WO2007004688A1

WO2007004688A1 - キサンチンオキシダーゼ阻害剤

Info

Publication number: WO2007004688A1
Application number: PCT/JP2006/313443
Authority: WO
Inventors: Takeshi Nishino; Shinichi Yoshida; Atsushi Tendo; Tomio Yamakawa; Tadashi Kobayashi; Yoriko Shinohara
Original assignee: Nippon Chemiphar Co., Ltd.
Priority date: 2005-07-01
Filing date: 2006-06-29
Publication date: 2007-01-11
Also published as: US20090149452A1; CN101248074A; JPWO2007004688A1; KR20080035594A; EP1911760A4; EP1911760A1

Abstract

本発明は、次の一般式（Ｉ）、（式中、Ｒ１は置換基として炭素数１～８のアルキル基、炭素数１～８のハロゲン原子で置換されたアルキル基、炭素数１～８のアルコキシ基、カルボキシル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、又はアミノ基等を有していても良いフェニル基若しくはピリジル基等を表し、Ｒ２はシアノ基又はニトロ基等を表し、Ｘは酸素原子又は硫黄原子等を表し、そして、Ｙは硫黄原子又はＮＨ等を表す。）で表される化合物をキサンチンオキシダーゼ阻害剤として使用する。

Description

明細書キサンチンォキシダーゼ阻害剤技術分野

本発明はキサンチンォキシダーゼ阻害剤に関する。

背景技術

高尿酸血症は通風、腎不全をきたし、また冠動脈疾患の危険因子とも考えられ、高血圧症をはじめとする生活習慣病の発症進展とも密接な関わりが指摘されている。従って、高尿酸血症の治療は単に痛風の治療ばかりでなく、高齢化に伴う種々の生活習慣病の予防につながる。

現在、高尿酸血症の治療には、ァロプリノールに代表される尿酸生成抑制剤とベンズブロマロンに代表される尿酸排泄促進剤が用いられている。ところで、ァ口プリノールは皮疹、肝障害、骨髄抑制等の副作用を有することが広く知られており、またァロプリノールとその代謝産物（ォキシプリノール）は腎から排泄されるが、尿酸の排泄低下があると、これらの排泄も遅延して血中濃度が上昇しやすく、副作用の発現可能性が高まることが指摘されている。

一方、ベンズブロマロンについても、最近肝障害が報告されており、この分野では薬剤の選択枝を広げる意味からも新薬の開発が望まれている。

最近、プリン骨格を有さないキサンチンォキシダーゼ阻害剤として T M X— 6 7 (帝人： W O 9 2 Z 0 9 2 7 9号公報（特許文献 1 ) ) 、 Y— 7 0 0 (三菱ゥエルファーマ： W O 9 8 / 1 8 7 6 5号公報（特許文献 2 ) ) 、 K T 6 5 1 (寿：特開平 1 2— 1 4 3 1号公報（特許文献 3 ) ) 、 F Y X— 0 5 1 (富士薬品： W O 0 3 / 0 6 4 4 1 0号公報（特許文献 4 ) ) などが報告されている

TMX-67

T651

FYX-051 本発明者らはこれらとは構造の異なる二環性のへテロ縮合環に関する研究を行い、特許出願（WO 03/042 1 8 5号公報（特許文献 5) ) を行っている

本発明者らはさらに研究を進めた結果、下記一般式（ I ) で表される 2— （4 —フエノキシ一 3—シァノフエニル）チアゾロ [5， 4— d] ピリミジン誘導体が優れたキサンチンォキシダーゼ阻害作用及び尿酸低下作用を有することを見いだし、本発明を完成した。 T/JP2006/313443 発明の開示

本発明の目的はキサンチンォキシダ一ゼ（XOD) 阻害作用を有する下記一式（ I ) で表される化合物を提供することにある。即ち、本発明は、次の一般式（ I ) 、

(式中、 R¹ は炭素数 2〜8のアルケル基、又は置換基として炭素数 1〜 8のアルキル基、炭素数 1〜8のハロゲン原子で置換されたアルキル基、炭素数 1〜 8のアルコキシ基、炭素数 1〜8のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基、炭素数 2〜 8のァノレコキシカルボ-/レ基、ホルミル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シァノ基、アミノ基、炭素数 6〜： L 0のァリール基若しくは炭素数 6〜 1 0のァリールォキシ基から選ばれる基又は原子を有していても良い炭素数 6〜 1 0のァリ一ル基若しくはへテロアリ一ル基を表し、

R ² はシァノ基、ニトロ基、ホルミル基、カルボキシル基、力ルバモイル基又は炭素数 2 - 8のアルコキシ力ルポ二ル基を表し、

Xは酸素原子、一 N (R ³ ) —又は一 S (O) _n —を表し、ここで R³ は水素原子若しくは炭素数 1〜 8のアルキル基を表すか、 R¹と R ³が一緒になつてモルホリニル基、チオモルホリニル基若しくはピペラジニル基を表すか、又は前記の R ¹ と同じものを表し、 nは 0〜2の整数を表し、

そして Yは酸素原子、硫黄原子又は NHを表す。）

で表される化合物又はその塩に関する。また本発明は上記一般式（ I ) で表される化合物又はその塩を有効成分として含有するキサンチンォキシダーゼ阻害剤に関する。

さらにまた本発明は上記一般式（ I ) で表される化合物又はその塩を有効成分として含有する高尿酸血症治療剤に関する発明を実施するための最良の形態

次に本発明を詳細に説明する。上記一般式（ I ) において、 R ¹の炭素数 2〜8のアルケニル基としては、ァリル基等が挙げられる。

R ³ 、並びに R ¹ の炭素数 6 ~ 1 0のァリール基又はへテロァリール基が有していても良い置換基である炭素数 1〜 8のアルキル基としては、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 t—ブチル基又はペンチル基等が挙げられる。

R ¹ の炭素数 6〜 1 0のァリール基又はへテロアリール基が有していても良い置換基である炭素数 1〜8のハロゲン原子で置換されたアルキル基としては、 1〜 3個のフッ素原子、塩素原子、又は臭素原子等を置換基として有するメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 t一ブチル基又はペンチル基等が挙げられる。

R ¹ の炭素数 6〜 1 0のァリール基又はへテロァリール基が有していても良い置換基である炭素数 1〜 8のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プ口ピルォキシ基、イソプロピルォキシ基、ブチルォキシ基、イソブチルォキシ基、 t一プチルォキシ基又はペンチルォキシ基等が挙げられる。

R ¹ の炭素数 6 ~ 1 0のァリール基又はへテロアリール基が有していても良い置換基である炭素数 1〜 8のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基としては、 1 〜 3個のフッ素原子、塩素原子、又は臭素原子等を置換基として有するメトキシ基、エトキシ基、プロピルォキシ基、イソプロピルォキシ基、ブチルォキシ基、ィソブチルォキシ基、 t一ブチルォキシ基又はペンチルォキシ基等が挙げられる

R ² 、並びに R ¹ の炭素数 6〜 1 0のァリール基又はへテロアリール基が有していても良い置換基である炭素数 2 ~ 8のアルコキシカルボ-ル基としては、メトキシカルボニル基、ェトキシカルボニル基又はプロピルォキシカルボ-ル基等が挙げられる。

R ¹ の炭素数 6 ~ 1 0のァリール基又はへテロァリール基が有していても良い置換基であるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子等が挙げられる。

R ¹ 、並びに R ¹ の炭素数 6〜 1 0のァリール基又はへテロァリール基が有していても良い置換基である炭素数 6〜 1 0のァリール基としては、フエニル基又はナフチル基等が挙げられ、好ましくはフエニル基である。

R ¹ の炭素数 6〜 1 0のァリール基又はへテロアリール基が有していても良い置换基である炭素数 6〜 1 0ののァリールォキシ基としては、フエ二ルォキシ基又はナフチルォキシ基等が挙げられ、好ましくはフエニルォキシ基である。

R ¹ のへテロァリール基としては、フリル基、ピロール基、チェ-ル基、ピペリジニル基、ピリミジニル基、ビラ二ル基、ピリジル基、チアゾリル基、ィミダゾリル基、インドリル基、又はキノリル基等が挙げられ、好ましくはピリジル基である。そして、 nは 0が好ましい。上記一般式（ I ) で表される本発明化合物は、薬理学的に許容される塩であつてもよく、例えばナトリウム、カリウム、又はリチウム等のアルカリ金属塩等が挙げられる。更に、本発明化合物としては、次に示す化合物又はその塩が好ましい。

( 1 ) R ¹ が置換基として炭素数 1〜 8のアルキル基、炭素数 1〜8のハロゲン原子で置換されたアルキル基、炭素数 1〜 8のアルコキシ基、炭素数 1〜8のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基、炭素数 2〜 8のアルコキシカルボニル基、ホルミル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シァノ基、ァミノ基、炭素数 6 ~ 1 0のァリール基若しくは炭素数 6〜 1 0のァリ一ルォキシ基から選ばれる基又は原子を有していても良いフエニル基、ナフチル基、フリル基、ピロール基、チェニル基、ピペリジニル基、ピリミジェル基、ビラ二ル基、ピリジル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、インドリル基若しくはキノリル基である上記一般式（ I ) で表される化合物又はその塩。

(2)

R ¹ が置換基として炭素数 1〜 8のアルキル基、炭素数 1〜 8のハロゲン原子で置換されたアルキル基、炭素数 1〜 8のアルコキシ基、炭素数 1〜8のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基、炭素数 2〜 8のアルコキシカルボニル基、ホルミル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シァノ基、ァミノ基、炭素数 6〜 1 0のァリール基若しくは炭素数 6 ~ 1 0のァリ一ルォキシ基から選ばれる基又は原子を有していても良いフエニル基若しくはピリジル基である上記一般式（ I ) で表される化合物又はその塩。

(3)

R ¹ が置換基として炭素数 1〜 8のアルキル基、炭素数 1〜8のハロゲン原子で置換されたアルキル基、炭素数 1〜 8のアルコキシ基、カルボキシル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シァノ基、若しくはァミノ基から選ばれる基又は原子を有していても良いフエニル基若しくはピリジル基である上記一般式（ I ) で表される化合物又はその塩。

(4)

R² がシァノ基又はニトロ基である上記一般式（ I ) で表される化合物、又は上記（ 1) 〜（3) の何れかに記載の化合物又はその塩。

(5)

R² がシァノ基である上記一般式（ I ) で表される化合物、又は上記（ 1 ) 〜（ 3) の何れかに記載の化合物又はその塩。 . (6)

χが酸素原子、 NH又は硫黄原子である上記一般式（ I ) で表される化合物、又は上記（1) 〜（5) の何れかに記載の化合物又はその塩。

(7)

Xが酸素原子又は硫黄原子である上記一般式（ I ) で表される化合物、又は上記 (1) 〜（5) の何れかに記載の化合物又はその塩。

(8)

Yが硫黄原子又は NHである上記一般式（ I ) で表される化合物、又は上記（ 1 ) 〜（7) の何れかに記載の化合物又はその塩。

(9)

Yが硫黄原子である上記一般式（ I ) で表される化合物、又は上記（ 1) 〜（7 ) の何れかに記載の化合物又はその塩。

( 1 0)

R ¹ が置換基として炭素数 1〜8のアルキル基、炭素数 1〜 8のハロゲン原子で置換されたアルキル基、炭素数 1〜 8のアルコキシ基、カルボキシル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シァノ基、ァミノ基から選ばれる基又は原子を有していても良いフエニル基若しくはピリジル基で、

R² がシァノ基又は二トロ基で、

Xが酸素原子又は硫黄原子で、

Yが硫黄原子又は NHである上記一般式（ I ) で表される化合物又はその塩。 (1 1 )

R ¹ が置換基として炭素数 1〜 8のアルキル基、炭素数 1〜 8のハロゲン原子で置換されたアルキル基、炭素数 1〜 8のアルコキシ基、カルボキシル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シァノ基、ァミノ基から選ばれる基又は原子を有していても良いフエニル基若しくはピリジル基で、

R² がシァノ基又は二トロ基で、

Xが酸素原子又は硫黄原子で、

Yが硫黄原子である上記一般式（ I ) で表される化合物又はその塩。

(1 2) , R ¹ が置換基として炭素数 1 8のアルキル基、炭素数 1 ~ 8のハロゲン原子で置換されたアルキル基、炭素数 1 8のアルコキシ基、カルボキシル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シァノ基、ァミノ基から選ばれる基又は原子を有していても良いフエニル基若しくはピリジル基で、

R² がシァノ基又は二トロ基で、

Xが酸素原子で、

Yが硫黄原子である上記一般式（ I ) で表される化合物又はその塩。次に、上記一般式（ I ) で表される本発明化合物の合成方法を示す

(合成方法 1 )

Y Sの場合

(式中 Zは塩素原子等のハロゲン原子を表し、そして R ¹ R² 及び Xは前記と同じ）一般式（c) で表される本発明化合物は、一般式（a ) で表される化合物と一般式（b) で表される 2—フエ-ルチアゾロ [5, 4 - d] ピリミジン誘導体とを反応させることで得ることができる。

ここで、 X = Oの場合は、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、 DMSO等の溶媒中で室温〜 60°Cで反応を行うことができる。

X = Sの場合は、炭酸カリウム等の塩基の存在下、エタノール等の溶媒中で加熱還流することで反応を行うことができる。

一方、 X = NHの場合は酸化銅及び炭酸カリウム等の塩基の存在下、加熱還流することで反応を行うことができる。ここで、原料である一般式（b) で表される ² —フエ二ルチアゾロ [5, 4 - d] ピリミジン誘導体は例えば以下の方法等により得ることができる。原料の合成方法

(合成方法 2)

Y=0の場合

(式中、 R¹ 、 R² 及び Xは前記と同じ）一般式（ ί ) で表される本発明化合物は、一般式（d) で表される安息香酸無水物と一般式（e ) で表される 5—アミノー 4ーヒドロキシピリミジン誘導体とを加熱反応に付すことにより得ることができる。ここで、原料である一般式（d) で表される安息香酸無水物は、例えば以下の方法等により得ることができる。

»斗の舍成方法 _lx≡_oi f¾，~0

R¹は前記と同じ)

(合成方法 3 )

Y=NHの場合

(h)

及び Xは前記と同じ) 一般式（h) で表される本発明化合物は、一般式（g) で表されるピリミジン誘導体を酢酸の存在下、加熱反応に付すことにより得ることができる。ここで、原料である一般式（g) で表される安息香酸無水物は、例えば以下の方法等により得ることができる。斗の^ ^方 ¾ (x = o)

(式中、 R¹は前記と同じ) 上記一般式（ I ) で表される本発明化合物は、上記の合成方法 1〜 3、後記の実施例、並びに特許文献 5他、公知の方法等を用いて製造することができる。斯くして得られた本発明化合物例を表 1〜 1 0に示す。

X及び Yは表 1〜 1 0記載のもの)

【表 1】

【表 2 】

【表 3】

【表 4】

2006/313443

【表 5】

【表 6】

【表 7】

【表 8】

JP2006/313443

【表 9】

PC蘭 006/313443

【表 1 0】

次に本発明の薬理効果について述べる。

本発明化合物がキサンチンォキシダーゼ阻害作用（ i n V i t r 。試験）を有することは、実施例 2 6記載のようにキサンチンォキシダーゼがキサンチンを酸化するのを抑制する阻害活性を測定することにより確認した。表 1 1、 1 2から明らかなように本発明化合物は優れたキサンチンォキシダ一ゼ阻害作用を示した。

また、 i n V i V oの試験としてマウスを用いた経口投与後の血漿中の尿酸値を求めた実験からも本発明化合物がキサンチンォキシダ一ゼ阻害作用を有することが確認されている。（実施例 2 7及び表 1 1、 1 2参照）

従って、本発明の一般式（ I ) で表される化合物は高尿酸血症、痛風の予防、あるいは治療剤として期待される。本発明化合物は、ヒトに対して一般的な経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法によって投与することができる。

製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。

これらの調製には、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素、希釈剤などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、 D—マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセル口ースカルシウム（C M C— C a ) などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシゥム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（HP C) 、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（PVP) などが挙げられる。投与量は通常成人においては、注射剤で有効成分である本発明化合物を 1 曰約 0. lmg〜： L O Omg , 経口投与で 1 日 l mg〜2000mgであるが、年齢、症状等により増減することができる。次に、実施例を挙げ、本発明を更に詳細に説明するが本発明はこれらに限定されるものではない。実施例実施例 1

( 1) 4—クロロー N— （4一クロロー 5—ピリミジニル）一 3—シァノベンズアミド

4一クロロー 3—シァノ安息香酸（ 7. 0 1 g , 3 8. 6 mm o 1 ) をベンゼン (7 OmL) に懸濁し、塩化チォニル（3. 6 mL, 4 9. 6 mm o 1 ) を加え 4時間加熱還流した。この反応液を減圧下濃縮し、得られた酸クロリドに 5—ァミノ— ₄一クロ口ピリミジン（5. 00 g , 3 8. 6mmo l ) 、ジクロ口メタン（70mL) およびピリジン（3. 6 m L, 44. 5 mm o 1 ) を加え、室温で 7時間撹拌した。反応液にクロ口ホルム（5 OmL) および水（5 OmL) を加え結晶を濾取した。得られた結晶をクロ口ホルム（2 OmL) および水（20 mL) で洗浄後、風乾して 7. 3 5 g (収率 6 5%) の標題化合物を白色結晶として得た。また、母液および洗浄液の混合溶液から 2次晶として 0. 6 2 g (収率 8%) の標題化合物を淡茶色結晶として得た。（合計収率 7 3%)

mp : 1 8 9 - 1 90 °C.

^-NMR (CDC 1 a, 400 MH z ) : 6 = 7. 74 ( 1 H, d， J = 8 H z) , 8. 0 7 ( 1 H, d d, J = 2 H z , 8 H z ) , 8. 1 3 ( 1 H, s ) ， 8. 2 3 ( 1 H, d, J = 2 H z ) , 8. 8 3 ( 1 H, s) ， 9. 7 9 ( l'H s

(2) 2 - (4—クロ口 _ 3—シァノフエニル）チアゾロ [5, 4 - d] ピリミジン

上記の方法で得た 4一クロ口一 N— （4一クロロー 5—ピリミジ -ル）一 3—シァノベンズアミド（7. 98 g , 2 7. 2 mm o 1 ) 、ローソン試薬（8. 2 5 g, 20. 4mmo 1 ) およびトルエン（1 50mL) の懸濁液を 8時間加熱還流後、室温まで冷却し、析出した結晶を濾取した。クロ口ホルム（7 5 X 2) で洗浄後、風乾して 7. 2 5 g (収率 98 %) の標題化合物を淡黄色結晶として得た。

mp ： 2 78 - 280 °C (分解） .

¹ H-NMR (DMS 0- d ₆, 40 OMH z ) ： 6 = 7. 9 9 ( 1 H, d , J = 9 H z ) , 8. 4 7 ( 1 H, d d, J = 2 H z , 9 H z) , 8. 70 ( 1 H, d, J = 2 H z ) , 9. 20 ( 1 H, s ) , 9. 54 ( 1 H， s ) .

(3) 2— 「4— (4—フルオロフエノキシ）一 3—シァノフエニル] チアゾロ

[5 , 4 - d] ピリミジン

5 5 %水素化ナトリウム（ 1 50mg , 3. 44 mm o 1 ) と乾燥 DMS O ( 7 mL) の懸濁液に 4—フノレオ口フエノ一ノレ（3 8 3 mg, 3. 4 2 mm o 1 ) を加え、 50°Cで 30分間加熱撹拌した。この反応液に上記 2— (4—クロロー 3—シァノフエニル）チアゾロ [5, 4— d] ピリミジン（7 76m g, 2. 8 5 mm o 1 ) を加え、 50 °Cで 4時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に水（ 3 5 mL) を加え、析出した結晶を濾取し、水（20mL) で洗浄した。風乾後。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム）で精製し、エーテル（ 1 5 mL) で洗浄後、乾燥して 70 1 m g (収率 7 1 %) の標題化合物を淡黄色結晶として得た。

m p ： 1 7 5 - 1 7 7 °C.

¹ H-NMR (CDC 1 a. 400MH z ) ： δ = 6. 94 ( 1 Η， d , ] = 9 H z) , 7. 1— 7. 2 ( 4 Η, m) , 8. 1 8 ( 1 Η, d d , J = 2 Η ζ , 9 J = 2 H z ) , 9. H, s ) , 9. 3

3， 1 6 0 6 , 1 5 6 4 , 1 4 1 9 , 1 3 0 0 8 9 3， 8 4 7 , 8 2 9， 7 7 7 , 7 6 0 , 7 6 5 0 , 6 4 8 , 5 9 7 , 5 2 6 , 4 9 6， 4

9 (M+ 1 ) 実施例 2

2 - ( 3—シァノー 4一フエノキシフエニル）チアゾロ「 5 , 4 - d ] ピリミジ _

5 5 %水素化ナトリウム（2 3 m g , 0. 5 3 mm o 1 ) と乾燥 DM S O ( 1 m L) の懸濁液にフエノール（ 4 5 m g , 0. 4 8 mm o 1 ) を加え、室温で 3 0 分間撹拌した。この反応液に上述の ²— (4—クロロー 3—シァノフエニル）チァゾロ [ 5， 4 - d ] ピリミジン（ 1 2 0 m g， 0. 4 4 mm o 1 ) を加え、 6 0°Cで 4時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に水（5 m L) を加え、析出した結晶を濾取した。水（5 m L) 、エタノール（ I m L) 、およびエーテル（2 m L) で順次洗浄後、減圧下室温で乾燥して 1 0 O m g (収率 6 9 %) の標題化合物を淡茶色結晶として得た。

m p ： 1 5 4 - 1 5 6 °C.

¹ H-NMR (DMS O— d ₆, 4 0 0 MH z ) δ = 7. 0 8 ( 1 H, d， J = 9 H z ) , 7. 2— 7. 4 ( 3 H, m) , 7 5— 7. 6 ( 2 H, m) , 8. 4 2 ( 1 H, d d , J = 2 H z , 9 H z ) ， 8 6 9 ( 1 H, d， J = 2 H z ) , 9. 1 8 ( 1 H， s ) , 9. 5 2 ( 1 H, s ) .

I R (KB r ) c m—し. 3 0 3 7， 2 2 2 7 , 1 6 0 5 , 1 5 8 7 , 1 5 6 0 ， 1 5 2 5 , 1 5 0 4 , 1 4 7 0 , 1 3 6 9 , 1 3 6 5 , 1 2 5 7， 1 2 3 8 , 1 1 9 0 , 1 1 7 1.

F AB— MS (m/ e ) : 3 3 1 (M+ 1 ) . 6313443 実施例 3

2 - [ 3—シァノー 4— ( 3—ピリジルォキシ）フエニル] チアゾロ [ 5 , 4— d ] ピリミジン

6 0%水素化ナトリウム（2 4m g， 0. 6 Omm o 1 ) を乾燥ジメチルスルホキシド（ l mL) に懸濁し、 3—ヒドロキシピリジン（ 5 7m g， 0. 6 0 mm o 1 ) を加え、室温で 1時間半攪拌した。これに上述の 2— （4—クロロー 3— シァノフエニル）チアゾロ [ 5， 4 - d ] ピリミジン（ 8 2m g , 0. 3 0 mm o 1 ) を加え、室温で 8 7時間攪拌した。この反応混合物に水冷下、水（4mL ) を加え、 1 5分間攪拌した。析出結晶を濾取し、水で洗浄して褐色結晶を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール Zクロ口ホルム）で精製して 5 9m g (収率 6 0 %) の標題化合物を微黄色結晶として得た。

mp : 2 1 0 - 2 1 2 °C .

¹ H-NMR (CD C 1 3 , 4 0 0MH z ) : 6 = 6. 9 9 ( 1 H, d， J = 9 H z ) , 7. 4 5 ( 1 H, d d , J = 5 H z , 8 H z ) , 7. 5 3 ( 1 H, d d d， J = 1 H z , 3 H z , 8 H z ) , 8. 2 2 ( 1 H, d d , J = 2 H z , 9 H z ) , 8. 4 7 ( 1 H, d, J = 2 H z ) , 8. 5 6 ( 1 H, d , J = 3 H z ) ， 8. 6 0 ( 1 H, d d , J = 1 H z , 5 H z ) , 9. 1 4 ( 1 H, s ) , 9.

3 6 ( 1 H, s ) .

I R (KB r ) c m"¹ ： 2 2 2 9 , 1 6 1 0 , 1 5 6 8 , 1 5 0 2 , 1 4 7 5 ， 1 4 2 7 , 1 3 9 6 , 1 3 7 3， 1 2 6 5 , 1 2 5 9 , 1 2 0 3 , 1 1 0 7. F AB— MS (m/ e ) : 3 3 2 (M+ 1 ) . 実施例 4

( 1 ) 3—シァノ一 4— (4一フルオロフエノキシ）安息香酸

4一クロロー 3—シァノ安息香酸（5 4 5 m g , 3. 0 0 mm o 1 ) および 4 一フルォロフエノール ( 5 0 4 m g , 4. 5 0 mm o 1 ) の乾燥 DM S O ( 6 m L) 溶液に、 6 0 %水素化ナトリウム（ 3 0 0m g， 7. 5 0mmo l ) を加え、室温で 1 5分間、続いて 7 0°Cで 9時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水（3 0mL) を加え、 6 N塩酸で混合物の p Hを約 6に調整し、酢酸ェチ JP2006/313443 ルで 2回抽出した。抽出液を合わせて水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒留去した。得られた残留物に酢酸ェチル（6'm L) を加えて 5分間加熱還流し、室温で 1時間攪拌した。結晶を濾取し、酢酸ェチルで洗浄、風乾し、 1 70mg (収率 2 2%) の標題化合物を淡褐色結晶として得た。

'H-NMR (CDC 1 ₃/CD₃OD= 8/l , 40 OMH z ) ： δ = 6. 8 2 ( 1 H, d, J = 9 H z ) , 7. 1— 7. 3 (4 H, m) , 8. 1 4 ( 1 H, d d, J = 2 H z , 9 H z ) , 8. 3 7 ( 1 H， d, J = 2 H z ) .

(2) N— (4—アミノー 5—ピリミジェル）一 3—シァノ一4一（4一フルォロフエノキシ）ベンズアミド

上記の方法で得た 3—シァノー 4 _ (4一フルオロフエノキシ）安息香酸（ 1

4 3 m g , 0. 56 mm o 1 ) に塩化チォ -ル（2 mL) を加えー晚加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下に濃縮し、残留物にベンゼン（5mL ) を加えて減圧濃縮する操作を 3回繰り返した。得られた酸クロリドをピリジン

( 3 mL) に溶解し、氷冷下、 4， 5—ジァミノピリミジン（6 1 2 m g， 5.

5 6 mm o 1 ) のピリジン（6mL) 懸濁液に 1 5分間かけて滴下した。 5でで 6時間、室温で 1 5時間撹拌後、反応混合物に水（90mL) を加え、酢酸ェチルで 2回抽出した。抽出液を合わせ、水、飽和重曹水おょぴ飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去し、残留物にエーテル

(4mL) を加えて室温で 1 5分間攪拌した。得られた結晶を濾取し、エーテルで洗浄、風乾して 80mg (収率 4 1 %) の標題化合物を淡褐色結晶として得た

¹ H-NMR (DMS 0- d ₆, 40 OMH z ) ： δ = 6. 90 (2Η, b r s ) , 6. 9 9 ( 1 H, d, J = 9 H z ) ， 7. 3— 7. 5 (4 H, m) ， 8. 1 4 ( 1 H， s ) , 8. 1 8 ( 1 H, d d , J = 2 H z , 9 H z ) , 8. 28 ( 1 H, s ) , 8. 54 ( 1 H, d, J = 2 H z ) , 9. 80 ( 1 H, s ) .

FAB-MS (m/ e ) : 3 50 (M+ 1 ) . (3) 8— [3—シァノ一4一（4一フルオロフエノキシ）フエニル] 一 9 H— プリン

上記の方法で得た N— (4—アミノー 5—ピリミジニル）一 3—シァノー 4一 (4一フルォロフエノキシ）ベンズァミド（76mg, 0. 2 2 mm o 1 ) に酢酸（2mL) を加え、 24時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下に濃縮乾固した。残留物に酢酸ェチル（2mL) を加えて 5分間加熱還流し、室温で 1 5分間攪拌した。得られた結晶を濾取し、酢酸ェチルで洗浄、風乾して 6 5mg (収率 90%) の標題化合物を薄紅色結晶として得た。

m p ： 2 50 °C以上.

¹ H-NMR (DMSO— d ₆, 40 OMH z ) ： 6 = 7. 1 0 ( 1 H, d， J = 9 H z ) , 7. 3— 7. 4 (4H, m) , 8. 49 ( 1 H, d d , J = 2 H z , 9 H z ) , 8. 6 8 ( 1 H, d , J = 2 H z ) , 8. 9 1 ( 1 H, s ) , 9. 1 2 ( 1 H, s ) .

I R (KB r ) cm— 28 6 7， 2 2 3 1 , 1 6 26 , 1 58 9, 1 506 , 1 48 5 , 1 43 5, 1 3 8 7, 1 344, 1 28 1 , 1 238, 1 2 1 9, 1 1 88, 1 1 24, 1 1 1 8， 1 0 20, 9 66 , 9 24, 864, 843, 8 1 6, 79 3 , 78 5, 7 3 1 , 7 1 2, 6 1 3, 5 84, 5 5 3, 5 3 2, 4 9 9.

FAB -MS (m/ e ) : 3 3 2 (M+ 1 ) . 実施例 5

2— [3—シァノ一4一（ 2—フルオロフエノキシ）フエニル] チアゾロ [5, 4一 d ] ピリミジン

上述の 2— （4一クロ口一 3—シァノフエニル）チアゾロ [5, 4— d] ピリミジン（1 2 Omg, 0. 44 mm o 1 ) の乾燥 DM S O (2mL) 懸濁液に 2 一フルオロフエノール（ 1 2 3 m g , 1. 1 0 mm o 1 ) 、続いて 5 5 %水素化ナトリウム（4 8mg， 1. 1 Ommo 1 ) を加え、 50°Cで 5時間加熱撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物に水（8mL) を加え、析出した結晶を濾取し、水で洗浄した。風乾後、得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 6313443

(酢酸ェチル /_n—へキサン）で精製し、 1 2 2 m g (収率 8 0 %) の標題化合物を淡黄色結晶として得た。

m ρ ： 1 9 5 - 1 9 6°C.

一 NMR (CD C 1 3 4 0 OMH z ) ： δ - - 6 ' 9 0 ( 1 H， d , J = 9

H z ) , 7. 2 - 7. 4 ( 4 H， m) ， 8. 1 8 ( 1 Η ， d d , J = 2 H z , ！

H z ) ， 8. 4 4 ( 1 H ， d , J = 2 H z ) ， 9 1 3 ( 1 H , s ) , 9 . 3 ！

( 1 H, s ) •

I R (K B r ) c m-¹ ： 2 2 3 5 , 1 6 0 8 1 5 7 1 ， 1 5 2 7， 1 5 0 0

, 1 4 7 7 , 1 4 5 4 , 1 4 0 0 , 1 3 7 3 ， 1 2 7 9 1 2 4 0 , 1 2 0 7 ,

1 1 8 4， 1 1 5 1， 1 1 1 2， 1 0 2 8， 9 9 5 ， 9 5 0 , 9 0 2， 8 7 5，

8 2 9 , 7 9 3， 7 7 7 7 5 6 , 7 2 5 , 7 0 8 ， 6 8 5 , 6 5 2， 6 4 8 ,

6 3 1 , 6 0 0 , 4 9 4.

FAB -MS (m/ e ) : 3 4 9 (M+ 1 ) . 実施例 6

2— [ 3—シァノー 4 - ( 3 —フルオロフエノキシ）フエニル] チアゾロ [ 5， 4 - d ] ピリミジン

上述の 2— （ 4一クロ口 _ 3—シァノフエニル）チアゾロ [ 5 , 4— d] ピリミジン（ 1 2 0 m g， 0. 4 4 mm o 1 ) の乾燥 DM S O ( 2 m L ) 懸濁液に 3 —フルオロフエノール ( 1 2 3 m g , 1 . 1 0 mm o 1 ) 、続いて 5 5 %水素化ナトリウム（4 8 m g , 1. l O mm o l ) を加え、 5 0 °Cで 4時間加熱撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物に水（8 m L) を加え、析出した結晶を濾取し、水で洗浄した。風乾後、得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル /_n —へキサン）で精製し、 1 1 9 m g (収率 7 8 %) の標題化合物を淡黄色結晶として得た。

m ρ ： 1 8 9 - 1 9 0 °C.

^X H-NMR (C D C 1 3 - 4 0 0 MH z ) : 6 = 6. 8— 7. 1 (4 H, m) , 7. 4一 7. 5 ( 1 H， m) ， 8. 2 1 ( 1 H, d d , J = 2 H z , 9 H z ) ， 8. 4 5 ( 1 H, d , J = 2 H z ) , 9. 1 4 ( 1 H, s ) ， 9. 3 6 ( 1 H s ) .

I R (KB r ) c m—¹ ： 2 2 3 1 ， 1 6 0 1， 5 7 2， 1 5 2 7 , 1 5 0 2

， 1 4 7 3 , 1 4 6 8 , 1 3 9 8 , 1 3 7 5 , ] 2 6 5 , 1 2 0 7 , 1 1 5 9 ,

1 1 2 8 , 1 0 7 0 , 9 9 5 9 5 8 , 9 1 0 , 8 6 2 , 8 4 0 , 8 3 5 , 7 8

7 , 7 5 9 , 7 4 4， 7 2 1 ， 6 9 2 , 6 5 0.

F AB -M S ( m/ e ) 3 4 9 (M + 1 ) . 実施例 7

2— [ 3—シァノ 4 4ーフノレオ口フエ-ルチオ）フエ-ノレ] _チァゾ口 5

, 4一 d ] ピリミジン

5 5 %水素化ナトリウム（2 1 m g , 0. 4 8 mm o 1 ) を DM S O ( 1 m L) に懸濁し、 4一フルォロチオフエノーノレ（0. 0 5 m L， 0. 4 7 mm o 1 ) を加え、室温で 1 0分間攪拌した。これに上述の 2— （4—クロロー 3—-トロフェニル）一 4—ヒドロキシチアゾロ [ 5 , 4— d ] ピリミジン（ 1 2 0 m g , 0 . 4 4 mm o 1 ) を加え、室温で 2時間攪拌した。反応溶液に水（5 m L) を加え、析出した結晶を濾取し、水（5 m L X 2 ) 、エタノール（ l m L) およびェ一テル（5 m L) で順次洗浄後、減圧下室温で 1時間乾燥して、 1 2 6 m g (収率 7 9 %) の標題化合物を淡黄色結晶として得た。

m p ： 1 9 3 - 1 9 5 °C.

H-NMR (C D C 1 3 , 4 0 0 MH z ) ： δ = 7. 0 2 ( 1 Η, d， J 9

H z ) , 7. 1 — 7. 3 ( 2 Η, m) ， 7. 5 - 7. 7 ( 2 H, m) , 8. 0 5 ( 1 Η, d d , J = 2 H z , 9 H z ) , 8. 3 8 ( 1 H, d , J = 2 H z ) , 9 . 1 3 ( 1 H, s ) , 9. 3 5 ( 1 H, s ) .

I R (KB r , c m—¹) : 2 2 2 4 , 1 5 8 7， 1 5 9 1 , 1 5 6 8 , 1 5 2 0， 1 4 9 1 ， 1 4 6 0 , 1 3 8 7 , 1 3 8 3 , 1 3 7 3 , 1 2 8 6， 1 2 3 2 , 1 0 5 7 , 8 2 7.

F AB -MS (m/ e ) : 3 6 5 (M+ 1 ) . 実施例 8 il ) 2— 「_3—シァノー 4一（2—メトキシメトキシフエノキシ）フエニル 1 チアゾロ「5, 4 - d] ピリミジン

5 5 %水素化ナトリウム（48mg, 1. 1 0 mm o 1 ) を DMSO ( 1. 5m L) に懸濁し、上記 2—メトキシメトキシフエノール（20 8mg, 純度 8 1.

6 %, 1. 1 0 mm o 1 ) を加え、 50。Cで 30分間攪拌した。これに上述の 2 ― (4一クロロー 3—シァノフエエル）チアゾロ [5， 4 - d ] ピリミジン（ 1 50 m g , 0. 5 5 mm o 1 ) を加え、 50 °Cで 1 7時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液に水（7. mL) を加え、析出した結晶を濾取し、水（5mL X 2 ) で洗浄した。得られた結晶を風乾し、エーテル（1 0mL) で洗浄後、減圧下室温で乾燥して 1 46mg (収率 68%) の標題化合物を淡褐色結晶として得た m p ： 1 4 9 - 1 5 1 °C.

^-NMR (CD C 1 3 , 400MH z ) ： δ = 3. 3 9 ( 3 H, s ) , 5. 1 3 ( 2 H, s ) , 7. 2 - 7. 3 ( 3 H, m) ， 8. 1 3 ( 1 H, d d , J = 2 H z , 9 H z ) , 8. 42 ( 1 H, d， J = 2 H z ) , 9. 1 2 ( 1 H, s ) ， 9. 3 3 ( 1 H, s ) .

(2) 2— 「3—シァノー 4— (2—ヒドロキシフエノキシ）フエ-ル] チアゾ口 [5, 4— d] ピリミジン

上記 2— [3—シァノー 4一（2—メトキシメトキシフエノキシ）フエニル] チァゾロ [5， 4 - d ] ピリミジン（1 44m g, 0. 3 7 mm o 1 ) を THF ( 6mL) に溶解し、 3 m o 1ノ L塩酸水溶液（ 0. 6, 1. 80mmo l ) を加え、 4時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル / n—へキサン、メタノールノクロ口ホルム）で精製し、 42mg (収率 3 3%) の標題化合物を淡挑色結晶として得た。

m p ： 2 5 5 - 2 56 °C.

¹ H-NMR (CDC 1 a , 400 MH z ) ： 5 = 6. 8 7 ( 1 H, d， J = 9 H z ) , 6. 94 ( 1 H, d t , J = 1 H z , 7H z ) , 7. 0 7 ( 1 H, d d , J = 1 H z , 8 H z ) , 7. 1— 7. 3 ( 2 H, m) , 8. 3 7 ( 1 H， d d , J = 2 H z , 9 H z ) ， 8. 6 3 H, d , J = 2 H z ) , 9. 50 ( 1 H

, s ) , 9. 9 7 ( 1 H, s ) .

I R (KB r , c m—つ： 30 34 2 3 5, 1 6 1 0， 1 5 7 8 , 1 5 2

7， 1 4 9 5, 1 4 7 5, 1 400 3 7 7, 1 28 1 , 1 2 1 3, 1 1 1 1

FAB -MS (m/ e ) : 34 7 (M + 実施例 9

2 - [ 4一（4—ークロロフエニルシァノフエニル] チアゾロ , 4— d ] ピリミジン

6 0 %水素化ナトリウム（ 3 6 m g， 0. 90 mm o 1 ) を乾燥ジメチルスルホキシド（ 2 m L) に懸濁し、 4ークロロフエノール（l l 6mg, 0. 90 mm o 1 ) を加え、室温で 1時間攪拌した。これに上述の 2— (4—クロロー 3—シァノフエニル）チアゾロ [5， 4 - d ] ピリミジン（8 2mg, 0. 30 mm o 1 ) を加え、室温で 48時間攪拌した。この反応混合物に水冷下、水（8mL) を加え、 1 0分間攪拌した。析出結晶を濾取し、水で洗浄して褐色結晶を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム）で精製して 90m g (収率 8 3%) の標題化合物を白色結晶として得た。

m p ： 1 79 - 1 80°C.

¹ H-NMR (CDC 1 a, 400MH z) : 6. 9 7 ( 1 H, d， J = 9 H z ) ， 7. 1 2 ( 2 H, d , J = 9 H z ) , 7. 45 ( 2 H, d, J = 9 H z) ， 8. 1 9 ( 1 H, d d, J = 2 H z , 9 H z ) , 8. 44 ( 1 H, d, J = 2 H z) ， 9. 1 4 ( l H， s) ， 9. 3 5 ( 1 H, s ) .

I R (KB r ) cm—¹ : 2 2 2 9, 1 6 08, 1 568 , 1 5 66, 1 504 ， 1 48 5, 1 47 7, 1 3 9 8, 1 3 7 9, 1 27 1 , 1 1 98, 1 0 86. FAB -MS (m/e ) : 3 6 5 (M+ 1 ) . 実施例 1 0

, 4一 d Ί ピリミジン

5 5%水素化ナトリウム（2 3mg， 0. 5 3 mm o 1 ) と乾燥 DM SO ( 1 m L) の懸濁液に 2—フルォロチォフエノール（ 6 8 m g， 0. 5 3 mm o 1 ) を加え、 5 0°Cで 3 0分間撹拌した。この反応液に上述の 2— （4一クロロー 3— シァノフエニル）チアゾロ [5， 4 - d ] ピリミジン（ 1 20mg， 0. 44m mo 1 ) を加え、 50°Cで 5時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に水（5m L) を加え、析出した結晶を濾取した。水（5mL) 、エタノール（ lmL) 、およびエーテル（3mL) で順次洗浄後、減圧下室温で乾燥して 1 2 3 m g (収率 7 7%) の標題化合物を淡橙色結晶として得た。

m p ： 1 7 8 - 1 80°C.

¹ H-NMR (DMSO— d ₆， 400MH z ) ： δ = 7 2 1 ( 1 H, d , J = 8 Η ζ ) , 7. 3— 7. 6 ( 2 Η, m) , 7. 6- 7. 8 ( 2 H, m, ) , 8 . 34 ( 1 Η, d d , J = 2 Η ζ , 8 Η ζ ) , 8. 65 (1 H， d , J = 2 H z ) ， 9. 1 9 ( 1 Η, s ) , 9. 5 3 ( 1 Η, s ) .

I R (KB r ) c m— 2 2 2 5, 1 5 8 9， 1 5 7 1 1 5 2 5, 1 4 7-3 ， 14 50, 1 3 8 3, 1 26 1 , 1 2 2 1 , 1 0 5 5 , 8 2 7, 7 9 5, 7 6 4， 72 3, 6 8 1 , 6 5 1 , 5 9 8, 4 76, 4 74.

FAB-MS (m/ e ) : 3 6 5 (M+ l) . 実施例 1 1

2— ( 3—シァノ一 4—フエ-ルチオフエエル）チアゾロ [5， 4 - d] ピリミジン

5 5%水素化ナトリウム（2 3mg, 0. 5 3 mm o 1 ) と乾燥 DM SO ( 1 m L) の懸濁液にチォフエノール（58mg, 0. 53 mm o 1 ) を加え、 50 °C で 30分間撹拌した。この反応液に上述の 2— （4一クロロー 3—シァノフエ二ル）チアゾロ [5， 4 - d ] ピリミジン（ 1 20mg， 0. 44 mm o 1 ) を加え、 50°Cで 5時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に水（4mL) を加え、析出した結晶を濾取した。水（5mL) 、エタノール（ lmL) 、およびエーテル（3mL) で順次洗浄後、減圧下室温で乾燥して 1 2 0m g (収率 7 9 %) 'の標題化合物を淡黄色結晶として得た。

m p : 1 7 3 - 1 7 6 °C -

¹ H-NMR (DMS O- - d ₆, 4 0 OMH z ) ： δ - 7. 1 9 ( 1 Η , d , J

= 9 H z ) , 7. 5 - 7 . 7 ( 5 H, m) , 8 . 3 2 ( 1 Η, d d , J = 2 H z

， 9 H z ) , 8. 6 2 ( 1 H, d , J = 2 H z ) ， 9 . 1 9 ( 1 H, s ) ， 9.

5 2 ( 1 H, s ) .

I R (KB r ) c m—¹ : 3 0 5 1 , 2 2 2 4 , 1 5 9 7， 1 5 6 8 , 1 5 2 4

, 1 4 6 0 , 1 3 8 5 , 1 3 0 4 , 1 2 8 4 , 1 2 5 2 , 1 2 3 8 , 1 2 0 5 ,

1 0 5 5 , 1 0 2 4 , 9 9 5 , 9 0 6 , 8 3 1 ， 8 1 2 , 7 4 4 , 6 8 5， 6 5

0， 5 9 8 , 4 8 8 , 4 7 2.

F A B -M S {m/ e ) ： 3 4 7 (M+ 1 ) . 実施例 1 2

2— （4ーァリルォキシ一 3—シァノフエニル）チアゾロ「5 , 4— d ] ピリミジン

5 5 %水素化ナトリウム（2 6 m g， 0. 6 0 mm o 1 ) を DMS O ( 1 m L ) に懸濁し、ァリルアルコール（0. 0 4 m L, 0. 5 9 mm o 1 ) を加え、 5 0 °Cで 3 0分間攪拌した。これに上述の 2 — （4—クロ口一 3—-トロフエエル） — 4ーヒドロキシチアゾロ [ 5， 4一 d ] ピリミジン（ 1 2 0 m g , 0. 4 4 m m o 1 ) を加え、 5 0°Cで 2 7時間攪拌した。反応溶液に水（5 m L) を加え、析出した結晶を濾取し、水（5 m L) 、エタノール（ l m L) およびエーテル（ 2 m L) で順次洗浄後、風燥して、 7 0 m g (収率 5 4 %) の標題化合物を淡黄色結晶として得た。

m p ： 2 0 2. 6 - 2 0 7. 6 °C.

¹ H-NMR (C D C 1 3 , 4 0 0 MH z ) : 6 = 4. 7 9 ( 2 H, d t , J = 1 H z , 5 H z ) , 5. 4 1 ( 1 H， d d , J = 1 H z , 1 0 H z ) , 5. 5 3 ( 1 H, d d , J = 1 H z , 1 7 H z ) , 6. 0— 6. 2 ( 1 H, m) , 7. 1

3 ( 1 H, d， J = 9 H z ) , 8. 2 5 ( 1 H, d d , J = 2 H z , 9 H z ) , 8. 3 6 ( 1 H， d , J = 2 H z ) , 9. 1 2 ( 1 H， s) ， 9. 3 3 ( 1 Η·, s ) -

I R (KB r , c m—つ： 2 9 9 9, 2 2 2 7 1 6 1 0, 1 5 74, 1 5 2 7， 1 5 1 2, 1 48 1 , 1 4 5 8, 1 450 1 40 6, 1 3 73 , 1 290 ， 1 288, 1 2 6 1 , 1 2 34, 1 2 0 5， 1 2 2, 9 8 9. 9 26. FAB -MS (m/ e ) ： 2 9 5 (M+ 1 ) . 実施例 1 3

2 - ( 3—シァノー 4一モルホリン一 4 -ィルフエニル）チアゾロ [5， 4 - d ] ピリミジン .

上述の 2— （4一クロ口一 3—シァノフエニル）チアゾロ [5 , 4 - d ] ピリミジン（ 1 20mg， 0. 44 mm o 1 ) とモルホリン（ 1 m L) の懸濁液を 6 0 °Cで 1 7時間、 80°Cで 5時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に水（4mL ) を加え、析出した結晶を濾取した。水（5mL) 、エタノール（l mL) 、およびエーテル（3mL) で順次洗浄した。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 1ノ 2) で精製して 6 2m g (収率 4 1 %) の標題化合物を桃色結晶として得た。

m p ： 2 3 2 - 2 34 °C (分解点） .

¹ H-NMR (DMS 0- d ₆, 40 OMH z ) δ 3. 40 (4 H, b t ) , 3. 80 (4 H, b t ) , 7. 34 ( 1 H, d, J = 9 H z ) , 8. 3 2 (1 H, d d， J = 2H z , 9H z) , 8. 4 3 ( 1 H, d, J = 2 H z ) , 9. 1

4 ( 1 H, s ) ， 9. 46 ( 1 H, s ) .

I R (KB r) cm— ' 22 1 8， 1 6 0 5 ' 1 5 66, 1 5 22, 1 4 7 9 ， 1 448， 1 400， 1 3 7 5, 1 30 2, 1 2 34, 1 1 20, 1 1 1 3, 1 04 9, 9 26, 8 95, 8 25, 7 60, 723, 66 5, 646, 6 2 5 ， 5 9 6, 5 1 5.

FAB -MS (m/ e ) : 3 24 (M+ 1 ) . 実施例 1 4

2 - Γ 3一シァノ一 4一 _( 4—メチル一 1一ピぺラジュル）フエ-ノレ】チアゾ口 [5, 4 - d 1 ピリミジン

2 - (4—クロ口一 3—シァノフエニル）チアゾロ [5， 4 - d] ピリミジン ( 1 20 m g , 0. 44 mm o 1 ) 及び 1ーメチルビペラジン（0. 4 9 m L ) の混合物を 80°Cで 1 0時間加熱撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール = 2 5 Z 1 ) で精製し、 6 9mg (収率 4 7%) の標題化合物を淡橙色結晶として得た。

m p ： 1 6 3 - 1 6 5 °C (分解） .

^XH-NMR (CDC 1 3 , 40 OMH z ) 8 = 2. 3 9 (3 Η, s ) ， 2.

6— 2. 7 (4 H, m) 3. 4— 3. 5 (4 H， m) , 7. 0 9 ( 1 H, d,

J = 9 H z ) , 8. 1 6 ( 1 H, d d , J = 2H z , 9 H z ) , 8. 30 ( 1 H

, d , J = 2 H z ) , 9 • 0 9 ( 1 H, s ) , 9. 30 ( 1 H, s ) •

I R (KB r ) c m—¹ : 2 2 1 4, 1 6 1 0, 1 5 70, 1 5 2 5 , 1 47 3

， 1 448, 1 404， 1 3 7 3, 1 2 9 4， 1 2 50, 1 20 1， 1 1 44,

1 1 1 0， 1 0 5 1 , 1 0 0 5 , 94 3 9 26, 9 24, 8 1 2, 78 7, 7

5 8, 7 23, 6 8 1 , 6 6 7， 646 6 2 7.

FAB— MS (m/e) - 3 3 7 (M + 1 ) . 実施例 1 5

2— [4一（3—クロ口フェニノレ才キシ ) 一 3—シァノフエ二ノレ Ί チアゾロ [5

4一 d ] ピリミジン

60 %水素化ナトリウム（48 m g， 1. 20 mm o 1 ) を乾燥ジメチルスルホキシド（3mL) に懸濁し、 3—クロ口フエノール（ 1 54mg， 1. 20 mm o 1 ) を加え、室温で 1時間攙拌した。これに 2 _ (4—クロロー 3—シァノフェニル）チアゾ口 [5, 4 - d ] ピリミジン（8 2mg, 0. 30 mm o 1 ) を加え、 50°Cで 20時間攪拌した。この反応混合物に水冷下、水（1 5mL) を加えた。析出結晶を濾取し、水（3mL) で 4回、エタノール（3mL) で 3回、次いでへキサン（3mL) で 3回洗浄して 80m g (収率 7 3%) の標題化合物を淡褐色結晶として得た。

mp ： 1 7 1 - 1 7 3 °C . ' ¹ H-NMR (DMS O- d ₆, 40 OMH z ) : 7. 1 9 ( 1 H, d, J = 9

H z) , 7. 3 0 ( 1 H， d , J = 8 H z ) , 7. 44 (1 H， d， J = 8 H z

) ， 7. 50 ( 1 H, s ) , 7. 5 7 ( 1 H， d d, J二 8 H z , 8 H z ) , 8 . 44 ( 1 H, d， J = 9 H z ) , 8. 7 1 ( 1 H, s ) ， 9. 1 9 ( 1 H, s ) ， 9. 5 3 ( 1 H, s ) .

I R (KB r ) c m"¹ ： 2 2 3 3, 1 608, 1 5 74, 1 5 2 7, 1 502

， 1 47 3, 1 3 98 , 1 3 7 7, 1 2 6 9, 1 1 96 , 1 1 1 1 , 9 1 6. FAB— MS (m/ e ) : 3 6 5 (M+ 1 ) . 実施例 1 6

2 - 「3—シァノ 4 £チオモルホリン一 4一ィル） _フエ-ルュチアゾロ「i

, 4一 d ] ピリミジン

上述の 2— （4一クロ口一 3—シァノフエニル）一 4ーヒドロキシチアゾロ [5 , 4 - d] ピリミジン（1 20mg， 0. 44 mm o 1 ) にチオモルホリン（ 1 mL, 9. 94mmo 】）を加え、 60 °Cで 46時間攪拌した。反応溶液に水（ 5 mL) およびクロ口ホルム（5mL) を加え、不溶物を濾別し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィー（n—へキサン/齚酸ェチル）で精製して 1 7mg (収率 1 1 %) の標題化合物を橙色結晶として得た。

m p ： 1 70 - 1 7 5 °C (分解） .

¹ H-NMR (C D C 1 ₃, 400MH z ) ： 6 = 2. 8— 3. 0 (4 H, m) ， 3. 6— 3. 7 (4 H, m) , 7. 1 1 ( 1 H, d , J = 9 Η ζ ) ， 8. 1 8 ( 1 Η, d d， J = 2 Η ζ , 9 Η ζ ) , 8. 3 2 ( 1 Η, d , J = 2 Η ζ ) , 9

. 1 0 ( 1 Η, s ) ， 9 3 1 ( 1 Η, s ) .

I R (Κ Β r , c m-¹) : 28 50, 2 2 20 1 60 6, 1 5 6 6 , 1 5 2 4, 1 5 20， 14 7 7 1 45 2， 1 400 1 3 7 3, 1 2 90, 1 2 3 2 , 1 1 9 2.

F ΑΒ -MS (m/ e ) 3 3 9 (Μ+ 1 ) 実施例 1 Ί

2— [4— ( 2—クロ口フエニルォキシ）一 3—シァノフエエル] チアゾロ [ 5 , 4一 d ] ピリミジン

6 0%水素化ナトリウム（4 8m g， 1. 2 Omm o 1 ) を乾燥ジメチルスルホキシド（ 3 m L) に懸濁し、 2—クロロフエノール（ 1 5 4 m g， 1. 2 0 mm o 1 ) を加え、室温で 1時間攪拌した。これに 2— （4—クロロー 3—シァノフェ -ル）チアゾロ [5， 4 - d] ピリミジン（8 2m g , 0. 3 0 mm o 1 ) を加え、 5 0°Cで 4 2時間攪拌した。この反応混合物に水冷下、水（1 2mL) を加えた。析出結晶を濾取し、水（3 mL) で 4回、エタノール（3 mL) で 2回、次いでへキサン（3 mL) で 2回洗浄して 5 4m g (収率 5 0 %) の標題化合物を淡黄色結晶として得た。

mp : 2 0 9 - 2 1 1 °C .

^XH-NMR (DMS O- d 6 , 4 0 0MH z ) : 6. 9 6 ( 1 H, d , J = 9 H z ) ， 7. 4— 7. 6 ( 3 H, m) ， 7. 7 4 ( 1 H, d , J = 9 H z ) ， 8 . 4 1 ( 1 H, d d, J = 2 H z , 9 H z ) , 8. 7 2 ( 1 H, d , J = 2 H z) ， 9. 1 9 ( 1 H, s) ， 9. 5 2 ( 1 H, s ) .

I R (KB r ) c m— 2 2 3 5， 1 6 0 8 , 1 5 6 8 , 1 5 2 7 , 1 5 0 2 ， 1 4 7 7 , 1 3 9 8 , 1 3 7 9 , 1 2 3 8 , 1 2 0 7 , 1 1 0 9 , 1 0 6 1. FAB— MS (m/ e ) : 3 6 5 (M+ 1 ) . 実施例 1 8

( 1 ) N— （4ーヒドロキシ一 5—ピリミジニル）一 4一クロロー 3—シァノベンズァミド

4—クロロー 3—シァノ安息香酸無水物（ 1. 0 0 g , 6. 7 8 mm o l ) および 5—アミノー 4ーヒドロキシピリミジン（4. 6 8 g , 1 3 , 6 mm o l ) を窒素雰囲気下、 1 6 0°Cで 1. 5時間加熱撹拌した。室温まで冷却後、クロロホルム（ l O O mL) を加え、結晶を濾取した。得られた結晶をクロ口ホルム（2 OmL) で洗浄後、風乾して 1. 2 9 g (収率 6 9 %) の標題化合物を茶色結晶として得た。 ' m p ： 2 5 5 - 260 °C (分解） .

¹ H-NMR (DMSO— d ₆, 40 OMH z ) : 5 = 5. 5— 6. 5 ( 1 H， b r ) , 6 = 7. 8 9 ( 1 H, d， J = 8 H z) ， 8. 1— 8. 3 ( 1 H, m) , 8. 3— 8. 4 ( 1 H， m) ， 8. 5 0 ( 1 H, s ) ， 8. 64 ( 1 H， s ) , 9. 96 ( 1 H, s ) .

FAB -MS (m/ e ) ： 2 75 (M+ 1 ) .

(2) 2— （4 _クロ口一 3—シァノフエ-ル）ォキサゾロ [5, 4— d] ピリミジン

上述の N— （4ーヒドロキシ一 5—ピリミジニル）一 4一クロ口一 3—シァノベンズァミド（ l O Omg, 0. 36 mm o 1 ) の塩化ホスホリノレ（ 1 mL) 溶液を 3時間加熱還流後、室温まで冷却し、塩化ホスホリルを減圧下留去した。残渣に氷冷水（2mL) を加え 3 0分間撹拌し、析出した結晶を濾取した。エタノール（2mU より再結晶し、 3 3mg (収率 3 5%) の標題化合物を茶色結晶として得た。また、母液および洗浄液の混合溶液より溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n—へキサン/酢酸ェチル）で精製して 1 5mg (収率 1 6%) の標題化合物を白色結晶として得た。（合計収率 5 1 %

)

¹ H-NMR (DMSO— d ₆， 40 OMH z ) ： = 8. 04 ( 1 H, d， J = 8 H z ) , 8. 5 3 ( 1 H, d, J = 8 H z ) , 8. 7 9 ( 1 H, s) , 9. 1 1 ( 1 H, s ) , 9. 40 ( 1 H, s ) .

(3) 2 - [3—シァノ一4一（4一フルオロフエノキシ）フエニル] ォキサゾ口 [5 , 4 - d ] ピリミジン

5 5%水素化ナトリウム（20. 4 m g , 0. 47 mm o 1 ) と乾燥 DM SO ( 1. 5 m L) の懸濁液に 4ーフノレオロフエノーノレ（5 2. 4 m g , 0. 4 7 mm o 1 ) を加え、室温で 30分間撹拌した。この反応液に上記 2 _ (4—クロ口— 3—シァノフエニル）ォキサゾロ [5， 4— d] ピリミジン（40m g, 0. 1

6 mm o 1 ) を加え、 50 °Cで 1 6時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に水 (5mL) を加え、析出した結晶を濾取し、水（20mL) で洗浄した。風乾後、得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム）で精製し、乾燥して 2 0m g (収率 3 9%) の標題化合物を白色アモルファスとして得た。

一 NMR (CD C 1 ₃, 400 MH z ) ： δ = 7. 0 7 ( 1 H, d, J = 9 H z) , 7. 3— 7. 4 (4 H, m) , 8. 4 5 ( 1 H, d d , J = 2 H z , 9 H z) , 8. 7 0 ( 1 H， d， J = 2 H z ) , 9. 0 7 ( 1 H, s) , 9. 3 3 ( 1 H, s ) .

I R (KB r ) cm— 22 3 5 , 1 6 2 1 , 1 504 1 47 9, 1 3 8 9 ， 1 26 9, 1 228 , 1 1 86, 1 0 5 5, 1 0 1 2 , 9 14, 906, 84 7， 8 1 4， 7 9 3, 7 3 3, 6 98， 6 1 3, 50 3.

FAB— MS (m/ e ) : 3 3 3 (M+ l ) . 実施例 1 9

2 - 「3—シァノー 4一（3—フノレオロフェニルチオ）フエニル] チアゾロ [5 , 4一 d] ピリミジン

5 5 %水素化ナトリウム（4 8mg， 1. 1 Omm o 1 ) と乾燥 DMS O ( 3 m L) の懸濁液に 3—フルォロチオフエノール（ 14 1 m g， 1. 1 0 mm o 1 ) を加え、室温で 30分間撹拌した。この反応液に上述の 2— [4一クロロー 3 _ シァノフエニル] チアゾロ [ 5， 4 - d ] ピリミジン（ l O Omg, 0. 3 7m mo 1 ) を加え、 50°Cで 3時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に水（5m L) を加え、析出した結晶を濾取した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム）で精製して l O l mg (収率 7 6%) の標題化合物を白色結晶として得た。

m p ： 1 8 9— 1 90 °C.

¹ H-NMR (DMS 0- d ₆, 40 OMH z ) ： 6 = 7. 3— 7. 6 ( 5 H, m) ， 8. 3 5 ( 1 H, d d , J = 2 H z , 8 H z ) , 8. 64 ( 1 H, d , J = 2 H z ) , 9. 1 9 ( 1 H, s ) , 9. 5 2 ( 1 H， s ) .

I R (KB r ) cm^{- 1} ： 2 2 2 5 , 1 5 9 7, 1 47 3 , 1 460, 1 3 8 7 1 2 1 3, 1 20 7, 1 0 5 7, 1 00 1 8 76, 8 2 9, 78 9, 760 6 90, 474.

FAB -MS (m/ e ) : 3 6 5 (M+ 1 ) 実施例 20

(1 ) N— （ 2—ヒドロキシフエエル）ァセトアミド

2—アミノフエノール（ 1. 0 g， 9. 1 6 mm o 1 ) の乾燥ピリジン（50 mL) 溶液に、トリメチルシリルクロリド（ 1. 1 6mL, 9. 1 6 mm o 1 ) を加え、室温で 1時間攪拌した。反応混合物に氷冷下、塩化ァセチル（0. 6 5 mL, 9. 1 6 mm o 1 ) を加え、室温で 1 6時間撹拌した。アンモニア水溶液 ( 1 0mL) を加え、室温で 20分間撹拌後、アンモニアを減圧下脱気した。酢酸ェチルで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。酢酸ェチルより結晶化し n—へキサン：酢酸ェチル（ 1 : 1) および n—へキサンで順次洗浄後、風乾し、 9 7 6 mg (収率 70%) の標題化合物を淡褐色結晶として得た

¹ H-NMR (C D C 1 a, 400MH z ) : 6 = 2. 2 7 (3 H， s ) ， 6. 8 - 7. 2 ( 4 H, m) ， 7. 26 ( 1 H, s ) , 7. 48 ( 1 H, b r s ) ， 8. 6 5 ( 1 H, s ) .

(2) 2 - [4— (2—アミノフエノキシ）一 3—シァノフエニル: 1 チアゾロ [ 5 , 4 - d ] ピリミジン

5 5%水素化ナトリウム（48mg， 1. 1 0 mm o 1 ) を乾燥 DM SO (3m L) に懸濁し、上記の方法で得た N— （ 2—ヒドロキシフエニル）ァセトアミド ( 1 6 6m g , 1， 1 0mm o 1 ) を加え、室温で 20分間攪拌した。これに上述の 2— （4—クロ口一 3—シァノフエニル）チアゾロ [5, 4 - d ] ピリミジン（ 1 00m g, 0. 3 7mmo l ) を加え、 50 °Cで 1 6時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液に水（5mL) を加え、クロ口ホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（クロ口ホルム）で精製して 1 4m g (収率 1 1 %) の標題化合物を黄色結晶として得た。

m p ： 2 5 6 - 2 5 9 °C (分解） .

¹ H-NMR (DMS O— d ₆， 4 0 OMH z ) ： δ = 6. 7 3 ( 1 H, d , J = 9 H z ) , 6. 8 6 ( 1 H, t , J = 7 H z ) , 6. 9 6 ( 1 H, d , J = 9 H z ) , 7. 1 2 ( 1 H, t , J = 7 H z ) , 7 - 2 1 ( 1 H， d， J = 7 H z ) , 8. 1 3 ( 1 H, d , J = 9 H z ) , 8. 3 1 ( 1 H, m) , 8. 5 0 ( 1 H, s ) ， 9. 0 9 ( 1 H, s ) , 9. 3 8 ( 1 H， s ) , 9. 7 5 ( 1 H, s ) -

1 R (KB r ) c m^{- 1} ： 2 3 4 5 , 1 4 6 0 , 1 1 1 7 , 7 3 5.

FAB -MS {m/ e ) ： 3 4 6 (M+ l ) . 実施例 2 1

2 - [ 3—シァノー 4一（3 —ピリジルォキシ）フエニル] チアゾロ [ 5 , 4— d ] ピリミジン塩酸塩

上述の 2— [ 3 —シァノ一 4— ( 3—ピリジルォキシ）フエニル] チアゾロ [ 5 ， 4 - d ] ピリミジン（2 0 m g , 0. 0 6 mm o 1 ) をクロ口ホノレム（ 4 m L ) 一メタノール（2 m L) に溶解し、塩化水素—メタノールを数滴加えた。溶媒を 3 0°C以下で減圧下留去し、残渣をクロロホルムから減圧下濃縮して 2 2 ni g

(収率 1 0 0 %) の標題化合物を微黄色結晶として得た。

融点 2 0 4— 2 0 6 °C

¹ H-NMR (DMS O- d ₆, 4 0 O MH z ) ； 7. 2 0 ( 1 H, d， J = 9 H z ) ， 7. 6— 7. 7 ( 1 H， m) , 7. 8— 7. 9 ( 1 H, m) 8. 4 4

( 1 H, d d , J = 2 H z , 9 H z ) , 8. 6— 8. 7 ( 2 H, m) 8. 7 2

( 1 H, d， J = 2 H z ) , 9. 6 3 ( 1 H, s ) , 9 7 4 ( 1 H s ) . I R (KB r ) c m—¹ ; 2 2 3 9 , 1 6 0 8 , 1 5 6 0 1 5 5 2 , 1 4 9 8 , 1 4 7 3 , 1 3 9 6 , 1 3 7 5 , 1 2 7 9 , 1 2 5 2 1 1 0 5.

F A B -MS (m/ e ) : 3 3 2 (M+ 1 ) . 実施例 2 2 ( 1 ) — 2— Γ 3ーシァノ一 4一（4— t e r t—ブトキシフエノキシ）フエニル

] チアゾロ「 5 , 4 - d] ピリミジン

5 5%水素化ナトリウム（5 8mg， 1. 3 2 mm o 1 ) と乾燥 DM SO (3 m L) の懸濁液に 4一 t e r t—ブトキシフエノール（2 1 9mg, 1. 3 2 mm o 1 ) を加え、 50°Cで 30分間撹拌した。この反応液に上述の 2— （4一クロ口 _ 3—シァノフエニル）チアゾロ [5， 4 - d ] ピリミジン（300mg, 1 . 1 Ommo 1 ) を加え、 50 °Cで 24時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に水（ 1 5mL) を加え、析出した結晶を濾取した。水（5mL) 、エタノール (2mL) 、およびエーテル（5mL) で順次洗浄後、減圧下室温で乾燥して 3 4 2mg (収率 7 7%) の標題化合物を淡褐色結晶として得た。

1 H-NMR (DMSO— d ₆, 40 OMH z ) ： 6 = 1. 3 3 ( 9 H, s ) ， 7. 06 ( 1 H, d , J = 9 Η ζ ) , 7. 1 1 ( 2 Η, d， J = 9 Η ζ ) , 7. 2 3 ( 2 Η, d, J = 9 Η ζ ) , 8. 4 1 ( 1 Η, d d, J = 2 Η ζ , 9 Η ζ ) , 8. 6 6 ( 1 Η, d , J = 2 Η ζ ) , 9. 1 8 ( 1 Η， s ) , 9. 5 1 ( 1 Η ， s ) .

(2) 2— [3—シァノ _4 _ (4ーヒドロキシフエノキシ）フエニル] チアゾ口 [ 5 , 4 - d ] ピリミジン

上述の 2— [ 3—シァノ一 4— (4 - t e r t一ブトキシフエノキシ）フエ二ノレ ] チァゾ口 [5, 4 - d] ピリミジン（340mg， 0. 84 mm o 1 ) にトリフルォロ酢酸（3mL) を加え、室温で 2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣にエタノール（5mL) を加え室温で 2時間攪拌後、結晶をろ取した。エタノール（5mL) 、およびエーテル（5mL) で順次洗浄後、減圧下室温で乾燥して 26 1 mg (収率 8 9%) の標題化合物を淡黄色結晶として得た。

m p ： 2 50°C以上

¹ H-NMR (DMS 0- d ₆, 40 OMH z ) ： δ = 6. 8 8 ( 2 H, d, J = 9 H z ) , 6. 9 7 ( 1 H, d， J = 9 H z ) , 7. 1 1 ( 2 H, d, J = 9 H z ) , 8. 3 7 ( 1 H， d d， J = 2 H z , 9 H z ) , 8. 6 2 ( 1 H, d， J = 2 H z) ， 9. 1 6 ( 1 H, s ) , 9. 48 ( 1 H, s ) ， 9. 6 2 ( 1 Ή s ) ,

I R (KB r ) c m一 1 . 2 2 3 5 , 1 6 06, 1 5 7 2 , 1 50 2, 1 4 7 7

， 1 400, 1 3 8 1， 1 2 7 9， 1 2 5 7, 1 2 3 6 , 1 1 94, 1 1 0 5 ,

9 9 3, 84 7 ， 8 3 5 ， 9 6, 7 5 8, 7 29， 6 8 7, 648, 6 1 9,

5 9 8 , 5 3 2 4 94 , 4 6 3.

FAB -MS ( m / e) ： 3 4 7 (M+ 1 ) . 実施例 2 3

2 - J 3—シァノ一 4 _ ペンジノレオキシカルボユルフェノキシ）ェニル] チアゾロ [5, 4 - d] ピリミジン

5 5 %水素化ナトリウム（5 3mg， 2. 20 mm o 1 ) を DMSO (5. 0 m L) に懸濁し、 2—ヒドロキシー安息香酸ベンジル（ 50 3 m g , 2. 20 mm o 1 ) を加え、室温で 30分間撹拌した。これに上述の 2— （4—クロロー 3 _ シァノフエ-ル）チアゾロ [5， 4一 d] ピリミジン（200mg, ◦. 7 3m m o 1 ) を加え、 50°Cで 40時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に水（1 OmL) を加え、析出したガム状物を濾取し、水（5mL X 2) で洗浄した。酢酸ェチルに溶解、回収後、減圧下に溶媒を留去した。エタノール（5mL) を加え 20分間加熱還流した後、室温まで放冷した。析出した結晶を濾取し、ェタノール（2mL) で洗浄した。得られた結晶を風乾後、減圧下室温で乾燥して 2 5 4mg (収率 74%) の標題化合物を淡黄色結晶として得た。

1 H-NMR (C D C 1 3 - 400 MH z ) : 6 = 5. 1 9 ( 2 H, s ) ， 6. 6 2 ( 1 H, d , J = 9 H z ) ， 7. 1-7. 3 (6 H， m) , 7. 4 5 ( 1 H ， t d , J = 8 H z , 1 H z ) , 7. 6 8 ( 1 H, t d , J = 4 H z , J = 8 H z) , 8. 0 1 ( 1 H, d d， J = 9 H z , 2H z) , 8. 1— 8. 2 ( 2 H, m) , 9. 1 4 ( 1 H, s) ， 9. 3 5 ( 1 H, s ) .

( 2 ) 2 - [3—シァノ _4一（ 2—ヒドロキシカノレボユルフェノキシ）フエ二ル] チアゾロ [ 5 , 4— d ] ピリミジン

上記 2— [3—シァノ一4一（ 2—べンジルォキシカルボニルフエノキシ）フエニル] チアゾロ [ 5 , 4— d ] ピリミジン（ 1 00 m g , 0. 2 2 mm o 1 ) を THF (3mL) に溶解し、 2 M水酸化ナトリウム水溶液（0. 5mL) を加え、室温で 1 8時間撹拌後、 1 N塩酸水溶液で中和した。減圧下溶媒を留去後、クロロホルムに溶解し、水で 3回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール）で精製後、エタノール（l mL) より再結晶し、 l l mg (収率 1 4 %) の標題化合物を淡黄色結晶として得た。

— NMR (DMSO- d ₆， 40 OMH z ) ： 5 = 6. 84 ( 1 H, d , J = 8 H z ) ， 7. 4- 7. 6 ( 2 H, m) , 7. 7 8 ( 1 H， d d， J = 7 H z ， 7H z ) , 8. 0 1 ( 1 H, d , J = 1 H z ) , 8. 34 ( 1 H, d d， J = 2 H z , 9 H z ) , 8. 66 ( 1 H, d, J = 2 H z ) , 9. 1 7 ( 1 H, s) , 9. 50 ( 1 H, s ) .

F AB— MS (m/ e ) : 3 7 5 (M+ 1 ) . 実施例 24

2 - [ 3ーシァノー 4一（ 2—ヒドロキシフエノキシ）フエニル] チアゾ口 [ 5 , 4 - d] ピリミジンカリゥム塩

2 - [3—シァノー 4 _ (2—ヒドロキシフエノキシ）フエニル] チアゾロ [ 5， 4 - d ] ピリミジン（実施例 8) ( 28 m g , 0. 08 mm o 1 ) をクロ口ホルム（5. 6 mL) —メタノール（5. 6 mL) の混合溶媒に溶解し、 8 5% 水酸化カリウム（6mg, 0. 09 mm o 1 ) をメタノール（0. 6mL) に溶解して加えた。この黄色溶液を減圧下濃縮し、残渣にエタノール（3mL) を加え減圧下濃縮した。残渣をへキサン（ l mL) 中で粉砕して濾取し、へキサン（ 3mL) で洗浄して 28m g (収率 9 1 %) の標題化合物を灰色粉末として得た mp ：不明確.

¹ H-NMR (DMS 0- d ₆, 40 OMH z ) ： 6 = 6. 84 ( 1 H, d , J = 9 H z ) , 6. 3— 7. 2 (4 H， m) , 8. 30 ( 1 H, d d , J = 2 H z ， 9 H z ) , 8. 5 3 ( 1 H， d, J = 2 H z ) , 9. 1 4 ( 1 H, s ) ， 9. 46 ( 1 H， s ) .

I R (KB r , c m^-1) ： 2 2 3 1 , 1 6 1 0, 1 5 7 6， 1 508 , 1 4 7 9, 1 4 58, 1 400, 1 3 75, 1 294, 1 26 5, 1 228 , 1 1 76 , 1 1 1 3， 1 09 5, 8 3 3， 748. 実施利 25

2 - [3—シァノー 4— (4—ヒドロキシフエノキシ）フエニル] チアゾロ [ 4— d_] ピリミジンカリウム塩

2 - [3—シァノ一4一（4ーヒドロキシフエノキシ）フエ-ル」チアゾロ [ 5, 4— d] ピリミジン（実施例 22) ( 200 m g , 0. 5 8 mm o 1 ) をェタノール（4mL) に懸濁し、 0. 5 m o 1 ZL水酸化カリウム/エタノール溶液（ 1. 2 7mL) を加え、室温で 1時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をエタノール（l mL) に懸濁後、へキサン（l mL) を加えた。結晶を濾取し、エタノールノへキサン = 1ノ 2混合溶媒（ 1. 5mL) 、へキサン（2mL ) で順次洗浄後、減圧下、室温で乾燥して 1 8 9mg (収率 9 5. 2%) の標題化合物を橙色結晶として得た。

m p ： > 2 50 °C (分解） .

^XH-NMR (DMS 0- d ₆, 40 OMH z ) ： δ = 6. 44 ( 2 H, d, J

8 H z ) , 6 • 78 ( 2 H, d, J = 8 H z ) ， 7. 00 (1 H， d， J = 9

H z ) ， 8. 3 6 ( 1 H, d d , J = 2 H z , 9 H z ) ， 8 . 5 7 ( 1 H, d,

J = 2 H z ) ， 9 . 1 5 ( 1 H , s) ， 9. 48 ( 1 H, s ) .

I R (KB r c m一 ¹) : 3 3 9 6， 30 3 2， 2 2 3 5, 1 606 , 1 4 9

1 , 1 46 2 1 400, 1 3 7 3, 1 26 3 , 1 1 8 6, 1 1 1 1 , 1 1 0 9

847. 実施例 26

薬理実験 1 ( i n v i t r o測定方法)

(試験方法） 1. 試験化合物の調製

試験化合物をジメチルスルホキシドに溶解後、 50mMリン酸緩衝液（pH 7 . 5) で希釈し、所定濃度の溶液を調製した。

2. 測定方法

50 mMリン酸緩衝液（ p H 7. 5 ) で調製した 2 5 0 μΜ X a n t h i η e (S I GMA) 溶液 1 mLに種々の濃度に調製した試験化合物 1 2 5 μ Lを添加し、 30。Cで 5分間プレインキュベート（P r e i n c u b a t e) した。その後 50 mMリン酸緩衝液（pH7. 5 ) で 70 mU/ni Lに希釈した牛乳キサンチンォキシダーゼ（C o w m i l k a n t h i n e O x i d a s e ) (R o c h e) 1 2 5 ;u Lを加え、 30 °Cで 1 0分間反応させた後、 1 N塩酸（200 / L) を加えて反応を停止させた。その後、分光光度計（S h i m a d z u U V— 1 60 A) を用い OD 2 90 n mにおける吸光度を測定し、阻害率を算出した。得られた阻害率を用いて I C₅ 。を求めた。

なお、阻害率は下記の式より算出した。

阻害率（％) = [ 1一 (B-C) / (A-C) ] X 1 00

A ：対照の吸光度

B ：試験物質を加えた場合の吸光度

C ： B 1 a n k の吸光度

(試験結果）

下記の表 1 1、 1 2に試験結果を示す。表 1 1、 1 2から明らかなように本発明化合物は i n v i t r oの薬理試験で、優れたキサンチンォキシダーゼ阻害作用を有することが明らかになった。実施例 2 7

薬理実験 2 ( i n V i v o測定方法）

(試験方法）

1 %メチルセルロースで懸濁した試験化合物 0. 3m g/k g又は SmgZk gを I CR系雄性マウス（7週齢）に、非絶食下で単回強制経口投与した。投与後 1時間にエーテル麻酔下で後大静脈より採血を行い、常法に従って血漿を分離し、血漿中尿酸値を自動分析装置 706 0 Eにて酵素法で測定し、 N o r ma l 群に対する試験化合物投与群の血漿中尿酸値抑制率を求めた。

得られた血漿中尿酸値抑制率をもとに、同時に実施した TMX— 6 7 (0. 3 m g/k g) に対する同用量での相対活性比（％) を算出した。

(試験結果）

下記の表 1 1、 1 2に試験結果を示す。表 1 1、 1 2から明らかなように本発明化合物は i n v i v oの薬理試験で優れたキサンチンォキシダーゼ阻害作用を有することが明らかになった。

【表 1 1】

表中、実施例 N oは前記の実施例の番号と一致する。

【表 1 2】

表中、実施例 N oは前記の実施例の番号と一致する。

Claims

請求の範囲

1 下記一般式（ I ) で表される化合物又はその塩。

、Y人^

R²

( I )

(式中、 R ¹ は炭素数 2〜 8のアルケニル基、又は置換基として炭素数 1〜 8のアルキル基、炭素数 1〜8のハロゲン原子で置換されたアルキル基、炭素数 1〜 8のアルコキシ基、炭素数 1〜8のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基、炭素数 2〜 8のアルコキシ力/レポニル基、ホルミル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シァノ基、アミノ基、炭素数 6〜 1 0のァリ一ル基若しくは炭素数 6〜 1 0のァリールォキシ基から選ばれる基又は原子を有していても良い炭素数 6〜 1 0のァリール基若しくはへテロァリ一ル基を表し、

R ² はシァノ基、ニトロ基、ホルミル基、カルボキシル基、力ルバモイル基又は炭素数 2〜 8のアルコキシカルボ二ル基を表し、

Xは酸素原子、一 N ( R ³ ) —又は一 S ( O ) _n 一を表し、ここで R ³ は水素原子若しくは炭素数 1〜8のアルキル基を表すか、 R ¹ と R ³ が一緒になつてモルホリニル基、チオモルホリニル基若しくはピペラジニル基を表すか、又は前記の R ¹ と同じものを表し、 nは 0〜2の整数を表し、

そして Yは酸素原子、硫黄原子又は N Hを表す。）

2 R ¹ が置換基として炭素数 1〜 8のアルキル基、炭素数 1〜8のハロゲン原子で置換されたアルキル基、炭素数 1〜 8のアルコキシ基、炭素数 1〜8のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基、炭素数 2〜 8のアルコキシカルボニル基、ホルミル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シァノ基、ァミノ基、炭素数 6〜 1 0のァリール基若しくは炭素数 6〜 1 0のァリールォキシ基から選ばれる基又は原子を有していても良いフエニル基、ナフチル基、フリル基、ピロール基、チェ-ル基、ピペリジニル基、ピリミジニル基、ビラ二ル基、ピリジル基、チアゾリル基、ィミダゾリル基、インドリル基若しくはキノリル基である請求の範囲第 1項記載の化合物又はその塩。

3 R ¹ が置換基として炭素数 1〜8のアルキル基、炭素数 1〜 8のハロゲン原子で置換されたアルキル基、炭素数 1〜 8のアルコキシ基、炭素数 1〜 8のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基、炭素数 2〜 8のアルコキシカルボニル基、ホルミル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、水酸基、エトロ基、シァノ基、ァミノ基、炭素数 6〜 1 0のァリール基若しくは炭素数 6〜 1 0のァリールォキシ基から選ばれる基又は原子を有していても良いフエ二ル基若しくはピリジル基である請求の範囲第 1項記載の化合物又はその塩。

4 R ¹ が置換基として炭素数 1〜8のアルキル基、炭素数 1〜 8のハロゲン原子で置換されたアルキル基、炭素数 1〜 8のアルコキシ基、カルボキシル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シァノ基、若しくはァミノ基から選ばれる基又は原子を有していても良いフエュル基若しくはピリジル基である請求の範囲第 1 項記載の化合物又はその塩。

5 R ² がシァノ基又はニトロ基である請求の範囲第 1〜 4項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。

6 R ² がシァノ基である請求の範囲第 1〜 4項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。

7 Xが酸素原子、 N H又は硫黄原子である請求の範囲第 1〜 6項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。

8 Xが酸素原子又は硫黄原子である請求の範囲第 1〜 6項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。

9 Yが硫黄原子又は N Hである請求の範囲第 1〜 8項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。

1 0 Yが硫黄原子である請求の範囲第 1〜 8項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。

1 1 R ¹ が置換基として炭素数 1〜8のアルキル基、炭素数 1〜8のハロゲン原子で置換されたアルキル基、炭素数 1〜 8項のアルコキシ基、カルボキシル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シァノ基、ァミノ基から選ばれる基又は原子を有していても良いフエニル基若しくはピリジル基で、

R ² がシァノ基又は-トロ基で、

Xが酸素原子又は硫黄原子で、

Yが硫黄原子又は N Hである請求の範囲第 1項記載の一般式（ I ) で表される化合物又はその塩。

1 2 R ¹ が置換基として炭素数 1〜8のアルキル基、炭素数 1〜8のハロゲン原子で置換されたアルキル基、炭素数 1 ~ 8のアルコキシ基、カルボキシル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シァノ基、ァミノ基から選ばれる基又は原子を有していても良いフエ-ル基若しくはピリジル基で、

R ² がシァノ基又は二トロ基で、

Xが酸素原子又は硫黄原子で、

Yが硫黄原子である請求の範囲第 1項記載の一般式（ I ) で表される化合物又はその塩。

1 3 R ¹ が置換基として炭素数 1〜 8のアルキル基、炭素数 1〜8のハロゲン原子で置換されたアルキル基、炭素数 1〜8のアルコキシ基、カルボキシル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シァノ基、ァミノ基から選ばれる基又は原子を有していても良いフエ-ル基若しくはピリジル基で、

R ² がシァノ基又は二トロ基で、

Xが酸素原子で、

1 4 請求の範囲第 1 ~ 1 3項の何れかの項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有するキサンチンォキシダーゼ阻害剤。

1 5 請求の範囲第 1〜 1 3項の何れかの項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する高尿酸血症治療剤。