明 細 書 キサンチンォキシダーゼ阻害剤 技術分野
本発明はキサンチンォキシダーゼ阻害剤に関する。
背景技術
高尿酸血症は通風、 腎不全をきたし、 また冠動脈疾患の危険因子とも考えられ 、 高血圧症をはじめとする生活習慣病の発症進展とも密接な関わりが指摘されて いる。 従って、 高尿酸血症の治療は単に痛風の治療ばかりでなく、 高齢化に伴う 種々の生活習慣病の予防につながる。
現在、 高尿酸血症の治療には、 ァロプリノールに代表される尿酸生成抑制剤と ベンズブロマロンに代表される尿酸排泄促進剤が用いられている。 ところで、 ァ 口プリノールは皮疹、 肝障害、 骨髄抑制等の副作用を有することが広く知られて おり、 またァロプリノールとその代謝産物 (ォキシプリノール) は腎から排泄さ れるが、 尿酸の排泄低下があると、 これらの排泄も遅延して血中濃度が上昇しや すく、 副作用の発現可能性が高まることが指摘されている。
一方、 ベンズブロマロンについても、 最近肝障害が報告されており、 この分野 では薬剤の選択枝を広げる意味からも新薬の開発が望まれている。
最近、 プリン骨格を有さないキサンチンォキシダーゼ阻害剤として T M X— 6 7 (帝人: W O 9 2 Z 0 9 2 7 9号公報 (特許文献 1 ) ) 、 Y— 7 0 0 (三 菱ゥエルファーマ : W O 9 8 / 1 8 7 6 5号公報 (特許文献 2 ) ) 、 K T 6 5 1 (寿:特開平 1 2— 1 4 3 1号公報 (特許文献 3 ) ) 、 F Y X— 0 5 1 (富士 薬品 : W O 0 3 / 0 6 4 4 1 0号公報 (特許文献 4 ) ) などが報告されている
TMX-67
T651
FYX-051 本発明者らはこれらとは構造の異なる二環性のへテロ縮合環に関する研究を行 い、 特許出願 (WO 03/042 1 8 5号公報 (特許文献 5) ) を行っている
本発明者らはさらに研究を進めた結果、 下記一般式 ( I ) で表される 2— (4 —フエノキシ一 3—シァノフエニル) チアゾロ [5, 4— d] ピリ ミジン誘導体 が優れたキサンチンォキシダーゼ阻害作用及び尿酸低下作用を有することを見い だし、 本発明を完成した。
T/JP2006/313443 発明の開示
本発明の目的はキサンチンォキシダ一ゼ (XOD) 阻害作用を有する下記一 式 ( I ) で表される化合物を提供することにある。 即ち、 本発明は、 次の一般式 ( I ) 、
(式中、 R1 は炭素数 2〜8のアルケ ル基、 又は置換基として炭素数 1〜 8の アルキル基、 炭素数 1〜8のハロゲン原子で置換されたアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 炭素数 1〜8のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基、 炭 素数 2〜 8のァノレコキシカルボ-/レ基、 ホルミル基、 カルボキシル基、 ハロゲン 原子、 水酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 炭素数 6〜: L 0のァリール基若 しくは炭素数 6〜 1 0のァリールォキシ基から選ばれる基又は原子を有していて も良い炭素数 6〜 1 0のァリ一ル基若しくはへテロアリ一ル基を表し、
R 2 はシァノ基、 ニ トロ基、 ホルミル基、 カルボキシル基、 力ルバモイル基又は 炭素数 2 - 8のアルコキシ力ルポ二ル基を表し、
Xは酸素原子、 一 N (R 3 ) —又は一 S (O) n —を表し、 ここで R3 は水素原 子若しくは炭素数 1〜 8のアルキル基を表すか、 R1と R 3が一緒になつてモル ホリニル基、 チオモルホリニル基若しくはピペラジニル基を表すか、 又は前記の R 1 と同じものを表し、 nは 0〜2の整数を表し、
そして Yは酸素原子、 硫黄原子又は NHを表す。 )
で表される化合物又はその塩に関する。 また本発明は上記一般式 ( I ) で表される化合物又はその塩を有効成分として 含有するキサンチンォキシダーゼ阻害剤に関する。
さらにまた本発明は上記一般式 ( I ) で表される化合物又はその塩を有効成分
として含有する高尿酸血症治療剤に関する 発明を実施するための最良の形態
次に本発明を詳細に説明する。 上記一般式 ( I ) において、 R 1の炭素数 2〜8のアルケニル基としては、 ァ リル基等が挙げられる。
R 3 、 並びに R 1 の炭素数 6 ~ 1 0のァリール基又はへテロァリール基が有して いても良い置換基である炭素数 1〜 8のアルキル基としては、 メチル基、 ェチル 基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 t—ブチル基又は ペンチル基等が挙げられる。
R 1 の炭素数 6〜 1 0のァリール基又はへテロアリール基が有していても良い置 換基である炭素数 1〜8のハロゲン原子で置換されたアルキル基としては、 1〜 3個のフッ素原子、 塩素原子、 又は臭素原子等を置換基として有するメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 t一ブチル 基又はペンチル基等が挙げられる。
R 1 の炭素数 6〜 1 0のァリール基又はへテロァリール基が有していても良い置 換基である炭素数 1〜 8のアルコキシ基としては、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プ 口ピルォキシ基、 イソプロピルォキシ基、 ブチルォキシ基、 イソブチルォキシ基 、 t一プチルォキシ基又はペンチルォキシ基等が挙げられる。
R 1 の炭素数 6 ~ 1 0のァリール基又はへテロアリール基が有していても良い置 換基である炭素数 1〜 8のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基と しては、 1 〜 3個のフッ素原子、 塩素原子、 又は臭素原子等を置換基として有するメ トキシ 基、 エトキシ基、 プロピルォキシ基、 イソプロピルォキシ基、 ブチルォキシ基、 ィソブチルォキシ基、 t一ブチルォキシ基又はペンチルォキシ基等が挙げられる
R 2 、 並びに R 1 の炭素数 6〜 1 0のァリール基又はへテロアリール基が有し
ていても良い置換基である炭素数 2 ~ 8のアルコキシカルボ-ル基としては、 メ トキシカルボニル基、 ェトキシカルボニル基又はプロピルォキシカルボ-ル基等 が挙げられる。
R 1 の炭素数 6 ~ 1 0のァリール基又はへテロァリール基が有していても良い置 換基であるハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子又は臭素原子等が挙げ られる。
R 1 、 並びに R 1 の炭素数 6〜 1 0のァリール基又はへテロァリール基が有して いても良い置換基である炭素数 6〜 1 0のァリール基としては、 フエニル基又は ナフチル基等が挙げられ、 好ましくはフエニル基である。
R 1 の炭素数 6〜 1 0のァリール基又はへテロアリール基が有していても良い置 换基である炭素数 6〜 1 0ののァリールォキシ基としては、 フエ二ルォキシ基又 はナフチルォキシ基等が挙げられ、 好ましくはフエニルォキシ基である。
R 1 のへテロァリール基としては、 フリル基、 ピロール基、 チェ-ル基、 ピペリ ジニル基、 ピリ ミジニル基、 ビラ二ル基、 ピリジル基、 チアゾリル基、 ィミダゾ リル基、 インドリル基、 又はキノリル基等が挙げられ、 好ましくはピリジル基で ある。 そして、 nは 0が好ましい。 上記一般式 ( I ) で表される本発明化合物は、 薬理学的に許容される塩であつ てもよく、 例えばナトリ ウム、 カリウム、 又はリチウム等のアルカリ金属塩等が 挙げられる。 更に、 本発明化合物と しては、 次に示す化合物又はその塩が好ましい。
( 1 )
R 1 が置換基として炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜8のハロゲン原子で 置換されたアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 炭素数 1〜8のハロゲン 原子で置換されたアルコキシ基、 炭素数 2〜 8のアルコキシカルボニル基、 ホル ミル基、 カルボキシル基、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 ァミノ 基、 炭素数 6 ~ 1 0のァリール基若しくは炭素数 6〜 1 0のァリ一ルォキシ基か ら選ばれる基又は原子を有していても良いフエニル基、 ナフチル基、 フリル基、 ピロール基、 チェニル基、 ピペリジニル基、 ピリ ミジェル基、 ビラ二ル基、 ピリ ジル基、 チアゾリル基、 イミダゾリル基、 インドリル基若しくはキノリル基であ る上記一般式 ( I ) で表される化合物又はその塩。
(2)
R 1 が置換基として炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜 8のハロゲン原子で 置換されたアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 炭素数 1〜8のハロゲン 原子で置換されたアルコキシ基、 炭素数 2〜 8のアルコキシカルボニル基、 ホル ミル基、 カルボキシル基、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 ァミノ 基、 炭素数 6〜 1 0のァリール基若しくは炭素数 6 ~ 1 0のァリ一ルォキシ基か ら選ばれる基又は原子を有していても良いフエニル基若しくはピリジル基である 上記一般式 ( I ) で表される化合物又はその塩。
(3)
R 1 が置換基として炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜8のハロゲン原子で 置換されたアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 カルボキシル基、 ハロゲ ン原子、 水酸基、 ニ トロ基、 シァノ基、 若しくはァミノ基から選ばれる基又は原 子を有していても良いフエニル基若しくはピリジル基である上記一般式 ( I ) で 表される化合物又はその塩。
(4)
R2 がシァノ基又はニトロ基である上記一般式 ( I ) で表される化合物、 又は上 記 ( 1) 〜 (3) の何れかに記載の化合物又はその塩。
(5)
R2 がシァノ基である上記一般式 ( I ) で表される化合物、 又は上記 ( 1 ) 〜 ( 3) の何れかに記載の化合物又はその塩。 .
(6)
χが酸素原子、 NH又は硫黄原子である上記一般式 ( I ) で表される化合物、 又 は上記 (1) 〜 (5) の何れかに記載の化合物又はその塩。
(7)
Xが酸素原子又は硫黄原子である上記一般式 ( I ) で表される化合物、 又は上記 (1) 〜 (5) の何れかに記載の化合物又はその塩。
(8)
Yが硫黄原子又は NHである上記一般式 ( I ) で表される化合物、 又は上記 ( 1 ) 〜 (7) の何れかに記載の化合物又はその塩。
(9)
Yが硫黄原子である上記一般式 ( I ) で表される化合物、 又は上記 ( 1) 〜 (7 ) の何れかに記載の化合物又はその塩。
( 1 0)
R 1 が置換基として炭素数 1〜8のアルキル基、 炭素数 1〜 8のハロゲン原子で 置換されたアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 カルボキシル基、 ハロゲ ン原子、 水酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 ァミノ基から選ばれる基又は原子を有し ていても良いフエニル基若しくはピリジル基で、
R2 がシァノ基又は二トロ基で、
Xが酸素原子又は硫黄原子で、
Yが硫黄原子又は NHである上記一般式 ( I ) で表される化合物又はその塩。 (1 1 )
R 1 が置換基として炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜 8のハロゲン原子で 置換されたアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 カルボキシル基、 ハロゲ ン原子、 水酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 ァミノ基から選ばれる基又は原子を有し ていても良いフエニル基若しくはピリジル基で、
R2 がシァノ基又は二トロ基で、
Xが酸素原子又は硫黄原子で、
Yが硫黄原子である上記一般式 ( I ) で表される化合物又はその塩。
(1 2) ,
R 1 が置換基として炭素数 1 8のアルキル基、 炭素数 1 ~ 8のハロゲン原子で 置換されたアルキル基、 炭素数 1 8のアルコキシ基、 カルボキシル基、 ハロゲ ン原子、 水酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 ァミノ基から選ばれる基又は原子を有し ていても良いフエニル基若しくはピリジル基で、
R2 がシァノ基又は二トロ基で、
Xが酸素原子で、
Yが硫黄原子である上記一般式 ( I ) で表される化合物又はその塩。 次に、 上記一般式 ( I ) で表される本発明化合物の合成方法を示す
(合成方法 1 )
Y Sの場合
(式中 Zは塩素原子等のハロゲン原子を表し、 そして R 1 R2 及び Xは前記と 同じ) 一般式 (c) で表される本発明化合物は、 一般式 (a ) で表される化合物と一 般式 (b) で表される 2—フエ-ルチアゾロ [5, 4 - d] ピリ ミジン誘導体と を反応させることで得ることができる。
ここで、 X = Oの場合は、 水素化ナトリ ウム等の塩基の存在下、 DMSO等の 溶媒中で室温〜 60°Cで反応を行うことができる。
X = Sの場合は、 炭酸カリ ウム等の塩基の存在下、 エタノール等の溶媒中で加 熱還流することで反応を行うことができる。
一方、 X = NHの場合は酸化銅及び炭酸カリ ウム等の塩基の存在下、 加熱還流 することで反応を行うことができる。
ここで、 原料である一般式 (b) で表される 2 —フエ二ルチアゾロ [5, 4 - d] ピリ ミジン誘導体は例えば以下の方法等により得ることができる。 原料の合成方法
(合成方法 2)
Y=0の場合
(式中、 R1 、 R2 及び Xは前記と同じ) 一般式 ( ί ) で表される本発明化合物は、 一般式 (d) で表される安息香酸無 水物と一般式 (e ) で表される 5—アミノー 4ーヒ ドロキシピリ ミジン誘導体と を加熱反応に付すことにより得ることができる。 ここで、 原料である一般式 (d) で表される安息香酸無水物は、 例えば以下の 方法等により得ることができる。
R1は前記と同じ)
(合成方法 3 )
Y=NHの場合
(h)
及び Xは前記と同じ) 一般式 (h) で表される本発明化合物は、 一般式 (g) で表されるピリ ミジン 誘導体を酢酸の存在下、 加熱反応に付すことにより得ることができる。 ここで、 原料である一般式 (g) で表される安息香酸無水物は、 例えば以下の 方法等により得ることができる。 斗の^ ^方 ¾ (x = o)
(式中、 R
1は前記と同じ)
上記一般式 ( I ) で表される本発明化合物は、 上記の合成方法 1〜 3、 後記の 実施例、 並びに特許文献 5他、 公知の方法等を用いて製造することができる。 斯く して得られた本発明化合物例を表 1〜 1 0に示す。
X及び Yは表 1〜 1 0記載のもの)
【表 1】
【表 3】
【表 4】
2006/313443
【表 5】
【表 6】
【表 7】
【表 8】
JP2006/313443
【表 9】
PC蘭 006/313443
【表 1 0】
次に本発明の薬理効果について述べる。
本発明化合物がキサンチンォキシダーゼ阻害作用 ( i n V i t r 。試験) を 有することは、 実施例 2 6記載のようにキサンチンォキシダーゼがキサンチンを 酸化するのを抑制する阻害活性を測定することにより確認した。 表 1 1、 1 2か ら明らかなように本発明化合物は優れたキサンチンォキシダ一ゼ阻害作用を示し た。
また、 i n V i V oの試験としてマウスを用いた経口投与後の血漿中の尿酸 値を求めた実験からも本発明化合物がキサンチンォキシダ一ゼ阻害作用を有する ことが確認されている。 (実施例 2 7及び表 1 1、 1 2参照)
従って、 本発明の一般式 ( I ) で表される化合物は高尿酸血症、 痛風の予防、 あるいは治療剤として期待される。 本発明化合物は、 ヒ トに対して一般的な経口投与又は非経口投与のような適当 な投与方法によって投与することができる。
製剤化するためには、 製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、 顆粒剤、 散 剤、 カプセル剤、 懸濁剤、 注射剤、 坐薬等の剤型に製造することができる。
これらの調製には、 通常の賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 色素、 希釈剤な どが用いられる。 ここで、 賦形剤としては、 乳糖、 D—マンニトール、 結晶セル ロース、 ブドウ糖などが、 崩壊剤としては、 デンプン、 カルボキシメチルセル口 ースカルシウム (C M C— C a ) などが、 滑沢剤としては、 ステアリン酸マグネ
シゥム、 タルクなどが、 結合剤としては、 ヒ ドロキシプロピルセルロース (HP C) 、 ゼラチン、 ポリ ビニルピロリ ドン (PVP) などが挙げられる。 投与量は通常成人においては、 注射剤で有効成分である本発明化合物を 1 曰約 0. lmg〜: L O Omg , 経口投与で 1 日 l mg〜2000mgであるが、 年齢 、 症状等により増減することができる。 次に、 実施例を挙げ、 本発明を更に詳細に説明するが本発明はこれらに限定さ れるものではない。 実施例 実施例 1
( 1) 4—クロロー N— (4一クロロー 5—ピリ ミジニル) 一 3—シァノベンズ アミ ド
4一クロロー 3—シァノ安息香酸 ( 7. 0 1 g , 3 8. 6 mm o 1 ) をベンゼン (7 OmL) に懸濁し、 塩化チォニル (3. 6 mL, 4 9. 6 mm o 1 ) を加え 4時間加熱還流した。 この反応液を減圧下濃縮し、 得られた酸クロリ ドに 5—ァ ミノ— 4一クロ口ピリ ミジン (5. 00 g , 3 8. 6mmo l ) 、 ジクロ口メタ ン (70mL) およびピリジン (3. 6 m L, 44. 5 mm o 1 ) を加え、 室温 で 7時間撹拌した。 反応液にクロ口ホルム (5 OmL) および水 (5 OmL) を 加え結晶を濾取した。 得られた結晶をクロ口ホルム (2 OmL) および水 (20 mL) で洗浄後、 風乾して 7. 3 5 g (収率 6 5%) の標題化合物を白色結晶と して得た。 また、 母液および洗浄液の混合溶液から 2次晶として 0. 6 2 g (収 率 8%) の標題化合物を淡茶色結晶として得た。 (合計収率 7 3%)
mp : 1 8 9 - 1 90 °C.
^-NMR (CDC 1 a, 400 MH z ) : 6 = 7. 74 ( 1 H, d, J = 8 H z) , 8. 0 7 ( 1 H, d d, J = 2 H z , 8 H z ) , 8. 1 3 ( 1 H, s ) , 8. 2 3 ( 1 H, d, J = 2 H z ) , 8. 8 3 ( 1 H, s) , 9. 7 9 ( l'H
s
(2) 2 - (4—クロ口 _ 3—シァノフエニル) チアゾロ [5, 4 - d] ピリ ミ ジン
上記の方法で得た 4一クロ口一 N— (4一クロロー 5—ピリ ミジ -ル) 一 3—シ ァノベンズアミ ド (7. 98 g , 2 7. 2 mm o 1 ) 、 ローソン試薬 (8. 2 5 g, 20. 4mmo 1 ) およびトルエン (1 50mL) の懸濁液を 8時間加熱還 流後、 室温まで冷却し、 析出した結晶を濾取した。 クロ口ホルム (7 5 X 2) で 洗浄後、 風乾して 7. 2 5 g (収率 98 %) の標題化合物を淡黄色結晶として得 た。
mp : 2 78 - 280 °C (分解) .
1 H-NMR (DMS 0- d 6, 40 OMH z ) : 6 = 7. 9 9 ( 1 H, d , J = 9 H z ) , 8. 4 7 ( 1 H, d d, J = 2 H z , 9 H z) , 8. 70 ( 1 H, d, J = 2 H z ) , 9. 20 ( 1 H, s ) , 9. 54 ( 1 H, s ) .
(3) 2— 「4— (4—フルオロフエノキシ) 一 3—シァノフエニル] チアゾロ
[5 , 4 - d] ピリ ミジン
5 5 %水素化ナトリウム ( 1 50mg , 3. 44 mm o 1 ) と乾燥 DMS O ( 7 mL) の懸濁液に 4—フノレオ口フエノ一ノレ (3 8 3 mg, 3. 4 2 mm o 1 ) を加え、 50°Cで 30分間加熱撹拌した。 この反応液に上記 2— (4—クロロー 3—シァノフエニル) チアゾロ [5, 4— d] ピリ ミジン (7 76m g, 2. 8 5 mm o 1 ) を加え、 50 °Cで 4時間撹拌した。 室温まで冷却後、 反応液に水 ( 3 5 mL) を加え、 析出した結晶を濾取し、 水 (20mL) で洗浄した。 風乾後 。 得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム) で精製 し、 エーテル ( 1 5 mL) で洗浄後、 乾燥して 70 1 m g (収率 7 1 %) の標題 化合物を淡黄色結晶として得た。
m p : 1 7 5 - 1 7 7 °C.
1 H-NMR (CDC 1 a. 400MH z ) : δ = 6. 94 ( 1 Η, d , ] = 9 H z) , 7. 1— 7. 2 ( 4 Η, m) , 8. 1 8 ( 1 Η, d d , J = 2 Η ζ , 9
J = 2 H z ) , 9. H, s ) , 9. 3
3, 1 6 0 6 , 1 5 6 4 , 1 4 1 9 , 1 3 0 0 8 9 3, 8 4 7 , 8 2 9, 7 7 7 , 7 6 0 , 7 6 5 0 , 6 4 8 , 5 9 7 , 5 2 6 , 4 9 6, 4
9 (M+ 1 ) 実施例 2
2 - ( 3—シァノー 4一フエノキシフエニル) チアゾロ 「 5 , 4 - d ] ピリ ミジ _
5 5 %水素化ナトリウム (2 3 m g , 0. 5 3 mm o 1 ) と乾燥 DM S O ( 1 m L) の懸濁液にフエノール ( 4 5 m g , 0. 4 8 mm o 1 ) を加え、 室温で 3 0 分間撹拌した。 この反応液に上述の 2— (4—クロロー 3—シァノフエニル) チ ァゾロ [ 5, 4 - d ] ピリ ミジン ( 1 2 0 m g, 0. 4 4 mm o 1 ) を加え、 6 0°Cで 4時間撹拌した。 室温まで冷却後、 反応液に水 (5 m L) を加え、 析出し た結晶を濾取した。 水 (5 m L) 、 エタノール ( I m L) 、 およびエーテル (2 m L) で順次洗浄後、 減圧下室温で乾燥して 1 0 O m g (収率 6 9 %) の標題化 合物を淡茶色結晶として得た。
m p : 1 5 4 - 1 5 6 °C.
1 H-NMR (DMS O— d 6, 4 0 0 MH z ) δ = 7. 0 8 ( 1 H, d, J = 9 H z ) , 7. 2— 7. 4 ( 3 H, m) , 7 5— 7. 6 ( 2 H, m) , 8. 4 2 ( 1 H, d d , J = 2 H z , 9 H z ) , 8 6 9 ( 1 H, d, J = 2 H z ) , 9. 1 8 ( 1 H, s ) , 9. 5 2 ( 1 H, s ) .
I R (KB r ) c m—し. 3 0 3 7, 2 2 2 7 , 1 6 0 5 , 1 5 8 7 , 1 5 6 0 , 1 5 2 5 , 1 5 0 4 , 1 4 7 0 , 1 3 6 9 , 1 3 6 5 , 1 2 5 7, 1 2 3 8 , 1 1 9 0 , 1 1 7 1.
F AB— MS (m/ e ) : 3 3 1 (M+ 1 ) .
6313443 実施例 3
2 - [ 3—シァノー 4— ( 3—ピリジルォキシ) フエニル] チアゾロ [ 5 , 4— d ] ピリ ミジン
6 0%水素化ナトリ ウム (2 4m g, 0. 6 Omm o 1 ) を乾燥ジメチルスルホ キシド ( l mL) に懸濁し、 3—ヒ ドロキシピリジン ( 5 7m g, 0. 6 0 mm o 1 ) を加え、 室温で 1時間半攪拌した。 これに上述の 2— (4—クロロー 3— シァノフエニル) チアゾロ [ 5, 4 - d ] ピリ ミジン ( 8 2m g , 0. 3 0 mm o 1 ) を加え、 室温で 8 7時間攪拌した。 この反応混合物に水冷下、 水 (4mL ) を加え、 1 5分間攪拌した。 析出結晶を濾取し、 水で洗浄して褐色結晶を得た 。 シリカゲルカラムクロマ トグラフィー (メタノール Zクロ口ホルム) で精製し て 5 9m g (収率 6 0 %) の標題化合物を微黄色結晶として得た。
mp : 2 1 0 - 2 1 2 °C .
1 H-NMR (CD C 1 3 , 4 0 0MH z ) : 6 = 6. 9 9 ( 1 H, d, J = 9 H z ) , 7. 4 5 ( 1 H, d d , J = 5 H z , 8 H z ) , 7. 5 3 ( 1 H, d d d, J = 1 H z , 3 H z , 8 H z ) , 8. 2 2 ( 1 H, d d , J = 2 H z , 9 H z ) , 8. 4 7 ( 1 H, d, J = 2 H z ) , 8. 5 6 ( 1 H, d , J = 3 H z ) , 8. 6 0 ( 1 H, d d , J = 1 H z , 5 H z ) , 9. 1 4 ( 1 H, s ) , 9.
3 6 ( 1 H, s ) .
I R (KB r ) c m"1 : 2 2 2 9 , 1 6 1 0 , 1 5 6 8 , 1 5 0 2 , 1 4 7 5 , 1 4 2 7 , 1 3 9 6 , 1 3 7 3, 1 2 6 5 , 1 2 5 9 , 1 2 0 3 , 1 1 0 7. F AB— MS (m/ e ) : 3 3 2 (M+ 1 ) . 実施例 4
( 1 ) 3—シァノ一 4— (4一フルオロフエノキシ) 安息香酸
4一クロロー 3—シァノ安息香酸 (5 4 5 m g , 3. 0 0 mm o 1 ) および 4 一フルォロフエノール ( 5 0 4 m g , 4. 5 0 mm o 1 ) の乾燥 DM S O ( 6 m L) 溶液に、 6 0 %水素化ナトリ ウム ( 3 0 0m g, 7. 5 0mmo l ) を加え 、 室温で 1 5分間、 続いて 7 0°Cで 9時間攪拌した。 反応混合物を室温まで冷却 後、 水 (3 0mL) を加え、 6 N塩酸で混合物の p Hを約 6に調整し、 酢酸ェチ
JP2006/313443 ルで 2回抽出した。 抽出液を合わせて水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリ ウムで乾燥し、 減圧下に溶媒留去した。 得られた残留物に酢酸ェチル (6'm L) を加えて 5分間加熱還流し、 室温で 1時間攪拌した。 結晶を濾取し、 酢酸ェ チルで洗浄、 風乾し、 1 70mg (収率 2 2%) の標題化合物を淡褐色結晶とし て得た。
'H-NMR (CDC 1 3/CD3OD= 8/l , 40 OMH z ) : δ = 6. 8 2 ( 1 H, d, J = 9 H z ) , 7. 1— 7. 3 (4 H, m) , 8. 1 4 ( 1 H, d d, J = 2 H z , 9 H z ) , 8. 3 7 ( 1 H, d, J = 2 H z ) .
(2) N— (4—アミノー 5—ピリミジェル) 一 3—シァノ一4一 (4一フルォ ロフエノキシ) ベンズアミ ド
上記の方法で得た 3—シァノー 4 _ (4一フルオロフエノキシ) 安息香酸 ( 1
4 3 m g , 0. 56 mm o 1 ) に塩化チォ -ル (2 mL) を加えー晚加熱還流し た。 反応混合物を室温まで冷却後、 減圧下に濃縮し、 残留物にベンゼン (5mL ) を加えて減圧濃縮する操作を 3回繰り返した。 得られた酸クロリ ドをピリジン
( 3 mL) に溶解し、 氷冷下、 4, 5—ジァミノピリ ミジン (6 1 2 m g, 5.
5 6 mm o 1 ) のピリジン (6mL) 懸濁液に 1 5分間かけて滴下した。 5でで 6時間、 室温で 1 5時間撹拌後、 反応混合物に水 (90mL) を加え、 酢酸ェチ ルで 2回抽出した。 抽出液を合わせ、 水、 飽和重曹水おょぴ飽和食塩水で順次洗 浄し、 無水硫酸ナトリ ウムで乾燥した。 減圧下に溶媒留去し、 残留物にエーテル
(4mL) を加えて室温で 1 5分間攪拌した。 得られた結晶を濾取し、 エーテル で洗浄、 風乾して 80mg (収率 4 1 %) の標題化合物を淡褐色結晶として得た
1 H-NMR (DMS 0- d 6, 40 OMH z ) : δ = 6. 90 (2Η, b r s ) , 6. 9 9 ( 1 H, d, J = 9 H z ) , 7. 3— 7. 5 (4 H, m) , 8. 1 4 ( 1 H, s ) , 8. 1 8 ( 1 H, d d , J = 2 H z , 9 H z ) , 8. 28 ( 1 H, s ) , 8. 54 ( 1 H, d, J = 2 H z ) , 9. 80 ( 1 H, s ) .
FAB-MS (m/ e ) : 3 50 (M+ 1 ) .
(3) 8— [3—シァノ一4一 (4一フルオロフエノキシ) フエニル] 一 9 H— プリ ン
上記の方法で得た N— (4—アミノー 5—ピリ ミジニル) 一 3—シァノー 4一 (4一フルォロフエノキシ) ベンズァミ ド (76mg, 0. 2 2 mm o 1 ) に酢 酸 (2mL) を加え、 24時間加熱還流した。 反応混合物を室温まで冷却後、 減 圧下に濃縮乾固した。 残留物に酢酸ェチル (2mL) を加えて 5分間加熱還流し 、 室温で 1 5分間攪拌した。 得られた結晶を濾取し、 酢酸ェチルで洗浄、 風乾し て 6 5mg (収率 90%) の標題化合物を薄紅色結晶として得た。
m p : 2 50 °C以上.
1 H-NMR (DMSO— d 6, 40 OMH z ) : 6 = 7. 1 0 ( 1 H, d, J = 9 H z ) , 7. 3— 7. 4 (4H, m) , 8. 49 ( 1 H, d d , J = 2 H z , 9 H z ) , 8. 6 8 ( 1 H, d , J = 2 H z ) , 8. 9 1 ( 1 H, s ) , 9. 1 2 ( 1 H, s ) .
I R (KB r ) cm— 28 6 7, 2 2 3 1 , 1 6 26 , 1 58 9, 1 506 , 1 48 5 , 1 43 5, 1 3 8 7, 1 344, 1 28 1 , 1 238, 1 2 1 9, 1 1 88, 1 1 24, 1 1 1 8, 1 0 20, 9 66 , 9 24, 864, 843, 8 1 6, 79 3 , 78 5, 7 3 1 , 7 1 2, 6 1 3, 5 84, 5 5 3, 5 3 2, 4 9 9.
FAB -MS (m/ e ) : 3 3 2 (M+ 1 ) . 実施例 5
2— [3—シァノ一4一 ( 2—フルオロフエノキシ) フエニル] チアゾロ [5, 4一 d ] ピリ ミジン
上述の 2— (4一クロ口一 3—シァノフエニル) チアゾロ [5, 4— d] ピリ ミジン (1 2 Omg, 0. 44 mm o 1 ) の乾燥 DM S O (2mL) 懸濁液に 2 一フルオロフエノール ( 1 2 3 m g , 1. 1 0 mm o 1 ) 、 続いて 5 5 %水素化 ナトリ ウム (4 8mg, 1. 1 Ommo 1 ) を加え、 50°Cで 5時間加熱撹拌し た。 室温まで冷却後、 反応混合物に水 (8mL) を加え、 析出した結晶を濾取し 、 水で洗浄した。 風乾後、 得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
6313443
(酢酸ェチル /n—へキサン) で精製し、 1 2 2 m g (収率 8 0 %) の標題化合 物を淡黄色結晶として得た。
m ρ : 1 9 5 - 1 9 6°C.
一 NMR (CD C 1 3 4 0 OMH z ) : δ - - 6 ' 9 0 ( 1 H, d , J = 9
H z ) , 7. 2 - 7. 4 ( 4 H, m) , 8. 1 8 ( 1 Η , d d , J = 2 H z , !
H z ) , 8. 4 4 ( 1 H , d , J = 2 H z ) , 9 1 3 ( 1 H , s ) , 9 . 3 !
( 1 H, s ) •
I R (K B r ) c m-1 : 2 2 3 5 , 1 6 0 8 1 5 7 1 , 1 5 2 7, 1 5 0 0
, 1 4 7 7 , 1 4 5 4 , 1 4 0 0 , 1 3 7 3 , 1 2 7 9 1 2 4 0 , 1 2 0 7 ,
1 1 8 4, 1 1 5 1, 1 1 1 2, 1 0 2 8, 9 9 5 , 9 5 0 , 9 0 2, 8 7 5,
8 2 9 , 7 9 3, 7 7 7 7 5 6 , 7 2 5 , 7 0 8 , 6 8 5 , 6 5 2, 6 4 8 ,
6 3 1 , 6 0 0 , 4 9 4.
FAB -MS (m/ e ) : 3 4 9 (M+ 1 ) . 実施例 6
2— [ 3—シァノー 4 - ( 3 —フルオロフエノキシ) フエニル] チアゾロ [ 5, 4 - d ] ピリ ミジン
上述の 2— ( 4一クロ口 _ 3—シァノフエニル) チアゾロ [ 5 , 4— d] ピリ ミジン ( 1 2 0 m g, 0. 4 4 mm o 1 ) の乾燥 DM S O ( 2 m L ) 懸濁液に 3 —フルオロフエノール ( 1 2 3 m g , 1 . 1 0 mm o 1 ) 、 続いて 5 5 %水素化 ナトリウム (4 8 m g , 1. l O mm o l ) を加え、 5 0 °Cで 4時間加熱撹拌し た。 室温まで冷却後、 反応混合物に水 (8 m L) を加え、 析出した結晶を濾取し 、 水で洗浄した。 風乾後、 得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル /n —へキサン) で精製し、 1 1 9 m g (収率 7 8 %) の標題化合 物を淡黄色結晶として得た。
m ρ : 1 8 9 - 1 9 0 °C.
X H-NMR (C D C 1 3 - 4 0 0 MH z ) : 6 = 6. 8— 7. 1 (4 H, m) , 7. 4一 7. 5 ( 1 H, m) , 8. 2 1 ( 1 H, d d , J = 2 H z , 9 H z ) , 8. 4 5 ( 1 H, d , J = 2 H z ) , 9. 1 4 ( 1 H, s ) , 9. 3 6 ( 1 H
s ) .
I R (KB r ) c m—1 : 2 2 3 1 , 1 6 0 1, 5 7 2, 1 5 2 7 , 1 5 0 2
, 1 4 7 3 , 1 4 6 8 , 1 3 9 8 , 1 3 7 5 , ] 2 6 5 , 1 2 0 7 , 1 1 5 9 ,
1 1 2 8 , 1 0 7 0 , 9 9 5 9 5 8 , 9 1 0 , 8 6 2 , 8 4 0 , 8 3 5 , 7 8
7 , 7 5 9 , 7 4 4, 7 2 1 , 6 9 2 , 6 5 0.
F AB -M S ( m/ e ) 3 4 9 (M + 1 ) . 実施例 7
2— [ 3—シァノ 4 4ーフノレオ口フエ-ルチオ) フエ-ノレ] _チァゾ口 5
, 4一 d ] ピリ ミジン
5 5 %水素化ナトリウム (2 1 m g , 0. 4 8 mm o 1 ) を DM S O ( 1 m L) に懸濁し、 4一フルォロチオフエノーノレ (0. 0 5 m L, 0. 4 7 mm o 1 ) を 加え、 室温で 1 0分間攪拌した。 これに上述の 2— (4—クロロー 3—-トロフ ェニル) 一 4—ヒ ドロキシチアゾロ [ 5 , 4— d ] ピリ ミジン ( 1 2 0 m g , 0 . 4 4 mm o 1 ) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応溶液に水 (5 m L) を加 え、 析出した結晶を濾取し、 水 (5 m L X 2 ) 、 エタノール ( l m L) およびェ 一テル (5 m L) で順次洗浄後、 減圧下室温で 1時間乾燥して、 1 2 6 m g (収 率 7 9 %) の標題化合物を淡黄色結晶として得た。
m p : 1 9 3 - 1 9 5 °C.
H-NMR (C D C 1 3 , 4 0 0 MH z ) : δ = 7. 0 2 ( 1 Η, d, J 9
H z ) , 7. 1 — 7. 3 ( 2 Η, m) , 7. 5 - 7. 7 ( 2 H, m) , 8. 0 5 ( 1 Η, d d , J = 2 H z , 9 H z ) , 8. 3 8 ( 1 H, d , J = 2 H z ) , 9 . 1 3 ( 1 H, s ) , 9. 3 5 ( 1 H, s ) .
I R (KB r , c m—1) : 2 2 2 4 , 1 5 8 7, 1 5 9 1 , 1 5 6 8 , 1 5 2 0, 1 4 9 1 , 1 4 6 0 , 1 3 8 7 , 1 3 8 3 , 1 3 7 3 , 1 2 8 6, 1 2 3 2 , 1 0 5 7 , 8 2 7.
F AB -MS (m/ e ) : 3 6 5 (M+ 1 ) . 実施例 8
il ) 2— 「_3—シァノー 4一 (2—メ トキシメ トキシフエノキシ) フエニル 1 チアゾロ 「5, 4 - d] ピリ ミジン
5 5 %水素化ナトリウム (48mg, 1. 1 0 mm o 1 ) を DMSO ( 1. 5m L) に懸濁し、 上記 2—メ トキシメ トキシフエノール (20 8mg, 純度 8 1.
6 %, 1. 1 0 mm o 1 ) を加え、 50。Cで 30分間攪拌した。 これに上述の 2 ― (4一クロロー 3—シァノフエエル) チアゾロ [5, 4 - d ] ピリ ミジン ( 1 50 m g , 0. 5 5 mm o 1 ) を加え、 50 °Cで 1 7時間攪拌した。 室温まで冷 却後、 反応液に水 (7. mL) を加え、 析出した結晶を濾取し、 水 (5mL X 2 ) で洗浄した。 得られた結晶を風乾し、 エーテル (1 0mL) で洗浄後、 減圧下 室温で乾燥して 1 46mg (収率 68%) の標題化合物を淡褐色結晶として得た m p : 1 4 9 - 1 5 1 °C.
^-NMR (CD C 1 3 , 400MH z ) : δ = 3. 3 9 ( 3 H, s ) , 5. 1 3 ( 2 H, s ) , 7. 2 - 7. 3 ( 3 H, m) , 8. 1 3 ( 1 H, d d , J = 2 H z , 9 H z ) , 8. 42 ( 1 H, d, J = 2 H z ) , 9. 1 2 ( 1 H, s ) , 9. 3 3 ( 1 H, s ) .
(2) 2— 「3—シァノー 4— (2—ヒ ドロキシフエノキシ) フエ-ル] チアゾ 口 [5, 4— d] ピリ ミジン
上記 2— [3—シァノー 4一 (2—メ トキシメ トキシフエノキシ) フエニル] チ ァゾロ [5, 4 - d ] ピリ ミジン (1 44m g, 0. 3 7 mm o 1 ) を THF ( 6mL) に溶解し、 3 m o 1ノ L塩酸水溶液 ( 0. 6, 1. 80mmo l ) を加 え、 4時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (酢酸ェチル / n—へキサン、 メタノールノクロ口ホルム) で精製 し、 42mg (収率 3 3%) の標題化合物を淡挑色結晶として得た。
m p : 2 5 5 - 2 56 °C.
1 H-NMR (CDC 1 a , 400 MH z ) : 5 = 6. 8 7 ( 1 H, d, J = 9 H z ) , 6. 94 ( 1 H, d t , J = 1 H z , 7H z ) , 7. 0 7 ( 1 H, d d , J = 1 H z , 8 H z ) , 7. 1— 7. 3 ( 2 H, m) , 8. 3 7 ( 1 H, d d
, J = 2 H z , 9 H z ) , 8. 6 3 H, d , J = 2 H z ) , 9. 50 ( 1 H
, s ) , 9. 9 7 ( 1 H, s ) .
I R (KB r , c m—つ : 30 34 2 3 5, 1 6 1 0, 1 5 7 8 , 1 5 2
7, 1 4 9 5, 1 4 7 5, 1 400 3 7 7, 1 28 1 , 1 2 1 3, 1 1 1 1
FAB -MS (m/ e ) : 34 7 (M + 実施例 9
2 - [ 4一 (4—ークロロフエニル シァノフエニル] チアゾロ , 4— d ] ピリ ミジン
6 0 %水素化ナトリウム ( 3 6 m g, 0. 90 mm o 1 ) を乾燥ジメチルスルホ キシド ( 2 m L) に懸濁し、 4ークロロフエノール (l l 6mg, 0. 90 mm o 1 ) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 これに上述の 2— (4—クロロー 3—シ ァノフエニル) チアゾロ [5, 4 - d ] ピリ ミジン (8 2mg, 0. 30 mm o 1 ) を加え、 室温で 48時間攪拌した。 この反応混合物に水冷下、 水 (8mL) を加え、 1 0分間攪拌した。 析出結晶を濾取し、 水で洗浄して褐色結晶を得た。 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム) で精製して 90m g (収 率 8 3%) の標題化合物を白色結晶として得た。
m p : 1 79 - 1 80°C.
1 H-NMR (CDC 1 a, 400MH z) : 6. 9 7 ( 1 H, d, J = 9 H z ) , 7. 1 2 ( 2 H, d , J = 9 H z ) , 7. 45 ( 2 H, d, J = 9 H z) , 8. 1 9 ( 1 H, d d, J = 2 H z , 9 H z ) , 8. 44 ( 1 H, d, J = 2 H z) , 9. 1 4 ( l H, s) , 9. 3 5 ( 1 H, s ) .
I R (KB r ) cm—1 : 2 2 2 9, 1 6 08, 1 568 , 1 5 66, 1 504 , 1 48 5, 1 47 7, 1 3 9 8, 1 3 7 9, 1 27 1 , 1 1 98, 1 0 86. FAB -MS (m/e ) : 3 6 5 (M+ 1 ) . 実施例 1 0
5 5%水素化ナトリ ウム (2 3mg, 0. 5 3 mm o 1 ) と乾燥 DM SO ( 1 m L) の懸濁液に 2—フルォロチォフエノール ( 6 8 m g, 0. 5 3 mm o 1 ) を 加え、 5 0°Cで 3 0分間撹拌した。 この反応液に上述の 2— (4一クロロー 3— シァノフエニル) チアゾロ [5, 4 - d ] ピリ ミジン ( 1 20mg, 0. 44m mo 1 ) を加え、 50°Cで 5時間撹拌した。 室温まで冷却後、 反応液に水 (5m L) を加え、 析出した結晶を濾取した。 水 (5mL) 、 エタノール ( lmL) 、 およびエーテル (3mL) で順次洗浄後、 減圧下室温で乾燥して 1 2 3 m g (収 率 7 7%) の標題化合物を淡橙色結晶として得た。
m p : 1 7 8 - 1 80°C.
1 H-NMR (DMSO— d 6, 400MH z ) : δ = 7 2 1 ( 1 H, d , J = 8 Η ζ ) , 7. 3— 7. 6 ( 2 Η, m) , 7. 6- 7. 8 ( 2 H, m, ) , 8 . 34 ( 1 Η, d d , J = 2 Η ζ , 8 Η ζ ) , 8. 65 (1 H, d , J = 2 H z ) , 9. 1 9 ( 1 Η, s ) , 9. 5 3 ( 1 Η, s ) .
I R (KB r ) c m— 2 2 2 5, 1 5 8 9, 1 5 7 1 1 5 2 5, 1 4 7-3 , 14 50, 1 3 8 3, 1 26 1 , 1 2 2 1 , 1 0 5 5 , 8 2 7, 7 9 5, 7 6 4, 72 3, 6 8 1 , 6 5 1 , 5 9 8, 4 76, 4 74.
FAB-MS (m/ e ) : 3 6 5 (M+ l) . 実施例 1 1
2— ( 3—シァノ一 4—フエ-ルチオフエエル) チアゾロ [5, 4 - d] ピリ ミ ジン
5 5%水素化ナトリ ウム (2 3mg, 0. 5 3 mm o 1 ) と乾燥 DM SO ( 1 m L) の懸濁液にチォフエノール (58mg, 0. 53 mm o 1 ) を加え、 50 °C で 30分間撹拌した。 この反応液に上述の 2— (4一クロロー 3—シァノフエ二 ル) チアゾロ [5, 4 - d ] ピリ ミジン ( 1 20mg, 0. 44 mm o 1 ) を加 え、 50°Cで 5時間撹拌した。 室温まで冷却後、 反応液に水 (4mL) を加え、 析出した結晶を濾取した。 水 (5mL) 、 エタノール ( lmL) 、 およびエーテ ル (3mL) で順次洗浄後、 減圧下室温で乾燥して 1 2 0m g (収率 7 9 %) 'の
標題化合物を淡黄色結晶として得た。
m p : 1 7 3 - 1 7 6 °C -
1 H-NMR (DMS O- - d 6, 4 0 OMH z ) : δ - 7. 1 9 ( 1 Η , d , J
= 9 H z ) , 7. 5 - 7 . 7 ( 5 H, m) , 8 . 3 2 ( 1 Η, d d , J = 2 H z
, 9 H z ) , 8. 6 2 ( 1 H, d , J = 2 H z ) , 9 . 1 9 ( 1 H, s ) , 9.
5 2 ( 1 H, s ) .
I R (KB r ) c m—1 : 3 0 5 1 , 2 2 2 4 , 1 5 9 7, 1 5 6 8 , 1 5 2 4
, 1 4 6 0 , 1 3 8 5 , 1 3 0 4 , 1 2 8 4 , 1 2 5 2 , 1 2 3 8 , 1 2 0 5 ,
1 0 5 5 , 1 0 2 4 , 9 9 5 , 9 0 6 , 8 3 1 , 8 1 2 , 7 4 4 , 6 8 5, 6 5
0, 5 9 8 , 4 8 8 , 4 7 2.
F A B -M S {m/ e ) : 3 4 7 (M+ 1 ) . 実施例 1 2
2— (4ーァリルォキシ一 3—シァノフエニル) チアゾロ 「5 , 4— d ] ピリ ミ ジン
5 5 %水素化ナトリウム (2 6 m g, 0. 6 0 mm o 1 ) を DMS O ( 1 m L ) に懸濁し、 ァリルアルコール (0. 0 4 m L, 0. 5 9 mm o 1 ) を加え、 5 0 °Cで 3 0分間攪拌した。 これに上述の 2 — (4—クロ口一 3—-トロフエエル) — 4ーヒ ドロキシチアゾロ [ 5, 4一 d ] ピリ ミジン ( 1 2 0 m g , 0. 4 4 m m o 1 ) を加え、 5 0°Cで 2 7時間攪拌した。 反応溶液に水 (5 m L) を加え、 析出した結晶を濾取し、 水 (5 m L) 、 エタノール ( l m L) およびエーテル ( 2 m L) で順次洗浄後、 風燥して、 7 0 m g (収率 5 4 %) の標題化合物を淡黄 色結晶として得た。
m p : 2 0 2. 6 - 2 0 7. 6 °C.
1 H-NMR (C D C 1 3 , 4 0 0 MH z ) : 6 = 4. 7 9 ( 2 H, d t , J = 1 H z , 5 H z ) , 5. 4 1 ( 1 H, d d , J = 1 H z , 1 0 H z ) , 5. 5 3 ( 1 H, d d , J = 1 H z , 1 7 H z ) , 6. 0— 6. 2 ( 1 H, m) , 7. 1
3 ( 1 H, d, J = 9 H z ) , 8. 2 5 ( 1 H, d d , J = 2 H z , 9 H z ) , 8. 3 6 ( 1 H, d , J = 2 H z ) , 9. 1 2 ( 1 H, s) , 9. 3 3 ( 1 Η·,
s ) -
I R (KB r , c m—つ : 2 9 9 9, 2 2 2 7 1 6 1 0, 1 5 74, 1 5 2 7, 1 5 1 2, 1 48 1 , 1 4 5 8, 1 450 1 40 6, 1 3 73 , 1 290 , 1 288, 1 2 6 1 , 1 2 34, 1 2 0 5, 1 2 2, 9 8 9. 9 26. FAB -MS (m/ e ) : 2 9 5 (M+ 1 ) . 実施例 1 3
2 - ( 3—シァノー 4一モルホリン一 4 -ィルフエニル) チアゾロ [5, 4 - d ] ピリ ミジン .
上述の 2— (4一クロ口一 3—シァノフエニル) チアゾロ [5 , 4 - d ] ピリ ミ ジン ( 1 20mg, 0. 44 mm o 1 ) とモルホリン ( 1 m L) の懸濁液を 6 0 °Cで 1 7時間、 80°Cで 5時間撹拌した。 室温まで冷却後、 反応液に水 (4mL ) を加え、 析出した結晶を濾取した。 水 (5mL) 、 エタノール (l mL) 、 お よびエーテル (3mL) で順次洗浄した。 得られた結晶をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル = 1ノ 2) で精製して 6 2m g (収率 4 1 %) の標題化合物を桃色結晶として得た。
m p : 2 3 2 - 2 34 °C (分解点) .
1 H-NMR (DMS 0- d 6, 40 OMH z ) δ 3. 40 (4 H, b t ) , 3. 80 (4 H, b t ) , 7. 34 ( 1 H, d, J = 9 H z ) , 8. 3 2 (1 H, d d, J = 2H z , 9H z) , 8. 4 3 ( 1 H, d, J = 2 H z ) , 9. 1
4 ( 1 H, s ) , 9. 46 ( 1 H, s ) .
I R (KB r) cm— ' 22 1 8, 1 6 0 5 ' 1 5 66, 1 5 22, 1 4 7 9 , 1 448, 1 400, 1 3 7 5, 1 30 2, 1 2 34, 1 1 20, 1 1 1 3, 1 04 9, 9 26, 8 95, 8 25, 7 60, 723, 66 5, 646, 6 2 5 , 5 9 6, 5 1 5.
FAB -MS (m/ e ) : 3 24 (M+ 1 ) . 実施例 1 4
2 - Γ 3一シァノ一 4一 _( 4—メチル一 1一ピぺラジュル) フエ-ノレ】 チアゾ
口 [5, 4 - d 1 ピリ ミジン
2 - (4—クロ口 一 3—シァノフエニル) チアゾロ [5, 4 - d] ピリ ミジン ( 1 20 m g , 0. 44 mm o 1 ) 及び 1ーメチルビペラジン (0. 4 9 m L ) の混合物を 80°Cで 1 0時間加熱撹拌した。 室温まで冷却後、 反応混合物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム Zメタノール = 2 5 Z 1 ) で精 製し、 6 9mg (収率 4 7%) の標題化合物を淡橙色結晶として得た。
m p : 1 6 3 - 1 6 5 °C (分解) .
XH-NMR (CDC 1 3 , 40 OMH z ) 8 = 2. 3 9 (3 Η, s ) , 2.
6— 2. 7 (4 H, m) 3. 4— 3. 5 (4 H, m) , 7. 0 9 ( 1 H, d,
J = 9 H z ) , 8. 1 6 ( 1 H, d d , J = 2H z , 9 H z ) , 8. 30 ( 1 H
, d , J = 2 H z ) , 9 • 0 9 ( 1 H, s ) , 9. 30 ( 1 H, s ) •
I R (KB r ) c m—1 : 2 2 1 4, 1 6 1 0, 1 5 70, 1 5 2 5 , 1 47 3
, 1 448, 1 404, 1 3 7 3, 1 2 9 4, 1 2 50, 1 20 1, 1 1 44,
1 1 1 0, 1 0 5 1 , 1 0 0 5 , 94 3 9 26, 9 24, 8 1 2, 78 7, 7
5 8, 7 23, 6 8 1 , 6 6 7, 646 6 2 7.
FAB— MS (m/e) - 3 3 7 (M + 1 ) . 実施例 1 5
2— [4一 (3—クロ口フェニノレ才キシ ) 一 3—シァノフエ二ノレ Ί チアゾロ [5
4一 d ] ピリ ミジン
60 %水素化ナトリウム (48 m g, 1. 20 mm o 1 ) を乾燥ジメチルスルホ キシド (3mL) に懸濁し、 3—クロ口フエノール ( 1 54mg, 1. 20 mm o 1 ) を加え、 室温で 1時間攙拌した。 これに 2 _ (4—クロロ ー 3—シァノフ ェニル) チアゾ口 [5, 4 - d ] ピリ ミジン (8 2mg, 0. 30 mm o 1 ) を 加え、 50°Cで 20時間攪拌した。 この反応混合物に水冷下、 水 (1 5mL) を 加えた。 析出結晶を濾取し、 水 (3mL) で 4回、 エタノール (3mL) で 3回 、 次いでへキサン (3mL) で 3回洗浄して 80m g (収率 7 3%) の標題化合 物を淡褐色結晶として得た。
mp : 1 7 1 - 1 7 3 °C . '
1 H-NMR (DMS O- d 6, 40 OMH z ) : 7. 1 9 ( 1 H, d, J = 9
H z) , 7. 3 0 ( 1 H, d , J = 8 H z ) , 7. 44 (1 H, d, J = 8 H z
) , 7. 50 ( 1 H, s ) , 7. 5 7 ( 1 H, d d, J二 8 H z , 8 H z ) , 8 . 44 ( 1 H, d, J = 9 H z ) , 8. 7 1 ( 1 H, s ) , 9. 1 9 ( 1 H, s ) , 9. 5 3 ( 1 H, s ) .
I R (KB r ) c m"1 : 2 2 3 3, 1 608, 1 5 74, 1 5 2 7, 1 502
, 1 47 3, 1 3 98 , 1 3 7 7, 1 2 6 9, 1 1 96 , 1 1 1 1 , 9 1 6. FAB— MS (m/ e ) : 3 6 5 (M+ 1 ) . 実施例 1 6
2 - 「3—シァノ 4 £チオモルホリ ン一 4一ィル) _フエ-ルュ チアゾロ 「i
, 4一 d ] ピリ ミジン
上述の 2— (4一クロ口一 3—シァノフエニル) 一 4ーヒ ドロキシチアゾロ [5 , 4 - d] ピリ ミジン (1 20mg, 0. 44 mm o 1 ) にチオモルホリン ( 1 mL, 9. 94mmo 】) を加え、 60 °Cで 46時間攪拌した。 反応溶液に水 ( 5 mL) およびクロ口ホルム (5mL) を加え、 不溶物を濾別し、 有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下、 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー (n—へキサン/齚酸ェチル) で精製して 1 7mg (収率 1 1 %) の標題化合物を橙色結晶として得た。
m p : 1 70 - 1 7 5 °C (分解) .
1 H-NMR (C D C 1 3, 400MH z ) : 6 = 2. 8— 3. 0 (4 H, m) , 3. 6— 3. 7 (4 H, m) , 7. 1 1 ( 1 H, d , J = 9 Η ζ ) , 8. 1 8 ( 1 Η, d d, J = 2 Η ζ , 9 Η ζ ) , 8. 3 2 ( 1 Η, d , J = 2 Η ζ ) , 9
. 1 0 ( 1 Η, s ) , 9 3 1 ( 1 Η, s ) .
I R (Κ Β r , c m-1) : 28 50, 2 2 20 1 60 6, 1 5 6 6 , 1 5 2 4, 1 5 20, 14 7 7 1 45 2, 1 400 1 3 7 3, 1 2 90, 1 2 3 2 , 1 1 9 2.
F ΑΒ -MS (m/ e ) 3 3 9 (Μ+ 1 )
実施例 1 Ί
2— [4— ( 2—クロ口フエニルォキシ) 一 3—シァノフエエル] チアゾロ [ 5 , 4一 d ] ピリ ミジン
6 0%水素化ナトリウム (4 8m g, 1. 2 Omm o 1 ) を乾燥ジメチルスルホ キシド ( 3 m L) に懸濁し、 2—クロロフエノール ( 1 5 4 m g, 1. 2 0 mm o 1 ) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 これに 2— (4—クロロー 3—シァノフ ェ -ル) チアゾロ [5, 4 - d] ピリ ミジン (8 2m g , 0. 3 0 mm o 1 ) を 加え、 5 0°Cで 4 2時間攪拌した。 この反応混合物に水冷下、 水 (1 2mL) を 加えた。 析出結晶を濾取し、 水 (3 mL) で 4回、 エタノール (3 mL) で 2回 、 次いでへキサン (3 mL) で 2回洗浄して 5 4m g (収率 5 0 %) の標題化合 物を淡黄色結晶として得た。
mp : 2 0 9 - 2 1 1 °C .
XH-NMR (DMS O- d 6 , 4 0 0MH z ) : 6. 9 6 ( 1 H, d , J = 9 H z ) , 7. 4— 7. 6 ( 3 H, m) , 7. 7 4 ( 1 H, d , J = 9 H z ) , 8 . 4 1 ( 1 H, d d, J = 2 H z , 9 H z ) , 8. 7 2 ( 1 H, d , J = 2 H z) , 9. 1 9 ( 1 H, s) , 9. 5 2 ( 1 H, s ) .
I R (KB r ) c m— 2 2 3 5, 1 6 0 8 , 1 5 6 8 , 1 5 2 7 , 1 5 0 2 , 1 4 7 7 , 1 3 9 8 , 1 3 7 9 , 1 2 3 8 , 1 2 0 7 , 1 1 0 9 , 1 0 6 1. FAB— MS (m/ e ) : 3 6 5 (M+ 1 ) . 実施例 1 8
( 1 ) N— (4ーヒ ドロキシ一 5—ピリ ミジニル) 一 4一クロロー 3—シァノベ ンズァミ ド
4—クロロー 3—シァノ安息香酸無水物 ( 1. 0 0 g , 6. 7 8 mm o l ) およ び 5—アミノー 4ーヒ ドロキシピリ ミジン (4. 6 8 g , 1 3 , 6 mm o l ) を 窒素雰囲気下、 1 6 0°Cで 1. 5時間加熱撹拌した。 室温まで冷却後、 クロロホ ルム ( l O O mL) を加え、 結晶を濾取した。 得られた結晶をクロ口ホルム (2 OmL) で洗浄後、 風乾して 1. 2 9 g (収率 6 9 %) の標題化合物を茶色結晶 として得た。 '
m p : 2 5 5 - 260 °C (分解) .
1 H-NMR (DMSO— d 6, 40 OMH z ) : 5 = 5. 5— 6. 5 ( 1 H, b r ) , 6 = 7. 8 9 ( 1 H, d, J = 8 H z) , 8. 1— 8. 3 ( 1 H, m) , 8. 3— 8. 4 ( 1 H, m) , 8. 5 0 ( 1 H, s ) , 8. 64 ( 1 H, s ) , 9. 96 ( 1 H, s ) .
FAB -MS (m/ e ) : 2 75 (M+ 1 ) .
(2) 2— (4 _クロ口 一 3—シァノフエ-ル) ォキサゾロ [5, 4— d] ピリ ミジン
上述の N— (4ーヒ ドロキシ一 5—ピリ ミジニル) 一 4一クロ口 一 3—シァノベ ンズァミ ド ( l O Omg, 0. 36 mm o 1 ) の塩化ホスホリノレ ( 1 mL) 溶液 を 3時間加熱還流後、 室温まで冷却し、 塩化ホスホリルを減圧下留去した。 残渣 に氷冷水 (2mL) を加え 3 0分間撹拌し、 析出した結晶を濾取した。 エタノー ル (2mU より再結晶し、 3 3mg (収率 3 5%) の標題化合物を茶色結晶と して得た。 また、 母液および洗浄液の混合溶液より溶媒を減圧下留去し、 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー (n—へキサン/酢酸ェチル) で精製して 1 5mg (収率 1 6%) の標題化合物を白色結晶として得た。 (合計収率 5 1 %
)
1 H-NMR (DMSO— d 6, 40 OMH z ) : = 8. 04 ( 1 H, d, J = 8 H z ) , 8. 5 3 ( 1 H, d, J = 8 H z ) , 8. 7 9 ( 1 H, s) , 9. 1 1 ( 1 H, s ) , 9. 40 ( 1 H, s ) .
(3) 2 - [3—シァノ一4一 (4一フルオロフエノキシ) フエニル] ォキサゾ 口 [5 , 4 - d ] ピリ ミジン
5 5%水素化ナトリウム (20. 4 m g , 0. 47 mm o 1 ) と乾燥 DM SO ( 1. 5 m L) の懸濁液に 4ーフノレオロフエノーノレ (5 2. 4 m g , 0. 4 7 mm o 1 ) を加え、 室温で 30分間撹拌した。 この反応液に上記 2 _ (4—クロ口— 3—シァノフエニル) ォキサゾロ [5, 4— d] ピリ ミジン (40m g, 0. 1
6 mm o 1 ) を加え、 50 °Cで 1 6時間撹拌した。 室温まで冷却後、 反応液に水
(5mL) を加え、 析出した結晶を濾取し、 水 (20mL) で洗浄した。 風乾後 、 得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム) で精製 し、 乾燥して 2 0m g (収率 3 9%) の標題化合物を白色アモルファスとして得 た。
一 NMR (CD C 1 3, 400 MH z ) : δ = 7. 0 7 ( 1 H, d, J = 9 H z) , 7. 3— 7. 4 (4 H, m) , 8. 4 5 ( 1 H, d d , J = 2 H z , 9 H z) , 8. 7 0 ( 1 H, d, J = 2 H z ) , 9. 0 7 ( 1 H, s) , 9. 3 3 ( 1 H, s ) .
I R (KB r ) cm— 22 3 5 , 1 6 2 1 , 1 504 1 47 9, 1 3 8 9 , 1 26 9, 1 228 , 1 1 86, 1 0 5 5, 1 0 1 2 , 9 14, 906, 84 7, 8 1 4, 7 9 3, 7 3 3, 6 98, 6 1 3, 50 3.
FAB— MS (m/ e ) : 3 3 3 (M+ l ) . 実施例 1 9
2 - 「3—シァノー 4一 (3—フノレオロフェニルチオ) フエニル] チアゾロ [5 , 4一 d] ピリ ミジン
5 5 %水素化ナトリウム (4 8mg, 1. 1 Omm o 1 ) と乾燥 DMS O ( 3 m L) の懸濁液に 3—フルォロチオフエノール ( 14 1 m g, 1. 1 0 mm o 1 ) を加え、 室温で 30分間撹拌した。 この反応液に上述の 2— [4一クロロ ー 3 _ シァノフエニル] チアゾロ [ 5, 4 - d ] ピリ ミジン ( l O Omg, 0. 3 7m mo 1 ) を加え、 50°Cで 3時間撹拌した。 室温まで冷却後、 反応液に水 (5m L) を加え、 析出した結晶を濾取した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィー ( クロ口ホルム) で精製して l O l mg (収率 7 6%) の標題化合物を白色結晶と して得た。
m p : 1 8 9— 1 90 °C.
1 H-NMR (DMS 0- d 6, 40 OMH z ) : 6 = 7. 3— 7. 6 ( 5 H, m) , 8. 3 5 ( 1 H, d d , J = 2 H z , 8 H z ) , 8. 64 ( 1 H, d , J = 2 H z ) , 9. 1 9 ( 1 H, s ) , 9. 5 2 ( 1 H, s ) .
I R (KB r ) cm- 1 : 2 2 2 5 , 1 5 9 7, 1 47 3 , 1 460, 1 3 8 7
1 2 1 3, 1 20 7, 1 0 5 7, 1 00 1 8 76, 8 2 9, 78 9, 760 6 90, 474.
FAB -MS (m/ e ) : 3 6 5 (M+ 1 ) 実施例 20
(1 ) N— ( 2—ヒ ドロキシフエエル) ァセ トアミ ド
2—アミノフエノール ( 1. 0 g, 9. 1 6 mm o 1 ) の乾燥ピリジン (50 mL) 溶液に、 トリメチルシリルクロリ ド ( 1. 1 6mL, 9. 1 6 mm o 1 ) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応混合物に氷冷下、 塩化ァセチル (0. 6 5 mL, 9. 1 6 mm o 1 ) を加え、 室温で 1 6時間撹拌した。 アンモニア水溶液 ( 1 0mL) を加え、 室温で 20分間撹拌後、 アンモニアを減圧下脱気した。 酢 酸ェチルで抽出後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 酢酸ェチル より結晶化し n—へキサン:酢酸ェチル ( 1 : 1) および n—へキサンで順次洗 浄後、 風乾し、 9 7 6 mg (収率 70%) の標題化合物を淡褐色結晶として得た
1 H-NMR (C D C 1 a, 400MH z ) : 6 = 2. 2 7 (3 H, s ) , 6. 8 - 7. 2 ( 4 H, m) , 7. 26 ( 1 H, s ) , 7. 48 ( 1 H, b r s ) , 8. 6 5 ( 1 H, s ) .
(2) 2 - [4— (2—アミノフエノキシ) 一 3—シァノフエニル: 1 チアゾロ [ 5 , 4 - d ] ピリ ミジン
5 5%水素化ナトリウム (48mg, 1. 1 0 mm o 1 ) を乾燥 DM SO (3m L) に懸濁し、 上記の方法で得た N— ( 2—ヒ ドロキシフエニル) ァセ トアミ ド ( 1 6 6m g , 1, 1 0mm o 1 ) を加え、 室温で 20分間攪拌した。 これに上 述の 2— (4—クロ口一 3—シァノフエニル) チアゾロ [5, 4 - d ] ピリ ミジ ン ( 1 00m g, 0. 3 7mmo l ) を加え、 50 °Cで 1 6時間攪拌した。 室温 まで冷却後、 反応液に水 (5mL) を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 無水硫酸 ナトリ ウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (クロ口ホルム) で精製して 1 4m g (収率 1 1 %) の標題化合物を黄色結晶
として得た。
m p : 2 5 6 - 2 5 9 °C (分解) .
1 H-NMR (DMS O— d 6, 4 0 OMH z ) : δ = 6. 7 3 ( 1 H, d , J = 9 H z ) , 6. 8 6 ( 1 H, t , J = 7 H z ) , 6. 9 6 ( 1 H, d , J = 9 H z ) , 7. 1 2 ( 1 H, t , J = 7 H z ) , 7 - 2 1 ( 1 H, d, J = 7 H z ) , 8. 1 3 ( 1 H, d , J = 9 H z ) , 8. 3 1 ( 1 H, m) , 8. 5 0 ( 1 H, s ) , 9. 0 9 ( 1 H, s ) , 9. 3 8 ( 1 H, s ) , 9. 7 5 ( 1 H, s ) -
1 R (KB r ) c m- 1 : 2 3 4 5 , 1 4 6 0 , 1 1 1 7 , 7 3 5.
FAB -MS {m/ e ) : 3 4 6 (M+ l ) . 実施例 2 1
2 - [ 3—シァノー 4一 (3 —ピリジルォキシ) フエニル] チアゾロ [ 5 , 4— d ] ピリ ミジン 塩酸塩
上述の 2— [ 3 —シァノ一 4— ( 3—ピリジルォキシ) フエニル] チアゾロ [ 5 , 4 - d ] ピリ ミジン (2 0 m g , 0. 0 6 mm o 1 ) をクロ口ホノレム ( 4 m L ) 一メタノール (2 m L) に溶解し、 塩化水素—メタノールを数滴加えた。 溶媒 を 3 0°C以下で減圧下留去し、 残渣をクロロホルムから減圧下濃縮して 2 2 ni g
(収率 1 0 0 %) の標題化合物を微黄色結晶として得た。
融点 2 0 4— 2 0 6 °C
1 H-NMR (DMS O- d 6, 4 0 O MH z ) ; 7. 2 0 ( 1 H, d, J = 9 H z ) , 7. 6— 7. 7 ( 1 H, m) , 7. 8— 7. 9 ( 1 H, m) 8. 4 4
( 1 H, d d , J = 2 H z , 9 H z ) , 8. 6— 8. 7 ( 2 H, m) 8. 7 2
( 1 H, d, J = 2 H z ) , 9. 6 3 ( 1 H, s ) , 9 7 4 ( 1 H s ) . I R (KB r ) c m—1 ; 2 2 3 9 , 1 6 0 8 , 1 5 6 0 1 5 5 2 , 1 4 9 8 , 1 4 7 3 , 1 3 9 6 , 1 3 7 5 , 1 2 7 9 , 1 2 5 2 1 1 0 5.
F A B -MS (m/ e ) : 3 3 2 (M+ 1 ) . 実施例 2 2
( 1 ) — 2— Γ 3ーシァノ一 4一 (4— t e r t—ブトキシフエノキシ) フエニル
] チアゾロ 「 5 , 4 - d] ピリ ミジン
5 5%水素化ナトリウム (5 8mg, 1. 3 2 mm o 1 ) と乾燥 DM SO (3 m L) の懸濁液に 4一 t e r t—ブトキシフエノール (2 1 9mg, 1. 3 2 mm o 1 ) を加え、 50°Cで 30分間撹拌した。 この反応液に上述の 2— (4一クロ 口 _ 3—シァノフエニル) チアゾロ [5, 4 - d ] ピリ ミジン (300mg, 1 . 1 Ommo 1 ) を加え、 50 °Cで 24時間撹拌した。 室温まで冷却後、 反応液 に水 ( 1 5mL) を加え、 析出した結晶を濾取した。 水 (5mL) 、 エタノール (2mL) 、 およびエーテル (5mL) で順次洗浄後、 減圧下室温で乾燥して 3 4 2mg (収率 7 7%) の標題化合物を淡褐色結晶として得た。
1 H-NMR (DMSO— d 6, 40 OMH z ) : 6 = 1. 3 3 ( 9 H, s ) , 7. 06 ( 1 H, d , J = 9 Η ζ ) , 7. 1 1 ( 2 Η, d, J = 9 Η ζ ) , 7. 2 3 ( 2 Η, d, J = 9 Η ζ ) , 8. 4 1 ( 1 Η, d d, J = 2 Η ζ , 9 Η ζ ) , 8. 6 6 ( 1 Η, d , J = 2 Η ζ ) , 9. 1 8 ( 1 Η, s ) , 9. 5 1 ( 1 Η , s ) .
(2) 2— [3—シァノ _4 _ (4ーヒ ドロキシフエノキシ) フエニル] チアゾ 口 [ 5 , 4 - d ] ピリ ミジン
上述の 2— [ 3—シァノ一 4— (4 - t e r t一ブトキシフエノキシ) フエ二ノレ ] チァゾ口 [5, 4 - d] ピリ ミジン (340mg, 0. 84 mm o 1 ) に トリ フルォロ酢酸 (3mL) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣にエタノール (5mL) を加え室温で 2時間攪拌後、 結晶をろ取した。 エタ ノール (5mL) 、 およびエーテル (5mL) で順次洗浄後、 減圧下室温で乾燥 して 26 1 mg (収率 8 9%) の標題化合物を淡黄色結晶として得た。
m p : 2 50°C以上
1 H-NMR (DMS 0- d 6, 40 OMH z ) : δ = 6. 8 8 ( 2 H, d, J = 9 H z ) , 6. 9 7 ( 1 H, d, J = 9 H z ) , 7. 1 1 ( 2 H, d, J = 9 H z ) , 8. 3 7 ( 1 H, d d, J = 2 H z , 9 H z ) , 8. 6 2 ( 1 H, d, J = 2 H z) , 9. 1 6 ( 1 H, s ) , 9. 48 ( 1 H, s ) , 9. 6 2 ( 1 Ή
s ) ,
I R (KB r ) c m一 1 . 2 2 3 5 , 1 6 06, 1 5 7 2 , 1 50 2, 1 4 7 7
, 1 400, 1 3 8 1, 1 2 7 9, 1 2 5 7, 1 2 3 6 , 1 1 94, 1 1 0 5 ,
9 9 3, 84 7 , 8 3 5 , 9 6, 7 5 8, 7 29, 6 8 7, 648, 6 1 9,
5 9 8 , 5 3 2 4 94 , 4 6 3.
FAB -MS ( m / e) : 3 4 7 (M+ 1 ) . 実施例 2 3
2 - J 3—シァノ一 4 _ ペンジノレオキシカルボユルフェノキシ) ェニル] チアゾロ [5, 4 - d] ピリ ミジン
5 5 %水素化ナトリウム (5 3mg, 2. 20 mm o 1 ) を DMSO (5. 0 m L) に懸濁し、 2—ヒ ドロキシー安息香酸ベンジル ( 50 3 m g , 2. 20 mm o 1 ) を加え、 室温で 30分間撹拌した。 これに上述の 2— (4—クロロー 3 _ シァノフエ-ル) チアゾロ [5, 4一 d] ピリ ミジン (200mg, ◦. 7 3m m o 1 ) を加え、 50°Cで 40時間撹拌した。 室温まで冷却後、 反応液に水 (1 OmL) を加え、 析出したガム状物を濾取し、 水 (5mL X 2) で洗浄した。 酢 酸ェチルに溶解、 回収後、 減圧下に溶媒を留去した。 エタノール (5mL) を加 え 20分間加熱還流した後、 室温まで放冷した。 析出した結晶を濾取し、 ェタノ ール (2mL) で洗浄した。 得られた結晶を風乾後、 減圧下室温で乾燥して 2 5 4mg (収率 74%) の標題化合物を淡黄色結晶として得た。
1 H-NMR (C D C 1 3 - 400 MH z ) : 6 = 5. 1 9 ( 2 H, s ) , 6. 6 2 ( 1 H, d , J = 9 H z ) , 7. 1-7. 3 (6 H, m) , 7. 4 5 ( 1 H , t d , J = 8 H z , 1 H z ) , 7. 6 8 ( 1 H, t d , J = 4 H z , J = 8 H z) , 8. 0 1 ( 1 H, d d, J = 9 H z , 2H z) , 8. 1— 8. 2 ( 2 H, m) , 9. 1 4 ( 1 H, s) , 9. 3 5 ( 1 H, s ) .
( 2 ) 2 - [3—シァノ _4一 ( 2—ヒ ドロキシカノレボユルフェノキシ) フエ二 ル] チアゾロ [ 5 , 4— d ] ピリ ミジン
上記 2— [3—シァノ一4一 ( 2—べンジルォキシカルボニルフエノキシ) フエ
ニル] チアゾロ [ 5 , 4— d ] ピリ ミジン ( 1 00 m g , 0. 2 2 mm o 1 ) を THF (3mL) に溶解し、 2 M水酸化ナトリウム水溶液 (0. 5mL) を加え 、 室温で 1 8時間撹拌後、 1 N塩酸水溶液で中和した。 減圧下溶媒を留去後、 ク ロロホルムに溶解し、 水で 3回洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム/メ タノール) で精製後、 エタノール (l mL) より再結晶し、 l l mg (収率 1 4 %) の標題化合物を淡黄色結晶として得た。
— NMR (DMSO- d 6, 40 OMH z ) : 5 = 6. 84 ( 1 H, d , J = 8 H z ) , 7. 4- 7. 6 ( 2 H, m) , 7. 7 8 ( 1 H, d d, J = 7 H z , 7H z ) , 8. 0 1 ( 1 H, d , J = 1 H z ) , 8. 34 ( 1 H, d d, J = 2 H z , 9 H z ) , 8. 66 ( 1 H, d, J = 2 H z ) , 9. 1 7 ( 1 H, s) , 9. 50 ( 1 H, s ) .
F AB— MS (m/ e ) : 3 7 5 (M+ 1 ) . 実施例 24
2 - [ 3ーシァノー 4一 ( 2—ヒ ドロキシフエノキシ) フエニル] チアゾ口 [ 5 , 4 - d] ピリ ミジン カリ ゥム塩
2 - [3—シァノー 4 _ (2—ヒ ドロキシフエノキシ) フエニル] チアゾロ [ 5, 4 - d ] ピリ ミジン (実施例 8) ( 28 m g , 0. 08 mm o 1 ) をクロ口 ホルム (5. 6 mL) —メタノール (5. 6 mL) の混合溶媒に溶解し、 8 5% 水酸化カリウム (6mg, 0. 09 mm o 1 ) をメタノール (0. 6mL) に溶 解して加えた。 この黄色溶液を減圧下濃縮し、 残渣にエタノール (3mL) を加 え減圧下濃縮した。 残渣をへキサン ( l mL) 中で粉砕して濾取し、 へキサン ( 3mL) で洗浄して 28m g (収率 9 1 %) の標題化合物を灰色粉末として得た mp :不明確.
1 H-NMR (DMS 0- d 6, 40 OMH z ) : 6 = 6. 84 ( 1 H, d , J = 9 H z ) , 6. 3— 7. 2 (4 H, m) , 8. 30 ( 1 H, d d , J = 2 H z , 9 H z ) , 8. 5 3 ( 1 H, d, J = 2 H z ) , 9. 1 4 ( 1 H, s ) , 9.
46 ( 1 H, s ) .
I R (KB r , c m-1) : 2 2 3 1 , 1 6 1 0, 1 5 7 6, 1 508 , 1 4 7 9, 1 4 58, 1 400, 1 3 75, 1 294, 1 26 5, 1 228 , 1 1 76 , 1 1 1 3, 1 09 5, 8 3 3, 748. 実施利 25
2 - [3—シァノー 4— (4—ヒ ドロキシフエノキシ) フエニル] チアゾロ [ 4— d_] ピリ ミジン カリ ウム塩
2 - [3—シァノ一4一 (4ーヒ ドロキシフエノキシ) フエ-ル」 チアゾロ [ 5, 4— d] ピリ ミジン (実施例 22) ( 200 m g , 0. 5 8 mm o 1 ) をェ タノール (4mL) に懸濁し、 0. 5 m o 1 ZL水酸化カリウム/エタノール溶 液 ( 1. 2 7mL) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 減圧下、 溶媒を留去し、 残 渣をエタノール (l mL) に懸濁後、 へキサン (l mL) を加えた。 結晶を濾取 し、 エタノールノへキサン = 1ノ 2混合溶媒 ( 1. 5mL) 、 へキサン (2mL ) で順次洗浄後、 減圧下、 室温で乾燥して 1 8 9mg (収率 9 5. 2%) の標題 化合物を橙色結晶として得た。
m p : > 2 50 °C (分解) .
XH-NMR (DMS 0- d 6, 40 OMH z ) : δ = 6. 44 ( 2 H, d, J
8 H z ) , 6 • 78 ( 2 H, d, J = 8 H z ) , 7. 00 (1 H, d, J = 9
H z ) , 8. 3 6 ( 1 H, d d , J = 2 H z , 9 H z ) , 8 . 5 7 ( 1 H, d,
J = 2 H z ) , 9 . 1 5 ( 1 H , s) , 9. 48 ( 1 H, s ) .
I R (KB r c m一 1) : 3 3 9 6, 30 3 2, 2 2 3 5, 1 606 , 1 4 9
1 , 1 46 2 1 400, 1 3 7 3, 1 26 3 , 1 1 8 6, 1 1 1 1 , 1 1 0 9
847. 実施例 26
薬理実験 1 ( i n v i t r o測定方法)
(試験方法)
1. 試験化合物の調製
試験化合物をジメチルスルホキシドに溶解後、 50mMリン酸緩衝液 (pH 7 . 5) で希釈し、 所定濃度の溶液を調製した。
2. 測定方法
50 mMリン酸緩衝液 ( p H 7. 5 ) で調製した 2 5 0 μΜ X a n t h i η e (S I GMA) 溶液 1 mLに種々の濃度に調製した試験化合物 1 2 5 μ Lを添 加し、 30。Cで 5分間 プレインキュベート (P r e i n c u b a t e) した 。 その後 50 mMリン酸緩衝液 (pH7. 5 ) で 70 mU/ni Lに希釈した牛乳 キサンチンォキシダーゼ (C o w m i l k a n t h i n e O x i d a s e ) (R o c h e) 1 2 5 ;u Lを加え、 30 °Cで 1 0分間反応させた後、 1 N塩 酸 (200 / L) を加えて反応を停止させた。 その後、 分光光度計 (S h i m a d z u U V— 1 60 A) を用い OD 2 90 n mにおける吸光度を測定し、 阻 害率を算出した。 得られた阻害率を用いて I C5 。 を求めた。
なお、 阻害率は下記の式より算出した。
阻害率 (%) = [ 1一 (B-C) / (A-C) ] X 1 00
A :対照の吸光度
B :試験物質を加えた場合の吸光度
C : B 1 a n k の吸光度
(試験結果)
下記の表 1 1、 1 2に試験結果を示す。 表 1 1、 1 2から明らかなように本発明化合物は i n v i t r oの薬理試験で 、 優れたキサンチンォキシダーゼ阻害作用を有することが明らかになった。 実施例 2 7
薬理実験 2 ( i n V i v o測定方法)
(試験方法)
1 %メチルセルロースで懸濁した試験化合物 0. 3m g/k g又は SmgZk gを I CR系雄性マウス (7週齢) に、 非絶食下で単回強制経口投与した。 投与
後 1時間にエーテル麻酔下で後大静脈より採血を行い、 常法に従って血漿を分離 し、 血漿中尿酸値を自動分析装置 706 0 Eにて酵素法で測定し、 N o r ma l 群に対する試験化合物投与群の血漿中尿酸値抑制率を求めた。
得られた血漿中尿酸値抑制率をもとに、 同時に実施した TMX— 6 7 (0. 3 m g/k g) に対する同用量での相対活性比 (%) を算出した。
(試験結果)
下記の表 1 1、 1 2に試験結果を示す。 表 1 1、 1 2から明らかなように本発明化合物は i n v i v oの薬理試験で 優れたキサンチンォキシダーゼ阻害作用を有することが明らかになった。
【表 1 1】
表中、 実施例 N oは前記の実施例の番号と一致する。
【表 1 2】
表中、 実施例 N oは前記の実施例の番号と一致する。