WO2007046291A1 - 二軸混練機を用いた乾式コーティング - Google Patents

二軸混練機を用いた乾式コーティング Download PDF

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WO2007046291A1
WO2007046291A1 PCT/JP2006/320372 JP2006320372W WO2007046291A1 WO 2007046291 A1 WO2007046291 A1 WO 2007046291A1 JP 2006320372 W JP2006320372 W JP 2006320372W WO 2007046291 A1 WO2007046291 A1 WO 2007046291A1
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dry
coating
particles
binder
coated
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PCT/JP2006/320372
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Shinji Fujimoto
Toshinobu Uemura
Kantaro Kaneko
Yoshinobu Fukumori
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Kurimoto, Ltd.
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    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2/00—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic
    • B01J2/006—Coating of the granules without description of the process or the device by which the granules are obtained
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    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2/00—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic
    • B01J2/10—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic in stationary drums or troughs, provided with kneading or mixing appliances

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a dry coating preparation capable of continuous production.
  • a coating preparation in which the preparation is coated is used.
  • the method of coating the coating agent with the preparation is classified into a wet method and a dry method, but the wet method is general.
  • a typical wet method is a coating method in which a liquid in which a coating agent is dissolved or suspended is sprayed onto a preparation and then the liquid is evaporated.
  • the solvent of the coating agent is water
  • a lot of energy is required for evaporation after spraying, and if the core contains a component that deteriorates due to water, it deteriorates.
  • the use of such ingredients was restricted.
  • an organic solvent is used as a solvent for the coating agent, there is a problem that the organic solvent remains unless the organic solvent is completely removed.
  • Non-Patent Document 1 Preparation of controlled Release Microcapsules by a high—3 ⁇ 4peed Elli ptical-Rotor Type Mixer (Abstract), Proceedings of the World Congress on Particle Technology 3, No. 121, Brighton, UK, July 7-9, 1988 (organized by the British Society for Chemical Engineering) Disclosure of Invention
  • An object of the present invention is to provide a method for producing a dry coating preparation in a large amount capable of appropriate coating.
  • the present invention provides the following production method, dry binder particles and dry coating particles.
  • Item 1 A method for producing dry binder particles, wherein a raw material containing core particles and a dry binder is kneaded in a biaxial kneader.
  • Item 2 The production method according to Item 1, wherein the dry binder is obtained by pulverization in a fluidized bed jet mill.
  • Item 4 A method for producing dry coating particles, wherein the raw material containing the particles of Item 3 and the coating powder is kneaded in a twin-screw kneader.
  • Item 5 The production method according to Item 4, wherein the coating powder is obtained by pulverization with a fluidized bed jet mill.
  • Item 6 Dry-coated particles obtained by the production method of Item 4 or 5.
  • Item 7 The dry-coated particle according to Item 6, which is a pharmaceutical preparation.
  • Item 8 The dry-coated particles according to Item 7, wherein the coating powder is a drug.
  • the present invention can also include the following production methods.
  • Item 9 A method for producing dry coating particles, comprising kneading a raw material containing core particles, a dry binder and a coating powder in a biaxial kneader.
  • the dry binder particles of the present invention dry the dry binder on the core particles in a biaxial kneader. Formula coated. Since these particles are coated with a dry binder on the surface, coating with a coating powder, which has been difficult to dry coat in the past, is very easy. For example, by supplying dry binder particles and coating powder to a twin-screw kneader and kneading, dry coating particles coated with a large amount of coating powder can be easily produced. Dry coating particles can also be produced by supplying the core particles, dry binder and coating powder to a biaxial kneader at a time and kneading them.
  • the dry coating particles may be further coated with a coating powder in a twin-screw kneader or other dry coating apparatus.
  • a dry binder may be further dry-coated with the above-mentioned dry coating particles with a twin screw kneader, and a coating powder may be further coated with a twin screw kneader on the resulting dry noinder coating.
  • the dry-coated particles are further coated as necessary, and can be used in fields dealing with coated particles such as pharmaceuticals, foods, agricultural chemicals, feeds, and chemicals.
  • the coating powder can be appropriately selected according to the use of the particles.
  • the drug may be used as a coating powder.
  • FIG. Fig. 1 is a side sectional view of a typical biaxial continuous kneader (K RC-S1, manufactured by Kurimoto Kyosho), and Fig. 2 is a front sectional view thereof.
  • K RC-S1 biaxial continuous kneader
  • Fig. 2 is a front sectional view thereof.
  • This kneading machine has a structure in which the paddles and screws provided on the two shafts are held together, so that it exhibits good mixing properties and is easy to apply to powders with adhesiveness, and has good temperature control. is there.
  • Table 1 shows the main specifications of this kneader.
  • the left end of the kneading machine is a preparation discharge port 7.
  • the shaft of the kneader is provided with a direction discharge screw 1 close to the discharge port 7, a plurality of spindle-shaped paddles 2, and a supply screw 5. It can be confirmed from Fig. 2 that paddle 2 has a spindle shape.
  • the kneader has another shaft, which is not represented in Fig. 1, but is equipped with a discharge screw, paddle and feed screw. Two shafts are installed so that the discharge screw, the paddle and the supply screw provided on one shaft are in mesh with the discharge screw, the paddle and the supply screw provided on the other shaft, respectively. Figure 2 shows that the paddles are crowded.
  • the jacket 4 has a temperature control space 3 around the shaft of the casing 4, and hot water, cold water, refrigerant, etc. are supplied to the space as needed, and the inside of the casing 4 is necessary for coating Temperature.
  • a heater can be installed on the outside of the casing, and if the heater is installed, the temperature can be controlled up to 300 ° C.
  • the raw material is supplied from the raw material supply port 6 provided in the upper part of the supply screw 5, the raw material is conveyed to the discharge port 7 by the supply screw 5 while being mixed.
  • the moved raw material is kneaded by the rotation of the paddle 2 and the particle surface is coated with coating components (dry binder, coating powder, etc.).
  • the coated preparation is discharged from the discharge port 7 by the discharge screw 1 to produce a coated preparation.
  • the residence time varies depending on the rotational speed of the paddle, but the force of several tens of seconds is about several minutes.
  • a general biaxial kneader can be used.
  • a biaxial kneader described in Japanese Patent No. 3590542 can be used.
  • Continuous twin-screw kneaders are advantageous for mass production.
  • a screw and a paddle that mate with each other on two shafts, and the screw and paddle provided on the two shafts are directed toward the material supply port side force discharge port side, and the screw (feed screw), paddle , Kneading machine provided in the order of screw (discharge screw).
  • the method for producing dry binder particles of the present invention is characterized in that a raw material containing core particles and a dry binder is kneaded in a biaxial kneader.
  • the content of the core particles in the raw material is not particularly limited, but is usually 70 to 95% by weight, preferably 75 to 95% by weight.
  • the content of the dry binder in the raw material is not particularly limited, but is usually 5 to 30% by weight, preferably 5 to 25% by weight. According to this manufacturing method, the raw material is continuously supplied. Thus, the particles can be produced continuously.
  • the temperature at the time of kneading is not particularly limited, but is usually in the vicinity of not exceeding the melting point of the dry binder.
  • the temperature is preferably 0.5 to 10 ° C lower than the melting point, more preferably 0.5 to 7 ° C.
  • the paddle rotation speed per minute is not particularly limited, but is usually 50 to 300 times, preferably 100 to 300 times.
  • the feed rate of the raw material is not particularly limited, and in the case of KRC-S1, which can be changed depending on the scale of the kneader, it is usually 5 to 50 g, preferably 6 to 40 g per minute.
  • the core particle may be an active ingredient (for example, a drug in the case of a medicine), a mixture of a carrier and a drug, a particle whose carrier surface is covered with a drug, or no drug at all.
  • a carrier may be used.
  • the core particles can be used without any limitation as long as they do not lose shape during operation.
  • the core particles preferably have an average particle diameter of 30 to 1000 ⁇ m, more preferably 50 to 500 ⁇ m, but are not limited to these ranges.
  • Examples of the core particles include pills, granules, powders, drug single crystals, drug powder aggregates, lactose particles, hydroxyapatite, calcium carbonate particles, and crystalline cellulose commercially available as coating core particles in the formulation area.
  • the core particles may be controlled-release preparations such as immediate-release preparations and sustained-release preparations (sustained-release preparations).
  • the core particle may contain a conventional additive and can be produced according to a known method.
  • the additive examples include an excipient, a disintegrant, a binder, a lubricant, a colorant, a pH adjuster, a surfactant, a sustained release agent, a stabilizer, a sour agent, a fragrance, and a fluidizing agent. And so on. These additives are used in amounts conventionally used in the pharmaceutical field.
  • Drugs that are active pharmaceutical ingredients include drugs for the central nervous system (aspirin, indomethacin, ibuprofen, naproxen, diclofenac sodium, meclofenoxate hydrochloride, chlorpromazine, tolmethine sodium, milnacipran hydrochloride , Phenobarbital, etc.), peripheral nervous system drugs (etomidrine, tolperisone hydrochloride, bromide tilpipetanate, methyl bromactide bromide, furopropion, etc.), hemostatic agents (such as sodium carbazochrome sulfonate, protamine sulfate), circulatory organs Drugs (aminophylline, tyrephrine hydrochloride, diltiazem hydrochloride, digitoxin, captopril, etc.), respiratory drugs (ephedrine hydrochloride, Lorprenalin, oxerazine citrate, cloperastine
  • excipients include starches such as corn starch, potato starch, wheat starch, rice starch, partially alpha-ized starch, alpha-ized starch, and porous starch; lactose, fructose, glucose, D-man -Sugars such as tol and sorbitol.
  • Sugar alcohols anhydrous calcium phosphate, crystalline cellulose, precipitated calcium carbonate, calcium silicate, and the like.
  • the disintegrant for example, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, carboxymethyl starch sodium, croscarmellose sodium, crospovidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl starch and the like are used.
  • the amount of the disintegrant used is preferably 0.5 to 25 parts by weight, more preferably 1 to 15 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the solid preparation.
  • binder examples include crystalline cellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, gum arabic powder and the like.
  • the amount of the binder to be used is preferably 0.1 to 50 parts by weight, more preferably 0.5 to 40 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the solid preparation.
  • Preferable examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, sucrose fatty acid ester, sodium stearyl fumarate and the like.
  • Examples of the colorant include edible colors such as edible yellow No. 5, edible red No. 2, and edible blue No. 2, edible lake dyes, and iron sesquioxide.
  • Examples of the pH adjuster include citrate, phosphate, carbonate, tartrate, fumarate, acetate, amino acid salt and the like.
  • Surfactants include sodium lauryl sulfate, polysorbate 80, polyoxyethylene (1
  • Examples of the stabilizer include tocopherol, tetrasodium edetate, nicotinamide, and cyclodextrins.
  • Examples of the sour agent include ascorbic acid, citrate, tartaric acid, malic acid and the like.
  • fragrances examples include menthol nole, heart power oil, lemon oil, vanillin and the like.
  • Examples of the fluidizing agent include light anhydrous caustic acid, hydrous nitric acid, and the like.
  • the dry binder facilitates dry coating with a twin-screw kneader and is very important in the production method of the present invention. This is because the dry coating becomes easy because the binder action is exhibited by heating during production.
  • the dry binder preferably has an average particle size of 1 to 100 m, more preferably 1 to 50 / ⁇ ⁇ , and more preferably 1 to 20 m.
  • Dry binders include organic fatty acids (lauric acid, palmitic acid, myristic acid, stearic acid, etc.), ester derivatives of organic fatty acids, higher alcohols (cetyl alcohol, stearyl alcohol, etc.), glycerin fatty acid esters (glyceryl monostearate).
  • Polyethylene glycols such as Macrogol 6000
  • natural waxes such as carnauba wax, rice wax
  • lauric acid, myristic acid, Macrogol 6000 and the like have a melting point of about 44 to 60 ° C., and therefore are more preferable because they can be easily controlled at the time of manufacture and are excellent in the characteristic of a kindergarten.
  • the average particle size of the particles obtained by the method for producing dry binder particles of the present invention is not particularly limited, but is usually 40 to 1050 ⁇ m, preferably 60 to 550 ⁇ m.
  • the method for producing dry coating particles of the present invention is characterized in that a raw material containing the above dry binder particles and coating powder is kneaded in a biaxial kneader.
  • the content of the dry binder particles in the raw material is not particularly limited, but is usually 40 to 98% by weight, preferably 50 to 95% by weight.
  • the powder for coating in the raw material is particularly limited However, it is usually 2 to 60% by weight, preferably 5 to 50% by weight. According to this production method, particles can be produced continuously by continuously supplying raw materials.
  • the temperature at the time of kneading is not particularly limited, but it is usually near the melting point of the dry binder. Preferably, the temperature is 0.5 to 15 ° C lower than the melting point, more preferably 1 to 10 ° C. Further, the paddle rotation speed per minute is not particularly limited, but is usually 50 to 300 times, preferably 100 to 300 times.
  • the feed rate of the raw material is not particularly limited and may vary depending on the scale of the kneader. In the case of KRC-S1, it is usually 5 g to 50 g, preferably 6 to 40 g per minute.
  • Another dry coating particle production method of the present invention is characterized in that a raw material containing core particles, a dry binder and a coating powder is kneaded in a biaxial kneader.
  • the core particle content in the raw material is not particularly limited, but is usually 20 to 95% by weight, preferably 30 to 90% by weight.
  • the dry binder content in the raw material is not particularly limited, but is usually 5 to 40% by weight, preferably 10 to 30% by weight.
  • the content of the coating powder in the raw material is not particularly limited, but is usually 2 to 60% by weight, preferably 5 to 50% by weight.
  • particles can be produced continuously by continuously supplying raw materials.
  • the conditions of kneading conditions are the same as in the other dry coating particle production method.
  • the coating powder preferably has an average particle size of 0.1 to 20 ⁇ m, and more preferably 0.1 to 10 / ⁇ ⁇ , and is not limited to these ranges.
  • the coating powder includes a coating polymer used for the purpose of sustained release in the pharmaceutical field, and includes active ingredients such as drugs here, but is not limited as long as the coating can be achieved.
  • the dry coating with the coating powder is not limited to once, and can be repeated more than once if necessary. Further, if necessary, after dry coating with a coating powder, dry coating with a dry binder may be performed. In other words, the number of dry coatings with dry binders or coating powders should be determined as needed.
  • the coating powder a coating polymer used in the field of pharmaceutical preparations and the like, and the above-mentioned additives may be used.
  • the choice of whether to include active ingredients, additives, etc. in the core particles or coating powders What is necessary is just to carry out suitably according to the characteristic, use, etc. of a child.
  • the coating polymer for example, a cellulose polymer, an acrylic polymer, a biodegradable polymer, a polyvinyl polymer, and the like can be used singly or in combination of two or more.
  • a coating polymer such as a cellulosic polymer, an acrylic polymer, or a biodegradable polymer can be used. These can be used alone or in combination of two or more.
  • Cellulosic polymers include, for example, powdered ethyl cellulose (for example, STD Premium FP manufactured by Dow Chemical Co., Ltd.), hydroxypropyl methylcellulose phthalate, hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, polybulacetal germanium. Acetate, carboxymethylethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, etc. can be used. Ethylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose phthalate are preferred.
  • acrylic polymer examples include, for example, aminoalkyl metaacrylate copolymer E (E100, EPO), methyl methacrylate metamethacrylate copolymer L (L100, L100-55) monomethylmethacrylate of methacrylate.
  • Eudragit series such as copolymer S (S-100), aminoalkyl matacrylate copolymer RL (RL100, RLPO) aminoalkyl matacrylate copolymer RS (RS100, RSP 0), and the like, preferably Eudragit EPO, L100, L100-55, S-100, RLPO, RSPO.
  • biodegradable polymers include homopolymers such as L-lactic acid, D-lactic acid, DL-lactic acid, glycolic acid, ⁇ -force prolatatatone, and ⁇ -methylpyrrolidone, copolymers or mixtures of these polymers, and polyforce prolatatum. , Chitin, chitosan, etc. can be used.
  • polybule-based polymer examples include polybulacetal jetylaminoacetate (eg, Sankyo Co., Ltd.) and PVA copolymer (Nisshin Kasei).
  • An anti-agglomeration agent such as talc, sodium chloride, sodium citrate, or soft anhydrous caustic can be added to the coating powder. Prevents electrostatic adhesion during dry coating.
  • the amount of the anti-aggregation agent used is usually 5 to 40% by weight, preferably 10 to 30% by weight, based on the weight of the coating powder.
  • the coating powder and the dry binder are fluidized bed jet mills.
  • Those pulverized by the above are preferred.
  • a fluidized bed jet mill with a classification rotor Pocket Jet; manufactured by Kurimoto Kyosho
  • the coating powder and the dry binder pulverized by the fluidized bed jet mill can be obtained as a pulverized product in which the mixing of the classified low large particles is reduced by the fluidized bed jet mill with the built-in classification rotor. Since the particle size distribution width of the obtained pulverized product is narrow, the particles are more uniformly coated when forming ordered ordered structures on the core particles. For this reason, adhesion and aggregation of particles are suppressed, and mononuclear coating particles are generated more efficiently, which is more preferable.
  • the average particle size of the preparation obtained by the method for producing a dry coating preparation of the present invention is not particularly limited, but is preferably 50 to 1150 ⁇ m, more preferably 70 to 530 ⁇ m.
  • the dry coating preparation of the present invention may be dry-coated with a conventional coating substance using a known dry coating apparatus other than the above-described biaxial kneader.
  • a dry coating apparatus a vortex mixer, a vibration mill, a V-type mixer, a concentric rotary mixer (Mechano Mill; manufactured by Okada Seiko) and the like can be used.
  • a dry coating preparation can be easily produced in large quantities.
  • Example 1 Dry coating with a dry binder
  • the following raw materials were supplied to a twin-screw continuous kneader (KRC-S1, manufactured by Kurimoto Kyosho) to produce a single particle of a dry binder.
  • the specifications of the kneader are the same as in Table 1 (excluding temperature and paddle speed).
  • Core particles crystalline cellulose spherical granules (hereinafter sometimes referred to as CP) (Selfia CP-1
  • the particle frequency per CP-102 fraction (low-tap shaker) is 74-106 / ⁇ ⁇ ; 0.3%, 106-150 m; 37.8%, 150-177 ⁇ m; 36.5%, 177-210 m; 24.1%, 210-250 m; 1.3%.)
  • Dry binder Lauric acid (manufactured by Wako Pure Chemicals; melting point 44 ° C) (hereinafter sometimes referred to as LA) Fluidized bed jet mill (Pocket Jet; manufactured by Kurimoto Kyosho) installed in the classification rotor Average particle size obtained by operating at a rotational speed of 8000 rpmZ (laser scattering type particle size measuring device; LDSA-2400A, Tohnichi Computer Application) 5.5 m fine particles.
  • LA Fluidized bed jet mill
  • CP500g and LA60g were mixed for 5 minutes in a plastic bag, and then supplied to a twin-screw kneader with a quantitative feeder (KUMA) at a feed rate of 39gZ.
  • the set temperature of the twin-screw kneader was 43 ° C
  • the paddle rotation speed was 200 rpm
  • continuous operation was performed for about 15 minutes.
  • CP dry-coated with CP (hereinafter sometimes referred to as CP / LA) was obtained.
  • the LA coating rate in CP / LA is first determined by removing uncoated LA using a 63 ⁇ m sieve and an air jet (ALPINE; 10-inch H 0 3 min).
  • Ting LA amount was calculated.
  • the coating rate was calculated as the coating LA amount, which is the difference between the LA amount and the uncoated LA amount. As a result, the LA coating rate was 94.1%.
  • Example 2 Dry coating with a dry binder
  • CP / LA was produced in the same manner as in Example 1 except that the temperature of the twin-screw kneader was 42.5 ° C, the paddle rotation speed was 200 minutes Z, and the supply speed was 21 gZ.
  • the LA coating rate was 91.9% and the aggregation rate was 0.7%.
  • Example 3 Dry coating with a dry binder
  • the temperature of the twin-screw kneader CP / LA was produced in the same manner as in Example 1 with 42.5 ° C., paddle rotation speed of 200 rotations Z minutes, and the feed rate of the mixture to the cylinder was 14 gZ minutes.
  • the LA coating rate was 90.3% and the aggregation rate was 0%.
  • Example 4 Dry coating with dry binder
  • the LA coating rate was 95.3%, and the aggregation rate (calculated from the fraction of classification above 355 m) was 0.3%.
  • Core particles crystalline cellulose spherical granules (Selfia CP-203; manufactured by Asahi Kasei Corporation)
  • the particle frequency per classification (rotap shaker) of CP-203 is 177-210 / ⁇ ⁇ ; 7.2%, 210-250 m; 68.9%, 250-297 ⁇ m; 23.9%.
  • Example 5 Dry coating with dry binder
  • CP-203 of Example 4 100 g was used as the core particles, 12 g of the following myristic acid (hereinafter sometimes referred to as MA) was used as the dry binder, the temperature of the twin-screw kneader was 52.5 ° C, CP / MA was manufactured in the same manner as in Example 1 with a dollar rotation speed of 200 rotations Z and a supply speed of 19.5 gZ. The yield was 114g. MA coating rate was 96.7%, aggregation rate was 0.1% o
  • Dry binder Myristic acid (Wako Pure Chemicals; melting point 58 ° C)
  • Fine particles with an average particle size of 9.0 ⁇ m obtained by operating a fluidized bed jet mill (Pocket Jet; manufactured by Kurimoto Kyosho) installed in the classification rotor at a classification rotor rotational speed of 15000 rpmZ.
  • Example 6 Dry coating with dry binder
  • CP-203 of Example 4 100 g of CP-203 of Example 4 was used as the core particles, 12 g of the following polyethylene glycol 6000 (hereinafter sometimes referred to as PEG6000) was used as the dry binder, and the temperature of the twin-screw kneader was 51.0 ° C.
  • PEG6000 polyethylene glycol 6000
  • CP / PEG 6000 was produced in the same manner as in Example 1 with a paddle rotation speed of 300 rotations Z and a supply speed of 17.4 gZ. The yield was 105g.
  • the PEG6000 coating rate was 93.0%, and the aggregation rate was 0.6%.
  • Dry binder PEG6000 (manufactured by Wako Pure Chemicals; melting point 56-61 ° C) Fine particles with an average particle size of 6.7 ⁇ m obtained by operating a fluidized bed jet mill (pocket jet; manufactured by Kurimoto Kyosho) installed in the classification rotor at a classification rotor rotational speed of 6000 rpm.
  • Example 7 Dry coating with coating powder
  • Example 1 Is it the same as in Example 1? / 1 ⁇ is air jet sieve at 63 ⁇ m, and after classification, particles with a particle size of 250 ⁇ m or more are removed and mixed with the following drug sodium carbazochrome sulfonate (hereinafter sometimes referred to as CCSS) did.
  • the amount of force applied to CCSS is equivalent to 10.7% by weight of CP / LA.
  • This mixture was supplied to a twin-screw kneader in the same manner as in Example 1 to produce CC / LA coated with CCSS (hereinafter sometimes referred to as CP / LA / CCSS).
  • the kneading temperature was 42.8 ° C
  • the feed rate was 16 gZ
  • the paddle rotation speed was 200 rpm.
  • the CCSS coating rate was 89.7% and the aggregation rate was 1.7%.
  • Powder for coating Sodium carbazochrome sulfonate (manufactured by Sanwa Chemical Co., Ltd.), a water-soluble drug, using a fluidized bed jet mill (Pocket Jet; manufactured by Kurimoto Kyosho) installed in the classification rotor Fine particles with an average particle size of 4.0 ⁇ m obtained by operating at 15000 rpm Z min.
  • a fluidized bed jet mill Pocket Jet; manufactured by Kurimoto Kyosho
  • Example 3 After CP / LA obtained in Example 3 was air jet sieved at 63 ⁇ m, particles having a particle size of 355 ⁇ m or more were removed by classification, and CCSS was mixed. The amount of force applied to CCSS is equivalent to 10.7% by weight of CP / LA.
  • This mixture was supplied to a twin-screw kneader in the same manner as in Example 1 to produce CP / LA / CCSS.
  • the kneading temperature was 42.5 ° C
  • the feed rate was 16.5 gZ
  • the paddle rotation speed was 250 rpm.
  • CCSS coating rate is 91.2% and aggregation rate is 5.1%.
  • Example 4 After CP / LA obtained in Example 4 was subjected to air jet sieve at 63 ⁇ m, particles having a particle size of 355 ⁇ m or more were removed by classification, and CCSS was mixed. The amount of force applied to CCSS is equivalent to 10.7% by weight of CP / LA.
  • This mixture was supplied to a twin-screw kneader in the same manner as in Example 1 to produce CP / LA / CCSS.
  • the kneading temperature was 42.5 ° C
  • the feed rate was 16 gZ
  • the paddle rotation speed was 275 rpm.
  • Example 10 Dry coating with dry binder and coating powder-CP and LA used in Example 1 and CCSS used in Example 7 were mixed at a weight ratio of 87: 8: 5. In the same manner as in 1, it was supplied to a twin-screw kneader to produce CP / LA / CCSS. The kneading temperature was 42.7 ° C, the feed rate was 29 gZ min, and the paddle rotation speed was 200 rpm Z min. The coating rate of LA and CCSS as coating powder was 91.8%, and the agglomeration rate was 6.0%.
  • Non-Patent Document 1 CP with a particle size of 150-170 m was used as the core particle.
  • LA was crushed with a hammer mill (Fuji Powder Co., Ltd.) and then classified to 63 m or less.
  • CCSS was pulverized for 90 minutes with a planetary ball mill (Pulverisette-7, Fritsch, Germany) and classified to 63 ⁇ m or less.
  • the average particle size (laser scattering type particle size measuring device; LDSA-2400A, Tohnichi Computer Application) is LA: 21.3 m, CCSS: 5.4 ⁇ m.
  • the CP was coated with LA.
  • An elliptical high-speed stirring mixer (Theta Composer; Deoksugaku Kosakusho) was used for coating.
  • CP25g and LA3g are charged into the content injection section between the rotor and the container, the rotation speed of the bezel is set to 20rpm, and the rotation speed of the rotor is 500rpm (2min), 1000rpm (3min), 2000rpm (5min), The shear force was increased by operating in the order of 3000 rpm (5 minutes).
  • CP / LA was manufactured by increasing the rotation speed of the bezel to 30 rpm and coating for 90 minutes. As a result, the yield was 27.3 g and the LA coating rate was 85%. The coating time so far was 105 minutes.
  • CCSS was coated on the obtained CP / LA.
  • CP / LA25g and 3g CCSS are charged into the above mixer, the rotation speed of the bestle is set to 20rpm, and the rotor rotation speed is 500rpm (2min), 1000rpm (3min), 1500rpm (5min), 2000rpm (135 Min)) to obtain CP / LA / CCSS.
  • the yield of CP / LA / CCSS was 27.4g and the coating rate was 89.7%.
  • the coating time for CCSS was 145 minutes.
  • Non-Patent Document 1 describes an example using LA and CCSS and using ethyl cellulose (hereinafter sometimes referred to as EC) as a fine powder polymer.
  • a preparation was produced by dry-coating EC on the CP / LA / CCSS obtained in Example 8.
  • EC Estocel 7FP; manufactured by Dow Chemical Co., Ltd.
  • jet milling classifying rotor; 15000 rpm
  • finely pulverizing to an average particle size of 2.5 ⁇ m.
  • CP / LA / CCSS obtained in Example 8 was subjected to air jet sieve using a 63 ⁇ m sieve to remove uncoating particles, and then agglomerated particles of 250 m or more were removed using a sieve.
  • 20 g of CP / LA / CCSS and 2.5 g of EC (corresponding to 11.1% by weight) were placed in a No. 7 standard bottle with an internal volume of 50 mL, and vortex mixer (Automatic Lab-mixer, HM-10; manufactured by Iuchi Co.) )
  • HM-10 Automatic Lab-mixer
  • the CP / LA / CCSS / EC at this point is PI. It was confirmed by microscopic observation that EC was efficiently coated.
  • Samples P1 to P3 were subjected to the coating content determination by quantitatively determining the CCSS content (363 nm), except for the agglomerated particles of ethylcellulose alone, which were slightly observed on a 355 ⁇ m sieve.
  • the obtained three specimens were coated with ethylcellulose at 10.7, 16.4 and 21.9% by weight, respectively.
  • Each of P1 to P3 was mixed with 1% by weight of soft anhydrous silicic acid (Aerosil # 200, manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd.), then heated at 40 ° C for 3 hours, then heated at 60 ° C for 3 hours to cure. Ringed. That is, the preparation was taken in a sample bottle, added with aerosil, and mixed by shaking by hand. The apparatus was heated to 40 ° C in a mini-jet oven, and the sample was shaken and mixed approximately every 5 minutes 5 times to prevent adhesion between the preparations and then allowed to stand. Subsequently, it was similarly cured at 60 ° C for 3 hours. After heating, the sample was cooled while shaking by hand (to prevent adhesion).
  • Soft anhydrous silicic acid (Aerosil # 200, manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd.)
  • the present invention can be used in the field of handling coating particles such as pharmaceuticals, foods, agricultural chemicals, feeds, and chemicals.
  • coating particles such as pharmaceuticals, foods, agricultural chemicals, feeds, and chemicals.
  • drug rarering, long-lasting formulation, bitterness masking formulation and the like are examples of coating particles such as pharmaceuticals, foods, agricultural chemicals, feeds, and chemicals.
  • FIG. 1 is a side sectional view of a typical twin-screw continuous kneader (KRC-S1, manufactured by Kurimoto Kyosho).
  • FIG. 2 is a front sectional view of a typical twin-screw continuous kneader (KRC-S1, manufactured by Kurimoto Kyosho).
  • KRC-S1 twin-screw continuous kneader
  • the cross-sectional position is the position of the paddle.
  • FIG. 3 is a graph showing the dissolution test results of Test Example 1.
  • the vertical axis represents CCSS elution amount, and the horizontal axis represents elution time.

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Abstract

本発明は、乾式コーティング製剤の大量生産可が可能な乾式コーティング方法の提供を目的とする。核粒子及び乾式バインダー（ラウリン酸、ミリスチン酸など）を含有する原料を二軸混練機にて混練することによって、核粒子表面に乾式バインダーが乾式コーティングされた乾式バインダー粒子を製造する方法は、乾式コーティング製剤を従来よりも効率的に大量に製造できる。また、核粒子、乾式バインダー及びコーティング用粉末を含有する原料を二軸混練機にて混練することを特徴とする乾式コーティング粒子の製造方法も乾式コーティング製剤を従来よりも効率的に大量に製造できる。

Description

二軸混練機を用いた乾式コーティング
技術分野
[0001] 本発明は、連続生産可能な乾式コーティング製剤製造方法に関する。
背景技術
[0002] 製剤に胃溶性、腸溶性、徐放性などの様々な機能性を付与するため、製剤にコー ティングを施したコーティング製剤が利用されて 、る。コーティング剤を製剤にコーテ イングする方法は湿式法と乾式法とに分類されるが、湿式法が一般的である。
[0003] 湿式法ではコーティング剤を溶解又は懸濁させた液を製剤に噴霧した後、液体を 蒸発させるコーティング方法が代表的である。しかし、コーティング剤の溶媒が水であ る場合には噴霧後の蒸発に多くのエネルギーが必要となることや、核中に水によって 劣化する成分が含まれている場合にはこれが劣化するためそのような成分の使用が 制限されるなどの問題があった。また、コーティング剤の溶媒に有機溶媒を使用する 場合には、有機溶媒の除去を完全にしないと有機溶媒が残存するという問題があつ た。
[0004] 一方、乾式法では、溶媒を使用しな!、ためこれらの問題は発生しな 、。しかし、溶 媒なしでコーティング剤を製剤にコーティングすることが困難であるため、乾式の結合 剤などの添加剤の使用が試みられている力 依然としてコーティングの効率が悪かつ た。また、セルフィァ粒子に、ラウリン酸をもちいて水溶性のモデル薬物の固定コーテ イングをおこな 、、ェチルセルロース水懸濁液を凍結乾燥して得たコーティング用粉 末を高速楕円ローター型混合機によりコーティングした例が公表されている（非特許 文献 1参照)。この方法では、ノツチ方式であることから大量生産には大型機を設計 する必要がある。しかし高速で回転するローター部と回転容器とのクリアランスを lm m程度とする必要があるため、大型化が難しぐ現在大量生産機は開発されていな い。そのことから、製剤の生産効率が悪ぐより効率の良い乾式コーティング製剤の製 造方法が要望されていた。
非特許文献 1： Preparation of controlled Release Microcapsules by a high— ¾peed Elli ptical-Rotor Type Mixer (要旨集) , Proceedings of the World Congress on Particle Technology 3, No. 121, Brighton, UK, July 7-9, 1988 (英国化学工学協会主催） 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明は、適切なコーティングが可能で、大量に乾式コーティング製剤を製造する 方法の提供を目的とする。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明者は、乾式コーティング製剤の量産化プロセスについて鋭意検討を重ねた 結果、乾式バインダーを使用して二軸混練機にて乾式コーティングすることにより、 大量に乾式コーティング製剤を製造できることを見出し、本発明を完成させた。
[0007] すなわち、本発明は、下記の製造方法、乾式バインダー粒子及び乾式コーティン グ粒子を提供するものである。
項 1.核粒子及び乾式バインダーを含有する原料を二軸混練機にて混練することを 特徴とする乾式バインダー粒子の製造方法。
項 2.乾式バインダーが流動層式ジェットミルにて粉砕されて得られるものである項 1 に記載の製造方法。
項 3.項 1又は 2の製造方法により得られる乾式バインダー粒子。
項 4.項 3の粒子及びコ一ティング用粉末を含有する原料を二軸混練機にて混練す ることを特徴とする乾式コーティング粒子の製造方法。
項 5.コーティング用粉末が流動層式ジェットミルにて粉砕されて得られるものである 項 4に記載の製造方法。
項 6.項 4又は 5の製造方法により得られる乾式コーティング粒子。
項 7.医薬製剤である項 6に記載の乾式コーティング粒子。
項 8.コーティング用粉末が薬物である項 7に記載の乾式コーティング粒子。
また、本発明は下記の製造方法も包含しうる。
項 9.核粒子、乾式バインダー及びコーティング用粉末を含有する原料を二軸混練 機にて混練することを特徴とする乾式コーティング粒子の製造方法。
[0008] 本発明の乾式バインダー粒子は、二軸混練機にて核粒子に乾式バインダーが乾 式コーティングされたものである。この粒子は乾式バインダーが表面にコーティングさ れているため、従来は乾式コーティングが困難であったコーティング用粉末によるコ 一ティングが非常に容易である。例えば、乾式バインダー粒子及びコーティング用粉 末を二軸混練機に供給して混練することによって容易、大量にコーティング用粉末で コーティングされた乾式コーティング粒子を製造することができる。また、核粒子、乾 式バインダー及びコーティング用粉末を一度に二軸混練機に供給して混練すること によっても乾式コーティング粒子を製造することもできる。
[0009] 乾式コーティング粒子を二軸混練機や他の乾式コーティング装置にてコーティング 用粉末をさらにコーティングしてもよい。また、上記乾式コーティング粒子に乾式バイ ンダーを二軸混練機にてさらに乾式コ一ティングしてもよく、これにより得られた乾式 ノインダーコーティング物にコーティング用粉末を二軸混練機にてさらにコーティン グしてもよい。
[0010] 乾式コーティング粒子は必要によりさらにコーティングが施されて、医薬をはじめ、 食品、農薬、飼料、化学などのコーティング粒子を扱う分野で利用可能である。コー ティング用粉末は、粒子の用途に応じて適宜選択することができる。例えば、医薬で あればコーティング用粉末として薬物を使用すればよい。
[0011] 図 1を参照して本発明の製造方法を説明する。図 1は代表的な二軸連続混練機 (K RC-S1、栗本鐵ェ所製）の側面断面図であり、図 2はその正面断面図である。この混 練機は、二軸に設けられたパドル及びスクリューが嚙み合う構造をとつているために、 良好な混合性を示すとともに付着性を有する粉体にも適用し易く温度制御も良好で ある。この混練機の主な仕様を表 1に示す。
[0012] [表 1] パドル寸法 Φ 25 mm X 255 mm (L/D=10.2)
有効容積 120 cm3
材質 ケ一シング： SUS329
ドレ： SUS316
パドル回転数 50〜300回 Z分
温度制御 可
寸法 1650LX700WX 1800H mm
概略重量 500 kg [0013] 混練機の左端は製剤排出口 7である。混練機の軸には排出口 7に近い方力 排出 スクリュー 1、紡錘形の複数のパドル 2及び供給スクリュー 5が設けられている。なお、 パドル 2が紡錘形であることは図 2から確認される。混練機には、図 1では表現されて いないが、排出スクリュー、パドル及び供給スクリューが設けられたもう一つの軸があ る。一方の軸に設けられた排出スクリュー、パドル及び供給スクリューは、各々、もう一 方の軸に設けられた排出スクリュー、パドル及び供給スクリューと嚙み合うように二つ に軸は設置されている。図 2には、パドル同士が嚙み合っていることが示されている。 ケーシング 4の軸周囲部分には温度制御用空間 3が設けられたジャケット構造となつ ており、この空間内に必要に応じて温水、冷水、冷媒などが供給されて、ケーシング 4 内はコーティングに必要な温度に維持される。さらに、ケーシング外側にヒーターを 設置することができ、ヒーターを設置すると最高 300°Cまで温度制御が可能となる。
[0014] 供給スクリュー 5上部に設けられた原料供給口 6から原料が供給されると、原料は混 合されながら供給スクリュー 5によって排出口 7に搬送される。移動した原料はパドル 2の回転によって混練されて粒子表面にコーティング成分 (乾式バインダー、コーティ ング用粉末など）がコーティングされる。コーティングされた製剤は排出スクリュー 1に よって排出口 7から排出され、コーティング製剤が製造される。この間の機内滞留時 間は、パドルの回転数により変化するが、数十秒力も数分程度である。
[0015] 二軸混練機としては一般的な二軸混練機が使用できる。例えば、特許第 359054 2などに記載の二軸混練機が使用できる。また、連続式の二軸混練機は大量生産に 有利である。特に好ましいのは二軸に互いに嚙み合うスクリュー及びパドルが設けら れ、二軸に設けられた該スクリュー及びパドルが原料供給口側力 排出口側に向か つて、スクリュー (供給スクリュー）、パドル、スクリュー (排出スクリュー）の順に設けられ ている混練機である。
[0016] 本発明の乾式バインダー粒子の製造方法は、核粒子及び乾式バインダーを含有 する原料を二軸混練機にて混練することを特徴とする。原料における核粒子の含有 量は特に制限されないが、通常 70〜95重量％、好ましくは 75〜95重量％である。ま た、原料における乾式バインダーの含有量は特に制限されないが、通常 5〜30重量 %、好ましくは 5〜25重量％である。本製造方法によれば、原料を連続的に供給する ことにより粒子を連続的に製造できる。
[0017] 混練時の温度は特に制限されないが、通常乾式バインダーの融点を上回らない近 傍である。好ましくは融点より 0.5°C〜10°C低い温度、さらに好ましくは 0.5〜7°C低い 温度である。また、 1分当たりのパドル回転数は特に制限されないが、通常 50〜300回 、好ましくは 100〜300回である。原料の供給速度は特に制限されず、混練機のスケ ールによって変化しうる力 KRC- S1の場合、通常 1分当たり 5g〜50g、好ましくは 6〜4 0gである。
[0018] 核粒子は有効成分 (例えば医薬であれば薬物)であっても、担体と薬物の混合物で あっても良いし、担体表面を薬物で覆った粒子でも良いし、薬物を一切含まない担 体でも良い。核粒子は操作中に型崩れを起こすものでなければ特に制限なく使用で きる。核粒子は、その平均粒子径が 30〜1000 μ mのものが好ましぐ 50〜500 μ mの ものがより好ましいが、これら範囲に限定されるものではない。核粒子としては、例え ば、丸剤、顆粒剤、散剤、薬物の単結晶、薬物粉末の凝集物、乳糖粒子、ヒドロキシ アパタイト、炭酸カルシウム粒子、製剤領域ではコーティング核粒子として市販されて いる結晶セルロース顆粒 (セルフィァ;旭化成社製）、シュクロース球形顆粒、マン-ト ール球形顆粒 ( 、ずれもノンバレル；フロイントネ土製)等が使用できる。該核粒子は、 速放性製剤および放出持続型製剤 (徐放性製剤)などの放出制御型製剤であっても よい。核粒子は慣用の添加剤を含有していてよぐまた、公知の方法にしたがって製 造することができる。該添加剤としては、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着 色剤、 PH調整剤、界面活性剤、徐放化剤、安定化剤、酸味料、香料、流動化剤など が挙げられる。これら添加剤は、製剤分野において慣用の量が用いられる。
[0019] また、医薬の有効成分である薬物としては、中枢神経系用薬 (アスピリン、インドメタ シン、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフエナックナトリウム、塩酸メクロフエノキサ ート、クロルプロマジン、トルメチンナトリウム、塩酸ミルナシプラン、フエノバルビター ル等）、末梢神経系用薬 (エトミドリン、塩酸トルペリゾン、臭化工チルピぺタナート、臭 化メチルべナクチジゥム、フロプロピオン等）、止血薬（カルバゾクロムスルホン酸ナト リウム、硫酸プロタミン等）、循環器官用薬 (アミノフィリン、塩酸ヱチレフリン、塩酸ジ ルチアゼム、ジギトキシン、カプトプリル等）、呼吸器官用薬 (塩酸エフェドリン、塩酸ク ロルプレナリン、クェン酸ォキセラジン、クロペラスチン、クロモグリク酸ナトリウム等）、 消ィ匕器官用薬 (塩ィ匕ベルべリン、塩酸口ペラミド、シメチジン、塩酸ラ-チジン、ファモ チジン等）、冠血管拡張薬 (二フエジピン、二カルジピン、ベラパミル等）、ビタミン剤（ ァスコルビン酸、塩酸チアミン、パントテン酸カルシウム、酪酸リボフラビン等）、代謝 性製剤 (メシル酸カモスタツト、ミゾリビン、塩化リゾチーム等）、アレルギー用薬 (塩酸 シプロへプタジン、塩酸ジフェンヒドラミン、酒石酸ァリメマジン、トシル酸スプラタスト、 マレイン酸ジフェンヒドラミン等）、化学療法剤（ァシクロビル、エノキサシン、オフロキ サシン、ピぺミド酸三水和物、レボフロキサシン等）、抗生物質（エリスロマイシン、塩 酸セフカペンピボキシル、セフテラムピボキシル、セフポドキシムプロキセチル、セファ クロル、セファレキシン、クラリスロマイシン、ロキタマイシン）などが挙げられる。
[0020] 賦形剤としては、例えばトウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギデンプン、コ メデンプン、部分アルファ一化デンプン、アルファ一化デンプン、有孔デンプン等の デンプン類;乳糖、果糖、ブドウ糖、 D—マン-トール、ソルビトール等の糖.糖アルコ ール類:無水リン酸カルシウム、結晶セルロース、沈降炭酸カルシウム、ケィ酸カルシ ゥムなどが挙げられる。
[0021] 崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース カルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロス ポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ等が用 いられる。該崩壊剤の使用量は、固形製剤 100重量部に対して、好ましくは 0.5〜25 重量部、さらに好ましくは 1〜15重量部である。
[0022] 結合剤としては、例えば結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ プロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末などが挙げられる。 該結合剤の使用量は、固形製剤 100重量部に対して、好ましくは 0.1〜50重量部、さ らに好ましくは 0.5〜40重量部である。
[0023] 滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシ ゥム、タルク、蔗糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。
[0024] 着色剤としては、例えば食用黄色 5号、食用赤色 2号、食用青色 2号などの食用色 素、食用レーキ色素、三二酸ィ匕鉄などが挙げられる。 pH調整剤としては、クェン酸塩、リン酸塩、炭酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、酢酸塩 、アミノ酸塩などが挙げられる。
[0025] 界面活性剤として、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート 80、ポリオキシエチレン（1
Figure imgf000009_0001
[0026] 安定化剤としては、例えばトコフエロール、ェデト酸四ナトリウム、ニコチン酸アミド、 シクロデキストリン類などが挙げられる。
[0027] 酸味料としては、例えばァスコルビン酸、クェン酸、酒石酸、リンゴ酸などが挙げら れる。
[0028] 香料としては、例えばメントーノレ、ハツ力油、レモン油、バニリンなどが挙げられる。
[0029] 流動化剤としては、例えば軽質無水ケィ酸、含水ニ酸ィ匕ケィ素などが挙げられる。
[0030] 乾式バインダーは二軸混練機による乾式コーティングを容易にするものであり本発 明の製造方法において非常に重要である。製造時の加温によってバインダー作用を 発揮するため乾式コーティングが容易になるためである。乾式バインダーは、その平 均粒子径が 1〜 100 mのものが好ましぐ 1〜50 /ζ πιのものがより好ましぐ 1〜20 mのものがよりいつそう好ましい。乾式バインダーは、有機脂肪酸 (ラウリン酸、パルミ チン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸など）、有機脂肪酸のエステル誘導体、高級アルコ ール（セチルアルコール、ステアリルアルコールなど）、グリセリン脂肪酸エステル（グリ セリルモノステアレートなど）、ポリエチレングリコール類（マクロゴール 6000など）、天 然ヮッタス（カルナバワックス、ライスワックスなど）などのワックス様物質の少なくとも 1 種を使用することが好ましぐこれらの中でもラウリン酸、ミリスチン酸、マクロゴール 60 00などは融点が 44〜60°C程度であるため、製造時の温度管理が容易であるし、ノ ィ ンダー特性にも優れることから、さらに好ましい。
[0031] 本発明の乾式バインダー粒子の製造方法により得られる粒子の平均粒子径は特に 制限されないが、通常 40〜1050 μ m、好ましくは 60〜550 μ mである。
[0032] 本発明の乾式コーティング粒子の製造方法は、上記の乾式バインダー粒子及びコ 一ティング用粉末を含有する原料を二軸混練機にて混練することを特徴とする。原料 における乾式バインダー粒子の含有量は特に制限されないが、通常 40〜98重量％、 好ましくは 50〜95重量％である。また、原料におけるコーティング用粉末は特に制限 されないが、通常 2〜60重量％、好ましくは 5〜50重量％である。本製造方法によれ ば、原料を連続的に供給すれば粒子を連続的に製造できる。
[0033] 混練時の温度は特に制限されな!ヽが、通常乾式バインダー融点近傍である。好ま しくは融点より 0.5〜15°C低い温度、さらに好ましくは 1〜10°C低い温度である。また、 1分当たりのパドル回転数は特に制限されないが、通常 50〜300回、好ましくは 100〜 300回である。原料の供給速度は特に制限されず、混練機のスケールによって変化し うるが、 KRC- S1の場合、通常 1分当たり 5g〜50g、好ましくは 6〜40gである。
[0034] また、本発明の別の乾式コーティング粒子の製造方法は、核粒子、乾式バインダー 及びコーティング用粉末を含有する原料を二軸混練機にて混練することを特徴とす る。原料における核粒子含有量は特に制限されないが、通常 20〜95重量％、好まし くは 30〜90重量％である。また、原料における乾式バインダー含有量は特に制限さ れないが、通常 5〜40重量％、好ましくは 10〜30重量％である。また、原料におけるコ 一ティング用粉末含有量は特に制限されないが、通常 2〜60重量％、好ましくは 5〜5 0重量％である。本製造方法によれば、原料を連続的に供給することにより粒子を連 続的に製造できる。混練条件 (温度等、パドル回転数など)の条件はもう一方の乾式 コーティング粒子の製造方法と同様である。
[0035] コーティング用粉末は、その平均粒子径が 0.1〜20 μ mのものが好ましく用いられ、 0.1〜10 /ζ πιのものがより好ましく用いられる力 これらの範囲に限定されない。コーテ イング用粉末としては、医薬分野で徐放性を目的として利用されるコーティング用ポリ マーをはじめとし、ここでは薬物等の有効成分も包含するが、コーティングが達成でき る限り時に限定されない。また、コーティング用粉末による乾式コーティングは 1回に 限られず、必要であれば 2回以上繰り返すこともできる。また、必要であれば、コーテ イング用粉末により乾式コ一ティングした後、乾式バインダーで乾式コ一ティングして もよい。すなわち、乾式バインダー又はコーティング用粉末による乾式コーティングの 回数は必要に応じて決定すればょ 、。
[0036] コーティング粉末の例としては、医薬製剤などの分野において利用されるコーティ ング用ポリマー、上記薬物などが使用できる力 上記の添加物でもよい。有効成分、 添加剤などを核粒子に含めるかコーティング用粉末に含めるかの選択は製造する粒 子の特性、用途などに応じて適宜すればよい。
[0037] コーティング用ポリマーとしては、例えば、セルロース系高分子、アクリル系高分子、 生体内分解性高分子、ポリビニル系高分子などを 1種単独又は 2種以上組み合わせ て使用することができる。コーティング用粉末の基剤としてはセルロース系高分子、ァ クリル系高分子、生体内分解性高分子などのコーティング用高分子を使用できる。 1 種単独又は 2種以上組み合わせて使用することができる。
[0038] セルロース系高分子としては、例えば、粉末のェチルセルロース（例えば、ダウケミ カル社製 STDプレミアム FP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロ キシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビュルァセタールジェチ ルァミノアセテート、カルボキシメチルェチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースな どが使用できる。好ましくはェチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロー スフタレートである。
[0039] アクリル系高分子としては、例えば、アミノアルキルメタアタリレートコポリマー E (E10 0、 EPO)、メタアクリル酸 メチルメタアタリレートコポリマー L (L100、 L100-55)メタァ クリル酸一メチルメタアタリレートコポリマー S (S-100)、アミノアルキルマタクリレートコ ポリマー RL (RL100、 RLPO)アミノアルキルマタクリレートコポリマー RS (RS100、 RSP 0)などのオイドラギットシリーズが挙げられるが好ましくは、オイドラギット EPO、 L100 、 L100- 55、 S-100, RLPO、 RSPOである。
[0040] 生体内分解性高分子としては、例えば L 乳酸、 D 乳酸、 DL 乳酸、グリコール 酸、 ε—力プロラタトン、 Ν—メチルピロリドンなどのホモポリマー、コポリマー又はこれ らポリマーの混合物、ポリ力プロラタタム、キチン、キトサンなどが使用できる。
[0041] ポリビュル系高分子としては、例えば、ポリビュルァセタールジェチルアミノアセテ ート（例えば三共社製 ΑΕΑ)、 PVAコポリマー（日新化成）が挙げられる。
なお、コーティング用粉末にタルク、塩ィ匕ナトリウム、クェン酸ナトリウム、軟質無水ケ ィ酸などの凝集防止剤を加えるとことができる。 乾式コーティング時の静電気付着を 防止できる。凝集防止剤の使用量はコーティング用粉末重量に対して通常 5〜40重 量％、好ましくは 10〜30重量％である。
[0042] 本発明にお 、て、コーティング用粉末及び乾式バインダーは流動層式ジェットミル により粉砕されたものが好ましい。例えば、分級ロータ内設型流動層式ジェットミル（ ポケットジェット;栗本鐡ェ所製）が使用できる。流動層式ジェットミルで粉砕されたコ 一ティング用粉末及び乾式バインダーは、分級ロータ内設型流動層式ジェットミルで は分級ロー大粒子の混在が軽減された粉砕物として得られる。得られた粉砕物の粒 子径分布幅が狭いため、粒子が核粒子にオーダードミタスチヤ一を形成する際により 均一にコーティングされることになる。このため、粒子同士の付着凝集が抑制され単 核のコーティング粒子が効率よく生成するのでより好ましい。
[0043] 本発明の乾式コーティング製剤の製造方法により得られる製剤の平均粒子径は特 に制限されないが、好ましくは 50〜1150 μ m、より好ましくは 70〜530 μ mである。また 、本発明の乾式コーティング製剤には、上記の二軸混練機以外の公知の乾式コーテ イング装置により従来のコーティング用物質を乾式コーティングしてもよい。このような 乾式コーティング装置としては、ボルテックスミキサー、振動ミル、 V型混合機、円心 回転型混合機 (メカノミル；岡田精工製)などが使用できる。
発明の効果
[0044] 本発明によれば、乾式コーティング製剤を容易に大量に製造できる。
発明を実施するための最良の形態
[0045] 以下、実施例等により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定され るものではない。
実施例
[0046] 実施例 1：乾式バインダーによる乾式コーティング
下記原料を二軸連続式混練機 (KRC-S1；栗本鐡ェ所製）に供給し、乾式バインダ 一粒子を製造した。なお、混練機の仕様は表 1と同じである（温度とパドル回転数を 除く）。また、事前に、核粒子単独を-一ダに供給したが核粒子の粉砕や破損は全く 観察されな 、ことを確認した。
〔原料〕
核粒子:結晶性セルロース球形顆粒 (以下、 CPと称することがある）（セルフィァ CP-1
02 ;旭化成社製）
分級せずそのまま使用した。 (CP-102の分級（ロータップシャカー）画分当たりの粒子頻度は 74-106 /ζ πι;0.3%、 1 06-150 m;37.8%、 150-177 μ m;36.5%、 177-210 m;24.1%、 210—250 m; 1.3 %である。 )
乾式バインダー:ラウリン酸 (和光純薬製;融点 44°C) (以下、 LAと称することがある） 分級ロータ内設の流動層式ジェットミル (ポケットジェット;栗本鐡ェ所製)を分級ロー タ回転速度 8000rpmZ分で操作して得られた平均粒子径平均粒子径 (レーザー散乱 式粒子径測定装置； LDSA- 2400A、東日コンビュ タアプリケーション） 5.5 mの微 粒子。
CP500gと LA60gをビニール袋にて 5分間混合し、 39gZ分の供給速度で定量供給 機 (KUMA社製）にて二軸混練機に供給した。二軸混練機の設定温度は 43°C、パド ル回転数 200回転 Z分とし、約 15分間の連続運転をした。
[0047] LAで乾式コーティングされた CP (以下、 CP/LAと称することがある）が得られた。 CP /LAにおける LAコーティング率は、まず 63 μ mふるいとエアージェット（ALPINE社製； 10インチ H 0 3分）を使用して未コーティングの LAを除去し、その重量差力 未コー
2
ティング LA量をもとめた。コーティング率は、仕込み LA量力 未コーティング LA量の 差をコーティング LA量として算出した。その結果 LAコーティング率は 94. 1%であつ た。
[0048] また、得られた粒子を顕微鏡観察したところ、 LA単独で凝集して 、る粒子は認めら れず CPが LAにコーティングされていることが観察された。また、ロータップシエイカー を用いて 10分間ふるいにかけた後に得られた 250 m以上の画分を凝集粒子とし、 凝集率を求めると 2.4%であった。すなわち、操作時間約 15分で 533gの粒子が得られ 、 LAコーティング率は 94.1%で凝集粒子率 2.4%の結果が得られた。
[0049] 実施例 2 :乾式バインダーによる乾式コーティング
二軸混練機の温度を 42.5°C、パドル回転数 200回転 Z分、供給速度を 21gZ分とし 、実施例 1と同様にして CP/LAを製造した。 LAコーティング率は 91.9%、凝集率は 0.7 %であった。
[0050] 実施例 3：乾式バインダーによる乾式コーティング
原料の CPを 200g、 LAを 30g (LA仕込み含量 13重量％)使用し、二軸混練機の温度 を 42.5°C、パドル回転数 200回転 Z分、混合物の-一ダへの供給速度を 14gZ分とし 、実施例 1と同様にして CP/LAを製造した。 LAコーティング率は 90.3%、凝集率は 0 %であった。
[0051] 実施例 4：乾式バインダーによる乾式コーティング
核粒子として下記の CPを 500g使用し、 LA60g使用し、二軸混練機の温度を 42.5°C 、パドル回転数 200回転 Z分、供給速度を 43gZ分とし、実施例 1と同様にして CP/L Aを製造した。収量は 549gであった。 LAコーティング率は 95.3%、凝集率 (355 m以 上の分級画分率より算出）は 0.3%であった。
核粒子：結晶性セルロース球形顆粒 (セルフィァ CP- 203；旭化成社製）
分級せずそのまま使用した。
(CP-203の分級（ロータップシャカー）画分当たりの粒子頻度は 177-210 /ζ πι; 7.2%、 210-250 m;68.9%、 250-297 μ m;23.9%、である。 )
[0052] 実施例 5：乾式バインダーによる乾式コーティング
核粒子として実施例 4の CP-203を 100g使用し、乾式バインダーとして下記のミリス チン酸 (以下、 MAと称することがある）を 12g使用し、二軸混練機の温度を 52.5°C、パ ドル回転数 200回転 Z分、供給速度を 19.5gZ分とし、実施例 1と同様にして CP/MA を製造した。収量は 114gであった。 MAコーティング率は 96.7%、凝集率は 0.1%であ つた o
乾式バインダー：ミリスチン酸 (和光純薬製；融点 58°C)
分級ロータ内設の流動層式ジェットミル (ポケットジェット;栗本鐡ェ所製)を分級ロー タ回転速度 15000rpmZ分で操作して得られた平均粒子径 9.0 μ mの微粒子。
[0053] 実施例 6：乾式バインダーによる乾式コーティング
核粒子として実施例 4の CP-203を 100g使用し、乾式バインダーとして下記のポリエ チレングリコール 6000 (以下、 PEG6000と称することがある）を 12g使用し、二軸混練機 の温度を 51.0°C、パドル回転数 300回転 Z分、供給速度を 17.4gZ分とし、実施例 1と 同様にして CP/PEG6000を製造した。収量は 105gであった。 PEG6000コーティング 率は 93.0%、凝集率は 0.6%であった。
乾式バインダー： PEG6000 (和光純薬製；融点 56〜61°C) 分級ロータ内設の流動層式ジェットミル (ポケットジェット;栗本鐡ェ所製)を分級ロー タ回転速度 6000rpmZ分で操作して得られた平均粒子径 6.7 μ mの微粒子。
[0054] 実施例 7：コーティング用粉末による乾式コーティング
実施例1で得られたじ？/1^を63 μ mでエアージェットシーブしたあと、分級によって 粒径 250 μ m以上の粒子を除き、下記に示す薬物であるカルバゾクロムスルホン酸ナ トリウム（以下、 CCSSと称することがある）を混合した。 CCSSの添力卩量は CP/LAの 10.7 重量％に相当する量である。この混合物を実施例 1と同様にして二軸混練機に供給 し、 CCSSでコーティングされた CP/LA (以下、 CP/LA/CCSSと称することがある）を製 造した。なお、混練温度は 42.8°C、供給速度は 16gZ分、パドル回転数 200回転 Z分 であった。 CCSSコーティング率は 89.7%、凝集率は 1.7%であった。
コーティング用粉末:水溶性薬物であるカルバゾクロムスルホン酸ナトリウム（三和ケミ カル社製)を分級ロータ内設の流動層式ジェットミル (ポケットジェット;栗本鐡ェ所製 )を用いて、分級ロータ回転速度 15000回転 Z分で操作して得られた平均粒子径 4.0 μ mの微粒子。
[0055] ¾施例 8 :コーティング用粉末による乾式コーティング
実施例 3で得られた CP/LAを 63 μ mでエアージェットシーブしたあと、分級によって 粒径 355 μ m以上の粒子を除き、 CCSSを混合した。 CCSSの添力卩量は CP/LAの 10.7 重量％に相当する量である。この混合物を実施例 1と同様にして二軸混練機に供給 し、 CP/LA/CCSSを製造した。なお、混練温度は 42.5°C、供給速度は 16.5gZ分、パ ドル回転数 250回転 Z分であった。 CCSSコーティング率は 91.2%、凝集率は 5.1%で めつに。
[0056] 実施例 9 :コーティング用粉末による乾式コーティング
実施例 4で得られた CP/LAを 63 μ mでエアージェットシーブしたあと、分級によって 粒径 355 μ m以上の粒子を除き、 CCSSを混合した。 CCSSの添力卩量は CP/LAの 10.7 重量％に相当する量である。この混合物を実施例 1と同様にして二軸混練機に供給 し、 CP/LA/CCSSを製造した。なお、混練温度は 42.5°C、供給速度は 16gZ分、パド ル回転数 275回転 Z分であった。 CCSSコーティング率は 89.3%、凝集率は 0.4%であ つた o [0057] 実施例 10 :乾式バインダー及びコーティング用粉末によるー栝乾式コーティング 実施例 1で使用した CP及び LAと実施例 7で使用した CCSSを重量比 87： 8： 5で混合 し、実施例 1と同様にして二軸混練機に供給し、 CP/LA/CCSSを製造した。なお、混 練温度は 42.7°C、供給速度は 29gZ分、パドル回転数 200回転 Z分であった。コーテ イング用粉末としての LA及び CCSSのコーティング率は 91.8%、凝集率は 6.0%であつ た。
[0058] 比較例 1：従来法による乾式コーティング
非特許文献 1に記載の方法に準じて行った。 150〜170 mの粒子径の CPを核粒 子とした。 LAは、ハンマーミル (不二パウダ社製）にて粉砕した後、 63 m以下に分 級したものを用いた。 CCSSは遊星ボールミル（Pulverisette-7, Fritsch,ドイツ）にて 90 分粉砕後 63 μ m以下に分級して用いた。平均粒子径 (レーザー散乱式粒子径測定 装置； LDSA-2400A、東日コンピュータアプリケーション）は LA;21.3 m、 CCSS ;5.4 μ mであ 。
[0059] CPに LAのコーティングを行った。コーティングには楕円式高速撹拌混合機 (シータ コンポ一ザ;徳寿工作所)を使用した。 CP25gと LA3gをローターと容器間の内容物投 入部に仕込み、ベッスルの回転速度を 20rpmに設定し、ローターの回転速度を 500rp m (2分）、 1000rpm (3分）、 2000rpm (5分）、 3000rpm (5分）の順に操作し、せん断力を 増加させた。次いで、ベッスルの回転速度を 30rpmに上げて 90分間コーティングを行 い CP/LAを製造した。その結果、収量 27. 3gで LAのコーティング率は 85%であった 。ここまでのコーティング時間は 105分であつた。
[0060] 次に、得られた CP/LAに CCSSのコーティングを行った。 CP/LA25gと 3gの CCSSを 上記混合機に仕込み、ベッスルの回転速度を 20rpmに設定し、ローター回転速度を 5 00rpm (2分）、 1000rpm (3分）、 1500rpm (5分）、 2000rpm (135分）の順に操作し、 CP/L A/CCSSを得た。 CP/LA/CCSSの収量は 27. 4gでコーティング率は 89. 7%であつ た。 CCSSのコーティング時間は 145分であった。
[0061] 試験例 1
二軸連続混練機により得られた CP/LAの製剤学的有用性を検証するために以下の 試験を実施した。 [0062] 非特許文献 1に LA及び CCSSを用い、微粉ポリマーとしてェチルセルロース（以下、 ECと称することがある）を用いた例が記載されて 、る。
[0063] そこで、実施例 8で得られた CP/LA/CCSSに ECを乾式コーティングした製剤を製造 した。 EC (エトセル 7FP;ダウケミカル社製）はジェットミル粉砕（分級ロータ； 15000rpm )して平均粒子径 2.5 μ mに微粉ィ匕したものを用いた。
[0064] 実施例 8で得た CP/LA/CCSSを 63 μ mの篩 、を用いてエアージェットシーブし未コ 一ティング粒子を除きその後、篩いを用いて 250 m以上の凝集粒子を除き、得られ た CP/LA/CCSSの 20g及び ECの 2.5g (11.1重量％に相当）を内容量 50mLの 7号規格 ビンに仕込み、ボルテックスミキサー（Automatic Lab-mixer, HM-10; Iuchi Co.製） で一分間混合し、コーティングし粒子（以下、 CP/LA/CCSS/ECと称することがある） を得た。この時点の CP/LA/CCSS/ECを PIとする。顕微鏡観察により ECが効率よく コーティングされて 、たことを確認した。
[0065] 得られた CP/LA/CCSS/ECの 2.5gをサンプリングし、さらに ECを 1.28g (6.0%に相 当に相当）を仕込み、同様の操作をしてさらに ECコーティング量を増カロさせた。この 時点で得られた CP/LA/CCSS/ECを P2とする。さらに、 3gのサンプリング後、同様の 操作で 1.28gの ECをコーティング (6.5重量％に相当）した。この時点で得られた CP/L A/CCSS/ECを P3とする。
[0066] サンプリングした検体 P1〜P3は 355 μ mの篩いでわずかに認められるェチルセル口 ース単独の凝集粒子を除き、 CCSS含量を定量 (363nm)してコーティング含量を求め た。得られた 3検体のェチルセルロースコーティング量はそれぞれ、 10.7、 16.4、 21.9 重量％であった。
[0067] P1〜P3を、各々、 1重量％の軟質無水ケィ酸 (Aerosil#200、 日本ァエロジル社製） を混合した後、 40°Cで 3時間続いて 60°Cで 3時間加熱しキュアリングした。すなわち、 製剤をサンプル瓶にとり、ァエロジルをくわえて、手で振り混ぜて混合した。装置はミ 二ジェットオーブンで 40°Cに加温し、約 5分毎にサンプルを振り混ぜることを 5回繰り返 して製剤間の付着を防止しその後静置した。続いて 60°Cで 3時間同様にキュアリング した。加熱終了後、サンプルを手で振りながら冷却 (付着防止のため）した。その後、 63 μ mの篩 、を備えたエアージェット（Alpine 200LS)でエアーシーブして軽質無水 ケィ酸を除いた。得られた製剤を、日本薬局方第 2法 (パドル法、 lOOrpm)の溶出試 験に供した。溶出試験液には蒸留水 900mLを使用した。薬効成分である CCSSの濃 度は吸光度 (363nm)から求めた。溶出試験結果を図 3に示した。コーティング量が増 加するに伴って CCSSの溶出速度が減少した。このことから、コーティング量の変更に よって溶出速度を制御可能であることが示された。
産業上の利用可能性
[0068] 本発明は医薬をはじめ、食品、農薬、飼料、化学などのコーティング粒子を扱う分 野で利用可能である。例えば、薬物のレアリング、持続性製剤、苦味マスキング製剤 などである。
図面の簡単な説明
[0069] [図 1]図 1は、代表的な二軸連続混練機 (KRC-S1、栗本鐡ェ所製)の側面断面図で ある。
[図 2]図 2は、代表的な二軸連続混練機 (KRC-S1、栗本鐡ェ所製)の正面断面図で ある。断面位置はパドルの位置である。
[図 3]図 3は試験例 1の溶出試験結果を示すグラフである。縦軸は CCSS溶出量を表し 、横軸は溶出時間を表す。
符号の説明
[0070] 1 排出スクリュー
2 パドル
3 温度制御用空間
4 ケーシング
5 供給スクリュー
6 原料供給口
7 製剤排出口

Claims

請求の範囲
[1] 核粒子及び乾式バインダーを含有する原料を二軸混練機にて混練することを特徴と する乾式バインダー粒子の製造方法。
[2] 乾式バインダーが流動層式ジェットミルにて粉砕されて得られるものである請求項 1 に記載の製造方法。
[3] 請求項 1又は 2の製造方法により得られる乾式バインダー粒子。
[4] 請求項 3の粒子及びコ一ティング用粉末を含有する原料を二軸混練機にて混練する ことを特徴とする乾式コーティング粒子の製造方法。
[5] コーティング用粉末が流動層式ジェットミルにて粉砕されて得られるものである請求 項 4に記載の製造方法。
[6] 請求項 4又は 5の製造方法により得られる乾式コーティング粒子。
[7] 医薬製剤である請求項 6に記載の乾式コーティング粒子。
[8] コ一ティング用粉末が薬物である請求項 7に記載の乾式コ一ティング粒子。
[9] 核粒子、乾式バインダー及びコーティング用粉末を含有する原料を二軸混練機にて 混練することを特徴とする乾式コーティング粒子の製造方法。
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