BRPI0620103A2 - composições farmacêuticas que compreendem substáncias derivadas da tiazolidinedionas combinadas com uma biguanida para seu uso na diabetes mellitus tipo 2 - Google Patents

Abstract

COMPOSIçõES FARMACêUTICAS QUE COMPREENDEM SUBSTáNCIAS DERIVADAS DA TIAZOLIDINEDIONAS COMBINADAS COM UMA BIGUANIDA PARA SEU USO NA DIABETES MELLITUS TIPO 2 A presente invenção está relacionada com a industria farmacêutica em geral e com a industria farmacêutica productora de medicamentos para ei control de la diabetes meilitus tipo 2. A vantagem da presente invenção em relação a composições do estado da técnica radica em que nosso invento permite uma utilização menor dos componentes que quando se consumem por separado de maneira que se evitem efeitos colaterais ou secundarios e se alcance o mesmo desempenho ou um desempenho melhor com estas quantidades menores. Esta composição se trata de uma composição farmacêutica formada por uma substancia do grupo das tiazolidinedionas e uma biguanida. A composição se caracteriza em que dita combinação ou asociação consiste de uma substancia selecionada do grupo das tiazolidinedionas conhecida como Pioglitazona e uma biguanida conhecida como Metformina; os quais produzen um produto com efeito sinérgico para o tratamento e controle da diabetes meilitus tipo 2, com menores efeitos secundarios.

Description

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE COMPREENDEM SUBSTÂNCIAS DERIVADAS DE TIAZOLIDINODIONAS COMBINADAS COM UMA BIGUANIDA PARA SEU USO EM DIABETES MELLITUS DO TIPO 2

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção se refere à indústria farmacêutica em geral e à indústria farmacêutica preparadora de medicamentos para o controle de diabetes mellitus do tipo 2, em particular. Mais especificamente trata-se de uma composição formada por uma combinação de derivados de tiazolidinodionas (glitazonas) como a pioglitazona e uma biguanida como a metformina, para o uso farmacológico da composição no diabetes mellitus do tipo 2.

ANTECEDENTES

O diabetes representa um dos principais problemas de saúde pública no México. Nosso país se coloca entre os que têm o maior número de casos registrados no âmbito mundial. A perspectiva futura mostra que se conservará o aumento na quantidade de diabéticos. De acordo com as informações disponíveis, o país ocupava o décimo lugar mundial em 1995 com 4 milhões de doentes e se estima que para o ano de 2025 ocupará o sétimo com 12 milhões. Esta afirmação é confirmada ao se observar os seguintes dados: no território nacional são registrados por ano 4 0 mil disfunções causada pelo diabetes.

A taxa de mortalidade por 100 mil habitantes em 1981 foi de 21,4 e subiu para 33,4 em 1993, atingindo 43,5 em 1998, ano em que foram notificados 336 mil 967 casos, sabendo-se que a cada disfunção registrada correspondem aproximadamente 8 casos. Com o exposto acima pode se observar que a cada hora no território nacional são diagnosticados 38 novos casos de diabetes.

O diabetes mellitus do tipo 2 (DM2) é uma doença de importância crescente, tanto nos países desenvolvidos como nas nações em desenvolvimento, já que se mede sua importância através da sua incidência, prevalência ou mortalidade. Nos últimos anos, a incidência de DM2 aumentou progressivamente. Embora de certo modo este aumento se deva ao "envelhecimento" das populações, uma vez que vem sendo observado que a incidência aumenta conforme aumenta a idade, pode-se afirmar que sua ocorrência vem aumentando.

No México, o DM2 se colocou pela primeira fez entre as 10 principais causas de mortalidade em 1978, e para o grupo etário de 55 a 64 anos, é a primeira causa de mortalidade. Desconhece-se a incidência da doença e no tocante à prevalência somente há estudos parciais e não recentes. Mas, em pessoas acima de 35 anos, o DM2 ocupa um dos 10 primeiros lugares de mortalidades em todos os grupos etários.

Em um estudo sobre a mortalidade por DM2 no Instituto Mexicano de Seguridade Social (IMSS), esta foi considerada com a principal causa de mortalidade no México e o Estado de Nuevo Leõn no nordeste do país apresentava a maior taxa de mortalidade ajustada por idade em todo o país.

O DM2 é uma doença multifatorial. Isso significa que o fenótipo é produto da interação do efeito acumulado de vários genes, com o efeito de influência importante do meio em que se desenvolve o indivíduo. Nas doenças que são produto de herança multifatorial, não é possível inferir a constituição genética das pessoas, já que se desconhece quantos e quais são os genes que intervém e se estes são autossômicos ou ligados ao sexo. O que se transmite de pais a filhos é uma predisposição para desenvolver determinado sofrimento que se manifestará caso se acrescente um ambiente propício.

Dentre os fatores de risco para a apresentação de DM2 foram considerados fatores ambientais relacionados com o estilo de vida. As sociedades com estilo de vida ocidental ou em processo de rápida modernização apresentaram taxas de incidência mais altas. Como exemplo pode-se citar o caso dos emigrantes japoneses com taxas acima das daqueles que permanecem no Japão. Outros fatores de risco poderiam ser a dieta, a obesidade, a inatividade física ou então as estruturas étnicas ou genéticas da população.

O risco de se desenvolver diabetes do tipo 2 aumenta progressivamente à medida que aumenta de peso. Para que uma pessoa desenvolva diabetes do tipo 2 devem estar presentes dois tipos de defeitos: uma resistência a insulina e uma secreção anormal de insulina. No indivíduo que aumenta muito de peso, a gordura que se encontra no abdômen começa a liberar ácidos graxos livres e determinados hormônios e substâncias (TNF a, IL-6, leptina etc.) que fazem com que sua própria insulina não funcione 25 bem. No início esta resistência a insulina não altera os níveis de açúcar no sangue, pois as células beta do pâncreas produzem mais insulina. Mas chega um momento em que as células beta se "esgotam", se "cansam", deixam de produzir a quantidade de insulina necessária, e sobrevém o diabetes. Os dois defeitos têm uma base genética, mas também ambiental. Assim, uma pessoa pode nascer com "genes" de resistência a insulina, mas esta resistência somente será expressa e se amplificará quando o indivíduo aumenta de peso. A resposta máxima de secreção de insulina por parte das células beta perante um estado de resistência a insulinas também pode estar pré-estabelecido geneticamente, mas uma discreta elevação do açúcar do sangue e níveis elevados de ácidos graxos livres no sangue podem afetar esta resposta máxima e diminuir a secreção da insulina (glicotoxicidade e lipotoxicidade). Além disso, se durante a vida fetal existir uma desnutrição intra-uterina, as células beta ficam mal programadas e no futuro, quando o indivíduo for adulto, não liberarão a insulina como deve ser, pois estas se esgotarão mais facilmente.

O aumento inesperado de diabetes do tipo 2, especialmente em países em desenvolvimento, entre as minorias étnicas e as crianças e pessoas muito jovens, parece estar principalmente relacionado com o aumento da porcentagem da população que tem sobrepeso e obesidade. Mas, nem todo aquele que tem sobrepeso ou obesidade tem diabetes e nem todo aquele que tem diabetes do tipo 2 está obeso. A possibilidade de desenvolver diabetes quando se tem sobrepeso ou obesidade depende da interação de uma série de fatores: a quantidade de gordura intra-abdominal, a predisposição genética a desenvolver resistência à insulina e a capacidade de produção de insulina da pessoa.

Existem certas características devido às quais uma pessoa com sobrepeso e obesidade tem aumentado o risco de desenvolver diabetes do tipo 2. Estas são: obesidade durante a infância e a adolescência, ganho progressivo de peso a partir dos 18 anos de idade, obesidade abdominal. Sedentarismo (quando não se pratica atividade física nem exercício), dieta com alto teor de gorduras e baixo teor de fibras, o fato de pertencer a um grupo étnico com alta prevalência de diabetes.

Existem diversas circunstâncias nas quais fica reduzida a capacidade da insulina de induzir seus efeitos biológicos sobre o metabolismo da glicose. Tal é o caso da obesidade, do envelhecimento, dos transtornos endócrinos caracterizados por excesso de hormônios de contra-regulação (glucagon), de algumas alterações genéticas e, especialmente, do diabetes do tipo 2.

Até agora, foram postulados diversos mecanismos pelos quais aparece a resistência à insulina, e que compreendem defeitos pré-receptor (ou porque se produz uma molécula de insulina anormal ou pela presença de anticorpos contra a insulina), defeitos do receptor (como resultado de mutações específicas) ou defeitos pós-receptor, que implicam tanto as mutações nas moléculas transportadoras de glicose como a síntese deficiente de transportadores e as alterações de translocação de GLUT-4.

As mutações dos genes que codificam para os transportadores distintos de glicose são pouco comuns e dentre elas foram identificadas diversas alterações das proteínas GLUT-1, GLUT-2 e GLUT-4. Nos pacientes com quadros genéticos de resistência a insulina (devido a defeitos moleculares do receptor insulínico), é possível se observar alterações importantes do crescimento, atrofia do tecido adiposo, acantose nigricans e nas mulheres, hiperandrogenismo com disfunção ovariana. Mas, os indivíduos afetados não desenvolvem diabetes mellitus, a não ser que também possuam uma suscetibilidade genética à disfunção secretora das células beta do pâncreas.

Em outros casos, bastante pouco comuns, a resistência a insulina aparece como resultado de um transtorno de origem autoimune, relacionado com a presença de anticorpos bloqueadores da ação do hormônio. No que se refere ao diabetes mellitus do tipo 2, parece que a resistência a insulina não depende de anomalias no receptor insulínico nem de mecanismos que impedem a interação hormônio-receptor, e sim na maioria das ocasiões é determinada pela presença de alterações pós-receptor.

Embora as mutações nas proteínas transportadoras de glicose (especialmente GLUT-4) poderiam ocasionar uma resistência a insulina, tais alterações são muito raras e os estudos realizados em seres humanos indicam que a prevalência das mesmas é a mesma tanto em indivíduos sadios como em pacientes com diabetes mellitus do tipo 2.

Graças às investigações realizadas nos últimos anos, foi possível se estabelecer que o defeito principal que determina o aparecimento da resistência a insulina, está relacionado com transtornos de translocação das moléculas transportadoras de glicose e com a cascata de fosforilações induzida pela interação entre a insulina e seu receptor. Além disso, embora a fosforilação da enzima fosfoinositol quinase 3 e as quinases BeC seja fundamental para a migração das vesículas intracelulares que contêm GLUT-4 para a membrana, é evidente que as anomalias antes mencionadas estão estreitamente relacionadas.

Os estudos realizados com indivíduos obesos e em pacientes com diabetes mellitus encontraram uma menor ativação da enzima fosfoinositol quinase 3, assim como o aumento de uma molécula substrato da proteína quinase C; neste sentido vale a pena se mencionar que o aumento da expressão desta última em culturas celulares está associado a uma menor translocação de GLUT-4 induzida por insulina e, por este motivo fica reduzido o transporte de glicose.

A resistência a insulina se manifesta principalmente nos tecidos periféricos como no músculo e no tecido adiposo por uma baixa taxa de captação e oxidação das moléculas de glicose. Conforme já mencionado, a hiperinsulinemia compensadora é precisamente o mecanismo pelo qual um indivíduo resistente a insulina consegue manter uma tolerância normal aos carboidratos. Quando tal mecanismo é insuficiente, devido à aparecimento de defeitos da secreção hormonal por parte das células beta do pâncreas, sobrevém a intolerância aos carboidratos e, conseqüentemente, o diabetes do tipo 2.

Transtornos da secreção da célula beta

Numerosos investigadores demonstraram que os indivíduos com resistência a insulina e que desenvolvem diabetes mellitus do tipo 2, invariavelmente apresentam um defeito de secreção do hormônio, que afeta, de preferência, a primeira fase deste processo. Tal anomalia, em alguns casos, pode ser detectada antes do aparecimento de uma hiperglicemia franca. A resposta precoce de insulina, que é como foi denominada a capacidade da célula beta de responder de forma imediata a uma carga de glicose, se correlaciona de maneira significativa com a concentração plasmática do hormônio, 3 0 minutos depois da injeção endovenosa de uma carga padrão de glicose.

Um aspecto importante a ser considerado é o fato de que nem todos os indivíduos com resistência a insulina desenvolvem diabetes mellitus do tipo 2, o que indica que o defeito da célula beta é essencial para que apareça a doença clinicamente manifesta. Pois bem, estudos recentes indicam que este defeito está presente, inclusive em indivíduos com baixa tolerância à glicose, em quem se detectou uma redução na primeira fase de secreção da insulina depois de se administrar glicose por via oral, assim como uma menor capacidade das células beta de compensar a resistência periférica a insulina e uma menor sensibilidade das citadas células às concentrações sangüíneas de glicose.

A disfunção da célula beta justifica a utilização de medicamentos que estimulem a célula a secretar mais insulina, em indivíduos com diabetes mellitus do tipo 2, ao passo que a resistência dos tecidos periféricos à ação insulínica indica o uso de fármacos que, como a metformina, são capazes de aumentar a sensibilidade ao hormônio. Alterações relacionadas com a resistência a insulina

Os indivíduos com resistência à ação da insulina apresentam uma atividade diminuída da enzima lipoproteína lipase associada ao endotélio vascular; esta alteração está correlacionada com a presença de altas concentrações séricas de lipoproteínas ricas em triglicerídeos, especialmente das de densidade muito baixa e baixa concentração de LAD. Outro transtorno característico dos lipídios plasmáticos é a formação de partículas menores e menos densas do que o normal, que têm uma maior capacidade aterogênica, pois são mais suscetíveis a oxidação devido ao seu baixo teor de compostos antioxidantes.

As múltiplas anomalias associadas a uma baixa sensibilidade a insulina, receberam, em conjunto, a denominação de síndrome X. Os indivíduos afetados, além de serem obesos e ter hiperinsulinemia em jejum, apresentam as alterações lipídicas já mencionadas e apresentam graus variáveis de hipertensão arterial, alta concentração de PIAP-I e, em algumas ocasiões, hiperuricemia.

A elevação de PIAP-I está associada com uma maior suscetibilidade ao desenvolvimento de trombose intra- arterial, tanto em indivíduos resistentes a insulina, como naqueles em quem se desenvolveu o diabetes

Conforme se comentou, a resistência a insulina se encontra associada com maior ou menor grau com uma ampla grama de alterações metabólicas, que implicam a longo prazo, graves riscos para a saúde. É claro que há uma relação forte entre a presença de obesidade e o desenvolvimento de resistência à ação da insulina e isso é o que determina a suscetibilidade dos indivíduos obesos a desenvolver um diabetes franco; além disso, a obesidade parece ser a causa mais comum de resistência a insulina. Foi documentada uma relação definida entre a obesidade do tipo andróide (ou central, isto é, aquela em que o acúmulo de tecido adiposo é mais predominante no abdômen) e uma baixa sensibilidade a insulina.

Dentre os medicamentos utilizados como hipoglicemiantes, encontra-se uma grande variedade, é comum a combinação de fármacos com o objetivo de reduzir os níveis de glicose, mas em muitas ocasiões estas combinações não conseguem atingir o fim estabelecido, motivo por que o emprego de formulações com efeito sinérgico é de grande utilidade no diabetes do tipo 2 de difícil controle.

O nosso interesse consiste em rever a combinação de uma tiazolidinodiona (glitazona) como a pioglitazona e uma biguanida como metformina, já que a combinação produz sinergia com reduções consideráveis dos níveis de glicose no diabetes mellitus do tipo 2 de difícil controle

PIOGLITAZONA

A pioglitazona é um agente antidiabético do grupo das tiazolidinodionas que depende da presença da insulina para o seu mecanismo de ação. A pioglitazona reduz a resistência a insulina na periferia e no fígado e resulta no aumento na disposição de glicose dependente de insulina, assim como uma redução no consumo de glicose hepática. Ao contrário das sulfoniluréias, a pioglitazona não é um secretagogo de insulina. A pioglitazona é um agonista potente e extremamente seletivo do receptor gama ativado por proliferador de peroxissoma (PPARg). Os receptores PPARg se encontram nos tecidos importantes para a ação da insulina, como são o tecido adiposo, o músculo esquelético e o fígado. A ativação dos receptores nucleares PPARg modula a transcrição de uma série de genes sensíveis a insulina que participam no controle da glicose e do metabolismo dos lipídios.

Em modelos animais de diabetes, a pioglitazona reduz a hiperglicemia, a hiperinsulinemia e a hipertrigliceridemia, características dos estados com resistência a insulina como o diabetes do tipo 2. As alterações metabólicas produzidas pela pioglitazona dão como resultado um aumente na sensibilidade de tecidos dependentes de insulina e são observados em diversos modelos animais de resistência a insulina.

Como a pioglitazona aumenta os efeitos da insulina circulante (ao diminuir a resistência a insulina), ela não reduz a glicose sangüínea nos modelos animais desprovidos de insulina endógena.

As concentrações séricas de pioglitazona total (pioglitazona acrescida de metabólitos ativos) permanecem elevadas durante 24 horas depois de uma dose diária única. Obtém-se concentrações séricas estáveis tanto de pioglitazona como de pioglitazona total no decorrer de 7 dias. Em condição estável dois dos metabólitos de pioglitazona farmacologicamente ativos, metabólitos III (M- III) e IV (M-IV) obtêm concentrações séricas equivalente a da pioglitazona ou acima delas.

Tanto em voluntários sadios como em pacientes com diabetes do tipo 2, a pioglitazona compreende aproximadamente de 30% a 50% das concentrações séricas máximas de pioglitazona total e 20% a 25% da área total sob a curva de tempo/concentração sérica (AUC). Tanto para a pioglitazona como para pioglitazona total, a concentração sérica máxima (Cmax) , a AUC e a concentração sérica mínima (Cmin) são aumentadas de modo proporcional a dose de 15 mg e 30 mg por dia. Existe um aumento ligeiramente menor ao proporcional para a pioglitazona e a pioglitazona total a uma dose de 60 mg por dia.

Depois da administração oral em jejum pode-se medir pioglitazona no soro dentro dos primeiros 30 minutos e são observadas concentrações máximas no decorrer de 2 horas. Os alimentos retardam discretamente a concentração sérica máxima a 3 ou 4 horas, mas não alteram o grau de absorção.

O volume de distribuição média aparente (Vd/F) de pioglitazona depois da administração de uma dose única é de 0,63 ± 0,41 (média ± desvio padrão) L/kg de peso corporal. A pioglitazona se liga de modo importante às proteínas séricas no ser humano (> 99%), especialmente à albumina sérica. A pioglitazona também se liga a outras proteínas séricas, mas com menor afinidade. Os metabólitos M-III e M- IV também se ligam em grande proporção à albumina sérica (> 98%).

A pioglitazona se metaboliza amplamente por meio de hidroxilação e oxidação: os metabólitos se convertem parcialmente em conjugados de glicuronídeo ou de sulfato. Os metabólitos M-II e M-IV (derivados hidróxi de pioglitazona) e M-III (derivados ceto de pioglitazona) são farmacologicamente ativos em modelos animais de diabetes do tipo 2. Além da pioglitazona, o M-III e o M-IV são as principais espécies associadas ao fármaco encontradas no soro humano depois de doses múltiplas. Em condições estáveis, tanto em voluntários sadios como em pacientes com diabetes do tipo 2, a pioglitazona compreende aproximadamente de 30% a 50% das concentrações séricas máximas totais e de 20% a 25% da área total sob a curva (AUC).

A pioglitazona incubada com microssomos de expressão humana de P-450 ou de fígado humano, dá como resultado a formação de M-IV e, em grua muito menor, de M- II. As principais isoformas do citocromo P-450 envolvidas no metabolismo hepático da pioglitazona são CYP2C8 e CYP3A4 com uma contribuição de uma variedade de outras isoformas incluindo CYP1Al, principalmente extra-hepática. O cetoconazol inibe até 85% do metabolismo hepático da pioglitazona in vitro a uma concentração molar igual à da pioglitazona.

A pioglitazona não inibiu a atividade de P-450 quando foi incubada com microssomos de P-4 50 de fígado humano. Não foram realizados estudos in vivo em seres humanos para se investigar qualquer indução de CYP3A4 pela pioglitazona.

Depois da sua administração oral, aproximadamente 15% a 3 0% da dose de pioglitazona é recuperada na urina. A eliminação renal da pioglitazona é insignificante, e o fármaco é excretado principalmente em forma de metabólitos e seus conjugados, considera-se que a maior parte da dose oral é excretada na bile, ou seja, sem modificar-se como metabólitos, e é eliminada nas fezes.

A vida média sérica média da pioglitazona e de pioglitazona total varia entre 3 a 7 horas, 16 e 24 horas, respectivamente; a pioglitazona tem uma depuração aparente, CL/F, calculada em 5-7 L/h. METFORMINA

A metformina é uma biguanida dotada de efeito anti- hiperglicemiante.

Reduz os níveis plasmáticos basais e pós-prandiais da glicose. Não estimula a secreção de insulina e por este motivo, não produz hipoglicemia nem hiperinsulinemia.

A metformina atua por três mecanismos: 1. Reduz a produção hepática de glicose por meio da inibição da gliconeogênese e da glicogenólise.

2. No músculo, aumenta a sensibilidade a insulina, melhorando a captação e a utilização de glicose.

3. Retarda a absorção intestinal de glicose.

A metformina estimula a síntese intracelular de glicogênio, atuando sobre a glicogênio-sintetase. A metformina aumenta a capacidade carreadora de todos so tipos de transportadores de glicose membranais (GLUT), especialmente o GLUT4.

Além disso, devido à sua ação sobre a glicemia, a metformina produz efeitos favoráveis sobre o metabolismo dos lipídios. Este efeito foi observado a doses terapêuticas em estudos clínicos a médio e a longo prazo, nos quais a metformina reduz os níveis de colesterol total, de colesterol LDL e de triglicerídeos.

Depois da sua administração por via oral, a absorção de metformina é incompleta. Sua biodisponibilidade é de aproximadamente 50-60% em indivíduos sadios e a fração não absorvida é recuperada nas fezes em 20 a 30%. Apresenta uma Tmax de 2,5 horas. Com os esquemas de dosagem habituais atingem-se concentrações plasmáticas estáveis dentro das primeiras 24 a 48 horas e são inferiores geralmente a 1 pg/mL. A concentração plasmática máxima é de 1,5 μg/mL e é atingida uma a três horas depois da sua administração. Nos estudos clínicos controlados, a concentração plasmática máxima de metformina não excede os 4 μg/mL, incluindo a doses máximas. Nos casos de acidose lática causada por metformina, as concentrações plasmáticas geralmente excedem 5 μg/mL. O alimento retarda ligeiramente a absorção da metformina. Após a administração de uma dose de 850 mg fica reduzida em 40% a Cmax e em 25% a ABC (área abaixo da curva) e aumenta em 35 minutos o Tmax. Desconhece-se a relevância clínica destes dados. A ligação a proteínas plasmáticas é insignificante. A concentração máxima no sangue é mais baixa do que no plasma e aparecem aproximadamente ao mesmo tempo. Os eritrócitos parecem representar um compartimento de distribuição secundária. 0 volume médio de distribuição se encontra entre 63 e 276 L.

A metformina é excretada na urina sem alterações e não sofre metabolismo hepático (não foram identificados metabólitos em seres humanos) nem excreção biliar.

A depuração renal de metformina é > 4 00 mL/minuto, isso corresponde aproximadamente a 3,5 vezes mais do que a depuração de creatinina, o que indica que a metformina é eliminada por filtração glomerular e por secreção tubular, depois da administração por via oral, aproximadamente 90% do fármaco absorvido é eliminado através da urina dentro das primeiras 24 horas, com uma vida média de eliminação plasmática de aproximadamente 17,6 horas, o que dá respaldo à tese de que a massa eritrocitária pode ser um compartimento de distribuição.

Em pacientes com deterioração da função renal (baseada na depuração de creatinina) , a vida média plasmática de metformina é prolongada e a depuração renal se reduz de modo proporcional à depuração de creatinina.

A metformina é dialisável, com uma depuração superior a 170 mL/minuto com uma hemodiálise adequada. Por este motivo, este procedimento pode ser útil para depurar o fármaco acumulado quando se suspeita de uma sobredosagem.

Quando se combina obesidade com diabetes, o que é bastante freqüente, o tratamento destes pacientes representa um autêntico desafio clínico.

Mais de 80% dos pacientes com diabetes mellitus do tipo 2 apresentam sobrepeso. O excesso de peso tem um efeito negativo sobre o controle glicêmico, as alterações lipídicas, a hipertensão arterial e outros fatores de risco vascular altamente prevalentes nos pacientes com DM2, é freqüente que sejam prescritos múltiplos fármacos para o controle glicêmico, mas em muitas ocasiões, pioram outros fatores de risco e isso faz deteriorar ainda mais a condição física dos pacientes. Com este objetivo realizamos testes com nossa combinação de pioglitazona/metformina, com a finalidade de avaliar a eficácia dos índices glicêmicos; assim como sua tolerância avaliando os efeitos adversos utilizando uma combinação que produz um efeito sinérgico nos níveis basais de glicose

OBJETIVOS DA INVENÇÃO

Um dos objetivos da presente invenção consiste em obter uma composição farmacêutica para o tratamento de diabetes mellitus 2 que permita uma utilização menor dos componentes do que quando se os consome separadamente, de modo a se evitar efeitos colaterais ou secundários.

Um outro objetivo consiste em se obter o exposto acima, alcançando-se o mesmo desempenho ou um desempenho maior ainda com estas quantidades menores.

Outros objetivos e vantagens da presente invenção poderão ser aparentes com o estudo da descrição abaixo e dos exemplos que a acompanham, tendo fins exclusivamente ilustrativos e não limitativos

DESCRIÇÃO SUCINTA DA INVENÇÃO

De modo geral, uma concretização do invento se encontra em uma combinação farmacêutica que compreende uma combinação de substâncias derivadas da tiazolidinodionas (glitazonas) como a pioglitazona e uma biguanida como a metformina, para o uso farmacológico da composição em diabetes mellitus do tipo 2, a composição produz um produto de combinação com propriedades sinérgicas. Em uma das modalidades, as substâncias ativas são substituídas por seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Em diversos dos testes levados a cabo para a definição da presente invenção pode ser determinado que a combinação de ingredientes oferece um produto com propriedades melhoradas, que exige uma quantidade menor de pelo menos um ingrediente e que produz um efeito sinérgico obtendo a melhora significativa dos índices de glicose, dos índices de colesterol e de triglicerídeos, sem eventos adversos.

Em uma das modalidades da presente invenção, a metformina se encontra na forma de cloridrato de metformina e a pioglitazona se encontra presente numa faixa de 15 a 45 mg por unidade de dosagem.

Outra das modalidades da presente invenção é concretizada em uma composição em que a pioglitazona se encontra presente a uma concentração de 30 mg por unidade de dosagem.

No tocante à metformina, uma modalidade preferida é concretizada em uma composição farmacêutica em que o cloridrato de metformina se encontra presente em uma concentração de 500 mg por unidade de dosagem.

Nos múltiplos testes não s conduziram experimentos com substâncias tais como: rosiglitazona, nateglinida, repaglinida, glibenclamida, gilcazida, glimepirida, acarbosa.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

De acordo com a presente invenção, realizamos a composição farmacológica que compreende uma combinação de uma tiazolidinodiona (glitazona) conhecida como pioglitazona e uma biguanida como a metformina, cuja combinação produz um efeito sinérgico na redução dos índices de glicose, sendo mais bem tolerada e apresentando menos efeitos adversos em pacientes com diabetes mellitus do tipo 2.

EXEMPLO 1

Conduzimos um teste multicêntrico, aleatorizado, de duplo cego e controlado com placebo. Nele foram incluídos: 600 indivíduos com diagnóstico de DM2 e obesidade com IMC superior a 35 kg/m2. Os pacientes foram divididos aleatoriamente em três grupos de tratamento, o grupo 1 recebeu a combinação pioglitazona/metformina durante 8 semanas, o grupo 2 recebeu pioglitazona mais placebo durante 8 semanas e o grupo 3 recebeu metformina mais placebo durante 8 semanas.

RESULTADOS

A combinação pioglitazona/metformina reduziu de forma significativa o HbAic e a glicemia em jejum, em comparação com pioglitazona-placebo e metformina/placebo, além disso observou-se um decréscimo dos triglicerídeos e o aumento do colesterol HDL, que foram também significativos em comparação com pioglitazona/placebo e metformina/placebo.

O peso dos pacientes caiu no grupo de pioglitazona/metformina (-1,36 kg) e aumentou no grupo de pioglitazona/placebo e metformina/placebo.

Foram relatados eventos adversos em 2 % caracterizados por náuseas e vômitos.

CONCLUSÕES

A redução dos índices de glicose basais em indivíduos com DM2 que tinham também obesidade foi comprovada neste ensaio clínico, obtendo-se a redução dos fatores de risco concomitantes neste tipo de pacientes, como o são a redução de triglicerídeos e a elevação do colesterol HDL e que proporciona uma segurança cardíaca e a redução do peso considerável apresentada no grupo de indivíduos que receberam as combinação pioglitazona/metformina,k estabelecendo sua eficácia excelente e uma tolerância excelente pelos mínimos eventos adversos relatados.

EXEMPLO 2

Realizamos um ensaio multicêntrico, de duplo cego, aleatorizado e controlado com placebo. Nele foram incluídos 300 pacientes com diagnóstico de DM2 e obesidade. O objetivo do estudo foi o de estabelecer a redução do perfil de lipídios e o sobrepeso. Foram aleatoriamente distribuídos em três grupos de tratamento, o grupo 1 recebeu a combinação pioglitazona/metformina, o grupo 2 recebeu a combinação pioglitazona/placebo e o grupo 3 recebeu metformina/placebo durante 12 semanas.

RESULTADOS A redução dos triglicerídeos e a elevação do colesterol HDL foram estatisticamente significativos para o grupo 1 em comparação com os níveis relatados na admissão, em comparação com o grupo 2 e 3 no qual não se relataram reduções significativas.

A redução de peso foi evidente no grupo que recebeu a combinação de pioglitazona/metformina com uma redução de 2,5 kg em comparação com os grupos pioglitazona/placebo, metformina/placebo.

CONCLUSÕES

A redução dos fatores co-mórbidos implicados na patogênese de pacientes com diabetes mellitus com a combinação pioglitazona/metformina, foi evidente, diminuindo consideravelmente os fatores de risco vasculares e as complicações do DM2, com mínimos eventos adversos.

CARÁTER INÉDITO DA INVENÇÃO

Tendo-se descrito a presente invenção, considera-se a mesma como inédita e por este motivo se relaciona como propriedade o conteúdo das reivindicações abaixo:

Claims (11)

1. Composição farmacêutica sinérgica caracterizada por comprender uma combinação sinérgica de uma tiazolidinediona (glitazona) e uma biguanida para o tratamento de Diabetes Mellitus tipo 2.

2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por comprender una tiazolidinediona (gli- tazona) conhecida como Pioglitazona e/ou qualquer de seus sais e uma biguanida conhecida como metaformina e/ou qualquer de seus sais.

3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato da combinação de ingredientes ofecer um producto com propriedades melhoradas, que requer menos quantidade de pelo menos um ingrediente e produz um efeito sinérgico.

4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato da combinação de ingredientes melhorar significativamente os índices de glucose, os índices de colesterol e triglicérideos, sem eventos adversos.

5. Composição farmacêutica, de acordo com uma das reivindicações 2, 3 ou 4, caracterizada pelo fato do ingrediente que requer uma dose menor de ácido ser a Metaformina.

6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato do metaformina se encontra como cloridrato de metaformina.

7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato da pioglitazona se encontrar presente em uma faixa de 15 a 4 5 mg por unidade de dosagem.

8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato da pioglitazona se encontrar presente em uma concentração de 3 0 mg por unidade de dosagem.

9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato do cloridrato de metaformina se encontrar presente em uma concentração de 500 mg por unidade de dosagem.

10. Composição farmacêutica, de acordo com umas das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9, caracterizada por se excluiren da formulação substancias tais como: Rosig litazona, Nateglinida, Repaglinida, Glibenclamida, Glicazida, Glimepirida, Acarbosa.

11. Uso da composição da reivindicação, caracterizado por ser para fabricação de um medicamento para o tratamento de diabetes melitus tipo 2.