WO2007013691A1 - スピロ環化合物 - Google Patents

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WO2007013691A1
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ring
inole
piperidine
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PCT/JP2006/315447
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Makoto Kamata
Kohji Fukatsu
Tohru Yamashita
Naoki Furuyama
Satoshi Endo
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Takeda Pharmaceutical Company Limited
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    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Definitions

  • the present invention has an inhibitory action on acetyl-CoA carboxylase (which may be abbreviated as ACC in the present specification), obesity, diabetes, hypertension, hyperlipidemia, heart failure, diabetic complications,
  • ACC acetyl-CoA carboxylase
  • the present invention relates to spirocyclic compounds useful for the prevention and treatment of metabolic syndrome, sarcopenia and the like.
  • a C C is an enzyme that converts acetyl C o A to malonyl c o A and catalyzes the rate-limiting reaction in fatty acid metabolism.
  • Malonyl-C o A the product of the A C C-catalyzed reaction, inhibits mitochondrial fatty acid oxidation by inhibiting the feedback of carnitine palmitoyltransferase-1 (CPT-1).
  • CPT-1 carnitine palmitoyltransferase-1
  • Decreased levels of Maloelu Co A due to ACC inhibition include increased fatty acid oxidation, decreased tridalycelide (TG) in the liver, decreased lipoprotein (VLDL) secretion, regulation of insulin secretion in the knee, and liver and skeletal muscle Improves insulin sensitivity in adipose tissue.
  • TG tridalycelide
  • VLDL lipoprotein
  • a compound having an A C C inhibitory action is extremely useful for the prevention and treatment of metapolitic syndromes, obesity, hypertension, diabetes, cardiovascular diseases associated with atherosclerosis, and the like.
  • LFA-1 / ICAM inhibitor useful as a therapeutic agent for inflammation (including diabetes, atherosclerosis), immune diseases, etc.
  • L and K are each independently O or S; Z is N or CR 4 b ; G is a linker or bond that binds to T or M; and Ar is each substituted.
  • Good aryl or heteroaryl; J, M, T are selected to be a 3-6 membered saturated or partially unsaturated cycloalkyl or heterocycle; R 2 , R 4a , 1 413 and 1 4 ⁇ ; Represents a hydrogen atom or the like.
  • the inventors of the present invention have the chemical structural feature that a spiro ring formed by two non-aromatic rings is bonded to a 5- to 7-membered ring.
  • E represents an optionally substituted cyclic group
  • D is a force sulfonyl group or a sulfonyl group
  • A is C H or N
  • Ring P represents an optionally substituted 5- to 7-membered ring
  • Ring Q is an optionally substituted 5- to 7-membered non-aromatic ring
  • Ring R represents a 5- to 7-membered non-aromatic ring which may be further substituted and may be condensed.
  • Compound (I) Power Has excellent ACC inhibitory action, obesity, diabetes, hypertension, hyperlipidemia, heart failure, diabetic complications Prevention of metabolic syndrome, sarcopenia, etc. I found out for the first time. Based on this knowledge, the present inventors have intensively studied and have completed the present invention. That is, the present invention
  • the aromatic hydrocarbon group is anthryl.
  • N_ (3- ⁇ [4- (2-Isopropinole-1,3-Dioxo-2,7-Diazaspiro [4.5] Deca-7-yl). Piperidine -1-Inole] Lupinole) -1 -Benzochen-2-inole) urea,
  • a medicament comprising compound (I) or a prodrug thereof;
  • Acetyl-Co A carboxylase inhibitor comprising compound (I) or a prodrug thereof;
  • Compound (I) or a prodrug thereof administered to a mammal characterized by obesity, diabetes, hypertension, hyperlipidemia, heart failure, glycouric complications in the mammal, metabolic How to prevent or treat syndrome or sarcopenia;
  • the compound of the present invention has an ACC inhibitory action, and is useful for the prevention and treatment of obesity, diabetes, hypertension, hyperlipidemia, heart failure, diabetic complications, metapolitic syndrome, sarcopenia and the like.
  • halogen atom in the present specification means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom unless otherwise specified.
  • 0 ⁇ 3 alkylenedioxy in the present specification means methylenedioxy, ethylenedioxy and the like, unless otherwise specified.
  • O 6 alkyl group means, unless otherwise specified, methyl, ethyl, propinole, isopropyl / re, butinole, isoptinore, sec-petite / ter, tert-butinore, pentinore, issopentinore , Neopentinole, 1-ethinorepropinole, hexinole, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl and the like.
  • “O 6 alkoxy group” means methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy and the like, unless otherwise specified.
  • 0 ⁇ 6 alkoxy monocarbonyl group means, unless otherwise specified, methoxycanoleboninole, ethoxycanoleponinole, propoxycanolepoinole, tert-butoxycarbonyl, etc. .
  • 6 alkyl monocarbonyl group means acetyl, propanol, butanol, isobutanol, pentanoyl, isopentanol, hexanol, and the like, unless otherwise specified.
  • E represents a cyclic group which may be substituted.
  • Examples of the “cyclic group” in the “optionally substituted cyclic group” represented by E include an aromatic hydrocarbon group, a non-aromatic cyclic hydrocarbon group, and a heterocyclic group.
  • Examples of the aromatic hydrocarbon group include a C 6 — 14 aromatic hydrocarbon group.
  • the c 6 — 14 aromatic hydrocarbon group for example, phenyl, naphthyl, anthrinole, funoleoreninole, phenanthrinole, acenaphthyrenole, bihuyurenore and the like can be mentioned.
  • fuer naphthyl (eg, 1-naphthyl, 2-naphthyl), anthryl (eg, 1-anthryl, 2-anthryl, 9-anthryl), fluorenyl (eg, 9_fluoryl) and the like are preferable.
  • non-aromatic cyclic hydrocarbon group for example, 3-1 0 Shikuroarukiru group, C 3 - i 0 cycloalkenyl group and a C 4 - 0 cycloalk force Jefferies group and the like.
  • Examples of the C 3 — 0 cycloalkyl group include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like. .
  • Examples of the C 3 1 10 cycloalkenyl group include, for example, 2-cyclopentene 1-inore, 1'-cyclopentene 1-inole, 2-cyclohexene 1-inole, 3-cyclohexene 1 1-sill, etc. ⁇ 4 -
  • the 10 cycloalkadienyl Eni zone les group e.g., 2, 4 Shikuropentaji E down one 1 Inore, 2, to 4-cyclopropyl Kisajen 1 Inore, 2, key Sajen one 1-I le to 5-cyclopropyl Etc.
  • C 3 - 10 cycloalkyl group, C 3 - 10 cycloalkenyl group, C 4 _ 10 cycloalkyl alkadienyl group may be condensed with a benzene ring, respectively, as such condensed ring group, for example, Indanole (eg, 1-indanyl, 2-indanyl), dihydronaphthyl (eg, 1,4-dihydronaphthalene), tetrahydronaphthyl (eg, 1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalene) 1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalene-2-yl), fluoreninore (eg, 9-fluoroenyl), and the like.
  • Indanole eg, 1-indanyl, 2-indanyl
  • dihydronaphthyl eg, 1,4-dihydronaphthalene
  • tetrahydronaphthyl eg
  • heterocyclic group examples include aromatic heterocyclic groups and non-aromatic heterocyclic groups.
  • aromatic heterocyclic group examples include a 5- to 7-membered monocyclic aromatic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • a heterocyclic group and a condensed aromatic heterocyclic group are mentioned.
  • the fused aromatic heterocyclic group includes, for example, these 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic groups and a 5- or 6-membered ring containing 1 to 2 nitrogen atoms. And a group derived from a ring in which one or two 5-membered or benzene rings containing one sulfur atom are condensed.
  • Suitable examples of the aromatic heterocyclic group include
  • Furyl eg, 2-Frinole, 3-Furyl
  • Chenyl eg, 2-Chenyl, 3-Chenyl
  • Pyridyl eg, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridinole
  • Pyrimidinyl Example
  • pyridazinyl eg, 3-pyridazinyl, 4-pyridaziel
  • pyrajur eg, 2 1-pyrazinole
  • pyrrolyl eg, 1-pyrrolinole, 2-pyrrolinole, 3_pyrrolinole
  • imidazolyl eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl
  • pyrazolyl eg, 1- Pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl
  • thiazolyl eg,
  • Quinolyl eg, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl, 6-quinolyl
  • isoquinolyl eg, 3-isoquinolyl
  • quinazolyl eg, 2-quinazolyl, 4-quinazolyl
  • quinoxalyl eg, 2 _ Quinoxalyl, 6-quinoxalyl
  • benzofuranol eg, 2_benzofuranole, 3-benzofuranole
  • benzothiofenenore eg, 2 benzothiophenore, 3-benzothiophenole
  • benzoxazolyl eg, 2— Benzoxazolyl
  • benzisoxazolyl eg, 7-benzisoxazolyl
  • benzothiazolyl eg, 2-benzothiazolyl
  • benzimidazolyl eg, benzimidazolone 1 ⁇ Inole, benzimidazole-2-yl,
  • non-aromatic heterocyclic group examples include 4 to 7 members (preferably 5 to 5) containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring atom.
  • the condensed non-aromatic heterocyclic group include, for example, a ring constituting these 4- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group, and 5 to 6 containing 1 to 2 nitrogen atoms. Examples thereof include a group derived from a ring condensed with 1 to 2 members, a 5-membered ring containing 1 sulfur atom or a benzene ring.
  • Pyrrolidinyl eg, 1-pyrrolidinyl
  • piperidinyl eg, piperidino, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-piperidinyl
  • morpholinyl eg, morpholino
  • thiomorpholinyl eg, thiomorpholino
  • piperazinyl eg, 1 —Piperajunore, 2-piperazinole, 3-piperajinole
  • hexamethyleneiminyl eg, hexamethyleneimine-1
  • oxazolidinyl eg, oxa
  • thiazolidininole eg, thiazolidine-2-yl
  • imidazolidyl eg, imidazolidine-2-yl, imidazolidine-1-yl
  • oxazolinyl eg, oxazoline-2—
  • Dihydroindolyl eg, 2,3-dido- 1 H-indole 1-yl
  • dihydroisoindolyl eg, '1, .3-dihydro-2 H-isoindole-2-yl
  • Dihydro-Drobenzofuranyl eg, 2,3-Dihi-Drobenzofuran 5-inole
  • Dihydrobenzodioxy eg, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxy
  • Dihydrobe Nzodioxepinyl eg, 3, 4-dihydro-1 2H-1,5-benzodioxepininole
  • Tetrahydrobenzofuranole eg, 4, 5, 6, 7-tetrahydrobenzofuran 1- Ynole
  • tetrahydrobenzothiophenyl eg, 4, 5, 6, 7-tetrahydrobenzothiophene-1-yl
  • Dihydrophthalajur eg, 1,4-dihydrophthalate Lazine 4-ynole
  • tetrahydrochenobilidinyl eg, 4, 5, 6, 7-tetrahydrocheno [2,3-c] pyridine 1-yl
  • dihydrochenobilanyl eg, 4,7-dihydro-5H-thieno [2,3_c] pyran-1-3-nole
  • dihydrocenotobiranole eg, 4,7-dihydro_5H-ceno [2,3_c]
  • Thiopyran _ 3-yl Condensed non-aromatic heterocyclic groups such as xanthur (eg 9-xanthur);
  • the “cyclic group” in the “optionally substituted cyclic group” represented by E includes an aromatic hydrocarbon group (preferably phenyl, naphthyl, anthryl, fluorenol; more preferably anthrinol), an aromatic heterocycle A group (preferably pyridyl, quinolyl, benzofurerel, benzothiophenyl, chenyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyrimidinyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, triadyl, isoquinolyl, imidazopyridyl, pyrazolopyridyl More preferably, pyridyl, quinolyl, phenyl, benzothiophenyl), non-aromatic heterocyclic group (preferably, tetrahydrobenzothiophenyl, tetrahydrochenopyridyl, dihydro Enopyranyl, dihydrochenotobirany
  • E is preferably an optionally substituted aromatic hydrocarbon group (particularly preferably anthryl) or an optionally substituted aromatic heterocyclic group (particularly preferably pyridyl, quinolyl, chenyl, benzothiopheneol). )
  • the “cyclic group” in the “optionally substituted cyclic group” represented by E may have 1 to 3 substituents at substitutable positions.
  • Ci- 6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
  • Alkylsulfonolinole group eg, methylsulfonole
  • Non-aromatic heterocyclic group eg, morpholinyl, pyrrolidyl
  • An aromatic heterocyclic group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group (for example, chenyl, furyl, pyridyl, oxazolyl, thiazolyl, tetrazolyl, oxaziazolyl, pyrajur, quinolyl, indolyl, pyrrolyl, imidazolyl) , Virazolyl, triazolyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzotriazolinole, benzothiophene / le, pyropyridinole);
  • (V) a 6 to 6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, ( ⁇ ). ⁇ — 6 alkoxy groups, _,
  • a non-aromatic heterocyclic group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from (eg, tetrahydrofuryl, morpholyl, thiomorpholinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, piperadiel, dioxolyl, dioxolael, 1, 3 —Dihydr 1-benzofuranyl, thiazolidinyl, isoindolinyl);
  • Aromatic heterocyclic carbonyl group (eg, tenol)
  • (C-2) an alkyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms
  • a C 6 _ 14 aryl group (eg, phenyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected, and
  • Aromatic heterocyclic group eg, pyridyl
  • a force rubamoyl group which may be mono- or di-substituted with a substituent selected from force;
  • (vii) 1 to 3 may be substituted by a halogen atom C 6 _ 14 Ari Roh less Honoré Honi Honoré group (e.g., benzene Sno Reho sulfonyl, preparative Honoré ene sulfonyl, 1-naphthalene Nsuruhoniru, 2-naphthalenesulfonyl ), (viii) (a) an amino group which may be mono- or di-substituted with an alkoxy monolithyl group, and
  • alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
  • a ⁇ ⁇ amino group optionally mono- or di-substituted with selected substituents
  • Ci-ealkoxy monocarbonyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
  • alkylsulfonyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, methylsulfonyl);
  • Aromatic heterocyclic mono-alkyl group eg, furfuryl
  • a rubamoyl group which may be mono- or di-substituted with a substituent selected from:
  • a thiocarbamoinole group which may be mono- or di-substituted with an alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms;
  • (16) 1 a ⁇ and 3 may be substituted by C port Gen atom 'C 2 _ 6 Arukeniruo alkoxy group (e.g., Eteyuruokishi);
  • Ci- 6 alkyl-carbonyloxy group (Eg, acetyloxy, tert-butylinoleoxy)
  • Ci 6 alkylthio group eg, methylthio, ethylthio
  • Ci 6 alkylthio group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from:
  • Ci-e alkyl-carbonyloxy group eg, acetyloxy, tert-butylcarbonyloxy
  • Non-aromatic heterocyclic group eg piperidinyl, pyrrolidinyl
  • Aromatic heterocyclic groups eg thiazolyl, oxazolyl, pyridyl, imidazolyl
  • (X) aromatic heterocyclic group eg, thiazolyl, oxazolyl, pyridyl, imidazolyl
  • Non-aromatic heterocyclic group eg, piveridinyl, 'pyrrolidinyl
  • Aromatic heterocyclic group eg thiazolyl, oxazolyl, pyridyl, imidazolyl
  • Ci-6 alkylthio group optionally substituted by 1 to 3 Ci-6 alkoxy monocarbonyl groups (eg, methylthio, ethylthio)
  • C 7 _ 13 aralkyl group eg, benzyl
  • Ci- 6 alkyl-power sulfonyloxy group eg, acetyloxy, tert-butylcarbonyloxy
  • cycloalkyl group e.g., cyclopropyl
  • aromatic heterocyclic group eg, thiazolyl, oxazolyl, pyridyl, imidazolyl
  • Non-aromatic heterocyclic group eg, Piberidier, pyrrolidinyl
  • Ci- 6 alkylsulfonyl group eg, methylsulfonyl
  • Aromatic heterocyclic group eg thiazolyl, oxazolyl, pyridyl, imidazolyl
  • It 1 selected from 3 substituents may be substituted with a group C 2 - 6 Arukyuru group (eg, Echuru, Purobyuru);
  • Suitable substituents for E include:
  • It 1 selected from optionally substituted with 1-3 substituents C - e alkyl group; (7) one to three C - 6 alkoxy one carbonyl which may be substituted with a group C 2 - 6 alkenyl Group (eg, Etul);
  • D C 6-6 alkoxy group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of an alkoxy and a carbonino group;
  • alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
  • aryleno groups eg, Fu ⁇ ole, naphthinoles
  • Non-aromatic heterocyclic group eg, morpholyl, pyrrolidinyl.
  • An aromatic heterocyclic group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from (e.g., pyridyl, pyrrolyl, imidazolyl, virazolyl, triazolyl, furyl, phenyl, benzimidazolyl, indazolinole, benzotriazolinole, Benzothio-Tech Ninore, Piroguchi Pyridininole);
  • It 1 selected from three may be substituted with a substituent non-aromatic Hajime Tamaki (e.g., piperidinyl, morpholinyl, isoindolinyl, pyrrolidinyl); (18) (i) (a) Ji 6 alkoxy one carbonylation Nore group,
  • a substituent non-aromatic Hajime Tamaki e.g., piperidinyl, morpholinyl, isoindolinyl, pyrrolidinyl
  • alkyl group that may be substituted with 1 to 3 substituents selected from: ⁇ : ⁇
  • Aromatic heterocyclic carbonyl group (eg, tenol)
  • alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from:
  • (c-2) an alkyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms, and Alkoxy group.
  • Aromatic heterocyclic group eg, pyridyl
  • a force rubamoyl group optionally mono- or di-substituted with a selected substituent, (v) 1 to 3 C 6 _ 1 4 Ariru group (eg, Fueeru) optionally substituted C Bok 6 alkylsulfonyl group (e.g., methylsulfonyl El, Echirusuruhoniru)
  • alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
  • a non-aromatic heterocyclic group optionally substituted with an oxo group (eg, pyrrolidinyl), a snowfamoinole group optionally mono- or di-substituted with a Ci- 6 alkyl group;
  • alkoxy group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from:
  • It 1 selected from three optionally substituted with a substituent C _ 6 alkyl group, (vi) (a) force Rupokishiru group, and
  • a C 16 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: (vii) 6 alkyl alkyl groups,
  • substituents selected from the group C 6 _ 1 4 aryl group eg, Fueninore, Naftinole
  • Non-aromatic heterocyclic group eg, morpholinyl, pyrrolidinyl
  • An aromatic heterocyclic group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from (e.g., pyridyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, furyl, phenyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzotria Zolinole, benzothiophene, pyropyridinole);
  • a non-aromatic heterocyclic group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from (for example, piperidinyl, morpholyl, isoindolinyl, pyrrolidinyl); (18) (i) (a) 6 alkoxy Luponyl group,
  • C 6 — 14 arele group (eg, Fuinole) ⁇
  • alkoxy monocarbonyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
  • Aromatic heterocyclic force luponyl group (eg, tenol)
  • alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from:
  • It 1 selected from three may be substituted with a substituent 0 6 - 14 Ariru group (e.g., phenyl), and (d) Aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl)
  • Ariru group e.g., phenyl
  • Aromatic heterocyclic group e.g, pyridyl
  • a cananolamoyl group optionally mono- or di-substituted with a substituent selected from:
  • Ci-e alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
  • an aromatic heterocyclic group optionally substituted with an oxo group, optionally substituted with (for example, pyrrolidinyl) — a snorefamoinole group optionally mono- or di-substituted with 6 alkyl groups;
  • An aromatic hydrocarbon group preferably phenyl, naphthyl, anthryl, fluorenyl
  • an aromatic heterocyclic group preferably pyridyl, optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from Quinolyl, Benzofurer, Benzothienyl, Chenyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyrimidine, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Triadiel, Isoquinolyl, Imidazopyridinyl, Pyrazolopyridinyl, Thiazolopyridinyl Group (preferably tetrahydrobenzothiophenyl, teto Lahydrochenobilininore, dihydrochenobiranole, dihydrochenotibilanyl, xanthur) and the like are preferred.
  • D represents a strong sulfonyl group or a sulfoel group.
  • D is preferably a carbonyl group.
  • Ring P represents an optionally substituted 5- to 7-membered ring.
  • the “5- to 7-membered ring” in the “optionally substituted 5- to 7-membered ring” include, for example, the “cyclic group” in the “optionally substituted cyclic group” represented by E.
  • a 5- to 7-membered cyclic group includes a ring constituting the same.
  • benzene a cycloalkane having 5 to 7 carbon atoms, a cycloalkene having 5 or 7 carbon atoms, a cycloalkadiene having 5 to 7 carbon atoms, a 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocycle, 5 Or a 7-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic ring.
  • a 5- to 7-membered nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring is preferable.
  • the 5- to 7-membered nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring include pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, piperazine, hexamethyleneimine, oxazolidine, thiazolidine, imidazolidine, and virazolidine. , Oxazoline, thiazoline, imidazoline, pyrazoline, dihydrooxadiazole, tetrahydropyrimidine and the like. Among them, 6-membered nitrogen-containing non-aromatic ⁇ heterocycle is more preferable, and piperidine, piperazine, etc. Is particularly preferred.
  • the “5- to 7-membered ring” in the “optionally substituted 5- to 7-membered ring” represented by ring P is substituted with a spiro ring composed of an E—D— group and ring Q and ring R In addition to these, it may have 1 to 3 (preferably 1 or 2) substituents at substitutable positions. Examples of such substituent include those exemplified as the substituent of “cyclic group” in the “optionally substituted cyclic group” represented by E.
  • Ring P is preferably a 5- to 7-membered nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring which may be further substituted.
  • the 5- to 7-membered nitrogen-containing non-aromatic heterocycle includes a 6-membered nitrogen-containing Preferred are non-aromatic heterocycles, and more preferred are piperidine and piperazine. In particular, piperidine is preferred.
  • Ring P is more preferably a 5- to 7-membered nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring, particularly preferably a 6-membered nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring (preferably piperidine, piperazine), and most preferably Piperidine is preferable.
  • Ring Q represents a 5- to 7-membered non-aromatic ring which may be further substituted.
  • the “5- to 7-membered non-aromatic ring” in the “optionally substituted 5- to 7-membered non-aromatic ring” includes, for example, “cyclic” in the “optionally substituted cyclic group” represented by E Among those exemplified as the “group”, a 5- to 7-membered non-aromatic cyclic group includes a ring constituting the same.
  • cycloalkanes having 5 to 7 carbon atoms examples include cycloalkanes having 5 to 7 carbon atoms, cycloalkenes having 5 to 7 carbon atoms, cycloalkadins having 5 to 7 carbon atoms, and monocyclic non-aromatic heterocycles having 5 to 7 members.
  • a 5- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocycle preferably pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine
  • a 6-membered monocyclic non-aromatic heterocycle preferably , Piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine
  • the “5- to 7-membered non-aromatic ring” in the “optionally substituted 5- to 7-membered non-aromatic ring” represented by ring Q is substituted with ring P, and the force, ring R and spiro ring are In addition to formation, it may further have 1 to 3, preferably 1 or 2 substituents at substitutable positions. Examples of such substituent include those exemplified as the substituent of “cyclic group” in the “optionally substituted cyclic group” represented by E.
  • Suitable substituents for ring Q include:
  • 5- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic ring (preferably pyrrolidine, piperidine) which may be substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2) substituents selected from , Piperazine, monoreforin, and thiomorpholine, more preferably a 6-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic ring (preferably piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine)) and the like.
  • A represents C H or N.
  • N is preferable.
  • Ring R represents a 5- to 7-membered non-aromatic ring which may be further substituted or condensed.
  • the “optionally substituted 5- or 7-membered non-aromatic ring which may be condensed” in the “optionally condensed 5- to 7-membered non-aromatic ring” is, for example, represented by E
  • a 5- to 7-membered non-aromatic cyclic group includes a ring constituting this, and these are condensed. Moyore.
  • a cycloalkane having 5 to 7 carbon atoms a cycloalkene having 5 or 7 carbon atoms, a cycloalkadiene having 5 to 7 carbon atoms, or 5 to 7 members, each of which may be condensed with a benzene ring or the like.
  • monocyclic non-aromatic heterocycles a cycloalkane having 5 to 7 carbon atoms which may be condensed with a benzene ring (preferably tetrahydronaphthalene).
  • Ring R is preferably a 5-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic ring which may be further substituted.
  • the “optionally substituted 5- to 7-membered non-aromatic ring” which may be further substituted and represented by ring R is “an optionally condensed 5- to 7-membered non-aromatic ring”.
  • it may further have 1 to 3 (preferably 1 or 2) substituents at substitutable positions. Examples of such a substituent include those exemplified as the substituent of “cyclic group” in the “optionally substituted cyclic group” represented by E.
  • Suitable substituents for ring R include:
  • Ci-e alkylsulfonino group eg, methyls / lephonyl amino group optionally mono- or di-substituted
  • aromatic heterocyclic groups eg thiazolyl, oxazolyl, pyridyl, imidazolyl
  • ⁇ non-aromatic heterocyclic group eg, piperidinyl, pyrrolidinyl
  • a to 6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: (2) an oxo group;
  • Alkyl olponyloxy group eg, acetyloxy
  • Ci 6 alkylsulfonyl group eg, methylsulfonyl which may be mono- or di-substituted amino group
  • (X) a non-aromatic heterocyclic group (eg, piperidinyl, pyrrolidinyl), and
  • a d-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
  • a C 6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
  • the “5- to 7-membered nitrogen-containing non-aromatic ring” includes, among the 5- to 7-membered non-aromatic rings exemplified in the ring R, those containing at least one nitrogen atom as a ring constituent atom. It is done.
  • compound (I) include the following compounds.
  • E is an optionally substituted aromatic hydrocarbon group (preferably phenyl, naphth Til, anthryl) or an optionally substituted aromatic heterocyclic group (preferably pyridyl, quinolyl, benzofuryl));
  • D is a carbonyl group
  • Ring P is a 5- to 7-membered nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring (preferably a 6-membered nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring, more preferably piperidine, piperazine);
  • A is N;
  • Ring Q may be substituted with (Ci 6 alkyl group, and (2) 1 to 3 substituents selected from alkyl monocarbonyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • a 5- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocycle preferably pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine; and
  • the ring scale is (1) carboxyl group, cyano group, C 6 alkoxy group, 6 alkoxycarbonyl group, C 3. May be substituted with 1 to 3 substituents selected from a cycloalkyl group, an aromatic heterocyclic group (preferably thiazolyl, oxazolyl, pyridyl) and a non-aromatic heterocyclic group (preferably piperidinyl, pyrrolidinyl) A good alkyl group, and (2).
  • a cycloalkane having 5 to 7 carbon atoms which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from oxo groups, and may be condensed with a benzene ring, respectively.
  • tetrahydronaphthalene, indane or a 5- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic ring (preferably pyrrolidine, piperidine, tetrahydrofuran).
  • a C-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
  • one to three C - 6 alkoxy Ichiriki Ruponiru may be substituted with a group C 2 - 6 Arukeninore group (eg, Eparu);
  • alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
  • a 16 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: (vi) (a) a carboxyl group, and
  • a C e alkoxy group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from: (vii) C — 6 alkyl monocyclic group,
  • cycloalkyl group eg, cyclopropyl
  • C 7 _ i 3 aralkyl group eg, benzyl
  • Non-aromatic heterocyclic group eg, morpholyl, pyrrolidinyl
  • An aromatic heterocyclic group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from force (e.g., pyridyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, furyl, chelate, benzimidazolyl, indazolyl, Benzotriazolinole, benzothiophene, pyropyridinole); (17) (i) a hydroxy group,
  • a non-aromatic heterocyclic group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from (eg piperidinyl, morpholinyl, isoindolinyl, pyrrolidininole);
  • Ariru group e.g., phenyl
  • Aromatic heterocyclic carbonyl group (eg, tenol)
  • alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from:
  • a C 6 _ 14 aryl group eg, phenyl
  • 1 to 3 substituents selected from: (d) Aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl)
  • a rubamoyl group optionally mono- or di-substituted with a substituent selected from
  • alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the following: an amino group which may be mono- or disubstituted with a substituent selected from the following;
  • a non-aromatic heterocyclic group which may be substituted with an oxo group (eg, pyrrolidinyl) a C-alkyl group which may be substituted mono- or di-substituted with a sulfefamoyl group which may be substituted;
  • an oxo group eg, pyrrolidinyl
  • a C-alkyl group which may be substituted mono- or di-substituted with a sulfefamoyl group which may be substituted
  • Aromatic hydrocarbon groups preferably phenyl, naphthyl, anthryl, fluorine
  • aromatic heterocyclic groups preferably pyridyl, quinolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, cenianol, pyrazolyl, imidazolyl, pyrimidinyl, io Xazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, triazinyl, isoquinolyl, imidazopyridinyl, pyrazo-orthopyridinyl, thiazo-orthopyridinyl, pyridopyridinyl, ru) Nore, dihydrocenopyranole, dihydrocenothio biranyl, xanthur);
  • Ring P is a 5- to 7-membered nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring (preferably a 6-membered nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring, more preferably piperidine, piperazine);
  • A is N;
  • 5- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocycle preferably pyrrolidine, piperidine, which may be substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2) substituents selected from , Piperazine, morpholine, thiomorpholine, more preferably a 6-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic ring (preferably piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine));
  • the ring is
  • aromatic heterocyclic groups eg thiazolyl, oxazolyl, pyridinole, imidazolyl
  • X a non-aromatic heterocyclic group (eg, piperidinyl, pyrrolidinyl)
  • a cycloalkane having 5 to 7 carbon atoms which may be condensed with a benzene ring (preferably, tetrahydronaphthalene (# !, 1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalene), indane, benzocycloheptane, cyclopentane), Or a 5- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocycle (preferably pyrrolidine, piperidine, tetrahydrofuran, imidazolidine, imidazoline, oxazolidine),
  • alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from: (2) (i) a strong lpoxyl group, and Alkoxy monocarbonyl group
  • a 16 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of
  • a C ⁇ 6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
  • a C ⁇ e alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
  • a C 6 _ 14 aryl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (eg, fuel, naphthyl);
  • Non-aromatic heterocyclic group eg, morpholinyl, pyrrolidinyl
  • Aromatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of force (e.g. pyridyl, pyrrolyl, imidazolyl, virazolyl, triazolyl, furyl, phenyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzoyl) Triazolyl, benzothiophenyl, pyropyridinole); and
  • a C ⁇ 6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: (t C g-i.
  • a cycloalkyl group eg, cyclohexyl
  • (C-2) 1 to 3 optionally substituted C i _ 6 alkyl Le group with a halogen atom and,.
  • a C 6 4 aryl group eg, phenyl
  • 1 to 3 substituents selected from the group consisting of
  • Aromatic heterocyclic group eg, pyridyl
  • One to three, single may be 6 alkyl group substituted with a substituent selected from; (7) one to three - 6 alkoxy Ichiriki may be substituted with Rupoyuru group C 2 _ 6 Aruke two Nore group (eg, ethenyl);
  • alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from:
  • alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
  • Ci_ 6 alkylsulfonyl group eg, methylsulfonyl
  • Non-aromatic heterocyclic group eg, morpholinyl, pyrrolidinyl
  • Aromatic heterocyclic groups optionally substituted with 1 to 3 substituents selected (e.g., pyridyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, furyl, phenyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzotria Zolinole, benzothiophene, pyropyridinole);
  • Ariru group e.g., phenyl
  • Ji may be substituted with 6 alkoxy one carbonyl group
  • a non-aromatic heterocyclic group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from (for example, piperidyl, morpholyl, isindolinyl, pyrrolidinyl);
  • Aromatic heterocyclic carbonyl group (eg, tenol)
  • alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from:
  • Power et al. 1 selected to three substituents in the optionally substituted C 6 one also be 14 Ariru group (e.g., phenyl), and
  • Aromatic heterocyclic group eg, pyridyl
  • alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of
  • Aromatic hydrocarbon group preferably phenyl, naphthyl, anthryl, fluorenyl
  • aromatic heterocyclic group preferably pyridyl, quinolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, chenyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyrimigel, oxazolyl, isoxazolyl , Thiazolyl, triazinyl, isoquinolyl, imidazopyridinyl, pyrazolopyridinyl, thiazolopyridinyl, pyridopyridinyl), or non-aromatic heterocyclic group (preferably tetrahydrobenzothienyl, tetrahydrochenopyridinyl, dihydro Chenoviranyl, dihydrocenotiobilanil, xanthur);
  • D force is a carbon-nore group or a sulfonyl group
  • Ring P is a 5- to 7-membered nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring (preferably a 6-membered nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring, more preferably piperidine, piperazine);
  • A is N;
  • 5- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic ring (preferably pyrrolidine, piperidine) which may be substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2) substituents selected from , Piperazine, morpholine, thiomorpholine, more preferably A 6-membered monocyclic non-aromatic heterocycle (preferably piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine)); and
  • the ring is
  • C i _ 6 alkyl sulfonyl Honoré group (e.g., methylsulfonyl) mono or. di-substituted amino group which may be,
  • aromatic heterocyclic groups eg thiazolyl, oxazolyl, pyridyl, imidazolyl
  • non-aromatic hetero groups eg, piperidinyl, pyrrolidinyl
  • Ci-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
  • C 3 - 0 cycloalkyl group e.g., cyclopropyl, Shikuropuchiru
  • a cycloalkane having 5 to 7 carbon atoms which may be condensed with a benzene ring (preferably, tetrahydronaphthalene (eg, 1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalene), indane, benzocycloheptane, cyclopentane), or 5 Or 7-member A cyclic non-aromatic heterocyclic ring (preferably, pyrrolidine, piperidine, tetrahydrofuran, imidazolidine, imidazoline, oxazolidine, oxazoline, thiazolidine, thiazoline),
  • a benzene ring preferably, tetrahydronaphthalene (eg, 1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalene), indane, benzocycloheptane, cyclopentane
  • 5 Or 7-member A cyclic non-aromatic heterocyclic ring preferably, pyrrolidine, piperidine, tetra
  • the ring is
  • aromatic heterocyclic groups eg thiazolyl, oxazolyl, pyridyl, imidazolyl
  • a 6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
  • a cycloalkane having 5 to 7 carbon atoms which may be condensed with a benzene ring (preferably, tetrahydronaphthalene (eg, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene), indane, benzocycloheptane, cyclopentane), or 5 Or a 7-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic ring (preferably pyrrolidine, piperidine, tetrahydrofuran, imidazolidine, imidazoline, oxazolidine, oxazoline, thiazolidine, thiazoline).
  • a benzene ring preferably, tetrahydronaphthalene (eg, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene), indane, benzocycloheptane, cyclopentane
  • 5 Or a 7-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic ring preferably pyrrolidine, piper
  • Ci-6 alkylthio group which may be substituted with 1 to 3 C ⁇ 6 alkoxy-strength sulfonyl groups (eg, methylthio, ethylthio)
  • alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of
  • alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from:
  • Non-aromatic heterocyclic group eg, morpholinyl, pyrrolidinyl
  • An aromatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (for example, pyridyl, pyrrolinole, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, furyl, chechinole, benzy. Midazoli / le, indazolinole, Benzotriazolinole, benzothiophenenole, pyropyrimenole); and
  • (C-2) a 6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms
  • a C 6 4 aryleno group (eg, phenyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: and
  • Aromatic heterocyclic group eg, pyridyl
  • Compound AA which is an aromatic heterocyclic group (preferably pyridyl, quinolyl, chenyl, benzothiophenyl) which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from:
  • the salt of compound (I) is preferably a pharmacologically acceptable salt.
  • examples of such a salt include a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, and an organic acid. And salts with basic or acidic amino acids.
  • the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and strong lithium salt; alkaline metal salts such as calcium salt and magnesium salt; aluminum salt; ammonium salt and the like. . .
  • the salt with an organic base include trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, tromethamine [tris (hydroxymethylenole) methinoreamine], tert-butyl Tyramine, cyclohexylamine, benzylamine, dicyclohexylamine,
  • Examples thereof include salts with N, N-dibenzylethylenediamine.
  • salt with inorganic acid examples include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • salts with organic acids include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid And salts with p-toluenesulfonic acid and the like.
  • salt with basic amino acid examples include salts with arginine, lysine, ornithine and the like.
  • salt with acidic amino acid include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • a prodrug of compound (I) is a compound that is converted to compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in the living body, that is, enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. ), A compound that undergoes hydrolysis or the like by gastric acid or the like, and changes to compound (I).
  • a compound in which the amino group of compound (I) is acylated, alkylated or phosphorylated eg, the amino group of compound (I) is eicosanylated, alanylated, pentylaminocarbonylated, (5-methyl-1,2- Oxo-1,3-dioxolene 4-1 ⁇ f)) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation or tert-butylation));
  • prodrugs of compound (I) can be produced under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Drugs”, 7th Molecular Design, 1 63 pages to 1 998 pages. It may be changed to the compound (I).
  • Compound (I) may be labeled with an isotope (eg, 3 H, M C, 35 S, 125 1) or the like.
  • an isotope eg, 3 H, M C, 35 S, 125 1
  • the compound (I) may be an anhydride or a hydrate.
  • Compound (I) or a prodrug thereof (hereinafter, sometimes simply abbreviated as the compound of the present invention) has low toxicity, and as such or mixed with a pharmacologically acceptable carrier, etc.
  • a pharmacologically acceptable carrier etc.
  • mammals eg, humans, mice, rats, rabbits, dogs, cats, rabbits, horses, peta, monkeys. It can be used as an agent.
  • the pharmacologically acceptable carrier various organic or inorganic carrier substances conventionally used as pharmaceutical materials are used, and excipients, lubricants, binders, disintegrating agents in solid preparations; Formulated as a solvent, solubilizing agent, suspending agent, tonicity agent, buffering agent, soothing agent, etc. If necessary, formulation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like can also be used. ⁇
  • excipients include lactose, sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, starch, pregelatinized starch, dextrin, crystalline cellulose, low-substituted hydro Examples include xylpropylcellulose, strong noreboxymethylcellulose sodium, gum arabic, pullulan, light anhydrous caustic acid, synthetic aluminum silicate, and magnesium metasilicate aluminate. '
  • Preferable examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, and colloidal silica.
  • binder examples include pregelatinized starch, sucrose, gelatin, gum arabic, methinoresenorelose, canoleboxymethinorescenellose, canolepoxymethinoresenorelose sodium, crystalline cellulose, sucrose, D— Examples include mannitol, trehalose, dextrin, pullulan, hydroxypropinolecellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and polybulurpyrrolidone.
  • disintegrating agents include lactose, sucrose, starch, strength / repoxymethyl, cell mouth, canoleboxymethy / resenorelose canolecium, croscanolemellose sodium, sodium carboxymethylstarch, light anhydrous keic acid And low-substituted hydroxypropyl pill cellulose.
  • the solvent include water for injection, physiological saline, Ringer's solution, alcohol, propylene glycol, polyethylene glycol, sesame oil, corn oil, olive oil and cottonseed oil. _
  • dissolution aid examples include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, trenorose, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, que Examples include sodium acetate, sodium salicylate, and sodium acetate.
  • suspending agent examples include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzanolonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; Polybulle alcohol, Polybulol pyrrolidone, Sodium carboxymethylcellulose, Methylenosenololose, Hydroxymethinosenolate mouthpiece, Hydroxichetinoresenorelose, Hydrophilic polymers such as hydroxypropylcellulose; polysorbates; polyoxyethylene hydrogenated castor oil.
  • surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzanolonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate
  • Polybulle alcohol Polybulol pyrrolidone, Sodium carboxymethylcellulose, Me
  • the tonicity agent include sodium chloride, glycerin, D, mannitol, D-sorbitol, and glucose.
  • buffer solutions such as phosphates, acetates, carbonates, and kenates.
  • a preferred example of the soothing agent is benzyl alcohol.
  • Preferable examples of the preservative include paraoxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, and sorbic acid.
  • the antioxidant include sulfite and ascorbate.
  • Suitable examples of colorants include water-soluble edible tar pigments (eg, edible pigments such as edible red Nos. 2 and 3, edible yellows Nos. 4 and 5, and edible blue Nos. 1 and 2), water-insoluble Lake pigments (eg, aluminum salts of the aforementioned water-soluble edible tar pigments) and natural pigments (eg, ⁇ -carotene, chlorophyll, bengara).
  • water-soluble edible tar pigments eg, edible pigments such as edible red Nos. 2 and 3, edible yellows Nos. 4 and 5, and edible blue Nos. 1 and 2
  • water-insoluble Lake pigments eg, aluminum salts of the aforementioned water-soluble edible tar pigments
  • natural pigments eg, ⁇ -carotene, chlorophyll, bengara
  • sweetening agent examples include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, and stevia.
  • Examples of the dosage form of the pharmaceutical composition include tablets (including sublingual tablets and orally disintegrating tablets), capsules (including soft capsules and microcapsules), granules, powders, troches, syrups, Oral preparations such as emulsions and suspensions; and injections (eg, subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, infusions), external preparations (eg, transdermal preparations, ointments) Suppositories), suppositories (eg, rectal suppositories, vaginal suppositories), pellets, nasal preparations, pulmonary preparations (inhalants), eye drops, etc. Safe administration. ,
  • compositions may be controlled-release preparations such as immediate-release preparations or sustained-release preparations (eg, sustained-release microcapsenoles).
  • the pharmaceutical composition can be produced by a method commonly used in the field of pharmaceutical technology, for example, a method described in the Japanese Pharmacopoeia.
  • the content of the compound of the present invention in the pharmaceutical composition varies depending on the dosage form, the dose of the compound of the present invention, etc., but is, for example, about 0.1 to 100% by weight.
  • an oral preparation When producing an oral preparation, it may be coated for the purpose of taste masking, enteric solubility or sustainability, if necessary.
  • coating base used for coating examples include sugar coating base, water-soluble film coating base, enteric film coating base and sustained-release film coating base.
  • sucrose is used, and one or more kinds selected from talc, precipitated calcium carbonate, gelatin, gum arabic, pullulan, carnauba wax and the like may be used in combination. .
  • water-soluble film coating base examples include cellulosic polymers such as hydroxypropyl cellulose, hydroxypropynole methylcellulose, hydroxychetinoresenorelose, and methinorech droxychetylcellulose; polybulucacetal monoethylaminoamino Cetate, aminoalkyl methacrylate copolymer E
  • enteric film coating bases include: cellulose-based polymers such as hydroxypropylmethylenorerose phthalate, hydroxypropinoremethinoresenolose acetate succinate, carboxymethylethyl cellulose, cellulose acetate phthalate; methacrylic acid copolymer L [Eudragit L (trade name)], methacrylic acid copolymer LD [Eudragit L_30D5 5 (trade name)], methacrylic acid copolymer S [Eudragit S (trade name)], etc.
  • Polymers natural products such as shellac.
  • sustained-release film coating bases include cellulose polymers such as ethyl cellulose; aminoalkyl methacrylate copolymers RS [Eudra Acrylic polymers such as Git RS (trade name)] and Ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer suspension [Eudragit NE (trade name)].
  • the above coating bases may be used by mixing two or more of them in an appropriate ratio.
  • a light-shielding agent such as titanium oxide or iron sesquioxide may be used for coating.
  • the compounds of the present invention have low toxicity (eg, acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, carcinogenicity), few side effects, and mammals (for example, humans, horses, horses, fishes) , Cats, monkeys, mice, rats) can be used as preventive or therapeutic agents for various diseases, or as diagnostic agents.
  • low toxicity eg, acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, carcinogenicity
  • mammals for example, humans, horses, horses, fishes
  • the compound of the present invention has excellent AC C (acetylyl Co A carboxylase) inhibitory action.
  • AC C acetylyl Co A carboxylase
  • Examples of AC C include liver, adipose tissue, knee-specific isozyme (ACC 1); muscle-specific isozyme (ACC 2).
  • the compound of the present invention has a selective inhibitory action on ACC 2, among others.
  • the compound of the present invention contains obesity, diabetes (eg, type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes, obesity type diabetes), hyperlipidemia (eg, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, hypoHDLemia) , Postprandial hyperlipidemia), hypertension, heart failure, diabetic complications [eg, neuropathy, nephropathy, retinopathy, diabetic cardiomyopathy, cataract, macrovascular disorder, osteopenia, diabetic hyperosmolar coma Infectious diseases (eg, respiratory infections, urinary tract infections, gastrointestinal infections, skin soft tissue infections, lower limb infections), diabetic gangrene, xerostomia, hearing loss, cerebral vascular disorders, peripheral Hematogenous disorder], metabolic syndrome (high triglyceride (TG) emia, low HDL cholesterol (HDL-C) emia, hypertension, abdominal obesity and glucose intolerance), muscle loss Prevention and treatment of diseases etc. It can be used as a.
  • diabetes eg, type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes
  • diabetes is a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of 126 mgZd 1 or higher, 75 g trans glucose tolerance test (75 gOGT T)
  • the 2-hour value (glucose concentration in venous plasma) is 20 OmgZd 1 or higher
  • the blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is 200 mg / d 1 or higher.
  • diabetes is a fasting blood glucose level (darcose concentration in venous plasma) force Sl 26 mgZd l or more, and 75 g trans glucose tolerance test 2 hour value (glucose concentration in venous plasma) ) Is a state showing SO 2 OmgZd1 or more.
  • glucose intolerance means that fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is less than 126 mg / d 1 and 75 g trans glucose load test 2 hour value ( (Darcose concentration in venous plasma) Force 140 mg / dl or more, less than 20 Omg / d 1
  • IFG Impaired Fasting Glucose
  • the compound of the present invention is also used as a prophylactic / therapeutic agent for diabetes, borderline type, impaired glucose tolerance, IFG (Impaired Fasting Glucose) and IFG (Impaired Fasting Glycemia) determined by the above new criteria.
  • the compounds of the present invention are borderline type, impaired glucose tolerance, I FG (Impaired Fasting Glucose) or IF G (Impaired Fasting Glycemia) to diabetes can also be prevented.
  • the compound of the present invention is, for example, osteoporosis, cachexia (eg, cancer cachexia, tuberculosis cachexia, diabetic cachexia, hematological cachexia, endocrine cachexia, infectious cachexia or later Cachexia due to congenital immune deficiency group), fatty liver, polycystic ovary syndrome, kidney disease (eg, diabetic nephrostopathy, glomerulonephritis, glomerulosclerosis, nephrotic syndrome, hypertensive nephrosclerosis) End-stage renal disease), muscular dystrophy, myocardial infarction, angina, cerebrovascular disorder (eg, cerebral infarction, stroke), Alzheimer's disease, Parkinson's disease, anxiety, dementia, insulin resistance syndrome, syndrome X, hyperinsulinemia Dysfunction, sensory disturbance in hyperinsulinemia, tumor (eg leukemia, breast cancer, prostate cancer, skin cancer), irritable bowel syndrome, acute or chronic diarrhea, inflammatory disease (eg, Rheuma
  • the compound of the present invention is also used for secondary prevention and suppression of progression of the various diseases described above (eg, cardiovascular events such as myocardial infarction).
  • cardiovascular events such as myocardial infarction
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, etc.
  • the dose when administered orally to an adult diabetic patient, the dose is usually about 0.01 to: L 0 O mg / kg body weight, preferably 0.05 to 30 mg / kg body weight, more preferably 0.1 to 1 O mg / kg body weight, and this amount should be administered 1 to 3 times a day. desirable.
  • the compound of the present invention is used for the purpose of enhancing the action of the compound or reducing the dose of the compound, such as a therapeutic agent for diabetes, a therapeutic agent for diabetic complications, a therapeutic agent for hyperlipidemia, In combination with drugs such as pills, anti-moon pills, diuretics and antithrombotics (hereinafter abbreviated as concomitant drugs) Can be used.
  • the administration timing of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and these may be administered to the administration subject at the same time, or may be administered with a time difference.
  • the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered as two types of preparations containing each active ingredient, or may be administered as a single preparation containing both active ingredients.
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination, and the like.
  • the drug for concomitant use may be used in an amount of 0.01 to 100 parts by weight per 1 part by weight of the compound of the present invention.
  • an insulin preparation eg, an animal insulin preparation extracted from the spleen of pigs, pigs; a genetically engineered human insulin preparation using Escherichia coli or yeast; an insulin dumbbell; Protamine insulin, fragments or derivatives of insulin (eg, INS-1), oral insulin preparations, insulin sensitizers (eg, pioglitazone or its salts (preferably hydrochloride), oral ciglitazone or its Salt (preferably maleate), Netoglitazone (MCC-555), Edaglitazone (B-13-1258), Riboglitazone (Rivogl'itazone), FK-614, WOO 1/38325
  • insulin preparation eg, an animal insulin preparation extracted from the spleen of pigs, pigs; a genetically engineered human insulin preparation using Escherichia coli or yeast; an insulin dumbbell; Protamine insulin, fragments or derivatives of insulin (eg, INS-1), oral insulin preparations, insulin sensitizers (e
  • gluconeogenesis inhibitor eg, glycogen phosphorylase inhibitor, glucose-6-phosphatase inhibitor, glucagon antagonist
  • SGLT sodium-glucose cotransporter
  • 11 / 3-hydroxysterole dodehydrogenase inhibitor eg, BVT-3498
  • adiponectin or its agonist IKK inhibitor (eg, AS-2868)
  • Levtin resistance improver somatostatin receptor agonist (eg W001 / 25228, W003 / 42204, W098 / 44921, W098 / 45285 and
  • Examples of the therapeutic agents for diabetic complications include aldose reductase inhibitors (eg, torrestat, ehnorerestat, zenarestat, zoponolestat, minanorestat, fidarestat, CT-112), neurotrophic factor and its increase Drugs (eg, NGF, NT-3, BDNF, neuronal mouth fin production 'secretion and promoters described in WO 01/14372 (eg, 4-one (4 monophenyl) -2- (2-methyl-1 imidazolyl) ) 1-5- [3- (2-Methylphenoxy) propyl] oxazole)), nerve regeneration-promoting drug (eg, Y-128), PKC inhibitor (eg, ruboxistaurin mesylate), AGE inhibitor (E.g.
  • aldose reductase inhibitors eg, torrestat, ehnorerestat, zenarestat, zoponolestat, minanorestat, fid
  • active oxygen scavenger eg, thioctic acid
  • cerebral vasodilator Eg, thiopride, mexiletine
  • somatostatin receptor agonists eg, BIM23190
  • ASK-1 apoptosis signal Regulating Regulatory Kinase-1
  • antihyperlipidemic agents examples include statins (eg, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atonolevastatin, funolevastatin, rospastatin, pitapastatin or salts thereof (eg, sodium salt, force / rethym salt)), Squalene synthase inhibitors (eg, compounds described in WO 9 7-1 0 2 2 4, such as N-[[(3R, 5S) -1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl) -7 -K.
  • statins eg, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atonolevastatin, funolevastatin, rospastatin, pitapastatin or salts thereof (eg, sodium salt, force / rethym salt)
  • Squalene synthase inhibitors eg, compounds described in WO 9 7-1 0 2 2 4, such as N-[[
  • anion exchange resin eg, cholestyramine
  • propol eg, nicotinic acid drugs (eg, nicomolore), niceritrol, icosapentate, sterol (eg, soyste ⁇ ? And soysterol and gamma oryzanol).
  • nicotinic acid drugs eg, nicomolore
  • niceritrol icosapentate
  • sterol eg, soyste ⁇ ? And soysterol and gamma oryzanol
  • Antihypertensive agents include, for example, angiotensin converting enzyme inhibitors (eg, captopril, enalapril, delapril), angiotensin II antagonists (eg, candesartan cilexetil, oral sultan, eprosartan, gnoresartan, telmisanoletane, Inolebesartan, Tasosartan, 1- [[2 '-(2,5-Dihydro-5-oxo-411- 1, 2, 4-oxadiazol _3 -yl) biphenyl-4-yl] methyl] -2- Ethoxy-1H-benzimidazole-7-carboxylic acid), calcium antagonists (eg, manidipine, nifedipine, amlodipine, efonidipine, dicardipine), potassium channelnore openers (eg, levcromakalim, L-27152, AL 0671, NIP-121),
  • Anti-obesity agents include, for example, central anti-obesity drugs (eg, dexfenfluramine, fenfluramine, fuentenoremin, sibutramine, amphepramon, dexamphetamine, mazindonore, fenenorepropanoreamine, clobenzorex; MCH Receptor antagonists (eg, SB-568849; SNAP-7941; TO01 / 82925 and
  • W001 / 87834 neuropeptide Y antagonist
  • cannabinoid receptor antagonist eg, SR-141716, SR-147778
  • ghrelin antagonist eg. 11] 3-hydroxystery Dodehydrogenase inhibitors (eg, BVT-3498)), ⁇ lipase inhibitors (eg, orlistat, ATL-962), 3agonists (eg, AJ_9677, AZ40140), peptidic appetite suppressants (eg, lebutin, CNTF ( Ciliary neurotrophic factor)), cholecystokininagoest (eg, Lynchtripto, FPL-15849), antifeedant (eg, P-57).
  • ⁇ lipase inhibitors eg, orlistat, ATL-962
  • 3agonists eg, AJ_9677, AZ40140
  • peptidic appetite suppressants eg, lebutin, CNTF ( Ciliary neurotrophic factor)
  • diuretics examples include xanthine derivatives (eg, sodium salicylate theopromine, calcium salicylate theopromine), thiazide preparations (eg, etiazide, cyclopenthiazide, trichronolemetiazide, hydrothiazol thiazide, hydrofurofremethiazide , Benchnore Hydrothiazia thiazide, Penfunetizide, Polythiazide, Methycrothiazide), Anti-aldosterone preparation (eg, Spironorataton, Triamterene), Carbonic anhydrase inhibitor (eg, Acetazolamide), Chlorbenzensulfonamide type preparation (Example, Colidon) , Mefluside, indapamide), fazosemide, isosorbide, ethacrynic acid, piretanide, pumetanide, furosemide.
  • xanthine derivatives
  • Antithrombotic agents include, for example, heparin (eg, heparin sodium, heparin strength lucum, dalteparin sodium), ⁇ rufarin (eg, ⁇ rufarin potassium), antithrombin drug (eg, argatropane)
  • heparin eg, heparin sodium, heparin strength lucum, dalteparin sodium
  • ⁇ rufarin eg, ⁇ rufarin potassium
  • antithrombin drug eg, argatropane
  • the compounds used as raw material compounds may be used as salts.
  • Examples of such a salt include those exemplified as the salt of compound (I).
  • the product in each reaction in the following reaction formulas 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, and 8, can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product. It can be isolated from the reaction mixture and can be easily purified by conventional separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography).
  • nitrile solvent examples include acetonitrile and propionitol.
  • amide solvent examples include N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethyl / acetamide, N-methylpyrrolidone and the like.
  • halated hydrocarbon solvent examples include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride and the like.
  • ether solvent examples include jetyl ether, diisopropyl ester, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran (THF), 1: 4 monodioxane, 1,2-dimethoxyethane, and the like.
  • aromatic solvent examples include benzene, toluene, xylene, pyridine and the like.
  • aliphatic hydrocarbon solvent examples include hexane, pentane, cyclohexane and the like.
  • sulfoxide solvent examples include dimethyl sulfoxide (DMSO) and the like.
  • alcohol solvent examples include methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol, t-tert-ptanol and the like.
  • ester solvent examples include methylol acetate, ethyl acetate, n-butyl acetate, tert acetate and the like.
  • ketone solvent examples include acetone, methyl ethyl ketone, and the like.
  • organic acid solvent examples include formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid and the like.
  • organic bases examples include sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide and the like.
  • basic salts include sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, and hydrogen carbonate hydrogen.
  • aromatic amines examples include pyridine, imidazole, 2,6-lutidine and the like.
  • Tertiary amines include, for example, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methinolemonoreforin, DBU (1,8-diazabicyclo [5. 4. 0] unde force 7-en], DBN ( 1, 5-Zazabicyclo [4. '3, 0] Non 5).
  • Alkali metal or alkaline earth metal hydrides J include, for example, lithium hydride, sodium hydride, hydrogenated hydrogen, calcium hydride and the like.
  • metal amides examples include lithium amide, sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium dicyclohexenoleamide, lithium hexamethyl disilazide, sodium hexamethyl disilazide, and potassium hexamethyl disilazide.
  • alkyl metals examples include n-butyllithium, sec-butyllithium, tert-ptynolethium, methinolesmagnesium bromide, and the like.
  • aryl metals include phenylorithium, phenylmagnesium bromide, and the like.
  • metal alkoxides examples include sodium methoxide, sodium metoxide, potassium tert-ptoxide and the like.
  • E, D, A, ring P, rings Q and R are as defined above.
  • R a, R a ′, Rb, Rc, Rd and Re are the same or different and each represents a hydrogen atom or a substituent, and the “substitution height” is, for example, the above-mentioned “substituted” Examples of the substituent of “cyclic group” in “good cyclic group” are mentioned.
  • .Y and Y ' may linear substituted - 3 represents alkylene, as the "linear Bok 3 alkylene.”, For example, one CH 2 -. One CH 2 CH 2 -, - CH 2 CH 2 CH 2 —.
  • substituents include those exemplified as the substituent of “cyclic group” in the “optionally substituted cyclic group” represented by E. z represents a leaving group, and examples of the “leaving group” include a halogen atom, sulfo
  • -Hydroxylated hydroxyl group eg, toluenesulfonyloxy group, methanesulfonyloxy group, trifluoromethanesulfonyloxy group
  • X is, for example, an amino-protecting group or the like commonly used in peptide chemistry, etc. among those exemplified as the substituent of “cyclic group” in the “optionally substituted cyclic group” represented by E. Show
  • X represents a hydrogen atom
  • X represents an oxo group, a halogen atom, a sulfonylated hydroxy group (eg, a sulfonylsulfonyloxy group, a methanesulfonyloxy group, a trifluoromethanesulfonyloxy group) or the like.
  • X represents a protecting group for an oxo group as commonly used in organic synthesis, such as cyclic acetals (eg, 1,3-dioxane), acyclic acetals (eg, 1-6 alkyl acetals), etc.
  • cyclic acetals eg, 1,3-dioxane
  • acyclic acetals eg, 1-6 alkyl acetals
  • X represents an oxo group
  • X "represents a hydrogen atom.
  • J is, for example, a hydroxyl-protecting group that is generally used in peptide chemistry, etc. among those exemplified as the substituent of “cyclic group” in the “optionally substituted cyclic group” represented by E. Show. ,
  • L is, for example, a mercapto group-protecting group generally used in peptide chemistry among those exemplified as the substituent of “cyclic group” in the “optionally substituted cyclic group” represented by E. Indicates.
  • W represents 0, NR c, and S.
  • compound (IV i) can also be produced according to a method known in WO 2006/053024 A2.
  • Compound (IIIa) can be produced, for example, by the alkylation reaction of compound (II).
  • the alkylation reaction may be carried out according to a method known per se, for example, the method described in Journal of Medical Chemistry (J. Med. Chem.) 2439-2 pp. 2441, 1 1998, or the like. It can be carried out.
  • Compound (II) can be easily obtained as a commercially available product, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
  • This reaction is carried out by reacting compound (I I) with an alkylating agent in the presence of a base in an inert solvent.
  • alkylating agent examples include cyanoalkyl halides (eg, promoacetonitrile), alkenyl nitriles (eg, atalonitrile), and the like.
  • the amount of the “alkylating agent” to be used is generally 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents, relative to compound (I I).
  • inert solvent examples include ether solvents, aromatic solvents, aliphatic hydrocarbon solvents, and the like. These may be used as a mixture of two or more kinds in an appropriate ratio. Of these, ether solvents are preferred.
  • base examples include “alkali metal or alkaline earth metal hydrides”, “metal amides”, “alkyl metals”, “aryl metal” and the like.
  • the amount of the “base” to be used is generally 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents, relative to compound (II).
  • the reaction temperature is usually 1100 ° C to 150 ° C, preferably 178 ° C to 100 ° C.
  • reaction time is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • Compound (III b) can be produced, for example, by an alkylation reaction of compound (II).
  • the alkylation reaction is carried out according to a method known per se, for example, the method described in Journal of Medical Chemistry (J. Med. Chem.) 2439—pages 2441, 1990, or the like. be able to.
  • This reaction is carried out by reacting compound (I I) with an alkylating agent in the presence of a base in an inert solvent.
  • alkylating agent examples include alkenyl halides (eg, aryl bromide) and the like.
  • the amount of the “alkylating agent” to be used is generally 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents, relative to compound (I I).
  • inert solvent examples include ether solvents, aromatic solvents, aliphatic hydrocarbon solvents, and the like. Two or more of these may be mixed at an appropriate ratio. Of these, ether solvents are preferred.
  • base examples include “alkali metal or alkaline earth metal hydrides”, “metal amides”, “alkyl metals”, “aryl metal” and the like.
  • the amount of the “base” to be used is generally 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents, relative to compound (II).
  • the reaction temperature is usually from 100 ° C to 150 ° C, preferably from 78 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • Compound (I I I c) can be produced, for example, by an anoalkylation reaction of compound (I I).
  • the alkylation reaction is carried out according to a method known per se, for example, the method described in J. Med. Chem. 2439-2 pp. 2441, 1 1998, or the like. be able to. This reaction is carried out by reacting compound (II) with an alkylating agent in the presence of a base in an inert solvent.
  • alkylating agent examples include alkenyl aldehyde (eg, acrolein), alkenyl ketone (eg, methyl vinyl ketone) and the like.
  • the amount of the “alkylating agent” to be used is generally 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents, relative to compound (I I).
  • inert solvent examples include ether solvents, aromatic solvents, aliphatic hydrocarbon solvents, and the like. Two or more of these may be mixed at an appropriate ratio. Of these, ethereal solvents are preferred.
  • base examples include “alkali metal or alkaline earth metal hydrides”, “metal amids”, “alkyl metals”, “aryl metal” and the like.
  • the amount of the “base” to be used is generally 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents, relative to compound (II).
  • the reaction temperature is usually from 100 ° C to 150 ° C, preferably from 78 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • Compound (I I I c) can also be produced, for example, by oxidative cleavage reaction of compound (I I I b).
  • the oxidative cleavage reaction can be carried out according to a method known per se, for example, the method described in Heterocycles, pages 226 3-2267, 19992, etc., or a method analogous thereto.
  • This reaction is carried out by reacting compound (I I l b) with an oxidizing agent in an inert solvent.
  • oxidant examples include ozone, potassium permanganate, sodium periodate, osmium tetroxide, and the like.
  • the amount of “oxidant” used is compound The amount is usually 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents, relative to (II lb).
  • inert solvent examples include alcohol solvents, nitrile solvents, amide solvents, halogenated hydrocarbon solvents, ether solvents, and the like. These may be used as a mixture of two or more at an appropriate ratio. Of these, halogenated hydrocarbons and the like are preferred.
  • the reaction temperature is usually 1 100 ° C. to 50 ° C., preferably 1 78 ° C. to 0 ° C.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • Compound (I I I d) can be produced, for example, by the alkyl-rich reaction of compound (I I).
  • the alkylation reaction is carried out according to a method known per se, for example, the method described in Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Ch em.) 2439-2441, 1998, or the like. Can do. This reaction is carried out by reacting compound (II) and an alkylating agent in the presence of a base in an inert solvent.
  • alkylating agent examples include aralkyl halides (eg, benzyl promide), aralkyl aldehydes (eg, phenylacetaldehyde) and the like.
  • the amount of the “alkylating agent” to be used is generally 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents, relative to compound (I I).
  • inert solvent examples include ether solvents, aromatic solvents, aliphatic hydrocarbon solvents, and the like. Two or more of these may be mixed at an appropriate ratio. Of these, ether solvents are preferred.
  • base examples include “alkali metal or alkaline earth metal hydrides”, “metal amides”, “alkyl metals”, “aryl metal” and the like. Can be mentioned.
  • the amount of the “base” to be used is generally 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents, relative to compound (II).
  • the reaction temperature is usually 1 100 ° C. to 150 ° C., preferably 1 78 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • Compound (I I I e) can be produced, for example, by hydrolysis of compound (I I I d).
  • This reaction is carried out by reacting compound (I I I d) with a base in an inert solvent.
  • base examples include “inorganic bases” and the like.
  • the amount of the “base” to be used is generally 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents, relative to compound (I I I d).
  • inert solvent examples include alcohol solvents, nitrile solvents, aromatic solvents, aliphatic hydrocarbon solvents, ether solvents, amide solvents, halogenated hydrocarbon solvents, and the like. It is done. These are preferably mixed with water at an appropriate ratio. Of these, a water-containing alcohol solvent is preferable.
  • the reaction temperature is usually from 1 78 ° C to 150 ° C, preferably from 20 ° C to 100 ° C. .
  • reaction time is usually 5 minutes to 100 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • -Compound (I I I f) can be produced, for example, by alkylation reaction of compound (I I).
  • the alkylation reaction may be carried out according to a method known per se, for example, the method described in Journal of Medicine Chemistry (J. Med. Ch em.) 24 '3 9-244, page 1, 1998, or the like. Can be done according to the method. This reaction is carried out by reacting compound (II) with an alkylating agent in the presence of a base in an inert solvent.
  • alkylating agent examples include (alkoxycarbonyl) alkyl halide (eg, bromoacetic acid ethyl ester), 'alkenyl ester (eg, allylic acid methyl ester) and the like.
  • the amount of the “alkylating agent” to be used is generally 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents, relative to compound (I I).
  • inert solvent examples include ether solvents, aromatic solvents, aliphatic hydrocarbon solvents, and the like. Two or more of these may be mixed at an appropriate ratio. Of these, ether solvent is preferred. .
  • base examples include “alkali metal or alkaline earth metal hydrides”, “metal amides”, “alkyl metals”, “arylinole metals” and the like.
  • the amount of the “base” to be used is generally 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents, relative to compound (II).
  • the reaction temperature is usually from 100 ° C to 150 ° C, preferably from 78 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours. .
  • Compound (I I I g) can be produced, for example, by hydrolysis reaction of compound (I I I f).
  • This reaction is carried out by reacting compound (I I I f) with a base in an inert solvent.
  • base examples include “inorganic bases” and the like.
  • the amount of the “base” to be used is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents, relative to the compound (I I I f).
  • inert solvent examples include alcohol solvents, nitrile solvents, aromatic solvents, aliphatic hydrocarbon solvents, ether solvents, amide solvents, halogens. And hydrocarbon-containing solvents. These are preferably mixed with water at an appropriate ratio. Of these, a water-containing alcohol solvent is preferable.
  • the reaction temperature is usually from 78 ° C to 150 ° C, preferably from 20 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 100 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • This reaction can also be carried out by reacting compound (I I I f) in an inert solvent in the presence of a metal catalyst and a hydrogen source.

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Abstract

本発明は、式：　［式中、Ｅは、置換されていてもよい環状基を；Ｄは、カルボニル基またはスルホニル基を；Ａは、ＣＨまたはＮを；環Ｐは、さらに置換されていてもよい５ないし７員環を、環Ｑは、さらに置換されていてもよい５ないし７員非芳香環を；環Ｒは、さらに置換されていてもよく、縮合していてもよい５ないし７員非芳香環を示す。］で表される化合物またはその塩を提供する。本発明の化合物は、ＡＣＣ阻害作用を有し、肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症等の予防・治療に有用であり、かつ薬効、作用時間、特異性、低毒性等の点で優れた性質を有する。

Description

明細書
スピロ環化合物 技術分野
本発明は、 ァセチルー C o Aカルボキシラーゼ （本明細書中、 A C Cと略記す ることがある） 阻害作用を有し、 肥満症、 糖尿病、 高血圧症、 高脂血症、 心不全、 糖尿病性合併症、 メタボリックシンドローム、 筋肉減少症等の予防'治療に有用 なスピロ環化合物に関する。
背景技術
A C Cは、 ァセチルー C o Aをマロニル一 C o Aに変換する酵素であり、 脂肪 酸代謝での律速反応を触媒する。 A C C触媒反応の産物であるマロニル- C o A は、 カルニチンパルミ トイルトランスフェラーゼー 1 (C P T— 1 ) のフィード バック阻害により、 ミトコンドリァの脂肪酸酸化を阻害する。 従って、 A C Cは 肝臓と骨格筋での炭水化物と脂肪酸利用のバランスを制御するのに、 また、 肝臓、 骨格筋、 脂肪組織でのィンスリン感受性を制御するのに鍵となる役割を演ずる。
A C C阻害によるマロエルー C o Aレベルの低下は、 脂肪酸酸化の増加、 肝臓 におけるトリダリセライド （T G) 豊.富なリポ蛋白質 （V L D L) の分泌低下、 膝臓におけるインスリン分泌め制御、 さらには肝臓、 骨格筋、 脂肪組織でのイン スリン感受性の改善を促し得る。
また、 脂肪酸酸化を促進し、 デノボ脂肪酸合成を抑制することによって、 A C C阻害作用を有する化合物の長期投与は、 低脂肪食事を摂取する肥満被験体にお いて、 肝臓と脂肪組織の T G含量を大きく減少させ、 体脂肪を選択的に減少させ 得る。 '
従って、 A C C阻害作用を有する化合物は、 メタポリックシンドローム、 肥満 症、 高血圧症、 糖尿病、 ァテローム性動脈硬化と関連する心臓血管系疾患等の予 防および治療に極めて有用である。
一方、 スピロ環化合物としては以下の化合物が報告されている。 ( 1 ) LFA-1/ICAM阻害剤であり、 炎症 (糖尿病、 ァテローム性動脈硬化症含む）、 免疫疾患等の治療剤として有用な、 式：
Figure imgf000004_0001
[式中、 Lおよび Kはそれぞれ独立して Oまたは Sを； Zは Nまたは C R 4 b を； Gは Tまたは Mに結合するリンカ一あるいは結合手を； A rはそれぞれ置換 されていてもよいァリールまたはへテロアリールを； J、 M、 Tは 3— 6員の飽 和または部分不飽和のシクロアルキルまたは複素環となるように選択され； R2、 R4a、 1 413ぉょび1 4<;は水素原子等を示す。 ]
で表される化合物 （国際公開 03/029245号参照） 。
また、 AC C阻害作用を示す化合物としては、 以下の化合物が報告されている。
(2) ACC阻害作用を有し、 メタポリックシンドローム、 動脈硬化、.糖尿病、 肥満等の治療剤として有用な、 式：
Figure imgf000004_0002
(H2G)n、 (CH2)m
N
D-E
[式中、 A— BはN— CH、 CH— Nを； Kは （CH2) r (rは 2— 4の整数 を示す。 ) を； mおよび nはそれぞれ 1— 3の整数を； Dは CO、 SO2を； E は置換されていてもよい 2— 4環性環等を； Gは CO、 S02、 CR7R8 (R7 および R 8はそれぞれ水素原子等を示す。 ) を； Jは OR1, NR2R3、 CR4R 5 R 6 (R \ R 2、 R 3、 R 4、 R 5および R 6はそれぞれ水素原子等を示す。 ） を 示す。 ]
で表される化合物 （国際公開 0 3 Z 0 7 2 1 9 7号参照） 。
しかしながら、 本発明の化合物についての報告はない。 発明の開示
A C C阻害作用を有し、 肥満症、 糖尿病、 高血圧症、 高脂血症、 心不全、 糖尿 病性合併症、 メタポリックシンドローム、 筋肉減少症等の予防'治療に有用であ り、 かつ薬効、 作用時間、 特異性、 低毒性等の点で優れた性質を有する化合物の 開発が望まれている。 ，
本発明者らは、 2つの非芳香環により形成されるスピロ環が 5ないし 7員環に 結合していることを化学構造上の特徴とする、 式 （I ) ：
Figure imgf000005_0001
中、
Eは、 置換されていてもよい環状基を；
Dは、 力ルポニル基またはスルホニル基を；.
Aは、 C Hまたは Nを；
環 Pは、 さらに置換されていてもよい 5ないし 7員環を；
環 Qは、 さらに置換されていてもよい 5ないし 7員非芳香環を；
環 Rは、 さらに置換されていてもよく、.縮合していてもよい 5ないし 7員非芳香 環を示す。 ]
で表される化合物またはその塩 [以下、 化合物 （I ) と称する場合がある] 力 優れた A C C阻害作用を有し、 肥満症、 糖尿病、 高血圧症、 高脂血症、 心不全、 糖尿病性合併症、 メタボリックシンドローム、 筋肉減少症等の予防■治療に有用 であることを初めて見いだした。 この知見に基づいて、 本発明者らは、 鋭意研究 を行い、 本発明を完成するに至った。 即ち、 本発明は、
(1) 化合物 (I) ；
(2) 環 Pがさらに置換されていてもよい 5ないし 7員含窒素非芳香族複素環で ある化合物 (I) ；
(3) 5ないし 7員含窒素非芳香族複素環がピぺリジンである前記 (2) 記載の 化合物 （I) ；
(4) Eが置換されていてもよい芳香族炭化水素基である化合物 (I) ；
(5) 芳香族炭化水素基がアントリルである 記 （4) 記載の化合物 (I) ； (6) Eが置換されていてもよい芳香族複素環基であるィ匕合物 .（I) ；
(7) 芳香族複素環基がチェニル、 ベンゾチォフエ二ル、 ピリジルまたはキノリ ルである前記 (6) 記載の化合物；
(8) Dがカルボニル基である化合物 （I) ；
(9) Aが Nである化合物 (I) ；
(10) 環 Qがさらに置換されていてもよい 6員単環式非芳香族複素環である化 合物 （ I ) ；
(1 1) 環 Rがさらに置換されていてもよい 5員単環式非芳香族複素環である化 合物 （ I ) ；
(12) N -（3- {[4- (3， 3 -ジメチル- 1 -ォキソ -2 -ォキサ -7-ァザスピロ [4.5]デカ- 7-ィル）ピぺリジン- 1-ィル]力ルポ二ル}- 1-ベンゾチェン- 2-ィル) -N， -ェチル尿 素、
3， 3-ジメチル- 7 - { 1- [ (2 -（ピリジン- 3 -ィノレ）キノリン- 4-ィノレ）力ルポニル]ピぺリ ジン- 4-ィル} - 2-ォキサ - 7-ァザスピ口 [ 5]デカン - 1_オン、
7 - {1-[(3' -ァセチル- 5 - (ピリジン - 3-ィル）ビブェ -ル- 3 -ィノレ）力ルポニル]ピぺ リジン- 4 -ィル }- 3， 3-ジメチル- 2-ォキサ -7-ァザスピロ [4.5]デカン- 1-オン、 9- [1- (9-アントリルカルボ二ノレ）ピぺリジン- 4-ィル] - 3， 3 -ジメチル- 2 -ォキサ - 6, 9-ジァザスピロ [4.5]デカン- 1-オン、 1- (3- { [4_ (3, 3 -ジメチル -1-ォキソ -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デ力- 7-ィノレ)ピ ペリジン- 1-ィル]カルボ二ル}- 5- (ピリジン- 2-ィル ) -2-チェ二ル) - 3-ェチル尿素 4- (4- { [4- (3, 3-ジメチル- 1-ォキソ -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル）ピ ペリジン -1-ィル]カルボニル卜 5- [ (ェチルカノレバモイル）ァミノ]- 2 -チェ二ノレ）安 息香酸、
N-ェチル -N，- (3- { [4- (3-ェチル -2， 4-ジォキソ- 1-ォキサ -3, 7 -ジァザスピロ [4. 5] デカ- 7 -ィノレ）ピぺリジン- 1 -ィル]力ルポ二ル} -1-ベンゾチェン- 2-ィル)尿素、 1 -（3- { [4- (3-ェチル -2, 4-ジォキソ -1-ォキサ -3, 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ- 7 -ィ ル)ピぺリジン- 1 -ィル]力ルポ二ル} -1 -べンゾチェン- 2 -ィノレ)尿素、
1-ェチル - 3- (3- { [4- (3-ェチル -2-メチル- 4 -ォキソ -1, 3， 7_トリァザスピロ [4. 5] デカ- 1-ェン- 7-ィノレ）ピペリジン- 1 -ィノレ]カノレポニル } -1一べンゾチェン- 2—ィノレ） . 尿素、
1- (3- { [4- (2-ェチル -1， 3-ジォキソ -2， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ- 7 -ィノレ）ピペリ ジン -1 -ィル]力ルポ二ル} - 1_ベンゾチェン- 2-ィル)尿素、
1-ェチル - 3_ (3- { [4- (3-ェチル -2, 4_ジォキソ- 1-ォキサ -3， 7-ジァザスピ口 [4. 5] デカ- 7-ィル）ピペリジン-卜ィル]カルボュノレ } - 5- (ピリジン- 2-ィル) -2-チェ二 ル)尿素、 . ,
N- (4-{ [4- (3, 3-ジメチル -1-ォキソ -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル)ピ ペリジン- 1 -ィノレ]力ルポ二ル} - 6 -フエニルピリジン- 3 -ィル) -N' -ェチル尿素、 N- (3- { [4- (1， 3 -ジォキソ -2， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ- 7 -ィル）ピペリジン _1 -ィ ル]力ルポ二ル} - 1-ベンゾチェン -2-ィル) -N' -ェチル尿素、
N-ェチル- N， - (3 - { [4- (2 -ェチル- 1-ォキソ - 2, 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィノレ） ピぺリジン- 1 -ィノレ]力ルポ二ル} -1-ベンゾチェン- 2 -ィル)尿素
N- (3- { [4- (3-ィソプロピル- 2, 4-ジォキソ- 1 -ォキサ -3, 7-ジァザスピロ [4. 5]デ 力- 7-ィノレ）ピぺリジン- 1-ィノレ]カルボ二ル} -卜べンゾチェン- 2 -ィル)尿素、
N- (3- { [4- (2-ェチル -1-ォキソ -2, 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ- 7 -ィル）ピぺリジン- 1-ィル]カルボ二ル} -1 -べンゾチェン- 2 -ィノレ) - N' -メチル尿素、 N-(3-{[4-(2, 4 -ジォキソ- 3-プロピル- 1-ォキサ -3， 7-ジァザスピロ [4.5]デカ _7 - ィル）ピペリジン- 1-ィノレ]カルボ-ル }-1 -ベンゾチェン- 2 -ィル)尿素、
N- (3- {[4- (3-ェチル -2， 4-ジォキソ- 1-ォキサ -3, 7-ジァザスピロ [4.5]デカ- 7 -ィ ノレ）ピぺリジン- 1 -ィル]カルボ二ル} -1 -べンゾチェン- 2-ィル) -N' -メチル尿素、 N- (3- {[4- (1-ォキソ -2-プロピル -2, 7-ジァザスピロ [4.5]デカ -7-ィル）ピペリジ ン- 1-ィノレ]カノレポエノレ} - 1-ベンゾチェン- 2-ィノレ）尿素、
N -（3- {[4- (2-ィソプロピル- 1-ォキソ -2， 7-ジァザスピロ [4.5]デカ- 7-ィル）ピぺ リジン- 1 -ィノレ]カルボニル }-1 -べンゾチェン- 2-ィル) - N， -メチル尿素、
N- (3- {[4-(2-ェチル - 1, 3 -ジォキソ. -2， 7-ジァザスピロ [4.5]デカ- 7-ィル）ピペリ ジン- 1 -ィノレ]カルボ-ル }-1-ベンゾチェン- 2-ィル） -N' -メチル尿素、
N_(3- {[4- (2-ィソプロピノレ- 1, 3-ジォキソ- 2, 7-ジァザスピロ [4.5]デカ- 7-ィル） . ピぺリジン -1 -ィノレ]力ルポ二ノレ） -1-ベンゾチェン- 2-ィノレ）尿素、
N-ェチル - N， -（3- {[4- (2-メチル- 1,'3-ジォキソ- 2, 7-ジァザスヒ。口 [4.5]デカ- 7-ィ ル）ピぺリジン- 1-ィノレ]カルボ二ル}_1-ベンゾチェン- 2-ィル)尿素、
Ν-(3-{[4-(1, 3-ジォキソ -2, 7-ジァザスピロ [4.5]デカ- 7-ィル）ピぺリジン- 1 -ィ ノレ]力ルポエル } - 1 -べンゾチェン- 2-ィル) - N， -ィソプロピル尿素、
およびこれらの光学活性体並びにその;^から選ばれる化合物 (I) ；
(1 3) 化合物 （I) のプロドラッグ；
(14) 化合物 (I) またはそのプロドラッグを含有レてなる医薬；
(1 5) 化合物 (I) またはそのプロドラッグを含有してなるァセチルー Co A カルボキシラーゼ阻害剤-;
(1 6) 肥満症、 糖尿病、 高血圧症、 高脂血症、 心不全、 糖尿病性合併症、 メタ ポリックシンドロームまたは筋肉減少症の予防'治療剤である、 前記 （14) 記 載の医薬；
(1 7) ァセチル Co Aカルボキシラーゼ阻害剤を製造するための、 化合物 ( I ) またはそのプロドラッグの使用； (18) 肥満症、 糖尿病、 高血圧症、 高脂血症、 心不全、 糖尿病性合併症、 メタ ボリックシンドロームまたは筋肉減少症の予防■治療剤を製造するための、 化合 物 （I) またはそのプロドラッグの使用； ·
(19) 化合物 （I) またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴 とする、 該哺乳動物におけるァセチル C o Aカルボキシラーゼの阻害方法；
(20) 化合物 (I) またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴 とする、 該哺乳動物における肥満症、 糖尿病、 高血圧症、 高脂血症、 心不全、 糖 尿病性合併症、 メタボリックシンドロームまたは筋肉減少症の予防または治療方 法；
等に関する。
本発明化合物は、 AC C阻害作用を有し、 肥満症、 糖尿病、 高血圧症、 高脂血 症、 心不全、 糖尿病性合併症、 メタポリックシンドローム、 筋肉減少症等の予 防 ·治療に有用である。 発明を実施するための最良の形態
以下、 式 （ I ) 中の各記号の定義について詳述する。
本明細書中の 「ハロゲン原子」 は、 特に断りのない限り、 フッ素原子、 塩素原 子、 臭素原子、 ヨウ素原子を意味する。
本明細書中の 「0^3アルキレンジォキシ棊」 は、 特に断りのない限り、 メチ レンジォキシ、 エチレンジォキシ等を意味する。
本明細書中の 「〇 6アルキル基」.は、 特に断りのない限り、 メチル、 ェチル、 プロピノレ、 イソプロピ/レ、 ブチノレ、 イソプチノレ、 s e c—プチ/レ、 t e.r t—ブ チノレ、 ペンチノレ、 ィソペンチノレ、 ネオペンチノレ、 1ーェチノレプロピノレ、 へキシノレ、 イソへキシル、 1， 1ージメチルブチル、 2, 2—ジメチルブチル、 3, 3—ジ メチルブチル、 2—ェチルブチル等を意味する。 本明細書中の 「〇卜 6アルコキシ基」 は、 特に断りのない限り、 メトキシ、 ェ トキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 s e c—ブト キシ、 t e r t一ブトキシ等を意味する。
本明細書中の 「0 ^ 6アルコキシ一カルボニル基」 は、 特に断りのない限り、 メ トキシカノレボニノレ、 エトキシカノレポ二ノレ、 プロポキシカノレポ二ノレ、 t e r t— ブトキシカルボ二ル等を意味する。
本明細書中の 「 ト 6アルキル一カルボニル基」 は、 特に断りのない限り、 ァ セチル、 プロパノィル、 ブタノィル、 イソブタノィル、 ペンタノィル、 イソペン タノィル、 へキサノィル等を意味する。
Eは、 置換されていてもよい環状基を示す。 Eで示される 「置換されていても よい環状基」 における 「環状基」 としては、 例えば、 芳香族炭化水素基、 .非芳香 族環状炭化水素基、 複素環基等が挙げられる。
該芳香族炭化水素基としては、 例えば、 C 6_ 1 4芳香族炭化水素基が挙げられ る。 ここで、 c 6_ 1 4芳香族炭化水素基としては、 例えば、 フエニル、 ナフチル、 アントリノレ、 フノレオレニノレ、 フエナントリノレ、 ァセナフチレ二ノレ、 ビフエユリノレ 等が挙げられる。 なかでも、 フエュル、 ナフチル （例、 1—ナフチル、 2—ナフ チル） 、 アントリル （例、 1—アントリル、 2—アントリル、 9一アントリル） 、 フルォレニル （例、 9 _フルォレ -ル） 等が好ましい。
該非芳香族環状炭化水素基としては、 例えば、 3ー1 0シクロァルキル基、 C 3 ― i 0シクロアルケニル基および C 4— 0シクロアル力ジェ二ル基等が挙げられる。
C 3 _ 0シクロアルキル基としては、 例えば、 シクロプロピル、 シク口ブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチル等が挙げら れる。 .
C 3一 1 0シクロアルケニル基としては、 例えば、 2—シクロペンテン一 1—ィ ノレ、 1 '—シクロペンテン一 1—ィノレ、 2—シクロへキセン一 1—ィノレ、 3—シク 口へキセン一 1一ィル、 1—シク口へキセン一 1—ィル等が挙げられる。 〇4—10シクロアルカジエニゾレ基としては、 例えば、 2， 4ーシクロペンタジ ェン一 1ーィノレ、 2, 4—シクロへキサジェンー 1—ィノレ、 2， 5—シクロへキ サジェン一 1—ィル等が挙げられる。
上記の C3— 10シクロアルキル基、 C3— 10シクロアルケニル基、 C4_10シクロ アルカジエニル基は、 それぞれベンゼン環と縮合していてもよく、 このような縮 合環基としては、 例えば、 インダニノレ （例、 1一インダニル、 2—インダニル） 、 ジヒドロナフチル （例、 3, 4—ジヒドロナフタレン一 1 fル） 、 テトラヒド ロナフチル （例、 1, 2, 3， 4—テトラヒドロナフタレン一 1一ィル、 1, 2， 3， 4—テトラヒドロナフタレン一 2—ィル） 、 フルォレニノレ （例、 9一フルォ レニル） 等が挙げられる。 また、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプチル、 ビシクロ
[2. 2. 2] ォクチル、 ビシクロ [3. 2. 1] ォクチル、 ビシクロ [3. 2. 2 ] ノニル、 ビシク口 [ 3. 3. 1 ] ノニル、 ビシク口 [4 2. 1 ] ノエル、 ビシクロ [4. 3. 1] デシル、 ァダマンチル、 ノルボルナニル等の橋かけ式炭 化水素基等も前記非芳香族環状炭化水素基として挙げられる。
該複素環基としては、 芳香族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。 該芳香族複素環基としては、 例えば、 環構成原子として炭素原子以外に酸素原 子、 硫黄原子および窒素原子から選ば るヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5 ないし 7員の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。 該 縮合芳香族複素環基としては、 例えば、 これ.ら 5ないし 7員の単環式芳香族複素 環基を構成している環と、 1ないし 2個の窒素原子を含む 5または 6員環、 1個 の硫黄原子を含む 5員環またはべンゼン環等が 1ないし 2個縮合した環から誘導 される基等が挙げられる。
• 上記芳香族複素環基の好適な例としては、
フリル （例、 2—フリノレ、 3—フリル） 、 チェニル （例、 2—チェニル、 3—チ ェ -ル） 、 ピリジル （例、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4—ピリジノレ） 、 ピリ ミジニル （例、 2—ピリミジニル、 4—ピリミジニル、 5—ピリミジニル） 、 ピ リダジニル （例、 3—ピリダジニル、 4—ピリダジエル） 、 ピラジュル （例、 2 一ピラジ二ノレ） 、 ピロリル （例、 1—ピロリノレ、 2—ピロリノレ、 3 _ピロリノレ） 、 ィミダゾリル （例、 1—イミダゾリル、 2—イミダゾリル、 4—イミダゾリル、 5—イミダゾリル） 、 ピラゾリル （例、 1—ピラゾリル、 3—ピラゾリル、 4一 ピラゾリル） 、 チアゾリル （例、 2—チアゾリ'ル、 4一チアゾリル、 5—チアゾ リル） 、 イソチアゾリル （例、 4一イソチアゾリル） 、 ォキサゾリル く例、 2— ォキサゾリル、 4—ォキサゾリル、 5—ォキサゾリル） 、 イソォキサゾリル （例、 3一^ f ソォキサゾリル、 4ーィソォキサゾリル、 5—イソォキサゾリル） 、 ォキ サジァゾリル （例、 1 , 2 , 4—ォキサジァゾール— 3 ル、 1 ， 2 , 4—ォ キサジァゾーノレ一 5—ィノレ、 1 , 3 , 4—ォキサジァゾ一ノレ一 2 _ィル） 、 チア ジァゾリル （例、 1 ， 3 , 4—チアジアゾールー 2—ィル、 1 , 2 , 4—チアジ ァゾールー 3—ィル、 1 , 2， 4—チアジアゾールー 5—ィル） 、 トリァゾリル (例、 1 ， 2， 4—トリァゾーノレ一 1一^ fノレ、 1 , 2 , 4—トリァゾーノレ一 3— ィル、 1 , 2， 3—トリァゾール一 1ーィノレ、 1 ， 2， 3—トリァゾールー 2— ィル、 1 , 2， 3—トリァゾールー 4—ィノレ） 、 テトラゾリル （例、 テトラゾー ル一 1一^ ル、 テトラゾール一 5一ィル） 、 トリアジニル （例、 1 , 2 ， 4—ト リアジン— 1—ィル、 1 , 2， 4ートリアジン一 3—ィル、 1 , 3 ， 5—トリア ジン一 2—ィル） 等の単環式芳香族複寧環基； ，
キノリル （例、 2—キノリル、 3—キノリル、 4一キノリル、 6—キノリル） 、 イソキノリ （例、 3—イソキノリル) 、 キナゾリル.（例、 2—キナゾリル、 4 —キナゾリル） 、 キノキサリル （例、 2 _キノキサリル、 6—キノキサリル） 、 ベンゾフラュノレ （例、 2 _ベンゾフラ二ノレ、 3—ベンゾフラ二ノレ） 、 ベンゾチォ フエ二ノレ （例、 2 ベンゾチォフエ二ノレ、 3—ベンゾチォフエ二ノレ） 、 ベンズォ キサゾリル （例、 2—べンズォキサゾリ.ル） 、 ベンズイソォキサゾリル （例、 7 —ベンズイソォキサゾリル） 、 ベンゾチアゾリル （例、 2—べンゾチアゾリル） 、 ベンズィミダゾリル （例、 ベンズィミダゾーノレ一 1 ^ィノレ、 ベンズィミダゾーノレ ― 2—ィル、 ベンズィミダゾール一 5 fル） 、 ベンゾトリァゾリル （例、 1 H — 1 ， 2 , 3—ベンゾトリァゾールー 5—ィル） 、 インドリノレ （例、 ィンドール - 1一^ ノレ、 インドーノレ一 2 ノレ、 インドーノレ一 3—ィノレ、 インド—ノレ一 5— ィノレ） 、 インダゾリノレ （例、 1H—インダゾーノレ一 3—ィノレ） 、 ピロロピラジュ ル （例、 1H—ピロ口 [2, 3— b] ピラジン一 2—ィル、 1H—ピロ口 [2, 3-b] ピラジン一 6—ィル） 、 イミダゾピリジニル （例、 1H—イミダゾ [4: 5-b] ピリジン一2—ィル、 1H—イミダゾ [4， 5— c] ピリジン一2—ィ ノレ、 2 H—イミダゾ [1， 2— a] ピリジン一 3—ィル） 、 イミダゾピラジュノレ
(例、 1H—イミダゾ [4， 5-b] ピラジン一 2—ィル） 、 ピラゾ口ピリジェ ノレ （例、 1H—ピラゾ口 [4， 3— c] ピリジン一 3—ィル、 1H—ピラゾ口
[5， 4-b] ピリジン一 4—ィル） 、 ピラゾ口チェ-ル （例、 2 H—ピラゾ口 [3， 4-b] チォフェン一 2—ィル） 、 ピラゾ口 トリアジエル （例、 ピラゾ口
[5, 1— c] [1, 2, 4] トリアジン一.3—ィル） 、 チアゾロピリジニル .
(例、 チアゾロ [4, 5-b] ピリジン _ 7—ィル） 、 ピリドピリジニル （例、 ピリド [2, 3-b] ピリジン一 3—ィル） 等の縮合芳香族'複素環基； 等が挙げられる。
上記非芳香族複素環基としては、 例えば、 環構成原子として炭素原子以外に酸 素原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有す る 4ないし 7員 （好ましくは 5'または 6員） の単環式非芳香族複素環基および縮 合非芳香族複素環基が挙げられる。.該縮合非芳香族複素環基としては、 例えば、 これら 4ないし 7員の単環式非芳香族複素環基を構成している環と、' 1ないし 2 個の窒素原子を含む 5または 6員環、 1個の硫黄原子を含む 5員環またはべンゼ ン環等とが 1ないし 2個縮合した環から誘導される基等が挙げられる。
非芳香族複素環基の好適な例としては、
ピロリジニル （例、 1—ピロリジニル），、 ピペリジニル （例、 ピペリジノ、 2— ピペリジニル、 3—ピペリジニル、 4—ピペリジニル） 、 モルホリニル （例、 モ ルホリノ） 、 チオモルホリニル （例、 チオモルホリノ） 、 ピペラジニル （例、 1 —ピぺラジュノレ、 2—ピペラジニノレ、 3—ピぺラジュノレ） 、 へキサメチレンイミ ニル （例、 へキサメチレンイミンー 1一ィル） 、 ォキサゾリジニル （例、 ォキサ ゾリジン一 2—ィノレ） 、 チアゾリジニノレ （例、 チアゾリジン一 2—ィル） 、 イ ミ ダゾリジ-ル （例、 ィミダゾリジン一 2—ィル、 ィミダゾリジン一 3—ィル） 、 ォキサゾリニル （例、 ォキサゾリン— 2—ィル） 、 チアゾリニル （例、 チアゾリ ンー 2 Tル） 、 イミダゾリニル （例、 イミダゾリン一 2—ィル、 イミダゾリン —3—ィル） 、 ジォキソリル （例、 1， 3—ジォキソール一4—ィル） 、 ジォキ ソラニル （例、 1， 3—ジォキソラン一 4一ィル) 、 ジヒドロォキサジァゾリル (例、 4， 5—ジヒドロ _ 1， 2， 4—ォキサジァゾール一 3—ィル） 、 2—チ ォキソ一 1， 3—ォキサゾリジン一 5—ィル.、 ビラ二ノレ （例、 4一ビラニル） 、 テトラヒドロビラニル （例、 4—テトラヒドロビラニル） 、 チォピラニル （例、 4—チォビラニル） 、 テトラヒドロチォピラエル （例、 4ーテトラヒドロチォピ ラニル） 、 1—ォキシドテトラヒドロチォピラニル （例、 1—ォキシドテトラヒ ドロチォピランー4ーィル） 、 1 , 1一ジォキシドテトラヒドロチォピラニル (例、 1， 1—ジォキシドテトラヒドロチォピラン一 4—ィノレ) 、 テトラヒドロ フリル （例、 テトラヒドロフラン一 3—ィル） 、 ビラゾリジニル （例、 ビラゾリ ジン一 1—ィル） 、 ビラゾリニル （例、 ピラゾリン一 1一ィル） 、 テトラヒドロ ピリミジェル等の単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロインドリル （例、 2， 3—ジ ドロ _ 1 H—インドール一 1—ィル） 、 ジヒドロイソインドリル （例、' 1，. 3—ジヒドロー 2 H—イソインドーノレ一 2— ィル） 、 ジヒ.ドロべンゾフラニル （例、 2， 3—ジヒ.ドロべンゾフラン一 5—ィ ノレ） 、 ジヒドロベンゾジォキシュル （例、 2， 3—ジヒドロ一 1， 4—ベンゾジ ォキシュル） 、 ジヒドロべンゾジォキセピニル （例、 3 , 4—ジヒドロ一 2 H— 1， 5—ベンゾジォキセピ二ノレ） 、 テトラヒドロベンゾフラ二ノレ （例、 4 , 5， 6 , 7—テトラヒドロべンゾフラン一 3—ィノレ） 、 テトラヒ ドロベンゾチォフエ ニル （例、 4 , 5， 6 , 7—テトラヒドロベンゾチォフェン一 3—ィル） 、 クロ メニノレ （例、 4 H—クロメン一 2—ィル、 2 H—クロメン一 3—ィル） 、 ジヒド 口キノリニル （例、 1 , 2—ジヒドロキノリン一 4一^ fル） 、 テトラヒドロキノ リニル （例、 1， 2 , 3 , 4—テトラヒドロキノリン一 4ーィル） 、 ジヒドロイ ソキノリエル （例、 1 , 2—ジヒドロイソキノリン一 4一ィル） 、 テトラヒドロ イソキノリニル （例、 1 , 2， 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 4—ィル） . ジヒ ドロフタラジュル （例、 1 , 4—ジヒドロフタラジン一 4—ィノレ） 、 テトラ ヒドロチェノビリジニル （例、 4， 5 , 6， 7—テトラヒドロチェノ [ 2， 3— c ] ピリジン一 3—ィル） 、 ジヒドロチェノビラニル （例、 4， 7—ジヒドロー 5 H—チエノ [ 2 , 3 _ c ] ピラン一 3—ィノレ） 、 ジヒドロチェノチォビラ二ノレ (例、 4， 7—ジヒドロ _ 5 H—チェノ [ 2， 3 _ c ] チォピラン _ 3—ィル） . キサンテュル （例、 9ーキサンテュル） 等の縮合非芳香族複素環基；
等が挙げられる。
Eで示される 「置換されていてもよい環状基」 における 「環状基」 としては、 芳香族炭化水素基 （好ましくは、 フエニル、 ナフチル、 アントリル、 フルォレニ ノレ；さらに好ましくはアントリノレ） 、 芳香族複素環基 （好ま .しくは、 ピリジル、 キノリル、 ベンゾフラエル、 ベンゾチォフエニル、 チェニル、 ピラゾリル、 イミ ダゾリル、 ピリミジニル、 ォキサゾリル、 ィソォキサゾリル、 チアゾリル、 トリ アジュル、 イソキノリル、 イミダゾピリジュル、 ピラゾ口ピリジニル、 チアゾロ ピリジニル、 ピリ ドピリジ-ル； さらに好ましくは、 ピリジル、 キノリル、 チェ ニル、 ベンゾチォフエニル） 、 非芳香族複素環基 （好ま,しくは、 テトラヒドロべ ンゾチオフェニル、 テトラヒドロチェノピリジュル、 ジヒドロチェノピラニル、 ジヒドロチェノチォビラニル、 キサンテュル） 等が好ましく、 芳香族炭化水素基 (好ましくは、 フエニル、 ナフチル、 アントリル、 フルォレニル） 、 芳香族複素 環基 （好ましくは、 ピリ-ジル、 キノ .リル、 ベンゾフラニル、 ンゾチォフエニル, チェュル、 ピラゾリル、 イミダゾリル、 ピリミジニル、 ォキサゾリル、 イソォキ サゾリル、 チアゾリル、 トリアジニル、 イソキノリル、 イミダゾピリジニル、 ピ ラゾ口ピリジ -ル、 チアゾロピリジニル、 ピリ ドピリジニル） がより好ましい。
Eは、 好ましくは、 置換されていてもよい芳香族炭化水素基 （特に好ましくは アントリル） 、 または置換されていてもよい芳香族複素環基 （特に好ましくは、 ピリジル、 キノリル、 チェニル、 ベンゾチォフエ二ノレ） である。 Eで示される 「置換されていてもよい環状基」 における 「環状基」 は、 置換可 能な位置に 1ないし 3個の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、 例えば、 .
(1) 。3_1 0シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロへ キシル） ；
(2) (i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)力ルポキシル基、
(iv)シァノ基、
(V) (a)ハロゲン原子、
(b)力ルポキシル基、 および
(c) — 6アルコキシ一力ルポ-ル基
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C i— 6アルキル基、
(vi) (a)カルボキシル基、 および
(b) 1ないし 3個の C 6 _ 1 47リール基 （例、 フエニル） で置換されて いてもよい — 6アルコキシ一力ルポニル基
力 ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい — 6アルコキシ基,
(vii) C — 6アルキル一カルボニル基、
(viii) 1ないし 3個の C 6一 1 4ァリール基 （例、 フエニル） で置換されてい てもよい〇 6アルコキシ一力ルポニル基、
じ アルキル—カルボニル基、 および
(b) アルキルスルホ二ノレ基 （例、 メチルスルホ-ノレ）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいァミノ基、
(X)力ルバモイル基、 および
(xi) C ^ 6アルキルチオ基 （例、 メチノレチォ） ·
力 ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6— 1 4ァリール基 (例、 フエュル、 ナフチル） ； (3) (i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C — 6アルキル 基、
( じト 6アルコキシ基、 および
(V) 非芳香族複素環基 （例、 モルホリニル、 ピロリジ -ル）
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基 （例、 チェニル、 フリル、 ピリジル、 ォキサゾリル、 チアゾリル、 テトラゾリル、 ォキ サジァゾリル、 ピラジュル、 キノリル、 インドリル、 ピロリル、 ィミダゾリル、 ビラゾリル、 トリアゾリル、 ベンズィミダゾリル、 ィンダゾリル、 ベンゾトリア ゾリノレ、 ベンゾチォフエ二/レ、 ピロ口ピリジニノレ） ；
(4) (i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)カルボキシル基、
(iv)ォキソ基、
(V) 1ないし 3個ハロゲン原子で置換されてい もよい〇ト6アルキル基、 (ίν)。Ί— 6アルコキシ基、 _ ,
(vii) 1ないし 3個の C 6_ 1 4ァリール基 （例、 フエニル） で置換されてい てもよい C i— 6アルコキシ—カルポニル基、 および
(viii) C i -gアルキレンジォキシ基
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基 (例、 テトラヒドロフリル、 モルホリ -ル、 チオモルホリニル、 ピぺリジニル、 ピロリジニル、 ピペラジエル、 ジォキソリル、 ジォキソラエル、 1， 3 —ジヒド 口一 2—ベンゾフラニル、 チアゾリジニル、 イソインドリニル） ；
(5) (i) (a) C — 6アルコキシ—カルボ-ル基、 '
( C i— 6アルコキシ基、 および
(c) C 6— 1 4ァリール基 （例、 フエニル） から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C _ 6アルキル一力 ノレポニル基、
(ii) (a)C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） 、 および
(WC^ 6アルコキシ基
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C -eアルコキシ一 カルボニル基、
(iii) C6— 14ァリール一力ルポニル基 （例、 ベンゾィル） ；
(iv)芳香族複素環カルボニル基 （例、 テノィル）
(V) (a) (a- 1) Ci— 6アルコキシ—カルボニル基、
(a- 2)C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） 、 および.
(a- 3) Ci— 6アルコキシ基
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい — 6アルキル基、
(b) C3_10シクロアルキル基 （例、 シクロへキシノレ） 、
(c) (C- 1)ハロゲン原子、
(C- 2) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい ァ ルキル基、 および
）。 — 6アルコキシ基 .
力 ^選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6_14ァリール基 (例、 フエニル） 、 および
' (d)芳香族複素環基 （例、 ピリジル）
力 ら選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよい力ルバモイル基、
(vi) 1ないし 3個の C6_14ァリール基 （例、 フエニル） で置換されていて もよい C 6アルキルスルホ-ノレ基 （例、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル. イソプロピノレスノレホニノレ） 、
(vii) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C6_14ァリー ノレスノレホニノレ基 （例、 ベンゼンスノレホニル、 トノレエンスルホニル、 1—ナフタレ ンスルホニル、 2—ナフタレンスルホニル） 、 (viii) (a) アルコキシ一力ルポニル基でモノまたはジ置換されていて もよぃァミノ基、 および
(b)イミノ基
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい アルキル基、 および
(ix) C x_ 6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもょ ヽチォ力ルバモ ィル基
力 ^選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
(6) アミジノ基；
(7) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい — 6アルキル一力 ノレポニル基；
(8) (i)ハロゲン原子、 および
(ii) C 6_ 1 47リール基 （例、 フエニル）
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C i - eアルコキシ一 カルボュル基；
(9) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていでもよい アルキルスル ホニル基 (例、 メチルスルホニル） ；
(10) (i) 1ないし 3個のハログン原子で置換されていてもよい アルキル 基、
(ii) C 6— 1 4ァリール基 （例、 フエニル） 、
(iii) C 7— 1 3ァラルキル基 （例、 ベンジル） 、 および
(iv)芳香族複素環一 アルキル基 （例、 フルフリル）
から選ばれる置換基でモノあるいはジ置換されていてもよい力ルバモイル基；
(11) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基で モノあるいはジ置換されていてもよいチォカルバモイノレ基；
(12) (i)ハロゲン原子、 および (ii)ォキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基 （例、 ピロリジニ ル）
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい — 6アルキル基で モノあるいはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
(13)力ルポキシル基；
(14) ヒドロキシ基；
(15) (i)ハロゲン原子、
(ii)カルボキシル基、
(iii) C — 6アルコキシ基、 および
(iv) — 6アルコキシ一カルボ二ル基'
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよいじ 6アルコキシ . 基； -
(16) 1な ヽし 3個のハ口ゲン原子で置換されていてもよい' C 2_6アルケニルォ キシ基 （例、 エテュルォキシ） ；
(17) 〇3_10シクロアルキルォキシ基 （例、 シクロへキシルォキシ） ；
(18) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C7_13ァラルキル ォキシ基 （例、 ベンジルォキシ） ； ，
(19) C6— 14ァリールォキシ基 (例、 フエニルォキシ、 ナフチルォキシ） ；
(20) Ci— 6アルキル—カルボニルォキシ基.（例、 ァセチルォキシ、 t e r t— プチノレ力ルポニノレオキシ） ；
(21) メルカプト基；
(22) (i)ハロゲン原子、 および '
(ii)c6_14: リール基 '
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていても.よい C i一 6アルキルチオ 基 （例、 メチルチオ、 ェチルチオ） ；
(23) C7— 20ァラルキルチオ基 （例、 ベンジルチオ、 トリチルチオ） ；
(24) C6_14ァリールチオ基 （例、 フエ二ルチオ、 ナフチルチオ） ； (25) スノレホ基；
(26) シァノ基；
(27) アジド基；
(28) ニトロ基；
(29) ニトロソ基；
(30) ハロゲン原子；
(31) C — 6アルキルスルフィニル基 (例、 メチルスルフィニル） ；
(32) ォキソ基；
(33) C 3_1 0シクロアルキル一 C — 6アルキルォキシ基'（例、 シクロプロピル メチルォキシ） ； ，
(34) C — 3アルキレンジォキシ基； .
(35) — 6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカノレバモイルォキ シ基； '
(36) (i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)カルボキシル基、
(iv)シァノ基、 _ ,
W C — 6アルコキシ基、 '
(vi) Cj— 6アルコキシ一カルボ二ノレ基、
(vi C i— eアルキル—カルボニルォキシ基 （例、 ァセチルォキシ、 t e r t—プチルカルポニルォキシ） 、 .
(viii)力ルバモイル基、
(ix) C 3_ 1 0シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、
(X)芳香族複素環基 （例、 チアゾリル、 ォキサゾリル、 ピリジル、 ィミダ ゾリル） 、 ■
(xi)非芳香族複素環基 （例、 ピペリジニル、 ピロリジニル）
(xii) (a) C i— eアルキル一カルボニル基、 (b) C — 6アルコキシ一カルボニル基、
(c) C 6アルキルスルホニル基 (例、 メチルスルホニノレ）
(d) C i _ 6アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよい力ルバ モイル基、 および
(e)芳香族複素環基 （例、 チアゾリル、 ォキサゾリル、 ピリ.ジル、 ィ ミダゾリル）
力 ら選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいァミノ基、
(xiii) 1ないし 3個の。 6アルコキシ一カルボニル基で置換されていて もよい アルキルチオ基 （例、' メチルチオ、 ェチルチオ） 、 および
(xiv)トリ C i— 6アルキルシリルォキシ基 (例、 t e r t一プチルジメチ ルシリルォキシ） - から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい アルキル基； (37) (i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)力ルポキシル基、
(iv)シァノ基、
)。 — 6アルコキシ基、 _
(vi) 6アルコキシ一カルボニル基、
(vi C — eアルキル—カルボニルォキシ基 （例、 ァセチルォキシ、 t e r t一プチノレ力/レポニノレオキシ） 、
(viii)カノレバモイノレ基、
(ix) 。シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、
(X)芳香族複素環基 （例、 チアゾリル、 ォキサゾリル、 ピリジル、 イミダ ゾリル） 、
(xi)非芳香族複素環基 （例、 ピベリジニル、 'ピロリジニル）
(xii) (a) C卜6アルキル一カルポニル基、
(b)。卜 6アルコキシ一カルボニル基、 (C) — 6アルキルスルホ二ノレ基 （例、 メチルスルホニル）
(d) C 6アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよい力ルバ モイル基、 およぴ '
(e)芳香族複素環基 （例、 チアゾリル、 ォキサゾリル、 ピリジル、 ィ ミダゾリル）
力 ら選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、 および
(xiii) 1ないし 3個の Ci-6アルコキシ一カルボニル基で置換されていて もよい Ci— 6アルキルチオ基 （例、 メチルチオ、 ェチルチオ）
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C2_6アルケニル基 (例、 ェテニル、 1—プロぺニル） ；
(38) (i) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい — 6アルキル . 基、
(ii)ヒドロキシ基、
(ii Ci— 6アルコキシ基、 および
(iv)ハロゲン原子
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C7_13ァラルキル 基 （例、 ベンジル） ； _
(39) (i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)カルボキシル基、
(iv)シァノ基、
— 6アルコキシ基、 '
(vi)。 6アルコキシ一カルボニル基、
(vi Ci— 6アルキル—力ルポニルォキシ基 （例、 ァセチルォキシ、 t e r t一ブチルカルボニルォキシ） 、
(viii)カルパモイル基、
(ix) C。- 10シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、 (X)芳香族複素環基 （例、 チアゾリル、 ォキサゾリル、 ピリジル、 イミダ ゾリル） 、
(xi)非芳香族複素環基 （例、 ピベリジエル、 ピロリジニル）
(xii) (a)じト 6アルキル一カルボニル基、
( じト 6アルコキシ一カルボ二ノレ基、
(c) C i— 6アルキルスルホニル基 (例、 メチルスルホニル)
((D C ^eアルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよい力ルバ モイル基、 および
(e)芳香族複素環基 （例、 チアゾリル、 ォキサゾリル、 ピリジル、 ィ ミダゾリル）
力 ら選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、 および
(xiii) 1ないし 3個の アルコキシ一カルボニル基で置換されていて もよい C 6アルキルチオ基 （例、 メチルチオ、 ェチルチオ）
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 2— 6アルキュル基 (例、 ェチュル、 プロビュル） ；
等が挙げられる。
Eにおける好適な置換基としては、 .
(1)ハロゲン原子；
(2)ヒドロキシ基；
(3)ォキソ基；
(4)ニトロ基；
(5)シァノ基；
(6) (i)ハロゲン原子、 '
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)力ノレボキシノレ基、
(iv) C — 6アルコキシ一カルボ-ル基、
(V) — 6アルキル—カルボニルォキシ基 (例、 ァセチルォキシ)、 (vi) (a) C — 6アルキル一力ルポ二ノレ基、
(b) — 6アルコキシ—カルボニル基、 および
(c) C _ 6アルキルスルホニル基 (例、 メチルスルホニル) '
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、 および
(vii) 1ないし 3個の C — 6アルコキシ一カルボニル基で置換されていてもよ い C 6アルキルチオ基 （例、 メチノレチォ、 ェチルチオ）
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C - eアルキル基； (7) 1ないし 3個の C — 6アルコキシ一カルボニル基で置換されていてもよい C2 —6アルケニル基 （例、 ェテュル） ；
(8) (i)カルボキシル基、 および
(ii)。エ アルコキシ一カルボ二ノレ基 - から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C — 6アルコキシ 基； '
(9) (i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)力/レポキシノレ基、
(iv)シァノ基、 .
(V) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシル基、 および .
(c) C i— 6アルコキシ一カルボニル基
力 ^選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C アルキル基、
(vi) (a)カルボキシル基、 および .
(b) 1ないし 3個の〇6_1 4ァリ ル基 （例、 フエニル） で置換されてい てもよい — 6アルコキシ一カルボニル基
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい アルコキシ基、
(vii) C i— eアルキル一力ルポニル基、 (viii) 1ないし 3個の C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） で置換されていて もよい — 6アルコキシ一カルボニル基、
(ix) (a) C — 6ァノレキノレー力ルポ二ノレ基、 および '
(b) アルキルスルホ二ノレ基 （例、 メチルスルホニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいァミノ基、
(X)力ルバモイル基、 および
(x Ci— eアルキルチオ基 （例、 メチルチオ）
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい〇6—14ァリーノレ基 (例、 フエュノレ、 ナフチノレ） ；
(10)C3— 10シクロアルキル基（例、 シクロプロピル） ；
(11) C7— 13ァラルキル基 (例、 ベンジル） ；
(12) C 6一 14ァリールォキシ基 (例、 フエノキシ） ；
(13) 3ァラルキルォキシ基（例、 ベンジルォキシ） ；
(14) C -6アルキル一カルボニル基；
(15) アルコキシ一カルボニル基；
(16) (i) C — eアルキル基、
(i Ci— eアルコキシ基、 および. ，
(iii)非芳香族複素環基 （例、 モルホリエル、 ピロリジニル).
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基 (例、 ピリジル、 ピロリル、 イミダゾリル、 ビラゾリル、 トリアゾリル、 フリル、 チェ ニル、 ベンズィミダゾリ レ、 ィンダゾリノレ、 ベンゾトリアゾリノレ、 ベンゾチオフ 工ニノレ、 ピロ口ピリジニノレ） ；
(17) (i)ヒドロキシ基、 .
(ii)力ルポキシル基、
(iii)ォキソ基、
(iv) 1ないし 3個の C6_14ァリール基 （例、 フエニル） で置換されていて もよい C i— 6アルコキシ一力ルポ二ル基、 ）。 — 6アルコキシ基、 および
(vi)じ アルキレンジォキシ基
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基 (例、 ピペリジニル、 モルホリニル、 イソインドリニル、 ピロリジニル） ； (18) (i) (a)じ 6アルコキシ一カルボ二ノレ基、
(b) — 6アルコキシ基、 および
(c) C6一 14ァリール基 （例、 フエ二ノレ）
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい アルキル一力 ノレ;^:^ノレ基、
(ii)(a)C6— 14ァリール基 （例、 フエ二'ル） 、 および
(l C^ 6アルコキシ基
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよいじ アルコキシ一 カノレポ二ノレ基、
(iii)芳香族複素環カルボニル基 （例、 テノィル）
(iv) (a) (a- C — 6アルコキシ一カルボニル基、
(a- 2)C6— 14ァリール基 （例、 フエ二ノレ） 、 および
Figure imgf000027_0001
アルコキシ基. .
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい アルキル基、
(b) C3— 10シクロアルキル基 （例、 シクロへキシル） 、
(c) (c- 1)ハロゲン原子、
(c - 2) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい ァ ルキル基、 および
Figure imgf000027_0002
アルコキシ基 .
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6_14ァリール基 (例、'フエニル） 、 および
(d)芳香族複素環基 （例、 ピリジル）
力 選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよい力ルバモイル基、 (v) 1ないし 3個の C 6 _ 1 4ァリール基 （例、 フエエル） で置換されていても よい C卜 6アルキルスルホニル基 （例、 メチルスルホエル、 ェチルスルホニル）
(vi) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 6一 1 4ァリール スノレホニノレ基 （例、 ベンゼンスノレホニノレ） 、 ·
(vii) (a) C — 6アルコキシ一カルボュル基でモノまたはジ置換されていても よいアミノ基、 および
(b)イミノ基
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい アルキル基、 および
(viii) C i— 6ァノレキノレ基でモノまたはジ置換されていてもょ ヽチォカノレバモ ィル基 ― 力 ら選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいァミノ基；
(19) C 一 6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよい力ルバモイルォキシ 基；
(20)ォキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基 （例、 ピロリジニル） で 置換されていてもよい C i— 6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいス ノレファモイノレ基； ,
等が挙げられる。
Eとしては、
(1)ハロゲン原子；
(2)ヒ ドロキシ基；
(3)ォキソ基；
(4)ニトロ基； ,
(5)シァノ基；
(6) (i)ハロゲン原子、
(ii)ヒ ドロキシ基、
(iii)カルボキシル基、 (iv) C卜 6アルコキシ一カルボ二ノレ基、
(V) C 6アルキル一カルボニルォキシ基 (例、 ァセチルォキシ）、
(vi) (a) C x _ 6アルキル一力ルポュル基、 .
(b) C i _ 6アルコキシ一力ルボニル基、 およぴ
(c) C 6アルキルスルホニル基 （例、 メチルスルホニル）
力 選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいァミノ基、 および
(vii) lないし 3個の アルコキシ一力ルポニル基で置換されていてもよ い 6アルキルチオ基 （例、 メチルチオ、 ェチルチオ）
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C ^ 6アルキル基； (7) 1ないし 3個の C - 6アルコキシ一力ルポニル基で置換されていてもよい C2 一 6アルケニル基 （例、 ェテュル） ；
(8) (i)カルボキシル基、 および
(ii) アルコキシ一力ルポニル基
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよいじ アルコキシ 基；
(9) (i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ基、 _
(iii)カルボキシル基、
(iv)シァノ基、
(V) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシル基、 および .
(C) C — 6アルコキシ一カルボニル基
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C _ 6アルキル基、 (vi) (a)力ルポキシル基、 および
' (b) 1ないし 3個の C 6一 1 4ァリール基 （例、 フエニル） で置換されてい てもよい C アルコキシ一カルボ-ル基
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 一 6アルコキシ基、 (vii)じ卜 6アルキル一力ルポ-ル基、
(viii) 1ないし 3個の C 6一 1 4ァリール基 （例、 フエニル） で置換されていて もよい — 6アルコキシ一カルボニル基、 .
(ix) (a) C 6アルキル一カルボニル基、 および
(b) アルキルスルホニル基 （例、 メチルスルホニノレ）
力 ら選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいァミノ基、
(X)力ルバモイル基、 および
(xi C ^ 6アルキルチオ基 （例、 メチルチオ）
力 ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていても'よい C 6_ 1 4ァリール基 (例、 フエ二ノレ、 ナフチノレ） ；
(10) C 0シクロアルキル基 (例、 シクロプロピル） ； .
(11) C 7— 3ァラルキル基 (例、 ベンジル） ；
(12) C 6 ^ 4ァリールォキシ基 (例、 フエノキシ） ；
(13) C 7— 1 3ァラルキルォキシ基（例、 ベンジルォキシ） ；
(14) C i— 6アルキル一カルボニル基；
Figure imgf000030_0001
アルコキシ一カルボニル基； .
(leM C i—sアルキル基、
(ii)〇卜6アルコキシ基、 および.
(iii)非芳香族複素環基 （例、 モルホリニル、 ピロリジニル）
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基 (例、 ピリジル、 ピロリル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 トリアゾリル、 フリル、 チェ ニル、 ベンズィミダゾリル、 ィンダゾリル、 ベンゾトリアゾリノレ、 ベンゾチオフ ェニノレ、 ピロ口ピリジニノレ） ；
(17) (i)ヒドロキシ基、
(ii)カルボキシル基、
(iii)ォキソ基、 (iv) 1ないし 3個のじ6_14ァリール基 （例、 フエニル） で置換されていて もよい〇 — 6アルコキシ一カルボニル基、
6アルコキシ基、 および '
(vi) C — 3アルキレンジォキシ £
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基 (例、 ピぺリジニル、 モルホリエル、 イソインドリニル、 ピロリジニル） ； (18) (i) (a) 6アルコキシ一力ルポニル基、
(WCi— 6アルコキシ基、 および
(c)C6— 14ァリール基 （例、 フエ二ノレ） ·
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6アルキル一力 ルボ二/レ基、
(ii) (a)C6_147リール基 （例、 フエニル） 、 および
(b) Cい 6アルコキシ基
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい アルコキシ一 カルポニル基、
(iii)芳香族複素環力ルポニル基 （例、 テノィル）
(iv) (a) (a-1) C 6アルコキシ一力ルポニル基、 ，
(a - 2)C6— 14ァリール £ . (例、 フエエル） 、 および
(a - S C — eアルコキシ基
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい アルキル基、
(b) C3— 10シクロアルキル基 （例、 シクロへキシル） 、
(c) (c- 1)ハロゲン原子、
(C- 2) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい — 6ァ ルキル基、 および
'
Figure imgf000031_0001
アルコキシ基
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい 06—14ァリール基 (例、 フエニル） 、 および (d)芳香族複素環基 （例、 ピリジル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカノレバモイル基、
(V) 1ないし 3個の C 6一 1 4ァリール基 （例、 フエニル） で置換されていても よい C i— 6アルキルスルホニル基 （例、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル） · (vi) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 6— 1 4ァリール スノレホニル基 （例、 ベンゼンスノレホニノレ） 、
(vii) (a) — 6アルコキシ一カルボニル基でモノまたはジ置換されていても よいアミノ基、 および
(b)イミノ基
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C i— eアルキル基、 および .
(viii) C i _ 6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいチォカルバモ ィル基
力 ら選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
(19) C _ 6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカノレバモイルォキシ 基； . '
(20)ォキソ基で置換されていてもよい 芳香族複素環基 ， (例、 ピロリジニル） で 置換されていてもよい — 6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいス ノレファモイノレ基；
等から選ばれる 1ないし 3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、 芳香族炭化水素基 （好ましくは、 フエニル、 ナフチル、 アントリル、 フルォレニ ル） 、 芳香族複素環基 （好ましくは、 ピリジル、 キノリル、 ベンゾフラエル、 ベ ンゾチォフエニル、 チェニル、 ピラゾリル、 イミダゾリル、 ピリミジェル、 ォキ サゾリル、 ィソォキサゾリル、 チアゾリル、 トリアジエル、 イソキノリル、 イミ ダゾピリジニル、 ピラゾ口ピリジニル、 チアゾロピリジニル、 ピリ ドピリジニ ル） 、 非芳香族複素環基 （好ましくは、 テトラヒドロベンゾチォフエニル、 テト ラヒドロチェノビリジニノレ、 ジヒドロチェノビラュノレ、 ジヒドロチェノチォビラ ニル、 キサンテュル） 等が好ましい。
Dは、 力ルポニル基またはスルホエル基を示す。
Dとしては、 カルボニル基が好ましい。
環 Pは、 さらに置換されていてもよい 5ないし 7員環を示す。 この 「さらに置 換されていてもよい 5ないし 7員環」 における 「5ないし 7員環」 としては、 例 えば、 Eで示される 「置換されていてもよい環状基」 における 「環状基」 として 例示したもののうち 5ないし 7員の環状基において、 これを構成する環が挙げら れる。 具体的には、 ベンゼン、 炭素数 5ないし 7のシクロアルカン、 炭素数 5な いし 7のシクロアルケン、 炭素数 5ないし 7のシクロアルカジエン、 5ないし 7 員の単環式芳香族複素環、 5ないし 7員の単環式非芳香族複素環等が挙げられ 。 なかでも、 5ないし 7員含窒素非芳香族複素環等が好ましい。. 5ないし 7員含窒 素非芳香族複素環の好適な例としては、 ピロリジン、 ピペリ'ジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピぺラジン、 へキサメチレンィミン、 ォキサゾリジン、 チアゾ リジン、 イミダゾリジン、 ビラゾリジン、 ォキサゾリン、 チアゾリン、 イミダゾ リン、 ピラゾリン、 ジヒドロォキサジァゾール、 テトラヒドロピリミジン等が挙 げられ、 なかでも、 6員含窒素非芳香^複素環等がより好ましく、 ピぺリジン、 ピぺラジン等が特に好ましい。
環 Pで示される 「さらに置換されていても.よい 5ないし 7員環」 における 「5 ないし 7員環」 は、 E— D—基および環 Qと環 Rからなるスピロ環で置換されて いるのに加えて、 さらに置換可能な位置に 1ないし 3個 （好ましくは 1個または 2個） の置換基を有していてもよい。 このような置換基としては、 例えば、 前記 Eで示される 「置換されていてもよい環状基」 における 「環状基」 の置換基とし て例示したものが挙げられる。
環 Pとしては、 さらに置換されていてもよい 5ないし 7員含窒素非芳香族複素 環が好ましい。 ここで、 5ないし 7員含窒素非芳香族複素環としては、 6員含窒 素非芳香族複素環等が好ましく、 ピぺリジン、 ピぺラジン等がさらに好ましい。 とりわけ、 ピぺリジンが好ましい。
環 Pは、 さらに好ましくは、 5ないし 7員含窒素非芳香族複素環であり、 特に 好ましくは、 6員含窒素非芳香族複素環 （好ましくは、 ピぺリジン、 ピペラジ ン） であり、 最も好ましくは、 ピぺリジンである。
環 Qは、 さらに置換されていてもよい 5ないし 7員非芳香環を示す。 該 「さら に置換されていてもよい 5ないし 7員非芳香環」 における 「5ないし 7員非芳香 環」 としては、 例えば、 Eで示される 「置換されていてもよい環状基」 における 「環状基」 として例示したもののうち 5ないし 7員の非'芳香族の環状基において、 これを構成する環が挙げられる。 具体的には、 炭素数 5ないし 7のシクロアル力 ン、 炭素数 5ないし 7のシクロアルケン、 炭素数 5ないし 7のシクロアルカジ ン、 5ないし 7員の単環式非芳香族複素環等が挙げられる。 なかでも、 5ないし 7員の単環式非芳香族複素環 （好ましくは、 ピロリジン、 ピぺリジン、 ピペラジ ン、 モルホリン、 チォモルホリン） 等が好ましく、 6員単環式非芳香族複素環 (好ましくは、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モルホリン、 チオモルホリン） がさら に好ましい。
環 Qで示される 「さらに置換されていてもよい 5ないし 7員非芳香環」 におけ る 「5ないし 7員非芳香環」 は、 環 Pで置換され、 力、つ環 Rとスピロ環を形成す るのに加えて、 置換可能な位置に 1ないし 3個、 好ましくは 1個または 2個の置 換基をさらに有していてもよい。 このような置換基としては、 例えば、 前記 Eで 示される 「置換されていてもよい環状基」 における 「環状基」 の置換基として例 示したものが挙げられる。
環 Qにおける好適な置換基としては、.
(1) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C — 6アルキル一カル ポニル基；
(2)カルボキシル基おょぴ C i _ 6アルコキシ一カルボニル基から選ばれる 1ない し 3個の置換基で置換されていてもよい C i一 6アルキル基； (3) 1ないし 3個の C 6一 1 4ァリール基 （例、 フエニル） で置換されていてもよい d— 6アルコキシ—カルボニル基；
等が挙げられる ώ
環 Qとしては、
(1) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい — 6アルキル一カル ポニノレ基；
(2)カルボキシル基および アルコキシ一カルボニル基から選ばれる 1ない し 3個の置換基で置換されていてもよい C — 6アルキル基；
(3) 1ないし 3個の。6_1 4ァリール基 （例、 フエニル） で置換されていてもよい C ^ eアルコキシ一カルボニル基；
等から選ばれる 1ないし 3個 （好ましくは 1個または 2個） の置換基で置換され ていてもよい、 5ないし 7員の単環式非芳香族複素環 （好ましくは、 ピロリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モノレホリン、 チオモルホリンであり、 より好ましくは 6員単環式非芳香族複素環 （好ましくは、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モルホリン、 チオモルホリン） ） 等が好ましい。
Aは、 C Hまたは Nを示す。
Aとしては、 Nが好ましい。
環 Rは、 さらに置換されていてもよく、 縮合していてもよい 5ないし 7員非芳 香環を示す。 .該 「さらに置換されていてもよく、 縮合していてもよい 5ないし 7 員非芳香環」 における 「縮合していてもよい 5ないし 7員非芳香環」 としては、 例えば、 Eで示される 「置換されていてもよい環状基」 における 「環状基」 とし て例示したもののうち 5ないし 7員の非芳香族の環状基において、 これを構成す る環が挙げられ、 これらは縮合していてもよレ、。 具体的には、 それぞれベンゼン 環等と縮合していてもよい、 炭素数 5ないし 7のシクロアルカン、 炭素数 5ない し 7のシクロアルケン、 炭素数 5ないし 7のシクロアルカジエン、 5ないし 7員 の単環式非芳香族複素環等が挙げられる。 なかでも、 ベンゼン環と縮合していて もよい炭素数 5ないし 7のシクロアルカン （好ましくは、 テトラヒドロナフタレ ン （例、 1 ， 2 , 3 , 4ーテトラヒドロナフタレン) 、 インダン、 ベンゾシク口 ヘプタン、 シクロペンタン） 、 5ないし 7員の単環式非芳香族複素環 （好ましく は、 ピロリジン、 ピぺリジン、 テトラヒドロフラン、 イミダゾリジン、 ィミダゾ リン、 ォキサゾリジン、 ォキサゾリン、 チアゾリジン、 チアゾリン） 等が好まし く、 5員単環式非芳香族複素環 （好ましくは、 ピロリジン、 テトラヒドロフラン、 イミダゾリジン、 イミダゾリン、 ォキサゾリジン、 ォキサゾリン、 チアゾリジン、 チアゾリン） がさらに好ましい。
環 Rは、 好ましくは、 さらに置換されていてもよい 5員単環式非芳香族複素環 である。
環 Rで示される 「さらに置換されていてもよく、 縮合していてもよい 5ないし 7員非芳香環」 における 「縮合していてもよい 5ないし 7員非芳香環」 は、 ォキ ソ基で置換され、 かつ環 Qとスピロ環を形成するのに加えて、 置換可能な位置に 1ないし 3個 （好ましくは 1個または 2個） の置換基をさらに有していてもよい。 このような置換基としては、 例えば、 前記 Eで示される 「置換されていてもよい 環状基」 における 「環状基」 の置換基として例示したものが挙げられる。
環 Rにおける好適な置換基としては、 .
(1) (i)カルボキシル基、 ，
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)シァノ基、
(iv C i— eアルコキシ基、
(V) C 3 0シクロアルキル基 （例、. シク口プロピル） 、
(v C i— eアルコキシ一カルボニル基、 ， (vii) C — 6アルキル—カルボニルォキシ基 （例、 ァセチルォキシ） 、
(viii C i -eアルキルスルホ二ノレ基 （例、 メチルス/レホニル） でモノまたは ジ置換されていてもよいアミノ基、
(ix)芳香族複素環基 （例、 チアゾリル、 ォキサゾリル、 ピリジル、 イミダゾ リル） 、 ω非芳香族複素環基 （例、 ピペリジニル、 ピロリジニル） 、 および
(xi)ト V アルキルシリルォキシ基 (例、 t e r tーブチノレジメチノレシ リルォキシ）
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい〇ト 6アルキル基； (2)ォキソ基；
(3)シァノ基；
( C ^eアルコキシ基；
(5)じ3ー1 0シクロァルキル基 （例、 シクロプロピル、 シクロプチル） ； 等が挙げられる。
上記置換基のなかでも、
(1) (i)カルボキシル基、 .
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)シァノ基、
(iv!i C i— eアルコキシ基、
(V) — 6アルコキシ一カルポニル基、
(viO C 6アルキル一力ルポ二ルォキ、ン基 （例、 ァセチルォキシ） 、 および (vii) C 6アルキルスルホニル基 （例、 メチルスルホニル） でモノまたはジ 置換されていてもよいアミノ基、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていて ¾よい — 6アルキル基； (2)ォキソ基；
(3)シァノ基； . .
( じ卜 6アルコキシ基；
等が好ましい。
環 Rとしては、
(1) (i)カルボキシル基、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)シァノ基、 ( C i 6アルコキシ基、
(v) C 3 _ 1 0シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、
(vi) C - 6アルコキシ—カルボニル基、
Figure imgf000038_0001
アルキル一力ルポニルォキシ基 （例、 ァセチルォキシ） 、
(vii C i 6アルキルスルホニル基 （例、 メチルスルホニル） でモノまたは ジ置換されていてもよいアミノ基、
(ix)芳香族複素環基 （例、 チアゾリル、 ォキサゾリル、 ピリジノレ、 イミダゾ 1リル） 、
(X)非芳香族複素環基 （例、 ピペリジニル、 ピロリジニル） 、および
(xi)トリ C i eアルキルシリルォキシ基 （例、 t e r t—プチ/レジメチルシ リルォキシ）
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい d— 6アルキル基；
(2)ォキソ基；
(3)シァノ基；
(^ C sアルコキシ基；
等から選ばれる 1ないし 3個 （好ましくは 1個または 2個） の置換基でそれぞれ 置換されていてもよい、 ，
ベンゼン環と縮合していてもよい炭素数 5ないし 7のシク口アル力ン （好ましく は、 テトラヒドロナフタレン （例、 1， 2 , 3， 4ーテトラヒドロナフタレン) . インダン、 ベンゾシクロヘプタン、 シクロペンタン） 、 5ないし 7員の単環式非 芳香族複素環 （好ましくは、 ピロリジン、 ピぺリジン、 テトラヒドロフラン、 ィ ミダゾリジン、 ィミダゾリン、 ォキサゾリジン、 ォキサゾリン、 チアゾリジン、 チアゾリン） 等が好ましい。 ，
環 Rとしては、
(1) (i)カルボキシル基、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)シァノ基、 (^ じ — 6アルコキシ基、
(V) C — 6アルコキシ一カルボュル基、
(Vi C — 6アルキル一カルボエルォキシ基 （例、 ァセチルォキシ） 、 および
(vii) C i- 6アルキルスルホニル基 （例、 メチルスルホニル） でモノまたはジ 置換されていてもよいアミノ基、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6アルキル基；
(2)ォキソ基；
(3)シァノ基；
(4) C 6アルコキシ基；
等から選ばれる 1ないし 3個 （好ましくは 1個または 2個） の置換基でそれぞれ 置換されていてもよい、
ピロリジン、 ピぺリジン、 テトラヒドロフラン、 イミダゾリジン、 ィミダゾリン. ォキサゾリジン、 ォキサゾリン、 チアゾリジンまたはチアゾリンがさらに好まし い。
式 （I ) において、 Aが Nであり、 かつ、 環 Qが、 それぞれ、 さらに置換され ていてもよいピロリジン、 ピぺリジンまたはァゼパンであるとき、 環 Rにおける 5ないし 7員非芳香環は、 置換基： 一 (C R ^ 2) m- R 3 [式中、 R 1および R 2は、 独立して水素原子または C アルキル基を、 mは 0、 1、 2または 3 を、 R 3は、 それぞれ置換されていてもよいァリール基、 芳香族複素環基、 シク 口アルキル基または非芳香族複素環基を示す] を N原子上に有する 5ないし 7員 含窒素非芳香環でないことが好ましい。
ここで、 「5ないし 7員含窒素非芳香環」 としては、 前記環 Rにおいて例示し た 5ないし 7員非芳香環のうち、 環構成原子として少なくとも 1個の窒素原子を 含有するものが挙げられる。
化合物 （I ) の好適な例としては、 以下の化合物が挙げられる。
[化合物 A]
Eが、 置換されていてもよい芳香族炭化水素基 （好ましくは、 フエニル、 ナフ チル、 アントリル） または置換されていてもよい芳香族複素環基 （好ましくは、 ピリジル、 キノリル、 ベンゾフラ -ル） ) であり ；
Dが、 カルボニル基であり ；
環 Pが、 5ないし 7員含窒素非芳香族複素環 （好ましくは、 6員含窒素非芳香 族複素環、 さらに好ましくは、 ピぺリジン、 ピぺラジン） であり ；
Aが、 Nであり ；
環 Qが、 （ C i 6アルキル基、 および (2) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換 されていてもよい アルキル一カルボニル基から選ばれる 1ないし 3個の置 換基で置換されていてもよい、 5ないし 7員の単環式非芳香族複素環 （好ましく は、 ピロリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モルホリン、 チオモルホリン） であ り ；かつ
環尺が、 （1)カルボキシル基、 シァノ基、 C 6アルコキシ基、 6アルコキ シ一カルボニル基、 C 3 。シクロアルキル基、 芳香族複素環基 （好ましくは、 チアゾリル、 ォキサゾリル、 ピリジル） および非芳香族複素環基 （好ましくは、 ピペリジニル、 ピロリジニル） から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されて いてもよい アルキル基、 および (2).ォキソ基から選ばれる 1ないし 3個の 置換基でそれぞれ置換されていてもよく、 ベンゼン環とそれぞれ縮合していても よい、 炭素数 5ないし 7のシクロアルカン （好ましくは、 テトラヒドロナフタレ ン、 インダン） または 5ないし 7員の単環式非芳香族複素環 子.ましくは、 ピロ リジン、 ピぺリジン、 テトラヒドロフラン） である、
化合物。
[化合物 B]
Eが、 .
(1)ハロゲン原子；
(2)ヒドロキシ基；
(3)ォキソ基；
(4)ニトロ基； (5)シァノ基；
(6) (i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)カルボキシル基、
(ivli C^— 6アルコキシ一カルボ二ノレ基、
(V) C卜6アルキル一カルボニルォキシ基 (例、 ァセチルォキシ）、
(vi) (a) C — 6ァノレキノレー力ノレボニル基、
(W C ^ 6アルコキシ一カルボュル基、 および
(c) C卜 6アルキルスルホ -ル基 （例、 メチルスルホニル）
力 ら選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、 および
(vii) 1ないし 3個の 6アルコキシ一力ルポニル基で置換されていてもよ い — 6アルキルチオ基 （例、 メチルチオ、 ェチルチオ）
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C - 6アルキル基；
(7) 1ないし 3個の C — 6アルコキシ一力ルポニル基で置換されていてもよい C2 —6アルケニノレ基 （例、 ェテニル） ；
(8) (i)カルボキシル基、 および
(ii) C — 6アルコキシ一力ルポニル基 ，
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい アルコキシ 基； .
(9) (i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ基、 -
(iii)カノレポキシル基、
(iv)シァノ基、
(V) (a)ハロゲン原子、
' (b)カルボキシノレ基、 および
(C) C i— 6アルコキシ—力ルポニル基
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい 一 6アルキル基、 (vi) (a)カルボキシル基、 および
(b) 1ないし 3個の C 6 4 4ァリール基 （例、 フエニル） で置換されてい てもよい — 6アルコキシ一カルボニル基
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C eアルコキシ基、 (vii) C — 6アルキル一力ルポュル基、
(viii) 1ないし 3個の C 6_ 1 4ァリール基 （例、 フエニル） で置換されていて もよい — 6アルコキシ一力ルポニル基、
(ix) (a) アルキル一力ルポニル基、 および
(b) — 6アルキルスルホニル基 （例、 メチルスルホニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいァミノ基、
(X)力ルバモイノレ基、 および - O O C — eアルキルチォ基 （例、 メチルチオ）
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい〇6_ 1 4ァリール基 (例、 フエ二ノレ、 ナフチノレ） ；
(10) C 3 _ 。シクロアルキル基（例、 シクロプロピル） ；
(11) C 7 _ i 3ァラルキル基 (例、 ベンジル).；
(12) C 6一 1 4ァリールォキシ基 (例、 フモノキシ） ；
(13) 0 7 ^ 3ァラルキルォキシ基 (例、 ベンジルォキシ） ；
(14) — 6アルキル—カルポニル基；
(15) アルコキシ一カルボニル基；
(leM C i— 6アルキル基、
(1 )。 — 6アルコキシ基、 および
(iii)非芳香族複素環基 （例、 モルホリエル、 ピロリジニル）
力 ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基 (例、 ピリジル、 ピロリル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 トリアゾリル、 フリル、 チェ -ル、 ベンズィミダゾリル、 ィンダゾリル、 ベンゾトリアゾリノレ、 ベンゾチオフ ェニノレ、 ピロ口ピリジニノレ） ； (17) (i)ヒ ドロキシ基、
(ii)力ルポキシル基、
(iii)ォキソ基、 および ■
(iv) 1ないし 3個の C 6一 1 4ァリール基 （例、 フエ二ノレ） で置換されていて もよいじ卜 6アルコキシ一力ルポニル基
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基 (例、 ピぺリジニル、 モルホリニル、 イソインドリニル、 ピロリジニノレ） ；
(18) (i) (a) — 6アルコキシ一力ルポニル基、
(b) 6アルコキシ基、 および
(。）〇6ー1 4ァリール基 （例、 フエニル）
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい アルキル一力. ノレホ；^ノレ基、
(ii) . (a) C 6— 1 4ァリール基 （例、 フエニル） 、 および
(b) C i -eアルコキシ基
力 ^選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい 6アルコキシ一 カノレポ二ノレ基、
(iii)芳香族複素環カルボニル基 （例、 テノィル）
(iv) (a) (a- 1) 6アルコキシ一カルボニル基、 および
(a- 2) C 6— 1 4ァリール基 （例、 フエ-ノレ）
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい アルキル基、
(b) C 3— 。シクロアルキル基 （例、 シク口へキシル） 、
(c) (c- 1)ハロゲン原子、
(c - 2) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい — 6ァ ノレキノレ基、 および
Figure imgf000043_0001
アルコキシ基
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6_ 1 4ァリール基 (例、 フエニル） 、 および (d)芳香族複素環基 （例、 ピリジル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよい力ルバモイル基、
(V) 1ないし 3個の C 6— 1 4ァリール基 （例、 フエ二ノレ） で置換されていても よい C — 6アルキルスルホニル基 （例、 メチルスルホエル、 ェチルスルホニル） 、 (vi) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 6 _ 1 4ァリール スルホニル基 （例、 ベンゼンスルホ二ノレ） 、 および
(vii) (a) アルコキシ一カルボ-ル基でモノまたはジ置換されていても よいアミノ基、 および
(b)イミノ基
力 ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい アルキル基 力、ら選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
(19) C 1 _ 6アルキル基でモノまたはジ置換されて 、てもよい力ルバモイルォキシ 基；および
(20)ォキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基 （例、 ピロリジニル） で 置換されていてもよい C アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいス ノレファモイル基；
力 ^選ばれる 1ないし 3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
芳香族炭化水素基 （好ましくは、 フエニル、 ナフチル、 アントリル、 フルォレュ ル） 、 芳香族複素環基 （好ましくは、 ピリジ.ル、 キノリル、 ベンゾフラニル、 ベ ンゾチォフエニル、 チェ二ノレ、 ピラゾリル、 イミダゾリル、 ピリミジニル、 ォキ サゾリル、 イソォキサゾリル、 チアゾリル、 トリアジニル、 イソキノリル、 イミ ダゾピリジニル、 ピラゾ口ピリジニル、 チアゾ口ピリジニル、 ピリ ドピリジニ 、 ル） 、 または非芳香族複素環基 （好ましくは、 テトラヒ ドロベンゾチォフエニル、 テトラヒドロチェノビリジニノレ、 ジヒドロチェノピラ二ノレ、 ジヒドロチェノチォ ビラニル、 キサンテュル） であり ；
Dが、 カルボエル基であり ； 環 Pが、 5ないし 7員含窒素非芳香族複素環 （好ましくは、 6員含窒素非芳香 族複素環、 さらに好ましくは、 ピぺリジン、 ピぺラジン） であり ；
Aが、 Nであり ；
環 Qが、
(1) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよいじ 6アルキル一カル 、 ボニル基；
(2)カルボキシル基および 6アルコキシ一カルボニル基から選ばれる 1ない し 3個の置換基で置換されていてもよい — 6アルキル基；および
(3) 1ないし 3個の C 6 _ 1 4ァリール基 （例、 フエニル） で置換されていてもよい C i— 6アルコキシ一力ルポ-ノレ基；
力 ら選ばれる 1ないし 3個 （好ましくは 1個または 2個） の置換基で置換されて いてもよい、 5ないし 7員の単環式非芳香族複素環 （好ましくは、 ピロリジン、 ピぺリジン、 ピペラジン、 モルホリン、 チオモルホリンであり、 より好ましくは 6員単環式非芳香族複素環 （好ましくは、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モルホリン、 チオモルホリン） ） であり ；カつ
環 が、
(l) (i)カルボキシル基、 _
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)シァノ基、
(ivlJ C i— 6アルコキシ基、
(V) 。シクロアルキル基、
(vi) C卜 6アルコキシ一カルボ二ノレ基、
(vii)じ 6アルキル一力ルポ-ルォキシ基 （例、 ァセチルォキシ） 、
(vii C -eアルキルスルホェノレ基 （例、 メチルスルホニル） でモノまたは ジ置換されていてもよいアミノ基、 ·
(ix)芳香族複素環基 （例、 チアゾリル、 ォキサゾリル、 ピリジノレ、 イミダゾ リル） 、 (X)非芳香族複素環基 （例、 ピペリジニル、 ピロリジニル） 、 および
(xi)トリ C 6アルキルシリルォキシ基 （例、 t e r t—ブチルジメチルシ リルォキシ)
力 ^選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよいじ アルキル基； (2)ォキソ基；および
(3)シァノ基；
から選ばれる 1ないし 3個 （好ましくは 1個または 2個） の置換基でそれぞれ置 換されていてもよい、
ベンゼン環と縮合していてもよい炭素数 5ないし 7のシクロアルカン （好ましく は、 テトラヒドロナフタレン （#!!、 1， 2 , 3 , 4ーテトラヒドロナフタレン） 、 インダン、 ベンゾシクロヘプタン、 シクロペンタン） 、 または 5ないし 7員の単 環式非芳香族複素環 （好ましくは、 ピロリジン、 ピぺリジン、 テトラヒドロフラ ン、 イミダゾリジン、 イミダゾリン、 ォキサゾリジン） である、
化合物。
[化合物 C]
E力 芳香族炭化水素基 （好ましくは、 アントリル） である、 前記 [化合物 B] 。 .
[化合物。]
Eが、
(1) (i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)カルボキシル基、
(iv) — 6アルコキシ一カルボニル基、
(V) アルキル一カルボニルォキシ基 (例、 ァセチルォキシ)、
(vi) W C i— 6アルキル一カルボニル基、
(b)じ 6アルコキシ一カルボニル基、 および
(c) C 6アルキルスルホニル基 （例、 メチルスルホニル） 力 ら選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいァミノ基、 および
(vii) 1ないし 3個の C i— 6アルコキシ一カルボニル基で置換されていてもよ い C 6アルキルチオ基 （例、 メチルチオ、 ェチルチオ）
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい アルキル基； (2) (i)力ルポキシル基、 および
Figure imgf000047_0001
アルコキシ一カルボニル基
力 ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい 一 6アルコキシ 基；
(3) (i)ハロゲン原子、
(ii)ヒ ドロキシ基、
(iii)力ルポキシル基、
(iv)シァノ基、
(V) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシル基、 および
(c) — 6アルコキシ一カルボ二ノレ基
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C ^ 6アルキル基、
(vi) (a)力ルポキシル基、 および
(b) 1ないし 3個の C 6 _ 1 4ァリール基 （例、 フエ二ノレ） で置換されてい てもよい C — 6アルコキシ一力ルポニル基
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C ^ eアルコキシ基、
(vii) C — 6アルキル一カルボニル基、
(viii) 1ないし 3個の C 6— 1 4ァリール基 （例、 フエニル） で置換されていて 'もよい アルコキシ一カルボ二ル基
(ix) (a) C a _6アルキル一力ルポ二ノレ基、 および
' (b) C 6アルキルスルホニル基 （例、 メチルスルホニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいァミノ基、
(X)力ルバモイル基、 および (x C i eアルキルチオ基 （例、 メチルチオ）
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6 _ 1 4ァリール基 (例、 フエエル、 ナフチル） ；
(4) ( じ 6アルキル基、
(ϋ)〇 6アルコキシ基、 および
(iii)非芳香族複素環基 （例、 モルホリニル、 ピロリジニル）
力 ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基 (例、 ピリジル、 ピロリル、 ィミダゾリル、 ビラゾリル、 トリァゾリル、 フリル、 チェ ニル、 ベンズィミダゾリル、 ィンダゾリル、 ベンゾトリアゾリル、 ベンゾチオフ ェニル、 ピロ口ピリジニノレ） ；および
(5) (a) (a- 1) C卜 6アルコキシ—カルボニル基、 および
(a—2) C 6 1 4ァリール基 （例、 フエニル）
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C卜 6アルキル基、 (t C g - i。シクロアルキル基 （例、 シクロへキシル） 、
(c) (c- 1)ハロゲン原子、
(C- 2) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C i _6アルキ ル基、 および .
(C- 3) 0 ^ 6アルコキシ基.
力 ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6 4ァリール基 (例、 ブェニル） 、 および
(d)芳香族複素環基 （例、 ピリジル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよい力ルバモイル基でモノ またはジ置換されていてもよいアミノ基；
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基 （好 ましくは、 ピリジル、 キノリル、 チェニル、 ベンゾチォフエニル） である、 前記 [化合物 。 06 315447
[化合物 AA]
Eが、
(1)ハロゲン原子； ■
(2)ヒドロキシ基；
(3)ォキソ基；
(4)ニトロ基；
(5)シァノ基；
(6) (i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)力ノレボキシノレ基、
(iv) C — 6アルコキシ一カルボニル基、
(V) アルキル一カルボニルォキシ基 (例、 ァセチルォキシ）、
(vi) (a) C i _ 6アルキル一力ルポニル基、
(b)〇 6アルコキシ一力ルポニル基、 および
(c) — 6アルキルスルホ二ノレ基 （例、 メチルスルホニノレ）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、 および
(vi i) 1ないし 3個の C — 6アルコ シ一カルボニル基で置換されていてもよ いじ 6アルキルチオ基 （例、 メチルチオ、 ェチルチオ）
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい 一 6アルキル基； (7) 1ないし 3個の — 6アルコキシ一力ルポュル基で置換されていてもよい C2 _6ァルケ二ノレ基 （例、 ェテニル） ；
(8) (i)カルボキシル基、 および
(ii) アルコキシ一力ルポニル基
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 一 6アルコキシ 基； '
(9) (i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ基、 (iii)カルボキシル基、
(iv)シァノ基、
(V) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシル基、 および
(c)C 6アルコキシ一カルボニル基
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい アルキル基、
(vi) (a)力ルポキシル基、 および
(b) 1ないし 3個の C6_14ァリール基 （例、 フエニル） で置換されてい てもよい C -6アルコキシ—力ルポニル基
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい アルコキシ基、
(vii) C — 6アルキル一カルボニル基、
(viii) 1ないし 3個の C6_14ァリール基 （例、 フエニル） で置換されていて もよい アルコキシ一カルボニル基、
(ix) (a) C _ 6アルキル一力ルポニル基、 およぴ
(b) Ci_6アルキルスルホニル基 （例、 メチルスルホニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(X)力ルバモイル基、 および
(x Ci一 6アルキルチオ基 （例、 メチルチオ）
力 選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6— 14ァリール基 (例、 フエ二ノレ、 ナフチノレ） ；
(10) C 3— i 0シクロアルキル基 (例、 シクロプロピル） ；
(11)じァ 3ァラルキル基 (例、 ベンジル） ；
(12) C6— 14ァリールォキシ基 (例、 フエノキシ） ；
(13) C 7— 13ァラルキルォキシ基（例、 ベンジルォキシ） ；
(14) C^- 6アルキル一力ルポニル基；
( ）。 アルコキシ一カルボニル基；
(16) ）。 — 6アルキル基、 (i Ci— eアルコキシ基、 および
(iii)非芳香族複素環基 （例、 モルホリニル、 ピロリジニル）
力 選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基 (例、 ピリジル、 ピロリル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 トリァゾリル、 フリル、 チェ ニル、 ベンズィミダゾリル、 ィンダゾリル、 ベンゾトリアゾリノレ、 ベンゾチオフ ェニノレ、 ピロ口ピリジニノレ） ；
(17) (i)ヒドロキシ基、
(ii)カルボキシル基、
(iii)ォキソ基、
(iv) 1ないし 3個の C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） で置換されていて もよいじ 6アルコキシ一カルボニル基、
）。 — 6アルコキシ基、 および
(vi) Ci-3アルキレンジォキシ基
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基 (例、 ピペリジュル、 モルホリ -ル、 ィソィンドリニル、 ピロリジニル） ；
(18) (i) (a) 一 6アルコキシ一カルボニル基、
— 6アルコキシ基、 および
(c)C6_ "ァリール基 （例、 フエニル）
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C^sTルキル一力 ノレポニル基、
(ii) (a)C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） 、 および
(b) 6アルコキシ基 . から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい — 6アルコキシ一 カルボニル基、
(iii)芳香族複素環カルボニル基 （例、 テノィル）
(iv) (a) (a-1) Cい 6アルコキシ一カルボニル基、
(a - 2)C6— 14ァリール基 （例、 フエニル） 、 および TJP2006/315447
(a- 3)0^ 6アルコキシ基
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい アルキル基、
(b)じ3_10シクロアルキル基 （例、 シクロへキシル） 、
(c) (c- 1)ハロゲン原子、
(C- 2) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよいじ ^ァ ノレキノレ基、 およぴ
Figure imgf000052_0001
アルコキシ基
力 ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6一 14ァリール基 (例、 フエニル） 、 および
(d)芳香族複素環基 （例、 ピリジル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもょ 、力ルバモイル基、
(V) 1ないし 3個の C6一 14ァリール基 （例、 フエュル） で置換されていても よい C -eアルキルスルホニル基 （例、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル）
(vi) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよいじ6—14ァリール スノレホニノレ基 （例、 ベンゼンスノレホニノレ） 、
(vii) (a) — 6アルコキシ一カルボ-ル基でモノまたはジ置換されていても よいアミノ基、 および .
(b)イミノ基
力 ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい アルキル基、 および
(viii) C1_6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいチォカルパモ ィル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
(19)〇 6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよい力ルバモイルォキシ 基；および P2006/315447
(20)ォキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基 （例、 ピロリジニル） で 置換されていてもよい — 6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいス ルファモイノレ基；
から選ばれる 1ないし 3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
芳香族炭化水素基 （好ましくは、 フエニル、 ナフチル、 アントリル、 フルォレニ ル） 、 芳香族複素環基 （好ましくは、 ピリジル、 キノリル、 ベンゾフラニル、 ベ ンゾチォフエニル、 チェニル、 ピラゾリル、 イミダゾリル、 ピリミジェル、 ォキ サゾリル、 イソォキサゾリル、 チアゾリル、 トリアジニル、 イソキノリル、 イミ ダゾピリジニル、 ピラゾ口ピリジニル、 チアゾロピリジニル、 ピリ ドピリジニ ル） 、 または非芳香族複素環基 （好ましくは、 テトラヒドロベンゾチォフエニル、 テトラヒドロチェノピリジニル、 ジヒドロチェノビラニル、 ジヒドロチェノチォ ビラニル、 キサンテュル） であり ；
D力 カルボ-ノレ基またはスルホニル基であり ；
環 Pが、 5ないし 7員含窒素非芳香族複素環 （好ましくは、 6員含窒素非芳香 族複素環、 さらに好ましくは、 ピぺリジン、 ピぺラジン） であり ；
Aが、 Nであり ；
環。が、
(1) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 6アルキル一カル ボニノレ基；
(2)カルボキシル基およびじェ一 6アルコキシ一力ルポ-ル基から選ばれる 1ない し 3個の置換基で置換されていてもよい アルキル基；および
(3) 1ないし 3個の C 6一 1 4ァリール基 （例、 フエニル） で置換されていてもよい C j _ 6アルコキシ一力ルポニル基；
から選ばれる 1ないし 3個 （好ましくは 1個または 2個） の置換基で置換されて いてもよい、 5ないし 7員の単環式非芳香族複素環'（好ましくは、 ピロリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モルホリン、 チオモルホリンであり、 より好ましくは 6員単環式非芳香族複素環 （好ましくは、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モルホリン、 チオモルホリン） ） であり ；かつ
環 が、 ·
(1) (i)カルボキシル基、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)シァノ基、
(ivii C i— eアルコキシ基、
(V) Cョ 0シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、
(vi) C — 6アルコキシ一力ルポニル基、
(vii) 6アルキル一カルボニルォキシ基 （例、 ァセチルォキシ） 、
(viii) C i _6アルキルスルホ二ノレ基 (例、 メチルスルホニル) でモノまたは . ジ置換されていてもよいアミノ基、
(ix)芳香族複素環基 （例、 チアゾリル、 ォキサゾリル、 ピリジル、 イミダゾ リル） 、
(X)非芳香族複素獰基 （例、 ピペリジニル、 ピロリジニル） 、 および
(xi)トリじ 6アルキルシリルォキシ基 （例、 t e r t—プチルジメチルシ リルォキシ）
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C i - 6アルキル基；
(2)ォキソ基；
(3)シァソ基；
じ アルコキシ基；および
(5) C 3— 0シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル、 シクロプチル） ；
から選ばれる 1ないし 3個 （好ましくは.1個または 2個） の置換基でそれぞれ置 換されていてもよい、
ベンゼン環と縮合していてもよい炭素数 5ないし 7のシクロアルカン （好ましく は、 テトラヒドロナフタレン （例、 1 , 2， 3 , 4—テトラヒドロナフタレン） 、 インダン、 ベンゾシクロヘプタン、 シクロペンタン） 、 または 5ないし 7員の単 環式非芳香族複素環 （好ましくは、 ピロリジン、 ピぺリジン、 テトラヒ ドロフラ ン、 イミダゾリジン、 イミダゾリン、 ォキサゾリジン、 ォキサゾリン、 チアゾリ ジン、 チアゾリン） である、
化合物。
[化合物 A B]
環 が、
(1) (i)カルボキシル基、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)シァノ基、
(ivli C — 6アルコキシ基、
(v) C 3— 1 0シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル） 、 .
(vi) C i— 6アルコキシ一カルボニル基、
(viO C i— 6アルキル一カルボニルォキシ基 （例、 ァセチルォキシ） 、 (viiO C ^sアルキルスルホニル基 （例、 メチルスルホエル） でモノまたは ジ置換されていてもよいアミノ基、
(ix)芳香族複素環基 （例、 チアゾリル、 ォキサゾリル、 ピリジル、 イミダゾ リル） 、
(X)非芳香族複素環基 （例、 ピベリジニル、 ピロリジニル） 、 および
(xi)トリ C i— 6アルキルシリルォキシ基 （例、 t e r t—プチルジメチルシ リルォキシ）
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい 6アルキル基；
(2)ォキソ基；
(3)シァノ基；および
( 6アルコキシ基；
力 選ばれる 1ないし 3個 （好ましくは 1個または 2個） の置換基でそれぞれ置 換されていてもよい、 ベンゼン環と縮合していてもよい炭素数 5ないし 7のシクロアルカン （好ましく は、 テトラヒドロナフタレン （例、 1 , 2， 3 ， 4—テトラヒドロナフタレン） 、 インダン、 ベンゾシクロヘプタン、 シクロペンタン） 、 または 5ないし 7員の単 環式非芳香族複素環 （好ましくは、 ピロリジン、 ピぺリジン、 テトラヒドロフラ ン、 イミダゾリジン、 イミダゾリン、 ォキサゾリジン、 ォキサゾリン、 チアゾリ ジン、 チアゾリン） である、 前記 [化合物 AA] 。
[化合物 A C]
Eが、 芳香族炭化水素基 （好ましくは、 アントリル） である、 前記 [化合物 A A] 。
[化合物 AD]
Eが、.
(1) (i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)カルボキシル基、
(iv) — 6アルコキシ一カルポニル基、
(νΐί θ ^アルキル一カルボニルォキシ基 (例、 ァセチルォキシ）、
(vi) (a) ς 6アルキル—カルボ二ル基、
(b)じ 6アルコキシ一力ルポニル基、 および
(C) — 6アルキルスルホニル基 （例、 メチルス/レホニル）
力 ^選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、 および
(vii) 1ないし 3個の C ^ 6アルコキシ一力ルポニル基で置換されていてもよ い C i - 6アルキルチオ基 （例、 メチルチオ、 ェチルチオ）
力 ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよいじ アルキル基；
(2) (i)力ルポキシル基、 および
(ii) アルコキシ一カルボニル基 から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい アルコキシ 基；
(3) (i)ハロゲン原子、
(ii)ヒ ドロキシ基、
(iii)カルボキシル基、
(iv)シァノ基、
(v) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシル基、 および
(c) C^ 6アルコキシ一力ルポ-ル基
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい アルキル基、
(vi) (a)カルボキシル基、 および
(b) 1ないし 3個の〇6—14ァリール基 （例、 フエニル） で置換されてい てもよい アルコキシ一カルボニル基
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C i _ 6アルコキシ基.
(vii) アルキル一力ルポニル基、
(viii) 1ないし 3個の C6_14ァリール基 （例、 フエニル） で置換されていて もよい C — 6アルコキシ一力ルポ二ル 、
）^)。 ^アルキル一力ルポニル基、 および
(b) Cj-eアルキノレスルホニル基 （例、 メチノレスノレホニル）
力 ら選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(X)力ルバモイル基、 および
(xOCi— 6アルキルチオ基 （例、 メチルチオ） ' から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6_147リール基 (例、 フエ二ノレ、 ナフチノレ） ；
(4) ( 'Ci— 6アルキル基、
(i Ci— eアルコキシ基、 および
(iii)非芳香族複素環基 （例、 モルホリニル、 ピロリジニル） カ ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基 (例、 ピリジル、 ピロリノレ、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 トリアゾリル、 フリル、 チェ 二ノレ、 ベンズィ.ミダゾリ /レ、 ィンダゾリノレ、 ベンゾト リアゾリノレ、 ベンゾチオフ ェニノレ、 ピロ口ピリジェノレ） ；および
(5) (a) (a-1) C 6アルコキシ—カルボニル基、
(a- 2)じ6_14ァリール基 （例、 フエニル） 、 および
Figure imgf000058_0001
アルコキシ基
力 ^選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい アルキル基、 (13)〇3_10シクロアルキル基 （例、 シクロへキシル）'、
(c) (c_l)ハロゲン原子、
(C- 2) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい 6アルキ - ル基、 および
Figure imgf000058_0002
アルコキシ基
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6 4ァリ一ノレ基 (例、 フエニル） 、 および
(d)芳香族複素環基 （例、 ピリジル）
力 ら選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよい力ルバモイル基でモノ またはジ置換されていてもよいァミノ.基；
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基 （好 ましくは、 ピリジル、 キノリル、 チェニル、 ベンゾチォフエニル） である、 前記 [化合物 AA]。
[化合物 AE] ,
N-(3-{[4-(3, 3-ジメチル- 1-ォキソ -2-ォキサ _7_ァザスピロ [4.5]デカ- 7-ィル）ピ ペリジン- 1-ィル]カルボ二ル}-1-ベンゾチェン- 2-ィフレ) -N，-ェチル尿素 （実施 例 36、 3 1 8、 3 1 9) 、 3, 3-ジメチル- 7_{1- [(2- (ピリジン- 3-ィル）キノリン- 4 -ィル）カノレポ二ノレ]ピペリ ジン- 4-ィル} -2-ォキサ -7-ァザスピ口 [4.5]デカン- 1-オン （実施例 92) 、 7- {1- [(3， -ァセチル- 5 -（ピリジン _3 -ィル）ビフエ二ノレ -3-ィノレ）カルボ;^ル]ピぺ リジン- 4-ィル卜 3， 3-ジメチル- 2-ォキサ -7 -ァザスピロ [4.5]デカン- 1-オン (実施例 1 3 3) 、
9 - [1- (9 -アントリルカルボニル）ピぺリジン - 4-ィル] -3， 3-ジメチル- 2-ォキサ- 6, 9 -ジァザスピ口 [4.5]デカン -1-オン （実施例 1 53) 、
1-(3-{[4-(3, 3-ジメチル- 1-ォキソ -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4.5]デ力- 7-ィル）ピ ぺリジン -1-ィル]カルボ二ル} -5- (ピリジン- 2-ィル) -2-チェ二ノレ) -3-ェチノレ尿素 (実施例 1 79) 、
4- (4- {[4- (3, 3 -ジメチル-卜ォキソ - 2-ォキサ _7 -ァザスピロ [4.5]デカ- 7-ィル）ピ ぺリジン- 1-ィル]力ルポ二ル}- 5- [(ェチルカルバモイノレ）ァミノ ]-2 -チェニル）安 息香酸 （実施例 1 90) 、
N -ェチノレ- N' - (3- { [4- (3 -ェチノレ- 2， 4-ジォキソ- 1-ォキサ -3, 7 -ジァザスピ口 [4.5] デカ -7-ィノレ）ピぺリジン- 1 -ィノレ]カルボ二ル}-1-ベンゾチェン- 2-ィノレ)尿素 (実施例 228、 327) 、
1_(3- {[4- (3-ェチル - 2, 4 -ジォキソ- 1-ォキサ -3, 7-ジァザスピロ [4.5]デカ- 7 -ィ ル）ピぺリジン - 1-ィル]カルボ:^ル} - 1_ベンゾチェン- 2-ィノレ)尿素 （実施例 2 29) 、
1 -ェチル- 3- (3- { [4- (3-ェチル -2 -メチル- 4 -ォキソ - 1, 3, 7-トリァザスピロ [4.5] デカ -1-ェン- 7 -ィル）ピペリジン- 1 -ィル]カルボニル卜 1-ベンゾチェン- 2-ィル） 尿素 （実施例 233、 40 1 ) 、 .
1- (3- {[4- (2-ェチル -1， 3-ジォキソ- 2， 7-ジァザスピロ [4.5]デカ- 7-ィル）ピペリ ジン- 1 -ィノレ]カルボ二ル}-1-ベンゾチェン- 2 -ィル)尿素 （実施例 240、 34 0) 、 1-ェチノレ- 3- (3- {[4- (3-ェチノレ- 2， 4-ジォキソ -1-ォキサ -3， 7-ジァザスピロ [4.5] デカ- 7 -ィル）ピペリジン- 1 -ィノレ]カルボ-ル }- 5- (ピリジン- 2-ィノレ) -2-チェェ ル)尿素 （実施例 245) 、
N_(4_{[4 - (3， 3 -ジメチル -1-ォキソ - 2-ォキサ -7-ァザスピロ [4.5]デカ- 7-ィノレ）ピ ペリジン-:！ -ィノレ]カルボ二ノレ } -6-フ工ニルピリジン - 3 -ィノレ) - N， -ェチル尿素 (実施例 30 1) 、
Ν-(3-{[4-(1, 3-ジォキソ- 2， 7 -ジァザスピロ [4.5]デカ- 7-ィノレ）ピぺリジン- 1 -ィ ル]カノレボニノレ } -1-ベンゾチェン- 2 -ィノレ) -N' -ェチル尿素 （実施例 3 1 1) 、 N-ェチル - N' - (3 - { [4- (2 -ェチル -1-ォキソ - 2, 7 -ジァザスピロ [4.5]デカ- 7 -ィル） ピぺリジン- 1-ィノレ]カルボ二ノレ)- 1-ベンゾチェン- 2 -ィノレ)尿素 （実施例 3 2 1 400) 、
N-(3- {[4- (3-ィソプロピノレ- 2， 4-ジォキソ- 1-ォキサ -3， 7-ジァザスピロ [4.5]デ 力- 7-ィル）ピぺリジン- 1-ィノレ]カルボ二ル}-1_ベンゾチェン- 2-ィノレ)尿素 （実 施例 335 ) 、
N- (3- {[4- (2-ェチル -卜ォキソ -2, 7-ジァザスピロ [4.5]デカ -7-ィル）ピペリジン- 卜ィル]力ルポ二ル} - 1-ベンゾチェン- 2-ィル) -N' -メチル尿素 ' （実施例 33 9) 、
N-(3-{[4-(2, 4-ジォキソ -3-プロピル- 1-ォキサ -3, 7-ジァザスピロ [4.5]デカ- 7- ィル）ピぺリジン- 1-ィル]カルボ二ル}-1-ベンゾチェン- 2-ィル)尿素 （実施例 343) ,
N- (3- {[4- (3-ェチル -2， 4-ジォキソ- 1-ォキサ -3, 7-ジァザスピロ [4.5]デカ- 7-ィ ノレ）ピぺリジン- 1-ィノレ]カルボ二ノレ) -1 -べンゾチェン- 2 -ィル) -N'—メチル尿素
(実施例 347) 、 ,
N-(3- {[4- (1-ォキソ - 2-プロピル- 2, 7-ジァザスピロ [4.5]デカ- 7-ィル）ピベリジ ン- 1-ィノレ]カルボ二ル} -1-ベンゾチェン- 2-ィノレ)尿素 （実施例 352) 、 N- (3- { [4- (2-ィソプロピル -1-ォキソ - 2， 7-ジァザスピロ [4. 5]デ力- 7-ィル)ピぺ リジン- 1 -ィル]カルボ二ル} - 1-ベンゾチェン- 2 -ィノレ) -Ν' -メチル尿素 (実施例 3 6 0 ) 、
Ν- (3- { [4- (2-ェチル -1， 3-ジォキソ- 2， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ- 7-イスレ）ピペリ ジン- 1-ィル]カルボ二ル}- 1-ベンゾチェン- 2 -ィノレ) -Ν，-メチル尿素 （実施例 3 6 3 ) 、
Ν- (3-{ [4- (2-ィソプロピノレ- 1， 3 -ジォキソ- 2， 7-ジァザスヒ。口 [4. 5]デカ- 7-ィル） ピぺリジン- 1-ィル]カルボ二ル}-1-ベンゾチェン- 2-ィノレ)尿素 （実施例 3 6 6 ) 、
Ν-ェチ /レ - Ν， - (3- { [4- (2-メチル- 1， 3_ジォキソ- 2， 7-ジァザスピ口, [4. 5]デカ- 7-ィ ル）ピぺリジン -1 -ィノレ]カルボ二ノレ } - 1-ベンゾチェン- 2-ィル)尿素 （実施例 3 8 0 ) 、
Ν- (3 - { [4 -（1, 3-ジォキソ- 2， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ- 7 -ィノ ）ピペリジン- 1-ィ ル]カルボ二ノレ }-1 -べンゾチェン- 2 -ィル) _Ν， -ィソプロピル尿素 （実施例 3 9 7 ) 、
およびその光学活性体並びにその塩。 化合物 ( I ) の塩としては、 薬理学的に許容される塩が好ましく、 このような 塩としては、 例えば、 無機塩基との塩、 有機塩基との塩、 無機酸との塩、 有機酸 との塩、 塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、 ナトリゥム塩、 力リゥム塩等のアル力リ 金属塩；カルシウム塩、 マグネシウム塩等のアル力リ土類金属塩；アルミニウム 塩；アンモユウム塩等が挙げられる。 .
有機塩基との塩の好適な例としては、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 エタノールァミン、 ジエタノーノレアミン、 トリエタノール ァミン、 トロメタミン [トリス （ヒ ドロキシメチノレ） メチノレアミン] 、 tert—ブ チルァミン、 シクロへキシルァミン、 ベンジルァミン、 ジシクロへキシルァミン、
N, N—ジベンジルエチレンジァミン等との塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、 塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸等 との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、 ギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フタル酸、 フマル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メ タンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等との塩が挙げ られる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、 アルギニン、 リジン、 オル二チン 等との塩が挙げられる。
酸性ァミノ酸との塩の好適な例としては、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸等と の塩が挙げられる。
化合物 ( I ) のプロドラッグは、 生体内における生理条件下で酵素や胃酸等に よる反応により化合物 ( I ) に変換する化合物、 すなわち酵素的に酸化、 還元、 加水分解等を起こして化合物 （I ) に変化する化合物、 胃酸等により加水分解等 を起こして化合物 （I ) に変化する化合物である。 '
化合物 ( I ) のプロドラッグとしては、
化合物 （ I ) のァミノ基がァシル化、 アルキル化またはリン酸化された化合物 (例、 ィ匕合物 （I ) のァミノ基がエイコサノィル化、 ァラニル化、 ペンチルアミ ノカルボュル化、 （5—メチル一 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4一^ f ル） メ トキシカルボニル化、 テトラヒドロフラニル化、 ピロリジルメチル化、 ピ バロィルォキシメチル化または tert一ブチル化された化合物) ；
化合物 （I ) のヒドロキシ基がァシル化、 アルキル化、 リン酸化またはホウ酸ィ匕 された化合物 （例、 化合物 （I ) のヒドロキシ基がァセチル化、 ノヽ。ルミ トイル化、 プロパノィル化、 ビバロイル化、 サクシ二ル化、 フマリル化、 ァラニル化または ジメチルァミノメチルカルポ二ルイヒされた化合物） ； 化合物 ( I ) のカルボキシル基がエステル化またはァミド化された化合物 (例、 化合物 （I ) のカルボキシル基がェチルエステル化、 フエ二ノレエステル化、 カル ボキシメチルエステル化、 ジメチルァミノメチルエステル化、 ビバロイルォキシ メチルエステル化、 エトキシカルポニルォキシェチルエステル化、 フタリジルェ ステル化、 （5—メチル一 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4—ィル） メチ ルエステノレ化、 シク口へキシルォキシカルボニルェチルエステノレ化またはメチノレ アミド化された化合物）
等が挙げられる。 これらの化合物は自体公知の方法によって化合物 ( I ) 力 ら製 造することができる。
また、 化合物 ( I ) のプロドラッグは、 広川書店 1 9 9 0年刊 「医薬品の開 発」 第 7卷分子設計 1 6 3頁から 1 9 8頁に記載されているような、 生理的条件 で化合物 ( I ) に変化するものであってもよい。
また、 化合物 ( I ) は、 同位元素 （例、 3H、 MC、 35 S、 125 1 ) 等で標識され ていてもよい。
さらに、 化合物 （I ) は、 無水物であっても、 水和物であってもよい。
化合物 ( I ) またはそのプロドラッグ（以下、 単に本発明化合物と略記するこ とがある） は、 毒性が低く、 そのまま、 または薬理学的に許容し得る担体等と混 合して医薬糸且成物とすることにより、.哺乳動物 （例、 ヒト、 マウス、'ラット、 ゥ サギ、 ィヌ、 ネコ、 ゥシ、 ゥマ、 プタ、 サル） に対して、 後述する各種疾患の予 防または治療剤として用いることができる。
ここにおいて、 薬理学的に許容し得る担体としては、 製剤素材として慣用の各 種有機あるいは無機担体物質が用いられ、 固形製剤における賦形剤、 滑沢剤、 結 合剤、 崩壌剤；液状製剤における溶剤、.溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 緩衝 剤、 無痛化剤等として配合される。 また必要に応じて、 防腐剤、 抗酸化剤、 着色 剤、 甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。 ·
賦形剤の好適な例としては、 乳糖、 白糖、 D—マンニトール、 D—ソルビトー ル、 デンプン、 α化デンプン、 デキストリン、 結晶セルロース、 低置換度ヒドロ キシプロピルセルロース、 力ノレボキシメチルセルロースナトリウム、 アラビアゴ ム、 プルラン、 軽質無水ケィ酸、 合成ケィ酸アルミニウム、 メタケイ酸アルミン 酸マグネシウムが挙げられる。 '
滑沢剤の好適な例としては、 ステアリン酸マグネシゥム、 ステアリン酸カルシ ゥム、 タルク、 コロイドシリカが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、 α化デンプン、 ショ糖、 ゼラチン、 アラビアゴム、 メチノレセノレロース、 カノレボキシメチノレセノレロース、 カノレポキシメチノレセノレロース ナトリウム、 結晶セルロース、 白糖、 D—マンニトール、 トレハロース、 デキス トリン、 プルラン、 ヒドロキシプロピノレセルロース、 ヒ'ドロキシプロピルメチル セルロース、 ポリビュルピロリ ドンが挙げられる。
崩壌剤の好適な例としては、 乳糖、 白糖、 デンプン、 力/レポキシメチル.セル口 ース、 カノレボキシメチ /レセノレロースカノレシゥム、 クロスカノレメロースナトリウム、 カルボキシメチルスターチナトリウム、 軽質無水ケィ酸、 低置換度ヒドロキシプ 口ピルセルロースが挙げられる。
溶剤の好適な例としては、 注射用水、 生理的食塩水、 リンゲル液、 アルコール、 プロピレングリコール、 ポリエチレング.リコーノレ、 ゴマ油、 トウモロコシ油、ォ リーブ油、 綿実油が挙げられる。 _
溶解捕助剤の好適な例としては、 ポリエチレングリコール、 プロピレングリコ ール、 D—マン-トール、 トレノヽロース、 安息香酸ベンジル、 エタノール、 トリ スァミノメタン、 コレステロール、 トリエタノールァミン、 炭酸ナトリウム、 ク ェン酸ナトリウム、 サリチル酸ナトリウム、 酢酸ナトリウムが挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、 ステアリルトリエタノールァミン、 ラウリル硫 酸ナトリウム、 ラウリルアミノプロピオン酸、 レシチン、 塩化ベンザノレコニゥム、 塩化べンゼトニゥム、 モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポリビュル アルコール、 ポリビュルピロリ ドン、 カルボキシメチルセルロースナトリウム、 メチノレセノレロース、 ヒ ドロキシメチノレセノレ口—ス、 ヒ ドロキシェチノレセノレロース、 ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類、 ポリオキ シエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
等張化剤の好適な例としては、 塩化ナトリウム、 グリセリン、 D，マンニトー ノレ、 D—ソルビトール、 ブドウ糖が挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、 リン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸塩等の緩衝 液が挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、 ベンジルアルコールが挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、 パラォキシ安息香酸エステル類、 クロロブタノ一 ル、 ベンジルアルコール、 フエネチルアルコール、 デヒ'ドロ酢酸、 ソルビン酸が 挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、 亜硫酸塩、 ァスコルビン酸塩等が挙げられる。. 着色剤の好適な例としては、 水溶性食用タール色素 （例、 食用赤色 2号および 3号、 食用黄色 4号および 5号、 食用青色 1号および 2号等の食用色素） 、 水不 溶性レーキ色素 （例、 前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩） 、 天然色素 (例、 β—カロチン、 クロロフィル、 ベンガラ） が挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、 サッカリンナトリウム、 グリチルリチン酸二カリ ゥム、 アスパルテーム、 ステビアが挙げられる。
前記医薬組成物の剤形としては、 例えば、 錠剤 （舌下錠、 口腔内崩壌錠を含 む） 、 カプセル剤 （ソフトカプセル、 マイクロカプセルを含む） 、 顆粒剤、 散剤, トローチ剤、 シロップ剤、 乳剤、 懸濁剤等の経口剤；および注射剤 （例、 皮下注 射剤、 静脈内注射剤、 筋肉内注射剤、 腹腔内注射剤、 点滴剤） 、 外用剤 （例、 経 皮製剤、 軟膏剤） 、 坐剤 （例、 直腸坐剤、 膣坐剤） 、ペレット、 経鼻剤、 経肺剤 (吸入剤） 、 点眼剤等の非経口剤が挙げられ、 これらはそれぞれ経口的あるいは 非経口的に安全に投与できる。 ，
これらの製剤は、 速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤 （例、 徐放性 マイクロカプセノレ） であってもよい。 医薬組成物は、 製剤技術分野において慣用の方法、 例えば、 日本薬局方に記載 の方法等により製造することができる。
なお、 医薬組成物中の本発明化合物の含量は、 剤形、 本発明化合物の投与量等 により異なるが、 例えば、 約 0 . 1〜1 0 0重量％である。
経口剤を製造する際には、 必要により、 味のマスキング、 腸溶性あるいは持続 性を目的として、 コーティングを行ってもよい。
コーティングに用いられるコーティング基剤としては、 例えば、 糖衣基剤、 水 溶性フィルムコーティング基剤、 腸溶性フィルムコーティング基剤、 徐放性フィ ルムコーティング基剤が挙げられる。
糖衣基剤としては、 白糖が用いられ、 さらに、 タルク、 沈降炭酸カルシウム、 ゼラチン、 アラビアゴム、 プルラン、 カルナバロウ等から選ばれる 1種または 2 種以上を併用してもよい。 .
水溶性フィルムコーティング基剤としては、 例えば、 ヒドロキシプロピルセル ロース、 ヒ ドロキシプロピノレメチルセルロース、 ヒ ドロキシェチノレセノレロース、 メチノレヒ ドロキシェチルセルロース等のセルロース系高分子；ポリビュルァセタ 一ルジェチルァミノァセテ一ト、 ァミノアルキルメタァクリレートコポリマー E
〔オイドラギット E (商品名） 〕 、 ポリビュルピロリドン等の合成高分子；プノレ ラン等の多糖類が挙げられる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、 例えば、 ヒドロキシプロピルメチ ノレセノレロース フタレート、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレセノレロース アセテート サクシネート、 カルボキシメチルェチルセルロース、 酢酸フタル酸セルロース等 のセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマー L 〔オイドラギット L (商品 名） 〕 、 メタアクリル酸コポリマー L D 〔オイドラギット L _ 3 0 D 5 5 (商品 名） 〕 、 メタアクリル酸コポリマー S 〔オイドラギット S (商品名） 〕 等のァク リル酸系高分子；セラック等の天然物が挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、 例えば、 ェチルセルロース等のセ ルロース系高分子；アミノアルキルメタァクリレートコポリマー R S 〔オイドラ ギット RS (商品名） 〕 、 アクリル酸ェチルーメタクリル酸メチル共重合体懸濁 液 〔オイドラギット NE (商品名） 〕 等のアクリル酸系高分子が挙げられる。 上記したコーティング基剤は、 その 2種以上を適宜の割合で混合じて用いても よい。 また、 コーティングの際に、 例えば、 酸化チタン、 三二酸化鉄等のような 遮光剤を用いてもよい。
本発明化合物は、 毒性 （例、 急性毒性、 慢性毒性、 遺伝毒性、 生殖毒性、 心毒 性、 癌原性） が低く、 副作用も少なく、 哺乳動物 （例えば、 ヒト、 ゥシ、 ゥマ、 ィヌ、 ネコ、 サル、 マウス、 ラット） に対し、 各種疾患の予防または治療剤、 ま たは診断薬として用いることができる。
本発明化合物は、 優れた AC C (ァセチル一 C o Aカルボキシラーゼ） 阻害作 用を有する。 ここで、 AC Cとしては、 例えば肝臓、 脂肪組織、 膝臓特異的アイ ソザィム （ACC 1) ；筋肉特異的ァイソザィム （ACC 2) が挙げられる。 本 発明化合物は、 とりわけ、 ACC 2に対して選択的な阻害作用を有する。
本発明化合物は、 肥満症、 糖尿病 （例、 1型糖尿病、 2型糖尿病、 妊娠糖尿病、 肥満型糖尿病） 、 高脂血症 （例、 高トリグリセリ ド血症、 高コレステロール血症、 低 HDL血症、 食後高脂血症） 、 高血圧症、 心不全、 糖尿病性合併症 [例、 神経 障害、 腎症、 網膜症、 糖尿病性心筋症、 白内障、 大血管障害、 骨減少症、 糖尿病 性高浸透圧昏睡、 感染症 （例、 呼吸器感染症、 尿路感染症、 消化器感染症、 皮膚 軟部組織感染症、 下肢感染症） 、 糖尿病性壊疽、 口腔乾燥症、 聴覚の低下、 脳血 管障害、 末梢血行障害] 、 メタボリックシンドローム （高トリグリセライド （T G) 血症、 低 HDLコレステロール (HDL-C) 血症、 高血圧、 腹部肥満およ ぴ耐糖能不全から選ばれる 3つ以上を保有する病態） 、 筋肉減少症等の予防-治 '療剤として用いることができる。
糖尿病の判定基準については、 1 9 99年に日本糖尿病学会から新たな判定基 準が報告されている。
この報告によれば、 糖尿病とは、 空腹時血糖値 （静脈血漿におけるグルコース 濃度） が 126mgZd 1以上、 75 g経ロブドウ糖負荷試験 （75 gOGT T) 2時間値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が 20 OmgZd 1以上、 随 時血糖値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が 200mg/d 1以上のいずれ かを示す状態である。 また、 上記糖尿病に該当せず、 カゝつ、 「空腹時血糖値 （静 脈血漿におけるグルコース濃度） 力 Si 1 Omg/d 1未満または 75 g経口ブド ゥ糖負荷試験 （75 gOGTT) 2時間値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が 140mg/d 1未満を示す状態」 （正常型） でない状態を、 「境界型」 と呼 ぶ。
また、 糖尿病の判定基準については、 1 997年に ADA (米国糖尿病学会） から、 1 998年に WHOから、 新たな判定基準が報告されている。
これらの報告によれば、 糖尿病とは、 空腹時血糖値 （静脈血漿におけるダルコ ース濃度） 力 Sl 26mgZd l以上であり、 かつ、 75 g経ロブドウ糖負荷試験 2時間値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が S O OmgZd l以上を示す状 態である。
また、 上記報告によれば、 耐糖能不全とは、 空腹時血糖値 （静脈血漿における グルコース濃度） が 1 26mg/d 1未満であり、 かつ、 7 5 g経ロブドウ糖負 荷試験 2時間値 （静脈血漿におけるダルコース濃度） 力 140mg/d l以上 2 0 Omg/d 1未満を示す状態である。 さらに、 ADAの報告によれば、 空腹時 血糖値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が 1 10mg/ d l以上 1 26 g /d 1未満の状態を I FG (Impaired Fasting Glucose) と呼ぶ。 一方、 WH Oの報告によれば、 該 I FG (Impaired Fasting Glucose) のうち、 75 g経 ロブドウ! ^荷試験 2時間値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が 140mg /d 1未満である状態を I FG (Impaired Fasting Glycemia) と呼ぶ。
本発明化合物は、 上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、 境界型、 耐糖能不全、 I FG (Impaired Fasting Glucose) および I FG (Impaired Fasting Glycemia) の予防'治療剤としても用いられる。 さらに、 本発明化合 物は、 境界型、 耐糖能不全、 I FG (Impaired Fasting Glucose) または I F G (Impaired Fasting Glycemia) から糖尿病への進展を防止することもでき る。
本発明化合物は、 例えば、 骨粗鬆症、 悪液質 （例、 癌性悪液質、 結核性悪液質、 糖尿病性悪液質、 血液疾患性悪液質、 内分泌疾患性悪液質、 感染症性悪液質また は後天性免疫不全症侯群による悪液質） 、 脂肪肝、 多嚢胞性卵巣症候群、 腎臓疾 患 （例、 糖尿病性ネフ口パシー、 糸球体腎炎、 糸球体硬化症、 ネフローゼ症候群、 高血圧性腎硬化症、 末期腎臓疾患） 、 筋ジストロフィー、 心筋梗塞、 狭心症、 脳 血管障害 （例、 脳梗塞、 脳卒中） 、 アルツハイマー病、 パーキンソン病、 不安症、 痴呆症、 インスリン抵抗性症候群、 シンドローム X、 高インスリン血症、 高イン スリン血症における知覚障害、腫瘍 （例、 白血病、 乳癌、 前立腺癌、 皮膚癌） 、 過敏性腸症候群、 急性または慢性下痢、 炎症性疾患 （例、 慢性関節リウマチ、 変 形性脊椎炎、 変形性関節炎、 腰痛、 痛風、 手術または外傷後の炎症、 腫脹、 神経 痛、 咽喉頭炎、 膀胱炎、 肝炎 （非アルコール性脂肪性肝炎を'含む） 、 肺炎、 膝炎、 腸炎、 炎症性腸疾患 （炎症性大腸疾患を含む） 、 潰瘍性大腸炎、 胃粘膜損傷 （ァ スピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む） ) 、 小腸粘膜損傷、 吸収不良、 精巣機能障害、 内臓肥満症候群、 筋肉減少症の予防'治療剤としても用いること ができる。 _ ,
本発明化合物は、 上記した各種疾患 （例、 心筋梗塞等の心血管イベント） の 2 次予防および進展抑制にも用いられる。
本発明化合物の投与量は、 投与対象、 投与ルート、 対象疾患、 症状等によって も異なるが、 例えば、 成人の糖尿病患者に経口投与する場合、 通常 1回量として 約 0 . 0 1〜： L 0 O m g / k g体重、 好ましくは 0 . 0 5〜 3 0 m g / k g体重、 さらに好ましくは 0 . 1〜 1 O m g / k g体重であり、 この量を 1日 1回〜 3回 投与するのが望ましい。
本発明化合物は、 該ィ匕合物の作用の増強または該ィ匕合物の投与量の低減等を目 的として、 糖尿病治療剤、 糖尿病性合併症治療剤、 高脂血症治療剤、 降圧剤、 抗 月巴満剤、 利尿剤、 抗血栓剤等の薬剤 （以下、 併用薬剤と略記する） と組み合わせ て用いることができる。 この際、 本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定され ず、 これらを投与対象に対レ 同時に投与してもよいし、 時間差をおいて投与し てもよい。 さらに、 本発明化合物と併用薬剤とは、 それぞれの活性成分を含む 2 種類の製剤として投与されてもよいし、 両方の活性成分を含む単一の製剤として 投与されてもよい。
併用薬剤の投与量は、 臨床上用いられている用量を基準として適宜選択するこ とができる。 また、 本発明化合物と併用薬剤の配合比は、 投与対象、 投与ルート、 対象疾患、 症状、 組み合わせ等により適宜選択することができる。 例えば、 投与 対象がヒ トである場合、 本発明化合物 1重量部に対し、 ί并用薬剤を 0 . 0 1〜1 0 0重量部用いればよい。
なお、 糖尿病治療剤としては、 例えばインスリン製剤 （例、 ゥシ、 ブタ.の膝臓 から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌またはィーストを用い、 遺伝子工学 的に合成したヒ トインスリン製剤；インスリン亜鈴；プロタミンィンスリン亜 鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体 （例、 I N S— 1 ) 、 経口インスリ ン製剤） 、 インスリン抵抗性改善剤 （例、 ピオグリタゾンまたはその塩 （好まし くは塩酸塩） 、 口シグリタゾンまたはその塩 （好ましくはマレイン酸塩) 、 ネト グリタゾン (Netoglitazone) (MCC- 555)、 ェダグリタゾン（Edaglitazone) (B -13- 1258)、 リボグリタゾン（Rivogl'itazone)、 FK- 614、 WOO 1/38325に記載の化合物、 テサグリタザール （Tesaglitazar) 、 ラガグリタザール (Ragaglitazar) 、 ムラ グリタザ一ノレ (Muraglitazar) 、 メタグリダセン（Metaglidasen) (MBX- 102)、 ナ べグリタザール (Navegli-tazar) 、 MX- 6054、 LY-510929、 AMG131 (T- 131)または その塩、 THR- 0921、 パラグリタゾン（Balaglitazone) ) 、 PPAR yァゴニスト、 PPAR yアンタゴュスト、 PPAR y /ひデュアルァゴニスト、 α—ダルコシダーゼ阻 害剤 （例、 ボグリボース、 ァカルポース、 ミグリ トール、 エミグリテート） 、 ビ グアナイ ド斉 lj (例、 フェンホゾレミン、 メ トホゾレミン、 ブホノレミンまたはそれらの 塩 （例、 塩酸塩、 フマル酸塩、 コハク酸塩） ) 、 インスリン分泌促進剤 [スルホ ニルゥレア剤 （例、 トルプタミド、 グリベンクラミド、 グリクラジド、 クロルプ ロパミド、 トラザミド、 ァセトへキサミド、 グリクロビラミド、 グリメピリ ド、 ダリピザイド、 ダリブゾール等） 、 レパグリニド、 セナグリニド、 ナテグリニド、 ミチグリ二ドまたはそのカルシゥム塩水和物] 、 GPR40ァゴニスト、 GLP-1受容 体ァゴニスト [例、 GLP- 1、 GLP- 1MR斉 lj、 丽- 2211、 AC- 2993 (exendin - 4)、 BIM- 51077、 Aib (8, 35) hGLP-1 (7, 37) NH2S CJC-1131] 、 アミリンァゴニスト （例、 プラ ムリンチド） 、 フォスフォチ口シンフォスファターゼ阻害剤 （例、 バナジン酸ナ トリウム） 、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害剤 （例、 N V P— D P P— 27 8、 PT- 10 Os P 32/98 ヴイダグリプチン (Vidagliptin) (L AF— 237)、 P 93/0 Is TS- 021、 シタグリブチン (Sitagliptin) (MK— 431)、 サクサ グリプチン（Saxagliptin)(BMS- 477118) 、 デナグリプチン
(Denagliptin) (823093) ) 、 β 3ァゴエスト （例、 AJ— 9677、 AZ 401 . 40) 、 糖新生阻害剤 （例、 グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、 グルコース一 6—ホスファターゼ阻害剤、 グルカゴン拮抗剤） 、 SGLT (sodium-glucose cotransporter) 阻害剤 （例、 T一 1095) 、 11 /3—ヒドロキシステロイ ドデ ヒドロゲナーゼ阻害薬 （例、 BVT- 3498) 、 アジポネクチンまたはその作動薬、 IKK阻害薬 （例、 AS- 2868) 、 レブチン抵抗性改善薬、 ソマトスタチン受容体作 動薬 （例、 W001/25228, W003/42204, W098/44921、 W098/45285および
W099/22735記載の化合物） 、 グルコキナーゼ活性化薬 （例、 Ro-28-1675) が挙 げられる。
糖尿病性合併症治療剤としては、 例えばアルドース還元酵素阻害剤 （例、 トル レスタツト、 ェハ°ノレレスタツト、 ゼナレスタツト、 ゾポノレレスタツト、 ミナノレレ スタツト、 フィダレスタツト、 CT— 112) 、 神経栄養因子およびその増加薬 (例、 NGF、 NT— 3、 BDNF、 WO 01 / 14372に記載のニューロト 口フィン産生'分泌、促進剤 （例えば、 4一 （4一クロ口フエニル） -2- (2- メチルー 1一イミダゾリル） 一5— [3— （2—メチルフエノキシ） プロピル] ォキサゾール） ) 、 神経再生促進薬 （例、 Y— 128) 、 PKC阻害剤 （例、 ル ボキシスタウリン メシレート（ruboxistaurin mesylate) ) 、 A G E阻害剤 （例、 ALT946, ピマゲジン、 ピラトキサチン、 N-フエナシ^/チアゾリゥム プロマイド (ALT766) 、 ALT-711、 EX0- 226、 ピリ ドリン （Pyridorin) 、 ピリ ドキサミン） 、 活性酸素消去薬 （例、 チォクト酸） 、 脳血管拡張剤 （例、 チアプリ ド、 メキシレ チン） 、 ソマトスタチン受容体作動薬 （例、 BIM23190) 、 アポトーシスシグナル レギユレ一ティングキナーゼ- 1 (ASK- 1) 阻害薬が挙げられる。
高脂血症治療剤としては、 例えばスタチン系化合物 （例、 プラバスタチン、 シ ンバスタチン、 ロバスタチン、 ア トノレバスタチン、 フノレバスタチン、 ロスパスタ チン、 ピタパスタチンまたはそれらの塩 （例、 ナトリウム塩、 力/レシゥム塩） ) 、 スクアレン合成酵素阻害剤 （例、 WO 9 7ノ1 0 2 2 4に記載の化合物、 例えば、 N- [ [ (3R, 5S) - 1 -（3 -ァセトキシ- 2, 2-ジメチルプロピル) - 7-ク.口口- 5 -（2， 3 -ジ メトキシフエエノレ) - 2-ォキソ - 1, 2， 3， 5-テトラヒドロ- 4， 1-ベンゾォキサゼピン - . 3 -ィノレ] ァセチル] ピぺリジン- 4-酢酸) 、 フィプラート系化合物 （例、 ベザフ ィプラート、 クロフイブラート、 シムフイブラート、 クリノ'フイブラート） 、 A C A T阻害剤 （例、 アバシマイブ （Avasimibe) 、 エフノレシマイブ
(Eflucimibe) ) 、 陰イオン交換樹脂 （例、 コレスチラミン） 、 プロプコール、 ニコチン酸系薬剤 （例、 ニコモーノレ（nicomol)、 ニセリ トローノレ（niceritrol) ) 、 ィコサペント酸ェチル、 植物ステロール （例、 ソイステ ΐ？ール（soysterol)、 ガ ンマオリザノール（γ— oryzanol) ) が挙げられる。
降圧剤とレては、 例えばアンジォテンシン変換酵素阻害剤 （例、 カプトプリル、 ェナラプリル、 デラプリル） 、 アンジォテンシン II拮抗剤 （例、 カンデサルタ ン シレキセチル、 口サルタン、 ェプロサルタン、 ノくノレサルタン、 テルミサノレタ ン、 ィノレべサルタン、 タソサルタン、 1-[ [2' - (2，5-ジヒドロ-5-ォキソ-411- 1， 2， 4-ォキサジァゾール _3 -ィル）ビフエエル- 4-ィル]メチル ]-2 -エトキシ- 1H -べ ンズイミダゾール- 7-カルボン酸） 、 カルシウム拮抗剤 （例、 マニジピン、 ニフ ェジピン、 アムロジピン、 エホニジピン、 二カルジピン） 、 カリウムチャンネノレ 開口薬 （例、 レブクロマカリム、 L- 27152、 AL 0671、 NIP-121) 、 クロ二ジンが 挙げられる。 抗肥満剤としては、 例えば中枢性抗肥満薬 （例、 デキスフェンフルラミン、 フ ェンフルラミン、 フエンテノレミン、 シブトラミン、 アンフエプラモン、 デキサン フエタミン、 マジンドーノレ、 フエ二ノレプロパノーノレアミン、 クロべンゾレック ス ； MCH受容体拮抗薬 （例、 SB- 568849； SNAP- 7941； TO01/82925および
W001/87834に記載の化合物） ；ニューロペプチド Y拮抗薬 （例、 CP- 422935) ； カンナビノィド受容体拮抗薬 （例、 SR- 141716、 SR - 147778) ；グレリン拮抗薬； 11 ]3—ヒドロキシステロィドデヒドロゲナーゼ阻害薬 （例、 BVT-3498) ) 、 瞵リ パーゼ阻害薬 （例、 オルリスタツト、 ATL- 962) 、 3ァゴニスト （例、 AJ_9677、 AZ40140) 、 ペプチド性食欲抑制薬 （例、 レブチン、 CNTF (毛様体神経栄養因 子） ） 、 コレシストキニンァゴェスト （例、 リンチトリプト、 FPL- 15849) 、 摂 食抑制薬 （例、 P-57) が挙げられる。
利尿剤としては、 例えば、 キサンチン誘導体 （例、 サリチル酸ナトリウムテオ プロミン、 サリチル酸カルシウムテオプロミン） 、 チアジド系製剤 （例、 ェチア ジド、 シクロペンチアジド、 トリクロノレメチアジド、 ヒドロクロ口チアジド、 ヒ ドロフノレメチアジド、 ベンチノレヒドロクロ口チアジド、 ペンフノレチジド、 ポリチ アジド、 メチクロチアジド） 、 抗アルドステロン製剤 （例、 スピロノラタトン、 トリアムテレン） 、 炭酸脱水酵素阻害 （例、 ァセタゾラミド） 、 クロルべンゼ ンスルホンアミド系製剤 （例、 クロルタリドン、 メフルシド、 インダパミド） 、 ァゾセミド、 イソソルビド、 エタクリン酸、 ピレタニド、 プメタニド、 フロセミ ドが挙げられる。
抗血栓剤としては、 例えば、 へパリン （例、 へパリンナトリウム、 へパリン力 ルシゥム、 ダルテパリンナトリウム（dalteparin sodium) ) 、 ヮルフアリン （例、 ヮルフアリンカリウム） 、 抗トロンビン薬 （例、 アルガトロパン
(aragatroban) ) 、 血栓溶解薬 （例、 ゥロキナーゼ（urokinase)、 チソキナーゼ (tisokinase)、 アルテプラーゼ（alteplase)、 ナテプラーゼ（nateplase)、 モンテ プラーゼ (monteplase；)、 パミテプラーゼ (patniteplase) ) 、 血小板凝集抑制薬 (例、 塩酸チクロビジン（ticlopidine hydrochloride) , シロスタゾール (cilostazol)、 ィコサペント酸ェチノレ、 ベラプロストナトリウム（beraprost sodium) Λ 塩酸サノレポグレラート (sarpogrelate hydrochloride)) 力 S挙げ bれる。 以下、 化合物 （I) の製造法について説明する。 化合物 (I) は、 例えば、 以 下に詳述する反応式 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8あるいはこれらに準ずる方 法によって製造することができる。
なお、 下記の反応式 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8において、 原料化合物と して用いられる化合物は、 それぞれ塩として用いてもよい。 このような塩として は、 化合物 (I) の塩として例示したものが挙げられる。
以下の反応式 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8における各反応において、 生成 物は反応液のまま、 あるいは粗生成物として次反応に用いることもできるが、 常 法に従って、 反応混合物から単離することもでき、 通常の分離手段 （例、 再結晶、 蒸留、 クロマトグラフィー） により容易に精製することもできる。
下記の反応式 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8において、 アルキル化反応、 カロ 水分解反応、 アミノ化反応、 エステル化反応、 アミド化反応、 エステル化反応、 エーテル化反応、 酸化反応、 還元反応等を行う場合、 これらの反応は、 自体公知 の方法に従って行われる。 このような方法としては、 例えば、 オーガニック フ アンクショナル グループ プレパレーシヨンズ （ORGAN I C FUNCT I ONAL GROUP P RE PAR AT I ON S) 第 2版、 アカデミックプ レス社 （ACADEMI C PRES S, I NC. ) 1 989年刊；コンプリ ヘンシプ■オーガニック · トランスフォーメーション （C omp r e h e n s i v e O r g a n i c T r a n s f o rma t i o n s) VCH Pu.b l i s h e r s I n c. , 1 989年刊等に記載の方法等が挙げられる。
• 以下に反応で用いられる、 総称で示される溶媒の説明を示す。
「二トリル系溶媒」 としては、 例えば、 ァセトニトリル、 プロピオ二トリル等 が挙げられる。
「アミド系溶媒」 としては、 例えば、 N， N—ジメチルホルムアミド （DM F) 、 N， N—ジメチ^/ァセトアミド、 N—メチルピロリドン等が挙げられる。 「ハ口ゲン化炭化水素系溶媒」 としては、 例えば、 ジクロロメタン、 クロロホ ルム、 1， 2—ジクロロェタン、 四塩化炭素等が挙げられる。
「エーテル系溶媒」 としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 ジイソ.プロピルェ 一テル、 t e r t—プチルメチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン （T H F ) 、 1 : 4一ジォキサン、 1， 2—ジメトキシェタン等が挙げられる。
「芳香族系溶媒」 としては、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ピリジ ン等が挙げられる。
「脂肪族炭化水素系溶媒」 としては、 例えば、 へキサン、 ペンタン、 シクロへ キサン等が挙げられる。
「スルホキシド系溶媒」 としては、 例えば、 ジメチルスルホキシド（DM S O) 等が挙げられる。 . 「アルコール系溶媒」 としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノ ール、 2—プロパノール、 ブタノール、 イソブタノール、 t e r t—プタノール 等が挙げられる。
「エステル系溶媒」 としては、 例えば、 酢酸メチノレ、 酢酸ェチル、 酢酸 n—プ チル、 酢酸 t e r t一プチル等が挙げられる。
「ケトン系溶媒」 としては、 例えば、 アセトン、 メチルェチルケトン等が挙げ られる。
「有機酸系溶媒」 としては、 例えば、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 トリフルォ 口酢酸、 メタンスルホン酸等が挙げられる。
以下の反応で用いられる、 総称で示される塩基の説明を示す。
「無機塩基類」 としては、 例えば、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸 化リチウム、 水酸化バリウム等が挙げられる。
「塩基性塩類」 としては、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシ ゥム、 '炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素力リゥム等が挙げられる。
「芳香族ァミン類」 としては、 例えば、 ピリジン、 イミダゾール、 2 , 6—ル チジン等が挙げられる。 「第 3級ァミン類」 としては、 例えば、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェ チルァミン、 N—メチノレモノレホリン、 DBU (1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデ力一 7—ェン] 、 DBN (1, 5—ジァザビシクロ [4. '3, 0] ノ ナー 5—ェン） 等が挙げられる。
「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類 J としては、 例えば、 水 素化リチウム、 水素化ナトリウム、 水素化力リゥム、 水素化カルシウム等が挙げ られる。
「金属アミド類」 としては、 例えば、 リチウムアミド、 ナトリウムアミ ド、 リ チウムジイソプロピルアミ ド、 リチウムジシクロへキシノレアミド、 リチウムへキ サメチルジシラジド、 ナトリウムへキサメチルジシラジド、 カリウムへキサメチ ルジシラジド等が挙げられる。
「アルキル金属類」 としては、 例えば、 n—ブチルリチウム、 s e c—ブチル リチウム、 t e r t—プチノレリチウム、 メチノレマグネシウムブロミド等が挙げら れる。
「ァリール金属類」 としては、 例えば、 フエ二ノレリチウム、 フエニルマグネシ ゥムブロミド等が挙げられる。
「金属アルコキシド類」 としては、 ^えば、 ナトリウムメ トキシド、 ナトリウ ムェトキシド、 カリウム t e r t—プトキシド等が挙げられる。
Figure imgf000077_0001
< <反応式 2>
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000078_0002
Figure imgf000079_0001
77
Figure imgf000080_0001
(qxix)
Figure imgf000080_0002
ぐ反応式 5 >
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000081_0002
<反応式 6>
Figure imgf000082_0001
<反応式 7〉
Figure imgf000083_0001
く反応式 8 >
Figure imgf000084_0001
式中、 E、 D、 A、 環 P、 環 Qおよ Rはそれぞれ前記と同意義を示す。 R a、 R a ' 、 Rb、 Rc、 Rdおよび Reは、 同一または異なってそれぞれ 水素原子または置換基を示し、 当該 「置換高」 としては、 例えば、 前記 Eで示さ れる 「置換されていてもよい環状基」 における 「環状基」 の置換基として例示し たものが挙げられる。
.Yおよび Y' は置換されていてもよい直鎖状 — 3アルキレンを示し、 当該 「直鎖状。卜 3アルキレン」 としては、 .例えば、 一 CH2—、 一 CH2CH2—、 — CH2CH2CH2—が挙げられる。 また、 置換基としては、 例えば、 前記 Eで 示される 「置換されていてもよい環状基」 における' 「環状基」 の置換基として例 示したものが挙げられる。 zは脱離基を示し、 当該 「脱離基」 としては、 例えば、 ハロゲン原子、 スルホ
-ル化されたヒドロキシ基 （例、 トルエンスルホニルォキシ基、 メタンスルホ二 ルォキシ基、 トリフルォロメタンスルホニルォキシ基） 等が挙げられる。
A ' は Nまたは Cを示す。
1 ) A' が Nのとき、
Xは、 例えば、 前記 Eで示される 「置換されていてもよい環状基」 における 「環状基」 の置換基として例示したもののうち、 ペプチド化学等で一般的に用い られるようなアミノ保護基等を示し、
X， は水素原子を示し、
Gは Cを示し、
X" は、 ォキソ基、 ハロゲン原子、 スルホニル化されたヒドロキシ基 （例、 ト ルエンスルホニルォキシ基、 メタンスルホニルォキシ基、 トリフルォロメタンス ルホニルォキシ基） 等を示す。
2 ) A' が Cのとき、
Xは、 通常有機合成で用いられるようなォキソ基の保護基、 例えば、 環状ァセ タール （例、 1， 3—ジォキサン） 、 非環状ァセタール （例、 ジ一じ 6アルキ ルァセタール)等を示し、
X , はォキソ基を示し、
Gは Nを示し、
X" は水素原子を示す。
Jは、 例えば、 前記 Eで示される 「置換されていてもよい環状基」 における 「環状基」 の置換基として例示したもののうち、 ペプチド化学等で一般的に用い られるような水酸基の保護基を示す。 ，
Lは、 例えば、 前記 Eで示される 「置換されていてもよい環状基」 における 「環状基」 の置換基として例示したもののうち、 ペプチド化学等で一般的に用い られるようなメルカプト基の保護基を示す。 Wは、 0、 NR c、 Sを示す。 ただし、 Wが NR cの時、 化合物 （I V i ) は WO 2006/053024 A 2に公知の方法に準じて製造することもできる。 化合物 （I I I a) は、 例えば、 化合物 （I I) のアルキルィ匕反応によって製 造することができる。
アルキル化反応は、 自体公知の方法、 例えば、 ジャーナル ォブ メディシナ ル ケミストリー （J. Me d. C h em. ) 2439— 2441頁、 1 9 98 年等に記載の方法、 あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。 化合物 （I I) は市販されているものを容易に入手でき、 また、 自体公知の方 法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
本反応は、 化合物 （I I ) とアルキル化剤を塩基の存在下、 不活性溶媒中で反 応させることによって行われる。
上記 「アルキル化剤」 としては、 例えば、 シァノアルキルハライド （例、 プロ モアセトニトリル） 、 アルケニル二トリル （例、 アタリロニトリル） 等が挙げら れる。 「アルキル化剤」 の使用量は化合物 （I I ) に対して、 通常 1ないし 5当 量、 好ましくは 1ないし 1. 5当量である。
上記 「不活性溶媒」 としては、 例えば、 エーテル系溶媒、 芳香族系溶媒、 脂肪 族炭化水素系溶媒等が挙げられる。 こ らは、 二種以上を適宜の割合で混合して 用いてもよい。 なかでもエ^"テル系溶媒等が好ましい。
上記 「塩基」 としては、 例えば、 「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水 素化物類」 、 「金属アミド類」 、 「アルキル金属類」 、 「ァリール金属類」 等が 挙げられる。 「塩基」 の使用量は化合物 （I I) に対して、 通常 1ないし 1 0当 量、 好ましくは 1ないし 1. 5当量である。
反応温度は、 通常一 1 00°Cないし 1 50°C、 好ましくは一 78°Cないし 10 0°Cである。
反応時間は、 通常 5分間ないし 48時間、 好ましくは 30分間ないし 24時間 である。 化合物 （I I I b) は、 例えば、 化合物 （I I) のアルキル化反応によって製 造することができる。
アルキル化反応は、 自体公知の方法、 例えば、 ジャーナル ォブ メディシナ ル ケミストリー （J. Me d. Ch em. ) 2439— 2441頁、 1 9 98 年等に記載の方法、 あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応は、 化合物 (I I ) とアルキル化剤を塩基の存在下、 不活性溶媒中で反 応させることによって行われる。
上記 「アルキル化剤」 としては、 例えば、 アルケニルノヽライド （例、 ァリルブ ロミド） 等が挙げられる。 「アルキル化剤」 の使用量は化合物 （I I) に対して、 通常 1ないし 5当量、 好ましくは 1ないし 1. 5当量である。
上記 「不活性溶媒」 としては、 例えば、 エーテル系溶媒、 芳香族系溶媒、 脂肪 族炭化水素系溶媒等が挙げられる。 これらは、 二種以上を適宜の割合で混合して 用いてもよい。 なかでもエーテル系溶媒等が好ましい。
上記 「塩基」 としては、 例えば、 「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水 素化物類」 、 「金属アミド類」 、 「アルキル金属類」 、 「ァリール金属類」 等が 挙げられる。 「塩基」 の使用量は化合物 （I I) に対して、 通常 1ないし 10当 量、 好ましくは 1ないし 1. 5当量である。
反応温度は、 通常一 100°Cないし 1 50°C、 好ましくは一 78°Cないし 10 0°Cである。
反応時間は、 通常 5分間ないし 48時間、 好ましくは 30分間ないし 24時間 である。
化合物 （I I I c) は、 例えば、 化合物 (I I ) のァノレキル化反応によって製 造することができる。
アルキル化反応は、 自体公知の方法、 例えば、 ジャーナル ォブ メデイシナ ノレ ケミストリー （J. Me d. Ch em. ) 2439— 2441頁、 1 9 98 年等に記載の方法、 あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。 本反応は、 化合物 (I I ) とアルキル化剤を塩基の存在下、 不活性溶媒中で反 応させることによつて行われる。
上記 「アルキル化剤」 としては、 例えば、 アルケニルアルデヒド （例、 ァクロ レイン） 、 アルケニルケトン (例、 メチルビ二ルケトン） 等が挙げられる。 「ァ ルキル化剤」 の使用量は化合物 （I I) に対して、 通常 1ないし 5当量、 好まし くは 1ないし 1. 5当量である。
上記 「不活性溶媒」 としては、 例えば、 エーテル系溶媒、 芳香族系溶媒、 脂肪 族炭化水素系溶媒等が挙げられる。 これらは、 二種以上を適宜の割合で混合して 用いてもよい。 なかでもエーテノレ系溶媒等が好ましレ、。
上記 「塩基」 としては、 例えば、 「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水 素化物類」 、 「金属ァミド類」 、 「アルキル金属類」 、 「ァリール金属類」 等が 挙げられる。 「塩基」 の使用量は化合物 （I I) に対して、 通常 1ないし 10当 量、 好ましくは 1ないし 1. 5当量である。
反応温度は、 通常一 100°Cないし 1 50°C、 好ましくは一 78°Cないし 10 0°Cである。
反応時間は、 通常 5分間ないし 48時間、 好ましくは 30分間ないし 24時間 である。 ，
化合物 （I I I c) は、 例えば、 化合物 (I I I b) の酸化開裂反応によって も製造することができる。
酸化開裂反応は、 自体公知の方法、 例えば、 ヘテロサイクルズ （He t e r o c y c l e s) 226 3— 2267頁、 1 992年等に記載の方法、 あるいはこ れに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応は、 化合物 （I I l b) と酸化剤を不活性溶媒中で反応させることによ つて行われる。
上記 「酸化剤」 としては、 例えば、 オゾン、 過マンガン酸カリウム、 過ヨウ素 酸ナトリゥム、 四酸化ォスミゥム等が挙げられる。 「酸化剤」 の使用量は化合物 (I I l b) に対して、 通常 1ないし 5当量、 好ましくは 1ないし 1. 5当量で ある。
上記 「不活性溶媒」 としては、 例えば、 アルコール系溶媒、 二トリル系溶媒、 アミド系溶媒、 ハロゲン化炭化水素系溶媒、 エーテル系溶媒等が挙げられる。 こ れらは、 二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 なかでもハロゲンィ匕炭 化水素系溶媒等が好ましい。
反応温度は、 通常一 100 °Cないし 50 °C、 好ましくは一 78 ないし 0 °Cで ある。
反応時間は、 通常 5分間ないし 48時間、 好ましくは 30分間ないし 24時間 である。
化合物 （I I I d) は、 例えば、 化合物 （I I) のアルキルィヒ反応によって製 造することができる。
アルキル化反応は、 自体公知の方法、 例えば、 ジャーナル ォプ メディシナ ル ケミストリー （J. Me d. Ch em. ) 2439— 2441頁、 1 998 年等に記載の方法、 あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。 本反応は、 化合物 （I I) とアルキル化剤を塩基の存在下、'不活性溶媒中で反 応させることによって行われる。
上記 「アルキル化剤」 としては、 例えば、 ァラルキルノヽライド （例、 ベンジル プロミ ド） 、 ァラルキルアルデヒド （例、 フエニルァセトアルデヒド） 等が挙げ られる。 「アルキル化剤」 の使用量は化合物 （I I) に対して、 通常 1ないし 5 当量、 好ましくは 1ないし 1. 5当量である。
上記 「不活性溶媒」 としては、 例えば、 エーテル系溶媒、 芳香族系溶媒、 脂肪 族炭化水素系溶媒等が挙げられる。 これらは、 二種以上を適宜の割合で混合して 用いてもよい。 なかでもエーテル系溶媒等が好ましい。
上記 「塩基」 としては、 例えば、 「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水 素化物類」 、 「金属アミド類」 、 「アルキル金属類」 、 「ァリール金属類」 等が 挙げられる。 「塩基」 の使用量は化合物 （I I) に対して、 通常 1ないし 10当 量、 好ましくは 1ないし 1. 5当量である。
反応温度は、 通常一 100 °Cないし 1 50 °C、 好ましくは一 78 °Cないし 10 0°Cである。
反応時間は、 通常 5分間ないし 48時間、 好ましくは 30分間ないし 24時間 である。
化合物 （I I I e) は、 例えば、 化合物 (I I I d) の加水分解反応によって 製造することができる。
本反応は、 化合物 (I I I d) と塩基を不活性溶媒中で反応させることによつ て行われる。
上記 「塩基」 としては、 例えば、 「無機塩基類」 等が挙げられる。 「塩基」 の 使用量は化合物 （I I I d) に対して、 通常 1ないし 10当量、 好ましくは 1な いし 1. 5当量である。
上記 「不活性溶媒」 としては、 例えば、 アルコール系溶媒、 二トリル系溶媒、 芳香族系溶媒、 脂肪族炭化水素系溶媒、 エーテル系溶媒、 アミド系溶媒、 ハロゲ ン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。 これらは、 水と適宜の割合で混合して用い るのが好ましい。 なかでも含水のアルコール系溶媒が好ましい。
反応温度は、 通常一 78 °Cないし 1 50 °C、 好ましくは一 20 °Cないし 10 0°Cである。 .
反応時間は、 通常 5分間ないし 100時間、 好ましくは 3 0分間ないし 24時 間である。 - 化合物 （I I I f ) は、 例えば、 化合物 (I I ) のアルキル化反応によって製 造することができる。
アルキル化反応は、 自体公知の方法、 例えば、 ジャーナル ォブ メディシナ ノレ ケミストリー （J. Me d. Ch em. ) 24 '3 9— 244 1頁、 1 998 年等に記載の方法、 あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。 本反応は、 化合物 (I I ) とアルキル化剤を塩基の存在下、 不活性溶媒中で反 応させることによって行われる。
上記 「アルキル化剤」 としては、 例えば、 （アルコキシカルボニル） アルキル ハライド （例、 ブロモ酢酸ェチルエステル） 、 'アルケニルエステル （例、 アタリ ル酸メチルエステル） 等が挙げられる。 「アルキル化剤」 の使用量は化合物 （I I) に対して、 通常 1ないし 5当量、 好ましくは 1ないし 1. 5当量である。 上記 「不活性溶媒」 としては、 例えば、 エーテル系溶媒、 芳香族系溶媒、 脂肪 族炭化水素系溶媒等が挙げられる。 これらは、 二種以上を適宜の割合で混合して 用いてもよい。 なかでもエーテノレ系溶媒等が好ましい。 .
上記 「塩基」 としては、 例えば、 「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水 素化物類」 、 「金属ァミド類」 、 「アルキル金属類」 、 「ァリ一ノレ金属類」 等が 挙げられる。 「塩基」 の使用量は化合物 （I I) に対して、 通常 1ないし 10当 量、 好ましくは 1ないし 1. 5当量である。
反応温度は、 通常一 100°Cないし 1 50°C、 好ましくは一 78°Cないし 1 0 0°Cである。
反応時間は、 通常 5分間ないし 48時間、 好ましくは 30分間ないし 24時間 である。 .
化合物 (I I I g) は、 例えば、 化合物 (I I I f ) の加水分解反応によって 製造することができる。
本反応は、 化合物 (I I I f ) と塩基を不活性溶媒中で反応させることによつ て行われる。
上記 「塩基」 としては、 例えば、 「無機塩基類」 等が挙げられる。 「塩基」 の 使用量は化合物 (I I I f ) に対して、 '通常 1ないし 10当量、 好ましくは 1な いし 1. 5当量である。
上記 「不活性溶媒」 としては、 例えば、 アルコール系溶媒、 二トリル系溶媒、 芳香族系溶媒、 脂肪族炭化水素系溶媒、 エーテル系溶媒、 アミド系溶媒、 ハロゲ ン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。 これらは、 水と適宜の割合で混合して用い るのが好ましい。 なかでも含水のアルコール系溶媒が好ましい。
反応温度は、 通常一 78°Cないし 1 50°C、 好ましくは一 20°Cないし 1 0 0°Cである。
反応時間は、 通常 5分間ないし 100時間、 好ましくは 30分間ないし 24時 間である。
また、 本反応は、 化合物 （I I I f ) を金属触媒および水素源の存在下、 不活 性溶媒中で反応させることによって行うこともできる。
上記 「金属触媒」 としては、 例えば、 パラジウム一炭 *、 パラジウム黒、 塩化 パラジウム、 酸化白金、 白金黒、 白金一パラジウム、 ラネーニッケル、 ラネーコ バルト等が挙げられる。 「金属触媒 j の使用量は化合物 (I I I f ) に対して、 - 通常 0. ひ 0 1〜1000当量、 好ましくは 0. 01〜100当量である。
上記 「水素源」 としては、 例えば、 水素ガス、 ギ酸、 ギ酸アミン塩、 ホスフィ ン酸塩、 ヒ ドラジン等が挙げられる。
上記 「不活性溶媒」 としては、 例えば、 アルコール系溶媒、 二トリル系溶媒、 芳香族系溶媒、 脂肪族炭化水素系溶媒、 エーテル系溶媒、 アミド系溶媒、 ハロゲ ン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。 ；れらは、 水と適宜の割合で混合して用い てもよい。 なかでもアルコール系溶媒が好ましい。
反応温度は、 通常一 70〜1 50°C、 好ましくは一 20~100°Cである。 反応時間は、 通常 0. 1〜 1 00時間、 好ましくは 0. 1〜 40時間である。 化合物 (I I I h) は、 例えば、 化合物 (I I I g) のアミド化反応によって 製造することができる。
上記 「アミド化反応」 には、 下記の 「脱水縮合剤を用いる方法」 および 「カル ボン酸の反応性誘導体を用いる方法」 等が含まれる。
i) 脱水縮合剤を用いる方法
化合物 （I I I g) と化合物 （X) を脱水縮合剤の存在下、 不活性溶媒中で反 応させることによって行われる。 必要に応じ、 触媒量ないし 5当量の 1ーヒドロ キシベンゾトリァゾール （HO B t ) 、 触媒量ないし 5当量の塩基等の存在下に 反応を行ってもよい。
化合物 （X) は市販されているものを容易に入手でき、 また、 自体公知の方法 またはこれらに準じた方法に従って製造するこ'ともできる。
化合物 （X) の使用量は化合物 （I I I g) に対して、 通常 1ないし 5当量、 好ましくは 1ないし 1. 5当量である。
上記 「脱水縮合剤」 としては、 例えば、 ジシクロへキシルカルポジイミド （D C C) 、 1ーェチル一 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルポジィミド塩酸 塩 （EDC · HC 1 ) 等が挙げられる。 なかでも EDC · HC 1が好ましい。 「脱水縮合剤」 の使用量は化合物 （I I I g) に対して、 通常 1ないし 1 0当量、 好ましくは 1ないし 5当量である。
上記 「不活性溶媒 J としては、 例えば、 二トリル系溶媒、 アミド系溶媒、 ハロ ゲン化炭化水素系溶媒、 エーテル系溶媒等が挙げられる。 これらは、 二種以上を 適宜の割合で混合して用いてもよい。 なかでもアミド系溶媒が好ましい。
上記 「塩基」 としては、 例えば、 「芳香族ァミン類」 、 「第 3級ァミン類」 等 が挙げられる。 '
反応温度は、 通常一 70〜： L 50°C、 好ましくは一 20〜： 1 00°Cである。 反応時間は、 通常 0. 1〜； L 00時間、 好ましくは 1〜 48時間である。
i i ) カルボン酸の反 性誘導体を用いる方法
化合物 (I I I g) の反応性誘導体と 1ないし 5当量 （好ましくは 1ないし 3 当量） の化合物 (X) とを不活性溶媒中で反応させる。 必要に応じ、 1ないし 1 0当量、 好ましくは 1ないし 3当量の塩基の存在下に反応を行ってもよい。
化合物 （I I I g) の 「反応性誘導体」 としては、 例えば、 酸ハライド (例、 酸クロリ 酸プロミド）、 混合酸無水物 (例、 c 6アルキル一力ルボン酸、 c e— i。ァリール一力ルボン酸、 C 6アルキル炭酸等との酸無水物)、 活性エステ ル (例、 置換基を有していてもよいフエノール、 HOB t、 N—ヒドロキシスク シンィミド等とのエステノレ)等が挙げられる。 上記 「置換基を有していてもよいフエノール」 における 「置換基」 としては、 例えば、 前記 Eで示される 「置換されていてもよい環状基」 における 「環状基」 の置換基として例示したものが挙げられる。
また、 「置換基を有していてもよいフエノール」 の具体例としては、 例えば、 フエノーノレ、 ペンタクロロフエノーノレ、 ペンタフノレオロフエノー/レ、 p—ニトロ フエノール等が挙げられる。
反応性誘導体は、 好ましくは酸ハライドである。
上記 「不活性溶媒 J としては、 例えば、 エーテル系溶媒、 ハロゲン化炭化水素 系溶媒、 芳香族系溶媒、 脂肪族炭化水素系溶媒、 二トリル系溶媒、 アミド系溶媒、 ケトン系溶媒、 スルホキシド系溶媒、 水等が挙げられる。 これらは、 二種以上を 適宜の割合で混合して用いてもよい。 なかでもァセトニトリル、 THF、 ジクロ ロメタン、 クロ口ホルム等が好ましい。
上記 「塩基」 としては、 例えば、 「芳香族ァミン類」 、 「第 3級ァミン類」 等 が好ましい。
反応温度は、 通常一20〜： L O O°C、 好ましくは一 20°Cないし 50°Cである。 反応時間は、 通常 5分間ないし 40時聞、 好ましくは 30分間ないし 18時間 である。 ，
化合物 （I I I i) は、 例えば、 化合物 （I I) のアルキル化反応によって製 造することができる。
本反応は、 前記化合物 (I l i a) を製造する際の化合物 （I I) のアルキル 化反応と同様にして行うことができる。
化合物 （I I I j) は、 例えば、 化合物 (XX I X) の加水分解反応によって 製造することができる。 .
本反応ほ、 化合物 (XX I X) と塩基または酸を、 不活性溶媒中で反応させる ことによって行われる。 上記 「塩基」 としては、 例えば、 「無機塩基類」 等が挙げられる。 「塩基 J の 使用量は化合物 (XX I X) に対して、 通常 1ないし 10当量、 好ましくは 1な いし 1. 5当量である。 '
上記 「酸」 としては、 例えば、 有機酸類、 塩酸、 硫酸等が挙げられる。 「酸」 の使用量は化合物 （XX I X) に対して、 通常 1ないし 50当量、 好ましくは 1 ないし 10当量である。
上記 「有機酸類」 としては、 ギ酸、 酢酸等が挙げられる。
上記 「不活性溶媒」 としては、 例えば、 アルコール系溶媒、 二トリル系溶媒、 芳香族系溶媒、 脂肪族炭化水素系溶媒、 エーテル系溶媒、 アミド系溶媒、 ハロゲ ン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。 これらは、 水と適宜の割合で混合して用い るのが好ましい。 なかでも含水のアルコール系溶媒が好ましい。
反応温度は、 通常一 78 °Cないし 150 °C、 好ましくは一 20 °Cないし 10 0°Cである。
反応時間は、 通常 5分間ないし 100時間、 好ましくは 30分間ないし 24時 間である。
化合物 (I I I j) は、 例えば、 化合物 (XXX I I I) の脱保護反応によつ ても製造することができる。 _
保護基の除去方法は、 自体公知の方法、 例えば、 プロテクティブ グループス インオーガニック シンセシス (P r o t e c t i v e Gr o u s i n Or g a n i c Syn t h e s i s) J o hn Wi l e y a n d S o n s刊 （1980) に記載の方法等に準じて行うことができる。
具体的には、 酸、 塩基、 紫外光、 ヒドラジン、 フエニルヒドラジン、 N—メチ ルジチォカルバミン酸ナトリウム、 テトラプチルアンモニゥムフルオリ ド、 酢酸 パラジウム、 トリアルキルシリルハライド （例、 トリメチルシリルョージド、 ト リメチルシリルブロミド） 等を使用する方法、 還元法等が挙げられる。
化合物 (I Va) は、 例えば、 化合物 （I I l a) の還元反応によって製造す ることができる。 還元反応は、 自体公知の方法、 例えば、 バイオオーガエック アンド メディ シナノレ ケミストリー （B i o o r g. Me d. Ch em. ) 2945-295 2頁、 1 999.年等に記載の方法、 あるいはこれに準ずる方法に従って行うこと ができる。
本反応では、 化合物 (I l i a) と還元剤を不活性溶媒中で反応させることに よって行われる。
上記 「還元剤」 としては、 例えば、 金属水素化合物 （例、 水素化ビス （2—メ トキシエトキシ） アルミニウムナトリウム、 水素化ジイソプチルァルミ二ゥム） 金属水素錯化合物 （例、 水素化ホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素ナトリウ ム、 水素化アルミニウムリチウム、 水素化アルミニウムナトリウム） 等が挙げら れる。 「還元剤」 の使用量は化合物 （I l i a) に対して、 通常 1ないし 2 0当量、 好ましくは 1ないし 5当量である。
上記 「不活性溶媒」 としては、 例えば、 アルコール系溶媒、 芳香族系溶媒、 脂 肪族炭化水素系溶媒、 エーテル系溶媒、 エステル系溶媒、 アミド系溶媒等が挙げ られる。 これらは、 二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、 通常一 70〜： L 50°C、 好ましくは一 20〜： L 00°Cである。 反応時間は、 通常 0. 1〜； L 00時間、 好ましくは 0. 1〜 40時間である。 また、 本反応は、 化合物 (I l i a) を金属触媒および水素源の存在下、 不活 性溶媒中で 応させることによって行うこともできる p
上記 「金属触媒」 としては、 例えば、 パラジウム一炭素、 パラジウム黒、 塩化 パラジウム、 酸化白金、 白金黒、 白金一パラジウム、 ラネーニッケル、 ラネーコ バルト等が挙げられる。 「金属触媒」 の使用量は化合物 (I l i a) に対して、. 通常 0. 001〜1 000当量、 好ましくは 0. 01〜1 00当量である。
上記 「水素源」 としては、 例えば、 水素ガス、 ギ酸、 ギ酸ァミン塩、 ホスフィ ン酸塩、 ヒドラジン等が挙げられる。
上記 「不活性溶媒」 としては、 前記還元剤を用いる還元反応において例示した ものが挙げられる。 . 反応温度および反応時間は、 前記還元剤を用いる還元反応と同様である。 本反応は、 必要によりアンモニア （例、 アンモニア水、 アンモニア一エタノー ル） の存在下に行ってもよレ、。 アンモニアの存在下に反応を行うことにより、 副 反応が抑制され、 化合物 ( I Va) を高収率で製造することができる。
化合物 (I Vb) は、 例えば、 化合物 （I Va) のアルキノレ化反応によって製 造することができる。
アルキル化反応は、 自体公知の方法、 例えば、 ジャーナル ォプ オーガュッ ク ケミストリー （J. O r g. Ch em. ) 2441— 2450頁、 2004 年等に記載の方法、 あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。 本反応は、 化合物 (I V a) と化合物 （I X) とを塩基の存在下、 不活性溶媒 中で反応させることによって行われる。
化合物 （I X) は市販されているものを容易に入手でき、 また、 自体公知の方 法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
化合物 (I X) の使用量は化合物 ( I Va) に対して、 通常 1ないし 5当量、 好ましくは 1ないし 1. 5当量である。
上記 「不活性溶媒」 としては、 例えば、 二トリル系溶媒、 アミド系溶媒、 ハロ ゲン化炭化水素系溶媒、 エーテル系溶媒等が挙げられる。. これらは、 二種以上を 適宜の割合で混合して用いてもよい。 なかでも THF、 DMF等が好ましい。 上記 「塩基」 としては、 例えば、 「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水 素化物類」 等が挙げられる。 「塩基」 の使用量は化合物 (I Va) に対して、 通 常 1ないし 1 0当量、 好ましくは 1ないし 1. 5当量である。 '
反応温度は、 通常一 100°Cないし 1 50°C、 好ましくは 0°Cないし 1 00°C である。
反応時間は、 通常 5分間ないし 48時間、 好ましくは 30分間ないし 24時間 である。
化合物 (I Vc) は、 例えば、 化合物 （I I I c) の還元的ァミノ化反応によ つて製造することができる。 還元的ァミノ化反応は、 自体公知の方法、 例えば、 テトラへドロン レターズ
(T e t r a h e d r o n L e t t. ) 8 345— 8 349頁、 200 1年等 に記載の方法、 あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応は、 化合物（I I I c)と化合物（X)どを還元剤の存在下、 不活性溶媒中 で反応.させることによって行われる。 必要に応じ、 1ないし 50当量の有機酸類 の存在下で反応を行ってもよい。
化合物 （X) の使用量は化合物 (I I I c) に対して、 通常 1ないし 5当量、 好ましくは 2ないし 4当量である。
上記 「還元剤 J としては、 例えば、 金属水素化合物 （例、 水素化ビス （2—メ トキシエトキシ） アルミニウムナトリウム、 水素化ジイソプチルアルミニウム） - 金属水素錯化合物 （例、 水素化ホウ素ナトリゥム、 シァノ水素化ホウ素ナトリウ ム、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、 水素化アルミ；ゥムリチウム、 水 素化アルミニウムナトリゥム） 等が挙げられる。 「還元剤」 の使用量は化合物
(I I I c) に対して、 通常 0. 1ないし 20当量、 好ましくは 1ないし 5当量 である。
上記 「不活性溶媒」 としては、 例えば、 アルコール系溶媒、 二トリル系溶媒、 アミド系溶媒、 ハロゲン化炭化水素系溶媒、 エーテル系溶媒等が挙げられる。 こ れらは、 二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 なかでも THF、 ジク ロロメタン等が好ましい。
上記 「有機酸類」 としては、 例えば、 酢酸等が挙げられる。
反応温度は、 通常一 78 °Cないし 1 00 °C、 好ましくは 0 °Cないし 509Cであ る。 ， · 反応時間は、 通常 5分間ないし 48時間、 好ましくは 30分間ないし 24時間 である。 '
化合物 （I Vd) のうち、 Rdが水素原子であるィ匕合物は、 例えば、 匕合物 (I I I c) の還元反応によって製造することができる。 本反応は、 化合物 （I I I c ) と還元剤を不活性溶媒中で反応させることによ つて行われる。
上記 「還元剤」 としては、 例えば、 金属水素化合物 （例、 水素化ビス （2—メ トキシエトキシ） アルミェゥムナトリウム、 水素化ジイソプチルアルミニウム） 金属水素錯化合物 （例、 水素化ホウ素ナトリウム、 'シァノ水素化ホウ素ナトリウ ム、 水素化アルミニウムリチウム、 水素化アルミニウムナトリウム） 等が挙げら れる。 「還元剤」 の使用量は化合物 （I I I c ) に対して、 通常 0 . 1ないし 2 0当量、 好ましくは 1ないし 5当量である。
上記 「不活性溶媒」 としては、 例えば、 二トリル系溶媒、 芳香族系溶媒、 炭化 水素系溶媒、 エーテル系溶媒、 アミド系溶媒、 ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙 げられる。 これらの溶媒は、 二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 な かでも T H F等が好ましい。
反応温度は、 通常一 7 8 °Cないし 1 5 0 °C、 好ましくは一 2 0 °Cないし 1 0 0 °Cである。
反応時間は、 通常 5分間ないし 4 8時間、 好ましくは 3 0分間ないし 2 4時間 である。
化合物 ( I V d ) のうち R dが水素原子以外である化合物は、 例えば、 化合物 ( I I I c ) の付加反応によって製造することができる。
本反応は、 化合物 （I I I c ) と有機金属試薬を不活性溶媒中で反応させるこ とによって行われる。
上記 「有機金属試薬」 としては、 例えば、 有機グリニャール試薬 （例、 メチル マグネシウムプロミド） 、 有機リチウム試薬 （例、 メチノレリチウム） 等が挙げら. れる。 「有機金属試薬」 の使用量は化合物 （I I I c ) に対して、 通常 0 . 1な いし 2 0当量、 好ましくは 1ないし 5当量である。
上記 「不活性溶媒」 としては、 例えば、 二トリル系溶媒、 芳香族系溶媒、 炭化 水素系溶媒、 エーテル系溶媒、 アミド系溶媒、 ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙 げられる。 これらの溶媒は、 二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 な かでも T H F等が好まし 、。
反応温度は、 .通常一 78°Cないし 1 50°C、 好ましくは一 20°Cないし 10 0°Cである。
反応時間は、 通常 5分間ないし 48時間、 好ましくは 30分間ないし 24時間 である。
化合物 (I Vd) は、 例えば、 化合物 （I I) と化合物 (XXX I) とを反応 させることによって製造することもできる。
本反応は、 化合物 (I I ) と化合物 (XXX I) を塩基の存在下、 不活性溶媒 中で反応させることによって行われる。
上記 「塩基」 としては、 「アル力リ金属またはアル力リ土類金属の水素化物 - 類 J 、 「金属アミド類」 、 「アルキル金属類」 、 「ァリール金属類」 等が挙げら れる。 「塩基」 の使用量は化合物 (I I) に対して、 通常 1ないし 10当量、 好 ましくは 1ないし 1. 5当量である。
上記 「不活性溶媒」 としては、 例えば、'ュトリル系溶媒、 芳香族系溶媒、 炭化 水素系溶媒、 エーテル系溶媒、 アミド系溶媒、 ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙 げられる。 これらの溶媒は、 二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 な かでも THF等が好ましい。
反応温度は、 通常一 78でないし 1 50°C、 好ましくは一 20°Cないし 10 0°Cである。
反応時間は、 通常 5分間ないし 48時間、 好ましくは 30分間ないし 24時間 である。
化合物 （XXX I) は市販されているものを容易に入手でき、 また、 自体公知 の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
化合物 (I Ve) は、 例えば、 化合物 （I I I e) のフリーデルクラフツ反応 によって製造することができる。 本反応は、 化合物 (I I I e) とカルボン酸の活性化剤をルイス酸の存在下、 不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記 「カルボン酸の活性化剤」 としては、 例えば、 塩化チォニル、 臭化チォニ ル、 塩化ォキザリル等が挙げられる。
上記 「ルイス酸」 としては、 例えば、 塩化ァノレミニゥム、 ボロントリフノレオリ ドジェチルエーテラート等が挙げられる。
「カルボン酸の活性化剤」 ないし 「ルイス酸」 の使用量は化合物 （I I I e) に対して、 通常 1ないし 20当量、 好ましくは 1ないし 10当量である。
上記 「不活性溶媒」 としては、 例えば、 炭化水素系溶媒、 エーテル系溶媒、 ハ ロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。 これらの溶媒は、 二種以上を適宜の割 合で混合して用いてもよい。 なかでもジクロロメタン、 ジクロロェタン等が好ま しい。
反応温度は、 通常一 78°Cないし 1 50°C、 好ましくは一 20°Cないし 10 0°Cである。
反応時間は、 通常 5分間ないし 100時間、 好ましくは 30分間ないし 24時 間である。
本反応は、 化合物 (I I I e) とカ ボン酸の活性化剤から調製される反応性 誘導体を単離した後、 ルイス酸の存在下、 不活性溶媒中で反応させる とによつ て行うこともできる。
化合物 (I V f ) は、 例えば、 化合物 （I I I h) の環ィ匕反応によって製造す ることができる。
環化反応は、 自体公知の方法、 例えば、 ジャーナル ォブ メディシナル ケ ミス トリー ( J. Me d. Ch em. ). 41 1 8— 41 29頁、 1 998年等に 記載の方法、 あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応は、 化合物 (I I I h) と塩基を不活性溶媒中で反応させることによつ て行われる。 上記 「塩基」 としては、 「アル力リ金属またはアル力リ土類金属の水素化物 類 j 等が挙げられる。 「塩基」 の使用量は化合物 (I I I h) に対して、 通常 1 ないし 1 0当量、 好ましくは 1ないし 1. 5当量である。
上記 「不活性溶媒」 としては、 例えば、 二トリル系溶媒、 芳香族系溶媒、 脂肪 族炭化水素系溶媒、 エーテル系溶媒、 アミド系溶媒、 ハロゲン化炭化水素系溶媒 等が挙げられる。 これらの溶媒は、 二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよ い。 なかでもアミド系溶媒が好ましい。
反応温度は、 通常一 100°Cないし 150°C、 好ましくは 0°Cないし 10 o°c である。
反応時間は、 通常 5分間ないし 48時間、 好ましくは 30分間ないし 24時間 である。
化合物 (I Vg) は、 例えば、 化合物 （I I I i) の環化反応によって製造す ることができる。 '
環化反応は、 自体公知の方法、 例えば、 ジャーナル ォブ オーガニック ケ ミストリー ( J . O r g. Ch em. ) 820— 826頁、 1 990年等に記載 の方法、 あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応は、 化合物 (I I I i ) と塩基を不活性溶媒中で反応させることによつ て行われる。 ' 上記 「塩基」 としては、 「アル力リ金属またはアル力リ土類金属の水素化物 類」 等が挙げられる。 「塩基」 の使用量は化合物 (I I I i ) に対して、 通常 1 ないし 10当量、 好ましくは 1ないし 1. 5当量である。
上記 「不活性溶媒」 としては、 例えば、 二トリル系溶媒、 芳香族系溶媒、 脂肪 族炭化水素系溶媒、 エーテル系溶媒、 アミド系溶媒、 ハロゲン化炭化水素系溶媒 等が挙げられる。 これらの溶媒は、 二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよ い。 なかでもアミド系溶媒が好ましい。
反応温度は、 通常一 100°Cないし 150°C、 好ましくは 0°Cないし 10 o°c である。 反応時間は、 通常 5分間ないし 48時間、 好ましくは 30分間ないし 24時間 である。
化合物 (I Vh) は、 例えば、 化合物 （XXV) の環化反応によって製造する ことができる。
本反応は、 化合物 (XXV) と塩基を不活性溶媒中で反応させることによって 行われる。 必要に応じ、 触媒量ないし 5当量の過酸化水素の存在下に反応を行つ てもよい
上記 「塩基」 としては、 例えば、 「無機塩基類」 等が挙げられる。 「塩基」 の 使用量は化合物 (XXV) に対して、 通常 1ないし 10当量、 好ましくは 1ない し 1. 5当量である。
上記 「不活性溶媒」 としては、 例えば、 アルコール系溶媒、 エトリル系溶媒、 芳香族系溶媒、 脂肪族炭化水素系溶媒、 エーテル系溶媒、 アミド系溶媒、 ハロゲ ン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。 これらは、 水と適宜の割合で混合して用い るのが好ましい。 なかでも含水のアルコール系溶媒が好ましい。
反応温度は、 通常一 78°Cないし 1 50°C、 好ましくは一 20°Cないし 10 o°cである。
反応時間は、 通常 5分間ないし 109時間、 好ましくは 30分間ないし 24時 間である。
化合物 (I V i) は、 例えば、 化合物 （I I I j ) の環化反応によって製造す ることができる。
本反応は、 化合物 （I I I j ) とイソシァネート （以下、 イソシアン酸エステ ルと表記する場合もある；例、 ェチルイソシァネート、 ィソプロピルイソシァネ ート） を塩基の存在下、 不活性溶媒中で反応させることによって行われる。 イソ シァネートの使用量は化合物 （I I I j ) に对して、 通常 1ないし 5当量、 好ま しくは' 1ないし 2当量である。 ' 上記 「塩基」 としては、 「アル力リ金属またはアル力リ土類金属の水素化物 類 j 等が挙げられる。 「塩基」 の使用量は化合物 (I I I j ) に対して、 通常 0.
5ないし 10当量、 好ましくは 0. 5ないし 1. 5当量である。
上記 「不活性溶媒」 としては、 例えば、 二トリル系溶媒、 アミド系溶媒、 ハロ ゲン化炭化水素系溶媒、 エーテル系溶媒等が挙げられる。 これらは、 二種以上を 適宜の割合で混合して用いてもよい。 なかでも THFが好ましい。
反応温度は、 通常一 78°Cないし 50°C、 好ましくは室温ないし 50°Cである。 反応時間は、 通常 5分間ないし 48時間、 好ましくは 30分間ないし 24時間 である。
化合物 (V) は、 例えば、 化合物 （I Va) 、 （I Vb) 、 （I Vc) 、 (I Vd) 、 （I V e) 、 （I V f) 、 （I Vg) 、 （ I V i ) または （X X I I ) · の脱保護反応によつて製造することができる。
保護基の除去方法は、 自体公知の方法、 例えば、 プロテクティブグループス インオーガニック シンセシス (P r o t e c t i v e G r o u s i n O r g a n i c S y n t h e s i s) 、 J o h n W i ι e y a n d S o n s刊 （1 980) に記載の方法等に準じて行うことができる。
具体的には、 酸、 塩基、 紫外光、 ヒ ドラジン、 フエ二ノレヒ ドラジン、 N—メチ ルジチォカルバミン酸ナトリウム、 テトラプチルアンモニゥムフルオリ ド、 酢酸 パラジウム、 トリアルキルシリルハライド (例、 トリメチルシリルョージド、 ト リメチノレシリノレブ口ミ ド)等を使用する方法、 還元法等が挙げられる。
化合物 (Va) は、 例えば、 化合物 (I Vh) の脱保護反応によって製造する ことができる。
本反応は、 前記化合物 (I Va) の脱保護反応と同様にして行うことができる。 化合物 (V I I) は、 例えば、 化合物 （I I I h) の脱保護反応によって製造 することができる。
本反応は、 前記化合物 (I Va) の脱保護反応と同様にして行うことができる。 化合物 （V I I I a) は、 例えば、 化合物 (V I I ) と化合物 （V i a) の力 ップリング反応によって製造することができる。
本反応は、 化合物 (V I I) と化合物（V I a)を還元剤の存在下、 不活性溶媒 中で反応させることによって行われる。 必要 応じ、 1ないし 50当量の有機酸 類の存在下で反応を行ってもよい。
化合物 (V I a) は市販されているものを容易に入手でき、 また、 自体公知の 方法またはこれらに準じた方法に従つて製造することもできる。
化合物（V I a)の使用量は化合物 （V I I) に対して、 通常 1ないし 5当量、 好ましくは 1ないし 4当量である。
上記 「還元剤」 としては、 例えば、 金属水素化合物 （例、 水素化ビス （2—メ トキシエトキシ） ァノレミニゥムナトリウム、 水素化ジイソプチルアルミニウム）.、 金属水素錯化合物 （例、 水素化ホウ素ナトリゥム、 シァノ水素化ホウ素ナトリウ ム、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、 水素化アルミニウムリチウム、 水 素化アルミニウムナトリウム） 等が挙げられる。 「還元剤」 の使用量は化合物 (V I I) に対して、 通常 0. 1ないし 20当量、 好ましくは 1ないし 5当量で ある。
上記 「不活性溶媒」 としては、 例え 、 アルコール系溶媒、 エトリル系溶媒、 アミド系溶媒、 ハロゲン化炭化水素系溶媒、 エーテル系溶媒等が挙げられる。 こ れらは、 二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよレ、。 なかでも THF、 ジク ロロメタン等が好ましい。
上記 「有機酸類」 としては、 例えば、 酢酸等が挙げられる。 '
反応温度は、 通常一 78°Cないし 50°C、 好ましくは室温ないし 50°Cである。 反応時間は、 通常 5分間ないし 48時間、 好ましくは 30分間ないし 24時間 である。
化合物 (X I b) は、 例えば、 化合物 （V I I I a) の脱保護反応によって製 造することができる。
本反応は、 前記化合物 （I Va) の脱保護反応と同様にして行うことができる。 化合物 (V.I I I) は、 例えば、 化合物 （X I b) のァシル化反応によって製 造することができる。
本反応は、 前記化合物 （I I I g) のアミド化反応と同様にして行うことがで きる。 なお、 化合物 (X I I) は市販されているものを容易に入手でき、 また、 自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
化合物 (V I I I) は、 例えば、 化合物 (V I I) と化合物 （V I) のカップ リング反応によって製造することもできる。
本反応は、 前記化合物 (V I I) と化合物 （V i a) のカップリング反応と同 様にして行うことができる。 なお、 化合物 (V I ) は市販されているものを容易 に入手でき、 また、 自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造する こともできる。 . 化合物 （X I a) は、 例えば、 化合物 （I a) 、 （l b) または （I c) の脱 保護反応によつて製造することができる。
本反応は、 前記化合物 （I Va) の脱保護反応と同様にして行うことができる。 化合物 (X I V) は、 例えば、 化合物 （X I I I) の Kn o e v e n a g e l 反応によって製造することができる。
Kn o e v e n a g e l反応は、 自体公知の方法、 例えば、 へノレべティカ キ ミカ ァクタ （He l . Ch i m. Ac t a) 450— 46 5頁、 1 98 3年等 に記載の方法、 あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
化合物 (X I I I) は市販されているものを容易に入手でき、 また、 自体公知 の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
本反応は、 化合物 (X I I I) とマロン酸誘導体を酸と塩基の一方あるいは両 方の存在下、 不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記 「酸」 としては、 有機酸類やルイス酸類が挙げられる。 「酸」 の使用量は 化合物 （X I I I) に対して、 通常 1ないし 10当量、 好ましくは 1ないし 1. 5当量である。
上記 「有機酸類」 としては、 例えば、 酢酸等が挙げられる。 上記 「ルイス酸類」 としては、 例えば、 塩化チタン（IV)が挙げられる。
上記 「塩基」 としては、 例えば、 「芳香族ァミン類」 、 「第 2級ァミン類」 、 「第 3級ァミン類」 等が好ましい。 「塩基」 の使用量は化合物 （X I I I) に対 して、 通常 1ないし 10当量、 好ましくは 1ないし 1. 5当量である。
上記 「不活性溶媒」 としては、 例えば、 エーテル系溶媒、 芳香族系溶媒、 脂肪 族炭化水素系溶媒等が挙げられる。 これらは、 二種以上を適宜の割合で混合して 用いてもよい。 なかでもエーテル系溶媒等が好ましい。
反応温度は、 通常一 100 °Cないし 1 50 ° (、 好ましくは一 78でないし 10 0°Cである。
反応時間は、 通常 5分間ないし 48時間、 好ましくは 30分間ないし 24時間 である。
化合物 （XV) は、 例えば、 化合物 （X I V) の還元反応によって製造するこ とができる。
本反応は、 化合物 (X I V) を金属触媒および水素源の存在下、 不活†生溶媒中 で反応させることによって行われる。
上記 「金属触媒」 としては、 例えば、 パラジウム一炭素、 ノ、。ラジウム黒、 塩化 パラジウム、 酸化白金、 白金黒、 白金了パラジウム、 ラネーニッケル、 ラネーコ バルト等が挙げられる。 「金属触媒」 の使用量は化合物 (X I V) に対して、 通 常 0. 00 1〜； I 000当量、 好ましくは 0， 0 1〜1 00当量である。
' 上記 「水素源」 としては、 例えば、 水素ガス、 ギ酸、 ギ酸ァミン塩、 ホスフィ ン酸塩、 ヒドラジン等が挙げられる。.
上記 「不活性溶媒」 としては、 例えば、 アルコール系溶媒、 二トリル系溶媒、 . 芳香族系溶媒、 脂肪族炭化水素系溶媒、 エーテル系溶媒、 アミド系溶媒、 ハロゲ ン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。 これらは、 水と適宜の割合で混合して用い てもよい。 なかでもアルコール系溶媒が好ましい。
反応温度は、 通常一 70〜1 50°C、 好ましくは一 20〜： L 00°Cである。 反応時間は、 通常 0. 1〜 100時間、 好ましくは 0. 1〜 40時間である。 化合物 (XV I) は、 例えば、 化合物 （XV) のァミノ基の保護基を脱保護す ることによって製造することができる。
本反応は、 前記化合物 ( I Va) の脱保護反応と同様にして行うこ-とができる。 化合物 （XV I I) は、 例えば、 化合物 （XV I) のアルキル化反応によって 製造することができる。 '
アルキル化反応は、 自体公知の方法、 例えば、 ジャーナル ォブ メディシナ ノレ ケミストリー （J. Me d. Ch em. ) 243 9— 2441頁、 1 998 年等に記載の方法、 あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応は、 化合物 （XV I) とアルキル化剤を塩基の存在下、 不活性溶媒中で 反応させることによって行われる。
上記 「アルキル化剤」 としては、 例えば、 アルキルノヽライド （例、 ベンジル 3 一ブロモプロピルエーテル） 等が挙げられる。 「アルキル化剤」 の使用量は化合 物 （XV I) に対して、 通常 1ないし 5当量、 好ましくは 1ないし 1. 5当量で ある。
上記 「不活性溶媒」 としては、 例えば、 エーテル系溶媒、 芳香族系溶媒、 脂肪 族炭化水素系溶媒等が挙げられる。 これらは、 二種以上を適宜の割合で混合して 用いてもよい。 なかでもエーテル系溶媒等が好ましい。 ，
上記 「塩基」 としては、 例えば、 「アルカリ金属またはアルカリ土 金属の水 素化物類」 、 「金属アミド類」 、 「アルキル金属類」 、 「ァリール金属類」 等が 挙げられる。 「塩基」 の使用量は化合物 （XV I) に対して、 通常 1ないし 10 当量、 好ましくは 1ないし 1. 5当量である。
反応温度は、 通常一 100°Cないし 1 50°C、 好ましくは一 78 °Cないし 1ひ 0°Cである。 .
反応時間は、 通常 5分間ないし 48時間、 好ましくは 30分間ないし 24時間 である。
化合物 (XV I I I) は、 例えば、 化合物 (XV I I) のアルキル化反応によ つて製造することができる。 アルキル化反応は、 自体公知の方法、 例えば、 ジャーナル ォブ オーガニッ ク ケミストリー （J. Or g. Ch em. ) 2441-2450頁、 2004 年等に記載の方法、 あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応は、 化合物 (XV I I) と化合物 (I X) とを塩基の存在下、 不活性溶 媒中で反応させることによって行われる。
化合物 (I X) の使用量は化合物 (XVI I) に対して、 通常 1ないし 5当量、 好ましくは 1ないし 1. 5当量である。
上記 「不活性溶媒 j としては、 例えば、 二トリル系溶媒、 アミド系溶媒、 ハロ ゲン化炭化水素系溶媒、 エーテル系溶媒等が挙げられる。 これらは、 二種以上を 適宜の割合で混合して用いてもよい。 なかでも THF、 DMF等が好ましい。 上記 「塩基」 としては、 例えば、 「アル力リ金属またはアル力リ土類金属の水 素化物類」 等が挙げられる。 「塩基」 の使用量は化合物 (XVI I) に対して、 通常 1ないし 10当量、 好ましくは 1ないし 1. 5当量である。
反応温度は、 通常一 100 °Cないし 150 °C、 好ましくは 0 °Cないし 100 °c である。
反応時間は、 通常 5分間ないし 48時間、 好ましくは 30 間ないし 24時間 である。
化合物 （XI X) は、 例えば、 化合物 (XV I I) の還元反応によって製造す ることができる。
本反応では、 化合物 （XVI I) を還元剤の存在下、 不活性溶媒中で反応させ ることによって行われる。.
上記 「還元剤」 としては、 例えば、 金属水素化合物 （例、 水素化ビス （2—メ トキシェトキシ） アルミニウムナトリウム、 水素化ジイソプチノレアルミニウム） 、 金属水素錯化合物 （例、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素リチウム、 水素 化アルミニウムリチウム、 水素化アルミニウムナドリゥム） 等が挙げられる。
「還元剤」 の使用量は化合物 （XVI I) に対して、 通常 0. 1ないし 20当量、 好ましくは 1ないし 5当量である。 上記 「不活性溶媒」 としては、 例えば、 アルコール系溶媒、 芳香族系溶媒、 脂 肪族炭化水素系溶媒、 エーテル系溶媒、 エステル系溶媒、 アミド系溶媒等が挙げ られる。 これらは、 二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、 通常一70〜： L 50°C、 好ましくは一 20〜； L 00°Cである。 反応時間は、 通常 0. 1〜 100時間、 好ましくは 0 · 1〜 40時間である。 化合物 （X I X) は、 化合物 （XV I I) から化合物 （X I X) を製造する方 法と同様の方法を用いて、 化合物 （XV I I I) から製造することもできる。 化合物 （X I X a) は、 例えば、 化合物 （X I X) の置換反応によって製造す ることができる。
本反応では、 化合物 (X I X) を水酸基活性化剤で活性誘導体に変換した後、 窒素求核剤を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。 必要に応じ、 1 当量ないし 5当量の塩基等の存在下に反応を行つてもよい。 .
上記 「水酸基活性化剤」 としては、 例えば、 メタンスルホニルクロリ ド、 パラ トルエンスルホユルクロリ ド等が挙げられる。 水酸基活性化剤の使用量は化合物 (X I X) に対して、 通常 1ないし 10当量、 好ましくは 1ないし 1. 5当量で める。
上記 「窒素求核剤」 としては、 例え 、 アジ化ナトリウム、 アジ化リチウム、 アジ化ジフエニルホスホリル等が挙げられる。 「窒素求核剤」 の使用量は化合物 (X I X) に対して、 通常 1ないし 1 0当量、 好ましくは 1ないし 5当量である。 上記 「塩基」 としては、 例えば、 「芳香族ァミン類」 、 「第 3級ァミン類」 等 が挙げられる。
上記 「不活性溶媒 J としては、 例えば、 芳香族系溶媒、 脂肪族炭化水素系溶媒、 エーテル系溶媒、 エステル系溶媒、 アミド系溶媒等が挙げられる。 これらは、 二 種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は何れも、 通常一 70 ~ 1 50 °C、 好ましくは一 20〜； L 00 °Cであ る。 反応時間は何れも、 通常 0. 1〜： L 00時間、 好ましくは 0. 1〜 40時間で ある。
化合物 (X I Xb) は、 例えば、 化合物 （X I X a) の還元反応によって製造 することができる。
本反応は、 前記化合物 （I l i a) の還元反応と同様にして行うことができる。 化合物 （XX) は、 例えば、 ィ匕合物 （X I X) の置換反応によって製造するこ とができる。
本反応では、 化合物 （X I X) を水酸基活性化剤で活性誘導体に変換した後、 窒素求核剤を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。 必要に応じ、 1 当量ないし 5当量の塩基等の存在下に反応を行ってもよい。
上記 「水酸基活性化剤」 としては、 例えば、 シァノメチレントリー n—プチル ホスホラン、 ァゾジカルボン酸ジェチルとトリフエニルホスフィン等が挙げられ る。 「水酸基活性化剤」 の使用量は化合物 （X I X) に対して、 通常 1ないし 1 0当量、 好ましくは 1ないし 1. 5当量である。 ：
上記 「窒素求核剤」 としては、 例えば、 ニトロベンゼンスルホンアミド、 パラ トルエンスルホンアミド等が挙げられる。. 「窒素求核剤」 の使用量は化合物 （X I X) に対して、 通常 1ないし 10当鼻、 好ましくは 1ないし 5当量である。 上記 「塩基」 としては、 例えば、 「芳香族ァミン類」 、 「第 3級ァミン類」 等 が挙げられる。
上記 「不活性溶媒」 としては、 例えば、 芳香族系溶媒、 脂肪族炭化水素系溶媒、 エーテル系溶媒、 エステル系溶媒、 アミド系溶媒等が挙げられる。 これらは、 二 種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
+ 反応温度は何れも、 通常一 70〜 1 50 °C、 好ましくは一 20〜： L 00 °Cであ る。
反応時間は何れも、 通常 0. 1〜 1 00時間、 好ましくは 0. 1〜 40時間で ある。 また、 化合物 （XX) は、 例えば、 化合物 （X l Xb) の保護反応によって製 造することもできる。
保護の方法は、 自体公知の方法、 例えば、 プロテクティブ グループス イン オーガ-ック シンセシス （P r o t e c t i v e Gr o u s i n O r g a n i c S y n t h e s i s) N J o hn Wi l e y a n d S o n s 刊 （1 980) に記載の方法等に準じて行うことができる。
具体的には、 二炭酸ジ一 t e r t—プチル、 クロ口ギ酸ベンジルとトリェチル ァミン、 無水酢酸とピリジンを用いる方法等が挙げられる。
化合物 (XX I) は、 例えば、 ィ匕合物 （XX) の脱保護反応によって製造する ことができる。
本反応は、 前記化合物 （I Va) の脱保護反応と同様にして行うことができる。 化合物 （XX I I) は、 例えば、 化合物 (XX I) の水酸基の活性化反応によ つて製造することができる。
本反応では、 化合物 (XX I) と水酸基活性化剤を塩基存在下、 不活性溶媒中 で反応させることによって行われる。
上記 「水酸基活性化剤」 としては、 例えば、 メタンスルホニルクロリド、 パラ トルエンスルホユルクロリド等が挙げられる。 「水酸基活性化剤」 の使用量は化 合物 (XX I) に対して、 通常 1ないし 10当量、 好ましくは 1ないし 1. 5当 量である。 . . . .
· 上記 「塩基」 としては、 例えば、 「芳香族ァミン類」 、 「第 3級ァミン類」 等 が好ましい。 「塩基」 の使用量は化合物 （XX I) に対して、 通常 1ないし 10 当量、 好ましくは 1ないし 1. 5当量である。
上記 「不活性溶媒」 としては、 例えば、 芳香族系溶媒、 脂肪族炭化水素系溶媒、 エーテル系溶媒、 エステル系溶媒、 アミド系溶媒等が挙げられる。 これらは、 二 種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、 通常一 70〜； L 50°C、 好ましくはー20〜100°Cである。 反応時間は、 通常 0. 1〜； L 00時間、 好ましくは 0. 1〜 40時間である。 化合物 (XX I V) は、 例えば、 化合物 (XX I I I) の S t r e c k e r反 応によつて製造することができる。
化合物 (XX I I I) は市販されているものを容易に入手でき、 また、 自体公 知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
S t r e c k e r化反応は、 自体公知の方法、 例えば、 テトラへドロン レタ ーズ (Te t r a h e d r o n L e t t. ) 3285— 3288頁、 1 986 年等に記載の方法、 あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応では、 化合物 (XX I I I) とアンモニアおよびシアン化剤を酸存在下、 不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記 「シアン化剤」 としては、 例えば、 シアン化ナトリウム、 シアン化力リウ ム、 トリメチルシリルシアニド等が挙げられる。 「シアン化剤」 の使用量は化合 物 （XX I I I) に対して、 通常 1ないし 1 0当量、 好ましくは 1ないし 5当量 である。
上記 「酸」 としては、 例えば、 酢酸、 塩化アンモェゥム等が好ましい。 「酸」 の使用量は化合物 （XX I I I) に対して、 通常 1ないし 10当量、 好ましくは 1ないし 1. 5当量である。
上記 「不活性溶媒」 としては、 例えば、 アルコール系溶媒、 芳香族系溶媒、 脂 肪族炭化水素系溶媒、 エーテル系溶媒、 エステル系溶媒、 アミド系溶媒等が拳げ られる。 これらは、 二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、 通常一 70〜1 50°C、 好ましくは一 20〜100°Cである。 反応時間は、 通常 0. 1〜： L 00時間、 好ましくは 0. 1〜 40時間である。 化合物 （XXV) は、 例えば、 化合物 （XX I V) のァシル化反応によって製 '造することができる。
上記 Iァシル化反応」 には、 下記の 「脱水縮合剤を用いる方法」 および 「カル ボン酸の反応性誘導体を用いる方法」 等が含まれる。
i) 脱水縮合剤を用いる方法 化合物 (XX I V) と有機酸を脱水縮合剤の存在下、 不活性溶媒中で反応させ ることによって行われる。 必要に応じ、 触媒量ないし 5当量の 1ーヒドロキシべ ンゾトリァゾール （HO B t ) 、 触媒量ないし 5当量の塩基等の存在下に反応を 行ってもよい。 有機酸の使用量は化合物 （XX I V) に対して、 通常 1ないし 5 当量、 好ましくは 1ないし 1. 5当量である。
上記 「有機酸」 としては、 例えば、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸等が挙げられる。 上記 「脱水縮合剤」 としては、 例えば、 ジシクロへキシルカルポジイミド （D C C) 、 1ーェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルポジィミド塩酸 塩 （EDC ' HC l) 等が挙げられる。 なかでも EDC · HC 1が好ましい。 「脱水縮合剤」 の使用量は化合物 (XX I V) に対して、 通常 1ないし 10当量、 好ましくは 1ないし 5当量である。
上記 「不活性溶媒」 としては、 例えば、 二トリル系溶媒、 アミド系溶媒、 ハロ ゲン化炭化水素系溶媒、 エーテル系溶媒等が挙げられる。 これらは、 二種以上を 適宜の割合で混合して用いてもよい。 なかでもアミド系溶媒が好ましい。
上記 「塩基」 としては、 例えば、 「芳香族ァミン類」 、 「第 3級ァミン類 J 等 が挙げられる。
反応温度は、 通常一 70〜： L 5 (TC^ 好ましくは一 20〜 100 °Cである。 反応時間は、 通常 0. 1〜 100時間、 好ましくは 1〜 48時間である。
i i ) カルボン酸の反応性誘導体を用いる方法
化合物 (XX I V) と 1ないし 5当量 （好ましくは 1ないし 3当量） の反応性 誘導体とを不活性溶媒中で反応させる。 必要に応じ、 1ないし 10当量、 好まし くは 1ないし 3当量の塩基の存在下に反応を行ってもよい。
上記の 「反応性誘導体」 としては、 例えば、 酸ハライド (例、 酸クロリ ド、 酸 プロミド)、 混合酸無水物 (例、 C卜 6アルキル一力ルボン酸、 C 6^。ァリール —カルボン酸、 C 6アルキル炭酸等との酸無水物）、 活性エステル (例、 置換基 を有していてもよいフエノール、 HOB t、 N—ヒドロキシスクシンイミド等と のエステノレ)等が挙げられる。 上記 「置換基を有していてもよいフエノール」 における 「置換基」 としては、 例えば、 前記 Eで示される 「置換されていてもよい環状基」 における 「環状基 J の置換基として例示したものが挙げられる。
また、 「置換基を有していてもよいフエノール」 の具体例としては、 例えば、 フエノーノレ、 ペンタク口'口フエノーノレ、 ペンタフノレオロフエノーノレ、 p—二トロ
！
フエノール等が挙げられる。
反応性誘導体は、 好ましくは酸ノ、ライドである。
上記 「不活性溶媒」 としては、 例えば、 エーテル系溶媒、 ハロゲン化炭化水素 系溶媒、 芳香族系溶媒、 脂肪族炭化水素系溶媒、 二トリル系溶媒、 アミド系溶媒、 ケトン系溶媒、 スルホキシド系溶媒、 水等が挙げられる。 これらは、 二種以上を 適宜の割合で混合して用いてもよい。 なかでもァセトニトリル、 THF、 ジクロ ロメタン、 クロ口ホルム等が好ましい。 - 上記 「塩基」 としては、 例えば、 「芳香族ァミン類」 、 「第 3級ァミン類」 等 が好ましい。
反応温度は、 通常一 20〜100°C、 好ましくは一 20°Cないし 50°Cである。 反応時間は、 通常 5分間ないし 40時間、 好ましくは 30分間な 、し 18時間 である。 _ ,
化合物 (XXVI) は、 例えば、 化合物 (XXV) の脱保護反応に'よって製造 することができる。
本反応は、 前記化合物 (I Va) の脱保護反応と同様にして行うことができる。 化合物 (XXV I I) は、 例えば、.化合物 (XXV I) と化合物 (V i a) の カップリング反応によって製造することができる。
本反応は、 前記化合物 (VI I) と化合物 (Vi a) のカップリング反応と同 様にして行うことができる。
化合物 (XXV I I) のうち Aが Nである化合物は、 化合物 （XXV I) のう ち A， が Nである化合物と化合物 （VI a) のうち X" がハロゲン原子、 スルホ -ル化されたヒドロキシ基等である化合物を、 塩基および遷移金属触媒の存在下、 不活性溶媒中で反応させることにより製造することもできる。
化合物 （V i a) の使用量は化合物 （XXV I ) に対して、 通常 1'ないし 3当 量、 好ましくは 1ないし 1. 5当量である。
上記 「塩基」 としては、 例えば、 「無機塩基類」 、 「塩基性塩類」 、 「金属ァ ルコキシド類 j 等が挙げられる。 「塩基」 の使用量は化合物 (XXV I) に対し て、 通常 0. 1ないし 20当量、 好ましくは 1ないし 5当量である。
上記 「遷移金属触媒」 としては、 例えば、 パラジウム触媒、 ニッケル触媒等が 挙げられる。 該 「パラジウム触媒 j としては、 例えば、 テトラキス （トリフエ- ルホスフィン） パラジウム （0) 、 酢酸パラジウム、 ビス （トリフエニルホスフ イン) パラジウム (I I ) クロリド、 パラジウム一炭素等が挙げられる。 該 「二 ッケノレ角虫媒」 としては、 ^ (列えば、 テトラキス （トリフエ二ノレホスフィン） ニッケ ル （0) 等が挙げられる。 「遷移金属触媒」 の使用量は化合物 （XXV I) に対 して、 通常約 0. 01ないし 1当量、 好ましくは約 0. 0 1ないし 0. 5当量で ある。
上記 「不活性溶媒」 としては、 例えば、 水、 アルコール系溶媒、 芳香族系溶媒 等が挙げられる。 これらは、 二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 反応温度は、 通常一 78 °Cないし 1 50 °C、 好ましくは 0でないし 50 °Cであ る。 .
反応時間は、 通常 5分間ないし 48時間、 好ましくは 30分間ないし 24時間 である。
化合物 （XX I X) は、 例えば、 化合物 （XXV I I I) のシァノ化反応によ つて製造することができる。 '
化合物 (XXV I I I ) は市販されているものを容易に入手でき、 また、 自体 公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。 シァノ化反応は、 自体公知の方法、 例えば、 ジャーナル ォブ メディシナル ケミストリー （J. Me d. Ch em. ) 486— 491頁、 1988年等に記 載の方法、 あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応は、 化合物 (XXVI I I) と 「シァノィ匕剤」 とを、 不活性溶媒中で反 ifeさせることによって行われる。 必要に応じ、 1ないし 10当量の酸の存在下で 反応を行ってもよい。
上記 「シァノ化剤」 としては、 例えば、 シアン化ナトリウム、 シアン化力リウ ム、 トリメチルシリルシアニド等が挙げられる。 「シァノ化剤」 の使用量は化合 物 （XXVI I I) に対して、 通常 1ないし 10当量、 好ましくは 1ないし 1. 5当量である。
上記 「酸」 としては、 有機酸類 （例、 ギ酸、 酢酸） 、 ルイス酸 （塩化アルミ ゥム、 ボロントリフルオリ ドジェチルエーテラート、 ヨウ化亜鈴） が挙げられる。 上記 「不活性溶媒」 としては、 例えば、 二トリル系溶媒、 アミド系溶媒、 ハロ ゲン化炭化水素系溶媒、 エーテル系溶媒等が挙げられる。 これらは、 二種以上を 適宜の割合で混合して用いてもよい。 なかでもハロゲン化炭化水素系溶媒が好ま しい。 .
反応温度は、 通常一 100 °Cないし 150 °C、 好ましくは 0 °Cないし 100 °c である。
反応時間は、 通常 5分間ないし 48時間、 好ましくは 30分間ないし 24時間 である。
化合物 (XXX) は、 例えば、 化合物 （I I I j ) の脱保護反応によって製造 することができる。
本反応は、 前記化合物 (I Va) の脱保護反応と同様にして行うことができる。 化合物 （VI I I b) は、 例えば、 化合物 （XXX) と化合物 （VI a) の力 ップリング反応によって製造することができる。 ··
本反応は、 前記化合物 (VI I) と化合物 （V I a) のカップリング反応と同 様にして行うことができる。 化合物 (XXX I I I) は、 例えば、 化合物 ( I I) と化合物 (XXX I I ) の反応によって製造することができる。
ィ匕合物 （XXX I I ) は市販されているものを容易に入手でき、 また、 自体公 知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
本反応は、 化合物 （I I) と化合物 (XXX I I) を塩基の存在下、 不活性溶 媒中で反応させることによって行われる。
化合物 (XXX I I) の使用量はィ匕合物 （I I ) に対して、 通常 1ないし 5当 量、 好ましくは 1ないし 1. 5当量である。
上記 「不活性溶媒」 としては、 例えば、 エーテル系溶媒、 芳香族系溶媒、 脂肪 族炭化水素系溶媒等が挙げられる。 これらは、 二種以上を適宜の割合で混合して 用いてもよい。 なかでもエーテル系溶媒等が好ましい。
上記 「塩基」 としては、 例えば、 「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水 素化物類 J 、 「金属アミド類」 、 「アルキル金属類」 、 「ァリール金属類」 等が 挙げられる。 「塩基」 の使用量は化合物 （I I) に対して、 通常 1ないし 10当 量、 好ましくは 1ないし 1. 5当量である。
反応温度は、 通常一 1 00°Cないし 1 50°C、 好ましくは一 Ί 8°Cないし 10 0 である。
反応時間は、 通常 5分間ないし 48時間、 好ましくは 30分間ないし 24時間 である。
化合物 (I a) は、 例えば、 化合物 （V) と化合物 （V i a) のカップリング 反応によって製造することができる。
本反応は、 前記化合物 (V I I) と化合物 （V i a) のカップリング反応と同 様にして行うことができる。 ，
化合物 (l a) のうち Aが Nである化合物は、 化合物 (V) のうち A' が Nで ある化合物と化合物 （V I a) のうち X" がハロゲン原子、 スルホニル化された ヒドロキシ基等である化合物を、 塩基および遷移金属触媒の存在下、 不活性溶媒 中で反応させることにより行うこともできる。 本反応は、 前記 「化合物 (XXVI) のうち A， が Nである化合物」 と 「化合 物 （Vi a) のうち X" がハロゲン原子、 スルホニル化されたヒドロキシ基等で ある化合物」 との反応と同様にして行うことができる。
化合物 （I a) は、 例えば、 化合物 (VI l i b) の環化反応によって製造す ることもできる。
本反応は、 前記化合物 (I I I j ) の環化反応と同様にして行うことができる。 化合物 (I b) は、 例えば、 化合物 （XXVI I) の環化反応によって製造す ることができる。
本反応は、 前記化合物 (XXV) の環化反応と同様にして行うことができる。 化合物 (I c) は、 例えば、 化合物 (I b) のアルキルィ匕反応によって製造す ることができる。
本反応は、 前記化合物 （IVb) を製造する際の化合物 (I Va) のアルキル 化反応と同様にして行うことができる。
化合物 (I) は、 例えば、 化合物 （XI a).のァシル化反応によって製造する ことができる。
本反応は、 前記化合物 （I I I g) のアミド化反応と同様にして行うことがで きる。 . _
化合物 (I) は、 例えば、 ィ匕合物 (V) と化合物 (VI) のカップリング反応 によって製造することができる。
本反応は、 前記化合物 (VI I) と化合物 （Vi a) のカップリング反応と同 様にして行うことができる。
化合物 (I) のうち Aが Nである化合物は、 化合物 (V) のうち A' が Nであ る化合物と化合物 （V I) のうち X" がハロゲン原子、 スルホニル化されたヒ ド 口キシ基等である化合物を、 塩基および遷移金属触媒の存在下、 不活性溶媒中で 反応させることにより行うこともできる。 ' 本反応は、 前記 「化合物 (XXV I) のうち A' が Nである化合物」 と 「化合 物 （V I a) のうち X" がハロゲン原子、 スルホ二ルイ匕されたヒドロキシ基等で ある化合物」 との反応と同様にして行うことができる。
化合物 (I) は、 例えば、 化合物 (VI I I) の環化反応によって製造するこ ともできる。
本反応は、 前記化合物 （I I I h) の環化反応と同様にして行うことができる。 化合物 (I) は、 例えば、 化合物 （Va) と化合物 （V I) のカップリング反 応によって製造することもできる。
本反応は、 前記化合物 （V I I) と化合物 (V i a) のカップリング反応と同 様にして行うことができる。
このようにして得られた化合物 (I) において、 分子内の官能基は、 自体公知 の化学反応を組み合わせることにより目的の官能基に変換することもできる。 こ こで、 化学反応の例としては、 酸化反応、 還元反応、 アルキル化反応、 加水分解 反応、 アミノ化反応、 エステル化反応、 ァリールカップリング反応、 脱保護反応 等が挙げられる。
上記製造法において、 原料化合物が置換基としてアミノ基、 カルボキシル基、 ヒドロキシ基またはカルボ二ル基を有する場合、 これらの基にペプチド化学等で 一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、 反応後に必要に応じ て保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
· ァミノ基の保護基としては、 例えば、 ホルミル基、 アルキル一カルボェ ル基、 Ci— 6アルコキシ一力ルポエル基、 ベンゾィル基、 C 7— 。ァラルキル一 カルボニル基 （例、 ベンジルカルポニル） 、 C7— 14ァラルキルォキシ一力ルポ . ニル基 （例、 ベンジルォキシカルポニル、 9一フルォレニルメ トキシカルボ二 ノレ） 、 トリチル基、 フタロイル基、 N， N—ジメチルアミノメチレン基、 置換シ リル基'（例、 トリメチルシリル、 トリェチルシリル、 ジメチルフェ -ルシリノレ、 t e r t一プチルジメチルシリノレ、 t e r t—プチルジェチルシリノレ） 、 C2— 6 アルケニル基 （例、 ーァリル） 等が挙げられる。 これらの基は、 ハロゲン原子、 アルコキシ基おょぴニトロ基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換さ れていてもよい。
カルボキシル基の保護基としては、 例えば、 C — 6アルキル基、 C7—„ァラ ルキル基 （例、 ベンジル） 、 フエニル基、 トリチル基、 置換シリル基 （例、 トリ メチルシリル、 トリェチルシリル、 ジメチルフエニルシリル、 t e r t—プチノレ ジメチルシリル、 t e r t一ブチルジェチルシリル) 、 C2_6アルケュル基 (例、 1—ァリル） 等が挙げられる。 これらの基は、 ハロゲン原子、 アルコキシ 基おょぴニトロ基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい。 ヒドロキシ基の保護基としては、 例えば、 アルキル基、 フエニル基、 ト リチル基、 C 7— i。ァラルキル基 （例、 ベンジル） 、 ホルミル基、. Ci— 6アルキ ルーカルボニル基、 ベンゾィル基、 C 7— 。ァラルキル一カルボニル基 (例、 ベ ンジルカルボニル） 、 2—テトラヒドロビラ二ノレ基、 2—テトラヒドロフラニル 基、 置換シリル基 （例、 トリメチルシリル、 トリェチルシリル、 ジメチルフエ二 ノレシリル、 t e r t—ブチノレジメチノレシリノレ、 t e r tーブチノレジェチノレシリ ル） 、 C2— 6アルケニル基 （例、 1ーァリル） 等が挙げられる。 これらの基は、 ハロゲン原子、 6アルキル基、 アルコキシ基またはニトロ基から選ば れる 1ないし 3個の置換基で置換され いてもよい。
カルボ二ノレ基の保護基としては、 例えば、 環状ァセタール （例、 1, 3—ジォ キサン） 、 非環状ァセタール （例、 ジ一じ アルキルァセタール） 等が挙げら れる。
上記した保護基の除去方法は、 自体公知の方法、 例えば、 プロテクティブ グ ゾレープス ィン オーガニック シンセシス （P r o t e c t i v e Gr ou s i n Or g a n i c Syn t h'e s i s 、 J o hn Wi l e y a n d S o n s刊 （1980) に記載の方法等に準じて行うことができる。 具体 的には'、 酸、 塩基、 紫外光、 ヒドラジン、 フエニルヒドラジン、 N—メチルジチ ォカルバミン酸ナトリウム、 テトラプチルアンモニゥムフルオリ ド、 酢酸パラジ ゥム、 トリアルキルシリルハライド (例、 トリメチルシリノレョージド、 トリメチ ルシリルブロミド)等を使用する方法、 還元法等が挙げられる。
上記製造法により得られた化合物 (I) は、 公知の手段、 例えば、 溶媒抽出、 液性変換、 転溶、 晶出、 再結晶、 クロマトグラフィー等によって単離精製するこ とができる。
化合物 （ I ) 力 光学異性体、 立体異性体、 位置異性体、 回転異性体を含有す る場合には、 これらも化合物 （I) として含有されるとともに、 自体公知の合成 手法、 分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。 例えば、 化合物
(I) に光学異性体が存在する場合には、 該化合物から分割された光学異性体も 化合物 （I) に包含される。
ここで、 光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。
化合物 (I) は、 結晶であってもよい。
化合物 (I) の結晶 （以下、 本発明の結晶と略記することがある） は、 化合物 (I) に自体公知の結晶化法を適用して、 結晶化することによって製造すること ができる。
本明細書中、 融点は、 例えば、 微量融点測定器 （ャナコ、 MP— 500D型ま たは Bu c h i、 B— 545型） また DSC (示差走査熱量分析） 装置 （SE I KO、 EXSTAR6000) 等を用いて測定される融点を意味する。
一般に、 融点は、 測定機器、 測定条件等によって変動する場合がある。 本明細 書中の結晶は、 通常の誤差範囲内であれば、 本明細書に記載の融点と異なる値を 示す結晶であってもよい。
本発明の結晶は、 物理化学的性質 （例、 融点、 溶解度、 安定性） および生物学 的性質 （例、 体内動態 （吸収性、 分布、 代謝、 排泄） 、 薬効発現） に優れ、 医薬 として極めて有用である。 実施例 本発明は、 以下の参考例、 実施例、 実験例およぴ製剤例によって、 さらに詳し く説明されるが、 これらは本発明を限定するものではなく、 また本発明の範囲を 逸脱しない範囲で変化させてもよい。 '
なお、 参考例および実施例中の略号は次の意味を有する。
s ：シングレット、 d :ダブレット、 t : トリプレット、 q :クワルテット、 m： マノレチプレツト、 b r ：プロード、 J ：力ップリング定数
また、 参考例おょぴ実施例中、 ％は特記しない限り重量％を示す。
3- (シァノメチル)ピぺリジン- 1， 3 -ジカルボン酸 3-ェチル 1 - tert-ブチル
Figure imgf000123_0001
ピぺリジン- 1, 3-ジカルボン酸 3 -ェチノレ 1 - tert -ブチル （10. 0 g, 38. 9 函 ol) の THF (100 mL) 溶液に、 1. 0 Mリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの THF 溶液 (50. 0 raL, 50. 0 mmol) を- 78°Cで加え、 同温度で 30分間撹拌した。 この溶 液にプロモアセトニトリル （3. 20 mL， 46. 7 mmol) を- 78°Cで加え、 室温に昇温 した後 30分間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルに溶解し、 飽和塩化アンモニゥム 水溶液と飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下 留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へキ サン：酢酸ェチル = 4 ： 1カ ら 1 ： 1 ) で精製して、表題化合物 3. 02 g (収率 26%) を油状物として得た。 これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例 2 .
1_ォキソ - 2， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 7-カルボン酸 tert-ブチル
Figure imgf000123_0002
参考例 1で得られた 3_ (シァノメチル）ピぺリジン- 1, 3-ジカルボン酸 3-ェチル l_tert -プチル (3. 02 g, 10. 2 mmol) とラネ一二ッケル (8. 30 g)に 25%ァンモニ ァ水 （5. 0 mL)とェタノール （20 mL)を加え、 0. 5 MPaの水素雰囲気下、 室温で 6 時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧下濃縮後、 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 9から 0 : 1 ) で精製して、 表題化合物 2. 08 g (収率 80%) を油状物として得た。
EI (pos) 255 [M+H]+
参考例 3
2-ェチノレ- 1-ォキソ -2， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカン -7-カルポン酸 tert-ブチル
Figure imgf000124_0001
参考例 2で得られた 1 -ォキソ- 2, 7-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 7-カルボン酸 tert-ブチル （2. 35 g, 9. 24 ramol) の THF (30 mL) 溶液に水素化ナトリゥム
(油状 60%, 0. 560 13. 9 ramol) を加えて室温で 30分間撹拌した。 この溶液 にヨウ化工チル (1. 50 mL, 18. 5 ramol) を加えて 70。Cで 1時間撹拌した。 反応 . 液を酢酸ェチルで希釈した後、 飽和塩化アンモユウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （展開溶媒；へチサン：酢酸ェチル = 1 ： 3から 0 ： 1 ) で精製して、 表題化合物 2. 27 g . (収率 87%) を油状物として得た。
EI (pos) 227 [M-tBu]+
参考例 4
4 -（2-ェチル -卜ォキソ -2, 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル）ピペリジン- 1-カル ボン酸 tert-プチノレ
Figure imgf000124_0002
参考例 3で得られた 2-ェチル- 1 -ォキソ - 2， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカン -7 -力 ルボン酸 tert-プチル （2. 27 g， 8. 04 mmol) の 4 M塩化水素—酢酸ェチル溶液 (20 mL) を室温で 30分間撹拌した。 溶媒を減圧下留去した後、 残渣を飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液に溶解した後、 酢酸ェチル - THF (1 : 1) で 10回抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣と、 4 -ォキ ソピペリジン-卜カルボン酸 tert-ブチル （1. 92 g， 9. 65 mmol) 、 トリァセトキ シ水素化ホウ素ナトリゥム (5. 11 g, 24. 1 ramol) の THF (20 mL) 溶液を室温で 18時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈した後、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得ら れた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （展開溶媒；メタノール：酢酸 ェチル = 0 ： 1力 ら 1 ： 4 ) で精製して、 表題化合物 0. 650 g (収率 22%) を油 状物として得た。
EI (pos) 366 [M+H]+ - 参考例 5
3 -（2 -シァノェチル）ピぺリジン- 1, 3 -ジカルボン酸 3 -ェチル 1 - tert-プチノレ
Figure imgf000125_0001
ピぺリジン- 1, 3-ジカルボン酸 3-ェチル 1-tert-ブチル （10. 0 g, 38. 9 ramol) と 3 -ブロモプロピオ二トリル （4. 80 mL, 58. 4 ramol) を用い、 参考例 1と同様 の操作を行う.ことにより、 表題化合物 3. 85 g (収率 32%) を油状物として得た。 これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例 6
7-ォキソ -2, 8-ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン- 2-カルボン酸 tert-ブチル
Figure imgf000125_0002
参考例 5で得られた 3 - (2-シァノエチル)ピペリジン- 1, 3 -ジカルボン酸 3 -ェチ ル 1- tert-ブチル （3. 85 g， 12. 4 mmol) を用い、 参考例 2と同様の操作を行う ことにより、 表題化合物 0. 230 g (収率 6. 9%) を油状物として得た。
EI (pos) 213 [M-tBu]+
参考例 7
8-ェチノレ- 7 -ォキノ、 - 2, 8 -ジァザスピ口 [5. 5]ゥンデカン- 2-カルボン酸 tert-ブチ ル
Figure imgf000126_0001
参考例 6で得られた 7-ォキソ -2, 8-ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン- 2 -力ルボン · 酸 tert-プチル （0. 230 g, 0. 858 mmol) を用い、 参考例 3と同様の操作を行う ことにより、 表題化合物 0. 250 g (収率 98%) を油状物として得た。
EI (pos) 241 [M-tBu]+
参考例 8
1 - (9-ァントリルカルポニル）ピぺリジン- 4-ォン
Figure imgf000126_0002
アントラセン- 9-カルボン酸 （3. 00 g， 13. 5 mmol) 、 ピぺリジン- 4-オン塩酸 塩 （2. 20 g, 16. 2 mmol) トリェチルァミン （2. 30 raL, 16. 2 mmol) 、 1-ェチ ノレ - 3 - (3， -ジメチルァミノプロピル）力ルポジィミド塩酸塩 (3. 37 g, 17. 6 mmol) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール （2. 39 g， 17. 6 mmol) の DMF (50 mL) 溶液を室温で 19時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈した後、 飽和食 塩水で 3回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得 られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へキサン：酢酸 ェチル = 4 : 1力 ら 0 ： 1 ) で精製して、 表題化合物 2. 08 g (収率 51%) を緑色 固体として得た。
EI (pos) 304 [M+H]+
参考例 9
3- (1 -シァノェチル）ピぺリジン - 1, 3-ジカノレボン酸 3 -ェチル 1-tert-プチノレ
Figure imgf000127_0001
ピぺリジン- 1， 3-ジカルボン酸 3ェチル 1- tert-ブチル （10. 8 g, 41. 9 rnmol) と 2 -ブロモプロピオ二トリル （5. 40 mL, 62. 9 ramol) を用い、 参考例 1と同様 の操作を行うことにより、 表題化合物 3. 10 g (収率 23%) を油状物として得た。 EI (pos) 333 [M+Na] +
参考例 I 0 '
4 -メチル -1-ォキソ -2， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 7 -力ルポン酸 tert-ブチル
Figure imgf000127_0002
参考例 9で得られた 3- (1 -シァノェチル）ピぺリジン- 1， 3 -ジカルボン酸 3-ェチ ノレ 1- tert-プチル （3. 05 g， 9. 83 ramol) を.用い、 参考例 2と同様の操作を行う ことにより、 表題化合物 2. 15 g (収率 81%) を油状物として得た。 これ以上精製 することなく次工程に進んだ。
参考例 1 1
2-ェチル- 4 -メチル- 1-ォキソ- 2， 7 -ジァザスピロ [4. 5]デカン- 7 -力ルボン酸 tert-プチル -
Figure imgf000127_0003
参考例 1 0で得られた 4 -メチル -1-ォキソ -2, 7-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 7 - カルボン酸 tert -ブチル （1. 51 g, 5. 63 mmol) を用い、 参考例 3と同様の操作 を行うことにより、 表題化合物 1. 8 g (収率 88%) を油状物として得た。
EI (pos) 297 [M+H]+
参考 11 2
3 -（2 -メチルプロパ- 2-ェン- 1-ィル）ピぺリジン- 1， 3-ジカルボン酸 3-ェチル 1
Figure imgf000128_0001
ピぺリジン- 1, 3-ジカルボン酸 3-ェチル 1- tert-ブチル （10. 0 g， 38. 9 mmol) と 3 -プロモ- 2 -メチルプロペン （5. 00 raL, 50. 8 mmol) を用い、 参考例 1と同様 の操作を行うことにより、 表題化合物 12. 1 g (定量的） を油状物として得た。 EI (pos) 334 [M+Na]+
参考例 1 3
3- (2-ォキソプロピル）ピペリジン- 1, 3 -ジカルボン酸 3-ェチル 1- tert -プチノレ
Figure imgf000128_0002
参考例 1 2で得られた 3- (2-メチルプロノ - 2-ェン- 1-ィル）ピペリジン -1， 3-ジ 力ノレボン酸 3 -ェチノレ 1 - tett-プチル (12. 1 g, 38. 9 mmol) のジクロロメタン-メ タノール (50 raL-50 mL) 溶液に- 78°Cでオゾンを 1時間通じた。 同温度で窒素を 10分間通じた後、 この溶液にジメチルスルフイ ド （8. 60 raL， 117 mmol) を加え て、 室温まで昇温した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) で精製して、 表題化合物 12. 1 g (定量的） を油状物として得た。
EI (pos) 314 [M+H]+ 参考例 1 4
2 -ェチル -3-メチル- 1 -ォキソ- 2， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 7-カルボン酸 tert-プチノレ
Figure imgf000129_0001
参考例 1 3で得られた 3- (2-ォキソプロピノレ）ピペリジン- 1, 3-ジカルボン酸 3 - ェチル 1- tert-ブチル （3. 00 g， 9. 58 mmol) 、 2. 0 Mェチルァミン THF溶液
(14. 4 mL, 28. 7 mmol) 、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （6. 08 g, 28. 7 mmol) のジクロ口メタン-酢酸 （15 mL - 5 raL) 溶液を 40°Cで 24時間撹禅し た。 反応液を水酸化ナトリゥム水溶液で中和した後、 酢酸ェチルで 2回抽出し、 有機層を無水硫 マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣 をシリカゲノレ力ラムクロマトグラフィー （展開溶媒；メタノーノレ：酢酸ェチル = 0 ： 1力 ら 1 ： 4 ) で精製して、 表題化合物 0. 930 g (収率 33%·) を油状物とし て得た。 ，
EI (pos) 297 [M+H]+
参考例 1 5 ,
3 -メチル- 1-ォキソ -2-ォキサ - 7 -ァザスピロ [4. 5]デカン- 7-カルボン酸 tert-プ チル
Figure imgf000129_0002
参考例 1 3で得られた 3- (2-ォキソプロピル）ピペリジン- 1， 3-ジカルボン酸 3- ェチル 1- tert -ブチル （1. 50 g, 4. 79 mmol) の THF -メタノール (20 raL-5 mL) 溶液に、 水素化ホウ素ナトリウム （0. 090 g, 2. 39 mmol) を加えて室温で 1時間 撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈した後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣を シリカゲル力ラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 4 ： 06 315447
1から 1 ： 1 ) で精製して、 表題化合物 0. 470 g (収率 36%) を油状物として得 た。
EI (pos) 270 [M+H]+
参考例 1 6
2- (シクロプロピルメチル ) -3-メチル- 1-ォキソ -2, 7 -ジァザスピロ [4. 5]デカン-
7-カルボン酸 tert-ブチル
Figure imgf000130_0001
参考例 1 3で得られた 3- (2-ォキソプロピル）ピぺリジン- 1， 3-ジカルボン酸 3- ェチル 1 - tert -ブチル (2. 00 g, 6. 39 mmol) とシク口プロピルメチルァミン - (2. 40 g, 33. 7 mmol) を用い、 参考例 1 4と同様の操作を行うことにより、 表 題化合物 1. 01 (収率 49%) を油状物として得た。
EI (pos) 323 [M+H]+
参考例 1 7
2- (シァノメチル) -3 -メチル-卜ォキソ- 2, 7 -ジァザスヒ。口 [4. 5]デカン- 7 -力/レポ ン酸 tert-プチノレ _
Figure imgf000130_0002
参考例 1 3で得られた 3- (2-ォキソプロピノレ)ピぺリジン- 1, 3-ジカルボン酸 3- ェチル 1 - tert -ブチル （1. 50 g, 4. 79 mmol) とシァノメチルァミン塩酸塩
(1. 33 g， 14. 4 mmol) を用い、 参考例 1 4と同様の操作を行うことにより、 表 題化合物 0. 450 g (収率 30%) を油状物として得た。
EI (pos) 330 [M+Na]+
参考 f !ί 1 8 2- (2 -メ トキシ- 2 -ォキソェチル ) -3-メチル -1 -ォキソ -2, 7 -ジァザスピロ [4. 5]デ 力ン- 7-カルボン酸 tert-ブチル
Figure imgf000131_0001
参考例 1 3で得られた 3- (2-ォキソプロピル）ピペリジン- 1， 3-ジカルボン酸 3 - ェチノレ 1 - tert-ブチノレ (1. 50 g, 4. 79 隱 ol) とグリシンメチノレエステノレ塩酸塩
(1. 81 g, 14. 4 mmol) を用い、 参考例 1 4と同様の操作を行うことにより、 表 題化合物 0. 610 g (収率 37%) を油状物として得た。
EI (pos) 341 [M+H]+
参考例 1 9
3, 3-ジメチル- 1-ォキソ -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカン- 7-カルボン酸 tert -プチノレ
Figure imgf000131_0002
参考例 1 3で得られた 3- (2-ォキソプロピル）ピぺリジン - 1， 3-ジカルボン酸 3- ェチル 1 - tert-ブチル (2. 00 g, 6. 38 tpiol) の THF (20 raL) 溶液に、 3. 0 Mメチ ルマグネシウムプロミ ド THF溶液 （4. 20 mL， 12. 6 mmol) を加えて室温で 1時間 撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈した f麦、 飽和塩化アンモニゥム水溶液で洗 浄レ 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣を シリカゲル力ラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へキサン：酢酸ェチノレ = 7 ： 3から 1 ： 1 ) で精製して、 表題化合物 0. 930 g (収率 51%) を油状物として得 た。 '
EI (pos) 306 [M+Na] +
参考例 2 0
3 -（2 -メチルプロパ- 2 -ェン- 1 -ィノレ）ピロリジン - 1, 3 -ジカルボン酸 3-メチル 1 - tert-プチノレ
Figure imgf000132_0001
ピロリジン- 1， 3-ジカルボン酸 3-メチル 1- tert-プチル （4. 82 g, 21. 0 ramol) と 3 -プロモ- 2 -メチルプロペン （2. 80 mL, 27. 3 mraol) を用い、 参考例 1と同様 の操作を行うことにより、 表題化合物 3. 94 g (収率 66%) を油状物として得た。 EI (pos) 306 [M+Na]+
参考例 2 1
3- (2 -ォキソプロピル）ピロリジン -1, 3-ジカルボン酸 3-メチル 1-tert -ブチル
Figure imgf000132_0002
参考例 2 0で得られた 3- (2-メチルプ口パ- 2 -ェン- 1 -ィル）ピ口リジン- 1, 3 -ジ カルボン酸 3-メチル 1- tert-ブチル （3. 94 g, 13. 9 mraol) を用い、 参考例 1 3 と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 3. 96 g (定量的） を油状物として 得た。
EI (pos) 186 [M-Boc]+
参考例 2 2
7-ェチル -8-メチル -6 -ォキソ -2， 7-ジァザスピロ [4, 4]ノナン- 2-カルポン酸 tert—ブチル
Figure imgf000132_0003
参考例 2 1で得られた 3- (2-ォキソプロピル）ピロリジン- 1, 3-ジカルボン酸 3 - メチル 1 - tert -プチル (2. 27 g, 7. 96 mmol) と 2. 0 Mェチルァミン THF溶液
(12. 0 mL, 24. 0 mraol) を用い、 参考例 1 4と同様の操作を行うことにより、 表 題化合物 1. 09 g (収率 48%) を油状物として得た。 EI (pos) 305 [M+Na]+
参考例 2 3
2 -（2-メチルプロパ- 2-ェン- 1 -ィノレ）モルホリン- 2， 4-ジカルボン酸 2-ェチル 4- tert -プチノレ
Figure imgf000133_0001
モルホリン- 2, 4 -ジカルボン酸 2-ェチル 4 - tert -ブチル （3. 15 g, 12. 1 匪 ol) と 3 -ブロモ -2 -メチルプロペン （1. 60 raL, 15. 7 mmol) を用い、 参考例 1と同様 の操作を行うことにより、 表題化合物 2. 50 g (収率 66%) を油状物として得た。 EI (pos) 336 [M+Na]+
参考例 2 4
2- (2-ォキソプロピル）モルホリン- 2, 4-ジカルボン酸 2-ェチル 4- tert-ブチル
Figure imgf000133_0002
参考例 2 3で得られた 2 - (2-メチル ロパ- 2 -ェン -卜ィル)モルホリン- 2， 4-ジ カルボン酸 2-ェチル 4- tert-ブチル （2. 50 g, 7. 98 mmol) を用い、 参考例 1 3 と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 2. 47 g (収率 98%) を油状物として 得た。
EI (pos) 338 [M+Na]+
参考例 2 5
2 -ェチル -3-メチル-卜ォキソ- 6-ォキサ，2, 9-ジァザスピロ [4. 5]デカン -9-カルボ ン酸 tert-プチル
Figure imgf000133_0003
参考例 2 4で得られた 2 - (2 -ォキソプロピル)モルホリン- 2， 4 -ジカルボン酸 2- ェチノレ 4- tert -ブチル （2. 47 g, 7. 83 mraol) と 2. 0 Mェチルァミン THF溶液
(12. 0 mL, 24. 0 mmol) を用い、 参考例 1 4と同様の操作を行うことにより、 表 題化合物 1. 60 g (収率 68%) を油状物として得た。
EI (pos) 321 [M+Na]+
参考例 2 6
3 -メチル- 1-ォキソ -2, 7-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 7-カルボン酸 tert-プチル
Figure imgf000134_0001
参考例 1 3で得られた 3- (2 -ォキソプロピル）ピぺリジン - 1, 3 -ジカルボン酸 3- ェチノレ 1 - tert -ブチノレ (3. 00 g, 9. 57 mmol) と酢酸アンモニゥム （3, 69 g, 47. 9 mmol) を用い、 参考例 1 4と同様の操作を行うことにより、 題化合物 1. 37 g
(収率 53%) を油状物として得た。 これ以上精製することなく次工程に進んだ ό 参考例 2 7
3-メチル- 1 -ォキソ -2- (チアゾール -2 -ィルメチル) - 2， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ ン- 7 -力ルボン酸 tert -プチル
Figure imgf000134_0002
参考例 1 3で得られた 3- (2-ォキソプロピル）ピペリジン- 1， 3-ジカルボン酸 3- ェチル 1- tert-プチル （0. 780 g, 2. 49 mmol) とチアゾール- 2 -ィルメチルアミ ン塩酸塩 (0. 750 g, 4. 98 mmol) を用い.、 参考例 1 4と同様の操作を行うことに より、 表題化合物 0. 250 g (収率 27%) を油状物として得た。
EI (pos) 388 [M+Na]+
参考例 2 8 3 -メチル- 1 -ォキソ- 2- (ピリジン - 4 -ィルメチル) -2， 7 -ジァザスピ口 [4. 5]デカン- 7-力ノレボン酸 tert-ブチル
Figure imgf000135_0001
参考例 1 3で得られた 3- (2-ォキソプロピル）ピペリジン- 1， 3 -ジカルボン酸 3- ェチル 1-tert -プチノレ (0. 750 g, 2. 39 nunol) とピリジン- 4-ィルメチルァミン
(0. 760 mL, 7. 47 ramol) を用い、 参考例 1 4と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 0. 460 g (収率 51%) を油状物として得た。 '
EI (pos) 360 [M+H]+
参考例 2 9
2 -（6 -メ トキシ -6-ォキソへキシル ) -3-メチル- 1-ォキソ -2， 7 -ジァザスピロ [4. 5] デカン- 7 -力ノレボン酸 tert -プチル
Figure imgf000135_0002
参考例 1 3で得られた 3- (2-ォキソズロピル）ピペリジン- 1， 3-ジカルボン酸 3 - ェチル 1 - tert -プチノレ (1. 50 g, 4. 79 mmol) と 6-ァミノへキサン酸メチル塩酸 塩 （2. 61 g, 14. 4 mmol) を用い、 参考例 1 4.と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 0. 530 g (収率 28%) を油状物として得た。
EI (pos) 419 [M+Na]+
参考例 3 0
3-メチル - 1 -ォキソ - 2-[2 -（ピロリジン- 1 ィノレ）ェチル ]-2, 7 -ジァザスピロ [4. 5] デカン- 7-力ルボン酸 tert-プチル
Figure imgf000135_0003
参考例 1 3で得られた 3- (2-ォキソプロピル）ピペリジン- 1， 3-ジカルボン酸 3 - ェチル 1- tert -ブチル （1. 50 g， 4. 79 mmol) と 2- (ピロリジン- 1-ィノレ）ェチルァ ミン （1. 64 g, 14. 4 mmol) を用い、 参考例 1 4と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 0. 86Q g (収率 49%) を油状物として得た。
EI (pos) 310 [M-tBu]+
参考例 3 1
3- [2 -(ペンジノレオキシ) -2-ォキソェチル]ピペリジン- 1, 3-ジカルボン酸 3-ェチ ノレ 1一 tert—プチノレ
Figure imgf000136_0001
ピぺリジン- 1, 3 -ジカルボン酸 3-ェチル 1- tert-ブチル (10. 0 g, 38. 9 mmol) とプロモ酢酸べンジル (7. 40 mL, 46. 6 ramol) を用い、 参考例 1と同様の操作を 行うことにより、 考題化合物 12. 3 g (収率 78%) を油状物として得た。
EI (pos) 428 [M+Na]+
参考例 3 2
[1 -（tert-ブトキシカルボ二ル)- 3- (ェトキシカルボニル）ピぺリジン- 3-ィル]酢
Figure imgf000136_0002
参考例 3 1で得られた 3- [2- (ベンジルォキシ) -2-ォキソェチル]ピぺリジン- 1， 3-ジカルボン酸 3-ェチル 1- tert -ブチル （12. 3 g， 30. 3 瞧 ol) と 10%パラジ ゥム炭素 （50%含水品， 3. 40 g) のメタノール （100 mL) 懸濁液を水素雰囲気下 で 45分間撹拌した。 ろ過後、 溶媒を減圧下留去することにより、 表題化合物 9. 50 g (定量的） を油状物として得た。
EI (pos) 338 [ +Na]+ 参考例 3 3
3- [2- (ェチルァミノ）-2-ォキソェチノレ]ピぺリジン- 1, 3-ジカルボン酸 3-ェチル 1 - tert-プチノレ
Figure imgf000137_0001
参考例 3 2で得られた [1- (tert-ブトキシカルポ二ル)- 3- (エトキシカルボ:^ ノレ）ピぺリジン- 3 -ィノレ]酢酸 （5. 00 g， 15. 8 mmol) と 2. 0 Mェチルァミン THF溶 液 （10. 0 raL, 20. 0 mmol) 、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール （2. 80 g, 20. 7 mmol) の DMF (50 mL) 溶液に、 1- [3- (ジメチルァミノ）プロピル]- 3-ェチルカル ポジイミド塩酸塩 （3. 97 g, 20. 7 mmol) を室温で加え、 室温で 1 時間撹拌した c 反応液を醉酸ェチルに溶解し、 0. 5N塩酸、 炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で 洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣を シリカゲル力ラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1カゝら 0 ： 1 ) で精製して、 表題化合物 2. 40 g (収率 44%) を油状物として得た c EI (pos) 343 [M+H]+
参考例 3 4
1' - (9-アントリルカルボ二ル)- 3- [2 - (ェチルァミノ） -2-ォキソェチル ] -1, 4 ' -ビ ピぺリジン- 3-カルボン酸ェチル
Figure imgf000137_0002
参考例 3 3で得られた 3- [2- (ェチルァミノ） - 2-ォキソェチル]ピぺリジン - 1， 3-ジカルボン酸 3 -ェチル 1 - tert -プチノレ （2. 40 g, 7. 01 mmol) の 4M塩化水 素一酢酸ェチル溶液 (20 mL) を室温で 30分間撹拌した。 溶媒を減圧下留去した 後、 残渣とトリェチルァミン （0. 980 mL, 7. 01 mmol) 、 参考例 8で得られた 1- (9-アントリルカルポ二ノレ）ピペリジン- 4 -オン （2. 13 g, 7. 01 mmol) 、 トリァセ トキシ水素化ホウ素ナトリウム （4. 46 g, 21. 0 mmol) のジクロロメタン （10 mL) 溶液を室温で 19時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈した後、 飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減 圧下留去して、 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （展開溶 媒；メタノール：醉酸ェチル = 0 ： 1から 1 ： 4 ) で精製して、 表題化合物
1. 66 g (収率 44%) を油状物として得た。
EI (pos) 530 [M+H] +
参考例 3 5
2 -（2-メチルプロパ- 2-ェン- 1 -ィル）ピぺラジン- 1, 2, 4-トリカルボン酸 2 -メチル 4一 ter -プチノレトベンジノレ
Figure imgf000138_0001
ピペラ.ジン- 1, 2, 4-トリカルボン酸 2 -メチル 4 - terfc -プチル 1 -べンジル (4. 90 g， 10. 5 mmol) と 3-プロモ- 2 -メチノレプロペン （1. 40 ml, 13. 7 mmol) を用い、 参考例 1と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 1. 80 g (収率 40%) を油状 物として得た。 _
EI (pos) 455 [M+Na]+
参考例 3 6
2-（2-ォキソプロピル）ピペラジン- 1, 2, 4_トリカルボン酸 2-メチル 4- tert -ブチ ルトベンジル
Figure imgf000138_0002
参考例 3 5で得られた 2- (2-メチルプロパ -2 -ェン - 1-ィル）ピペラジン - 1, 2， 4 - トリカノレポン酸 2 -メチル 4 - tert -プチル 1 -べンジル （1. 80 g， 4. 16 mmol) を用 V、、 参考例 1 3と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 1. 80 g (収率 99%) を油状物として得た。
EI (pos) 457 [M+Na]+ '
参考例 3 7
2_ェチル - 3-メチル -1 -ォキソ- 2, 6, 9-トリァザスピ口 [4. 5]デカン- 6, 9 -ジカルポ ン酸 9— tert—ブチノレ 6—ベンジノレ
Figure imgf000139_0001
参考例 3 6で得られた 2- (2 -ォキソプロピル）ピぺラジン - 1, 2， 4-トリカルボン 酸 2-メチル 4 - tert-ブチル 1 -べンジル （1. 80 g， 4. 14 mmol) と 2. 0 Mェチルァ. ミン THF溶液 (6. 30 mL, 12. 6 mmol) を用い、 参考例 1 4と同様の操作を行うこ とにより、 表題化合物 0. 92 g (収率 51%) を油状物として得ナこ。
EI (pos) 432 [M+H]+
参考例 3 8
2 -ェチノレ- 3 -メチノレ- 1-ォキソ -6- (トリフノレオロアセチノレ) - 2， 6, 9-トリァザスピロ [4. 5]デカン- 9-力ルボン酸 tert-プチル
Figure imgf000139_0002
参考例 3 7で得られた 2-ェチル -3 -メチル- 1-ォキソ -2, 6, 9-トリァザスピロ [4. 5]デカン- 6, 9-ジカルボン酸 9- tert-ブチル 6-ベンジル （0. 920 g， 2. 13 mmol) と 10%パラジウム炭素 （50%含水品， 0. 23 g) のメタノール （20 raL) 懸 濁液を水素雰囲気下で 30分間撹拌した。 ろ過後、 溶媒を減圧下留去し、 得られ た残渣を THF (20 raL) .に溶解した。 この溶液にトリェチルァミン （0. 600 raL, 4. 26 mmol) とトリフルォロ酢酸無水物 （0. 450 raL, 3. 20 mmol) を加えて室温で 30分間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈した後、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液と食塩水で順次洗浄して、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧 下留去し、 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へ キサン：酢酸ェチル = 1 ： 1から 1 ： 3 ) で精製して、 表題化合物 0. 780 g (収 率 93%) を油状物として得た。
EI (POS) 416 [M+Na]+
参考例 3 9
3 - (2-ァミノ- 2-ォキソェチノレ）ピペリジン- 1, 3-ジカルボン酸 3-ェチル 1- tert -ブ チル
Figure imgf000140_0001
参考例 3 2で得られた [1- (tert -ブトキシカルボ二ノレ) - 3- (エトキシカルポ二 ル）ピぺリジン一 3-ィノレ]酢酸 （5. 00 g, 15. 8讓 ol) 、 卜ヒ ドロキシベンゾトリア ゾールアンモニゥム塩 （4. 84 g， 31. 8 mmol) の DMF (50 raL) 溶液に、 卜 [3 -（ジ メチルァミノ）プロピル] - 3-ェチルカルポジイミド塩酸塩 （6. 10 g, 31. 8 mmol) を室温で加え、 室温で 12時間撹拌した。 '反応液を酢酸ェチルに溶解し、 0. 5N塩 酸、 炭酸力リゥム水溶液と飽和食塩水!？洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られだ残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展 開溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 3から.0 ： 1 ) で精製して、 表題化合物 1. 56 g (収率 31%) を油状物として得た。
EI (pos) 315 [M+H]+
参考例 4 0
3- (2-ァミノ- 2-ォキソェチル ) -1，- (9-アントリル力ルポニル) -1， 4，-ビピペリジ ン- 3-カルボン酸ェチル
Figure imgf000140_0002
参考例 3 9で得られた 3- (2-ァミノ - 2-ォキソェチル)ピぺリジン - 1， 3-ジカル ボン酸 3-ェチル 1- tert-ブチル (1. 30 g, 4. 14 瞧 ol) の 4M塩化水素一酢酸ェ チル溶液 (20 mL) を室温で 30分間撹拌した。 溶媒を減圧下留去した後、 残渣と トリェチルァミン （0. 580 mL, 4. 14 mmol) 、 参考例 8で得られた 1_ (9-アント リルカルボニル）ピぺリジン- 4-オン （1. 00 g, 3. 29 mmol) 、 トリァセトキシ水 素化ホウ素ナトリウム （2. 00 g， 9. 39 mmol) のジクロロメタン （10 mL) 溶液を 室温で 20時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈した後、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し て、 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （展開溶媒；メタノー ル：酢酸ェチル = 0 ： 1から 1 ： 4 ) で精製して、 表題化合物 0, 40 g (収率 19%) を油状物として得た。
EI (pos) 502 [M+H]+
参考例 4 1
3-ェチル -3 -メチル- 1-ォキソ- 2-ォキサ -7 ァザスピロ [4. 5]デカン- 7-カルポン酸 tert -プチル ·
Figure imgf000141_0001
参考例 1 3で得られた 3- (2-ォキソプロピノレ）ピペリジン- 1, 3-ジカルボン酸' 3- ェチノレ l_tert -プチノレ （3. 00 g， 9. 57 mmol) と 3. 0 Mェチノレマグネシウムプロ ミド THF溶液 （3. 20 mL, 9. 60 mmol) を加えて室温で 1時間撹拌した。 反応液を 酢酸工チルで希釈した後、 飽和塩化ァンモユウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムグ 口マトグラフィー （展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 2 0 ： 3力 ら 3 ： 2 ) で 精製して、 表題化合物 0. 260 g (収率 9. 1%) を油状物として得た。
EI (pos) 320 [M+Na]+ ·'
参考例 4 2 3 -メチル- 1 -ォキソ -2- (ピリジン- 2 -ィルメチル) -2, 7-ジァザスピ口 [4. 5]デカン- 7-カルボン酸 tert-ブチル
Figure imgf000142_0001
参考例 1 3で得られた 3- (2-ォキソプロピル）ピペリジン- 1, 3-ジカルボン酸 3_ ェチル 1 - tert-ブチル (1. 00 g, 3. 19 mmol) とピリジン- 2-ィルメチルァミン塩 酸塩 (1. 04 g, 9. 58 mmol) を用い、 参考例 1 4と同様の操作を行うことにより 表題化合物 0. 700 g (収率 61%) を油状物として得た。 '
EI (pos) 260 [M-Boc]+
参考例 4 3
3 -メチル- 1-ォキソ- 2- (ピリジン - 3-ィルメチル) -2， 7 -ジァザスピ口 [4. 5]デカン- 7-力ノレボン酸 tert -プチル
Figure imgf000142_0002
参考例 1 3で得られた 3- (2-ォキソズロピル）ピぺリジン- 1， 3 -ジカルボン酸 3 - ェチル 1- tert-プチノレ （1. 00 g, 3. 19 mmol) とピリジン- 3-ィルメチルァミン塩 酸塩 （1. 04 g， 9. 58 raraol) を用い、 参考例 1 4と同様の操作を行うことにより 表題化合物 0. 510 g (収率 44%) を油状物として得た。
EI (pos) 260 [M- Boc]+ - 参考例 4 4
1-ベンゾィル -3- (2-フエニルェチル）ピぺリジン- 3-カルボン酸ェチル
Figure imgf000142_0003
1 -べンゾィルピペリジン- 3 -力ルボン酸ェチル （4. 18 g， 16. 0 mmol) と（2-ブ ロモェチル)ベンゼン （2. 40 raL, 17. 6 mmol) を用い、 参考例 1と同様の操作を 行うことにより、 表題化合物 1, 04 g (収率 18%) を油状物として得た。
¾ NMR (CDC13) δ 1. 26 (3H， t, J = 6 Hz) , 1. 59—1. 83 (5H, m) , 2. 26-2. 52 (3H: m)， 3. 20-3. 47 (3H， m)， 4. 09-4. 50 (3H, m) , 7. 15-7. 20. (3H, m) , 7. 24-7. 26 (2H， ra) , 7. 39 (5H, m) .
参考例 4 5
1-ベンゾイノレ- 3- (2-フエニノレエチル）ピペリジン- 3-カルボン酸
Figure imgf000143_0001
参考例 4 4で得られた 1 -べンゾィル- 3 -（2-フエニルェチル）ピペリジン -3 -力 ルボン酸ェチル (1. 03 g， 2. 82 mmol) のエタノール (14 mL) 溶液に、 1規定水 酸化ナトリゥム水溶液 （5. 64 mL, 5. 64 mmol) を加え、 90°Cで 16時間撹拌した, 溶媒を減圧下留去し、.残渣に 1規定塩酸を加えて酸性とした後、 酢酸ェチルで抽 出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒 を減圧下留去して、 表題化合物 951 mg (定量的） を油状物として得た。 これ以 上精製することなく次工程に進んだ。
参考例 4 6 .
1' -べンゾィノレ- 3， 4 -ジヒ ドロ- 1H -スピロ [ナフタレン -2, 3' -ピペリジン]- 1 -オン
Figure imgf000143_0002
参考例 4 5で得られた 1-ベンゾィノレ- 3 - (2-フエニルェチル）ピぺリジン- 3 -力 ルボン酸 （951 mg, 2. 82 mmol) のジクロロェタン （30 mL) 溶液に、 塩化チォニ ル （0. 247 raL, 3. 38 mmol) を加え、 室温で 30分間撹拌した。 この溶液に塩化ァ ルミニゥム （939 mg， 7. 05 mmol) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を酢 酸ェチルで希釈し、 水、 炭酸カリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェチノレ） で精製して、 表題化合物 612 mg (収率 68%) を油状物として得た。
¾ NMR (CDC1S) δ 1. 71 - 1. 83 (4Η, rn) , 2. 05-2. 26 (2H, m) , 2. 69-2. 92 (2H, m) ,
3. 10-3. 28 (2H, ra)， 3. 52-3. 73 (1H, m) , 4. 50 (1H, m) , 7. 26-7. 42 (8H, m) 8. 03 (1H, ra) .
参考例 4 7
3, 4 -ジヒドロ- 1H-スピロ [ナフタレン - 2, 3' -ピペリジン]- 1 -オン
Figure imgf000144_0001
参考例 4 6で得られた 1' -ベンゾィル -3， 4-ジヒドロ- 1H-スピロ [ナフタレン- 2， 3，-ピぺリジン] - 1 -オン （611 mg, 1. 91 ramol) に濃塩酸 (8 mL) を加え、 100°Cで 2 B間撹拌した。 水で希釈後、 ジェチルエーテルで洗浄し、 炭酸力リウ ムで塩基性とした後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 無 水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェチル） で精製して、 表題化合 物 335 rag (収率 81%) を油状物として得た。 これ以上精製することなく次工程 に進んだ。
参考例 4 8
4- (1-ォキソ -3, 4-ジヒドロ- m, l' H -スピロ [ナフタレン- 2，3' -ピぺリジン]- 1' -ィ. ノレ）ピぺリジン - 1 -力ルボン酸 tert-ブチル
Figure imgf000144_0002
参考例 47で得られた 3, 4 -ジヒドロ- 1H-スピロ [ナフタレン - 2, 3' -ピペリジ ン オン （335 mg, 1.56 ramol) と 4-ォキソピペリジン- 1-力ノレボン酸 tert-ブ チル （310 mg, 1.56 mraol) のテトラヒドロフラン （7 mL) 溶液にトリアセトキ シ水素化ホウ素ナトリウム （495 rag, 2.33 ramol) を加え、 室温で 2日間攪抨し た。 反応液に酢酸ェチルを加え、 炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカ ゲル力ラムクロマトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェチノレ：メタノ一ル= 1 ： 0力 ら 1 0 ： 1) で精製して、 表題化合物 529 mg (収率 85%) を油状物として得た。 ¾雇 R (CDC13) δ 1.43 (9H， s), L 43— 1.70 (9H， m), 2.05-2.45 (5H， m), 2.69-2.94 (6H, m), 4.11 (1H, m)， 7.21-7.26 (2H， m)， 7.46 (1H, m), 7.99 (1H, d, J = 9 Hz).
参考例 49
1' -(ピペリジン - 4 -ィル) -3, 4 -ジヒドロ- 1H -スピロ [ナフタレン- 2， 3' -ピペリジ ン]- 1-オン
Figure imgf000145_0001
参考例 48で得られた 4- (1-ォキソ -3， 4-ジヒドロ- 1H， l'H-スピロ [ナフタレ ン- 2, 3， -ピペリジン] - 1， -ィル）ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (529 rag, 1.33 mraol) をトリフルォロ酢酸 (7 raL) に溶解し、 1時間撹拌した。 溶媒を減 圧下留去した後、 酢酸ェチルに溶解し、 炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して、 表題化合物 386 mg (収率 98%) を油状物として得た。 これ以上精製することなく次工程に進んだ。 参考例 50
2- [ (tert-プトキシカルボ二ノレ）ァミノ]-卜ベンゾチォフェン- 3-カルボン酸
Figure imgf000146_0001
2-ァミノ- 1-ベンゾチォフェン- 3 -力ルボン酸ェチル （1. 10 g, 5. 0 mmol) の tert -プチルアルコール （10 mL) 溶液に、 4-ジメチルァミノピリジン （触媒量） 二炭酸ジ- tert-プチル （1. 30 g, 6. 0 ramol) を加え、 60°Cで 24時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチルに溶解し、 飽和食塩水で洗浄 後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣をエタ ノール （5 mL) に溶解させ、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 (5 mL) を加え 60°Cで 3時間撹拌した。 反応液に 0°Cで 0. 1規定塩酸を加え PHを 6とした。 得 られた結晶をろ取し、 表題化合物 1. 25 g (収率 78%) を得た。
EI (pos) 238 [M-tBu]+
参考例 5 1
2-ァミノ- 1-ベンゾチォフェン- 3 -力ルボン酸
Figure imgf000146_0002
2-ァミノ- 1 -ベンゾチォフェン- 3-カルボン酸ェチル （0. 66 g， 3. 0 ramol) のェ タノール （10 mL) 、 テトラヒドロフラン （10 mL) 溶液に、 1規定水酸化ナトリ ゥム水溶液 (20 mL, 20 mmol) を加え 5時間加熱還流した。 反応溶液を減圧下濃 縮し、 得られた残渣に 1規定塩酸を加え pHを 5とした。 得られた結晶をろ取し、 表題化合物 537 mg (収率 81%) を得た。 ，
EI (pos) 194 [M+H]+
参考例 5 2
tert-プチル - (3, 3-ジメチノレ- 1-ォキソ -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカ- 7 -ィ ル）ピぺリジン - 1 -力ルポキシレート
Figure imgf000147_0001
参考例 1 9または参考例 1 4 0で得られた 3， 3 -ジメチル- 1-ォキソ -2 -ォキサ- ' 7 -ァザスピロ [4. 5]デカン- 7-カノレポン酸 tert -プチル （19. 1 , 67. 4 mmol) を 4 規定塩化水素-酢酸ェチル （200 mL) に溶解し、 室温で 30分間撹拌した。 反応溶 液を減圧下濃縮し、 得られた残渣をジクロロメタン （200 mL) に溶解し、 この溶 液にトリェチルァミン （9. 4 mL, 67. 4 mmol) 、 1- (tert -ブトキシカルボ二ノレ) - 4 -ピペリドン （13. 5 g, 67. 4 mmol) 、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
(42. 9 g, 202 mmol) を氷冷下でカ卩え、 室温で 4日間撹拌した。 反応液に飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して、 得られた残 渣を塩基性シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へキサン：酢酸ェ チル = 4 ： 1力 ら 3 ： 2 ) で精製した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1力 ら 0 : 1 ) で精製して、 表題化合 物 15. 2 g (収率 61%) を白色固体として得た。
EI (pos) 367 [M+H]+
参考例 5 3
3, 3-ジメチル- 7- (ピペリジン- 4-ィノレ) - 2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカン- 1-ォ ンニ塩酸塩
Figure imgf000147_0002
2HCI
tert-ブチル 4- (3， 3 -ジメチル- 1 -ォキソ- 2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカ- 7 - ィノレ）ピぺリジン-卜カルボキシレート （13. 5 g, 36. 9 mmol) を 4規定塩化水素 —酢酸ェチル (250 mL) に溶解し、 室温で 30分間撹拌した。 析出した固体をろ 取し、 ジェチルエーテルで洗浄して、 表題化合物 12.4 g (収率 99%) を白色固体 として得た。
EI(pos) 267 [M+H]+
参考例 54
2 - {[ (ジェチルァミノ）カルボ-ル]アミノ}-1-ベンゾチォフェン- 3 -力ルポン酸ェ チル
Figure imgf000148_0001
2 -ァミノ- 1-ベンゾチォフェン -3-カルボン酸ェチル （0.22 g, 1.0 mraol) 、 ト. リエチルァミン （0.20 g, 2.0 mmol) のテトラヒドロフラン （1 mL) 溶液を、 0°C撹拌下トリホスゲン （0.10 mg, 0.33 mmol) のテトラヒドロフラン （2 mL) に加えそのまま 30分間撹拌した。 反応液にジェチルァミン （0.07 g, 1.0 ramol) 、 トリェチルァミン （0.10 g， 1.0 mmol) のテトラヒドロフラン （1 mL) 溶液を加え、 室温に戻し 2時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減 圧下留去し、 表題化合物 0.33 g (定量的） を得た。 このものは、 これ以 ±IS製 することなく次工程に進んだ。
EI(pos) 321 [M+H]+
参考例 55 -
2- { [(ジェチルァミノ）カルボニル]ァミノ } -卜べンゾチオフェン -3-カルボン酸 .
Figure imgf000148_0002
参考例 54で得られた 2- { [(ジェチルァミノ）カルボ-ル]アミノ } -1_ベンゾチ ォフェン- 3-カルボン酸ェチル （0.33 g, 1.0 mraol) のエタノール （5 mL) 溶液 に、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （3 mL, 3.0 mmol) を加え 60°Cで 3時間撹 拌した。 反応溶液を減圧下濃縮し、 得られた残渣に 1規定塩酸を加え pHを 7と した。 得られた結晶をろ取し、 表題化合物 0.25 g (収率 86%) を得た。
EI(pos) 293 [M+H]
参考 i列 56
tert-ブチル 3-ブ口モ- 5- (ピリジン- 3-ィル）ベンゾエート
Figure imgf000149_0001
tert-ブチル 3 -プロモ- 5-ョードベンゾエート （5.00 g， 13.1 mmol) 、 3-ピリ ジンボロン酸 （1.60 g, 13.1 mraol) と 2規定炭酸ナトリウム水溶液 (13 mL) の テトラヒドロフラン （130 mL) 溶液にテトラキス （トリフエニルホスフィン） パ ラジウム （453 mg, 0.392 mmol) を加え、 100°Cで窒素雰囲気下に 1 6時間撹 拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで希釈し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶 媒を減圧下留去して、 得られた残渣をシリカグルカラムクロマトグラフィー （展 開溶媒;へキサンからへキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製して、 表題化合物 1.53 g (収率 35%) を油状物として得た。
¾ NMR (CDC13) δ 1.62 (9Η, s), 7.40 (1H, m), 7.87—7.90 (2H， m), 8.13 (2H, , m), 8.65 (1H， dd, J = 1.5, 6.0 Hz)， 8.84 (1H, d, J = 1.5 Hz).
参考例 57
3 -プロモ- 5- (ピリジン- 3-ィル)安息香酸トリフルォロ酢酸塩
Figure imgf000150_0001
Oハ OH
参考例 5 6で得られた tert -プチル 3-ブ口モ- 5- (ピリジン -3-ィノレ)ベンゾェ ート （1. 53 g, 4. 58 ramol) をトリフルォロ酢酸 （20 raL) に溶かし、 3 0分後、 減圧下に濃縮した。 残渣をジィソプロピルエーテルで洗浄し、 表題化合物 1. 47 g (収率 82%) を得た。
¾麗 R (DMS0-d6) 0 7. 68 (1H， m)， 8. 10 (1H, s)， 8. 23' (1H, s)， 8. 26 (1H, s) 8. 39 (1H， m) , 8. 71 (1H, d, J = 6. 0 Hz)， 9. 05 (1H, s) .
参考例 5 8
3 -メチル- 1-ォキソ _3-プロピル- 2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5].デカン- 7-力ノレボン 酸 tert-プチノレ
Figure imgf000150_0002
参考ィ列 1 3で得られた 3_ (2-ォキソプロピル）ピぺリジン- 1, 3-ジカルボン酸 3- ェチル tert -ブチル （2. 00 g, 6. 38 mmol) と 2. 0 M n-プロピルマグネシウム プロミド THF溶液 (6. 4 mL, 12. 8 ramol) を用い、 参考例 4 1と同様の操作を行 うことにより、 表題化合物 0. 78 g (収率 39%) を油状物として得た。
EI (pos) 334 [M+Na]+
参考例 5 9
2- (2 - { [ (ベンジルォキシ）カルボニル]アミノ }ェチル) - 3 -メチル -1-ォキン- 2， 7 - ジァザスピロ [4. 5]デカン- 7-カルボン酸 tert-プチル
Figure imgf000150_0003
参考例 1 3で得られた 3- (2-ォキソプロピル）ピぺリジン - 1， 3-ジカルボン酸 3 - ェチル 1 - tert -ブチル (1. 34 g, 3. 01 mmol) と（2 -ァミノェチル）力ルバミン酸 ベンジル （5. 00 g， 21. 7 mmol) を用い、 参考例 1 4と同様の操作を行うことに より、 表題化合物 1. 34 g (収率 31%) を油状物として得た。
EI (pos) 468
参考例 6 0
3-メチル- 2- {2- [ (メチルスノレホニル）ァミノ]ェチル } -1 -ォキソ -2, 7-ジァザスピ 口 [4, 5]デカン- 7-カルボン酸 tert-ブチル
Figure imgf000151_0001
参考例 5 9で得られた 2 - (2-{ [ (ベンジルォキシ）カルボ-ル]アミノ }ェチル) - 3 -メチノレ- 1 -ォキソ -2， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 7-カルボン酸 tert -ブチル (1. 34 g, 3. 01 mmol) と 10%パラジウム炭素 （50%含水品， 0. 32 g) のメタノ ール （20 mL) 懸濁液を水素雰囲気下で 1時間撹拌した。 反応液をろ過した後、 ろ液を減圧下で濃縮した。 得られた粗生成物をテトラヒドロフラン （20 mL) に 溶解し、 トリェチルァミン （0. 84 mL, 6. 02 mmol) とメタンスルホニルクロリ ド (0. 28 mL, 3. 61 mmol) を加えて 30分間撹拌した。 反応液を酢酸エデルで希釈 し、 飽和塩化アンモニゥム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 溶媒を 下留去し、 得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで 精製して （展開溶媒；メタノール：酢酸ェチル = 0 ： 1カ ら 1 ： 9 ) 、 表題化合 物 0. 24 g (収率 20%) を油状物として得た。
EI (pos) 290 [M-Boc] +
参考例 6 1
3- (3-シァノプロピル）ピぺリジン- 1， 3-ジカルボン酸 3-ェチル l_tert-ブチル
Figure imgf000152_0001
ピぺリジン- 1, 3-ジカルボン酸 3_ェチル 1 - tert-ブチル (5. 00 g, 19. 4 mmol) と 4-プロモブチロニトリル （2. 9 mL, 29. 1 ramol) を用い、 参考例 1と同様の操 作を行うことにより、 表題化合物 6. 30 g (収率 99%) を油状物として得た。
EI (pos) 347 [M+Na]+
参考例 6 2
1' - (9-ァントリル力ルボニル) -3 - (.3 -シァノプロピル) _1， 4， -ビピぺリジン -3-力 ルボン酸ェチノレ
Figure imgf000152_0002
参考例 6 1で得られた 3_ (3 -シァノプロピル）ピペリジン- 1， 3-ジカルボン酸 3- ェチル 1- tert-プチル （1. 14 g, 3. 52 ramol) を用い、 参考例 3 4と同様の操作 を行うことにより、 表題化合物 0. 31 g (収率 17%) 油状物として得た。
EI (pos) 512 [M+H]+
参考例 6 3
(2- { [ (ベンジ/レオキシ）カルボニル]ァミノ }- 2-メチルプロピリデン）マロン酸ジ ヱチノレ
Figure imgf000152_0003
塩化チタン（IV) (4. 9 mL, 44. 8 mmol) のテトラヒドロ.フラン （200 mL) 溶液 にマロン酸ジェチル （3. 64 mL， 22. 4 mmol) と（1， 1 -ジメチル- 2-ォキソェチル） 力ルバミン酸べンジル （4. 96 g, 22. 4 mmol) のテトラヒドロフラン （20 mL) 溶 液を 0°Cで加え、 10分間撹拌した。 この溶液にピリジン （7. 25 mL， 89. 6 mmol) を加えて、 室温で 5時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出後、 有 機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留 去し、 得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して （展開溶媒；酢酸ェ チル：へキサン =1 ： 4カ ら 2 ： 3) 、 表題化合物 1.71 g (収率 21%) を油状物 として得た。
EI(pos) 386 [M+Na]+
参考例 64
5， 5-ジメチル- 2-ォキソピロリジン- 3-カルボン酸ェチル
Figure imgf000153_0001
参考例 63で得られた（2 - {[ (ベンジルォキシ）カルボ二ノレ]アミノ}- 2-メチノレプ 口ピリデン）マロン酸ジェチル （1.71 g， 4.71 mmol) と 10%パラジウム炭素
(50%含水品， 1,00 g) のエタノール （20 mL) 懸濁液を水素雰囲気下で 1時間撹 拌した。 ろ過後、 ろ液を減圧下濃縮して、 表題化合物 0.87 (収率 99%) を油状 物として得た。
¾ NMR (CDClg) δ 1.29-1.33 (6Η, m)， 1.38 (3H, s)， 2.15— 2.22 (1H, m)，
2.34-2.41 (1H, m), 3.51-3.77 (1H, m), 4.25 (2H, q, 7,2 Hz), 5.66 (1H, br). 参考例 65
3-[3- (ベンジルォキシ）プロピル]- 5, 5 -ジメチル- 2-ォキソピロリジン- 3-力ルポ ン酸ェチル
Figure imgf000153_0002
参考例 64で得られた 5， 5-ジメチル- 2-ォキソピロリジン- 3-カルボン酸ェチ ル （6.30 g， 34.0 mmol) とべンジノレ（3-ブロモプロピル）エーテル （9.0 mL, 51 ramol) 力 ら、 参考例 1と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 3. 93 g (収 率 35%) を油状物として得た。
EI (pos) 356 [M+Na]+
参考例 6 6
3 - [3 - (ベンジルォキシ）プロピル]- 3 -（ヒドロキシメチル) - 5， 5 -ジメチルピロリジ ンー 2 -オン
Figure imgf000154_0001
参考例 6 5で得られた 3_ [3- (ベンジルォキシ）プロピル] - 5， 5-ジメチル- 2-ォ . キソピロリジン- 3 -力ルボン酸ェチル （4. 76 g， 14. 3 ramol) のテトラヒドロフラ ン （100 raL) 溶液に水素化ホウ素リチウム （311 mg， 14. 3 mraol) を 0°Cで加え 同温度で 30分間撹拌した。 反応液に飽和塩化ァンモユウム水溶液を加え、 酢酸 ェチルで 3回抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下 留去し、 得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して （展開溶媒；メタ ノール：酢酸ェチル = 0 ： 1から 1 ： 9 ) 、 表題化合物 ¾ 89 g (収率 69%) を油 状物として得た。
EI (pos) 314 [M+Na]+
参考例 6 7
3- (アジドメチル) - 3-[3 -（ベンジルォキシ）プロピル]- 5, 5-ジメチルピロリジン- 2 -オン
Figure imgf000154_0002
参考例 66で得られた 3- [3- (ベンジルォキシ）プロピル]- 3 -（ヒドロキシメチ ル）- 5, 5-ジメチノレピロリジン- 2-オン (2.87 g, 9.85 mmol) と トリェチノレアミン
(2.8 mL, 19.9 mmol) のテトラヒ ドロフラン （100 mL) 溶液にメタンスノレホニ ルクロリド （1.15 mL， 14.8 mmol) を加え、 室温で 30分間撹拌した。 反応液に 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、 齚酸ェチルで 3回抽出し、 有機層を 無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して得られた残渣とァジィ匕 ナトリウム （2.27 g， 49.3 mmol) の Ν,Ν-ジメチルホノレムァミド懸濁液を 125°C で 13時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 飽和食塩水で 3回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をカラム クロマトグラフィーで精製して （展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 3 ： 7カ ら 1 3 : 7) 、 表題化合物 2.16 g (収率 69%) を油状物として得た。 - EI(pos) 317 [M+H]+
¾ NMR (CDC13) δ 1.29 (3Η, s), 1.33 (3Η, s)， 1.53—1.73 (4H, m)， 1.86 (1H， d, J = 1.5 Hz), 2.01 (1H, d, J = 1,5 Hz), 3.24 (1H, d, J = 1.2 Hz), 3.40- 3.51 (2H, ra), 3.59 (1H， d, J = 1.2 Hz), 4.48 (2H, s), 7.15—7.33 (5H, m). 参考例 68 .
3， 3 -ジメチル- 1-ォキソ- 2， 7-ジァザス ^口 [4.5]デカン- 7-カルボン酸 tert -プチ ル
Figure imgf000155_0001
参考例 67で得られた 3- (アジドメチル) -3- [3- (ベンジルォキシ）プロピル」- '5， 5 -ジメチルピロリジン- 2-オン （2.16 'g, 6.83 mmol) と二炭酸ジ- tert-ブチル (1.89 mL, 8.20 mmol) 、 10%パラジウム炭素 （50%含水品， 0.73 g) のエタノー ル溶液 （90 raL) を、 水素雰囲気下、 常圧で 30分間撹拌した。 反応液をろ過した 後、 ろ液を減圧下濃縮した。 得られた残渣と 10%パラジウム炭素 （50%含水品， 0.73 g) のエタノール （30 raL) 溶液を、 0.5 MPaの水素雰囲気下、 室温で 5.5 時間撹拌した。 反応液をろ過し、 得られた残渣とトリェチルァミン （1. 9 mL， 13. 7 腿 ol) のテトラヒドロフラン （30 mL) 溶液にメタンスルホユルクロリ ド (0. 94 mL, 12. 2 mmol) を加え、 室温で 15分間撹拌した。 反応液を酢酸ェチル で希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 溶媒を減圧下留去して得られる残渣をトリフルォロ齚酸 (10 mL) に溶 かし、 室温で 30分間撹拌した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応液 を塩基性 （約 pHIO) とした後、 二炭酸ジ- tert-ブチル （1. 9 mL, 8. 20 mmol) を 加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで二回抽出し、 有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して得られる残渣をカラムク口 マトグラフィ一で精製して （展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 2 ： 3から 3 ： 1 ) 、 表題化合物 0. 64 g (収率 33%) を油状物として得た。 - EI (pos) 283 [M+H]+
参考例 6 9
7-ベンジノレ- 3-ェチノレ -1-ォキサ -3， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 2, 4-ジオン
Figure imgf000156_0001
1 -ベンジル- 3-ヒドロキシピペリジン- 3 -力ルボン酸メチル （2. 00 g, 8. 02 mmol) とェチルイソシァネート （1. 3 mL, 16. 0 mmol) のテトラヒドロフラン
(25 mL) 溶液に 60%水素化ナトリウム （0. 16 g, 4. 01 mmol) を加え、 60°Cで 1 時間撹拌した。 反応液に飽和塩ィヒアンモ -ゥム水溶液を加えた後、 酢酸ェチルで 抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して得ら れる残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して （展開溶媒；酢酸ェチノレ：へキ サン = 1 ： 9力 ら 2 ： 3 ) 、 表題化合物 1. 81 g (収率 7δ%) を油状物として得た。 EI (pos) 289 [M+H]+
参考例 7 0
3 -ェチル -1-ォキサ -3， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 2， 4 -ジオン
Figure imgf000157_0001
参考例 69で得られた 7-ベンジル -3-ェチル -1-ォキサ -3, 7-ジァザスピロ
[4.5]デカン - 2, 4-ジオン （1.81 g, 6.28 ramol) と 20%7_K酸化パラジウム炭素 (0.44 g) のエタノール （30 raL) 懸濁液を水素雰囲気下で 2時間撹拌した。 ろ 過後、 ろ液を減圧下濃縮して、 表題化合物 1.19 g (収率 96%) を油状物として得
' た。 '
EI(pos) 199 [M+H]+
参考例 7 1
2 - [ (tert -ブトキシカノレポ二ノレ)ァミノ] - 4-メチルチオフェン- 3-カルボン酸ェチ
Figure imgf000157_0002
2-ァミノ- 4 -メチルチオフェン- 3-カルボン酸ェチル （10.0 g, 53.9 mmol) の テトラヒドロフラン （200 mL) 溶液に；炭酸ジ- tert -プチル （18.6 mL, 81.0 mmol) と 4-ジメチルァミノピリジン （0.66 g, 5.39 mmol) を加えて、 室温で 16 時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去した後、 得られた残渣をカラムクロマトグラフ ィ一で精製して （展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1 9から 3 ： 1 7) 、 表題化合物 6.75 g (収率 44%) を油状物として得た。
¾ NMR (CDC13) δ 1.39 (3Η, t, J = 7.1 Hz), 1.55 (9H, s), 2.34 (3H， s)， 4.34 (2H， q, 7.1 Hz), 6.30 (1H, s)， 10.38 (1H, br).
参考例 72
5 -ブロモ -2- [(tert-ブトキシカルボニル）アミノ] - 4 メチルチオフェン- 3-カルボ ン酸ェチノレ P T/JP2006/315447
Figure imgf000158_0001
参考例 71で得られた 2- [(tert-プトキシカルポニル)ァミノ] - 4-メチルチオ フェン- 3-カルボン酸ェチル （6.75 g, 23.7 mmol) のクロ口ホルム （10Q raL) 溶 液に N-ブロモスクシンイミド （4.64 g， 26.1 mmol) を加え、 室温で 30分間撹 拌した。 反応液を飽和食塩水で洗诤し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒 を減圧下留去して、 得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して （展開 溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 19から 1 ： 3) 、 表題化合物 8.63 g (定 量的） を油状物として得た。
EI(pos) 387 [M+Na]+
参考例 73
2 - [ (tert-プトキシカルボニル）ァミノ]- 4 -メチル- 5-フエ二ルチオフェン- 3 -カル ボン酸ェチノレ
'
Figure imgf000158_0002
参考例 72で得られた 5-ブ口モ- 2 - [ (tert -ブトキシカルポエル）ァミノ] - 4-メ チルチオフェン- 3-カルボン酸ェチル （6.00 g, 16.5 mmol) とフエ二ルポロン酸 (4.02 g， 33.0 mmol) を用いて、 参考例 56と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 0.95 g (収率 16%) を油状物として得た。
¾ NMR (CDC13) 51.40 (3Η, t, J = 7.1 Hz), 1.54 (9H, s)， 2.36 (3H, s), 4.36 (2H, q, 7.2 Hz), 7.30-7.34 (1H， m)， 7.39 (4H, m).
参考例 74
2 - [(tert-プトキシカルポ二ノレ）ァミノ] - 4 -メチル -5-フエ二ルチオフェン- 3-カル ボン酸
Figure imgf000159_0001
参考例 73で得られた 2 - [ (tert -プトキシカルポ二ノレ)ァミノ] - 4-メチル -5 -フ ェニルチオフェン- 3-カルボン酸ェチル （0.95 g， 2.63 mraol) を用いて、 参考例 45と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 0.87 g (収率 99%) を黄色固体 として得た。
¾ MR (CDC13) 61.57 (9Η, s)， 2.42 (3H， s), 7.33-7.42 (5H, m).
参考例 75
2- [ (tert-プトキシカルボニル）ァミノ] -5-フエ二ルチオフェン- 3-力ルポン酸メ - チル
Figure imgf000159_0002
2 -ァミノ- 5-フエ二ルチオフェン- 3- ルボン酸メチル （10.3 g， 44.2 ramol) の tert -ブタノ一ル-テトラヒドロフラン （200 mL-50 mL) 混合溶液に二炭酸ジ- tert-ブチル (12.2 mL, 53.0 mmol) と 4-ジメチルァミノピリジン （0.27 g, 2.21 ramol) を加え、 室温で 14時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去した後、 得られ た固体を酢酸ェチルで洗浄して、 表題化合物 9.18 g (収率 62%) を粉末として 得た。
¾ NMR (CDC13) δ 1.55 (9Η, s), 3.89 (3H, s)， 7.23-7.28 (1H， m), 7.33—7.38 (3H, m)， 7.55-7.58 (2H, m), 10.06 (1H， br).
EI (pos) 334 [M+H]+
参考例 76
2 - [ (tert-ブトキシカルボニル）ァミノ]- 5-フエ二ルチオフェン- 3-カルボン酸
Figure imgf000160_0001
参考例 75で得られた 2 - [(tert-ブトキシカルボ二ノレ）ァミノ] -5 -フエニルチ ォフェン- 3 -力ルボン酸メチル （2.00 g, 6.00 ramol) を用いて、 参考例 45と同 様の操作を行うことにより、 表題化合物 1.73 g (収率 90%) を黄色固体として得 た
¾ R (CDC13) 51.58 (9Η, s), 7.27-7.30 (1H, m), 7.35-7.49 (2H, m), 7.43 (1H, m)， 7.56-7.59 (2H， m), 9.88 (1H， br).
参考例 77
3， 3-ジメチノレ- 1-ォキソ -2-ォキサ -6， 9-ジァザスピロ [4.5]デカン- 6, 9-ジカルボ ン酸 9- tert-ブチノレ 6-ベンジノレ
Figure imgf000160_0002
参考例 36で得られた 2- (2-ォキソプロピル）ピペラジン- 1, 2, 4-トリカルボン 酸 2 -メチル 4 - tert -ブチル 1-ベンジノレ （3.31' g, 7.61 mraol) を用いて、 参考例 19と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 2.51. g (収率 79%) を油状物と して得た。
EI(pos) 363 [M-tBu]+ - 参考例 78
3， 3-ジメチル -1-ォキソ _6 -（トリフルォロァセチル)- 2-ォキサ -6, 9 -ジァザスピロ [4.5]デカン- 9-カルボン酸 tert-ブチル
Figure imgf000160_0003
参考例 7 7で得られた 3， 3 -ジメチル -1 -ォキソ -2 -ォキサ -6, 9-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 6, 9-ジカルボン酸 9- tert-ブチル 6-ベンジル （2. 51 g, 6. 00 ramol) を用いて、 参考例 3 8と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 1. 51 g (収率 66%) を油状物として得た。
EI (pos) 325 [M-Boc]+
参考例 7 9
3-ァセトアミド- 3-シァノピペリジン- 1-カルボン酸 tert-プチル
Figure imgf000161_0001
3 -ォキソピペリジン- 1 -力ルボン酸 tert -プチル （5. 00 g, 25. 1 ramol) と塩化. アンモニゥム (5. 35 g, 100 mmol) のイソプロピノレアノレコーノレ- 25%アンモニア水 (30 raL-62 mL) 混合溶液中に、 シアン化カリゥム （6. 54 g， 100 mmol) を加え. 14時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで 3回抽出した後、 有機層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して得られる残渣とトリェチルァミン (5. 3 mL, 37. 7 mmol) のテトラヒドロフラン （100 mL) 溶液に塩化ァセチル (2. 32 mL, 32. 6 ramol) を加えて、 室皡で 30分間撹拌した。 反応液に飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液を加えた後、 酢酸ェチルで 2回抽出し、 有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して得られる残渣をカラムクロマト グラフィ一で精製して （展開溶媒；メタノール：酢酸ェチル = 0 ： 1から 1 ： 9 ) 、 表題化合物 5. 26 g (収率 78%) を油状物として得た。
EI (pos) 168 [M-Boc]+
参考例 8 0 '
2 -メチル- 4-ォキソ -1， 3， 7-トリァザスピロ [4. 5]デカ- 1-ェン- 7-カルボン酸 tert-プチ/レ
Figure imgf000162_0001
参考例 79で得られた 3-ァセトアミド- 3-シァノピペリジン - 1-カルボン酸 tert-プチル (1.08 g, 4.04 ramol) のエタノール （10 mL) 溶液に 8規定水酸化 ナトリウム水溶液 (1.14 raL, 9.09 mraol) と 30%過酸化水素水 （0.5 mL) を加え、 加熱還流下 2時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチル -テトラヒドロフラ ン混合液 （1 : 1) で 2回抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して、 表題化合物 1.07 g (収率 99%) を固体として得た。
EI (pos) 268 [ +H]+
参考例 81
2-(3-ェトキシ- 3-ォキソプロピル)- 3-メチル- 1-ォキソ -2， 7-ジァザスピロ [4.5] デカン- 7 -力ルポン酸 tert-ブチル
Figure imgf000162_0002
参考例 13で得られた 3- (2-ォキソズロピル）ピペリジン - 1, 3-ジカルボン酸 3- ェチル 1- tert -ブチル （2.00 g, 6.39 ramol) と 3 -ァラニンェチルエステル塩酸 塩 （2.94 g, 19.2 mmol) を用い、 参考例 14.と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 0.75 g (収率 32%) を油状物として得た。
EI(pos) 369 [M+H]+
参考例 82
N- [1'- (9-アントリルカルボ二ル)- 3-シァノ - 1， 4，-ビピペリジン- 3-ィル]ァセト アミ ド
Figure imgf000162_0003
参考例 7 9で得られた 3-ァセトアミド- 3 -シァノピぺリジン- 1 -力ルボン酸 tert -ブチル (4. 18 g, 15. 6 ramol) を用い、 参考例 3 4と同様の操作を行うこと により、 表題化合物 3. 83 g (収率 54%) を油状物として得た。
EI (pos) 455 [M+H]+
参考例 8 3
2 -（2-ァセトキシェチノレ)- 3-メチノレ- 1-ォキソ -2， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 7- カノレポン酸 tert-ブチル
Figure imgf000163_0001
参考例 1 8で得られた 2 - (2-メトキシ- 2-ォキソェチル ) -3-メチル -卜ォキソ- . 2, 7-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 7-カルボン酸 tert-ブチル （1. 62 g, 4. 76 mmol) のテトラヒドロフラン-メタノール （15 mL-10 mL) 混合溶液に 1規定水酸化ナト リウム水溶液 (10 mL, 10 mmol) を加え、 室温で 15分間撹拌した。 反応液を 1 規定塩酸 (10 mL) で中和し、 酢酸ェチルで 3回抽出した後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して得られる残渣とトリェチルァミン （0. 83 tnL, 5. 95 mmol) のテトラヒドロフラン. (30 mL) 溶液に、 0°Cでクロロギ酸ェチ ル （0. 55 mL, 5. 71 mmol) を加え、 同温度で 30分間撹拌した。 この反応液に水 素化ホウ素ナトリウム （0. 27 g， 7. 14 ramol) .のメタノール （30 mL) 溶液を加え、 室温で 30分間撹拌した。 反応液に飽和塩化ァンモニゥム水を加え、 酢酸ェチル で 2回抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して得られ る残渣に、 無水酢酸 (10 mL) とピリジン （10 mL) を加え、 室温で 30分間撹拌 した。 溶媒を減圧下留去して得られる残渣を、 カラムクロマトグラフィーで精製 して （展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 3 ： 1力 ら 1 ·· 0 ) 、 表題化合物 1. 05 g' (収率 62%) を油状物として得た。 '
EI (pos) 355 [M+H]+
参考—例 8 4 2 - [ (tert -プトキシカルボエル）ァミノ]- 5- (ピリジン - 4 -ィノレ)チオフェン- 3 -カル ボン酸メチル
Figure imgf000164_0001
5 -プロモ- 2 - [(tert-ブトキシカルボ二ノレ）ァミノ]チォフェン- 3 -力ルボン酸メ チル （5.77 g, 17.2 mmol) 、 4-ピリジンボロン酸 （4.22 g, 34.3 ramol) およぴ 2規定炭酸ナトリゥム水溶液 (17 mL) の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド （50 raL) 溶液に 1， 1' -ビス（ジフエ二ノレホスフイノ）フエ口センパラジウムジクロリ ド
(702 mg, 0.860 mmol) を加え、 80°Cで窒素雰囲気下に 1 5時間撹拌した。 反応 終了後、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和食塩水で 3回洗浄した後、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル =3 ： 2から 0 ： 1.) で精製し て、 表題化合物2.72 g (収率 47%) を黄色固体として得た。
¾ NMR (CDC13) 61.56 (9Η, s), 3.91 (3H， s)， 7. 1-7.43 (2H, ra), 7.60 (1H, s)， 8.55-8.57 (2H, ra), 10.12 (1H, br).
EI(pos) 335 [M+H]+
参考例 85 .
2- [ (tert -ブトキシカルポニル)ァミノ] -5 -（ピリジン- 4-ィル)チオフェン- 3-力ル ボン酸 - ,
Figure imgf000164_0002
参考例 84で得られた 2_[(tert-ブトキシカルボニル)ァミノ]- 5- (ピリジン- 4 -ィノレ）チォフェン- 3 -力ルボン酸メチル （2.11 g， 6.31 mmol) を用いて、 参者 例 45と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 1.65 g (収率 81%) を黄色固 体として得た。
删 R (DMS0 - d6) δΐ.52 (9Η, s)， 7.61-7.63 (2H， m), 7.82 (1H, s)， 8.51- 8.53 (2H, m), 10.38 (1H， br).
参考例 86
3-ァミノ -1-フエ二ノレ- 1H -ピラゾール- 4-カルボン酸
Figure imgf000165_0001
3-ァミノ- 1-フエニル- 1Η -ピラゾーノレ -4-カルボン酸ェチル （4.80 g, 20.8 mmol) を用いて、 参考例 45と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 3, 42 g (収率 81%) を黄色固体として得た。
¾ MR (DMS0-d6) δ5.65 (2Η, br), 7.25 (1H, m), 7.44 (2H, ra), 7.77-7.80 (2H， m)， 8.67 (1H, s).
参考例 87
2 -（3-ァセトキシプロピノレ) -3-メチノレ- 1Γォキソ- 2， 7 -ジァザスピロ [4.5]デカン- 7-力ノレボン酸 tert -プチノレ
Figure imgf000165_0002
参考例 81で得られた 2- (3-ェトキシ- 3-ォキソプロピル) -3-メチル- 1-ォキ ソ- 2， 7-ジァザスピロ [4.5]デカン- 7-カルボン酸 tert-プチル (1.88 g, 5.10 mmol) を用いて、 参考例 83と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 0.97 g (収率 52%) を油状物として得た。
EI (pos) 369 [M+H] +
参考例 88 3, 3-ジメチノレ- 1_ォキソ -2, 6-ジォキサ- 9 -ァザスピロ [4. 5]デカン- 9 -力ルボン酸 tert-ブチル
Figure imgf000166_0001
参考例 2 4で得られた 2- (2-ォキソプロピル)モルホリン- 2， 4-ジカルポン酸 2 - ェチル 4-tert-ブチル （6. 00 g, 19. 0 謹 ol) を用いて、 参考例 1 9と同様の操 作を行うことにより、 表題化合物 1. 76 g (収率 32%) を油状物として得た。
EI (pos) 308 [M+Na]+
参考例 8 9
5 -プロモ- 2 - [ (tert-ブトキシカルボ-ノレ）ァミノ]チォフェン- 3-カルボン酸
Figure imgf000166_0002
. 5-プロモ- 2- [ (tert-ブトキシカルボニル）ァミノ]チォフェン- 3 -力ルポン酸メ チル （2. 00 g, 5. 95 ramol) を用いて、 参考例 4 5と同様の操作を行うことによ り、 表題化合物 1. 05 g (収率 55%) を黄色固体として得た。
¾ NMR (DMS0-d6) δ 1. 50 (9H， s)， 7. 20 (1H， s)， 10. 20 (1H, br) .
参考例 9 0
9 - [1 - (tert-プトキシカノレボニノレ）ピペリジン -4-ィノレ]- 3, 3 -ジメチル -1-ォキソ - 2 -ォキサ -6, 9-ジァザスピロ [4. 5]デカン -6-カルボン酸べンジル
Figure imgf000166_0003
参考例 7 7で得られた 3, 3-ジメチル-卜ォキソ -2 -ォキサ -6, 9-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 6， 9 -ジカノレボン酸 9 - tert -プチル 6 -べンジル （0. 87 g, 2. 08 mraol) を用いて、 参考例 5 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 0. 89 g (収率 85%) を油状物として得た。
EI (pos) 502 [M+H]+
参考例 9 1
4- [2- (2-ァセトキシェチル) -3-メチル- 1-ォキソ -2, 7 -ジァザスピロ [4. 5]デカ- 7 - ィル]ピペリジン-卜カルボン酸 tert -ブチノレ
Figure imgf000167_0001
参考例 8 3で得られた 2 - (2 -ァセトキシェチル) - 3-メチル- 1-ォキソ -2， 7. -ジァ ザスピロ [ 5]デカン- 7-カルボン酸 tert -プチル (2. 75 g, 7. 76 mmol) を用い て、 参考例 5 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 1. 87 g (収率 55%) を油状物として得た。
EI (pos) 438 [M+H]+
参考例 9 2
2- [ (tert-プトキシカルポュル）ァミノ] - 5- (3-ヒドロキシプロパ- 1 -イン- 1 -ィル) チォフェン- 3 -力ルボン酸メチル
Figure imgf000167_0002
5 -ブロモ- 2- [ (tert-ブトキシカルポ-ル）ァミノ]チォフェン- 3 -力ルボン酸メ チル （2. 00 g， 5. 95 mmol) 、 2-プロピン-卜オール （1. 6 mL, 26. 8 ramol) 、 ジ クロ口ビス（トリフエ二ノレホスフィン）パラジウム （314 mg， 0. 447 ramol) および ョゥ化銅 （171 mg, 0. 893 mraol) のテトラヒドロフラン-トリェチルァミン （30 mL - 10 mL) 混合液をアルゴン雰囲気下、 70。Cで 13. 5時間撹拌した。 反応液を酢 酸ェチルで希釈した後、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して得られる残渣を、 カラムクロマトグラフィ一で精製して
(展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 1 : 4力、ら 1 ： 1 ) 、 表題化合物 1.70 g
(収率 61%) を油状物として得た。
¾應 R (CDC13) δ 1.53 (9Η, s)， 3.86 (3H, s), 4.48 (2H， d， J = 6.1 Hz), 7.27 (1H, s), 10.10 (1H, br).
EI(pos) 312 [M+H]+
参考例 93
2 - [(tert -プトキシカルポニル）ァミノ]- 5 -（3-ヒドロキシプロピル）チォフェン- 3 -力ルボン酸
Figure imgf000168_0001
参考例 92で得られた 2 - [ (tert -ブトキシカルボニル）ァミノ] -5 -（3-ヒドロキ シプロノ - 1-イン- 1 -ィル)チォフェン- 3 -力ルボン酸メチル （1.80 g, 5.78 mmol) と 10%パラジウム炭素 （50%含水口ロロ， 616 rag) のエタノール (50 raL) 懸濁 液を水素雰囲気下、 室温で 1.7時間撹拌した。 ろ過後、 ろ液を減圧下濃縮して得 られた残渣を用いて、 参考例 45と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 0.62 g (収率 36%) を黄色固体として得た。
¾ NMR (DMS0- d6) δ 1.49 (9H， s)， 1.66-1.75 (2H, m), 2.70 (2H， t, J = 7.4 Hz), 3.42 (2H, t， J = 6.1 Hz), 6.80 (1H, s)， 10.12 (1H， br). . EI (pos) 302 [M+H]+
参考例 94
メチル' N - [(シァノィミノ）（フエニル）メチル]グリシネート
Figure imgf000169_0001
N -シァノベンゼンカルポキシミド酸メチル （18.5 g, 116 ramol) 、 グリシンメ チルエステノレ塩酸塩 （15.1 g， 120 ramol) およぴトリエチルァミン （28 mL, 200 mmol) のメタノール (100 mL) 溶液を室温で 30分間撹拌した。 反応液に水を加 え、 酢酸ェチルで 2回抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し て得られる残渣をカラムクロマトグラフィ一で精製して （展開溶媒；酢酸ェチ ル） 、 表題化合物 7.89 g (収率 31%) を黄色固体として得た。
EI(pos) 218 [M+H]+
参考例 95
4ーァミノ- 1 -ベンジル- 2-フエニル- 1H-ィミダゾール- 5-カルボン酸メチル
Figure imgf000169_0002
参考例 94で得られたメチル N- [(シァノィミノ）（フエニル)メチル]グリシネ ート （1,00 g, 4.60 mmol) の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド （30 mL) 溶液に 60%水 素化ナトリウム （203 mg， 5.07 mmol) を加えて、 室温で 15分間撹拌した。 この 溶液にベンジルプロミド （0.60 mL, 5.07 mmol) を加えて 2時間撹拌した。 反応 液を酢酸ェチルで希釈し、 飽和食塩水で 3回洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 溶媒を減圧下留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィ一で精製 して （展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン =2 ： 3力 ら 4 ： 1) 、 表題化合物 1.15 g (収率 81%) を油状物として得た。
EI(pos) 308 [M+H]+
¾删 R (CDC13) δ3.74 (3Η, s), 4.98 (2Η, br), 5.47 (2H, s), 6.99-7.02 (2 m)， 7.21-7.32 (3H, ra)， 7.35-7.45 (3H， ra), 7.50-7.53 (2H, m). 参考例 9 6
1. -ベンジル- 4- [ビス（tert-ブトキシカルボニル）ァミノ ]-2-フエニル- 1H-ィミダ ゾール -5 -力ルボン酸メチル
Figure imgf000170_0001
参考例 9 5で得られた 4 -ァミノ -1-ベンジル -2-フエ二ル- 1H-ィミダゾーノレ - 5- カルボン酸メチル （1. 15 g, 3. 75 mmol) 、 二炭酸ジ- tert-ブチル （1. 30 raL, 5. 63 ramol) 、 トリェチルァミン （0. 53 mL， 5. 63 mraol) および 4 -ジメチルアミ ノビリジン （45. 8 mg， 0. 375 mmol) の tert -ブタノール （10 mL) 溶液を 60°Cで 24時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去して得られる残渣をカラムクロマトグラフ ィ一で精製して 開溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 9から 1 ： 1 ) 、 表題 化合物 1. 43 g (収率 75%) を油状物として得た。
EI (pos) 508 [M+H]+
¾ NMR (DMS0— d6) 8 1. 45 (18H, s)， 3. 76 (3H， s) , 5. 67 (2H, s) , 6. 94-6. 97 (2H, m)， 7. 25-7. 29 (3H, m) , 7. 39-7. 44 (3H, m) , 7. 50-7. 54 (2H, m) .
参考例 9 7
卜べンジノレ- 4- [ (tert -ブトキシカノレボニノレ）ァミノ ]-2 -フエ-ル- 1H -ィミダゾー ル- 5-カルボン酸 '
Figure imgf000170_0002
参考例 9 6で得られた 1-ベンジル- 4- [ビス（tert-ブトキシカルボニル）ァミ ノ]- 2 -フエ二ノレ- 1H-イミダゾール- 5-カルボン酸メチル （1. 43 g， 2. 82 mmol) を 用いて、 参考例 4 5と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 0. 88 g (収率 79%) を油状物として得た。
NMR (DMS0- d6) δ 1. 44 (9Η, s)， 5. 62 (2H， s)， 6. 87 (2H, d, J = 6. 8 Hz) , 7. 18-7. 30 (3H， m)， 7. 44—7. 52 (5H, m) .
参考例 9 8
3-ァセトアミ ド- 3-シァノ _1， 4' -ビピぺリジン- 1' -力ルポン酸 tert -ブチル
Figure imgf000171_0001
参考例 7 9で得られた 3 -ァセトアミド -3-シァノピペリジン- 1-カルボン酸 tert -プチル (10. 7 g, 40. 0 mmol) を用いて、 参考例 5 2と同様の操作を行うこ とにより、 表題化合物 6. 04 g (収率 43%) を油状物として得た。
EI (pos) 351 [M+H]+
参考例 9 9
4 -（2-メチル- 4-ォキソ -1， 3, 7-トリァザスピロ [4. 5]デカ- 1-ェン- 7 -ィノレ）ピぺリ ジン- 1-カルボン酸 tert -プチノレ .
Figure imgf000171_0002
参考例 9 8で得られた 3-ァセトアミド- 3-シァノ -1， 4， -ビピぺリジン- 1， -カル ボン酸 tert -ブチノレ （3. 00 g, 8. 56 mmol) を用いて、 参考例 8 0と同様の操作 を行うことにより、 表題化合物 2. 31 g (収率 77%) を油状物として得た。
ΈΙ (pos) 351 [Μ+Η]+ ,
参考例 1 0 0
4 - [3- (2 -ァセトキ ェチル) -2-メチル- 4-ォキソ- 1, 3, 7-トリァザスピロ [4. 5]デ カ- 1 -ェン -7 -ィノレ]ピペリジン - 1 -力ノレボン酸 tert -プチノレ
Figure imgf000172_0001
参考例 9 9で得られた 4- (2 -メチル- 4-ォキソ -1， 3, 7-トリァザスピロ [4. 5]デ カ- 1-ェン- 7-ィル）ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル （0. 50 g, 1. 43 mmol) の N，N-ジメチルホルムアミド （10 mL) 溶液に 60%水素化ナトリゥム （68. 7 rag, 1. 72 mmol) を加え、 室温で 30分間撹拌した。 この溶液に酢酸 2-ブロモェチル (0. 316 raL, 2. 86 mmol) を加えて、 60°Cで 1時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチ ルで希釈した後、 食塩水で 3回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒 を減圧下留去して得られる残渣を塩基性シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーで 精製して （展開溶媒；メタノール：酢酸ェチル = 0 ： 1力、ら 1 ： 9 ) 、 表題化合 物 0. 41 g (収率, 66%) を油状物として得た。
EI (pos) 437 [M+H]+
参考例 1 0 1
4- (3， 3-ジメチル-卜ォキソ -2， 6-ジォキサ- 9-ァザスピロ [4. 5]デカ- 9 -ィル）ピぺ リジン -1-力ノレボン酸 tert -ブチノレ
Figure imgf000172_0002
参考例 8 8で得られた 3, 3-ジメチル- 1-ォキソ -2， 6-ジォキサ -9-ァザスピロ [4. 5]デカン- 9-カルボン酸 tert-ブチル （1. 67 g, 5. 86 mmol) を用いて、 参考 例 5 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 1. 37 g (収率 63%) を油状物 'として得た。 '
EI (pos) 369 [Μ+ΗΓ
参考例' 1 0 2
2 - [ (tert -ブトキシカノレポ二ノレ)ァミノ]- 5 -（ピリジン _2 -ィノレ)チオフェン- 3-カル ボン酸メチノレ
Figure imgf000173_0001
5 -ブ口モ- 2- [ (tert-ブトキシカルポニル）ァミノ]チオフェン- 3-力ルポン酸メ チル （2.25 g， 6.70 mmol) 、 2— (トリプチルスタンニル）ピリジン （4.93 g, 13.4 mmol) およびテトラキス （トリフエ-ルホスフィン） パラジウム （388 rag, 0.335 mmol) の 1,4-ジォキサン （50 mL) 溶液をアルゴン雰囲気下、 110°Cで 19 時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー で精製して （展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1 9から 1.： 3) 、 表題化 合物 2.00 g (収率 89%) を油状物として得た。
EI(pos) 335 [M+H]+
¾ MR (DMS0— d6) 61.55 (9H, s), 3.89 (3H, s), 7.08-7.12 (1H， ra), 7.55-
7.58 (1H， m)， 7.63 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.66 (1H, s), 8.49—8.52 (IE m)， 10.08 (1H, br).
参考例 1 03
2 - [ (tert-ブトキシカルボ-ル）ァミノ 5- (ピリジン- 2-ィル)チォフェン- 3-カル ボン酸
Figure imgf000173_0002
参考例 102で得られた 2 - [ (tert -ブトキシカルボニル)ァミノ] -5- (ピリジ ン- 2-ィル）チォフェン- 3 -力ルボン酸メチル （2.00 g， 5.98 mmol) を用いて、 参 考例 45と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 1.27 g (収率 66%) を黄色 固体として得た。 ¾ NMR (DMSO - d6) δ 1. 52 (9H， s)， 7. 19-7. 24 (1H， m) , 7. 74—7. 80 (2H， m) , 7. 91 (1H, d, J = 7. 9 Hz) , 8. 46-8. 47 (1H, m) .
EI (pos) 321 [M+H]+
参考例 1 0 4
4- (1-ォキソ -2， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィノレ）ピペリジン- 1-力ノレボン酸 tert-プチノレ
Figure imgf000174_0001
参考例 2で得られた 1-ォキソ -2， 7-ジァザスピ口 [4. 5]デカン- 7-力ルポン酸 tert-プチル （1. 20 g, 4. 72 ramol) を用いて、 参考例 5 2と同様の操作を行うこ- とにより、 表題化合物 1. 01 (収率 63%) を油状物として得た。
EI (pos) 338 [M+H]+
参考例 1 0 5
2-ョード -5 -フエ二ルチオフェン - 3 -力ノレボン酸メチノレ
Figure imgf000174_0002
2 -ァミノ- 5-フエ二ルチオフェン- 3-カルボン酸メチル （1. 00 g, 4. 29 mmol) のァセトニトリル-水 (15 mL-15 mL) 混合溶液に硫酸 （0. 5 g) を加えて、 0°Cに 冷却した。 この溶液に亜硝酸ナトリウム （444 mg, 6. 43 mmol) の水 （5 mL) 溶 ' 液を加えて、 同温度で 30分間撹拌した。' この反応液にヨウ化カリウム （1. 43 g, 8. 58 mmol) の水 （5 tnL) 溶液を加えて、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を酢酸 ェチ /レで希釈した後、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して （展 開溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 19から 3 ： 7) 、 表題化合物 0.35 g
(収率 23%) を黄色固体として得た。
¾ NMR (CDC13) δ 3.91 (3Η, s), 7.31-7.43 (3H, ra), 7.51-7.55 (3H, m).
参考例 106
2- [ (IE) -3-エトキシ- 3-ォキソプロノヽ0 - 1-ェン- 1 -ィノレ] -5-フエ二ルチオ: ェン -3- 力ノレボン酸メチノレ
Figure imgf000175_0001
参考例 105で得られた 2 -ョード- 5 -フェ二ルチオフェン- 3-力ルポン酸メチ - ル （0.35 g, 1.02 画 1) 、 ァクリル酸ェチル （0.33 raL, 3.05 raraol) 、 テトラ ブチルアンモニゥムクロリ ド （284 mg， 1.02 mmol) 、 トリェチルァミン （0.29 mL, 2.04 mmol) および酢酸パラジウム （11.5 mg， 0.0510 mmol) の N，N-ジメチ ルホルムアミド （10 raL) 溶液をアルゴン雰囲気下、 90°Cで 3時間撹拌した。 反 応液を酢酸ェチルで希釈し、 飽和食塩水で 3回洗浄した後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー で精製して （展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1 9から 3 ： 7) 、表題化 合物 0.30 g (収率 93%) を油状物として得た。
¾ NMR (CDC13) 81.35 (3H， t, J = 7.1 Hz), 3.93 (3H， s), 4.28 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.37 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.35-7.45 (3H, m), 7.60-7.63 (2H, m)， 7.69 (1H, s), 8.60 (1H， d, J = 16.0 Hz).
EI(pos) 317 [M+H]+ '
参考例 107
2- (3-エトキシ- 3-ォキソプロピル)- 5-フエ二ルチオフェン- 3-力ルポン酸メチル
Figure imgf000176_0001
参考例 106で得られた 2- [(1E)- 3 -ェトキシ- 3 -ォキソプロノヽ。- 1 -ェン- 1 -ィ ル] - 5-フエ二ルチオフェン- 3-カルボン酸メチル （0.30 g, 0.949 mmol) と 10% パラジウム炭素 （50%含水品， 0.10 g) のエタノール (10 mL) 懸濁液を水素雰囲 気下、 室温で 1時間撹拌した。 ろ過後、 ろ液を減圧下濃縮して得られる残渣をカ ラムクロマトグラフィーで精製して （展開溶媒；酢酸ェチル） 、 表題化合物 0.23 g (収率 76%) を油状物として得た。
¾ NMR (CDC13) S 1.26 (3Η, t， J = 7.2 Hz), 2.75 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.50. (2H, t， J = 7.4 Hz)， 3.88 (3H， s)， 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.28-7. 1 (3H, m)， 7.53—7.57 (2H, m) , 7.60 (1H, s).
参考例 1 08
2-{2-[ (tert -プトキシカルポニル）ァミノ]ェチル } - 5-フエュルチオフェン- 3 -力 ルボン酸メチル
Figure imgf000176_0002
参考例 107で得られた 2- (3-ェトキシ- 3-ォキソプロピル) -5-フェ二ルチオ フェン -3-カルボン酸メチル （0.23 g, 0.722 mmol) のテトラヒドロフラン -メタ. ノール （5 raL-2.5 mL) 混合溶液に 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 （1. mL, 1.40 mmol) を加えて、 室温で 30分間撹拌した。 反応液に 1規定塩酸を加えて酸 性にした後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去して得られる黄色固体とトリェチル ァミン （0.12 raL, 0.867 mmol) をトルエン （10 mL) に溶解させ、 アジ化ジフエ ニルホスホリル （0.187 raL， 0.867 ramol) を加えた。 この混合物に tert-ブタノ ール （10 mL) を加えた後、 100°Cで 2時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈 した後、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下 留去して得られた残渣を、 カラムクロマトグラフィーで精製して （展開溶媒；酢 酸ェチル：へキサン =1 ： 1 9から 3 ： 7) 、 表題化合物 90 mg (収率 34%) を 油状物として得た。
EI(pos) 262 [M-Boc] +
参考例 109
2- {2- [(tert-ブトキシカルボニル)ァミノ]ェチル卜 5_フエ二ルチオフェン- 3 -力 ルボン酸
Figure imgf000177_0001
参考例 108で得られた 2- {2- [(tert -ブトキシカルボニル)ァミノ]ェチル卜 5-フエ二ルチオフェン- 3 -力ルボン酸メチル （2.19 g， 6.06 mmol) を用いて、 参 考例 45と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 1.61 g (収率 76%) を黄色 固体として得た。
蘭 R (DMS0-d6) δ 1.36 (9Η, s)， 3.21-3.30 (4H, ra), 6.96-7.03 (1H， m), 7.29-7.34 (1H， m), 7.39—7.45 (2H， m), 7.62 (2H， d, J = 7.7 Hz)， 7.66 (1H, s).
EI(pos) 348 [M+H]+
参考例 1 10
4- (3-ェチル -2, 4-ジォキソ- 1-ォキサ -3, 7-ジァザスピロ [4.5]デカ- 7-ィノレ）ピぺ リジン- 1-カルボン酸 tert-プチル ' N、 -0
YN
1 0 o 参考例 7 0で得られた 3-ェチル - 1-ォキサ - 3， 7-ジァザスピロ [ 5]デカン- 2, 4-ジオン （1. 28 g, 6. 45 mmol) を用いて、 参考例 5 2と同様の操作を行うこ とにより、 表題化合物 2. 17 g (収率 88%) を油状物として得た。
EI (pos) 382 [M+H]+
参考例 1 1 1
3 -ェチル -7 -（ピペリジン - 4-ィル) -1 -ォキサ -3, 7-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 2, 4 - ジオン二塩酸塩
Figure imgf000178_0001
参考例 1 1 0で得られた 4- (3-ェチル -2， 4-ジォキソ -1-ォキサ -3， 7-ジァザス ピロ [4. 5]デカ- 7-ィル）ピペリジン- 1 -力ルボン酸 tert-ブチル （2. 17 g, 5. 69 rranol) を用いて、 参考例 5 3と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 1. 98 g (収率 98%) を白色固体として得た。 _ .
EI (pos) 282 [M+H]+
参考例 1 1 2
4- (3-ェチル _2 -メチル- 4 -ォキソ -1, 3， 7-トリァザスピロ [4. 5]デカ- 1-ェン- 7-ィ ル）ピぺリジン- 1-力ルポン酸 tert-ブチル
Figure imgf000178_0002
参考例 9 9で得られた 4- (2-メチル- 4-ォキソ -1, 3, 7 -トリァザスピロ [4. 5]デ 力- 1-ェン- 7-ィノレ）ピぺリジン-： I-カルボン酸 tert-プチル （1. 23 g, 3. 51 mmol) とョードエタン （0.42 mL, 5.27 mraol) を用いて、 参考例 100と同様の操作を 行うことにより、 表題化合物 1.13 g (収率 85%) を油状物として得た。
EI(pos) 379 [M+H]+
参考例 1 13
5 -フエ二ル- 2- (ピリジン 3 -ィノレ）チォフェン- 3 -力ルボン酸メチル
Figure imgf000179_0001
参考例 105で得られた 2-ョード- 5-フエ二ルチオフェン -3-カルボン酸メチ ル （1.22 g, 3.55 mraol) と 3 -ピリジンボロン酸 （872 mg， 7.09 ramol) を用いて 参考例 84と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 0.73. g (収率 70%) を油 状物として得た。
¾ NMR (CDC13) 63.77 (3H, s) , 7.32-7.45 (4H, m), 7.60-7.64 (2H, m), 7.76 (1H, s), 7.87-7.91 (1H, m), 8.64 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 8.76 (1H， d, J = 2.4 Hz).
EI(pos) 296 [M+H]+ - 参考例 114
5-フエニノレ- 2 - (ピリジン- 3-ィル）チォフエン- 3-カルボン酸
Figure imgf000179_0002
参考例 113で得られた 5-フエ二ル- 2- (ピリジン- 3-ィノレ）チォフェン- 3-カル ボン酸メチル （0.73 g， 2.47 mraol) を用いて、 参考例 45と同様の操作を行う ことにより、 表題化合物 0.69 g (定量的） を黄色固体として得た。 ¾ NMR (DMSO- ) 87.35-7.41 (1H， m)， 7.44-7.51 (3H， ra), 7.72—7.75 (2H, ra), 7.86 (1H, s), 7.96— 8.00 (1H, m), 8.61 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 8.74 (1H， d， J = 1.7 Hz), 12.91 (1H, br).
EI (pos) 282 [M+H]+
参考例 1 1 5
3-[2- (ェチルァミノ） -2-ォキソェチル ]-1， 4， -ビピペリジン- 1，， 3-ジカルボン酸 3 -ェチノレ 1， - tert-プチノレ
Figure imgf000180_0001
参考例 33で得られた 3 - [2- (ェチルァミノ ) - 2-ォキソェチル]ピぺリジン- 1， 3 -ジカルボン酸 3-ェチル 1- tert-プチル （3.69 g, 10.8 mmol) を用いて、 参 考例 52.と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 1.32 g (収率 29%) を油状 物として得た。
EI(pos) 426 [M+H]+
参考例 1 16
1， -（{2- [(tert-ブトキシカルボ二ノレ）ァミノ] -1 -べンゾチェン- 3 -ィノレ }カルボ二 ル) -3- [2- (ェチルァミノ） -2-ォキソェチル] -1, 4， -ビピぺリジン- 3-カルボン酸ェ チル
Figure imgf000180_0002
参考例 1 1 5で得られた 3 - [2 - (ェチルァミノ） - 2 -ォキソェチル ]-1， 4， -ビピぺ リジン- , 3-ジカルボン酸 3-ェチル -tert-ブチル （1.32 g， 3.10 mmol) を用 いて、 参考例 53と参考例 8と同様の操作を順次行うことにより、 表題化合物 0.57 g (収率 31%) を油状物として得た。 EI (pos) 601 [M+H]+
参考例 1 1 7
- { [2- (力ルバモイルァミノ） - 1 -ベンゾチェン - 3-ィノレ]力ルポ二ル} -3- [2- (ェチ ルァミノ）_2-ォキソェチル ]- 1, 4' -ビピペリジン- 3-カルボン酸ェチル
Figure imgf000181_0001
参考例 1 1 6で得られた 1' - ( {2- [ (tert-ブトキシカルポニル）ァミノ]- 1 -ベン ゾチェン -3 -ィノレ }力ルポ-ル) -3 - [2- (ェチルァミノ） _2 -ォキソェチル] - 1， ' -ビ ピぺリジン- 3-カルボン酸ェチル （0. 32 g， 0. 533 mmol) のトリフルォロ酢酸 . (10 raL) 溶液を室温で 30分間撹拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液で中和した後、 酢酸ェチルで 2回抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 溶媒を 下留去して得られた粗生成物のテトラヒドロフラン （10 raL) 溶液にトリクロロァセチルイソシァネート （0. 13 raL, 1. 07 mraol) を 0°Cで 加え、 室温で 10分間撹拌した。 この溶液に 7規定アンモニアメタノール溶液 (3 raL) を加えて、 室温で 2時間撹拌した。.溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣を塩 基性シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製して （展開溶媒；メタノール： 酢酸ェチル = 0 ： 1から 1 ： 9 ) 、 表題化合物 270 mg (収率 93%) を油状物とし て得た。
EI (pos) 544 [M+H]+
参考例 1 1 8 , 2-ョード -5-フエ-ルチオフェン- 3-カルボン酸
Figure imgf000181_0002
参考例 105で得られた 2 -ョード -5-フエ二ルチオフェン- 3-カルボン酸メチ ル （1.37 g, 3.98 ramol) を用いて、 参考例 45と同様の操作を行うことにより、 表題ィ匕合物 1.01 g (収率 77%) を黄色固体として得た。
¾ NMR (DMS0 - d6) δ 7.33-7.46 (3H， ra), 7.60 (1H, s), 7.64-7.67 (2H, m), 13.01 (1H, br).
EI (pos) 331 [M+H] +
参考例 1 1 9
ェチル 1-ベンゾィル -3- (3-フエニルプロピル）ピぺリジン- 3-カルポキシレート
Figure imgf000182_0001
1 -べンゾィルビペリジン- 3 -力ルボン酸ェチル （5.00 g, 19.1 mmol) と （3 -ブ ロモプロピル） ベンゼン （3.20 mL, 21.0 mmol) を用い、 参考例 1と同様の操作 を行うことにより、 表題化合物 2.94 g (収率 41%) を油状物として得た。
EI(pos) 380 [M+H]+
参考例 1 20
1-ベンゾィル _3_(3-フエニルプロピル）ピぺリジン- 3-カルボン酸
Figure imgf000182_0002
参考例 1 1 9で得られたェチル 1-ベンゾィノレ- 3- (3-フエニルプロピル）ピペリ ジン- 3-カルボキシレート （2.94 g, 7.75 mmol) を用い、 参考例 45と同様の操 作を行うことにより、 表題化合物 2.36 g (収率 87%) を油状物として得た。 この ものは、 これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例 1 21 -ベンゾィノレ- 8， 9-ジヒドロスピロ [ベンゾ [7]アンヌレン- 6， 3， -ピぺリジン] - 5 (7Η) -オン
Figure imgf000183_0001
参考例 1 2 0で得られた 1-ベンゾィル- 3 - (3-フエニルプロピル）ピぺリジン - 3-カルボン酸 （2. 36 g, 6. 72 tnmol) を用い、 参考例 4 6と同様の操作を行うこ とにより、 表題化合物 1. 25 g (収率 56%) を油状物として得た。
EI (pos) 334 [M+H]+
参考例 1 2 2
8, 9-ジヒドロスピロ [ベンゾ [7]アンヌレン- 6, 3， -ピぺリジン] -5 (7H) -ォン
Figure imgf000183_0002
参考例 1 2 1で得られた 1' -ベンゾィル- 8， 9-ジヒドロスピロ [ベンゾ [7]ァン ヌレン- 6， 3，-ピぺリジン]- 5 (7H) -オン （1. 25 g, 3. 75 mmol) 用い、 参考例 4 7と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 674 mg (収率 78%) を油状物とし て得た。 これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例 1 2 3
2-ァミノ- 6- (tert-ブトキシカルポ二ル)- 4, 5, 6， 7-テトラヒドロチェノ [2, 3- c]ピ リジン- 3-カルボン酸
Figure imgf000183_0003
6 - tert-ブチル 3_ェチル 2-ァミノ- 4, 7 -ジヒドロチェノ [2, 3- c]ピリジン- 3， 6 (5H) -ジカルボキシレート （5. 00 g， 15. 3 mmol) のエタノール (80 raL) 溶液 に、 2規定水酸化ナトリウム水溶液 （38. 3 mL， 76. 6 mmol) を加え、 80°Cで 5時 間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣に 0. 5規定塩酸を加えて酸性 (pH=3) と した後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （展開溶媒；酢酸ェチル） で精製して、 ジイソプロピルエーテルで 粉末にすることにより、 表題化合物 3. 59 g (収率 79%) を得た。 このものは、 これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例 1 2 4
2 -ァミノ- 5-ブロモニコチン酸
Figure imgf000184_0001
メチノレ 2-ァミノ- 5-ブロモニコチネート （3. 00 g, 13. 0 mmol) のメタノーノレ (65 raL) 溶液に 2規定水酸化ナトリウム水溶液 （32. 5 raL, 65. 0 mmol) を加え、 80°Cで 3時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣に 1規定塩酸 (65. 0 mL) を 加えて、 生じた沈殿物を水、 アセトン、 ジイソプロピルエーテルで洗浄すること により、 表題化合物 1. 38 g (収率 49%) を得た。 このものは、 これ以上精製す' ることなく次工程に進んだ。
参考例 1 2 5 - tert -プチノレ 3-ァミノイソキノリン -4-カルボキシレート
Figure imgf000184_0002
1- (2-ョードフエエノレ）メタンァミン （2.90 g, 12.4 mmol) 、 tert-プチノレシ ァノアセテート （3.51 g, 24.9 mmol) とジイソプロピルェチノレアミン （4.34 raL， 24.9 mmol) のジメチルスルフィ ド （60 mL) 溶液に臭化銅 （I) (3.57 g, 24.9 mmol) を窒素雰囲気下で加え、 室温で 3時間撹拌後、 10%アンモニア水溶液とジ ェチルエーテルを加え、 16時間撹拌した。 ジェチルエーテルで抽出後、 飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた 残渣をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィー （展開溶媒；へキサン：酢酸ェチノレ =3 ： 1から 1 ： 1) で精製して、 少量のへキサンで粉末にすることにより、 表 題化合物 282 mg (収率 9%) を得た。
¾ MR (DMS0- ) δ 1.69 (9H, s)， 6.50 (2H, s), 7.28 (1H, m), 7.58 (1H， ra)， 7.74 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.56 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.85 (1H， s). . 参考例 126 .
3-ァミノイソキノリン _4-カルボン酸トリフルォロ酢酸塩
Figure imgf000185_0001
参考例 125で得られた tert -ブチル 3 -ァミノイソキノリン- 4-カルボキシレ ート （270 mg, 1.11 mmol) をトリフルォロ酢酸 （5 mL) に溶かし、 3時間後に 減圧下濃縮した。 得られた残渣をジィソプロピルエーテルで粉末にすることによ り、 表題化合物 310 mg (収率 93%) を得た。 このものは、 これ以上精製するこ となく次工程に進んだ。
参考例 127
2-ァミノ- 5 -（tert -プトキシカルボ二ル)- 4-メチルチオフェン -3-カルボン酸
Figure imgf000186_0001
2 - tert-ブチル 4 -ェチル 5 -ァミノ - 3-メチルチオフェン- 2， 4-ジカルボキシレ ート （500 mg, 1. 75 mraol) を用い、 参考例 4 5と同様の操作を行いへキサンで 粉末にすることにより、 表題化合物 354 mg (収率 78%) を得た。 このものは、 こ れ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例 1 2 8
2-ァミノ- 4 -（4 -フルオロフェニル）チォフェン- 3 -力ルボン酸
Figure imgf000186_0002
ェチル 2-アミノ- 4 - (4-フルオロフェニル）チォフェン- 3 -力ルポキシレート (982 mg, 3. 70 ramol) を用い、 参考例 4. 5と同様の操作を行い、 ジイソプロピ ルエーテル：へキサン- 1 ： 1で粉末にすることにより、 表題化合物 354 rag
(収率 26 を得た。 このものは、 これ以上精製することなく次工程に進んだ。 参考例 1 2 9
3- tert-ブチノレ 6 -ェチノレ 2-ァミノ- 4， 5, 6, 7 -テトラヒ ドロ- 1-ベンゾチォフェン - 3, 6-ジカルボキシレート
Figure imgf000186_0003
ェチノレ 4 -ォキソシク口へキサン力ノレボキシレート (25.7 g, 151 mmol) 、 tert-ブチル シァノアセテード （25.7 g, 151 mmol) 、 塩化アンモニゥム （25.7 g， 151 mmol) と酢酸 （25.7 g, 151 mmol) のトルエン （50 raL) 溶液を Dean - Stark装置を用いて加熱還流した。 室温まで冷却後、 減圧下濃縮し、 飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で 3回 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して、 油状物
(42.6 g, 145 mmol) を得た。 この油状物と硫黄 （4.66 g， 145 mmol) のェタノ ール （150 mL) 溶液にジェチルァミン （15 mL, 145 mmol) を加え、 60°Cで 3時 間撹拌した。 室温まで冷却後、 減圧下濃縮し、 飽和炭酸氷素ナトリウム水溶液を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で 3回洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して、 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （展開溶媒；へキサン：クロ口ホルム = 3 ： 7から 0 ： 1) で精製して、 エーテル一へキサンから再結晶することにより、 表題化合物 22.8 g (収率 46%) を得た。
¾ NMR (CDC13) 61.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.54 (9H, s), 1.72-1.85 (1H, ra), 2.14-2.21 (1H, m), 2.57-2.77 (4H, · ra) , 2.87-2.96 (1H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.89 (2H, s).
参考例 1 30
2 -アミノ- 6_ (エトキシカルボ-ル)- 4, 5， 6， 7 -テトラヒドロ 1-ベンゾチォフェン- 3-カルボン酸
Figure imgf000187_0001
参考例 1 29で得られた 3- tert-ブチル 6-ェチル 2-ァミノ- 4, 5, 6, 7-テトラ ヒドロ- 1-ベンゾチォフェン - 3， 6-ジカノレポキシレート （1.50 g, 4.61 mmol) を 用いて参考例 5 7と同様の操作を行い、 へキサン：酢酸ェチル = 3： 1で粉末に することにより、 表題化合物 1. 02 g (収率 82%) を得た。 このものは、 これ以上 精製することなく次工程に進んだ。
参考例 1 3 1
2 -ァミノ- 4， 7 -ジヒドロ- 5H -チエノ [2, 3- c]ピラン- 3-カルボン酸
Figure imgf000188_0001
ェチル 2-ァミノ- 4， 7-ジヒドロ- 5H-チエノ [2， 3- c]ピラン- 3 -力ルポキシレート (2. 00 g, 8. 80 mraol) を用いて参考例 4 5と同様の操作を行い、 酢酸ェチルで 粉末にすることにより、 表題化合物 907 mg (収率 52%) を得た。 このものは、 こ, れ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例 1 3 2
2 -ァミノ- 4， 7 -ジヒドロ- 5H-チエノ [2， 3- c]チォピラン- 3 -力ルボン酸
Figure imgf000188_0002
ェチル 2-アミノ- 4， 7 -ジヒドロ- 5H -チエノ [2， 3 - c]チォピラン- 3-カルボキシレ · ート （3. 00 g， 12. 3 mmol) を用いて参考例 4 5と同様の操作を行い、 酢酸ェチ ルで粉末にすることにより、 表題化合物 2. 23 g (収率 84%) を得た。 このものは、 これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例 1 3 3
2-ァミノ- 7-ォキソ -4， 5, 6, 7 -テトラヒドロ- 1-ベンゾチォフェン - 3-カルボン酸
Figure imgf000188_0003
ェチル 2-ァミノ- 7-ォキソ -4， 5, 6, 7 -テトラヒドロ- 1-ベンゾチォフェン - 3 -力 ルボキシレート （774 mg, 3.23 mmol) を用い、 参考例 45と同様の操作を行い、 ジィソプロピルエーテルで粉末にすることにより、 表題化合物 116 mg (収率 17%) を得た。
XH MR (CDC13) δ 1.99 (2Η, m), 2.37 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.93 (2H， t， J = 6.0 Hz), 8.24 (2H, s)， 12.53 (1H， s).
参考例 134
3 -ァミノ- 5 -フエ二ルチオフェン- 2-カルボン酸
Figure imgf000189_0001
ェチノレ 3 -アミノ- 5-フエ二ルチオフェン- 2 -カルボキシレート （1.00 g, 4.29 raraol) を用いて参考例 45と同様の操作を行い、 ジィソプロピルエーテルで粉末 にすることにより、 表題化合物 745 mg (収率 79%) を得た。 このものは、 これ以 上精製することなく次工程に進んだ。
参考例 135
5 -ァミノ- 2 -フエニル- 1, 3-チアゾール -4 -力ルポン酸
Figure imgf000189_0002
ェチル 5-ァミノ- 2-フエニノレ- 1， 3 -チアゾール -4 -カルボキシレート （480 mg， 1.93 mmol) を用いて参考例 45と同様の操作を行い、 ジィソプロピルエーテル で粉末にすることにより、 表題化合物 338 mg (収率 79%) を得た。
¾ NMR (DMS0-d6) δ 7.35-7. 6 (3Η, ra), 7.50 (2H, s)， 7.73 (2H, m), 12.17 (1H, s). 参考例 136
5- (ァセチルォキシ) -2- {[ (ベンジルォキシ）カルボニル]アミノ }安息香酸
Figure imgf000190_0001
2 - { [ (ベンジルォキシ）カルボ-ル]アミノ }- 5-ヒドロキシ安息香酸 （6.71 g, 23.4 mmol) をピリジン （60 mL) に溶力、し、無水酢酸 （2.65 mL, 28.0 mmol) を 加え、 室温で 16時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣を酢酸ェチ ルに溶かした。 これを 1規定塩酸と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣をジイソプロピルエーテルで粉末 にすることによ.り、 表題化合物 4.04 g (収率 53%) を得た。
¾ NMR (DMS0-d6) 82.27 (3H， s), 5.19 (2H， s)， 7.37-7. 2 (6H, m) , 7.70 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.28 (1H, d, J = 9.3 Hz), 10.71 (1H， s).
参考例 137 _
4_ベンジル 1 - tert -ブチル 4 -ヒドロキシピペリジン- 1， 4 -ジカルボキシレート
Figure imgf000190_0002
メチル 1 -べンジル- 4-ヒドロキシピペリジン- 4-カルボキシレート （6.49 g, 26.0 mmol) と 20%7j酸化パラジウム （2.0 g) にメタノーノレ (200 mL) を加え、 室温で 16時間撹拌した。 水酸化パラジウムをセライトでろ過し、 ろ液を減圧下 15447 濃縮した。 得られた残渣をテトラヒドロフラン （100 mL) に溶かし、 二炭酸ジ- tert-ブチノレ （5.98 mL, 26.0 mmol) を加え、 室温で 3時間撹拌した後、 減圧下 濃縮した。 得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶 媒；酢酸ェチル） とシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェチ ル） で精製して、 1-tertブチル 4-メチル 4 -ヒドロキシピペリジン- 1,4-ジカル ボキシレート 6.75 g (定量的） を得た。 これをメタノール （65 mL) に溶かし、 2規定水酸化ナトリウム水溶液 (15.6 mL) を加え、 1 6時間撹拌した後、 臭化 ベンジル （3.72 mL, 31.2 mmol) を 0°Cで加え、 室温で 1 6時間撹拌した。 溶媒 を減圧下留去し、 得られた残渣を酢酸ェチルに溶かした。 これを炭酸カリウム水 溶液と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去 し、 シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル二 9 ： 1力 ら 2 ： 1) で精製して、 表題化合物 2.81 g (収率 32%) を得た。
¾丽 R (CDC13) 61.46 (9Η, s), 1.57-1.61 (2H， m), 1.92-2.02 (2H， m), 3.04 (1H， br), 3.10—3.18 (2H, m), 3.96 (2H， m)， 5.21 (2H， s), 7.32—7.42 (5H, m).
参考 _例 138
ベンジル 4- .ヒ ドロキシピぺリジン- 4-力ルボキシレート塩酸塩
Figure imgf000191_0001
参考例 1 3 7で得られた 4 -べンジノレ 1 - tert -プチノレ 4 -ヒドロキシピペリジ ン- 1， 4-ジカルボキシレート （2.81 g, 8.38 mmol) に 4規定塩ィヒ水素一酢酸ェチ ル （30 mL) を加え、 1時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 ジイソプロピル エーテルで粉末にすることにより、 表題化合物 2.04 g (収率 90%) を得た。 この ものは、 これ以上精製することなく次工程に進んだ。 参考例 1 3 9
3， 3 -ジメチル- 7- (ピペリジン - 4 -ィル) -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカン- 1 -ォ ン 二トリフルォロ酢酸塩 '
Figure imgf000192_0001
2CF3COOH
参考例 5 2で得られた tert -プチル 4- (3， 3-ジメチル- 1-ォキソ - 2-ォキサ -ァ- ァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィノレ）ピペリジン-卜カルボキシレート （2. 20 g， 6. 0 mmol) にトリフルォロ酢酸 （10 raL) を加え、 室温で 0. 5'時間撹拌した。 反応液 を減圧下濃縮し、 表題化合物 2. 20 g (収率 74%) を白色結晶として得た。 このも のは、 これ以上精製することなく次工程に進んだ。
¾—丽 R (DMSO— d6) δ 1. 42 (3Η, s)， 1. 45 (3H, s) , 1. 83-2. 03 (6H, m)， 2. 18— 2. 34 (3H, m)， 2. 86-3. 05 (5H， m) , 3. 36—3. 50 (5H, m) .
参考例 1 4 0
3， 3 -ジメチル- 1 -ォキソ -2-ォキサ -7_ァザスピロ [4. 5]デカン- 7-カルボン酸 tert—ブチル
Figure imgf000192_0002
ピぺリジン- 1， 3-ジカルボン酸 3-ェチル 1- tert-プチル (32. 4 g, 126 raraol) の THF (150 raL) 溶液に、 1. 0 M
Figure imgf000192_0003
ミドの THF 溶液 (164 mL, 164 mmol) を -78。Cで加え、 同温度で 30分間撹拌した。 この溶液 にイソプチレンォキシド （16. 3 mL， 189 mmol) を- 78°Cで加え、 室温に昇温した 後 3. 5時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルに溶解し、 飽和塩化アンモユウム水溶 液と飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去 し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へキサ ン：酢酸ェチル = 4 ： 1力、ら 1 ： 1 ) で精製して、 表題化合物 24. 76 g (収率 69%) を油状物として得た。 . EI(pos) 306 [M+Na]+
参考例 141
メチル 2- [ (tert-ブトキシカルポエル）ァミノ]- 5 -（ピリジン -3-ィル)チォフエ ン- 3-力ノレボキシレート
Figure imgf000193_0001
5-ブロモ -2- [(tert -ブトキシカルボニル）ァミノ]チォフェン- 3-カルボン酸メ チル （3.50 g, 10.9 mraol) および 3-ピリジンボロン酸 （2.00 g, 16.3 mmol) を 用いて、 参考例 84と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 2.16 g (収率 59%) を黄色固体として得た。
¾ NMR (CDC13) 61.56 (9Η, s), 3.91 (3H, s), 7.28-7.31 (1H, ra), 7.44 (1H, s), 7.79-7.83 (1H, m), 8. 9 (1H， dd, J = 4.9, 1.5 Hz)， 8.84 (1H， d, J = 1.9 Hz), 10.09 (1H, br).
EI (pos) 335 [M+H]+
参考例 142
2 - [(tert -ブトキシカルポニル)アミノ ]-5- (ピリジン- 3 -ィノレ）チォフェン- 3 -カル ボン酸
Figure imgf000193_0002
参考例 141で得られたメチル 2- [ (tert -プトキシ力/レポニル)ァミノ] - 5- (ピ リジン- 3-ィル）チォフェン- 3 -カルボキシレート （2.16 g， 6.46 mmol) を用いて、 参考例 45と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 0.55 g (収率 27%) を黄 色固体として得た。 EI (pos) 321 [M+H]+
参考例 1 4 3
- tert-ブチル 3 -メチル 3 -ヒドロキシ- 1， 4' -ビピペリジン - 1，， 3 -ジカルボキシ レート
Figure imgf000194_0001
1_ベンジル- 3-ヒドロキシピペリジン- 3 -力ルボン酸メチル （4. 00 g, 16. 0 mmol) と 20° /。水酸化パラジウム炭素 （1. 13 g) のエタノール （δθ raL) 懸濁液を 水素雰囲気下で 2時間撹拌した。 ろ過後、 ろ液を減圧下濃縮して、 得られた残渣 と 1- (tert-プトキシカルポ二ル）- 4-ピペリ ドン （3. 04 g, 15. 3 mmol) およぴト. リァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （9. 73 g, 45. 9 ramol) を氷冷下で加え、 室温で 1 日間撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水容液を加え、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。 溶媒を減圧下留去して、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （展開溶媒；メタノール：酢酸ェチル = 0 : 1力 ら 1： 9 ) で精製して、 表題 化合物 2. 73 g (収率 52%) を黄色油状^/として得た。 .
EI (pos) 343 [M+H]+
参考例 1 4 4
tert-ブチル 4- (3-ィソプロピル- 2, 4-ジォキソ- 1-ォキサ -3, 7-ジァザスピロ
[4. 5]デカ -7-ィル）ピぺリジン- 1-カルボキシレート
Figure imgf000194_0002
参考例 1 4 3で得られた -tert-プチル 3 -メチル 3-ヒ ドロキシ- 1， 4，-ビピ ペリジン- 1' , 3-ジカルボキシレート （1. 47 g， 4. 29 ramol) とイソシアン酸イソ プロピル (0.84 mL, 8.59 mmol) を用いて、 参考例 6 9と同様の操作を行うこと により、 表題化合物 1.28 g (収率 75%) を黄色油状物として得た。
EI(pos) 396 [M+H]+
参考例 145
3-ィソプロピル - 7- (ピぺリジン- 4-ィル) -1 -ォキサ - 3, 7 -ジァザスピ口 [4.5]デカ ン- 2,4-ジオン二塩酸塩
Figure imgf000195_0001
参考例 144で得られた tert-ブチル 4-（3-ィソプロピル-2, 4-ジォキソ- 1 -ォ キサ- 3, 7-ジァザスピロ [4.5]デカ- 7-ィル）ピペリジン- 1-カルボキシレート (1.28 g, 3.24 mmol) を用いて、 参考例 53と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 1.19 g (収率 99%) を白色固体として得た。
EI(pos) 296 [M+H]+
参考例 146
-tert -プチル 3 -ェチル 3- (2-ァミノ _2 -ォキソェチル )-1, 4， -ビピペリジン - 1', 3 -ジカルボキシレート
Figure imgf000195_0002
参考例 39で得られた 3- (2-ァミノ -2 -ォキソェチル）ピぺリジン- 1， 3 -ジカル ボン酸 3-ェチル 1- tert -ブチル （2.76 g, 8.78 mmol) を用いて、 参考例 5 2と 伺様の操作を行うことにより、 表題化合物 2.26 g (収率 64%) を油状物として得 た
EI(pos) 398 [M+H]
参考例 147 ェチル 3 -（2-ァミノ- 2 -ォキソェチル )- 1，4' -ビピペリジン- 3-カルボキシレート 二塩酸塩
Figure imgf000196_0001
2HCI
参考例 1 4 6で得られた 1' - tert -プチル 3 -ェチル 3 -（2 -ァミノ- 2 -ォキソェ チル) -1, 4' -ビピペリジン- 1，， 3-ジカルボキシレート （2. 26 g, 5. 69 ramol) を用 いて、 参考例 5 3と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 2. 11 g (収率 99%) を白色固体として得た。
EI (pos) 298 [M+H]+
参考例 1 4 8
ェチル 1，」[ (2 -ァミノ- 1 -べンゾチェン- 3 -ィル）力ルポ二ル]- 3- (2-ァミノ- 2-ォ キソェチノレ 4' -ビピペリジン- 3 -カルボキシレート
Figure imgf000196_0002
参考例 1 4 7で得られたェチル 3- (2-アミノ- 2-ォキソェチノレ)- 1， 4' -ビピペリ ジン- 3-カルボキシレート二塩酸塩 (1. 10 g, 2. 97 mmol) 、 参考例 5 1で得られ た 2-アミノ- 1 -ベンゾチォフェン - 3 -力ルボン酸 （0. 57 g, 2. 97 mmol) 、 1-ヒド ロキシベンゾトリアゾール （603 mg， 4. 46 mmol) およぴ 1 -ェチル -3 - (3， -ジメ チルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 (855 mg, 4. 46 mmol) の DMF (10 mL) 溶液を室温で &時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈した後、 炭酸水素 ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒 を減圧下昝去して、 得られた残渣を塩基性シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (展開溶媒；酢酸ェチル） で精製して、 表題化合物 1. 29 g (収率 92%) を黄色油 状物として得た。
EI (pos) 473 [M+H]+ 参考例 149
ェチル 3- (2 -ァミノ- 2-ォキソェチル )-1' - [(2-{[ (ェチルァミノ）力ルポニル]ァ ミノ }- 1 -べンゾチェン- 3 -ィル）カルボニル] - 1, 4' -ビピぺリジン -3-カルボキシレ ート
Figure imgf000197_0001
参考例 148で得られたェチル Γ - [ (2-ァミノ -1-ベンゾチェン- 3 -ィル）カル ボニル ]-3- (2-ァミノ- 2 -ォキソェチノレ) -1， 4'-ビピペリジン -3-カルポキシレート (1.29 g, 2.73 mmol) のピリジン （15 mL) 溶液に、 イソシアン酸ェチル （0.43 mL, 5.46 mmol) を加えて、 80°Cで 13時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去して得ら れる固体を、 ジェチノレエーテノレで洗浄して、 表題化合物 0.74 g (収率 50%) を白 色固体として得た。
EI(pos) 544 [M+H]+
！
参考例 150
ベンジル 4- (3, 3-ジメチル- 1-ォキソ -2-ォキサ -7-ァザスピロ [ 5]デ力- 7-ィル） ピぺリジン- 1-カルボキシレート
Figure imgf000197_0002
参考例 1 9または参考例 140で得られた 3, 3 -ジメチル- 1 -ォキソ- 2-ォキサ - 7_ァザスピロ [4.5]デカン- 7-カルボン酸 tert-ブチル （13.2 g， 46.7 mmol) を 4 規定塩化水素-酢酸ェチル （200 mL) に溶解し、 室温で 30分間撹拌した。 反応溶 液を減圧下濃縮し、 得られた残渣をジクロロメタン （150 mL) に溶解し、 この溶 液にトリェチルァミン （6.5 mL, 46.7 mmol) 、 N-ベンジルォキシカルボ二ノレ- 4- ピペリ ドン （10.9 g， 46.7 mmol) およぴトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウ ム （29. 7 g, 140 ramol) を氷冷下で加え、 室温で 3日間撹拌した。 反応液に飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水 で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して、 得られた 残渔を塩基性シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へキサン .·酢酸 ェチル = 4 ： 1から 3 ： 2 ) で精製し、 表題化合物 13. 4 g (収率 71%) を黄色油 状物として得た。
EI (pos) 401 [M+H]+
参考例 1 5 1
ベンジル 4- (3, 3 -ジメチル- 1-ォキソ -2-ォキサ - 7 -ァザスピロ [4. 5]デ力- 7-ィル) ピぺリジン- 1-カルボキシレートの光学活性体 （2種）
Figure imgf000198_0001
参考例 1 5 0で得られたベンジル 4 - (3， 3 -ジメチル- 1 -ォキソ -2-ォキサ -7 -ァ ザスピ口 [4. 5]デカ -7-ィル）ピぺリジン-卜力 ^/ボキシレート （ラセミ体、 13 g) を高速液体クロマトグラフィー （カラム； CHIRALPAK AS (50 mmID X 500 mmL)、 温度； 25 °C、 移動層；へキサン：エタノール = 9 : 1、 流速； 60 mL/minから 90 mL/min, 検出波長； 220 nm) を用いて分取して、 表題の 2化合物 [保持時間 小 (5, 91 g) と保持時間大 (6. 01 g) ] を得た。
参考例 1 5 2
3， 3-ジメチル- 7- (ピペリジン- 4-ィル). -2 -ォキサ -7 -ァザスピロ [4. 5]デカン -卜ォ ンニ塩酸塩
Figure imgf000198_0002
2HCI
参考例 1 5 1で得られたベンジル 4- (3， 3 -ジメチル -1-ォキソ -2-ォキサ - 7 -ァ ザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル）ピペリジン- 1-カルボキシレート （保持時間小： 5. 91 g， 14. 8 itimol) と 10%パラジウム炭素 （50%含水品， 1. 58 g) のエタノール （50 raL) 懸濁液を水素雰囲気下、 室温で 1. 5時間撹拌した。 ろ過後、 ろ液を減圧下濃 縮して得られた残渣を 4規定塩化水素一酢酸ェチル （20 raL) に溶解し、 室温で 30分間撹拌した。 析出した固体をろ取し、 ジェチルエーテルで洗浄して、 表題 化合物 4. 80 g (収率95°/。） を白色固体として得た。
EI (pos) 267 [腕] +
参考例 1 5 3
3, 3-ジメチル- 7 - (ピぺリジン- 4-ィノレ) -2-ォキサ -7 -ァザスピ口 [4. 5]デカン- 1-ォ ンニ塩酸塩 .
Figure imgf000199_0001
参考例 1 5 1で得られたベンジノレ 4- (3, 3-ジメチル-卜ォキソ - 2-ォキサ - 7-ァ ザスピ口 [4. 5]デカ -7-ィノレ）ピぺリジン - 1_力ルポキシレート （保持時間大： 6. 01 g, 15. 0 mmol) と 10%パラジウム炭素 （50%含水品， 1. 60 g) のエタノール （50 raL) 懸濁液を水素雰囲気下、 室温で 1. 5時間撹拌し 。 ろ過後、 ろ液を減圧下濃 縮して得られた残渣を 4規定塩化水素了酢酸ェチル （20 raL) に溶解し、 室温で 30分間撹拌した。 析出した固体をろ取し、 ジェチルエーテルで洗浄して、 表題 化合物 4. 72 g (収率 93 を白色固体として得た。
EI (pos) 267 [M+H]+
参考例 1 5 4
tert-ブチル 3 -ェチル -2, 4-ジォキソ- 1， 3， 7-トリァザスピロ [4. 5]デカン- 7-カル. ボキシレート
Figure imgf000199_0002
tert -プチル 2, 4-ジォキソ- 1， 3, 7_トリァザスピロ [4. 5]デカン- 7-カルボキシ レート （6. 75 g， 25. 1 mmol) と炭酸カリウム （6. 9 g, 50. 2 ramol) の DMF (75 mL) ·溶液に、 ョードエタン （3. 4 mL, 42. 2 mmol) を加えて室温で 1時間撹拌し た。 反応液を酢酸ェチルで希釈した後、 炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して、 得られた固 体を酢酸ェチルで洗浄して、 表題化合物 2. 39 g (収率 32%) を白色固体として得 た。
EI (pos) 198 [M - Boc]+
参考例 1 5 5
tert -プチノレ 4- (3-ェチゾレ- 2, 4-ジォキソ- 1, 3， 7-トリァザスピロ [4. 5]デカ- 7 -ィ ル）ピぺリジン- 1-カルボキシレート
Figure imgf000200_0001
参考例 1 5 4で得られた tert-ブチル 3 -ェチル- 2， 4-ジォキソ- 1， 3, 7-トリア ザスピロ [4. 5]デカン- 7-カルポキシレート （2. 39 g, 8. 04 mmol) を用いて、 参 考例 5 2と同様の操作を行うことによ 、 表題化合物 2. 26 g (収率 73%) を油状 物として得た。
EI (pos) 381 [M+H]+
参考例 1 5 6
3 -ェチル -7- (ピぺリ.ジン- 4-ィル) -1, 3， 7-トリァザスピ口 [4. 5]デカン- 2， 4-ジォ ンニ塩酸塩
Figure imgf000200_0002
参考例 1 5 5で得られた tert-プチル 4_ (3-ェチル -2, 4-ジォキソ- 1, 3， 7-トリ ァザスピロ [4. 5]デカ- 7 -ィノレ）ピぺリジン -卜カルボキシレート （2. 26 g, 5. 94 ramol) を用いて、 参考例 53と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 2.09 g (収率 99%) を白色固体として得た。
EI(pos) 281 [M+H]+
参考例 1 57
1， -tert-プチル 3-メチル 3 -ヒドロキシ -1， ' -ビピペリジン - 1' , 3 -ジカルボキシ レートの光学活性体 （2種)
Figure imgf000201_0001
参考例 143で得られた 1' - tert -プチル 3-メチル 3 -ヒドロキシ- 1,4， -ビピ ペリジン- 1'， 3-ジカルボキシレート （ラセミ体、 7.0 g) を高速液体クロマトグ- ラフィー （カラム； CHIMLPAK AD (50 mralD X 500 mmL)、 温度； 30 °C、 移動 層；へキサン：エタノール = 9 : 1、 流速； 80 mL/min, 検出波長； 220 nra) を 用いて分取して、 表題の 2化合物 [保持時間小 (2.93 g) と保持時間大 (2.98 g)] を得た。
参考例 1 58
tert-プチル 4- (3-ェチル -2, 4-ジォキソ- 1-ォキサ -3， 7-ジァザスピ口 [4.5]デ力- 7-ィル）ピぺリジン- 1-力ノレボキシレート
Figure imgf000201_0002
参考例 1 57で得られた 1' - tert -プチル 3-メチル 3 -ヒドロキシ- 1,4' -ビピ ペリジン- 1', 3-ジカルボキシレート （保持時間小： 1.00 g, 2.92 mmol) を用い て、 参考例 69と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 1.11 g (収率 99%) を黄色油状物として得た。
EI(pos) 382 [M+H]+
参考 _例 1 5 9 3-ェチル _7- (ピペリジン- 4-ィノレ) - 1-ォキサ _3, 7-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 2， 4- ジオン二塩酸塩
Figure imgf000202_0001
参考例 1 5 8で得られた tert -ブチノレ 4- (3-ェチル -2, 4-ジォキソ -1-ォキサ - 3， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル）ピペリジン- 1-カノレポキシレート （1. 11 g， 2. 91 ramol) を用いて、 参考例 5 3と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 0, 95 g (収率 80%) を白色固体として得た。
EI (pos) 282 [M+H]+
参考例 1 6 0
tert-プチル 4- (3-ェチル -2， 4-ジォキソ -1-ォキサ -3, 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィノレ）ピぺリジン- 1 -力ルポキシレート
Figure imgf000202_0002
参考例 1 5 7で得られた 1， - tert -ブチル 3-メチル 3 -ヒドロキシ- 1， 4，-ビピ ペリジン- , 3-ジカルボキシレート （保持時間大： 1. 00 g, 2. 92 ramol) を用い て、 参考例 6 9と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 1. 11 g (収率 99%) を黄色油状物として得た。
EI (pos) 382 [M+H]+ - 参考例 1 6 1
3-ェチル -7- (ピペリジン- 4-ィル) -1-ォキサ -3, 7-ジァザスピロ [4. 5]デカン -2, 4- ジオン二塩酸塩
Figure imgf000202_0003
参考例 1 6 0で得られた tert-ブチル 4- (3-ェチル -2， 4 -ジォキソ- 1-ォキサ - 3, 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル）ピペリジン- 1-カルボキシレート （1·· 11 g， 2. 91 mraol) を用いて、 参考例 5 3と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 0. 88 g (収率 85%) を白色固体として得た。
' EI (pos) 282 [M+H]+ 1
参考例 1 6 2
tert-ブチル 4- (2, 4-ジォキソ- 3-プロピル -1-ォキサ -3, 7-ジァザスピロ [4. 5]デ 力- 7-ィノレ）ピぺリジン- 1 -カルボキシレート
Figure imgf000203_0001
参考例 1 4 3で得られた 1' - tert -ブチル 3 -メチル 3-ヒドロキシ- 1, 4，-ビピ ペリジン- 1' , 3 -ジカノレポキシレート （1. 50 g, 4. 38 mmol) とイソシアン酸プロ ピル （0. 82 raL， 8. 77 mmol) を用いて、 参考例 6 9と同様の操作を行うことによ り、 表題化合物 1. 26 g (収率 73%) を黄色油状物として得た。
EI (pos) 396 [M+H]+
参考例 1 6 3 -
7- (ピペリジン- 4-ィル) -3-プロピル- 1-ォキサ -3， 7-ジァザスピロ [4. 5〕デカン- 2, 4-ジオン二塩酸塩
Figure imgf000203_0002
2HCI
参考例 1 6 2で得られた tert-プチル 4- (2, 4-ジォキソ- 3-プロピル- 1-ォキ サ -3， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ _7 -イスレ）ピぺリジン- 1-力/レポキシレート （1. 26 g, 3. 18 mmol) を用いて、 参考例 5 3と同様の操作を行うことにより、 表題化合 物 1. 17 g (収率 99%) を白色固体として得た。 これ以上精製することなく次工程
Figure imgf000203_0003
参考例 164
tert-プチル 2 -メチル -1-ォキソ—2， 7-ジァザスピロ [4.5]デカン- 7-力ルポキシレ 一ト . .
Figure imgf000204_0001
参考例 2で得られた 1_ォキソ - 2, 7-ジァザスピロ [4.5]デカン- 7-カルボン酸 tert-ブチル （1.53 g， 6.04 mmol) とヨウ化メチル （0.75 mL, 12.1 mmol) を用 いて、 参考例 3と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 1.61 g (収率 99%) を黄色油状物として得た。
EI(pos) 291 [M+Na]+ - 参考例 1 65·
tert -プチル 4- (2-メチル -1-ォキソ -2， 7-ジァザスピロ [4.5]デカ- 7-ィル）ピペリ ジン- 1-カノレポキシ.レート
Figure imgf000204_0002
参考例 1 64で得られた tert -プチル 2 -メチル- 1-ォキソ- 2， 7 -ジァザスピロ.
[4.5]デカン- 7 -カルボキシレート （1.61 g, 6.02 mmol) を用いて、 参考例 52 と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 1.63 g (収率 76%) を黄色油状物と して得た。
EI(pos) 352 [M+H] +
参考例 166
2-メチル- 7 - (ピぺリジン- 4-ィル) -2， 7-ジァザスピ口 [4.5]デカン -1 -オン二塩酸 塩
Figure imgf000205_0001
2HCI
参考例 1 6 5で得られた tert -プチル 4 - (2- チル- 1 -ォキソ -2, 7 -ジァザスピ 口 [4. 5]デカ- 7 -ィノレ）ピぺリジン- 1 -カルボキシレート （1. 63 g, 4. 64 mmol) を 用いて、 参考例 5 3と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 1. 43 g (収率 95%) を白色固体として得た。
EI (pos) 252 [M+H]+
参考例 1 6 7
tert-ブチル 4- (3- tert -プチル- 2, 4-ジォキソ- 1-ォキサ - 3， 7-ジァザスピロ [4. 5] デカ- 7-ィノレ）ピぺリジン- 1-カ^/ボキシレート
Figure imgf000205_0002
参考例 1 5 7で得られた 1' -tert-ブチル 3-メチル 3-ヒドロキシ- 1， 4' -ビピ ぺリジン - 1'， 3-ジカルポキシレート （保持時間大： 0. 97 g， 2. 84 mmol) とイソ シアン酸 tert-プチル （0. 65 raL, 5. 67 mmol) を用いて、 参考例 6 9と同様の操 作を行うことにより、 表題化合物 1. 05. g (収率 90%) を黄色油状物として得た。 EI (pos) 410 [M+H]+
参考例 1 6 8
tert-プチル 1-ォキソ -2-プロピル- 2, 7-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 7-カルボキシ レート
Figure imgf000205_0003
参考例 2で得られた 1-ォキソ - 2， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 7-カルボン酸 tert -ブチル (1. 59 g, 6. 28 mmol) とョゥ化プロピル （1. 25 mL, 12. 5 mmol) を 用いて、 参考例 3と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 1. 86 g (収率 99%) を黄色油状物として得た。
EI (pos) 319 [M+Na]+
参考例 1 6 9
tert-ブチル 4- (1-ォキソ -2-プロピル- 2， 7 -ジァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル）ピ リジン- 1-力ノレボキシレート
Figure imgf000206_0001
参考例 1 6 8で得られた tert -プチル 1 -ォキソ -2-プロピル- ¾ 7-ジァザスピ 口 [4. 5]デカン -7 -カルボキシレート （1. 86 g, 6. 27 mmol) を用いて、 参考例 5 - 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 1. 90 g (収率 79%) を黄色油状物 として得た。
EI (pos) 380 [M+H]+
参考例 1 7 0
tert -ブチル 3 -シァノ -3- (プロピオ-ルアミノ）ピぺリジン- 1-カルボキシレート
Figure imgf000206_0002
3-ォキソピペリジン- 1-カルボン酸 tert ブチル （11. 5 g, 57. 7 mmol) と塩化 アンモニゥム （10. 7 g, 200 mmol) のイソプロピルアルコール- 25%アンモニア水
(50 mL-126 mL) 混合溶液中に、 シアン化カリゥム （I3. 1 g, 200 謹 ol) を加え、 3日間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで 3回抽出した後、 有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して、 tert-プチル 3-ァミノ- 3-シァノ ピぺリジン- 1 -カルボキシレートを粗生成物として 12. 95 g得た。 この粗生成物
(5. 00 g， 22. 2 mmol) とトリェチルァミン （4. 7 mL, 33. 3 mmol) のテトラヒド 口フラン （100 mL) 溶液に塩ィ匕プロピオニル （2. 5 mL， 28. 9 瞧 ol) を加えて、 室温で 30分間撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えた後、 酢酸ェチルで 2回抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減 圧下留去して得られる残渣をカラムクロマトグラフィ一で精製して （展開溶媒； へキサン：酢酸ェチル =7 ： 1 3から 0 ： 1)' 、 表題化合物 6.24 g (収率 99%) を油状物として得た。
EI(pos) 226 [M-tBu]+
参考例 1 7 1
tert-ブチル 3 -シァノ -3- (プロピオュルァミノ）- 1， ' -ビピペリジン- 1， -カルボ キシレート
Figure imgf000207_0001
参考例 1 70で得られた tert-ブチル 3 -シァノ -3- (プロピオニノレアミノ）ピぺ リジン- 1 -カルボキシレ ト （6.24 g， 22.1 mmol) を用いて、 参考例 52と同様 の操作を行うことにより、 表題化合物 6.45 g (収率 80%) を油状物として得た。 EI(pos) 365 [M+H]+
参考例 172 .
tert-ブチル 4- (2-ェチル -4-ォキソ -1, 3, 7-トリァザスピロ [4.5]デカ- 1-ェン- 7 - ィル）ピぺリジン- 1-カルポキシレート
Figure imgf000207_0002
参考例 1 7 1で得られた tert -プチル '3-シァノ -3 -（プロピオニルァミノ） - 1,4'-ビピペリジン -1，-カルポキシレート （6.45 g, 17.7 mmol) を用いて、 参考 例 80と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 3.25 g (収率 50%) を油状物 として得た。
EI (pos) 365 [M+H]+ 6 315447 参考例 1 7 3
tert-ブチル 4- (2, 3-ジェチル- 4-ォキソ -1， 3, 7-トリァザスピロ [4. 5]デカ _1 -ェ ン- 7-ィ/レ）ピペリジン -1-カルポキシレート
Figure imgf000208_0001
参考例 1 7 2で得られた tert-ブチノレ 4- (2 -ェチル -4-ォキソ -1, 3， 7 -トリァザ スピロ [4. 5]デカ- 1-ェン- 7-ィノレ）ピペリジン- 1 -カ^"ポキシレート （1. 22 g，
3. 35 mmol) とョードエタン （0. 41 mL, 5. 03 mmol) を用いて、 参考例 1 0 0と 同様の操作を行うことにより、 表題化合物 0 93 g (収率 70%) を油状物として得 た。 . .
EI (pos) 393 [M+H] +
参考例 1 7 4 '
tert -プチル 3-シァノ- 3- (ィソプチリルァミノ）ピぺリジン- 1 -カルボキシレート
Figure imgf000208_0002
3-ォキソピペリジン- 1-カルボン酸 tert -ブチル ·（11. 5 g, 57. 7 mmol) と塩化 アンモ-ゥム. (10. 7 g, 200 mmol) のイソプロピルアルコ ノレ- 25%アンモニア水 (50 raL-126 mL) 混合溶液中に、 シアン化カリゥム （13. 1 g, 200 raraol) を加え、 3日間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで 3回抽出した後、 有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して、 tert -ブチル 3 -ァミノ- 3 -シァノ . ピぺリジン- 1-カルボキシレートを粗生成物として 95 g得た。 この粗生成物 (7. 95 g, 35. 3 mmol) とトリェチルァミン （7. 4 mL, 52. 9 raraol) のテトラヒド 口フラン （100 mL) 溶液に塩化イソプチリル （4. 9 triL, 45. 9 mmol) を加えて、 室温で 30分間撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、 酢酸ェチルで 2回抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減 圧下留去して得られる固体を酢酸ェチ^で洗浄して、 表題化合物 8. 73 g (収率 83%) を油状物として得た。
EI (pos) 196 [M - Boc] +
参考例 1 7 5
tert -プチル 3-シァノ -3- (ィソブチリルァミノ）- 1, 4' -ビピペリジン -1' -カルボ キシレート
Figure imgf000209_0001
参考例 1 7 4で得られた tert -ブチル 3-シァノ -3 -（ィソプチリルァミノ）ピぺ リジン- 1-カルボキシレート （8. 73 g, 29. 6 ramol) を用いて、 参考例 5 2と同様 の操作を行うことにより、 表題化合物 7. 15 g (収率 64%) を油状物として得た。 EI (pos) 379 [M+H]+
参考例 1 7 6
tert-プチノレ 4- (2-ィソプロピル- 4-ォキソ -1， 3, 7-トリアザスピロ [4. 5]デカ- 1 - ェン- 7-ィノレ）ピぺリジン- 1 -力ノレボキシレート
Figure imgf000209_0002
参考例 1 7 5で得られた tert -プチル 3-シァノ -3- (ィソプチリルァミノ）- 1, 4，-ビピペリジン- 1' -カルポキシレ ト （7. 15 g， 18. 9 mmol) を用いて、 参考 例 8 0と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 3. 95 g (収率 55%) を油状物 として得た。 '
EI (pos) 379 [M+H]+
参考例' 1 7 7
tert-プチル 4 -（3-ェチノレ- 2 -ィソプロピル- 4-ォキソ -1， 3， 7-トリァザスピロ [4. 5]デカ- 1 -ェン- 7-ィノレ）ピペリジン - 1-カルボキシレート
Figure imgf000210_0001
参考例 1 7 6で得られた tert -プチノレ 4- (2 -ィソプロピル- 4-ォキソ -1, 3， 7 -ト リァザスピロ [4. 5]デカ- 1-ェン- 7-ィノレ）ピぺリジン- 1-カルボキシレート （L 50 g, 3. 96 mmol) とョードエタン （0. 48 mL, 5. 94 mmol) を用いて、 参考例 1 0 0 と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 0. 48 g (収率 30%) を油状物として 得た。
EI (pos) 407 [M+H]+
参考例 1 7 8
tert-ブチル 2-イソプロピル- 1-ォキソ -2, 7 -ジァザスピロ [4. 5]デカン- 7 -力ルポ キシレート
Figure imgf000210_0002
参考例 2で得られた 1_ォキソ - 2, 7-ジァザスピ口 [4. 5]デカン- 7 -カルボン酸 tert-ブチル （1. 21 g, 4. 78 mmol) と 2„-ョードプロパン （0. 96 mL, 9. 56 mraol) を用いて、 参考例 3と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 0. 91 g (収率 64%) を黄色油状物として得た。 .
EI (pos) 241 [M-tBu]+
参考例 1 7 9
tert-ブチル 4 -（2-ィソプロピル-卜ォキソ -2, 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル) ピぺリジン- 1-カルボキシレート '
Figure imgf000210_0003
参考例 178で得られた tert-ブチル .2-ィソプロピル _1 -ォキソ -2, 7-ジァザ スピロ [4.5]デカン- 7-カルボキシレート （0.91 g, 3.08 ramol) を用いて、 参考 例 52と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 0.69 g (収率 59%) を黄色油 状物として得た。
EI(pos) 380 [M+H]+
ί
参考例 180
- tert-ブチル 3 -ェチル 3- [2- (ベンジルォキシ）_2-ォキソェチル ]-1， 4'-ビピ ペリジン- 1'， 3-ジカノレボキシレート
Figure imgf000211_0001
参考例 31で得られた 3 - [2 - (ベンジルォキシ) - 2-ォキソェチル]ピぺリジン- 1， 3 -ジカルポン酸 3-ェチル 1- tert-ブチル （16.4 g， 40.4 mraol) に 4規定塩化水 . 素一酢酸ェチル （200 raL) を加え、 1時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 得ら れた残渣にトルエン （50 mL) を加え、 減圧下濃 Ifする操作を 3回行った。 得ら れた残渣をテトラヒドロフラン （200 raL)'に溶かし、 酢酸 (20 mL) およびトリ ェチルァミン （8.44 mL, 60.7 mmol) を加え、 氷 '冷下に tert-プチル 4-ォキソ ピぺリジン- 1-カルボキシレート . (8.86 g, 44.5 mmol) とトリァセトキシ水素匕 ホウ素ナトリウム （12.9. g, 60.7 mraol) を順次加え、 室温で 16時間撹抻した。 溶媒を減圧下留去し、 酢酸ェチルで希釈後、 炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた ¾渣を シリカゲル力ラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へキサン：齚酸ェチル = 9 ： 1から 1 ： 1) で精製して、 表題化合物' 13.8 g (収率 70%) を油状物として得た。 ¾ NMR (CDC13) 61.17 (3Η, t, J = 6.9 Hz), 1.29— 1.39 (2H， m), 1.45 (9H, s), 1.52-1.66 (5H， m), 1.82—1.87 (1H， m), 2.32-2.44 (2H， m)， 2.53-2.95 (7 H, m)， 4.03-4.15 (4H, m), 5.05 (2H， m), 7.31 (5H, m).
参考例 181 [ - (tert-プトキシカルボ-ノレ)- 3 -(ェトキシカルボ
3 -ィル]酢酸
Figure imgf000212_0001
参考例 1 80で得られた - tert-ブチル 3-ェチル 3 - [2- (ベンジルォキシ) - 2 -ォキソェチル ]-1, 4' -ビピペリジ - 1' , 3-ジカルボキシレート （13.8 g, 28.2 mmol) を用いて、 参考例 32と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 11.3 g (定量的） を油状物として得た。 これ以上精製することなく次工程に進んだ。 参考例 1 82
1 tert -ブチル 3-ェチル 3- [2 -(ェチルァミノ）- 2了ォキソェチノレ]- 1,4，-ビピぺ リジン- 1' , 3-ジカノレポキシレート
Figure imgf000212_0002
参考例 1 8 1で得られた [ - (tert-ブトキシカルボ二ル)- 3- (エトキシカルポ 二ル)- 1,4，-ビピペリジン- 3-ィル]酔酸 2.00 g, 5.02 mmol) 、 2.0 Mェチルァ , ミン THF溶液 (3.0 mL, 6.02 mmol) と 1-ヒドロギシベンゾトリアゾール （814 mg, 6.02 mmol) の DMF (12 mL) 溶液に、 1_[3 -（ジメチルァミノ）プロピル]- 3 -ェ チルカルポジイミド塩酸塩 （1.15 g， 6.02 mmol) を室温で加え、 室温で 2日間 撹拌した。 反応液を酢酸ェチルに溶解し、 炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗 浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣をシ' リカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェチル：メタノール = 1 ： 0力 ら 7 ： 1) で精製して、 表題化合物 1.71 g (収率 80%) を油状物として得た。 EI(pos) 426 [M+H]+
参考 ί¾1 83 tert-ブチル 4- (2-ェチル -1， 3-ジォキソ- 2, 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル）ピ ペリジン- 1-カルポキシレート
Figure imgf000213_0001
参考例 1 8 2で得られた - tert -プチル 3-ェチル 3- [2- (ェチルァミノ）- 2- ォキソェチノレ] - 1, 4' -ビピペリジン- 1'， 3-ジカノレボキシレート （1. 71 g， 4. 02 mm ol) の DMF溶液 (10 raL) に水素ィヒナトリウム （油状 60%, 161 rag, 4. 02 ramol) を加えて、 室温で 20分間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈した後、 飽和食 塩水で 3回洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して、 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へキサン：酢 酸ェチル = 3 ： 1から 0 ： 1 ) で精製して、 表題化合物 1. 15 · g (収率 75%) を油 状物として得た。
EI (TDOS) 380 [M+H] +
参考例 1 8 4
2-ェチル- 7- (ピぺリジン- 4-ィル) -2, 7-ジァザスピロ L4. 5]デカン- 1, 3 -ジオン二 塩酸塩 ,
Figure imgf000213_0002
参考例 1 8 3で得られた tert-ブチル 4- (2-ェチル -1， 3-ジォキソ- 2， 7-ジァザ スピロ [4. 5]デカ- 7-ィル）ピペリジン- 1 -カルボキシレート （1. 14 g, 3. 00 ramo 1) を用い、 参考例 5 3と同様の操作を行い、 ジイソプロピルエーテルで粉末に することにより、 表題化合物 973 rag (収率 92%) を得た。 これ以上精製すること なく次工程に進んだ。
参考例 1 8 5 - tert-ブチル 3-ェチル 3-[2- (イソプロピルァミノ）- 2-ォキソェチル ]-1,4' - ビピペリジン - 1'， 3 -ジカノレボキシレート
Figure imgf000214_0001
参考例 1 8 1で得られた [ - (tert-ブトキシカルボ二ル)- 3- (エトキシカルボ ニル) - 1, 4， -ビピペリジン -3-ィル]酢酸 （3.00 g, 7.53 mmol) とイソプロピルァ ミン （0.769 raL, 9.03 mmol) を用い、 参考例 1 8 2と同様の操作を行い、 表題 化合物 3.42 g (定量的） を油状物として得た。
EI(pos) 440 [M+H]+
参考例 186 - tert-ブチル 4- (2-ィソプロピノレ- 1， 3 -ジォキソ- 2， 7-ジァザスピロ [4.5]デカ- 7 - ィノレ）ピペリジン- 1 -力ルポキシレート
Figure imgf000214_0002
参考例 185で得られた 1， -tert -プチル 3 -ェチル 3- [2- (ィソプロピルァミ ノ） - 2-ォキソェチル ]-1，4> -ビピペリジン - ， 3-ジカルボキシレート （3.31 g， 7. 53 mmol) を用い、 参考例 1 83と同様の操作を行い、 表題化合物 2.05 g (定量 的） を油状物として得た。
EI(pos) 394 [M+H]+
参考例 1 87
2-イソプロピル- 7 - (ピぺリジン- 4 -ィル) -2, 7 -ジァザスピロ [4.5]デカン - 1, 3 -ジ オン二塩酸塩
Figure imgf000214_0003
参考例 1 8 6で得られた tert-プチル 4- (2-ィソプロピル- 1, 3 -ジォキソ- 2, 7- ジァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィノレ）ピぺリジン- 1 -カルボキシレート （2. 05 g， 5. 21 mraol) を用い、 参考例 5 3と同様の操作を行い、 ジイソプロピルエーテルで粉 末にすることにより、 表題化合物 1. 91 g (定量的） を得た。 これ以上精製する ことなく次工程に進んだ。
参考例 1 8 8
tert-ブチノレ 4 - (2-メトキシ -1， 3 -ジォキソ- 2, 7-ジァザスピロ [4. 5]デ力- 7-ィノレ） ピぺリジン- 1-カルボキシレート
Figure imgf000215_0001
参考例 8 1で得られた [1，- (tert -ブトキシカルポ二ル) - 3 (ェトキシカルポ 二ル)— 1， 4，—ビピペリジン _3 -ィル]酢酸 （2. 00 g， 5. 02 ramol) と（アミノォキシ） メタン塩酸塩 (503 mg, 6. 02 ramol) を用い、 参考例 1 8 2と同様の操作を行つ たところ、 閉環反応まで進行し、 表題化合物 1. 71 （収率 90%) を油状物として 得た。
EI (pos) 382 [Μ+Η]+ ,
参考例 1 8 9
2 -メ トキシ- 7- (ピペリジン- 4 -ィノレ) - 2, 7-ジァザスピロ [4. 5]デカン -1, 3-ジオン 二塩酸塩
Figure imgf000215_0002
参考例 1 8 8で得られた tert-ブチル 4- (2 -メトキシ- 1, 3 -ジォキソ- 2, 7-ジァ ザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィノレ）ピペリジン- 1-力ルポキシレート （1. 71 g, 4. 48 mmo 1) を用い、 参考例 5 3と同様の操作を行レ、、 ジイソプロピルエーテルで粉末に することにより、 表題化合物 1. 34 g (収率 84%) を得た。 これ以上精製すること なく次工程に進んだ。
参考例 1 9 0
- tert-ブチル 3-ェチル 3-[2 -（シク口プロピルァミノ） - 2 -ォキソェチル ] -1, 4 ，-ビピぺリジン- 1'， 3-ジカルポキシレート
Figure imgf000216_0001
参考例 1 8 1で得られた [1， - (tert-ブトキシカルポニル) -3 -(ェトキシカルボ 二ノレ） -1, 4， -ビピぺリジン _3 -ィル]酢酸 （1. 00 g， 2. 51 mmol) とシクロプロピル ァミン （0. 209 mL, 3. 01 mmol) を用い、 参考例 1 8 2と同様の操作を行い、 表- 題化合物 1. 10 g (定量的） を油状物として得た , 。 これ以上精製することなく次 工程に進んだ。
参考例 1 9 1
tert -プチル 4 -（2-シク口プロピル - 1， 3-ジォキソ 2， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィノレ）ピぺリジン- 1 -カルボキシレート
Figure imgf000216_0002
参考例 1 9 0で得られた 1， -tert-ブチル 3-ェチル 3- [2 -（シクロプロピルァ ミノ）- 2-ォキソェチル ]-1, 4' -.ビピペリジン - 1'， 3-ジカルボキシレート （1. 10 g:
2. 51 mmol) を用い、 参考例 1 8 3と同様の操作を行い、 表題化合物 432 mg
(収率 44%) を油状物として得た。 '
EI (pos) 392 [M+H] +
参考例 1 9 2
2 -シクロプロピル- 7 -（ピペリジン- 4 -ィノレ) - 2， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカン - 1， 3 - ンオン二塩酸 ¾
Figure imgf000217_0001
参考例 1 9 1で得られた tert -プチル 4- (2-シクロプロピル- 1, 3-ジォキソ- 2， 7-ジァザスピ口 [4. 5]デカ- 7-ィノレ）ピぺリジン- 1 -カルボキシレート （432 mg, 1. 10 ramol) を用い、 参考例 5 3と同様の操作を行い、 ジイソプロピルエーテルで 粉末にすることにより、 表題化合物 381 rag (収率 95%) を得た。 これ以上精製す ることなく次工程に進んだ。
参考例 1 9 3
1， - tert -プチル 3-ェチル 3 - [2- (シクロブチルァミノ） - 2-ォキソェチル ] -1, 4， - ビピぺリジン- , 3-ジカルボキシレート '
Figure imgf000217_0002
参考例 1 8 1で得られた [ - (tert-ブトキシカノレポニル) -3- (ェトキシカルポ ニル) _1， 4， -ビピぺリジン- 3 -ィル]酢酸 （1. 00 g, 2. 51 瞧 ol) とシクロプチルァ ミン （0. 257 mL, 3. 01 mmol) を用い、 参考例 1 8 2と同様の操作を行い、 表題 化合物 1. 13 g (定量的） を油状物として得た。 これ以上精製することなく次ェ 程に進んだ。 .
参考例 1 9 4
tert-ブチル 4_ (2-シクロプチル- 1, 3-ジォキソ- 2, 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ- 7 - ィノレ）ピぺリジン- 1-カルボキシレート
Figure imgf000217_0003
参考例 1 9 3で得られた 1 tert-ブチル 3-ェチル 3- [2- (シクロブチルアミ ノ）- 2-ォキソェチル ]- 1, 4，-ビピペリジン- 1'， 3-ジカルポキシレート （1. 13 g, 2, 51 幽 ol) を用い、 参考例 1 8 3と同様の操作を行い、 表題化合物 454 mg (収率 45%) を油状物として得た。
EI (pos) 406 [M+H]+
参考例 1 9 5
2-シクロブチル- 7 -（ピペリジン- 4-ィル ) -2, 7-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 1, 3-ジ オン二塩酸塩
Figure imgf000218_0001
参考例 1 9 4で得られた tert -ブチル 4 -（2-シク口ブチル -1, 3 -ジォキソ- 2, 7 - ジァザスピロ [4. 5]デカ -7-ィル）ピぺリジン- 1 -カルボキシレート （454 mg, 1. 12 raraol) を用い、 参考例 5 3と同様の操作を行い、 ジイソプロピルエーテルで粉 末にすることにより、 表題化合物 395 mg (収率 93%) を得た。 これ以上精製する ことなく次工程に進んだ。
参考例 1 9 6 ,
1，- tert -プチル 3-ェチル 3 - [2 -（メチルァミノ）-2_ォキソェチル ]- 1, 4， -ビピぺ リジン- 1' , 3-ジカノレポキシレート -
Figure imgf000218_0002
参考例 1 8 1で得られた [1， - (tert-プトキシカルボ二ル) - 3- (ェトキシカルボ 二ル)- 1, 4' -ビピぺ ジン- 3 -ィル]酢酸 （1. 27 g， 3. 19 mmol) と 2. 0 Mメチルァ ミン THF溶液 （1. 91 mL, 3. 82 mmol) を用い、 参考例 1 8 2と同様の操作を行い、 表題化合物 991 g (収率 76%) を油状物として得た。 これ以上精製することなく 次工程に進んだ。
参考例 1 9 7 tert-ブチル 4- (2-メチル -1, 3-ジォキソ- 2， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル）ピ ペリジン- 1 -カ^^ボキシレート
Figure imgf000219_0001
参考例 1 9 6で得られた 1' -tert-プチル 3 -ェチル 3-[2- (メチルァミノ）-2- ォキソェチル ] - 1, 4' -ビピペリジン- 1' , 3-ジカルボキシレート （991 mg， 2. 41 mm ol) を用い、 参考例 1 8 3と同様の操作を行い、 表題ィヒ合物 318 mg (収率 36%) を固体として得た。
EI (pos) 366 [M+H]+
参考例 1 9 8 - 2 -メチノレ- 7- (ピぺリジン -4-ィル) -2, 7 -ジァザスピ口 [4. 5]デカン- 1， 3-ジオン二
Figure imgf000219_0002
参考例 1 9 7で得られた tert -プチル 4- (2-メチル -1， 3 -ジォキソ- 2， 7-ジァザ スピロ [4. 5]デカ- 7-ィノレ）ピぺリジン- 1-カルポキシレート （318 mg, 0. 870 mmo 1) を用い、 参考例 5 3と同様の操作を行い、 ジイソプロピルエーテルで粉末に することにより、 表題化合物 286 mg (収率 97%) を得た。 これ以上精製すること なく次工程に進んだ。
参考例 1 9 9
ヱチル 3- (2-ァミノ- 2_ォキソェチル ) - - [ (2 - { [ (ィソプロピルァミノ）カルボ二 ル]アミノ } -1-ベンゾチェン- 3-ィル）カルボニル] -1, 4' -ビピぺリジン- 3-力ルポ キシレート
Figure imgf000220_0001
参考例 1 4 8で得られたェチル 1に [ (2-ァミノ- 1-ベンゾチエン -3-ィル）カル ポニル] - 3- (2 -ァミノ -2 -ォキソェチル) - 1, 4' -ビピペリジン- 3_カルポキシレート
(230 mg， 0. 487 ramol) とイソチアン酸イソプロピル (0. 143 mL, 1. 6 mmol) を用い、 実施例 1 6 6と同様の操作を行い、 ジィソプロピルエーテルで粉末にす ることにより、 表題化合物 167 rag (収率 62%) を得た。
EI (pos) 558 [Μ+Η]+
参考例 2 0 0 - ベンジル 3 -ェチル 3- [ (メ トキシカルボ-ノレ）チォ]ピぺリジン- 1， 3-ジカルボ キシレート
'。丫 Ν 丫0、
ό ο 0
1 -べンジル 3-ェチル ビペリジン- 1， 3-ジカルポキシレート （6. 00 g, 20. 6 mm , ol) の THF (100 raL) 溶液に、 1. 0 Mリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの THF溶液 (22..7 mL, 22. 7 ramol) を- 78°Cで加え、 同温度で 30分間撹拌した。 こ の溶液に（クロ口チォ）（メトキシ）ォキソメタン （2. 79 raL, 30. 9 ramol) の THF
(10 mL) 溶液を- 78°Cで 10分かけて滴下し、 室温に昇温した後 30分間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルに溶解し、 水、 1規定塩酸および飽和食塩水で洗浄後、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へキサン：齚酸ェチル = 1 ： 0力 >ら 3 ： 1 ) で精製して、 表題化合物 3. 09 g (収率 39%) を油状物として得た。
EI (pos) 382 [M+H]+
参考例 2 0 1 1-ベンジル 3 -ェチノレ 3 -メノレカプトピペリジン- 1,-3 -ジカルポキシレート
Figure imgf000221_0001
参考例 200で得られた 1 -べンジル 3 -ェチル 3- [(メ トキシカルボ^ル）チ ォ]ピぺリジン- 1,3-ジカルボキシレート （2.99 g, 7.84 mmol) のエタノール (4 0 mL) 溶液に、 ナトリゥムエトキシド （533 mg, 11.8 mmol) を加え、 室温で 1 時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣に酢酸ェチルを加え、 1規定 塩酸、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留 去し、 表題化合物 2.54 g (定量的） を油状物として得た。
EI(pos) 324 [M+H]+ - 参考例 202
ベンジル 3-ェチル -2， 4-ジォキソ- 1-チア- 3， 7-ジァザスピロ [4.5]デカン- 7-カル ポキシレート
Figure imgf000221_0002
参考例 20 1で得られた 1-ベンジル 3-ェチノレ 3-メルカプトピペリジン - 1， 3 - ジカルポキシレート （2.54 g, 7.84 mmol) とィソチアン酸ェチル （1.24 mL, 15.7 mmol) の THF (30 mL) 溶液に 60%水素化ナトリゥム （157 mg, 3.92 mmol) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を齚酸ェチルで希釈し、 飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して得られる残渣をカ ラムクロマトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 9から 1 ： 3) で精製して、 表題化合物 2.07 g (収率 76%) を油状物として得た。
¾ MR (CDC13) δ 1.19 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 1.60 (1H， m), 1.87—1.91 (1H, m), 2.01-2.07 (1H， ra), 2.27—2.37 (1H， m), 2.90 (1H, ra), 3.45 (1H, m), 3.64 (2H， q, J = 7.2 Hz), 4.25 (2H, m), 5.14 (2H， s), 7.34 (5H, m). EI (pos) 349 [M+H]+
参考例 2 0 3
3 -ェチル -1-チア- 3， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 2， 4-ジオン
Figure imgf000222_0001
参考例 2 0 2で得られたベンジル 3 -ェチノレ- 2, 4-ジォキソ- 1-チア- 3, 7-ジァザ スピロ [4. 5]デカン- 7 -力ルポキシレート （2. 07 g, 5. 94 mmol) と 10%パラジゥ ム炭素 （50%含水品， 2. 0 g) の THF (30 mL) 懸濁液を水素雰囲気下で 1日間撹 拌した。 ろ過後、 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣をカラムクロマトグラフィ 一 (展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 3力 ら 1 ： 0 ) で精製して、 表題ィ匕 合物 180 mg (収,率 14%) を油状物として得た。 これ以上精製することなく次工程 に進んだ。
参考例 2 0 4
tert -プチノレ 4- (3-ェチル -2, 4-ジォキソ- 1-チア-;?， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ- 7- ィノレ）ピぺリジン-卜力ルポキシレート
Figure imgf000222_0002
参考例 2 0 3で得られた 3-ェチル- 1-チア - 3， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 2， 4-ジオン .（179 rag, 0. 835 mmol) と 4-ォキソピぺリジン- 1-カルボン酸 tert-ブ チル （183 mg, 0. 919 mmol) を用い、 参考例 4 8と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 279 rag (収率 84%) を油状物として得た。
EI (pos) 398 [M+H]+
参考例 2 0 5
3-ェチル- 7- (ピペリジン- 4-ィル) - 1 -チア -3， 7 -ジァザスピロ [4. 5]デカン- 2, 4-ジ オン二塩酸塩
Figure imgf000223_0001
参考例 2 0 4で得られた tert-ブチル 4 - (3-ェチノレ- 2， 4-ジォキソ- 1 -チア - 3, 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ -7-ィル）ピぺリジン- 1-カルボキシレート （278 rag, 0. 699 mmol) を用い、 参考例 5 3と同様の操作を行い、 ジイソプロピルエーテル で粉末にすることにより、 表題化合物 244 mg (収率 94%) を得た。 これ以上精製 することなく次工程に進んだ。
参考例 2 0 6
2 -ク口口 _6- (4-ヒドロキシピペリジン- 1 -ィノレ）ィソニコチン酸
Figure imgf000223_0002
2， 6-ジクロロイソニコチン酸 (2. 24 g, 11. 7 mmol) 、 ピぺリジン - 4-オール
(3. 54 g, 35. 0 mmol) と炭酸セシウム （7. 60 g, 23. 3 mmol) に DMF (45 mL) を 加え、 1 2 0 °Cで 3日間加熱撹拌した。.反応終了後、 酢酸ェチルで希釈し、 1規 定塩酸と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留 去し、 酢酸ェチルで粉末にすることにより、 表題化合物 1. 70 g (収率 57%) を得 た。 これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例 2 0 7
ェチル 3-（2 -ァミノ- 2 -ォキソェチル )- 1， - [ (2 - { [ (プロピルァミノ）カルボュル] アミノ} - 1 -べンゾチェン- 3-ィノレ）カルボ二ル]- 1, 4' -ビピペリジン- 3 -カルボキシ レート
Figure imgf000224_0001
参考例 1 4 8で得られたェチル -[ (2-ァミノ- 1-ベンゾチ ン-3 -イブレ）カル ボニル ]-3- (2-ァミノ -2-ォキソェチノレ)- 1, 4' -ビピペリジン- 3 -カルボキシレート (361 rag, 0. 764 mmol) とイソチアン酸プロピル （0. 215 mL, 2. 29 mmol) を用 い、 実施例 1 6 6と同様の操作を行い、 ジイソプロピルエーテルで粉末にするこ とにより、 表題化合物 5 rag (収率 83%) を得た。
EI (pos) 558 [M+H]+
参考例 2 0 8 - tert -プチル 4 - [3- (3 -メ トキシプロピル) - 2-メチル- 4-ォキソ -1， 3, 7-トリァザス ピロ [4. 5]デカ- 1-ェン- 7-ィル]ピペリジン- 1-カルボキシレート
Figure imgf000224_0002
参考例 9 9で得られた 4- (2 -メチレ- 4-ォキソ -1， 3， 7-トリァザスピロ [4. 5]デ 力-卜ェン -7-ィル）ピペリジン- 1-力ノレボン酸 tert -プチノレ (0. 96 g, 2. 74 romol) と 1 -プロモ- 3-メ トキシプロパン （1. 22 mL/ 7. 66 mmol) を用いて、 参考例 1 0 0と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 1. 03 g (収率 89%) を油状物とし て得た。 . —
EI (pos) 423 [M+H]+
参考例 2 0 9 ·
tert-ブチル 4- (3 -メチ /レ- 2, 4-ジォキソ -1 -ォキサ - 3， 7 -ジァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル）ピぺリジン- 1-力ルボキシレート
Figure imgf000225_0001
参考例 1 4 3で得られた l，-tert -プチル 3-メチル 3-ヒドロキシ- 1, 4，-ビピ ペリジン- 1'， 3-ジカノレポキシレート （1. 22 g， 3. 56 mmol) とイソシアン酸メチ ル （0. 42 mL， 7. 13 mmol) を用いて、 参考例 6 9と同様の操作を行うことにより 表題化合物 0. 87 g (収率 66%) を黄色油状物として得た。
EI (pos) 368 [M+H] +
参考例 2 1 0
3-メチル -7- (ピぺリジン -4-ィル )- 1_ォキサ - 3, 7 -ジァザスピロ [4. 5]デカン- 2， 4- ジオン二塩酸塩 一 N、 -0
>=0
HN、
2HCI
参考例 2 0 9で得られた tert -ブチル 4 -（3-メ ル- 2， 4-ジォキソ- 1 -ォキサ- 3, 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィノレ）ピペリジン- 1 -力ルポキシレート （0. 87 g, 2. 38 mmol) を用いて、 参考例 5 3と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 0. 72 g (収率 89%) を白色固体として得た。
EI (pos) 268 [M+H]+
参考例 2 1 1
tert-ブチル 4- (3 -ェチノレ- 1 -メチル- 2， 4 -ジォキソ- 1， 3， 7-トリァザスピロ L4. 5] デカ- 7-ィル）ピぺリジン- 1_カルポキシレート
Figure imgf000225_0002
参考例 1 5 5で得られた tert -プチル 4- (3-ェチル -2， 4 -ジォキソ- 1， 3, 7-トリ ァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル）ピぺリジン- 1-力 ポキシレート （1. 18 g, 3. 10 議 ol) の DMF ( 10 I L) 溶液に 60%水素化ナトリウム （0. 19 g, 4. 65 ramol) を加 え、 室温で 15分間撹拌した。 反応液にヨウ化メチル （0. 39 raL, 6. 20 mmol) を 加えて、 70°Cで 30分間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈した後、 食塩水で 3回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して得られる 残渣をシリ力ゲル力ラム'クロマトグラフィ一で精製して （展開寧媒；へキサン： 酢酸ェチル = 2 ： 3から 0 ： 1 ) 、 表題化合物 1. 22 g (収率 99%) を油状物とし て得た。
EI (pos) 395 [M+H]+
参考例 2 1 2
3-ェチル -1-メチル- 7- (ピペリジン- 4 -ィル) -1, 3， 7-トリァザスピロ [4. 5]デカン- 2, 4 -ジオン二塩酸塩 . "
Figure imgf000226_0001
参考例 2 1 1で得られた tert -プチル 4- (3-ェチル -1-メチル- 2， 4-ジォキソ
1, 3， 7-トリァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィノレ) 'ピぺリジン- 1-カルポキシレート （1. 22 g, 3. 09 mmol) を用いて、 参考例 5 3と同様の操作を行うことにより、 表題化合 物 1. 13 g (収率 99%) を白色固体として得た。
EI (pos) 295 [M+H]+
参考例 2 1 3
3 - tert -ブチル - 7- (ピぺリジン -4-ィル) -1-ォキサ -3， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ ン- 2, 4-ジオン二塩酸塩
Figure imgf000226_0002
参考例 1 6 7で得られた tert-ブチル 4- (3- tert-ブチル -2, 4-ジォキソ- 1-ォ キサ- 3, 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィノレ）ピぺリジン- 1-カルポキシレート （525 mg, 1. 28 ramol) を用いて、 参考例 5 3と同様の操作を行い、 ジイソプロピルェ 一テルで粉末にすることにより、 表題化合物 389 mg (収率 79%) を得た。 これ以 上精製することなく、 次工程に進んだ。 '
参考例 2 1 4
tert-ブチル 4- (2, 3-ジメチル- 4-ォキソ -1, 3, 7-トリァザスピロ [4. 5]デカ- 1-ェ ン- 7 -ィノレ）ピぺリジン- 1 -カルボキシレート
Figure imgf000227_0001
参考例 9 9で得られた 4- (2-メチル -4-ォキソ -1， 3, 7-トリァザスピロ [4. 5]デ 力-卜ェン- 7-ィノレ）ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル （1. 07 g, 3. 05 mmol) - とョードメタン （0. 21 mL, 3. 36 mraol) を用いて、 参考例 1 0 0と同様の操作を 行うことにより、 表題化合物 0. 49 g (収率 44%) を油状物として得た。
EI (pos) 365 [M+H]+ . 塞施例 1
7 - [1- (9-アントリルカルポニル）ピぺリタン- 4-ィル] -2-ェチル -2, 7-ジァザスピ 口 [4. 5]デカン-トオン
Figure imgf000227_0002
参考例 4で得られた 4- (2 -ェチル - ォキソ -2， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィ ' ノレ）ピぺリジン- 1 -力ルボン酸 tert-ブチル （0. 650 g， 1. 78 ramol) の 4 M塩化水 素一酢酸ェチル溶液 (20 mL) を室温で 30分間撹拌した。 溶媒を減圧下留去した 後、 残渣とアントラセン- 9-カルボン酸 （0. 590 g， 2. 67 mmol) 、 トリェチルァ ミン （0. 500 raL， 3. 56 mmol) 、 1-ェチル- 3 -（3， -ジメチルァミノプロピノレ）カル ポジイミド塩酸塩 （0. 510 g, 2. 67 mmol) 、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (0. 360 g， 2. 67 mmol) の DMF (10 mL) 溶液を室温で 1時間撹拌した。 反応液 を酢酸ェチルで希釈した後、 飽和食塩水で 3回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 溶媒を減圧下留去して、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （展開溶媒；メタノール：酢酸ェチル = 0 ： 1から 1 ： 4 ) で精製して、 表題化合物 0. 120 g (収率 14%) を油状物として得た。
EI (pos) 470 [M+H]+
実施例 2
8 - [1- (9-アントリルカルボニル）ピペリジン- 4-ィノレ]- 2-ェチル -2, 8-ジァザスピ 口 [5. 5]ゥンデカン- 1-オン
Figure imgf000228_0001
参考例 7で得られた 8-ェチル -7-ォキソ- 2， 8 -ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン- 2_カルボン酸 tert-プチル （0. 250 g, 0. 843 mmol) の 4 M塩化水素一酢酸ェチル 溶液 (20 mL) を室温で 30分間撹拌した。 溶媒を 圧下留去した後、 残渣とトリ ェチルァミン （0. 120 mL, 0. 843 mmol) 参考例 8で得られた卜（9 -アントリル カルボニル）ピぺリジン- 4 -オン （0. 280. g, 0. 928 mmol) 、 トリァセトキシ水素 化ホゥ素ナトリウム （0. 540 g， ' 2. 53 mmol) のジクロロメタン （10 mL) 溶液を 室温で 19時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈した後、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し て、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；メタノー ル：酢酸ェチル = 0 ： 1から 1 ： 4 ) で精製して、 表題化合物 0. 160 g (収率 39%) を油状物として得た。
EI (pos) 484 [M+H] +
実施例 3
7 - [卜 (9 -アントリルカルポ二ノレ）ピぺリジン- 4 -ィル] -2-ェチル- 4-メチル- 2, 7-ジ ァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン
Figure imgf000229_0001
参考例 1 1で得られた 2-ェチル- 4 -メチル- 1 -ォキソ -2， 7-ジァザスピロ [4. 5] デカン- 7-カルボン酸 teft-プチル （0. 480 g, 1. 62 ramol) を用い、 実施例 2と 同様の操作を行うことにより、 表題化合物 0. 240 g (収率 30%) を油状物として 得た。
EI (pos) 484 [M+H]+
実施例 4
7- [1 - (9-アントリルカルボニル）ピぺリジン- 4-ィル ]_2 -ェチル- 3-メチル- 2， 7 -ジ ァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン
Figure imgf000229_0002
参考例 1 4で得られた 2-ェチル -3 -メチル- 1 -ォキソ -2, 7 -ジァザスピロ [4. 5] デカン - 7 -力ルボン酸 tert-ブチル （0. 380 g, 1. 28 ramol) を用い、 実施例 2と 同様の操作を行うことにより、 表題化合物 120 mg (低極性， 収率 20%) と 86. 0 mg (高極性， 収率 14%) をそれぞれ油状物として得た。
EI (pos) 484 [M+H]+
実施例 5
7- [卜 (9-アントリルカルポニル）ピペリジン - 4 -ィノレ] - 3-メチル- 2 -ォキサ -7 -ァザ スピロ [4. 5]デカン- 1-オン
Figure imgf000229_0003
参考例 1 5で得られた 3 -メチル- 1 -ォキソ -2 -ォキサ - 7 -ァザスピロ [4. 5]デカ ン -7-カルボン酸 tert-ブチル （0. 470 g， 1. 75 mmol) を用い、 実施例 2と同様 の操作を行うことにより、 表題化合物 0. 150 g (収率 19%) を油状物として得た。 EI (pos) 457 [M+H]+
実施例 6
7 - [1- (9-アントリルカルボ二ノレ）ピぺリジン- 4 -ィル] -2 -（シクロプロピルメチ ノレ) -3-メチノレ- 2, 7-ジァザスピ口 [4. 5]デカン- 1 -オン
Figure imgf000230_0001
参考例 1 6で得られた 2 -（シク口プロピルメチル) - 3 -メチル— 1一ォキソ -2， 7 -ジ ァザスピロ' [4. 5]デカン- 7-カルボン酸 tert-ブチル （0. 550 g,' 1. 71 mmol) を用 い、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 0. 150 g (低極性， 収 率 17%) と 0. 100 g . (高極性， 収率 12%) をそれぞれ油状物として得た。
EI (pos) 510 [M+H]+
実施例 7
{7- [1-（9-アントリルカルボェノレ）ピぺリジン -4 -ィル] -3 -メチル -1-ォキソ -2， 7 - ジァザスピ口 [4. 5]デカ- 2-ィル}ァセトエトリル
Figure imgf000230_0002
参考例 1 7で得られた 2 -（シァノメチル) -3-メチル- 1-ォキソ -2， 7-ジァザスピ 口 [4. 5]デカン- 7-カルボン酸 tert-ブチル （0. 450 g， 1. 7 mmol) を用い、 実施 例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 0. 150 g (収率 21%) を油状物 として得た。
EI (pos) 495 [M+H] +
害施例 8 {7- [卜（9-アントリルカルボェノレ）ピペリジン- 4 -ィル] -3 -メチル- 1 -ォキソ - 2， 7- ジァザスピロ [4. 5]デカ- 2 -イノレ}酢酸メチル
Figure imgf000231_0001
参考例 1 8で得られた 2 - (2-メ トキシ -2-ォキソェチル ) -3 -メチル-卜ォキソ- 2， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 7-力ノレボン酸 tert-ブチノレ (0. 610 g， 1. 79 mraol) を用い、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 0. 200 g
(収率 21%) を油状物として得た。
EI (pos) 528 [M+H] +
実施例 9
{7- [1- (9 -アントリルカルポ-ノレ）ピペリジン _4 -ィノレ] -3 -メチル -1-ォキソ -2， 7- ジァザスピ口 [4. 5]デカ- 2-ィル}酢酸
Figure imgf000231_0002
実施例 8で得られた {7 - [1- (9_アント.リルカルボニル）ピぺリジン-4 -ィル] - 3 - チル- 1-ォキソ- 2, 7 -ジァザスピロ [4. 5]デカ- 2 -ィノレ)酢酸メチル （0. 190 g, 0. 366 mmol) CO THF -メタノ一ノレ溶液 （5 mL - 1 mL) に 1規定水酸化ナトリウム水 溶液 (1. 10 mL, 1. 10 mmol) を加えて、 室温で 30分間撹拌した。 反応液を 1規 定塩酸 (1. 10 mL, 1. 10 mmol) で中和.した後、 酢酸ェチルで 3回抽出し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 榕媒を減圧下留去して得られた白色固体をジィソプ 口ピルエーテルで洗净して、 表題化合物 25. 0 mg (収率 13%) を白色固体として 得た。
EI (pos) 514 [M+H]+
実施例 1 0 7- [1- (9-アントリルカルポ二ノレ）ピぺリジン - 4 -ィル] -3, 3 -ジメチル- 2 -ォキサ - 7 - ァザスピロ [4. 5]デカン— 1—オン
Figure imgf000232_0001
参考例 1 9または参考例 1 4 0で得られた 3, 3 -ジメチル- 1-ォキソ- 2 -ォキサ - 7 -ァザスピロ [4. 5]デカン- 7-カルボン酸 tert-プチル （0. 600 g, 2. 12 mmol) を 用い、 寒施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 0. 400 g (収率 40%) を油状物として得た。
EI (pos) 471 [M+H]+
実施例 1 1
7 - [1- (9-アントリルカルポニル）ピぺリジン- 4 -ィル]- 2 -ェチル- 3-メチル- 2, 7 -ジ ァザスピロ [4. 4]ノナン- 1-オン
Figure imgf000232_0002
参考例 2 2で得られた 7-ェチル -8 -メ.チル -6-ォキソ -2, 7-ジァザスピロ [4. 4] ノナン - 2 -力ルボン酸 tert-ブチル （0. 570 g, 2. 02 mmol) を用い、 実施例 2と 同様の操作を行うことにより、 表題化合物 0. 700 g (収率 73%) を油状物として 得た。
EI (pos) 470 [M+H]+
実施例 1 2
9 - [卜 (9 -アントリルカルポニル）ピぺリジン- 4-ィル] -2-ェチル- 3-メチル- 6-ォキ サ- 2, 9-ジァザスピ口 [4. 5]デカン- 1-オン
Figure imgf000232_0003
参考例 2 5で得られた 2 -ェチル- 3 -メチル-トォキソ- 6-ォキサ -2， 9-ジァザス ピロ [4. 5]デカン- 9-カルボン酸 tert -プチル （0. 510 g, 1. 71 mmol) を用い、 実 施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 0. 250 g (収率 30%) を油状 物として得た。
EI (pos) 486 [M+H]+
実施例 1 3
7-[1 - (9 -アントリルカルボニル）ピぺリジン - 4-ィル] -3-メチル -2, 7-ジァザスピ 口 [4. 5]デカン- 1-オン
Figure imgf000233_0001
参考例 2 6で得られた 3-メチル- 1 -ォキソ -2， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカン -7- カルボン酸 tert-ブチル （1. 37 g, 5. 11 mmol) を用い、 実施例 2と同様の操作 を行うことにより、 .表題化合物 0. 410 g (低極性， 収率 17%) と 0. 180 g (高極 性， 収率 7. 7%) をそれぞれ油状物として得た。
EI (pos) 456 [M+H]+
実施例 1 4 „
7- [1- (9 -アントリルカルポュル）ピペリジン- 4 -ィル] - 3 -メチル -2 - (チアゾール- 2-ィルメチノレ) - 2, 7 -ジァザスピロ [4. 5]デカン-卜オン
Figure imgf000233_0002
参考例 2 7で得られた 3-メチル- 1 -ォキソ - 2- (チアゾール -2-ィルメチル) - 2， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 7-カルボン酸 tert -ブチル （0, 250 g， 0. 684 mmol) を用い、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 15. 0 rag
(収率 3. 9%) を油状物として得た。
EI (pos) 553 [M+H]+ 実施例 1 5
7- [1- (9-アントリルカルポニル）ピぺリジン - 4-ィル ]-3 -メチル -2 -（ピリジン - 4 - ィルメチル) -2， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン
Figure imgf000234_0001
参考例 2 8で得られた 3 -メチル- 1-ォキソ -2- (ピリジン- 4-ィルメチル) -2， 7- ジァザスピロ [4. 5]デカン- 7-カルボン酸 tert-ブチル （0. 460 g, 1. 28 mmol) を 用い、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 87. 0 mg (低極性， 収率 12%) と 59. 0 mg (高極性， 収率 8. 4%) をそれぞれ油状物として得た。 EI (pos) 547 [M+H]+
実施例 1 6
6 - {7- [1- (9 -アントリルカルボニル）ピペリジン _4 -ィル] -3 -メチル -1 -ォキソ- 2, 7 -ジァザスピロ「4. 5]デカ- 2 -イノレ}へキサン酸メチル
Figure imgf000234_0002
参考例 2 9で得られた 2- (6-メ.トキシ- 6-ォキソへキシル ) -3-メチル- 1 -ォキ ソ- 2， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 7-カルボン酸 tert-プチル （0. 520 g， 1. 32 mmol) を用い、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 0. 240 g
(収率 31%) 'を油状物として得た。
EI (pos) 584 [M+H]+
実施例 1 7
6- {7 - [1 - (9 -アントリルカルボ二ノレ）ピぺリジン- 4 -ィノレ] - 3-メチル -1-ォキソ - 2， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ- 2-イノレ}へキサン酸
Figure imgf000235_0001
実施例 1 6で得られた 6- {7- [1- (9-アントリルカルボニノレ）ピペリジン- 4 -ィ ル] - 3 -メチル- 1 -ォキソ -2， 7 -ジァザスピロ [4. 5]デカ- 2-イノレ}へキサン酸メチル (0. 230 g, 0. 394 nrnol) を用い、 実施例 9と同様の操作を行うことにより、 表 題化合物 88. 0 mg (収率 39%) を白色固体として得た。
EI (pos) 570 [M+H]+
実施例 1 8
7 - [1- (9-アントリルカルボニル）ピぺリジン- 4-ィル] -2- (3 -メ トキシプロピル) - 3 -メチル- 2, 7-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン
Figure imgf000235_0002
実施例 1 3で得られた 7_ [1 - (9-ァントリルカルポニル）ピぺリジン - 4 -ィル] - 3 -メチル- 2, 7-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オンの低 ¾性化合物 （0. 190 g, 0. 417 mmol) の DMF溶液 (5 mL) に水奪化ナトリゥム （¾状 60%, 25. 0 mg, 0. 626 ramol) を加えて室温で 30分間撹拌した。 この溶液に 1-プロモ -3-メトキ シプロパン （P. 130 g， 0. 834 mmol) を加えて.70°Cで 1時間撹拌した。 反応液を 酢酸ェチルで希釈した後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。'溶媒を減圧下留去して、 得られた残渣を シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー '(展開溶媒；メタノール：酢酸ェチル == · Ό ： 1から 1 ： 4 ) で精製して、 表題化合物 87. 0 mg (収率 39%) を油状物とし て得た。
EI (pos) 528 [M+H]+
実施例 1 9 6 315447
7 - [1- (9 -アントリルカルボニル）ピぺリジン - 4-ィノレ]- 3-メチル- 2- [2- (ピロリジ ン -1-ィル）ェチル ]-2, 7-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン
Figure imgf000236_0001
参考例 3 0で得られた 3-メチル -1 -ォキソ - 2_[2- (ピロリジン- 1 -ィル)ェチ ル] - 2, 7-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 7-カルボン酸 tert-ブチル （0. 860 g, 2. 35 mmol) を用い、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 0. 160 g
(収率 12%) を油状物として得た。 ·
EI (pos) 553 [M+H]+
実施例 2 0
7- [1- (9-アントリルカルボニル）ピぺリジン- 4-ィル] -2-ェチル -2, 7-ジァザスピ 口 [4. 5]デカン- 1， 3 -ジォン
Figure imgf000236_0002
参考例 3 4で得られた 1， - (9-アントリルカルボ二ル)- 3 [2 -（ェチルァミノ） - 2-ォキソェチル ]-1， 4， -ビピペリジン- 3-カルボン酸ェチル （0. 580 g, 1. 09 mmol) の DMF溶液 （10 mL) に水素化ナトリ.ゥム （油状 60°ん 44. 0 mg, 1. 09 議 ol) を氷冷下加えて、 室温で 20分間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し た後、 飽和食塩水で 3回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧 下留去して、 得られた残渣をシリカゲノレカラムクロマトグラフィー （展開溶媒； へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 3力 ら 0 ： 1 ) で精製して、 表題化合物 0. 520 g
(定量的） を油状物として得た。
EI (pos) 484 [M+H]+
実施例 2 1 9- [1_ (9-アントリルカルポ-ル）ピぺリジン- 4-ィル] -2 -ェチル- 3 -メチル -6 -（ト リフルォロアセチル ) -2， 6， 9-トリァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン
Figure imgf000237_0001
参考例 3 8で得られた 2-ェチル -3 -メチル- 1-ォキソ -6 -（トリフルォロアセチ ル) -2, 6， 9-トリアザスピ口 [4. 5]デカン -9-力ルポン酸 tert -ブチル (0. 780 g, 1. 98 mmol) を用い、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 0. 550 g (収率 47%) を油状物とじて得た。
EI (pos) 581 [M+H]+ - 実施例 2 2
9 - [1- (9 -アントリノレカノレポ二ノレ）ピぺリジン- 4-イスレ] -2-ェチル -3 -メチノレ- 2， 6, 9 - トリァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン
Figure imgf000237_0002
.実施例 2 1で得られた 9- [ 1- (9 -アントリル力ルポニル）ピぺリジン- 4-ィノレ] - 2-ェチル -3-メチル -6- (トリフノレオ口ァセチノレ ) _2, 6, 9-トリァザスピロ [4. 5]デカ ン- 1-オン （0. 550 g， 0. 947 mraol) と炭酸カリウム （0. 260 g, 1. 90 mmol) にメ タノール.（5 mL) と水 （1— mL) を加え、 60°Cで 2時間撹拌した。 反応液に酢酸ェ チルを加え、 炭酸力リゥム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで 乾燥した。 溶媒を減圧下留去して、 得られた残渣を塩基性シリ力ゲル力ラムクロ マトグラフィー （展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 3カら 0 ： 1 ) で精製 して、 表題化合物 0. 450 g (収率 98%) を油状物として得た。
EI (pos) 485 [M+H]+
実施例 2 3 9- [1- (9-ァントリノレカノレポ二ノレ）ピぺリジン _4 -ィノレ] _2 -ェチノレ _3， 6 -ジメチル- 2, 6， 9_トリァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン
Figure imgf000238_0001
実施例 2 2で得られた 9- [1- (9-ァントリルカルポニル）ピぺリジン- 4-ィル] - 2 -ェチル -3-メチノレ- 2， 6， 9_ト リァザスピロ [4. 5]デカン- 1 -オン （0. 450 g， 0. 929 mmol) と 37%ホルムアルデヒド水溶液 （1. 00 mL) 、 無水硫酸ナトリゥム （3. 00 g) のジクロロメタン （10 mL) 懸濁液に、 トリァセトキシ水素化ホゥ素ナトリウ ム （0. 930 g, 4. 64 raraol) を加えて室温で^時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチ ルを加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 溶媒を減圧下留去して、 得られた残渣を塩基性シリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー （展開溶媒；メタノール：酢酸ェチル = 0 ： 1力 ら 1 ： 9 ) で精製 して、 表題化合物 0, 300 g (収率 64%) を油状物として得た。
EI (pos) 499 [M+H]+
害施例 2 4
7- [1- (9 -アントリルカルポ二ノレ）ピペリジン- 4 -ィノレ]- 2, 7 -ジァザスピロ [4. 5Jデ カン- 1, 3-ジオン
Figure imgf000238_0002
参考例 4 0で得られた 3 - (2-ァミノ -2-ォキソェチル) -1' - (9-ァントリルカル ボニル )-1， 4' -ビピペリジン- 3-カルボン酸ェチル （0. 400 g， 0. 797 mmol) を用 い、 実施例 2 0と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 88. 0 mg (収率 24%) を油状物として得た。
EI (pos) 456 [M+H]+
実施例 2 5 7 - [1- (9 -アントリルカルボ二ノレ）ピぺリジン- 4-ィル]- 3-ェチル -3-メチル- 2 -ォキ サ- 7-ァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン
Figure imgf000239_0001
参考例 4 1で得られた 3 -ェチル -3-メチル- 1 -ォキソ -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカン- 7-カルボン酸 tert-プチル （0. 260 g, 0. 874 mmol) を用い、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 0. 250 g (収率 59%) を油状物と して得た。
EI (pos) 485 [M+H] +
実施例 2 6 - 7 - [1 - (9 -アントリノレカノレポ二ノレ）ピペリジン -4-ィノレ]- 3 -メチル- 2- (ピリジン- 2- イノレメチノレ) -2， 7 -ジァザスピロ [4. 51デカン- 1 -オン
Figure imgf000239_0002
参考例 4 2で得られた 3 -メチル- 1-ォキソ- 2 - (ピリジン- 2-ィルメチル) -2, 7- ジァザスピロ [4. 5]デカン- 7-カルボン酸 tert-プチル （0. 700 g, 1. 95 mmol) を 用い、 実施例.2と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 49. 0 mg (収率 4. 6°/。） を油状物として得た。'
EI (pos) 5,47 [M+H]+
実施例 2 7
7-[1- (9-アントリルカルボニル）ピぺリジン- 4 -ィル] -3 -メチル -2- (ピリジン- 3- ィルメチル) -2， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン
Figure imgf000239_0003
参考例 4 3で得られた 3-メチル十ォキソ- 2 - (ピリジン- 3 -ィルメチル) - 2， 7- ジァザスピロ [4. 5]デカン- 7-カルボン酸 tert-ブチル （0. 510 g， 1. 2 ramol) を 用い、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 85. 0 mg (低極性， 収率 11%) と 61. 0 mg (高極性， 収率 7. 8°/。） をそれぞれ油状物として得た。
EI (pos) 547 [M+H]+
実施例 2 8
1，-[1- (9-アントリルカルボ-ル）ピペリジン- 4-ィル]スピロ [ィンデン _2， 3' -ピ ペリジン]- 1 (3H) -オン
Figure imgf000240_0001
スピロ [インデン- 2， 3，-ピぺリジン] - 1 (3H) -オン （121 mg, 0. 601 ramol) と参 考例 8で得られた 1 - (9-アントリルカルポニル）ピペリジン- 4 -オン （1'82 rag, 0. 601 ramol) 、 トリ,ァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （191 rag， 0. 902 mmol) のテトラヒドロフラン （3 raL) 溶液を室温で lG B 間撹拌した。 反応液を酢酸ェ チルで希釈した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して、 得られた残渣を塩基性シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 3： 1から 1 ： 1 ) で精製して、表題化合物 90. 2 mg (収率 31°/) を油状物として得た。
EI (pos) 489 [M+H]+
実施例 2 9
- [1 -（9-アントリルカルボニル）ピぺリジン- 4-ィル] -3, 4-ジヒドロ- 1H-スピロ · [ナフタレン- 2, 3' -ピぺリジン] - 1-ォン塩酸塩
Figure imgf000240_0002
参考例 4 9で得られた - (ピペリジン- 4 -ィル) - 3, 4-ジヒドロ - 1H-スピ口 [ナ フタレン- 2， 3' -ピぺリジン] - 1-オン （386 mg， 1. 29 mmol) 、 アントラセン- 9 -力 ルボン酸 （316 mg， 1. 42 mmol) 、 卜ヒドロキシベンゾトリアゾール （192 rag, 1. 42 mmol) 、 1-ェチル -3- (3， -ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 (273 mg, 1. 2 mmol) の DMF (6 mL) 溶液を室温で 16時間撹拌した。 反応液を 酢酸ェチルで希釈した後、 炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して、 得られた残渣 （621 mg) に 4規 定塩化水素一酢酸ェチル （0. 31 raL) を加えて、 表題化合物 527 mg (収率 76%) を固体として得た。
EI (pos) 503 [M+H]+
実施例 3 0 - 7 - - [ (2-ァミノ- 1 -べンゾチェン- 3-ィル）力ルポ-ノレ]ピペリジン - 4-ィル } - 3， 3- ジメチル- 2-ォキサ -7-ァザスピ口 [4. 5]デカン- 1 -オン塩酸塩
Figure imgf000241_0001
参考例 1 3 9で得られた 3, 3-ジメチル- 7 -（ピぺリジン- 4-ィル) - 2-ォキサ -7- ァザスピロ [4. 5]デカン -卜オン二トリフル.ォロ酢酸塩 (1. 4 g, 2. 8 mmol) 、 参 考例 5 0で得られた 2 - [ (tert -ブトキシカルボニル)ァミノ] - 1-ベンゾチオフェ ン- 3-カルボン酸 （0. 64 g, 2. 0 mmol) 、 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピ ル）カルポジィミド塩酸塩 （0. 38 g, 2. 0 mmol) および 1 -ヒドロキシベンゾトリ ァゾール （0. 27 g, 2. 0 mmol) の N， N -ジメチルホルムアミド （5 mL) 懸濁液に トリェチルァミン （0. 40 g， 4. 0 mmol) を加え、 室温で 24時間撹拌した。 反応 液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 7 ： 3力 ら 3 ： 7 ) で 精製した。 得られた残渣に 4規定塩化水素一酢酸ェチル溶液 (2 mL, 8 mmol) を 加え、 10分間放置した後、 減圧下濃縮し、 表題化合物 0. 55 g (収率 62%) を淡 茶色結晶として得た。
EI (pos) 442 [M+H]+
実施例 3 1
7 - {1- [ (2-ァミノ- 1-ベンゾチェン- 3-ィル）カルボニル]ピぺリジン- 4 -ィル } - 3， 3 - ジメチノレ- 2-ォキサ - 7-ァザスピロ [ 5]デカン -1 -オン
Figure imgf000242_0001
. 参考例 5 1で;^られた 2 -アミノ- 1 -ベンゾチォフェン- 3 -力ルボン酸 （0. 87 g, 4. 5 mmol) 、 参考例 5 3で得られた 3, 3-ジメチル- 7- (ピぺリジン -4-ィル) - 2-ォ キサ- 7-ァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン二塩酸塩 (1. 33 g, 4. 0 raraol) 、 1-ェチ ル- 3 - (3 -ジメチルァミノプロピル）カルポジィミド塩酸塩 （1. 15 g, 6. 0 mmol) および 1 -ヒドロキシベンゾトリァゾール (0. 54 g, 4. 0 mmol) の N，N-ジメチル ホルムアミド （15 mL) 懸濁液にトリェチルァミン （3. 33 g， 33. 0 mmol) を加え、 室温で 24時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄後.、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得 られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へキサン：酢酸 ェチル = 3 ： 1から 0 ： 1 ) で精製して表題化合物 1. 05 g (収率60%) を無色ァ モノレファス晶として得た。
EI (pos) 442 [M+H]+ '
実施例 3 2
N，- (3 - { [4- (3, 3-ジメチル- 1-ォキソ -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デ力-7-ィル） ピぺリジン- 1-ィル]力ルポ二ル} -1-ベンゾチェン- 2-ィル) - N， N-ジェチル尿素
Figure imgf000243_0001
参考例 5 5で得られた 2- { [ (ジェチルァミノ）カルボニル]ァ ノ}- 1-ベンゾチ ォフェン -3-カルボン酸 （0. 12 g, 0. 5 ramol) 、 参考例 5 3で得られた 3， 3 -ジメ チル- 7- (ピペリジン- 4-ィル ) -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカン-卜オン二塩酸 塩 （0. 11 g, 0. 33 ramol) 、 1-ェチル -3_ (3-ジメチルァミノプロピル）カルボジィ ミド塩酸塩 (0. 19 g, 1. 0 mmol) および 1 -ヒドロキシベンゾトリァゾール (0. 07 g, 0. 05mmol) の N， N-ジメチルホル Λアミ ド （10 mL) 懸濁液にトリェチ ルァミン （0. 10 g， 1. 0 ramol) を加え、 室温で 24時間撹拌した。 反応液に水を- 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣を N，N_ジメチルホルムアミ ド （1 mL) に溶解、 分取 HPLCを用いて精製し目的化合物を含む流出液を飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液で中和し、 沈殿物をろ取レ、 表題化合物 0. 07 g (収率 37%) を白色結晶として得た。 '
EI (pos) 541 [M+H]+ .
実施例 3 3
7 - {1 - [ (2 -クロロキノリン- 4-ィル）力ルポ二/レ]ピペリジン- 4 -ィル } - 3， 3 -ジメチ ノレ - 2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン
Figure imgf000243_0002
2 -プロモキノリン- 4-カルボン酸 （1. 10 g, 4. 2 mmol) のテトラヒドロフラン (20 mL) 溶液にオギザリルクロリ ド （1. 26 g, 10. 0 mmol) 、 N，N-ジメチルホル ムアミド （1 drop) を加え、 60°Cで 2時間撹拌した。 反応溶液を減圧下濃縮し、 得られた残渣をテトラヒドロフラン （5 mL) に溶解させ、 0°C撹拌下に参考例 5
3で得られた 3, 3 -ジメチル- 7 -（ピぺリジン - 4-ィル ) -2-ォキサ _7 -ァザスピロ
[4. 5]デカン- オン二塩酸塩 （1. 0 g, 3. 0 mmol) およぴトリエチルァミン (1. 0 g， 10. 0 mmol) のテトラヒドロフラン （20 mL) 溶液に加え、 室温に戻して 2時 間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣を シリカゲル力ラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1 ：
1力 ら 1 ： 9 ) で精製し、 表題化合物 0. 72 g (収率 53%) を白色結晶として得た。
EI (pos) 456 [M+H]+
実施例 3 4〜 3 7
実施例 3 0で得られた 7 - {1- [ (2 -ァミノ- 1-ベンゾチェン- 3 -ィル)カルボニル] ピぺリジシ- 4 -ィル} -3, 3 -ジメチル _2 -ォキサ -7-ァザスピ口 [4. 5]デカン- 1-オン 塩酸塩 (0. 035 mg, 0. 06 mmol) およびトリェチルァミン （0. 10 mg， 1. 0 mmol) . をテトラヒドロフラン （1 mL) とジクロロメタン （1 mL) の混合液に溶解し、 各 種酸ク口リドまたはィソシアン酸エステル (1. 0 ,ramol) を窒温で加えて 24時間 撹拌した。 水 （2 raL) 、 酢酸ェチル （2 mL) を加え激しく撹拌し、 フェーズセッ プ （和光純薬製） を用いて水層を除いた後、 有機層を濃縮した。 残渣を N，N-ジ , メチルホルムアミド （0. 5 mL) に溶解した後、 分扳 HPLCを用いて精製し、 目的 化合物を純度 80%以上 （LC/MS分析） で得た。 '
実施例 3 8〜 5 5
実施例 3 1で得られた 7 - {1 - [ (2 -アミノ- 1-ベンゾチェン - 3-ィル）カルボニル] ピペリジン- 4 -ィル }- 3, 3 -ジメチル- 2 -ォキサ -7 -ァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン (0. 044 mg, 0. 1 mmol) のピリジン （1 taL) 溶液に各種酸クロリド、 イソシアン 酸エステルまたはスルフォニルクロリ ド （0. 5 mraol) を室温で加え、 55。Cで 3日 間撹拌した。 水 （2 mL) 、 酢酸ェチル (3 mL) を加え激しく撹拌し、 フェーズセ ップ （和光純薬製） を用いて水層を除いた後、 有機層を濃縮した。 残渣を Ν, Ν - ジメチルホルムアミド （0. 5 mL) に溶解した後、 分取 HPLCを用いて精製し、 目 的化合物を純度 80%以上 （LC/MS分析） で得た。
実施例 5 6〜 6 4
実施例 3 3で得られた 7 - {1-[ (2 -クロロキノリン- 4-ィル)カルボニル]ピペリ ジン- 4-ィル } - 3, 3-ジメチル- 2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン （0. 027 g， 0. 06 ramol) の N， N-ジメチルァセトアミド （2 mL) 溶液に各種へテロ環
(0. 18 mraol) と炭酸カリウム （0. 14 g， 0. 1 mmol) を加えて密封し、 マイクロ 波 （Personal Chemistry社製 Erarys Optimizer) を照射させ、 180°Cで 5分間撹 拌した。 水 （2 mL) 、 酢酸ェチル （3 mL) を加え激しく撹拌し、 ブエーズセップ (和光純薬社製） を用いて水層を除いた後、 有機層を濃縮した。'残渣を N，N-ジ メチルホルムアミド （0. 5 mL) に溶解した後、 分取 HPLCを用いて精製し、 目的- 化合物を純度 80%以上 （LC/MS分析） で得た。
実施例 3 4〜 6 4の分取 HPLCによる精製は 下の条件により実施した。
機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム： YMC CombiPrep 0DS-A S-5 μ ra, 50 X 20 mm
溶媒： A液； 0. 1% トリフルォロ酢酸水溶液、 B液； 0. 1% トリフルォロ酢酸ァセ トニトリル溶液 .
グラジェントサイクル： 0分 （A液/ B液 =95/5) 、 1. 00分 （A液/ B液 =95/5) 、 5. 20分 （A液/ B液 =5/95) .、 6. 40分 （A液 /3液 =5/95) 、 6. 50分 （A液/ B液 =95/5) 、 6. 60分 （A液/ B液 =95/5)
流速： 20 mL/min、 検出法—： UV 220 nm '
実施例 3 4〜 6 4で得られた化合物の構造式およびマススペクトルのデータを' 表 1および表 2に示す。 '
Figure imgf000246_0001
実施例番号 R MS (m/Z)
Figure imgf000246_0002
50 MeO(C¾OCO 544
Figure imgf000246_0003
55 。、、。。 548 15447 表 2
Figure imgf000247_0001
実施例番号 X MS (m/Z)
Figure imgf000247_0002
実施例 6 5
7- [1- (5-ブロモ _2 -メ.トキシベンゾィノレ）ピペリジン- 4-ィノレ] - 3， 3-ジメチル- 2 -ォ キサ- 7-ァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン
Figure imgf000247_0003
5 -ブロモ -2 -メトキシ安息香酸 （0. 62 g， 2. 7 mmol) 、 参考例 5 3で得られた 3, 3 -ジメチノレ- 7 -（ピペリジン- 4-ィノレ) -2 -ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカン-卜ォ ンニ塩酸塩 （0. 82 g, 2. 4 mmol) 、 卜ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）力 ルポジイミド塩酸塩 （0. 70 g, 3. 6 mmol) および 1 -ヒドロキシベンゾトリァゾ 一ルー水和物 （0.57 g， 3.6 ramol) の N， N-ジメチルホルムアミド （24 mL) 懸濁 液にトリェチルァミン （0.73 g, 7.26 mmol) を加え、 室温で 3.5時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1 ·· 1から 0 : 1) で精製して、 表題化合物 1.1 g (収率 95%) を白色結晶として得た。
EI(pos) 480 [M+H]+
実施例 66
7- [1- (3-ブロモ -5- (ピリジン- 3-ィル)ベンゾィル）ピペリジン- 4-ィル] -3， 3-ジメ チル- 2-ォキサ -7-ァザスピロ [4.5]デカン- 1 -オン
Figure imgf000248_0001
参考例 57で得られた 3 -プロモ- 5- (ピリジン - 3ィル)安息香酸トリフルォ口 酢酸塩 (0.58 g， 1.5 mmol) 、 '参考例 53で得られた 3, 3-ジメチル- 7- (ピぺリ ジン- 4-ィル) -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4.5]デカン- 1-オン二塩酸塩 （0.50 g， 1.5 mmol) 、 1-ェチル- 3- (3 -ジメ.チルァミノプロピル)カルポジィミド塩酸塩
(0.43 g, 2.2 ramol) および卜ヒドロキシ^ ンゾトリァゾールー水和物 （0.34 g， 2.2 mmol) の N, N-ジメチルホルムアミド （10 mL) 懸濁液にトリェチルアミ ン （1.12.g， 11.1 mmol) を加え、 室温で終夜撹拌した。 反応液に水を加え、 酢 酸ェチルで抽出しだ。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで' 乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣をシリ力ゲノレ力ラムクロマトダラ フィー （展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル- 1 ： 1から醉酸ェチル：メタノール = 5 : 1) で精製し表題化合物 0.48g (収率 61%) を 色アモルファス晶として 得た。
EI(pos) 527 [M+H]+ T JP2006/315447 実施例 6 7〜： L 0 0
参考例 1 3 9で得られた 3， 3-ジメチル -7- (ピぺリジン- 4-ィル ) -2-ォキサ -7- ァザスピロ [4. 5]デカン -1 -オン 二トリフルォロ酢酸塩 (0. 054 g, 0. 10 mmol) 、 1-ェチル - 3_ (3 -ジメチルァミノプロピル）カルボジィミド塩酸塩 （0. 029 g, 0. 15 ramol) 、 1-ヒドロキシベンゾトリァゾーノレ一水和物 （0. 023 g, 0. 15 mmol) およ びトリエチルァミン （0. 030 g, 0. 3 mmol) の N， N-ジメチルホルムアミド （2 mL) 溶液に各種カルボン酸 （0. 15 瞧 ol) を加え、 室温で終夜撹拌した。 水 （2 niL) 、 ジクロロメタン （2 mL) を加え激しく撹拌し、 フェーズセップ
(Whatman) を用いて水層を除いた後、 有機層を濃縮した。 残渣をジメチルスル ホキシド （0. 5 mL) に溶解した後、 分取 HPL0を用いて精製し、 目的化合物を純 度 80%以上 （LC/MS分析） で得た （実施例 6 9、 7 1は後記；6法.、 その他の実施- 例は後記 A法で HPLC精製した） 。
実施例 1 0 1
3, 3 -ジメチル -7 -（1 - { [2- (1H -ピロール- 1 -ィル) -4， 5， 6, 7 -テトラヒドロ- 1-ベンゾ チェン- 3 -ィノレ]カルボ二ル}ピペリジン- 4-ィノレ) - 2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デ カン- 1-才ン
Figure imgf000249_0001
参考例 5 3で得られた 3， 3 -ジメチル- 7- (ピペリジン- 4 -ィル) -2-ォキサ -7-ァ ザスピロ [4. 5]デカン -1-オン二塩酸塩 （0. 034 g, 0. 10 mmol) 、 2- (1H-ピロ一 ル- 1 -ィル) -4, 5, 6， 7 -テトラヒドロ- 1-ベンゾチォフェン -3-カルボン酸 （0. 030 g: 0. 12 mmol) 、 1-ェチル -3 - (3-ジメチルァミノプロピル)カルポジィミド塩酸塩 (0. 029 g, 0. 15 mmol) および 1-ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物
(0. 023 g, 0. 15 ramol) の N，N-ジメチルホルムアミド （2 mL) 懸濁液にトリェ チルァミン （0. 030 g, 0. 30 mmol) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液に水 を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1から 2 ： 1 ) で精 製し、 表題化合物 42. 7 mg (収率 86%) を無色油状物として得た。
EI (pos) 496 [M+H]+
実施例 1 0 2
7- {1 - [5 -メトキシ- 2 -（1， 3， 5-トリメチル- 1H-ビラゾール -4-ィノレ)ベンゾィノレ]ピ ペリジン - 4_イノレ}- 3， 3-ジメチル- 2 -ォキサ -7 -ァザスピロ [4. 5]デカン- 1 -オン
Figure imgf000250_0001
参考例 5 3で得られた 3, 3-ジメチル- 7- (ピペリジン- 4-ィノレ) - 2-ォキサ -7 -ァ . ザスピロ [4. 5]デカ - 1 -オン二塩酸塩 （0. 034 g， 0. 10 ramol) 、 5-メトキシ- 2 - (1， 3， 5-トリメチル- 1H-ビラゾール -4 -ィノレ)安息香酸 (0. 031 g, 0. 12 mraol) 、 卜ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル)カルポジィミド塩酸塩 （0. 029 g, 0. 15 mmol) および 1-ヒ ドロキシベンゾトリァゾーノレ一水和物 '(0. 023 g, 0. 15
, mmol) の N， N-ジメチルホルムアミド （2 mL) 懸濁液にトリェチルァミン （0. 030 g, 0. 30 mmol) を加え、 室温で 6時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣を N， N-ジメチルスルホキシド . (0. 5 mL) に溶解した 後、 分取 HPLCを用いて精製し、 表題化合物 0. 052 g (収率 83%) を褐色油状物と' して得た。
EI (pos) 509 [M+H]+
実施例 1 0 3
7 - {1- [5- (3 -フリル) - 2-メ トキシベンゾィル]ピぺリジン - 4-ィル } - 3， 3-ジメチル- 2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン
Figure imgf000251_0001
実施例 6 5で得られた 7-[1 - (5-ブロモ -2 -メトキシベンゾィル）ピぺリジン - 4 - ィノレ] - 3, 3-ジメチノレ- 2_ォキサ -7 -ァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン （0. 038 g, 0. 08 ramol) を 1， 2 -ジメトキシェタン （1. 5 mL) と水 （0. 5 mL) の混合液に溶解 した。 3-フリルボロン酸 （0. 010 g， 0. 09 mraol) 、 炭酸ナトリウム （0. 025 g,
0. 24 rnmol) およびテトラキス （トリフェニ^/ホスフィン） パラジウム （0. 005 g, 0. 004 mmol) を加え密封し、 マイクロ波 （Personal Chemistry社製 Emrys
Optimizer) を照射させ、 150°Cで 5分間撹拌した。 水 （2 mL) 、 酢酸ェチル （2 - mL) を加え激しく撹姅し、 フェーズセップ （和光純薬社製） を用いて水層を除い た後、 有機層を濃縮した。 残渣をジメチルスルホキシド （0. 5 mL) に溶解した後、. 分取 HPLCを用いて精製し、 表題化合物 0. 010 g (収率 28%) を無色ァモルファス 晶として得た。 ，
EI (pos) 467 [M+H]+
実施例 1 0 4〜 1 2 5 . '
.実施例 6 5で得られた 7- [1- (5 -プロモ- 2-メトキシベンゾィル）ピぺリジン- 4 - ィル] -3, 3-ジメチル- 2 -ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン （0. 029 g, 0. 06 mraol) を 1, 2 -ジメトキシェタン （1. 5 mL) と水 （0. 5 mL) の混合液に溶解 した。 各種ポロン酸 （0. 06 ramol) 、 炭酸ナトリウム .（0. 02 g， 0. 18 mraol) およ ぴ触媒量のテトラキス （トリフエ二ノレホスフィン） パラジウムを加え密封し、 マ' イク口波 （Personal Chemistry社製 Emrys Optimizer) を照射させ、 150°Cで 5 分間撹拌した。 水 （2 mL) 、 酢酸ェチル （2 mL) を加え激しく撹拌し、 フェーズ セップ (和光純薬社製） を用いて水層を除いた後、 有機層を濃縮した。 残渣をジ メチルスルホキシド （0. 5 mL) に溶解した後、 分取 HPLCを用いて精製し、 目的 5447 化合物を純度 80%以上 （LC/MS分析） で得た （実施例 105、 106、 1 24は 後記 B法、 その他の実施例は後記 A法で HPLC精製した） 。
実施例 1 26
3， 3 -ジメチル- 7- {1 - [ (5- (ピリジン- 3 -ィノレ）ビフェエル- 3-ィノレ）カルボニル]ピぺ リジン- 4-ィル }- 2-ォキサ -7-ァザスピロ [4.5]デカン- 1-オン
Figure imgf000252_0001
実施例 66で得られた 7 - [1-(3_プロモ- 5 -（ピリジン - 3_ィル)ベンゾィル）ピぺ リジン- 4-ィル] -3， 3-ジメチル- 2-ォキサ -7-ァザスピロ [4.5]デカン- 1-オン ― (0.100 g, 0.19 mmol) を 1, 2-ジメトキシェタン （1.5 mL) と水 （0.5 mL) の混 合液に溶解した。 フエニルボロン酸 （0.026 g,r 0.21 mmol) 、 炭酸ナトリウム (0.06 g， 0.57 mmol) およぴテトラキス （トリフエ二ノレホスフィン） パラジゥ ム （O.Olg, 0.01 mmol) を加え密封し、 マイクロ波 （Personal Chemistry社製 Ernrys Optimizer) を照射させ、 150°Cで 5分間撹拌した。 水 （2 mL) 、 酢酸ェチ ル （3 mL) を加え激しく撹拌した後.、 酢酸ェチルで抽出じた。 有機層を水、 飽和 食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得ら れた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （展開溶某；へキサン：酢酸ェ チル =5 ： 1から 0 ： 1) で精製し、 表題化合物 0.041 g (収率 41%) を白色結 晶として得た。 '
EI (pos) 524 [M+H]+
実施例 1 27 ~ 1 39
実施例 66で得られた 7 - [1-(3 -ブロモ- 5- (ピリジン _3 -ィノレ)ベンゾィノレ）ピぺ リジン- 4-ィル] -3, 3-ジメチル- 2-ォキサ -7-ァザスピロ [4.5]デカン- 1-オン
(0.032 g, 0.06 mmol) を 1， 2 -ジメトキシェタン （1.5 mL) と水 （0.5 mL) の混 合液に溶解した。 各種ボロン酸 （0.06 mmol) 、 炭酸ナトリウム （0.02 g, 0.18 mmol) および触媒量のテトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウムを加え 密封し、 マイクロ波 (Personal Chemistry社製 Erarys Optimizer) を照射させ、 150°Cで 5分間撹拌した。 水 （2 raL) 、 醉酸ェチル （2 mL) を加え激しく撹拌し、 フェーズセップ （和光純薬社製） を用いて水層を除いた後、 有機層を濃縮した。 残渣をジメチルスルホキシド （0.5 mL) に溶解した後、 分取 HPLCを用いて精製 し、 目的化合物を純度 80%以上 （LC/MS分析） で得た。 （実施例 1 28、 1 29、 1 34、 1 38、 1 3 9は B法、 その他の実施例は A法で HPLC精製した） 実施例 67〜： L 00、 104〜 1 25および 1 27~1 3 9の分取 HPLCによ る精製は、 以下の A法または B法により実施した。
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機器：ギルソン社ハイスループット精製システム - カラム： YMC CombiPrep 0DS- A S-5 μ m、 50 X 20 mm
ダラジ工ントサイクル： 0分 （A液/ B液 =95/5) 、 1.00分 （A液/ B ¾=95/5) 、 5.20分 （A液/ B液 =5/95) 、 6.40分 （A液/ B液 =5/95) 、 6.50分 （A液/ B液 =95/5) 、 6.60分 （A液/ B液 =95/5)
溶媒： A液； 0.1% トリフルォロ酢酸水溶液、 B液； 0.1% トリフルォロ酢酸ァセ トニトリル溶液 - 流速： 20 mL/rain, 検出法： UV 220 nra
<B > . …
機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム： CombiPrep Hydrosphere C18-S- 5 zm、 50X20 ram
グラジェントサイクル： 0分 （A液/ B液 =98/2) 、 1.00分 （A液/ B液 =98/2) 、 5.00分 （A液/ B液 =0/100) 、 6.40分 （A液/ B液 =0/100) 、 6.50分 （A液/ B液 =98/2) 、 6.60分 （A液/ B液 =98/2)
溶媒： A液； 0.1% トリフルォロ酢酸水溶液、 B液； 0: 1% トリフルォロ酢酸ァセ 卜ニ卜ジノレ溶液
流速： 20 mL/rain、 検出法： UV 220 nm 実施例 67〜 100、 104〜 125、 127〜 139で得られた化合物の構 造式およびマススペクトルのデータを 〔表 3〕 〜 〔表 7〕 に示す。
表 3
Figure imgf000255_0001
Figure imgf000256_0001
表 5
Figure imgf000257_0001
Figure imgf000258_0001
 表 7
Figure imgf000259_0001
実施例番号 Y MS (m/Z)
Figure imgf000259_0002
実施例 1 4 0
7- [l- (9-ァントリルカルポ二ノレ）ピぺリジン - 4-ィノレ] -3-メチル- 3-プロピル- 2 -ォ キサ- 7-ァザスピロ [4. 5]デカン - 1_オン
Figure imgf000259_0003
参考例 5 8で得られた 3 -メチル- 1-ォキソ- 3-プロピル - 2-ォキサ -7-ァザスピ 口 [4. 5]デカン- 7-カルボン酸 tert-ブチル （0. 78 g, 2. 50 ramol) を用いて、 実 より表題化合物 0. 67 g (収率 53%) を油状物と
N - (2- {7- [1- (9-ァントリルカルポニル）ピぺリジン- 4-ィル] -3-メチル- 1 -ォキソ 2， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ- 2-ィル}ェチル）メタンスルホンァミド
Figure imgf000260_0001
参考例 6 0で得られた 3-メチル -2- {2- [ (メチルスルホニル）ァミノ]ェチル } - 1-ォキソ- 2, 7 -ジァザスピロ [4. 5]デカン- 7-カルボン酸 tert-ブチル (240 mg, 0. 616 mraol) を用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより表題化合物 74. 5 mg (収率 21%) を油状物として得た。
EI (pos) 577 [M+H]+ ,
実施例 1 4 2 ,
7- [1- (9-アントリルカルポ二ノレ)ピペリジン - 4-ィル] -1-ォキソ -7-ァザスピロ
[4. 5]デカン- 2-カルボ二トリル , '
Figure imgf000260_0002
参考例 ρ 2で得られた 1， _ (9-アントリルカルボニル) - 3 - (3 -シァノプロピル) - 1， 4' -ビピペリジン- 3 -力ルボン酸ェチル （0. 30 g, 0. 587 mraol) のテトラヒドロ ' フラン （10 mL) 溶液にカリウム tert-ブトキシド （99 mg， 0. 880 mmol) を加え て、 70°Cで 2時間撹拌した。 反応液に飽和塩ィヒアンモニゥム水溶液を加えた後、 酢酸ェチルで二回抽出し、 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下 留去し、 得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して （展開溶媒；酢酸 ェチル：へキサン = 3 ： 1から 1 ： 0 ) 、 表題化合物 0. 18 g (収率 65%) を油状 物として得た。
EI (pos) 466 [M+H]+
実施例 1 4 3
7- [1 - (9 -ァントリルカルポニル）ピぺリジン - 4 -ィル]- 3， 3 -ジメチル- 2， 7-ジァザ スピロ [4. 5]デカン-トオン
Figure imgf000261_0001
' 参考例 6 8で得られた 3， 3-ジメチル-卜ォキソ -2， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ ン- 7-カルボン酸 tert-ブチル （0. 64 g, 2. 27 mmol) を用いて、 実施例 2と同様- の操作を行うことにより表題化合物 30. 0 mg (収率 2. 8%) を油状物として得た。 EI (pos) 470 [M+H]+
実施例 1 4 4
7- [卜（9 -アントリルカルポニル）ピぺリジン- 4-ィノレ] - 3 -ェチル -1-ォキサ -3, 7 -ジ ァザスピロ [4. 5]デカン - 2, 4-ジオン '
Figure imgf000261_0002
' 参考例 7 0 'で得られた 3-ェチル -1-ォキサ -3， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 2， 4 -ジオン （0. 50 g, 2. 52 mmol) 、 参考例 8で得られた 1- (9 -アントリルカル ボニノレ）ピペリジン—4-オン （0. 77 g， 2. 52 mmol) およびトリァセトキシ水素化 ■ ホゥ素ナトリウム （1. 60 g, 7. 56 mmol) 'のジクロロメタン （20 mL) 溶液を室温 で 20時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチノレで希釈した後、 飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して、 得られた残渣を塩基性シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製して （展開溶 媒；酢酸ェチル：へキサン = 7 ： 1 3から 3 ： 1 ) 、 表題化合物 0. 69 g (収率 56%) を油状物として得た。
EI (pos) 486 [M+H]+
実施例 1 4 5
7 - [1- (2 -ァミノ- 5 -ブロモベンゾィノレ）ピペリジン- 4-ィル] -3， 3 -ジメチル -2-ォキ サ- 7-ァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン
Figure imgf000262_0001
参考例 5 3で得られた 3， 3 -ジメチル- 7 - (ピぺリジン- 4-ィル) -2-ォキサ - 7 -ァ ザスピロ [4. 5]デカン -1 -オン二塩酸塩 （0. 34 g, 1. 00 ramol) と 2 -ァミノ- 5 -ブ ロモ安息香酸 （324 mg， 1. 50 mraol) を用いて、 実施例 3 1と同様の操作を行う ことにより表題化合物 0. 40 g (収率 86%) を油状物として得た。
EI (pos) 464 - [M]
実施例 1 4 6
7 - {1- [ (4 -ァミノビフエニル- 3-ィル）力ルポニル]ピぺリジン - 4-ィル} -3， 3 -ジメ チル -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカ'ン- 1-オン
Figure imgf000262_0002
実施例 1 4 5で得られた 7 - [1 - (2 -ァミノ- 5 -ブロモベンゾィル）ピぺリジン -4 - ィル] -3， 3-ジメチル- 2-ォキサ - 7-ァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン （0. 36 g, 0. 775 mraol) とフエ二ルポロン酸 （189 mg, 1. 55 ramol) を用いて、 参考例 5 6 と同様の操作を行うことにより表題化合物 0. 20 g (収率 56%) を油状物として得 た。
EI (pos) 462 [M+H]+ 5447 実施例 147
l-(3-{[4-(3, 3 -ジメチル- 1 -ォキソ -2 -ォキサ - 7-ァザスピロ [4.5]デカ- 7-ィル）ピ ぺリジン - 1 -ィノレ]カルボ二ル}ビフェ二ル- 4-ィノレ） - 3 -ェチル尿素
Figure imgf000263_0001
実施例 146で得られた 7_ { 1 - [ (4-ァミノビフエニル- 3 -ィル)力ルポニル]ピ ぺリジン- 4 -ィル }- 3, 3_ジメチル -2 -ォキサ -7-ァザスピロ [4.5]デカン- 1 -オン
(0.20 g， 0.433 ramol) 、 イソシアン酸ェチノレ （0.052 mL, 0.650 mmol) ぉょぴ トリェチルァミン （0.091 raL, 0.650 mmol) のテトラヒ ドロフラン （10 raL) 溶 液を 60°Cで 16時間撹拌した。 溶媒を減 下留去した後、 得られる残渣を塩基性 シリカゲノレカラムクロマトグラフィーで精製して （展開溶媒；メタノール：酢酸 ェチル =0 ： 1から 1 ： 9) 、 表題化合物 61.8 mg (収率 26°/。） を油状物として 得た。 ,
EI(pos) 533 [M+H]+
実施例 148 .
(3- {[4- (3， 3-ジメチル- 1-ォキゾ- 2-ォキサ -7-ァザスピロ [4.5]デカ- 7-ィル）ピぺ リジン - 1 -ィル]力ルポニル： [- 4-メチル- 5-フエニル- 2-チェ-ル）力ルバミン酸 tert-プチノレ
Figure imgf000263_0002
参考例 5 3で得られた 3, 3-ジメチル- 7 -（ピペリジシ- 4 -ィル) -2 -ォキサ -7-ァ ザスピロ [4.5]デカン- 1-オン二塩酸塩 (1.07 g, 3.16 ramol) と参考例 74で得 られた 2 - [ (tert-ブトキシカルボニル）ァミノ] - 4-メチル- 5 -フエ二ルチオフェ ン- 3-カルボン酸 (877 mg, 2. 63 mmol) を用いて、 実施例 3 1と同様の操作を行 うことにより、 表題化合物 1. 20 g (収率 78.%) を油状物として得た。
EI (pos) 582 [M+H]+
実施例 1 4 9
1- (3-{ [4- (3, 3-ジメチル- 1-ォキソ -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 51デカ- 7-ィル）ピ ぺリジン _1 -ィノレ]カノレポ二ノレ } - 4-メチノレ- 5-フェ二ノレ- 2 -チェニル) - 3-ェチノレ尿素
Figure imgf000264_0001
実施例 1 4 8で得られた（3- { [4 - (3，3 -ジメチル -1-ォキソ -2-ォキサ -7-ァザス― ピロ [4. 5]デ力-? -ィル）ピぺリジン- 1 -ィノレ]力ルポ二ノレ } - 4 -メチル- 5_フエ二ノレ- 2-チェ二ノレ）力ルバミン酸 tert -ブチル （1. 20 g, 2. 06 mmol) のトリフルォロ酢 酸 （10 raL) 溶液を車温で 30分間撹拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液で中和した後、 酢酸ェチルで 2回抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシゥムで 乾燥した。 溶媒を減圧下留去して、 7- {1- [ (2-アミノ- 4 -メチル -5-フエ二/レ- 3-チ ェニル）カルボニル]ピぺリジン— 4 -ィル卜 3, 3-ジメチ /レ- 2」ォキサ - 7-ァザスピロ [4. 5]デカン-卜オン （EI (pos) 482 [M+H]+) を粗生成物として得た。 この粗生成 物をピリジン.（15 mL) に溶解し、 イソシアン酸ェチル (0. 32 raL, 4. 13 mmol) を加えて 60°Cで 2時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去して得られる残渣を、 カラ ムクロマトグラフィーで精製して （展開溶媒；メタノール：酢酸ェチル = 0 ： 1 から 1 ： 9 ) 、 表題化合物 165 rag (収率 14%) を油状物として得た。
EI (pos) 553 [M+H]+
実施例 1 5 0
(3- { [4- (3, 3-ジメチル- 1-ォキソ- 2-ォキサ -7-ァザスヒ。口 [4. 5]デカ- 7-ィル）ピぺ リジン- 1-ィル]カルボ二ル} -5-フエ-ノレ - 2-チェ二ノレ）カルパミン酸 tert-プチル
Figure imgf000265_0001
参考例 5 3で得られた 3， 3 -ジメチル- 7- (ピペリジン- 4-ィノレ) - 2 -ォキサ -7 -ァ ザスピロ [4. 5]デカン -1-オン二塩酸塩 (0. 50 g， 1. 47 ramol) と参考例 7 6で得 られた 2 - [ (tert-ブトキシカルポ-ノレ）ァミノ] -5-フエ二ルチオフェン- 3 -カルボ ン酸 （565 mg， 1. 77 mmol) を用いて、 実施例 3 1と同様の操作を行うことによ り、 表題化合物 0. 84 g (定量的） を油状物として得た。
EI (pos) 568 [M+H]+
実施例 1 5 1
1- (3- { [4- (3, 3- メチル- 1 -ォキソ- 2-ォキサ -7-ァザスピ口 [4. 5]デカ- 7-ィノレ）ピ ぺリジン 1-ィノレ]カノレポ二ノレ } -5 -フェ二ノレ- 2-チェ二ノレ) -3-ェチル尿素
Figure imgf000265_0002
.実施例 1 5 0で得られた（3- { [4 - (3, 3-ジメチル- 1 -ォキソ- 2-ォキサ -7-ァザス ピロ [4. 5]デカ- 7 -ィノレ）ピペリジン- 1-ィル]カルボ二ル}- 5 -フエ二ル- 2-チェ二 ル）力ルバミン酸 tert-ブチル （0. 84 g, 1. 48 mmol) のトリフルォロ酢酸 （5 rtiL) 溶液を室温で 30分間撹拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で 中和した後、 酢酸ェチルで 2回抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥し ' た。 溶媒を減圧下留去して、 7- {1-[ (2-ァミノ- 5-フエニル- 3-チェニル)カルボ二 ル]ピぺリジン- 4-ィル }- 3, 3 -ジメチル- 2-ォキサ -7 -ァザスピロ [4. 5]デカン- 1 -ォ ンを粗生成物として得た。 この粗生成物をピリジン ' (10 ML) に溶解し、 イソシ アン酸ェチル (0. 24 mL, 2. 96 mmol) を加えて 60°Cで 4時間撹拌した。 溶媒を 減圧下留去して得られる残渣をカラムクロマトグラフィ一で精製して （展開溶 媒；酢酸ェチル：へキサン = 2 ： 3から 4 ： 1 ) 、 表題化合物 397 rag (収率 50%) を白色固体として得た。
EI (pos) 539 [M+H] +
実施例 1 5 2
9- [卜（9-アントリルカルボ二ノレ）ピぺリジン- 4-ィル] - 3, 3 -ジメチル- 6_ (トリフル ォロァセチゾレ） -2-ォキサ -6， 9-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン
Figure imgf000266_0001
参考例 7 8で得られた 3, 3-ジメチル- 1 -ォキソ -6- (トリフルォロァセチル)- 2- ォキサ - 6, 9-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 9-カルボン酸 tert-プチル (1. 51 g, 3. 84 ramol) を用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 0. 73 g (収率 33%) を油状物として得た。
EI (pos) 568 [M+H]+- ,
実施例 1 5 3 -
9 - [1 - (9-アントリルカルポニル）ピペリ.ジン -4-ィル] - 3, 3-ジメチノレ- 2 -ォキサ- 6， 9-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン
Figure imgf000266_0002
実施例 1 5 2で得られた 9- [ 1- (9-アントリルカルポニル）ピぺリジン- 4-ィ ル]- 3， 3-ジメチル- 6- (トリフルォロァセチル) - 2-ォキサ -6， 9-ジァザスピロ [4. 5] デカン -1 -オン （0. 73 g, 1/29 mmol) のメタノール (20 mL) 溶液に炭酸力リウ ム （356 mg， 2. 58 mraol) を加えて 60°Cで 3時間撹拌した。 室温まで放冷した後、 1規定塩酸 (10 raL) を加えて 1時間撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液を加えて中和し、 酢酸ェチル -テトラヒドロフラン （1 : 1 ) 混合液で 3回抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して 得られる残渣を、 塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して （展開 溶媒；メタノール：酢酸ェチル = 0 ： 1力 ら 1 ： 9 ) 、 表題化合物 0. 25 g (収 率 41%) を油状物として得た。
EI (pos) 472 [M+H]+
実施例 1 5 4
{9- [1- (9-アントリルカルポ二ノレ）ピペリジン- 4 -ィル] -3, 3-ジメチル- 1-ォキソ - 2 -ォキサ -6, 9-ジァザスピロ [4. 5]デカ- 6-ィル }酢酸 tert-ブチル
Figure imgf000267_0001
-実施例 1 5 3で得られた 9- [ 1_ (9-アントリルカルポニル）ピぺリジン- 4-ィ ル] -3, 3-ジメチル- 2_ォキサ -6, 9-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 1 -オン （0. 22 g, 0. 467 ramol) 、 プロモ酢酸 tert-プチル （0. 10 mL， θ'. 700 tnmol) およぴトリエチ ルァミン （0. 20 raL， 1. 40 mmol) のテトラヒドロフラン （10 mL) 溶液を 60°Cで 1時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去して得られる残渣を、 塩基性シリカゲルカラ ムクロマトグラフィーで精製して （展開溶某；酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1か ら 4 ： 1 ) 、 表題化合物 0. 10 g (収率37%) を油状物として得た。
EI (pos) 586 [M+H]+
実施例 1 5 5
{9-[1 -（9-アントリルカルボニル）ピペリ'ジン- 4 -ィル] -3, 3-ジメチル- 1 -ォキソ - 2 -ォキサ _6， 9 -ジァザスピ口 [4. 5]デカ -6-ィル}酢酸二塩酸塩 15447
Figure imgf000268_0001
実施例 1 5 4で得られた {9_[1 - (9-アントリルカルボニル）ピ リジン -4-ィ ル]- 3， 3-ジメチル- 1-ォキソ -2-ォキサ -6， 9-ジァザスピロ [4. 5]デカ -6-イノレ}酢酸 tert-プチル （0. 10 g, 0. 171 mmol) のトリフルォロ酢酸 （5 mL) 溶液を室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去した後、 残渣に 4規定塩化水素一酢酸ェチル 溶液 (5 raL) を加え、 溶媒を減圧下留去した。 得られた黄色固体をジェチルエー テルで洗浄して、 表題化合物 84. 9 mg (収率 82%) を得た。
EI (pos) 530 [M+H]+
実施例 1 5 6 ,
7- [1- (9-アントリルカルポニル）ピぺリジン- 4-ィル] -2-メチノレ- 1, 3, 7-トリアザ スピロ [4. 5]デカン- 4-ォン
Figure imgf000268_0002
.参考例 8 0で得られた 2 -メチル- 4 -ォキソ -1， 3， 7-トリァザスピロ [4. 5]デカ- 卜ェン- 7-カルボン酸 tert-ブチル （1. 07 g,. 4. 00 mmol) を用いて、 実施例 2と 同様の操作を行うことにより、 表題化合物 51. 7 rag (収率 2. 8%) を油状物として 得た。
EI (pos) 457 [M+H]+
実施例 1 5 7
3- {7- [1 - (9-アントリル力ルポニル）ピペリジン- 4-ィル] -3，メチル -卜ォキソ- 2， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ- 2 -ィル }プロパン酸ェチル o
。へ 参考例 8 1で得られた 2- (3-ェトキシ _3 -ォキソプロピル) -3-メチル- 1 -ォキ ソ- 2, 7-ジァザスピロ [4.ち]デカン- 7-カルボン酸 tert-プチル （0. 75 g, 2. 04 ramol) を用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 0. 44 g
(収率 39%) を油状物として得た。
EI (pos) 556 [M+H]+
実施例 1 5 8
3- {7 - [1 - (9一アントリノレカノレボニノレ）ピぺリジン- 4—ィノレ]— 3 -メチルー 1一ォキソ - 2， 7 -ジァザスピロ [4. 5]デ力-2 -ィル }プロパン酸 .
Figure imgf000269_0001
実施例 1 5 7で得られた 3- {7- [1- (9-アントリ カルボニル）ピぺリジン- 4 -ィ ル]- 3-メチル- 1-ォキソ - 2, 7-ジァザスピ ά [4. 5]デ力-2-イノレ}プロパン酸ェチル
(0. 42 g, 0. 758 ramol) を用いて、 実施例 9と同様の操作を行うことにより、 表 題化合物 65 tng (収率 16%) を白色固体として得た。
EI (pos) 528 [M+H]+
実施例 1 5 9
7 - [1 - (9-ァントリルカルボニル）ピぺリジン- 4 -ィノレ] -2 -メチル _1， 3， 7-トリァザ スピロ [4. 5]デカ- 1-ェン- 4-ォン
Figure imgf000269_0002
参考例 8 2で得られた N - [1， - (9-アントリルカルポ二ル)- 3 -シァノ -1， 4， -ビピ ペリジン - 3-ィノレ]ァセトアミド （0. 50 g, 1. 10 mmol) を用いて、 参考例 8 0と 同様の操作を行うことにより、 表題化合物 182 mg (収率 36%) を油状物として得 た。
EI (pos) 455 [M+H]+
実施例 1 6 0
酢酸 2-{7 - [1- (9-ァントリノレカルボ二ノレ）ピぺリジン- 4-ィル] - 3 -メチル- 1 -ォキ ソ- 2, 7 -ジァザスピロ [4. 5]デカ- 2-ィル }ェチル
Figure imgf000270_0001
参考例 8 3で得られた 2 - (2-ァセトキシェチル) - 3-メチル-トォキソ- 2, 7 -ジァ ザスピロ [4. 5]デカン- 7-カルボン酸 tert-ブチル （1. 05 g, 2. 96 mmol) を用い . て、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 339 rag (低極性， 収 率 21%) t 292 mg (高極性， 収率 18%) をそれぞれ油状物として得た。
EI (pos) 542 [M+H]+
実施例 1 6 1
7- [1_ (9-アントリルカルボエル）ピぺリジン - 4-ィノレ]- 2 -（2 -ヒドロキシェチル) - 3-メチル - 2， 7 -ジァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン
Figure imgf000270_0002
実施例 1 6 0で得られた酢酸 2 - {7- [1 - (9-アントリル力ルポニル）ピぺリジン- 4-ィル] -3-メチル- 1-ォキソ- 2， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ- 2-ィル}ェチル （低極 · 性成分： 0. 31 g, 0. 574 mmol) のテトラ'ヒドロフラン-メタノール （5 mL-5 mL) 溶液に、 炭酸カリウム （0. 16 g, 1. 15 mmol) を加えて、.室温で 1 時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで 3回抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 溶媒を減圧下留去して得られる残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマ トグラフィ一で精製して （展開溶媒；メタノール：酢酸ェチノレ = 0 ： 1から 1 ：
9 ) 、 表題化合物 251 mg (収率 87%) を油状物として得た。
EI (pos) 500 [M+H]+
同様にして、 実施例 1 6 0で得られた酢酸 2- {7- [1- (9-アントリルカルボ二 ル）ピぺリジン- 4-ィル] -3 -メチル- 1-ォキソ -2, 7-ジァザスピロ (4. 5]デカ- 2 -ィ ル}ェチル （高極性成分： 0. 26 g, 0. 4894 mmol) から、 表題化合物 200 mg (収 率 82%) を油状物として得た。
EI (pos) 500 [M+H]+
実施例 1 6 2
(3- { [4- (3, 3 -ジメチル- 1-ォキソ- 2-ォキサ -7 -ァザスピロ [4. 5]デ力- 7-ィル)ピぺ リジン - 1-ィノレ]カルボ二ル} - 5- (ピリジン -4-ィル ) _2 -チェ二ル).カノレバミン酸 — tert-プチノレ
Figure imgf000271_0001
参考例 5 3で得られた 3， 3-ジメチル - (ピぺリジン - 4 -'ィル) - 2-ォキサ -7-ァ ザスピロ [4. 5]デカン- 1-ォンニ塩酸塩 (0. 50 g, 1. 47 mmol) と参考例 8 5で得 'られた 2 - [ (tert-プトキシカルポニル）ァミノ]- 5 -（ピリジン- 4-ィル)チォフェ ン- 3-カルポン酸 （614 mg, 1. 92 mmol) を用いて、 実施例 3 1と同様の操作を行 うことにより表題化合物 0. 85 g (定量的） を油状物として得た。
EI (pos) 569 [M+H]+
実施例 1 6 3
1- (3- { [4 - (3， 3-ジメチル- 1 -ォキソ -2 -ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカ- 7 -ィノレ）ピ ぺリジン- 1-ィル]カルボ二ル} -5 - (ピリジン - 4 -ィノレ) -2 -チェニル) -3 -ェチル尿素
Figure imgf000272_0001
実施例 1 6 2で得られた（3- { [4 - (3, 3-ジメチル-卜ォキソ -2-ォキサ -7-ァザス ピ口 [4. 5]デカ- 7 -ィル）ピぺリジン-卜ィル]カルボ二ル} -5 -（ピリジン- 4 -ィル) - 2-チェニル）力ルバミン酸 tert -ブチル （0. 85 g， 1. 49 mmol) のトリフルォロ酢 酸 （5 mL) 溶液を室温で 30分間撹拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液で中和した後、 酢酸ェチルで 2回抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 溶媒を減圧下留去して、 7- {1- [ (2-ァミノ- 5- (ピリジン- 4 -ィル) -3-チ ェニル）カルボニル]ピぺリジン- 4-ィル } - 3， 3-ジメチル- 2-ォキサ -7-ァザスピロ '
[4. 5]デカン- 1-すン （EI (pos) 469 [M+H]+) を粗生成物として得た。 この粗生成 物をピリ'ジン （10 mL) に溶解し、 イソシアン酸ェチル （0. 24 mL， 2. 96 raraol) を加えて 60°Cで 4時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去して得られる残渣を、 分取 HPLCを用いて精製して、 表題化合物 322 mg (収 40%) を油状物として得た。
EI (pos) 540 [M+H]+
実施例 1 6 4 .
7- [1 - (9 -アントリルカルポニル）ピぺリジン- 4 -ィル ] -2- [2- (1H -イミダゾール- 1 - ィル）ェチ /レ] - 3 -メチル- 2, 7-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 1 -オン
Figure imgf000272_0002
' 実施例 1 6 1で得られた 7- [1- (9-ァントリルカルポ-ル）ピぺリジン- 4-ィ ル] - 2 - (2 -ヒドロキシェチル) - 3 -メチル -2, 7 -ジァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン
(低極性成分： 0. 22 g, 0. 440 mraol) とトリェチノレ Tミン （0. 123 mL, 0. 880 mmol) のテトラヒドロフラン （10 mL) 溶液にメタンスルホユルクロリ ド （0. 052 mL, 0. 660 mmol) を加え、 室温で 30分間撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナト リウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで 3回抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。 溶媒を減圧下留去して得られる残渣とイミダゾール （150 mg, 2. 20 mmol) のテトラヒドロフラン （10 mL) 溶液を 60°Cで 16時間撹拌した。 溶媒を減圧下 留去して得られる残渣を、 塩基性シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し て （展開溶媒；メタノール：酢酸ェチル = 0 ： 1力 ら 1 ： 9 ) 、 表題化合物
95. 1 mg (収率 39%) を油状物として得た。
EI (pos) 550 [M+H]+
実施例 1 6 5
7- (3-ァミノ-卜フエニノレ- 1H-ピラゾーノレ -4 -ィル）カルボニル]ピペリジン - 4 - イノレ} - 3, 3-ジメチノレ- 2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカン- 1一オン
Figure imgf000273_0001
参考例 5 3で得られた 3, 3-ジメチル -7- (ピぺリジン- 4-ィル) -2-ォキサ -7-ァ ザスピロ [4. 5]デカン -1-オン二塩酸塩 (0. 50 g, 1. 47 mmol) と参考例 8 6で得 られた 3-ァミノ- 1_フエニル- 1H-ピラズール- 4 -力ルボン酸 （0. 36 g, 1. 77 mmol) を用いて、 実施例 3 1と同様の操作を行うととにより、 表題化合物 0. 47 g (収率 70%) を油状物として得た。
EI (pos) 452 [M+H]+
実施例 1 6 6
1 - (4- { [4- (3， 3-ジメチル- 1-ォキソ -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル）ピ ペリジンー 1-ィノレ]力ノレボニノレ }—1—フェ二 'ノレ一 1H—ピラゾ ノレ一 3 -ィノレ） -3 -ェチノレ尿
Figure imgf000274_0001
実施例 1 6 5で得られた 7-{l- [ (3-ァミノ- 1-フエ二ル- 1H-ピラゾール- 4-ィ ル）カルボニル]ピぺリジン- 4-ィル } - 3, 3-ジメチル -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5] デカン- 1-オン （0. 47 g， 1. 04 mmol) のピリジン （5 mL) 溶液に、 イソシアン酸 ェチル （0. 124 raL, 1. 56 mmol) を加えて、 60°Cで 4. 5時間撹拌した。 溶媒を減 圧下留去して得られる残渣を、 塩基性シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精 製して （展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 3 ： 2から 1 ： 0 ) 、 表題化合物 192 mg (収率 35%) を白色固体として得た。 . ， ·
EI (pos) 523 [M+H]+
実施例 1 6 7
酢酸 3- {7 - [1- (9-アントリルカルボニル）ピぺリジン- 4 -ィル] - 3-メチル -1 -ォキ ソ- 2, 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ- 2-イノレ}プロピル，
Figure imgf000274_0002
参考例 8 7で得られた 2_ (3 -ァセトキシプロピル) - 3-メチル -1-ォキソ- 2,トジ ァザスピロ [4. 5]デカン- 7-カルボン酸 tert-ブチル （0. 97 g， 2. 64 mmol) を用 いて、 実施例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 256 mg (低極性， 収率 17%) と 339 rag (高極性， 収率 23%) をそれぞれ油状物として得た。
EI (pos) 556 [M+H]+ '
実施例 1 6 8
7- [1 - (9 -アントリルカルポニル）ピぺリジン - 4 -ィル] - 2 -（3 -ヒドロキシプロピ ル)- 3-メチノレ- 2, 7 -ジァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン
Figure imgf000275_0001
実施例 1 6 7で得られた酢酸 3 - {7 - [1- (9-アントリルカルポエル）ピぺリジン-
4-ィル] -3-メチル- 1-ォキソ- 2， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ- 2-ィル }プロピル （高 極性成分， 315 mg, 0. 567 tnmol) を用いて、 実施例 1 6 1と同様の操作を行うこ とにより、 表題化合物 258 rag (収率 88%) を油状物として得た。
EI (pos) 514 [M+H]+
実施例 1 6 9
9- [1_ (9-アントリルカルポエノレ）ピぺリジン -4-ィノレ]- 3, 3-ジメチル -2, 6_ジォキ サ -9-ァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン
Figure imgf000275_0002
参考例 8 8で得られた 3, 3 -ジメチル- 1-ォキソ - 6-ジォキサ- 9 -ァザスピロ [4. 5]デカン- 9-カルボン酸 tert-プチル （0. 88 g, 3. 08 mmol) を用いて、 実施 例 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 0. 80 g . '(収率 55%) を油状物と して得た。
EI (pos) 473 LM+H]+
実施例 1 7 0
(5 -プロモ- 3- { [4- (3, 3-ジメチル- 1-ォキソ -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デ力- 7· ィノレ）ピぺリジン- 1-ィル]力ルポ二ル} - 2 -チェニル）カルパミン酸 tert-ブチル
Figure imgf000275_0003
参考例 5 3で得られた 3， 3-ジメチル- 7 - (ピぺリジン - 4-ィル) - 2 -ォキサ -7 -ァ ザスピロ [4. 5]デカン- 1 -オン二塩酸塩 （0. 50 g, 1. 47 ramol) と参考例 8 9で得 られた 5 -ブロモ -2- [ (tert-ブトキシカルボニル）ァミノ]チォフェン- 3-カルボン 酸 （1. 05 g, 3. 26 mmol) を用いて、 実施例 3 1と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 1. 78 g (収率 96%) を油状物として得た。
EI (pos) 571 [M+H]+
実施例 1 7 1
4- (5-[ (tert -プトキシカルポニル）ァミノ]- 4- { [4- (3, 3-ジメチル -1 -ォキソ - 2 -ォ キサ- 7-ァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル）ピペリジン- 1-ィル]カルボニル卜 2-チェ二 ル)安息香酸メチル
Figure imgf000276_0001
実施例 1 7 0で得られた（5 -プロモ- 3 - {[4- (3, 3-ジメチル- 1-ォキソ -2 -ォキサ - 7 -ァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル）ピぺリジン- 1-ィノレ]カルボニル }- 2-チェニル）力 ルバミン酸 tert -プチル' (0. 89 g， 1. 56 mmol) と 4 -メ トキシカルボユルフェ二 ルボロン酸 （562 mg, 3. 12 ramol) を用いて、 参考例 8 4と同様の操作を行うこ とにより、 表題化合物 0. 97 g (収率 99%) を油状物として得た。
EI (pos) 626 [M+H]+ '
実施例 1 7 2
4- (4- { [4- (3, 3-ジメチル- 1-ォキソ -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル）ピ ペリジン- 1-ィル]カルボエル } - 5- [ (ェチルカ/レバモイノレ)ァミノ]- 2-チェニル)安 息香酸メチル 6315447
Figure imgf000277_0001
実施例 1 7 1で得られた 4- (5- [ (tert-プトキシカノレポ二ノレ）ァミノ] -4- { [4 - (3， 3-ジメチル- 1-ォキソ - 2 -ォキサ -7-ァザスピロ [4.5]デカ- 7-ィル）ピペリジン- 1 -ィノレ]カルボエル卜 2-チェニル)安息香酸メチル （1.05 g, 1.68 賺 ol) のトリ フルォロ酢酸 （20 raL) 溶液を室温で 30分間撹拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液で中和した後、 酢酸ェチルで 2回抽出し、 有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して、 4-( -ァミノ-4-{[4-(3,3-ジメチ- ル- 1-ォキソ - 2 -ォキサ -7 -ァザスピロ [4.5]デカ- 7-ィノレ）ピペリジン- 1-イスレ]カル ポニル } - 2 -チェニル)安息香酸メチル （EI(pos) 526 [M+H]+) を粗生成物として 得た。 この粗生成物,を用いて、 実施例 1 66と同様の操作を行うことにより、.表 題化合物 0.85 g (収率 85%) を油状物として得た。，
EI (pos) 597 [M+H]+
実施例 1 73 . .
3 - [4 -（5- [ (tert-ブトキシカルポニル）ァミノ] _4- { [4 -（3， 3-ジメチル- 1 -ォキソ- 2_ォキサ -7-ァザスピロ [4.5]デカ- 7 -ィル）ピペリジン _1 -ィル]カルボエル)- 2-チ ヱ二ノレ）フエ二ノレ]プロパン酸メチル
Figure imgf000277_0002
実施例 1 Ί 0で得られた（5 -プロモ- 3- { [4 -（3, 3-ジメチル- 1-ォキソ - 2-ォキサ - 7-ァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル）ピペリジン- 1-ィル]カルボニル卜 2-チェニル）力 ルバミン酸 tert -ブチル （0. 89 g, 1. 56 rranol) と [4 -（3-メトキシ- 3 -ォキソプロ ピル）フエ-ル]ボロン酸 （649 mg, 3. 12 rranol) を用いて、 参考例 8 4と同様の 操作を行 5ことにより、 表題化合物 0. 95 g (収率 93%) を油状物として得た。
EI (pos) 654 [M+H]+
実施例 1 7 4
3- [4- (4 - { [4 - (3， 3-ジメチル- 1-ォキソ -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィ ノレ）ピペリジン- 1-ィル]カルボ二ル} -5- [ (ェチルカルバモイル）ァミノ]- 2 -チェ二 ノレ）フエ-ノレ]プロパン酸メチル
Figure imgf000278_0001
実施例 1 7 3で得られた 3 - [4- (5- [ (tert-プトキシカルポ二ノレ)ァミノ] -4- , { [4- (3， 3-ジメチル- 1 -ォキソ - 2 -ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル）ピペリ ジン- 1 -ィル]カルボニル卜 2 -チェ-ル）フエ二ノレ]プロパン酸メチル （0. 95 g， 1. 45 mmol) のトリフルォロ酢酸 (20 mL) 溶液を室温で 30分間撹拌した。 反応 液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、 酢酸ェチルで 2回抽出し、 有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して、 3- [4- (5-アミ ノ- 4 - { [4 - (3, 3-ジメチル- 1-ォキソ -2 -ォキサ - 7-ァザスピロ [4. 5]デ力- 7-ィル）ピ ペリジン- 1-ィル]カルボ二ル} -2-チェニル）フエニル]プロパン酸メチル
(EKpos) 554 [M+H]+) を粗生成物として得た。 この粗生成物を用いて、 実施例 1 6 6と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 0. 72 g (収率 79%) を油状物 として得た。 EI (pos) 625 [M+H]+
実施例 1 7 5
3- [4- (4- { [4- (3. 3 -ジメチル— i—ォキソ— 2-ォキサ -7 -ァザスピロ [4. 5]デカ- 7 -ィ ル）ピぺリジン- 1-ィノレ]カルボニル卜 5- [ (ェチルカルバモイル）ァミノ] -2-チェ二 ノレ）フエ二ノレ]プロパン酸'
Figure imgf000279_0001
実施例 1 7 4で得られた 3- [4- (4 - { [4- (3, 3-ジメチル- 1-ォキソ - 2-ォキサ - 7 - ァザスピロ [4. 5]デカ -7-ィル）ピペリジン- 1-ィル]力ルポ-ル}- 5- [ (ェチルカノレ バモイル）アミノ] - 2 -チェ-ル）フエニル]プロパン酸メチル （0. 66 g， 1. 06 mmol) を用いて、 実施例 9と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 55 mg (収率 8. 5%) を白色固体として得た。
EI (pos) 611 . [M+H]+ .
実施例 1 7 6
[5 - (4-シァノフエニル) -3- { [4- (3, 3-ジメチル- 1 -ォキソ- 2-ォキサ -7 -ァザスピ口 [4. 5]デカ -7-ィル）ピぺリジン - 1-ィル]力ルポ二ル} - 2 -チェニル]力ルバミン酸 •tert -プチノレ
Figure imgf000279_0002
実施例 1 7 0で得られた（5-ブロモ -3- { [4- (3， 3 -ジメチル- 1-ォキソ -2-ォキサ- 7-ァザスピロ [4. 5]デカ- 7 -ィル）ピぺリジン- 1-ィノレ]力ルポ二ル} -2-チェ二ノレ）力 ノレバミン酸 tert -ブチル (0. 50 g， 0. 877 mmol) と（4 -シァノフエ -ノレ）ポ口ン酸 (258 mg, 1. 76 raraol) を用いて、 参考例 8 4と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 0. 52 g (定量的） を油状物として得た。
EI (pos) 593 [M+H]+
実施例 1 7 7
1 - [5- (4-シァノフエニル) -3- { [4- (3， 3-ジメチル- 1-ォキソ -2-ォキサ -7-ァザスピ 口 [4. 5]デカ- 7-ィル）ピペリジン- 1 -ィル]カルボ二ル}- 2-チェ二ル] - 3-ェチル尿 素
Figure imgf000280_0001
実施例 1 7 6で得られた [5- (4-シァノフエュル ) _3 - { [4- (3，3-ジメチル- 1 -ォキ ソ- 2-ォキサ^-ァザスピロ [4. 5]デカ- 7 ィル）ピぺリジン- 1-ィル]カルボ二ル} - 2 -チェニル]力ルバミン酸 tert -ブチル （0. 66 g， 1. 12 mmol) のトリフルォロ齚 酸 (10 mL) 溶液を室温で 30分間撹拌した。..反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液で中和した後、 酢酸ェチルで 2回抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 溶媒を減圧下留去して、 4 - (5 -ァミノ- 4- { [4- (3， 3 -ジメチル-卜ォキ ソ- 2 -ォキサ - 7 -ァザスピ口 [4. 5]デカ- 7 -ィノレ）ピぺリジン- 1 -ィノレ]力ルポ-ル} - · 2 -チェニル)ベンゾ-トリル （EI (pos) 493 [M+H]+) を粗生成物として得た。 こ の粗生成物を用いて、 実施例 1 6 6と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 0. 42 g' (収率 66%) を油状物として得た。
EI (pos) 564 [M+H]+
実施例 1 7 8 T/JP2006/315447
(3- { [4- (3, 3-ジメチル-卜ォキソ -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィノレ）ピぺ リジン- 1-ィノレ]カルボュル } - 5- (ピリジン- 2-ィル) -2-チェニル）力ルバミン酸 tert—プチル
Figure imgf000281_0001
実施例 1 7 0で得られた（5-ブロモ -3- { [4 - (3, 3 -ジメチル- 1-ォキソ -2-ォキサ - 7 -ァザスピロ [4. 5]デ力- 7 -ィル)ピペリジン- 1-ィル]力ルポニル卜 2-チェニル）力 ルバミン酸 tert-ブチル (0. 80 g, 1. 40 mraol) 、 2- (トリプチルスタンニル）ピ リジン （1. 15 g, 2. 82 mmol) およぴテトラキス （トリフエ二ノレホスフィン） パ- ラジウム (81, 1 mg, 0. 0702 mmol) の 1, 4 -ジォキサン （20 mL) 溶液をアルゴン 雰囲気下、 110°Cで 12時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去して得られた残渣を塩基 性シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製して （展開溶媒；酢酸ェチル：へ キサン = 3 ： 7力 ら 7 ： 3 ) 、 表題化合物 0. 65 g (収率 81%) を油状物として得 ο
EI (pos) 569 [M+H]+ . ·
実施例 1 7 9
1- (3- { [4- (3, 3 -ジメチル -1-ォキソ -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカ- 7「ィル）ピ ペリジン- 1 -ィル]カルボュル } - 5- (ピリジン- 2 -ィノレ)- 2-チェ二ル) - 3 -ェチル尿素
Figure imgf000281_0002
実施例 1 7 8で得られた（3- { [4- (3， 3-ジメチル- 1-ォキソ -2-ォキサ -7-ァザス ピロ [4. 5]デカ- 7-ィル）ピぺリジン- 1-ィノレ]カルボ二ル} - 5- (ピリジン- 2-ィル) - 2-チェ二ノレ）力ルバミン酸 tert-ブチル （0. 65 g, 1. 15 mraol) のトリフルォロ酢 酸 （10 mL) 溶液を室温で 30分間撹拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液で中和した後、 酢酸ェチルで 2回抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシゥムで 乾燥した。 溶媒を減圧下留去して、 7- {1- [ (2-ァミノ- 5 -（ピリジン- 2-ィル) -3 -チ ェ -ル）カルボニル]ピぺリジン— 4-ィル } - 3， 3-ジメチノレ- 2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン （EI (pos) 469 [M+H]+) を粗生成物として得た。 この粗生成 物を用いて、 実施例 1 6 6と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 0. 57 g
(収率 92%) を油状物として得た。
EI (pos) 540 [M+H]+
実施例 1 8 0
7- [1- (9-アントリルカルボニル）ピぺリジン- 4-ィル] -3- (2- { [tert-プチル（ジメ チル）シリル]ォキシ }ェチル ) -2 メチル -1, 3, 7 -トリァザスピロ [4. 5]デ力-卜ェ - ン— 4一オン '
Figure imgf000282_0001
実施例 1 5 9で得られた 7 - [1_ (9 -アントリルカノレポニル）ピぺリジン - 4-ィ ル] - 2 -メチノレ- 1， 3, 7-トリァザスピロ [4. 5]デ力-卜ェン -4τ·オン （141 mg， 0. 310 mmol) の N， N-ジメチルホノレムァミド (10 mL) 溶液に 60%水素化ナトリウム '
(16. 9 rag, 0. 419 mmol) を加えて、 室温で 30分間撹拌した。 この溶液に（2-ブ ロモエトキシ）（tert-プチル）ジメチルシラン （0. 134 raL, 0. 622 mmol) を加えて、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈した後、 食塩水で 3回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して得られる残渣を塩基性 シリカゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製して （展開溶媒；酢酸ェチル：へキ サン = 3 ： 1力 ら 1 ： 0 ) 、 表題化合物 92. 2 mg (収率 49%) を油状物として得 た。 .
EI (pos) 613 [M+H]+
実施例 1 8 1 7 - [1- (9-アントリルカルポニル）ピペリジン- 4-ィル] -3- (2 -ヒドロキシェチル) - 2 -メチル- 1, 3, 7-トリァザスピロ [4. 5]デカ- 1-ェン- 4-オン
Figure imgf000283_0001
実施例 1 8 0で得られた 7- [1- (9-アントリルカルポ-ル）ピぺリジン- 4-ィ ル] -3- (2- { [tert -ブチル（ジメチル）シリノレ]ォキシ }ェチル) -2-メチノレ- 1， 3， 7-ト リァザスピロ [4. 5]デカ- 1 -ェン- 4 -オン （92. 2 mg, 0. 150 mmol) のテトラヒドロ フラン （10 raL) 溶液に 1規定テトラプチルアンモニゥムフルオリ ドーテトラヒ ドロフラン溶液 (0. 3 mL, 0. 300 mmol) を加え、 室温で 30分間撹拌した。 反応 液に水を加え、 酢酸ェチルで 3回抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 溶媒を減圧下留去して得られる残渣を分取 HPLCで精製して、 表題化合物 65. 8 mg (収率 88%) を油状物として得た。
EI (pos) 499 [M+H]+
実施例 1 8 2
9 - [1- ({2- [ (tert-ブトキシカルボュル）アミノ]- 1-ベンゾチェン- 3-ィル }力ルポ ニル）ピぺリジン - 4 -ィル] - 3, 3-ジメチ - 1 -ォキソ - 2-ォキサ -6， 9-ジァザスピロ
[4. 5]デカン- 6-力ルポン酸べンジル
Figure imgf000283_0002
参考例 9 0で得られた 9- [1- (tert-ブトキシカルボニル）ピぺリジン- 4-ィル] - 3， 3 -ジメチノレ- 1 -ォキソ - 2 -ォキサ -6， 9-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 6-カルボン酸 ベンジル (0. 89 g, 1. 78 mmol) に 4規定塩化水素一酢酸ェチル溶液 （10 mL) を 加え、 室温で 30分間撹拌した。 溶媒を減圧下留去して得られる白色固体をジェ チルエーテルで洗诤した。 この白色固体と参考例 5 0で得られた 2 - [ (tert-プト キシカルポニル）ァミノ]- 1-ベンゾチォフェン- 3-カルボン酸 （575 mg, 1. 96 mmol) を用いて、 実施例 3 1と同様の操作を行うことにより表題化合物 1. 05 g
(収率 87%) を油状物として得た。
EI (pos) 677 [M+H]+
実施例 1 8 3
9- [1 -（{2- [ (ェチルカルバモイル）ァミノ] - 1 -べンゾチェン- 3 -ィノレ }力ルポ二ノレ) ピぺリジン- 4-ィノレ]- 3, 3 -ジメチル- 1-ォキソ -2 -ォキサ -6， 9-ジァザスピロ [4. 5] デカン- 6-力ルポン酸べンジル
Figure imgf000284_0001
実施例 1 8 2で得られた 9- [1 -（{2 - [ (tert -ブトキシカルボニル)アミノ]- 1-ベ ンゾチェン- 3 -イノレ}カノレポ二ノレ）ピぺリジン - 4 -ィル] -3， 3 -ジメチル- 1 -ォキソ- 2- ォキサ -6， 9-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 6-カルボン酸べンジル (1. 05 g, 1. 55 mmol) のトリフルォロ酢酸 (10 mL) 溶液を室温で 30分間撹拌した。 反応液を飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し 後、 酢酸ェチルで 2回抽出し、 有機層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下 ^去して、 9- U- [ (2-ァミノ- 1- ベンゾチェン- 3-ィル）力ルポ-ル]ピペリジン- 4-ィル }- 3, 3-ジメチル -1 -ォキソ - 2-ォキサ -6， 9-ジァザスピロ [4. 5]デカン -6-カルポン酸べンジル （EI (pos) 577 [M+H]+) を粗生成物として得た。 この粗生成物を用いて、 実施例 1 6 6と同様の 操作を行うことにより、 表題化合物 0. 90 g (収率 90%) を油状物として得た。 EI (pos) 648 [M+H]+
実施例 1 8 4
1 -（3-{ [4- (3， 3-ジメチル- 1-ォキソ -2-ォキサ -6， 9-ジァザスピロ [4. 5]デカ- 9-ィ ル）ピペリジン- 1-ィル]カルボ二ル} _1-ベンゾチェン- 2-ィル) -3-ェチル尿素
Figure imgf000285_0001
実施例 1 8 3で得られた 9-[1 -（{2 - [ (ェチルカルバモイノレ）ァミノ ベンゾ チェン- 3-ィル }カノレボニノレ）ピペリジン- 4 -ィル] -3， 3 -ジメチル- 1-ォキソ -2-ォキ サ -6， 9-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 6-カルボン酸べンジル （0. 90 g, 1. 19 mmol) と 10%パラジウム炭素 （50°/。含水品， 127 rag) のエタノール （20 niL) 懸濁液を水 素雰囲気下で 1時間撹拌した。 ろ過後、 ろ液を減圧濃縮して得られる残渣を塩基 性シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製して （展開溶媒；メタノール：酢 酸ェチル = 0 ： 1から 1 ： 9 ) 、 表題化合物 492 mg (収率 69%) を油状物.として 得た。 , '
EI (pos) 514 [M+H] +
実施例 1 8 5
酢酸 2- {7- [1 -（{2- [ (tert-ブトキシカルポニル）ァミノ] - 1 -べンゾチェン -3 -ィ ル}カノレポ二ノレ）ピペリジン - 4-ィル] -3 -メチル- 1 -ォキソ - 2, 7-ジァザスピロ [4. 5] デ力- 2-ィ/レ}ェチル
Figure imgf000285_0002
参考例 9 1で得られた 4 - [2- (2-ァセトキシェチル)- 3 -メチル- 1 -ォキソ -2， 7- ジァザスピロ [4. 5]デカ -7-ィル]ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル （935 mg, 2. 14 mmol) を用いて、 実施例 1 8 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合 物 0. 55 g (収率 42%) を油状物として得だ。
EI (pos) 613 [M+H]+
実施例 1 8 6 6 315447 酢酸 2 - {7 - [1 -（ {2- [ (ェチルカルバモイノレ）ァミノ] - 1_ベンゾチェン- 3-ィル}力ル ボニル）ピペリジン - 4-ィル] -3-メチル -1-ォキソ -2, 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ- 2- ィル }ェチル '
Figure imgf000286_0001
実施例 1 8 5で得られた酢酸 2 - {7- [ 1- ( {2- [ (tert -ブトキシカルポニル）ァミ ノ] - 1 -べンゾチェン- 3 -イノレ}カルボニル）ピペリジン - 4 -ィル] - 3-メチル -1-ォキ ソ- 2， 7 -ジァザスピロ [4. 5]デカ- 2 -ィル }ェチル （0. 55 g, 0. 898 mmol) のトリフ ルォロ酢酸 (10 raL) 溶液を室温で 30分間撹拌した。 反応液を 和炭酸水素ナト リウム水溶液で中和した後、 酢酸ェチルで 2回抽出し、 有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して、 酢酸 2- (7- {1- [ (2-ァミノ- 1-ベンゾ . チェン- 3 -ィル）力ルポエル]ピぺリジン- 4マイル) - 3 -メチル _1 -ォキソ -2， 7 -ジァザ スピロ [4. 5]デ力- 2-ィル）ェチル (EI (pos) 513 [M+H]+) を粗生成物として得た。 この粗生成物を用いて、 実施例 1 6 6と同様の操作 行うことにより、 表題化合 物 0. 37 g (収率 70%) を油状物として得た。
EI (pos) 584 [M+H]+ . .
実施例 1 8 7 :
1-ェチル- 3 - [3- ( {4 - [2- (2-ヒドロキシェチノレ ) -3 -メチル- 1 -ォキソ -2, 7 -ジァザス ピロ [4. 5]デカ- 7-ィル]ピペリジン- 1-ィル }力ルポニル) -1-ベンゾチェン- 2 -ィ ル]尿素
Figure imgf000286_0002
実施例 1 8 6で得られた酢酸 2 - {7- [1 -（{2- [ (ェチルカルバモイル)ァミノ] - 1- ベンゾチェン - 3 -ィル}カノレポニル)ピぺリジン- 4 -ィル]- 3-メチル- 1-ォキソ- 2, 7- ジァザスピロ [4, 5]デカ- 2-ィル }ェチル （0. 37 g， 0. 634 ramol) を用いて、 実施 例 1 6 1と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 265 rag (収率 77%) を油状 物として得た。
EI (pos) 542 [M+H]+
実施例 1 8 8
4 -（5- [ (tert-ブトキシカルボニル）ァミノ]- 4- { [4- (3， 3-ジメチル- 1-ォキソ -2 -ォ キサ- 7-ァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル）ピペリジン- 1-ィル]力ルポニル卜 2-チェ二 ノレ)安息香酸ベンジル
Figure imgf000287_0001
実施例 1 7 0で得られた（5-ブロモ - 3了 { [4 - (3, 3-ジメチル-卜ォキソ -2 -ォキサ- 7-ァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル）ピぺリジン-卜ィル]カルボュル }- 2-チェ二ノレ）力 ルバミン酸 te.rt -プチル （0. 89 g, 1. 56 mmol). と（4 -ペンジノレオキシカルポ-ル フエ-ル）ボロン酸 (800 mg, 3. 12 mmol) を用いて、 参考例 8 4と同様の操作を 行うことにより、 表題化合物 1. 09 g (定量的） を油状物として得た。
EI (pos) 702 [M+H]+
実施例 1 8 9 '
4- (4- { [4- (3, 3-ジメチル- 1-ォキソ -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デ力- 7-ィル）ピ ペリジン- 1 -ィル]カルボニル卜 5 - [ (ェチルカルバモイノレ）アミノ ]-2 -チェニル)安 息香酸べンジル
Figure imgf000288_0001
実施例 1 8 8で得られた 4 - (5 - [ (tert -ブトキシカルボニル）ァミノ]- 4 - { [4 - (3， 3-ジメチル -1 -ォキソ - 2-ォキサ - 7-ァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル）ピペリジン- 1 -ィル]カルボ二ル}- 2-チェニル）安息香酸ベンジル （1. 12 g， 1. 60 mmol) のト リフルォロ齚酸 (10 mL) 溶液を室温で 30分間撹拌した。 反応液を飽和炭酸水素 ナトリゥム水溶液で中和した後、 酢酸ェチルで 2回抽出し、.有機層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して、 4- (5-アミノ- 4- { [4- (3，3-ジメ チル- 1-ォキソ -2-ォキサ -7-ァザスピ口 [4. 5]デカ- 7 -ィル）ピぺリジン-卜ィル]力 ルポ二ル}- 2-チェニル）安息香酸ベンジル.（EI (pos) 602 [M+H]+) を粗生成物とし て得た。 この粗生成物を用いて、 実施例 1 6 6と 様の操作を行うことにより、 表題化合物 0. 61 g (収率 57%) を油状物と.して得た。
EI (pos) 673 [Μ+Η]+ ,
実施例 1 9 0
4 - (4- { [4 -（3， 3-ジメチル- 1 -ォキソ -2-ォキサ -7 -ァザスピロ [4. 5]デカ- 7 -ィノレ）ピ ペリジン- 1-ィル]カルボ二ル} - 5- [ (ェチルカルバモイノレ）ァミノ] - 2 -チェニル）安 息香酸 . .
Figure imgf000288_0002
実施例 189で得られた 4-(4-{[4- (3,3-ジメチル-1-ォキソ-2-ォキサ-7-ァザ スピロ [4.5]デカ- 7-ィル）ピペリジン- 1-ィル]カルボニル卜 5_ [(ェチルカルバモ ィル）ァミノ] - 2 -チェニル)安息香酸べンジノレ （0.30 g, 0.446 mmol) と 10%パラ ジゥム炭素 （50%含水品， 48 mg) のエタノール (10 raL) 懸濁液を水素雰囲気下 で、 2.5時間撹拌した。 ろ過後、 ろ液を減圧濃縮して得られる固体を酢酸ェチル で洗浄して、 表題化合物 12.5 mg (収率 4.8%) を白色固体として得た。
EI(pos) 583 [M+H] +
実施例 1 9 1
(2E)-3-(5-[ (tert-プトキシカルボニル）了ミノ]- 4-{[4- (3, 3-ジメチル- 1-ォキ ソ- 2 -ォキサ -7-ァザスピロ [4.5]デカ -7-ィル）ピぺリジン- 1-ィル]力ルポ二ノレ) - 2-チェニル）アクリル酸ェチル -
Figure imgf000289_0001
実施例 1 70で得られた（5 -プロモ- 37 {[4 - (3， 3 -ジメチル- 1-ォキソ - 2-ォキサ - 7-ァザスピロ [4.5]デカ- 7-ィノレ）ピぺリ.ジン- 1-ィル]カルボ二ル} - 2-チェニル) '力 ノレバミン酸 tert-ブチル （1.00 g， 1.75 mmol) 、 アクリル酸ェチル （0.38 mL， 3.51 mmol) 、 テトラプチルアンモユウムクロリ ド （487 rag, 1.75 mmol) 、 トリ ェチルァミン （0.49 mL, 3.51 mmol) および齚酸パラジウム （19.7 mg, 0.0875 mmol) の N，N-ジメチルホルムアミド （10 mL) 溶液をアルゴン雰囲気下、 90°Cで 12時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 飽和食塩水で 3 回洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣をカラム クロマトグラフィーで精製して （展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン =7 ： 3から 1 : 0) 、 表題化合物 1.00 g (収率 96%) を油状物として得た。
EI(pos) 590 [M+H]+ 実施例 192
(2E)-3-(4-{[4-(3, 3-ジメチル- 1-ォキソ -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4.5]デカ- 7 -ィ ノレ）ピぺリジン- 1 -ィル]カルポュル } - 5 - [(ェチルカルバモイル）アミノ]- 2 -チェ二 ル）アクリル酸ェチル
Figure imgf000290_0001
実施例 1 9 1で得られた（2E)-3-(5- [(tert-ブトキシカルボ二/レ）ァミノト 4- { [4- (3， 3 -ジメチル- 1-ォキソ- 2 -ォキサ - 7 -ァザスピ口 [4.5]デカ- 7 -ィノレ）ピぺリ ジン-卜ィノレ]カルボ二ノレ }- 2-チェ二ノレ）アクリル酸ェチル （1.00 g, 1.70 ramol) を用いて、 実施例 149と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 331 mg (収率34%) を油状 として得た。
EI(pos) 561 [Μ+Η
実施例 1 93 .
酢酸 3 - (5-[(tert-プトキシカルボ-ル )„ァミノ]- 4 - {[4 - ( 3-ジメチル -1 -ォキ ソ- 2 -ォキサ -7-ァザスピロ [4.5]デカ- 7 -ィル）ピぺリジン- 1 -ィノレ]カルボュル } - 2-チェ二ノレ）プロピノレ '
Figure imgf000290_0002
参考例 53で得られた 3， 3 -ジメチル- 7- (ピペリジン- 4 -ィル) -2-ォキサ -7-ァ ザスピロ [4.5]デカン- 1-オン二塩酸塩 （0.50 g, 1.47 mmol) 、 参考例 93で得 られた 2 - [ (tert-ブトキシカルボニル）ァミノ ]-5- (3 -ヒドロキシプロピル)チォ フェン- 3 -力ルボン酸 （768 rag, 2. 26 mmol) 、 1 -ェチル -3 -（3 -ジメチルアミノプ ロピノレ）カルポジイミド塩酸塩 （593 mg， 3. 09 mmol) 、 1-ヒドロキシベンゾトリ ァゾール (418 mg, 3. 09 mmol) およぴトリエチルァミン （0. 60 mL， 4. 74 mmol) の Ν, Ν-ジメチルホルムアミド （15 mL) 懸濁液を室温で 24時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈した後、 飽和食塩水で 3回洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣を無水酢酸 (10 mL) とピ リジン （10 mL) に溶解させ、 室温で 30分間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 得 られた残渣を塩基性シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製して （展開溶 媒；酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 4から 3： 2 ) 、 表題化合物 0. 57 g (収率 47%) を油状物として得た。
EI (pos) 592 [M+H]+ - 実施例 1 9 4
酢酸 3- (4- { [4- (3， 3-ジメチル- 1-ォキソ -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカ- 7 -ィ ル）ピペリジン- ィノレ]力ルポ二ル} - 5- [ (ェチルカノレバモイノレ）アミノ ] -2-チェュ ル）プロピル
Figure imgf000291_0001
実施例 1 9 3で得られた酢酸 3- (5-[ (tert-プトキシカルボニル）ァミノ」 -4- { [4- (3, 3 -ジメチル- 1-ォキソ - 2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル）ピペリ ジン- 1-ィル]力ルポ二ル} -2-チェニル）プロピル （0. 57 g， 0. 963 mmol) のトリ フルォロ酢酸 (10 mL) 溶液を室温で 30分間撹拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液で中和した後、 酢酸ェチルで 2回抽出し、 有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して、 酢酸 3- (5-ァミノ- 4- { [4- (3， 3-ジ メチル -1 -ォキソ -2 -ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカ- 7 -ィル）ピペリジン - 1-ィル] カルボ二ル}- 2-チェエル）プロピル (EI(pos) 492[M+H]+) を粗生成物として得た, この粗生成物を用いて、 実施 ί列 166と同様の操作を行うことにより、 表題化合 物 465 mg (収率 85%) を油状物として得た。
EI(pos) 563 [M+H] +
実施一例 1 95 ,
1-[3-{[4-(3, 3-ジメチル- 1-ォキソ -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4.5]デカ- 7-ィル）ピ ペリジン - 1-ィル]カノレボニノレ } -5 -（3 -ヒドロキシプロピノレ)- 2-チェ二ノレ]- 3-ェチ ノレ尿素
Figure imgf000292_0001
実施例 1 94で得られた酢酸 3- (4-{[4- (3，3 -ジメチル- 1-ォキソ - 2 -ォキサ - 7- ァザスピロ ['4.5]デネ- 7-ィル）ピペリジン-卜ィル]力ルポ二ル}_5- [(ェチルカル パモイル）ァミノ] - 2-チェニル）プロピル （0.44 g，， 0.845 mmol) を用いて、 実施 例 1 6 1と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 249 mg (収率 56%) を油状 物として得た。 . _ .
EI(pos) 521 [M+H]+
実施例 1 96
3- (4- {[4- (3, 3-ジメチル- 1-ォキソ _2 -ォキサ - 7-ァザスピロ [4.5]デカ- 7-ィノレ）ピ ペリジン- 1 -ィル]力ルポ二ル}-5 - [(ェチルカルバモイル）ァミノ] - 2-チェ二ノレ）プ 口パン酸ェチル
Figure imgf000292_0002
実施例 1 9 1で得られた （2E) -3- (5- [ (tert -プトキシカルボニル）ァミノ] - 4- { [4- (3, 3-ジメチル- 1-ォキソ _2 -ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカ- 7 -ィル）ピペリ ジン- 1—ィノレ]力ルポ二ノレ } -2 -チェニル)アタリル酸ェチル (0. 63 g, 1. 07 mraol) と 10%パラジウム炭素 （50%含水品， 114 mg) のエタノール (20 mL) 懸濁液を水 素雰囲気下、 室温で 1. 7時間撹拌した。 ろ過後、 ろ液を減圧濃縮して、 3- (5 -
[ (tert-ブトキシカルボニル）ァミノ]- 4- { [4 - (3, 3 -ジメチノレ- 1 -ォキソ -2 -ォキサ - 7 -ァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィノレ）ピペリジン- 1-ィル]カルボ二ル} -2-チェニル）プ 口パン酸ェチル (EI (pos) 592 [M+H]+) を粗生成物として得た。 この粗生成物の トリフルォロ酢酸 （10 raL) 溶液を室温で 30分間撹拌した。 反応液を飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液で中和した後、 酢酸ェチルで 2回抽出し、 有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して、 3 - (5-アミノ- 4- { [4- (3, 3 -ジ- メチル -1-ォキソ -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル）ピペリジン- 1-ィル] カルボ二ル} -2-チェニル)プロパン酸ェチルを粗生成物として得た。 この粗生成 物を用いて、'実施例 1 6 6と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 160 mg (収率 27%) を油状物として得た。
EI (pos) 563 [M+H]+
実施例 1 9 7 .
1- (3-{ [4-(3, 3 -ジメチル-卜ォキソ -2-ォキサ -7 -ァザスピロ [4. 5]デ力- 7 -ィノレ)ピ ぺリジン- 1-ィノレ]カノレポ二ノレ } -2-チェ二ノレ) -3-ェチノレ尿素
Figure imgf000293_0001
実施例 1 7 0で得られた（5 -プロモ -3- { [4 - (3, 3 -ジメチノレ- 1-ォキソ -2 -ォキサ- 7 -ァザスピロ [4. 5]デカ- 7 -ィル）ピぺリジン- 1-ィル]力ルポ二ル} - 2 -チェ二ノレ）力 ルバミン酸 tert -プチル （0. 93 g， 1. 63 mraol) 、 アクリル酸ェチル （0. 36 mL, 3. 26 ramol) 、 テトラブチノレアンモユウムクロリド （454 mg, 1. 63 mmol) 、 トリ ェチルァミン （0. 46 mL， 3. 26 腿。1) および酢酸パラジウム （18. 3 mg, 0. 0815 議 ol) の N, N-ジメチルホルムァミド (10 mし) 溶液をアルゴン雰囲気下、 90。Cで 14時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 飽和食塩水で 3 回洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣をカラム クロマトグラフィー （展閧溶媒；齚酸ェチル：へキサン = 7 ： 3から 1 ： 0 ) で 精製した。 得られた油状物をエタノール （20 mL) に溶解し、 10%パラジウム炭素
(50%含水品， 114 mg) を加え、 混合物を水素雰囲気下、 室温で 1. 7時間撹拌し た。 ろ過後、 ろ液を減圧下で濃縮して得られた残渣をトリフルォロ酢酸 (10 mL) に溶解し、 室温で 30分間撹拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液で中和した後、 酢酸ェチルで 2回抽出し、 '有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 溶媒を減圧下留去して得られた残渣をピリジン （5 mL) に溶解し、 イソ シアン酸ェチル (0. 170 mL, 2. 14 瞧 ol) を加えて、 60°Cで 4 5時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去して得られる残渣を分取 HPLCで精製して、 表題化合物 45. 2 · rag (収率 6. 0%) を油状物として得た。 .
EI (pos) 463 [M+H]+
実施例 1 9 8
3- (4- { [4- (3, 3-ジメチル- 1-ォキソ -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル）ピ ぺリジン- 1-ィル]カノレポ二ノレ } -5 - [ (ェチ /レ力/レバモイル）ァミノ] - 2-チェェノレ）プ 口パン酸 '
Figure imgf000294_0001
実施例 1 9 6で得られた 3- (4 - { [4 - (3, 3-ジメチル- 1 -ォキソ -2-ォキサ -7-ァザ スピロ [4. 5]デカ- 7 -ィル）ピぺリジン- 1 -ィル]カルボ二ル} -5- [ (ェチルカルバモ ィノレ）ァミノ] -2 -チェ-ル）プロパン酸ェチル （0. 14 g, 0. 249 mmol) を用いて、 実施例 9と同様の操作を行うことにより表題化合物 7. 5 mg (収率 5. 6%) を白色 固体として得た。
EI (pos) 535 [M+H]+ .
実施例 1 9 9
(1-ベンジル -5- { [4- (3， 3-ジメチル- 1-ォキソ -2-ォキサ -7 -ァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル）ピぺリジン- 1 -ィル]カルボ二ル} - 2 -フエ-ル- 1H -ィミダゾール- 4-ィル） 力ルバミン酸 tert-プチル
Figure imgf000295_0001
参考例 5 3で得られた 3， 3 -ジメチル -7 - (ピぺリジン - 4 -ィノレ) -2-ォキサ - 7-ァ ザスピ口 [4. 5]デカン- 1 -ォンニ塩酸塩 (0. 43 g, 1. 27 腿 ol) と参考例 9 7で得 られた卜べンジル- 4 - [ (tert -ブトキシカルボ二ノレ）ァミノ] - 2-フエ二ノレ- 1H -ィミ ダゾーノレ- 5 -力ルポン酸 （0. 50 g, 1. 27 rarnol) を いて、 実施例 3 1と同様の操 作を行うことにより、 表題化合物 0. 73 g (収率 90%) を油状物として得た。 EI (pos) 642 . [M+H]+ - 実施例 2 0 0
1 -ひ-ベンジル- 5- { [4- (3, 3-ジメチル- 1 -ォキソ -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デ 力- 7-ィル）ピぺリジン- 1 -ィノレ]カルボ二ル} - 2 -フエニノレ- 1H-ィミダゾール- 4-ィ ル) - 3-ェチル尿素 ·
Figure imgf000295_0002
実施例 1 9 9で得られた（1-ベンジル- 5- { [4- (3， 3-ジメチル- 1 -ォキソ -2-ォキ サー 7—ァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル）ピペリジン- 1-ィル]カルボ二ル} - 2-フエ二 ル- 1H-ィミダゾール- 4 -ィル）力ルバミン酸 tert-ブチル （0. 73 g, 1. 14 ramol) のトリフルォロ酢酸 (10 mL) 溶液を室温で 30分間撹拌した。 反応液を飽和炭酸 水素ナトリゥム水溶液で中和した後、 酢酸ェチルで 2回抽出し、 有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して、 7 - - [ (4-ァミノ- 1-ベンジ ノレ- 2-フエュノレー 1H-ィミダゾール- 5 -ィル）力ルポ-ノレ]ピペリジン - 4—ィル卜 3， 3- ジメチル- 2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン （EI (pos) 542 [M+H]+) を 粗生成物として得た。 この粗生成物を用いて、 実施例 1 6 6と同様の操作を行う ことにより、 表題化合物 446 rag (収率 64%) を油状物として得た。
EI (pos) 613 [M+H]+
実施例 2 0 1
1- (4-{ [4- (3, 3-ジメチル -1-ォキソ -2-ォキサ - 7-ァザスピロ [4. 5〕デ力- 7_ィル）ヒ。 - ぺリジン- 1—ィル]カルボ二ノレ } -2 -フェ二ル- 1H-ィミダゾール- 5 -ィノレ） -3 -ェチノレ 尿素
Figure imgf000296_0001
実施例 2 0 0で得られた卜（1-べンジル-5-{ [4- (3, 3-ジメチル- 1-ォキソ -2 -ォ キサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィノレ）ピペリジン- 1 -ィノレ]カルポニル }- 2 -フエ二 ル- 1H-イミダゾーノレ - 4-ィル） -3-ェチル尿素 （0. 20 g， 0. 327 mmol) と 20%水酸化 パラジウム炭素 （0. 20 g) のエタノール （10 mL) 懸濁液を水素雰囲気下、 70°C で 2時間撹拌した。 ろ過後、 ろ液を減圧下濃縮して得られた残渣を塩基性シリカ' ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製して （展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 7： 3から 1 ： 0 ) 、 表題化合物 132 mg (収率 77%) を油状物として得た。
EI (pos) 523 [M+H]+
実施例 2 0 2 [3- { [4- (3, 3_ジメチル- 1 -ォキソ - 2 -ォキサ - 7-ァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル）ピぺ リジン _1 -ィノレ]カルボ二ノレ } -5 4-ヒドロキシフエニル) - 2 -チェニル]力ルバミン 酸" tert—ブチノレ
Figure imgf000297_0001
実施例 1 7 0で得られた（5-ブロモ -3- { [4- (3, 3-ジメチル -1 -ォキソ - 2 -ォキサ - 7 -ァザスピロ [4. 5]デ力- 7-ィル）ピペリジン- 1-ィル]カルボ二ル} - 2-チェニル)力 ルバミン酸 tert-ブチル (0. 50 g, 0. 877 mraol) と（4-ヒドロキシフエ-ル）ポロ ン酸 （484 mg， 3. 51 mmol) を用いて、 参考例 8 4と同様の操作を行うことによ- り、 表題化合物 1. 02 g (定量的） を油状物として得た。
EI (pos) 584 [M+H]+
実施例 2 0 3
[4 - (5-[ (tert -ブトキシカルボニル)ァミノ] - 4- { [4-(3， 3 -ジメチル-卜ォキソ -2 - ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィノレ）ピぺリジン- 1-ィノレ]カルボ二ル} -2-チェ ュル）フエノキシ]酢酸べンジル
Figure imgf000297_0002
実施例 2 0 2で得られた [3 - { [4 - (3，3-ジメチル- 1-ォキソ - 2-ォキサ -7-ァザス ピロ [4: 5]デカ- 7 -ィル）ピペリジン- 1 -ィル]力ルポ二ル} - 5- (4 -ヒドロキシフエ- ル）- 2 -チェニル]力ルバミン酸 tert-ブチル （1. 10 g, 1. 89 mmol) 、 プロモ酢酸 べンジル (0. 45 mL, 2. 83 mmol) および炭酸カリウム （392 tng， 2, 83 ramol) の Ν, Ν-ジメチルホルムアミド （10 raL) 懸濁液を室温で 1時間撹拌した。 反応液を 酢酸ェチルで希釈し、 飽和食塩水で 3回洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣を塩基性シリ力ゲル力ラムクロマト グラフィ一で精製して （展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 3 ： 7から 3 ： 2 ) 、 表題化合物 0. 35 g (収率 25%) を油状物として得た。
EI (pos) 732 [M+H] +
実施例 2 0 4
[4- (4- { [4- (3, 3-ジメチノレ- 1-ォキソ -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デ力-7-ィル） ピペリジン- 1-ィノレ]カルボ二ル} - 5 - [ (ェチルカルバモイル）ァミノ] - 2 -チェ二ノレ） フエノキシ]酢酸べンジノレ
Figure imgf000298_0001
実施例 2 0 3で得られた [4 - (5- [ (tert-プトキシカルボニル）ァミノ]- 4 - { [4- (3, 3 -ジメチル- 1 -ォキソ -2-ォキサ -7 -ァザスピロ [4. 5]デ力- 7-ィノレ）ピペリジン- 1 -ィル]力ルポニル卜 2-チェニル）フヱノキ ]酢酸べンジル （0. 35 g, 0. 478 mmol) のトリフルォロ酢酸 (10 mL) 溶液を室温で 30分間撹拌した。 反応液を飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、 酢酸ェチルで 2回抽出し、 有機層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して、 [4- (5-アミノ- 4 - { [4- (3, 3-ジメチル- 1-ォキソ- 2-ォキサ -7 -ァザスピロ [4. 5]デ力-7-ィル）ピぺリ ジン- 1-ィノレ]力ルポニル卜 2-チェニル）フエノキシ]酢酸べンジノレ （EI (pos) 632 [M+H]+) を粗生成物として得た。 この粗生成物を用いて、 実施例 1 6 6と同様の 操作を行うことにより、 表題化合物 0. 27 g (収率 80%) を油状物として得た。 EI (pos) 703 [M+H]+ 実施例 2 0 5
[4- (4- { [4- (3, 3-ジメチル -1-ォキソ -2-ォキサ -7 -ァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル） ピペリジン- 1 -ィノレ]カルボニル } -5- [ (ェチルカルバモイル）ァミノ] - 2 -チェ-/レ) フエノキシ]酢酸
Figure imgf000299_0001
実施例 2 0 4で得られた [4 - (4 - { [4- (3, 3 -ジメチル- 1-ォキソ- 2-ォキサ 7 -ァザ スピロ [4. 5]デカ- 7-ィル）ピペリジン- 1-ィノレ]カルボ-ル}- 5-· [ (ェチルカルバモ ィル）ァミノ]- 2 -チェニル）フエノキシ]酢酸べンジル （0. 27 g, 0. 384 ramol) を 用いて、 実施例 1 9 0と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 86 mg (収率 37%) を白色固体として得た。 、
EI (pos) 613 [M+H]+
実施例 2 0 6 . ノ
酢酸 2- {7- [1 -（ {2- [ (ェチルカルバモイル）ァミノ] - 1-ベンゾチェン- 3-ィル }カル ポ -ル）ピぺリジン -4 -ィル] -2 -メチル- 4-ォキソ -1, 3， 7-トリァザスピロ [4. 5]デ 力- 1-ェン- 3 -イノレ}ェチル
Figure imgf000299_0002
参考例 1 0 0で得られた 4 - [3- (2 -ァセトキシェチル) - 2 -メチル- 4-ォキソ- 1, 3, 7-トリァザスピロ [4. 5]デカ- 1-ェン -7-ィノレ]ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル （0. 94 g, 2. 15 mraol) を用いて、 実施例 1 8 2と同様の操作を行う ことにより、 酢酸 2 - {7- [1- ( {2- [ (tert-ブトキシカルボエル）ァミノ]-卜べンゾ チェン -3 -ィル}カノレボニノレ）ピぺリジン - 4-ィル] _2 -メチノレ- 4 -ォキソ- 1， 3， 7-トリ ァザスピロ [4. 5]デカ- 1-ェン- 3 -ィル }ェチル (EI (pos) 612 [M+H]+) 'を油状物と して得た。 この油状物のトリフルォロ酢酸 (10 mL) 溶液を室温で 30分間撹袢し た。 反応液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で中和した後、 酢酸ェチルで 2回抽 出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して、 酢酸 2-（7 - {1- [ (2-ァミノ-卜べンゾチェン - 3 -ィル）カルボニル]ピペリジン- 4-ィル } - 2 -メチル- 4-ォキソ -1, 3, 7-トリァザスピロ [4. 5]デカ -1-ェン- 3-ィル)ェチノレ (EI (pos) 512 [M+H]+) を粗生成物として得た。 この粗生成物を用いて、 実施例 1 6 6と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 0. 40 g (収率 32%) を油状物 として得た。 _ "
EI (pos) 583 [M+H]+
実施例 2 0 7
卜ェチル- 3- [3- ( {4_ [3 -（2 -ヒ ドロキシェチノレ)- 2 -メチル -4-ォキソ -1, 3, 7-トリア ザスピロ [4. 5]デ力-：!-ェン- 7-ィル]ピぺリジン- 1-イノレ}カルボ二ル)- 1-ベンゾチ ェン -2-ィル]尿素
Figure imgf000300_0001
実施例 2 0 6で得られた酢酸 2- {7-[1_( {2- [ (ェチルカルバモイル)ァミノ]-卜 ベンゾチェン- 3 -ィル }カルボ二ノレ）ピペリジン- 4-ィル ]_2 -メチル -4 -ォキソ- 1, 3, 7—トリァザスピロ [4. 5]デ力-卜ェン丄 3-ィル }ェチル （0. 37 g, 0. 635 mmol) を用いて、 実施例 1 6 1と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 249 mg
(収率' 73%) を油状物として得た。
EI (pos) 541 [M+H]+
害施一例 2 0 8 9一 (2 -ァミノ— 7 -ォキソ -4, 5, 6, 7 -テトラヒドロ-卜べンゾチェン- 3 -ィル）カル ボニル]ピぺリジン—4—ィル }— 3, 3—ジメチルー—ォキソ- 2-ォキサ -6, 9-ジァザスピ 口 [4. 5]デカン 6-カルボン酸べンジノレ '
Figure imgf000301_0001
参考例 9 0で得られた 9- [1- (tert-ブトキシカルボニル）ピぺリジン- 4-ィル] - 3, 3 -ジメチノレ- 1 -ォキソ -2 -ォキサ -6， 9 -ジァザスピロ [4. 5]デカン- 6 -力ルボン酸 ベンジル （1. 10 g, 2. 22 ramol) を用いて、 参考例 5 3と同様の操作を行うこと により、 3， 3-ジメチル- 1 -ォキソ - 9- (ピペリジン - 4-ィル） -2 -ォ サ- 6, 9 -ジァザ- スピロ [4. 5]デカン- 6-カルボン酸ベンジルニ塩酸塩 1. 05 g (定量的） を白色固 体として得た。 3, 3 -ジメチル- 1 -ォキソ -9 -（ピペリジン- 4-ィル) -2 -ォキサ -6, 9 - ジァザスピロ [4. 5]デカン- 6-カルボン酸ベンジルニ塩酸塩 （0. 50 g， 1. 06 ramol) と参考例 1 3 3で得られた 2 -ァミノ- 7-ォキソ - 4, 5， 6, 7 -テトラヒドロ- 1- ベンゾチォフェン- 3-カルボン酸 （232 mg, 1. 11 raraol) を用いて、 実施例 3 1と 同様の操作を行うことにより、 表題化合物 0. 33 g (収率 52%) を油状物として得 た。
EI (pos) 595 [M+H]+
実施例 2 0 9
9 - [1- ( {2 - [ (ェチルカルバ *ィル）アミ.ノ ]_7 -ォキソ -4, 5， 6, 7 -テトラヒドロ- 1 -べ ンゾチェン- 3 -イノレ}カルボニル）ピぺリジン - 4-ィル ]_3， 3_ジメチル- 1 -ォキソ - 2 -' ォキサ - 6， 9 -ジァザスピロ [4. 5]デカン- 6-カルボン酸べンジル
Figure imgf000301_0002
実施例 2 0 8で得られた 9 - (2 -ァミノ - 7-ォキソ- 4， 5， 6， 7 -テトラヒドロ- 1 -べンゾチェン - 3-ィノレ）カノレポ二ノレ]ピぺリジン - 4-ィル } - 3， 3 -ジメチノレ- 1 -ォキ ソ- 2-ォキサ -6, 9_ジァザスピロ [4. 5]デカン -6_カルボン酸べンジル （0. 33 g, 0. 541 ramol) を用いて、 実施例 1 6 6と同様の操作を行うことにより、 表題化合 物 0. 34 g (収率 94%) を油状物として得た。 ，
EI (pos) 666 [M+H]+
実施例 2 1 0
1- (3-{ [4- (3, 3-ジメチノレ- 1 -ォキソ - 2 -ォキサ -6， 9 -ジァザスピロ [4, δ]デカ- 9 -ィ ル）ピぺリジン - 1 -ィノレ]力ルポ二ル} - 7 -ォキソ - 4, 5， 6， 7 -テトラヒドロ- 1-ベンゾ チェン- 2-ィル)一 3 -ェチノレ尿素
Figure imgf000302_0001
実施例 2 0 9で得られた 9 - [1 -（{2 - [ (ェチルカルバモイル）ァミノ]- 7-ォキソ- 4, 5, 6, 7-テトラヒドロ- 1 -べンゾチェン- 3-イノレ}力ルポ-ル）ピペリジン - 4-ィ ル]- 3, 3-ジメチル- 1-ォキソ- 2-ォキサ -6, 9-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 6-力ルポ ン酸べンジル （0. 34 g， 0. 511 mraol) を 25%臭化水素一酢酸 （10 mL) に溶解し、 室温で 30分間撹拌した。. 反応液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で中和した後、 酢酸ェチル-テトラヒドロフラン （1 ： 1 ) 混合液で 3回抽出し、 有機層を無水 硫酸 グネシゥムで乾燥じた。 溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を塩基性シリ 力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製して （展開溶媒；メタノール：酢酸ェチ' ル = 0 ： 1から 3 ： 1 7 ) 、 表題化合物' 119 rng (収率 43%) を油状物として得た。 EI (pos) 532 [M+H]+ '
実施例 2 1 1
7 - [1- (9-アントリルカルポ-ル）ピぺリジン- 4-ィル] - 3-ェチノレ- 2-メチル- 1, 3, 7 - トリァザスピロ [4. 5]デカ- 1-ェン- 4-オン
Figure imgf000303_0001
実施例 1 5 9で得られた 7 - [1 - (9-アントリルカルボニル）ピぺリジン- 4 -ィ ル] - 2 -メチノレ- 1, 3, 7-トリァザスピロ [4. 5]デカ- 1 -ェン- 4-オン，（122 mg, 0. 269 mmol) とョードエタン （0. 044 mL, 0. 538 mmol) を用いて、 参考例 1 0 0と同様 の操作を行うことにより、 表題化合物 79. 6 mg (収率 61%) を油状物として得た。 EI (pos) 483 [M+H]+
実施例 2 1 2
(3- { [4- (3, 3 -ジメチル- 1-ォキソ- 2， 6 -ジォキサ- 9-ァザスピロ [4. 5]デカ- 9-ィル） ピぺリジン -1-ィル]カルポニル ベンゾチェン- 2-ィル）カル ミン酸 tert -ブ チル
Figure imgf000303_0002
参考例 1 0 1で得られた 4- (3， 3-ジ チル- 1-ォキソ -2,.6-ジォキサ- 9-ァザス ピロ [4. 5]デカ- 9-ィル）ピペリ ン- 1-カルボン酸 tert-プチル （1. 37 g， 3. 72 mmol) を用いて、 参考例 5 3と同様の操作を行うことにより、 3， 3 -ジメチル- 9 - (ピペリジン- 4-ィノレ) -2, 6-ジォキサ- 9-ァザスピ口 [4. 5]デカン- 1-オン二塩酸塩 1. 27 g (定量的） を白色固体として得た。 3， 3 -ジメチル- 9 -（ピペリジン- 4 -ィ ル) - 2, 6-ジォキサ- 9-ァザスピロ [4. 5]デ、力ン- 1-オン二塩酸塩 (0. 65 g, 1. 91 謹 ol) と参考例 5 0で得られた 2- [ (ter プトキシカルボニル）ァミノ] -卜べン ゾチォフェン- 3-カルボン酸 （559 rag, 1. 91 mmol) を用いて、 実施例 3 1と同様 の操作を行うことにより、 表題化合物 0. 66 g (収率 64%) を油状物として得た。 EI (pos) 544 [M+H]+
実施例 2 1 3 1 - (3- { [4- (3, 3-ジメチル- 1-ォキソ -2， 6-ジォキサ- 9-ァザスピロ [4. 5]デカ- 9 -ィ ノレ）ピペリジン- 1-ィル]カルボ二ル} _1-ベンゾチェン- 2-ィル) -3-ェチル尿素
Figure imgf000304_0001
実施例 2 1 2で得られた（3- { [4 - (3, 3-ジメチル- 1-ォキソ -2, 6-ジォキサ- 9-ァ ザスピ口 [4. 5]デカ- 9-ィル）ピぺリジン-； L-ィル]力ルポ二ル} - 1-ベンゾチェン- 2- ィル）カルパミン酸 tert-ブチル （0. 66 g, 1. 22 瞧 ol) のトリフルォロ酢酸 （10 mL) 溶液を室温で 30分間撹拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で 中和した後、 酢酸ェチルで 2回抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。 溶媒を減圧下留去して、 9- {1- [ (2-ァミノ- 1-ベンゾチェン- 3-ィル)カルボ二 ル]ピぺリジン - 4-ィル } - 3, 3-ジメチル- 2, 6-ジォキサ -9-ァザスピロ [4. 5]デカン- . 1 -オン （EI (pos) 444 [M+H]+) を粗生成物として得た。 この粗生成物を用いて、 実施例 1 6 6と同様の操作を行うことにより、 表释化合物 338 mg (収率 54%) を 油状物として得た。
EI (pos) 515 [M+H]+ .
実施例 2 1 4
酢酸 2 -（7- (2 -アミノ- 7-ォキソ - 4, 5， 6, 7 -テトラヒドロ- 1 -べンゾチェン - 3- ィノレ）力ルポニル]ピぺリジン -4 -ィル} - 3-メチル- 1-ォキソ- 2, 7 -ジァザスピロ
[4. 5]デカ- 2-ィル）ェチル
Figure imgf000304_0002
参考例 9 1で得られた 4- [2 - (2-ァセトキシェチル) -3-メチル- 1-ォキソ - 2， 7 - ジァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル]ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-プチル （935 mg, 2. 14 iranol) の 4規定塩化水素一酢酸ェチル (10 mL) 溶液を室温で 30分間撹拌 した後、 溶媒を減圧下留去して酢酸 2_ (3-メチル -1-ォキソ -7 - (ピペリジン- 4 -ィ ル) -2， 7-ジァザスピ口 [4. 5]デカ- 2-ィル)ェチル二塩酸塩を油状物として得た。 この油状物と参考例 1 3 3で得られた 2 -ァミノ - 7 -ォキソ -4， 5, 6， 7-テトラヒド ロ- 1-ベンゾチォフェン- 3-カルボン酸 （444 mg, 2. 10 mmol) を用いて、 実施例 3 1と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 166 mg (収^ 14%) を油状物と して得た。
EI (pos) 531 [M+H]+
実施例 2 1 5
酢酸 2- {7- [卜（{2- [ (ェチルカノレバモイノレ）アミノ] - 7 -ォキソ -4， 5， 6， 7 -テトラヒ ド口 -1-ベンゾチェン- 3-ィル}カルボニル)ピペリジン - 4-ィル] -3-メチル- 1-ォキ ソ- 2, 7 -ジァザスピロ [4. 5]デカ- 2 -ィル }ェチル -
Figure imgf000305_0001
実施例 2 1 4で得られた酢酸 2- (7 - {1- ·[ (2-ァミノ - 7-ォキソ -4, 5, 6， 7-テトラ ヒド口 - 1_ベンゾチェン- 3 -ィノレ）力ノレボ_二ノレ]ピぺリジン- 4-ィノレ } -3 -メチノレ- 1-ォ キソ- 2, 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ- 2-ィル)ェチル （0. 16 g， 0. 302 mmol) を用い て、 実施例 1. 6 6と同様の操作を行うこと (こより、 表題化合物 0. 10 g (収率 55%) を油状物として得た。
EI (pos) 602 [M+H]+
実施例 2 1 6
1_ェチル -3- [3- ( {4- [2- (2 -ヒドロキシェチル) -3-メチル -1-ォキソ -2, 7-ジァザス ピロ [4. 5]デカ- 7-ィル]ピぺリジン- 1-ィル }カルボ二ノレ)， 7-ォキソ—4， 5, 6， 7 -テト ラヒドロ- 1-ベンゾチェン - 2-ィノレ]尿素
Figure imgf000306_0001
実施例 2 1 5で得られた酢酸 2 - {7 - [1 -（{2 - [ (ェチルカルバモイル)ァミノ] -7 - ォキソ- 4， 5, 6, 7-テトラヒドロ- 1 -べンゾチェン- 3-イノレ}カノレポ二ノレ）ピぺリジン - 4 -ィル] -3-メチル- 1-ォキソ -2, 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ- 2 -ィル }ェチル （0. 10 g, 0. 167 nimol) を用いて、 実施例 1 6 1と同様の操作を行うことにより、 表題 化合物 67 rag (収率 72%) を油状物として得た。
EI (pos) 560 [M+H]+
実施例 2 1 7 - 9- [1- ( {2 - [ (ェチルカルバモイノレ）ァミノ] - 5 -（ピリジン- 2-ィノレ) - 3 -チェ二ル}力 ルポニル）ピぺリジン- 4 -ィノレ] - 3, 3 -ジメチル -1-ォキソ - 2-ォキサ - 6， 9-ジァザス ピ口 [4. 5]デカン- 6-力ルポン酸べンジル
Figure imgf000306_0002
参考例 9 0で得られた 9- [1- (tert-プトキシカルボ-ル）ピぺリジン- 4-ィル] - 3, 3-ジメチル-卜ォキソ -2-ォキサ -6, 9-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 6-カルボン酸 ベンジル. (1. 10 g, 2. 22 mmol) を用いて、 参考例 5 3と同様の操作を行うこと により、 3, 3 -ジメチル- 1-ォキソ -9 - (ピペリジン- 4 -ィル ) -2-ォキサ -6， 9-ジァザ スピロ [4. 5]デカン- 6-カルボン酸ベンジルニ塩酸塩 1. 05 g (定量的） を白色固 体として得た。 3, 3 -ジメチル- 1-ォキソ - 9 -（ピペリジン- 4-ィル) - 2 -ォキサ -6， 9- ジァザスピロ [4. 5]デカン- 6-カルボン酸ベンジルニ塩酸塩 (0. 47 g, 0. 990 mmol) と参考例 1 0 3で得られた 2- [ (tert-ブトキシカルボニル）ァミノ]- 5 -（ピ リジン- 2-ィル)チォフェン- 3-カルボン酸 （0. 35 g, 1. 09 mmol) を用いて、 実施 例 3 1と同様の操作を行うことにより、 9-[1-（{2-[ (1 »1:_ブトキシカルボ-ル） ァミノ]- 5 -（ピリジン- 2 -ィノレ) - 3-チェ二ノレ }力ルポニル）ピぺリジン- 4 -ィノレ] - 3， 3 -ジメチル- 1-ォキソ -2-ォキサ - 6, 9 -ジァザスピロ [4. 5]デカン- 6 -力ルボン酸 ベンジル 0. 70 g (定量的） を油状物として得た。 9-[1- ( {2- [ (tert -ブトキシカ ルポ二ノレ）ァミノ]- 5 -（ピリジン- 2 -ィル) -3-チェ二ル}カルボニル）ピぺリジン- 4 - ィル] - 3， 3-ジメチル- 1 -ォキソ -2 -ォキサ - 6， 9-ジァザスピロ [4. 5]デカン -6-カル ボン酸べンジル （0. 72 g, 1. 03 mraol) のトリフルォロ酢酸 （10 mL) 溶液を窒温 で 30分間撹拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、 酢 酸ェチルで 2回抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧 下留去して、 9-{1-[ (2 -ァミノ- 5- (ピリジン- 2-ィル) -3-チェニル）カルボニル]ピ ペリジン - 4 -ィル }- 3， 3 -ジメチル- 1-ォキソ - 2 -ォキサ -6， 9-ジァザスピロ [4. 5]デ - カン- 6-カルボン酸べンジル （EI (pos) 604 [M+H]+) を粗生成物として得た。 こ の粗生成物を用いて、 実施例 1 6 6と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 0. 39 g (収率 56%) 油状物として得た。
EI (pos) 675 [M+H]+
実施例 2 1 8
1- (3- { [4- (3,.3-ジメチノレ- 1-ォキソ -2-ォキサ -6， 9-ジァザスピロ [4. 5]デカ- 9 -ィ ル)ピペリジン -1-ィル]カルボ二レ} - 5 -（ピリジン -2-ィル) - 2 -チェ二ル) - 3 -ェチ ル尿素-
Figure imgf000307_0001
実施例 2 1 7で得られた 9- [1- ({2- [ (ェチルカルバモイル）ァミノ]- 5- (ピリジ ン- 2-ィル) -3-チェ二ル}カルボニル）ピペリジン- 4 -ィル] -3， 3-ジメチル- 1-ォキ ソ- 2-ォキサ -6, 9-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 6-カルポン酸べンジル （0. 39 g， 0. 578 mmol) と 10%パラジウム炭素 （50°/。含水品， 62 mg) のエタノール懸濁液 (10 mL) を水素雰囲気下で 1時間撹拌した。 ろ過後、 ろ液を減圧濃縮して得ら れる残渣を、 塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して （展開溶 媒；メタノール：齚酸ェチル = 0 ： 1から 1 ： 9 ) 、 表題化合物 207 mg (収率 66%) を油状物と.して得た。 '
EI (pos) 541 [M+H]+
実施例 2 1 9
(3- { [4 -（1-ォキソ -2， 7 -ジァザスピロ [4. 5]デカ— 7 -ィル)ピペリジン- 1 -ィノレ]カル ボニル ベンゾチェン- 2-ィル）力ルバミン酸 tert-ブチル
Figure imgf000308_0001
参考例 1 0 4で得られた 4- (1-ォキソ -2， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル）ピ ぺリジン- 1 -力ルボン酸 tert-プチル . (0. 78 g， 2. 32 mmol) を用いて、 実施例 1 8 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 0. 71 g (収率 60%) を油状物と して得た。
EI (pos) 513 [M+H]+ .
実施例 2 2 0
1 -ェチル -3- (3- { [4- (1-ォキソ -2, 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル）ピペリジン - 1-ィル]カルボ-ル} -卜べンゾチェン- 2 -ィゾレ)尿素
Figure imgf000308_0002
実施例 2 1 9で得られた（3 - { [4- (1-ォキソ -2， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィ ル）ピぺリジン- 1-ィル]力ルポ二ル} -1-ベンゾチェン- 2-ィル）力ルバミン酸 tert-ブチル (0. 71 g, 1. 39 mmol) のトリフルォロ酢酸 （10 raL) 溶液を室温で 30分間撹拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、 酢酸 ェチルで 2回抽出し、 有機層を'無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下 留去して、 7 - { [ (2 -ァミノ-卜ベンゾチェン— 3 -ィル)カルボ二ノレ]ピぺリジン - 4 - ィル }- 2， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン (EI (pos) 413 [M+H]+) を粗生成物 として得た。 この粗生成物を用いて、 実施例 1 6 6と同様の操作を行うことによ り、 表題化合物 202 mg (収率 30%) を油状物として得た。
EI (pos) 484 [M+H]+
実施例 2 2 1
(3- { [4- (3, 3-ジメチル- 1-ォキソ -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカ— 7—ィノレ)ピぺ リジン -1 -ィル]力ルポ二ル} -5- (ピリジン- 3 -ィノレ) -2-チェニル）力ルバミン酸 tert-ブチル
Figure imgf000309_0001
実施例 1 7 0で得られた（5-プロモ- 3- { [4- (3， 3-ジメチル- 1 -ォキソ - 2 -ォキサ - 7 -ァザスピロ [4. 5]デカ- 7 -ィル）ピペリ^ン- 1-ィル]力ルポ-ル} -2-チェ-ル）力 ルバミン酸 tert -プチル （0. 89 g, 1. 56 mmol) と 3 -ピリジンボロン酸 （242 mg， 1. 97 mmol) を用いて、 参考例 8 4と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 0. 47 g (収率 84%) を油状物として得た。
EI (pos) 569 [M+H]+
実施例 2 2 2
1- (3- { [4- (3， 3-ジメチル- 1-ォキソ -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル）ピ ぺリジン- 1 -ィル]カルボ-ル} -5 - (ピリジン - 3 -ィノレ) _2 -チェニル)一 3 -ェチル尿素 5447
Figure imgf000310_0001
実施例 2 2 1で得られた（3 - { [4- (3, 3-ジメチル"！ -ォキソ -2 -ォキサ -7，ァザス ピロ [4. 5]デ力- 7 -ィル）ピペリジン- 1 -ィル]カルボ-ル } -5 -（ピリジン- 3 -ィノレ) - 2-チェニル）力ルバミン酸 tert-プチル （0. 47 g, 0. 827 ramol) のトリフルォロ 酢酸 (10 raL) 溶液を室温で 30分間撹拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液で中和した後、 酢酸ェチルで.2回抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 溶媒を減圧下留去して、 7 - {1-[ (2-ァミノ- 5- (ピリジン - 3_ィル) -3 - チェ-ル）カルボニル]ピペリジン- 4-ィル } - 3， 3-ジメチル -2-ォ サ- 7-ァザスピ - 口 [4. 5]デカン- 1-オン （EI (pos) 469 [M+H]+) を粗生成物として得た。 この粗生 成物を用いて、 実施例 1 6 6と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 265 mg (収率 59%) を白色固体として得た。
EI (oos) 540 [M+H]+
実施例 2 2 3
[2 - (3- { [4- (3， 3 -ジメチル- 1-ォキソ -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デ力- 7-ィル） ピぺリジン- 1-ィノレ]カルボ二ル} - 5 -フエニノレ- 2 -チェ-ル）ェチノレ]力ルバミン豳 "tert—ブチル
Figure imgf000310_0002
参考例 5 3で得られた 3， 3-ジメチル- 7- (ピペリジン- 4-ィル) -2-ォキサ -7-ァ ザスピロ [4. 5]デカン- 1 -オン二塩酸塩 （1. 40 g, 4. 13 mraol) と参考例 1 0 9で 得られた 2 - {2 - [ (tert -ブトキシカルポニル）ァミノ]ェチル } -5-フエ二ルチオフ P T/JP2006/315447 ェン- 3-カルポン酸 （1.61 g, 4.63 ramol) を用いて、 実施例 3 1と同様の操作を 行うことにより、 表題化合物 1.79 g (収率 73%) を油状物として得た。
EI(pos) 596 [M+H]+
実施例 224
7- (1- {[2- (2 -ァミノエチル )-5-フエ二ル- 3-チェ二ノレ]カルボ二ノレ）ピペリ.ジン- 4- ィル) -3， 3-ジメチル- 2-ォキサ -7-ァザスピロ [4.5]デカン- 1-オン二塩酸塩
Figure imgf000311_0001
実施例 223で得られた [2 - (3- {[4- (3, 3 -ジメチル- オキソ -2 -ォキサ -7 -ァザ スピロ [4.5]デ力- 7-ィル）ピペリジン-卜ィル]カルボ二ル}- 5 -フエ二ノレ- 2-チェ二 ル）ェチル]力ルバミン酸 tert -ブチル （215 mg, 0.361 mmol) を用いて、 参考例 53と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 194 mg (収率 95%) を白色固体 として得た。
EI(pos) 496 [M+H]+
実施例 225 '
N-[2-(3-{[4-(3, 3-ジメチル- 1-ォキソ -2 -ォキサ -7 -ァザスピロ [4.5]デカ- 7 -ィ ' ノレ）ピぺリジン- 1 -ィノレ]カルボニル卜 5-フエ二ノレ- 2-チェニル)ェチル]ァセトアミ
K
Figure imgf000311_0002
実施例 223で得られた [2 - (3 - {[4- (3， 3-ジメチル -1 -ォキソ -2-ォキサ -7-ァザ スピロ [4.5]デカ- 7 -ィル）ピぺリジン- 1 -ィノレ]カルボ二ル}- 5-フエニル- 2 -チェ二 ル)ェチル]力ルバミン酸 tert-ブチル （0.50 g, 0.839 ramol) を用いて、 参考例 5 3と同様の操作を行うことにより、 7- (1 - { [2- (2-アミノエチノレ)- 5-フエ二ル- 3-チェニル]力ルポ二ル}ピペリジン- 4-ィル) -3， 3-ジメチル- 2-ォキサ -7-ァザス ピロ [4. 5]デカン- 1-オン二塩酸塩を白色固体として得た。 この白色固体を無水酢 酸 （5 mL) とピリジン （5 mL) に溶かし、 室温で 30分間撹捽した。 溶媒を減圧 下留去し、 得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し て （展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 3 ： 2カ ら 1 ： 0 ) 、 表題化合物 224 mg (収率 50%) を油状物として得た。
EI (pos) 538 [M+H]+
実施例 2 2 6
N-[2- (3- { [4- (3, 3-ジメチル- 1-ォキソ -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカ- 7 -ィ ル）ピぺリジン _1 -ィノレ]カルボ二ル} -5 -フェニル- 2 -チェニル）ェチル]メタンスル ホンアミド '
Figure imgf000312_0001
実施例 2 2 3で得られた [2- (3- { [4- (3，3-ジメチル- 1-ォキソ -2 -ォキサ -7 -ァザ スピロ [4. 5]デカ -7-ィル）ピぺリ'ジン- 1 -ィル]力ルポ二ル} -5-フェニル- 2 -チェ二 ノレ)ェチル]力ルバミン酸 tert-ブチル （0. 4? g, 0. 705 mmol) を用いて、 参考例 5 3と同様の操作を行うことにより、 7 - (1_ { [2- (2-ァミノェチル) - 5-フェニノレ- 3 -チェニル]カルボ二ル}ピぺリジン- 4 -ィル) -3, 3-ジメチル- 2 -ォキサ - 7-ァザス ピロ [4. 5]デカン - 1-オン二塩酸塩を白色固体として得た。 この白色固体とトリエ' チルァミン （0. 39 mL, 2. 82 mmol) のテトラヒドロフラン （10 mL) 溶液にメタ ンスルホニルクロリド （0. 11 mL, 1. 41 mmol) を加えて、 室温で 30分間撹拌し た。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣を塩基性シ リ力ゲノレ力ラムクロマトグラフィ一で精製して （展開溶媒；酢酸ェチル：へキサ ン = 7 ： 3から 1 ： 0 ) 、 表題化合物 247 rag (収率 61%) を油状物として得た。 EI (pos) 574 [M+H]+ '
実施例 2 2 7
(3- { L4- (3-ェチル- 2， 4-ジォキソ- 1-ォキサ -3， 7 -ジァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィノレ） ピぺリジン -1-ィル]力ルポ二ノレ卜 1 ンゾチェン- 2 -ィル）力ルバミン酸 tert -ブ チル
Figure imgf000313_0001
参考例 1 1 1で得られた 3-ェチル _7 - (ピぺリジン- 4-ィル) 1 -ォキサ -3, 7 -ジ ァザスピロ [4. 5]デカン- 2, 4-ジオン二塩酸塩 （1. 00 g， 2. 83 mmol) と参考例 5 0で得られた 2- [ (tert -プトキシカルポュル）ァミノ] -1 -ベンゾチォフェン- 3 -力 ルボン酸 （0. 91 g, 3. 11 mmol) を用いて、 実施例 3 1と同様の操作を行うこと により表題化合物 0. 98 g (収率 62%) を油状物として得た。
EI (pos) 557 [Μ+Η]+ ,
実施例 2 2 8
1 -ェチル -3- (3- { [4- (3-ェチル -2, 4-ジォキ /- 1-ォキサ - 3， 7-ジァザスピロ [4. 5] デカ- 7-ィノレ）ピペリジン- 1-ィル]力ルポ二ル}-1_ベンゾチェン- 2-ィル)尿素
Figure imgf000313_0002
実施例 2 2 7で得られた（3- { [4- (3-ェチル -2, 4 -ジォキソ -1-ォキサ ,-3， 7 -ジァ ザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル）ピペリジン-卜ィノレ]カルボ二ノレ） - 1-ベンゾチェン - 2- ィル）力ルバミン酸 tert -プチル （0, 98 g， 1. 76 mmol) のトリフルォロ酢酸 （10 mL) 溶液を室温で 30分間撹拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で 中和した後、 酢酸ェチルで 2回抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥し た。 溶媒を減圧下留去して、 7- {1- [ (2-ァミノ- 1-ベンゾチェン- 3-ィル)カルボ二 ノレ]ピペリジン- 4-ィル } - 3-ェチル -1-ォキサ -3, 7-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 2, 4- ジオン （EI (pos) 457 [M+H]+) を粗生成物として得た,。 この粗生成物の半分
(402 mg， 0. 880 mmol) を用いて、 実施例 1 6 6と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 301 mg (収率 65%) を油状物として得た。
EI (pos) 528 [M+H]+
実施例 2 2 9
1- (3- { [4- (3-ェチル -2, 4-ジォキソ- 1-ォキサ -3， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ- 7 -ィ ノレ）ピペリジン- 1-ィノレ]力ルポ-ノレ } - 1 -べンゾチェン- 2 -ィノレ)尿素 '
Figure imgf000314_0001
実施例 2 2 7で得られた（3 - { [4- (3-ェチル -2, 4 -ジォキソ -1 -ォキサ -3， 7 -ジァ ザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル)ピぺリジン 1-ィル]力ルポ二ル} - 1-ベンゾチェン - 2- ィル）力ルバミン酸 tert -プチル （0. 98. g, 1. 76 mmol) のトリフルォロ酢酸 （10 mL) 溶液を室温で 30分間撹拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で 中和した後、 酢酸ェチルで 2回抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。 溶媒を減圧下留去して、 7- {1- [ (2-ァミノ- 1-ベンゾチェン- 3-ィル)カルボ二 ル]ピペリジン -4-ィル } - 3 -ェチル -1-ォキサ -3， 7 -ジァザスピロ [4. 5]デカン- 2, 4 - ジオン （EI (pos) 457 [M+H]+) を粗生成物として得た。 この粗生成物の半分
(402 mg, 0. 880 mmol) のテトラヒドロフラン （10 mL) 溶液にィソシアン酸ト リク口ロアセチル (0. 21 mL, 1. 76 mmol) を 0°Cで加え、 室温で 10分間撹拌し た。 この溶液に 7Mアンモニアメタノール溶液 (3 mL) を加えて、 室温で 2時間 撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣を塩基性シリ力ゲル力ラムクロマ 5447 トグラフィ一で精製して （展開溶媒；メタノール：酢酸ェチル = 0 ： 1から 1 ： 9 ) 、 表題化合物 346 mg (収率 79%) を油状物として得た。
EI (pos) 500 [M+H]+
実施例 2 3 0
(3- { [4- (3-ェチル -2， 4-ジォキソ- 1-ォキサ -3， 7 -ジァザスピロ [4. 5]デカ- 7 -ィノレ) ピぺリジン- 1-ィル]カルボニル } - 5-フエュル- 2-チェ-ル）力ルバミン酸 tert -ブ チル
Figure imgf000315_0001
参考例 1 1 1で得られた 3_ェチル _7 - (ピぺリジン- 4-ィル) -ォキサ -3, 7-ジ ァザスピロ [4. 5]デカン- 2， 4 -ジオン二塩酸塩 （0. 50 g， 1. 41 ramol) と参考例 7 6で得られた 2_[ (t.ert -ブトキシカルボニル）ァミノ ]_5-フェニルチオフェン- 3- カルボン酸 （0. 54 g, 1. 69 ramol) を用いて、 実 例 3 1と同様の操作を行うこ とにより、 表題化合物 0. 52 g (収率 63%) を油状物として得た。
EI (pos) 583 [Μ+Η]+ ,
実施例 2 3 1
1- (3- { [4- (3-ェチル -2， 4-ジォキソ - 1_ォキサ 3, 7-ジァザスピロ [4. 5]デ力-7 -ィ ノレ）ピぺリジン- 1-ィル]力ルポエル) - 5 -フエ二ノレ- 2 -チェニル)尿素
Figure imgf000315_0002
実施例 2 3 0で得られた（3- { [4- (3-ェチル -2, 4-ジォキソ- 1-ォキサ -3， 7-ジァ ザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル）ピペリジン-卜ィル]カルボ二ル}- 5-フエ二ノレ- 2-チェ 二ノレ）力ルバミン酸 tert-ブチル （0. 52 g, 0. 894 ramol) のトリフルォロ酢酸 (10 mL) 溶液を室温で 30分間撹拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液で中和した後、 酢酸ェチルで 2回抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 溶媒を減圧下留去して 7- {卜[ (2 -ァミノ- 5-フエエル- 3_チェ ル）カル ポニル]ピペリジン- 4-ィル }- 3-ェチル -1-ォキサ -3， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 2， 4-ジオン （EI (pos) 483 [M+H]+) を粗生成物として得た。 この粗生成物のテト ラヒドロフラン （10 raL) 溶液にィソシァン酸トリクロ口ァセチル （0. 22 mL, 1. 79 mmol) を 0°Cで加え、 室温で 10分間撹拌した。 この溶液に 7Mァンモニァ メタノール溶液 (3 mL) を加えて、 室温で 2時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣を塩基性シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製して （展開溶 媒；メタノール：酢酸ェチル = 0 ： 1から 1 ： 9 ) 、 表題化合物 25. 3 rag (収率 5. 4%) を油状物として得た。 ' EI (pos) 526 [M+H]+
実施例 2 3 2
(3- { [4- (3-ェチル -2-メチル- 4-ォキソ -1, 3, 7-トリァザスピロ [4. 5]デカ -1-ェン- 7-ィル）ピぺリジン- 1-ィル]力ルポ二ノレ }-1-ベンゾチェン- 2-ィノレ）力ルバミン酸 tert -プチノレ
Figure imgf000316_0001
参考例 1 1 2で得られた 4- (3-ェチル -2-メチル- 4-ォキソ- 1, 3， 7-トリァザ'ス ピロ [4. 5]デカ- 1-ェン- 7-ィノレ）ピペリジン-卜カルボン酸 tert-プチル （1. 13 g, 2. 99 mmol) を用いて、 実施例 1 8 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合 物 0. 89 g (収率 53%) を油状物として得た。 .
EI (pos) 554 [M+H] +
実施例 2 3 3 1 -ェチノレ- 3- (3- { [4- (3-ェチル -2-メチル- 4 -ォキソ- 1， 3, 7-トリァザスピロ [4. 5] デカ- 1 -ェン- 7-ィノレ）ピペリジン- 1-ィル]力ルポ二ル} -1-ベンゾチェン- 2-ィノレ) 尿素 '
Figure imgf000317_0001
実施例 2 3 2で得られた（3- { [4- (3-ェチル- 2-メチル- 4 -ォキソ- 1， 3， 7-トリア ザスピロ [4. 5]デカ- 1-ェン- 7-ィノレ）ピペリジン- 1-ィノレ]カノレポ二ノレ } -1-ベンゾチ ェン- 2-ィル）力ルバミン酸 tert-ブチル （0. 89 g, 1. 61 raraol) のトリフルォロ 酢酸溶液 (10 mL) を室温で 30分間撹拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液で中和し 後、 酢酸ェチルで 2回抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 溶媒を減圧下留去して、 7- {1- [ (2 -ァミノ- 1-ベンゾチェン- 3-ィル） カルボニル]ピペリジン— 4-ィル } -3-ェチル -2 -メチル- 1, 3, 7-トリァザスピロ [ 5]デカ- 1-ェン _4-オン （EI (pos) 454 [M+H]+) を粗生成物として得た。 この 粗生成物の半分 （365 mg, 0. 805 mmol) を用いて、 実施例 1 6 6と同様の操作を 行うことにより、 表題化合物 257 mg (収率 61%) を油状物として得た。
EI (pos) 525 [M+H] +
実施例 2 3 4
1-（3- { [4- (3-ェチル- 2-メチル -4-ォキソ -1, 3， 7-トリァザスピロ [4. 5]デカ- 1-ェ ン- 7 -ィル）ピぺリジン- 1 -ィル]カルボ二ル} - 1 -べンゾチェン -2-ィル)尿素
Figure imgf000317_0002
実施例 2 3 2で得られた（3 - { [4- (3 -ェチル- 2 -メチル- 4 -ォキソ- 1， 3, 7 -トリア ザスピロ [4. 5]デカ- 1-ェン- 7-ィル）ピぺリジン- 1-ィノレ]力ルポ二ル} -卜べンゾチ ェン- 2-ィノレ）力ルバミン酸 tert-ブチル .（0. 89 g, 1. 61 mmol) のトリフルォロ 酢酸溶液 (10 mL) を室温で 30分間撹拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液で中和した後、 酢酸ェチルで 2回抽出し、 有機層を無水硫酸ャグネシゥム で乾燥した。 溶媒を減圧下留去して、 7-{1- [ (2-ァミノ- 1-ベンゾチェン- 3-ィル） カルボニル 1ピぺリジン- 4 -ィル} -3-ェチル -2-メチル- 1, 3， 7 -トリァザスピ口
[4. 5]デカ- 1-ェン- 4 -オン （EI (pos) 454 [M+H]+) を粗生成物として得た。 この 粗生成物の半分 (365 mg, 0. 805 mmol) のテトラヒドロフラン （10 mL) 溶液に イソシアン酸トリクロロアセチル (0. 192 mL, 1. 61 mmol) を 0°Cで加え、 室温 で 10分間撹拌しすこ。 この溶液に 7Mァンモ -ァメタノール溶液 (3 mL) を加えて、 室温で 2時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣を塩基性シリカゲル カラムクロマトグラフィ一で精製して （展開溶媒；メタノール ,：酢酸ェチル = - 0 ： 1から 1 ： 9 ) 、 表題化合物 399 mg (収率 99%) を油状物として得た。
EI (pos) 497 [M+H] +
実施例 2 3 5
(3- { [4- (2-ェチル -1-ォキソ -2， 7-ジァザスピロ [4. 51デカ- 7-ィノレ）ピぺリジン- 1 - ィル]力ルポ二ル}-1-ベンゾチェン- 2-ィル）力ルバミン酸 tert-ブチル
Figure imgf000318_0001
参考例 4で得られた 4- (2-ェチル -1-ォキソ -2， 7-ジァザスピロ [4. 5]デ力-7 -ィ ル）ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert-プチル （0. 63 g, 1. 73 mmol) を用いて、 実 施例 1 8 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 0. 62 g (収率 66%) を油 状物として得た。
EI (pos) 541 [M+H]+
実施例 2 3 6 卜（3_ { [4- (2-ェチル -1-ォキソ -2, .7-ジァザスピロ [4. 5]デカ -7-ィル）ピペリジン- 1 -ィル]力ノレボニノレ } - 1 -べンゾチェン- 2-ィル）尿素
Figure imgf000319_0001
実施例 2 3 5で得られた（3- { [4- (2-ェチル -卜ォキソ- 2, 7-ジァザスピ口 [4. 5] デカ- 7 -ィル）ピペリジン- 1 -ィル]力ルポュル卜 1-ベンゾチェン- 2 -ィル）カルバミ ン酸 tert-ブチル （0. 62 g, 1. 15 mmol) のトリフルォロ酢酸 （10 raL) 溶液を室 温で 30分間撹拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で中和した後、 酢酸ェチルで 2回抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾; した。 溶媒を減 圧下留去して、 7- {1- [ (2 -ァミノ- 1-ベンゾチェン- 3 -ィノレ）カルボ二ノレ]ピベリジ ン- 4 -ィル } -2-ェチル -2， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オンを粗生成物として得 た。 この粗生成物を用いて、 実施例 2 3 1と同様の操作を行うことにより、 表題 化合物 445 mg (収率 80%) を油状物として得た。
EI (pos) 484 [M+H]+
実施例 2 3 7 .
3， 3 -ジメチル- 7 - {1 - [ (5-フエ二/レ- 2_ (ピリジン- 3-ィノレ) - 3-チェ二ノレ）カノレボュ ノレ]ピぺリジン - 4 -ィノレ } - 2 -ォキサ -7-ァザスピ口 [4. 5]デカン -1-オン
Figure imgf000319_0002
参考例 5 3で得られた 3， 3 -ジメチル- 7 - (ピぺリジン - 4 -ィル) -2-ォキサ - 7-ァ ザスピロ [4. 5]デカン-卜オン二塩酸塩 (0. 50 g， 1. 47 mmol) と参考例 1 1 4で 得られた 5-フエニル -2- (ピリジン -3-ィル)チォフェン- 3-カルボン酸 （0. 40 g, 1. 42 ramol) を用いて、 実施例 3 1と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 109 mg (収率 14%) を油状物どして得た。
EI (pos) 530 [M+H]+
実施例 2 3 8
(3- { [4- (3, 3 -ジメチル- 1-ォキソ -2, 6-ジォキサ- 9-ァザスピロ [4. 5]デカ- 9 -ィル) ピぺリジン- 1-ィノレ]カルボ二ル} -5-フエニル- 2-チェニル）力ルバミン酸 tert -ブ チル
Figure imgf000320_0001
実施例 2 1 2で得られた 3， 3 -ジメチル- 9 -（ピぺリジン- 4-ィノレ) -2, 6 -ジォキ サ- 9-ァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン二塩酸塩 （0. 71 g, 2. 08 mmol) と参考例 7 6で得られた 2- [ (t rt -ブトキシカルポ二ノレ）ァミノ]- 5-フエ二ルチオフェン- 3 - カルボン酸 (665 rag, 2. 08 mraol) を用いて、 実竭例 3 1と同様の操作を行うこ とにより、 表題化合物 0. 81 g (収率 68%)' ·を油状物として得た。
EI (pos) 570 [M+H]+ . , '
実施例 2 3 9
1- (3- { [4- (3, 3-ジメチル-卜ォキソ -2， 6-ジォキサ -9-ァザスピロ [4. 5]デカ- 9 -ィ ル）ピペリジン-卜ィル]力ルポ二ル} - 5 -フエュノレ- 2-チェニル)尿素
Figure imgf000320_0002
実施例 2 3 8で得られた（3- { [4- (3, 3 -ジメチル- 1 -ォキソ- 2， 6-ジォキサ- 9 -ァ ザスピロ [4. 5]デカ- 9-ィル）ピペリジン-卜ィル]力ルポ二ル}-5-フエ-ル- 2 -チェ ニル）力ルバミン酸 tert-プチル （0. 81 g， 1. 43 mmol) のトリフルォロ酢酸 （10 mL) 溶液を室温で 30分間撹拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で 中和した後、 酢酸ェチルで 2回抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥し た。 溶媒を減圧下留去して、 9- (2-ァミノ- 5-フエニル- 3-チェ-ル)カルボェ ル]ピペリジン- 4-ィル }- 3， 3-ジメチル- 2, 6-ジォキサ- 9-ァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オンを粗生成物として得た。 この粗生成物のテトラヒドロフラン （lO mL) 溶 液にイソシアン酸トリクロロアセチル （0. 34 raL, 2. 85 mraol) を 0°Cで加え、 室 温で 10分間撹拌した。 この溶液に 7Mアンモニアメタノール溶液 (3 raL) を加え て、 室温で 2時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣を塩基性シリカ ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製して （展開溶媒；メタノーノレ：酢酸ェチル = 0 ： 1から 1 ： 9 ) 、 表題化合物 298 mg ' (収率 41%) を白色固体として得た。 EI (pos) 512 [M+H]+ ' 実施例 2 4 0 .
1- (3- { [4- (2-ェチル -1, 3-ジォキソ- 2， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル）ピペリ ジン- 1-ィル]力ルポ二ル} -1-ベンゾチェン- 2-ィル)尿素
Figure imgf000321_0001
参考例 1 1 .7で得られた 1， - { [2 -（力ルバモイルァミノ） -卜べンゾチェン- 3 -ィ ノレ]カルボ二ル} -3- [2 - (ェチルァミノ） - 2-ォキソェチル ] -1， 4' -ビピペリジン- 3- カルボン酸ェチル （0. 27 g， 0. 497 mraol) を用いて、 実施例 2 0と同様の操作を 行うことにより、 表題化合物 134 mg (収率 54%) を油状物として得た。
EI (pos) 498 [M+H]+ '
実施例 2 4 1
7— {1 - [ (2—ョ一ドー 5 -フェ二ノレ— 3 -チェ二ノレ）力ルボニル]ピぺリジン一 4-ィノレ }—3, 3- ジメチノレ- 2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカン- 1 -オン
Figure imgf000322_0001
参考例 5 3で得られた 3, 3 -ジメチル- 7- (ピぺリジン - 4 -ィル) - 2 -ォキサ -7-ァ ザスピロ [4. 5]デカン -1-オン二塩酸塩 (944 mg, 2. 78瞧 ol) と参考例 1 1 8で 得られた 2-ョード -5-フエ二ルチオフェン- 3-カルボン酸 （1. 01 g, 2. 78 ramol) を用いて、 実施例 3 1と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 1. 21 g (収 率 68%) を油状物として得た。
EI (pos) 579 [M+H]+ '
実施例 2 4 2 .
3， 3 -ジメチル—7— (1- { [5-フエ二ノレ- 2 - (1H-ピ口一ルー 2 -ィル) -3—チェ二ノレ]力ルポ 二ル}ピペリジン- 4-ィル ) -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン
Figure imgf000322_0002
.実施例 2 4 1で得られた 7- (2-ョード -5 -フエ二ノレ- 3-チェュノレ）カルボ二 ル]ピぺリジン- 4 -ィル } -3, 3 -ジメチル- 2-ォ.キサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカン- 1-ォ ン （0. 81 g, 1. 40 mmol) と 1 -（tert -プトキシカルボ二ノレ)— 1H -ピロ一ノレ - 2 -ィルー 2-ボロン酸 （591 mg， 2. 80 ramol) を用いて、 参考例 8 4と同様の操作を行うこ とにより、 2- (3 - { [4- (3， 3 -ジメチル -1-ォキソ - 2 -ォキサ -7 -ァザスピロ [4.'5]デ 力- 7-ィル）ピペリジン- 1-ィル]カルボ二ル} - 5 -フエニル -2 -チェ二ル)- 1H -ピロ一 ノレ-卜力ノレボン酸 tert -プチノレと 3， 3-ジメチル -7- (1- { [5 -フエ二ノレ- 2- (1H -ピロ一 ル- 2-ィル) -3 -チェニル]カルボ二ル}ピぺリジン- 4 -ィル) -2-ォキサ - 7 -ァザスピ 口 [4. 5]デカン- 1-オンの 3 ： 2の混合物 0. 93 gを油状物として得た。 この混合 物のトリフルォロ酢酸 （5 mL) 溶液を室温で 30分間撹拌した。 反応液を飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液で中和した後、 酢酸ェチルで 2回抽出し、 有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して、 得られた残渣を塩基性シ リ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製して （展開溶媒；酢酸ェチノレ：へキサ ン = 1 ： 1から 1 ： 0 ) 、 表題化合物 553 mg (収率 71%) を油状物として得た。 EI (pos) 518 [M+H]+
実施例 2 4 3
ジ - tert-ブチル { (Z) _ [ (3- { [4- (3， 3-ジメチル- 1-ォキソ -2 -ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デ力- 7 -ィノレ）ピペリジン- 1—ィノレ]力ルポニル卜 5 -フエニル- 2-チェニル）ァ
Figure imgf000323_0001
実施例 1 5 0で得られた（3- { [4- (3， 3 -ジメチル了 1 -ォキソ -2-ォキサ -7 -ァザス ピ口 [4. 5]デカ- 7-ィノレ）ピぺリジン-卜ィル]カルボュル } -5-フェ -ル- 2-チェ二 ノレ）力ルバミン酸 tert -ブチル (0. 42 g,. 0. 740 mraol) のトリフノレオ口酢酸 （5 mL).溶液を室温で 30分間撹拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で 中和した後、 酢酸ェチルで 2回抽出し、 有機層を無水 酸マグネシウムで乾燥し た。 溶媒を減圧下留去して、 7- (2-ァミノ- 5-フエ二ル- 3-チェニル)カルボ二 ル]ピぺリ.ジン -4 -ィル卜3， 3 -ジメチル- 2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカン- 1 -ォ ンを粗生成物として得た。 この粗生成物と 1， 3-ビス（tert -ブトキシカルボ二 ル)- 2 -メチル -2 -チォプソィド尿素 （0. 43 g, 1. 48 mmol) 、 硝酸銀 (252 mg, 1. 48 ramol) のァセトニトリル （10 mL) 溶液を室温で 12時間撹拌した。 ろ過後、 ろ液を減圧下濃縮して、 得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一で精製して （展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1力 ら 1 ： 0 ) 、 表題 化合物 138 mg (収率 26%) を白色固体として得た。 P T/JP2006/315447
EI (pos) 710 [M+H]+
実施例 2 4 4
(3 - { [4- (3-ェチル -2， 4 -ジォキソ- 1 -ォキサ -3, 7-ジァザスピロ [ δ]デ'力-7-ィル) ピペリジン- 1-ィル]カルボ二ル} - 5 -（ピリジン- 2 -ィノレ) - 2 -チェニル）力ルバミン 酸 tert -ブチル
Figure imgf000324_0001
参考例 1 1 1で得られた 3-ェチル- 7 -（ピペリジン- 4-ィル) -1-ォキサ -3， 7 -ジ ァザスピロ [4. 5]デカン - 2, 4-ジオン二塩酸塩 (444 rag, 1. 25 mraol) と参考例 1 ' 0 3で得られた ,2- [ (tert-ブトキシカルボニル)ァミノ]-5- (ピリジン- 2-ィル)チ ォフェン- 3-カルボン酸 （402 rag, 1. 25 ramol) を用いて、 実施例 3 1と同様の操 作を行うことにより、 表題化合物.0. 63 g (収率 86%) を油状物として得た。
EI (pos) 584 [Μ+Η]+ ,
実施例 2 4 5
卜ェチル -3- (3- { [4- (3-ェチル -2， 4 -ジォキソ- 1-ォキサ -3， 7-ジァザスピロ [ 5] ,デカ -7-ィル)ピぺリジン- 1ーィノレ」力ルポ二ノレ } -5- (ピリジン- 2-ィノレ) - 2 -チェ二 ル)尿素
Figure imgf000324_0002
実施例 2 4 4で得られた（3 - { [4- (3-ェチル -2， 4-ジォキソ- 1-ォキサ -3, 7-ジァ ザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル）ピぺリジン- 1-ィノレ]力ルポ、 -ル } - 5- (ピリジン- 2-ィ ル）- 2-チェ二ノレ）カノレバミン酸 tert-ブチノレ (0. 63 g, 1. 08 mmol) のトリフノレオ 口酢酸 （10 mL) 溶液を室温で 30分間撹拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液で中和した後、 酢酸ェチルで 2回抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して 7 - {1 - [ (2 -ァミノ- 5- (ピリジン -2-ィノレ) - 3 -チェニル）カルボニル]ピぺリジン- 4-ィル } - 3-ェチル -1-ォキサ -3, 7-ジァザス ピロ [4. 5]デカン- 2, 4-ジオンを粗生成物として得た。 この粗生成物を用いて、 実 施例 1 6 6と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 456 mg (収率 76%) を油 状物として得た。
EI (pos) 555 [M+H]+
実施例 2 4 6
1， - [1- (9-アントリルカルポニル）ピペリジン- 4-ィノレ] -8， 9 -ジヒドロスピロ [ベン ゾ [7]アンヌレン- 6， 3， -ピぺリジン] -5 (7H) -ォン
Figure imgf000325_0001
参考例 1 2 2で得られた 8， 9 -ジヒドロスピロ [^ンゾ [7]アンヌレン- 6, 3， -ピ ペリジン ]-5 (7H) -オン （674 mg, 2. 94 ramol) と参考例 8で得られた 1 - (9-アン トリルカルボ二ノレ）ピぺリジン- 4 -オン - (892 mg， 2. 94 mmol) を用い、 実施例 2 , 8と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 1. 02 g (収率 67%) を油状物とし て得た。
EI (pos) 517 [M+H] +
実施例 2 4 7
tert-プチル 3- { [4- (3, 3-ジメチル -1-ォキソ -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デ力- 7-ィル）ピぺリジン - 1 -ィル]カルボ-ノレ } 2 - { [ (ェチルァミノ）力ルポ-ル]ァミ ノ } - 4， 7-ジヒドロチェノ [2， 3 - c]ピリジン - 6 (5H) -カルポキシレート
Figure imgf000326_0001
参考例 1 2 3で得られた 2-ァミノ - 6- (tert-ブトキシカルポ二ル) - 4， 5， 6， 7-テ トラヒドロチェノ [2， 3-c]ピリジン - 3-カルボン酸 （967 mg, 15. 3 mmol) と参考 例 5 3で得られた 3， 3 -ジメチル- 7 - (ピぺリジン- 4 -ィノレ) - 2-ォキサ -7-ァザスピ 口 [4. 5]デカン- 1-オン二塩酸塩 （1. 00 g， 2. 95 mmol) を用いて、 実施例 3 1と 同様の操作を行うことにより tert-ブチル 2 -了ミノ - 3-{ [4- (3， 3-ジメチル- 1-ォ- キソ- 2-ォキサ -7 -ァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル）ピペリジン- ィノレ]カルボ二 ル} -4，7 -ジヒドロチェノ [2, 3-c]ピリジン - 6 (5H) -カルポキシレートを （1. 06 g, 収率 66%) を油状物として得た。 この化合物は若干'不安定であったため、 続けて 次の反応を実施した。 すなわち、.得られたァミン ί本 (1. 05 g, 1. 92 ramol) とィ ソシアン酸ェチル （0. 228 mL， 2. 88 mmol) を用い、 実施例 1 6 6と同様の操作 を行うことにより、 表題化合物 638 rag - (収率 54%) を油状物として得た。
EI (pos) 618 [M+H]+
実施例 2 4 8
N_ (3- { [4- (3， 3-ジメチル- 1-ォキソ -2 -ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル）ピ ペリジン -卜ィル]カルボ二ル} - 4， 5， 6, 7 -テトラヒドロチエノ [2, 3-c]ピリジン - 2- ィノレ) _Ν' -ェチル尿素
Figure imgf000326_0002
実施例 2 4 7で得られた tert-ブチル 3-{ [4- (3, 3-ジメチル -1-ォキソ - 2-ォキ サ -7-ァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル)ピぺリジン- 1-ィル]カルボ-ル}- 2- { [ (ェチ ルァミノ）力ルポニル]アミノ} - 4, 7 -ジヒドロチェノ [2, 3_c]ピリジン- 6 (5H) -カル ボキシレート （525 mg, 0. 850 mmol) を用い、 参考例 4 9と同様の操作を行うこ とにより、 表題化合物 389 mg (収率 88%) を油状物として得た。
EI (pos) 518 [M+H]+
実施例 2 4 9
N- (6-ァセチル- 3- { [4- (3, 3-ジメチル-卜ォキソ -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デ カ- 7 -ィノレ）ピぺリジン - 1-ィル]カルボ二ル} -4, 5, 6， 7 -テトラヒドロチェノ [2， 3- c]ピリジン- 2—ィル) - N' -ェチル尿素 '
Figure imgf000327_0001
実施例 2 4 8で得られた N- (3-{ [4- (3， 3-ジメチル- 1 -ォキソ -2-ォキサ -7-ァザ スピロ [4. 5]デカ- 7 -ィル）ピペリジン- lrィル]カルボニル卜 4, 5， 6， 7-テトラヒド 口チエノ [2， 3 - c]ピリジン- 2 -ィル) - N' -ェチル尿素 （150 mg, 0. 290 mmol) をピ リジン （2 mL) に溶かし、 無水酢酸 （0. 054.8 mL, 0. 579 mmol) を加えて室温で 3 0分撹拌した後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣を塩基性シリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1から 0 ： 1 ) で精製して、 ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、 表題化合物 115 rag (収率 71%) を得た。 '
EI (pos) 560 [M+H]+
実施例 2 5 0
7- {1 - [ (2-ァミノ- 5 -プロモピリジン- 3-ィノレ）力ルポニル]ピペリジン - 4-ィル } - 3， 3 -ジメチノレ- 2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカン- 1 -オン
Figure imgf000328_0001
参考例 1 2 4で得られた 2-ァミノ -5-ブロモニコチン酸 （352 mg, 1. 62 ramol) と参考例 5 3で得られた 3, 3 -ジメチル- 7- (ピペリジン- 4 -ィル) - 2-ォキ サ- 7-ァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン二塩酸塩 （500 mg, 1. 47 ramol) を用い、 実 施例 3 1と同様の操作を行い、 ジィソプロピルエーテルで粉末にすることにより、 表題化合物 686 mg (収率 86%) を得た。
EI (pos) 465 [M]+
実施例 2 5 1 .
N -（5 -プロモ- 3- { [4- (3, 3-ジメチル- 1-ォキソ -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィノレ）ピぺリジン- 1-ィル]カノレポ二ノレ }ピリジン- 2 -ィル) - N' -ェチル尿素
Figure imgf000328_0002
実施例 2 5 0で得られた 7- U- [ (2 -ァミノ -5 -ブロモピリジン- 3-ィル)力ルポ 二ノレ]ピぺリジン- 4-ィノレ }-3, 3 -ジメチノレ- 2 -ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカン- 1- オン （313 mg, 0. 673 mmol) とイソシアン酸ェチル （0. 080 raL, 1. 01 mmol) を 用レ、、 実施例 1 6 6と同様の操作を行い、 へキサンで粉末にすることにより、 表' 題化合物 238 rag (収率 66%) を得た。
EI (pos) 536 [M]+
実施例' 2 5 2
7 - {1- [ (2 -ァミノ- 5 -フエ二ルビリジン- 3-ィル）カルボニル]ピぺリジン - 4-ィル卜 3， 3-ジメチル-2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカン- 1 -オン
Figure imgf000329_0001
実施例 2 5 0で得られた 7 - { 1- [ (2-ァミノ- 5-プロモピリジン- 3-ィル)力ルポ ニル]ピペリジン -4-ィル } - 3, 3-ジメチル- 2-ォキサ -7 -ァザスピロ [4. 5]デカン - 1- オン （500 mg, 1. 07 mmol) とフエ二ノレボロン酸 (262 mg, 2. 15 mmol) を用い、 参考例 5 6と同様の操作を行い、 ジィソプロピルエーテルで粉末にすることによ り、 表題化合物 412 rag (収率 83%)· を得た。
EI (pos) 463 [M+H] +
実施例 2 5 3 . N- (3- { [4- (3, 3-ジメチル -1-ォキソ -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル）ピ ペリジン- 1 -ィル]カルポニル } - 5-フエニルピリジン- 2 -ィノレ) - Ν' -ェチル尿素
Figure imgf000329_0002
実施例 2 5 2で得られた 7 - { 1 - [ (2-ァミノ- 5-フエニルピリジン- 3-ィル)力ル ポニノレ]ピペリジン- 4-イノレ} -3， 3-ジメチル- 2 -ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン （200 mg, 0. 432 mmol) とイソシアン酸ェチノレ (0. 068 mL, 0. 865 mmol) ' を用い、 実施例 1 6 6と同様の操作を行レ、、 ジィソプロピルエーテルで粉末にす ることにより、 表題化合物 40. 3 mg (収率 17%) を得た。
EI (pos) 534 [M+H] +
実施例 2 5 4 T/JP2006/315447
7 - U_[ (3 -ァミノイソキノリン- 4-ィル）カルボニル]ピぺリジン- 4 -ィル } - 3, 3-ジ メチル- 2 -ォキサ - 7-ァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン
Figure imgf000330_0001
参考例 1 2 6で得られた 3-ァミノイソキノリン- 4-カルボン酸トリフルォロ酢 酸塩 （300 mg， 0. 993 ramol) と参考例 5 3で得られた 3， 3-ジメチル- 7- (ピペリ ジン -4-ィル) -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン二塩酸塩 (337 mg, 0. 993 ramol) を用い、 実施例 3 1と同様の操作を行い、 ジイソプロピルエーテル で粉末にすることにより、 表題化合物 323 mg (収率 75%) を得 。 · EI (pos) 437 [M+H] +
実施例 2 5 5
N - (4- { [4- (3, 3 -ジメ,チル- 1-ォキソ -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィノレ）ピ ぺリジン- 1 -ィル]力ルポ二ノレ }イソキノリン- 3 -ィノレ) - N， -ェチル尿素
Figure imgf000330_0002
実施例 2 5 4で得られた 7 - { 1 - [ (3-ァミノイソキノリン -4-ィル)力ルポニル] ピぺリジン - 4 -ィノレ } -3, 3-ジメチル -2 -ォキサ -7 -ァザスピ口 [4, 5]デカン -1-オン
(150 mg, 0. 344 mraol) とイソシアン酸ェチル (0. 054 mL, 0. 687 mraol) を用い、 実施例 1 6 6と同様の操作を行い、 ジィソプロピルエーテルで粉末にすることに より、 表題化合物 54. 7 rag (収率 31%) を得た。
EI (pos) 508 [M+H]+
実施例 2 5 6 tert-ブチノレ 5 -ァミノ- 4- { [4- (3, 3_ジメチル -1-ォキソ- 2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカ -7-ィル）ピペリジン- 1-ィル]カルボエル }- 3-メチルチオフェン- 2-カル ボキシレート
Figure imgf000331_0001
参考例 1 2 7で得られた 2 -ァミノ- 5 - (tert-ブトキシカルボェノレ) -4-メチルチ オフェン- 3-カルボン酸 （319 mg, 1. 24 ramol) と参考例 5 3で得られた 3, 3-ジ メチル- 7- (ピぺリジン - 4-ィノレ) -2 -ォキサ -7-ァザスピ口 [4. 5]デカン -1-オン二塩 酸塩 (382 mg, 1. 13 mmol) を用い、 実施例 3 1と同様の操作を行い、 へキサン- で粉末にするこ^:により、 表題化合物 451 rag (収率 79%) を得た。
EI (pos) 506 [M+H]+
実施例 2 5 7
tert-ブチノレ 4- { [4- (3, 3-ジメチノレ -1-ォキソ -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカ- 7 -ィル）ピぺリジン- 1 -ィル]カルボュル } -5 - { [ (ェチルァミノ）カルボニル]アミ ノ} -3-メチルチオフェン- 2 -カルボキシレート .'
Figure imgf000331_0002
' 実施例 2 5 6で得られた tert-ブチル 5-ァミノ -4 - { [4- (3， 3 -ジメチル- 1-ォキ ソ- 2 -ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカ- 7 -ィル）ピぺリジン - 1-ィル]カルボ-ル} - 3-メチルチオフェン - 2-カノレポキシレート （200 mg， 0. 396 mmol) とイソシアン 酸ェチル (0. 047 mL, 0. 593 mmol) を用い、 実施例 1 6 6と同様の操作を行い、 ジィソプロピルエーテルで粉末にすることにより、 表題化合物 119 rag (収率 52%) を得た。
EI (pos) 577 [M+H]+
実施例 2 5 8
7 - {1 - [ (2-ァミノ -4-メチル- 3 -チェ二ノレ）カルボニル]ピペリジン- 4 -ィル } - 3， 3 -ジ メチル- 2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカン- 1 -オントリフルォロ酢酸塩
Figure imgf000332_0001
実施例 2 5 6で得られた tert -ブチル 5-ァミノ _4 - { [4- (3， 3 -ジメチル- 1-ォキ ソ -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル）ピぺ.リジン- 1 -イノ Wカルボ二ル} - " 3-メチ /レチォフエ /- 2-力ノレボキシレート （200 mg， 0. 396 mmol) を用い、 参考 例 5 7と同様の操作を行い、 ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、 表題化合物 127 mg (定量的） を得た。
EI (pos) 406 [Μ+Η]+ ,
実施例 2 5 9
Ν- (3- { [4- (3， 3-ジメチル-トォキソ -2-ォキサ -7 -ァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィノレ）ピ ペリジン- 1-ィル]カルボュル } -4 -メチル- 2 -チェ二ノレ) - N' -ェチノレ尿素
Figure imgf000332_0002
実施例 2 5 7で得られた tert -プチル 4- { [4- (3， 3-ジメチル- 1-ォキソ - 2-ォキ サ -7-ァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル）ピペリジン- 1-ィル]カルボ二ル}- 5- { [ (ェチ ルァミノ）カルボ-ル]了ミノ卜 3-メチルチオフェン- 2-カルボキシレート （80 mg: 0. 139 ramol) を用い、 参考例 5 7と同様の操作を行い、 ジイソプロピルエーテル で粉末にすることにより、 表題ィヒ合物 87 mg (定量的） を得た。
EI (pos) 477 [M+H]+ ' 実施例 2 6 0
7 - {卜[ (2， 6 -ジモルホリン- 4 -ィルピリミジン- 4-ィノレ）力ルポニル」ピぺリジン - 4 - ィルト 3， 3 -ジメチル -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン
Figure imgf000333_0001
2， 6-ジ（モルホリン -4-ィル）ピリミジン -4-カルボン酸 （191 mg, 0. 648 mmol) - と参考例 5 3で得られた 3, 3 -ジメチル- 7 -（ピペリジン -4-ィル) -2-ォキサ -7 -ァ ザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン二塩酸塩 (200 mg, 0. 589 ramol) を用い、 実施例 3 1と同様の操作を行い、 ジィソプロピルエーテルで粉末にすることにより、 表題 化合物 213 mg (収率 67%) を得た。 ' ，
EI (pos) 543 [M+H]+
実施例 2 6 1 ,
N- (3-{ [4- (3, 3-ジメチル- 1-ォ ソ -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル）ピ ペリジン- 1-ィノレ]カルボ二ル} - 4- (4—フルオロフェニノレ ) -2_チェニル） - N' -ェチル
Figure imgf000333_0002
参考例 1 2 8で得られた 2-ァミノ -4- (4 -フルォ口フエニル）チオフェン- 3-力 ルボン酸 （154 mg， 0. 648 mmol) と参考例 5 3で得られた 3， 3 -ジメチル -7- (ピ ペリジン -4_ィル) -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン二塩酸塩 (200 mg, 0. 589 mmol) を用い、 実施例 3 1と同様の操作を行い、 ジイソプロピルエーテル で粉末にすることにより、 7 -（1_{ [2-ァミノ- 4 - (4-フルオロフェニノレ) - 3 -チェ二 ノレ]カルボ二ル}ピぺリジン- 4-ィル) -3， 3 -ジメチル- 2-ォキサ -7 -ァザスピロ [4. 5] デカン-トオン （147 mg, 収率 51%) を得た。 この化合物は若干不安定であった ため、 続けて次の反応を実施した。 すなわち、 得られたアミン体 （144 mg，
0. 297 mmol) とイソシアン酸ェチノレ (0. 035 mL, 0. 445 mmol) を用い、 実施例 1 6 6と同様の操作を行い、 ジィソプロピルエーテルで粉末にすることにより、 表 題化合物 50. 8 mg (収率 31%) を得た'。
EI (pos) 557 [M+H]+
実施例 2 6 2
ェチル 3- { [4- (3, 3-ジメチル- 1-ォキソ -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカ- 7 -ィ ル）ピぺリジン - 1-ィル]カルボ二ル} -2-{ [ (ェチルァミノ）力ルポニル]ァミノ卜 4, 5, 6， 7-テトラヒドロ- 1-ベンゾチォフェン- 6 -力ルポキシレート
Figure imgf000334_0001
参考例 1 3 0で得られた 2-ァミノ- 6 - (ェトキシカルポ二ル) - 4, 5, 6， 7-テトラ ヒドロ -1-ベンゾチォフェン- 3 -力ルボン酸 （175 mg, 0. 648 mmol) と参考例 5 3 で得られた 3， 3-ジメチル- 7- (ピペリジン- 4-ィル) -2-ォキサ - 7 -ァザスピロ [4. 5] デカン - 1 -オン二塩酸塩 (200 mg, 0. 589 mmol) を用い、 実施例 3 1と同様の操 作を行い、 ジィソプロピルエーテルで粉末にすることにより、 ェチル 2 -ァミノ- 3-{ [4 - (3， 3-ジメチル- 1 -ォキソ -2 -ォキサ - 7-ァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィノレ）ピぺ リジン - 1-ィル]力ルポニル卜 4， 5, 6, 7 -テトラヒドロ- 1-ベンゾチォフェン- 6-カル ボキシレート （112 mg， 収率 37%) を得た。 この化合物は若干不安定であつたた め、 続けて次の反応を実施した。 すなわち、 得られたアミン体 （109 mg， 0. 211 mmol) とイソシアン酸ェチル （0. 025 mL, 0. 316 mmol) を用い、 実施例 1 6 6と 同様の操作を行い、 ジィソプロピルエーテルで粉末にすることにより、 表題化合 物 30. 8 rag (収率 25%) を得た。
EI (pos) 589 [M+H]+
実施例 2 6 3
N- (3-{ [4- (3, 3 -ジメチル- 1 -ォキソ -2 -ォキサ - 7 -ァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル）ピ ベリジン- 1 -ィル]力ルポ二ル} - 4， 7 -ジヒ ドロ - 5H-チェノ [2, 3-c]ピラン- 2 -ィル) - N' -ェチル尿素
Figure imgf000335_0001
参考例 1 3 1で得られた 2-アミノ- 4， 7 -ジヒドロ - 5H -チェノ [2， 3-c]ピラン -3 - カルボン酸 （129 mg， 0. 648 mmol) と参考例 5 3で得られた 3, 3 -ジメチル- 7 - (ピぺリジン- 4-ィル) -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカン-卜オン二塩酸塩 (200 mg, 0. 589 mmol) を用い、. 実施例 3 1と同様の操作を行い、 ジイソプロピルエー テルで粉末にすることにより、 7 - { 1- [ (2-ァミノ - 4, 7-ジヒドロ - 5H -チェノ [2, 3 - c]ビラン- 3-ィル）カルボ ル]ピペリジン - 4-ィル }- 3， 3-ジメチル- 2 -ォキサ - 7 -ァ ザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン （114 mg， 収率43%) を得た。 この化合物は若干不 安定であ たため、 続けて次の反応を実施した。 すなわち、 得られたアミン体 (Ill mg, 0. 248 mmol) とイソシアン酸ェチル (0. 029 mL, 0. 372 mmol) を用い、 実施例 1 6 6と同様の操作を行い、 ジィソプロピルエーテルで粉末にすることに より、 表題化合物 36. 1 rag (収率 28%) を得た。
EI (pos) 519 [蘭] + 実施例 2 6 4
N- (3- { [4- (3, 3-ジメチル- 1-ォキソ -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィノレ）ピ ぺリジン- 1-ィル]カルボュノレ } -4, 5， 6, 7 -テトラヒドロ -1-ベンゾチェン- 2 -ィル) - N' -ェチノレ尿素
Figure imgf000336_0001
2-アミノ- 4， 5, 6, 7-テトラヒドロ-卜ベンゾチォフェン- 3 -力ルボン酸 （128 mg, 0. 648 ramol) と参考例 5 3で得られた 3, 3 -ジメチレ- 7 - (ピペリジン- 4 -ィノレ ) - 2_ ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン二塩酸塩 (200 mg, 0. 589 mmol) を用 い、 実施例 3 1と同様の操作を行い、 ジイソプロピルエーテルで粉末にすること により、 7- {1 - [ (2 -ァミノ- 4, 5, 6, 7-テトラヒドロ- 1—ベンゾチェン- 3 -ィル）カル ボニル]ピペリジン— 4-ィル卜 3, 3-ジメチル _2 -ォ サ- 7-ァザスピロ [4. 5]デカン- 1_オン （70 mg, 収率 13%) を得た。 この化合物は若干不安定であったため、 続 けて次の反応を実施した。 すなわち.、 得られたアミン体， (68 mg， 0. 153 mmol) とイソシアン酸ェチノレ （0. 018 raL, 0. 229 mmol) を用い、 実施例 1 6 6と同様の 操作を行い、 ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、 表題化合物 7 mg (収率 9%) を得た。
EI (pos) 5.17 [M+H]+ - 実施例 2 6 5
N- (3-{ [4- (3, 3 -ジメチル- 1-ォキソ - 2-ォキサ - 7-ァザスピロ [4. 5]デカ -7-ィノレ）ピ ペリジン - 1 -ィノレ]カルボ二ノレ } -4, 5 -ジメチル- 2-チェニル) -N， -ェチル尿素
Figure imgf000337_0001
2-ァミノ- 4, 5 -ジメチルチオフェン- 3-カルポン酸 （111 mg， 0. 648 mmol) と参 考例 5 3で得られた 3， 3-ジメチル- 7- (ピぺリジン -4-ィル) - 2 -ォキサ - 7-ァザス ピロ [4. 5]デカン - 1 -オン二塩酸塩 (200 mg, 0. 589 mmol) を用い、 実施例 3 1と 同様の操作を行い、 ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、 7- {1_ [ (2-ァミノ -4, 5 -ジメチノレ- 3-チェ二ノレ）カルボ-ル]ピぺリジン- 4 -ィル } -3, 3-ジ メチル- 2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカン- 1 -オン （95. 6 mg, 収率 39%) を得 - た。 この化合物は若干不安定であったため、 続けて次の反応を実施した。 すなわ ち、 得られたアミン体 （95. 6 rag, 0. 228 mmol) とイソシアン酸ェチル （0. 027 mL, 0. 342 mmol) を用い、 実施例 1 6 6と同様の操作を行い、 ジイソプロピルェ 一テルで粉末にすることにより、 表題化合物 23 mg (収率 21%) を得た。
EI (pos) 491 [M+H]+
実施例 2 6 6 ,
N- (3-{ [4- (3, 3-ジメチル -1-ォキソ -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル)ピ ペリジン- 1 -ィノレ]カルボ二ノレ } - 4， 7-ジヒドロ- 5H-チエノ [2， 3 - c]チォビラン- 2 -ィ ノレ）- Ν' -ェチノレ尿素
Figure imgf000337_0002
参考例 1 3 2で得られた 2 -ァミノ- 4， 7-ジヒドロ- 5Η -チエノ [2, 3_c]チォビラ ン- 3 -力ルボン酸 （750 mg， 3. 48 mmol) と参考例 5 3で得られた 3， 3 -ジメチル- 7- (ピペリジン- 4-ィル) -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン二塩酸塩
(1. 07 g, 3. 17 mmol) を用い、 実施例 3 1と同様の操作を行い、 ジイソプロピ ルエーテルで粉末にすることにより、 7- {1_ [ (2 -ァミノ- 4，7-ジヒドロ- 5H-チエノ [2, 3-c]チォピラン- 3 -ィル）力ルポニル]ピぺリジン -4-ィル} -3, 3-ジメチル- 2-ォ キサ- 7-ァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン （823 mg, 収率 56%) を得た。 この化合 物は若干不安定であったため、 続けて次の反応を実施した。 すなわち、 得られた アミン体 （822 mg， 1. 77 mmol) とイソシアン酸ェチル (0. 210 mL, 2. 66 mmol) を用い、 実施例 1 6 6と同様の操作を行い、 ジィソプロピルエーテルで粉末にす ることにより、 表題化合物 517 rag (収率 55%) を得た。
EI (pos) 535 [M+H]+
実施例 2 6 7 - 3, 3 -ジメチノレ- 7 - {1- [ (2 -メチル-卜べンゾチェン- 3-ィノレ）カノレボニノレ]ピぺリジ ン- 4-ィル} -2 -ォキサ -7 -ァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン
Figure imgf000338_0001
2-メチル -1-ベンゾチォフェン -3-力んレボン酸 （588 mg， ' 3. 06 mmol) と参考例 5 3で得られた 3， 3-ジメチル-†- (ピぺリジン- 4 -ィノレ)- 2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカン-卜オン二塩酸塩 (1. 04 g, 3. 06 mmol) を用い、 実施例 3 1と同様 の操作 行うことにより、 表題化合物 1. 22 g (収率 91%) を油状物として得た。 EI (pos) 441 [M+H] +
実施例 2 6 8
7- [1- (2 -ァミノ- 6 -メ トキシベンゾィノレ）ピぺリジン- 4 -ィル] - 3, 3-ジメチル- 2-ォ キサ- 7-ァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン
Figure imgf000339_0001
2-ァミノ- 6 -メ トキシ安息香酸 （163 mg, 0. 973 mmol) と参考例 5 3で得られ 一 )
た 3, 3-ジメチル- 7- (ピぺリジン- 4 -ィル) - 2-ォキサ -7 -ァザスピロ [4. 5]デカン- 1_オン二塩酸塩 (300 mg, 0. 884 mraol) を用い、 実施例 3 1と同様の操作を行い、 ジィソプロピルエーテルとへキサンで粉末にすることにより、 表題化合物 152 mg (収率 41%) を獰た。
EI (pos) 416 [M+H]+
実施例 2 6 9 - N- (2_{ [4 - (3, 3-ジメチル- 1-ォキソ -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4: 5]デカ- 7-ィル）ピ ぺリジン -卜ィ レ]カノレボニノレ） -3-メ トキシフエ二ノレ) -Ν' -ェチノレ尿素
Figure imgf000339_0002
実施例 2 6 ,8で得られた 7 - [1- (2-ァミノ：6 -メトキシべシゾィル）ピぺリジン - 4 -ィル ]_3， 3-ジメチル- 2 -ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン （133 rag, 0. 320 mmol) とイソシアン酸ェチル (0. 038 mL, 0. 480 mraol) を用い、 実施例 1 6 6と同様の操作を行い、 ジィソプロピルエーテルで粉末にすることにより、. 表' 題化合物 114 mg (収率 73%) を得た。 '
EI (pos) 487 [M+H] +
実施例 2 7 0
7 - [1- (2 -ヒドロキシ- 1 -ナフトイル）ピぺリジン- 4 -ィノレ] - 3， 3 -ジメチル- 2 -ォキ サ- 7-ァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン
Figure imgf000340_0001
2-ヒドロキシ -1 -ナフトェ酸 （244 mg， 1. 30 ramol) と参考例 5 3で得られた 3, 3-ジメチル- 7- (ピペリジン- 4-ィノレ) - 2 -ォキサ -7 -ァザスピロ [4. 5]デカン- 1-ォ ンニ塩酸塩 (400 mg, 1. 18 mmol) を用い、 実施例 3 1と同様の操作を行い、 ジ イソプロピルエーテルで粉末にすることにより、 表題化合物 221 mg (収率 43%) を得た。
EI (pos) 437 [M+H]+
実施例 2 7 1
1- { [4- (3, 3-ジメチル -1-ォキソ - 2-ォキサ _7-ァザスピロ [ 5]デカ- 7-ィル)ピペ- リジン- 1 -ィノレ.]カルボ二ル} -2-ナフチルェチルカノレバメート
Figure imgf000340_0002
実施例 2 7 0で得られた 7- [i- (2-ヒドロキシ- 1 -ナフトイル）ピぺリジン- 4-ィ ル]- 3, 3-ジメチノレ- 2 -ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン （183 mg, 0. 419 ramol) とイソシアン酸ェチル （0. 050 mL, 0. 629 ramol) を用い、 実施例 1 6 6と 同様の操作を行い、 ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、 表題化合 物 2. 9 mg (収率 1%) を得た。
EI (pos) 508 [M+H]+
実施例 2 7 2
7 - {1-[ (5 -ェトキシ -2 -フエニル- 1, 3 -ォキサゾ一レ- 4-ィル）カノレポニル]ピぺリジ ン- 4 -ィル} -3， 3-ジメチル- 2 -ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン
Figure imgf000341_0001
5-エトキシ- 2-フエニノレ- 1， 3-ォキサゾーノレ- 4 -力ルボン酸 （151 mg, 0, 648 ramol) と参考例 5 3で得られた 3, 3 -ジメチル- 7- (ピぺリジン - 4-ィノレ) -2 -ォキ サ -7-ァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン二塩酸塩 (200 mg, 0. 589 mmol) を用い、 実施例 3 1と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 185 rag (収率 65%) を油 状物として得た。
EI (pos) 482 [M+H] +
実施例 2 7 3 . -
7- {1- [ (2 -ァミノ- 7—ォキソ -4, 5，6, 7-テトラヒドロ- 1-ベンゾチェン- 3-ィノレ）カル ポニル]ピぺリジン- 4-ィル卜 3， 3-ジメチル- 2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカン- トオン
Figure imgf000341_0002
.参考例 1 3 3で得られた 2 -ァミノ- 7-ォキソ _4， 5， 6, 7-テトラヒドロ- 1-ベンゾ チォフェン - 3-カルボン酸 （115 mg, 0. 544 .mmol) と参考例 5 3で得られた 3， 3- ジメチノレ- 7 -（ピペリジン- 4 -ィノレ) -2-ォキサ -7 -ァザスピロ .5]デカン- 1 -オン二 塩酸塩 (194 mg, 0. 572 mmol) を用い、 実施例 3 1と同様の操作を行い、 ジイソ プロピルエーテルで粉末にすることにより、 表題化合物 177 mg (収率 71%) を得' た。
EI (pos) 460 [M+H]+
実施例 2 7 4 N -（3 - { [4 -（3, 3 -ジメチル- 1 -ォキソ -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカ- 7 -ィノレ）ピ ペリジン-卜ィル]力ルポニル卜 7 -ォキソ -4, 5， 6， 7 -テトラヒドロ- 1_ベンゾチェ ンー 2-ィノレ) -N'，ェチル尿素 '
Figure imgf000342_0001
実施例 2 7 3で得られた 7_ {1 - [ (2 -ァミノ _7_ォキソ - 4, 5, 6, 7-テトラヒドロ- 1 -べンゾチェン- 3-ィル）カノレボニノレ]ピぺリジン -4-ィノレ } -3, 3 -ジメチル _2 -ォキ サ- 7-ァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン （150 mg， 0. 326 mmol) とイソシアン酸ェ チル （0. 039 raL, 0. 490 mmol) を用い、 実施例 1 6 6と同様の操作を行い、 ジィ ソプロピルエーテルで粉末にすることにより、 表題化合物 111 mg (収率 64%) を 得た。
EI (pos) 531 [M+H]+
実施例 2 7 5
7- {1-[ (3-ァミノ- 5-フエニノレ- 2 -チェ-レ）カルボ二ノレ]ピぺリジン- 4-ィル } -3， 3 - ジメチル- 2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカン- 1 -オン
Figure imgf000342_0002
参考例 1 3 4で得られた 3-ァミノ- 5-フエ二ルチオフェン _2_カルボン酸 （136 mg, 0. 619 mmol) と参考例 5 3で得られた 3, 3-ジメチル -7- (ピぺリジン- 4 -ィ ノレ) - 2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカン- 1 -オン二塩酸塩 (200 mg, 0. 589 mmol) を用い、 実施例 3 1と同様の操作を行い、 ジイソプロピルエーテルで粉末 にすることにより、 表題化合物 236 mg (収率 85%) を得た。 EI (pos) 468 [M+H]+
実施例 2 7 6
N-(2-{ [4-(3, 3 ジメチル -1 -ォキソ -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル）ピ ぺリジン- 1-ィノレ]力ルポ二/レ} -5-フェュノレ- 3_チェニル) -N' -ェチル尿素
Figure imgf000343_0001
実施例 2 7 5で得られた 7 - {1-[ (3-ァミノ -5-フエ-ル- 2 -チェニル）カルボ二 ル]ピぺリジン-4 -ィル } - 3， 3-ジメチル- 2 -ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカン- 1 -ォ ン （200 rag, 0. 428 mraol) とイソシアン酸ェチル （0. 051 mL, 0. 642 mmol) を用 い、 実施例 1 6 6と同様の操作を行い、 ジイソプロピルエーテルで粉末にするこ とにより、 表題化合物 161 mg (収率 70%) を得た。
EI (pos) 539 [Μ+Η]+ ,
実施例 2 7 7
3, 3-ジメチル- 7- (ト{ [2- (1-メチル- 1Η -ピラゾール- 3-ィル）キノリン- 4-ィノレ]力 ルポ-ル}ピぺリジン- 4-ィノレ) - 2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカン _1_オン
Figure imgf000343_0002
2-（1 -メチル- 1H-ピラゾール- 3-ィル）キノリン - 4-カルボン酸 （164 rag, 0. 648 mmol) と参考例 5 3で得られた 3, 3-ジメチル- 7- (ピペリジン - 4 -ィノレ) -2-ォキ サ- 7-ァザスピロ [4. 5]デカン-卜オン二塩酸塩 (200 rag, 0. 589 mmol) を用い、 実施例 3 1と同様の操作を行い、 ジィソプロピルエーテルで粉末にすることによ り、 表題化合物 162 mg (収率 55%) を得た。 EI (pos) 502 [M+H]+
実施例 2 7 8
7 - [1— (2 -ァミノ- 5-ヒドロキシベンゾィル）ピペリジン- 4 -ィル ] -3， 3-ジメチノレ- 2— ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン
Figure imgf000344_0001
2 -ァミノ- 5-ヒドロキシ安息香酸 （142 mg, 0. 928 mmol) と参考例 5 3で得ら れた 3, 3-ジメチル- 7- (ピペリジン -4-ィル) -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカ ン- 1-オン二塩酸塩 (300 rag, 0. 884 mmol) を用い、 実施例 3 1 .と同様の操作を 行い、 ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、 表題化合物 41. 8 mg (収率 12%) を得た。
EI (pos) 402 [M+H] +
実施例 2 7 9
3 - { [4- (3， 3 -ジメチル-; L-ォキソ - 2 -ォキサ - 7-ァザスピ口 [4. 5]デカ- 7 -ィル）ピぺ リジン- 1 -ィノレ]カルボニル } -4 - { [ (ェチルァミノ）カルボニル]アミノ}フエニル ェチルカルバメート
Figure imgf000344_0002
実施例 2 7 8で得られた 7- [1- (2 -ァミノ- 5 -ヒドロキシベンゾィル）ピベリジ ン- 4-ィノレ]- 3, 3-ジメチル- 2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカン- 1 -オン （38. 2 rag: 0. 095 mmol) とイソシアン酸ェチル (0. 023 mL, 0. 285 mmol) を用い、 実施例 1 6 6と同様の操作を行い、 ジィソプロピルエーテルで粉末にすることにより、 表 題化合物 24. 7 mg (収率 48%) を得た。
EI (pos) 544 [M+H]+ '
実施例 2 8 0
メチル 4 - Tミノ - 3- { [4 - (3, 3-ジメチル- 1-ォキソ -2-ォキサ - 7 -ァザスピロ [4. 5] デカ- 7-ィル）ピペリジン- 1-ィノレ]カルボ二ル}ベンゾエート
Figure imgf000345_0001
2 -ァミノ- 5- (メ トキシカルボニル)安息香酸 （173 mg, 0. 884 mmol) と参考例-
5 3で得られた 3， 3 -ジメチノレ- 7 -（ピペリジン- 4-ィノレ) - 2-ォキサ _7 -ァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン二塩酸塩 （300 rag, 0. 884 mmol) を用い、 実施例 3 1と同様 の操作を行い、 ジイノプロピルエーテルで粉末にすることにより、 表題化合物
282 rag (収率 72%) を得た。
EI (pos) 444 [M+H] +
実施例 2 8 1 - ：
メチル 3_ { [4 -（3， 3 -ジメチル- 1-ォキソ -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカ- 7 -ィ ル）ピペリジン- 1-ィノレ]力ルポ二ル}— 4 - { [ (ェチルァミノ）力ルポ二ノレ]アミノ}ベ ンゾエート
Figure imgf000345_0002
実施例 2 8 0で得られたメチル 4 -ァミノ- 3 - { [4 - (3， 3 -ジメチル-卜ォキソ -2- ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカ -7-ィル）ピペリジン- 1-ィル]力ルポ二ル}べンゾ エート （156 rag, 0. 352 ramol) とイソシアン酸ェチル （0. 042 mL， 0. 528 mmol) を用い、 実施例 1 6 6と同様の操作を行い、 ジィソプロピルエーテルで粉末にす ることにより、 表題化合物 71. 8 mg (収率 40%) を得た。
EI (pos) 515 [M+H]+
実施例 2 8 2
7- - [ (5 -ァミノ— 2—フエニル- 1， 3-チアゾール—4—ィノレ）カルボニル]ピぺリジン- 4 -ィル } - 3， 3-ジメチル- 2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン
Figure imgf000346_0001
参考例 1 3 5で得られた 5 -ァミノ- 2-フエニル- 1， 3-チアゾ^ル - 4-カルポン酸 (130 mg, 0. 589 mmol) と参考例 5 3で得られた 3, 3 -ジメチル -7- (ピぺリジン - 4 -ィル ) -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン二塩酸塩 (200 mg, 0. 589 ramol) を用い、 実施例 3 1と同様の操作を行い、 イソプロピルエーテルとへキ サンで粉末にすることにより、 表題化合物 201 mg (収率 73%) を得た。
EI (pos) 469 [M+H]+ . '
実施例 2 8 3
N- (4- { [4- (3, 3-ジメチル -1-ォキソ -2_ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デ力-7-ィル）ピ ぺリジン - 1-ィノレ]カルボ二ノレ } -2 -フェ二ル- 1， 3 -チアゾール -5-ィル） -N' -ェチル 尿素
Figure imgf000346_0002
実施例 2 8 2で得られた 7- {1- [ (5 -ァミノ -2-フエ-ル- 1, 3-チアゾール- 4-ィ ル）カルボニル]ピペリジン- 4 -ィル卜 3， 3-ジメチル -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5] デカン- 1 -オン （150 mg, 0. 320 rnmol) とイソシアン酸ェチル (0. 038 mL, 0. 480 ramol) を用い、 実施例 1 6 6と同様の操作を行い、 ジイソプ άピルエーテルとへ キサンで粉末にすることにより、 表題化合物 143 rag (収率 83%) を得た。
EI (pos) 540 [M+H]+
実施例 2 8 4
ベンジル （2- { [4- (3， 3 -ジメチル-卜ォキソ- 2-ォキサ _7 -ァザスピロ [4. 5]デカ- 7 - ィル）ピペリジン- 1 -ィノレ]カルボ二ル} - 4-ヒ ドロキシフエ-ノレ）カルバメート
Figure imgf000347_0001
参考例 1 3 6で得られた 5- (ァセチルォキシ) -2-· ([(ベンジルォキシ)カルボ二 ル]アミノ }安息香酸 （1. 60 g, 4. 86 mraol) と参考例 5 3で得られた 3, 3 -ジメチ ル- 7 -（ピぺリジン - 4 -ィノレ) - 2 -ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカン- 1 -オン二塩酸塩 (1. 50 g, 4. 42 mmol) を.用い、 実施例 3 1 .と同様の操作を行うことにより、 4- { [ (ペンジノレオキシ）力ルポニル]アミノ} -3- { [4- (3， 3 -ジメチル- 1 -ォキソ -2 -ォキ サ- 7-ァザスピ口 [4. 5]デカ- 7-ィル）ピぺリジン- 1-ィル]力ルポ二ル}フ工ュル ァ セテート 1. 74 g (収率 68%) を得た。 獰られたアセテート体 （1. 74 g， 3. 01 rnmol) をメタノール （30 mL) に溶かし、 ' 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 (3. 16 mL) を加え、 室温で 1 6時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 1規定塩酸 （3. 16 mL) を加え、 生じた沈殿物をろ取した。 得られた沈殿物を酢酸ェチルに溶かし、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣を塩基性シ リ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 力 ら酢酸ェチル：メタノール = 5 ： 1 ) で精製して、 ジイソプロピルエーテル： へキサン = 1 ： 1で粉末にすることにより、 表題化合物 1. 19 g (収率 74%) を得 た。 '
EI (pos) 536 [M+H]+
実施例 2 8 5
tert-ブチル （4- { [ (ベンジルォキシ）カルボニル]アミノ}- 3- { [4 -（3, 3_ジメチル- 1 -ォキソ -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカ- 7 -ィノレ）ピぺリジン- 1-ィル]カルボ 二ル}フエノキシ）ァセテ一ト
Figure imgf000348_0001
実施例 2 8 4で得られたベンジル （2- { [4- (3, 3- メチル- 1 -ォキソ- 2 -ォキサ - 7 -ァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル）ピぺリジン- 1-ィノレ]カルボ二ル} - 4-ヒドロキシ フエニル）力ルバメート （500 tng, 0. 933 mmol) と炭酸カリウム （258 mg， 1. 87 mmol) を Ν, Ν-ジメチルホルムアミ ド （2. 5 tnL) に溶力、し、 tert-プチルプロモ アセテート （0. 145 mL, 0. 980 mmol) を加え、 室温で 1 6時間撹拌した。 反応液 を酢酸ェチルで希釈し、 炭酸力リゥム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムク' 口マトグラフィー '(展開溶媒；へキサン'：酢酸ェチル = 3 ： 1から 0 ： 1 ) で精 製することにより、 表題化合物 577 mg (収率 95%) を油状物として得た。
EI (pos) 650 [M+H]+
実施例 2 8 6 tert-ブチル （4-ァミノ- 3- { [4- (3， 3-ジメチル -1-ォキソ - 2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル）ピペリジン- 1 -ィル]力ルポ二ル}フエノキシ）ァセテ一ト
Figure imgf000349_0001
実施例 2 8 5で得られた tert-ブチル （4 - { [ (ベンジルォキシ）力ルポ二ノレ]ァ ミノ } - 3- { [4- (3, 3-ジメチル- 1 -ォキソ -2 -ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィ ノレ）ピぺリジン- 1 -ィノレ]力ルポ二ル}フエノギシ）アセテート （560 rag, 0. 862 mmol) と 10%パラジウム炭素 （100 mg) にテトラヒドロフラン （8 mL) を加え、 水素雰囲気下に室温で 3時間撹拌した。 触媒をセライトでろ過し、 ろ液を減圧下 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へ. キサン：酢酸ェチノレ = 1 ： 3力 ら 0 ： 1 ) で精製することにより、 表題化合物 316 mg (収率 71%) を油状物として得た。
EI (pos) 516 [M+H]+ '
実施例 2 8 7 - . '
tert-プチル (3- { [4- (3, 3 -ジメチル -1-ォキソ _2_才キサ -7-ァザスピロ [4. 5]デ 力- 7-ィル）ピペリジン- 1 -ィノレ]カルボ二ル}- [ (ェチル Tミノ）カルボニル]ァ ミノ }フエノキシ)アセテート
Figure imgf000349_0002
実施例 2 8 6で得られた tert -プチル.（4 -ァミノ- 3- { [4- (3， 3-ジメチル _1 -ォ キソ- 2 -ォキサ - 7-ァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィノレ）ピぺリジン- 1-ィル]カルボ二ノレ） フエノキシ）ァセテ一ト （208 mg, 0. 403 mmol) とイソシァン酸ェチル （0. 064 mL, 0. 807 ramol) を用い、 実施例 1 6 6と同様の操作を行い、 ジイソプロピルェ 一テルとへキサンで粉末にすることにより、 表題化合物 253 mg (定量的） を得 た。
EI (pos) 587 [M+H]+
実施例 2 8 8
ェチル （3- { [4 -（3, 3 -ジメチル- 1-ォキソ -2-ォキサ - 7 -ァザスピロ [4. 5]デカ- 7 -ィ ル）ピペリジン- 1 -ィノレ]カルボ二ル} - 4 - { [ (ェチルァミノ）カルボニル]アミノ}フ エノキシ）アセテート
Figure imgf000350_0001
実施例 2 8 4で得られたベンジノレ （2_{ [4 - (3, 3-ジメチル- 1-ォキソ -2-ォキサ- 7 -ァザスピロ [4. 5]デカ -7 -ィル）ピぺリジ - 1 -ィル]力ルポ二ル} -4-ヒドロキシ フエニル）力ルバメート （620 mg, 1. 16 mmol) を用い、 実施例 2 8 5、 2 8 6お よび 1 6 ρと同様の操作を順次行い、 ジィソプロピルエーテルとへキサンで粉末 にすることにより、 表題化合物 427 mg ( 3段階の収率 66%) を得た。
EI (pos) 559 [M+H]+ '
実施例 2 8 9
(3- { [4- (3， 3-ジメチル -1-ォキソ -2-ォキサ -7-ァザス 'ピ口 [4. 5]デカ- 7-ィル）ピぺ リジン - 1 -ィノレ]カルポュル } -4-{ [ (ェチルァミノ）カルボ-ル]アミノ }フエノキ シ)酢酸ナトリゥム塩 15447
Figure imgf000351_0001
実施例 2 8 8で得られたェチル （3 - { [4- (3, 3 -ジメチル-卜ォキソ -2-ォキサ -7- ァザスピロ [4. 5]デカ- 7 -ィノレ)ピペリジン- 1-ィノレ]力ルポ-ノレ }- 4- { [ (ェチルァミ ノ）力ルポニル]アミノ}フエノキシ）アセテート （400 mg, 0. 716 匪 ol) をメタノ ール （8 mL) に溶かし、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 (0. 788 mL) を加え、 室 温で 1 6時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 テトラヒドロフランで粉末にした。 これを、 テトラヒドロフラン、 ィソプロピルアルコールおよびジィソプロピルェ 一テルで洗浄することにより、 表題化合物 161 rag (収率 ·41。/。） を粉末として得 . た。 ' .
EI (pos) 531 [Μ+Η
実施例 2 9 0
Ν -（3- { [4- (3, 3-ジメチル- 1 -ォキソ -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィノレ）ピ ペリジン- 1-ィノレ]力ルポ二ル} -1-ベンゾチェン- 2 -ィル）尿素
Figure imgf000351_0002
実施例 3 1で得られた 7 - {1- [ (2-ァミノ -1-ベンゾチェン -3-ィル）力ルポニル] ピぺリジン- 4-ィル} -3, 3 -ジメチル- 2 -ォキサ -7 -ァザスピ口 [4. 5]デカン -1-オン
(300 mg, 0. 679 mmol) のテトラヒドロフラン （7 mL) 溶液に 0 °Cでイソシアン 酸トリクロ口ァセチノレ （0. 162 mL, 1. 36 mmol) を加え、 2時間撹拌した後、 7M アンモニアメタノール溶液を加え、 室温で 1日撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 塩基性シリカゲルカラムク口マトグラフィ一で精製し、 ジィソプロピルエーテル で粉末にすることにより、 表題化合物 151 mg (収率 46%) を得た。
EI (pos) 485 [M+H]+
実施例 2 9 1
tert-プチル 5- [ (アミノカルボニル）ァミノ] - 4- { [4- (3, 3-ジメチル- 1-ォキソ -2 - ォキサ - 7-ァザスピロ [4. 5]デカ -7-ィル）ピぺリジン- 1 -ィノレ]カルボ二ル} - 3-メチ ノレチォフェン- 2-力ノレボキシレート
Figure imgf000352_0001
実施例 2 5 6で得られた tert -プチル 5 -ァミノ _4 - { [4- (3， 3-ジメチル- 1-ォキ ソ- 2-ォキサ -7-ァザスピロ. [4. 5]デカ- 7-ィル）ピぺリジン- 1-ィル]カルボ二ル} - 3 -メチルチオフェン- 2-カルボキシレート （95 mg,, 0. 188 mmol) とイソシアン酸 トリクロ口ァセチル (0. 045 mL, 0. 376 mmol) を用い、 実施例 2 9 0と同様の操 作を行い、 ジィソプロピルエーテルで粉末にすることにより、 表題化合物 21 mg , (収率 20%) を得た。
EI (pos) 549 [M+H]+
実施例 2 9 2
N- (4-{ [4-.(3, 3-ジメチノレ- 1 -ォキソ -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカ- 7 -ィノレ）ピ ぺリジン - 1-ィノレ]カルボ二ル} -2 -フェニル- 1， 3 -チアゾール -5 -ィノレ)尿素 '
Figure imgf000352_0002
実施例 2 8 2で得られた 7 - - [ (5-ァミノ - 2-フエニル- 1， 3 -チアゾール- 4 -ィ ル）カノレポ二ノレ]ピぺリジン- 4-ィル } - 3， 3-ジメチノレ- 2-ォキサ -7 -ァザスピロ [4. 5] デカン- 1-オン （42. 3 mg, 0. 090 mraol) とィソシアン酸トリクロ口ァセチル
(0. 022 raL, 0. 181 mraol) を用い、 実施例 2 9 0と同様の操作を行い、 ジイソプ 口ピルエーテルで粉末にすることにより、 表題化合物 28 mg (収率 61%) を得た。
EI (pos) 512 [M+H]+
実施例 2 9 3
7- {1- [ (2 -ブロモキノリン- 4-ィノレ）カルボ二ノレ]ピペリジン- 4-ィル } - 3, 3 -ジメチ ル- 2-ォキサ _7-ァザスピロ [ 5]デカン- 1-オン
Figure imgf000353_0001
2-ブロモキノリン- 4-カルボン酸 （1. 56 g， 6. 19 ramol) 、 参考例 5 3で得られ た 3, 3-ジメチル- 7- (ピぺリジン- 4-ィル) -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカン- 卜オン二塩酸塩 （2. 00 g, 5. 89 ramol) の 'Ν, N -ジメチルホルムアミド （15 mL) 溶液に、 トリエチノレアミン (1. 97 mL, 14. 1 ramol) と 1 -ェチル- 3- (3-ジメチル ァミノプロピル）カルポジィミド塩酸塩 (1. 19 g, 6. 19 腿 ol) を加え、 室温で 1 6時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチ/レで希釈し、 炭酸カリウム水溶液と飽和食塩 水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェチル） で精製し、 ジィソプロピノレエ一テルで粉末にすることにより、 表題化合物 461 rag (収率 16%) を得た。
EI (pos) 500 [M] +
実施例 2 9 4 ェチル l-(4-{ [4-(3, 3-ジメチノレ- 1-ォキソ -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカ- 7- ィル）ピぺリジン- 1-ィノレ]カルボ二ル}キノリン- 2 -ィル）ピペリジン - 4 -カルボキ シレート
Figure imgf000354_0001
実施例 2 9 3で得られた 7 - {1-[ (2-プロモキノリン- 4-ィル)カルボニル]ピぺ リジン- 4-ィル } - 3， 3 -ジメチル- 2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デ; ί7ン- 1-オン （200 rag, 0. 400 mmol) 、 ェチル ピペリジン- 4-カルボキシレート （190 rag, 1. 20 ramol) と炭酸カリウム （166 mg, 1. 20 mmol) にジメチルスルホキシド （2 mL) を加え、 80°Cで 1 6.時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 炭酸カリウム 水溶液と飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウ で乾燥した。 溶媒を減圧下留 去し、 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へキサ ン：酢酸ェチル = 1 ： 1力 ら 0 ： 1 ) で精製することにより、 表題化合物 145 mg (収率 63%) を油状物として得た。
EI (pos) 577 [M+H]+
実施例 2 9 5
メチル 1- (4- { [4 - (3, 3-ジメチル- 1-ォキソ -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカ- 7 - ィノレ）ピペリジン- 1-ィル]カルボ二ル}キノリン- 2 -ィル）ピぺリジン- 4 -カルボキ シラート '
Figure imgf000355_0001
実施例 2 9 4で得られたェチル 1- (4 - { [4 - (3， 3-ジメチル- 1 -ォキソ -2 -ォキサ - 7 -ァザスピロ [4. 5]デ力- 7-ィル）ピペリジン- 1-ィル]カルボ二ル}キノリン- 2 -ィ ル）ピペリジン- 4-カルボキシレート (130 rag, 0. 225 mmol) のメタノール （1 mL) 溶液に 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 (0. 236 raL) を加え、 室温で 1 6時間 撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた水溶 こ 0. 1%トリフルォロ酢酸水 溶液を加えて、 生じた沈殿物を集め、 よく水洗することにより、 表題化合物 38 rag (収率 30%) を粉末として得た。
EI (pos) 563 [M+H]+ .
実施例 2 9 6 ,
7- {1- [ (5-ァセチル-2-ァミノ- 4 -メチル- 3-チェ-ル）カルボニル]ピぺリジン- 4 - ィル卜 3, 3-ジメチル- 2-ォキサ - 7 -ァザ ピロ [4. 5]デカン- 1 -オン
Figure imgf000355_0002
5 -ァセチノレ- 2-ァミノ- 4 -メチルチオフェン -3-カルボン酸 （98. 2 mg, 0. 493 mraol) と参考例 5 3で得られた 3， 3 -ジメチル- 7 - (ピペリジン- 4 -ィノレ) - 2 -ォキ サ -7-ァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン二塩酸塩 (152 mg, 0. 448 mraol) を用い、 実施例 3 1と同様の操作を行 、、 ジィソプロピルエーテルで粉末にすることによ り、 表題化合物 175 mg (収率 87%) を得た。
EI (pos) 448 [M+H]+
害施例 2 9 7 N- (5-ァセチル- 3- { [4 -（3, 3 -ジメチル- 1-ォキソ -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デ カ- 7-ィノレ）ピぺリジン - 1 -ィノレ]カルボ-ノレ } - 4-メチル- 2-チェ-ノレ） - N， -ェチノレ尿 素
Figure imgf000356_0001
実施例 2 9 6で得られた 7 - {1 - [ (5 -ァセチル -2-ァミノ- 4 -メチル- 3 -チェ二ノレ） カルボ二ノレ]ピペリジン- 4-ィル }- 3, 3-ジメチル- 2-ォキサ -7 -ァザスピロ [4. 5]デ カン- 1-オン （155 mg, 0. 346 mmol) とイソシアン酵ェチル （0. 082 raL， 1. 04 - mmol) を用い、 実施例 1 6 6と同様の操作を行い、 ジイソプロピルエーテルで粉 末にすることにより、 表題化合物 108 mg (収率 60%) を得た。
EI (pos) 519 [M+H]+
実施例 2 9 8 ,
tert-ブチル （6-ク口口- 4- { [4- (3， 3-ジメチル- 1-ォキソ -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカ- 7 -ィル）ピぺリジン- 1-ィル]カノレポ二ル}ピリジン- 3-ィノレ）カルバメ一
Figure imgf000356_0002
5- [ (tert-ブトキシカルポ二ノレ）アミノ ]-2-クロロイソニコチン酸 （804 rag, 2. 95 mmol) と参考例 5 3で得られた 3, 3 -ジメチル- 7- (ピぺリジン - 4 -ィノレ) -2- ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン二塩酸塩 (1. 00 g, 2. 95 mmol) を用い、 JP2006/315447 実施例 3 1と同様の操作を行い、 ジィソプロピルエーテルで粉末にすることによ り、 表題化合物 896 mg (収率58%) を得た。
EI (pos) 521 [M+H]+
実施例 2 9 9
tert-ブチル (4- { [4- (3, 3-ジメチル- 1 -ォキソ -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デ 力 -7-ィル）ピペリジン- 1-ィル]カルボニル卜 6-フエニルピリジン- 3-ィル）力ルバ メート
Figure imgf000357_0001
実施例 2 9 8で得られた tert-プチル （6-ク口口- 4-{ [4_(3， 3 -ジメチル- 1 -ォ キソ- 2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカ -7-ィノレ）ヒ:ペリジン- 1-ィル]力ルポ二ル} ピリジン- 3-ィル）力ルバメート （250 mg, · 0. 480 ramol) とフエ二ルポ口ン酸 (117 mg, 0,960 mmol) を用い、 参考例 5 6と同様の操作を行い、 ジイソプロピ ノ エーテルで粉末にすることにより、 表題化合物 270 mg (定量的） を得た。
EI (pos) 563 [M+H]+
実施例 3 0 0
7— [1- (5-ァミノ—2—フェェルイソニコチノィノレ）ピぺリジン— 4—ィノレ]—3， 3-ジメチ ル- 2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン
Figure imgf000357_0002
2006/315447 実施例 2 9 9で得られた tert-プチル （4-{ [4- (3， 3-ジメチル-卜ォキソ- 2 -ォ キサ- 7-ァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル）ピぺリジン- 1-ィノレ]カルボニル卜 6-フエ二 ルピリジン- 3 -ィル）カノレバメート （270 mg， 0. 480 mmol) を用い、 参考例 4 9と 同様の操作を行い、 ジィソプロピルエーテルで粉末にすることにより、 表題化合 物 198 mg (収率89°/。） を得た。
EI (pos) 463 [M+H] +
実施例 3 0 1
N - (4- { [4 - (3, 3 -ジメチル- 1 -ォキソ- 2-ォキサ -7 -ァザスピロ [4. 5]デカ-7 -ィル）ピ ぺリジン- 1 -ィル]力ルポ二ル} -6 -フェ二ルビリジン - 3 -ィノレ) - N' -ェチル尿素
Figure imgf000358_0001
実施例 3 0 0で得られた 7- [1- (5 -ァミノ- 2 -フエ-ルイソ-コチノィル）ピぺ リジン- 4-ィル]- 3， 3 -ジメチル- 2 -ォキサ -7-ァザスピロ [4: 5]デカン- 1-オン （90 mg, 0. 195 raraol) とイソシアン酸ェチル （0. 046 raL, 0. 584 mmol)' を用い、 実施 例 1 6 6と同様の操作を行い、 ジィソプロピルエーテルで粉末にすることにより、 表題化合物 57 mg (収率 55%) を得た。
EI (pos) 534 [M+H]+
実施例 3 0 2 ' ベンジル 1- (4- { [4- (3, 3-ジメチル- 1-ォキソ -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デ力- 7 -ィル）ピペリジン- 1-ィル]力ルポ二ル}キノリン- 2-ィル）ピぺリジン- 4-力ルポ キシレート
Figure imgf000359_0001
実施例 3 3で得られた 7- {1-[ (2 -クロロキノリン- 4 -ィル）カルボニル]ピぺリ ジン- 4-ィル }- 3, 3 -ジメチノレ- 2-ォキサ -7 -ァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン （200 mg, 0. 439 mmol) 、 ベンジノレ ピぺリジン- 4-カルボキシレート塩酸塩 (224 mg, 0. 877 mmol) と炭酸カリゥム （182 mg, 1. 32 mmol) にジメチ スルホキシド （2 raL) を加え、 80 で 1 6時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 炭酸カリ ゥム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧 下留去し、 得られた残渣をシリカゲノレカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へ キサン：酢酸ェチル = 1 ： 1から 0 ： 1 ) で精製することにより、 表題化合物 232 mg (収率 83%) を油状物として得た。
EI (pos) 639 [Μ+Η]+ · '
実施例 3 0 3
1- (4-{ [4-(3, 3 -ジメチル- 1-ォキソ - 2-ォキサ - 7-ァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル）ピ ペリジン- 1-ィノレ]カルボ二ノレ }キノリン -2-ィル）ピペリジン- 4-カルボン酸
Figure imgf000359_0002
実施例 3 0 2で得られたベンジル 1-(4-{ [4- (3, 3-ジメチル -卜ォキソ - 2 -ォキ サ- 7-ァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル）ピペリジン- 1-ィル]カルボ二ル}キノリン -2- ィノレ）ピぺリジン - 4-カルボキシレート （232 mg, 0. 363 ramol) と 10%パラジウム 炭素 （500 mg) にメタノール （2 mL) を加え、 水素雰囲気下に室温で 3時間撹拌 した。 触媒をセライトでろ過し、 ろ液を減圧下濃縮した。 得られた残渣をジイソ プロピルエーテルで粉末にすることにより、 表題化合物 150 mg (収率 75%) を 得た。
EI (pos) 549 [M+H]+
実施例 3 0 4
ベンジル 1- (4-{ [4- (3, 3-ジメチル- 1-ォキソ -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル）ピぺリジン- 1-ィル]カルボ二ル}キノリン -2-ィル) -4 -ヒドロキシピペリ ジン- 4-カルポキシレート
Figure imgf000360_0001
実施例 3 3で得られた 7- (2 -クロロキノリン- 4-ィル)カルボニル]ピぺリ ジン - 4-ィル} -3, 3 -ジメチル -2-ォキサ -7-ァザスピ口 [4. 5]デカン- 1 -オン （200 nig, 0. 439 ramol) と参考例 1 3 8で得られたベンジノレ 4-ヒドロキシピペリジン - 4-カルポキシレート塩酸塩 (238 mg, 0； 877 mmol) を用い、 実施例 3 0 2と同様 の操作を行うことにより、 表題化合物 212 mg (収率 74%) を油状物として得た。 EI (pos) 655 [M+H]+
実施例 3 0 5
1- (4- { [4- (3, 3 -ジメチル- 1 -ォキソ -2 -ォキサ -7 -ァザ ピロ [4. 5]デカ- 7-ィノレ）ピ ペリジン - 1 -ィノレ]カルボ二ノレ }キノリン -2-ィル) -4-ヒドロキシピぺリジン- 4 -力 ルボン酸
Figure imgf000361_0001
実施例 3 0 4で得られたベンジル 1- (4- { [4- (3, 3-ジメチル- 1 -ォキソ- 2-ォキ サ- 7-ァザスピロ [4. 5]デカ -7-ィル）ピペリジン- 1-ィノレ]カルボ二ノレ }キノリン- 2 - ィノレ)- 4-ヒドロキシピペリジン- 4-カルポキシレート （212 mg, 0. 324 mmol) を 用レ、、 実施例 3 0 3と同様の操作を行い、 ジイソプロピルエーテルで粉末にする ことにより、 表題化合物 133 mg (収率 73%) を得た。
EI (pos) 565 [M+H]+ ― - 実施例 3 0 6
7 -（1- { [2 - (4 -ヒドロキシピペリジン- 1-ィノレ）キノリン- 4-ィノレ]カルボ二ル}ピぺ リジン- 4-ィル ) _3， 3-ジメチル- 2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン
Figure imgf000361_0002
実施例 3 3で得られた 7- {1- [ (2-クロロキノリン -4 -ィル)カルボニル]ピぺリ ジン- 4-イノレ} -3， 3-ジメチル- 2 -ォキサ _7 -ァザスピ口 [4. 5]デカン- 1 -オン （97 mg: 0. 213 mmol) およぴピペリジン- 4-オール （43 mg, 0. 425 mmol) を用い、 実施例 3 0 2と同様の操作を行い、 ジィソプロ 'ピルエーテルで粉末にすることにより、 表題化合物 58 mg (収率 52%) を得た。
EI (pos) 521 [M+H] +
実施例 3 0 7 tert-ブチル （3- { [4_ (3-ェチル - 2, 4-ジォキソ -1-ォキサ _3， 7-ジァザスピロ [4. 5] デカ- 7 -ィノレ）ピぺリジン- 1 -ィル]カルボ二ル} -5- (ピリジン - 3-ィル) - 2 -チェ二 ノレ）力ルバメート
Figure imgf000362_0001
参考例 1 1 1で得られた 3 -ェチル- 7 - (ピペリジン - 4 -ィノレ)- 1 -ォキサ -3， 7-ジ ァザスピ口 [4. 5]デカン- 2， 4-ジオン二塩酸塩 (0. 60 g, 1. 69 mmol) と参考例 1 4 2で得られた 2- [ (tert-ブトキシカルボエル）ァミノ]- 5 -（ピリジン- 3 -ィル)チ ォフェン- 3-カルボン酸 （543 mg, 1. 69 mmol) を用いて、 実施例 3 1と同様の操 作を行うことにより表題化合物 0. 82 g (収率 83%) を油状物として得た。
EI (pos) 584 [M+H]+
実施例 3 0 8
N -ェチル- N， - (3- { [4- (3-ェチル -2, 4-ジォキソ -1-すキサ- 3, 7 -ジァザスピ口 [4. 5] デカ- 7-ィノレ）ピぺリジン- 1-ィル]カルボ ル } - 5 -（ピリジン- 3-ィル) -2-チェ二 ル)尿素
Figure imgf000362_0002
実施例 3 0 7で得られた tert -プチル （3- { [4- (3 -ェチル -2, 4-ジォキソ- 1 -ォ ' キサ _3， 7-ジァザスピ口 [4. 5]デカ- 7-ィル）ピぺリジン- 1 -ィノレ]カノレポュノレ } -5- ' (ピリジン— 3 -ィル) -2 -チェュノレ）力ルバメート （0. 82 g， 1. 41 mmol) のトリフル ォロ酢酸 (10 mL) 溶液を室温で 30分間撹拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液で中和した後、 酢酸ェチルで 2回抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して、 7- {1- [ (2-ァミノ- 5- (ピリジン- 3 -ィ ル)- 3-チェニル）カルボニル]ピペリジン- 4-ィル } - 3-ェチノレ 1-ォキサ -3, 7-ジァ ザスピロ [4. 5]デカン- 2， 4-ジオンを粗生成物として得た。 この粗生成物を用いて、 実施例 1 6 6と伺様の操作を行うことにより、 表題化合物 0, 47 g (収率 60%) を 油状物として得た。
EI (pos) 555 [M+H]+
実施例 3 0 9
7 - {1-[ (2-ァミノ- 1 -べンゾチェン- 3 -イスレ）カルボ二ノレ]ピぺリジン一 4-ィル } - 3-ィ ソプロピル- 1-ォキサ -3, 7-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 2， 4 -ジオン
Figure imgf000363_0001
参考例 1 4 5で得られた 3-ィソプロピル -7- (ピペリジン -4ィル) -1-ォキサ-
3， 7 -ジァザスピロ [4. 5]デカン- 2， 4 -ジオン二塩酸塩 （0. 60 g, 1. 63 mmol) と参 考例 5 1で得られた, 2-ァミノ- 1-ベンゾチォフェン-3-カルボン酸 （0. 131 g,
1. 63 mmol) を用いて、 実施例 3 1と同様の操作 行うことにより表題化合物
0. 68 g (収率 88%) を油状物として得た。
EI (pos) 471 [Μ+Η]+ , '
実施例 3 1 0
Ν-ェチル- Ν， - (3- { [4- (3 -ィソプロピル -2, 4-ジォキソ- 1-ォキサ -3, 7-ジァザスピ 口 [4. 5]デ力- 7-ィル）ピぺリジン- 1-ィル]カルボ二ノレ } -1_ベンゾチェン- 2-ィル) 尿素 ―
Figure imgf000363_0002
実施例 3 0 9で得られた 7-{1- [ (2-ァミノ- 1-ベンゾチェン -3-ィノレ）カルボ二 ル]ピぺリジン- 4-ィル } - 3-ィソプロピル- 1-ォキサ -3， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ ン- 2， 4 -ジオン （0.68 g, 1.45 mmol) を用いて、 実施例 1 6 6と同様の操作を行 うことにより、 表題化合物 0.20 g (収率 37%) を油状物として得た。
EI (pos) 542 [M+H] +
実施例 3 1 1
Ν-(3-{[4-'(1, 3-ジォキソ -2， 7-ジァザスピロ [4.5]デカ- 7-ィル）ピペリジ - 1-ィ ル]カルボ二ル} -卜べンゾチェン- 2 -ィル) -N， -ェチル尿素
Figure imgf000364_0001
参考例 149で得られたェチル 3- (2 -ァミノ -2 -ォキソェチル) - 1， - [ (2- { [(ェ - チルァミノ）カノレポ二ノレ]ァミノ }- 1-ベンゾチェン- 3-ィル）力ノレボニル 4' -ビ ピぺリジン- 3 -力ルポキシレート （0.74 g， 1.36 mmol) を用いて、 実施例 20と 同様の操作を行うことにより、 表題化合物 109 mg (収率 16%) を黄色固体として 得た。 ,
EI(pos) 498 [M+H]+
実施例 3 1 2 ' '
7-[1-（2 -ァミノ— 5 -(ピリジン- 2 -ィル)ベンゾィル)ピぺリジン -4-ィル] -3， 3 -ジメ チル -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4.5]デカン- 1-オン
Figure imgf000364_0002
実施例 145で得られた 7-[1- (2 -ァミノ- 5-プロモベンゾィル）ピペリジン -4 - ィル] -3， 3 -ジメチル- 2 -ォキサ -7-ァザスピロ [4.5]デカン- 1 -オン （1.31 g, 2.82 mmol) を用いて、 実施例 1 78と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 0.30 g (収率 23%) を油状物として得た。 EI (pos) 463 [M+H] +
実施例 3 1 3
N- (2- { [4- (3, 3-ジメチル- 1-ォキソ -2-ォキサ -7 -ァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル)ピ ぺリジン- 1 -ィノレ]カルボ-ノレ } -4— (ピリジン- 2 -ィノレ）フェニル） - N'—ェチル尿素
Figure imgf000365_0001
実施例 3 1 2で得られた 7- [1 - (2-ァミノ- 5 -（ピリジン- 2-ィル)ベンゾィル）ピ ペリジン - 4 -ィル] -3， 3 -ジメチル- 2-ォキサ _7_ァザスピロ [4. 5]デカン - 1_オン
(0. 30 g， 0. 562 mmol) を用いて、 実施例 1 6 6と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 205 mg (収率 68%) を油状物として得た。
EI (pos) 534 [M+H]+
実施例 3 1 4
7 - {1- [ (2-ァミノ- 1_ベンゾチェン- 3 -ィノレ）カルボ ル]ピぺリジン- 4-ィル } - 3, 3- ジメチル- 2 -ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン
Figure imgf000365_0002
参考例 1 5 2で得られた 3， 3 -ジメチル- 7- (ピぺリジン- 4-ィノレ) -2-ォキサ - 7- ァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン二塩酸塩 （0. 80 g, 2. 36 mmol) を用いて、 実施. 例 3 1と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 1. 04 g (収率 99%) を黄色油 状物として得た。 '
EI (pos) 442 [M+H]+
実施例 3 1 5
N- (3_{ [4- (3， 3-ジメチル- 1 -ォキソ - 2 -ォキサ - 7 -ァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィノレ）ピ ぺリジン - 1 -ィル]カルボ二ノレ } - 1 -べンゾチェン - 2 -ィル) - N' -ェチノレ尿素
Figure imgf000366_0001
実施例 3 14で得られた 7_{1_[(2-ァミノ- 1 -べンゾチェン - 3ィル）カルボ二 ル]ピペリジン- 4-ィル }_3， 3-ジメチル- 2 -ォキサ - 7_ァザスピロ [4.5]デカン- 1 -ォ ン （1.04 g， 2.35 mmol) を用いて、 '実施例 1 66と同様の操作を行うことによ り、 表題化合物 1.01 g (収率 83%) を黄色油状物として得た。
EI(pos) 513 [M+H]'+
実施例 3 1 6
(-) -N-(3-{[4-(3, 3-ジメチル- 1-ォキソ -2-ォキサ -7-ァザスピロ, [4.5]デカ- 7-イ - ノレ）ピぺリジン- 1-ィル]力ルポ二ル}-1 -べンゾチェン- 2 -ィル） ' -ェチル尿素塩 酸塩
Figure imgf000366_0002
実施例 3 1 5で得られた N- (3- {[4- (3, 3-ジメチル- 1 -ォキソ -2 -ォキサ -7 -ァザ スピロ [4.5]デカ- 7-ィノレ）ピペリジン- 1-ィノレ]カノレポ二ノレ ベンゾチェン- 2 -ィ ル)- N，-ェチノレ尿素 （112 mg, 0.218 mmol) を 4規定塩化水素一酢酸ェチル （10 mL) に溶解し、 室温で 30分間撹拌した。 析出した固体をろ取し、 ジェチノレエ一 テルで洗浄して、 表題化合物 99 mg (収率 83%) を白色固体として得た。 ' EI(pos) 513 [M+H]+ '
[a]m -9.9° (cl.04、 MeOH)
実施例 3 1 7
7- {1 - [(2-ァミノ- 1-ベンゾチェン- 3-ィノレ）カルボニル]ピぺリジン- 4-ィル } -3, 3- ジメチル- 2-ォキサ -7-ァザスピロ [4.5]デカン- 1 -オン
Figure imgf000367_0001
参考例 1 53で得られた 3, 3-ジメチル- 7 -（ピぺリジン- 4 -ィル) -2 -ォキサ -7- ァザスピロ [4.5]デカン- 1-オン二塩酸塩 （0.72 g, 2.12 mmol) を用いて、 実施 例 3 1と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 0.93 g (収率 99%) を黄色油 状物として得た。
EI(pos) 442 [M+H]+
実施例 3 18
N- (3- {[4- (3， 3-ジメチル- 1-ォキソ -2-ォキサ - 7-ァザスピロ [4.5]デカ- 7-ィル）ピ ペリジン- 1-ィノレ]力ルポ二ル}-1 -べンゾチェン- 2-ィノレ) -N，-ェチル尿素 '
Figure imgf000367_0002
実施例 31 7で得られた 7- {1-[(2-ァミノ- 1_ベンゾチェン- 3-ィル)カルボ二 ル]ピぺリジン- 4 -ィル卜 3, 3 -ジメチル- 2-ォキサ -7 -ァザスピロ [4.5]デカン- 1-ォ ン （0.93 g， 1.81 mmol) を用いて、 実施例 1 66.と同様の操作を行うことによ り、 表題化合物 0.90 g (収率 97%) を黄色油状物として得た。
EI(pos) 513 [M+H]+
実施例 3 1 9
(+)- N-(3- {[4- (3， 3 -ジメチル- 1-ォキソ -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4.5]デカ- 7-ィ ル）ピぺリジン - 1-ィル]カルボ二ル} - 1-ベンゾチェン- 2 -ィノレ) -N' -ェチル尿素塩 酸塩 2006/315447
Figure imgf000368_0001
実施例 S 1 8で得られた N- (3- { [4 - (3， 3-ジメチル- 1 -ォキソ -2-ォキサ -7-ァザ スピロ [4. 5]デカ- 7 -ィル）ピペリジン- 1 -ィノレ]カルボ二ノレ } -1-ベンゾチェン- 2 -ィ ル) - N， -ェチル尿素 (114 mg, 0. 222 mmol) を 4規定塩化水素一酢酸ェチル (10 mL) に溶解し、 室温で 30分間撹拌した。 析出した固体をろ取し、 ジェチルエー テルで洗浄して、 表題化合物 116 mg (収率 95%) を白色固体として得た。
EI (pos) 513 [M+H] +
[ a ] m +9. 2° (c0. 95、 MeOH)
実施例 3 2 0
7 - (2-ァミノ-卜べンゾチェン- 3 -ィル）力ルポニル]ピぺリジン- 4 -ィル卜 2 -ェ チル -2, 7-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン
Figure imgf000368_0002
参考例 4で得られた 4- (2-ェチノレ- 1-ォキソ -2， 7 -ジァザスピロ [ 5]デカ- 7 -ィ ル）ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert -ブチル （1. 57 g, 4. 64 mmol) の 4規定塩化 水素一酢酸ェチル溶液 (10 mL) を室温で 30分間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し た後得られた固体をジェチルエーテルで洗浄して、 白色固体 1. 30 gを得た。 こ の白色固体 （0. 65 g, 1. 92 mmol) を用いて、 実施例 3 1と同様の操作を行う.こ とにより、 表題化合物 0. 77 g (収率 91%) を黄色油状物として得た。
EI (pos) 441 [M+H]+
実施例 3 2 1
N -ェチル -N， - (3 - { [4- (2-ェチル -1-ォキソ -2, 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル） ピぺリジン- 1 -ィノレ]力ルポエル } -1-ベンゾチェン- 2-ィル）尿素
Figure imgf000369_0001
実施例 3 2 0で得られた 7- {1- [ (2-ァミノ -1-ベンゾチェン- 3-ィル）カルボ二 ル]ピぺリジン- 4-ィノレ } -2-ェチル -2, 7 -ジァザスピ口 [4. 5]デカン -1 -オン （0. 77 g, 1. 75 ramol) を用いて、 実施例 1 6 6と同様の操作を行うことにより、 表題化 合物 0. 36 g (収率 40%) を黄色油状物として得た。
EI (pos) 512 [M+H] +
実施例 3 2 2
N-ィソプロピル- Ν' - (3- { [4- (3 -ィソプロピル - 2, 4-ジォキソ- 1-ォキサ -3， 7 -ジァ - ザスピロ [4. 5]デ力- 7-ィノレ）ピペリジン- 1-ィル]カルボニル卜 1-ベンゾチェン- 2- ィル)尿素
Figure imgf000369_0002
実施例 3 0 9で得られた 7- U- [ (2 -ァミノ- 1-ベンゾチェン - 3-ィル）カルボ二 ノレ]ピペリジン- 4-ィル } - 3-ィソプロピル- 1-ォキサ -3, 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ ン- 2， 4 -ジオン （0. 68 g, 1. 45 mmol) とイソシアン酸イソプロピル （0. 16 mL， 1. 62 mmol) を用いて、 実施例 1 6 6と同様の操作を行うことにより、 表題化合 物 0. 30 g (収率 54%) を油状物として得た。
EI (pos) 556 [M+H]+ '
実施例 3 2 3
N-ェチル -N' - (3- { [4 -（3-ィソプロピノレ- 2, 4-ジォキソ- 1 -ォキサ -3， 7-ジァザスピ 口 [4. 5]デカ- 7 -ィル）ピぺリジン- 1 -ィノレ]カルボ二ル} - 1 -べンゾチェン- 2-ィノレ） チォ尿素
Figure imgf000370_0001
実施例 3 0 9で得られた 7- {1- [ (2-ァミノ- 1 -べンゾチェン- 3^·ィル）カルボ二 ノレ]ピぺリジン- 4-ィル }- 3-ィソプロピル-卜ォキサ -3， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ ン- 2， 4-ジオン （0. 68 g， 1. 45 mmol) とイソチォシアン酸ェチル （0. 16 mL, 1. 83 mraol) を用いて、 実施例 1 6 6と同様の操作を行うことにより、 表題化合 物 83 mg (収率 16%) を油状物として得た。
EI (pos) 558 [M+H] +
実施例 3 2 4 - N - (3- { [4- (3， 3-ジメチル- 1-ォキソ _2_ォキサ -7-ァザスピロ [4.'5]デカ- 7-ィル）ピ ペリジン- 1-ィル]カルボ二ル} - 1_ベンゾチェン- 2 -ィノレ) - N' -メチル尿素
Figure imgf000370_0002
, .実施例 3 1で得られた 7- { 1- 1 (2-ァミノ- 1-ベンゾチェン- 3 -ィル）力ルポニル] ピぺリジン- 4-ィル } - 3, 3-ジメチル- 2 -ォキサ -7 -ァザスピロ ½. 5]デカン -1 -オン (0. 85 g, 1. 93 mmol) とトリェチルァミン （0. 32 raL, 2. 31 mraol) のテトラヒ ドロフラン （10 mL) 溶液に、 室温でクロロギ酸 4 -ニトロフエニル （0. 47 g,
2. 31 mmol) を加え、 30分間撹拌した後、 2規定メチルァミンのテトラビドロフ ラン溶液 （1. 5 mL) を加え、 室温で 15分間撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して、 得られた残渣を塩基 性シリ力ゲノレ力ラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 7 ： 1 3から 0 ： 1 ) で精製して、 表題化合物 172 rag (収率 18%) を得た。 EI (pos) 499 [M+H]+
実施例 3 2 5
tert-プチル [3- { [4- (3, 3-ジメチル- 1-ォキソ _2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デ カ- 7_ィル）ピペリジン- 1 -ィノレ]カルボ二ル} - 5 -（3 -メ トキシフエ-ル ) -2-チェ二 ル]力ルバメート
Figure imgf000371_0001
実施例 1 7 0で得られた（5-ブロモ- 3- { [4- (3, 3-ジメチル-卜ォキソ -2 -ォキサ - 7 -ァザスピロ [4. 5]デカ- 7_ィル）ピペリジン- 1 -イノ！/]力ルポ二ル}—2-チェ-ノレ）ガ ルバミン酸 tert -ブチル （0. 77 g， 1. 35 ramol) と 3-メ トキシフエ二ルポロン酸 (0. 41 g, 2. 70 mmol) を用いて、 参考例 8 4と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 0. 80 g (収率 99%) を油状物として得た。
EI (pos) 598 [Μ+Η]+ ,
実施例 3 2 6
Ν- [3- { [4-(3, 3-ジメチル- 1-ォキソ -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル）ピ ,ペリジン - 1 -ィル]力ルポ二ノレ） -5- (3-メ トキシフェ.ニル) -2 -チェ二ル]- N' -ェチル 尿素
Figure imgf000371_0002
実施例 3 2 5で得られた tert -プチル [3- { [4 -（3， 3-ジメチル- 1 -ォキソ - 2-ォ キサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカ- 7 -ィル）ピペリジン -1- ル]カルボ二ノレ)- 5- (3 -メ トキシフエニル)一 2 -チェニル]カルバメート （0. 80 g， 1. 34 ramol) のトリフルォ 口酢酸 （10 mL) 溶液を室温で 30分間撹拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液で中和した後、 酢酸ェチルで 2回抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して、 7 -（1- { [2 -アミノ- 5- (3 -メトキシフエ二 ノレ) _3 -チェ二ノレ]カルボ二ル}ピぺリジン- 4 -ィノレ) -3， 3-ジメチル- 2-ォキサ -7 -ァ ザスピロ [4. 5]デカン- 1-オンを粗生成物として得た。 この粗生成物を用いて、 実 施例 1 6 6と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 0. 49 g (収率 58%) を油 状物として得た。
EI (pos) 569 [M+H]+
実施例 3 2 7
N-ェチル _Ν' - (3- { [4- (3-ェチル -2， 4-ジォキソ- 1-ォキサ -3， 7-ジァザスピ口 [4. 5] デカ- 7_ィル）ピペリジン- 1 -ィル]カルボ二ル} _1-ベンゾチェン- 2-ィノレ)尿素の光 学活性体 （2種） ― ，
Figure imgf000372_0001
実施例 2 2 8で得られた Ν-ェチル - N' - (3 - { [4 -（3 -ェチル -2， 4-ジォキソ -1 -ォ キサ _3， 7 -ジァザスピロ [4. 5]デカ- 7 -ィル）ピペリジン- 1 -ィル]力ルポ二ノレ } - 1 -べ ,ンゾチェン- 2-ィノレ)尿素 （ラセミ体、 92 mg) を高速液体クロマトグラフィー
(カラム； CHIRALPAK AD (50 mralD X 500 mraL)、 温度； 30 °C、 移動層；へキサ ン：エタノール = 1 : 4、 流速； 60 raL/rainN 検出波長； 220 nm) を用いて分取 して、 表題の 2化合物 [保持時間小 (36 mg) と保持時間大 (44 rag) ] を得た。 実施例 3 2 8
7 - {1- [ (2-ァミノ- 1-ベンゾチェン- 3-ィル）力ルポニル]ピペリジン- 4-ィル } - 3 -ェ チル- 1, 3, 7 -トリアザスピ口 [4. 5]デカシ- 2， 4-ジォン
Figure imgf000372_0002
参考例 1 5 6で得られた 3-ェチル -7- (ピペリジン- 4 -ィル) - 1， 3, 7-トリァザス ピロ [4. 5]デカン- 2， 4-ジオン二塩酸塩 （0. 50 g, 1. 42 mmol) を用いて、 実施例 3 1と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 0. 64 g (収率 99%) を黄色油状 物として得た。
EI (pos) 456 [M+H]+
実施例 3 2 9
N-ェチル - N， -(3- { [4 -（3-ェチル -2， 4-ジォキソ- 1， 3, 7 -トリァザスピロ [4. 5]デ力- 7 -ィル）ピぺリジン -：! -ィル]カルボ二ル} - 1-ベンゾチェン- 2-ィル）尿素
Figure imgf000373_0001
実施例 3 2 8で得られた 7- {1- [ (2-アミノ- 1 -べンゾチェン- 3 -ィノレ)力ルポ- ノレ]ピペリジン- 4-ィル }- 3-ェチル -1， 3, 7-トリァザスピロ [4. 5]デカン- 2, 4-ジォ ン （0. 64 g， 1. 40 ramol) を用いて、 実施例 1 6 6と同様の操作を行うことによ り、 表題化合物 0. 62 g (収率 84%) を黄色油状物として得た。
EI (pos) 527 [M+H]+ „
実施例 3 3 0
tert-プチル （3- { [4- (3-ェチル -2， 4-ジォキソ- 1-ォキサ -3， 7-ジァザスピロ [4. 5] デカ -7-ィノレ）ピぺリジン -卜ィノレ]力ルポ-ル} -5 -（ピリジン- 2 -ィノレ) -2 -チェ二 ノレ）カノレバメート
Figure imgf000373_0002
参考例 1 5 9で得られた 3 -ェチル- 7 - (ピぺリジン -4 -ィル) - 1-ォキサ - 3, 7 -ジ ァザスピロ [4. 5]デカン- 2, 4-ジオン二塩酸塩 （0. 24 g, 0. 687 ramol) と参考例 1 0 3で得られた 2- [ (tert-ブトキシカルボエル)ァミノ]一 5 -（ピリジン- 2 -ィル)チ ォフェン- 3-カルボン酸 （0. 20 g， 0. 629 ramol) を用いて、 実施例 3 1と同様の 操作を行うことにより、 表題化合物 0. 40 g (収率 99%) を油状物として得た。 EI (pos) 584 [M+H]+
実施例 3 3 1
N-ェチル -N， - (3- { [4 -（3-ェチル - 2， 4-ジォキソ- 1 -ォキサ -3， 7-ジァザスピロ [4. 5] デカ- 7_ィル）ピペリジン- 1-ィル]カルボ二ル} -5- (ピリジン- 2-ィノレ) -2-チェ二 ル)尿素
Figure imgf000374_0001
実施例 3 3 0で得られた tert-ブチル （3 - （3-ェチル - 2, 4-ジォキソ- 1-ォ キサ- 3, 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィノレ）ピペリジン- 1-ィノレ]力/レポ二ノレ } -5- (ピリジン - 2 -ィル ) -2_チェニル）カルバメート （0., 40 g, 0. 686 mmol) のトリフ ルォロ酢酸 (5 mL) 溶液を室温で 30分間撹拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナト リウム水溶液で中和した後、 酢酸ェチルで 2回抽出し、 有機層を無水硫酸マグネ , シゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して、 7- {1- [ (2 -ァミノ- 5- (ピリジン- 2-ィ ル) -3-チェニル）カルボニル]ピぺリジン- 4-イル } - 3-ェチル _1_ォキサ - 3, 7-ジァ ザスピ口 [4. 5]デカン- 2 4 -ジオンを粗生成物として得た。 この粗生成物を用いて、 実施例 1 6 6と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 380 mg (収率 99%) を '油状物として得た。
EI (pos) 555 [M+H]+ '
実施例 3 3 2
tert-ブチル (3- { [4- (3-ェチル -2， 4-ジォキソ -1-ォキサ -3， 7-ジァザスピ口 [4. 5] .デカ- 7 -ィル）ピぺリジン- 1-ィノレ]カルボニル卜 5- (ピリジン- 2-ィル) -2-チェ二 ル）力ルバメート
Figure imgf000375_0001
参考例 1 6 1で得られた 3-ェチル- 7- (ピペリジン- 4-ィル) -1了ォキサ -3, 7 -ジ ァザスピロ [4. 5]デカン- 2, 4 -ジオン二塩酸塩 (0. 24 g, 0. 687 ramol) と参考例 1 0 3で得られた 2- [ (tert -ブトキシカノレボ二/レ)ァミノ]- 5- (ピリジン- 2 -ィル)チ ォフェン- 3-カルボン酸 （0. 20 g, 0. 629 mmol) を用いて、 実施例 3 1と同様の 操作を行うことにより、 表題化合物 0. 37 g (収率 92%) を油状物として得た。 EI (pos) 584 [M+H]+
実施例 3 3 3
N-ェチル- N， - (3- { [4- (3-ェチル- 2, 4-ジォキソ- 1 -ォキサ _3， 7 -ジァザスピ口 [4. 5] デカ -7-ィル）ピペリジン- 1-ィル]力ルポ二ル} _5- (ピリジン- 2-ィル) -2-チェ二 ル)尿素 ，
Figure imgf000375_0002
実施例 3 3 2で得られた tert-ブチル （3- { [4- (3-ェチル -2， 4-ジォキソ- 1 -ォ キサ- 3， 7 -ジァザスピロ [4. 5]デカ- 7 -ィノレ）ピペリジン- 1 -ィル]カルボニル卜 5- (ピリジン- 2-ィル) -2-チヹニノレ）カルバメ一ト （0. 37 g， 0. 634 ramol) のトリフ ルォロ酢酸 (5 mL) 溶液を室温で 30分間撹拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナト ' リゥム水溶液で中和した後、 酢酸ェチルで 2回抽出し、 有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して、 7_ {1- [ (2-ァミノ- 5- (ピリジン- 2 -ィ ル) - 3-チェニル）カルボニル]ピペリジン - 4-ィル } - 3-ェチル- 1 -ォキサ -3， 7-ジァ ザスピロ [4. 5]デカン- 2, 4-ジオンを粗生成物として得た。 この粗生成物を用いて、 実施例 1 6 6と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 305 mg (収率 99%) を 油状物として得た。
EI (pos) 555 [M+H] +
実施例 3 3 4
7 - [1 -（9-アントリルカノレポニル）ピぺリジン- 4-ィル] -3 -シク口プチルメチル- 2 - メチノレ- 1, 3， 7-トリァザスピロ [ 5]デカ- 1-ェン- 4 -オン
Figure imgf000376_0001
実施例 1 5 9で得られた 7- [1- (9-アントリルカルポ-ル）ピペリジン- 4 -ィ ル]- 2 -メチノレ- 1, 3， 7 -トリァザスピロ [4. 5]デカ- 1-ェン- 4-オン (295 mg, 0. 649 mmol) と（ブロモメチノレ）シクロブタン （0, 146 mL, 1. 30 mmol) を用いて、 参考 例 1 0 0と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 171 mg (収率 50%) を油状 . 物として得た。
EI (pos) 523 [Μ+Η]+ ,
実施例 3 3 5
Ν- (3- { [4- (3-ィソプロピル- 2， 4-ジォキン -1-ォキサ -3， 7-ジァザスピロ [4. 5]デ ,カ- 7-ィル）ピペリジン -1-ィル]カルボュル ベンゾチェン- 2 -ィル）尿素
Figure imgf000376_0002
実施例 3 0 9で得られた 7 - {1- [ (2 -ァミノ- 1 -べンゾチェン- 3-ィノレ)カルボ二 ノレ]ピペリジン- 4-ィル } - 3 -ィソプロピル- 1 -ォキサ -3， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ ン- 2, 4 -ジオン （0. 58 g， 1. 23 mmol) を用いて、 実; ί例 2 9 0と同様の操作を行 うことにより、 表題化合物 0. 33 g (収率 52%) を油状物として得た。
EI (pos) 514 [M+H]+ 実施例 3 3 6
tert -プチル （3- { [4- (3-ィソプロピル- 2, 4-ジォキソ- 1-ォキサ -3， 7-ジァザスピ 口 [4. 5]デカ -トイノレ）ピぺリジン- 1-ィル]力ルポ二ル} -5- (ピリジン- 2-ィル) - 2_ チェ二ノレ）カノレバメート
Figure imgf000377_0001
参考例 1 4 5で得られた 3-ィソプロピル- 7- (ピペリジン- 4 -ィル) -1-ォキサ- 3, 7-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 2, 4 -ジオン二塩酸塩 (0. 40 g, 1. 09 ramol) と参 考例 1 0 3で得られた 2- [ (tert -ブトキシカルボニル)ァミノ]- 5 -（ピリジン - 2- - ィル）チオフェ - 3-カルボン酸 （0. 20 g， 0. 629 tnmol) を用いて、 実施例 3 1と 同様の操作を行うことにより、 表題化合物 0. 65 g (収率 99%) を油状物として得
EI (pos) 598 [M+H]+ ,
実施例 3 3 7
Ν-ェチル - Ν，一 (3- { [4- (3-ィソプロピ/レ- 2, 4-ジォキソ- 1-ォキサ -3， 7-ジァザスピ 口 [4. 5]デカ- 7-ィル）ピぺリジン - 1-ィノレ]カルボ二ノレ } -5-（ピリジン- 2-ィル) - 2 - チェニル)尿素
Figure imgf000377_0002
実施例 3 3 6で得られた tert-プチノレ （3 - { [4- (3-ィソプロピル- 2, 4-ジォキ ソ- 1-ォキサ -3， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル）ピペリジン- 1-ィル]カルボ二 ル } -5 -（ピリジン - 2-ィル) - 2-チェニル）カルパメート （0. 65 g, 1. 08 ramol) のト リフルォロ酢酸 (10 mL) 溶液を室温で 30分間撹拌した。 反応液を飽和炭酸水素 ナトリゥム水溶液で中和した後、 酢酸ェチルで 2回抽出し、 有機層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して、 7- {1- [ (2-ァミノ- 5- (ピリジン - 2-ィル) -3-チェニル）カルボニル]ピぺリジン -4-ィル卜 3-ィソプロピル-卜ォキ サ- 3， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 2， 4-ジオンを粗生成物として得た。 この粗生 成物を用いて、 実施例 1 '6 6と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 0. 55 g (収率 89%) を油状物として得た。
EI (pos) 569 [M+H]+
実施例 3 3 8
N- (3- { [4- (3-ィソプロピル- 2， 4-ジォキソ -1-ォキサ -3, 7-ジァザスピロ [4. 5]デ 力 -7 -ィル）ピぺリジン- 1 -ィル]力ルポ二ル} - 1 -べンゾチェン- 2-ィ /レ) - N， -メチノレ 尿素 '
Figure imgf000378_0001
実施例 3 0 9で得られた 7- (1- [ (2-ァミソ-卜べンゾチェン - 3-ィル)カルボ二 ノレ]ピぺリジン - 4 -ィル卜 3-ィソプロ.ピノレ- 1 -ォキサ -3， 7 -ジァザスピロ [4. 5]デカ ン- 2, 4-ジオン （0. 28 g, 0. 595 mmol) を用いて、 実施例 3 2 4と同様の操作を 行うことにより、 表題化合物 131 mg (収率.41%) を油状物'どして得た。
EI (pos) 528 [M+H]+
実施例 3 3 9
N- (3- { [4- (2-ェチル -1-ォキソ -2， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル）ピぺリジン - 卜ィル]力ルポ二ル} -1 -べンゾチェン- 2-ィノレ) - N， -メチル尿素
Figure imgf000378_0002
実施例 3 2 0で得られた 7- {1 - [ (2-ァミノ- 1_ベンゾチェン- 3-ィル）カルボ二 ノレ]ピぺリジン- 4-ィル } - 2-ェチル -2, 7-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン （0. 52 g, 1. 18 mmol) を用いて、 実施例 3 2 4と同様の操作を行うことにより、 表題ィ匕 合物 111 rag (収率 18%) を黄色油状物として得た。
EI (pos) 498 [M+H] +
実施例 3 4 0
1- (3- { [4- (2-ェチル - 1， 3-ジォキソ- 2， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル）ピペリ ジン- 1-ィル]カルボ二ル}-1-ベンゾチェン- 2-ィル)尿素の光学活性体 （ 2種）
Figure imgf000379_0001
実施例 2 4 0で得られた 1_(3- { [4- (2-ェチル _1， 3-ジォキソ- 2, 7 -ジァザスピ 口 [4. 5]デカ- 7-ィル）ピペリジン- 1-ィル]カルボニル卜 1-ベンゾチェン- 2-ィル） 尿素 （ラセミ体、 250 rag) を高速液体ク口マトグラフィー （カラム； CHIRALCEL 0D (50 隱 ID X 500 ramL)、 温度； 30 °C、 移動層；へキサン：エタノーノレ = 1 ： 1、 流速； 60 mL/mins 検出波長； 220 pro) を用いて分取して、 表題の 2化合物 [保持時間小 (90 rag) と保持時間大 (91 mg) ] を得た。
実施例 3 4 1 .
7-{1-[ (2-ァミノ - 1 -べンゾチェン- 3 -ィノレ）カルボニル]ピぺリジン- 4-ィル} -3 -プ 口ピル- 1-ォキサ -3, 7-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 2, 4-ジオン
Figure imgf000379_0002
参考例 1 6 3で得られた 7- (ピペリジン- 4_ィル) -3-プロピル -1 -ォキサ -3, 7- ジァザスピロ [4. 5]デカン -2, 4-ジオン二塩酸塩 （0. 80 g, 2. 17 mmol) と参考例 5 1で得られた 2 -ァミノ- 1-ベンゾチォフェン- 3-カルボン酸 （0. 42 g, 2. 17 mmol) を用いて、 実施例 3 1と同様の操作を行う
(収率 65%) を油状物として得た。
EI (pos) 471 [M+H] +
害施例 3 4 2
5 N- (3- {「4- (2, 4-ジォキゾ- 3-プロピル- 1-ォキサ -3， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ- 7 - ィル）ピぺリジン -1-ィル]力ルポ二ル} -卜べンゾチェン- 2-ィル) - N， -メチル尿素
Figure imgf000380_0001
実施例 3 4 1で得られた 7 - {1- [ (2 -ァミノ- 1-ベンゾチェン- 3-ィル）カルボ二 - ノレ]ピペリジン- 4-ィル }- 3-プロピル-卜ォキサ -3, 7-ジァザスピロ [4. 5]デカン-
10 2， 4-ジオン （335 mg， 0. 712 mmol) を用いて、 実施例 3 2 4と同様の操作を行う ことにより、 表題化合物 146 mg (収率 39%) を黄色油状物として得た。
' . EI (pos) 528 [Μ+Η]+ ,
実施例 3 4 3
Ν- (3- { [4- (2， 4-ジォキソ- 3-プロピル- L-ォキサ -3， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ- 7 - 15 ィノレ）ピぺリジン- 1-ィノレ]力ルボニル} - 1 -べンゾチェン- 2 -ィノレ)尿素
Figure imgf000380_0002
実施例 3 4 1で得られた 7 - {1- [ (2-ァミノ- 1-ベンゾチェン- 3-ィル)カルボ二 ノレ]ピぺリジン- 4-ィル卜 3-プロピル- 1-ォキサ -3, 7 -ジァザスピロ [4. 5]デカン- 2， 4 -ジオン （0. 55 g， 1. 17 mmol) を用いて、 実施例 2 9 0と同様の操作を行う ことにより、 表題化合物 112 rag (収率 19%) を油状物として得た。
EI (pos) 514 [ +H]+ 実施例 3 4 4
7 - {1 - [ (2-ァミノ- 1 -べンゾチェン- 3-ィノレ）力ルポ-ノレ]ピペリジン - 4 -ィル } - 2-メ チル -2, 7-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン
Figure imgf000381_0001
参考例 1 6 6で得られた 2-メチル- 7- (ピペリジン- 4-ィル) -2， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 1 -オン二塩酸塩 （0. 80 g， 2. 47 mraol) と参考例 5 1で得られた 2 - アミノ- 1_ベンゾチォフェン- 3-カルボン酸 （0. 48 g, 2. 47 mmol) を用いて、 実 施例 3 1と同様の操作を行うことにより表題化合物 0. 99 g (収率 94%) を油状物 として得た。 .
EI (pos) 427 [M+H]+
実施例 3 4 5
N-メチル- N， - (3- '{ [4- (2-メチノレ- 1-ォキソ- 2， 7 -ジァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィノレ） ピぺリジン- 1-ィノレ]力ノレボュノレ } -1-ベンゾチェン- 2-ィノレ）尿素
Figure imgf000381_0002
実施例 3 4 4で得られた 7- { 1 - [ (2-ァミノ - 1-ベンゾチェン- 3-ィノレ）力ルポ二 ル]ピぺリジン -4-ィル} -2-メチル- 2， 7 -ジァザスピ口 [4. 5]デカン- 1 -オン （445 rag, 1. 04 ramol) を用いて、 実施例 3 2 4と同様の操作を行うことにより、 表題 化合物 68 mg (収率 13%) を黄色油状物として得た。
EI (pos) 484 [M+H]+
実施例 3 4 6
7- {1- [ (2-ァミノ -1 -べンゾチェン- 3 -ィノレ）カルボニル]ピぺリジン -4-ィル } - 3-ェ チル- 1-ォキサ -3, 7-ジァザスピロ [4. 5]デカン -2， 4-ジオン
Figure imgf000382_0001
参考例 1 6 1で得られた 3 -ェチル -7 - (ピペリジン-4 -ィル) - 1 -ォキサ - 3, 7 -ジ ァザスピロ [4. 5]デカン- 2， 4-ジオン二塩酸塩 (0. 40 g, 1. 13 ramol) と参考例 5 1で得られた 2 -ァミノ- 1 -ベンゾチォフェン- 3-カルボン酸 （0. 22 g, 1. 13 mmol) を用いて、 実施例 3 1と同様の操作を行うことにより表題化合物 435 mg
(収率 84%) を油状物として得た。
EI (pos) 457 [M+H]"
実施例 3 4 7
N -（3- { [4 -（3-ェチル -2， 4 -ジォキソ- 1 -ォキサ -3， 7 -ジァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィ - ノレ）ピぺリジン -1-ィノレ]カノレポ-ノレ } - 1-ベンゾチェン- 2 -ィル） -N' -メチノレ尿素
Figure imgf000382_0002
実施例 3 4 6で得られた 7- {1 - [ (2- Tミノ -1-ベンゾチェン - 3-ィル）カルボ二 ノレ]ピぺリジン -4-ィル } -3-ェチル -1-ォキサ -3， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 2， 4- ジオン （435 rag, 0. 953 mmol) を用いて、 実施例 3 2 4と同様の操作を行うこと により、 表題化合物 181 mg (収率 37%) を黄色油状物として得た。
EI (pos) 514 [M+H]+ .
実施例 3 4 8
N -ェチル -N，一 (3 - { [4- (2 -メチル- 1 -ォキソ -2， 7 -ジァザスピ口 [4. 5]デカ- 7 -ィル） ピぺリジン- 1-ィル]カルボ二ル} -1-ベンゾチェン- 2-ィル)尿素 T JP2006/315447
Figure imgf000383_0001
実施例 3 4 4で得られた 7- {1 - [ (2-ァミノ _1_ベンゾチェン- 3 -ィノレ）カルボ二 ル]ピペリジン- 4-イノレ}- 2-メチノレ- 2， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン （0. 51 g, 1. 20 mmol) を用いて、 実施例 1 6 6と同様の操作を行うことにより、 表題化 合物 313 mg (収率 52%) を黄色油状物として得た。
EI (pos) 498 [M+H]+
実施例 3 4 9
7 - { 1- [ (2-ァミノ _1 -べンゾチェン- 3 -ィル）力ルポ -ル]ピぺリジン- 4 -ィル} - 3- - tert-ブチル - 1-ォキサ - 3， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 2, 4-ジオン
Figure imgf000383_0002
参考例 1 6 7で得られた tert-プチル 4 -（3- tert-ブチル- 2, 4-ジォキソ- 1 -ォ キサ- 3, 7-ジァザスピロ [4, 5]デカ- 7-ィレ）ピペリジン- 1-カルボキシレート （525 m ;g, 1. 28 ramol) を用いて、 参考例 5 3と実施例 3 1と同様の操作を順次行うこ とにより、 表題化合物 0. 59 g (収率 95%) を油状物として得た。
EI (pos) 485 [M+H]+
実施例 3 5 0
N- (3- { [4- (3- tert-ブチル -2, 4-ジォキゾ-1 -ォキサ -3, 7-ジァザスピロ [4. 5]デ力- 7 -ィル）ピペリジン-卜ィル]カルポニル卜:!-ベンゾチェン- 2-ィノレ)- N，-ェチル尿
Figure imgf000384_0001
実施例 3 4 9で得られた 7- {1-[ (2-ァミノ - 1_ベンゾチェン - 3-ィル）カルボ二 ノレ]ピペリジン - 4 -イノレ}- 3_tert-ブチル - 1 -ォキサ - 3, 7 -ジァザスピロ [4. 5]デカ ン- 2， 4-ジオン (0. 59 g, 1. 22 ramol) を用いて、 実施例 1 6 6と同様の操作を行 うことにより、 表題化合物 524 mg (収率 77%) を油状物として得た。
EI (pos) 556 [Μ+Η]ψ
実施例 3 5 1
7- {1-[ (2-ァミノ- 1-ベンゾチェン- 3-ィノレ）カルボ-ル]ピぺリジン- 4-ィル卜 2-プ 口ピ /レ- 2, 7-ジァザスピ口 [4. 5]デカン- 1-オン
Figure imgf000384_0002
参考例 1 6 9で得られた tert-ブチノレ 4- (1-ォキソ -2-プロピル- 2, 7-ジァザス ピロ [4. 5]デカ- 7 -ィル）ピペリジン - 1 -力ルポキシレート （0. 95 g， 2. 51 mmol) を用いて、 参考例 5 3と実施例' 3 1と同様の操作を順次行うことにより、 表題化 合物 0. 54 g (収率 47%) を油状物として得た。
EI (pos) 455 [M+H]+
実施例 3 5 2
N - (3- { [4- (1-ォキソ -2-プロピノレ- 2， 7-ジァザスピロ [4. 5]デ力- 7-ィル）ピペリジ ン -1 -ィノレ Ίカノレポ二ノレ } - 1 -べンゾチェン- 2-ィノレ)尿素
Figure imgf000384_0003
実施例 3 5 1で得られた 7-{1- [ (2 -ァミノ- 1-ベンゾチェン- 3-ィノレ）カルボ二 ル]ピペリジン- 4-ィル }- 2-プロピル- 2， 7 -ジァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン
(0. 54 g, 1. 19 mmol) を用いて、 実施例 2 9 0と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 305 mg (収率 51%) を油状物として得た。
EI (pos) 498 [M+H]+
実施例 3 5 3
7 - {1_[ (2 -ァミノ- 1-ベンゾチェン- 3 -ィル）カルボュノレ]ピぺリジン- 4-ィル } -2， 3 - ジェチル- 1, 3， 7-トリァザスピロ [4. 5]デカ- 1-ェン- 4 -オン
Figure imgf000385_0001
参考例 1 7 3で得られた tert-ブチル 4_ (2, 3-ジェチル- 4-ォキソ -1, 3， 7_トリ ァザスピロ [4. 5]デカ- 1-ェン- 7-ィル）ピぺリジン- 1 -カルボキシレート （0. 93 g,
2. 37 mmol) を用いて、 参考例 5 3と実施例 3 1と同様の操作を順次行うことに より、 表題化合物 0. 48 g (収率 43%) を油状物として得た。
EI (pos) 468 [M+H]+ '
実施例 3 5 4 , .'
N- (3_{ [4- (2， 3-ジェチル- 4-ォキソ _1， 3， 7-トリァザスピロ [4. 5]デカ- 1-ェン- 7 - ィル）ピペリジン- 1 -ィノレ]カルボ二ル} - 1-ベンゾチェン- 2-ィノレ) -N， -ェチル尿素
Figure imgf000385_0002
実施例 3 5 3で得られた 7 - {1-[ (2 -ァミノ- 1-ベンゾチェン- 3-ィノレ）カルボ二 ル]ピペリジン - 4 -ィル } - 2, 3 -ジェチル- 1, 3， 7-トリァザスピロ [4. 5]デカ- 1-ェン - 4 -オン （0. 35 g, 0. 748 mmol) を用いて、 実施例 1 6 6と同様の操作を行うこと により、 表題化合物 284 mg (収率 70%) を油状物として得た。 EI (pos) 539 [M+H] +
実施例 3 5 5
N- (3-{ [4- (2, 3-ジェチル- 4-ォキソ -1， 3, 7-トリァザスピロ [4. 5]デカ -1-ェン- 7 - ィノレ）ピペリジン -1-ィル]力ルポ二ル} -1 -べンゾチェン- 2 -ィル)尿素
Figure imgf000386_0001
実施例 3 5 3で得られた 7- {1-[ (2 -ァミノ -1-ベンゾチェン- 3-ィル）カルボ二 ノレ]ピペリジン- 4-ィル } - 2, 3-ジェチノレ- 1, 3, 7-トリァザスピロ [4. 5]デカ- 1 -ェン - 4-オン （0. 13 g， 0. 278 mmol) を用いて、 実施例 2 9 0と同様の操作を行うこと- により、 表題化合物 110 mg (収率 77%) を油状物として得た。'
EI (pos) 512 [M+H]+
実施例 3 5 6
7- {1- [ (2—ァミノ-卜ベンゾチェン— 3—ィル）カルボ-ノレ]ピペリジン一 4—ィル }— 3—ェ チル- 2 -ィソプロピノレ- 1， 3, 7-トリァザスピロ [4. 5]デヵ- 1-ェン- 4 -オン
Figure imgf000386_0002
参考例 1 7 7で得られた tert-ブチル 4- (3-ェチル -2-ィソプロピル- 4-ォキ ソ- 1， 3， 7-トリァザスピロ [4. 5]デカ- 1-ェン- 7-ィル）ピペリジン-卜力ルポキシレ ート （0. 74 g, 1. 82 mmol) を用いて、 参考例 5 3と実施例 3 1と同様の操作を 順次行うことにより、 表題化合物 0. 70 g (収率 80%) を油状物として得た。
EI (pos) 482 [M+H]+
実施例 3 5 7 N -（3_{ [4- (3-ェチル- 2 -ィソプロピル - 4-ォキソ -1， 3， 7-トリァザスピロ [4. 5]デ カ- 1-ェン- 7-ィル）ピペリジン- 1-ィル]力ルポ-ル卜 1-ベンゾチェン- 2-ィノレ)尿 素
Figure imgf000387_0001
実施例 3 5 6で得られた 7- {1 - [ (2 -ァミノ-卜べンゾチェン- 3 -ィル)カルボ二 ノレ]ピぺリジン - 4 -ィル卜 3-ェチル- 2 -ィソプロピル - 1, 3, 7-トリァザスピロ [4. 5] デカ- 1 -ェン -4 -オン （0. 70 g, 1. 46 mraol) を用いて、 実施例 2 9 0と同様の操 作を行うことにより、 表題化合物 109 mg (収率 14%) を油状物として得た。 - EI (pos) 525 [M+H]+
実施例 3 5 8
7 - {卜[ (2 -アミノ -卜べンゾチェン- 3-ィル）カルボ-ル]ピぺリジン - 4-ィル } - 2 -ィ ソプロピル- 2, 7 -ジァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン
Figure imgf000387_0002
参考例 1 7 9で得られた tert-ブチル 4- (2-ィソプロピル- 1-ォキソ -2， 7-ジァ ザスピ口 [4. 5]デカ- 7-ィノレ）ピぺリジン- 1 -力ルポキシレート （0. 69 g, 1. 82 mraol) を用いて、 参考例 5 3と実施例 3 1と同様の操作を順次行うことにより、 表題化合物 414 mg (収率 50%) を油状物として得た。
EI (pos) 455 [M+H]+ '
実施例 3 5 9
N- (3- { [4- (2 -ィソプロピル -卜ォキソ -2， 7 -ジァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル）ピぺ リジン- 1-ィル]力ルポ二ル} -1-ベンゾチェン- 2-ィル）尿素
Figure imgf000388_0001
実施例 3 5 8で得られた 7 - {1 - [ (2-ァミノ- 1-ベンゾチェン- 3 -ィノレ）カルボ二 ノレ]ピペリジン- 4-ィル } - 2-ィソプロピル- 2， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカン-卜オン (0. 28 g, 0. 616 mmol) を用いて、 実施例 2 9 0と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 215 rag (収率 70%) を油状物として得た。
EI (pos) 498 [M+H]+
実施例 3 6 0
N -（3- { [4- (2-ィソプロピル- 1 -ォキソ -2， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル）ピぺ - リジン- 1-ィル]カルボ二ノレ } -1 -べンゾチェン - 2-ィル) -メチル尿素
Figure imgf000388_0002
実施例 3 5 8で得られた 7 - { 1 - [ (2-Tミノ- 1 -ベンゾチェン- 3 -ィノレ)力ルポ二 ノレ]ピぺリジン- 4 -ィル卜 2 -ィソプロピル- 2, 7 -ジァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン (134 rag, 0. 295 mmol) とイソシアン酸メチル (0. 035 mL, 0. 587 raraol) を用い て、 実施例 1 6 6と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 82 rag (収率 70%) を油状物として得た。
EI (pos) 512 [M+H]+
実施例 3 6 1
7 - {1 - [ (2 -ァミノ- 1-ベンゾチェン- 3 -ィノレ）カルボ-ル]ピぺリジン - 4-ィル卜 2 -ェ チ Zレ- 2, 7-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 1， 3 -ジオン
Figure imgf000389_0001
参考例 5 1で得られた 2-ァミノ-卜ベンゾチォフェン- 3 -力ルボン酸 （305 mg, 1. 58 mmol) と参考例 1 8 4で得られた 2-ェチル -7 -（ピペリジン- 4 -ィル) - 2， 7- ジァザスピロ [4. 5]デカン- 1, 3 -ジオン二塩酸塩 (530 mg, 1. 50 mmol) を用い、 実施例 3 1と同様の操作を行い、 ジイソプロピルエーテルで粉末にすることによ り、 表題化合物 501 rag (収率ァ3%) を得た。
EI (pos) 455 [M+H]+
実施例 3 6 2
N -ェチル - N， - (3- { [4- (2-ェチル -1, 3-ジォキソ- 2, 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィ- ル）ピぺリジン- 1 -ィル]カノレポ二ノレ) - 1-ベンゾチェン- 2 -ィノレ)尿素
Figure imgf000389_0002
実施例 3 6 1で得られた 7 - (2- Tミノ-卜ベンゾチェン- 3-ィノレ)カルボ二 ノレ]ピぺリジン- 4-ィル } - 2 -ェチノレ- 2, 7-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 1， 3 -ジオン （1 00 rag, 0. 220 raraol) とイソシアン酸ェチル （0. 052 mL， 0. 660 mmol) を用い、 実施例 1 6 6と同様の操作を行い、 ジィソプロピルエーテルで粉末にすることに より、 表題化合物 88. 0 rag ' (収率 76%) を得た。
EI (pos) 526 [Μ+Η]+·
実施例 3 6 3
Ν - (3- { [4- (2-ェチル -1， 3-ジォキソ- 2, 7-ジァザスピロ [4..5]デカ- 7-ィル）ピペリ ジン - 1 -ィノレ]カノレポ二ノレ } -1 -べンゾチェン- 2-ィノレ） - Ν， -メチノレ尿素 2006/315447
Figure imgf000390_0001
她例 3 6 1で得られた 7- {1- [ (2-ァミノ- 1-ベンゾチェン- 3-ィル）カルポェ ル]ピぺリジン - 4 -ィル} - 2 -ェチル- 2， 7-ジァザスピ口 [4. 5]デカン- 1， 3 -ジオン （9 2. 0 mg, 0. 202 mmol) とイソシアン酸メチル （0. 036 mL， 0. 606 mmol) を用い、 実施例 1 6 6と同様の操作を行い、 ジィソプロピルエーテルで粉末にすることに より、 表題化合物 77. 5 mg (収率 75%) を得た。
EI (pos) 512 [M+H]+
実施例 3 6 4
7- {1- [ (2-ァミノ—1 -ベンゾチェン -3 -ィノレ）力ルポニル]ピぺリジン- 4-ィル} -2 -ィ ソプロピル- 2, 7 -ジァザスピロ [4. 5]デカン- 1， 3 -ジオン
Figure imgf000390_0002
参考例 5 1で得られた 2-ァミノ _1_ ンゾチオフェン -:?-カルボン酸 （323 mg, 1. 67 mmol) と参考例 1 8 7で得られた 2-ィソプ toピル- 7 - (ピぺリジン- 4 -ィ ' ル) - 2， 7 -ジァザスピロ [4. 5]デカン- 1, 3 -ジオン二塩酸塩 (583 rag, 1. 59 mmol) を用い、 実施例 3 1と同様の操作を行い、 ジイソプロピルエーテルとへキサンで 粉末にすることにより、 表題化合物 541 rag (収率 73%) を得た。
EI (pos) 469 [M+H]+
実施例 3 6 5 '
N-ェチル -N' - (3- { ½- (2-ィソプロピル- 1， 3-ジォキソ _2， 7-ジァザスピロ [4. 5]デ 力- 7-ィル）ピペリジン- 1-ィノレ]カルボエル ベンゾチェン- 2-ィル）尿素
Figure imgf000391_0001
実施例 3 6 4で得られた 7- {1- [ (2 -ァミノ -卜べンゾチェン - 3-ィノレ）カルボ二 ル]ピペリジン- 4-ィル } _2-ィソプロピル- 2， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 1， 3 -ジ オン （100 mg， 0. 213 mmol) とイソシアン酸ェチノレ （0. 051 mL, 0. 640 tnmol) を 用い、 実施例 1 6 6と同様の操作を行い、 ジイソプロピルエーテルで粉末にする ことにより、 表題化合物 73. 7 rag (収率 64%) を得た。 '
EI (pos) 540 [M+H]+
実施例 3 6 6 - N- (3- { [4- (2-ィソプロピノレ- 1， 3-ジォキソ- 2， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ -7-ィル） ピぺリジン- 1-ィノレ]カノレポ二ノレ ベンゾチェン- 2-ィノレ）尿素
Figure imgf000391_0002
.実施例 3 6 4で得られた 7 - (2-ァミノ-卜ベンゾチェン- 3 -ィル）カルボ二 ル]ピぺリジン- 4 -ィル } - 2-ィソプロピノレ- 2, .7 -ジァザスピロ [4. 5]デカン -1, 3-ジ オン （297 rag, 0. 634 mmol) とトリクロロァセチルイソシァネート （0. 151 mL, 1. 27 mmol) を用い、 実施例 2 9 0と同様の操作を行い、 ジイソプロピルエーテ ルで粉末にすることにより、 表題化合物 227 mg (収率 70%) を得た。
EI (pos) 512 [M+H]+
実施例 3 6 7
7- {1- [ (2-ァミノ- 1 -べンゾチェン- 3-ィノレ）力ルポ二ノレ]ピぺリジン - 4 -ィル } - 2-メ トキシ- 2, 7-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 1， 3-ジオン 15447
Figure imgf000392_0001
参考例 5 1で得られた 2 -ァミノ -1-ベンゾチォフェン- 3-カルボン酸 （172 mg, 0. 889 mmol) と参考例 1 8 9で得られた 2 -メ トキシ- 7 -（ピペリジン - 4-ィル) - 2, 7 -ジァザスピロ [4. 5]デカン - 1, 3 -ジオン二塩酸塩 (300 mg, 0. 847 mmol) を用い、 実施例 3 1と同様の操作を行い、 ジイソプロピルエーテルとへキサンで粉末にす ることにより、 表題化合物 301 mg (収率 78%) を得た。
EI (pos) 457 [M+H]+
実施例 3 6 8
N-ェチル - N' - (3- { [4- (2-メ トキシ- 1, 3-ジォキソ- 2, 7-ジァザスピ口 [4. 5]ザカ- Ί -- ィノレ）ピペリジン- 1 -ィル]カルボ二ル}-1_ベンゾチェン- 2 -ィル)尿素
Figure imgf000392_0002
実施例 3 6 7で得られた 7-{1-[ (2 -ァ.ミノ- 1-ベンゾチェン - 3-ィノレ)カルボ二 ル]ピぺリジン- 4-ィル } -2-メト ^シ- 2， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 1, 3 -ジオン
(150 mg, 0. 329 mmol) とイソシアン酸ェチル （0. 078 mL， 0. 986 mmol) を用い 実施例 1 6 6と同様の操作を行い、 ジィソプロピルエーテルで粉末にすることに より、 表題化合物 134 mg (収率 78%) を得た。
EI (pos) 528 [Μ+Η]+'
実施例 3 6 9
tert-プチル （3- { [4- (2-ィソプロピル- 1, 3-ジォキソ -2， 7-ジァザスピ口 [4. 5]デ カー 7-ィル）ピペリジン- 1 -ィノレ]カルボ二ル} -5 -（ピリジン- 2 -ィル) -2-チェ-ノレ） 力ルバメート
Figure imgf000393_0001
参考例 1 8 7で得られた 2 -イソプロピル - 7- (ピペリジン- 4-ィ,ノレ) - 2， 7-ジァザ スピロ [4. 5]デカン- 1, 3-ジオン二塩酸塩 (191 mg, 0. 521 ramol) と参考例 1 0 3 で得られた 2 - [ (tert-ブトキシカルボニル)ァミノ]- 5 -（ピリジン- 2-ィノレ）チオフ ェン -3-カノレポン酸 (167 mg, 0. 521 ramol) を用いて、 実施例 3 1と同様の操作 を行うことにより、 表題化合物 271 mg (収率 87%) を油状物として得た。
EI (pos) 596 [M+H]+
実施例 3 7 0
N - (3- { [4- (2-ィ yプロピル- 1, 3-ジォキソ- 2, 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル) ピぺリジン - 1 -ィル]力ルポ二ル} -5 - (ピリジン- 2 -ィノレ) - 2 -チェニル)尿素
Figure imgf000393_0002
実施例 3 6 9で得られた tert-プチル （3- { [4- (2-ィソプロピル- 1， 3-ジォキ ソ- 2， 7 -ジァザスピロ [4. 5]デ力- 7_ィル）ピぺリジン- 1-ィノレ]力ルポ二ル} - 5- (ピ リジン— 2—ィノレ）— 2 -チェ二ノレ）力ルバメート （271 mg, 0. 455 mmol) のトリフルォ 口酢酸 （2 mL) 溶液を室温で 1時間撹拌した。 反応液を炭酸カリウム水溶液で中 和した後、 酢酸ェチルで 2回抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して、 7- {1 - [ (2 -ァミノ- 5 -（ピリジン -2-ィル) -3-チェニル)力 ルポニル]ピぺリジン- 4-イノレ} - 2 -ィソプロピル -2， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 1, 3 -ジオン （198 mg, 88%) を粗生成物として得た。 この粗生成物 (198 mg, 0. 399 ramol) とトリクロロァセチノレイソシァネート （0. 095 mL, 0. 799 ramol) を 用い、 実施例 290と同様の操作を行レ、、 ジイソプロピルエーテルで粉末にする ことにより、 表題化合物 148 mg (収率 69%) を得た。
EI(pos) 539 [M+H]+
実施例 37 1
tert-プチル （3_{[4_(2_シクロプロピル-1,3-ジォキソ-2，7-ジァザスピロ[4.5] デカ- 7 -ィル）ピぺリジン- 1 -ィノレ]カルボ二ル} -5- (ピリジン- 2 -ィル) -2 -チェ二 ノレ)力ノレノくメ一ト
Figure imgf000394_0001
参考例 1 92で得られた 2-シクロプロピル- 7- (ピペリジン- 4-ィノレ)- 2, 7 -ジァ ザスピロ [4.5]デカン- 1,3-ジオン二塩酸塩 （167 mg， 0.458 mmol) と参考例 1 0 3で得られた 2- [.(t rt -ブトキシカルポニル）ァミノ]- 5- (ピリジン- 2-ィノレ)チォ フェン- 3 -力ルボン酸 （147 mg, 0.458 ramol) を用,いて、 実施例 3 1と同様の操 作を行うことにより、 表題化合物 265 mg' (収率 97%) を油状物として得た。 EI(pos) 594 [Μ+Η]+ ,
実施例 372 .
Ν_(3- {[4- (2-シクロプロピル- 1, 3-ジォキソ- 2， 7-ジァザスピロ [4.5]デカ _7 -ィ ル）ピぺリジン - 1-ィノレ]カルボ二ル} -5 - (ピリジン- 2 -ィル) -2 -チェニル)尿素
Figure imgf000394_0002
実施例 3 7 1で得られた tert -プチル （3- {[4- (2-シクロプロピル - 1,3 -ジォキ ソ -2, 7 -ジァザスピロ [4.5]デカ- 7-ィル）ピぺリジン- 1-ィノレ]カルボ二ノレ卜 5 -（ピ リジン- 2-ィル) -2 -チェニル）力ルバメート （264 mg， 0.445 mmol) のトリフノレオ 口酢酸 （2 mL) 溶液を室温で 1時間撹拌した。 反応液を炭酸カリウム水溶液で中 和した後、 酢酸ェチルで 2回抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して、 7- {1- [ (2-ァミノ- 5- (ピリジン -2-ィル) -3-チェニル)力 ルポニル]ピぺリジン - 4-ィル } - 2-シク口プロピル- 2, 7 -ジァザスピロ [4. 5]デカ ン- 1, 3-ジオン （192 mg, ' 88%) を粗生成物として得た。 この粗生成物 (192 mg,
0. 389 mmol) とトリクロロァセチルイソシァネート （0. 093 mL, 0. 778 mmol) を 用い、 実施例 2 9 0と同様の操作を行い、 .ジィソプロピルエーテルで粉末にする ことにより、 表題化合物 114 rag (収率 55%) を得た。
EI (pos) 537 [M+H]+
実施例 3 7 3
7 - {1- [ (2 -ァミノ -1-ベンゾチェン- 3 -ィル）力ルポ二ノレ]ピぺリジン- 4 -ィル } _2-シ クロプロピノレ- 2， 7-ジァザスピ口 [4. 5]デカン- 1, 3-ジオン
Figure imgf000395_0001
参考例 5 1で得られた 2-ァミノ-卜ベンゾチォフェン- 3-カルボン酸 （85. 9 mg, 0. 445 mmol) と参考例 1 9 2で得られた2-シクロプロピル-ァ- (ピぺリジン _4_ ,ィノレ) - 2， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 1， 3 -ジオン二塩酸塩 (162 mg, 0. 445 mmo 1) を用い、 実施例 3 1と同様の操作を行い.、 ジイソプロピルエーテルとへキサ ンで粉末にすることにより、 表題化合物 155 rag (収率 75%) を得た。
EI (pos) 467 [M+H] +
実施例 3 7 4
(3- { [4- (2-シクロプロピル- 1, 3-ジォキソ- 2， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ- 7 -ィ ノレ）ピペリジン _1 -ィノレ]力ルポ二ル} _1-ベンゾチェン- 2-ィノレ)尿素
Figure imgf000396_0001
実施例 3 7 3で得られた 7 - {1- [ (2 -ァミノ -1-ベンゾチェン- 37ィル）カルボ二 ノレ]ピペリジン- 4-ィル } - 2-シクロプロピル- 2， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 1， 3 - ジオン （155 mg, 0. 332 mmol) とトリクロロアセチルイソシァネート （0. 079 mL: 0. 664 mmol) を用い、 実施例 2 9 0と同様の操作を行い、 ジイソプロピルエー テルで粉末にすることにより、 表題化合物 105 mg (収率 62%) を得た。
EI (pos) 510 [M+H]+
実施例 3 7 5 - tert-ブチル (3- { [4- (2-シク口ブチル - 1, 3-ジォキソ- 2， 7-ジァザスピ口 [4. 5]デ カ- 7-ィル）ピぺリジン- 1 -ィノレ]カルポュノレ } -5- (ピリジン- 2-ィノレ) -2 -チェニル） カノレバメート
Figure imgf000396_0002
参考例 1 9 5で得られた 2 -シク口プチル 7_ (ピぺリジン- 4 -ィル) -2, 7-ジァザ スピロ [4. 5]デカン- 1, 3-ジオン二塩酸塩 (168 rag, 0. 444 mmol) と参考例 1 0 3 で得られた 2 - [ (tert -ブトキシカルボニル)ァミノ ]-5_ (ピリジン- 2-ィル)チオフ 工ン- 3-カルボン酸 （142 mg, 0. 444 mmol) を用いて、 実施例 3 1と同様の操作 を行うことにより、 表題化合物 270 mg (定量的） を油状物として得た。
EI (pos) 608 [M+H]+
実施例 3 7 6
N- (3 - { [4- (2 -シクロプチル- 1, 3-ジォキソ- 2, 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ- 7 -ィノレ） ピぺリジン - 1 -ィル]力ルポ二ノレ } -5 - (ピリジン- 2 -ィル) - 2-チェニル)尿素
Figure imgf000397_0001
実施例 3 7 5で得られた tert -ブチル （3- { [4 - (2-シク口ブチル - 1， 3-ジォキ ソ- 2， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル）ピペリジン- 1-ィノレ]カルボ二ル} - 5_ (ピ リジン- 2—ィル)—2-チェ二ノレ）カノレバメ一ト （270 mg, 0. 444 腿 ol) のトリフルォ 口酢酸 （2 mL) 溶液を室温で 1時間撹拌した。 反応液を炭酸カリウム水溶液で中 和した後、 齚酸ェチルで 2回抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して、 7 - {1- [ (2-ァミノ _5 -（ピリジン- 2 -ィル) -3 -チェニル)力 ルポニル]ピぺリジン - 4 -ィノレ } - 2-シク口ブチノレ- 2， 7-ジァザスピ口 [4. 5]デカン- - 1, 3-ジオン (178 mg, 79%) を粗生成物として得た。 この粗生成物 （178 mg， 0. 351 mmol) とトリクロロァセチルイソシァネート （0. 084 mL, 0. 701 mmol) を 用い、 実施例 2 9ひと同様の操作を行い、 ジイソプロピルエーテルで粉末にする ことにより、 表題化合物 107 mg (収率 55%) を得 。
EI (pos) 551 [M+H]+
実施例 3 7 7 . '
, tert -プチル （3- { [4- (2-メチル- 1， 3-ジォキソ- 2， 7 -ジァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィ ル）ピぺリジン- 1-ィル]力ルポ二ル} -5- (ピリジン- 2-ィル) -2-チェニル）力ルバメ ート
Figure imgf000397_0002
参考例 1 9 8で得られた 2-メチル- 7- (ピぺリジン- 4 -ィル) -2， 7 -ジァザスピ口 [4. 5]デカン - 1, 3-ジオン二塩酸塩 (146 mg, 0. 432 赚 ol) と参考例 1 0 3で得ら れた 2 - [ (tert -プトキシカルボニル）ァミノ] - 5 -（ピリジン- 2 -ィル）チオフェン- 3-カルボン酸 （138 mg, 0. 432 ramol) を用いて、 実施例 3 1と同様の操作を行う ことにより、 表題化合物 211 rag (収率 86%) を油状物として得た。
EI (pos) 568 [M+H] +
実施例 3 7 8
N-ェチル - N， -（3- { [4- (2-メチノレ- 1, 3-ジォキソ- 2， 7 -ジァザスピロ [4. 5]デ力- 7-ィ ノレ）ピぺリジン- 1-ィル]カルボニル卜 5- (ピリジン- 2 -ィル) -2 -チェニル)尿素
Figure imgf000398_0001
実施例 3 7 7で得られた tert -プチル （3 - { [4- (2-メチル- 1, 3-ジォキソ- 2， 7- ジァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル）ピぺリジン -1-ィル]カルボニル卜 5- (ピリジン- 2-ィル) -2-チェニル）力ルバメート （211 mg, 0. 370 mraol) のトリフルォロ酢酸 (2 mL) 溶液を室温で 1時間撹拌した。 反応液を 酸カリウム水溶液で中和した 後、 酢酸ェチルで 2回抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を 減圧下留去して、 7- {1- [ (2-ァミノ- 5- (どリジン- 2-ィル) 3_チェニル)カルボ二 ル]ピぺリジン- 4 -ィル卜 2-メチル -2, 7 -ジァザスピロ [4. 5]デカン- 1, 3-ジオン （1 51 mg, 87%) を粗生成物として得た。 この粗生成物 （151 mg， 0. 323 mmol) とィ ソシアン酸ェチル (0. 077 mL, 0. 969 mmol) を用い、 実施例 1 6 6と同様の操作 を行い、 ジィソプロピル 一テルで粉末にすることにより、 表題化合物 I32 mg
(収率 76%) を得た。
EI (pos) 539 [M+H]+
実施例 3 7 9
7 - {1- [ (2-ァミノ- 1-ベンゾチェン- 3-ィノレ）カルボニル]ピぺリジン -4 -ィル } - 2 -メ チル- 2, 7-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 1, 3-ジオン
Figure imgf000399_0001
参考例 5 1で得られた 2 -アミノ- 1-ベンゾチォフェン -3-カルボン酸 （77. 7 mg, 0. 402 ramol) と参考例 i 9 8で得られた 2 -メチル- 7 - (ピぺリジン- 4 -ィゾレ) -2，
7 -ジァザスピロ [4. 5]デカン- 1， 3-ジオン二塩酸塩 (136 mg, 0. 402 mraol) を用い、 実施例 3 1と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 158 mg (収率 90%) を油 状物として得た。
EI (pos) 441 [M+H]+
実施例 3 8 0
N -ェチル -N， - (3- { [4- (2-メチ/レ- 1, 3-ジォキソ- 2， 7-ジァザスピ ψ [4. 5]デカ _7 -ィ ル）ピぺリジン- 1 -ィノレ]カノレポ二ノレ } -1-ベンゾチェン- 2-ィノレ)尿素
Figure imgf000399_0002
実施例 3 7 9で得られた 7- {1- [ (2-ァミノ _1_ベンゾチ ン- 3-ィル)カルボ二 ル]ピぺリジン- 4-ィル卜 2-メチル -2, 7-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 1, 3-ジオン （1 58 mg, 0. 359 mmol) とイソシアン酸ェチル (0. 085 mL, 1： 08 mmol) を用い、 実 施例 1 6 6と同様の操作を行い、 ジイソプロピルエーテルで粉末にすることによ り、 表題化合物 124 rag (収率 68%) を得た。
EI (pos) 512 [Μ+Η
実施例 3 8 1 '
7- {1- [ (2-ァミノ- l· "ベンゾチェン- 3-ィノレ）カルボニル]ピぺリジン- 4-ィル } - 3 -ェ チル- 1-チア- 3, 7-ジァザスピ口 [4. 5]デカン- 2, 4-ジオン
Figure imgf000400_0001
参考例 5 1で得られた 2 -アミノ- 1-ベンゾチォフェン- 3-カルボン酸 （127 rag, 0. 656 mraol) と参考例 2 0 5で得られた 3 -ェチル- 7 - (ピぺリジン- 4-ィル) - 1 - チア- 3， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 2， 4-ジオン二塩酸塩 (243 mg, 0. 656 rarao 1) を用い、 実施例 3 1と同様の操作を行い、 ジイソプロピルエーテルとへキサ ンで粉末にすることにより、 表題化合物 282 mg (収率 91%) を得た。 .
EI (pos) 473 [M+H] +
実施例 3 8 2
N -ェチル -N' - (3- { [4- (3-ェチル -2, 4-ジォキソ- チア- 3, 7-ジァザスピロ [4. 5]デ- カ- 7 -ィル）ピぺリジン- 1-ィル]カルボ二ル} -1-ベンゾチェン- 2 -ィル）尿素
Figure imgf000400_0002
実施例 3 8 1で得られた 7 - {1- [ (2-ァ-ミノ- 1-ベンゾチェン- 3-ィノレ）カルボュ ノレ]ピペリジン- 4-ィル } - 3-ェチル -1-チア-3， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 2， 4-、ジ オン （132 mg， 0. 279 mmol) とイソシアン歐ェチル （0. 066 mL， 0. 838 匪 ol) を 用い、 実施例 1 6 6と同様の操作を行い、 ジィソプロピルエーテルで粉末にする ことにより、 表題化合物 136 mg (収率 89%) を得た。
EI (pos) 544 [M+H]+
実施例 3 8 3 '
N -（3- { [4- (3-ェチル -2， 4 -ジォキソ- 1-チア -3, 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ- 7 -ィル） ピぺリジン - 1-ィル]力ルポ二ル} - 1-ベンゾチェン- 2 -ィル）尿素
Figure imgf000401_0001
実施例 3 8 1で得られた 7- {1- [ (2 -ァミノ- 1-ベンゾチェン- 3 -ィノレ)カルボ ノレ]ピぺリジン- 4 -ィル }- 3-ェチル- 1-チア- 3， 7 -ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2， 4 -ジ オン （143 mg， 0. 303 瞧 ol) とトリクロロアセチノレイソシァネート （0. 072 mL， 0. 605 隱 ol) を用い、 実施例 2 9 0と同様の操作を行い、 ジィソプロピルエーテ ルで粉末にすることにより、 表題化合物 124 mg (収率 80%) を得た。
EI (pos) 516 [M+H]+
実施例 3 8 4 ― -
7- { 1- [2 -クロ口 -6 - (4-ヒ ドロキシピぺリジン- 1 -ィノレ）イソニコチノィノレ]ピぺリ ジン - 4-ィル } - 3, 3 -ジメチル- 2 -ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン
Figure imgf000401_0002
参考例 2ひ 6で得られた 2 -ク口口- 6- (4-ヒドロキシピペリジン- 1 -ィル）イソ ニコチン酸 （500 mg, 1. 95 mmol) 、 参考例 5 3で得られた 3， 3-ジメチル -7 -（ピ ペリジン- 4-ィノレ)- 2-オギサ- 7-ァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン二塩酸塩 (661 mg, 1. 95 mmol) を用い、 実施例 3 1と同様の操作を行い、 ジイソプロピル土一テル で粉末にすることにより、 表題化合物 585 mg (収率 60%) を得た。 ' EI (pos) 505 [M+H]+
実施例 3 8 5
7- { 1 - [2- (4-ヒドロキシピぺリジン- 1-ィル) -6 -フェ二ルイソ-コチノィル]ピぺ リジン - 4 -ィノレ } -3, 3 -ジメチル- 2-ォキサ -7 -ァザスピロ [4. 5]デカン -1-オン
Figure imgf000402_0001
実施例 3 8 4で得られた 7- { 1- [2 -クロ口 -6- (4-ヒドロキシピぺリジン- 1 -ィ ル）イソュコチノィル]ピぺリジン - 4-ィノレ } -3， 3-ジメチノレ- 2 -ォキサ -7-ァザスピ 口 [4. 5]デカン- 1-オン （180 mg, 0. 356 mmol) とフエ二ルポロン酸 （86. 9 mg， 0. 713 mmol) を用い、 参考例 5 6と同様の操作を行い、 ジィソプロピルエーテルで 粉末にすることにより、 表題化合物 174 rag (収率 89%) を得た。
EI (pos) 547 [M+H]+ .
実施例 3 8 6 ,
7- (1- { [6- (4-ヒドロキシピぺリジン -1 -ィノレ) -2， 3， -ビピリジン- 4-ィノレ]力ルポ二 ノレ）ピぺリジン， 4-ィ/レ) - 3, 3-ジメチノレ- 2-ォキサ - 7 -ァザスピロ [4. 5]デカン- 1-ォ ン
Figure imgf000402_0002
実施例 3 8 4で得られた 7 - {1-[2 -ク口口- 6- (4-ヒドロキシピペリジン- 1 -ィ ノレ）イソニコチノィル]ピぺリジン - 4 -ィノレ } -3， 3-ジメチノレ- 2 -ォキサ - 7 -ァザスピ 口 [4. 5]デカン- 1 -オン （150 mg, 0. 297 mmol) と 3-ピリジンボロン酸 （73. 0 mg: 0. 594 mmol) を用い、 参考例 5 6と同様の操作を行い、 ジイソプロピルエーテ ルで粉末にすることにより、 表題化合物 112 mg (収率 69%) を得た。
EI (pos) 548 [M+H] +
実施例 3 8 7 7 -（卜 { [2_ (4 -メトキシピペリジン- 1-ィル）キノリン- 4-ィル]カルボ二ル}ピ リ ジン - 4-ィル) -3， 3-ジメチゾレ -2 -ォキサ - 7-ァザスピロ [4. 5]デカン- 1 -オン
Figure imgf000403_0001
実施例 2 9 3で得られた 7 - {1-[ (2 -ブロモキノリン- 4 -ィル)カルボニル]ピぺ リジン - 4 -ィル } - 3, 3-ジメチノレ- 2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカン- 1 -オン （118 mg, 0. 236 mraol) と 4-メ トキシピぺリジン塩酸塩 (71. 5 mg, 0. 472 ramol) を用 い、 実施例 3 0 2と同様の操作を行い、 ジイソプロピルエーテルとへキサンで粉 末にすることに り、 表題化合物 96. 8 rag (収率 77%) を得た。
EI (pos) 535 [M+H] +
実施例 3 8 8
7 -（1- { [2- (1， 4-ジォキサ- 8-ァザスピロ [4. 5]デカ -ィル）キノリン- 4-ィル]カル ポニル }ピペリジン -4-ィル) -3， 3 -ジメチル -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカン- 1一オン ,
Figure imgf000403_0002
実施例 2 9 3で得られた 7 - { 1_ [ (2-プ口モキノリン- 4 -ィル)力ルポニル]ピぺ リジン- 4-ィル } - 3， 3-ジメチル- 2 -ォキサ - 7 -ァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン （138 mg, 0. 276 mraol) と 1， 4-ジォキサ- 8-ァザスピロ [4. 5]デカン （0. 071 mL, 0. 552 mmol) を用い、 実施例 3 0 2と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 155 mg (定量的） を油状物として得た。 EI (pos) 563 [M+H]+
実施例 3 8 9
3, 3 -ジメチノレ- 7 - (1-{ [2- (4 -ォキソピぺリジン - 1 -ィル）キノリンー 4—ィノレ]カルボ 二ル}ピペリジン -4-ィル) -2-ォキサ -7-ァザズピロ [4. 5]デカン- 1-オン
Figure imgf000404_0001
実施例 3 8 8で得られた 7_ (1- { [2- (1, 4 -ジォキサ- 8 -ァザスピロ [4. 5]デカ- 8 - ィル）キノリン- 4-ィル]カルボ二ル}ピぺリジン- 4 -ィル） -3， 3-ジメチル- 2 -ォキ サ- 7 -ァザスピロ [4. 5]デカン -1-オン （155 rag, 0. 276 ramol) に 1規定塩酸 (2 m L) を加え、 4 0 °Cで 1 6時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 炭酸力 リゥム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減 圧下留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒； へキサン：齚酸ェチル = 1 ： 1から 0 ： 1 ) で精製して、 ジイソプロピルエーテ ルで粉末にすることにより表題化合物 95. 5 rag (収率 67%) を得た。
EI (pos) 519 [M+H]+
実施例 3 9 0.
3， 3 -ジメチル- 7- [1- (1-ナフトイル）ピぺリジン- 4-ィル] -2 -ォキサ -7 -ァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン
Figure imgf000404_0002
参考例 5 3で得られた 3， 3-ジメチル- 7- (ピペリジン -4-ィル) -2-ォキサ -7-ァ ザスピロ [4, 5]デカン -1 -オン二塩酸塩 (167 mg， 0. 492 mraol) とトリェチルァミ ン （0. 24 mL, 1. 72 mmol) の THF (5 mL) 溶液に卜ナフトイルクロリド （103 mg, 0. 541 mraol) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 炭酸力リゥム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶 媒を減圧下留去し、 得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(展開溶媒；酢酸ェチル） で精製後、 シリカゲノレカラムクロマトグラフィー （展 開溶媒；へキサン：酢酸 チル = 1 ： 1カ ら 0 ： 1 ) で精製することにより、 表 題化合物 150 mg (収率 73%) を得た。
EI (pos) 421 [M+H]+
実施例 3 9 1
7 - [卜（1-ベンゾチェン- 3-ィルカルボエル）ピペリジン -4-ィル] -3， 3-ジメチル- 2- ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン塩酸塩
Figure imgf000405_0001
1-ベンゾチォフェン-3-カルボン酸 （78. 7 mg, 0. 442 mmol) と参考例 5 3で得 られた 3, 3 -ジメ.チル- 7 -（ピペリジン- 4 -ィル) -2 -才キサ- 7-ァザスピロ [4. 5]デカ ン- 1 -オン二塩酸塩 (150 mg, 0. 442 mmol) を用い、 実施例 3 1と同様の操作を 行い、 得られたフリ一体に 4規定塩化水素一酢酸ェチル （0. 2 mL) を加え、 ジィ , ソプロピルエーテルで粉末にすることにより、 表題化合物 167 mg (収率 81%) を 得た。
EI (pos) 427 [M+H]+
実施例 3 9 2 "
3， 3-ジメチル -7 - [1- (1-ナフチルスルホニル）ピぺリジン- 4-ィル] -2-ォキサ -7 -ァ ' ザスピ口 [4. 5]デカン- 1-ォン '
Figure imgf000405_0002
参考例 5 3で得られた 3, 3-ジメチル _7 -（ピペリジン- 4-ィノレ) - 2-ォキサ -7 -ァ ザスピロ [4. 5]デカン- 1 -オン二塩酸塩 (128 mg, 0. 377 raraol) とトリェチルァミ ン （0. 184 mL, 1. 32 mmol) の THF (5 raL) 溶液にナフタレン- 1-スルホニルクロ リド （94. 1 mg, 0. 415 mmol) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を酢酸ェ チルで希釈し、 炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ,トリウム で乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロ マトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェチル） で精製後、 シリカゲルカラムクロマト グラフィー （展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1力 ら 0 : 1 ) で精製する ことにより、 表題化合物 98. 3 mg (収率 57%) を得た。
EI (pos) 457 [M+H] +
実施例 3 9 3 . -
7- [1-（1-ベンゾチェン - 3-ィルスルホニノレ）ピぺリジン- 4-ィノレ]- 3， 3 -ジメチル- 2 - ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン
Figure imgf000406_0001
参考例 5 3で得られた 3， 3-ジメチル 7_ (ピぺリジン - 4-ィノレ) -2-ォキサ - 7 -ァ ,ザスピロ [4. 5]デカン- 1 -オン二 酸塩 (150 mg, 0. 442 mmol) とトリェチルァミ ン （0. 215 mL， 1. 55 mmol) の THF (2 mL) 溶液に 1-ベンゾチォフェン- 3-スルホ ユルクロリ ド （103 rag, 0. 442 mmol) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液を 酢酸ェチルで希釈し、 炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、 無水硫^ナト リゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣を塩基性シリ力ゲルカラ ムクロマトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェチル） で精製することにより、 表題ィ匕 合物 180 mg (収率 88%) を得た。
EI (pos) 463 [M+H]+
実施例 3 9 4 7- [l- (9-アントリルスルホニノレ）ピぺリジン - 4 -ィル] - 3， 3 -ジメチノレ- 2 -ォキサ - 7 - ァザスピロ [4. 5]デカン-トォン塩酸塩
Figure imgf000407_0001
参考例 5 3で得られた 3， 3-ジメチル- 7- (ピぺリジン -4-ィル) -2-ォキサ -7 -ァ ザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン二塩酸塩 (153 mg, 0. 451 mmol) とトリェチルアミ ン （0. 220 mL, 1. 58 mmol) の THF (2 mL) 溶液にアントラセン- 9-スルホユルク ロリド （125 rag, 0. 441 mmol) をカロえ、 室温で 16時間撹拌した。 反応液を酢酸 ェチルで希釈し、 炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムク 口マトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェチル） で精製後、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （展開,溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1から 1 ： 1 ) で精製し た。 得られた油状物に 4規定塩化水素一酢酸ェチル （0. 2 raL) 加え、 ジイソプロ ピルエーテルで粉末にすることにより、 表題化合物 27. 7 rag (収率 11°/。） を得た。 EI (pos) 507 [M+H]+ . . '
実施例 3 9 5
7 - {1- [ (2 -ァミノ -5- (ピリジン - 2_ィル) - 3_チェニル）カルボュノレ]ピぺリジン- 4 - ィル } - 3， 3-ジメチノレ- 2_ォキサ -7-ァザスビロ [4. 5]デカン - 1_オン
Figure imgf000407_0002
実施例 1 7 8で得られた（3- { [4 - (3， 3-ジメチル- 1-ォキソ -2-ォキサ -7-ァザス ピ口 [4. 5]デカ -7-ィル）ピぺリジン- 1-ィル]力ルポ二ル} -5- (ピリジン- 2 -ィノレ) - 2-チェュル）力ルバミン酸 tert-ブチル （737 rag, 1. 30 mmol) のトリフルォロ酢 酸 （6 mL) 溶液を室温で 1時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液で中和した後、 酢酸ェチルで 2回抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して、 ジイソプロピルエーテルで粉末にする ことにより、 表題化合物 607 rag (定量的） を得た。
EI (pos) 469 [M+H]+
実施例 3 9 6
N- (3-{ [4- (3, 3-ジメチル- 1-ォキソ -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル）ピ ぺリジン - 1 -ィル]カルボ二ル} -5- (ピリジン- 2 -ィノレ) -2 -チェニル)尿素
Figure imgf000408_0001
実施例 3 9 5で得られた 7- {1 - [ (2-アミノ- 5 -（ピリジン - 2 -ィル) -3 -チェニル） 力ルポニル]ピペリジン- 4—ィル }— 3, 3—ジメチル—2—ォキサ—7—ァザスピロ [4. 5]デ カン- 1-オン （150 mg, 0. 320 mmol) とトリクロ口ァセチノレイソシァネート （0. 0 76 mL, 0. 640 mmol) を用い、 実施例 2 9 0と同様の操作を行い、 ジィソプロピ ルエーテルで粉末にすることにより、 表題化合物 124 mg. ' (収率 76%) を得た。 EI (pos) 512 [Μ+Η]+ · .
実施例 3 9 7.
N- (3-{ [4-(l, 3 -ジォキソ- 2, 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ -7-ィノレ）ピペリジン - 1-ィ ノレ]カノレポ二ノレ } - 1-ベンゾチェン- 2 -ィル) -N' -イソプロピル尿素
Figure imgf000408_0002
参考例 1 9 9で得られたェチル 3- (2 -アミノ- 2 -ォキソェチル )- 1，-[ (2 - { [ (ィ ソプロピルァミノ）カルボニル]アミノ} - 1 -べンゾチェン- 3-ィル）カルボニル] -1 4，-ビピペリジン -3_カルボキシレート （157 mg, 0. 282 raraol) を用い、 実施例 2 0と同様の操作を行い、 ジィソプロピルエーテルで粉末にすることにより表題化 合物 62 mg (収率 43%) を得た。
EI (pos) 512 [M+H] +
実施例 3 9 8
！
7 - {1_[ (2 -ブロモ -1-ベンゾチェン -3-ィル）力ルポュル]ピぺリジン- 4-イノレ} - 3， 3 - ジメチル -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン
Figure imgf000409_0001
2 -プロモ- 1 -ベンゾチォフェン- 3-力ノレボン酸 （306 mg， 1. 19 mraol) と参考例 - 5 3で得られた 3, 3-ジメチル- 7- (ピペリジン- 4-ィノレ)- 2 -ォキサ -7 -ァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン二塩酸塩 (404 mg, ί. 19 ramol) を用い、 実施例 3 1と同様 の操作を行い、 表題.化合物 413 rag (収率 69%) を油状物として得た。
EI (pos) 505 [M+H]+
実施例 3 9 9
3, 3 -ジメチル- 7 - {1- [ (2- (ピリジン- 3-ィノレ)- ベンゾチェン- 3-ィル）力ルポ二 ル]ピぺリジン- 4-ィル } -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカン - 1_オン
Figure imgf000409_0002
実施例 3 9 8で得られた 7 - {1- [ (2 -プロモ- 1 -べンゾチェン- 3 -ィル）カルボュ ル]ピペリジン- 4-ィル卜 3, 3 -ジメチノレ- 2 -ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカン- 1 -ォ ン （100 mg, 0. 198 mmol) と 3-ピリジンボロン酸 （48. 6 mg, 0. 396 mraol) を用 い、 参考例 5 6と同様の操作を行い、 ジィソプロピルエーテルで粉末にすること により、 表題化合物 65. 7 mg (収率 66%) を得た。 EI (pos) 504 [M+H]+
実施例 4 0 0
N-ェチル _N， -（3- { [4- (2-ェチル _1-ォキソ - 2， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル） ピぺリジン- 1-ィル]カルボ二ル} -1-ベンゾチェン- 2-ィル)尿素の光学活性体 （ 2 種） ' '
Figure imgf000410_0001
実施例 3 2 1で得られた N-ェチル -N' - (3- { [4- (2 -ェチル- 1-ォキソ- 2， 7-ジァ ザスピロ [4. 5]デ力- 7_ィル）ピペリジン- 1 -ィノレ]カルボ二ノレ } -1 -べンゾチェン -2 - ィル)尿素 （ラセミ体、 380 rag) を高速液体クロマトグラフィー （カラム； CHIRALPAK AD (50 瞧 ID X 500 ramL)、 温度； 30 °C、 移動層；へキサン：ェタノ 一ル= 1 ： 1から 1. ： 4、 流速； 60 mL/rain、 検出波長； 220 nra) を用いて分取 して、 表題の 2化合物 [保持時間小 (139 mg) と保持時間大 (137 mg) ] を得た。 実施例 4 0 1
1-ェチル -3 - (3- { [4- (3-ェチル -2 -メチル- 4-ォキソ - 1， 3， 7-トリァザスピロ [4. 5] デカ- 1-ェン- 7-ィノレ）ピペリジン _1 -ィノレ]カノレポ二'/レ} - 1-ベンゾチェン- 2-ィノレ） 尿素の光学活性体 （2種）
Figure imgf000410_0002
実施例 2 3 3で得られた ェチル -3 - (3- { [4- (3-ェチル -2-メチル- 4-ォキソ- 1, 3， 7 -'トリァザスピロ [4. 5]デ力-卜ェン- 7-ィノレ）ピぺリジン- 1-ィノレ]カルボ二 ル} _1_ベンゾチェン- 2 -ィノレ)尿素 （ラセミ体、 125 mg) を高速液体クロマトグラ フィー （カラム； CHIRALCEL 0D (50 mmID X 500 匪 L)、 温度； 30 °C、 移動層； へキサン：エタノール = 9 : 1、 流速； 60 mL/rainN 検出波長； 220 nm) を用い て分取して、 表題の 2化合物 [保持時間小 (45 mg) と保持時間大 (50 mg)] を得 た。 '
実施例 402
N-(3-{[4-(l, 3-ジォキソ- 2， 7-ジァザスピロ [4.5]デ力-7-ィノレ）ピペリジ - 1-ィ ノレ]カノレポ二ノレ } - 1 -べンゾチェン -2 -ィル) - N， -プロピノレ尿素
Figure imgf000411_0001
参考例 207で得られたェチル 3- (2 -アミノ- 2-ォキソェチル) - 1'-[ (2 - {[ (プ - 口ピルァミノ）カルボュル]アミノ }- 1_ベンゾチェン- 3-ィノレ）力ルポ二ル]- 1, 4' - ビピペリジン- 3-カルボキシレート （350 mg, 0.628 mmol) を用い、 実施例 20 と同様の操作を行 、、 ジイソプロピルェ テルで粉末にすることにより表題化合 物 95 mg (収率 30%) を得た。
EI(pos) 512 [M+H] +
実施例 403 , '
7- {1-[ (2 -アミノ- 7 -ォキソ -4, 5， 6, 7 -テトラヒドロ-卜ベンゾチェン- 3 -ィル）カル ポニル]ピペリジン- 4-ィル }- 2-ィソプロピル- 2， 7-ジァザスピロ [4.5]デカン - 1， 3 -ジオン
Figure imgf000411_0002
参考例 1 87で得られた 2 -ィソプロピル- 7- (ピペリジン- 4-ィル )-2, 7-ジァザ スピロ' [4.5]デカン - 1,3 -ジオン二塩酸塩 （585 tng， 1: 60 mmol) と参考例 1 3 3 で得られた 2 -ァミノ- 7-ォキソ - 4, 5， 6， 7 -テトラヒドロ- 1 -ベンゾチォフェン -3 - カルボン酸 （337 rag, 1. 60 mmol) を用いて、 実施例 3 1と同様の操作を行うこ とにより、 表題化合物 538 mg (収率 69%) を油状物として得た。
EI (pos) 487 [M+H]+
実施例 4 0 4
N-イソプロピル- N， -（3- { [4- (2-ィソプロピル- 1， 3-ジォキソ- 2， 7-ジァザスピロ
[4. 5]デカ -7-ィル）ピペリジン- 1-ィル]力ルポ二ル} - 7 -ォキソ -4， 5, 6, 7-テトラヒ ド口一丄一ベンゾチェン- 2-ィノレ）尿素
Figure imgf000412_0001
実施例 4 0 3で得られた 7_{1 - [ (2 -ァミノ- 7-ォキソ -4， 5， 6, 7 -テトラヒドロ- 1 -べンゾチェン- 3 -ィノレ）カノレポニル]ピぺリジン- 4 -ィノレ } -2-ィソプロピノレ- 2， 7 - . ジァザスピロ [4. 5]デカン -1， 3-ジオン （150 rag, 0. 308 mmol) とイソシアン酸ィ ソプロピル （0. 091 mL, 0. 925 mmol) を用い、 実施例 1 6 6と同様の操作を行い、 ジィソプロピルエーテルで粉末にすることにより、 表題ィヒ合物 1：37 rag (収率 7 8%) を得た。 - '
EI (pos) 572 [M+H]+
実施例 4 0 5 .
7- {1-[ (5 -ァセチル- 2 -ァミノ -4 -メチル- 3 -チェニル）力ルポニル]ピぺリジン- 4- ィル } - 2-ィソプロピル -2， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 1， 3-ジオン
Figure imgf000412_0002
参考例 1 8 7で得られた 2-イソプロピル - 7- (ピペリジン -4-ィル) -2， 7-ジァザ スピロ [4. 5]デカン - 1， 3-ジオン二塩酸塩 (364 mg, 0. 994 mmol) と 5-ァセチノレ- 2-アミノ- 4-メチルチオフェン- 3-カルポン酸 （198 mg， 0. 994 mmol) を用いて、 実施例 3 1と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 348 mg (収率 74%) を油 状物として得た。
EI (pos) 475 [M+H]+ '
実施例 4 0 6
N- (5 -ァセチル- 3- { [4- (2-ィソプロピル- 1, 3-ジォキソ- 2, 7-ジァザスピロ. [4. 5]デ カ- 7 -ィル）ピぺリジン- 1-ィノレ]カノレポ二ノレ } -4 -メチノレ- 2-チェ二ノレ) - N' -ェチノレ尿 素
Figure imgf000413_0001
実施例 4 0 5で得られた 7_ {1- [ (5 -ァセチル- 2 -ァミノ -4-メチル -3-チェニル） カルボュル]ピぺリジン- 4-ィル }- 2-ィソプロピル- 2, 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ ン- 1， 3 -ジオン （132. mg， 0. 278 mmol) とイソシアン酸ェチル (0. 066 mL, 0. 834 mmol) を用い、 実施例 1 6 6と同様の操作を行い、 ジイソプロピルエーテルで 粉末にすることにより、 表題化合物 95 rag (収率 62%) を得た。
EI (pos) 546 [Μ+Η]+ , '
実施例 4 0 7 '
7- {1 - [ (2 -ァミノ- 1-ベンゾチェン- 3-ィノレ）カルボ二ノレ]ピペリジン- 4-イノレ} _3 -
(3-メ トキシプロピノレ) - 2 -メチル- 1， 3, 7-トリァザスピロ [4. 5]デカ- 1-ェン- 4 -ォ ン "
Figure imgf000413_0002
参考例 2 0 8で得られた tert -ブチル 4- L3- (3 -メトキシプロピル) -2-メチル- 4-ォキソ - 1, 3， 7-トリァザスピロ [4. 5]デカ- 1-ェン- 7-ィル]ピぺリジン- 1 -カルボ キシレート （1. 03 g， 2. 44 mraol) を用いて、 参考例 5 3と実施例 3 1と同様の 操作を順次行うことにより、 表題化合物 0. 47 g (収率 39%) を油状物として得た。 EI (pos) 498 [M+H]+
実施例 4 0 8
N-ェチル- N， -[3 -（{4 - [3 - (3 -メ トキシプロピル)- 2 -メチル- 4-ォキソ- 1， 3, 7-トリ ァザスピロ [4. 5]デカ- 1-ェン- 7 -ィル]ピぺリジン- 1 -ィル }カルボ二ル)- 1-ベンゾ チェン- 2-ィル]尿素
Figure imgf000414_0001
. 実施例 4 0 7で得られた 7- {1 - [ (2 -ァミノ- 1 -べンゾチェン - 3-ィノレ）カルボ二 ノレ]ピぺリジン - 4 -ィル } -3 -（3-メ トキシプロピル) -2-メチノレ- 1， 3, 7-トリァザスピ 口 [4. 5]デカ 1 -ェン- 4-オン （0. 47 g, 0. 945 mmol) を用いて、 実施例 1 6 6と 同様の操作を行うことにより、 表題化合物 326 mg, (収率 60 を油状物として得 た。
EI (pos) 569 [Μ+ΗΓ .
実施例 4 0 9
N -ィソプロピル- N， -（3- { [4- (1-ォキソ -2, 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル）ピぺ リジン- 1 -ィノレ]カルボ二ル} - 1- ンゾチェン- 2 -ィノレ)尿素
Figure imgf000414_0002
実施例 2 1 9で得られた（3- { [4- (1-ォキソ -2， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ- 7 -ィ ル）ピぺリジン- 1-ィル]カルボ二ル} - 1-ベンゾチェン- 2 -ィル）力/レバミン酸 tert-プチル (423 mg, 0. 825 mraol) のトリフルォロ酢酸 （4 mL) 溶液を室温で 1時間撹拌した。 反応液を炭酸カリウム水溶液で中和した後、 酢酸ェチルで 2回 抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して、 7 - {1 - [ (2 -ァミノ- 1-ベンゾチェン- 3 -ィノレ）カルボエル]ピペリジン- 4 -ィル } - 2， 7-ジ ァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン （0. 34 g， 0. 825 mmol) を粗生成物として得た。 この粗生成物 (0. 34 g, 0. 825 mmol) とイソシアン酸イソプロピル (0. 16 raL,
1. 65 mmol) を用いて、 実施例 1 6 6と同様の操作を行うことにより、 表題化合 物 251 mg (収率 61%) を油状物として得た。
EI (pos) 498 [M+H]+
実施例 4 1 0
7 - U- [ (2-ァミノ- 1 -べンゾチェン- 3-ィル）力ルポ二ノレ]ピペリジン- 4-ィル } - 3 -メ チノレ- 1-ォキサ - 3, 7 -ジァザスピロ [4. 5]デカン- 2, 4-ジオン
Figure imgf000415_0001
参考例 2 1 0で得られた 3-メチル- 7- (ピペリジン- 4 -ィル) -1 -ォキサ -3, 7 -ジ ァザスピロ [4. 5]デカン- 2, 4-ジオン二塩酸塩 (0. 72 g， 2. 12 mmol) と参考例 5 1で得られた 2-ァミノ- 1-ベンゾチォスェン -3-カルポン酵 （0. 41 g, 2. 12 mmol) を用いて、 実施例 3 1と同様の操作を行うことにより表題化合物 0. 79 g
(収率 4%) を油状物として得た。
EI (pos) 443 [M+H]+
実施例 4 1 1
N-ェチル _Ν' - (3- { [4- (3-メチル- 2， 4-ジォキソ- 1-ォキサ _3， 7 -ジァザスピ口 [4. 5] デカ- 7-ィル）ピぺリジン- 1-ィル]カルボ ル} -1 -べンゾチェン- 2-ィノレ)尿素
Figure imgf000415_0002
実施例 4 1 0で得られた 7_{1- [ (2 -ァミノ- 1 -べンゾチェン- 3 -ィノレ）力ルポ二 ル]ピぺリジン -4-ィル卜 3 -メチル- 1-ォキサ -3， 7 -ジァザスピロ [4. 5]デカン- 2， 4 - ジオン （395 mg, 0. 893 mmol) を用いて、 実施例 1 6 6と同様の操作を行うこと により、 表題化合物 322 mg (収率 70%) を油状物として得た。
EI (pos) 514 [M+H]+
実施例 4 1 2
N -ィソプロピル- Ν' - (3- { [4- (3 -メチル- 2, 4 -ジォキソ- 1-ォキサ -3， 7-ジァザスピ 口 [4. 5]デカ- 7-ィル）ピぺリジン- 1 -ィノレ]力ルポ二ル}_1-ベンゾチェン - 2-ィル） 尿素
Figure imgf000416_0001
実施例 4 1 0で得られた 7 - {1- [ (2 -アミノ- 1_ベンゾチェン _3_ィル)カルボ二 ル]ピぺリジン- 4-ィル }- 3-メチノレ- 1-ォキサ -3, 7 -ジァザスピロ [4. 5]デカン- 2， 4_ ジオン （395 mg, 0. 893 mmol) とイソシアン酸イソプロピル （0. 15 mL, 1. 79 mmol) を用いて、 実施例 1 6 6と同様の操作を行うことにより、 表題化合物 274 mg (収率 58%) を油状物として; ί辱.た。
EI (pos) 528 [M+H]+
実施例 4 1 3
N -（3_{ [4- (3， 3 -ジメチル- 1-ォキソ _2_ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル）ピ ペリジン- 1 -ィル]ガルボ二ル} -1 -べンゾチェン- 2 -ィノレ) -Ν' - (2 -ィソプロポキシ ^チル)尿素 '
Figure imgf000416_0002
5447 実施例 3 1で得られた 7 - {1- [ (2 -ァミノ -1 -べンゾチェン- 3 -ィル)カルボニル] ピぺリジン- 4-ィル } - 3, 3-ジメチル- 2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカン- 1-オン (0. 54 g, 1. 23 mmol) とトリェチルァミン （0. 26 raL, 1. 84 mmol) のテトラヒ ドロフラン （10 mL) 溶液に、 室温でクロロギ酸 4-二トロフエニル （0. 37 g, 1. 84 mmol) をカロえ、 30分間撹拌した後、 2-ィソプロポキシエタンァミン （0. 31 raL, 2. 46 mmol) を加え、 室温で 15分間撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して、 得られた、 塩基性シリカ ゲル力ラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 2： 3から 1 : 3 ) で精製して、 表題化合物 144 mg (収率 20%) を得た。
EI (pos) 571 [M+H]+ - 実施例 4 1 4
7- {1- [ (2 -ァミノ- 1 -ベンゾチェン- 3 -ィル）力ルポュル]ピぺリジン - 4-ィル } - 3-ェ チノレ- 1 -メチノレ- 1, 3, 7-ト リァザスピロ [4. 5]デカン- 2， 4-ジオン
Figure imgf000417_0001
参考例 2 1 2で得られた 3_ェチル _1 -メチル- 7- (ピペリジン- 4 -ィル) - 1, 3， 7 - トリァザスピ.口 [4. 5]デカン- 2， 4 -ジオン二塩酸塩 （0. 50 g, 1. 37 mmol) と参考 例 5 1で得られた 2-ァミノ- 1-ベンゾチォフェン- 3-カルボン酸 （264 tng, 1. 37 mmol) を用いて、 実施例 3 1と同様の操作を行うことにより表題化合物 0. 57 g (収率 88%) を油状物として得た。
EI (pos) 470 [M+H]+ '
実施例 4 1 5
N-ェチル -N， - (3- { [4- (3-ェチル-卜メチル -2， 4 -ジォキソ- 1， 3, 7-トリァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル）ピペリジン -1-ィル]力ノレボニル ベンゾチェン -2-ィル)尿 素
Figure imgf000418_0001
実施例 4 1 4で得られた 7- {1-[ (2 -ァミノ- 1-ベンゾチェン- 3-ィル)カルボ二 ノレ]ピペリジン - 4-イノレ} - 3-ェチル _1 -メチル- 1， 3, 7-トリァザスピロ [4. 5]デカン- 2， 4-ジオン （0. 57 g, 1. 21 mmol) を用いて、 実施例 1 6 6と同様の操作を行う ことにより、 表題化合物 461 mg (収率 70%) を油状物として得た。
EI (pos) 541 [M+H] +
実施例 4 1 6
N - (3 - { [4- (3-ェチル -2-メチル -4-ォキソ -1, 3， 7-トリァザスピロ [4. 5]デ力- 1-ェ ン- 7 -ィル)ピぺリジン- 1 -ィノレ]カルボ二ル} -1 -べンゾチェン- 2-ィノレ) -N' -メチル 尿素
Figure imgf000418_0002
実施例 2 3 2で得られた（3- { [4- (3 -ェチル- 2-メチル- 4-ォキソ- 1, 3， 7-トリア ザスピロ [4. 5]デカ- 1-ェン- 7-ィル）ピペリジン-卜ィル]力ルポ二ル} -1-ベンゾチ ェン- 2-ィノレ）カルパミン酸 tert-プチル （0. 87 g, 1. 57 mmol) のトリフルォロ 酢酸溶液 (10 mL) を室温で 30分間撹拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム 7溶液で中和した後、 酢酸ェチルで 2回抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 溶媒を減圧下留去して、 7- {1- [ (2-ァミノ- 1-ベンゾチェン- 3-ィル） カルボニル]ピぺリジン— 4_ィル卜 3-ェチル -2-メチル- 1， 3, 7 -トリァザスピロ [4. 5]デカ- 1-ェン- 4-オン （0. 71 g, 1. 57 mmol) を粗生成物として得た。
(EI (pos) 454 [M+H]+) この粗生成物 （0. 71 g, 1. 57 mmol) とイソシアン酸メ チル （0. 18 raL, 3. 14 mmol) を用いて、 実施例 1 6 6と同様の操作を行うことに より、 表題化合物 426 mg (収率 53%) を油状物として得た。
EI (pos) 511 [M+H]+ '
実施例 4 1 7
7- {1-[ (2 -ァミノ- 7 -ォキソ -4， 5, 6, 7 -テトラヒドロ -1-ベンゾチェン- 3-ィル）カル ボニル]ピぺリジン- 4-ィル卜 3_ェチル -トチア- 3, 7-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 2, 4-ジオン
Figure imgf000419_0001
参考例 1 3 3で得られた 2 -ァミノ- 7 -ォキソ _4， 5, 6， 7 -テトラヒドロ- 1-ベンゾ- チォフェン- 3-カルボン酸 （143 mg， 0. 675 mmol) と参考例 2 0 5で得 れた3- ェチル -7- (ピペリジン- 4-ィル チア- 3, 7 -ジァザスピロ [4. 5]デカン- 2， 4-ジォ ンニ塩酸塩 (250 rag, 0. 675 mmol) を用い、 実施例 3 1と同様の操作を行い、 ジ ィソプロピルエーテルとへキサンで粉末にすることにより、 表題化合物 265 rag (収率 80%) を得た。
EI (pos) 491 [M+H]+ ' ' .
実施例 4 1 8
N-ェチル - N， - (3 - { [4- (3-ェチル -2, 4-ジォキソ- 1-チア- 3， 7-ジァザスピロ [4. 5]デ 力 _7 -ィル）ピペリジン- 1-ィノレ]力ルポ二ル} -7-ォキソ -4, 5， 6, 7 -テトラヒドロ- 1 - ベンゾチェン- 2-ィノレ）尿素
Figure imgf000419_0002
実施例 4 1 7で得られた 7 - {1- [ (2-ァミノ- 7 -ォキソ—4, 5, 6, 7 -テトラヒドロ- 1 -べンゾチェン- 3 -ィル）カルボュル]ピペリジン- 4-ィル } - 3-ェチノレ- 1-チア- 3， 7- ジァザスピロ [4. 5]デカン- 2, 4-ジオン （150 mg, 0. 306 mmol) とイソシアン酸ェ チル （0. 121 raL, 1. 53 mmol) を用いて、 実施例 1 6 6と同様の操作を行い、 ジ イソプロピルエーテルで粉末にすることにより、 表題化合物 90 mg (収率 53%) を得た。
EI (pos) 562 [M+H]+
実施例 4 1 9
7 - {1- [ (2-ァミノ- 7 -ォキソ -4， 5, 6， 7 -テトラヒドロ-卜ベンゾチェン- 3 -ィノレ）カル ポニル]ピペリジン- 4-イノレ} - 3- tert-プチル-卜ォキサ -3, 7-ジァザスピロ [4. 5]デ カン- 2， 4-ジオン
Figure imgf000420_0001
参考例 1 3 3で得られた 2 -ァミノ- 7_ォキソ 4, 5, 6， 7-テトラヒドロ- 1 -べンゾ チォフェン 3-カルボン酸 （212 mg, 1. 00 mmol) と参考例 2 1 3で得られた 3_t ert-プチル- 7- (ピペリジン- 4-ィル) -1-ォキサ -3， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 2, 4-ジオン二塩酸塩 (383 rag, 1. 00 mmol) を用い、 実 例 3 1と同様の操作を行 い、 ジイソプロピルエーテルとへキサ ^で粉末にすることにより、 表題化合物 3 73 mg (収率 74%) を得た。
EI (pos) 503 ,[M+H]+ 、
実施例 4 2 0
N- (3- { [4- (3- tert-プチル- 2, 4-ジォキソ- 1-ォキサ -3, 7-ジァザスピロ [4. 5]デ力- 7 -ィル）ピぺリジン- 1 -ィル]カルボ二ル} - 7-ォキソ - 4， 5, 6， 7-テトラヒドロ- 1-ベ ンゾチェン -2 -ィノレ） -N' -ェチノレ尿素 '
Figure imgf000420_0002
実施例 4 1 9で得られた 7- { 1 - [ (2 -ァミノ -7-ォキソ- 4， 5， 6， 7 -テトラヒドロ- 1 -べンゾチェン- 3-ィル）カノレポ二ノレ]ピぺリジン- 4 -ィル } - 3-tert-ブチル- 1 -ォキ サ- 3， 7 -ジァザスピロ [4. 5]デカン -2， 4-ジオン （200 rag, 0. 398 ramol) とイソシ アン酸ェチル （0. 157 raL， 1. 99 tnraol) を用いて、 実施例 1 6 6と同様の操作を 行い、 ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、 表題化合物 124 mg
(収率 54%) を得た。
EI (pos) 574 [M+H]+
実施例 4 2 1
7- {1-[ (2-ァミノ- 1 -べンゾチェン- 3 -ィル）力ルポニル]ピぺリジン- 4-ィル } -2, 3 - ジメチル- 1， 3， 7-トリァザスピロ [4. 5]デカ _1 -ェン _4 -オン
Figure imgf000421_0001
参考例 2 1 4で得られた tert-ブチル 4-(2, 3 -ジメチル- 4 -ォキソ -1, 3, 7-トリ ァザスピロ [4. 5]デカ -1-ェン- 7-ィノレ）ピぺリジン- 1-力ルボキシレート （0. 49 g， 1. 35 ramol) を用いて、 参考例 5 3と実施例 3 1と同様の操作を順次行うことに より、 表題化合物 0. 25 g (収率 42%) fr油状物として得た。
EI (pos) 440 [M+H]+ . ,
実施例 4 2 2
Ν- (3-{ [4-(2, 3-ジメチル- 4-ォキソ -1， 3, 7-トリァザスピロ [4. 5]デカ -卜ェン- 7 - ィノレ）ピぺリジン- 1 -ィノレ]力ルポ二ル} - 1 -べンゾチェン- 2 -ィル) -Ν，-ェチノレ尿素
Figure imgf000421_0002
実施例 4 2 1で得られた 7- U- [ (2-ァミノ- 1 -べンゾチェン- 3 -ィル)カルボ: ル]ピペリジン- 4 -ィル } -2, 3 -ジメチル -1, 3， 7-トリァザスピロ [4. 5]デ力- 1 -ェ 4-オン （0. 25 g, 0. 569 mmol) を用いて、 実施例 1 6 6と同様の操作を行うこと により、 表題化合物 0. 23 g (収率 80%) を油状物として得た。
EI (pos) 511 [M+H] + 実験例 1
以下の方法により、 本発明化合物の A C C 1阻害作用を評価した。
( 1 ) ヒト A C C 1遺伝子のクローユングと組換えバキュロウィルスの調製 ヒ ト A C C 1遺伝子は、 ヒト肝臓 cDNAライブラリー （Clontech社） を錶型と し、 以下に示す Primer 1および Primer 2を用いた PCRによりクローニングした。 Primerlおよび Primer2は、 ヒ ト ACC1遺伝子の塩基配列 （Genbank Accession U19822) 情報より、 Sall、 Notl制限酵素認識配列を加えて作製した。 - Primer 1 5' AAAAGTCGACCCACCATGGATGMCCTTCTCCCTTGGCCC
Primer 2 5' AAAAGCGGCCGCCTACGTAGAAGGGGAGTCCATAGTG
PCRは Pyrobest DNA polymerase (タカラバイオ株式会社) を用いて実施した。 得られた PCR産物を PT7 Blue vector (Novagen社）にクロー ングし、 塩基配列 を確認後、 制限酵素 Sall、 Notlで消化した。 得られ DNA断片を、 制限酵素 Sail, Notlで消化した pFAST- BacHTc ( ンビトロジェンネ土)へ揷入し、 発現プラ スミド ACCl/pFAST - BacHTcを作製した。.
該発現プラスミドおよび BAC- TO- BAC Baculovirus Expression System (インビ トロジェン社）を用いて、 組換えバキュロウィルスのウィルスストック B A C— A C C 1を調製した。
( 2 ) A C C 1タンパクの調製 '
SF-9細胞 （インビトロジェン社） を昆虫細胞用培地 （10%ゥシ胎児血清 （ト レース社） 、 50mg/L Gentatnicin (インビトロジェン社） 、 0. 1% Pluronic F-68 (インビトロジェン社） を含む Sf- 900IISFM培地 （インビトロジェン社） ) 1 L に l X 106 cells/mLとなるように播種し、 2L容マイヤーを用いて 27°C、 lOOrpm で振盪培養した。 培養 24時間後に組換えバキュ口ウィルス BAC-ACC1を 10m L添加し、 さらに 3 日間の培養を行った。 培養液を 1000 X gで 5分間遠心分離し、 ゥィルス感染細胞 を得た。 該細胞をリン酸生理緩衝液 （インビトロジェン社） で洗浄して同条件で 遠心分離後、 得られる細胞を- 80°Cで凍結保存した。
凍結保存した細胞を氷中で融解後、 Complete Protease Inhibitor (ベーリン ガー社） を添加した 10% Glycerol, 0. 13M NaCl、 ImM EDTA、 25mM Sodium j3― Glycerophosphate, IraM Sodium Orthovanadate を含む 25mM HEPES緩衝液
(pH7. 5) 100 mLに懸濁した。 得られる懸濁液をポリ トロンホモジナイザ一 （キネ マティ力社） を用いて 20, 000 rpm, 30秒の条件で 3回ホモジナイズした。 得ら れる細胞破砕液を 185700 X g, 50分間の遠心分離により清澄化後、 0. 45 μ mフィ ルターを用いたろ過を行った。 ろ過液を Ni_NTA Super Flow Gel (キ - ァゲン社） 12mLを詰めた力ラムに流速約 5 mL/minで通した。 力ラムを緩衝液 A (0. 3M NaClを含む 50mM HEPES ( H7. 5) ) で洗浄し、 更に 20mM Imidazoleを 含む緩衝液 Aで洗 した後、 lOOmM Imidazoleを含む緩衝液 Aで溶出した。 溶出 液を分画分子量 30Ϊ [のビバスピン 20 (ビバサイエンス社） で濃縮した。 得られ る濃縮液を 10mM MgCl2、 2mM Dithiothreitol, lOraM Tripotassium Citrate, 0. 3M NaClを含む 50mM HEPES (pH7. 5)で乎衡化した SephadexG_25 (アマシャムバイ ォサイエンス社) 358mLを用いて透析した。 透析内液を分画分子量 30Kのビバス ピン 20 (ビバサイエンス社） で濃縮した後 濃縮液を 0. 22 raフィルターでろ 過し、 A C C 1を得た。 得られた A C C 1は - 80°Cで凍結保存した。
( 3 ) A C C 1阻害活性の測定
上記 ( 2 ) で得られた A C C 1 (0. 93rag/ml) を酵素反応用緩衝液 (50mM HEPES (ρΗ7. 5)， lOraM MgCl2， lOmM Tripottasium Citrate, 2raM Dithiothreitol, 0. 75mg/ml Fatty acid free BSA) で 8 μ g/mlの濃度に希釈後、 384 well assay plate (Nunc 265196)の各ゥエルに 10 μ 1ずつ添加した。
以後、 後述の実験例 2 _ ( 3 ) と同様にして、 A C C 1阻害率 （％) を求め、 I C5。値を算出した。 結果を表 8に示す。
表 8
試験化合物
(実施例菴号） I C
1 9
3 6 0 7 9
9 2 8
3 3 3
5 3 6
7 9 o 4 o o 3 o o o o 1o o o o o 1 o o o o o: o. 1 4
9 0 0 8
2 8 1 9
2 9 2 9
3 3
4 0 3 5 4 5 9 8 0 1 4
4 0
1 9 0 3 2 1 3 6
2 7 2 0
3 5 2 6
3 9 3 0
4 0 1 3 4 3 3 4
4 7 3 1
5 2 2 9 3 6 0 0 . 1 1
3 6 3 0 . 3 4
3 6 6 0 . 1 8
3 8 0 0 . 2 1
3 9 7 0 . 2 2
4 0 0 0 . 0 9 7
4 0 1 0 . 0 7 3
表 8に示されるように、 本発明化合物は、 優れた A C C 1阻害作用を有する。 実験例 2
以下の方法により、 本発明化合物の A C C 2阻害作用を評価した。
( 1 ) ヒ ト A C C 2遺伝子のクローユングと組換えバキュロウィルスの調製 - ヒ ト A C C 2遺伝子は、 ヒト骨格筋 cDNAライブラリー （Clontech社） を鎵型 とし、 以下に示す Primer 1および Primer 2を用いた PCRによりクローニングし た。 Primerlおよび Primer 2は、 ヒ ト ACC2遺伝子の塩基配列 （Genbank
Accession U89344) 情報より、 Sall、 Xbal 制限酵素認識配列を加えて作製した。
Primer 1 5, AAAAGTCGACCCACCATGGTCTTGCTTCTTTGTCTATCTTG
Primer 2 5， TTTTTCTAGATCAGGTAGAGGCCGGGCTGTCCATG
PCRは Pyrobest DNA polymerase (タカラバイオ株式会社) を用いて実施した。 得られた PCR産物を pT7 Blue vector (Novagen社）にクロー ングし、 塩基配列 を確認後、 制限酵素 Sall、 Xbalで消化した。 得られる DNA断片を、 制限酵素 Sall、 Xbalで消化した pFAST- BacHTa (インビトロジェン社）へ揷入し、 発現プラ スミド ACC2/pFAST_BacHTaを作製した。 ' 該発現プラスミドを铸型とし、 以下に示す Primer 3および Primer 4を用いた PCRにより、 ミトコンドリア移行配列を除去した ACC2を発現させるためのプラ スミドを作製した。
Primer 3 5' CCAGGTCGACCCGCCAACGGGACTGGGACACAAGG
Primer 4 5, CGCACTCTCAGTTTCCCGGATTCCC PGRは Pyrobest- DNA polymerase (タカラバイオ株式会社） を用いて実施した。 得られた PCR産物を pT7Blue vector (Novagen)にクロ一ユングし、 塩基配列を確 認後、 制限酵素 Sall、 Aflllで消化した。 得られる DNA断片を、 制限酵素 Sall、 Aflllで消化した pFAST- BacHTa (ィンビトロジエン社)へ揷入し、 発現プラスミド ACC2mito7/pFAST- BacHTaを作製した。
該発現プラスミドおよび BAC- TO-BAC Baculovirus Expression System (インビ トロジェン社）を用いて、 糸且換えバキュロウィルスのウィルスストツク B A C— A C C 2 (N terminal deletion (以下 Nd) ) を調製した。
( 2 ) A C C 2 (N d )タンパクの調製
SF-9細胞 (インビトロジェン社) を昆虫細胞用培地 （10%ゥシ胎児血清 （ト レース社） 、 50mg/L Gentaraicin (インビトロジェン社） 、 0. 1% Pluronic F- 68 (インビトロジェン社） を含む Sf_900IISFM培地 （インビトロジェン社） ） 2 L に 0. 5 X 106 cells/mLとなるように播種し、 Waveバイオリアクター （Wave社） を 用いて 27°C、 20rpm、 揺動角度 6度、 酸素濃度 30%で振盪培養した。
培養 4日目に 3Lの昆虫細胞用培地を加え揺動角度を 8度にし、 さらに培養を 行った。 培養 5日目に組換えバキュロウィルス BAC- ACC2 (Nd) を lOOm L添加し、 さらに昆虫細胞用培地 5Lを加え、 揺動 度を 11度として 3日間の培養を行った。 培養液を 1000 X gで 10分間遠心分離し、 ウイルス感染細胞を得た。 該細胞をリ ン酸生理緩衝液 （インビトロジェン社） で洗浄して同条件で遠心分離後、 得られ る細胞を- 80°Cで凍結保存した。
凍結保存した細胞を氷中で融解後、 Complete Protease Inhibitor (ベーリン ガー社） を添加した 10% Glycerol, 0. 13M NaCl、 ImM EDTA、 25raM Sodium /3 - . Glycerophosphate^ ImM Sodium Ortho vanadate を含む 25mM HEPES緩衝液
(PH7. 5) 900 raLに懸濁した。 得られる懸濁液をポリ ドロンホモジナイザー （キネ マティ力社） を用いて 20， 000 rpm, 30秒の条件で 3回ホモジナイズした。 得ら れる細胞破砕液を 31000 X g， 60分間の遠心分離により清澄化後、 0. 45 mフィ ルターを用いたろ過を行った。 ろ過液を Ni- NTA Super Flow Gel (キアゲン社） 60mLを詰めた力ラムに流速約 5 tnL/minで通した。 カラムを緩衝液 A (0. 3M NaCl を含む 50mM HEPES ( H7. 5) ) で洗浄し、 更に 20raM Imidazoleを含む緩衝液 A で洗浄した後、 lOOraM Imidazoleを含む緩衝液 Aで溶出した。 溶出液を分画分子 量 30Kのビバスピン 20 (ビバサイエンス社） で濃縮した。 得られる濃縮液を 10mM MgCl2、 2mM Dithiothreitol lOmM Tripotassium Citrate^ 0. 3M NaClを 含む 50mM HEPES (pH7. 5)に対して透析した。 透析内液を 0. 22 μ mフィルタ一でろ 過し、 A C C 2 (N d ) を得た。 得られた A C C 2 (N d ) は _80°Cで凍結保存 した。
( 3 ) A C C 2阻害活性の測定
上記 （2 ) で得られた A C C 2 (N d ) (1. lrag/ral) を酵素反応用緩衝液
(50mM HEPES (pH7. 5) , lOmM MgCl2， lOmM Tripottasium Citrate, 2raM - Dithiothreitol， 0. 75mg/ml Fatty acid free BSA) で 6. 4 μ g/mlの濃度に希釈 後、 384 well assay plate (Nunc 265196)の各ゥエルに 10 1ずつ添加した。 つ いで、 各ゥエルに、 ジメチルスルホキシド (DMS0)に溶解した試験化合物を酵素反 応用緩衝液で希釈した溶液 5 μ 1ずつを添加し、 30°Cで 60分間ィンキュベーショ ンした。 ついで、 .各ゥエルに、 基質溶液 ·（50raM KHC03, 200 μ M ATP, 200 μ M Acetyl- CoA) 5 μ 1ずつを添加し、 30°Cで 20分間反応させすこ (試験ィヒ合物添加 群） 。
また、 試験化合物を添加しない以外、 上己と同様の反応'を行った （試験化合物 非添加群） 。 さらに、 試験化合物および Acetyl - CoAを添加しない以外、 上記と 同様の反応を行った （コントロール群)'。
このようにして得られる各反応液にマラカイトグリーン液 5 μ 1ずつを添加し 攪拌することにより反応を停止させた。 得られる反応液を室温で 20分間放置し た後、 wallacl420 (Perkin Elmer社）を用いて吸光度 (620nm)を測定した。 なお、 前記マラカイトダリーン液は、 A液 （0. 12%マラカイトダリーン溶液。 5N H2S04で 調製、 遮光し 4°Cで保存） 、 B液 （7. 5%アンモニゥムモリブデート水溶液。 用時 調製） および C液 （11% Tween 20水溶液。 室温保存） を、 A液：. B液：じ液= 100： 25： 2の割合 （容積比） で混合することにより調製した。
ついで、 ACC2阻害率 （％) を計算式：
(1- (試験化合物添加群の吸光度一コント口ール群の吸光度） ÷ (試験化合物非添 加群の吸光度一コントロール群の吸光度） ）χιοο
により求め、 I C5。値を算出した。
結果を表 9に示す。
表 9
試験化合物
1 0. 14
36 0. 008
92 0. 11
133 0. 12
153 0. 076
179 0. 009
190 , 0. 009
228 0. 041
229 0. 049
233 0. 017
240 0. 023
245 0. 046
301 ' 0. 089
31 1 0. 031
319 0. 005
321 0. 034
327 0. 019 33 5 0. 03 1
3 3 9 0. 04 5
340 0. 02 2
343 0. 03 0
347 0. 03 4
35 2 0. 04 1
360 0. 02 2
36 3 0. 05 6
36 6 0. 0 1 8
380 0. 04 5
3 9 7 0. 03 9
400 0. 0 1 3
40 1 0. 0 1 5
表 9に示されるように、 本発明化合物は、 優れた AC C 2阻害作用を有する。 実験例 3
実験例 1と同様にして、 本発明化合物の A CC 1 It害作用を評価した。 その結 果、 実施例 36、 1 79、 1 84、 1 87、 1 90、 290、 29 1、 3 1 8、 3 1 9、 324、 350、 354、 3 57、 400、 40 1および 420の化合 物は、 ΙΟΟ ηΜ以下の IC5。値を示した。
実験例 4
実験例 2と同様にして、 本発明化合物の AC C 2阻害作用を評価した。 その結 果、 実施例 36、 1 79、 1 90、 3 1 8、 3 1 9および 420の化合物は、 10 nM以下の IC5。値を示した。 ' 製剤例 1 (カプセルの製造)
1) 実施例 1の化合物
2) 微粉末セルロース 3 ) 乳糖 19 mg
4) ステアリン酸マグネシウム 1 mg
s† 60 mg
1) 、 2) 、 3) および 4) を混合して、 ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例 2 (錠剤の製造） .
1) 実施例 1の化合物 30 g
2 ) 乳糖 50 g
3) トウモロコシデンプン 15 g
4) 力ルポキシメチルセノレロースカルシウム 44 g
5) ステアリン酸マグネシウム ； 1
1000錠 計 140 g - 1) 、 2) 、 3) の全量おょぴ 3 Ogの 4) を水で練合し、 真空乾燥後、 整粒 を行う。
この整粒末に 14g の 4) および lg の 5) を混合し、 打錠機により打錠する。 このようにして、 1錠あたり実施例 1の化合物 3 Omgを含有する錠剤 1000 錠を得る。 産業上の利用可能性
本発明化合物は、 ACC (ァセチル一 C o Aカルボキシラーゼ） 阻害作用を有 し、 肥満症、 糖尿病、 高血圧症、 高脂血症、 心不全、 糖尿病性合併症、 メタポリ
'ローム、 筋肉減少症等の予防'治療に有用である。 本出願は、 曰本で出願された特願 2005-221959およぴ特願 2006 -159117を基礎としており、 それらの内容は本明細書にすべて包含される ものである。

Claims

請求の範囲 式 （I )
Figure imgf000431_0001
[式中、
Eは、 置換されていてもよい環^基を；
Dは、 カルボニル基またはスルホ -ル基を；
Aは、 C Hまたは Nを； - 環 Pは、 さらに置換されていてもよい 5ないし 7員環を；
環 Qは、 さらに置換されていてもよい 5ないし 7員非芳香環を；
環 Rは、 さらに置換されていてもよく、 縮合していてもよい 5ないし 7員非芳香 環を示す。 ]
で表される化合物またはその塩。
2 . 環 Pがさらに置換されていてもよい 5ないし 7員含窒素非芳香族複素環で ある、 請求項.1記載の化合物。
3 . 5ないし 7員含窒素非芳香族複素環がピぺリジンである、 請求項 2記載の 化合物。 '
4 . Eが置換されていてもよい芳香族炭化水素基である、 請求項 1記載の化合 物。
5 . 芳香族炭化水素基がアントリルである、 請求項 4記載の化合物。
6. Eが置換されていてもよい芳香族複素環基である、 請求項 1記載の化合物。
7. 芳香族複素環基がチェニル、 ベンゾチォフエ-ル、 ピリジルまたはキノリ ルである、 請求項 6記載の化合物。
8. Dがカルポニル基である、 請求項 1記載の化合物。
9. Aが Nである、 請求項 1記載の化合物。
10. 環 Qがさらに置換されていてもよい 6員単環式非芳香族複素環である、 - 請求項 1記載の化合物。
1 1. 環 Rがさらに置換されていてもよい 5員単環式非芳香族複素環である、 請求項 1記載の化合物。
1 2. N- (3- {[4- (3， 3-ジメチル- 1-ォ ソ -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4.5]デカ- 7 -ィノレ）ピぺリジン- 1—ィノレ]力ルポ二ル} -1-ベンゾチェン- 2 -ィノレ) -N' -ェチノレ康 素、
3， 3 -ジメチル- 7 - (2 -（ピリジン - 3-ィノレ）キノリン- 4 -ィノレ）カルボニル]ピペリ ジン - 4 -ィノレ } -2-ォキサ -7 -ァザスピ口 [4.5]デカン- 1 -オン、
7-{1-[(3' -ァセチル- 5 -（ピリジン - 3-ィノレ）ビフエニル- 3-ィノレ）カルボニル]ピぺ リジン- 4-ィル }- 3， 3-ジメチル- 2-ォキサ 7-ァザスピロ [4.5]デカン- 1-オン、 9 - [1 - (9-アントリルカルポ二ノレ）ピぺリジン - 4 -ィノレ]- 3， 3 -ジメチル- 2-ォキサ - 6,9-ジァザスピロ [4.5]デカン- 1-オン、
1-(3-{[4-(3, 3 -ジメチル -1-ォキソ -2-ォキサ _7_ァザスピロ [4.5]デカ- 7-ィル）ピ ペリジン- 1 -ィノレ]カルボ二ル} - 5- (ピリジン- 2 -ィル )_2-チェ二ル)- 3 -ェチル尿素、 4- (4- { [4- (3, 3 -ジメチル -1_ォキソ _2 -ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デ力- 7 -ィノレ)ピ ペリジン- 1-ィノレ]カルボ-ル} - 5- [ (ェチルカルバモイノレ）ァミノ]- 2 -チェェノレ）安 , 息香酸、
N-ェチル - N' - (3- { [4- (3-ェチル -2, 4-ジォキソ- 1-ォキサ -3， 7-ジァザスピ口 [4. 5] 5 デカ- 7-ィル）ピぺリジン- 1-ィル]力ルポ二ル} -1-ベンゾチェン- 2-ィル)尿素、 1- (3- { [4- (3-ェチル -2, 4 -ジォキソ -1-ォキサ -3, 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ- 7 -ィ ノレ）ピぺリジン- 1-ィル]カルボ二ル} -1-ベンゾチェン- 2-ィノレ)尿素、
1-ェチル _3_ (3- { [4_ (3_ェチル - 2 -メチル -4-ォキソ -1, 3, 7-トリァザスピロ [4. 5] デカ- 1-ェン- 7 -ィル）ピペリジン -1· -ィノレ]カルボ二ル} - 1-ベンゾチェン -2-ィル） 10 尿素、
1- (3- { [4- (2-ェチル -1， 3 -ジォキソ- 2， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ -7-ィル）ピペリ - ジン _1 -ィル]カルボ-ル} -1-ベンゾチェン- 2 -ィル）尿素、
1-ェチル -3- (3- { [4- (3-ェチル - 2, 4-ジォキソ -1-ォキサ -3， 7-ジァザスピロ [4. 5] デカ -7-ィル）ピぺリジン _1_ィル]カルボ二ル} _5_ (ピリジン- 2-ィノレ) -2-チェ二 15 ル)尿素、
N - (4 - { [4 - (3， 3 -ジメチル -1-ォキソ -2-ォキサ -7-ァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル）ピ ペリジン- 1 -ィル]カルボ二ル} -6-フエ ルピリジン _3 -ィノレ） _Ν' -ェチル尿素、 Ν -（3- { [4- (1， 3 -ジォキソ -2， 7 -ジァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィノレ）ピペリジン- 1-ィ ノレ]カルボニル卜 1-ベンゾチェン- 2 -ィノレ) - Ν， -ェチル尿素、
0 Ν-ェチル -N' - (3- { [4- (2-ェチル -1-ォキソ- 2, 7-ジァザスピ口 [4. 5]デカ- 7-ィル） ピぺリジン- 1 -ィノレ]力ルポ二ル} -1-ベンゾチェン- 2 -ィノレ）尿素
Ν_ (3- { [4_ (3-ィソプロピル- 2， 4-ジォキソ- 1-ォキサ -3, 7-ジァザスピロ [4.'5]デ 力- 7-ィル）ピぺリジン- 1-ィル]カルポニル ベンゾチェン- 2-ィル)尿素、 Ν_ (3- { [4_ (2-ェチル - 1-ォキソ - 2, 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル）ピぺリジン- 5 1 -ィル]カルボニル卜 1 -べンゾチェン- 2 -ィノレ) - Ν， -メチル尿素、
Ν -（3- { [4- (2, 4-ジォキソ- 3-プロピル- 1-ォキサ -3， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ- 7 - ィノレ）ピペリジン _1 -ィル]カルボ二ル} -1-ベンゾチェン- 2 -ィノレ)尿素、 N -（3_{ [4- (3-ェチル -2， 4 -ジォキソ- 1-ォキサ -3， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ- 7 -ィ ノレ）ピぺリジン - 1-ィノレ]カノレポ二ノレ } -1 -べンゾチェン- 2-ィノレ） - N' -メチノレ尿素、
, N- (3- { [4_ (1-ォキソ - 2-プロピル- 2, 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィノレ）ピベリジ ン -1 -ィノレ]カノレポ二ノレ } -1 -べンゾチェン -2-ィル)尿素、
5 N- (3-{ [4_ (2-ィソプロピル- 1-ォキソ -2， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル）ピぺ リジン- 1-ィノレ]力ルポ二ル} - 1-ベンゾチェン- 2 -ィル) _N， -メチル尿素、
N- (3- { [4- (2-ェチル -1, 3 -ジォキソ- 2， 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィノレ）ピペリ ジン- 1 -ィル]カルボ-ノレ } -1-ベンゾチェン- 2-ィノレ) - N' -メチル尿素、
N -（3- { [4- (2-ィソプロピル- 1, 3-ジォキソ- 2， 7 -ジァザスピロ [4. 5]デカ- 7 -ィル）
10 ピぺリジン- 1-ィノレ]カルボ二ル} - 1 -べンゾチェン -2-ィル）尿素、
N-ェチル- N' - (3- { [4- (2-メチル- 1, 3-ジォキソ- 2, 7 -ジァザスピ口 [4. 5]デカ -7-イ- ノレ）ピペリジン. - 1-ィル]カノレポ二ノレ } -1-ベンゾチェン- 2 -ィノレ)尿素、
Ν- (3-{ [4- (1, 3-ジォキソ- 2, 7-ジァザスピロ [4. 5]デカ- 7-ィル）ピぺリジン- 1 -ィ ノレ]カルボ二ル} - 1-ベンゾチェン- 2 -ィノレ) - N， -イソプロピル尿素、
15 およびその光学活性体並びにその塩から選ばれる、 請求項 1記載の化合物。
1 3 . 請求項 1記載の化合物のプロドラッグ。
1 4 . 請求項 1記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
0
1 5 . 請求項 1記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなるァセチル 一 C o A力ルポキシラーゼ阻害剤。
1 6 . 肥満症、 糖尿病、 高血圧症、 高脂血症、 心不全、 糖尿病性合併症、 メタ 5 ボリックシンドロームまたは筋肉減少症の予防■治療剤である、 請求項 1 4記載 の医薬。
1 7 . ァセチル C o Aカルボキシラーゼ阻害剤を製造するための、 式 （I ) ：
Figure imgf000435_0001
[式中、
Eは、 置換されていてもよい環状基を'；
Dは、 カルボニル基またはスルホ二ル基を；
Aは、 C Hまたは Nを；
環 Pは、 さらに置換されていてもよい 5ないし 7員環を；
環 Qは、 さらに置換されていてもよい 5ないし 7員非芳香環を； - 環 Rは、 さらに置換されていてもよく、 縮合していてもよい 5ないし 7員非芳香 環を示す。 ] で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
1 8 . 肥満症、 糖尿病、 高血圧症、 高脂血症、 心不全、 糖尿病性合併症、 メタ ボリックシンドロームまたは筋肉減少症の予防 ·治療剤を製造するための、 式
Figure imgf000435_0002
[式中、
Eは、 置換されていてもよい環状基を；'
Dは、 カルボニル基またはスルホ二ル基を；
Aは、 C Hまたは Nを；
環 Pは、 さらに置換されていてもよい 5ないし 7員環を；
環 Qは、 さらに置換されていてもよい 5ないし 7員非芳香環を； 環 Rは、 さらに置換されていてもよく、 縮合していてもよい 5ないし 7員非芳香 環を示す。 ] で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
1 9 . 式 （I )
Figure imgf000436_0001
[式中、
Eは、 置換されていてもよい環状基を；
Dは、 力ルポ二ノレ基またはスルホ二ル基を； - Aは、 C Hまたは Nを；
環 Pは、 さらに置換されていてもよい 5ないし 7員環を； '
環 Qは、 さらに置換されていてもよい 5ないし 7員非芳香環を；
環 Rは、 さらに置換されていてもよく、 縮合していてもよい 5ないし 7員非芳香 環を示す。 ] で表される化合物もしくはその塩またほそのプロドラッグを哺乳動 物に投与することを特徴とする、 該哺 し動物におけるァセチル C o Aカルボキシ ラーゼの阻害方法。
2 0 . 式 （ I )
Figure imgf000436_0002
[式中
Eは、 置換されていてもよい環状基を；
Dは、 力ルポニル基またはスルホ二ル基を； Aは、 C Hまたは Nを；
環 Pは、 さらに置換されていてもよい 5ないし 7員環を；
環 Qは、 さらに置換されていてもよい 5ないし 7員非芳香環を；
環 Rは、 さらに置換されていてもよく、 縮合していてもよい 5ないし 7員非芳香 環を示す。 ] で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを哺乳動 物に投与することを特徴とする、 該哺乳動物における肥満症、 糖尿病、 高血圧症、 高脂血症、 心不全、 糖尿病性合併症、 メタポリックシンドロームまたは筋肉減少 症の予防または治療方法。
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