WO2007066705A1 - ホスホン酸ジエステル誘導体およびその製造方法 - Google Patents

ホスホン酸ジエステル誘導体およびその製造方法 Download PDF

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WO2007066705A1
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Jun Hiratake
Kanzo Sakata
Liyou Han
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Kyoto University
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Definitions

  • the present invention relates to a phosphon ester conductor and a method for producing the same, and particularly relates to a phosphon ester conductor and a method for producing the same, which are used for, for example, GG glutar transpase (Gt aas et ta se).
  • Ming Hong ester conductor is a compound in the literature.
  • a GG it is generally used as Advertising T O A O BO OGC ST Y 994 by T e A e ca S cc e B cc ys dy oec Bo c269 34 P24352439 994 8 26. It is known that this shibishi is not only applied to GGT, but also acts on other fermentations in the living body.
  • Another GG is known to be glutamine (1) oc es y200 issued p580458.
  • glutamic acid is reversible, it is difficult to put glutamic acid into practical use as GGT.
  • Another object of the present invention is to provide a phonester ester conductor and its product, which have a harmful activity that selectively acts on GG among living organisms and causes irreversible loss of GG.
  • M represents an alkali
  • 7 represents an optionally substituted alkoxy carbon group.
  • It is the gold of 2 anno 4 honobtanic acid.
  • the phonester conductor represented by the general formula () can selectively inactivate GG among the elements and irreversibly lose G.
  • Examples of desorption include general (2) and general (6).
  • R 3 is an aryl which may have a substituent or a substituent which may have a substituent. And the like.
  • the aryl group include a group and the like.
  • R R7 R8 and each include a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted aryl or electron group, and the like, which may be the same as each other. It may be different. Include, for example, a logen, a carbyl, a force cyano, an alkylsulfaniarylylsulfani or a carboxy group. Two adjacent R R8's may combine with each other to form a ring.
  • a phon ester conductor (2) in which R is and R 2 is OR is preferable. (twenty one)
  • Hon ester conductors in 2, the groups other than 0 and hydrogen atoms are eliminated even if OR 0 and OR are not included.
  • Examples of the groups include the groups represented by general (2) and general (4).
  • O R3 is preferable, and R3 is particularly preferably an aryl group which may have a substituent, in which case R0 has an alkyl which may have a substituent or a substituent. It is preferred that R is an aryl group which may be substituted, and R is an aryl group which may have a substituent, and either OR0 or both without OR have the same structure as or similar to the structure of GO.
  • the number of carbon atoms or the like in which carbonoxy or the like is bound to the terminal atom at the terminal position and the number of atoms bound to the phosphorus up to and including the hydrogen atom is excluded.
  • a structure that is 68 is preferred.
  • Optionally substituted as a position of an alkyl group optionally substituted phenyl, nitrogen-containing heteroalkylsulfani, arylsulfani, hydroxyl group, anno, guar, alkoxyamido group, or Examples include carboxy groups and the like.
  • the alkyl of the alkyl group which may have may be either or may be branched. Above all
  • Examples of 2 include an aryl which may have a substituent and an aryl which may have a substituent, an atom and the like.
  • the position of the alkyl group which may have 2 is, as the position of an alkyl group which may have a substituent, a heteroalkylsulfani having a phenyl nitrogen which may have a substituent, an arylsulfani, a hydroxyl group, an hydroxy group, an amino group, an amino group, or an amide group. And so on.
  • Examples thereof include an alkoxy or lower alkyl group, and examples of the lower alkyl group include methyl, ethipropyi, isopropyl, iso or ef, such as a prime number 4 or branched alkyl group.
  • alkyl substituted with an xy group O and the like examples include C 2 COO or C 2 C 2C.
  • Examples of the alkyl substituted with a carbyl group include C 2C 2 or C 2C 2C 2.
  • Examples of alkyl substituted with an ano group include C 2) 42.
  • Examples of alkyl substituted with a quat group include C) 3 C).
  • Alkylsulfani as alkyl substituted with arylsulfani groups
  • alkyl substituted with an alkoxy group examples include C 2OR 2.
  • alkyl substituted with an amide group examples include C 2 C R 2.
  • R 2 Except for hydrogen atoms, it corresponds to the structure of atoms. Among these, a group which may have a substituent, a group which may have a substituent, a group which may have a substituent, a group which may have a substituent, and a group which may have a substituent are included. Note that R 2 is a concept under 2 and is different from R.
  • Examples of the position of the alkyl group which may have R include asialoxycarbo and an ad group. Further, as the alkyl of R2, an alkyl group having a carbon number of 6 is preferable.
  • alkyl of 2 examples include C 3 C C 3 C C C C C C) 2 C C C C C) C C C C) 2C C), C C R 2 and the like.
  • R2 is the same as above.
  • aryl of 2 examples include a phenyl group.
  • Examples of 4 include a hydrogen atom and a lower alkyl group.
  • Examples of the lower alkyl group include the same ones as described above, and among them, methyl and tyl are preferable.
  • Examples include COR OR SR OCOR S R or SO2 R2.
  • This R is a hydrogen atom or an alkyl group, and the alkyl group is preferably the same alkyl group as described above, particularly preferably a methyl group.
  • Examples of the position of the allyl group which may have oxy include an alkyl which may be substituted by xy or an oxy group, an electron, a xy group, or an isoform of a lupoxy group.
  • aryl which may have a valence or the like attached to the elemental atom in allyl or substituted therewith, and from the element bonded to the ring in the phonster conductor (2) to carboxy or the same.
  • allyl examples include groups.
  • R is a hydrogen atom or an alkyl group which may have a double bond, and the alkyl group is preferably the same alkyl group as described above, particularly preferably a methyl group or a tyl group.
  • V2 is an alkyl hydrogen atom which may or may not be substituted with any one of a lupoxy and a lupoxy group, etc. Examples include isomers of the xy group.
  • the alkyl group is preferably the same alkyl group as above, and particularly preferably a methyl group or a tyl group.
  • Examples of 6 include a hydrogen atom and an alkyl group similar to the above, and among them, an atom atom methyl or tyl group is preferable.
  • aryl group which may have a substituent examples include halogen C R, C R COR OCOR CF C SR, S) RS S R S 2 R 2 PO OR) 2 or O 2.
  • Fluorine, iodine, etc. are listed as the genogen. R has the same meaning as above.
  • R is a hydrogen atom or an alkyl group which may have a double bond, and the alkyl group is preferably the same alkyl group as described above. And if is a phenyl group, which may be replaced by, the phosphonate ester conductor is
  • the phosphine ester conductor which may also be and / or
  • 5 is an alkyl group similar to the above, and among them, a methyl or tyl group is preferable.
  • W is general (3) general (6).
  • Y and have the same meaning.
  • this (3) is preferably an alkyl having a carboxy or carboxy group converted, an oxy group or a xy group, and the like.
  • M is of the genus Alkali.
  • alkali include lithium, sodium, and potassium. Among them, sodium is preferable.
  • Alkoxycarpo that may or may not include benzyldioxycarpo 4 nitrobenzioxycarpo, 4chlorobenzioxycarpo, 4benzioxycarpo, and 2 4chlorobenzioxycarbo groups, among which oxycarbo 4 nitrobenzioxycarbo is preferred.
  • 8 is a group which may have a substituent or the like, and among them, dil, a 4-nitrobenzyl group and the like are preferable. 7 has the same meaning as above.
  • the phosphonate ester conductor (can be manufactured in a series of reactions including () (6) below.
  • reaction 2 amino-4 phonobutanic acid is obtained as the alkali (9) by the reaction ().
  • reaction 2) is characterized in that only the carpoxy group of the phosphon group can be selectively formed, and the 2 amino-4 hobutane ester (20) can be crystallized by using an ether system.
  • Honobutan (2) is a tribute of osoapo G ... so e za o O a Phosp es V So ede va vesO 2bo oe a ep osp oc acd AC e SOC 948 70 97 972 C a be s ⁇ R Sbe A.
  • ethers include ruthel, sopropyl ether e-tylmethyl ether, dipropyl ether methylpropyel ether isopropyl methyl ether tylmethyl ether, isotyl methyl ether methyl pentyl ether isopentyl methyl ether, cyclopentyl methyl ethyl ether butyl ether, etc. Is mentioned.
  • the temperature may be at or below room temperature, and x is particularly preferable. Under this condition, the compound (22) is added over a period of about 30 2 and then kept warm while the completion of the reaction can be confirmed by a chromatographic method. If the temperature is near room temperature, it is 2530, and the temperature is about 024.
  • a group such as an oxide oxide salt, an alkyl metal hydrogen acid salt, and the like are used.
  • the group include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, lithium hydrogen carbonate, hydrogen sodium hydrogencarbonate, and the like.
  • 2 anno 4 honobutane may be added at the stage of dissolving 2)
  • compound (22) may be added at the same time, or may be added at both floors.
  • the treatment is carried out after completion of the reaction, and if necessary, washed with an ether system that does not mix with the acid, and then acidified by adding acid.
  • Examples include 7 acids.
  • the alkali (9) of phosphinic acid can be separated in good yield.
  • the metal (9) of the 2-amino-4 butanoic acid obtained in the reaction () is reacted with the compound (24) to obtain the 2 amino-4 phonobtan steer (20).
  • Ether-based compounds include ruthelsopropylether e-methylmethylether, dipropylether, 2-toxyethanemethylpropylether, isopropylmethylethertylmethyletherisotylmethylethermethylpentylether, isopentylmethylether, cyclopentylmethylether.
  • the halogenation of the 2 amino-4 putane ester (20 is carried out by reacting with a 2 amino-4 hobutane stell (20) halogenating agent in a medium.
  • IV IV methyl formamide is used.
  • examples include chloromethane chloroform, 2 chloroethane, trichloroethane, carbon tetrachloride, ruthersopropyl ether, e f tylmethyl ether or tetradrofuran.
  • halogenating agent oxyl chloride, chloride, phosphorus or oxyphosphorus is used.
  • the compound (25) is obtained as a yellow product.
  • gas such as argon can be used.
  • Examples of X include halogens such as fluorine, chlorine and iodine, and among them, an element is preferable.
  • a hydrogen atom or a genus is used for A of 26 A.
  • the alkali is preferably lithium sodium or potassium, and lithium is preferred among these.
  • the ann group includes triethylamine, tritylamine, Among them, sodium propionyl, methyl gin V methyl phosphorus, sopropyne methyl sol, or the like is preferable, and triethy is preferable, for which dry chloromethane solution or the like is used.
  • the process is completed by slowly increasing the temperature to about 3 minutes, and then completing the process to obtain compound (27) as a compound of astereomer.
  • a hydrogen atom or a genus is used for B in R2 of compound (28).
  • the halogen include lithium, sodium and potassium, and among them, lithium is preferable.
  • Examples include dry chloromethane solution.
  • the group the same groups as those in the reaction (4) can be used.
  • the diastereomer compound (29) is obtained as a colorless product by using a production method such as a color chromatograph.
  • the protective method is not limited, but a catalytic reduction method or a protective method using aluminum is used. Among them, a protective method using aluminum is preferable.
  • the amino and xy groups are removed by adding hydrogen gas for about 2 hours.
  • the palladium-based material palladium-based or platinum-based medium is used, and as the palladium-based material, palladium or radium barium is used.
  • a medium with water or alcohol water is used, and for alcohol, methanol or the like is used.
  • the phosphoester ester conductor () can be obtained by concentrating and freezing.
  • dried tromethane is used. After about room temperature, add water and adjust to about 0 to finish.
  • the fraction is collected by fractionation, and if necessary, washed with an ether system, and then methanol is added. Then, after removing the aluminum hydroxide, the phosphon ester conductor () can be obtained by performing tography etc. as necessary.
  • the solution was prepared by mixing a mixture of decompressed neutral silica gel 60 o, 37563 79) with xane, and the diastereomeric compound 2 benzyloxycarpano 4 methyl (4 methylphenyl).
  • HN 300 CDC3) 823 4 PC C) 375 dHz 3 has a POC 3 4 ⁇ 49 m ratio of 5 ⁇ 10 (2 X also 2 5 ⁇ 8 s 2) 5 ⁇ 5 brd 6 ⁇ 9 N 726 d 8 ⁇ 4 2 cm 58 d 8 ⁇ 4 2 (uorO e ypheny 7 ⁇ 3 (s 0 2 X Ph 3P 12 CDC3 6 2983 A a forC H7 3N PC 5735 48 N2 foud C 57 477 250 HS EA gyCem Caod OrC HP 566 556 nd56615 ⁇
  • Aluminum trichloride 0 48 3 ⁇ 63 was added to tromethane. After that, 2 m was added and 0 was added. The compound was taken with a 5 m ether to remove 3, and methanol was added to make it 30. The solution was passed through neutral silica gel 60 to remove aluminum hydroxide. About 3 m of the effluent was purified by a color chroma DS S50B. Kara collected the compound that was emitted at 6 m from the methanol 60 60 linear gradient and was released at 60 methanol, and confirmed the compound and degree by C B Ac 52 2 nindrin). After shrinking, the product was freeze-dried to obtain 2 amino-4 methyl (4 methylumbeferyl) putane (0 2, yield 49) as a body.
  • the liquid was prepared by mixing neutral silica gel 60 with hexane and 3 under reduced pressure, and was composed of an astereomeric compound of 4 types. 2 Benzenecarpoano 4 V Benzyloxycarbomethyl) carbayl () Putane benzyl (0.52) , Yield) was obtained as a colorless substance.
  • HN 300 CDC d 724 4 PC C) 374 d 1 z 3H P CH3 45 (m HOC 50 and5 72xS 4 CC Phand COO Ph) 535 5 (s 2HC C Ph) 547 7 z HN 72 d 8 ⁇ 4 2 cm 0 d9 ⁇ Z 2 P) 737 5 m 5H 3xPh) 3
  • the solution was decompressed and mixed with hexane at 75.
  • the solution was prepared with neutral silica gel 60 and the diastereomeric compound 2 benzylcarboamino) 4 3 2 benzyloxycarbo) phenyl (meth) putane benzyl (082) was collected. A rate of 26 was obtained as a colorless substance.
  • Colorectal GG and GGT elements were used as GG samples in the study.
  • the physiochemical properties of the colon GG elements are described in the literature de k S Zk de o ag, Ta ok Taga aG ay spep se E cc he ca cc 2 P ca o dPope es o of Baco , Dec 986Vo 68 ⁇ 3 p. 325 33
  • the element described was used.
  • As the element of human GG (CGP (, 603AA lot) manufactured by Asahi Kasei Co., Ltd. was used.
  • a large amount of arpmine (BSA) was added to the element of this GG to lower the element concentration and stabilize the element. Has been converted.
  • BSA was defined as a standard protein using protein and bio-rad protein dyes.
  • the degree of AMC in the case of reacting the compound of Example 8 with colon GG is shown in (2), and the degree of AMC in the case of reacting the compound of Example 8 with GG is shown in (2).
  • 2 degrees Take time on the horizontal axis.
  • P 1 and P 2 represent the time t and the degree after the time limit (t cc).
  • S represents 7 glutamylamino) 4 methylcoumarin.
  • S is 0 ⁇ 2 and its value is 0.
  • S is 4.0 M and the value is 6.
  • the data was analyzed nonlinearly using the Se Softwa e program, Kaleidagraph.
  • this solution was added to various concentrations of sodium M-oxide (55).
  • the solution was added to colon GG to a degree of 0.4 M, and the solution was added to human GG to a degree of 0.5 m.
  • the inhibition was reacted with each GG at 25C, and the reaction 0 was sampled at regular time intervals, and the survival rate was obtained by the above.
  • a represents the sex at time t, and represents the sex before inhibition (0). Then, we performed using a non-linear Kaleidagraph.
  • Figure 3 shows the relationship between In 3, the compound O. . Take the aa of the aryl group of the compound on the horizontal axis.
  • the plots for the compounds of Examples 8 and 8 are linear and their O 2 . It is proportional to the aa of the aryl group. Generally, when the allyl group of a compound becomes small, the allyl group is easily eliminated and the chemical reactivity of the compound itself increases. Therefore, from 3, it can be seen that the compounds of Examples 8 and 8 act on large GG according to their reactivity.
  • GGT 2. . Fig. 4 shows the relationship with the above.
  • the compound O. . , And the horizontal axis is the compound's aryl group aa.
  • the compounds of Examples 80 and 6 showed higher results than those expected from the chemical reactivity of the compounds themselves, as shown in Fig. 3. The results are almost the same as those expected from the biological reactivity of. Therefore, it can be seen that the compounds of Examples 8 and 6 have a special property that shows a particularly high effect on human GG as compared to colon GGT. .
  • Example 1 the methyl group was substituted at the group position in Example 2, whereas the methyl group was substituted at the para position of the group in Example 2 and the carpomethyl group was attached.
  • the aryl group and the large GG 2 of the compound of the implementation and 2. . are almost the same, and the compounds of Examples 1 and 2 show almost the same biological reactivity and the harmful activity to large GG.
  • the GGT of the implementation compound. . 5 M S is the GG 2 of the implementation 2. . 55 times higher than that of 0 33, the compound of the present invention shows a higher harmful activity to GG than that of the compound of the second embodiment.
  • the harmful activity of a compound to large GGT depends on its chemical reactivity
  • the harmful activity of a compound to GG depends not only on its chemical reactivity but also on its elementary position. If the molecule is so constructed as to have chemical reactivity as much as possible and a structure suitable for the GG position, a stable structure that selectively acts on human GGT can be obtained.
  • the molecule is designed not to incorporate a structure conforming to, it is possible to obtain the harmful activity against colon GG.
  • the GG will recover soon if it is removed from the mixture of To recover.
  • the slope of the enzyme in Example 8 decreased with the passage of time. This is because the mixture of Example 8 causes the GG to go through the process and finally become active. In this case, even if the GG is removed, the GGT will not recover. Therefore, the compound of implementation 8 irreversibly loses the GG. It has a higher GGT result than the general loss of GG.
  • Table 3 shows the water splitting of the compound.
  • the water splitting of each compound was measured after storing the compounds in water.
  • Compounds other than those of Example 0 were stored in 2 and those of Example 0 were stored in 2.
  • Table 4 shows the water splitting of the compound of Example 7 under neutral or acidic conditions.
  • the compound of Example 7 was added to the medium shown in 4 and stored under the condition of 23.5 C, and the water decomposition of the compound of 7 was measured after 2 hours.
  • the compound of Example 7 was hydrolyzed in the case of alcohol and sex. However, under acidic conditions, the water decomposition of the compound of Example 7 is low, and the compound of Example 7 is stable with almost no water decomposition. Therefore, it is considered that under acidic conditions, the compound of Example 7 is stably stored and exerts a stable inhibitory effect on T.
  • the compound of 7 is the most hydrolyzed, hydrolyzed and unstable compound among the compounds of the Examples. Therefore, since the compound of Example 7 is stable under the conditions, the other compounds of 1 and 8 are considered to be stable under the conditions.
  • the glutamine asparagine element which is a typical glutane-adsulfase, was added to the compound 1 and the compound 1 was stored for 2 minutes.
  • the phosphon ester conductor () acts specifically on GGT.

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Abstract

一般式（１）（式中、Ｒ1およびＲ2の少なくともいずれか一方が脱離基を表す。）で示される、ホスホン酸ジエステル誘導体である。

Description

ホン エステル 導体およびその製 術分野
この 、 ホスホン エステル 導体とその製 法に関し 特にたとえば GG グルタ ルトランスペ タ ゼ ( G t a a s e t a s e ) に用 られる、 ホスホン エステル 導体とその製 法に関する。
明の ホン エステル 導体は 文献 載の な 合物である。
また GG として シビシ T O A O BO OGC ST Y 994 by T e A e ca S㏄e B㏄ e s y d oec Bo c269 34 P24352439 994 8 26 一般的に用いられて いる。 この シビシ は GGTに対してだけ 用するわけではなく、 生体内の他の酵 にも作用することが知られている。
別のGG として グルタミン ①oc e s y2００ 発行 p58０458 知られている。 しかし グルタミン酸は可逆 であるた め、 グルタミン酸をGGT として実用化することは難しい。 明の
それゆえに、 この 明の たる目的は 新規な ホン エステル 導体およびその 製 法を提供することである。
この 明のその他の目的は、 生体 の 素の中でもGG に選択的に作用し GG を 不可逆 に失 させる 害活性をもった ホン エステル 導体およびその製 を提供することである。
の 、 般 ( )
(1)
Figure imgf000002_0001
( 、 R およびR2の なくともいずれか 方が脱離 を表す。) で示される ホスホ ン エステル 導体である。
9の 般 ( 9
Figure imgf000003_0001
Mがアルカリ 表し、 7が置換 を有していてもよい を 含むアルコシキカルボ 基を表す。)で示される 2 ア ノー4 ホノブタン 酸の金 である。
2０の 、 般 (2０ (2０)
Figure imgf000003_0002
( 8が置換 を有していてもよい を表し、 7が前記 同じ意 味を表す。) で示される 2 アミノー4 ホノブタン ステルである。
2 、 請求 載の ( ) で される ホン エステル 導体を2 アミ ー4 プタン酸から製造する過程において、 請求 9 載の ( 9) で示される2 ア 4 ホノブタン酸の金 結晶として 離することを特徴とする、 ホスホン エステル 導体の 法である。
22の 、 請求 載の ( で される ホン エステル 導体を2 アミノー4 ホノブタン酸から製造する過程において、 請求 2０ 載の (2０ で示される2 ア ノー4 プタン エステルを結晶として 単離することを特徴とする ホスホン エステル 導体の 法である。
この 明によれば 般 ( ) で示される ホン エステル 導体は の 素の中でもGG を選択的に不 性化し かつG を不可逆 に失 させることがで きる。
この 明の の その他の目的 および 図面を参照して行 以下の の 細な説明から 層明らかとなろ 。 面の 単な説明
は 実施 8の 合物と大腸 GGTとを反応させた場合における、 化合物の および 間に対するAMCの 度を示すグラフであり
2は、 実施 8の 合物と GG とを反応させた場合における 化合物の お よび 間に対するAMCの 度を示すクラフであり
3は、 実施 の化合物における、 合物のアリ ル基の解 大 腸 GG 2 。。との 係を示すグラフであり
4は 実施 の化合物における 合物のアリ ル基の解
GG 2 。。との 係を示すクラフである。 明を実施するための 良の
明の ホン エステル 導体 ( ) について、 説明する。
Figure imgf000004_0001
RおよびR2の な ともいずれか 方が脱離 である。 には、 その
7 2 度のものが用いられる。 たとえば 脱離 として 一般 (2) 般 (6) などが挙げられる。
Figure imgf000004_0002
(2) (3) N C S g
一Ⅱ Ⅱ
R 8
(4) (5) (6)
3としては 置換 を有していてもよいアリ ル または置換 を有していてもよ 基などが挙げられ、 アリ ル基には、 基などが挙げられる。 R R7 R8および のそれぞれとしては、 水素原子、 置換 を有していてもよいアル キル 、 置換 を有していてもよいアリ ル または電子 基などが挙げられ、 これ らは互いに同 であっても異なっていてもよい。 には、 ロゲン 子、 カルバ イル 、力 シアノ 、 アルキルスルファニ アリ ルスルファニ またはカルボキシ基などが挙げられる。 なお、 R R8の のうち 接する2つの が互いに結合して環を形成してもよい。
ホスホン エステル 導体 ( ) のなかでも、 R が であり、 R2がOR であ る ホン エステル 導体 (2 ) が好ましい。 (21)
Figure imgf000005_0001
ホン エステル 導体 (2 において、 ０および 水素原子以外であっ て、OR０およびOR なくともいずれか 方が脱離 である。 には一般 (2) 般 (4) で示される 基などが挙げられ、 なかでも 般 (2) の O R3が 好ましく、 特にR3が置換 を有していてもよいアリ ル基であることが好ましい。 この 合 R０が 置換 を有していてもよいアルキル または置換 を有していてもよい アリ ル基であり R が置換 を有していてもよいアリ ル基であること ましい。 また、 OR０およびOR なくともいずれか 方が GO の 造と同じまたは それに近い構造を有することが好ましい。 特に ヒトGGTの 合、 末位の 素原子にカ ルボキシ またはその等 が結合しており かつリン 子に結合する 素原子から までの 子数であって、 水素原子を除いた原子数が6 8である構造が好ましい。
次に R０における を有していてもよいアルキル基について説明する。
を有していてもよいアルキル基の置 として 置換 を有していてもよいフェ ニ 、 窒素を有する複素 アルキルスルファニ 、 アリ ルスルファニ 、 ヒド キシ 力 イル 、 ア ノ 、 グア 、 アルコキシ アミド 力 キシ 、 またはカルボキシ基の等 体などが挙げられる。
を有していてもよいアルキル基のアルキル としては、 であってもよいし 分岐 であってもよい。 なかでも
Figure imgf000006_0001
であることが好ましい。
2として、 置換 を有していてもよいアルキル 置換 を有していてもよいアリ ル 、 また 原子などが挙げられる。
2の を有して てもよいアルキル基の置 として、 置換 を有していてもよ いフェニ 窒素を有する複素 アルキルスルファニ 、 アリ ルスルファニ 、 ヒド キシ 力 キシ 力 イル アミノ グア アルコ キシ 、 またはアミド基などが挙げられる。
この を有していてもよい 基で 換されたアルキル として
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0003
などが好まし 。 としてアルコキシ または低級アルキル基などが挙げられ 低級ア ルキル として メチル、 エチ プロピ 、 イソプロピ 、 イソ また は e f などの 素数 4の または分岐 状のアルキル基などが挙げら れる。
素を有する複素 換されたアルキル として
Figure imgf000006_0004
などが挙げられる。
キシ基で 換されているアルキル として、 C または C C O などが挙げられる。 ルポキシ基で 換されているアルキル として C 2COO または C 2C 2C などが挙げられる。 カルバ イル基で 換されているア ルキル として、 C 2C 2、 または C 2C 2C 2などが挙げられる。 ア ノ基で 換されているアルキル として C 2) 4 2などが挙げられる。 クア 基で 換されているアルキル として、 C ) 3 C ) などが挙 げられる。
アルキルスルファニ 、アリ ルスルファニ 基で 換されているアルキル として
C S 2S) 2 または C 2SR 2 などが挙げられ る。アルコキシ基で 換されているアルキル として、 C 2OR 2 などが挙げられる。 アミド基で 換されているアルキル として C 2 C R 2 などが挙げられる。
2 水素原子以外であり、 素の 造に相当する。 なかでも、 置換 を有 していてもよいアルキル 置換 を有していてもよい ジル 置換 を有して て もよい または置換 を有していてもよい 基などが挙げられる。なお R 2 は、 2の下の概念であって、 R 異なる。
R を有していてもよいアルキル基の置 として アシ アルコ シ カルボ またはア ド基などが挙げられる。 また、 R2 のアルキル として、 炭 素数 6のアルキル基が好ましい。
また、 2のアルキル として C 3 C C 3 C C C C C ) 2 C C C C C C ) C C C C C ) 2C C ) または C C R 2 などが挙げられる。 R2 は上記 同様である。 さらに、 2のアリ ル として、 フ ニ 基などが挙げられる。
3として 水素原子 または (CH )n 一x
Figure imgf000007_0001
などが挙げられる。
が０ 4の 数であり、 が0または であり が０ 4の 数である。 なか でも、 が0または であることが好ましい。 また が0のとき、 と との和が 3であり が のとき と との和が0または であることが好ましい。 として アミド または 基などが挙げられ アル 基では C C などが好ましい。 として ルポキシ または 基の等 体などが げられる。
4として 水素原子または低級アルキル基などが挙げられ、 低級アルキル基には上記 同様のものが挙げられ、 なかでも メチル および チル ましい。
なお、 置換 を有していてもよいアルキル基において、 上記 ての キシ および キシ基の等 として COOR C R COR C
COR OR SR OCOR S R または SO2 R2などが挙げ られる。 このRは水素原子またはアルキル基であり アルキル基には上記 同様の ア ルキル ましく 特にメチル基が好ましい。
次に、 R および における を有していてもよいアリ ル基について説明する。
を有していてもよいアリ ル基の置 として キシ または キシ 基の等 により 換されていてもよいアルキル 、 電子 、 力 キシ 、 あるい は ルポキシ基の等 体などが挙げられる。
を有して てもよいアリ ル として アリ ル またはそれに置換された における 素原子に力ルポキシ またはその等 が結合しており かつ ホン ステル 導体 (2 ) におけるリン 子に結合する 素原子からカルボキシ またはそ の等 の までの 子数であって、 水素原子を除いた原子数が6 8である構造が好 ましい。
アリ ル として 基などが挙げられる。
を有してもよい 基は
Figure imgf000008_0001
で表される。
として、 R OR 、 または電子 基などが挙げられ、 なかでも電子 が好ましい。 R 水素原子 または二重 合を有してもよいアルキル基であり、 この アルキル基に 上記 同様の アルキル基が好ましく、 特にメチル または チル基が ましい。
V2として、 ルポキシ および ルポキシ基の等 のいずれかで 換されていても よく かつ 合を有していてもよいアルキル 水素原子、 力 キシ ある は キシ基の等 体などが挙げられる。 このアルキル基には上記 同様の アルキル 基が好ましく、 なかでもメチル または チル基が好ましい。
なお、 および は、 オルト メタ 、 およびパラ位のいずれでもよいが、 なかで も およびパラ ましく 特にパラ ましい。
また たとえば ( 4) 一般 (16) に示すよ に 隣接する2つの
と とが互いに結合して環を形成してもよい。 6としては、 水素原子また 上記 同様の アルキル基などが挙げられ なかでも 素原子 メチル または チル基 が好ましい。
Figure imgf000009_0001
( 4)
Figure imgf000009_0002
(15) (16)
なお 置換 を有していてもよいアリ ル基において ての として、 ハロゲン C R 、 C R COR OCOR CF C SR 、 S ) R S R S 2 R 2 PO OR ) 2 または O 2などが挙げられる。 ロゲン 子として フッ 塩素 、 またはヨウ素などが挙 げられる。 R 前記 同じ意味を表す。
また 置換 を有して てもよいアリ ル基において 上記 ての ルポキシ および キシ基の等 として COOR CO R 2、 COR C 、 O 2 COR OR SR OCOR S R または SO2 2 などが挙げられる。 R は 水素原子、または二重 合を有してもよいアルキル基であり、 このアルキル基には上記 同様の アルキル基が好ましい。 そして、 が で 換されていてもよいフェニ 基の場合、 ホスホン エステル 導体は
Figure imgf000010_0001
、 または
Figure imgf000010_0002
であることが好ましい。 なお、 2 R4 X Y および が前記 同じ意味を 表す。
また および または で されていてもよい の 合 ホス ホン エステル 導体は、
Figure imgf000011_0001
であることが好ましい。 なお 5は上記 同様の アルキル基であり、 なかでもメチ ル または チル基が好ましい。 Wは、 一般 ( 3) 般 ( 6) などである。
Yおよび が 同じ意味を表す。 この ( 3) では、 は カルボキ シ またはカルボキシ基の等 換されたアルキル 、 力 キシ あるいは キシ基の等 であること ましい。
Figure imgf000011_0002
(13) (14)
Figure imgf000011_0003
(15) (16)
また、 R および が および または で 換されていてもよい 基の 場合、 ホスホン エステル 導体は
Figure imgf000012_0001
であることが好ましい。 なお および が前記 同じ意味を表す。
次に、 ホスホン エステル 導体の 間体である2 アミノ 4 プタ ン酸の金 ( 9) について説明する。
R1
Figure imgf000012_0002
Mはアルカリ 属である。 アルカリ として リチウム、 ナトリウム、 またはカリウ ムなどが挙げられ なかでもナトリウムが好まし 。
7は置換 を有していてもよい ㎏ を含むアルコシキカルボ 基など である。 を有していてもよい を含むアルコシキカルポ とし て、 ベンジ オキシカルポ 4 ニトロベンジ オキシカルポ 、 4 クロロ ベンジ オキシカルポ 、 4 ベンジ オキシカルポ または2 4 クロロベンジ オキシカルボ 基などが挙げられ なかでも オキシカルボ 4 ニトロベンジ オキシカルボ ましい。
次に ホスホン エステル 導体の 間体である2 アミノ 4 ホノブタ ン エステル (2０) について説明する。
Figure imgf000012_0003
8は置換 を有していてもよ 基などであり、 なかでも ジル 、 4 ニトロベンジル基などが好ましい。 7が前記 同じ意味を表す。
次に、 ホスホン エステル 導体 ( ) の 法について説明する。 ホスホン エステル 導体 ( は 以下の ( ) (6) の てを含む 連の 応に って製造され得る。
なお この製造過程において、 反応 ( ) により、 2 アミノー4 ホノブ タン酸をアルカリ ( 9) の として得ることを特徴とする。 また 反応 2) により、 ホスホン 基の カルポキシ基のみを選択的に 、 しかもエ テル系 用いて2 アミノー4 ホ ブタン エステル (2０) を結晶とし 得ることを特徴とする。
まず、 反応 ( ) に示すよ に、 2 アミノー4 ホノブタン (2 ) 化合 物 (22) とを反応させ、 得られる生成 酸化物 (23) とを反応させ ることにより、 2 アミノー4 ホ ブタン酸のアルカリ ( 9)を得る。
(1 )
Figure imgf000013_0001
(21) (22) (23) (19)
2 ア ノー4 ホノブタン (2 ) は、 献の osoapo G・ ・ so e za o O a Phosp es V So ede va vesO 2bo oe a ep osp o c acd A C e SOC 948 7０ 97 972 C a be s ・R Sbe A・ A ew sy esSOfa oP osp o caCds O g C e 96429832836) に従って合成さ れ得る。
2 アミノー4 ホノブタン (2 ) 化合物 (22) の 応では、 2 ア ノ ー4 プタン (2 ) を 溶解させ、 そこへ (22) および塩基を 加えた後 保温する。
としては、 水と 水に混じらない との2 媒などが用いられる。
として、 クロロメタン クロロホルム 2 クロロエタン
リクロロエタン、 四塩化炭素 ベンゼン、 トルエン キシレン ペンタン ヘキサン、
2 プタン、 オクタン シクロペンタン、 シクロヘキサン エ テル系 媒などが用 られ なかでもエ テル系 好ましい。 エ テル系 としては、 ルエ テル、 ソプロピルエ テル e チルメチルエ テル、 ジプロピルエ テル メチルプ ロピルエ テル イソプロピ メチルエ テル チルメチルエ テル、 イソ チルメ ルエ テル メチルペンチルエ テル イソペンチルメチルエ テル、 シクロペンチルメ チルエ テル メチルエ テル、 ジブチルエ テルなどが挙げられる。
合物 (22) を加える 、 (22) の 解を抑えるため、 室温 近の 度 以下であればよく、 なかでも x ましい。 この 件下で 3０ 2 間程 度かけて化合物 (22) を加えた後 反応が終了していることを クロ トグラフ どの 法によって確認できるまで しながら保温する。 、 室温 近の 度 たと えば25 3０でで、 ０ 24 間程度行われる。
基としては アル 酸化物 アル 酸塩 アル 金属 酸水素塩 などの 基などが用いられる。 基には 水酸化リチウム 水酸化ナト ウム 水酸化カリウム、 炭酸リチウム 炭酸ナトリウム 炭酸カリウム、 炭酸水素リチウム 水素ナトリウム 酸水素 などが挙げられる。 、 2 ア ノー4 ホノブタン (2 を 溶解させる段階で加えておいてもよいし、 化合物 (22) 同時に加えてもよいし、 また両方の 階で加えてもよい。
処理は 反応 了後の を取り、 必要に応じて と混じらないエ テル系 にて を洗浄した後 酸を加えて酸性化する。 としては 、 7 酸などが られる。
ついで 必要に応じて トン等の有 加え、 有機 不溶な ナトリウムなどの 過などにより除去した後 濃縮することでアミノ 部分 が 7で保護された 離の ホン の を含む の が得られる。 この られた を中和 酸化物 (23) の 溶液に かす。 ルカリ 酸化物 (23) として リチウム 水酸化ナトリウム、 水酸化 ウ ム等が挙げられる。 そして、 かした水溶液を濃縮 、 などの 加え することで 2 ア ー4 プタン酸の ( 9 を結晶として単離することが きる。
これにより、化合物 (2 )のア ノ基を保護基 R7で保護することができる。 また、 この 護した化合物を 塩の形で結晶 することにより、 2 アミノー4
3 ホス プタン酸のアルカリ ( 9) を収率よく 離することが きる。
次に、 反応 (2) に示すように、 反応 ( ) で得た2 アミノー4 プタン酸の 金属 ( 9) を化合物 (24) 反応させることにより、 2 アミノー4 ホノブタン ステル (2０) を得る。
( )
Figure imgf000015_0001
( (24) (2０)
2 アミノー4 ホノブタン酸の ( 9) 化合物 (24) と の 過剰の の で室温 近の 度で行われる。 には 素など が用いられる。
ついで、 反応が終了していることが クロマトグラフ法などの 法によって確認でき るまで しながら保温する。 室温 近の 度で 2 24 間程度行われる。
了後、 必要に応じて過剰の 合物 (24) および 素などを濃縮 によ り除去した後、 残 に有機 加え、 有機 不溶の ナトリウム等の無 類を により除去する。 としては 、 アセトン、 エチルメチル ト ン、 アセ 、 テトラ ドロフラン クロロホルム クロロメタン、 2 タン、 または トリクロロエタンなどが用いられる。 要に応じて反 応 を含む 液を水で した後 無水硫酸ナトリウムなどの で乾燥させても よい。
ついで、 反応 を含む エ テル系 加え、 加え 保温する ことにより 2 アミ 4 ホノブタン ステル (2０) を結晶として得る ことが きる。 なお、 エ テル系 加える前に 減圧 により 除いておく こと ましい。
エ テル系 としては、 ルエ テル ソプロピルエ テル e チルメチルエ テル、 ジプロピルエ テル 、 2 トキシエタンメチルプロピルエ テル、 イソプロピ メチルエ テル チルメチルエ テル イソ チルメチルエ メチルペンチルエ テル、 イソペンチルメチルエ テル、 シクロペンチルメチルエ
4 テル、 シクロ メチルエ テル テトラ ドロフラン ジプ ルエ テルまたはテ トラ などが挙げられる。
これにより 2 ア ノー4 ホノブタン酸のアルカリ ( 9) におい て、 ホスホン 基が 離のままの で力 キシ基のみを選択的にエステル して R8で保護することができる。 また、 2 アミ ー4 ホノブタン ス テル (2０) をエ テル系 結晶 させることにより 2 アミノー4 ホ ノブタン ステル (2０) を収率よく 離することが きる。
なお、 2 ア ノ 4 プタン エステル (2０) の 、 に適量の 同様のエ テル系 加え この 点近くまで加熱 冷却することに より得られる。
次に、 反応 3 に示すよ に 反応 (2) で得た2 アミノ 4 ホノ ブタン エステル (2０) をハロゲン することにより、 化合物 (25) を得る。
( )
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000016_0001
(2０) (25)
2 アミノー4 プタン エステル (2０ のハロゲン化は の 下で 2 アミノー4 ホ ブタン ステル (2０) ハロゲン 剤とを 媒 の中で反応させる。
としては、 Ⅳ Ⅳ メチルホルムア ドなどが用いられる。 としては、 ク ロロメタン クロロホルム、 2 クロロエタン、 トリクロロエタン、 四塩化炭素、 ルエ テル ソプロピルエ テル、 e f チルメチルエ テル またはテトラ ドロフランなどの 用いられる。 ハロゲン 剤としては 塩化オキ リル、 塩化 、 リン またはオキシ リンなどが用いられる。
室温 近の 度で 間程度行われる。
ついで 必要に応じて 化水素などの 、 および ハロゲン 剤を除去すれ ば、 化合物 (25) が黄色 物として得られる。 なお、 物などの 法に、 般に用いられている手法を利用できるが、 なかでもアルゴンなどの ガスを
5 の 度で き付けて、 を気化させる方法が好ましい。 この 法を用いて溶媒 とともに を完全に 去すれば 化合物 (25) の 率を上げることができる。
Xとして フッ 、 塩素 、 ヨウ素などのハロゲン 子が挙げられ、 なかでも 素 が好ましい。
次に、 反応 (4) に示すように、 反応 (3) で得た化合物 (25) を化合物 (26) 反応させることにより、 化合物 (27) を得る。
4)
Figure imgf000017_0001
(25) (26) (27)
化合物 (25) 化合物 (26) との 応では、 化合物 (25) を 溶解させ、 そ こ 合物 (26) を加え 必要に応じて ン 基の 、 反応させる。
化合物 (26 の AのAには 水素原子または 属などが用いられる。 こ のアルカリ には、 リチウム ナトリウムまたはカリウムなどが挙げられ なかでもリ チウムが好ましい。 ア ン 基には、 トリエチルアミン、 トリ チルアミン、 ソプロ ピ チルア ン、 メチル ジン V メチル リン、 ソプロピ ン メチル ゾ ルまたは などが用いられ なかでもトリエチ が好ましい。 には 乾燥 クロロメタン 液などが用いられる。 6 5 付近で3０ 間程度 した後 室温 近の 度までゆっくり 度を上げ、 そのま 3 間程度 することにより、 完結する。 これにより、 化合物 (27) を アステ レオマ の 合物として得られる。
次に 反応 (5) に示すように 反応 (4) で得た化合物 (27) を化合物 (28) 反応させることにより 化合物 (29) を得る。 (5 R
P
Figure imgf000018_0001
R2
(27) (28) (29) 化合物 (27) を 溶解させ、 そこ 合物 (28) および 必要に応じて 基を 加え、 反応させる。
合物 (28) のR2 のBには 水素原子または 属などが用いられる。 のアル には リチウム、 ナトリウムまたはカリウムなどが挙げられ なかでもリ チウムが好ましい。 としては、 乾燥 クロロメタン 液などが挙げられる。 基とし ては、 反応 (4) における ン 基と同様のものが用いられる。
合物 (28) および、 必要に応じて 65 付近の 度で加えられる。 え た 3０ 間程度 してから、 室温までゆっくり 度を上げ、 反応が終了していること を クロ トグラフ法などで確認できるまで 間程度 させる。
了後、 必要に応じて有機 濃縮 により除去した後 残 有機 加え、 有機 溶けに い 類を により除去する。 としては エ チ または などが好ましい。 ついで、 カラ クロマトグラフ などの 製方法を 用いて、 ジアステレオマ 合物 (29) を無色 物として得る。
後に、 反応 (6 に示すよ に、 反応 (5 で得た化合物 29) を 護する ことにより、 ホスホン エステル 導体 ( ) を得る。 6
Figure imgf000018_0002
(29) (1)
護法としては、 限定されないが 接触 素還元法または アル ニウムを用いた 護法などが用いられ なかでも アル ニウムを用いた 護法が好ましい。
素還元法による 護では 、 化合物 (29) との
7 に水素ガスを2 間程度 すことにより、 アミノ および キシ基は脱 される。 には、パラジウム系 または白金 媒などが用いられ、パラジウム系 には パラジウム また ラジウム バリウムなどが用いられる。 には、 水と との またはアルコ ル 水との 媒などが用いられ、 アルコ ルには メタノ ルなどが用いられる。
いで、 必要に応じて触媒および 除いた後 残 クロ トグラフィなど により する。 その 、 必要に応じて、 濃縮 作を行い 凍結 することにより ホ スホン エステル 導体 ( ) が得られる。
また、 塩化アル ニウムを用いた 護法では 三塩化アル ニウムを加えた 、 化合物 29) ソ ルとを反応させることにより、 ア ノ および キシ基は 脱 される。
には、 乾燥 トロメタンなどの 用いられる。 、 室温 近の 度 で 間程度 した後、 水を加え、 ０ 程度 して終了する。
処理は 反応 了後の を分 作により を分取し、 必要に応じて に するエ テル系 にて を洗浄した後 メタノ ルを加える。 いで、 水酸化 アル ニウムを除いた後、 必要に応じて トグラフィなどにより すること により ホスホン エステル 導体 ( ) が得られる。
なお、 上記 ( ) および (2) における反応 の 製法として結晶 を用いたが、 結晶 に代えて 抽出、 クロマトグラフィまたは 殿などを用いることがで きる。
また、 上記 (5) および (6) における反応性生物の 製法として クロマトグラフ を用いたが カラ クロマトグラフィに代えて 抽出 結晶 または 殿などを用 ることが きる。 2 アミノー4 メチル (4 メチルフ ニ ) ブタン酸の合 2０ およびエ テル 5 m の2 水酸化ナトリウム24・ 0 、 6００ o および2 アミ 4 ホ ブタン 36 6 2００ o 1を かし、 xにて しく しながら ベンジルクロロ 5 2 3００mm 酸水素ナトリウム25 2 3００ とを少しずつ 間かけて えた。
8 合物を 4 しく した後 クロ トグラフィ ( C) B O AcO O 5 2 2) の ドリン 色にて2 アミノー4 プタ ン酸の消 により、 反応が終了していることを確認した。 それから を取り エ テル2０ で3 した 6Nの 4０ 84０ を加えて溶液を 性化した。 溶液を減圧 トン5０ m を加え、 不 溶性の ナトリウムを して た。 、 2 ベンジ ンカルボ ア ノ) 4 プタン酸を粗 として得た。 この
中和 の 酸化ナトリウム7・ ０ 溶液25 m に加え 3 度にし、 水溶液を減圧 した。 られた 物に を加え して、 2 ( V ベンジ オキシカルボ アミノ) 4 ホノブタン酸の ナトリウム 5 8 、 収率 76 ) を白色 として得た。
3００ Z ) 6H 6 8 m 2H PCH 2) 823 m 2 P C 2 42 m Hは CH 5 3(s 2 O 743 5 Ph)3
P 2 D2O) 6p25 ０ 次に、ベンジルアルコ ル226m を に冷やし、そこに 9 5 4 した。 5 した後 2 ベンジ オキシカルボ ア ミノ) 4 プタン酸の ナトリウム 2 2 62 4 o 加え 水浴を外した後、室温で2０ した。 C B O AcO O 5 2 2 254 m) により 反応が完結したことを確認した。 ポンプを用いて、 7 Cで ルアルコ ルを減圧 した。 られた エチ 3０ m に 出し、 不溶性の ナトリウムを して た。 液を水5 m に 3 し たあと、 無水 ナトリウムで乾燥させた。 減圧 した後 ルエ テル3 ０ m を加え、 入れて しく すると 生成 エ テルに 部 けた状態 から 2 ベンジ オキシカルボ ア 4_ ホ ブタン ベ ンジル (2 2 収率84 ) を白色 の として得た。
1 3０ aCetonedd6) 7 g m 2 PC C 2) 923 2 P C )438 ( Hは C 5０8 S 2 OC h) 5 8 s 2 69 d =78 z HN 677 brS 2Hp( 2] 7275 ０H 2XPh) 3
P 2 a㏄ton d6 O 9 Ana fOrC z2N P C56 Ou d C56０8 H538N335 S EAB y㏄m) rC Hが P N 8・ 22 u d 8・ 192
なお、 2 V ベンジ オキシカルポ ア ノ) 4 プタン ベンジ
9 の に適量の ソプロピルエ テルを加え、 沸点近くまで加熱 、 上 澄み液を熱 液を室温までゆっくり冷却することにより得た。
次に 2 ベンジ オキシカルポ アミノ 4 プタン ベンジ 2・ ０ 4・ 93 o クロロメタン ０ m に かし、 としてⅣ メチルホルムア ド 滴を加えた後 塩化オキ ・ 4 ・ ㎝ o 1を 加え そのまま させた。 、 アルゴン 流を送り込み する は素を溶 とともに気化させて完全に 去することにより ホスホン ク ロリ を 物として得た。
3００ Z CDC 6H2 27 4HPC 2C 2) 453 m OC 5 2 s 2Hp Cの5・ 8 d 2 )㎝d524 d 2 )[2HPh ，5・ H 8・ z 7374( ０H2 3
XPh) P 2 M zCDC3) 6p49０・
ホスホン クロリ の クロロメタン 2 にメタノ ル０ 58 4・ 94 加え 液を 65 に冷却したのち、 トリエチルア ン0・ 5 4・ 94 加えた。 65 に 3０ した後、 冷却 外して 温までゆ くり 度を上げ そのまま することにより、 2 ベンジ オキシカル ボ ア ノ 4 クロ (メチル) ブタン ベンジ を アステレオマ の 合物として得た。
3００ z CDC ) 6 724 m 4 pCHC 2 384 d 3H 3
HP 132 Z C 3 P) 4 2 H O 5 S 2 Ph C N 5 552 m 2H ph ) 55 brm =8 Hz) 7374 m ０ 2XPh) 3
P 2 zC C 6p448・
次に 2 V ベンジ オキシカルポ アミノ) 4 クロロ (メチル) ブタン ベンジ 4・ 93 クロロメタン 2 m に、 室温で4 メチルフ ノ ル0 53 4 93 加えた。 液を 65 に冷却した 後 トリエチルアミン0・ 5０ 4・ 93 加えた。 65 で3０
後、冷却 外し室温までゆっくり 度を上げ そのまま させた。 C a c e O e Xa e で反応の 結を確認した後、 減圧 、
エチ 5 m に かし 不溶性の塩を して いた。 液を減圧 中性シ リカゲル6０ 学、 o 37563 79) に キサンとの の 合で混合した 剤により 製し ジアステレオマ 合物の2 ベンジ オキシカルポ ア ノ 4 メチル (4 メチルフ ニ )
2０ タン ベンジル ( ０ ， 4０ ) を無色 物として得た。
H 3００ CDC ) H 823 4 PC 2C 2) 23 s 3 CH) 372 d
3 POC33 446 C 5 ０ S 2 O Ph) 5 6 s 2 Ph) 56(br =6・9 ， 7・０ d 8・4 2の d 8・4 2の me ypheny 73 s ０H2 h P ( 2 CDDC ) p29 4 Ana fo P 3 9 274 ound C63 5 H59 N28 S EA gyCem) CaCd or C7H3NOP h 512 838 Ound512 837
次に 2 ベンジ オキシカルポ アミノ) 4 メチル (4 メチルフ ニ ) プタン ベンジ 0・ 7０ ・ 37m をメタ ル 水とを2 の 合で混合した 3０ に かし 5 パラジウム 270 を加 えて ガスを2 間通した。 パラジウム 素を ライト して 液を減圧 した。 カラ クロ トODS S 5０B 式会社、 大 にて 精製した。 カラ はメタ ル3０ 6０ グラジェン で 出し ( 6 m ) 6０ メタ ルで 出する化合物の を集めた。 C B O AcO
5 2 2 ニン ドリン ) により 合物の および 度を確認した 後、 減圧 、 凍結 燥を行うことにより、 2 アミノー4 メチル (4 メチルフ ニ ) プタン (０ 2０ 5 ) を無色 体として得た。
R Brv 36００23００ br 623 54０ 5０8 448 4０9 365 2０5 47941 and833 HN 3００ z ) 23 4 PC 2C 2) 23 s 3 C ) 38 ( H 385 d
Figure imgf000022_0001
3H POCH3) 7・11 d 8・ 2 ㎝d727 d 7・8 Z 2 4methypheny ( 2 D2 6p3253 Ana 8 ０3 9 H64 479 found C49 H632 477 S EAB y㏄rO)CaCd or 12 M 2882567 foud288 ００9
2 2 アミノー4 (4 トキシ ) (メチル) プタン の
同様の 法により得た2 ベンジ オキシカルボ ア ノ) 4 クロロ (メチル プタン ベンジ 5・ 35 の クロロメタン 2 に、室温で4 トキシ ノ ル0・ 66 5・ 32 o 加えた。 液を 65Cに冷却した後、 トリエチルアミン0・ 55 5・ 39m o 加えた。 65Cで3０ した後 冷却 外し室温までゆっくり 度を上げ そのまま
2 間 させた。 C (aC e O e exa e により 応の 結を確 認した後 減圧 、 エチ 5 に かし、 不溶性の塩を して い た。 液を減圧 中性シリカゲル6０ に キサンとを で混合 した により 製し ジアステレオマ 合物の2 ベンジ オキシ 5 ア ノ トキシ ) (メチル) プタン ベン ジル (０ g０ 32 ) を無色 物として得た。
r R 3㎝ H ・82・3 4 PC C ) 3・72 d 1０8 3H P C 3) 377 s 3 OC 3) 447 QC 5 ０ s 2H P ) 5 7 s 2H P ) 5・5 6・9 N 6・81 d 9・０ 2の d 78 2 4me x heny ０ 73 S ０H 2 h) 3
PN 2 z CDC3) 2956 Ana fOr 7H C 61 573 N266 Ou d C 6 47 H582 272 R S EA gyCero CaCd Or C H3 5 ・ 787 un ・1777
次に 2 ( ベンジ オキシカルボ アミノ 4 (4 トキシフェニ ) (メチル) タン ベンジ 0・ 6 ・ 4 o メタ ル 5 とを2 の 合で混合した 3 m に かし、 5 パラジウム 270 を加えて、水素ガスを 間通した。その 、パラジウム 素を ライト して 液を減圧 した。 2 アミノー4 (4 トキシ ) メ チル ] ブタン (０ 2０ 58 ) を無色 体として得た。
R r v 36００23００ br 635 597 5０8 456 4０9 363 252 2０7 ０29953 and 2０ 84０Cm 3００ z Eb 2 23 4H pC C ) 3839 OC
3㎝dPh 7・０3 d 9・3 2 d7・ d 8・4 2 (4me x heny) 3
P
2 z bO) p3288 A a orC H ・０5H C46 6 H6 3 449 und C ・15 H62０ N445 f S EAB y㏄O が 3 ・ 5０ u d 45
25 3 2 アミノー4 メチル ( ) ブタン酸の合成
上記 で得た2 ベンジ オキシカルポ ア ノ) 4 クロロ (メ チル) プタン ベンジ 同様の 法により 2 G 4 ニトロベンジ オキシカルポ アミノ 4 クロロ (メチル) プタン ベンジ を得た。
2 V 4 ニトロベンジ オキシカルボ ア ノ) 4 クロロ (メチル) 3０ プタン ベンジ ・ 86 クロロメタン 2 m に 室温 で ノ ル0・ 75 ・ 86 o 加えた。 液を0「に冷却した後 トリ エチルアミン0・ 26 2・ 6 加えた。 0 で3０ した後、 冷却 外し室温までゆっ り 度を上げ そのまま させた。 C e eXa e ) により 応の 結を確認した後 減圧 エチ 5 に かし の および ナトリウム 溶液 した後 無 水硫酸ナトリウムで乾燥させた。 減圧 を中性シリカゲル6０ キサンとを で混合した により 製し ジアステレオマ 合物 の2 ( V ニトロベンジ オキシカルボ アミノ) 4 メチル ( ) プタン ベンジル (０ 48 48 ) を無色 物として得た。
H M (3０0 H CD ) ( H 824 m 4H PC C ) 375a d3762 X d 111 z3 P C ) 447 O C 52０ 4H2 X O P 57(2 X brd 78 z
7 74 ０H 2 X Ph) 75 d = 72 z 2H a d 82 d 75 z 2 phen 3
y P r 2 z CDC 6p 29・ ㎝d 29・ ・ ・ ・ for 26 z7 C5757H5０2 5 6 u d C575０H496 5 3
次に 2 V 4 ニトロベンジ オキシカルポ ア ノ) 4 メチル (フェ ニ ) プタン ベンジ 0・ 57 ・ ０5 2 m に か し ０ パラジウム 2 を加えて ガスを 間通した。 パラジウム 素を ライト して 液を減圧 した。 カラ クロマト DS S 5０Bにて精製した。 カラ は ニトリル4 5０ グラジ ント で 出し ( 2 ) 5 ニトリルで 出される化合物の を集 め C O 5 2 2 ニン ドリン ) により 合物 の および 度を確認した。 縮の 燥を行い 2 ア ノ 4 メチ ル (フ ニ ) プタン (０ 4 48 ) を無色 体として得た。
R KBr v 36００23００ br 634 593 49 455 4０3 345 2０8 45936 and832Cm 3００ z D2 2 24 4 PC C ) 388 d P= z 3 3 3・ 7・ 7・8 2の7・33 t 7・ z の㎝d7・ t
3
7・8 z 2のpheny P 2 ) ０ p 3255・ ・ ・ or が P０6H C4632 6 ０ 493 ou d C4636 S FA gyCerO CaCd orC PM 274０84 found274０84０
4 2 アミ 4 (4 クロロフ ) メチル) ブタン酸の 同様の 法により得た2 ベンジ オキシカルポ ア ノ) 4 ロロ (メチル) プタン ベンジ 4・ 59 クロロメタン 2 に、 室温で4 クロロフェ ル0・ 59 4・ 59 加えた。 5 液を 65 に冷却した後 トリエチルアミン0・ 46 4・ 59 加えた。
65Cで3０ した後 冷却 外し室温までゆっ り 度を上げ、 そのまま させた。 T C ac e o e exa e 2) により 応の 結を確 認した後 減圧 、 トン2 m に かし、不溶性の塩を して いた。 液を減圧 、 を中性シリカゲル6０ に キサンとを 2 ０ で混合した により 製し ジアステレオ 合物の2 ベンジ オキシカル ポ ア ノ) 4 (4 クロロフェニ ) メチ タン ベンジル( 45 59 ) を無色 物として得た。
H 3００ CDC ) 724 4 PC C ) 373 d = Hz 3 P C 3 447 OC 5 ０ 2XS 2 O 5 7 S 2H OC P ) 55 brd7=84 5 H 7 8・1 2の 26 8 2 ompheny 7・287・ ( ０ h) P ( 2 zCD ) 6p2969 Ana ・ rC 7 587 H 5 2 N263 ound C5868 5 ０ 26 S EA gyCem CaCdforC CP 532 292 u d532 3００
次に 2 ベンジ オキシカルボ アミ 4 (4 クロロフ ( 2０ ) プタン ベンジ 0・ 73 37 ソ ル0・ 89
8・ 22 トロメタン m に かし、 三塩化アルミニウム0・ 5 5 4・ 加えた。 した後、 水2 m を加え ０ した。 合物を5 m のエ テルで3 を取って 3０ になるように メタノ ルを加えた。 液を中性シリカゲル6０ に通し 酸化 25 ル ニウムを除いた。 出液 せず、 そのまま カラ クロマ DS S 5０Bにて精製した。 カラ は4０ メタノ ルにより m で 出し、 化 合物の を集め、 C Bu Ac 5 2 2 ニン ドリン ) により 合物の および 度を確認した。 縮の 凍結 燥を行い 2 ア ノー4 (4 クロロフ ) メチル) ブタン (０ 24
3０ 57 を無色 体として得た。 Ⅸ max br 6 595 488 5 1358 213 3 5 も㎝ 35 cm N 3００ z ) 2 23 4 PC C ) 383 H OC 386 d P= 3 P C ) 7・21 d 7・8 2 ㎝d7・ 8・7 2 hoOpheny ( 2 D2 ( 269 Ana fo H P０4H C4 96 H5０6445 6Oud C42 7 5０3 N453 H S EAB gyCerO)CaCdfOrC H C P 3０8０455 ou d3０8０466
5 2 ア ノー4 メチル (4 トリフルオ メチル )
プタン酸の合
同様の 法により得た2 ベンジ オキシカルボ アミノ 4 クロロ (メチル) ブタン ベンジ 4・ 93 クロロメタン 2 に、 室温で4 トリフルオ メチルフ ノ ル0・ 8 4・ 93 。 を加えた。 液を 65Cに冷却した後 トリエチルア ン0・ 5 4・ 93 o 加えた。 65 で3０ した後、冷却 外し室温までゆっくり 度を上げ、 そのまま させた。 C ac e o e exa e 2 により 応の完結を確認した後、 減圧 、 5 m に かし、 不溶性の塩を して いた。 液を減圧 を中性シリカゲル60 に
キサンとを 2で混合した により 製し、 ジアステレオマ 合物の2 ベ ンジ オキシカルボ ア ノ 4 メチル (4 フルオ メチル ) プタン ベンジル ( 5０ 54 ) を無色 物として得た。
HN 3００ CDC3) 823 4 PC C ) 375 d Hz 3は POC 3 4・49 m 比 はで 5・1０(2 X も2 5・ 8 s 2 ) 5・5 brd 6・9 N 726 d 8・4 2の㎝ 58 d 8・4 2 ( uorO e ypheny 7・3 (s ０ 2 X Ph 3P 12 CDC3 6 2983 A a forC H7 3N P C 5735 48 N2 foud C 57 477 25０ H S EA gyCem Caod OrC H P 566 556 nd56615 ・
次に 2 ベンジ オキシカルボ アミノ 4 メチル (4 トリフルオ メチルフェニ ) プタン ベンジ 4０ 2・ 48 o ソ ル ・ 6 ・ 9 トロメタン m に かし 三塩化アルミ ニウム0・ 99 7・ 44 加えた。 した後、 水2０m を加え ０ した。 合物を5 のエ テルで3 を取って 3０ になるよ に メタノ ルを加えた。 液を中性シリカゲル6０ に通 し 水酸化アルミニウムを除いた。 出液は せず そのまま カラ クロ DS S 5０Bにて精製した。 カラ はメタ ル3０ 6０ グラジェン で 出し ( 6m ) 6０ メタ ルで 出する化合物の を集め C B Ac 5 2 2， ニン ドリン ) により 合物の および 度を確認した。 縮ののち、凍結 燥を行い 2 アミノ 4 メチル (4 トリフルオ メチル ) プタン (０ 53 6 Q を無色 体として得た。
R KBr v 36００23００ br 646 66 516 4０3 338 225 174 121 ０7０ ０47 33a d85０Cm H 3００ H D2 H2 24 4 PC CH) 385 O C 3・89 2 X d P= ・4 3H p 3 7・4 d 84 ，2の㎝d 7・ 8・7 f 2の uomme yphen 3
y P rⅥ ( 21 2 ) 6 p 3258・ ・ ・ 2H P０8H C4０53 H47０ 394 ou d C4０63 H44 N4 S EA y㏄m 6F P 342０178 ㎝ 42・m ・
6 2 アミノー4 (4 ノフ (メチル) ブタン酸の 合
同様の 法により得た2 ベンジ オキシカルポ アミ 4 クロロ (メチル プタン ベンジ 5・ ０ クロロメタン 2 に、 室温で4 ノフェノ ル0・ 6０ 5・ ０ 加えた。 液を 2０ に冷却した後 トリエチルアミン0・ 5 5・ ０ o 加えた。 20 で3０ したのち、 冷却 外し室温までゆっ り 度を上げ、 そのまま 晩 させた。 C ac e o e exa e 2 3) により 応の 結を確 認した後、減圧 、 トン2 m に かし、不溶性の塩を して いた。 液を減圧 、 を中性シリカゲル6０ に キサンとを2 3 で混合した により 製し ジアステレオ 合物の2 ベンジ オキシカル ボ アミノ) (4 ノフ ニ ) (メチル) タン ベンジル( ０ ， 3０q を 物として得た。
M 3００ C C3 6 824 4H PC C ) 376 d 3
HP= 4 Z 3 P 449 m O T 5 ０(2 X S 2HOC Ph 5 8 s 2H 2Ph) 546 b d6・6 73 d 7・ 2の㎝d7・ 8・4 y㎝opheny)，7・4 s ０ 2 X Ph) P 2 CDC ) 6p3００5 ・ ・ G277 Z7N2OP C62m 52 536 ound C6 93 5 5N547
次に 2 ( ベンジ オキシカルポ ア 4 (4 (メ チル) プタン ベンジ 0・ 95 ・ 82 ソ ル ・ 8 ０・ 9 トロメタン に かし、 三塩化アル ニウム0・ 7 3 5・ 46 加えた。 した後、 水2 m を加え ０ した。 合物を5 m のエ テルで3 を取って、 3０ になるように メタノ ルを加えた。 液を中性シリカゲル6０ に通し 水酸化ア ルミニウムを除いた。 出液 せず そのまま カラ クロマ DS S5０Bにて精製した。 カラ はメタノ ル3０ 6０ グラジ ン により 6 m で 出し、 45 メタノ ルで 出する化合物の を集め C (B O Ac 5 2 2 ニン ドリン ) により 合物の およ び 度を確認した。 縮の 、 燥を行い 2 アミノー4 4 ノフ ニ (メチル) プタン (０ 38 7０ ) を無色 体として得た。
R Br V 36００23００ ０2231 164716０415００ 42 36０ 225 176 1０5 ０45926 and837cm N 3００M 6H2 24 4 PC C4 382 m H Q C 3・88 d p= ・4 3H P C ) 7・39 d 8・7 2の d 7・ 8・ r 2の y opheny Ⅵ 12 ) O 3261・ ・ ・ C H 2 ・０・3H C4747 H5 8 g23 Ound C4756 H5 g S EA y㏄O CaCd rC2 6 299０797 Ound299０789
7 2 アミノー4 メチル (4 ニトロフ ) プタン酸の合 同様の 法により得た2 ベンジ オキシカルポ アミノ) 4 クロロ (メチル) プタン ベンジ 4・ 9 クロロメタン 2 m に 室温で4 ニトロフェノ ル０ 68 、 4・ mm を加えた。 液を 2０ に冷却した後、 トリエチルア ン0・ 5０ 4・ 9 加えた。 2０ で3０ したのち 冷却 外し室温までゆっくり 度を上げ、 そのまま 晩 させた。 C ac e to e exa e 2) により 応の 結を確 認した後 減圧 、 トン2 m に かし 不溶性の塩を して いた。 液を減圧 を中性シリカゲル6０ に キサンとを 2 で混合した により 製し ジァステレオ 合物の2 ベンジ オキシカル ポ 4 メチル (4 ニトロフ ニ ) A プタン ベンジル ( 2 収率45 ) を 物として得た。
H 3００ CDC ) 823 4 PC C ) 377 d 1 z 3pOCH3) 45(m oC 5 ０ m 2 and5 8 m 2 2 X O Ph) 55 d 69 Z N ，7・31 9・3 2 ㎝d8・ 9・０ 2の pheny) 7・3 s ０H2 X ph) PN 2 H CDC3) 6p3０ Ana o が C5757 5０2 5 6 ound C5735 H5 N5 7 S EA gyCem CaCd OrC 2 gP NO 5431532 ou d543 537
次に 2 ベンジ オキシカルボ ) 4 メチル (4 ニトロフェ ニ ) ブタン ベンジ 0・ 85 、 ・ 57 および ソ ル ・ ０2 9・ 42 トロメタン に かし、三塩化 ル ニウム0・ 63 、 4・ 7 加えた。 した後 7K2 m を加え ０ した 、
。 合物を5 m のエ テルで3 、 を取って、 濃度3０ になるように メタノ ルを加えた。 液を中性シリカゲル6０ に通し、 水酸 ルミニウムを除いた。 出、 3 m を濃縮せずそのまま カラ クロマ D S S 5０Bにて精製した。 カラ はメタ ル3０ 6０ グラジェン によ り 6m で 出し 48 メタノ ルで 出する化合物の を集め C B Ac 5 2 2 ニン ドリン ) により 合物の および 度を確認した。 縮の 凍結 燥を行い 2 ー4 メチル (4 ニトロフ ニ ) ブタン (０ 35 7０ ) を無色 体として得 た。
R K r r 36００23００ br 223 629 59０ 49０ 4 342 292 1223 164 1０8 ０45931 and86０Cm 1 N 3００ z ) 6H2 24 4 PC4C ) 388 H 3・91 d P= 4 3H POCH3 7・ 8・7 2 d833 d g・０ 2 (4n pheny) 3
PⅥR 2 N ) p3263・ ・ 5 P・ ・5H C3827 526 N8 oud C38 H5０5 N82０ S EA gyCepO)CaCd o 66N 39０695 ound39０7０3
7の 合物の 造を表 示す。
Figure imgf000030_0001
8 2 アミ ー4 メチル (4 メチルウンベ フ リル) ブタ ン酸の合
Figure imgf000030_0002
同様の 法により得た2 ベンジ オキシカルボ ア 4 クロロ (メチル) タン ベンジ 4・ 93 o クロロメタン 2 に、 室温で4 メチルウンベ フェロ 0・ 87 、 4 93 加 えた。 液を 65Cに冷却した後、 トリエチルア ン0・ 49 4・ 83 加えた。 65Cで3０ してから 冷却 外し室温までゆっくり 度を上げ、 のまま させた。 C OAc exa e 3 にて反応の 結 を確認した後、 減圧 、 エチ 5 m に かし、 不溶性の塩を して いた。 液を減圧 、 を中性シリカゲル6０ にて エチ キサン とを3 で混合した により 製し ジアステレオマ 合物の2 ( ベンジ オキシカルポ アミノ) 4 メチル (4 メチルウンベ フ リル) タン ベンジル ( 3０ 収率46 ) を 物として得た。
HNM 3００ Z CDC H 823 4 PC C ) 242 s 3 C 377 3
HP
z 3 P CH 449 m O C 5 s 2H Ph) 5 g s 2 55 b d 69 z N 625 s 3 7 4 S H 8 716 d H g z 5 7374 s ０H2 X Ph) 753 d 84 3
z
Figure imgf000031_0001
p3０m Ana for C 9 C62 8 H522 242 oundC62 254 S EA gyCem O 30H Ph )58０1737 ound58０1727
次に 2 V ベンジ オキシカルポ ア ノ) 4 メチル (4 メチルウン ベ フ リル) プタン ベンジ 0・ 7 、 ・ 2 および
0・ 79 7・ 26 o トロメタン に かし 三塩化アルミ ニウム0 48 3・ 63 加えた。 したのち、 2 m を加え ０ した。 合物を5 m のエ テルで3 、 を取っ て、 3０ になるように メタノ ルを加えた。 液を中性シリカゲル6０ に通し 水酸化アル ニウムを除いた。 出液約3 m を カラ クロマ DS S 5０Bにて精製した。 カラ はメタノ ル3０ 6０ 線的グラジ ン に より 6m で 出し 6０ メタノ ルで 出する化合物の を集 め、 C B Ac 5 2 2 ニン ドリン ) により 合物 の および 度を確認した。 縮ののち、 凍結 燥を行い 2 アミノー4 メ チル (4 メチルウンベ フェリル) プタン (０ 2 、 収率49 ) を 体として得た。
R KB V 36００23００ br 733 716 62 5０6 446 39０ 27０ 23０ 37 ０7０ 3989 d 3c㎡ Ⅶ (3００ D2 O 2 24 4 PC 2C 2)2・49 s 3 CH) 386 は C 39 2 X P= z 3 P C 3) 64(s ，
3 727 d 8 5 728 S 8 784 d 8 z H6 N ( 2 zD2 ) 3269 Ana CaC forC5 hP０3 C4995 52０ 388 Ou d C4986H5 4
S EA gyCepO CaodfOrC5 g h T 356０899 Ound356０9０
9 2 ア ノー4 チル ( ) ブタン酸の合
Figure imgf000032_0001
同様の 法により得た ホン クロリ 4・ 9 o クロ ロメタン 2 に、室温で タノ ル0・ 35 、 4・ 72 加えた。 液を 65Cに冷却した後 トリエチルア ン0・ 47 4 66 加えた。 65 で3０ した 外し室温までゆっくり 度を上げ そのまま させ モノ モノクロロ ホン酸 粗 アステレオ 合物とし て得た。
3００M Z CDC ) ０86０96(m 3H OC CHC 3 326 8H PC C 2 and O 2 2Cy2 3) 3943 ( 2 2C C C 45 m O C5０52 m 4 2XPh ) 54 brm H 7274 ０ 2XPh 3
P 2 Z CDC ) 3 ・
次に、 モノ モ クロロ ホン 4・ 9 クロロメタン 2 に ノ ル0・ 46 4・ 9 加え 液を 65Cに冷 却した後、 トリエチルア ン0・ 5０ 4 9 加えた。 65 で3０ したのち 冷却 外し室温までゆっくり 度を上げ、 そのま させた。 C EtOAc exa e 2 3) により 応の 結を確認したあと減圧
トン3 に かし、不溶性の塩を して いた。 液を減圧 中性シリカゲル6０ エチ キサンとを2 3で混合した により
製し ジアステレオ 合物の2 ベンジ オキシカルポ
4 チル (フ ニ ) プタン ベンジル ０ 76 29 ) を無 色 物として得た。
3００ z CDC3 6H０88(t =72 z 3H OC C 2C 2 4(m 2H oC 2C 2 C 5 6 2 2CW C 2CH3 823 m 4H PcHcH 4 m 2H C C C 4 OC 5 (m 2 Ph 2OCON 52 m 2 Ph ) 55 br
3 78 H 7 73 5 3XPh) 3
PN 12 z CDC ) 6p28０ Ana ・ C2 P C6455 635N2 Ou d C6455H636 2 ・
次に 2 V ベンジ オキシカルボ ア ) 4 チル (フ ニ )
プタン ベンジ 0・ 64 、 ・ 9 メタノ ル 水とを3 の 合で混合した 2 m に かし 5 パラジウム 2０ を加えて ガ スを75 間通した。 パラジウム 素を ライト して 液を減圧 した。
カラ クロマ DS S 5０ にて精製した。 カラ がメタ ル3 ０ 6０ グラジェン により m で 出し 6０ メタノ ル で 出する化合物の を集め、 C B Ac 2 5 2 2 ドリン ) により 合物の および 度を確認した。 縮の 、 凍結 燥 を行い 2 ア ノー4 チル ( ) ブタン (０ 28
75 を無色 体として得た。
R r vn 36００23００br 623 597 541 491 4０8 363 29０ 2０7 ０59 ０24 39 a d765Cm 3００ z ) 6 87 3 CH2CHC 2 3) 13 4 m 2
CH 6 7 2H OC 2 C C 2 23 m 4H PC4C ) 38 4・2 2HOC 2C42C 2C43) 7・ 8・ 2 7・31 t 7・2 1の㎝d7・ 7・8 z 2のphen 3
y P r R 12 fⅦ ) 6 31・・ ・ ・ or 4 2 5P０4 C52 4H7 3 4 4 Ou d C52 5 ・
ア ノー4 メチル)
( ) ブタン酸の合
Figure imgf000033_0001
2 プタン リチウム ・ 5０ ・ 6 、 グリシンベンジル エステル トルエンス ホン 4・ 6０ ・ 6 トリアゾ ル ( OBt) 84 3・ 6 ニト リル80 に加え 室温で2０ した。 この 合物に 3 メチルアミノプ ロピ 3 チル ルポジ 酸塩 (EDC) 2 6 ・ 6 o 加え、 室温で 晩 した。 合物を した 液を減圧
2０ に かした。 の 、 および 酸水素ナトリウム 溶液にて してから、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。 した後 シリカゲルフラッ クロマト (Me ck o 9385) に キサン エチ とを 2の 合で混合した により 製し (2 イル) グリシンベン ルエステル ( 67 収率49 を無色 物として得た。
N 300 CDCb3 6H０99 t 7 z3H C ) 7０ ddq 7・272a d 5 d 89 ddt 4・27・2㎝ 5 の C 4・０8 d 5・6 d 8 H N C ) 4・ 4 d 3・9㎝ C 4・ 6 5・7 C 7 ０ brt N 7・374 s 5H Ph) S EA gyCem)CaCd orC3
252・1 6 ud 252・1 2・
次に、 実施 同様の 法により得た ホン 4・ 82
クロロメタン 2 m に フ ノ ル0・ 44 、 4・ 72 加え た。 液を 65 に冷却した後、 トリエチルア ン0 49 4・ 82 加 えた。 65 で3０ したのち 冷却 外し室温までゆっくり 度を上げ その まま させ モノ ルモノクロロ ホン ( アステレオマ 合物、 39 37) の 液を得た。 この 2 イル) グリシンベ ンジルエステル ・ 2 、 4・ 82 加え 65 に冷却した。 トリエチル アミン0・ 49 、 4・ 82 加え 65 に 3０ させ さらに 温 にて させた。 C aCe O e e a e 2 により 応の 結を確認した後、 減圧 、 4 m に かし、 不溶性の塩を して いた。 液を減圧 中性シリカゲル6０ に キサンとを 3で混合した によ 製し、 4 類の アステレオマ 合物からなる2 ベンジ ンカルポ ア ノ 4 V ベンジ オキシカルボ メチル) カルバ イル ( ) プタン ベンジル (０・ 5 2 、 収率 ) を無色 物として得た。
HNM (3０ zCD ) 6H０8 and０922Xt =75Hz 3HOHC 3) 724 m 6H PC 2C 2and CH3 374 2 N C 45 H OC 49 m PO CO) 5 52(m 6 PhC ) 55brm N 56a d582Xbrm N 7 74 m 2０ 4 xph 3
P 2 z C C3) 28０5 ) 3 7 47 ) 66 34 ) ・ O N2 C6368 577 N39 OundC6366 H585 N3 H S EA y㏄m ・fo N ・ 77 fou d77・ 78
次に 2 ベンジ オキシカルポ ア ノ) 4 V ベンジ オ キシカルボ メチル カルバ プロピ ( ) プタン ベンジ 0・ 25 0・ 35 メタノ ル 水とを2０ の 合で混合した 3 に かし、 5 パラジウム 2００m を加えて ガスを45 間通した。 パラジウム 素を ライト して 液を減圧 した。 カラ クロ DS S 5０ にて精製した。 カラ はメタノ ル3０ 6０ グラ ジ ント より 6 で 出し 6０ メタノ ルで 出する化合物の を集め、 T C (B Ac 5 2 2 ニン ドリン ) に より 合物の および 度を確認した。 縮の 凍結 燥を行い 2 ア ノ4 メチル) ( )
ブタン (25０m 収率 Qq を無色 体として得た。
R KBr V 36００23００ br 668 652 593 54 489 455 1398 348 12０5 ０51 1００77 4 and769Cm 1 3００ z ) 84 t 3 75Hz C 6 9 3 and2224 m3 P and 2C 3) 384０ 3H O C a Cy
2C49 ) 7・26 d7 8・ 2の，7・33 t 7・3 1 ㎝d7 7・8 z 2のp 3
heny P rⅥR 121 1Ⅶ ) 3０9 R S EA y㏄rO for C 3・127０ ㎝d 31275
ア ー4 3 ( ルポ メチル) (メチル) プタン酸の合
Figure imgf000035_0001
同様の 法により得た2 ベンジ オキシカルボ ア ノ 4 クロロ (メチル) ブタン ベンジ 3・ 6０ ロメタン 3 に 3 フ ニ ベンジ 0 88 3・ 6０
加えた。 この 液を に冷却して トリエチルア ン0・ 5 、 3・ 6０ を加え に 5 した。その 温度を上げて34Cで45 させ C E OAc a e ) で反応の 結を確認してから 反応 液を減圧 、 3 m に かし、 不溶性の塩を して いた。 この 液を 減圧 、 エチ キサンとを4 3で混合した により中性シリカゲル6０ に 製し 2 ベンジ オキシカルボ ア ノ 4 3 ( オキシカルポ メチル) メチル) ブタン ベンジル (０ 72 、 収率q
Figure imgf000036_0001
を無色 物として得た。
M 3００ H CDC H 824 m 4HpCHC ) 364 s 2 C C Bn) 37 d 1０8Hz 3HP C 3) 45(m C 5 ０and5 2 2XS 4H 2xO h 5 7 S 2H C C C Ph 56 b m 7０67 )and722( ) 4H P C6 7375(m 5H3xph) 3PN 12 M z CDC3 6p293 Ana CaC orC35H3 P C65 H 562N2 7 O nd C6536H538 2 S EA gy㏄rO)CaCd OrC35H37 OgP
62 6 d6 ・2 3
次に 2 ベンジ オキシカルボ ア ノ) 4 3 ベンジ オキシカ ルポ メチル) メチル) プタン ベンジ 0・ 72 、 ・ 2 、 メタノ ル 水とを5 で混合した 24m かし これに5 パラジウム 20 を加えて 水素ガスを 2・ 5 間通した。 そして、 液からパラジウム 素を ライト して 液を減圧 、 この 澄を水によ り 2 アミノー4 3 ルポ メチル) (メチル)
プタン (０ g 、 収率5 ) を無色 体として得た。
3００M zD 2223 4H pCHCH2 368 S 2 P Cw2C 3839
Figure imgf000036_0002
z) 3 P C 715 s 2H 72０ =7・8 d74 pheny PⅥ 12 ) 6p3252・ ・ ・ forC3 8 ０6H C4565 566N4 Ound C4556H543 4 S EBB y㏄pO 1 g P N 332０899 nd332０894
アミノ 4 4 ルポ メチル) フ ニ メチル プタン酸の合
Figure imgf000037_0001
同様の 法により得た2 ベンジ オキシカルボ ア ノ) 4 クロロ (メチル ブタン ベンジ 4・ 82 クロロメタン 3０ に、 4 フ ニ ベンジ ・ 28 、 5・ 28
加えた。 この 液を0 に冷却し トリエチルア ン ・ 34m 9・ 45
加え 0 で 5 した。 その 、 温度を上げて で5０ させ C E OAc exa e 8 5) により 応の 結を確認してから、 反応 液を減 圧 2０m に かし 不溶性の塩を して いた。そして 液を減圧 、 エチ キサンとを8 5で混合した により中性シリカゲ ル6０ に 製し ジアステレオ 合物の2 ベンジ オキシカ ルボ ア ) 4 ベンジ オキシカルボ メチル) メチル) プタン ベンジル ( 25 収率4０ ) を無色 物として得た。
3００M CDC ) 6H 824 4 pC C ) 362 s 2H C Bn) 373 d
Figure imgf000037_0002
OC 5 ０and5 2 2xS 4H2XO 2Ph) 5 7 S 2 C C 2P 55 brm HN )7 ０ d =78 z)a d722 d 8 Z) 4HP C6 7374 m 5 h) P 2 z CD 6p2936 Ana CaCd OrC35 36 O9 C 65 562 2 7 found C 65０ 57 2 S EA y㏄pO CaCd or 35 37 9 64622０6 Ound64626０5
次に、 2 ベンジ オキシカルポ アミノ 4 4 ベンジ オキシカ ルポ メチル) メチル) プタン ベンジ ・ 25 、 94
2 に かし これに5 パラジウム 2０ を加えて 水素ガスを 3・ 5 間通した。 それから、 パラジウム 素を ライト して 、 液を減圧 、 トグラフィ ( DS S 5０B) に 製した。 この はメタノ ル3０ 6０ グラジェン により 6m で 出し、 6０ メタノ ルで 出する化合物の を集め T C B O 5 2 2， ニン ドリン ) により 合物の および 度 を確認した。そして 減圧 した後 水により 2 アミノー4 4 ( メチル) (メチル) ブタン (０ 4 、 収率64 ) を 体として得た。
3００ zD2 6H2223 4H PC C ) 367 s 2H Ph C H 384０ H 3・88 d㌦P 1・4 3HP C 3)，7・21(d 8・ 2の㎝d735 d 8・4 2 pheny PⅥR 12 N ) p3256・ ・ ・fo 1 1が P・・０H C 7０ H577 4０ Ound C 4442 H543 383 HR S EAB gyCe CaCd orC 9 V 332０8㏄ oud332 ㏄・
2 アミノー4 4 カルボ メチル) ブタ ン酸の合
Figure imgf000038_0001
同様の 法により得た ホン クロリ 4・ 82
ロメタン 3 に、 市販の4 キシ 息香酸ベンジ 0 4・ 82 m 加え、 65Cに冷却し、 トリエチルア ン0・ 74 5・ 3 o を加 え 65Cで ０ した。 そして 冷却 外して、 室温までゆっくりと温度を上 げ 0 でさらに3０ させ 対応する ホン モノクロリ を得た。 この メタノ ル0・ 7 5・ 3 およびトリエチルア ン ・ 34m 9・ 64 o 0「にて そのまま ０ させたのち、 30 :に温度 を上げてさらに させた。 C EtOAc exa e 4 3) により 応の 結を確認したあと、反応 液を減圧 、 エチ 2 に かし、 不溶性の塩を して いた。 液を減圧 、 エチ キサンとを4 3で混 合した 液を用い中性シリカゲル6０ にで 製し、 ジアステレオマ 合物 の2 V ベンジ オキシカルボ アミ ) 4 4 ベンジ オキシカルボニ (メチル) プタン ベンジル ( 46 収率48 ) 物として得た。
HN 3００ CDC ) d 724 4 PC C ) 374 d 1 z 3H P CH3 45(m H O C 5 ０and5 72xS 4 C C Phand COO Ph) 535 5 (s 2HC C Ph) 547 7 z HN 72 d 8・4 2 ㎝ ０ d 9・ Z 2 P )7375 m 5H 3xPh) 3
PN 12 CDC ) 6p2955 Ana
C OgP C6465 H543 N222 Ound C6472 554 N222 S E4 y㏄ro rC5 Ph 6322０5０， un 32・ 26
次に 2 ( ベンジ オキシカルボ ) 4 4 ベンジ オキシ ０ ) (メチル) プタン ベンジ ・ 4 2・ 22 。
を、 水とを2 で混合した 28m に かし、 これに5 パラジウム 2０ を加えて、 水素ガスを 2 2 間通した。 それから、 パラジウム 素を ライト して 液を減圧 した後、 残 より 2 ア ミノー4 4 カルポ フェニ (メチル) ブタン (０ 62 、 収率 5 89 ) を無色 体として得た。
N 3００ z ) 223 4 PC 2C 2 3839 OCH 389 d P ・4 3Hp C 3) 7・32 d 7・ z2 ㎝d8０5 d 8・4 2のpheny) P 12 D2 ) 6 32 Aa CaCd orC2 が P・０6 394 N427 Ound C44 9 H5 4 394 S EA gy㏄m)CaCdfo C 7 318０743 Ou d 2０ 38０747
4 2 ア ノー4 メチル (3 ニトロフ ) ブタン酸の 合
Figure imgf000039_0001
同様の 法により得た2 ベンジ オキシカルポ ア ) 4 25 クロロ (メチル ブタン ベンジ 4・ 9 クロロメタン 2 に、 3 ニトロフ ノ ル0 68 、 4・ 9 加え 20 に冷却したのち トリエチルア ン0・ 5０ 4・ 9 91を加え 5 した。それから 温まで温度を上げて、 晩 させ、 C E OAc exa e ) により 応の 結を確認したあと 液を減圧 エチ 2 m に かし、 不溶性の塩を して いた。 この 液を減圧 エチ キサンとを で混合した 液を用い 中性シリカゲル6０ にて 製 し ジアステレオ 合物の2 ベンジ オキシカルポ アミ 4 メ チル (3 ニトロフ ) ブタン ベンジル ( 8 、 収率44 を 無色 物として得た。
NM 3００ z CDC ) 823 ( 4 PC C ) 377 d 3yHP 4 Z 3 P C 3) 45 m H O 5 s 2HN COO 2Ph) 5 9 s 2HCHC C Ph) 55 d 78 z H 7374 ０ 2xPh) 7576( 2 a d8０8 2H 3ntmmphen 3 y P 2 H CDCb3) 6 3０ Ana OrQ N2OgP C5757 H5㏄ 5 6 fond C57・ H5０5 5０3 S y㏄ro) C N P 543153 ound5431523
次に、 2 ベンジ オキシカルボ ア ノ 4 メチル (3 ニトロフェ ニ ) プタン ベンジ ・ ０9 2 ０ ソ ル ・ 3０ 2・ ０ とを、 乾燥 トロメタン m に かし、 これに三塩化アルミニ ウム0・ 8０ 6 ００ 加え 室温で3 させたのち、 2 m を さらに加えて、 ０ した。 この 合物を5 m のエ テルで3 、 を取って この 度が3０ になるようにメタノ ルを加えた。 液を中性シリカゲル 6０ に通し、水酸化アル ニウムを除いた。そして 3 m の 出液を濃縮せずに、 そのまま カラ クロ DS S 5０Bにて精製した。 この はメタ ル3０ ０ グラジ ン により 6 m で 出し 6０ ノ ルで 出する化合物の を集め C B O ACO 5 2 2 ニン ドリン ) により 合物の および 度を確認した。 そして 減圧 し た後、 水により 、 2 アミノ 4 メチル (3 ニトロフェニ ) プタン (０ 4０ 、 収率63 ) を無色 体として得た。
N 3００ Cb 6H2 24 m 4 PC C 3839 OC 388 d HP 2０ z 3HpOCH3) 762 2 8０4 s H and8 3 3ntmmpheny) 3PN 2 Ⅶ D2 ) 3293 Ana OrC 5 2 ０5 C4０37 H493 N856 d C4０56 495 N868 H S EA y㏄rO CaCd OrC h 319０695 6Ou d319０694
アミ ー4 3 カルポ (メチル) プタン 酸の合
Figure imgf000041_0001
同様の 法により得た2 ベンジ オキシカルボ アミノ 4 クロロ (メチル) ブタン ベンジ 4・ 82 クロロメタン 4０m に 3 キシ 息香酸ベンジ ・ 2 5・ 3０ 加え、 に冷却したのち、 トリエチルア ン0 8 5・ 78mmo 加え の まま 液を 5 した後 温度を上げて Cに ・ 5 させた。 C (EtOAc e a e 8 5) により 応の 結を確認してから 反応 液を減 圧 、 トン30 に かし 不溶性の塩を して いた。 この 液を 減圧 、 エチ キサンとを8 5で混合した 液を用いて中性シリカゲル6 0 にて 製し ジアステレオ 合物の2 ベンジ オキシカルボ アミ ) 4 3 ベンジ オキシカルボ ) フ ニ メチル) プタン ベンジル ( 49 、 収率49 ) を無色 物として得た。
N 3００M z CDCt 6H 824 4H PC C ) 45 m H O C 5 ０ S 2 C C Ph) 5 7 s 2H C COO Ph 536 s 2 COOC h) 55 d =69 z
3
N 7・379 g 4 Ph P N 2 z CD ) 6p 2975 Ana fOr C O C6465 543 222 Ound C64 H55０ N2 S EA gyCerO o 9 N 632・ 5０ ㎝ 32・ 56
次に 2 ベンジ オキシカルポ ア 4 3 ベンジ オキシカ ルポ ) フェニ メチル) プタン ベンジ ・ 3 、 2・ ０7 。
水とを3 で混合した 28m に かし 5 パラジウム 2
4０ ０ を加えて、 室温で水素ガスを3 間通した。 その 、 バラジウム 素を ライ ト して 液を減圧 してから、 より 2 ア ノー4 3 カルポ (メチル) プタン (０ 59 収率9０ ) を 無色 体として得た。
1 N 3００M z Eb H2０24( 4 pC CH) 3839 O C 388 d 3yHP 3 P C ) 7・ 8・1 7・55nn 8・ z の7・77 s，1 89
3
7・8 のpheny) P R 121 ) p 3263・ ・ ・ C H6 OP０6H C4394 H5 N427 ou d C4374 H5 4 S EA gyCepO)CaCd orC 38０743 ou d38０755
ア ー4 3 2 カルボ ) メチル) プタン酸の合
Figure imgf000042_0001
同様の 法により得た2 ( ベンジ オキシカルボ ア ノ 4 [クロロ メチル) プタン ベンジ 4 82 クロロメタン 30 に 3 3 フ ニ ) ロパン ベンジ ・ 75 、 6・ 83 加え、 Cに冷却したのち、 トリエチルアミン ・ 34m 9・ 64m mo 加え、 Cのまま 液を 5 、 その 室温にて 晩 させた。 そし て T C E OAc e a e 4 3) により 応の 結を確認してから、 反 応 液を減圧 トン3 m に かし 不溶性の塩を して いた。
液を減圧 、 キサンとを7 5で混合した 液を用い中性シリ カゲル6０ にて 製し ジアステレオマ 合物の2 ベンジ ンカルボ アミノ) 4 3 2 ベンジ オキシカルボ ) フェニ (メチ ) プタン ベンジル (０ 82 、 収率26 を無色 物として 得た。
N 3００ CDC ) H 824 4 PC 2C ) 266 t = 78 HZ 2
4 3
C C 294 t 7 z 2HCHC C 372 d HP= z3 P C )45(m H C 5 ０(s 4 C Pha dN C P )517 s 2 C C 2P 5 (brd =75Hz N 7０ 3
74 gH3xPhand ) P 12 z CDC3) 6 292 Ana CaCd o C 384 9 C6555 H58 N2 2 Ou d C6536 588 N2 S A y㏄m fo Cg h 6 ・ 63 u ・ 59
次に 2 ベンジ オキシカルボ ア ノ 4 3 (2 ベンジ ンカルボ ) (メチル) ブタン ベンジ 0・ 68 、 ・ ０3 、メタノ ル 水とを4 で混合した 5 に かし これに5 パラジウム 240 を加えて、 水素ガスを 5 間通した。 そして、 パラ ジウム 素を ライト して 、 この 液を減圧 、 を水より し て 2 ア ノー4 3 2 カルポ ) フェニ メチル)
プタン (０ 3 収率8 o を無色 体として得た。
H r R 3００ ) 2０22 4 PC42C42)， 2・68 7・2 z 2H PhC72C C 293 72Hz 2 PhCHC CO 3839 m
Figure imgf000043_0001
4r 3 3 7０7 d 9・3 2の，7・ 7 =72 z ㎝d736(t7 7・8 pheny) 3PN 2 zD2 p32 Ana orC4 2 ０6H C4722H 6・m 93 und C4732 H5・ ， 3・の・ Ⅸ S EAB y㏄ fo 2 OP 3461０56 Ound346 ０59
ア ノー4 (ジフ ニ ) プタン酸の合
Figure imgf000043_0002
3における2 U 4 ニトロベンジ オキシカルボ アミ 4 メ チル ) プタン ベンジ を合成する際に 2 V 4 ニトロベ ンジ オキシカルポ アミノ) 4 ) プタン ベンジ 0・ 6 4 を として得た。
HN (3００ CDC ) 6H2０24 4 PC 2C )45 QCH 52 4 2XOC 2Ph 57 b d7 75Hz N 7 74 5H3xPh) 75 d7 87 z 2H a d 8・2 d 8・7 2 (4 pheny) 3
PrⅥ 12 CDC ) ・ ・ ・ ・forC H2g OgP 59 463 ond C6 94H4 49
つぎに 2 V ニトロベンジ オキシカルボ ア ノ) 4 ジフ ニ ) プタン ベンジ 0・ 64 、 ・ ０6 2０m に かし こ れに ０ パラジウム 86m を加えて 水素ガスを 2 間通した。 その 、 パラジウム 素を ライト して 液を減圧 してから アセ ニトリ 水とを混合した 結晶 2 アミノー4 ) プ タン (０ 3 収率37 ) を無色 体として得た。
R(3００ ) 6H2325 4 PCHC ，3・87 t 4・8 H 7・ 9 7・ Z4 7・31 t 7・8 2 ㎝d7・ 84 4のPhen 3
y R 2 6 2０ A a orC 1 H C5439 H57 396 Ond C54 H55 N4 S EA gyCerO)CaCd o g 5P 336 ００1 oud336 ００
GG に対する 害活性試験
験のGG サンプルには 大腸 GG の 、 および GGTの 素を 用いた。 なお、 大腸 GG の 素には その 理化学的 質が 文献 de k S Zk de o ag ，Ta ok T aga aG a y spep se E㏄he c a㏄ 2 P ca o dPope es o ofBac o ，Dec 986Vo 68 ・3 p・ 325 33 記載された 素を使用した。 また、 ヒトGG の 素には 旭化成 式会社製の ( C G P( 、 6０3AA ロット ) 使用した。 この GG の 素には多量の アルプミン (BSA) が添 加され 素濃度が 下にされて、 素が安定化されている。
験では まず、 大腸 GGTおよび GGTの 水分解 性試験において、 蛍光 [S G・D D g ・ Pee sT・ ・ BOC e ００ 36 39 979)]を用いて、 とした7 グルタミルアミノ) 4 メチルクマリンに対する カエリス 求めた。
大 GG の 水分解 性試験では 0・ 42 Mの ０は を 2 Mの 溶液 ００/4 を含む 0 コ ク ナトリウム (P 5 5 に加え、 全量を m とした。 応に伴って放出される生成 7 ア ノー4 メチ ルア ノク リン (A C) を、 日立製 光分光 度計F 2０００を用いて 5 にて 連続的に追跡した ( 350 測定 44 m oAMC 、別途、 標準 液を用いて ( ) (C) との 係をあらわす より 、 蛍光 度変 度変化 ( C) との ( ) を用いて計算した。 ０ M ( )
AMC 度に対して2・ までの 囲で直線 係を保っていた。 この 果、 7 ( グルタミルアミノ) 4 メチルクマリンに対する は この 下で、 0・ であった。
ヒトGG の 水分解 性試験では 度を4・ 0 Mとする以外は 大腸 GG の 水分解 性試験と同様に 定したため、 共通する部分について説明は省略する。 定の 果、 7 グルタ ルアミ ) 4 メチルタマリンに対する 値は 2・ であった。
なお タンパク 、 バイオラッド タンパク 色素を用い BSAを標準 タンパクとして 定した。
次に、 連続 セイ および セイ法により 2 A。n を求めた。 なお GGTに対する 害活性は 連続 セイ および アッセイ と もに、 件下で行った。
セイ法においては、 温度を25Cに保った状態で さまざまな 度の を 含む Mのコ ク 酸化ナトリウム ( 5 5) とを
させておいた。 ここで、 大腸 GGTについては ０・ を用い また ヒトG G については ０・ 4/ Mを用いた。 そして ここへ 度が0 ０4 Mになるよ うに大腸 GGTの 液を加え また、 度が5 になるように GG 液を加えた。 これにより 応をスタ トさせ、 AMCの 度の ) を ０ 間にわたり 続的に追跡した。 られた デ タを時間に対してプロット したものを および 2に示す。
なお、 には、 として実施 8の 合物と大腸 GG とを反応させた 場合のAMCの 度を示し 2には、 の 例として実施 8の 合物とGG とを反応させた場合のAMCの 度を示す。 および2の 度を とり 横軸に時間をとる。
および2に示されるように、 時間とともに傾きが小さくなり
線の 阻害 度に依存して異なる。それぞれの 線から られる デ タを
(2)にあてはめ S ㎞，R・ ・e a B㏄ e Sr 2626822689 987) 線形 帰により の ( 。ば を求めた。
2
P P ex t (2)
ここで、 P および P は 時間tおよび 限時間後 (t ㏄) の 度を表 す。
そして、 A を阻害 ( ) に対してプロットしたところ、 実験的に可能な最大 の 度の 囲まで直線 係が得られた。 このため、 以下に示す速度 メカニズム から導かれる式 (3) を用いて、 2 A。 計算した。 E ES E P
Figure imgf000046_0001
3
Aon ] S ) 3)
ここで Sは7 グルタミルアミノ) 4 メチルクマリンを表す。 大 GG に対して S は0・ 2 であり 値は0 である。 ヒト GG に対して、 S は4・ 0 Mであり、 値は 6 である。
デ タは S e So f twa e プログラム、 カレイダグラフを 用いて非線形 析した。
また アッセイ法においては さまざまな 度の Mコ ク 酸化ナトリウム ( 5 5) に かし この 液を加えた。 ここ で、 大腸 GG では 度が０・ 4 Mになるように 液を加え また、 ヒトGG 素で低 度が0・ 5 m になるように 液を加えた。 そして、 25C にて阻害 と各GG とを反応させ、 定時間ごとに反応 0 をサンプリング 、 上記の により残存 性を求めた。 ごとの 性を の
(4) を用いて非線形 帰することにより、 A の値を求めた。 4
a a ex bs 4)
ここで、 a は時間tにおける 性を、 は阻害前 ( ０) の 性を表す。 そして、 非線形 カレイダグラフを用いて行った。
。 を阻害 ) に対してプロット 、 実験的に可能な最大の 度の 囲まで直線 係を得ることにより、得られたA。 の値から、 5)によりA。。を求めた。
5
A。 Aon 1 5)
GG に対する 害活性試験の 験結果
験により得られた、 実施 の化合物および におけるGG 2 。。を 2に示す。 なお、 比較 には、 アシビシン (aS 5S) aC v c ) を用いた。
。M S
p
大 GGT GGT
０26 23 ０24
2 ０・ ０ 9・5 ０・ 6
3 998 5 ０4０
4 9・4 607 5・
5 8・51 2800 ・5
6 795 2０００ 459
7 7・ 5 35000 25・
8 8・2 57００ 2400 9 998 9・ 0０23 1０ 998 8０9 745
9・7 5０ 5 12 984 200 033
87０ 3200 5・2 14 836 5 ００ 49 15 9・14 450 ・63 006 7 767 17 998 28 0・4
6 8 4210 0 04 2 2に 結果から、 実施 の ての 合物が大腸 および GG に 対する 果を有している。 特に 実施 6 8および 4の化合物の大 GG
2 。。は 比較 の シビシ の 。。より大きいため、 これら の 合物による大腸 GG の シビシ による 度より大きい。よって 実施 6 8および 4の化合物による大腸 GGTに対する 、 アシビシ の より優れる。 また、 実施 4 8 ０ および 3 6の 合物の GG 2 。 、 比較 の シビシ の 。。より大きいため、 これらの 合物に よる GG の シビシ による 度より 。 よって、 ヒトGG に 対する実施 4 8 ０ および 3 の化合物の 、 ヒトGG に する シビシ の より優れる。
物の 定性とGG に対する 害活性との
8および の化合物における 合物のアリ ル基の解 大腸 GG 2 。。との 係を図3に示す。 3では に化合物の O 。。をとり 横軸に化合物のアリ ル基の aaをとる。
3に示す試験結果から、 実施 8および の化合物のプロットは直線状 になり これらの O 。。 アリ ル基の aaとは比例する。 般に 化合物のアリ ル基の が小さくなると・ アリ ル基が脱離し易 なり 化合物自体の 学的反応 性は大きくなる。このため、 3の より、実施 8および の化合物は その 学的反応性に従って 大 GG に対して作用していることがわかる。
また、 実施 8および の化合物における、 合物のアリ ル基の解
GGT 2 。。との 係を図4に示す。 4では、 に化合物の O 。。をとり、 横軸に化合物のアリ ル基の aaをとる。
4に示す試験結果から 実施 7、 および 7の 合物のプロットは 直線状になり これらの 合物の O 。。がアリ ル基の 比例する。 これに して 実施 8 ０ および 6の 合物のプロットは上記の 線から上方に外れ、 実施 8、 ０ および 6の 合物の O 。が この 線上の O より
" " 大きな値を示す。 このため、 ヒトGGTに対する実施 8 ０ および 6の 合 物の 、 アリ ル基の から見積られる 、 つまり 合物自体の 学的 反応性から予想されるより高く、 実施 7、 2 5および 7の 合物に比 て 対的に高い。
また 実施 8 0 および 6の化合物は このように GG しては、 化合物自体の 学的反応性から予想されるより高い 果を示す 方、 図3に示すよ に大腸 GG に対しては、 化合物自体の 学的反応性から予想されるのとほ 等の 果を示す。 このため、 実施 8、 および 6の 合物は、 大腸 GGTに するより、 ヒトGG に対して特に高い 果を示す 殊な性質を有することがわか 。
特に、 実施 および 2の 合物について 実施 では メチル基が 基の 位に置換しているのに対し、 実施 2では メチル基がフ ニ 基のパラ位に置換しており カルポ メチル基の結 置が異なるだけであって、 これらの 子構造は する。 また、実施 および 2の 合物のアリ ル基の および大 GG 2 。。はほぼ等しく、 実施 および 2の化合物はほ 等の 学的反応性および大 GG に対する 害活性を示す。 しか し、 実施 合物の GGT の 。。 5 M S は実施 2の 合物の GG 2 。。 ０ 33 より 55倍も高く、 実施 の化合物は実施 2の 合物に比 て高い GG に対する 害活性を示す。
これは、 実施 8、 0 および 6の 合物が GG の 造に近い構造 を有することにより、 この 分が ヒト GGTの 心である 位に適合して 相互 用し ヒトGGTの やかな を引き起こしたからと考えられる。
このように、 化合物の大 GGTに対する 害活性がその 学的反応性に依存し、 化 合物の GG に対する 害活性がその 学的反応性だけでなく、 素の 位 への 合性に依存するため、 化学的反応性を極力 、 かつ GG の 位に 適合する構造を組み込むように、 分子 すれば、 ヒトGGTに対して選択的に作用する 安定な を得られる。 対に 化学的反応性を上げ、 かつ GG の
に適合する構造を組み込まないように 分子 すれば、 大腸 GG に対する 害活性 の を得られる。
GG に対する実施 8の 合物の 害活性
記の の 例として実施 8の 合物と大腸 GG とを反応させた場合 のAMCの )、および 2 の 例として実施 8の 合物と GG と を反応させた場合のAMCの ) に示す 素の 線から、 実施 8の 合物に より大腸 および GG が 間とともに 々に していく 殊な 害が起こってい ることがわかる。
すなわち 般的な の 合 剤の量が多くなるほど 活性 線の きが小さ くなるが、 その 線は曲がることはなく 線状になる。 この 合、 GG
が混ざっている中から何らかの 法で を除けば、 GG はすぐに復活してもとの を回復する。
これに対して、 実施 8の 合物による酵素の 時間の 過とともに傾きが 小さくなっている。 これは、 実施 8の 合物によりGG が 間の 過とともに し ていき、 活性が最終的に になるからである。 この 合 GG が すれば たとえ を取り除いても、 GGTの 回復しない。 このため 実施 8の 合物 は GG を不可逆 に失 させる である。 GG を可逆 に失 させる 般的な に比 て、 高いGGTの 果を有する。
的安定性
の化合物の 水分解 を表3に示す。 ここでは 実施 の 合物を 水中に保存した後の各化合物の 水分解 を測定した。 なお 実施 ０ 外の 合物は 2 中に保存し、 実施 ０の 合物は 2 中に保存した。
水分解 (
０ 2 ０ 3 ０ 4 ０ 5 ０ 6 23 7 486 8 6・０
9 ０ 1０ 375
０ 3に示す試験結果から 実施 5 9および の 合物の 水分解 で あることより、これらの 合物が加水分解せず、化学的に安定であることがわかる。特に
5０ の化合物は 2に示すように、 実施 6および ０ 同等の GGTに対 する高 害活性を有しながら、 3に示すように、 実施 6および ０より低い加水分 解 を示す。 これにより 実施 合物が GG に対して高い 果を安定 """"。。。
また アル 中性 または酸性の 件下における 実施 7の 合物の 水分解 を表4に示す。 ここでは、 4に示す 媒の中に実施 7の 合物を加えて、 23・ 5C の 件下で保存し 2 間後の 7の 合物の 水分解 を測定した。
Figure imgf000052_0001
4に示す試験結果から、アル および 性では、実施 7の 合物が加水分解し 特に、 アル 性において実施 7の 合物の 水分解 。 しかし、 酸性では 実 施 7の 合物の 水分解 低く 実施 7の 合物はほとんど 水分解せず、 安定で ある。 このため 酸性 件下では、 実施 7の 合物は 安定的に保存されて、 Tに 対して安定的に阻害 果を発揮すると考えられる。
この 7の 合物は、 3に示すように、 実施 の化合物のうちで最も加 水分解 、 加水分解され 不安定な 合物である。 よって 実施 7の 合物が 件下で安定であるため これ以外の 1 および8 の化合物は、 少な くとも 件においては安定であると考えられる。
なお 発明 の 験により 型的なグルタ ンア ドトランスフ ラ ゼであるグ ルタミン アスパラギン 素に実施 1 合物1 を加え2 間保存し ても 実施 合物がクルタ ン アスパラギン 素の 用を全く 害し
5 ないことが確認されている。 このため、 ホスホン エステル 導体 ( ) は、 GGTに 対して特異 に作用する。
この 明が 細に説明され されたが、 それは単なる図解および 例として いたも のであり 限定であると解される きではないことは明らかであり、 この 明の およ されたクレ ムの 言によってのみ 定される。

Claims

求の
Figure imgf000054_0001
( 、 およびR2の なくともいずれか 方が脱離 を表す。) で示される ホス エステル 導体。
・ が 般 "
Figure imgf000054_0002
(2) (3)
Figure imgf000054_0003
(4) (5) (6) ( 、 R3が置換 を有していてもよいアリ ル 、 および を有していてもよい のいずれかであり R R R R8およびR のそれぞれが、水素原子 を有していてもよいアルキル 、 置換 を有していてもよ アリ ル 、 および電 子 基からなる より選択される少なくとも つの であり、 R R の の うち 接する2つの が互いに結合して環を形成してもよい。 のいずれかである、請 求 載の ホン エステル 導体。
3・ R が であり R2が であり R および 水素原子を除 請求 載の ホン エステル 導体。
4・ R が 置換 を有していてもよいアルキル 、 および を有していてもよい アリ ル基のいずれ であり、
が 置換 を有していてもよいアリ ル基である、 請求 3 載の ホン エ ステル 導体。 5・ を有していてもよいアルキル基の置 置換 を有していてもよい 窒素を有する複素 、 アルキルスルファニ アリ ルスルファニ 、 ヒド キシ 、 力 イル アミノ 、クア アルコキシ 、 ア ド 、 カルボキシ および キシ基の等 体からなる より選択される少なくとも つの 基である、 請求 4 載の ホン エステル 導体。
6・ R の を有していてもよいアルキル基が 般 (7)
Figure imgf000055_0001
( 2が、 置換 を有していてもよいアルキル 、 置換 を有していてもよいアリ ル 、 および水素原子のいずれかを表し、 3が 水素原子、 および (8)
Figure imgf000055_0002
( 、 が０ 4の 数を、 が0および のいずれかを、 が０ 4の 数を、 がア ド および 基のいずれかを、 がカルボキシ 、 および ルポキシ 基の等 のいずれかを、 4が水素原子および アルキル基の ずれかを表す。 の ずれかを表す。) である 請求 4 載の ホン エステル 導体。
7・ キシ および ルポキシ基の等 C R C R COR C COR OR SR OCOR S R および 2 R2からなる より選択される少なくとも つの基であり Rが水素原子および アルキル基のいずれかである 請求 5または6 載の ホン エステル 導体。
8 2
・ の を有して てもよいアルキル基の置 、 置換 を有していて もよいフ ニ 窒素を有する複素 、 アルキルスルファニ 、 アリ ルスルフ ァニ 、 ヒド キシ 、 力 キシ 、 力 イル ア ノ グア ア ルコキシ 、 および 基からなる より選択される少なくとも つの基である、 請求 6 載の ホン エステル 導体。
9・ を有していてもよいアリ ル基の置 、 ルポキシ 、 および キシ基の等 のいずれかにより 換されていてもよいアルキル 電子 力 キシ 、 および キシ基の等 体からなる より選択される少なくとも つの基で ある、 請求 4 載の ホン エステル 導体。 ０・ を有してもよいアリ ル基が 置換 を有してもよい 基であ る、 請求 2載の ホン エステル 導体。
・ を有してもよいフェニ 基が 般 (9)
Figure imgf000056_0001
、 が、 R OR 、 および電子 基からなる より選択される つの基 を表し が、 キシ および キシ基の等 のいずれかで 換されていて もよく かつ 合を有していてもよいアルキル 、 水素原子、 力 キシ 、 ならび に キシ基の等 体からなる より選択される つの基を表し 隣接する2つの と とが互いに結合して環を形成してもよく R が、 水素原子、 および を有してもよいアルキル基のいずれかを表す。)である 請求 ０ 載の ホン エ ステル 導体。
2・ 、 ハロゲン 子 C R 、 CO R 2 COR C R 、 CF C SR 、 S ) R、 S R S R 2 PO OR ) 2、および からなる より選択される少なくとも つの基であり、 R が 同じ意味を表す、 請求 9または 載の ホン エステル 導体。
3・ ルポキシ およびカルボキシ基の等 、 COOR CO R 2、 COR C COR OR SR OCOR S
R および SO2 R 2からなる より選択される少なくとも つの基であり R が水素原子、 および 合を有してもよいアルキル基のいずれかである、 請求 9また は 載の ホン エステル 導体。
4 ( ０)
Figure imgf000057_0001
( R4 X Y、 および が前記 同じ意味を表す。) で される ホスホ ン エステル 導体。
"" R 2
Figure imgf000057_0002
( 2 R4 X Y および が前記 同じ意味を表す。) で示される ホン エステル 導体。
6 ( 2)
Figure imgf000057_0003
( 5が アルキル基を表し Wが 般 ( 3) 般 ( 6)
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000058_0002
(15) (16)
のいずれかを表し 6が 水素原子および アルキル基のいずれかを表し および が前記 同じ意味を表す。 示される、 ホスホン エステル 導体。
"" R 2
Figure imgf000058_0003
( 、 2および が前記 同じ意味を表す。) で される ホスホン エステル 導体。
""
Figure imgf000059_0001
( および が前記 同じ意味を表す。) で示される ホスホン エステル 導体。
9 ( 9
Figure imgf000059_0002
( Mが 金属を表し 7が置換 を有していてもよい を 含むアルコシキカルポ 基を表す。)で示される 2 ア ー4 ホノブタン 酸の金 。
Figure imgf000059_0003
( 8が置換 を有していてもよい 化水素 を表し 7が前記 同じ意 味を表す。) で示される、 2 ア 4 ホノブタン ステル。
2 ・ 載の ( ) で示される ホン エステル 導体を2 アミ ノー4 プタン酸から製造する過程において、
5 請求 9 載の ( 9) で示される2 アミノー4 ホ ブタン酸の 金 結晶として単離することを特徴とする、ホスホン エステル 導体の 。 22 載の ( ) で示される ホン エステル 導体を2 ア ノー4 プタン酸から製造する過程にお て、
請求 2０ 載の (2０) で示される2 アミノー4 ホノブタン ステルを結晶として単離することを特徴とする ホスホン エステル 導体の 。
23・ 2０ 載の (2０) で される2 アミノー4 ホノブタ ン エステルを結晶として単離する製造過程において
エ テル系 用いることを特徴とする、 請求 22 載の ホン エステル 導体の 。
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