WO2006132390A1 - ヘキサヒドロフロフラノール誘導体の製造方法 - Google Patents

ヘキサヒドロフロフラノール誘導体の製造方法 Download PDF

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WO2006132390A1
WO2006132390A1 PCT/JP2006/311682 JP2006311682W WO2006132390A1 WO 2006132390 A1 WO2006132390 A1 WO 2006132390A1 JP 2006311682 W JP2006311682 W JP 2006311682W WO 2006132390 A1 WO2006132390 A1 WO 2006132390A1
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Tetsuya Ikemoto
Yosuke Watanabe
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Sumitomo Chemical Company, Limited
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    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a hexahydrofurofuranol derivative useful as an intermediate in pharmaceutical synthesis, a compound useful as an intermediate thereof, a method for producing the same, and a method for purifying a hexahydrofurofuranoyl derivative.
  • the compound represented by the formula (hereinafter also referred to as compound (IV)), that is, the hexahydrofurofuranol derivative, is useful as an intermediate for the synthesis of a compound that is an anti-AIDS drug (see WO01 / 25240).
  • An object of the present invention is to provide a compound (IV) (especially its method) efficiently and inexpensively on an industrial scale by a method capable of solving the problems of conventional production methods (for example, ozone oxidation and use of a toxic reagent).
  • the object is to provide a method for producing an optically active compound (compound represented by formula (IVa)).
  • Another object of the present invention is to provide a useful intermediate used in the above method and a method for producing the same.
  • Still another object of the present invention is to provide a method for producing a high purity compound (IV).
  • the present invention is as follows.
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydroxyl-protecting group.
  • a compound represented by (hereinafter, may be referred to as a compound (I I I)).
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydroxyl-protecting group.
  • compound (III ′) each independently represent a hydroxyl-protecting group.
  • the compound according to ⁇ 3> which is a compound specified by (hereinafter, may be referred to as a compound (I I I 'a)).
  • R 1 represents a hydroxyl-protecting group.
  • a compound represented by the formula (hereinafter sometimes referred to as compound (I)) is represented by formula (II)
  • R 2 represents a hydroxyl-protecting group.
  • X 1 and X 2 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group or an OR 3 group.
  • R 3 represents a protecting group for a hydroxyl group.
  • a process for producing compound (IV) comprising removing R 1 and R 2 from compound (III) sequentially or simultaneously, and then cyclizing the compound from which R 1 and R 2 have been removed.
  • a compound containing a compound represented by the formula (hereinafter sometimes referred to as compound (IV ')) is oxidized to form a compound represented by formula (VI):
  • ⁇ 1 7> The method according to any one of ⁇ 1 3> to ⁇ 16>, wherein the compound (V I) obtained in the oxidation step is purified by recrystallization, followed by a reduction step.
  • ⁇ 1 8> The method according to ⁇ 1 7>, wherein the recrystallization is performed in an alcohol solvent or a ketone solvent.
  • the alcohol solvent or ketone solvent is at least one selected from the group consisting of 2-propanol, methanol, ethanol, tamyl alcohol, acetone, methyl ethyl ketone, and methyl isobutyl ketone. ⁇ 1> The method described in>.
  • the compound represented by the formula (IV) is the compound (IVa), and the compound represented by the formula (IV ') is represented by the formula (IV, a):
  • ⁇ 2 1> The ratio of compound (IVa) in the mixture is 50 to 83% of the total of compound (IVa) and compound (IV'a), and high purity compound (IVa) The method according to ⁇ 2 0>, wherein the ratio is 90% or more.
  • ⁇ 2 2> The method according to ⁇ 2 1>, wherein the ratio of the high-purity compound (I Va) is 95% or more.
  • ⁇ 2 3> The method according to ⁇ 2 2>, wherein the ratio of the high-purity compound (IVa) is 97% or more.
  • ⁇ 24> The method according to any one of ⁇ 1 3> Tug 2 3>, wherein the oxidation is carried out in the presence of 2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidinyl-1-oxy or a derivative thereof. .
  • the alcohol solvent or ketone solvent is at least one selected from the group consisting of 2-propanol, methanol, ethanol, t-amyl alcohol, acetone, methyl ethyl ketone, and methyl isobutyl ketone. 6 The method described in>.
  • R 1 and R 2 are sequentially or simultaneously removed from compound (I lia) and compound (III, a) in the mixture, and then the compound from which R 1 and R 2 have been removed is cyclized to give compound (IV a ) And the compound (IV′a) and the method according to any one of ⁇ 2 0> to 2 7> obtained by the step of obtaining a mixture.
  • ⁇ 3 1> A method for producing a compound (V I) comprising oxidizing a mixture containing the compound (IV) and the compound (IV,).
  • Compound (IV) is Compound (IV a)
  • Compound (IV ') is Compound (IV'a)
  • Compound (VI) is Compound (VI a) ⁇ 3 The method according to 1>.
  • ⁇ 3 3> The method according to ⁇ 3 1> or ⁇ 3 2>, wherein the oxidation is performed in the presence of 2,2,6,6-tetramethylpiperidinyl-1-oxy or a derivative thereof.
  • the alcohol solvent or ketone solvent is at least one selected from the group consisting of 2-propanol, methanol, ethanol, tamyl alcohol, acetone, methyl ethyl ketone, and methyl isobutyl ketone 3 3> The method described in>.
  • Compound (III) is a compound having a relative position, and compound (IIIa), formula (IIIb) .: ⁇
  • compound (IIb) a mixture of these in any proportion (including racemates), or a compound represented by the formula (hereinafter sometimes referred to as “compound (IIb)”).
  • the compound (I I I ′) is a compound having a relative position
  • the compound (IV) is a compound having a relative position
  • compound (IV,) is a compound having a relative position
  • compound (V I) is a compound having a relative position
  • the compounds (IIIa), (IIIb), (III, a), (III'b), (IVa), (IVb), (IVVa), (IVVb) ), (VI a), (VI b) and the like optically active compounds are substantially derived from the optical isomers specified by the respective structural formulas, and the corresponding enantiomers are preferably 10% by weight or less, preferably May contain up to 5% by weight.
  • Examples of the protecting group for the hydroxyl group represented by R 1 and R 2 include benzyl group, 1_phenylethyl group, 1-phenylpropyl group, 1_phenylbutyl group, 2-methyl-1-phenylpropyl group, 1-phenylpentyl group, 2-methyl-1-phenylphenyl group, 3-methyl-1-phenylphenyl group, diphenylmethyl group, 1,1-diphenylethyl group, triphenylmethyl group, naphthylmethyl group, 1-naphthylethyl group, etc.
  • Benzyl ether type protecting group methyl group, tert-butyl group, 1 ethoxyethyl group, 3, 4, 5, 6-tetrahydro-2 H-pyran-2-yl group, 1-methoxy-1-methylethyl (Substituted) alkyl ether type protecting groups such as trimethylsilyl group, triethylsilyl group, tripple pyrsilyl group, triisopropylsilyl group, tributylsilyl group, tert-butyldimethyl Silyl-type protecting groups such as silyl group, tert-butyldiphenylsilyl group; acetyl group, propanoyl group, butanol group, isobutanol group, valol group, benzoyl group, 4-nitrobenzoyl group, 4-methoxybenzoyl group, 4 —Methylbenzoyl group, 4-tert-butylbenzoyl group, 4-flu
  • Examples of the protecting group for the hydroxyl group represented by R 3 include the same protecting groups as those exemplified above for the protecting group for the hydroxyl group represented by R 1 or R 2 , and a tert-butyldimethylsilyl group is preferred.
  • the “cyclic secondary amine” in the “cyclic secondary amine that may have a substituent” is a cyclic compound having NH as a ring constituent atom.
  • a nitrogen atom 3 to 8 membered saturated cyclic compounds which may have one or two heteroatoms selected from oxygen and sulfur atoms (eg, pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, piperazine, etc.)
  • pyrrolidine and piperidine are preferable.
  • Examples of the substituent in the “cyclic secondary amine that may have a substituent” include a phenyl group, a substituted alkyl group, a hydroxyl group, a protected hydroxyl group, and a strong loxyl group.
  • the alkyl group in the substituted alkyl group is preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and examples of the substituent include a dialkylamino group (such as a dimethylamino group), an acetylamino group, a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, A morpholinyl group, a halogen atom, and the like.
  • Examples of the protecting group include those similar to R 1 and R 2 described above.
  • the number of substituents in the cyclic secondary amine that may have a substituent is preferably 1 to 3, and in the case of two or more, the substituents may be the same or different.
  • the “cyclic secondary amine that may have a substituent” is preferably substituted with a substituent selected from a phenyl group, a substituted alkyl group, a hydroxyl group, a protected hydroxyl group, and a carboxyl group.
  • Pyrrolidine or piperidine which may be pyrrolidine or piperidine, more preferably a pyrrolidine or a piperidine in which a force lpoxyl group is bonded to a carbon atom adjacent to NH and may be substituted with the above-mentioned substituent, More preferably, it is a compound (V).
  • X 1 and X 2 are preferably both hydrogen atoms (proline).
  • an optically active form of compound (III) for example, compound (I lia)
  • the “cyclic secondary amine optionally having substituent (s)” An optically active substance is preferably used.
  • an optically active form of compound (V) for example, compound (Va)
  • L-proline is particularly preferable.
  • the method for producing compound (IV) of the present invention comprises reacting compound (I) with compound (II) in the presence of an optionally substituted cyclic secondary amine to produce a novel intermediate.
  • Step (Step 1) for obtaining a certain compound (III) and R 1 and R 2 of the compound (III) are sequentially or simultaneously removed, and then the compound from which R 1 and R 2 have been removed is cyclized to give a compound ( Including step IV) (step 2).
  • Step 1 for obtaining a certain compound (III) and R 1 and R 2 of the compound (III) are sequentially or simultaneously removed, and then the compound from which R 1 and R 2 have been removed is cyclized to give a compound ( Including step IV) (step 2).
  • Compound (III) is, for example, a compound of compound (I) and compound (II) that are optionally substituted cyclic secondary amines (hereinafter simply referred to as cyclic secondary amines) in a solvent. It can be obtained by reacting in the presence.
  • the order of addition of the compound (I), the compound (II) and the cyclic secondary amine is, for example, (1)
  • the compound (I) and the cyclic secondary amine are first dispersed or dissolved in a solvent, and the dispersion liquid solution
  • Compound (II) and cyclic secondary ammine are first dispersed or dissolved in a solvent and compound (I) is added to the dispersion / solution
  • a method in which a cyclic secondary amine is first dispersed or dissolved in a solvent, and the compound (I) and the compound (II) are simultaneously added to the dispersion solution.
  • the compound (I) and the compound (II) are first dispersed in the solvent.
  • a method of dissolving and adding cyclic secondary amine to the dispersion Z solution, The method etc. which combined these methods partially are mentioned.
  • the method (1) or (2) is preferable from the viewpoint of increasing the reaction selectivity.
  • the amount of compound (I I) to be used is generally 0.1 to 10 mol, preferably 0.3 to 3.3 mol, per 1 mol of compound (I) from the viewpoint of economy.
  • the amount of cyclic secondary amine used is usually 0.1 to 1 mol, preferably 0.1 to 5 to 0.001 mol per 1 mol of compound (I) from the viewpoint of the effect corresponding to the reaction rate and addition amount. 4 moles.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • Preferred solvents include, for example, aliphatic hydrocarbon solvents, aromatic solvents, ether solvents, alcohol solvents, ester solvents, water, chlorinated hydrocarbons, An aprotic polar solvent, a mixed solvent thereof and the like are included. Aprotic polar solvents are particularly preferred.
  • Aliphatic hydrocarbon solvents include n-pentane, n-hexane, isohexane, n-heptane, isoheptane, n-octane, isooctane, n-nonane, isononane, n-decane, isodecane, n-undecane, n —Dodecane, cyclopentane, cyclohexane, methylcyclohexane, t-butylcyclohexane, petroleum ether etc.
  • aromatic solvents include benzene, toluene, ethylbenzene, isopropylbenzene, t-butylbenzene, xylene , Mesitylene, monochlorobenzene, monofluorobenzene, a,, ⁇ -trifluoromethylbenzene, 1,2-dichloromethylbenzene, 1,3-dichlorodiethylbenzene, 1,2,3-trichlorodiethylbenzene 1, 2, 4-trichlorobenzene, etc .; ether solvents include tetrahydride Furan ( ⁇ F), methyltetrahydrofuran, jetyl ether, di- ⁇ -propyl ether, diisopropyl ether, di- ⁇ -butyl ether, di- ⁇ -pentyl ether, di- ⁇ -hexyl ether, di- ⁇ -heptyl ether, di- ⁇ —Octyl ether, t-
  • ester solvents include ethyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, isobutyl acetate, t-butyl acetate, amyl acetate, isoamyl acetate, etc.
  • Chlorinated hydrocarbons include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc .
  • aprotic polar solvents include dimethyl sulfoxide, sulfolane, N, N-dimethylformamide (DMF), N , N-dimethylacetamide, N, N-dimethylpropionamide, N-methylpyrrolidone, ⁇ -ptyrolactone, dimethyl carbonate, jetyl carbonate, ethylene power monoponate, propylene carbonate, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, 1, 3—Dimethyl 3, 4, 5, 6— Horidoro one 2 (1 ⁇ ) one pyridinone and the like.
  • ⁇ , ⁇ -dimethylformamide or dimethyl sulfoxide is particularly preferable.
  • the amount of the solvent to be used is usually 1 to L 0 0 L, preferably 3 to 30 0 L with respect to the compound (I) l kg, from the viewpoint of stirring properties and reaction time.
  • the reaction temperature is usually from 30 to 80 ° C, preferably from -10 to 40 ° C. More preferably, it is 15 to 25 ° C.
  • the reaction time is usually 1 to 48 hours, although it depends on the reaction temperature and the amount of reagent used.
  • Isolation of compound (III) can be performed by subjecting the reaction solution to post-treatment by a conventional method (for example, neutralization, extraction, washing with water, distillation, crystallization, etc.). Also, the purification involves recrystallization of compound (III), extraction purification, distillation, activated carbon, silica, It can be purified by adsorption treatment of alumina, etc., or by chromatography such as silica gel column chromatography, but without further purification, for example, the extracted solution or the residue after evaporation of the solvent is used in the next step. Can be attached.
  • a conventional method for example, neutralization, extraction, washing with water, distillation, crystallization, etc.
  • the purification involves recrystallization of compound (III), extraction purification, distillation, activated carbon, silica, It can be purified by adsorption treatment of alumina, etc., or by chromatography such as silica gel column chromatography, but without further purification, for example, the extracted solution or the
  • the compound (I I I) is often obtained by including the compound (1 1 1,) which is a syn form in addition to the compound (I I I) which is the target anti form.
  • purification is required, but purification may be performed when the compound (III) is obtained.
  • the compound (IV) is introduced. It is preferable to carry out purification afterwards (compound (1 1 1,) is also led to compound (IV)).
  • Compound (I I I) and compound (I I I ′) are novel compounds and are useful as intermediates in the synthesis of anti-AIDS drugs described in WO01 / 025240.
  • the compound (II la), which is an optically active form of the compound (III), and the compound (III, a), which is an optically active form of the compound (11,1,) are particularly useful. . Process 2
  • Compound (IV) removes the hydroxyl protecting groups (R 1 and R 2 ) of compound (III) sequentially or simultaneously, and further cyclizes the compound from which R 1 and R 2 have been removed. Can be obtained.
  • Elimination sequence of R 1 and R 2 are not particularly limited, removal of R 1 above, may be then removed R 2, to remove the R 2 above, and then removing the R 1 Or, R 1 and R 2 may be removed at the same time. From the viewpoint of reducing the number of steps, it is preferable to remove them simultaneously.
  • R 1 and R 2 can be carried out according to a usual method by treatment under conditions suitable for each protecting group.
  • Method A R 1 or R 2 is benzyl group, 1 monophenylethyl group, 1-phenylpropyl group, 1-phenylbutyl group, 2-methyl-1 monophenylpropyl group, 1 monophenylpentyl group, 2-methyl-1 monophenylbutyl
  • a benzyl ether-type protecting group such as a group, 3_methyl-1-phenylphenyl group, diphenylmethyl group, 1,1-diphenylethyl group, triphenylmethyl group, naphthylmethyl group, 1-naphthylethyl group
  • R 1 and R 2 can be preferably removed by catalytic hydrogen reduction in the presence of a noble metal catalyst such as palladium hydroxide.
  • R 1 and R 2 can be removed, and in this case, the next cyclization reaction can be continued.
  • acid catalysts such as Lewis acids such as zinc chloride, aluminum chloride, titanium tetrachloride; proton acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, acidic ion exchange resin, etc.
  • R 1 and R 2 can be removed, and in this case, the next cyclization reaction can be continued.
  • the amount of noble metal catalyst used in catalytic hydrogen reduction is usually 0.:! To 50 in terms of the amount of noble metal per 1 kg of compound (III) from the viewpoint of the effect corresponding to the reaction rate and addition amount. 0 g, preferably 1 to: L 0 0 g.
  • any solvent that does not affect the reaction can be used.
  • Preferred examples include tetrahydrofuran, methyl t-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane.
  • Ether solvents such as diglyme; Alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol, 1-propanol, 1-butanol, isobutanol, and tepbutanol; ethyl acetate, methyl acetate, propyl acetate, Ester solvents such as isopropyl acetate and butyl acetate; canes such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isoptyl ketone, 2-octanone and cyclohexanone; organic acids such as acetic acid and propionic acid;
  • the solvent may be a mixture of two or more.
  • the amount of the solvent to be used is usually 1 to; L 0 0 L, preferably 1.2 to 40 0 L with respect to 1 kg of compound (I I I), from the viewpoints of stirrability and reaction time.
  • the reaction temperature is usually 0 to 120 ° C., preferably 10 to 60 ° C.
  • the reaction time is usually 1 to 48 hours, although it depends on the reaction temperature and the amount of reagent used.
  • the amount used is usually 1 mol of compound (III) from the viewpoint of the effect corresponding to the reaction rate and the amount used. 0.8 to 5 mol, preferably 1 to 3 mol.
  • the amount used is compound (III) from the viewpoint of the reaction rate and the effect corresponding to the amount used.
  • 1 to 5 moles per mole, preferably 0.0 5 to 5! Is a mole.
  • the amount used is usually 50 to 1 kg of compound (III) from the viewpoint of the effect corresponding to the reaction rate and the amount used. It is ⁇ 500 g mole, preferably 10000 to 300 g.
  • the solvent can be used as long as it does not affect the reaction.
  • Preferred examples include water, methanol, ethanol, 2-propanol, 1-propanol, and 1-butanol.
  • Water-soluble solvents such as isobutanol, t-butanol, THF, acetone, dioxane and the like may be included, and the solvent may be a mixture of two or more.
  • the amount of the solvent to be used is usually 0.5 to L 0 L, preferably 1 to 40 L with respect to 1 kg of the compound (I I I) from the viewpoint of stirring properties and reaction time.
  • the reaction temperature is usually 0 to 1550 ° C, preferably 30 to 90 ° C.
  • the reaction time is usually 1 to 48 hours, depending on the reaction temperature and the amount of reagent used.
  • examples of preferred solvents include the alcohols, esters, and ketones described in the reaction by catalytic hydrogen reduction, and the solvent is 2 It may be a mixed solvent of more than one species.
  • the amounts used of the noble metal catalyst and the acid catalyst are the same as in the case of the reaction by catalytic hydrogen reduction, and the reaction temperature and reaction time are the same as in the case of the reaction by catalytic hydrogen reduction. is there.
  • R 1 or R 2 is a methyl group, tert-butyl group, 1 monoethoxyethyl group, 3, 4, 5, 6-tetrahydro-2 H-pyran-2-yl group, triphenylmethyl group, 1-methoxy-1 monomethylethyl
  • (substituted) alkyl ether-type protecting groups such as methoxymethyl, 2_methoxyxoxymethyl
  • Lewis acids such as zinc chloride, aluminum chloride, titanium tetrachloride; hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, It can be removed by reacting an acid catalyst such as protonic acid such as P-toluenesulfonic acid or acidic ion exchange resin, and the next cyclization reaction can be carried out subsequently.
  • the conditions for this method are the same as those described for Method A.
  • scale 1 or 1 ⁇ 2 is a silyl-type protecting group such as trimethylsilyl group, triethylsilyl group, tripropylsilyl group, triisopropylsilyl group, tributylsilyl group, tert_butyldimethylsilyl group, tert-butyldiphenylsilyl group, etc.
  • a silyl-type protecting group such as trimethylsilyl group, triethylsilyl group, tripropylsilyl group, triisopropylsilyl group, tributylsilyl group, tert_butyldimethylsilyl group, tert-butyldiphenylsilyl group, etc.
  • a compound containing fluorine ions such as tetraptylammonium fluoride and hydrogen fluoride. In this case, the next cyclization reaction can also be carried out.
  • Lewis acids such as zinc chloride, aluminum chloride, and titanium tetrachloride
  • acid catalysts such as hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and protonic acid such as acidic ion exchange resin
  • the conditions for the reaction using the acid catalyst are the same as those described in Method A.
  • the amount used is usually 0.8 to 3 mol with respect to 1 mol of the compound (II 1) from the viewpoint of the effect corresponding to the reaction rate and the addition amount.
  • it is 1-1.5 mol.
  • any solvent that does not affect the reaction can be used, such as tetrahydrofuran, methyl t-butyl ester, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxy. Ethane, diglyme, etc. are preferred, and the solvent may be a mixture of two or more.
  • the amount of the solvent to be used is generally 1 to 100 L, preferably 5 to 30 L, relative to 1 kg of compound (III), from the viewpoints of stirrability and reaction time.
  • the reaction temperature is usually from 30 to 80 ° C, preferably _10 to 50 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 24 hours, although it depends on the reaction temperature and the amount of reagent used.
  • R 1 or R 2 is a acetyl group, a propanoyl group, a butanol group, an isobutanol group, a pivaloyl group, a benzoyl group, a 4-nitrobenzoyl group, a 4-methoxybenzoyl group, a 4-monomethylbenzoyl group, a 4-tert-butylbenzol group, 4-Fluorobenzoyl group, 4-Chronobenzoyl group, 4-Bromobenzoyl group, 3-Nitrobenzoyl group, 3-Methoxybenzoyl group, 3-Methyl benzoyl group, 3-tert-butylbenzoyl group, 3- Fluorobenzoyl group, 3-chlorobenzoyl group, 3-bromobenzoyl group, 2-ditrobenzoyl group, 2-methoxybenzoyl group, 2-methylbenzoyl group, 2-tert-butylbenzoyl group, 2 monofluo
  • Lewis acids such as zinc chloride, aluminum chloride, and titanium tetrachloride; suitable removal by reacting acid catalysts such as hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and protonic acids such as acidic ion exchange resins can do.
  • acid catalysts such as hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and protonic acids such as acidic ion exchange resins.
  • the reaction conditions using the acid catalyst are the same as described above.
  • the amount used is usually 0 with respect to 1 mol of compound (III) from the viewpoint of the effect corresponding to the reaction rate and the amount used. 8 to 5 mol, preferably 1 to 3 mol.
  • any solvent may be used as long as it does not affect the reaction.
  • Preferred examples include water, methanol, ethanol, 2-propanol, 1-propanol, 1-butanol, Water-soluble solvents such as isobutanol, t-butanol, THF, acetone and dioxane are included, and the solvent may be a mixture of two or more.
  • the amount of the solvent to be used is usually 1 to L 0 L, preferably 3 to 40 L with respect to 1 kg of the compound (I I I) in terms of stirring properties and reaction time.
  • the reaction temperature is usually 0 to 150 ° C, preferably 30 to 90 ° C.
  • the reaction time is usually 1 to 48 hours, depending on the reaction temperature and the amount of reagent used.
  • Isolation of the compound (IV) can be performed by subjecting the reaction solution to post-treatment by a conventional method (for example, neutralization, extraction, washing with water, distillation, crystallization, etc.).
  • Step 1 when Compound (III) is obtained containing Compound (III,) which is a sine form, and subjected to Step 2 without purification, Compound (IV) is also the target. In addition to the compound (IV) which is an anti form, the compound (IV,) which is a sine form is obtained.
  • Examples of purification methods for compound (IV) in this case include recrystallization, extraction purification, distillation (especially, purification by precision distillation is effective), activated carbon, silica, alumina, etc. adsorption treatment, silica gel column chromatography Includes methods usually used for diastereomeric resolution, such as first-class chromatographic methods. Examples include purification by silica gel column chromatography and precision distillation.
  • the high purity compound (IV) can be produced efficiently and easily by the method shown in the following scheme.
  • the method for producing the high purity compound (IV) of the present invention comprises oxidizing a mixture containing the compound (IV) (anti form) and the compound (IV,) (syn form).
  • Compound (V I) can be obtained, for example, by oxidizing a mixture containing compound (IV) and compound (IV) in a solvent.
  • the total amount of compound (IV) and compound (IV,) in the above mixture is usually 30% by weight or more, preferably 40% by weight or more, and particularly preferably 50% by weight or more in the mixture. It is.
  • the mixture can be oxidized using an oxidizing agent.
  • This oxidation is a so-called oxidation method using TEMP O (2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidinyl-1) as a catalyst from the viewpoint of cost and environmentally friendly oxidation methods.
  • TEMPO oxidation is preferred.
  • a pH adjusting agent can be added as necessary.
  • gold A metal halide or tetraalkyl quaternary ammonium may be added.
  • the order of addition of the mixture containing compound (IV) and compound (IV,), oxidizing agent, TEMPO or its derivative, pH adjuster, and metal halide or tetraalkylammonium quaternary ammonium halide is not particularly limited.
  • a mixture containing Compound (IV) and Compound (IV,), TEMPO or its derivative, pH adjuster, and metal halide or tetraalkyl quaternary ammonium quaternary ammonium mixture is first dispersed or dissolved in a solvent.
  • a method of adding an oxidizing agent to the dispersion solution is preferred.
  • oxidants include hypohalites such as sodium hypochlorite, sodium hypobromite, calcium hypochlorite; m-chloroperbenzoic acid, t-butyl hydroperoxide, Organic peracids such as benzoic acid; Hydrogen peroxide solution, inorganic peracids such as persulfuric acid hydrogen power; cyanuric halides such as cyanuric chloride; N-halogenation such as N-chlorosuccinimide and N-bromosuccinimide Succinic acid imide; N-octagenated hydantoin such as 5,5-dimethyl-1,3-dibromohydantoin; and the like.
  • hypohalites such as sodium hypochlorite, sodium hypobromite, calcium hypochlorite
  • m-chloroperbenzoic acid t-butyl hydroperoxide
  • Organic peracids such as benzoic acid
  • Hydrogen peroxide solution inorganic peracids
  • hypohalite particularly sodium hypochlorite is preferable from the viewpoint of reactivity and cost.
  • the amount of the oxidizing agent used is usually 1 to 8 g equivalent, preferably 1. with respect to the total lg equivalent of compound (IV) and compound (IV,). 2-4 g equivalents.
  • the oxidizing agent may be used in the form of an aqueous solution.
  • Examples of TEMPO or its derivatives are 2,2,6,6-tetramethylpiperidinyl-1-oxy, 4-hydroxy-1,2,2,6,6-tetramethylpiperidinyl-1-oxy, 4-methacryloyloxy_ 2,2,6,6-tetramethylpiberidyl 2-loxy, 4-acetoamino-2,2,6,6-tetramethylpiperidinyl-1 monooxy and the like.
  • 2,2,6,6-tetramethylpiveridyl 2-loxy is preferred from the viewpoint of reactivity and cost.
  • the amount of TEMP O or its derivative used is usually from 0.000 to 0 per 1 mol of the total of compound (IV) and compound (IV,).
  • PH regulators include dipotassium hydrogen phosphate, dibasic dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, monosodium dihydrogen phosphate, ammonium hydrogen phosphate, ammonium dihydrogen phosphate, carbonic acid Sodium, sodium hydrogen carbonate, etc. are included. Of these, dipotassium hydrogen phosphate is preferred from the viewpoint of reactivity.
  • the amount of the PH regulator used is usually from 0.5 to 10 moles, preferably from 1 to a total of 1 mole of the compound (IV) and the compound (IV,) in view of the reaction rate and the effect corresponding to the amount used. Is 1.5 to 5 moles.
  • metal halides or tetraalkyl halides quaternary ammonium examples include potassium iodide, potassium bromide, potassium chloride, sodium iodide, sodium bromide, sodium chloride, tetraptyl ammonium iodide, bromide Examples include tetraptyl ammonium chloride, tetrabutyl ammonium chloride, and trimethylbenzyl ammonium chloride. Of these, potassium bromide and tetrabutyl ammonium bromide are preferable from the viewpoint of reactivity.
  • the amount of metal halide or tetraalkylammonium quaternary ammonium used is usually 0 from the viewpoint of the reaction rate and the effect corresponding to the amount used with respect to a total of 1 mol of compound (IV) and compound (IV,). .0 1 to 0.2 mol, preferably 0.0 1 to 0.1 mol.
  • Any solvent that does not affect the reaction can be used.
  • Preferred examples include ester solvents such as ethyl acetate, methyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, and butylacetate; ketone solvents such as acetone, methylethylketone, methylisobutylketone, and cyclo-xanone; toluene, xylene, and the like Hydrocarbon solvent; including water, etc.
  • the solvent may be a mixture of two or more. Of these, a ketone solvent is more preferable, and methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone are particularly preferable.
  • the amount of the solvent to be used is usually 3 to 50 L, preferably 5 to 30 L, with respect to the total l kg of compound (IV) and compound (IV), from the viewpoints of stirrability and reaction time.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 30 to 60 ° C., preferably —10 to 20 ° C.
  • the reaction time is usually 1 to 8 hours, although it depends on the reaction temperature and the amount of reagent used.
  • Isolation of compound (VI) can be carried out by subjecting the reaction solution to post-treatment by a conventional method (for example, neutralization, extraction, washing with water, distillation, crystallization, etc.). Further, the obtained compound (VI) can be subjected to the next step without any particular purification, for example, the extracted solution as it is or the residue after evaporation of the solvent as it is. It is preferable to purify to a purity of 90% or more, more preferably 95% or more, and particularly 97% or more, depending on the crystal.
  • the recrystallization solvent alcohol solvents such as 2-propanol, methanol, ethanol, and tamyl alcohol, keton solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, and methyl isobutyl ketone, or a mixed solvent thereof is preferable.
  • the amount of the solvent is 1 L to 50 L, preferably 2 L to 30 L, more preferably 3 L to 15 L with respect to 1 kg of the weight of the crude compound (VI) before recrystallization. .
  • the temperature reached by heating at the time of recrystallization is usually from 40 to the atmospheric pressure boiling point of the solvent, and preferably from 50 to the atmospheric pressure boiling point of the solvent.
  • the crystal is completely dissolved, but it is not always necessary to completely dissolve the crystal. Undissolved suspended solids may be removed by filtration, but are not necessarily removed.
  • the heating attainment temperature heating attainment temperature minus 1 o ° c to heating attainment temperature
  • the holding time is usually 10 minutes to 8 hours, preferably 30 minutes to 4 hours. is there. If it is cooled once to a temperature 5 ° C to 30 ° C lower than the temperature reached, and no crystals are precipitated at that temperature, compound (VI) with a purity of 98% or more is added to the crude compound before recrystallization.
  • the high purity compound (IV) can be obtained, for example, by reducing the compound (VI) in a solvent.
  • Examples of reducing agents include sodium borohydride, potassium borohydride, tetrabutyl borohydride, triacetoxyborohydride sodium Borohydride salts such as lithium, trihydride (sec-butyl) lithium boron, trihydride (sec-ptyl) boron sodium, hydride (sec-ptyl) boron-powered lithium, disobutylaluminum hydride, Aluminum lithium hydride, trihydride hydride (t-butoxy) lithium aluminum, bishydride (2-methoxyethoxy) aluminum sodium, diborane, borane-THF complex, poran-dimethylsulfide complex, aluminum triisopropoxide, etc. included. From the viewpoints of economy and safety, a borohydride salt, particularly sodium borohydride is preferred.
  • the amount of the reducing agent used is usually 0.25 to L. 5 mol, preferably 0.25 to 1 mol per 1 mol of the compound (VI). 0.5 mole.
  • any solvent that does not affect the reaction can be used.
  • Preferable examples include alcohol solvents such as methanol, ethanol, 2-propanol, 1-propanol, 1-butanol, isobutanol and tert-butanol; tetrahydrofuran, methyl t-butyl ether, water and the like.
  • the solvent may be a mixture of two or more.
  • the amount of the solvent to be used is usually 1 to: L 0 0 L, preferably 2 to 50 L with respect to the compound (V I) l kg from the viewpoint of stirring properties and reaction time.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 78 to 50 ° C., preferably ⁇ 30 to 30 ° C.
  • the reaction time is usually 1 to 12 hours, although it depends on the reaction temperature and the amount of reagent used. '.
  • Step 1 when an optically active form is used as a cyclic secondary amine that may have a substituent, an optically active form of Compound (III) is obtained, and in the subsequent steps, an optically active form of Compound (III) is obtained.
  • an optically active form of compound (IV) is finally obtained.
  • a compound (V a) preferably L monoproline
  • compound (II la) is obtained, and compound (I lia) is obtained in the subsequent steps.
  • the compound (I lia) has a high optical purity (95% ee or more, particularly 98% ee or more), but may contain an enantiomer (compound (III b)).
  • step 3 It can be purified to an optical purity of 98% ee or higher, more preferably 99% ee or higher, particularly 100% ee by recrystallization after being led to the compound (Via).
  • step 1 as the cyclic secondary amine which may have a substituent, for example, the formula (Vb):
  • X 1 and X 2 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group or an OR 3 group.
  • R 3 represents a protecting group for a hydroxyl group.
  • compound (II lb) When the compound represented by the formula (preferably D-proline) is used, compound (II lb) is obtained, and when the compound (II lb) is used in the subsequent step, compound (IVb) is finally obtained. It is done.
  • the compound (I) which is the starting material of the present invention can be produced by a known method. For example, as shown below, one hydroxyl group of 1,4 monobutanediol is protected to give compound (la), which is then oxidized (eg, hypohalite such as sodium hypochlorite). Oxidation (preferably TEM PO oxidation)).
  • the compound (II) which is another starting material of the present invention can be produced by a known method. For example, as shown below, one hydroxyl group of glycerin is protected to obtain compound (IIa), which is then oxidized (for example, oxidized with periodate such as sodium periodate). it can. HO
  • compound (II) can be prepared by reacting R 2 OH ′ (R 2 has the same meaning as described above) with chloroacetaldehyde dimethyl acetal in the presence of a base catalyst to obtain R 2 OCH 2 CH (OMe ) 2 (R 2 has the same meaning as described above), and then it can also be produced by acid treatment.
  • R 2 OH ′ R 2 has the same meaning as described above
  • OMe OMe
  • the content of this crude product was measured by GC (absolute calibration curve method), and the yield was determined to be 53% for the diastereomer mixture (yield based on 4 monobenzyloxypropyl aldehyde).
  • the diastereomer ratio ((3 R, 3 a S, 6 a R) isomer Z (3 S, 3 a S, 6 a R) isomer) at that time was 4 Z 1.
  • the content was measured by GC (absolute calibration curve method), and the yield was determined to be 29% (yield relative to 4-benzyloxypropyl aldehyde).
  • the reaction was carried out at 2 2-30 ° C. for 19 hours. After completion of the reaction, palladium on carbon was filtered, potassium carbonate (7.0 g) was added, and the mixture was stirred for 1 hour. Thereafter, ethanol (20 ml) and anhydrous sodium sulfate were added to the oily substance obtained by distilling off the solvent and stirred, followed by filtration. The filtrate was concentrated to give the crude title compound (98.3 g) as a brown liquid.
  • aqueous layer was extracted with ethyl acetate (50 ml), and the organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate (1. O g). After filtering the sodium sulfate, the solvent was distilled off, 2-propanol (30 ml) was added to the concentrated residue, recrystallization was performed, and light brown white crystals of (3 a R, 6 a R) -tetrahydrofuro [2,3-b] furan 3 (2H) —one was obtained (7.4 g, purity 98%, yield 73%). The enantiomer excess at this time was 100% ee.
  • aqueous sodium thiosulfate solution (2 20 ml) was added, stirred for 30 minutes, neutralized with 85% phosphoric acid, and separated. Furthermore, the aqueous layer was extracted twice with methyl ethyl ketone (100 ml) and the organic layers were combined. Hydroquinone (1.0 g) was added to the organic layer, and the solvent (300 Om 1) was distilled off. To the concentrated residue, anhydrous magnesium sulfate (30 g), sodium bicarbonate (20 g) and activated charcoal (10 g) were added and stirred for 1 hour.
  • an optically active substance of compound (IV) (for example, compound (IVa)) can be obtained without using a method such as optical resolution. Can be manufactured. Furthermore, since the obtained compound (IV) (anti-form) can be oxidized and then reduced, the compound (IV,) (syn-form) contained as an impurity can be converted to compound (IV). Thus, the compound (IV,) can be effectively used, and a high-purity compound (IV) can be produced efficiently and easily without the need for purification by a column.
  • This application is Japanese Patent Application No. 2 0 0 5-1 6 6 0 2 0 filed on June 6, 2000 and Japanese Patent Application filed on June 14, 2000 2 0 0 5—3 00 48 7 is the basis of the priority claim, the contents of which are incorporated by reference.

Description

へキサヒドロフロフラノ一ル誘導体の製造方法 技術分野
本発明は医薬合成における中間体として有用なへキサヒドロフロフラノ ール誘導体の製造方法、その中間体として有用な化合物およびその製造方法、 並びにへキサヒドロフロフラノー明ル誘導体の精製方法に関する。
1
糸
背景技術
書
式 （ I V )
Figure imgf000003_0001
で表される化合物 （以下， 化合物 （ I V ) ともいう） 、 すなわちへキサヒド ロフロフラノ一ル誘導体は、 抗エイズ薬である化合物 （WO01/25240参照） 合成の中間体として有用である。
式 （ I V ) で表されるラセミ化合物を合成する方法として、 WO01/25240、 EP539192-A、 WO2004/002975および Tetrahedron Letters, 1995, Vol.36, p.505 に記載の方法が知られている。 しかしながら、 これらの方法ではオゾン酸化 や毒性の強いトリプチル錫ヒドリ ド等を使用しており、工業的に好ましい方 法とはいえない。 また、 その光学活性体 （例えば、 後掲の式 （ I V a ) で表 される化合物） を得るために、 酵素を用いる光学分割を行っているが、 得ら れたェナンチォマーの一方のみ目的物の製造に用いられ、他のェナンチォマ 一は廃棄されるため、 非効率的である。
最近、 Tetrahedron Letters, 2001， Vol.42, p.2653に光学活性な式 ( I V a ) で表される化合物を直接合成する方法が提案されているが、有機セレン化合 物を用いる方法であり、 工業的な方法とは言いがたい。 さらに WO2004/033462において、 光学活性体を原料とする方法が開示さ れているが、 原料の光学活性体が高価であり、 経済的な面で問題があった。 化合物 （ I V) は、 通常、 式 （ I V，） で表される化合物とのジァステレ ォマー混合物として得られるが、 これらの有効な精製方法としては、 対応す るアセテートに変換して酵素加水分解する方法 （WO2004/002975参照） 等が 知られているのみであった。 この方法では、 式 （ I V，） で表される化合物 のアセテートは廃棄されるため、 非効率的である。 発明の開示
本発明の目的は、 従来の製造方法の問題点 （例えば、 オゾン酸化や毒性の 強い試薬の使用） を解決できる方法により、 効率的に、 かつ工業規模で安価 に、 化合物 （ I V) (特にその光学活性体である式 （ I V a) で表される化 合物） を製造する方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、 前記方法に用いる有用な中間体およびその製造方法、 を提供することにある。
本発明の更に他の目的は、 高純度化合物 （ I V) を製造する方法を提供す ることである。
本発明者らは、 上記の課題を解決するために、 鋭意検討した結果、 本発明 に至った。
すなわち、 本発明は以下の通りである。
< 1 > 式 （ I I I ) ：
Figure imgf000004_0001
(式中、 R1および R 2はそれぞれ独立して、 ヒドロキシル基の保護基を示 す。 ）
で表される化合物 （以下、 化合物 （ I I I ) と記すことがある。 ） 。
<2> 化合物が、 式 （ I I I a) ：
Figure imgf000005_0001
(式中、 R1および R2は前記と同義を有する。 ）
で特定される化合物 （以下、 化合物 （ I l i a) と記すことがある。 ） であ る < 1 >に記載の化合物。
<3> 式 （ I I I，） ：
OR1 三 （ιιι，）
R2。z ゝ CHO
5H
(式中、 R1および R2はそれぞれ独立して、 ヒドロキシル基の保護基を示 す。 ） で表される化合物 （以下、 化合物 （ I I I ' ) と記すことがある。 ） 。
<4> 化合物が、 式 （ I I I 'a) ：
Figure imgf000005_0002
(IH 'a)
R20' 丫 HO
OH
(式中、 R1および R2は前記と同義を有する。 ）
で特定される化合物 （以下、 化合物 （ I I I ' a) と記すことがある。 ） で ある < 3 >に記載の化合物。
< 5 > 式 （ I ) ：
^O" ^ 、CHO ノ
(式中、 R1はヒドロキシル基の保護基を示す。 ） で表される化合物（以下、化合物（ I ) と記すことがある。） を、式（ I I )
R"0 、CHO (II)
(式中、 R2はヒドロキシル基の保護基を示す。 ）
で表される化合物 （以下、 化合物 （ I I ) と記すことがある。 ） と、 置換基 を有していてもよい環状 2級ァミンの存在下に反応させることを含む化合 物 （ I I I ) の製造方法。
<6> 置換基を有していてもよい環状 2級ァミンが、 式 （V) ：
Figure imgf000006_0001
(式中、 X 1および X2はそれぞれ独立して、 水素原子、 ヒドロキシル基また は OR3基を示す。 R3はヒドロキシル基の保護基を示す。 ）
で表される化合物 （以下、 化合物 （V) と記すことがある。 ） である < 5 > に記載の方法。
< 7 > 置換基を有していてもよい環状 2級ァミンが、 式 （V a) ：
Figure imgf000006_0002
(式中、 X 1および X2は前記と同義を有する。 ）
で表される化合物 （以下、 化合物 （V a) と記すことがある。 ） であり、 化 合物 （ I I I ) が、 化合物 （ I l i a) である <6〉に記載の方法。
< 8> 化合物 （ I I I ) から R1および R2を順次あるいは同時に除去し、 次いで該 R 1および R 2が除去された化合物を環化することを含む化合物（ I V) の製造方法。
< 9 > 化合物 （ I I I ) が、 化合物 （ I I l a) であり、 化合物 （ I V) が、 式 （ I V ξί) ：
Figure imgf000007_0001
で表される化合物 （以下、 化合物 （ I V a) と記すことがある。 ） である < 8 >に記載の方法。
< 1 0> 化合物 （ I ) を、 化合物 （ I I ) と、 置換基を有していてもよい 環状 2級ァミンの存在下に反応させて化合物 （ I I I ) を得る工程；および 上記化合物 （ I I I ) から R1および R2を順次あるいは同時に除去し、 次 いで該 R1および R2が除去された化合物を環化して化合物（ I V) を得るェ 程を包含する化合物 （ I V) の製造方法。
< 1 1 > 置換基を有していてもよい環状 2級ァミンが、 化合物 （V) であ るぐ 1 0>に記載の方法。
< 1 2> 置換基を有していてもよい環状 2級ァミンが、 化合物 （V a) で あり、 化合物 （ I I I ) が、 化合物 （ I I I a) であり、 化合物 （ I V) が、 化合物 （ I V a) である. < 1 0>に記載の製造方法。
ぐ 1 3> 化合物 （ I V) と式 （ I V，） ：
Figure imgf000007_0002
で表される化合物 （以下、 化合物 （ I V' ) と記すことがある。 ） を含む混 合物を酸化して、 式 （V I ) ：
Figure imgf000007_0003
で表される化合物 （以下、 化合物 （V I ) と記すことがある。.） を得る工程； および 化合物 （V I ) を還元して、 高純度の化合物 （ I V) を得る工程； を包含する高純度の化合物 （ I V) の製造方法。
< 14> 混合物中の化合物（ I V) の比率が化合物（ I V)及び化合物（ I V ) の合計に対して 5 0〜 8 3 %であり、 髙純度の化合物 （ I V) の比率 が 9 0 %以上であるぐ 1 3 >に記載の方法。
< 1 5 > 高純度の化合物 （ I V) の比率が 9 5 %以上である < 1 4>に記 載の方法。
< 1 6> 高純度の化合物 （ I V) の比率が 9 7 %以上である < 1 5>に記 載の方法。
< 1 7> 酸化工程にて得られる化合物 （V I ) を再結晶により精製後、 還 元工程を行う < 1 3>から < 1 6>のいずれかに記載の方法。
< 1 8> 再結晶がアルコール溶媒またはケトン溶媒中で行われる < 1 7 >に記載の方法。
< 1 9 > アルコール溶媒またはケトン溶媒が、 2—プロパノール、 メタノ —ル、 エタノール、 tーァミルアルコール、 アセトン、 メチルェチルケトン 及びメチルイソプチルケトンからなる群から選ばれる少なくとも 1種であ るく 1 8 >に記載の方法。
<2 0> 式 （ I V) で表される化合物が、 化合物 （ I V a) であり、 式 （ I V ' ) で表される化合物が、 式 （ I V，a) ：
Figure imgf000008_0001
で表される化合物 （以下、 化合物 （ I V' a) と記すことがある。 ） であり、 化合物 （V I ) が、 式 （V I a) ：
(Via)
Figure imgf000008_0002
で表される化合物 （以下、 化合物 （V i a) と記すことがある。 ） である < 1 3 >に記載の方法。
<2 1> 混合物中の化合物 （ I V a) の比率が化合物 （ I V a) 及び化合 物 （ I V' a) の合計に対して 5 0〜 8 3 %であり、 高純度の化合物 （ I V a) の比率が 9 0 %以上である <2 0>に記載の方法。
< 2 2 > 高純度の化合物 （ I Va) の比率が 9 5 %以上である < 2 1 >に 記載の方法。
< 2 3 > 高純度の化合物 （ I V a) の比率が 9 7 %以上である < 2 2>に 記載の方法。
<24> 酸化が、 2, 2， 6 , 6—テトラメチルピペリジニル— 1—ォキ シまたはその誘導体の存在下に行われる < 1 3 >からぐ 2 3〉のいずれか に記載の方法。
<2 5> 酸化工程にて得られる化合物 （V i a) を再結晶により精製後、 還元工程を行う < 2 0>から<24 >に記載の方法。
< 2 6 > 再結晶がアルコール溶媒またはケトン溶媒中で行われるく 2 5 >に記載の方法。
< 2 7 > アルコール溶媒またはケトン溶媒が、 2—プロパノール、 メタノ ル、 エタノール、 t—ァミルアルコール、 アセトン、 メチルェチルケトン 及びメチルイソブチルケトンからなる群から選ばれる少なくとも 1種であ るく 2 6 >に記載の方法。
く 2 8〉 化.合物 （ I V) と化合物 （ I V，） を含む混合物が、
化合物 （ I ) を、 化合物 （ I I ) と、 置換基を有していてもよい環状 2級 ァミンの存在下に反応させて化合物 （ I I I ) と化合物 （ I I I ') を含む 混合物を得る工程；及び
当該混合物中の化合物 （ I I I ) および化合物 （ I I I ') から R1および R 2を順次あるいは同時に除去し、 次いで該 R 1および R 2が除去された化合 物を環化して化合物 （ I V) と化合物 （ I V，） を含む混合物を得る工程に より得られる < 1 3〉からぐ 2 7 >のいずれかに記載の方法。
<2 9> 置換基を有していてもよい環状 2級ァミンが、 化合物 （V) であ る < 2 8〉に記載の方法。 < 3 0>化合物 （ I V a) と化合物 （ I V' a) を含む混合物が、
化合物 （ I ) を、 化合物 （ I I ) と、 化合物 （V a) の存在下に反応させ て化合物 （ I l i a) と化合物 （ I I I，a) を含む混合物を得る工程；及 び
当該混合物中の化合物 （ I l i a) および化合物 （ I I I，a) から R1お よび R 2を順次あるいは同時に除去し、 次いで該 R 1および R 2が除去された 化合物を環化して化合物 （ I V a) と化合物 （ I V'a) を含む混合物を得 る工程により得られる <2 0>からぐ 2 7 >のいずれかに記載の方法。
< 3 1 > 化合物 （ I V) と化合物 （ I V，） を含む混合物を酸化すること を含む化合物 （V I ) の製造方法。
<3 2 >化合物 （ I V) が、 化合物 （ I V a) であり、 化合物 （ I V' ) が、 化合物 （ I V'a) であり、 化合物 （V I ) が、 化合物 （V I a) である < 3 1 >に記載の方法。
< 3 3 > 酸化が、 2， 2 , 6， 6—テトラメチルピペリジニル— 1ーォキ シまたはその誘導体の存在下で行われる < 3 1 >または <3 2 >に記載の 方法。
<34> 得られる化合物 （V i a) を再結晶により精製する < 3 1 >から
< 3 3 >のいずれかに記載の方法。
<3 5> 再結晶がアルコール溶媒またはケトン溶媒中で行われるく 34 >に記載の方法。
< 3 6 > アルコール溶媒またはケトン溶媒が、 2—プロパノール、 メタノ —ル、 エタノール、 tーァミルアルコール、 アセトン、 メチルェチルケトン 及びメチルイソプチルケトンからなる群から選ばれる少なくとも 1種であ るぐ 3 5 >に記載の方法。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明について詳細に説明する。
化合物 （ I I I ) は相対位置を有する化合物であり、 化合物 （ I I I a)、 式 （ I I I b).: ·
Figure imgf000011_0001
OH
(式中、 R1及び R2は前記と同義を有する。 ）
で表される化合物 （以下、 化合物 （ I I l b) と記すことがある。 ） 、 また はこれらの任意の割合の混合物 (ラセミ体も含む) を意味する。
同様に、 化合物 （ I I I ') は相対位置を有する化合物であり、 化合物 （ I I I ' a) 、 式 （ I I I，b)
Figure imgf000011_0002
(式中、 R1及び R2は前記と同義を有する。 ）
で表される化合物 （以下、 化合物 （ I I I ' b) と記すことがある。 ） 、 ま たはこれらの任意の割合の混合物 （ラセミ体も含む） を意味する。
また、 同様に、 化合物 （ I V) は相対位置を有する化合物であり、 化合物 ( I V a) 、 式 （ I Vb)
Figure imgf000011_0003
で表される化合物 （以下、 化合物 （ I Vb) と記すことがある。 ） 、 または これらの任意の割合の混合物 （ラセミ体も含む） を意味する。
さらに、 同様に、 化合物 （ I V，） は相対位置を有する化合物であり、 化 合物 （ I V，a) 、 式 （ I V，b)
Figure imgf000012_0001
で表される化合物 （以下、 化合物 （ I V' b) と記すことがある。 ） 、 また はこれらの任意の割合の混合物 （ラセミ体も含む） を意味する。
さらに、 同様に、 化合物 （V I ) は相対位置を有する化合物であり、 化合 物 （V I a) 、 式 （V I b)
Figure imgf000012_0002
で表される化合物 （以下、 化合物 （V I b) と記すことがある。 ） 、 または これらの任意の割合の混合物 （ラセミ体も含む） を意味する。 · 本発明において、 化合物 （ I I I a) 、 （ I I I b) 、 （ I I I，a) 、 ( I I I 'b) 、 （ I V a) 、 （ I Vb) 、 （ I V'a) 、 （ I V'b) 、 (V I a) 、 （V I b) 等の光学活性化合物は、 各構造式で特定された光学異性 体から実質的.になるものであり、対応するェナンチォマ一を 1 0重量％以下、 好ましくは 5重量％以下含み得る。
R1および R 2で示されるヒドロキシル基の保護基としては、例えば、 ベン ジル基、 1 _フエニルェチル基、 1—フエニルプロピル基、 1 _フエニルブ チル基、 2—メチルー 1—フエニルプロピル基、 1一フエ二ルペンチル基、 2ーメチル— 1—フエニルブチル基、 3—メチルー 1一フエニルブチル基、 ジフエニルメチル基、 1 , 1ージフエニルェチル基、 トリフエニルメチル基、 ナフチルメチル基、 1一ナフチルェチル基等のベンジルエーテル型保護基； メチル基、 t e r t—ブチル基、 1一エトキシェチル基、 3， 4, 5， 6 - テトラヒドロー 2 H—ピラン一 2—ィル基、 1ーメトキシー 1—メチルェチ ル基、 メトキシメチル基、 2—メトキシェトキシメチル基等の （置換） アル キルエーテル型保護基； トリメチルシリル基、 トリェチルシリル基、 トリプ 口ピルシリル基、 トリイソプロピルシリル基、 トリブチルシリル基、 t e r t—プチルジメチルシリル基、 t e r t 一プチルジフエニルシリル基等のシ リル型保護基； ァセチル基、 プロパノィル基、 ブタノィル基、 イソブタノィ ル基、 どバロィル基、 ベンゾィル基、 4—ニトロベンゾィル基、 4—メトキ シベンゾィル基、 4—メチルベンゾィル基、 4 一 t e r t—ブチルベンゾィ ル基、 4—フルォロベンゾィル基、 4 _クロ口ベンゾィル基、 4一ブロモベ ンゾィル基、 3—ニトロベンゾィル基、 3—メ トキシベンゾィル基、 3—メ チルベンゾィル基、 3— t e r t —ブチルベンゾィル基、 3 _フルォロベン ゾィル基、 3—クロ口ベンゾィル基、 3—ブロモベンゾィル基、 2—二トロ ベンゾィル基、 2—メトキシベンゾィル基、 2 _メチルベンゾィル基、 2— t e r t —ブチルベンゾィル基、 2—フルォロベンゾィル基、 2—クロ口べ ンゾィル基、 2—ブロモベンゾィル基、 3 , 5 —ジニトロベンゾィル基、 3， 5—ジメトキシベンゾィル基、 3 , 5—ジメチルペンゾィル基、 3 , 5—ジ - t e r t 一ブチルベンゾィル基、 3 , 5—ジフルォロベンゾィル基、 3 , 5 —ジクロロベンゾィル基、 3， 5 —ジブロモベンゾィル基、 2， 4ージニ トロベンゾィル基、 2， 4ージメトキシベンゾィル基、 2， 4ージメチルべ ンゾィル基、 2， 4ージ— t e r t —ブチルベンゾィル基、 2， 4—ジフル ォロベンゾィル基、 2， 4ージクロ口ベンゾィル基、 2 , 4 —ジブロモベン ゾィル基、 2 ,. 5—ジニトロベンゾィル基、 2， 5—ジメトキシベンゾィル 基、 2 , 5—ジメチルベンゾィル基、 2 , 5—ジ一 t e r t —ブチルベンゾ ィル基、 2 , 5 —ジフルォロベンゾィル基、 2， 5 —ジクロロベンゾィル基、 2 , 5 —ジブロモベンゾィル基、 4 —フエニルベンゾィル基、 2—フエニル ベンゾィル基、 4ーメトキシカルポ二ルペンゾィル基、 3—メトキシカルボ 二ルペンゾィル基、 2—メトキシカルボエルベンゾィル基等のエステル型保 護基等が挙げられ、 中でも、 ベンジルェ一テル型保護基が好ましく、 ベンジ ル基、 1—フエニルェチル基が特に好ましい。 R 3で示されるヒドロキシル基の保護基としては、 上記 R 1または R 2で示 されるヒドロキシル基の保護基で例示したものと同様の保護基が挙げられ、 t e r tーブチルジメチルシリル基が好ましい。
「置換基を有していてもよい環状 2級ァミン」 における 「環状 2級ァミン」 は、 環構成原子として N Hを有する環状化合物であり、 例えば、 環構成原子 として、 N H以外にさらに窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選択され るへテロ原子を 1または 2個有していてもよい 3〜 8員の飽和の環状化合 物 （例、 ピロリジン、 ピぺリジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピペラジ ン等） が挙げられ、 中でも、 ピロリジン、 ピぺリジンが好ましい。
「置換基を有していてもよい環状 2級ァミン」 における置換基としては、 例えば、 フエニル基、 置換されたアルキル基、 ヒドロキシル基、 保護された ヒドロキシル基、 力ルポキシル基等が挙げられる。 置換されたアルキル基に おけるアルキル基は好ましくは炭素数 1〜 6のアルキル基であり、 また、 置 換基としては、 ジアルキルアミノ基 （ジメチルァミノ基等） 、 ァセチルアミ ノ基、 ピロリジニル基、 ピペリジニル基、 モルホリニル基、 ハロゲン原子等 が挙げられる。保護基としては、 上記 R 1および R 2と同様のものが挙げられ る。 置換基を有していてもよい環状 2級ァミンにおける置換基の数は、 1〜 3個が好ましく、 2個以上の場合は、 当該置換基は同一でも異なっていても よい。
「置換基を有していてもよい環状 2級ァミン」 としては、 好ましくはフエ ニル基、 置換されたアルキル基、 ヒドロキシル基、 保護されたヒドロキシル 基およびカルボキシル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいピロ リジンまたはピぺリジンであり、 より好ましくは、 N Hに隣接する炭素原子 に力ルポキシル基が結合し、 かつ上記置換基で置換されていてもよいピロリ ジンまたはピぺリジンであり、 さらに好ましくは、 化合物 （V ) である。 化 合物 （V ) において、 好ましくは、 X 1および X 2が共に水素原子（プロリン） である。
また、 後述する本発明方法において、 化合物 （ I I I ) の光学活性体 （例 えば、 化合物 （ I l i a ) ) を得るためには、 当該 「置換基を有していても よい環状 2級ァミン」 の光学活性体を用いるのがよい。 当該光学活性体とし ては、 化合物 （V) の光学活性体 （例えば、 化合物 （V a) ) が好ましく、 L—プロリンが特に好ましい。 本発明の方法の概要を下記スキームに示す
Figure imgf000015_0001
(式中、 R1および R2は上記と同義を有する。 ）
本発明の化合物 （ I V) の製造方法は、 化合物 （ I ) を化合物 （ I I ) と、 置換基を有していてもよい環状 2級ァミンの存在下に反応させて、新規な中 間体である化合物 （ I I I ) を得る工程 （工程 1) 、 および化合物 （ I I I ) の R 1および R 2を順次あるいは同時に除去し、 次いで該 R 1および R 2が除 去された化合物を環化して化合物（ I V)を得る工程（工程 2)を包含する。 以下各工程について説明する。 工程
化合物 （ I I I ) は、 例えば、 溶媒中において、 化合物 （ I ) と化合物 （ I I ) を、 置換基を有していてもよい環状 2級ァミン （以下、 単に環状 2級ァ ミンと略す。 ） の存在下に反応させることにより得ることができる。
化合物（ I )、化合物（ I I )および環状 2級ァミンの添加順序としては、 例えば、 （ 1 ) 化合物 （ I ) および環状 2級ァミンを、 まず溶媒に分散また は溶解させ、 該分散液ノ溶液に化合物 （ I I ) を添加する方法、 （2) 化合 物 （ I I ) および環状 2級ァミンをまず溶媒に分散または溶解させ、 該分散 液/溶液に化合物 （ I ) を添加する方法、 （3) 環状 2級ァミンをまず溶媒 に分散または溶解させ、 該分散液 溶液に化合物 （ I ) 及び化合物 （ I I ) を同時に添加する方法、 （4) 化合物 （ I ) と化合物 （ I I ) をまず溶媒に 分散または溶解させ、 該分散液 Z溶液に環状 2級ァミンを添加する方法、 そ れらの方法を部分的に組み合わせた方法等が挙げられる。 中でも、 （ 1 ) ま たは （2) の方法が反応選択率を上げる点で好ましい。
化合物 （ I I ) の使用量は、 経済性の観点から、 化合物 （ I ) 1モルに対 して、 通常 0. 1〜 1 0モル、 好ましくは 0. 3〜3. 3モルである。
環状 2級ァミンの使用量は、反応速度及び添加量に対応する効果の観点か ら、 化合物 （ I ) 1モルに対して、 通常 0. 1〜1モル、 好ましくは 0. 1 5〜0. 4モルである。
溶媒としては、 反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、 好ましい 溶媒としては、 例えば、 脂肪族炭化水素溶媒、 芳香族溶媒、 エーテル溶媒、 アルコール溶媒、 エステル溶媒、 水、 塩素化炭化水素、 非プロトン性極性溶 媒、これらの混合溶媒等が含まれる。非プロトン性極性溶媒が特に好ましい。 脂肪族炭化水素溶媒としては、 n—ペンタン、 n—へキサン、イソへキサン、 n—ヘプタン、 イソヘプタン、 n—オクタン、 イソオクタン、 n—ノナン、 イソノナン、 n—デカン、 イソデカン、 n—ゥンデカン、 n—ドデカン、 シ クロペンタン、 シクロへキサン、 メチルシクロへキサン、 tーブチルシクロ へキサン、 石油エーテル等が含まれ；芳香族溶媒としては、 ベンゼン、 トル ェン、 ェチルベンゼン、 イソプロピルベンゼン、 t —ブチルベンゼン、 キシ レン、 メシチレン、 モノクロ口ベンゼン、 モノフルォロベンゼン、 a， , α—トリフルォロメチルベンゼン、 1 , 2—ジクロ口ベンゼン、 1， 3—ジ クロ口ベンゼン、 1， 2， 3—トリクロ口ベンゼン、 1 , 2， 4—トリクロ 口ベンゼン等が含まれ；エーテル溶媒としては、 テトラヒドロフラン （ΤΗ F) 、 メチルテトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジ η—プロピルエー テル、 ジイソプロピルエーテル、 ジ η—ブチルエーテル、 ジ η—ペンチルェ —テル、 ジ η—へキシルエーテル、 ジ η—ヘプチルエーテル、 ジ η—ォクチ ルェ一テル、 t —ブチルメチルエーテル （MTB E) 、 シクロペンチルメチ ルエーテル、 1， 2—ジメトキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルェ 一テル、 ァニソ一ル、 ジフエニルエーテル等が含まれ；アルコール溶媒とし ては、 メタノール、 エタノール、 1一プロパノール、 2—プロパノール、 n 一ブチルアルコール、 イソブチルアルコール、 t 一ブチルアルコール、 1一 ペン夕ノール、 2—ペン夕ノール、 イソペンチルアルコール、 1—へキサノ —ル、 2—へキサノール、 イソへキシルアルコール、 1一ヘプ夕ノール、 2 一ヘプ夕ノール、 3—ヘプ夕ノール、 イソべプチルアルコール、 エチレング リコールモノメチルエーテル、 エチレングリコールモノェチルエーテル、 ェ チレングリコ一ルモノ n—プロピルエーテル、 エチレングリコールモノイソ プロピルエーテル、 エチレングリコールモノ n—ブチルエーテル、 エチレン ダリコールモノイソブチルエーテル、 エチレングリコールモノ t 一プチルェ 一テル、 ジエチレングリコールモノメチルエーテル、 ジエチレングリコール モノェチルエーテル、 ジエチレングリコールモノ n—プロピルエーテル、 ジ エチレンダリコールモノイソプロピルエーテル、 ジエチレンダリコールモノ n—ブチルエーテル、 ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、 ジェ チレングリコールモノ t 一ブチルエーテル等が含まれ；エステル溶媒として は、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸イソプロピル、 酢酸ブチル、 酢酸イソ プチル、 酢酸 t 一プチル、 酢酸アミル、 酢酸イソアミル等が含まれ；塩素化 炭化水素としては、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロロエタ ン等が含まれ；非プロトン性極性溶媒としては、 ジメチルスルホキシド、 ス ルホラン、 N， N—ジメチルホルムアミド （DMF) 、 N, N—ジメチルァ セトアミド、 N， N—ジメチルプロピオンアミ ド、 N—メチルピロリ ドン、 γ—プチロラクトン、炭酸ジメチル、 炭酸ジェチル、 エチレン力一ポネート、 プロピレンカーボネート、 1， 3—ジメチル一 2—イミダゾリジノン、 1 , 3—ジメチルー 3， 4， 5 , 6—テトラヒドロ一 2 ( 1 Η) 一ピリジノン等 が含まれる。 中でも、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミ ドまたはジメチルスルホ キシドが特に好ましい。
溶媒の使用量は、 撹拌性の点及び反応時間の観点から、 化合物 （ I ) l k gに対して、 通常 1〜： L 0 0 L、 好ましくは、 3〜3 0 Lである。
反応温度は、 通常一 3 0~ 8 0°C、 好ましくは— 1 0〜40°Cである。 さらに好ましくは、 一 5〜2 5°Cである。 反応時間は、 反応温度、 試薬の 使用量等にもよるが、 通常 1〜48時間である。
化合物 （ I I I ) の単離は、 反応液を常法による後処理 （例えば、 中和、 抽出、 水洗、 蒸留、 結晶化等） に付すことにより行うことができる。 またそ の精製は、 化合物 （ I I I ) を再結晶、 抽出精製、 蒸留、 活性炭、 シリカ、 アルミナ等の吸着処理、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマト グラフィ一により精製することができるが、 特に精製を加えずそのまま、 例 えば、 抽出溶液をそのまま、 あるいは溶媒留去後の残渣をそのまま、 次工程 に付すことができる。
なお、 化合物 （ I I I ) は、 目的とするアンチ体である当該化合物 （ I I I ) に加えて、 シン体である化合物 （ 1 1 1，） を含んで得られる場合が多 い。 このような場合、 精製が必要となるが、 化合物 （ I I I ) を得た時点で 精製を行ってもよいが、 精製の容易さ、 化合物の安定性等の観点から、 化合 物 （ I V) に導いた後 （化合物 （ 1 1 1，） も化合物 （ I V') に導かれる） に精製を行うことが好ましい。
化合物（ I I I )および化合物（ I I I ')は新規化合物であり、 WO01/025240 に記載されている抗エイズ薬合成の中間体として有用である。 特に、 化合物 ( I I I ) の光学活性体である化合物 （ I I l a) や、 化合物 （ 1 1 1，） の光学活性体である化合物 （ I I I，a) が有用であり、 中でも前者が特に 有用である。 工程 2
• 化合物 （ I V) は、 化合物 （ I I I ) のヒドロキシル基の保護基 （R1お よび R2) を順次あるいは同時に除去し、 該 R1および R 2が除去された化合 物をさらに環化することにより、 得ることができる。
R1および R2の除去順序は、 特に制限がなく、 R1を先に除去し、 R2を 次に除去してもよいし、 R2を先に除去し、 R1を次に除去してもよいし、 あ るいは R 1と R 2を同時に除去してもよい。工程数減少の観点からは、 同時に 除去することが好ましい。
R1および R 2の除去は、通常の方法に従って、各保護基に適した条件で処 理することにより行うことができる。以下、代表的な例について説明するが、 これらに限定されない。 方法 A R 1または R 2が、 ベンジル基、 1 一フエニルェチル基、 1—フエニルプロ ピル基、 1—フエニルブチル基、 2—メチル— 1 一フエニルプロピル基、 1 一フエ二ルペンチル基、 2—メチルー 1 一フエニルブチル基、 3 _メチルー 1 —フエニルブチル基、ジフエ二ルメチル基、 1， 1—ジフエニルェチル基、 トリフエニルメチル基、 ナフチルメチル基、 1 一ナフチルェチル基などのべ ンジルエーテル型保護基の場合は、 パラジウム炭素や水酸化パラジウム等の 貴金属触媒存在下での接触水素還元によって好適に R 1および R 2の除去を 実施することができる。 また、 塩化亜鉛、 塩化アルミニウム、 四塩化チタン などのルイス酸；塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 酸性イオン交換樹脂などのプロトン酸等の酸触媒によって反応させても好 適に R 1および R 2の除去することができ、 この場合、次の環化反応も引き続 いて行うことができる。 本発明においては、 上記の 2つの方法を組み合わせ て、 酸触媒及び貴金属触媒存在下に、 接触水素還元と環化を同時に行うこと が好ましい。
接触水素還元における貴金属触媒の使用量は、 反応速度及び添加量に対応 する効果の観点から、 化合物 （ I I I ) 1 k gに対して、 貴金属の量に換算 して、 通常 0 . ：!〜 5 0 0 g、 好ましくは 1〜： L 0 0 gである。
■ 接触水素還元の場合、 溶媒は、 反応に影響を与えないものであれば使用で き、好ましい例としては、テトラヒドロフラン、メチル t—プチルエーテル、 1， 2—ジメトキシェタン、 1 , 4一ジォキサン、 ジグリム等のエーテル溶 媒； メタノール、 エタノール、 2—プロパノール、 1—プロパノール、 1— ブ夕ノール、 イソブタノール、 tープ夕ノール等のアルコール類；酢酸ェチ ル、 酢酸メチル、 酢酸プロピル、 酢酸イソプロピル、 酢酸ブチル等のエステ ル溶媒； アセトン、 メチルェチルケトン、 メチルイソプチルケトン、 2—ォ クタノン、シクロへキサノン等のケ卜ン類；酢酸、プロピオン酸等の有機酸； 水等が含まれ、 溶媒は 2種以上の混合物であっても良い。 溶媒の使用量は、 撹拌性及び反応時間の観点から、 化合物 （ I I I ) 1 k gに対して、 通常 1 〜； L 0 0 L、 好ましくは、 1 . 2〜4 0 Lである。
反応温度は、. 通常 0〜 1 2 0 °C、 好ましくは 1 0〜 6 0 °'Cである。 反応 時間は、 反応温度、 試薬の使用量等にもよるが、 通常 1〜4 8時間である。 塩化亜鉛、 塩化アルミニウム、 四塩化チタンのようなルイス酸を使用する 反応の場合、その使用量は、反応速度及び使用量に対応する効果の観点から、 化合物 （ I I I ) 1モルに対して、 通常 0. 8〜 5モル、 好ましくは 1〜 3 モルである。
プロトン酸のうち、 塩酸、 硫酸、 メタンスルホン酸、 P—トルエンスルホ ン酸等を使用する反応の場合、 その使用量は、 反応速度及び使用量に対応す る効果の観点から、 化合物 （ I I I ) 1モルに対して、 通常 0. 0 1〜 5モ ル、 好ましくは 0. 0 5〜：！モルである。
また、 プロトン酸のうち、 酸性イオン交換樹脂を使用する反応の場合、 そ の使用量は、 反応速度及び使用量に対応する効果の観点から、 化合物 （ I I I ) 1 k gに対して、 通常 5 0〜5 0 0 gモル、 好ましくは 1 0 0〜 3 0 0 gである。
上記した酸触媒を使用する反応の場合、 溶媒は、 反応に影響を与えないも のであれば使用でき、 好ましい例として、 水、 メタノール、 エタノール、 2 —プロパノール、 1—プロパノ一ル、 1—ブタノール、 イソブ夕ノール、 t —ブタノール、 THF、 アセトン、 ジォキサン等の水溶性溶媒が含まれ、 溶 媒は 2種以上の混合物であってもよい。 溶媒の使用量は、 撹拌性及び反応時 間の観点から、 化合物 （ I I I ) 1 k gに対して、 通常 0. 5〜： L 0 0 L、 好ましくは、 1〜40 Lである。
反応温度は、 通常 0〜 1 5 0 °C、 好ましくは 3 0〜 9 0 °Cである。 反応 時間は、 反応温度、 試薬の使用量等にもよるが、 通常 1〜48時間である。 接触水素還元による反応と酸触媒による反応とを組み合わせて行う場合、 好ましい溶媒の例としては、 上記接触水素還元による反応にて記載したアル コール類、 エステル類、 ケトン類が含まれ、 溶媒は 2種以上の混合溶媒であ つてもよい。 貴金属触媒及び酸触媒の使用量はそれぞれ、 前記接触水素還元 による反応の場合、 酸触媒による反応の場合と同様であり、 反応温度及び反 応時間は、 上記接触水素還元による反応の場合と同様である。 方法 B R 1または R 2が、メチル基、 t e r t—プチル基、 1 一エトキシェチル基、 3， 4 , 5， 6—テトラヒドロー 2 H—ピラン一 2 —ィル基、 トリフエニル メチル基、 1—メトキシー 1 一メチルェチル基、 メトキシメチル基、 2 _メ トキシェトキシメチル基などの（置換）アルキルエーテル型保護基の場合は、 塩化亜鉛、 塩化アルミニウム、 四塩化チタンなどのルイス酸；塩酸、 硫酸、 メタンスルホン酸、 P—トルエンスルホン酸、 酸性イオン交換樹脂のような プロトン酸等の酸触媒を反応させることにより除去することができ、次の環 化反応も引き続いて行うことができる。 この方法の条件については、 方法 A にて記載した条件と同様である。 方法 C
尺1または1^ 2が、 トリメチルシリル基、 トリェチルシリル基、 トリプロピ ルシリル基、 トリイソプロピルシリル基、 トリブチルシリル基、 t e r t _ ブチルジメチルシリル基、 t e r t—ブチルジフエエルシリル基等のシリル 型保護基の場合は、 テトラプチルアンモニゥムフルオリ ド、 フッ化水素など のフッ素イオンを含む化合物と反応させることにより好適に除去すること ができ、 この場合、 次の環化反応も引き続いて行うことができる。 また、 塩 化亜鉛、 塩化アルミニウム、 四塩化チタンなどのルイス酸；塩酸、 硫酸、 メ タンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 酸性イオン交換樹脂などのプロ トン酸等の酸触媒を反応させても除去することができ、 この場合も次の環化 反応も引き続.いて行うことができる。 なお、 酸触媒を使用する反応の条件に ついては、 方法 Aにて記載した条件と同様である。
フッ素イオンを含む化合物を使用する反応の場合、 その使用量は、 反応速 度及び添加量に対応する効果の観点から、化合物（ I I 1 ) 1モルに対して、 通常 0 . 8〜 3モル、 好ましくは 1〜 1 . 5モルである。
フッ素イオンを含む化合物を使用する反応の場合、 溶媒は、 反応に影響を 与えないものであれば使用でき、 テ卜ラヒドロフラン、 メチル t 一プチルェ 一テル、 1 , 4—ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン、 ジグリム等が好 ましく、 溶媒は 2種以上の混合物であってもよい。 溶媒の使用量は、 撹拌性及び反応時間の観点から、 化合物 （ I I I ) l k gに対して、 通常 1〜1 0 0 L、 好ましくは、 5〜3 0 Lである。
反応温度は、 通常一 3 0〜 8 0 °C、 好ましくは _ 1 0〜 5 0 °Cである。 反応時間は、 反応温度、 試薬の使用量等にもよるが、 通常 0 . 5〜2 4時間 である。 方法 D
R 1または R 2が、 ァセチル基、 プロパノィル基、 ブタノィル基、 イソブタ ノィル基、 ピバロイル基、 ベンゾィル基、 4—ニトロベンゾィル基、 4ーメ トキシベンゾィル基、 4 一メチルベンゾィル基、 4— t e r t—ブチルベン ゾィル基、 4—フルォロベンゾィル基、 4—クロ口ベンゾィル基、 4—ブロ モベンゾィル基、 3—ニトロベンゾィル基、 3—メトキシベンゾィル基、 3 —メチルペンゾィル基、 3— t e r t _ブチルベンゾィル基、 3—フルォロ ベンゾィル基、 3—クロ口ベンゾィル基、 3—ブロモベンゾィル基、 2—二 トロベンゾィル基、 2—メトキシベンゾィル基、 2—メチルベンゾィル基、 2 - t e r t—ブチルベンゾィル基、 2 一フルォロベンゾィル基、 2—クロ 口ベンゾィル基、 2—ブロモベンゾィル基、 3， 5ージニトロベンゾィル基、 3， 5—ジメトキシベンゾィル基、 3， 5—ジメチルペンゾィル基、 3， 5 —ジ t e r t —ブチルベンゾィル基、 3， 5—ジフルォロベンゾィル基、 3， 5 —ジクロロベンゾィル基、 3 , 5 —ジブロモベンゾィル基、 2， 4ージニ トロベンゾィル基、 2， 4 _ジメトキシベンゾィル基、 2， 4—ジメチルべ ンゾィル基、 2 , 4—ジ t e r t —ブチルベンゾィル基、 2， 4ージフルォ 口ベンゾィル基、 2 , 4—ジクロ口ベンゾィル基、 2， 4—ジブロモベンゾ ィル基、 2 , 5—ジニトロベンゾィル基、 2， 5 —ジメトキシベンゾィル基、 2 , 5 一ジメチルペンゾィル基、 2， 5—ジ t e r t—ブチルベンゾィル基、 2， 5 —ジフルォロベンゾィル基、 2 , 5 —ジクロロベンゾィル基、 2 , 5 一ジブロモベンゾィル基、 4—フエニルベンゾィル基、 2 —フエニルベンゾ ィル基、 4ーメトキシカルポ二ルペンゾィル基、 3—メトキシカルポニルべ ンゾィル基、 2 .—メトキシカルポ二ルペンゾィル基などのエステル型保護基 の場合は、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸カリウムなどの塩基に より好適に除去することができる。 また、 塩化亜鉛、 塩化アルミニウム、 四 塩化チタンなどのルイス酸；塩酸、 硫酸、 メタンスルホン酸、 p—トルエン スルホン酸、酸性イオン交換樹脂などのプロトン酸等の酸触媒を反応させて も好適に除去することができる。 この場合、 次の環化反応も引き続いて行う ことができる。 なお、 酸触媒を使用する反応の条件については、 前記と同様 である。
水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸カリウムなどの塩基を使用する 反応の場合、その使用量は、反応速度及び使用量に対応する効果の観点から、 化合物 （ I I I ) 1モルに対して、 通常 0. 8〜 5モル、 好ましくは 1〜 3 モルである。
塩基を使用する反応の場合、 溶媒は、 反応に影響を与えないものであれば 使用でき、 好ましい例としては、 水、 メタノール、 エタノール、 2—プロパ ノール、 1一プロパノール、 1—ブタノ一ル、 イソブタノール、 tーブタノ ール、 THF、 アセトン、 ジォキサン等の水溶性溶媒が含まれ、 溶媒は 2種 以上の混合物であってもよい。 溶媒の使用量は、 撹拌性及び反応時間のてん から、 化合物 （ I I I ) 1 k gに対して、 通常 1〜： L 0 0 L、 好ましくは、 3〜 40 Lである。
. 反応温度は、 通常 0〜 1 5 0°C、 好ましくは 3 0〜 9 0 °Cである。 反応 時間は、 反応温度、 試薬の使用量等にもよるが、 通常 1〜48時間である。 化合物 （ I V) の単離は、 反応液の常法による後処理 （例えば、 中和、 抽 出、 水洗、 蒸留、 結晶化等） に付すことにより行うことができる。
なお、 工程 1において、 化合物 （ I I I ) が、 シン体である化合物 （ I I I，） を含んで得られ、そして精製を行わずにそのまま工程 2に供した場合、 化合物（ I V) も、 目的とするアンチ体である当該化合物（ I V) に加えて、 シン体である化合物 （ I V，） を含んで得られる。
この場合の化合物 （ I V) の精製方法の例としては、 再結晶、 抽出精製、 蒸留 （中でも、 精密蒸留による精製が効果的である） 、 活性炭、 シリカ、 ァ ルミナ等の吸着処理、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ一等のクロマト法 等の、 通常、 ジァステレオマーの分割に用いられる方法が含まれ、 好ましく は、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ一や精密蒸留による精製が挙げられ る。
一方、 下記スキームに示す方法により、 高純度の化合物 （ I V) を効率よ くかつ容易に高純度の化合物 （ I V) を製造できる。
Figure imgf000024_0001
(IV) (IV ) (VI) (IV) 本発明の高純度化合物 （ I V) の製造方法は、 化合物 （ I V) (アンチ体） と化合物 （ I V，） （シン体） を含む混合物を酸化して、 化合物 （V I ) を 得る工程 （工程 3) 、 および化合物 （V I ) を還元して、 化合物 （ I V) を 得る工程 （工程 4) を包含する。 本製造方法によって、 化合物 （ I V) 及び 化合物 （ I V' ) の合計量に対して化合物 （ I V) を 50〜 8 3 %程度含有 する上記混合物 （化合物 ( I V) Z化合物 ( I V) = 1 1〜5/ 1 ) か ら、 化合物 （ I V) を 9 0 %以上、 通常は 9 5 %以上、 好ましくは 9 7 %以 上含有する高純度化合物 （ I V) を製造することができる。
以下、 各工程について説明する。 工程 3
化合物 （V I ) は、 例えば、 溶媒中において、 化合物 （ I V) と化合物 （ I V) を含む混合物を酸化することにより、 得ることができる。
また、 上記混合物中の化合物 （ I V) と化合物 （ I V，） の合計量は、 当 該混合物中、 通常 3 0重量％以上、 好ましくは 40重量％以上、 特に好まし くは 5 0重量％以上である。
該混合物の酸化は、 酸化剤を用いて行うことができる。 当該酸化は、 コス ト、 環境に配慮した酸化法という観点から、 TEMP O (2， 2， 6， 6— テトラメチルピペリジニル— 1一才キシ） またはその誘導体を触媒として使 用する、 いわゆる TEMP〇酸化が好ましい。 当該 T EMP'O酸化では、 必 要に応じて、 p H調整剤を添加することができる。 また、 必要に応じて、 金 属ハロゲン化物またはハロゲン化テトラアルキル 4級アンモニゥムを添加 してもよい。
化合物 （ I V) と化合物 （ I V，） を含む混合物、 酸化剤、 TEMPOま たはその誘導体、 pH調整剤、 および金属ハロゲン化物またはハロゲン化テ トラアルキル 4級アンモニゥムの添加順序は、 特に制限されない。 例えば、 化合物 （ I V) と化合物 （ I V，） を含む混合物、 TEMPOまたはその誘 導体、 pH調整剤、 および金属ハロゲン化物またはハロゲン化テトラアルキ ル 4級アンモニゥムの混合物をまず溶媒に分散または溶解させ、該分散液 溶液に酸化剤を添加する方法が好ましい。
酸化剤の例としては、 次亜塩素酸ナトリウム、 次亜臭素酸ナトリウム、 次 亜塩素酸カルシウム等の次亜ハロゲン酸塩； m—クロ口過安息香酸、 t—ブ チルヒドロペルォキシド、 過安息香酸等の有機過酸；過酸化水素水、 過硫酸 水素力リゥム等の無機過酸；塩化シァヌル等のハロゲン化シァヌル； N—ク ロロコハク酸イミド、 N—ブロモコハク酸ィミド等の N—ハロゲン化コハク 酸イミ ド ； 5， 5—ジメチル— 1， 3—ジブロモヒダントイン等の N—八口 ゲン化ヒダントイン；等が含まれる。中でも、反応性及びコストの観点から、 次亜ハロゲン酸塩、 特に次亜塩素酸ナトリウムが好ましい。 酸化剤の使用量 は、 反応速度及び使用量に対応する効果の観点から、 化合物 （ I V) と化合 物 （ I V，） の合計 l g当量に対して、 通常 l〜8 g当量、 好ましくは 1. 2〜4 g当量である。 酸化剤は、 水溶液の状態で使用してもよい。
TEMPOまたはその誘導体の例としては、 2， 2 , 6， 6—テトラメチ ルピペリジニル一 1ーォキシ、 4—ヒドロキシ一 2， 2， 6 , 6—テトラメ チルピペリジニルー 1—ォキシ、 4—メタクリロイルォキシ _ 2 , 2 , 6 , 6—テトラメチルピベリジ二ルー 1—ォキシ、 4一ァセトアミノー 2， 2， 6， 6—テトラメチルピペリジニル— 1一ォキシ等が含まれる。 中でも、 反 応性及びコストの観点から、 2, 2 , 6， 6—テトラメチルピベリジ二ルー 1一ォキシが好ましい。 TEMP Oまたはその誘導体の使用量は、 反応速度 及び使用量に対応する効果の観点から、 化合物 （ I V) と化合物 （ I V，） の合計 1モルに対して、 通常 0. 0 0 0 1〜 0. 1モル、 好'ましくは 0. 0 0 1〜 0. 0 2モルである。 P H調整剤の例としては、 リン酸水素二カリウム、 リン酸二水素一力リウ ム、 リン酸水素ニナトリウム、 リン酸二水素一ナトリウム、 リン酸水素ニァ ンモニゥム、 リン酸二水素一アンモニゥム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナト リウム等が含まれる。 中でも、 反応性の観点から、 リン酸水素二カリウムが 好ましい。 P H調整剤の使用量は、 反応速度及び使用量に対応する効果の観 点かち、 化合物 （ I V ) と化合物 （ I V，） の合計 1モルに対して、 通常 0 . 5〜 1 0モル、 好ましくは 1 . 5〜5モルである。
金属ハロゲン化物またはハロゲン化テトラアルキル 4級アンモニゥムの 例としては、 ヨウ化カリウム、 臭化カリウム、 塩化カリウム、 ヨウ化ナトリ ゥム、臭化ナトリウム、塩化ナトリウム、ヨウ化テトラプチルアンモニゥム、 臭化テトラプチルアンモニゥム、 塩化テトラプチルアンモニゥム、 塩化トリ メチルベンジルアンモニゥム等が含まれる。 中でも、 反応性の観点から、 臭 化カリウム、 臭化テトラプチルアンモニゥムが好ましい。 金属ハロゲン化物 またはハロゲン化テ卜ラアルキル 4級アンモニゥムの使用量は、 化合物 （ I V ) と化合物 （ I V，） の合計 1モルに対して、 反応速度及び使用量に対応 する効果の観点から、 通常 0 . 0 0 1〜0 . 2モル、 好ましくは 0 . 0 1〜 0 . 1モルである。
• 溶媒は、 反応に影響を与えないものであれば使用できる。 好ましい例とし て、 酢酸ェチル、 酢酸メチル、 酢酸プロピル、 酢酸イソプロピル、 酢酸ブチ ル等のエステル溶媒； アセトン、 メチルェチルケトン、 メチルイソブチルケ トン、 シクロ Λキサノン等のケトン溶媒； トルエン、 キシレン等の炭化水素 溶媒；水等が含まれ、 溶媒は 2種以上の混合物であってもよい。 中でも、 ケ トン溶媒がより好ましく、 メチルェチルケトン、 メチルイソプチルケトンが 特に好ましい。
溶媒の使用量は、 撹拌性及び反応時間の観点から、 化合物 （ I V ) と化合物 ( I V) の合計 l k gに対して、 通常 3〜5 0 L、 好ましくは、 5〜3 0 Lである。
反応温度は、 通常— 3 0〜6 0 °C、 好ましくは— 1 0〜 2 0 °Cである。 反応時間は、反.応温度、試薬の使用量等にもよるが、通常 1〜 8時間である。 化合物 （V I ) の単離は、 反応液を常法による後処理 （例えば、 中和、 抽 出、 水洗、 蒸留、 結晶化等） に付すことにより行うことができる。 また、 得 られた化合物 （V I ) を、 特に精製を加えずそのまま、 例えば、 抽出溶液を そのまま、 あるいは溶媒留去後の残渣をそのまま、 次工程に付すこともでき るが、 本発明では、 再結晶により、 9 0 %以上、 さらに 9 5 %以上、 特に 9 7 %以上の純度に精製することが好ましい。 再結晶溶媒としては、 2—プロ パノール、 メタノール、 エタノール、 tーァミルアルコール等のアルコール 溶媒、 アセトン、 メチルェチルケトン、 メチルイソブチルケトンなどのケト ン溶媒、 またはこれらの混合溶媒が好ましい。 溶媒量は、 再結晶前の粗化合 物 （V I ) の重量 1 k gに対して、 1 L〜 5 0 L、 好ましくは、 2 L〜 3 0 L、さらに好ましくは 3 L〜 1 5 Lである。再結晶時の加熱到達温度は通常、 40 〜各々溶媒の常圧沸点以下であり、好ましくは 5 0 〜各々溶媒の常 圧沸点以下である。 その際、 結晶はいったん完溶することが好ましいが、 必 ずしも完溶させる必要はない。 溶解していない浮遊物は、 濾過して除去して もよいが、 必ずしも除去する必要はない。 加熱到達温度付近 （加熱到達温度 マイナス 1 o°c〜加熱到達温度） では、 ある程度温度を保持することが好ま しく、 保持時間は通常 1 0分〜 8時間、 好ましくは 3 0分〜 4時間である。 加熱到達温度から 5 °C〜 3 0 °C低い温度までいったん冷却し、その温度で結 晶が析出していない場合は、 純度 9 8 %以上の化合物 （V I ) を、 再結晶前 の粗化合物 （V I ) の重量に対して、 0. 0 0 0 1重量％〜 1重量％程度を 種結晶として加えることが好ましい。 その後、 さらに一 3 0°C〜 2 5°C、 好 ましくは— 1 0 °C〜 1 5 °Cまで冷却し、 生じた結晶を濾過することで純度の 向上した化合物 （V.I ) を得ることができる。 なお、 冷却時間は冷却を開始 してから通常 1時間〜 24時間、 好ましくは、 3時間〜 1 5時間である。 工程 4
高純度化合物 （ I V) は、 例えば、 溶媒中において、 化合物 （V I ) を還 元することにより、 得ることができる。
還元剤の例としては、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素カリウム、 水素化ホウ素テトラプチルアンモニゥム、水素化トリァセトキシホウ素ナト リウム、 水素化トリ （ s e c—プチ.ル） ホウ素リチウム、 水素化トリ （ s e c一プチル） ホウ素ナトリゥム、 水素化 （ s e c—プチル） ホウ素力リゥム 等の水素化ホウ素塩；水素化ジィソブチルアルミニウム、 水素化アルミニゥ ムリチウム、 水素化トリ （ t 一ブトキシ） アルミニウムリチウム、 水素化ビ ス （2—メトキシエトキシ） アルミニウムナトリウム、 ジボラン、 ポラン一 THF錯体、 ポラン—ジメチルスルフィ ド錯体、 アルミニウムトリイソプロ ポキシド等が含まれる。 経済性、 安全性等の観点から、 水素化ホウ素塩、 特 に水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。
還元剤の使用量は、 反応速度及び使用量に対応する効果の観点から、 化合 物 （V I ) 1モルに対して、 通常 0. 2 5〜： L . 5モル、 好ましくは 0. 2 5〜 0. 5モルである。
溶媒は、 反応に影響を与えないものであれば使用できる。 好ましい例とし ては、 メタノール、 エタノール、 2—プロパノール、 1—プロパノール、 1 ーブタノール、 イソブタノール、 tーブ夕ノール等のアルコール溶媒；テト ラヒドロフラン、 メチル t 一ブチルエーテル、 水等が含まれる。 溶媒は 2種 以上の混合物であってもよい。 溶媒の使用量は、 撹拌性及び反応時間の観点 から、 化合物 （V I ) l k gに対して、 通常 1〜： L 0 0 L、 好ましくは、 2 〜 5 0 Lである。
反応温度は、 通常— 7 8〜 5 0°C、 好ましくは— 3 0〜 3 0°Cである。 反応時間は、 反応温度、 試薬の使用量等にもよるが、 通常 1〜 1 2時間であ る。 '.
なお、 工程 1において、 置換基を有していてもよい環状 2級ァミンとして 光学活性体を使用すると、 化合物 （ I I I ) の光学活性体が得られ、 その後 の工程で化合物 （ I I I ) の光学活性体を使用すると、 最終的に化合物 （ I V) の光学活性体が得られる。 例えば、 置換基を有していてもよい環状 2級 ァミンとして、 化合物 （V a) (好ましくは L一プロリン） を使用すると、 化合物 （ I I l a) が得られ、 その後の工程で化合物 （ I l i a) を使用す ると、 最終的に化合物 （ I V a) が得られる。 一般に、 化合物 （ I l i a) は、 光学純度は高いが （ 9 5 % e e以上、 特に 9 8 % e e以上） 、 鏡像異性 体 （化合物 （ I I I b) ) を含むことがある。 このような場合は、 工程 3で 化合物 （V i a) に導いた後に、 再結晶することにより、 9 8 % e e以上、 さらに 9 9 % e e以上、特に 1 0 0 % e eの光学純度に精製することができ る。
また、工程 1において、置換基を有していてもよい環状 2級ァミンとして、 例えば、 式 （Vb) ：
(Vb)
Figure imgf000029_0001
(式中、 X1および X2はそれぞれ独立して、 水素原子、 ヒドロキシル基また は OR 3基を示す。 R 3はヒドロキシル基の保護基を示す。 ）
で表される化合物 （好ましくは D—プロリン） を使用すると、 化合物 （ I I l b) が得られ、 その後の工程で当該化合物 （ I I l b) を使用すると、 最 終的に化合物 （ I Vb) が得られる。 なお、 本発明の出発原料である化合物 （ I ) は、 公知の方法により製造す ることができる。 例えば、 以下に示すように、 1， 4一ブタンジオールの 1 つの水酸基を保護して化合物 （ l a) を.得、 次いで、 これを酸化 （例えば、 次亜塩素酸ナトリゥム等の次亜ハロゲン酸塩による酸化（好ましくは TEM P〇酸化） ） することにより製造できる。
OH基保護 酸化
Figure imgf000029_0002
(la) (I)
(式中、 R1は上記と同義を有する。 ） また、 本発明のもう 1つの出発原料である化合物 （ I I ) は、 公知の方法 により製造することができる。 例えば、 以下に示すように、 グリセリンの 1 つの水酸基を保護して化合物（ I I a) を得、次いで、 これを酸化（例えば、 過ヨウ素酸ナトリゥム等の過ヨウ素酸塩による酸化）することにより製造で きる。 HO
Figure imgf000030_0001
(式中、 R2は上記と同義を有する。 )
あるいは、 化合物 （ I I ) は、 R2〇H' (R2は前記と同義を有する。 ） を クロ Πァセトァルデヒドジメチルァセタールと塩基触媒下に反応させて、 R 2〇CH2 CH (OMe) 2 ( R 2は前記と同義を有する。 ） とした後、 酸処 理することにより製造することもできる。 以下、 本発明について、 実施例を挙げてさらに具体的に説明する。 本発明 はこれらにより何ら限定されるものではない。
なお、 GC (ガスクロマトグラフィー） による測定は、 以下の条件により 行った。
GC条件：
D B -WAX 3 0 mxO . 5· 3 mm 1 ^m, 2 3 0 °C
温度 1 0 0°C (3 m i n) →5 °C/m i n→2 2 0°C ( 1 3m i n) F I D 参考例 1 4—ベンジルォキシブタノールの合成
トルエン ( 5 0m l ) 、 1， 4一ブタンジオール ( 2 1 2 g, 2. 3 5m o 1 ) および水酸化ナトリウム （47. 7 g) の混合物を 9 5°Cまで昇温 し、 同温で 3 0分間保温した。 その後、 塩化べンジル （ 1 5 0 g， 1. 1 8 5 mo 1 ) を加え、 9 5〜： L 0 5 °Cで 4時間保温した後、 水 （ 2 5 0 m l ) 中に流入した。 3 5 %塩酸で中和後、 有機層を分液し、 水層をトルエン （ 1 0 0m 1 )で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（ 1 0 0m l )で洗浄した。 有機層を減圧濃縮し、 残渣を減圧蒸留して、 表題化合物を得た （ 1 1 5 g, 収率 5 3. 8 %) 。 ベンジルォキシブチルアルデヒドの合成 4—ベンジルォキシブタノール （ 5 0 g， 0. 2 7 7 mo l ) を酢酸ェチ ル （ 1 0 0m l ) に溶解させ、 重曹 （7 g) および 2， 2 , 6， 6—テトラ メチルピペリジニルー 1一ォキシ （ 0. 2 2 g) を加え、 約 1 5 °Cで 1 3. 8 %次亜塩素酸ナトリウム溶液 （ 1 6 9m l ) を滴下して、 同温で 2時間攪 拌した。 有機層を 5 %次亜リン酸ナトリウム水溶液 （ 5 0m 1 ) 、 5 %重曹 水 （5 0m l ) および 5 %食塩水 （5 0m l ) で順次洗浄した。 有機層を減 圧濃縮して、 表題化合物を得た （3 7. 3 g， 収率 7 5. 5 %) 。 参考例 3 3—ベンジルォキシ— 1， 2—プロパンジオールの製造
アセトン （8 0 Om 1 ) およびグリセリン （ 1 9 9 g， 2. 1 6 mo 1 ) の混合液中に 9 8 %硫酸 （6. 9 g) を約 2 5°Cで加え、 3時間攪拌した。 この反応溶液にトリェチルァミン （1 8. 0 g) を加え、 溶媒を減圧留去し た。 トルエン （ 5 2 6 m l ) に水酸化ナトリウム （9 8. 5 g) を懸濁させ た液に、 先の濃縮残さを 5 5〜7 5°Cで滴下した。 この反応液中に、 塩化 ベンジル （2 2 9 g, 1. 8 1 mo 1 ) を 9 5〜： 1 0 5。Cで滴下し、 低沸 分を留去しながら 5時間反応させた。 反応終了後、 水 （ 3 6 6 m l ) を加え て分液した。得られたトルエン層に、 9 8 %硫酸（2 2. 9 g) および水（ 5 7 1m l ) を加え、 約 5 0°Cで 5時間攪拌した後、 トルエン層を減圧濃縮 した。 残渣にヘプタン （ 2 6 7 m l ) 、 メタノール （ 5 34m l ) および水 ( 2 6 7 m l ) を加えて分液した。 水層を更にヘプ夕ン （ 2 6 7 m l ) を加 えて分液し、 得られた水層を減圧濃縮してメタノール分を除去した。 濃縮液 に塩化ナトリウム （46 g) を加え、 酢酸ェチル （2 6 7m l ) で 2回抽出 を行った。 得られた酢酸ェチル溶液を減圧濃縮して、 表題化合物を得た （2 7 7 g , 収率 84 %) 。 参考例 4 2—ベンジルォキシァセトアルデヒドの製造
水 （ 1 0 5 5 g) と過ヨウ素酸ナトリウム （40 6 g) の懸濁液に、 3 - ベンジルォキシ— 1 , 2—プロパンジオール （ 3 6 6 g, 2. Omo l ) を 2 0〜2 5。Cで 2 1時間かけて滴下し、 2時間攪拌した。 酢酸ェチル （4 9 5 m l ) を加え、 ろ過洗浄した。 水層を酢酸ェチル （ 8 2 5 m l ) で再抽 出し、 有機層を合わせ、 1 0 %チォ硫酸ナトリウム水溶液 （3 6 3 g ) で洗 浄した。 有機層をリン酸で p Hを 7付近にした後、 5 %食塩水 （ 6 6 0 g ) で 2回洗浄し、 無水硫酸マグネシウム （ 1 0 0 g ) で脱水した。 硫酸マグネ シゥムをろ別し、 ヒドロキノン （1. 3 g) を加え、 溶媒を留去して、 表題 化合物を得た （2 5 9 g， 収率 8 5. 9 %) 。 実施例 1 ( 2 S， 3 R) 一 4 _ベンジルォキシ— 2— （ベンジルォキシェ チル） 一 3—ヒドロキシブチルアルデヒドの製造
アルゴン雰囲気下、 2—ベンジルォキシァセトアルデヒド ( 1 5. 0 g, 0. 1 0 mo 1 ) の DMF (3 3m l ) 溶液を 4。Cに冷却し、 L—プロリ ン （ 0. 7 6 g， 6. 6 mm o 1 ) を添加した。 その後、 4一べンジルォキ シブチルアルデヒド （ 5. 9 3 g, 0. 0 3 3 m o 1 ) の DMF (3 3m l ) 溶液を 2 2時間かけて滴下し、そのまま 24時間攪拌した。反応終了後、 5 % 食塩水 （ 3 0 0 m l ) および酢酸ェチル （ 1 5 0m l ) を加えて抽出し、 水 層を酢酸ェチル （ 1 5 0m l ) で 2回抽出した。 有機層を合わせて 5 %食塩 水 （5 0m l ) で 2回洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 硫酸ナトリ ゥムを濾過後、有機層を濃縮して、粗製の表題化合物を得た（22. 46 g)。 得られた （2 S， 3 R) — 4—ベンジルォキシ— 2— （ベンジルォキシェチ ル） 一 3—ヒドロキシブチルアルデヒドは精製することなくそのまま次の反 応に用いた。
なお、 濃縮残の一部 （3 0mg) をフラッシュクロマトグラフィーにより 精製して、 純粋な表題化合物を得た （5mg) 。
iH-NMR (CDC , 400MHz) 6ppm： 9.77 (1H, d, J=2.4Hz), 7.36-7.28 (匪, m)， 4.53 (2H, s)， 4.47 (2H, s), 4.12-4.09 (1H, m), 3.57-3.49 (4H, m), 3.03 (1H, d, J=5.4Hz), 2.68-2.63 (1H， m), 2.14-2.05 (1H, m), 1.92-1.84 (1H， m) 実施例 2 ( 3 R, 3 a S , 6 a R) 一へキサヒドロフロ [2, 3— b] フ ラン一 3—オールの製造
実施例 1で得られた粗製の（2 S， 3 R) - 4 _ベンジルォキシー 2—（ベ ンジルォキシェチル） — 3—ヒドロキシブチルアルデヒド （ 22. 43 g ) を THF ( l O Om l ) に溶解した。そこに、 1 0 %パラジウム炭素（5 0 % ウエット品 1 0 g) および強酸性イオン交換樹脂 （4 g, 商品名： Amb e r 1 y s t 1 5 E， 乾燥品） を加え、 水素圧 1気圧、 室温で 2 2時間反応 を行った。 その後、 パラジウム炭素および酸性イオン交換樹脂を濾過し、 溶 媒を留去して、 褐色の液体の粗製の表題化合物 （9. 7 1 g) を得た。
この粗製物の含量を G Cで測定し（絶対検量線法）、収率を求めたところ、 ジァステレオマー混合物あわせて 5 3 %であった（4一べンジルォキシプチ ルアルデヒドに対する収率） 。 また、 その時のジァステレオマー比（（ 3 R， 3 a S , 6 a R) 体 Z ( 3 S, 3 a S , 6 a R ) 体） は 4 Z 1であった。 .さらに、 この粗製の液体 （4. 6 3 g) をシリカゲルクロマトグラフィ一 (展開溶媒；ヘプタン：酢酸ェチル == 1 ： 3) により精製して、 無色透明の 液体として表題化合物 （0. 6 7 g) を得た。 含量を GCで測定し （絶対検 量線法） 、 収率を求めたところ、 2 9 %であった （4—ベンジルォキシプチ ルアルデヒドに対する収率） 。
なお、得られた表題化合物をベンゾィル化して HP L Cにより光学純度を 測定したところ、 （3 R.， 3 a S , 6 a R) 一へキサヒドロフロ [ 2 , 3 - b] フラン— 3—オールが 9 9 % e eで得られていることがわかった （HP L C分析条件； カラム ： CH I R AL C E L AD 4. 6x2 5 Omm, 移 動相 ： Aへキサン， B 2—プロパノール， A/B= 9 0/ 1 0 , 流量： 0. 6 m 1 / i n, 検出器： UV 2 5 4 nm) 。 実施例 3 ( 2 S , 3 R) 一 4—ベンジルォキシ _ 2— （ベンジルォキシェ チル） 一 3—ヒドロキシブチルアルデヒドの製造
アルゴン雰囲気下、 2一べンジルォキシァセトアルデヒド（ 1 2 0. 1 g, 0. 8 0mo l ) の DMF (2 64m l ) 溶液を 4。Cに冷却し、 L—プロ リン （9. 2 0 g, 8 0 mm o 1 ) を添加した。 その後、 4—ベンジルォキ シブチルアルデヒド （7 1. 3 g, 0. 4 0mo l ) の DMF ( 1 2 8m l ) 溶液を 1 2時間で滴下し、 そのまま 3 1時間攪拌した。 反応終了後、 5 %食 塩水 （ 3 0 0 m l ) およびメチル t 一ブチルエーテル （3 ひ 0m 1 ) を加え て抽出し、 水層をメチル t—プチルエーテル （ 3 0 0 m l ) で抽出した。 有 機層を合わせて 5 %食塩水（ 2 0 0 m l )で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（ 1 0 g) で乾燥した。 硫酸ナトリウムを濾過後、 有機層を濃縮して、 粗製の表 題化合物を得た （ 1 9 3. 2 g) 。 得られた （2 S， 3 R) — 4一べンジル ォキシ一 2— (ベンジルォキシェチル） — 3—ヒドロキシブチルアルデヒド は精製することなくそのまま次の反応に用いた。 実施例 4 ( 3 R, 3 a S , 6 a R) 一へキサヒドロフロ [2， 3— b] フ ラン— 3—オールの製造
実施例 3で得られた粗製の（ 2 S , 3 R) - 4—ベンジルォキシー 2 _ (ベ ンジルォキシェチル） _ 3—ヒドロキシブチルアルデヒド （ 1 9 3. 2 g) をエタノール（ 3 0 0 m l ) に溶解した。そこに、 1 0 %パラジウム炭素（ 5 0 %ウエット品 8 g)および 5 %塩酸水（ 3 0 m 1 )を加え、水素圧 5気圧、
2 2〜 3 0°Cで 1 9時間反応を行った。 反応終了後、 パラジウム炭素を濾 過し、 炭酸カリウム （7. 0 g) を加えて 1時間攪拌した。 その後、 溶媒を 留去して得られた油状物にエタノール （ 2 0 0m l ) および無水硫酸ナトリ ゥムを加えて攪拌した後、 濾過した。 ろ液を濃縮して、 褐色の液体の粗製の 表題化合物 （9 8. 3 g) を得た。
■ この粗製物の含量を GCで測定し （内部標準法） 、 収率を求めたところ、 ジァステレオマ一混合物あわせて 5 3 %であった（4 _ベンジルォキシプチ ルアルデヒドに対する収率） 。 また、 その時のジァステレオマー比（（ 3 R,
3 a S , 6 & 1 体 （33， 3 a S , 6 a R) 体）は 3. 8Z 1であった。 さらに、 この粗製物を減圧蒸留による精製を行い （減圧 0. 2 6 k P a, バス温〜 140°C，留温 9 5〜 1 0 5 °C)、橙色の油状物の表題化合物 44. 2 gを得た （GC (内部標準法） 測定による含量は、 ジァステレオマー混合 物あわせて 5 3. 4 %, 4—ベンジルォキシプチルアルデヒドに対する収率
4 5. 3 %) 。
この一部をフラッシュクロマトグラフィーにより単離し、常法によりベン ゾィル化して HP L Cにより光学純度を測定したところ、 （ 3 R, 3 a S, 6 a R) 一へキサヒドロフロ [2， 3— b] フラン— 3—オールが 9 8. 8 % e e、 （3 S, 3 a S， 6 a R) —へキサヒドロフロ [2, 3— b] フラン 一 3一オールが 9 5. 7 % e eで得られていることがわかった （HP L C分 析条件； カラム ： CH I RAL C EL AD 4. 6x2 5 0 mm, 移動相 ： Aへキサン， B 2—プロパノール， A/B= 9 0/ 1 0, 流量： 0. 6m l /m i n, 検出器： U V 2 5 4 nm) 。 実施例 5 ( 2 S , 3 R) — 4—ベンジルォキシ— 2— (ベンジルォキシェ チル） 一 3—ヒドロキシブチルアルデヒドの製造
アルゴン雰囲気下、 2—ベンジルォキシァセトアルデヒド（ 1 0 8. 1 g， 0. 7 2 m o 1 ) の DMF ( 2 6 7 m l ) 溶液を 4。Cに冷却し、 L一プロ リン （9. 3 0 g, 8 0 mmo 1 ) を添加した。 その後、 4一べンジルォキ シブチルアルデヒド （7 1. 3 g, 0. 4 0mo l ) のDMF ( 1 3 3m l ) 溶液を 6時間で滴下し、 そのまま 3 4時間攪拌した。 反応終了後、 5 %食塩 水 ( 2 2 5 m l ) およびメチル t一ブチルエーテル ( 2 0 0 m l ) を加えて 抽出し、 水層をメチル t—プチルェ一テル （ 2 0 0 m l ) で 2回抽出した。 有機層を合わせて 5 %食塩水 （ 2 0 0 m l ) で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥム ( 1 0 g) で乾燥した。 硫酸ナトリウムを濾過後、 有機層を濃縮して、 粗製 の表題化合物を得た （ 1 9 3. 1 g) 。 得られた （2 S, 3 R) — 4—ベン ジルォキシ— 2— (ベンジルォキシェチル） 一 3—ヒドロキシブチルアルデ ヒドは精製することなくそのまま次の反応に用いた。 実施例 6 (-3 R, 3 a S , 6 a R) 一へキサヒドロフロ [ 2， 3— b] フ ラン— 3—オールの製造
実施例 5で得られた粗製の（ 2 S , 3 R) - 4一ベンジルォキシー 2— (ベ ンジルォキシェチル） 一 3—ヒドロキシプチルアルデヒド （6 g) をメタノ ール （ 2 0 m 1 ) に溶解した。 そこに、 1 0 %パラジウム炭素 （ 5 0 %ゥェ ット品 2. 5 g) およびメタンスルホン酸 （0. 2 7 g) を加え、 水素圧 5 気圧、 室温下で 2 4時間反応を行った。 反応終了後、 パラジウム炭素を濾過 し、 溶媒を留去後、 炭酸水素ナトリウム （0. 3 5 g) およびメタノール （ 5 m l ) を加えて攪拌した。 その後、 ろ過し、 溶媒を留去し、 '得られた油状物 に酢酸ェチル （ 5m l ) を加えて再度濾過し、 濃縮して、 黄色の液体の粗製 の表題化合物 （2. 6 4 g) を得た。
この粗製物の含量を GCで測定し （内部標準法） 、 収率を求めたところ、 ジァステレオマー混合物あわせて 5 5 %であった ( 4一べンジルォキシブチ ルアルデヒドに対する収率） 。 また、 その時のジァステレオマー比（（ 3 R, 3 a S , 6 a R) 体 ( 3 S , 3 a S , 6 a R) 体） は 3 Z 1であった。 実施例 7 ( 3 R, 3 a S , 6 a R) 一へキサヒドロフロ [ 2 , 3— b] フ ラン一 3—オールの製造
実施例 5で得られた粗製の（ 2 S , 3 R) — 4一ベンジルォキシー 2— (ベ ンジルォキシェチル） 一 3—ヒドロキシブチルアルデヒド （6 g) をメタノ —ル (2 0m l ) に溶解した。 そこに、 1 0 %パラジウム炭素 ( 5 0 %ゥェ ット品 2. 5 g) および p—トルエンスルホン酸 1水和物 （ 0. 5 3 g) を 加え、 水素圧 5気圧、 室温下で 2 4時間反応を行った。 反応終了後、 パラジ ゥム炭素を濾過し、 溶媒留去後、 炭酸水素ナトリウム （0. 3 5 g) および 酢酸ェチル （5m l ) を加えて再度濾過し、 濃縮して、 褐色の液体の粗製の 表題化合物 （3. 4 6 g) を得た。
• この粗製物の含量を GCで測定し （内部標準法） 、 収率を求めたところ、 ジァステレオマ一混合物あわせて 5 5 %であった（4一べンジルォキシブチ ルアルデヒドに対する収率） 。 また、 その時のジァステレオマー比（（ 3 R， 3 a S , 6 a.R) 体 Z ( 3 S , 3 a S , 6 a R) 体） は 3/ 1であった。 実施例 8 高純度 （3 R， 3 a S , 6 a R) —へキサヒドロフロ [ 2 , 3— b] フラン一 3—オールの製造
実施例 4で得られた、 （3 R, 3 a S , 6 a R) —へキサヒドロフロ [ 2， 3 - b] フラン一 3—オール （ 7. 9 3 g, 6 0. 9 mm o 1 ) 、 （3 S, 3 a S , 6 a R)—へキサヒドロフロ [ 2， 3— b]フラン一 3—オール（ 2. 0 7 g , 1 5. 9 mm o l ) 、 ( 3 S , 3 a R, 6 a S ) 一へキサヒドロフ 口 [ 2， 3 - b] フラン一 3—ォ一ル （0. 0 5 g， 0. 4'mmo 1 ) およ ぴ （3 R, 3 a R, 6 a S ) —へキサヒドロフロ [ 2， 3— b] フラン一 3 -オール （ 0. 0 5 g , 0. 4 mm ο 1 ) を含む混合物 （ 1 8. 9 g) を酢 酸ェチル （ 1 1 2m l ) に溶解し、 リン酸水素二力リウム （ 2 7. 1 g， 1 5 5. 3 mmo 1 ) 、 臭化カリウム （ 0. 5 g， 3. 9mmo l ) および 2， 2 , 6 , 6—テトラメチルピペリジニルー 1—ォキシ （ 6 1 mg， 0. 4m mo 1 ) を加えて、 0°Cに冷却した。 そこへ次亜塩素酸ナトリウム水溶液 ( 1 2 3. 9 g, 有効塩素濃度 1 4 %， 0. 2 3mo 1 ) を 1 5°C以下で 滴下し、滴下終了後 1時間攪拌を行った。反応終了後、 2—プロパノール（ 1 O m l ) を加えて 3 0分攪拌し、 分液した。 さらに水層を酢酸ェチル （ 5 0 m l ) で抽出し、 有機層を合わせ、 無水硫酸ナトリウム （ 1. O g) を加え て乾燥した。 硫酸ナトリウムを濾過後、 溶媒を留去し、 濃縮残に 2—プロパ ノール （3 0m l ) を加えて再結晶を行い、 淡褐白色の結晶の （3 a R， 6 a R) ーテトラヒドロフロ [ 2， 3 - b] フラン一 3 ( 2 H) —オンを得た ( 7. 4 g, 純度 9 8 %， 収率 7 3 %)。 このときの鏡像体過剰率は 1 0 0 % e eであった。
( 3 a R, 6 a R) —テトラヒドロフロ [ 2， 3— b] フラン一 3 ( 2 H) —オン （ 5. 0 g , 純度.9 8 %, 3 8. 3 mm o 1 ) をエタノール （ 1 5m 1 ) に懸濁させて一 1 5 °Cに冷却し、 水素化ホウ素ナトリウム （ 0. 4 3 g， 1 1. 5 mmo 1 ) を分割添加し、 2時間攪拌した。 反応終了後、 3 5 % 塩酸 （ 1. 2 g, 1 1. 5 mmo 1 ) で中和し、 溶媒を留去した。 濃縮残に 酢酸ェチル （ 1 5m l ) を加えて再度濃縮し、 濃縮残を酢酸ェチル （ 1 5m 1 ) に溶解し、..無水硫酸マグネシウム （ 1. 0 g) を加えて乾燥後、 濾過し、 濃縮した。
得られた濃縮残にメタノール （2 0m l ) を加え、 次いで濃縮して、 無色 から淡黄色の油状物の表題化合物を得た （4. 8 1 8， 収率9 6. 6 %, ( 3 R, 3 a S , 6 a R) —へキサヒドロフロ [ 2 , 3 - b ] フラン一 3—ォー ル ( 3 S , 3 a S , 6 a R) —へキサヒドロフロ [2， 3 - b] フラン一 3一オールの比 9 8. 2 / 1. 8 ) 。 実施例 9 高純度 （3 R， 3 a S, 6 a R) 一へキサヒド曰フ口 [ 2 , 3 , b ] フラン— 3—オールの製造 実施例 4と同様の方法で得られた、 （3 R, 3 a S, 6 a R) —へキサヒ ドロフロ [2， 3, b] フラン一 3—オール、 （3 S, 3 a S , 6 a R) 一 へキサヒドロフロ [2， 3， b] フラン— 3—オール、 （3 S， 3 a R, 6 a S) —へキサヒドロフロ [2， 3, b] フラン一 3—オールおよび（3 R, 3 a R, 6 a S ) 一へキサヒドロフロ [2, 3, b ] フランー 3—オールを 含む混合物 （2 8 7 g, 含量 6 9. 7 %, 1. 54mo 1 ) をメチルェチル ケトン （2 0 0 0m l ) に溶解し、 これに、 リン酸水素二力リウム （9 3 7 g, 5. 3 8mo l ) を水 （6 0 0m l ) に溶解した溶液を加えた。 そこへ 2 , 2， 6, 6—テトラメチルピペリジニル— 1一オギシ （ 1. 2 g , 7. 7 mmo 1 ) を加え、 約 0 °Cに冷却した。 次亜塩素酸ナトリゥム水溶液 （ 1 49 0 g, 有効塩素濃度 1 3. 5 %, 2. 8 3mo 1 ) を 1 5°C以下で滴 下し、 1時間攪拌した。 反応終了後、 1 0 %チォ硫酸ナトリウム水溶液 （2 2 0m l ) を加え 3 0分間攪拌し、 8 5 %リン酸で中和し、 分液した。 さら に水層をメチルェチルケトン （ 1 0 0 0m l ) で 2回抽出し、 有機層を合わ せた。有機層にヒドロキノン 1. 0 gを加え、溶媒 3 0 0 Om 1 を留去した。 濃縮残さに、 無水硫酸マグネシウム （3 0 g) 、 重曹 （2 0 g) および活性 炭 （ 1 0 g) を加えて 1時間攪拌した。 硫酸マグネシウム、 重曹および活性 炭を濾過後、 2—プロパノール （ 3 0 0 0 m l ) を加え、 溶媒 （ 3 3 0 0m 1 ) を留去した後、 再結晶を行い、 白色結晶の （3 a R， 6 a R) —テトラ ヒドロフロ [2， 3— b] フラン一 3 ( 2 H) —オンを得た （ 1 5 6. 5 g, 純度 9 9. 5 %, 収率 7 9. 1 %)。 このときの鏡像体過剰率は 1 0 0 % e . e . であった。
メタノール（2 5m l ) と 2—プロパノ一ル（2 5m l ) の混合液に、 （3 a R, 6 a R) —テトラヒドロフロ [2， 3— b] フラン一 3 ( 2 H) 一才 ン （ 1 0 g, 7 8. 1 mmo 1 ) を懸濁させ、 0 °Cで水素化ホウ素ナトリ ゥム （0. 8 9 g， 2 3. 4mmo 1 ) を分割添加し、 1. 5時間攪拌した。 反応終了後、 メタノール（ 1 5m l )および塩化アンモニゥム （ 1. 1 7 g, 2 1. 9 mmo 1 ) を加えて攪拌した後、 溶媒を留去した。 濃縮残さに 2— プロパノール （40m l ) を加えて再度濃縮し、 2—プロパノール （40 m 1 ) を加えて溶解した。 不溶物を濾過後、 濃縮して、 黄色の油状物の表題化 合物を得た （ 9. 8 7 g, 収率 97. 2 %, ( 3 R, 3 a S , 6 a R) 一へ キサヒドロフロ [2 , 3， b] フラン一 3—オールと （3 S， 3 a S , 6 a R) 一へキサヒドロフロ [2， 3， b] フラン一 3—オールの比 9 7 · 9 / 2. 1) 。 本発明によれば、 化合物 （ I V) を、 オゾン酸化や毒性の強い試薬を用い ることなく、効率的に、かつ工業規模で安価に製造することができる。また、 置換基を有していてもよい環状 2級ァミンとして光学活性体を使用すると、 光学分割等の手法を用いることなく化合物 （ I V) の光学活性体 （例えば、 化合物 （ I V a) ) を製造することができる。 さらに、 得られた化合物 （ I V) (アンチ体） は、 一旦、 酸化し次いで還元することにより、 不純物とし て含まれている化合物 （ I V，） （シン体） を化合物 （ I V) に変換できる ので、 当該化合物 （ I V，） を有効利用でき、 またカラムによる精製を必要 とせずとも、 効率よくかつ容易に高純度の化合物 （ I V) を製造することが できる。 本出願は、 日本で 2 0 0 5年 6月 6日に出願された特願 2 0 0 5 - 1 6 6 0 2 0号及び 2 0 0 5年 1 0月 14日に出願された特願 2 0 0 5— 3 00 48 7号を優先権主張の基礎としており、その内容は参照により組み入れら れる。
また、 本明細書において引用された特許及び特許出願を含む文献は、 引用 したことによってその内容の全てが開示されたと同程度に本明細書中に組 み込まれる。

Claims

請求の範囲 式 （ I I I )
Figure imgf000040_0001
(式中、 ， R1および R2はそれぞれ独立して、 ヒドロキシル基の保護基を示 す。 ）
で表される化合物。
2. 化合物が、 式 （ I I I a) ：
Figure imgf000040_0002
(式中、 R1および R2は前記と同義を有する。 ）
で特定される化合物である請求の範囲 1に記截の化合物。
3. 式 （ I .1 I，） ：
OR1
^ ≡ (in' )
R 0 、CHO
OH
(式中、 R1および R2はそれぞれ独立して、 ヒドロキシル基の保護基を示 す。 ） で表される化合物。
4. 化合物が、 式 （ I I I，a) ：
Figure imgf000041_0001
OH
(式中、 R1および R2は前記と同義を有する。 ）
で特定される化合物である請求の範囲 3に記載の化合物。
5. 式 （ I ) ：
Figure imgf000041_0002
(式中、 R1はヒドロキシル基の保護基を示す。 ）
で表される化合物を、 式 （ I I ) ：
R20' 、CHO (II)
(式中、 R2はヒドロキシル基の保護基を示す。 ）
で表される化合物と、置換基を有していてもよい環状 2級ァミンの存在下に 反応させることを含む式 （ I I I ) ：
Figure imgf000041_0003
(式中、 R1および R2は上記と同義を有する。 ）
で表される化合物の製造方法。
6. 置換基を有していてもよい環状 2級ァミンが、 式 （V)
(V)
Figure imgf000041_0004
(式中、 X1および X2はそれぞれ独立して、 水素原子、 ヒドロキシル基また は OR3基を示す。 R3はヒドロキシル基の保護基を示す。 ）
で表される化合物である請求の範囲 5に記載の方法。
7. 置換基を有していてもよい環状 2級ァミンが、 式 （V a) ：
(Va)
Figure imgf000042_0001
(式中、 X1および X2は前記と同義を有する。 ）
で表される化合物であり、式（ I I I )で表される化合物が、式（ I I I a) ：
Figure imgf000042_0002
(式中、 R1および R2は前記と同義を示す。 ）
, で表される化合物である請求の範囲 6に記載の方法。
8. 式 （ I I I ) ：
Figure imgf000042_0003
(式中、 R1および R2はそれぞれ独立して、 ヒドロキシル基の保護基を示 す。 ）
で表される化合物から R 1および R 2を順次あるいは同時に除去し、次いで該 R1および R2が除去された化合物を環化することを含む式 （ I V) ：
Figure imgf000043_0001
で表される化合物の製造方法。
9. 式 （ I I I ) で表される化合物が、 式 （ I I I a)
Figure imgf000043_0002
(式中、 R1および R2は前記と同義を有する。 ）
で表される化合物であり、 式 （ I V) で表される化合物が
式 （ I V a) ：
Figure imgf000043_0003
で表される化合物である請求の範囲 8に記載の方法。
1 0. 式 （ I ) ：
Ri0^^ CH0 (I)
(式中、 R1はヒドロキシル基の保護基を示す。 ）
で表される化合物を、 式 （ I I ) ：
R20' 、CHO (II) (式中、 R2はヒドロキシル基の保護基を示す。 ）
で表される化合物と、 置換基を有していてもよい環状 2級ァミンの存在下に 反応させて式 .（ I I I ) ：
Figure imgf000044_0001
(式中、 R1および R2は前記と同義を有す。 ）
で表される化合物を得る工程；および
上記式（ I I I )で表される化合物から R1および R2を順次あるいは同時 に除去し、次いで該 R1および R2が除去された化合物を環化して式（ I V) ：
H
Figure imgf000044_0002
で表される化合物を得る工程
を包含する式 （ I V) で表される化合物の製造方法。
1 1. 置換基を有して.いてもよい環状 2級ァミンが、 式 （V) ：
(V)
Figure imgf000044_0003
(式中、 X1および X2はそれぞれ独立して、 水素原子、 ヒドロキシル基また は OR3基を示す。 R3はヒドロキシル基の保護基を示す。 ）
で表される化合物である請求の範囲 1 0に記載の方法。
1 2. 置換基を有していてもよい環状 2級ァミンが、 式 （V a) ：
Figure imgf000044_0004
(式中、 X1お.よび X2は前記と同義を有する。 ） ·
で表される化合物であり、式（ I I I )で表される化合物が、式（ I I I a) ：
Figure imgf000045_0001
(式中、 R1および R2は上記と同義を示す。 ）
で表される化合物であり、 式 （ I V) で表される化合物が、 式 （ I V a)
Figure imgf000045_0002
で表される化合物である請求の範囲 1 0に記載の製造方法。
1 3. 式 （ I V) ：
Η
Figure imgf000045_0003
で表される化合物と式 （ I v，)
Figure imgf000045_0004
で表される化合物を含む混合物を酸化して、 式 （V I )
Figure imgf000045_0005
で表される化合物を得る工程； および ·
式 （V I ) で表される化合物を還元して、 高純度の式 （ I V)
Figure imgf000046_0001
で表される化合物を得る工程；
を包含する高純度の式 （ I V) で表される化合物の製造方法。
1 4. 混合物中の式 （ I V) で表される化合物の比率が式 （ I V) で表さ れる化合物及び式 （ I V' ) で表される化合物の合計に対して 5 0〜 8 3 % であり、 高純度の式 （ I V) で表される化合物の比率が 9 0 %以上である請 求の範囲 1 3に記載の方法。
1 5. 高純度の式 （ I V) で表される化合物の比率が 9 5 %以上である請 求の範囲 14に記載の方法。
1 6. 高純度の式 （ I V) で表される化合物の比率が 9 7 %以上である請 求の範囲 1 5に記載の方法。
1 7. 酸化工程にて得られる式 （V I ) で表される化合物を再結晶により 精製後、 還元工程を行う.請求の範囲 1 3に記載の方法。
、 1 8. 再結晶がアルコール溶媒またはケトン溶媒中で行われる請求の範囲 1 7に記載の方法。
1 9. アルコール溶媒またはケトン溶媒が、 2 _プロパノール、 メタノー ル、 エタノール、 tーァミルアルコール、 アセトン、 メチルェチルケトン及 びメチルイソブチルケトンからなる群から選ばれる少なくとも 1種である 請求の範囲 1 8に記載の方法。
2 0. 式 （ I V) で表される化合物が、 式 （ I V a) ：
Figure imgf000046_0002
で表される化合物であり、 式（ I V' ) で表される化合物が、 式（ I V，a)
Figure imgf000047_0001
で表される化合物であり、 式 （V I ) で表される化合物が、 式 （V i a)
Figure imgf000047_0002
で表される化合物である請求の範囲 1 3に記載の方法。
2 1. 混合物中の式 （ I V a) で表される化合物の比率が式 （ I V a) で 表される化合物及び式 （ I V' a) で表される化合物の合計に対して 5 0〜 8 3 %であり、 高純度の式 （ I V a) で表される化合物の比率が 9 0 %以上 である請求の範囲 2 0に記載の方法。
2 2. 高純度の式 （ I V a) で表される化合物の比率が 9 5 %以上である, 請求の範囲 2 1に記載の方法。
2 3. 高純度の式 （ I V a) で表される化合物の比率が 9 7 %以上である 請求の範囲 2 2に記載の方法。
24. 酸化が、 2， 2, 6， 6—テトラメチルピペリジニル— 1—ォキシ またはその誘導体の存在下に行われる請求の範囲 1 3に記載の方法。
2 5. 酸化工程にて得られる式 （V i a) で表される化合物を再結晶によ り精製後、 還元工程を行う請求の範囲 2 0に記載の方法。
2 6. 再結晶がアルコール溶媒またはケトン溶媒中で行われる請求の範囲 2 5に記載の方法。
2 7. アルコール溶媒またはケトン溶媒が、 2—プロパノ一ル、 メタノ一 ル、 エタノール、 tーァミルアルコール、 アセトン、 メチルエヂルケトン及 びメチルイソブチルケトンからなる群から選ばれる少なくとも 1種である 請求の範囲 2 6に記載の方法。 -
2 8. 式 （ I V) で表される化合物と式 （ I V，） で表される化合物を含 む混合物が、
式 （ I ) ：
R10/ V 、CHo (I)
(式中、 R1はヒドロキシル基の保護基を示す。 ）
で表される化合物を、 式 （ I I ) ：
R20' CHO (II)
(式中、 R2はヒドロキシル基の保護基を示す。 ）
で表される化合物と、置換基を有していてもよい環状 2級ァミンの存在下に 反応させて式 （ I I I ) ：
Figure imgf000048_0001
(式中、 R1および R2は上記と同義を有する。 ）
で表される化合物と式 （ 1 1 1，） ：
Figure imgf000048_0002
二 (1ェ1，）
R2。z ^ 、CHO
OH
(式中、 R1および R2は上記と同義を示す。 ）
で表される化合物を含む混合物を得る工程；及び
当該混合物中の式 （ I I I ) で表される化合物および式 （ I I I，） で表 される化合物から R 1および R 2を順次あるいは同時に除去し、 次いで該 R 1 および R2が除去された化合物を環化して式 （ I V) で表される化合物と式 ( I V) で表される化合物を含む混合物を得る工程により得られる請求の 範囲 1 3に記載の方法。
2 9. 置換基を有していてもよい環状 2級ァミンが、 式 （V) ：
Figure imgf000049_0001
(式中、 X1および X2はそれぞれ独立して、 水素原子、 ヒドロキシル基また は OR3基を示す。 R3はヒドロキシル基の保護基を示す。 ）
で表される化合物である請求の範囲 2 8に記載の方法。
3 0. 式 （ I V a) で表される化合物と式 （ I V，a) で表される化合物を 含む混合物が、
式 （ I ) ：
Ri0^^CH0 (I)
(式中、 R1は前記と同義を有する。 ）
, で表される化合物を、 式 （ I I ) ：
R20' 、CHO (II) (式中、 R2は前記と同義を有する。 ）
で表される化合物と、 式 （V a) ：
Figure imgf000049_0002
(式中、 X1および X2は前記と同義を有する。 ）
で表される化合物の存在下に反応させて式 （ I l i a) OR
Figure imgf000050_0001
(式中、 R1および R2は上記と同義を示す。 ）
で表される化合物と式 （ I I I，a) ：
Figure imgf000050_0002
(Ill'a)
R20 CHO
OH
(式中、 R1および R2は上記と同義を示す。 ）
で表される化合物を含む混合物を得る工程；及び
当該混合物中の式 （ I l i a) で表される化合物および式 （ I I I，a) で表される化合物から R.1および R 2を順次あるいは同時に除去し、次いで該 R 1および R 2が除去された化合物を環化して式（ I V a)で表される化合物 と式 （ I V'a) で表される化合物を含む混合物を得る工程により得られる 請求の範囲 2 0に記載の方法。
3 式 （ I V)
Figure imgf000050_0003
で表される化合物と式 （ I v，）
Figure imgf000050_0004
で表される化合物を含む混合物を酸化することを含む式 （V I )
Figure imgf000051_0001
で表される化合物の製造方法。
3 2. 式 （ I V) で表される化合物が、
H
Figure imgf000051_0002
で表される化合物であり、 式（ I V' ) で表される化合物が、 式（ I V，a) ：
Figure imgf000051_0003
で表される化合物であり、 式 （V I ) で表される化合物が、 式 （V i a)
Figure imgf000051_0004
で表される化合物である請求の範囲 3 1に記載の方法。
3 3. 酸化が、 2， 2, 6 , 6—テトラメチルピベリジ二ルー 1一ォキシ またはその誘導体の存在下で行われる請求の範囲 3 1に記載の方法。
34. 得られる式 （V I a) で表される化合物を再結晶により精製する請 求の範囲 3 1に記載の方法。
3 5. 再結晶がアルコール溶媒またはケトン溶媒中で行われる請求の範囲 34に記載の方法。
3 6. アルコ.一ル溶媒またはケトン溶媒が、 2—プロパノ'ール、 メタノ一 ル、 エタノール、 tーァミルアルコール、 アセトン、 メチルェチルケトン及 びメチルイソブチルケトンからなる群から選ばれる少なくとも 1種である 請求の範囲 3 5に記載の方法。
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