CN104906096A - 皮炎治疗剂 - Google Patents

皮炎治疗剂 Download PDF

Info

Publication number
CN104906096A
CN104906096A CN201510259924.8A CN201510259924A CN104906096A CN 104906096 A CN104906096 A CN 104906096A CN 201510259924 A CN201510259924 A CN 201510259924A CN 104906096 A CN104906096 A CN 104906096A
Authority
CN
China
Prior art keywords
base
dimethoxy
pyridin
naphthalene
methylol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201510259924.8A
Other languages
English (en)
Inventor
直塚敦子
菊地松夫
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Tanabe Pharma Corp filed Critical Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Publication of CN104906096A publication Critical patent/CN104906096A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供一种外用皮炎治疗剂，其以下式[I]所示的化合物或者其药理上可允许的盐为有效成分而形成，式中，R1和R2表示低级烷氧基，＝X－表示式所示的基团或式＝N－所示的基团，环A表示具有选自羟基、氧基、低级烷氧基、二低级烷氨基苯基、哌啶子基低级烷氧基、吗啉基低级烷氧基、低级环烷基氨基低级烷氨基、吡啶基以及吗啉基中的1～4个取代基的饱和或不饱和二环式含氮杂环基，

Description

皮炎治疗剂
本申请是中国发明专利申请200680036733.4的分案申请。中国发明专利申请200680036733.4的申请日是2006年10月5日，发明名称是皮炎治疗剂。
技术领域
本发明涉及对治疗特应性皮炎等皮炎有用的新的外用药。
背景技术
皮炎是皮肤对各种内在、外在原因的炎症反应，该疾病包括特应性皮炎、接触性皮炎、脂溢性皮炎、钱币状湿疹、自体敏感性湿疹等。这些皮炎在多数情况下伴随有搔痒。另外，在这些当中，特应性皮炎是症状消失及恶化不断反复的顽固性的慢性炎症性疾病，其发病和慢性化方面显示出与嗜酸性中性粒细胞或淋巴细胞浸润以及伴随炎症部位的各种细胞因子的产生的迟发型反应有关(非专利文献1和2)。
特应性皮炎的治疗中，在发病·恶化因子的除去和皮肤养护的同时，可以根据症状使用药物疗法，但对于炎症，主要使用类固醇类外用药。另外，最近作为免疫抑制剂的一种的他克莫司(tacrolimus)被用于特应性皮炎治疗。然而，从安全性和副作用的观点出发，这些现有的药剂未必令人满意。因此，期望开发出不仅有效性高而且安全性高的皮炎治疗剂。
已知作为本发明的有效成分的化合物[I]具有选择性磷酸二酯酶IV(PDE IV)抑制作用，作为哮喘等的预防·治疗剂有用(专利文献1和2)。然而，还没有报道该化合物[I]可用作特应性皮炎等皮炎的治疗剂。
专利文献1：欧洲专利第748805号(第2页)
专利文献2：欧洲专利第848000号(第2页)
非专利文献1：Iwamoto等,J.Leukoc.Biol.,Vol.52,pp.572-578(1992)
非专利文献2：Frigas等，J.Allergy Clin.Immunol.,Vol.77,pp.527-537(1986)
发明内容
发明要解决的问题
本发明提供对特应性皮炎等皮炎的治疗有用的新的外用药。
用于解决问题的手段
本发明涉及一种外用皮炎治疗剂，其以下式[I]所示的化合物或者其药理上可允许的盐为有效成分而形成，
式中，R1和R2表示低级烷氧基，＝X－表示式
所示的基团或式＝N－所示的基团，环A表示具有选自氧基、羟基、低级烷氧基、二低级烷氨基苯基、哌啶子基低级烷氧基、吗啉基低级烷氧基、低级环烷基氨基低级烷氨基、吡啶基以及吗啉基中的1～4个取代基的饱和或不饱和二环式含氮杂环基，
表示单键或双键。
本发明还涉及前述通式[I]所示的化合物或者其药理上可允许的盐在制造用于外用皮炎治疗的制剂中的用途。
本发明进一步涉及一种皮炎的治疗方法，其包含将前述通式[I]所示的化合物或者其药理上可允许的盐作为有效成分的制剂涂布于患处。
发明效果
本发明的外用皮炎治疗剂在皮炎模型(小鼠)中显示优异的耳廓肿胀抑制效果，因此对于特应性皮炎等皮炎治疗有用。另外，由于对皮肤的副作用(光敏感性、细胞毒性等)也少，因此作为外用皮炎治疗剂还具有安全性高的特征。
具体实施方式
在作为本发明的有效成分的化合物[I]中，作为环A所示的饱和或不饱和二环式含氮杂环基，可列举出例如喹啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、酞嗪基或者二氢酞嗪基等。其中，优选四氢喹啉基或者二氢异喹啉基。作为这些杂环基上的取代基的具体例子，可列举出选自氧基、羟基、低级烷氧基(甲氧基等)、二低级烷氨基苯基(二甲氨基苯基等)、哌啶子基低级烷氧基(哌啶子基乙氧基等)、吗啉基低级烷氧基(吗啉基乙氧基等)、低级环烷基氨基低级烷氨基(环己氨基丙氨基等)、吡啶基以及吗啉基中的1到4个基团。
R1和R2中的低级烷氧基，可列举出例如，甲氧基或者乙氧基等，其中优选甲氧基。
作为本发明的有效成分的化合物[I]中，优选的化合物的具体例子可列举出R1和R2为甲氧基、＝X－为式
所示的基团的化合物。
作为其它优选的化合物[I]，可列举出R1和R2为甲氧基、＝X－为式＝N－所示的基团的化合物。
本发明的有效成分的化合物[I]中，作为更优选的化合物，可列举出环A为式
所示的基团的化合物。
上述本发明的有效成分中，作为特别优选的化合物，可列举出选自下述化合物中的化合物或其药理上可允许的盐：
1－[2－(1,2－二氢－3－吗啉基－2－氧代喹啉－1－基)吡啶－4－基]－2,3－双(羟甲基)－6,7－二甲氧基萘；
1－[2－[1,2－二氢－5－(2－哌啶子基乙氧基)－1－氧代异喹啉－2－基]吡啶－4－基]－2,3－双(羟甲基)－6,7－二甲氧基萘；
1－[2－[1,2－二氢－5－(2－吗啉基乙氧基)－1－氧代异喹啉－2－基]吡啶－4－基]－2,3－双(羟甲基)－6,7－二甲氧基萘；
1－[2－[1,2－二氢－3－氧代异喹啉－2－基]吡啶－4－基]－2,3－双(羟甲基)－6,7－二甲氧基萘；
1－[2－(4－羟基－1,2,3,4－四氢喹啉－1－基)吡啶－4－基]－2,3－双(羟甲基)－6,7－二甲氧基萘；
1－[2－[(4S)－4－羟基－1,2,3,4－四氢喹啉－1－基]吡啶－4－基]－2,3－双(羟甲基)－6,7－二甲氧基萘；
1－[2－[(4R)－4－羟基－1,2,3,4－四氢喹啉－1－基]吡啶－4－基]－2,3－双(羟甲基)－6,7－二甲氧基萘；
1－[2－[1,2－二氢－4－[3－(环己氨基)丙氨基]－2－氧代喹啉－1－基]吡啶－4－基]－2,3－双(羟甲基)－6,7－二甲氧基萘；
1－[2－[4－(二甲氨基苯基)酞嗪－1(2H)酮－2－基]吡啶－4－基]－2,3－双(羟甲基)－6,7－二甲氧基萘；
1－[2－[6,7－二甲氧基－4－(3－吡啶基)酞嗪－1(2H)酮－2－基]吡啶－4－基]－2,3－双(羟甲基)－6,7－二甲氧基萘；以及
(3S)－1－[2－[4－(二甲氨基苯基)酞嗪－1(2H)酮－2－基]吡啶－4－基]－3,4－二氢－3－羟甲基－6,7－二甲氧基异喹啉。
作为本发明的有效成分的化合物[I]在其二氢异喹啉骨架上或环式基A上具有不对称碳原子的情况下，可能存在基于该不对称碳原子的多个立体异构体(非对映异构体、光学异构体)，本发明的有效成分中包含这些当中的任一个立体异构体或其混合物。
进而，作为本发明的有效成分的化合物[I]中包含水合物等溶剂化物。
作为上述化合物[I]的药理上可允许的盐，可列举出例如盐酸盐、硫酸盐或者氢溴酸盐这样的无机酸盐，醋酸盐、富马酸盐、草酸盐、甲烷磺酸盐、马来酸盐或者对甲苯磺酸盐这样的有机酸盐。
本发明的外用皮炎治疗剂对于治疗特应性皮炎、接触性皮炎、脂溢性皮炎、银屑病、湿疹(钱币状湿疹、自体敏感性湿疹等)等有用。
另外，作为本发明的有效成分的化合物[I]中，包含至少在外用皮炎治疗中的有效给药量的范围内基本上不显示局部刺激性、皮肤光敏感性等毒性的化合物。从安全性方面出发，由这样的本发明化合物组成的外用皮炎治疗剂也是有用的。
上述化合物[I]或者其药理上可允许的盐可通过已知的方法(例如，欧洲专利第748805号或欧洲专利第848000号记载的方法中：参照下述反应路线)获得。
上述反应路线中，Ra表示羧基的保护基、＝X1－表示式＝N－或式
(Rb为羧基的保护基)
所示的基团，Y表示卤原子，其它记号与上述具有相同意义。
作为羧基的保护基，可列举出例如，低级烷基等。
作为本发明的有效成分的化合物[I]中，环A为下式
所示的基团的化合物可如下进行制造，例如，将下式所示的光学活性四氢喹啉化合物和化合物[II]缩合，并用硼氢化钠等还原该反应产物，然后从产物除去羟基的保护基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基等)。
式中，OZ表示被保护的羟基。
上述光学活性四氢喹啉化合物[III－a]或者[III－b]可如下进行制造，例如，使通式[V]所示的4－氧代四氢喹啉化合物在像(R)－2－甲基－CBS－噁唑硼烷或(S)－2－甲基－CBS－噁唑硼烷这样的CBS催化剂及硼氢化物类化合物的存在下进行不对称还原，接着，在产物的4位羟基上导入叔丁基二甲基甲硅烷基等保护基，然后除去氨基的保护基(R)。作为氨基的保护基，可列举出例如苄氧羰基等。
式中，R表示氨基的保护基。
本发明的外用皮炎治疗剂中除了作为有效成分的化合物[I]或者其药理上可允许的盐以外，根据需要，可将吸收促进剂、pH调节剂、防腐剂、加香剂、分散剂、润湿剂、稳定剂、悬浮剂、表面活性剂等医药制剂用添加剂单独或混合2种以上进行配合。
作为吸收促进剂，可列举出例如，碳原子数20以下的一元醇(乙醇、异丙醇、硬脂醇等)、吡咯烷酮衍生物(2－吡咯烷酮、1－甲基－2－吡咯烷酮等)、尿素类(尿素、硫脲等)、环糊精(α－环糊精等)、薄荷醇、1－十二烷基氮杂环庚烷－2－酮、巯基乙酸钙、柠檬烯等。该吸收促进剂的含量根据剂型、基剂成分等而异，通常，从有效发挥吸收促进作用的观点出发，理想的是0.1重量％以上，优选为0.3重量％以上，从抑制副作用表现的观点出发，理想的是10重量％以下，优选为5重量％以下。
作为pH调节剂的具体例子，可列举出例如，盐酸、硫酸或者磷酸等无机酸，醋酸、琥珀酸、富马酸或苹果酸等有机酸或者这些酸的金属盐等。该pH调节剂的配合量根据剂型、基剂成分等而异，通常，优选以使制剂的pH成为4～8的范围进行配合。
作为防腐剂的具体例子，可列举出例如，对羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸甲酯(methylparaben)、氯代丁醇、苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯等。
作为加香剂的具体例子，可列举出例如，薄荷醇、玫瑰油、桉油、d－樟脑等，另外作为分散剂的具体例子，可列举出例如，偏磷酸钠、多磷酸钾、二氧化硅等。
作为润湿剂的具体例子，可列举出例如，丙二醇、甘油、山梨糖醇、乳酸钠、透明质酸钠等，另外作为稳定剂的具体例子，可列举出例如，亚硫酸氢钠、生育酚、乙二胺四乙酸(EDTA)、柠檬酸等。
作为悬浮剂的具体例子，可列举出例如，黄蓍胶粉、阿拉伯树胶粉、皂土、羧甲基纤维素钠等，另外，作为表面活性剂的具体例子，可列举出例如，聚氧乙烯硬化蓖麻油、山梨糖醇酐倍半油酸酯等山梨糖醇酐脂肪酸酯、硬脂酸聚烃氧酯等。
本发明的皮炎治疗剂可以作为以直接给药到皮炎部位为目的的外用药使用，作为其剂型，可列举出例如，软膏剂、乳剂、洗剂、擦剂、糊剂(pap agent)、贴剂(plastering agent)、片剂(patch agent)、硬膏剂、溶液剂等。
前述剂型为软膏剂或者乳剂的情况下，可以使用油脂性基剂、水溶性基剂、乳剂性基剂或者悬浮性基剂作为基剂。
作为油脂性基剂，可列举出例如，烃类(碳原子数12～32的烃、液状石蜡、白凡士林、角鲨烯、角鲨烷或者树脂基液等)、高级醇(像月桂醇、鲸蜡醇、硬脂醇或者油醇这样的碳原子数为12～30的脂肪族一元醇等)、高级脂肪酸(像棕榈酸或者硬脂酸这样的碳原子数为6～32的饱和或者不饱和脂肪酸)、高级脂肪酸酯(像棕榈酸肉豆蔻酯或者硬脂酸硬脂酯这样的脂肪酸酯；像羊毛脂或者巴西棕榈蜡这样的碳原子数为10～32的脂肪酸与碳原子数为14～32的脂肪族一元醇的酯；像单月桂酸甘油酯这样的碳原子数为10～22的饱和或不饱和脂肪酸与甘油的酯或者它们的氢化物等)、植物油、动物油等。
作为水溶性基剂，可列举出例如，二醇类(乙二醇、丙二醇、聚乙二醇等)等。
作为乳剂性基剂，可列举出例如，水包油型基剂、油包水型基剂等。作为水包油型基剂，可列举出在表面活性剂存在下或者不存在下，将前述羊毛脂、丙二醇、硬脂醇、凡士林、硅油、液状石蜡、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇等成分在水相中乳化、分散而成的基剂等。作为油包水型基剂，可列举出在非离子性表面活性剂的存在下，在凡士林、高级脂肪族醇、液状石蜡等成分中加水并乳化、分散而成的基剂等。另外，作为悬浮性基剂，可列举出在水中加入淀粉、甘油、高粘度羧甲基纤维素、羧基乙烯基聚合物等悬浮剂而制成凝胶状的水性基剂等。
本发明的皮炎治疗剂可以通过惯用的外用药调制方法进行制造。例如，软膏剂或者乳剂可以如下进行制造：根据各自的剂型将基剂的原料混炼、乳化或者悬浮而调制基剂，然后加入有效成分和各种添加剂，在螺旋式混合机等混合机中混合从而进行制造。
洗剂可以使用悬浮型、乳剂型或者溶液型洗剂中的任一剂型。作为悬浮型洗剂的基剂，可列举出阿拉伯树胶、黄蓍胶等橡胶类，甲基纤维素、羟乙基纤维素等纤维素类，皂土等粘土类的悬浮剂与水的混合物等。作为乳剂型洗剂的基剂，可列举出将水与硬脂酸或者油酸等脂肪酸、硬脂醇或者鲸蜡醇这样的高级醇等油性物质乳化而成的基剂等。作为溶液型洗剂的基剂，可列举出水、乙醇、甘油、丙二醇等醇等。该洗剂可以如下进行制造：例如，在纯化水中添加各种基剂成分而混合、搅拌之后，加入有效成分和添加剂进行混合，根据需要进行过滤，从而进行制造。
作为用于擦剂的基剂，可列举出例如，橄榄油等植物油类、乙醇或异丙醇等醇类、或者它们与水的混合物等。该擦剂可以如下进行制造：例如，在基剂中溶解有效成分，根据需要，向其中添加制剂用添加物而进行混合，从而进行制造。
作为用于糊剂的基剂，可列举出例如，聚丙烯酸、聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮等水溶性高分子化合物等。该糊剂可通过例如将有效成分、基剂和根据需要的制剂用添加物混合，并加热后冷却从而进行制造。
作为用于贴剂、片剂或者硬膏剂的基剂，可将如下成分适当组合使用：例如，无纺布等支撑体，天然橡胶或者异戊二烯橡胶等弹性体，锌华、氧化钛等填充剂，萜烯树脂等赋粘剂，醋酸乙烯酯等剥离处理剂、液状石蜡等软化剂、二丁基羟基甲苯(BHT)等防老剂等。该贴剂、片剂、硬膏剂等可通过溶液法、热压法等常用方法进行制造。
作为用于溶液剂调制的溶剂，可列举出例如，水、乙醇、异丙醇、苯甲醇、聚乙二醇(PEG400等)、丙二醇、碳酸丙二酯或者它们的混合物等。另外，该溶液剂还可以浸渍到纱布、创面被覆材料等中而使用。
有效成分在上述制剂中的配合量根据剂型而异，例如，软膏剂或乳剂的情况下，优选为0.0025～5重量％、尤其优选为0.005～0.5重量％，另外，溶液剂的情况下，优选为0.1～200mg/mL、尤其优选为0.2～20mg/mL。本发明的皮炎治疗剂的给药量根据皮炎的种类和程度等，将适量上述制剂每天1次～数次涂布到患处即可。
在本申请说明书中，低级烷基或者低级烷氧基是指碳原子数为1～6的烷基或烷氧基，优选碳原子数为1～4的烷基或者烷氧基，低级环烷基是指碳原子数为3～8的环烷基，优选碳原子数为3～6的环烷基。
实施例
以下，根据实施例等具体说明本发明，但本发明并不受这些实施例等的限制。
实验例
(1)接触性皮炎模型中被分析物的效果
(试验方法)
将BALB/c雄性小鼠(BALB/c AnNCrlCrlj、5周龄、驯化期1周、体重20～30g、一组：4～6只、CHARLES RIVERLABORATORIES JAPAN,INC.提供)的腹部剪毛，通过涂布100μL0.5％(w/v)噁唑酮溶液(溶剂：丙酮)进行致敏(Day0)。致敏后第7天(Day7)在右耳廓的两侧面分别涂布10μL(共20μL)含有1％(w/v)各被分析物的0.5％(w/v)噁唑酮溶液(溶剂：丙酮或丙酮/乙醇的等量混合液)从而引起反应。用塞尺测定被分析物涂布前和被分析物涂布24小时后耳廓的厚度。另外，对于致敏小鼠的右耳廓涂布20μL不含有被分析物的0.5％(w/v)噁唑酮溶液(溶剂：丙酮)作为对照组。
(被分析物)
本实验例所使用的被分析物在下述表1～3中示出。
表1
*：盐酸盐
表2
表3
(结果)
各被分析物的效果基于由下式计算出的耳廓肿胀抑制率(％)进行评价。其结果如下述表4所示。
耳廓肿胀抑制率(％)＝〔1－(被分析物处置组的平均耳廓肿胀增加量/对照组的平均耳廓肿胀增加量)〕×100
注)平均耳廓肿胀增加量＝Day7的涂布24小时后的耳廓的厚度－Day7的涂布前的耳廓的厚度
(2)半抗原反复涂布皮炎模型中的被分析物的效果
试验方法：
于第7天在BALB/c雄性小鼠(BALB/c AnNCrlCrlj、5周龄、驯化期1周、体重20～30g、一组4～6只、CHARLES RIVERLABORATORIES JAPAN,INC.提供)的右耳廓的两侧面分别涂布10μL0.5％(w/v)噁唑酮溶液(溶剂：丙酮)进行致敏(Day－7)。致敏后第7天(Day0)、第9天(Day2)、第11天(Day4)、第14天(Day7)以及第16天(Day9)的各时刻，在右耳廓的两侧面分别涂布10μL(共20μL)含有1％(w/v)各被分析物的0.5％(w/v)噁唑酮溶液(溶剂：丙酮或丙酮/乙醇的等量混合液)。在将被分析物化合物溶液或者悬浮液涂布于耳廓之前用塞尺测定耳廓的厚度。最后一天(Day9)，在涂布被分析物24小时后测定耳廓的厚度。另外，在致敏小鼠的右耳廓上涂布20μL不含被分析物的0.5％(w/v)噁唑酮溶液(溶剂：丙酮)作为对照组。
被分析物：
使用前述表1～3所记载的化合物。
结果：
基于由下式计算出的耳廓肿胀抑制率(％)评价各被分析物的效果。其结果如表4所示。
耳廓肿胀抑制率(％)＝〔1－(被分析物处置组的平均耳廓肿胀增加量/对照组的平均耳廓肿胀增加量)〕×100
注)平均耳廓肿胀增加量＝(Day9的最终涂布24小时后的耳廓的厚度)－(Day－7的涂布前的耳廓的厚度)
表4
制造例1
(1)在减压下对20.00g 1－(2－溴－4－吡啶基)－2,3－双(甲氧基羰基)－6,7－二甲氧基萘的200mL甲苯溶液进行超声波处理，然后在室温下向其中添加975mg醋酸钯、1009mg三叔丁基膦四氟硼酸盐、13.72g(4S)－4－(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)－1,2,3,4－四氢喹啉以及6.26g叔丁醇钠，氮气置换后，在100℃下搅拌4小时。放置冷却后，向反应液中添加100mL饱和氯化铵水溶液、100mL水以及100mL乙酸乙酯，用硅藻土过滤该混合液。用100mL乙酸乙酯洗涤硅藻土，然后分离有机层。用100g 20％食盐水洗涤该有机层，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。用硅胶柱色谱(正己烷：乙酸乙酯＝5：1～4：1)提纯所得的残渣，从而得到22.31g(收率：80％)1－[2－[(4S)－4－(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)－1,2,3,4－四氢喹啉－1－基]－4－吡啶基]－2,3－双(甲氧基羰基)－6,7－二甲氧基萘。
MS(APCI)m/z：643[M+H]+
[α]D 28＝－62°(甲醇，c＝1)
(2)于室温下，在21.21g上述(1)所得到的化合物的212mL四氢呋喃溶液中加入8.74g硼氢化钠，然后于60℃用2小时滴加16.9mL甲醇。进一步，在该温度下向该反应液中加入8.74g硼氢化钠，并用2小时滴加16.9mL甲醇。放置冷却后，向反应液中加入212g 20％食盐水，用212mL乙酸乙酯萃取。用212mL乙酸乙酯萃取水层，合并有机层并用212g20％食盐水洗涤，用10.6g无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。用硅胶柱色谱(溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝1/1～2/1)提纯所得的残渣，从而得到17.86g(收率：92％)1－[2－[(4S)－4－(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)－1,2,3,4－四氢喹啉－1－基]－4－吡啶基]－2,3－双(羟甲基)－6,7－二甲氧基萘。
MS(APCI)m/z：587[M+H]+
[α]D 28＝－77°(甲醇，c＝1)
(3)在水浴中，向17.00g上述(2)所得到的化合物中加入8.3mL醋酸和289mL 1M四丁基氟化铵－四氢呋喃溶液，在室温下搅拌4小时。再在室温下向反应液中加入145mL1M四丁基氟化铵－四氢呋喃溶液，在该温度下搅拌2小时。向反应液中加入6％碳酸氢钠水溶液和25％食盐水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥萃取液，然后过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(溶剂：氯仿/甲醇＝99/1～96/4)提纯所得的残渣，从而得到10.4g(收率：72％)1－[2－[(4S)－4－羟基－1,2,3,4－四氢喹啉－1－基]－4－吡啶基]－2,3－双(羟甲基)－6,7－二甲氧基萘的粗产物。在40℃下，向10.2g该化合物的30.6mL乙醇溶液中加入10.6mL水。结晶析出后，加入306mL水，冷却。过滤收集所析出的结晶，用20.6mL水洗涤，然后在室温下减压干燥，从而得到8.66g(收率：85％、光学纯度：99.9％ee)结晶状的1－[2－[(4S)－4－羟基－1,2,3,4－四氢喹啉－1－基]－4－吡啶基]－2,3－双(羟甲基)－6,7－二甲氧基萘。
MS(APCI)m/z：493[M+H]+
[α]D 22＝－92.2°(甲醇、c＝1)
制造例2
与制造例1同样地处理对应原料化合物，得到1－[2－[(4R)－4－羟基－1,2,3,4－四氢喹啉－1－基]－4－吡啶基]－2,3－双(羟甲基)－6,7－二甲氧基萘。
参考例
(1)在25℃下，将5.04g 2,3－二氢－4－喹诺酮溶解于20mL四氢呋喃中，在冰冷却下，向该溶液中加入5.6mL氯甲酸苄酯、15mL水以及4.73g碳酸钾，在25℃将该混合物搅拌24小时。向反应液中加入乙酸乙酯，分离有机层，用无水硫酸镁干燥后过滤。浓缩滤液，在加热下将残渣溶解于35mL异丙醇中。缓慢冷却该溶液，在冰冷却下过滤收集所析出的结晶。用25mL冷异丙醇洗涤所得的结晶，然后在50℃下干燥16小时，从而得到8.98g(收率93％)1－苄氧羰基－2,3－二氢－4－喹诺酮。
MS(APCI)m/z：282[M+H]+
IR(ATR)ν＝1708，1683cm－1
(2)在25℃下向1.0mL(R)－2－甲基－CBS－噁唑硼烷溶液和5mL四氢呋喃的混合物中滴加1.4mL1.0M硼烷·四氢呋喃络合物，在该温度下搅拌15分钟。用5分钟向该反应液中滴加281mg上述(1)所得到的化合物的7mL四氢呋喃溶液。向反应液中滴加1mL甲醇，然后减压浓缩，向残渣中加入10mL二氯甲烷和10mL邻苯二甲酸盐缓冲液(pH4.0)。从该混合物中除去水层，然后加入水。分离有机层，用无水硫酸镁干燥，然后过滤。浓缩滤液，通过硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝2：1)提纯所得的残渣，从而得到283mg(收率：定量的、光学纯度：97％ee)(4S)－1－苄氧羰基－4－羟基－1,2,3,4－四氢喹啉。
MS(APCI)m/z：301[M+H]+
IR(ATR)ν＝3417，1686cm－1
(3)在室温下，向28.33g前述(2)所得的化合物的424mL二甲基甲酰胺溶液中加入40.85g咪唑和45.22g叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物，在该温度下搅拌1小时。浓缩反应液后，向残渣中加入280mL乙酸乙酯和140mL水进行洗涤。用140mL10％柠檬酸水溶液、140mL3％碳酸氢钠水溶液以及57mL20％食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后过滤。通过减压浓缩滤液，得到39.28g(收率：98.8％)(4S)－1－苄氧羰基－4－叔丁基二甲基甲硅烷氧基－1,2,3,4－四氢喹啉。
(4)在氮气气氛下向39.28g上述(3)所得到的化合物的393mL乙醇溶液中加入1.96g批钯碳，然后在氢气气氛下搅拌4小时。过滤反应液，浓缩滤液。通过硅胶柱色谱(溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝30/1～20/1)提纯所得的残渣，得到14.82g(收率：56.9％、光学纯度：98.8％ee)(4S)－4－叔丁基二甲基甲硅烷氧基－1,2,3,4－四氢喹啉。
[α]D 28＝－128.6°(甲醇，c＝1.10)
工业上的可利用性
本发明的外用皮炎治疗剂在皮炎模型中显示出优异的耳廓肿胀抑制效果，因此对于治疗特应性皮炎、接触性皮炎等皮炎有用。

Claims (8)

1.外用皮炎治疗剂，其以下式[I]所示的吡啶化合物或者其药理上可允许的盐为有效成分而形成，
式中，R1和R2表示低级烷氧基，＝X－表示式
所示的基团或式＝N－所示的基团，环A表示具有选自羟基、氧基、C1-6烷氧基、二-C1-6烷氨基苯基、哌啶子基-C1-6烷氧基、吗啉基-C1-6烷氧基、C3-8环烷基氨基-C1-6烷氨基、吡啶基以及吗啉基中的1～4个取代基的饱和或不饱和二环式含氮杂环基，
表示单键或双键。
2.根据权利要求1所述的外用皮炎治疗剂，其中，饱和或不饱和二环式含氮杂环基为喹啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、酞嗪基或者二氢酞嗪基。
3.根据权利要求1所述的外用皮炎治疗剂，其中，R1和R2为甲氧基，＝X－为式
所示的基团。
4.根据权利要求1所述的外用皮炎治疗剂，其中，R1和R2为甲氧基，＝X－为式＝N－所示的基团。
5.根据权利要求1所述的外用皮炎治疗剂，其中，环A为式
所示的基团。
6.外用皮炎治疗剂，其以选自下述化合物中的化合物或其药理上可允许的盐为有效成分而形成：
1－[2－(1,2－二氢－3－吗啉基－2－氧代喹啉－1－基)吡啶－4－基]－2,3－双(羟甲基)－6,7－二甲氧基萘；
1－[2－[1,2－二氢－5－(2－哌啶子基乙氧基)－1－氧代异喹啉－2－基]吡啶－4－基]－2,3－双(羟甲基)－6,7－二甲氧基萘；
1－[2－[1,2－二氢－5－(2－吗啉基乙氧基)－1－氧代异喹啉－2－基]吡啶－4－基]－2,3－双(羟甲基)－6,7－二甲氧基萘；
1－[2－[1,2－二氢－3－氧代异喹啉－2－基]吡啶－4－基]－2,3－双(羟甲基)－6,7－二甲氧基萘；
1－[2－(4－羟基－1,2,3,4－四氢喹啉－1－基)吡啶－4－基]－2,3－双(羟甲基)－6,7－二甲氧基萘；
1－[2－[(4S)－4－羟基－1,2,3,4－四氢喹啉－1－基]吡啶－4－基]－2,3－双(羟甲基)－6,7－二甲氧基萘；
1－[2－[(4R)－4－羟基－1,2,3,4－四氢喹啉－1－基]吡啶－4－基]－2,3－双(羟甲基)－6,7－二甲氧基萘；
1－[2－[1,2－二氢－4－[3－(环己氨基)丙氨基]－2－氧代喹啉－1－基]吡啶－4－基]－2,3－双(羟甲基)－6,7－二甲氧基萘；
1－[2－[4－(二甲氨基苯基)酞嗪－1(2H)酮－2－基]吡啶－4－基]－2,3－双(羟甲基)－6,7－二甲氧基萘；
1－[2－[6,7－二甲氧基－4－(3－吡啶基)酞嗪－1(2H)酮－2－基]吡啶－4－基]－2,3－双(羟甲基)－6,7－二甲氧基萘；以及
(3S)－1－[2－[4－(二甲氨基苯基)酞嗪－1(2H)酮－2－基]吡啶－4－基]－3,4－二氢－3－羟甲基－6,7－二甲氧基异喹啉。
7.根据权利要求1所述的外用皮炎治疗剂，其为特应性皮炎、接触性皮炎、脂溢性皮炎、银屑病或湿疹的治疗剂。
8.权利要求1所述的通式[I]所示的化合物或者其药理上可允许的盐在制造用于外用皮炎治疗的制剂中的用途。
CN201510259924.8A 2005-10-05 2006-10-05 皮炎治疗剂 Pending CN104906096A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005-292040 2005-10-05
JP2005292040 2005-10-05
CNA2006800367334A CN101277697A (zh) 2005-10-05 2006-10-05 皮炎治疗剂

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2006800367334A Division CN101277697A (zh) 2005-10-05 2006-10-05 皮炎治疗剂

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104906096A true CN104906096A (zh) 2015-09-16

Family

ID=37942669

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2012104951257A Pending CN103030628A (zh) 2005-10-05 2006-10-05 皮炎治疗剂
CN201510259924.8A Pending CN104906096A (zh) 2005-10-05 2006-10-05 皮炎治疗剂
CNA2006800367334A Pending CN101277697A (zh) 2005-10-05 2006-10-05 皮炎治疗剂
CN201410261704.4A Pending CN104072534A (zh) 2005-10-05 2006-10-05 皮炎治疗剂

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2012104951257A Pending CN103030628A (zh) 2005-10-05 2006-10-05 皮炎治疗剂

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2006800367334A Pending CN101277697A (zh) 2005-10-05 2006-10-05 皮炎治疗剂
CN201410261704.4A Pending CN104072534A (zh) 2005-10-05 2006-10-05 皮炎治疗剂

Country Status (12)

Country Link
US (1) US7868019B2 (zh)
EP (1) EP1941881B1 (zh)
JP (1) JP4767968B2 (zh)
KR (1) KR101002168B1 (zh)
CN (4) CN103030628A (zh)
AU (1) AU2006300478B2 (zh)
BR (1) BRPI0616898A2 (zh)
CA (1) CA2624847C (zh)
ES (1) ES2502515T3 (zh)
RU (1) RU2414220C2 (zh)
TW (1) TWI383795B (zh)
WO (1) WO2007043426A1 (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9555025B2 (en) 2011-03-31 2017-01-31 Maruho Co., Ltd. Ointment with excellent formulation stability
EP2727594B1 (en) 2011-06-28 2017-12-20 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Naphtalene compounds to treat itch
EP2749558A4 (en) 2011-08-25 2014-11-19 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp PROCESS FOR PRODUCING OPTICALLY ACTIVE NAPHTHALENE COMPOUND
RU2496476C1 (ru) * 2012-08-10 2013-10-27 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Уральский научно-исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ФГБУ "УрНИИДВиИ" Минздравсоцразвития России) Средство наружной терапии для больных атопическим дерматитом
WO2015062611A1 (en) 2013-10-28 2015-05-07 Astion Pharma A/S Compositions for dermatological use
CN104774177A (zh) * 2015-04-14 2015-07-15 遵义医学院 一种具有光学活性的多环苄醇衍生物
CN104774884A (zh) * 2015-04-14 2015-07-15 遵义医学院 一种具有光学活性的组合物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0748805A1 (en) * 1995-06-15 1996-12-18 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Naphthalene derivatives, process for the preparation thereof, and intermediates therefor, and pharmaceutical compositions comprising them
EP0848000A1 (en) * 1996-12-13 1998-06-17 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Pharmaceutical pyridine derivatives, processes for preparing the same and intermediates therefor

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3033090B2 (ja) * 1995-06-15 2000-04-17 田辺製薬株式会社 ナフタレン誘導体、その製法及びその合成中間体
JP3951395B2 (ja) * 1996-12-13 2007-08-01 田辺製薬株式会社 ピリジン誘導体、その製法及びその合成中間体
CN1222531A (zh) * 1997-12-23 1999-07-14 蒙岱尔北美股份有限公司 含取代氨基硅烷化合物的α－烯烃聚合催化剂
JP2000063275A (ja) * 1998-06-12 2000-02-29 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
FR2805738B1 (fr) * 2000-03-06 2003-03-14 Oreal Composition de teinture d'oxydation des fibres keratiniques et procede de teinture mettant en oeuvre cette composition
US20060083714A1 (en) 2003-01-27 2006-04-20 Warner James M Combination of a pde iv inhibitor and a tnf-alpha antagonist
JP4961131B2 (ja) * 2004-10-29 2012-06-27 田辺三菱製薬株式会社 皮膚損傷治療剤
TWI339578B (en) * 2004-10-29 2011-04-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Use of a pyridine compound for the preparation of a medicament for the treatment of skin lesions

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0748805A1 (en) * 1995-06-15 1996-12-18 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Naphthalene derivatives, process for the preparation thereof, and intermediates therefor, and pharmaceutical compositions comprising them
EP0848000A1 (en) * 1996-12-13 1998-06-17 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Pharmaceutical pyridine derivatives, processes for preparing the same and intermediates therefor

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANDREAS M. EHINGER ET AL.: "Effects of the phosphodiesterase 4 inhibitor RPR 73401 in a model of immunological inflammation", 《EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY》 *

Also Published As

Publication number Publication date
TW200800193A (en) 2008-01-01
EP1941881B1 (en) 2014-08-13
CN101277697A (zh) 2008-10-01
JPWO2007043426A1 (ja) 2009-04-16
WO2007043426A1 (ja) 2007-04-19
CA2624847A1 (en) 2007-04-19
EP1941881A1 (en) 2008-07-09
CN103030628A (zh) 2013-04-10
JP4767968B2 (ja) 2011-09-07
US7868019B2 (en) 2011-01-11
KR20080053401A (ko) 2008-06-12
RU2414220C2 (ru) 2011-03-20
ES2502515T3 (es) 2014-10-03
BRPI0616898A2 (pt) 2011-07-05
CN104072534A (zh) 2014-10-01
EP1941881A4 (en) 2010-07-28
RU2008117434A (ru) 2009-11-10
CA2624847C (en) 2010-12-14
AU2006300478A1 (en) 2007-04-19
US20100130494A1 (en) 2010-05-27
TWI383795B (zh) 2013-02-01
AU2006300478B2 (en) 2010-06-17
KR101002168B1 (ko) 2010-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104906096A (zh) 皮炎治疗剂
US6069151A (en) Quinolines and their therapeutic use
KR100608428B1 (ko) ＤＰＰ-Ⅳ 억제제로서의 피리도[2,1-ａ]아이소퀴놀린 유도체
US5859003A (en) Salts of azelastine having improved solubility
EP0946541B1 (en) Quinolines and their therapeutic use
PL168686B1 (pl) lub dihydro-2H-benzopirano)karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL
KR100395356B1 (ko) 알파-2 아드레날린수용체 아고니스트로서 유용한 2-이미다졸리닐아미노인돌 화합물
US5804587A (en) 6-(2-imidazolinylamino) quinolines useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
JP2009539854A (ja) ６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリンの塩酸塩
CA2583492C (en) Naphthalene and isoquinoline derivatives bearing a pyridyl group for the treatment of skin lesions
US3629266A (en) (phenyl piperidino alkyl)3 4-dihydrocarbostyrils
JPWO2007052794A1 (ja) オルト置換アニリン誘導体及び抗酸化薬
JP2006151964A (ja) 皮膚損傷治療剤
KR880001738B1 (ko) 이미다조 /1,2-a/퀴놀린 유도체의 제조방법
HU180782B (en) Process for producing pyrido-bracket-2,1-a-bracket closed-quinazoline derivatives
WO1998046595A1 (en) 5-(2-imidazolinylamino)benzimidazole compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
JP2001526674A (ja) ５ｈｔ２ｃ受容体アンタゴニストとしてのインドリン誘導体
JPS61130286A (ja) ２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン誘導体
CA2293480A1 (en) 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine d4 ligands
JPH09509143A (ja) 置換アミノアルキルアミノピリジン
WO2003072103A1 (en) Synthetic derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20150916

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication