y una biguanida. La composición se caracteriza en que dicha combinación o asociación consiste de una sustancia seleccionada del grupo de las tiazolidinedionas conocida como Pioglitazona y una biguanida conocida como Metformina; los cuales producen un producto con efecto sinérgico para el tratamiento y control de la diabetes mellitus tipo 2, con menores efectos secundarios.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE COMPRENDEN
SUSTANCIAS DERIVADAS DE LA Tl AZOLID IN ED ION AS
COMBINADAS CON UNA BIGUANIDA PARA SU USO EN DIABETES
MELLITUS TIPO 2
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención esta relacionada con Ia industria farmacéuti- ca en general y con Ia industria farmacéutica preparadora de medicamentos para el control de Diabetes Mellitus tipo 2, en particular. Más específicamente se trata de una composición formada por una combinación de derivadas de Ia tiazolidinedinas ( glitazonas) como Io es Ia Pioglitazona y una biguanida como Io es Ia Metformina, pa- ra el uso farmacológico de Ia composición en Diabetes Mellitus tipo 2.
ANTECEDENTES
La diabetes representa uno de los principales problemas de salud pública en México. Nuestro país se ubica entre los que mayor número de casos registrados en el ámbito mundial. La perspectiva futura señala que se mantendrá el incremento en Ia cantidad de dia- héticos. De acuerdo con Ia información disponible, el país ocupaba el décimo lugar mundial en 1995, con 4 millones de enfermos, y se estima que para el 2025, ocupará el séptimo con 12 millones. Esta afirmación se confirma al observar los siguientes datos: en el territorio nacional, al año se registran 40 mil defunciones causadas por Ia diabetes.
La tasa de mortalidad por 100 mil habitantes en 1981 fue de 21.4 y ascendió a 33.4 en 1993, pero llegó a 43.5 en 1998, año en el cual se notificaron 336 mil 967 casos, por Io que a cada defunción registrada Ie correspondieron aproximadamente 8 casos. Con Io anterior puede señalarse que cada hora en el territorio nacional son diagnosticados 38 nuevos casos de diabetes.
La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es una enfermedad de importancia creciente, tanto en los países desarrollados como en las naciones en vías de desarrollo, ya sea que se mida su importancia a través de su incidencia, prevalencia, o mortalidad. En los últimos años, Ia incidencia de Ia DM2 ha aumentado progresivamente. Aunque en alguna medida este incremento se debe al "envejecimiento" de las poblaciones, dado que se ha observado que Ia incidencia aumenta conforme aumenta Ia edad, se puede afirmar que su ocurrencia va en aumento.
En México, Ia DM2 se ubicó por primera vez dentro de las 10 primeras causas de mortalidad en 1978, y para el grupo de edad de 55 a 64 años es Ia primera causa de mortalidad. Se desconoce Ia incidencia de Ia enfermedad y en relación de Ia prevalencia sólo hay estudios parciales y no recientes. Sin embargo, en personas mayores a los 35 años Ia DM2 ocupa uno de los 10 primeros lugares de mortalidad en todos los grupos de edad.
En un estudio sobre Ia mortalidad por DM2 en el Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS), ésta fue considerada como Ia principal causa de mortalidad en México y el Estado de Nuevo León en el Noreste del País presentaba Ia mayor tasa de mortalidad ajustada por edad en todo el país.
La DM2 es una enfermedad multifactorial. Esto significa que el fenotipo es producto de Ia interacción del efecto' acumulado de varios genes, con el efecto de influencias importantes del ambiente en donde se desarrolla el individuo. En las enfermedades que son pro- ducto de Ia herencia multifactorial, no es posible inferir Ia constitución genética de las personas, ya que se desconoce cuántos y cuáles son los genes que intervienen y si éstos son autosómicos o ligados al sexo. Lo que se transmite de padres a hijos es una predisposición para desarrollar determinado padecimiento que se mani- festará en caso de que se añada un ambiente propicio.
Dentro de los factores de riesgo para Ia presentación de DM2 se han considerado factores ambientales relacionados con el estilo de vida. Las sociedades con estilo de vida occidental o en proceso de modernización rápida, han mostrado tasas de incidencia mayores. Como ejemplo pudiera citarse el caso de los emigrantes japoneses con tasas mayores que los que permanecen en Japón. Otros factores de riesgo pudieran ser Ia dieta, Ia obesidad, Ia inactividad física o bien las estructuras étnicas o genéticas de Ia población.
El riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 aumenta progresivamente en Ia medida que se aumenta de peso. Para que una persona desarrolle diabetes tipo 2 deben estar presentes dos tipos de defectos: una resistencia a Ia insulina y una secreción anormal de insulina. En el individuo que aumenta mucho de peso, Ia grasa que está de- ntro del abdomen empieza a liberar ácidos grasos libres y ciertas hormonas y sustancias (TNF alfa, IL-6, leptina, etcétera) que hacen que su propia insulina no trabaje bien. Al comienzo esta resistencia a Ia insulina no altera los niveles de azúcar en Ia sangre porque las células beta del páncreas producen más insulina. Pero llega un momento en que las células beta se «agotan», se -«cansan», dejan de producir Ia cantidad de insulina requerida, y sobreviene Ia diabetes.
Los dos defectos tienen una base genética pero también ambiental. Así, una persona puede nacer con «genes» de resistencia a Ia insulina pero esta resistencia solo se expresará y se magnificará cuando el individuo aumenta de peso. La respuesta máxima de secreción de insulina por parte de las células beta ante un estado de resistencia a Ia insulina también puede estar preestablecido genética- mente, pero una discreta elevación del azúcar en Ia sangre y niveles elevados de ácidos grasos libres en sangre pueden afectar esta respuesta máxima y disminuir Ia secreción de insulina (glucotoxici- dad y lipotoxicidad). Además, si durante Ia vida fetal existe una desnutrición intrauterina, las células beta quedan mal programadas y en el futuro, cuando adulto, no liberarán Ia insulina como debe ser pues se agotarán más fácilmente.
El incremento inesperado de diabetes tipo 2 especialmente en países en vías de desarrollo, entre las minorías étnicas y los niños y personas muy jóvenes, parece estar principalmente relacionado con el incremento en el porcentaje de Ia población que tiene sobrepeso y obesidad. Sin embargo, no todo el que tiene sobrepeso u obesidad tiene diabetes y no todo el que tiene diabetes tipo 2 está obeso. La posibilidad de desarrollar diabetes cuando se tiene sobrepeso u obesidad depende de Ia interacción de una serie de factores: La cantidad de grasa intra-abdominal, Ia predisposición genética a desarrollar resistencia a Ia insulina y Ia capacidad de producción de insulina de Ia persona.
Existen ciertas características por las cuales una persona con so- brepeso y obesidad incrementa el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2. Estas son: obesidad durante Ia infancia y Ia adolescencia, ganancia progresiva de peso a partir de los 18 años de edad, obesidad abdominal. Sedentarismo (que no hace actividad física ni ejercicio), dieta alta en grasas y baja en fibra, pertenencia a un grupo étnico con alta prevalencia de diabetes. Existen diversas circunstancias en las cuales está disminuida Ia capacidad de Ia insulina para inducir sus efectos biológicos sobre el metabolismo de Ia glucosa. Tal es el caso de Ia obesidad, el envejecimiento, los trastornos endocrinos caracterizados por exceso de hormonas de contrarregulación (glucagón), algunas alteraciones genéticas y en especial, Ia diabetes tipo 2.
Hasta Ia fecha, han sido postulados diversos mecanismos por los cuales aparece resistencia a Ia insulina, que comprenden defectos prerreceptor (bien sea porque se produce una molécula de insulina anormal o por Ia presencia de anticuerpos contra Ia insulina), defectos del receptor (como resultado de mutaciones específicas) o defectos post-receptor, que implican tanto las mutaciones en las moléculas transportadoras de glucosa, como Ia síntesis deficiente de transportadores y las alteraciones de translocación de GLUT-4.
Las mutaciones de los genes que codifican para los distintos transportadores de glucosa son poco comunes y entre ellas han sido identificadas diversas alteraciones de las proteínas GLUT-1, GLUT- 2 y GLUT-4. En los pacientes con cuadros genéticos de resistencia a Ia insulina (debido a defectos moleculares del receptor insulíni- co), es posible observar alteraciones importantes del crecimiento, atrofia del tejido adiposo, acantosis nigricans y en las mujeres, hiperandrogenismo con disfunción ovárica. Sin embargo, los indivi- dúos afectados no desarrollan diabetes mellitus, a menos que también posean una susceptibilidad genética a Ia disfunción secretora de las células beta del páncreas,
En otros casos, bastante inusuales, Ia resistencia a Ia insulina aparece como resultado de un trastorno de origen autoinmune, relacio- nado con Ia presencia de anticuerpos bloqueadores de Ia acción de Ia hormona. En Io referente a Ia diabetes mellitus tipo 2, parece ser que Ia resistencia a Ia insulina no depende de anomalías en el receptor insulínico ni de mecanismos que impidan Ia interacción hormona-receptor, sino que en Ia mayoría de ocasiones está determi- nada por Ia presencia de alteraciones post-receptor.
Aunque las mutaciones en las proteínas transportadoras de glucosa (en especial GLUT-4) podrían ocasionar resistencia a Ia insulina, tales alteraciones son muy raras y los estudios realizados en humanos indican que Ia prevalencia de las mismas es igual en sujetos sanos y en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.
Gracias a las investigaciones realizadas en los últimos años se ha podido establecer que el defecto principal que determina Ia apari- ción de resistencia a Ia insulina, está relacionado con trastornos de translocación de las moléculas transportadoras de glucosa y Ia cascada de fosforilaciones inducida por Ia interacción entre Ia insulina y su receptor. Es más, puesto que Ia fosforilación de Ia enzima fosfoinositolcinasa 3 y las cinasas B y C es fundamental para Ia migración de las vesículas intracelu lares que contienen GLUT-4 hacia Ia membrana, es evidente que las anomalías antes menciona- das están estrechamente relacionadas.
Los estudios realizados en sujetos obesos y en pacientes con diabetes mellitus han encontrado una menor activación de Ia enzima fosfoinositolcinasa 3, así como el incremento de una molécula sustrato de Ia proteincinasa C; al respecto, vale Ia pena mencionar que el aumento de Ia expresión de esta última en cultivos celulares, está asociado a una menor translocación de GLUT-4 inducida por insulina y, por Io tanto, disminuye el transporte de glucosa.
La resistencia a Ia insulina se manifiesta sobre todo en los tejidos periféricos como el músculo y el tejido adiposo, por una baja tasa de captación y oxidación de las moléculas de glucosa. Como ya se mencionó, Ia hiperinsuiinemia compensadora es precisamente el mecanismo por el cual un sujeto resistente a Ia insulina logra mantener una tolerancia normal a los hidratos de carbono. Cuando dicho mecanismo es insuficiente, a causa de Ia aparición de defectos de Ia secreción hormonal por parte de las células beta del páncreas, sobreviene Ia intolerancia a los hidratos de carbono y, en consecuencia, Ia diabetes tipo 2.
Trastornos de Ia secreción de Ia célula beta
Numerosos investigadores han demostrado que ios sujetos con resistencia a Ia insulina y que desarrollan diabetes mellitus tipo 2, invariablemente presentan un defecto de secreción de Ia hormona, que afecta, de preferencia, a Ia primera fase de este proceso. Tal anomalía, en algunos casos, puede ser detectada antes de Ia aparición de hiperglucemia franca.
La respuesta temprana de insulina, que es como se ha denominado Ia capacidad de Ia célula beta para responder de forma inmediata a una carga de glucosa, se correlaciona de manera significativa con Ia concentración plasmática de Ia hormona, 30 minutos después de Ia inyección endovenosa de una carga estándar de glucosa.
Un aspecto importante por considerar es el hecho que no todos los sujetos con resistencia a Ia insulina desarrollan diabetes mellitus tipo 2, Io cual indica que el defecto de Ia célula beta es esencial para que aparezca Ia enfermedad clínicamente manifiesta. Ahora bien, estudios recientes indican que este defecto está presente incluso en individuos con pobre tolerancia a Ia glucosa, en quienes se ha detectado una reducción en Ia primera fase de secreción de Ia insulina después de administrar glucosa por vía oral, así como una menor capacidad de Ia célula beta para compensar Ia resistencia periférica a Ia insulina y una menor sensibilidad de dichas células a las concentraciones sanguíneas de glucosa.
La disfunción de Ia célula beta justifica Ia utilización de medicamentos que estimulan a dicha célula a secretar más insulina, en sujetos con diabetes mellitus de tipo 2, mientras que Ia resistencia de los tejidos periféricos a Ia acción insulínica, indica el uso de fármacos, que como metformina, son capaces de aumentar Ia sensibilidad a Ia hormona. Alteraciones relacionadas con Ia resistencia a Ia insulina
Los sujetos con resistencia a Ia acción de Ia insulina presentan una actividad disminuida de Ia enzima I ipo protein I ¡pasa asociada al en- dotelio vascular; está alteración se correlaciona con Ia presencia de altas concentraciones séricas de lipoproteínas ricas en triglicé- ridos, en especial las de muy baja densidad, y baja concentración de LAD. Otro trastorno característico de los lípidos plasmáticos, es Ia formación de partículas de más pequeñas y densas de Io normal, que tienen una mayor capacidad aterogénica, porque son más susceptibles a Ia oxidación, debido a su bajo contenido de compuestos antioxidantes.
Las múltiples anomalías asociadas a una pobre sensibilidad a Ia insulina, han recibido, en conjunto, el apelativo de síndrome X. Los individuos afectados además de ser obesos y tener hiperinsulinemia en ayunas, exhiben las alteraciones lipídicas antes mencionadas y muestran grados variables de hipertensión arterial, alta concentración de PIAP-1 y, en algunas ocasiones, hiperuricemia. La elevación de P IAP- 1 está asociada con una mayor susceptibili- dad al desarrollo de trombosis intrarterial, tanto en individuos resistentes a Ia insulina, como en quienes han desarrollado diabetes
Como se comentó Ia resistencia a Ia insulina se encuentra asociada en mayor o menor grado con una amplia gama de alteraciones me- tabólicas, que implican, a largo plazo, graves riesgos para Ia salud.
Es claro que existe una fuerte relación entre Ia presencia de obesi- dad y el desarrollo de resistencia a Ia acción de Ia insulina, y ello es Io que determina Ia susceptibilidad.de los sujetos obesos a desarrollar diabetes franca; es más, Ia obesidad parece ser Ia causa más común de resistencia a Ia insulina. Ha sido documentada una definida relación entre obesidad de tipo androide (o central, es decir, aquella en que Ia acumulación de tejido adiposo es más prominente en el abdomen) y una baja sensibilidad a Ia insulina.
Dentro de los medicamentos utilizados como hipoglucemiantes se encuentra una gran variedad, es común Ia combinación de fármacos con el objeto de reducir los niveles de glucosa, sin embargo, en muchas ocasiones estas combinaciones no logran el fin establecido por Io que el empleo de formulaciones con efecto sinérgico son de gran utilidad en Ia Diabetes tipo 2 de difícil control.
Es nuestro interés revisar, Ia combinación de una tiazolid inediona (glitazona) como Io es Ia Pioglitazona y una biguanida como Met- formina, ya que Ia combinación produce sinergia con reducciones considerables de los niveles de glucosa en diabetes mellitus tipo 2 de difícil control.
PIOGLITAZONA
La Pioglitazona es un agente antidiabético del grupo de las tiazoli- dinedionas que depende de Ia presencia de insulina para su meca- nismo de acción. Pioglitazona disminuye Ia resistencia a Ia insulina en Ia periferia y en el hígado, y da como resultado un incremento en la disposición de glucosa insulino-dependiente, así como una disminución en el gasto de glucosa hepática. A diferencia de las s u Ifonilu reas, Ia pioglitazona no es un secretagogo de insulina. La pioglitazona es un agonista potente y altamente selectivo del receptor gamma activado por proliferador de peroxisoma (PPARg). Los receptores PPARg se encuentran en tejidos importantes para Ia acción de Ia insulina, como son el tejido adiposo, el músculo esquelético y el hígado. La activación de los receptores nucleares PPARg modulan Ia transcripción de una serie de genes sensibles a Ia insulina que participan en el control de Ia glucosa y del metabolismo de los lípidos.
En modelos animales de diabetes, Ia pioglitazona reduce Ia hiper- glucemia, Ia hiperinsulinemia y Ia hipertrigliceridemia, características de los estados con resistencia a Ia insulina como Ia diabetes tipo 2. Los cambios metabólicos producidos por Ia pioglitazona dan como resultado un incremento en Ia sensibilidad de tejidos dependientes de insulina y se observan en diversos modelos animales de resistencia a Ia insulina. Dado que Ia pioglitazona aumenta los efectos de Ia insulina circu- lante (al disminuir Ia resistencia a Ia insulina) no disminuye Ia glucosa sanguínea en los modelos animales que carecen de insulina endógena.
Las concentraciones séricas de pioglitazona total (pioglitazona más metabolitos activos) permanecen elevadas durante 24 horas des- pues de una dosis diaria única. Se alcanzan concentraciones séricas estables tanto de pioglitazona como de pioglitazona total en el curso de 7 días. En condición estable, dos de los metabolitos de piog Htazona farmacológicamente activos, metabolitos III (M-III) y IV (M-IV), alcanzan concentraciones séricas equivalentes o mayores que Ia pioglitazona. Tanto en voluntarios sanos como en pacientes con diabetes tipo 2, Ia pioglitazona comprende alrededor del 30% al 50% de las concentraciones séricas máximas de pioglitazona total y 20% al 25% del área total bajo Ia curva de tiempo/concentración sérica (AUC). Tanto para Ia pioglitazona como para Ia pioglitazona total, Ia concen- tración sérica máxima (Cmáx), el AUC y Ia concentración sérica mínima (Cmín) se incrementan en forma proporcional a dosis de 15 mg y 30 mg por día. Existe un incremento ligeramente menor al proporcional para Ia pioglitazona y Ia pioglitazona total a una dosis de 60 mg por día. Después de Ia administración oral en ayuno, se puede medir pioglitazona en suero dentro de los primeros 30 minutos y se observan concentraciones máximas en el curso de 2 horas. Los alimentos retrasan discretamente Ia concentración sérica máxima a 3 ó 4 horas, pero no alteran el grado de absorción. El volumen de distribución medio aparente (Vd/F) de pioglitazona posterior a Ia administración de una dosis única, es de 0.63 ± 0.41 (media ± DS) l/kg de peso corporal. La pioglitazona se une en forma importante a las proteínas séricas en el humano (> 99%), en particular a Ia albúmina sérica. La pioglitazona también se une a otras proteínas séricas, pero con menor afinidad. Los metabolitos M-III y M-IV también se unen en gran proporción a Ia albúmina séri- ca (> 98%).
La piog I itazona se metaboliza ampliamente mediante hidroxilación y oxidación; los metabolitos se convierten parcialmente en conjuga- dos de glucurónido o de sulfato. Los metabolitos M-Il y M-IV (derivados hidroxi de pioglitazona) y M-III (ceto derivados de p i o g I i tazo n a) son farmacológicamente activos en modelos animales de diabetes tipo 2. Además de Ia pioglitazona, el M-III y el M-IV son las especies principales asociadas al fármaco encontradas en el suero humano después de dosis múltiples. En condiciones estables, tanto en voluntarios sanos como en pacientes con diabetes tipo 2, Ia pioglitazona comprende alrededor del 30% al 50% de las concentraciones séricas máximas totales y del 20% al 25% del área total bajo Ia curva (AUC). La pioglitazona incubada con microsomas de expresión humana P- 450 o de hígado humano, da como resultado Ia formación de M-IV y, en mucho menor grado, M-Il. Las principales isoformas de citocro- mo P-450 involucradas en el metabolismo hepático de Ia pioglitazona son CYP2C8 Y CYP3A4 con contribución de una variedad de otras isoformas, incluyendo Ia CYP1A1, principalmente extrahepáti- ca. El ketoconazol inhibe hasta el 85% del metabolismo hepático de Ia pioglitazona in vitro a una concentración molar igual a Ia pioglitazona. La pioglitazona no inhibió Ia actividad P-450 cuando se incubó con microsomas P-450 de hígado humano. No se han realizado estudios in vivo en humanos para investigar cualquier inducción de CYP3A4 por la pioglitazona.
Después de su administración oral, alrededor del 15% al 30% de Ia dosis de pioglitazona se recupera en Ia orina. La eliminación renal de Ia pioglitazona es insignificante, y el fármaco se excreta princi- pálmente como metabolitos y sus conjugados. Se considera que Ia mayor parte de Ia dosis oral se excreta en Ia bilis, ya sea sin modificarse o como metabolitos, y se elimina en las heces. La vida media sérica promedio de Ia pioglitazona y de Ia pioglitazona total varía entre 3 y 7 horas y, 16 y 24 horas, respectivamente; Ia pioglitazona tiene una depuración aparente, CL/F, calculada en 5-7 l/h.
METFORMINA
La metformina es una biguanida provista de efectos anti h iperg luce- miantes.
Disminuye los niveles plasmáticos básales y post-prandiales de Ia glucosa. No estimula Ia secreción de insulina y, por Io tanto, no produce hipoglucemia ni hiperinsulinemia. La metformina actúa por tres mecanismos: 1. Reduce Ia producción hepática de glucosa mediante Ia inhibición de Ia gluconeogénesis y Ia g lucoge nó lisis .
2. En el músculo, aumenta Ia sensibilidad a Ia insulina, mejorando Ia captación y Ia utilización de glucosa.
3. Retrasa Ia absorción intestinal de Ia glucosa. La metformina estimula Ia síntesis intracelu lar de glucógeno, actuando sobre Ia glucógeno-sintetasa. La metformina incrementa Ia capacidad acarreadora de todos los tipos de transportadores de glucosa membranales (GLUT), particularmente el GLUT4. Además de su acción sobre Ia glucemia, Ia metformina produce efectos favorables sobre el metabolismo de los lípidos, Este efecto se ha observado a dosis terapéuticas en estudios clínicos de mediano y largo plazo, en los cuales Ia metformina reduce los niveles de colesterol total, de colesterol LDL y de triglicéridos. Después de su administración por vía oral, Ia absorción de metformina es incompleta. Su biodisponibilidad es de aproximadamente 50-60% en sujetos sanos y Ia fracción no absorbida se recupera en las heces en 20 a 30%. Muestra un Tmáx de 2.5 horas. Con los esquemas de dosificación usuales se alcanzan concentraciones plasmáticas estables dentro de las primeras 24 a 48 horas y resultan generalmente menores de 1 μg/ml. La concentración plasmática máxima es de 1.5 μg/ml y se alcanza una a tres horas después de su administración. En estudios clínicos controlados, Ia concentración plasmática máxima de metformina no excede ios 4 μg/ml, incluso a dosis máximas. En casos de acidosis láctica causada por metformina las concentraciones plasmáticas generalmente exceden 5 μg/ml.
El alimento retrasa ligeramente Ia absorción de Ia metformina. Tras Ia administración de una dosis de 850 mg se disminuye en 40% Ia Cmáx y en 25% el ABC (área bajo Ia curva) e incrementa en 35 minutos el Tmáx. Se desconoce Ia relevancia clínica de esos datos. La unión a proteínas plasmáticas es insignificante. La concentración máxima en sangre es más baja que en plasma y aparecen aproximadamente al mismo tiempo. Los eritrocitos parecen representar un compartimiento de distribución secundario. El volumen medio de distribución se encuentra entre 63 a 276 I. La metformina se excreta en Ia orina sin cambios y no sufre meta- bolismo hepático (no se han identificado metabolitos en seres humanos) ni excreción biliar.
La depuración renal de metformina es > 400 ml/min, esto es aproximadamente 3.5 veces mayor que Ia depuración de creatin ina, Io cual indica que Ia metformina es eliminada por filtración glome- rular y por secreción tubular. Después de Ia administración por vía oral, aproximadamente 90% del fármaco absorbido es eliminado a través de Ia orina dentro de las primeras 24 horas, con una vida media de eliminación plasmática de aproximadamente 6.2 horas. En sangre Ia vida media de eliminación es de aproximadamente 17.6 horas, Io que apoya que Ia masa eritrocitaria puede ser un compartimiento de distribución.
En pacientes con deterioro de Ia función renal (basada en Ia depuración de creatinina) Ia vida media plasmática de metformina se prolonga y Ia depuración renal disminuye en forma proporcional a Ia depuración de creatinina.
La metformina es dializable, con una depuración mayor a 170 ml/min con una hemodiálisis adecuada. Por Io tanto este procedimiento puede ser útil para depurar el fármaco acumulado cuando se sospecha de una sobredosis. Cuando se combina obesidad y diabetes, Ia cual es bastante frecuente, el tratamiento de estos paciente representa un auténtico desafío clínico.
Más del 80% de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 presentan sobrepeso. Ei exceso de peso tiene un efecto negativo sobre el control gúcemico, las alteraciones lipídicas, Ia hipertensión arterial y otros factores de riesgo vascular altamente prevalentes en los pacientes con DM2, es frecuente que se prescriben múltiples fármacos para el control glucémico, sin embargo en muchas ocasiones empeoran otros factores de riesgo y esto deteriora aún más Ia condición física del pacientes. Con este objetivo realizamos pruebas con nuestra combinación de Pioglitazona / Metformina, con Ia finalidad de evaluar, Ia eficacia en los índices glúcemicos; así como su tolerancia evaluando los efectos adversos, utilizando una combinación que produce un efecto sinérgico en los niveles básales de glucosa.
OBJETIVOS DE LA INVENCIÓN
Uno de los objetivos de Ia presente invención es lograr una compo- sición farmacéutica para el tratamiento de Diabetes mellitas 2 que permita una utilización menor de los componentes que cuando se consumen por separado de manera que se eviten efectos colaterales o secundarios.
Otro de los objetivos es lograr Io anterior alcanzando el mismo desempeño o un desempeño mejor aún con estas cantidades meno- res.
Otros objetivos y ventajas de Ia presente invención podrán ser aparentes a partir del estudio de Ia siguiente descripción y los ejem- píos que se acompañan con fines exclusivamente ilustrativos y no limitativos.
BREVE DESCRIPCIÓN DEL INVENTO
De manera general, una materialización del invento se encuentra en una combinación farmacéutica que comprende una combinación de sustancias derivadas de Ia tiazol id i ned i ñas (glitazonas) como Io es Ia Pioglitazona y una biguanida como Io es Ia Metformina, para el uso farmacológico de Ia composición en Diabetes Mellitus tipo 2 Ia composición produce un producto de combinación con propiedades sinérgicas. En una de las modalidades, las sustancias activas son sustituidas por sus sales farmacéuticamente aceptables.
En varias de las pruebas llevadas a cabo para Ia definición de Ia presente invención se pudo determinar que Ia combinación de ingredientes ofrece un producto con propiedades mejoradas, que requiere menos cantidad al menos de un ingrediente y produce un efecto sinérgico logrando mejorar significativamente los índices de glucosa, los índices de colesterol y triglicéridos, sin eventos adversos. En una de las modalidades de Ia presente invención Ia metformina se encuentra como clorhidrato de metformina y Ia pioglitazona se encuentra presente en un rango de 15 a 45 mg por unidad de dosi- ficación.
Otra de las modalidades de Ia presente invención se materializa en una composición en Ia cual Ia pioglitazona se encuentra presente en una concentración de 30 mg por unidad de dosificación.
Por parte de Ia metformina, una modalidad preferida se materializa en una composición farmacéutica en Ia cual el clorhidrato de metformina se encuentra presente en una concentración de 500 mg por unidad de dosificación.
En las múltiples pruebas no se experimento con sustancias tales como: Rosiglitazona, Nateglinida, Repaglinida, Glibenclamida, GIi- cazida, Glimepirida, Acarbosa.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DEL INVENTO
De acuerdo a Ia presente invención, realizamos Ia composición farmacológica que comprende una combinación de una tiazolidinediona (glitazona) conocida como Pioglitazona y una biguanida como Io es Metformina cuya combinación produce un efecto sinérgico en Ia reducción de los índices de glucosa, siendo mejor tolerada, y con menores efectos adversos en pacientes con Diabetes Me 11 i tus tipo 2.
EJEMPLO 1
Realizamos un ensayo mu Iticéntrico, aletatorizado, doble ciego y controlado con placebo. En el cual se incluyeron 600 sujetos con diagnóstico de DM2 y obesidad con IMC superior a 35 kg/m 2. Los pacientes se aletaroizaron a tres grupos de tratamiento el grupo 1 recibió Ia combinación Pioglitazona/ Metformina por 8 semanas, el grupo 2 recibió pioglitazona más placebo por 8 semanas y el grupo 3 recibió metformina más placebo por 8 semanas.
RESULTADOS La combinación pioglitazona / metformina disminuyó de forma significativa Ia HbAu y Ia glicemia en ayunas, comparado con pioglita- zona-placebo y metformina / placebo, además se observó un descenso de los triglicéridos y el aumento de colesterol-HDL los cuales también fueron significativos comparados con pioglitazona / piace- bo y metformina / placebo.
El peso de los pacientes descendió en el grupo de pioglitazona / metformina (- 1.36kg) y aumentó en el grupo de pioglitazona / placebo y metformina / placebo. Se reportó en 2% eventos adversos caracterizados por nauseas y vómitos CONCLUSIONES
La reducción de los índices de glucosa básales en sujetos con DM2 que cursan con obesidad han sido comprobados en este ensayo clínico obteniendo, Ia reducción de los factores de riesgo concomitan- tes en este tipo de pacientes, como Io son Ia reducción de triglicé- ridos y Ia elevación del colesterol HDL el cual proporciona seguridad cardiaca y Ia disminución de peso considerable mostrada en el grupo de sujetos que recibieron Ia combinación Pioglitazona / Met- formina, estableciendo su excelente eficacia y excelente tolerancia por los mínimos eventos adversos reportados.
EJEMPLO 2
Realizados un ensayo multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo. En el cual se incluyeron 300 pacientes con diagnóstico de DM2 y obesidad. El objetivo del estudio fue establecer Ia reducción del perfil de lípidos y el sobrepeso. Se aleatoriza- ron a tres grupos de tratamiento, el grupo 1 recibió Ia combinación pioglitazona / metformina, el grupo 2 recibió Ia combinación pioglitazona / placebo y el grupo 3 recibió metformina / placebo por 12 semanas.
RESULTADOS
El descenso de los triglicéridos y Ia elevación del colesterol-HDL fue estadísticamente significativa para el grupo 1 en comparación con los niveles reportados en Ia admisión, comparados con el grupo 2 y 3 en Ia cual no se reportaron descensos significativos. La reducción de peso fue evidente en el grupo que recibió Ia combinación de pioglitazona / metformina con una reducción de 2.5 kg en comparación con los grupos pioglitazona / placebo, metformina / placebo.
CONCLUSIONES
La reducción de los factores co-mórbidos implicados en Ia patogénesis de pacientes con diabetes mellitus con Ia combinación pioglitazona / metformina, fue evidente, disminuyendo considerablemente los factores de riesgo vasculares y las complicaciones de Ia DM2, con mínimos eventos adversos.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓNHabiendo descrito Ia presente invención, se considera como nove- dad y, por Io tanto se relaciona como propiedad Io contenido en las siguientes reivindicaciones:R E I V I N D I C A C I O N E S
1. Composición farmacéutica sinérgica que comprende una combinación sinérgica de una tiazolidinediona (glitazona) y una bigua- nida para el tratamiento de Ia Diabetes Mellitus tipo 2.
2. Composición farmacéutica en conformidad con Ia reivindicación 1 que comprende Ia combinación, de una tiazolidinediona (gli- tazona) conocida como Pioglitazona y/o cualquiera de sus sales y una biguanida conocida como metformina y/o cualquiera de sus sales.
3. Una composición farmacéutica en conformidad con Ia reivindicación 2 cuya combinación de ingredientes ofrece un producto con propiedades mejoradas, que requiere menos cantidad al menos de un ingrediente y produce un efecto sinérgico.
4. Una composición farmacéutica en conformidad con Ia reivindicación 2 cuya combinación de ingredientes mejora significativamente los índices de glucosa, los índices de colesterol y triglicéridos, sin eventos adversos.
5. Una composición farmacéutica en conformidad con las reivin- dicaciones 2, 3 y 4 en la que el ingrediente que requiere una dosis menor de ácido es Ia Metformina.
6. Una composición farmacéutica en conformidad con Ia reivindicación 5 en Ia que metformina se encuentra como clorhidrato de metformina.
7. Una composición farmacéutica en conformidad con Ia reivindicación 2 en Ia cual pioglitazona se encuentra presente en un rango de 15 a 45 mg por unidad de dosificación.
8. Una composición farmacéutica en conformidad con Ia reivindi- cación 7 en Ia cual pioglitazona se encuentra presente en una concentración de 30 mg por unidad de dosificación.
9. Una composición farmacéutica en conformidad con Ia reivindicación 2 en Ia cual el clorhidrato de metformina se encuentra presente en una concentración de 500 mg por unidad de dosifica- ción.
10. Composiciones farmacéuticas en conformidad con todas las reivindicaciones anteriores caracterizada porque se excluyen en Ia formulación sustancias tales como: Rosig litazona, Nateglinida, Re- paglinida, Glibenclamida, Glicazida, Glimepirida, Acarbosa.
11. El uso de las composiciones de conformidad con Ia reivindicación 2, para el tratamiento de Ia diabetes melitus tipo 2.
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