WO2007043426A1 - 皮膚炎治療剤 - Google Patents

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Atsuko Naotsuka
Matsuo Kikuchi
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Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation
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Definitions

  • the present invention relates to a novel external preparation useful for treating dermatitis such as atopic dermatitis.
  • Dermatitis is an inflammatory reaction of the skin to various internal and external factors.
  • the diseases include arterial dermatitis, contact dermatitis, seborrheic dermatitis, monetary eczema, self-sensitization. Eczema and the like are included. These dermatitis is often accompanied by wrinkles.
  • atopic dermatitis is an intractable chronic inflammatory disease that repeats remission and exacerbation, and its onset and chronic irritation include various types of eosinophils and lymphocyte infiltration and local inflammation. It has been suggested that a late reaction involving the production of cytodynamic force-in is involved (Non-patent Documents 1 and 2).
  • atopic dermatitis For the treatment of atopic dermatitis, combined with the removal of onset and exacerbation factors and skin care, pharmacotherapy according to the symptoms is used. Recently, tacrolimus, a kind of immunosuppressant, has been used for the treatment of atopic dermatitis.
  • tacrolimus a kind of immunosuppressant
  • these existing drugs are not always satisfactory in terms of safety and side effects. For this reason, development of a therapeutic agent for high-V, dermatitis that is safe as well as effective is desired!
  • Compound [I] which is an active ingredient of the present invention, has a selective phosphodiesterase IV (PDE IV) inhibitory action and is known to be useful as a preventive or therapeutic agent for asthma and the like (Patent Documents 1 and 2). ). However, it is reported that the compound [I] is useful as a therapeutic agent for dermatitis such as atopic dermatitis.
  • PDE IV selective phosphodiesterase IV
  • Patent Document 1 European Patent No. 748805 (2nd page)
  • Patent Document 2 European Patent No. 848000 (2nd page)
  • Non-patent literature l Iwamoto et al., Leukoc. Biol., Vol. 52, ⁇ 572-578 (1992)
  • Non-patent literature 2 Frigas et al., J. Allergy Clin. Immunol., Vol. 77, pp527-537 (1 986)
  • the present invention provides a novel external preparation useful for the treatment of dermatitis such as atopic dermatitis.
  • R 1 and R 2 represent a lower alkoxy group
  • X— is an expression
  • ring A is an oxo group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a di-lower alkylaminophenyl group, a piperidino lower alkoxy group, a morpholino lower alkoxy group, a cyclo lower group.
  • the present invention also relates to the use of the compound represented by the above general formula [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof for producing a preparation for use in the treatment of external dermatitis.
  • the present invention further relates to a method for treating dermatitis, comprising applying a preparation comprising the compound represented by the above general formula [I] or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient to an affected area.
  • the therapeutic agent for external dermatitis of the present invention has an excellent effect of suppressing auricular swelling in a dermatitis model (mouse), and thus is useful for the treatment of dermatitis such as atopic dermatitis.
  • a dermatitis model mae
  • it since it has few side effects on the skin (photosensitization, cytotoxicity, etc.), it is highly safe as a therapeutic agent for external dermatitis.
  • examples of the saturated or unsaturated bicyclic nitrogen-containing heterocyclic group represented by ring A include, for example, a quinolyl group, a dihydroquinolyl group, a tetrahydroquinolyl group.
  • a quinolyl group a dihydroquinolyl group, a tetrahydroquinolyl group.
  • a tetrahydroquinolyl group or a dihydroisoquinolyl group is preferred.
  • substituent on these heterocyclic groups include oxo group, hydroxyl group, lower alkoxy group (methoxy group, etc.), di-lower alkylaminophenol group (dimethylaminophenol group, etc.), piperidino-lower group.
  • Alkoxy group (piberidinoethoxy group etc.), morpholino lower alkoxy group (morpholinoethoxy group etc.), cyclo lower alkylamino lower alkylamino group (cyclohexylaminopropylamino group etc.), pyridyl group and morpholino group force 1
  • Examples of the lower alkoxy group for R 1 and R 2 include a methoxy group and an ethoxy group, and among these, a methoxy group is preferable.
  • particularly preferred compounds include 1- [2- (1,2-dihydro-3morpholino-2-oxoquinoline-1-yl) pyridine-4-yl] -2,3- Bis (hydroxymethyl) 6,7-dimethoxynaphthalene;
  • the compound [I] which is an active ingredient of the present invention has an asymmetric carbon atom on the dihydroisoquinoline skeleton or the cyclic group A, a plurality of stereoisomers based on the asymmetric carbon atom (diastereomers) Isomers and optical isomers), but the active ingredient of the present invention includes any one of these stereoisomers or a mixture thereof.
  • the compound [I] which is an active ingredient of the present invention includes solvates such as hydrates.
  • Examples of the pharmacologically acceptable salt of the above-mentioned compound [I] include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate or hydrobromide, acetate, fumarate, oxalate, and methanesulfonate.
  • Organic acid salts such as maleate or p-toluenesulfonate.
  • the therapeutic agent for external dermatitis of the present invention is useful for the treatment of atopic dermatitis, contact dermatitis, seborrheic dermatitis, psoriasis, eczema (monetary eczema, self-sensitizing eczema, etc.) and the like. is there.
  • the compound [I] which is an active ingredient of the present invention, exhibits substantially no toxicity such as local irritation and skin photosensitization at least within the effective dose range in the treatment of external dermatitis. ! /, Compound is included.
  • a therapeutic agent for external dermatitis comprising such a compound of the present invention Is also useful in terms of safety.
  • the above compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be obtained by a known method (for example, the method described in European Patent No. 748805 or European Patent No. 848000: see the following reaction scheme).
  • Ra is a protecting group for a carboxyl group
  • Y represents a halogen atom, and other symbols have the same meaning as described above.
  • ring A is represented by the following formula:
  • oz represents a protected hydroxyl group
  • the reaction product is reduced with sodium borohydride or the like, the product is subjected to hydroxyl protecting group (for example, tert — It can be produced by removing a butyldimethylsilyl group or the like.
  • optically active tetrahydroquinoline compound [ ⁇ -a] or [III-b] is, for example, represented by the general formula [V]:
  • R represents a protecting group for an amino group
  • a CBS catalyst such as (R)-or (S) 2-methyl CBS oxazapololidine and a borohydride compound. It can be prepared by simultaneous reduction and then introducing a protecting group such as a tert-butyldimethylsilyl group into the hydroxyl group at the 4-position of the product and then removing the protecting group (R) of the amino group.
  • a protecting group such as a tert-butyldimethylsilyl group
  • Examples of the protecting group for the amino group include a benzyloxycarbonyl group.
  • the therapeutic agent for external dermatitis of the present invention includes, in addition to compound [I], which is an active ingredient, or a pharmacologically acceptable salt thereof, if desired, an absorption enhancer, a pH adjuster, a preservative, a flavoring agent, Additives for pharmaceutical preparations such as dispersants, wetting agents, stabilizers, suspending agents, surfactants and the like can be used alone or in admixture of two or more.
  • absorption accelerators include monohydric alcohols having 20 or less carbon atoms (such as ethyl alcohol, isopropyl alcohol and stearyl alcohol), pyrrolidone derivatives (such as 2-pyrrolidone and 1-methyl-2-pyrrolidone), and ureas (urea and thiourea).
  • Etc. cyclodextrin ( ⁇ -cyclodextrin etc.), menthol, 1-dodecylazacycloheptane 2-one, calcium thioglycolate, limonene and the like.
  • the content of the absorption enhancer varies depending on the dosage form, base component, etc., but is usually 0.1% by weight or more, preferably 0.3% by weight from the viewpoint of effectively exhibiting the absorption promoting action. From the viewpoint of suppressing the occurrence of side effects, which is desirable to be above, it is desirable that the content be 10% by weight or less, preferably 5% by weight or less.
  • Specific examples of the pH adjusting agent include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid, organic acids such as acetic acid, succinic acid, fumaric acid and malic acid, and metal salts of these acids.
  • the blending amount of the pH adjusting agent varies depending on the dosage form, base component and the like, but it is usually preferable to blend in the range where the pH of the preparation is 4-8.
  • preservative examples include, for example, nonoxybenzoic acid, methyl paraben, chlorobutanol, benzyl alcohol, methyl paraoxybenzoate and the like.
  • flavoring agents include, for example, menthol, rose oil, eucalyptus oil, d-camphor and the like
  • dispersants include, for example, sodium metaphosphate, potassium polyphosphate, and anhydrous key acid. Can be mentioned.
  • wetting agent examples include propylene glycol, glycerin, sorbitol, sodium lactate and sodium hyaluronate.
  • stabilizer examples include sodium bisulfite, tocopherol, ethylenediamine tetraacetic acid (EDTA). ), Citrate and the like.
  • suspending agent examples include, for example, tragacanth powder, gum arabic powder, bentonite, sodium carboxymethyl cellulose and the like.
  • surfactant examples include, for example, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, Examples include sorbitan fatty acid esters such as sorbitan sesquioleate and polyoxyl stearate.
  • the therapeutic agent for dermatitis of the present invention can be used as an external preparation for direct administration to the site of dermatitis.
  • the dosage form include ointments, creams, lotions, and liniments. , Cataplasms, plasters, patches, plasters, liquids and the like.
  • an oleaginous base a water-soluble base, an emulsion base, or a suspension base can be used as the base.
  • oleaginous bases examples include hydrocarbons (hydrocarbons having 12 to 32 carbon atoms, liquid paraffin, white petrolatum, squalene, squalane, plastibase, etc.), higher alcohols (lauryl alcohol, cetyl alcohol, stearyl alcohol, or oleyl alcohol).
  • C12-C30 aliphatic monohydric alcohol such as alcohol
  • higher fatty acids saturated or unsaturated fatty acids having 6-32 carbon atoms such as palmitic acid or stearic acid
  • higher fatty acid esters myristyl palmitate or Fatty acid esters such as stearyl stearate
  • Esters of fatty acids having 10 to 32 carbon atoms such as lanolin or carnauba wax with aliphatic monohydric alcohols having 14 to 32 carbon atoms
  • Saturation having 10 to 22 carbon atoms such as glyceryl monolaurate
  • esters of unsaturated fatty acids and glycerin or their hydrogenated products vegetable oils and animal oils.
  • water-soluble base examples include glycols (ethylene glycol, propylene glycol, polyethylene glycol, etc.) and the like.
  • the emulsion base examples include an oil-in-water base and a water-in-oil base.
  • an oil-in-water base components such as lanolin, propylene glycol, stearyl alcohol, petrolatum, silicone oil, liquid paraffin, glyceryl monostearate, polyethylene glycol and the like are added in water in the presence or absence of a surfactant.
  • examples include a base emulsified and dispersed in the phase.
  • the water-in-oil base examples include a base obtained by emulsifying and dispersing by adding water to components such as petrolatum, higher aliphatic alcohol, and liquid paraffin in the presence of a nonionic surfactant.
  • the suspending base include water-based bases in which a suspending agent such as starch, glycerin, high-viscosity carboxymethyl cellulose, or carboxybule polymer is covered with water to form a gel.
  • the dermatitis therapeutic agent of the present invention can be produced by a conventional preparation method for external use.
  • an ointment or cream is prepared by kneading, emulsifying or suspending the base material according to the dosage form.
  • the active ingredient and various additives can be added and mixed in a mixer such as a screw mixer.
  • the lotion can be used in any form of suspension type, emulsion type or solution type lotion.
  • Suspension lotion bases include gums such as gum arabic and tragacanth, cenoreloses such as methinoresenorelose and hydroxyethinoresenorelose, and mixtures of water and suspensions of clays such as bentonite. Is mentioned.
  • Examples of the base of the emulsion type lotion include a base obtained by emulsifying water and a fatty acid such as stearic acid or oleic acid, a higher alcohol such as stearyl alcohol or cetyl alcohol, and the like.
  • Examples of the base of the solution type lotion include water, alcohols such as ethanol, glycerin and propylene glycol.
  • the lotion can be produced, for example, by adding various base components to purified water, mixing and stirring, then adding and mixing the active ingredients and additives, and filtering as desired. Can do.
  • bases for liniments include vegetable oils such as olive oil, and ethanol.
  • examples thereof include alcohols such as isopropanol, or a mixture thereof with water.
  • the liniment can be produced, for example, by dissolving an active ingredient in a base and, if desired, adding a pharmaceutical additive thereto and mixing.
  • Examples of the base for the knitting agent include water-soluble polymer compounds such as polyacrylic acid, polybulal alcohol, or polybulurpyrrolidone.
  • the cataplasm can be produced, for example, by mixing an active ingredient, a base, and a desired formulation additive, and cooling after heating.
  • Examples of bases for plaster agents, notches or plasters include, for example, a support such as a non-woven fabric, an elastic material such as natural rubber or isoprene rubber, a filler such as zinc white and acid titanium, and a pen pen.
  • a tackifier such as fat, a release agent such as vinyl acetate, a softening agent such as liquid paraffin, and an anti-aging agent such as dibutylhydroxytoluene (BHT) can be used in appropriate combination.
  • the plaster, patch, plaster and the like can be produced by a conventional method such as a solution method or a hot press method.
  • Examples of the solvent for preparing the liquid preparation include water, ethanol, isopropyl alcohol, benzyl alcohol, polyethylene glycol (PEG400, etc.), propylene glycol, propylene carbonate, or a mixture thereof.
  • the liquid agent can also be used by impregnating gauze, wound covering material, and the like.
  • the amount of the active ingredient to the formulation, different forces for example by the dosage form, in the case of ointments or creams may, from 0.0025 to 5 weight 0/0, especially from 0.005 to 0. 5 weight 0/0 to Went sigma favored, 0.1 in the case of liquid preparation L ⁇ 200mgZmL, inter alia to a 0. 2 to 20 m GZmL preferred.
  • the dose of the therapeutic agent for dermatitis of the present invention may be applied to the affected area once or several times a day according to the type and degree of dermatitis.
  • lower alkyl or lower alkoxy means alkyl or alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, preferably alkyl or alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, and cyclo lower alkyl means 3 carbon atoms.
  • BALBZc male mice BALBZc AnNCrlCrlj, 5 weeks old, acclimation period 1 week, body weight 20-30 g, group: 4-6 mice, Japanese chili's riba
  • Sensitization was performed by applying 100 L of oxazolone solution (solvent: acetone) (DayO). Seven days after sensitization (Day 7) Each sample contains 1% (WZV) 0.5% (wZv) oxazolone solution (solvent: acetone or acetone Z ethanol equal volume mixture) on both sides of the right auricle The reaction was induced by applying 10 ⁇ L each (total 20 ⁇ L).
  • the thickness of the auricle was measured with a thickness gauge before and after specimen application 2 and 4 hours after specimen application.
  • 20 L of 0.5% (wZv) oxazolone solution (solvent: acetone) not containing the specimen was applied to the right ear and used as a control group.
  • Auricular swelling inhibition rate (%) [1 (average increase in auricular swelling in specimen treatment group Z average increase in auricular swelling in control group)] X 100
  • Auricular swelling inhibition rate (%) [1 (average ear swelling increase in specimen treatment group ⁇ average ear swelling increase in control group)] X 100
  • Average pinna swelling increase (Auricular thickness 24 hours after the last application of Day 9) (Auricular thickness before application of Day-7)
  • Production Example 1 (1) 1- (2 Bromo-4-pyridyl) -2, 3 Bis (methoxycarbol) -6, 7 Dimethoxynaphthalene 20. After sonicating a 200 mL solution of OOg in toluene at room temperature, 975mg of palladium acetate, 1009mg of tri-tert-butylphosphonium tetrafluoroborate, (4S) — 4 -— (tert-butyldimethylsilyloxy) — 1, 2, 3, 4--tetrahydroquinoline 13.72g and sodium tert —Butoxide 6.26 g was added, and after purging with nitrogen, the mixture was stirred at 100 ° C. for 4 hours.
  • the aqueous layer was extracted with 212 mL of ethyl acetate, and the organic layers were combined, washed with 20% brine (212 g), dried over anhydrous magnesium sulfate (10.6 g), and concentrated under reduced pressure.
  • the therapeutic agent for external dermatitis of the present invention exhibits an excellent ear swelling suppression effect in dermatitis models, it is useful for the treatment of dermatitis such as atopic dermatitis and contact dermatitis.

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Description

明 細 書
皮膚炎治療剤
技術分野
[0001] 本発明は、アトピー性皮膚炎等の皮膚炎治療に有用な新規外用剤に関する。
背景技術
[0002] 皮膚炎は種々の内的，外的要因に対する皮膚の炎症反応であり、当該疾患にはァ トビー性皮膚炎、接触性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、自家感作性湿疹等 が包含される。これら皮膚炎は、多くの場合、搔痒を伴う。また、これらのうち、アトピ 一性皮膚炎は寛解と増悪を繰り返す難治性の慢性炎症性疾患であり、その発症及 び慢性ィ匕には、好酸球やリンパ球浸潤および炎症局所における各種のサイト力イン の産生を伴う遅発型反応の関与が示唆されている（非特許文献 1及び 2)。
アトピー性皮膚炎の治療には、発症 '増悪因子の除去やスキンケアと併せて、症状 に応じた薬物療法が用いられる力 炎症に対しては主としてステロイド外用剤が使用 されている。また、最近では、免疫抑制剤の一種であるタクロリムスがアトピー性皮膚 炎治療に使用されている。しかしながら、これら既存の薬剤は、安全性及び副作用の 点から、必ずしも満足のいくものではない。このため、有効性のみならず安全性の高 V、皮膚炎治療剤の開発が望まれて!、る。
本発明の有効成分である化合物 [I]は、選択的ホスホジエステラーゼ IV (PDE IV )阻害作用を有し、喘息等の予防'治療剤として有用であることは知られている (特許 文献 1及び 2)。しかしながら、該化合物 [I]がアトピー性皮膚炎等の皮膚炎治療剤と して有用であることにつ ヽては報告されて ヽな 、。
[0003] 特許文献 1：欧州特許第 748805号 (第 2頁）
特許文献 2：欧州特許第 848000号 (第 2頁）
非特許文献 l :Iwamoto ら、 Leukoc. Biol. , Vol. 52, ρρ572~ 578 (1992) 非特許文献 2 :Frigasら、 J. Allergy Clin. Immunol. , Vol. 77, pp527— 537 (1 986)
発明の開示 発明が解決しょうとする課題
[0004] 本発明は、アトピー性皮膚炎等の皮膚炎の治療に有用な新規外用剤を提供する。
課題を解決するための手段
[0005] 本発明は、下式 [I]
Figure imgf000004_0001
式中、 R1及び R2は低級アルコキシ基を表し、
=X—は式
Figure imgf000004_0002
て示される基または式 =N—で示される基を表し、環 Aはォキソ基、水酸基、 低級アルコキシ基、ジ低級アルキルアミノフエ二ル基、ピペリジノ低級アルコキ シ基、モルホリノ低級アルコキシ基、シクロ低級アルキルアミノ低級アルキルァ ミノ基、ピリジル基及びモルホリノ基から選ばれる 1〜4個の置換基を有する飽 和もしくは不飽和二環式含窒素複素環式基を表し、
は単結合又は二重結合を表す、
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる外用皮膚炎 治療剤に関する。
本発明は、また、外用皮膚炎治療に使用するための製剤を製造するための前記一 般式 [I]で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩の用途に関する。
本発明は、更に、前記一般式 [I]で示される化合物又はその薬理的に許容し得る 塩を有効成分とする製剤を患部に塗布することから成る皮膚炎の治療方法に関する
訂正された用紙 (規則 91) 発明の効果
[0007] 本発明の外用皮膚炎治療剤は、皮膚炎モデル (マウス）にお ヽて優れた耳介腫脹 抑制効果を示したことから、アトピー性皮膚炎等の皮膚炎治療に有用である。また、 皮膚に対する副作用（光感作性、細胞毒性等)も少ないことから、外用皮膚炎治療剤 として、安全性が高 、と ヽぅ特徴をも具備するものである。
発明を実施するための最良の形態
[0008] 本発明の有効成分である化合物 [I]において、環 Aで示される飽和もしくは不飽和 二環式含窒素複素環式基としては、例えば、キノリル基、ジヒドロキノリル基、テトラヒド 口キノリル基、イソキノリル基、ジヒドロイソキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、フタラ ジニル基又はジヒドロフタラジニル基等があげられる。このうち、テトラヒドロキノリル基 又はジヒドロイソキノリル基が好まし 、。これら複素環式基上の置換基の具体例として は、ォキソ基、水酸基、低級アルコキシ基 (メトキシ基等）、ジ低級アルキルアミノフエ -ル基 (ジメチルァミノフエ-ル基等）、ピペリジノ低級アルコキシ基 (ピベリジノエトキ シ基等）、モルホリノ低級アルコキシ基 (モルホリノエトキシ基等）、シクロ低級アルキル ァミノ低級アルキルアミノ基 (シクロへキシルァミノプロピルアミノ基等）、ピリジル基及 びモルホリノ基力 選ばれる 1乃至 4個の基が挙げられる。
R1及び R2における低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基又はエトキシ基等 があげられ、このうち、メトキシ基が好ましい。
本発明の有効成分である化合物 [I]のうち、好ましい化合物の具体例としては、 R1 及び R2がメトキシ基であり、 =X—が式：
Figure imgf000005_0001
で示される基である化合物があげられる。
他の好ましい化合物 [I]としては、 R1及び R2力メトキシ基であり、 =X—が式： =N— で示される基である化合物があげられる。
本発明の有効成分である化合物 [I]のうち、より好ましい化合物としては、環 Aが式
Figure imgf000006_0001
で示される基である化合物があげられる。
上記本発明に係る有効成分のうち、とりわけ好ましいィ匕合物としては、 1— [2— (1, 2 -ジヒドロ 3 モルホリノ 2 ォキソキノリン一 1 ィル）ピリジン一 4 ィル]― 2, 3—ビス（ヒドロキシメチル） 6, 7—ジメトキシナフタレン；
1— [ 2— [ 1 , 2 ジヒドロ一 5— ( 2 ピベリジノエトキシ） 1 ォキソイソキノリン一 2 —ィル]ピリジン— 4—ィル]—2, 3 ビス（ヒドロキシメチル）—6, 7 ジメトキシナフタ レン；
1— [ 2— [ 1 , 2 ジヒドロ一 5— ( 2 モルホリノエトキシ） 1 ォキソイソキノリン一 2 —ィル]ピリジン— 4—ィル]—2, 3 ビス（ヒドロキシメチル）—6, 7 ジメトキシナフタ レン；
1— [2— [1, 2 ジヒドロ一 3—ォキソイソキノリン一 2 ィル]ピリジン一 4 ィル] 2 , 3—ビス（ヒドロキシメチル） 6, 7—ジメトキシナフタレン；
1— [2— (4 ヒドロキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 1—ィル）ピリジン一 4— ィル] 2, 3 ビス（ヒドロキシメチル） 6, 7 ジメトキシナフタレン；
1— [2— [ (4S)— 4 ヒドロキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 1—ィル]ピリジ ン一 4—ィル]—2, 3 ビス（ヒドロキシメチル） 6, 7 ジメトキシナフタレン；
1— [2— [ (4R)— 4 ヒドロキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 1—ィル]ピリジ ン一 4—ィル]—2, 3 ビス（ヒドロキシメチル） 6, 7 ジメトキシナフタレン； 1— [2— [1, 2 ジヒドロ— 4— [3 - (シクロへキシルァミノ）プロピルァミノ]— 2—ォ キソキノリン一 1—ィル]ピリジン一 4—ィル]—2, 3 ビス（ヒドロキシメチル） 6, 7- ジメトキシナフタレン；
1— [2— [4— (ジメチルァミノフエ-ル）フタラジン一 1 (2H)オン一 2—ィル]ピリジン
—4—ィル]—2, 3 ビス（ヒドロキシメチル） 6, 7 ジメトキシナフタレン；
1— [2— [6, 7 ジメトキシ一 4— (3 ピリジル）フタラジン一 1 (2H)オン一 2—ィル] ピリジン一 4—ィル]—2, 3 ビス（ヒドロキシメチル） 6, 7 ジメトキシナフタレン；及 び
(3S) 1 [2— [4 （ジメチルァミノフエ-ル）フタラジン 1 (2H)オン 2 ィル] ピリジン一 4—ィル]—3, 4—ジヒドロ一 3—ヒドロキシメチル一 6, 7—ジメトキシィソキ ノリン；
力 選ばれる化合物もしくはその薬理的に許容し得る塩があげられる。
[0011] 本発明の有効成分である化合物 [I]は、そのジヒドロイソキノリン骨格上もしくは環式 基 A上に不斉炭素原子を有する場合、当該不斉炭素原子に基づく複数の立体異性 体 (ジァステレオマー異性体、光学異性体)として存在しうるが、本発明の有効成分に は、これらのうちのいずれか 1個の立体異性体またはその混合物のいずれもが包含さ れる。
更に、本発明の有効成分である化合物 [I]には、水和物等の溶媒和物が包含され る。
上記化合物 [I]の薬理的に許容し得る塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩又は臭 化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シユウ酸塩、メタンスルホン酸塩 、マレイン酸塩又は p トルエンスルホン酸塩の如き有機酸塩があげられる。
[0012] 本発明の外用皮膚炎治療剤は、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、脂漏性皮膚炎 、乾癬、湿疹 (貨幣状湿疹、自家感作性湿疹など)等の治療に有用である。
また、本発明の有効成分である化合物 [I]には、少なくとも外用皮膚炎治療におけ る有効投与量の範囲においては、局所刺激性、皮膚光感作性等の毒性を実質的に 示さな!/、化合物が包含される。このような本発明化合物からなる外用皮膚炎治療剤 は安全性の面からも有用である。
上記化合物 [I]又はその薬理的に許容し得る塩は、既知の方法 (例えば、欧州特 許第 748805号または欧州特許第 848000号記載の方法：下記反応スキーム参照) により得ることができる。
化合物 [I]
Figure imgf000008_0001
上記反応スキーム中、 Raはカルボキシル基の保護基、 =X—は式： =N—また は式：
Figure imgf000008_0002
(Rbはカルボキシル基の保護基）
で示される基を表し、 Yはハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有 する。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、低級アルキル基などがあげられる。 本発明の有効成分である化合物 [I]のうち、環 Aが下記式：
Figure imgf000008_0003
で示される基である化合物は 例えば T 己式
Figure imgf000008_0004
式中、 ozは保護された水酸基を表す、 で示される光学活性テトラヒドロキノリンィ匕合物とィ匕合物 [Π]とを縮合させ、該反応生 成物を水素化ホウ素ナトリウム等で還元後、生成物から水酸基の保護基 (例えば tert —プチルジメチルシリル基等）を除去することにより製することができる。
上記光学活性テトラヒドロキノリンィ匕合物 [ΠΙ— a]又は [III— b]は、例えば、一般式 [V] :
Figure imgf000009_0001
式中、 Rはァミノ基の保護基を表す、
で示される 4—ォキソテトラヒドロキノリンィ匕合物を (R)—もしくは（S) 2—メチル C BS ォキサザポロリジンの如き CBS触媒及び水素化ホウ素類ィ匕合物の存在下で不 斉還元し、次いで、生成物の 4位水酸基に tert—ブチルジメチルシリル基等の保護 基を導入した後、ァミノ基の保護基 (R)を除去することにより製することができる。アミ ノ基の保護基としては、例えば、ベンジルォキシカルボニル基などがあげられる。 本発明の外用皮膚炎治療剤には、有効成分である化合物 [I]又はその薬理的に許 容し得る塩に加えて、所望により、吸収促進剤、 pH調整剤、保存剤、着香料、分散 剤、湿潤剤、安定剤、懸濁剤、界面活性剤等の医薬製剤用添加剤を単独もしくは 2 種以上を混合して配合することができる。
吸収促進剤としては、例えば、炭素数 20以下の 1価アルコール (エチルアルコール 、イソプロピルアルコール、ステアリルアルコール等）、ピロリドン誘導体（2—ピロリドン 、 1ーメチルー 2—ピロリドン等）、尿素類 (尿素、チォ尿素等）、シクロデキストリン（α —シクロデキストリン等）、メントール、 1—ドデシルァザシクロヘプタン 2—オン、チォ グリコール酸カルシウム、リモネン等が挙げられる。該吸収促進剤の含有量は、剤型 や基剤成分等によって異なるが、通常、吸収促進作用を効果的に発現させる観点か らは、 0. 1重量％以上、好ましくは 0. 3重量％以上とすることが望ましぐ副作用発現 抑制の観点からは、 10重量％以下、好ましくは 5重量％以下とすることが望ましい。 pH調整剤の具体例としては、例えば、塩酸、硫酸又はリン酸等の無機酸、酢酸、コ ハク酸、フマル酸又はリンゴ酸等の有機酸或いはこれら酸の金属塩等が挙げられる。 該 pH調整剤の配合量は、剤型や基剤成分等により異なるが、通常、製剤の pHが 4 〜8となるような範囲で配合するのが好ま U、。
保存剤の具体例としては、例えば、ノ ォキシ安息香酸、メチルパラベン、クロロブ タノール、ベンジルアルコール、パラォキシ安息香酸メチル等が挙げられる。
着香料の具体例としては、例えば、メントール、ローズ油、ユーカリ油、 d—カンフル 等が挙げられ、また分散剤の具体例としては、例えば、メタリン酸ナトリウム、ポリリン 酸カリウム、無水ケィ酸等が挙げられる。
湿潤剤の具体例としては、例えば、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、 乳酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム等が挙げられ、また安定剤の具体例としては、 例えば、亜硫酸水素ナトリウム、トコフエロール、エチレンジァミン四酢酸 (EDTA)、ク ェン酸等が挙げられる。
懸濁剤の具体例としては、例えば、トラガント末、アラビアゴム末、ベントナイト、カル ボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられ、また、界面活性剤の具体例としては 、例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、セスキォレイン酸ソルビタン等のソルビタ ン脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル等が挙げられる。
本発明の皮膚炎治療剤は、皮膚炎部位への直接投与を目的とした外用剤として使 用することができ、その剤形としては、例えば、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、リニ メント剤、パップ剤、プラスター剤、パッチ剤、硬膏剤、液剤等が挙げられる。
前記剤型が軟膏剤又はクリーム剤である場合には、基剤として、油脂性基剤、水溶 性基剤、乳剤性基剤又は懸濁性基剤を用いることができる。
油脂性基剤としては、例えば、炭化水素類 (炭素数 12〜32の炭化水素、流動パラ フィン、 白色ワセリン、スクワレン、スクヮラン又はプラスチベース等）、高級アルコール (ラウリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール又はォレイルアルコ ールの如き炭素数 12〜30の脂肪族 1価アルコール等）、高級脂肪酸 (パルミチン酸 又はステアリン酸の如き炭素数 6〜32の飽和又は不飽和脂肪酸）、高級脂肪酸エス テル (パルミチン酸ミリスチル又はステアリン酸ステアリルの如き脂肪酸エステル；ラノ リン又はカルナウパロウの如き炭素数 10〜32の脂肪酸と炭素数 14〜32の脂肪族 1 価アルコールとのエステル；グリセリルモノラウリレートの如き炭素数 10〜22の飽和も しくは不飽和脂肪酸とグリセリンとのエステル又はそれらの水素添加物等）、植物油、 動物油等が挙げられる。
水溶性基剤としては、例えば、グリコール類 (エチレングリコール、プロピレングリコ ール、ポリエチレングリコール等）等が挙げられる。
乳剤性基剤としては、例えば、水中油型基剤、油中水型基剤等が挙げられる。水 中油型基剤としては、界面活性剤の存在下又は非存在下で、前記ラノリン、プロピレ ングリコール、ステアリルアルコール、ワセリン、シリコン油、流動パラフィン、グリセリル モノステアレート、ポリエチレングリコール等の成分を水相中に乳化、分散せしめた基 剤等が挙げられる。油中水型基剤としては、ワセリン、高級脂肪族アルコール、流動 パラフィン等の成分に、非イオン性界面活性剤の存在下で、水を加え、乳化、分散せ しめた基剤等が挙げられる。また、懸濁性基剤としては、水にデンプン、グリセリン、 高粘度カルボキシメチルセルロース、カルボキシビュルポリマーなどの懸濁化剤をカロ えてゲル状にした水性基剤等が挙げられる。
本発明の皮膚炎治療剤は、慣用の外用剤調製方法によって製造することができる o例えば、軟膏剤又はクリーム剤は、それぞれの剤型に応じて基剤の原料を混練、乳 化又は懸濁せしめて基剤を調製した後、有効成分及び各種添加剤を加え、スクリュ 一ミキサー等の混合機中で混合することにより製造することができる。
ローション剤は、懸濁型、乳剤型もしくは溶液型ローション剤のいずれの剤形でも使 用することができる。懸濁型ローションの基剤としては、アラビアゴム、トラガントゴム等 のゴム類、メチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレセノレロース等のセノレロース類、ベント ナイト等の粘土類の懸濁剤と水の混合物等が挙げられる。乳剤型ローションの基剤と しては、水とステアリン酸又はォレイン酸等の脂肪酸、ステアリルアルコール又はセチ ルアルコールの如き高級アルコール等の油性物質を乳化させた基剤等が挙げられる
。溶液型ローションの基剤としては、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール 等のアルコール等が挙げられる。該ローション剤は、例えば、精製水に種々の基剤 成分を添加して混合、攪拌した後、有効成分及び添加剤を加えて混合し、所望に応 じて濾過を行なうことにより、製造することができる。
リニメント剤のための基剤としては、例えば、ォリーブ油等の植物油類、エタノールも しくはイソプロパノール等のアルコール類、或 、はそれらと水との混合物等が挙げら れる。該リニメント剤は、例えば、基剤に有効成分を溶解し、所望により、これに製剤 用添加物を加えて混合することにより、製造することができる。
ノップ剤のための基剤としては、例えば、ポリアクリル酸、ポリビュルアルコールもし くはポリビュルピロリドン等の水溶性高分子化合物等が挙げられる。該パップ剤は、 例えば、有効成分、基剤及び所望の製剤用添加物を混合し、加熱後冷却すること〖こ より、製造することができる。
プラスター剤、ノツチ剤又は硬膏剤のための基剤としては、例えば、不織布等の支 持体、天然ゴム又はイソプレンゴム等の弾性体、亜鉛華、酸ィ匕チタン等の充填剤、テ ルペン榭脂等の粘着付与剤、酢酸ビニル等の剥離処理剤、流動パラフィン等の軟化 剤、ジブチルヒドロキシトルエン (BHT)等の老化防止剤等を適宜組合わせて使用す ることができる。該プラスター剤、パッチ剤、硬膏剤等は、溶液法や熱圧法などの常 法により製造することができる。
液剤調製のための溶媒としては、例えば、水、エタノール、イソプロピルアルコール 、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール（PEG400等）、プロピレングリコール 、プロピレンカーボネート又はこれらの混合物等があげられる。また、該液剤は、ガー ゼ、創面被覆材等に含浸させて使用することもできる。
[0017] 上記製剤中への有効成分の配合量は、剤形によっても異なる力 例えば、軟膏剤 もしくはクリーム剤の場合には、 0. 0025〜5重量0 /0、とりわけ 0. 005〜0. 5重量0 /0と するのが好ましぐまた、液剤の場合には 0. l〜200mgZmL、とりわけ 0. 2〜20m gZmLとするのが好ましい。本発明の皮膚炎治療剤の投与量は、皮膚炎の種類や 程度等に応じて、上記製剤の適量を 1日当り 1回〜数回、患部へ塗布すればよい。 本願明細書にぉ 、て、低級アルキル又は低級アルコキシとは炭素数 1〜6のアルキ ルまたはアルコキシ、好ましくは炭素数 1〜4のアルキル又はアルコキシを意味し、シ クロ低級アルキルとは炭素数 3〜8のシクロアルキル、好ましくは炭素数 3〜6のシクロ アルキルを意味する。
実施例
[0018] 以下、実験例等により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実験例等に 限定されるものではない。
実験例
(1)接触性皮膚炎モデルにおける検体の効果
(試験方法）
BALBZc雄性マウス（BALBZc AnNCrlCrlj、 5週齢、馴化期間 1週間、体重 2 0〜30g、一群： 4〜6匹、日本チヤ一ルス'リバ一）の腹部を剪毛し、 0. 5% (w/v) ォキサゾロン溶液 (溶媒:アセトン)を 100 L塗布することにより感作した (DayO)。感 作後 7日目（Day7)に各検体を 1% (WZV)含有する 0. 5% (wZv)ォキサゾロン溶 液 (溶媒:アセトンまたはアセトン Zエタノールの等量混液)を右耳介の両側面に 10 μ Lずつ (計 20 μ L)塗布することにより反応を惹起させた。検体塗布前と検体塗布 2 4時間後に耳介の厚さをシックネスゲージで測定した。尚、感作マウスに検体を含有 しない 0. 5% (wZv)ォキサゾロン溶液 (溶媒:アセトン） 20 Lを右耳介に塗布し対 照群とした。
(検 体）
本実験例に使用した検体を下記第 1〜 3表に示す。
第 l表
Figure imgf000014_0001
* ：塩酸塩 //:/ O ίε66ϊε900ί1£ 9εさ/ -0οίAV ε_·
〔0置
Figure imgf000015_0001
[0021]
Figure imgf000016_0001
化合物番号 R 1 R2 環 A
(11) CH30- CH,0-
Figure imgf000016_0002
[0022] (結 果）
各検体の効果は、下式で算出される耳介腫脹抑制率 (％)に基づいて評価した。そ の結果は下記第 2表に示す通りである。
耳介腫脹抑制率(％) =〔1 （検体処置群の平均耳介腫脹増加分 Z対照群の平均 耳介腫脹増加分)〕 X 100
注)平均耳介腫脹増加分 = Day7の塗布 24時間後の耳介の厚さ Day7の塗布前 の耳介の厚さ
[0023] (2)ハプテン抗原反復塗布皮膚炎モデルにおける検体の効果
試験方法：
0& 7に：6八1^70雄性マゥス（8八1^70 AnNCrlCrlj、 5週齢、馴化期間 1週間 、体重 20〜30g、一群 4〜6匹、日本チヤ一ルス'リバ一）の右耳介の両側面に 0. 5 % (w/v)ォキサゾロン溶液 (溶媒：アセトン）を 10 μ Lずつ塗布することにより感作し た（Day— 7)。感作後 7日目（DayO)、 9日目（Day2)、 11日目（Day4)、 14日目（D ay7)及び 16日目（Day9)の各時点で、右耳介の両側面に各検体を 1% (wZv)含 む 0. 5% (wZv)ォキサゾロン溶液 (溶媒：アセトンあるいはアセトン Zエタノールの 等量混液)を右耳介の両側面に 10 μ Lずつ (計 20 μ L)塗布した。検体化合物溶液 又はけん濁液の耳介塗布前にシックネスゲージにより耳介の厚さを測定した。最終 日（Day9)においては、検体塗布 24時間後に耳介の厚さを測定した。尚、対照群と して感作マウスに検体を含有しな 、0. 5% (w/v)ォキサゾロン溶液 (溶媒：アセトン) 20 μ Lを右耳介に塗布した。
検 体：
前記第 1〜3表記載の化合物を使用した。
結 果：
各検体の効果は、下式で算出される耳介腫脹抑制率 (％)に基づいて評価した。そ の結果は第 4表に示す通りである。
耳介腫脹抑制率(％) =〔1 （検体処置群の平均耳介腫脹増加分 Ζ対照群の平均 耳介腫脹増加分)〕 X 100
注)平均耳介腫脹増加分 = (Day9の最終塗布 24時間後の耳介の厚さ） (Day- 7 の塗布前の耳介の厚さ）
[0024] 第 4表
Figure imgf000017_0001
[0025] 製造例 1 (1) 1— (2 ブロモ—4 ピリジル）—2, 3 ビス（メトキシカルボ-ル）— 6, 7 ジメト キシナフタレン 20. OOgのトルエン 200mL溶液を減圧下で超音波処理した後、これ に室温で酢酸パラジウム 975mg、トリー tert ブチルホスホ-ゥム テトラフルォロボ ラー卜 1009mg、（4S)— 4— (tert—ブチルジメチルシリルォキシ）— 1, 2, 3, 4—テ トラヒドロキノリン 13. 72gおよびナトリウム tert—ブトキシド 6. 26gをカ卩え、窒素置換 後、 100°Cで 4時間攪拌した。放冷後、反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液 100 mL、水 lOOmLおよび酢酸ェチル lOOmLをカ卩え、該混合液をセライトでろ過した。 セライトを酢酸ェチル lOOmLで洗浄後、有機層を分離した。該有機層を 20%食塩 水 lOOgで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（n—へキサン：酢酸ェチル = 5： 1〜4： 1)で精製するこ とにより、 1 [2—[ (43)—4ー 6 ーブチルジメチルシリルォキシ）ー1, 2, 3, 4 テトラヒドロキノリン一 1—ィル]—4 ピリジル]—2, 3 ビス（メトキシカルボ-ル） 6 , 7 ジメトキシナフタレン 22. 3 lg (収率： 80%)を得た。
MS (APCI) m/z： 643 [M +H] +
[ α ] 28=—62° (メタノール、 c= l)
D
(2)上記（1)で得られたィ匕合物 21. 21gのテトラヒドロフラン 212mL溶液に室温で水 素化ホウ素ナトリウム 8. 74gを加えた後、 60°Cでメタノール 16. 9mLを 2時間かけて 滴下した。更に該反応液に同温で水素化ホウ素ナトリウム 8. 74gをカ卩え、メタノール 16. 9mLを 2時間かけて滴下した。放冷後、反応液に 20%食塩水 212gを加え、酢 酸ェチル 212mLで抽出した。水層を酢酸ェチル 212mLで抽出し、有機層を合わせ て 20%食塩水 212gで洗浄し、無水硫酸マグネシウム 10. 6gで乾燥後、減圧濃縮し た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒; n—へキサン Z酢酸ェ チル = lZl〜2Zl)で精製することにより、 1一 [2 [ (4S) 一 4一 （tert プチルジ メチルシリルォキシ）一1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 1—ィル]—4 ピリジル]― 2, 3 ビス（ヒドロキシメチル） 6, 7 ジメトキシナフタレン 17. 86g (収率： 92%)を 得た。
MS (APCI) m/z： 587 [M +H] +
[ α ] 28 = - 77° (メタノール、 c= l) [0027] (3)上記（2)で得られた化合物 17. OOgに水浴中で酢酸 8. 3mLと 1Mテトラブチル アンモ-ゥムフルオリド一テトラヒドロフラン溶液 289mLを加え、室温で 4時間攪拌し た。反応液に更に室温で 1Mテトラプチルアンモ -ゥムフルオリドーテトラヒドロフラン 溶液 145mLを加え、同温で 2時間攪拌した。反応液に 6%炭酸水素ナトリウム水溶 液と 25%食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (溶媒;クロ口ホルム Zメタノール = 99Zl〜96Z4)で精製することにより、 1— [ 2— [ (4S)— 4 ヒドロキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 1—ィル]—4 ピリジ ル] 2, 3 ビス（ヒドロキシメチル）—6, 7 ジメトキシナフタレンの 10. 4g (収率： 7 2%)を粗生成物として得た。該化合物 10. 2gのエタノール 30. 6mL溶液に 40°Cで 水 10. 6mLをカ卩えた。結晶析出後、水 306mLをカ卩え、冷却した。析出晶をろ取して 水 20. 6mLで洗浄後、室温で減圧乾燥することにより、 1 [2— [ (4S)— 4ーヒドロ キシ 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリンー1ーィル ]ー4 ピリジル ]—2, 3 ビス（ヒド 口キシメチル） 6, 7 ジメトキシナフタレン 8. 66g (収率： 85%、光学純度： 99. 9% ee)を結晶として得た。
MS (APCI) m/z： 493 [M +H] +
[ α ] 22=— 92. 2° (メタノール、 c = l)
D
[0028] 製造例 2
対応原料化合物を製造例 1と同様に処理することにより、 1 [2— [ (4R)— 4ーヒド ロキシ 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリンー1ーィル ]ー4 ピリジル ]—2, 3 ビス（ヒ ドロキシメチル） 6, 7—ジメトキシナフタレンを得た。
[0029] 参考例
(1) 25°Cで 2, 3 ジヒドロ一 4 キノロン 5. 04gをテトラヒドロフラン 20mLに溶解し、 該溶液に氷冷下べンジルォキシカルボ-ルクロリド 5. 6mL、水 15mL及び炭酸カリ ゥム 4. 73gをカ卩え、該混合物を 25°Cで 24時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルをカロ え、有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を濃縮し、残 渣を加熱下でイソプロピルアルコール 35mLに溶解した。該溶液を徐冷し、析出晶を 氷冷下でろ取した。得られた結晶を冷イソプロピルアルコール 25mLで洗浄後、 50 °Cで 16時間乾燥することにより、 1一べンジルォキシカルボ-ルー 2, 3 ジヒドロー 4 —キノロン 8. 98g (収率 93%)を得た c
MS (APCI) m/z： 282 [M +H] +
IR (ATR) v = 1708, 1683cm"1
[0030] (2) (R)—2—メチル CBS—ォキサザボロリジン溶液 1. OmL及びテトラヒドロフラン 5mLの混合物に 25°Cで 1. 0Mボラン.テトラヒドロフラン錯体 1. 4mLを滴下し、同温 で 15分間撹拌した。該反応液に上記（1)で得られたィ匕合物 281mgのテトラヒドロフラ ン 7mL溶液を 5分間かけて滴下した。反応液にメタノール lmLを滴下後、減圧濃縮 し、残渣にジクロロメタン 1 OmL及びフタル酸塩緩衝液 1 OmL (pH4. 0)を加えた。該 混合物から水層を除去した後、水を加えた。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム で乾燥後、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (溶媒;へキサン Z酢酸ェチル = 2 : 1)にて精製することにより、（4S)— 1一べンジ ルォキシカルボ-ルー 4ーヒドロキシ 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリン 283mg (収率 ：定量的、光学純度： 97%ee)を得た。
MS (APCI) m/z： 301 [M + H] +
IR (ATR) v = 3417, 1686cm"1
[0031] (3)前記（2)で得られた化合物 28. 33gのジメチルホルムアミド 424mL溶液に室温 でイミダゾール 40. 85gおよび tert—ブチルジメチルシリルクロリド 45. 22gを加え、 同温で 1時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣に酢酸ェチル 280mLと水 140mLを 加えて洗浄した。有機層を 10%クェン酸水溶液 140mL、 3%炭酸水素ナトリウム水 溶液 140mLおよび 20%食塩水 57mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過した。ろ液を減圧濃縮することにより、（4S)— 1 ベンジルォキシカルボ二ルー 4 tert—ブチルジメチルシリルォキシ 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリン 39. 28g (収 率： 98. 8%)を得た。
[0032] (4)上記（3)で得られた化合物 39. 28gのエタノール 393mL溶液に窒素雰囲気下 パラジウム炭素 1. 96gを加えた後、水素雰囲気下で 4時間撹拌した。反応液をろ過 し、ろ液を濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒; n—へ キサン Z酢酸ェチル =30Zl〜20Zl)にて精製することにより、 (4S)—4— tert— ブチルジメチルシリルォキシ 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリン 14. 82g (収率： 56. 9
%、光学純度： 98. 8%ee)を得た。
[ α ] 28=— 128. 6° (メタノーノレ、 c = l . 10)
D
産業上の利用可能性
本発明の外用皮膚炎治療剤は、皮膚炎モデルにぉ 、て優れた耳介腫脹抑制効果 を示すことから、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎等の皮膚炎治療に有用である。

Claims

請求の範囲
[1] 下式 [I]
Figure imgf000022_0001
式中、 R1及び R2は低級アルコキシ基を表し、 =X—は式：
Figure imgf000022_0002
で示される基または式： =N—で示される基を表し、環 Aは水酸基、ォキソ基、 低級アルコキシ基、ジ低級アルキルアミノフエ-ル基、ピペリジノ低級アルコキ シ基、モルホリノ低級アルコキシ基、シクロ低級アルキルアミノ低級アルキルァ ミノ基、ピリジル基及びモルホリノ基力 選ばれる 1〜4個の置換基を有する飽 和もしくは不飽和二環式含窒素複素環式基を表し、
は単結合又は二重結合を表す、
で示されるピリジンィ匕合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる外 用皮膚炎治療剤。
[2] 飽和もしくは不飽和二環式含窒素複素環式基がキノリル基、ジヒドロキノリル基、テ トラヒドロキノリル基、イソキノリル基、ジヒドロイソキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、 フタラジュル基又はジヒドロフタラジニル基である請求の範囲第 1項記載の外用皮膚 炎治療剤。
[3] R1及び R2力 Sメトキシ基であり、 =X—が式：
Figure imgf000022_0003
で示される基である請求の範囲第 1項記載の外用皮膚炎治療剤。
[4] R1及び R2がメトキシ基であり、 =X—が式： =N で示される基である請求の範囲 第 1項記載の外用皮膚炎治療剤。
[5] 環 Aが式：
Figure imgf000023_0001
で示される基である請求の範囲第 1項記載の外用皮膚炎治療剤。
1— [2— ( 1 , 2 ジヒドロ 3 モルホリノ一 2 -ォキソキノリン一 1—ィル）ピリジン 4 ィル] 2, 3 ビス（ヒドロキシメチル） 6, 7 ジメトキシナフタレン；
1— [ 2— [ 1 , 2 ジヒドロ一 5— ( 2 ピベリジノエトキシ） 1 ォキソイソキノリン一 2 —ィル]ピリジン— 4—ィル]—2, 3 ビス（ヒドロキシメチル）—6, 7 ジメトキシナフタ レン；
1— [ 2— [ 1 , 2 ジヒドロ一 5— ( 2 モルホリノエトキシ） 1 ォキソイソキノリン一 2 —ィル]ピリジン— 4—ィル]—2, 3 ビス（ヒドロキシメチル）—6, 7 ジメトキシナフタ レン；
1— [2— [1, 2 ジヒドロ一 3—ォキソイソキノリン一 2 ィル]ピリジン一 4 ィル] 2 , 3—ビス（ヒドロキシメチル） 6, 7—ジメトキシナフタレン；
1— [2— (4 ヒドロキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 1—ィル）ピリジン一 4— ィル] 2, 3 ビス（ヒドロキシメチル） 6, 7 ジメトキシナフタレン； 1 - [2- - [ (4S) 4ーヒドロキシー 1, 2, 3, 4-ーテトラヒドロキノリン 1 - -ィル]ピリジ ン- -4- -ィル]― 2, 3 ビス（ヒドロキシメチル) 6, 7 ジメトキシナフタレン；
1 - [2- - [ (4R) 4ーヒドロキシー 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリン 1 - -ィル]ピリジ ン- -4- -ィル]― 2, 3 ビス（ヒドロキシメチル) 6, 7 ジメトキシナフタレン；
1 - [2- — [1, 2- -ジヒドロ 4 [3 （シクロへキシルァミノ）プロピルアミ ：ノ ]ー2—ォ キソキノリン一 1—ィル]ピリジン一 4—ィル」 2, 3 ビス（ヒドロキシメチル） 6, 7- ジメトキシナフタレン；
1— [2— [4— (ジメチルァミノフエ-ル）フタラジン一 1 (2H)オン一 2—ィル]ピリジン
—4—ィル]—2, 3 ビス（ヒドロキシメチル） 6, 7 ジメトキシナフタレン；
1— [2— [6, 7 ジメトキシ一 4— (3 ピリジル）フタラジン一 1 (2H)オン一 2—ィル] ピリジン一 4—ィル]—2, 3 ビス（ヒドロキシメチル） 6, 7 ジメトキシナフタレン；及 び
(3S) 1 [2— [4 （ジメチルァミノフエ-ル）フタラジン 1 (2H)オン 2 ィル] ピリジン一 4—ィル]—3, 4—ジヒドロ一 3—ヒドロキシメチル一 6, 7—ジメトキシィソキ ノリン
力 選ばれる化合物もしくはその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる外用皮 膚炎治療剤。
[7] アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、乾癬または湿疹の治療剤であ る請求の範囲第 1項記載の外用皮膚炎治療剤。
[8] 外用皮膚炎治療に使用するための製剤を製造するための請求の範囲第 1項記載 の一般式 [I]で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩の用途。
[9] 請求の範囲第 1項記載の一般式 [I]で示される化合物又はその薬理的に許容し得 る塩を有効成分とする製剤を患部に塗布することから成る皮膚炎の治療方法。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012133492A1 (ja) 2011-03-31 2012-10-04 マルホ株式会社 製剤安定性に優れた軟膏剤
WO2013002196A1 (ja) 2011-06-28 2013-01-03 田辺三菱製薬株式会社 新規医薬組成物
WO2013027835A1 (ja) 2011-08-25 2013-02-28 田辺三菱製薬株式会社 光学活性ナフタレン化合物の製法

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2496476C1 (ru) * 2012-08-10 2013-10-27 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Уральский научно-исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ФГБУ "УрНИИДВиИ" Минздравсоцразвития России) Средство наружной терапии для больных атопическим дерматитом
US20160243238A1 (en) 2013-10-28 2016-08-25 Cipher Pharmaceuticals Compositions for Dermatological Use
CN104774177A (zh) * 2015-04-14 2015-07-15 遵义医学院 一种具有光学活性的多环苄醇衍生物
CN104774884A (zh) * 2015-04-14 2015-07-15 遵义医学院 一种具有光学活性的组合物

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0748805A1 (en) 1995-06-15 1996-12-18 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Naphthalene derivatives, process for the preparation thereof, and intermediates therefor, and pharmaceutical compositions comprising them
JPH0959255A (ja) * 1995-06-15 1997-03-04 Tanabe Seiyaku Co Ltd ナフタレン誘導体、その製法及びその合成中間体
EP0848000A1 (en) 1996-12-13 1998-06-17 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Pharmaceutical pyridine derivatives, processes for preparing the same and intermediates therefor
JPH10226685A (ja) * 1996-12-13 1998-08-25 Tanabe Seiyaku Co Ltd ピリジン誘導体、その製法及びその合成中間体
JP2000063275A (ja) * 1998-06-12 2000-02-29 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
JP2006151964A (ja) * 2004-10-29 2006-06-15 Tanabe Seiyaku Co Ltd 皮膚損傷治療剤

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1222531A (zh) * 1997-12-23 1999-07-14 蒙岱尔北美股份有限公司 含取代氨基硅烷化合物的α－烯烃聚合催化剂
FR2805738B1 (fr) * 2000-03-06 2003-03-14 Oreal Composition de teinture d'oxydation des fibres keratiniques et procede de teinture mettant en oeuvre cette composition
US20060083714A1 (en) 2003-01-27 2006-04-20 Warner James M Combination of a pde iv inhibitor and a tnf-alpha antagonist
TWI339578B (en) * 2004-10-29 2011-04-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Use of a pyridine compound for the preparation of a medicament for the treatment of skin lesions

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0748805A1 (en) 1995-06-15 1996-12-18 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Naphthalene derivatives, process for the preparation thereof, and intermediates therefor, and pharmaceutical compositions comprising them
JPH0959255A (ja) * 1995-06-15 1997-03-04 Tanabe Seiyaku Co Ltd ナフタレン誘導体、その製法及びその合成中間体
EP0748805B1 (en) 1995-06-15 1998-04-08 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Naphthalene derivatives, process for the preparation thereof, and intermediates therefor, and pharmaceutical compositions comprising them
EP0848000A1 (en) 1996-12-13 1998-06-17 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Pharmaceutical pyridine derivatives, processes for preparing the same and intermediates therefor
JPH10226685A (ja) * 1996-12-13 1998-08-25 Tanabe Seiyaku Co Ltd ピリジン誘導体、その製法及びその合成中間体
EP0848000B1 (en) 1996-12-13 2002-06-12 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Pharmaceutical pyridine derivatives, processes for preparing the same and intermediates therefor
JP2000063275A (ja) * 1998-06-12 2000-02-29 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
JP2006151964A (ja) * 2004-10-29 2006-06-15 Tanabe Seiyaku Co Ltd 皮膚損傷治療剤

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BAUMER W. ET AL: "Effects of the phosphodiesterase 4 inhibitors SB 207499 and AWD 12-281 on the inflammatory reaction in a model of allergic dermatitis", EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY, vol. 446, no. 1-3, 2002, pages 195 - 200, XP003011754 *
EHINGER A.M. ET AL: "Effects of the phosphodiesterase 4 inhibitor RPR 73401 in a model of immunological inflammation", EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLY, vol. 392, no. 1-2, 2000, pages 93 - 99, XP003011753 *
FRIGAS ET AL., J. ALLERGY CLIN. IMMUNOL., vol. 77, 1986, pages 527 - 537
GRISWOLD D.E. ET AL: "SB 207499 (Ariflo), a second generation phosphodiesterase 4 inhibitor, reduces tumor necrosis factor alpha and interleukin-4 production in vivo", JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS, vol. 287, no. 2, 1998, pages 705 - 711, XP003011752 *
IWAMOTO ET AL., J. LEUKOC. BIOL., vol. 52, 1992, pages 572 - 578
See also references of EP1941881A4 *

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012133492A1 (ja) 2011-03-31 2012-10-04 マルホ株式会社 製剤安定性に優れた軟膏剤
JP5898676B2 (ja) * 2011-03-31 2016-04-06 マルホ株式会社 製剤安定性に優れた軟膏剤
US9555025B2 (en) 2011-03-31 2017-01-31 Maruho Co., Ltd. Ointment with excellent formulation stability
WO2013002196A1 (ja) 2011-06-28 2013-01-03 田辺三菱製薬株式会社 新規医薬組成物
JPWO2013002196A1 (ja) * 2011-06-28 2015-02-23 田辺三菱製薬株式会社 新規医薬組成物
WO2013027835A1 (ja) 2011-08-25 2013-02-28 田辺三菱製薬株式会社 光学活性ナフタレン化合物の製法
JPWO2013027835A1 (ja) * 2011-08-25 2015-03-19 田辺三菱製薬株式会社 光学活性ナフタレン化合物の製法
EP2868659A1 (en) 2011-08-25 2015-05-06 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Method for producing optically active naphthalene compound
US9181217B2 (en) 2011-08-25 2015-11-10 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Method for producing optically active naphthalene compound

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