WO2006118256A1 - 2-アミノキナゾリン誘導体 - Google Patents

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WO2006118256A1
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Kuniyuki Kishikawa
Hidetomo Imase
Hajime Kashima
Kiyotoshi Mori
Toshihide Ikemura
Yoshisuke Nakasato
Misato Tomuro
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Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a 2-aminoquinazoline derivative having a p38 mitogen-activated protein (p38MAP) kinase inhibitory action and the like.
  • p38MAP mitogen-activated protein
  • p38 mitogen-activated protein p38a / Mpk2 / RK / SAPK2a / CSBP
  • p38MAP kinase is a tyrosine at the monosite after lipopolysaccharide (LPS) stimulation.
  • p38MAP kinase inhibitors are diseases in which abnormal production of inflammatory site force-in and chemokine, or excessive reactions to them are considered to be involved in the pathogenesis and exacerbation, such as various inflammatory diseases, Rheumatoid arthritis, osteoarthritis, arthritis, osteoporosis, autoimmune disease, infection, sepsis, cachexia, cerebral infarction, Alzheimer's disease, asthma, chronic pulmonary inflammatory disease, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), re Perfusion injury, thrombosis, glomerulonephritis, diabetes, anti-host graft rejection, inflammatory bowel disease, Crohn's disease, ulcerative colitis, multiple sclerosis, tumor growth and metastasis, multiple myeloma, plasma cells Leukemia, Castleman's disease, intraatrial myxoma, psoriasis, dermatitis, gout, adult respiratory distress syndrome (A RDS), arterios
  • an antihypertensive agent see Patent Document 1
  • a phosphodiesterase (PDE) inhibitor see Patent Document 2
  • a PDE-IV inhibitor see Patent Document 3
  • serine which contains a 2-aminoquinazoline derivative Z Threonine protein kinase regulator
  • antibacterial agent see patent documents 5 and 8
  • neuropeptide ligand see patent document 6
  • developer composition see patent document 7
  • Patent Document 9 Insecticides (see Patent Document 9), kinase inhibitors (see Patent Document 10), cyclin-dependent kinase inhibitors (see Patent Document 11), and the like.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Publication No. 39-25050
  • Patent Document 2 International Publication No. 93/07124 Pamphlet
  • Patent Document 3 International Publication No. 93/22460 Pamphlet
  • Patent Document 4 Pamphlet of International Publication No. 98/50370
  • Patent Document 5 US Pat. No. 6,156,758
  • Patent Document 6 International Publication No. 03/26667 Pamphlet
  • Patent Document 7 JP-A-6-324437
  • Patent Document 8 International Publication No. 2004/098494 Pamphlet
  • Patent Document 9 International Publication No. 2005/087742 Pamphlet
  • Patent Document 10 International Publication No. 2006/015859 Pamphlet
  • Patent Document 11 Pamphlet of International Publication No. 01/38315
  • Patent Document 12 US Patent Application Publication No. 2004/0209904
  • Patent Document 13 International Publication No. 2004/092144 Pamphlet
  • An object of the present invention is to provide a 2-aminoquinazoline derivative having a p38 MAP kinase inhibitory action or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to the following (1) to (72).
  • (1) Formula (I)
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted lower alkenyl, a substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or Unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted lower alkanol, substituted or unsubstituted cycloalkyl carbocycle, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocyclic group Or CONR 6a R 6 b (wherein R 6a and R 6b are the same or different and each represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted lower alkyl),
  • X is a bond or CR 7a R 7b (wherein R 7a and R 7b are the same or different and represent a hydrogen atom, halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted lower alkyl or substituted or unsubstituted lower alkoxy, Or R 7a and R 7b together represent an oxygen atom), and when X is a bond, R 3 represents a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group,
  • R 3 is a substituted or unsubstituted lower alkoxy, substituted or unsubstituted aryl, substituted or non-substituted.
  • a substituted aromatic heterocyclic group or NR 8a R 8b (wherein R 8a and R 8b are the same or different and represent a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted lower alkyl, Represents a substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heterocyclic group, or R and R 8b together with the adjacent nitrogen atom forms a substituted or unsubstituted heterocyclic group)
  • R 4 is a hydrogen atom, halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or Represents an unsubstituted lower alkoxy, a substituted or unsubstituted lower alkanoyloxy, a substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted arrooxy or a substituted or unsubstituted heterocyclic group, or R 4 and R 5 together with adjacent carbon atoms
  • R 9a and R 9b are the same or different and each represents a hydrogen atom, halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted Lower alkoxy, substituted or unsubstituted lower alkoxy carbo yl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocyclic group or CONR ⁇ R 1 (wherein R 10 a and R 1Qb are the same or different Hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy, Represents a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heterocyclic group,
  • R 9a and R 9b are each as defined above.
  • R 5 is a hydrogen atom, halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy, substituted or Unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocyclic group, CONR Ua R llb (wherein R Ua and R 11 b are as defined above for R 1Qa and R 1Qb ) or COR 12 (wherein R 12 Is a hydrogen atom, hydroxy, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy Represents a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heterocyclic group), or R 5 and R 4 are each
  • R 9a and R 9b are as defined above, respectively.
  • R 9a and R % are as defined above], or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, or a substituted or unsubstituted heterocyclic group.
  • R LA is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkyl.
  • Lucal substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted lower alkanol, substituted or unsubstituted cycloalkyl carbocycle , Substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocyclic group or CONR 6a R 6b (wherein R 6a and R 6b are as defined above),
  • R 2a is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, or CR 13 R 14 R 15 [wherein R 13 is a hydrogen atom or substituted or unsubstituted. Represents lower alkyl of
  • R 14 and R 15 are the same or different and are a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, OR 16 (wherein R 16 is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl. Represents a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted cycloalkyl, a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heterocyclic group), S (O) R 16a (wherein R 16a Is the same as R 16 above, p represents an integer of 0 to 2), C
  • R 14 and R 15 together with the adjacent carbon atom form a substituted or unsubstituted cycloalkyl or substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group. However, when is a hydrogen atom, R 14 and R 15 do not become a hydrogen atom at the same time.]-A 2-aminoquinazoline derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 2a is a substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group or CR 13a R 11 ⁇ 2 R 15a (wherein R 13a represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted lower alkyl) Represent,
  • R 14a and R 15a are the same or different and each represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted lower alkyl, or R 11 ⁇ 2 and R 15a together with an adjacent carbon atom are substituted or unsubstituted cycloalkyl or Forms a substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group. However, when R 13a is a hydrogen atom, R 14a and R 15a are not hydrogen atoms at the same time.) The 2-aminoquinazoline derivative of the above (14) or (15) or a pharmacologically acceptable salt thereof. Salt.
  • X is CR 7a R 7b (wherein R 7a and R 7b are as defined above), and R 3 is a substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted fragrance.
  • the 2-aminoquinazoline derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (14) to (16), which is a heterocyclic group.
  • r represents an integer from 0 to 4,
  • Y is an oxygen atom
  • C 0, NR 19 (wherein R 19 is a hydrogen atom, sulfiated carboxy, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkanol, substituted or unsubstituted lower alkoxy Carb or substituted or unsubstituted lower alkyl sulfol) or CHR 2 ° (where R 2 ° is a hydrogen atom, hydroxy, amino-substituted carboxy, sulfur-substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted) Or unsubstituted lower alkoxy , Mono or di (substituted or unsubstituted lower alkyl) amino-substituted or unsubstituted lower alkanoyl, substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted lower alkyl sulfol, NR 21 COR 22 [ In
  • R 3a represents a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group
  • R 18 is amino, hydroxy, sulfi-substituted carboxy, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy, mono- or di (substituted or unsubstituted lower alkyl) ami-substituted or unsubstituted lower alkanol, Substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted lower alkyl sulfol, NR 23a COR 24a (wherein R 23a and R 24a are as defined above for R 21 and R 22 respectively) or NR 23b S (0) R 24b (Formula
  • R 23b and R 24b are the same as R 21 and R 22 , respectively.
  • each R 18 may be the same or different, 2-aminoquinazoline derivative represented by> or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 25 represents a hydrogen atom or substituted or unsubstituted lower alkyl), or a 2-aminoquinazoline derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 2a is CR 13a R 14a R 15a (wherein R 13a , R 11 ⁇ 2 and R 15a are as defined above) or the 2-aminoquinazoline derivative or the pharmacological thereof according to (37) Acceptable salt.
  • R 26 represents a hydrogen atom, halogen or lower alkyl, R is selected from lower alkyl, cycloalkyl, lower alkoxy, aryl, substituent A force selected from 1 to aryl substituted with a substitutable number of substituents, aromatic heterocyclic group or substituent A force selected 1 ⁇ Represents an aromatic heterocyclic group substituted with a substitutable number of substituents.
  • R 26 may be the same or different;
  • Substituents A Nono androgenic, lower alkyl, cycloalkyl, - NR 28a R 28b (wherein, the force R 28a and R 28b represent the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl or cycloalkyl, or R 28a and R 28b, Together with the adjacent nitrogen atom form an alicyclic heterocyclic group or one to an alicyclic heterocyclic group substituted with a substitutable number of lower alkyls)] (37) or ( 38) The 2-aminoquinazoline derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 27 is - NR 28a R 28b (wherein, R 28a and R 28b have the same meanings as defined above) substituted with Hue - le or - NR 28a R 28b (wherein, R 28a and R 28b Are the same as defined above, and the 2-aminoquinazoline derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to (41) above.
  • R 27 is a one or more substitutable number of halogen-substituted Z and one or more substitutable number of lower alkyl-substituted fur, or one to substitutable
  • R 1 ⁇ 2 represents a substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aroyloxy or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group) or a pharmacologically acceptable derivative thereof. Salt.
  • R la is a hydrogen atom, (wherein, R 13a, R 11 ⁇ 2 and R 15a are each pre Symbol same meanings as defined above)
  • R 2a is CR 13a R 11 ⁇ 2 R 15a 2 of the a (46) wherein -Aminoquinazoline derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R la , R 2a and R 3a are as defined above,
  • R 4b represents a hydrogen atom, hydroxy or substituted or unsubstituted alkoxy
  • R 5a represents a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R la is a hydrogen atom, (wherein, R 13a, R 11 ⁇ 2 and R 15a is a front SL respectively synonymous)
  • R 2a is CR 13a R 11 ⁇ 2 R 15a wherein is (55) according 2 -Aminoquinazoline derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a medicament comprising the 2-aminoquinazoline derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (65) as an active ingredient.
  • a kinase inhibitor comprising the 2-aminoquinazoline derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (65) as an active ingredient.
  • a serine 'threonine kinase inhibitor comprising, as an active ingredient, the 2-aminoquinazoline derivative according to any one of (1) to (65) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • p38 mitogen-activated protein (p38M AP) kinase inhibition comprising the 2-aminoquinazoline derivative or pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (65) as an active ingredient Agent.
  • a p38 mitogen-activated protein (p38M AP) kinase comprising the 2-aminoquinazoline derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (65) as an active ingredient.
  • Preventive and Z or therapeutic agents for diseases involving function are particularly useful.
  • a 2-aminoquinazoline derivative having a p38MAP kinase inhibitory action and the like are provided.
  • Examples of the lower alkyl part of lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxycarbo, mono- or di-lower alkylamino and lower alkylsulfonyl include, for example, linear or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms, more specifically, Examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, noel, decyl and the like.
  • the two lower alkyl moieties of the di-lower alkylamino may be the same or different.
  • Examples of the lower alkenyl include linear or branched alkenyl having 2 to 10 carbon atoms, more specifically vinyl, aralkyl, 1-propenyl, methacryl, crotyl, 1-butenyl. , 3-Butyl, 2-Pentel, 4-Pentel, 2-Hexel, 5-Hexel, 2-Heptel, 2-Otatur, 2-Nonele, 2-D Sale etc. are mentioned.
  • lower alkynyl examples include linear or branched alkynyl having 2 to 10 carbon atoms, and more specifically, etul, 2-probule, 2-butul, 2-pentyl, 2-hexyl, 2-heptul. , 2-octyl, 2-nonyl, 2-decyl and the like.
  • cycloalkyl examples include cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, more specifically cyclopropynole, cyclobutinole, cyclopentinole, cyclohexinole, cycloheptinole, cyclooctyl and the like.
  • cycloalkenyl examples include cycloalkenyl having 3 to 8 carbon atoms, more specifically, cyclopropeninole, cyclobuteninole, cyclopenteninole, cyclohexenole, cycloheptenyl, cyclootatule and the like.
  • linear or branched alkanol having 1 to 8 carbon atoms more specifically formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivalol, hexanol, heptanoyl, otatanyl and the like can be mentioned.
  • the cycloalkyl moiety in the cycloalkyl carbocycle has the same meaning as the above cycloalkyl.
  • the aryl moiety of the aryl group and the aryloxy group is an aryl group having 6 to 14 carbon atoms. More specifically, there can be mentioned, for example, phenol, naphthyl, anthryl and the like.
  • aralkyl for example, carbon number? -15 aralkyl, more specifically benzyl, phenethyl, benzhydryl, naphthylmethyl and the like.
  • aromatic heterocyclic group for example, a 5-membered or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and a 3- to 8-membered ring are condensed.
  • the group formed by oxidation of the nitrogen atom of pyridyl is also encompassed in the present invention), pyraduryl, pyrimidinyl, pyridazinyl, quinolyl, isoquinolyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, cinnolinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl , Cenyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Indolyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzoto Azoriru, benzothiazolyl, O hexa benzisoxazolyl, flop Riniru and the like.
  • heterocyclic group examples include the aromatic heterocyclic group and the alicyclic heterocyclic group.
  • alicyclic heterocyclic group include at least one selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom.
  • condensed alicyclic heterocyclic groups containing one atom and more specifically pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopiperidyl, homopiperadil, tetrahydropyridinyl, tetrahydro
  • Examples include quinolyl, tetrahydroisoquinol, tetrahydrofural, tetrahydrobiral, and dihydrobenzofural.
  • the heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom includes, for example, a 5-membered or 6-membered monocyclic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom (the monocyclic heterocyclic group). May contain other nitrogen, oxygen or sulfur atoms), a bicyclic or tricyclic condensed ring-containing heterocyclic group containing 3 to 8 membered rings and containing at least one nitrogen atom (The condensed polycyclic group may contain other nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom) and the like.
  • pyrrolidyl piperidyl-containing piperazil, morpholino, thiomorpholine-containing homopiveridic homopiperadul, tetrahydropyridyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl and the like can be mentioned.
  • the cycloalkyl formed together with adjacent carbon atoms has the same meaning as the above cycloalkyl.
  • the alicyclic heterocyclic group formed together with adjacent carbon atoms has the same meaning as the alicyclic heterocyclic group.
  • Halogen means each atom of fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • substituted cycloalkyl formed with amino, substituted lower alkanol, substituted cycloalkyl carbo yl, substituted lower alkoxycarbonyl, substituted lower alkyl sulphone and adjacent carbon atom (substituent a)
  • substituted cycloalkyl formed with amino, substituted lower alkanol, substituted cycloalkyl carbo yl, substituted lower alkoxycarbonyl, substituted lower alkyl sulphone and adjacent carbon atom
  • substituted cycloalkyl formed with amino, substituted lower alkanol, substituted cycloalkyl carbo yl, substituted lower alkoxycarbonyl, substituted lower alkyl sulphone and adjacent carbon atom (substituent a)
  • substitutions more specifically, halogen, hydroxyimine-containing lower alkoximino, sia-containing cycloalkyl, lower alkanoyloxy, substituted or unsubstituted aryl
  • substituted aryl are, for example, the same or different and having 1 to 3 substituents, more specifically, halogen, amino-containing hydroxy, cyanated carboxy, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkanol, mono or Di-lower alkylamino-containing heterocyclic groups, etc.), substituted or unsubstituted heterocyclic groups (including Examples of the substituent in the substituted heterocyclic group include, for example, the same or different substituents having 1 to 3 substituents, more specifically, halogen, amino, hydroxy, carboxy-containing, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkanol, lower alkylsulfo- CONR 29a R 29b (wherein R 29a and R 29b are the same or different and represent a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl (substituents in the substituted lower alkyl are, for example, the same or different) Differently substituted 1 to 3,
  • substituted lower alkynyl substituted lower alkynyl
  • substituent in the above are the same or different and have 1 to 3 substituents, more specifically, halogen, hydroxy, lower alkoxy and the like, and substituted or unsubstituted cycloalkyl (the substituent in the substituted cycloalkyl).
  • substituent in the substituted cycloalkyl substituted or unsubstituted cycloalkyl
  • substituted or unsubstituted cycloalkenyl substituted or unsubstituted cycloalkenyl
  • substituents in the above are the same or different and the number of substitutions is 1 to 3, more specifically, halogen, hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy, etc.), substituted or unsubstituted lower alkoxy (the substitution Substituents in lower alkoxy are, for example, the same or different, more specifically 1 to 3 substituents, Halogen, hydroxy, lower alkoxy etc.), substituted or unsubstituted aryl
  • substituted or unsubstituted aryl include, for example, the same or different substituents having 1 to 3 substituents, more specifically halogen, hydride Xyl, substituted or unsubstituted lower alkyl (substituents in the substituted lower alkyl are, for example, the same or different and having 1 to 3 substituents, more specifically, halogen, hydroxy, lower alkoxy, etc.) ), Substituted or unsubstituted lower alkoxy (substituents in the
  • R 3 ° is a hydrogen atom
  • substitution Or unsubstituted lower alkyl substituted lower alkyl include, for example, the same or different substituents having 1 to 3 substituents, more specifically, halogen, hydroxy, lower alkoxy, etc.
  • substituted or unsubstituted Substituted cycloalkyl substituted for example, the same or different, more specifically 1 to 3 substituents, Halogen, hydrin port alkoxy, lower alkyl, lower alkoxy, etc.
  • examples of the substituent in the substituted or unsubstituted lower alkoxy the substituent lower alkoxy, for example, in the same or different 1 to 3, more specifically, halogen, hydroxy, lower alkoxy, etc.
  • substituted or unsubstituted aryl substituted or unsubstituted aryl include, for example, for example, a hydrogen atom, substitution Or unsubstituted lower alkyl (substituents in the substituted lower al
  • substituted lower alkyl 1 to 3, more specifically halogen, amino-substituted hydroxy, substituted or unsubstituted lower alkyl (the substituent in the substituted lower alkyl is, for example, the same or different, more specifically 1 to 3 substituents, more specifically, Are halogen, hydroxy, lower alkoxy, etc.), substituted or unsubstituted lower alkoxy (substituents in the substituted lower alkoxy are, for example, the same or different, having 1 to 3 substituents, more specifically halogen.
  • a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group (the substituents in the substituted aromatic heterocyclic group include, for example, the same or different substituents of 1 to 3, more specifically halogen, hydroxy, lower alkyl, Table the mentioned are) represents a or S (O) R 3 ° a ( wherein, R 3 ° a are as defined above R 3 °) lower an alkoxy, mono- or di-lower alkylamino input heterocyclic group and the like Or R 29a and R 29b are adjacent
  • a substituted or unsubstituted heterocyclic group together with an elementary atom are, for example, the same or different More specifically, halogen, hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy, etc.) ⁇ , NR 29e R 29d (wherein R 29e and R 29d are as defined above for R 29a and R 29b , respectively) OR 3 ° b (wherein R 3 ° b is synonymous with R 3 ° above), COR 3 ° e (where R 30 ⁇ is synonymous with R 3Q above), CO R 3M (Wherein R 3M has the same meaning as R 3Q ), S (O) R 3Qe (formula
  • pi represents an integer of 0 to 2
  • R 3 ° e is synonymous with R 3 °)
  • SO NR 29e R 29f (where R 29e and
  • R 29f are as defined above for R 29a and R 29b ).
  • Substituents in substituted cycloalkyl and substituted cycloalkenyl are substituted or unsubstituted lower alkyl in addition to the above-mentioned substituents (the substituents in the substituted lower alkyl are, for example, the same or different, more specifically 1 to 3 substituents, May be halogen, hydroxy, lower alkoxy, etc.).
  • the lower alkanoyl moiety of xy, aryl, aromatic heterocyclic group, heterocyclic group and heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom are as defined above, and lower alkyloximino and lower alkylsulfo-lamino.
  • the lower alkyl part of has the same meaning as the lower alkyl.
  • Substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl (the substituent in the substituted lower alkoxycarbonyl has the same meaning as the substituent a), substituted or unsubstituted lower alkylsulfonyl (the substituted lower alkylsulfonyl).
  • the lower alkyl part of halogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl and lower alkyl sulfol, the lower alkanol and the lower alkanoyl part of lower alkanoloxy are as defined above.
  • the pharmacologically acceptable salts of compounds (1), (IA), (IB) ⁇ (IC), (ID) and (IE) are pharmaceutically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts. -Um salt, organic amine addition salt, amino acid addition salt and the like.
  • examples of pharmacologically acceptable acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, and phosphate, acetate, maleate, fumarate, and queen.
  • Organic acid salts such as acid salts are exemplified, and pharmacologically acceptable metal salts include, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt, Examples of the pharmacologically acceptable ammonium salt include aluminum salts and zinc salts. Examples of the pharmacologically acceptable ammonium salts include salts such as ammonium and tetramethyl ammonium. Examples of organic amine addition salts include addition salts such as morpholine and piperidine, and examples of pharmacologically acceptable amino acid addition salts include addition of glycine, phenylalanine, lysine, aspartic acid, glutamic acid and the like. Salt.
  • Examples of diseases in which the function of p38 MAP kinase is involved include, for example, abnormal production of inflammatory site force-in and chemokine, or diseases in which excessive reaction to them is considered to be related to the pathogenesis and exacerbation.
  • various inflammatory diseases rheumatoid arthritis, osteoarthritis, arthritis, osteoporosis, autoimmune disease, infection, sepsis, cachexia, cerebral infarction, Alzheimer's disease, asthma, chronic lung inflammatory disease, Chronic obstructive pulmonary disease (CO PD), reperfusion injury, thrombosis, glomerulonephritis, diabetes, anti-host graft rejection, inflammatory bowel disease, Crohn's disease, ulcerative colitis, multiple sclerosis, cancer (E.g., chronic myelogenous leukemia, leukemia such as acute myeloid leukemia, plasma cell leukemia, myeloma such as multiple myeloma, lymphoma, breast cancer, endometrial cancer, cervical cancer, prostate cancer, bladder cancer, Kidney cancer, stomach cancer, food Cancer, liver cancer, biliary tract cancer, colon cancer, rectal cancer, knee cancer, lung cancer, oral and neck cancer, osteosarcoma, melanoma, brain
  • cancer
  • the 2-aminoquinazoline derivative of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be used, for example, as an inhibitor of the following kinase.
  • Serine 'threonine kinase is an enzyme that phosphorylates the hydroxyl group of serine or threonine residues of proteins.
  • Compound (I) can be produced, for example, by the following steps.
  • compound (Ic) in which X is a bond and R 3 is a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group is produced, for example, according to the following steps. can do.
  • Compound (III) can be obtained by reacting Compound (II) with 1 to 20 equivalents of bromine in a solvent.
  • acetic acid for example, acetic acid, carbon tetrachloride, chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, dioxane, tetrahydrofuran (THF), ethyl acetate and the like can be used, and preferably acetic acid can be used.
  • acetic acid carbon tetrachloride, chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, dioxane, tetrahydrofuran (THF), ethyl acetate and the like
  • THF tetrahydrofuran
  • the reaction is completed at a temperature between 0 ° C and the boiling point of the solvent used, preferably at 60 ° C in about 5 hours at a force of 5 minutes.
  • the solvent include acetonitrile, methanol, ethanol, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chlorohonolem, dimethoxyethane, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide (DMF), dioxane, THF, jetyl ether, diisopropyl ether.
  • ⁇ , ⁇ -dimethylimidazolidinone, ⁇ -methylpyrrolidone ( ⁇ ), sulfolane and the like can be used, and preferably DMF can be used.
  • Compound (II) is a commercially available product or a known method from a fluorbenzene derivative ⁇ lithiation of a fluorobenzene derivative [for example, see Chemical Reviews, 90 pp. 879 (1990), etc.] Next, it can be obtained by formylation [for example, the method attached to Experimental Chemistry Course, page 21, page 30 (1991), etc.] ⁇ or a similar method.
  • Compound (V) can be obtained by known methods [for example, see Journal of Heterocyclic Chemistry, 34, 385 (1997)] or a method analogous thereto. It can be obtained by reacting (III) with 1 to 20 equivalents of compound (IV) in a solvent in the presence of 1 to 20 equivalents of a base.
  • ⁇ ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide (DMA), DMF, N-methylpyrrolidone, dimethyl sulfoxide (DMSO) and the like can be used, and DMA can be preferably used.
  • DMA ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide
  • DMF dimethyl sulfoxide
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • potassium carbonate for example, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium methoxide, potassium tert-butoxide and the like can be used, and potassium carbonate or cesium carbonate is preferably used.
  • the reaction is completed in about 5 minutes to 48 hours at a temperature between room temperature and 180 ° C, preferably 160 ° C.
  • Compound (IV) is a commercially available product or a known method [see, for example, Journal of Organic Chemistry, page 57, page 2497 (1992)] or It can be obtained by a similar method.
  • Process 3 Compound (Ic) is obtained by reacting Compound (V) with 1 to 20 equivalents of Compound (VI) or (VII) in a solvent in the presence of 0.1 to 10 equivalents of base and 0.001 to 1 equivalents of palladium catalyst. It can be obtained.
  • Examples of the solvent include acetonitrile, methanol, ethanol, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, cycloform, DMA, DMF, dioxane, THF, jetyl ether, disopropyl ether, benzene, toluene, xylene, Use ⁇ , ⁇ -dimethylimidazolidinone, ⁇ -methylpyrrolidone, sulfolane, a mixture of at least one solvent selected from these forces and water in an appropriate ratio between 100: 1 and 1: 100.
  • a 1: 2 mixture of water and dioxane can be used.
  • Examples of the base include pyridine, triethylamine, ⁇ ⁇ ⁇ -methylmorpholine, ⁇ -methylpiperidine, piperidine, piperazine, potassium acetate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, water Sodium oxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide, potassium phosphate, sodium tert-butoxide, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (DBU), diisopropylethylamine, etc. can be used.
  • DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene
  • sodium carbonate can be used.
  • compound (VII) it is not necessary to use a base.
  • the palladium catalyst for example, palladium acetate, palladium trifluoroacetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium and its chloroformate can be used as the palladium source, and the ligand is, for example, Triphenylphosphine, ⁇ , -bis (diphenylphosphino) phenol, 0-tolylphosphine, 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane, 1,3- (bisdiphenylphosphino) propane, 1,4 -Bis (diphenylphosphino) butane, di-tert-butyldiphenylphosphine, 2- (di-tert-butylphosphino) biphenyl, 2- (dicyclohexylphosphino) biphenyl, etc.
  • the ligand is, for example, Triphenylphosphine, ⁇ , -bis (diphenylphosphino
  • reaction is completed at a temperature between the boiling points of the solvents used at room temperature, preferably at 100 ° C, for about 48 hours at 5 minutes.
  • Compound (VI) and Compound (VII) may be obtained as commercially available products or by known methods [see, for example, Experimental Chemistry Course, 24 ⁇ , Japan Society of Health Sciences (1992)] or a method analogous thereto. I'll do it.
  • the compound (Ie) in which R 5 is a chlorine, bromine or iodine atom, and a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted aryl, or a substituted or unsubstituted heterocyclic group The compound (If) can be produced, for example, according to the following steps.
  • R 5b represents a substituted or unsubstituted lower alkenyl, a substituted or unsubstituted aryl, or a substituted or unsubstituted bicyclic group
  • L 1 represents a chlorine atom
  • Compound (Ie) is, preparation Fireflys uses the compound obtained in 8 (Id), if the L 1 is a bromine atom, can be synthesized according to process sheet 1 of Preparation 1, L 1 When is an iodine atom, for example, it is synthesized by reacting a base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide and sodium iodide in the presence of sodium chlorite in a solvent such as methanol or ethanol. When L 1 is a chlorine atom, it can be synthesized by reacting chlorine or N-chlorosuccinimide in a solvent such as chloroform or carbon tetrachloride. Process 2-2
  • Compound (If) can be synthesized according to Step 1 of Production Method 1.
  • Compounds (VIII), (IX) and (X) can be obtained as commercial products.
  • Compounds (VIII) and (IX) can also be obtained by a known method “see, for example, Experimental Chemistry Course, 24th, The Chemical Society of Japan (1992)” or a method based thereon.
  • R 2 , R 3 , R 5 and X are the same as defined above, Tf represents trifluoromethanesulfur, R 4e represents a substituted or unsubstituted lower alkyl. R 4d represents a substituted or unsubstituted lower alkenyl, a substituted or unsubstituted aryl, or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group)
  • Compound (Ih) is obtained by preparing Compound (Ig) obtained in Production Methods 1, 2, and 4-8 with 1 to 100 equivalents of a thiol compound, acid, trimethylsilyl iodide, or sodium sulfite in a solvent. It can be produced by treating at a temperature between ° C and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 72 hours.
  • thiol compound for example, thiophenol, methanethiol, ethanethiol and the like can be used, and alkali metal salts thereof such as sodium thiophenoxide, sodium thiomethoxide, sodium thiooxide and the like can also be used. it can.
  • hydrogen bromide Z acetic acid for example, hydrogen bromide Z acetic acid, salt pyridinium, boron trifluoride, fluorine tribromide, trisalt bromine, aluminum bromide, salt bromide aluminum, etc. may be used. it can.
  • the solvent for example, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, DMF, N-methylpyrrolidone (NMP), jetyl ether, THF, a mixed solvent thereof or the like can be used.
  • compound (Ih) is Compound (Ig) in a solvent, in a hydrogen atmosphere or in the presence of a hydrogen source, in the presence of a suitable catalyst, at a temperature between -20 ° C and the boiling point of the solvent used, at normal pressure or under pressure. It can be manufactured from cocoons by treating from 72 minutes to 72 minutes.
  • the catalyst for example, palladium carbon, palladium, palladium hydroxide, palladium acetate, palladium black and the like can be used, and these are preferably used in an amount of 0.01 to 50% by weight based on the compound (Ig).
  • the hydrogen source for example, formic acid, ammonium formate, sodium formate, cyclohexagen, hydrazine and the like can be used, and these are preferably used in an amount of 2 equivalents to a large excess.
  • Examples of the solvent include methanol, ethanol, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, jetyl ether, THF, 1,2-dimethoxyethane (DME), dioxane, DMF, DMA, AMP, water, and mixed solvents thereof. Etc. can be used.
  • Compound (XI) is obtained by adding 1-30 equivalents of trifluoromethanesulfonic anhydride or trifluoromethanesulfonyl chloride, and optionally 1-30 equivalents of base, in a solvent or without solvent. It can be synthesized by reacting at a temperature between ⁇ 30 and 100 ° C. for 5 minutes to 48 hours. The reaction is preferably carried out in an inert gas atmosphere such as nitrogen or argon.
  • Examples of the base include pyridine, 2,6-lutidine, 2,4,6-collidine, ⁇ , ⁇ -dimethylaminopyridine (DMAP), triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, DBU, diazabicyclononene (DBN) and the like.
  • Examples of the solvent include pyridine, DMF, NMP, THF, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, 1,4-dioxane and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Compound (Ii) can be produced by subjecting compound (XI) to a coupling reaction with compound (XII), (XIII) or (XIV).
  • Compound (Ii) is obtained by combining Compound (XI) in a solvent with 1 to 20 equivalents of Compound (XII), (XIII) or (XIV) in the presence of a catalytic amount of 30 mol% of palladium catalyst.
  • Catalyst if necessary It can be produced by reacting at a temperature between -30 ° C and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 100 hours in the presence of an additive of 20 equivalent weight.
  • radium catalyst examples include tetrakis (triphenylphosphine) palladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, bis (acetonitrile) dichloropalladium, and the like.
  • additives include copper iodide, zinc chloride, lithium chloride, cesium fluoride, lithium carbonate, sodium carbonate, triethylamine, 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol, 4-tert. -Butyl catechol etc. are mentioned, These can be used individually or in mixture.
  • solvent for example, THF, DMF, NMP, DME, 1,4-dioxane, benzene, toluene, a mixed solvent thereof or the like can be used.
  • Compounds (XII), (XIII) and (XIV) can be obtained as commercial products.
  • Compounds (XI I) and (XIII) can be obtained by a known method [for example, the method described in Experimental Chemistry Course, No. 24, ⁇ .189, Maruzen (1992), etc.] or a method analogous thereto. it can.
  • R 5 is a substituted or unsubstituted lower alkoxycarbole (Ij) and CONR lla R Ub (wherein R Ua and R Ub are as defined above)
  • a certain compound (Ik) can be produced, for example, according to the following steps.
  • Compound (Ij) is obtained by converting Compound (Ie) from 1 to 1000 equivalents of Compound (XV) and 0.0001 to 2 equivalents, preferably 0.01 to 0.1 equivalents of palladium complex in the presence of 0.1 to 100 atm, preferably 1 to 10 atmospheres of carbon monoxide, 1 to 100 equivalents of base as needed, 1 equivalent to solvent volume R 33 OH (XV) in solvent or without solvent, 0-250. It can be synthesized by reacting at C, preferably 20 to 150 ° C., for 5 minutes to 48 hours.
  • Examples of the palladium complex include tetrakis (triphenylphosphine) palladium, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, [bis (1,2-diphenylphosphino) ethane] dichloropalladium, [1,1, -Bis (Diphenyl-phosphino) Phenocene] dichloropalladium etc.
  • a combination of a palladium precursor and a phosphine that forms a palladium complex in the reaction system can be used.
  • the palladium precursor for example, palladium acetate, palladium chloride, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, palladium carbon and the like can be used.
  • phosphine examples include triphenylphosphine, 1,1, -bis (diphenylphosphino) ferrocene, bis (1,2-diphenylphosphino) ethane, bis (1,3-diphenylphosphino) propan, bis (1,4-diphenylphosphino) butane, 2,2, -bis (diphenylphosphino) -1,1, -binaphthyl, bis (1,4-dicyclohexylphosphino) butane and the like can be preferably used.
  • the combination of palladium acetate and bis (1,3-diphenylphosphino) propane and the combination of palladium carbon and bis (1,3-diphenylphosphino) propane can be used.
  • an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium phosphate, potassium hydroxide, potassium acetate or the like, or an organic base such as pyridine or triethylamine, preferably carbonic acid can be used.
  • Carbonates such as potassium and cesium carbonate can be used.
  • the compound (XV) for example, methanol, ethanol, 1-propanol and 2-butanol are preferable.
  • Examples of the solvent include aliphatic hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, and cyclohexane, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, and xylene, methanol, ethanol, propanol, and butanol.
  • aliphatic hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, and cyclohexane
  • aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, and xylene
  • methanol ethanol
  • propanol propanol
  • butanol butanol
  • Alcohol solvents tetralin, diphenyl ether, ethyl acetate, methylene chloride, chloroform, dichloroethane, carbon tetrachloride, pyridine, acetonitrile, DMF, DMA, 1-methyl-2-pyrrolidone, 1,3-dimethyl- 2-Imidazolidinone, DMSO, sulfolane, dimethyl sulfone, THF, dioxane, dimethoxyethane, a mixed solvent thereof and the like can be used.
  • Process 4-2 Process 4-2
  • Compound (Ik) is obtained by reacting Compound (Ij) with 1 to 100 equivalents of Compound (XVI) in the presence of 1 to 100 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents of a base, in a solvent or without solvent, It can be synthesized by reacting at a temperature between 78 ° C. and the boiling point of the solvent used, preferably at ⁇ 78 to 30 ° C. for 5 minutes to 48 hours. The reaction is preferably carried out in an inert gas atmosphere such as nitrogen or argon.
  • butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium, lithium diisopropylamide and the like can be used, and preferably butyllithium can be used.
  • THF trifluoroethoxyethane
  • jetyl ether dioxane
  • diisopropyl ether dimethoxyethane and the like
  • THF trimethoxyethane
  • Compound (XVI) can be obtained as a commercially available product or by a known method [for example, the method described in Experimental Chemistry Course, 20 pp. 279, Maruzen (1992), etc.] or a method analogous thereto. it can.
  • Compound (I) can be produced, for example, according to the following steps.
  • Compound (XVIII) can be synthesized by subjecting compound (XVII) to a Sandmeyer reaction.
  • compound (XVIII) is obtained by subjecting compound (XVII) to 1 to 100 equivalents of a nitrous acid compound and optionally 1 to 1000 equivalents of an acid and 1 to 1000 equivalents of a halogen source in a solvent or without solvent. It can be synthesized by reacting at a temperature between -30 ° C and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 100 hours.
  • nitrous acid compounds include nitrites such as nitrous acid and sodium nitrite, halogenated trosils such as -tosyl chloride, alkyl nitrites such as tert-butyl nitrite and isoamyl nitrite. Can be used.
  • Halogen sources include copper chloride (1), copper bromide (1), copper iodide (1), copper chloride (11), copper bromide (11), copper iodide (11), potassium iodide, Jodomethane or the like can be used.
  • the solvent for example, alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as THF and dioxane, acetone, DMSO, DMF, water, a mixed solvent thereof and the like can be used.
  • Compound (I) is compound (XVIII) and 1 to 1000 equivalents of amine (XIX) in a solvent or without solvent, and optionally in the presence of 1 to 100 equivalents of a base, the boiling point of the solvent used from 0 ° C. It can be synthesized by reacting at a temperature between 5 and 48 hours, preferably at 0 to 100 ° C.
  • reaction can also be carried out in the presence of 0.0001 to 2 equivalents, preferably 0.01 to 0.1 equivalents of a palladium complex.
  • Examples of the palladium complex include tetrakis (triphenylphosphine) palladium, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, [bis (1,2-diphenylphosphino) ethane] dichloropalladium, [1,1, -bis ( In addition to diphenylphosphino) phenocene] dichloropalladium, a combination of a palladium precursor and a phosphine that forms a palladium complex in the reaction system can be used.
  • the palladium precursor for example, palladium acetate, palladium chloride, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, palladium carbon and the like can be used.
  • phosphine examples include triphenylphosphine, 1,1, -bis (diphenylphosphino) ferrocene, bis (1,2-diphenylphosphino) ethane, bis (1,3-diphenylphosphino) propan, bis (1,4-diphenylphosphino) butane, 2,2, -bis (diphenylphosphino) -1,1, -binaphthyl, bis (1,4-dicyclohexylphosphino) butane and the like can be used.
  • Examples of the base include potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium phosphate, Inorganic bases such as potassium hydroxide and potassium acetate, and organic bases such as pyridine and triethylamine can be used.
  • the solvent examples include aliphatic hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, and cyclohexane, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, and xylene, and alcohol solvents such as methanol, ethanol, propanol, and butanol.
  • aliphatic hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, and cyclohexane
  • aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, and xylene
  • alcohol solvents such as methanol, ethanol, propanol, and butanol.
  • Compound (XIX) is obtained as a commercially available product or by a known method [for example, the method described in Experimental Chemistry Course, 20 pp. 279, Maruzen (1992), etc.] or the method described in Reference Examples be able to.
  • compound (In) in which R 4 is substituted or unsubstituted lower alkoxy can be produced according to the following steps.
  • R 5 and X are as defined above, R 4e represents a substituted or unsubstituted lower alkoxy, R 34 represents a substituted or unsubstituted lower alkyl, L 2 represents a halogen, methyl sulfo-loxy, p- (Toluene sulfo-loxy or trifluoromethane sulfo-loxy)
  • Compound (In) is obtained by mixing compound (Im) with 1 to 100 equivalents of compound (XX) and 1 to 100 equivalents of base in a solvent or without solvent at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used. It can be synthesized by reacting preferably at room temperature to 60 ° C. for 5 minutes to 48 hours.
  • the base include triethylamine, pyridine, 2,6-lutidine, potassium carbonate, calcium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate and the like.
  • the solvent for example, DMF, DMSO, chloroform, dichloromethane, jetyl ether, THF, acetonitrile, toluene, ethyl acetate, a mixed solvent thereof or the like can be used.
  • Compound (XX) can be obtained as a commercially available product or by a known method [for example, the method described in Experimental Chemistry Course, page 19, 416, Maruzen (1992), etc.] or a method analogous thereto. it can.
  • R 3 is a substituted or unsubstituted lower alkoxy (Io)
  • R 3 is NR Compound (Ip) which is 8a R 8b (wherein R 8a and R 8b are as defined above) can be produced, for example, according to the following steps.
  • Compound (Io) can be synthesized from compound (XXI) by a method according to Production Method 4, Step 4-1.
  • Compound (XXII) can be obtained as a commercial product.
  • Compound (Ip) can be synthesized by the method according to Step 4-2 of Compound (Io) Force Production Method 4. it can.
  • Compound (XXIII) can be obtained as a commercially available product or by a known method [for example, the method described in Experimental Chemistry Course, 20 ⁇ , 279, Maruzen (1992), etc.] or a method analogous thereto. wear.
  • R 7e represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted lower alkyl
  • R 5e is a hydrogen atom, halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted R 35 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, or NR 36a R 36b (wherein R 36a and R 36b are the same or different and represent hydrogen, substituted or unsubstituted lower Represents alkyl or substituted or unsubstituted lower alkoxy)]
  • Compound (XXV) uses Compound (Ilia), for example, Protective uroups in Organic Synthesis, third edition, TW Greene, John's Wairi 'and'Sands' Incorporated (J ohn Wiley & Sons Inc.) (1999) and the like.
  • Compound (XXV) is obtained by mixing Compound (Ilia) with 1 to 200 equivalents of Compound (XXIV) in a solvent or without solvent, from a catalytic amount to 5 equivalents of acid and 1 to 10 equivalents of dehydration. It can be synthesized by reacting for 5 to 48 hours at a temperature between the boiling points of the solvents used in the presence of the agent at ⁇ 30 ° C. force.
  • the acid for example, P-toluenesulfonic acid or the like can be used, and as the dehydrating agent, for example, trimethyl orthoformate or the like can be used.
  • the solvent for example, THF, 1,4-dioxane, a mixed solvent thereof or the like can be used.
  • Compound (XXIV) can be obtained as a commercial product. In place of compound (XXIV), diols such as ethylene glycol and 1,3-propylene glycol can also be used. Process 8-2
  • Compound (XXVII) is treated with 1-20 equivalents of base in a solvent at a temperature between -100 and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 48 hours, followed by 1-20 equivalents of compound (XXVII). It can be produced by reacting compound (XXVI) with a temperature between -100 ° C and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 48 hours. If necessary, after treatment with a base, 1 to 20 equivalents of salt / cerium, salt / triisopropoxytitanium, etc. are added at the same temperature, and then reacted with the compound (X XVI). You may let them. The reaction is preferably carried out in an inert gas atmosphere such as nitrogen or argon.
  • an inert gas atmosphere such as nitrogen or argon.
  • Compound (XXVI) can be obtained as a commercially available product or by amidation of the corresponding carboxylic acid and amine (see, for example, Laboratory Chemistry, Vol. 22, p. 258 (1992)). it can.
  • As the base for example, n-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium, lithium hexamethyldisilazide and the like can be used.
  • solvent for example, jetyl ether, THF, DME, 1,4-dioxane, n-hexane, toluene, a mixed solvent thereof or the like can be used.
  • Compound (XXVIII) is obtained by reacting Compound (XXVII) with or without solvent in the presence of water. It can be synthesized by treating with a medium amount of 200 equivalents of acid at a temperature between 0 ° C. and 150 ° C. for 5 minutes with a force of 48 hours.
  • acids include hydrochloric acid, sulfuric acid, 10-camphorsulfonic acid, trifluoroacetic acid, P-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, titanium tetrachloride, boron trifluoride, and salt. ⁇ Aluminum or the like can be used.
  • the solvent for example, THF, 1,4-dioxane, DME, a mixed solvent thereof or the like can be used.
  • Compound (Is) is obtained by, for example, reacting Compound (Ir) obtained by Production Method 4 in the presence of 1 to 100 equivalents of a base in a solvent at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used, preferably at room temperature. At ° C It can be synthesized by reacting for 5 minutes to 48 hours.
  • sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, calcium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate and the like can be used as the base.
  • the solvent for example, DMF, DMSO, jetyl ether, THF, methanol, ethanol, water, a mixed solvent thereof or the like can be used.
  • Compound (Iu) comprises compound (It) and 1 to 10 equivalents of compound (XXIX) in the presence of 0.001 to 5 equivalents of a palladium complex in a solvent, and optionally 1 to 10 equivalents of base and 0.1 to 5 equivalents of In the presence of organic salts, the reaction can be carried out for 5 to 48 hours at a temperature between 0 ° C and the boiling point of the solvent used.
  • Examples of the palladium complex include tetrakis (triphenylphosphine) palladium, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, dichlorobis (acetonitrile) palladium, [1,1, -bis (diphenylphosphino) phenocene] Dichloropalladium, palladium acetate and the like can be used.
  • pyridine triethylamine, diisopropylamine, N-methylmorpholine, potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, tetramethyldazine, etc. should be used. You can.
  • inorganic salts for example, lithium chloride, lithium bromide, copper iodide, copper bromide and the like can be used.
  • solvent examples include THF, dioxane, jetyl ether, ethylene glycol, triethylene glycol, 1,2-dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, Methanol, ethanol, 1-butanol, 2-propanol, dichloromethane, chloroform, acetonitrile, benzene, toluene, dimethylacetamide, DMF, DMSO, etc. can be used.
  • Compound (XXIX) can be obtained as a commercially available product or can be obtained by a known method [for example, Experimental Chemistry Course, 19 pp. 298, Maruzen (1992)] or a method analogous thereto.
  • Compound (Iv) comprises compound (V) comprising 1 to 1000 equivalents of compound (VI), 0.0001 to 2 equivalents, preferably 0.01 to 0.1 equivalents of palladium complex, and preferably 0.01 to 10 equivalents of additive.
  • 0.1 to 100 atmospheres preferably 1 to 10 atmospheres of carbon monoxide and carbon dioxide, and optionally in the presence of 1 to 100 equivalents of a base, in a solvent or in the absence of a solvent, 0 to 250. It can be synthesized by reacting at C, preferably 20 to 150 ° C, for 5 minutes to 48 hours.
  • Examples of the palladium complex include tetrakis (triphenylphosphine) palladium, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, [bis (1,2-diphenylphosphino) ethane] dichloropalladium, [1,1, -Bis (Diphenyl-phosphino) Phenocene] dichloropalladium etc.
  • a combination of a palladium precursor and a phosphine that forms a palladium complex in the reaction system can be used.
  • the palladium precursor for example, palladium acetate, palladium chloride, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, palladium carbon and the like can be used.
  • phosphine examples include triphenylphosphine, 1,1, -bis (diphenylphosphino) ferrocene, bis (1,2-diphenylphosphino) ethane, bis (1,3-diphenylphosphino) propan, bis (1,4-diphenylphosphino) butane, 2,2, -bis (diphenylphosphino) -1,1, -binaphthyl, bis (1,4-dicyclohexylphosphino) butane, and the like can be used.
  • an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium phosphate, potassium hydroxide or potassium acetate, or an organic base such as pyridine or triethylamine can be used.
  • Carbonates such as potassium and cesium carbonate can be used.
  • potassium iodide sodium iodide
  • potassium bromide sodium bromide and the like
  • sodium bromide sodium bromide
  • Examples of the solvent include aliphatic hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, and cyclohexane, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene, and anisole, tetralin, diphenyl ether, and ethyl acetate. , Methylene chloride, chloroform, formaldehyde, carbon tetrachloride, pyridine, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, DMSO, sulfolane, dimethyl sulfone, THF, dioxane, DME, these A mixed solvent or the like can be used.
  • aliphatic hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, and cyclohexane
  • aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene, and anisole, tetralin,
  • R 3a , R 4 and R 5 are as defined above, and R 37 and R 38 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen or a substituted or unsubstituted lower alkyl; 39 represents a hydrogen atom, lower alkoxy, or substituted or unsubstituted lower alkyl
  • Compound (Iw) requires compound (XXX), preferably in the presence of 0.8-10 equivalents of compound (XVIIa), in a solvent, preferably 0.1-10 equivalents of base and preferably 0.001-1 equivalents of palladium catalyst. In the presence of 0.001 to 1 equivalent of phosphine, the reaction can be carried out at a temperature between -20 ° C and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 72 hours.
  • the base for example, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium phosphate, potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide and the like can be used.
  • noradium catalysts examples include palladium acetate, palladium trifluoroacetate, tris ( Dibenzylideneacetone) dipalladium and its black-and-mouthed product, tetrakis (Triphenyl)
  • phosphine examples include 2,2, -bis (diphenylphosphino) -1,1, -binaphthyl, 0-tolylphosphine, tributylphosphine, di-tert-butyldiphenylphosphine, 2- (di- tert-Butylphosphino) biphenyl, 2- (dicyclohexylphosphino) biphenyl, 9,9-dimethyl-4,5-bis (diphenylphosphino) xanthene, and the like can be used.
  • solvent for example, toluene, xylene, ethyl acetate, acetonitrile, jetyl ether, THF, DME, dioxane, a mixed solvent thereof or the like can be used.
  • Compound (XXXI) can be synthesized by subjecting compound (V) and bis (pinacolato) diboron (commercially available) to a coupling reaction.
  • the compound (XXXI) is obtained by converting the compound (V) into a catalytic amount as required in the presence of 1 to 20 equivalents of bis (pinacolato) diboron and 30 mol% of palladium catalyst in a solvent. It can be synthesized by reacting for 5 to 100 hours at a temperature between ⁇ 30 ° C. and the boiling point of the solvent used in the presence of 20 equivalents of an additive.
  • Examples of radium catalysts include tetrakis (triphenylphosphine) palladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, bis (acetonitrile) dichloropalladium, 1,1'-bis (Diphenylphosphino) Fecene dichloropalladium.
  • Dichloromethane 1: 1 adduct can be used.
  • additives include copper iodide, zinc chloride, lithium chloride, cesium fluoride, and lithium carbonate.
  • Thium, sodium carbonate, triethylamine, 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol, 4-tert-butylcatechol, potassium acetate, sodium acetate, etc. can be used, and these can also be used as a mixture .
  • the solvent for example, THF, DMF, NMP, DME, 1,4-dioxane, benzene, toluene, a mixed solvent thereof or the like can be used.
  • Compound (Ic) can be synthesized by subjecting compound (XXXI) and compound ( ⁇ ) to a coupling reaction.
  • Compound (Ic) is obtained by converting Compound (XXXI) into a catalytic amount as needed in the presence of 1 to 20 equivalents of Compound ( ⁇ ) and 30 mol% of palladium catalyst in a solvent. It can be synthesized by reacting for 5 minutes to 100 hours at a temperature between -30 ° C and the boiling point of the solvent used in the presence of an additive of 1 to 20 equivalents.
  • radium catalysts examples include tetrakis (triphenylphosphine) palladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, bis (acetonitrile) dichloropalladium, 1,1'-bis (diphenyl- Ruphosphino) ferrocene dichloropalladium.dichloromethane 1: 1 adduct and the like can be used.
  • additives include copper iodide, zinc chloride, lithium chloride, cesium fluoride, lithium carbonate, sodium carbonate, triethylamine, 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol, 4-tert. -Ptyl catechol etc. can be used and these can also be mixed and used.
  • the solvent for example, THF, DMF, NMP, DME, 1,4-dioxane, benzene, toluene, a mixed solvent thereof or the like can be used.
  • Compound (XXXII) is obtained as a commercially available product or by a known method [for example, the method described in Experimental Chemistry Course, Vol. 13, page 374, Maruzen (2004), etc.] or a method analogous thereto This comes out.
  • a compound (I) having a desired functional group at a desired position can be obtained by appropriately combining the above methods.
  • the intermediates and target compounds in each of the above production methods are separation / purification methods commonly used in organic synthetic chemistry, such as filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, and various chromatography. Etc., and can be isolated and purified. In addition, the intermediate can be subjected to the next reaction without any particular purification.
  • isomers such as tautomers may exist.
  • the present invention includes all possible isomers and mixtures thereof including these.
  • the compounds (1), (IA), (IB), (IC), (ID) and (IE) and their pharmacologically acceptable salts may be added with water or various solvents. These adducts are also included in the present invention.
  • Test example p38MAP kinase enzyme inhibition test
  • the activated human ⁇ 38 ⁇ was purchased from Upstate (Cat. No. ⁇ .14-251). ⁇ 38 ⁇ kinase inhibitory activity was measured according to the procedure shown below with reference to the method of Whitmarsh AJ and Davis RJ [Methods Enzymol., 332 ⁇ , .319-336 (2001)]. .
  • Myelin basic protein (Cat. No. 133-13493, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (20 ⁇ g / Atsusei) was used as the substrate to receive phosphate.
  • compositions (1), (IA), (IB), (IC), (ID) and (IE) or pharmacologically acceptable salts thereof can be administered alone as they are. It is usually desirable to provide various pharmaceutical preparations. These pharmaceutical preparations are used for animals and humans.
  • the pharmaceutical preparation according to the present invention comprises the compound (1), (IA), (IB), (IC), (ID) and (IE) or a pharmaceutically acceptable salt thereof alone as an active ingredient, Or any other treatment It can contain as a mixture with the active ingredient for.
  • these pharmaceutical preparations are produced by any method well known in the technical field of pharmaceutics by mixing the active ingredient together with one or more pharmacologically acceptable carriers.
  • the route of administration can be oral or parenteral, for example intravenously, as desired to use the most effective treatment.
  • Examples of the dosage form include tablets, powders, granules, syrups, injections and the like.
  • Liquid preparations suitable for oral administration such as syrups, include sugars such as water, sucrose, sorbit, fructose, Daricols such as polyethylene glycol, propylene glycol, oils such as sesame oil, olive oil and soybean oil. And preservatives such as P-hydroxybenzoates, and flavors such as strawberry flavor and peppermint. Tablets, powders, granules, etc.
  • excipients such as lactose, glucose, sucrose, and mannitol, disintegrants such as starch and sodium alginate, lubricants such as magnesium stearate and talc, polyvinyl alcohol, It can be produced using a binder such as hydroxypropylcellulose and gelatin, a surfactant such as fatty acid ester, and a plasticizer such as glycerin.
  • Formulations suitable for parenteral administration preferably comprise a sterile aqueous preparation containing an active compound which is isotonic with the blood of the recipient.
  • a solution for injection is prepared using a carrier such as a salt solution, a glucose solution, or a mixture of salt water and a glucose solution.
  • a carrier such as a salt solution, a glucose solution, or a mixture of salt water and a glucose solution.
  • these parenteral agents one or more selected from the preservatives, flavors, excipients, disintegrants, lubricants, binders, surfactants, plasticizers, etc. exemplified in the oral agents.
  • the above auxiliary components can also be added.
  • the dose and frequency of administration of compound (1), (IA), (IB), (IC), (ID) and (IE) or a pharmacologically acceptable salt thereof depend on the dosage form, patient Different abilities depending on age, body weight, nature of symptom to be treated or severity Severe oral dose is usually 0.01 mg to lg, preferably 0.05 to 50 mg per adult once or several times a day. In the case of parenteral administration such as intravenous administration, 0.001 to 100 mg, preferably 0.01 to 10 mg per adult is administered once to several times a day. However, these doses and the number of doses vary depending on the various conditions described above.
  • Compound A8 was obtained in the same manner as in Reference Example 2 using 5-bromo-2-fluorobenzaldehyde.
  • Compound A15 was obtained in the same manner as in Reference Example 3 and Reference Example 4 using Compound A14.
  • Compound A16 was obtained in the same manner as in Reference Example 7 using Compound A15.
  • Compound A22 was obtained by carrying out amidation using 3-morpholinobenzoic acid in the same manner as in Step 2 of Reference Example 17.
  • Compound A26 was obtained by carrying out amidation in the same manner as in Step 2 of Reference Example 17 using 3-fluoro-5- (pyrrolidin-1-yl) benzoic acid (WO06 / 010082).
  • 3-Eodo-4-methylbenzoic acid 750 mg, 2.80 mmol was dissolved in DMF (4.7 mL) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (590 mg, 3.08 mmol) was dissolved. ), 1-hydroxybenzotriazole (470 mg, 3.08 mmol) was added and stirred at room temperature for 0.5 hour, then methoxyamine hydrochloride (257 mg, 3.08 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes.
  • Compound A37 was obtained in the same manner as in Reference Example 35 using N- (3-amino-5-tert-butyl-2-methoxyphenol) methanesulfonamide (WO05 / 023761).
  • Compound A39 was obtained in the same manner as in Step 1 of Reference Example 35 using 2-morpholinopyridine-4-ylamine (WO05 / 023761) and 3-iodobenzoic acid.
  • Compound A40 was obtained in the same manner as in Step 1 of Reference Example 35 using 2- (pyrrolidin-1-yl) pyridine-4-ylamine and 3-iodobenzoic acid.
  • Compound A41 was obtained in the same manner as in Step 2 of Reference Example 33 and Reference Example 35 using 3-dimethylaminoarine dihydrochloride.
  • Compound A45 was obtained in the same manner as in Reference Example 17 using 4-fluoro-2-methylphenolboronic acid.

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Abstract

　式（I）［式中、R1及びR2は同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル等を表し、 Xは結合またはCR7aR7b（式中、R7a及びR7bは同一または異なって水素原子等を表す）を表し、 Xが結合である場合、R3は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、 XがCR7aR7b（式中、R7a及びR7bはそれぞれ前記と同義である）である場合、R3は置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリール等を表し、 R4は水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ等を表し、 R5は水素原子、置換もしくは非置換のアリール等を表す］で表される2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩等を提供する。

Description

明 細 書
2-アミノキナゾリン誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、 p38 mitogen-activated protein (p38MAP)キナーゼ阻害作用を有する 2- アミノキナゾリン誘導体等に関する。
背景技術
[0002] p38 mitogen-activated protein (p38 MAP) (p38 a /Mpk2/RK/SAPK2a/CSBP)キナ ーゼ（以下、 p38MAPキナーゼ）は、リポポリサッカライド (LPS)刺激後のモノサイトにお いてチロシンリン酸化される酵素としてクロー-ングされ [ネイチヤー（Nature)、第 372 卷、 739頁（1994年) ]、種々の細胞外刺激 (物理刺激:浸透性ショック、熱ショック、紫 外線照射等、化学刺激:エンドトキシン、過酸化水素、炎症性サイト力イン、成長因子 等）により活'性ィ匕を受けるキナーゼである [モレキュラー ·アンド ·セノレラー ·バイオロジ 一（Molecular and Cellular Biology)、第 19(4)卷、 2435頁（1999年）]。また、 p38MAP キナーゼは、腫瘍壊死因子- a (TNF- a )、インターロイキン 1 (IL- 1)、 IL- 6、 IL- 8等 の炎症性サイト力イン及びケモカイン産生に関与することから、本酵素の活性化と疾 患との関連性が強く示唆されている [ネイチヤー (Nature)、第 372卷、 739頁（1994年） ]。従って、 P38MAPキナーゼの活性化を抑制することにより、炎症性疾患を代表とす る種々の病態に対する改善効果が期待される。
[0003] 以上のことから、 p38MAPキナーゼ阻害剤は、炎症性サイト力イン及びケモカインの 産生異常、またはそれらに対する過剰反応が病態の成因及び増悪に関与すると考 えられる疾患、例えば各種炎症性疾患、慢性関節リウマチ、変形性関節症、関節炎、 骨粗鬆症、自己免疫疾患、感染症、敗血症、悪液質、脳梗塞、アルツハイマー病、 喘息、慢性肺炎症性疾患、慢性閉塞性肺疾患 (COPD)、再灌流障害、血栓症、糸 球体腎炎、糖尿病、対宿主性移植片拒絶反応、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性 大腸炎、多発性硬化症、腫瘍増殖及び転移、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、 キャッスルマン病、心房内粘液腫、乾癬、皮膚炎、痛風、成人呼吸器窮迫症候群 (A RDS)、動脈硬化症、経皮経冠状動脈拡張術 (PTCA)後再狭窄、脾炎、疼痛等の予 防及び Zまたは治療に有用であることが期待される。
[0004] 一方、 2-ァミノキナゾリン誘導体を含む、降圧剤 (特許文献 1参照）、ホスホジエステ ラーゼ (PDE)阻害剤 (特許文献 2参照）、 PDE-IV阻害剤 (特許文献 3参照）、セリン Z スレオニンプロテインキナーゼ調整剤 (特許文献 4参照）、抗菌剤 (特許文献 5及び 8 参照）、ニューロペプチドリガンド (特許文献 6参照）、現像液組成物 (特許文献 7参照
)、殺虫剤 (特許文献 9参照）、キナーゼ阻害剤 (特許文献 10参照）、サイクリン依存性 キナーゼ阻害剤 (特許文献 11参照)等が知られて ヽる。
[0005] また、 p38MAPキナーゼ阻害作用を有するキナゾリン誘導体が知られている。（特許 文献 12及び 13参照)。
特許文献 1：特公昭 39-25050号公報
特許文献 2：国際公開第 93/07124号パンフレット
特許文献 3：国際公開第 93/22460号パンフレット
特許文献 4 :国際公開第 98/50370号パンフレット
特許文献 5：米国特許第 6156758号明細書
特許文献 6 :国際公開第 03/26667号パンフレット
特許文献 7：特開平 6-324437号公報
特許文献 8：国際公開第 2004/098494号パンフレット
特許文献 9：国際公開第 2005/087742号パンフレット
特許文献 10：国際公開第 2006/015859号パンフレット
特許文献 11：国際公開第 01/38315号パンフレット
特許文献 12：米国特許出願公開第 2004/0209904号明細書
特許文献 13：国際公開第 2004/092144号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明の目的は、 p38MAPキナーゼ阻害作用を有する 2-ァミノキナゾリン誘導体ま たはその薬理学的に許容される塩等を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明は以下の（1)〜（72)に関する。 (1)式 (I)
[0008] [化 1]
Figure imgf000004_0001
[0009] {式中、 R1及び R2は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アル キル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキ-ル 、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケ-ル、置 換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボ- ル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の複素環基または CONR6aR6 b (式中、 R6a及び R6bは同一または異なって、水素原子または置換もしくは非置換の低 級アルキルを表す)を表し、
Xは結合または CR7aR7b (式中、 R7a及び R7bは同一または異なって、水素原子、ハロゲ ン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級 アルコキシを表す力、または R7a及び R7bが一緒になつて酸素原子を表す)を表し、 Xが結合である場合、 R3は置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換 の芳香族複素環基を表し、
Xが CR7aR7b (式中、 R7a及び R7bはそれぞれ前記と同義である)である場合、 R3は置換も しくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換 の芳香族複素環基または NR8aR8b (式中、 R8a及び R8bは同一または異なって、水素原 子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級ァルケ-ル、置 換もしくは非置換の低級アルキ-ル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もし くは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非 置換の複素環基を表すか、または R 及び R8bが隣接する窒素原子と一緒になつて置 換もしくは非置換の複素環基を形成する）を表し、
R4は水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もし くは非置換の低級ァルケ-ル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは 非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノィルォキシ、置換もしく は非置換のァリール、置換もしくは非置換のァロイルォキシまたは置換もしくは非置 換の複素環基を表すか、または R4及び R5がそれぞれが隣接する炭素原子と一緒に なって
[0010] [化 2]
Figure imgf000005_0001
[0011] [式中、 R9a及び R9bは同一または異なって、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もし くは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級ァルケ-ル、置換もしくは非 置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボ-ル、置換もし くは非置換のァリール、置換もしくは非置換の複素環基または CONR^R1 (式中、 R10 a及び R1Qbは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置 換もしくは非置換の低級ァルケ-ル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換も しくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは 非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、または R1Qa及び R1
°bが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基を形成する）を 表す]または
[0012] [化 3]
Figure imgf000005_0002
(式中、 R9a及び R9bはそれぞれ前記と同義である）を形成し、
R5は水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もし くは非置換の低級ァルケ-ル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは 非置換のァリール、置換もしくは非置換の複素環基、 CONRUaRllb (式中、 RUa及び R11 bはそれぞれ前記 R1Qa及び R1Qbと同義である)または COR12 (式中、 R12は水素原子、ヒド 口キシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル 、置換もしくは非置換の低級アルキ-ル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置 換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしく は非置換の複素環基を表す)を表すか、または R5及び R4がそれぞれが隣接する炭素 原子と一緒になつて
[0014] [化 4]
Figure imgf000006_0001
[0015] (式中、 R9a及び R9bはそれぞれ前記と同義である）または
[0016] [化 5]
Figure imgf000006_0002
[0017] (式中、 R9a及び R%はそれぞれ前記と同義である）を形成する }で表される 2-アミノキナ ゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(2) R1及び R2が水素原子である前記（1)記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその 薬理学的に許容される塩。
(3) R1が水素原子であり、 R2が置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置 換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複 素環基である前記（1)記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容さ れる塩。
[0018] (4) Xが結合である前記（1)〜（3)の 、ずれかに記載の 2-ァミノキナゾリン誘導体また はその薬理学的に許容される塩。
(5) Xが C=0である前記（1)〜（3)の 、ずれかに記載の 2-ァミノキナゾリン誘導体また はその薬理学的に許容される塩。
(6) R3が置換もしくは非置換のァリールである前記（1)〜（5)の 、ずれかに記載の 2- アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(7) R4がヒドロキシまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシである前記（1)〜（6) のいずれかに記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[0019] (8) R4が置換もしくは非置換のァリールである前記（1)〜（6)の 、ずれかに記載の 2- アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(9) R4が置換もしくは非置換の芳香族複素環基である前記（1)〜 (6)の 、ずれかに記 載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(10) R4が置換もしくは非置換のァロイルォキシである前記（1)〜（6)の 、ずれかに記 載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(11) R5が水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換の低級アルキルである前記（ 1)〜（10)のいずれかに記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容 される塩。
(12) R5が置換もしくは非置換のァリールである前記（1)〜（10)の 、ずれかに記載の 2 -ァミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(13) R5が置換もしくは非置換の芳香族複素環基である前記（1)〜（10)の 、ずれかに 記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(14)式 (IA)
[0020] [化 6]
Figure imgf000007_0001
{式中、 x、
Figure imgf000007_0002
R4及び R5はそれぞれ前記と同義であり、
RLAは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級ァ ルケ-ル、置換もしくは非置換の低級アルキ -ル、置換もしくは非置換のシクロアル キル、置換もしくは非置換のシクロアルケ-ル、置換もしくは非置換の低級アルカノィ ル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボ-ル、置換もしくは非置換のァリール 、置換もしくは非置換の複素環基または CONR6aR6b (式中、 R6a及び R6bはそれぞれ前 記と同義である）を表し、
R2aは置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは 非置換の芳香族複素環基または CR13R14R15 [式中、 R13は水素原子または置換もしく は非置換の低級アルキルを表し、
R14及び R15は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、 OR16 (式中、 R16は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置 換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキ-ル、置換もしくは非置換の シクロアルキル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環 基を表す)、 S(O) R16a (式中、 R16aは前記 R16と同義であり、 pは 0〜2の整数を表す)、 C
P
OR16b (式中、 R16bは前記 R16と同義である）、 CO R16e (式中、 R16eは前記 R16と同義である
2
)、 CONR17aR17b (式中、 R17a及び R"bはそれぞれ前記 R1Qa及び R1Qbと同義である)または S(O) NR17eR17d (式中、 R17e及び R17dはそれぞれ前記 R1Qa及び R1Qbと同義である)を表す
2
力 または R14及び R15が隣接する炭素原子と一緒になつて置換もしくは非置換のシク 口アルキルまたは置換もしくは非置換の脂環式複素環基を形成する。ただし、 が 水素原子である場合、 R14及び R15は同時に水素原子にはならない]を表す }で表され る 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(15) Rlaが水素原子である前記（14)記載の 2_アミノキナゾリン誘導体またはその薬理 学的に許容される塩。
(16) R2aが置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基ま たは CR13aR1½R15a (式中、 R13aは水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを 表し、
R14a及び R15aは同一または異なって、水素原子または置換もしくは非置換の低級アル キルを表すか、または R1½及び R15aが隣接する炭素原子と一緒になつて置換もしくは 非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換の脂環式複素環基を形成する。 ただし、 R13aが水素原子である場合、 R14a及び R15aは同時に水素原子にはならない)で ある前記（14)または（15)記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許 容される塩。
(17) Xが結合である前記（14)〜（16)のいずれかに記載の 2-ァミノキナゾリン誘導体 またはその薬理学的に許容される塩。
[0023] (18) Xが CR7aR7b (式中、 R7a及び R7bはそれぞれ前記と同義である）であり、 R3が置換も しくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基である前記（14 )〜（16)のいずれかに記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容さ れる塩。
(19) R7a及び R7bが一緒になつて酸素原子を表す前記（18)記載の 2-アミノキナゾリン 誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(20) R4がヒドロキシまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシである前記（14)〜（1 9)のいずれかに記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される 塩。
[0024] (21) R4が置換もしくは非置換のァリールである前記（14)〜（19)のいずれかに記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(22) R4が置換もしくは非置換の芳香族複素環基である前記（14)〜（19)の 、ずれか に記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(23) R4が置換もしくは非置換のァロイルォキシである前記（14)〜（19)の!、ずれかに 記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(24) R5が水素原子である前記（14)〜（23)の 、ずれかに記載の 2-アミノキナゾリン誘 導体またはその薬理学的に許容される塩。
(25) R5が置換もしくは非置換のァリールである前記（14)〜（23)の 、ずれかに記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(26) R5が置換もしくは非置換の芳香族複素環基である前記（14)〜 (23)の 、ずれか に記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(27) R4及び R5がそれぞれが隣接する炭素原子と一緒になつて
[0025] [化 7]
Figure imgf000010_0001
[0026] (式中、 R9a及び R9bはそれぞれ前記と同義である)または
[0027] [化 8]
Figure imgf000010_0002
[0028] (式中、 R9a及び R9bはそれぞれ前記と同義である）を形成する前記（14)〜（19)のいず れかに記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(28)式（IB)
[0029] [化 9]
Figure imgf000010_0003
[0030] 〈式中、 R4、 R5及び Xはそれぞれ前記と同義であり、
qは 0または 1を表し、
rは 0〜4の整数を表し、
Yは酸素原子、 C=0、 NR19 (式中、 R19は水素原子、スルフィ入カルボキシ、置換もしく は非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非 置換の低級アルコキシカルボ-ルまたは置換もしくは非置換の低級アルキルスルホ -ルを表す)または CHR2°{式中、 R2°は水素原子、ヒドロキシ、アミ入カルボキシ、ス ルフィ入置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ 、モノもしくはジ (置換もしくは非置換の低級アルキル)アミ入置換もしくは非置換の低 級アルカノィル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置 換の低級アルキルスルホ -ル、 NR21COR22 [式中、 R21は水素原子または置換もしくは 非置換の低級アルキルを表し、 R22はァミノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置 換もしくは非置換の低級アルコキシまたはモノもしくはジ (置換もしくは非置換の低級 アルキル)アミノを表す]または NR21aS(0) R22a (式中、 R21a及び R22aはそれぞれ前記 R21
2
及び R22と同義である）を表し }を表し、
R3aは置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を 表し、
R18はァミノ、ヒドロキシ、スルフィ入カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル 、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、モノもしくはジ (置換もしくは非置換の低級ァ ルキル)アミ入置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換の低級ァ ルコキシカルボ-ル、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホ -ル、 NR23aCOR24a ( 式中、 R23a及び R24aはそれぞれ前記 R21及び R22と同義である）または NR23bS(0) R24b (式
2 中、 R23b及び R24bはそれぞれ前記 R21及び R22と同義である）を表す。ただし、 rが 2〜4の 整数である場合は、それぞれの R18は同一でも異なって 、てもよ 、〉で表される 2-アミ ノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[0031] (29) R4がヒドロキシまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシである前記 (28)記載 の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(30) R4が置換もしくは非置換のァリールである前記 (28)記載の 2-アミノキナゾリン誘 導体またはその薬理学的に許容される塩。
(31) R4が置換もしくは非置換の芳香族複素環基である前記 (28)記載の 2-アミノキナ ゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(32) R4が置換もしくは非置換のァロイルォキシである前記 (28)記載の 2-アミノキナゾ リン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(33) Xが結合である前記 (28)〜（32)の 、ずれかに記載の 2-ァミノキナゾリン誘導体 またはその薬理学的に許容される塩。
[0032] (34) R5が水素原子である前記（28)〜（33)の 、ずれかに記載の 2-アミノキナゾリン誘 導体またはその薬理学的に許容される塩。
(35) R5が置換もしくは非置換のァリールである前記 (28)〜（33)の 、ずれかに記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(36) R5が置換もしくは非置換の芳香族複素環基である前記 (28)〜 (33)の 、ずれか に記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(37)式 (IC)
[0033] [化 10]
Figure imgf000012_0001
[0034] (式中、 R2a及び R3aはそれぞれ前記と同義であり、
R25は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す)で表される 2-ァミノ キナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(38) R2aが CR13aR14aR15a (式中、 R13a、 R1½及び R15aはそれぞれ前記と同義である）である 前記 (37)記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(39) R3aが置換もしくは非置換のァリールである前記 (37)または (38)記載の 2_ァミノ キナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(40) R3aが置換もしくは非置換のフエ-ルである前記 (37)または (38)記載の 2_ァミノ キナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(41) が
[0035] [化 11]
Figure imgf000012_0002
[0036] [式中、 sは 0〜4の整数を表し、
R26は水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを表し、 R は低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、ァリール、置換基 A力 選ば れる 1つ〜置換可能な数の置換基で置換されたァリール、芳香族複素環基または置 換基 A力 選ばれる 1つ〜置換可能な数の置換基で置換された芳香族複素環基を表 す。ただし、 sが 2〜4の整数である場合は、それぞれの R26は同一でも異なっていても よい；
置換基 A：ノヽロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、 - NR28aR28b (式中、 R28a及び R28bは 同一または異なって水素原子、低級アルキルまたはシクロアルキルを表す力、または R28a及び R28bが隣接する窒素原子と一緒になつて脂環式複素環基または 1つ〜置換 可能な数の低級アルキルで置換された脂環式複素環基を形成する） ]である前記 (37 )または (38)記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(42) R27が- NR28aR28b (式中、 R28a及び R28bはそれぞれ前記と同義である）で置換された フエ-ルまたは- NR28aR28b (式中、 R28a及び R28bはそれぞれ前記と同義である）で置換さ れたピリジルである前記 (41)記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に 許容される塩。
(43) R27が 1つ〜置換可能な数のハロゲン及び Zもしくは 1つ〜置換可能な数の低級 アルキルで置換されたフエ-ルで置換されたフエ-ル、または 1つ〜置換可能な数の ハロゲン及び Zもしくは 1つ〜置換可能な数の低級アルキルで置換されたフエ-ルで 置換されたピリジルである前記 (41)記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理 学的に許容される塩。
(44) R3aが
[化 12]
Figure imgf000013_0001
(式中、 s、 R26及び R27はそれぞれ前記と同義である）である前記 (37)または（38)記載 の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。 (45) sが 1であり、 R bが低級アルキルであり、 R がシクロアルキルである前記（44)記載 の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(46)式 (ID)
[0039] [化 13]
Figure imgf000014_0001
[0040] (式中、 Rla、 R2a及び R3aはそれぞれ前記と同義であり、
R½は置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換のァロイルォキシまたは置 換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す)で表される 2-アミノキナゾリン誘導体ま たはその薬理学的に許容される塩。
(47) Rlaが水素原子であり、 R2aが CR13aR1½R15a (式中、 R13a、 R1½及び R15aはそれぞれ前 記と同義である）である前記 (46)記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学 的に許容される塩。
(48) Rlaが水素原子であり、 R2aが芳香族複素環基である前記 (46)記載の 2-アミノキナ ゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(49) R3aが置換もしくは非置換のァリールである前記 (46)〜 (48)の 、ずれかに記載 の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(50) R3aが置換もしくは非置換のフ -ルである前記 (46)〜（48)の 、ずれかに記載 の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[0041] (51) R½が置換もしくは非置換のァリールである前記 (46)〜（50)の 、ずれかに記載 の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(52) R4aが置換もしくは非置換のフ -ルである前記 (46)〜（50)の 、ずれかに記載 の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(53) R½が置換もしくは非置換の芳香族複素環基である前記 (46)〜 (50)の 、ずれか に記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(54) R½が置換もしくは非置換のピリジルである前記 (46)〜（50)の 、ずれかに記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(55)式（IE)
[0042] [化 14]
Figure imgf000015_0001
[0043] (式中、 Rla、 R2a及び R3aはそれぞれ前記と同義であり、
R4bは水素原子、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアルコキシを表し、
R5aは置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を 表す)で表される 2-ァミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(56) Rlaが水素原子であり、 R2aが CR13aR1½R15a (式中、 R13a、 R1½及び R15aはそれぞれ前 記と同義である）である前記 (55)記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学 的に許容される塩。
(57) R3aが置換もしくは非置換のァリールである前記 (55)または (56)記載の 2_ァミノ キナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(58) R3aが置換もしくは非置換のフエ-ルである前記 (55)または (56)記載の 2_ァミノ キナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(59) R4bが水素原子である前記 (55)〜（58)の 、ずれかに記載の 2-アミノキナゾリン誘 導体またはその薬理学的に許容される塩。
(60) R4bがヒドロキシである前記 (55)〜（58)の 、ずれかに記載の 2-アミノキナゾリン誘 導体またはその薬理学的に許容される塩。
(61) R4bが置換もしくは非置換の低級アルコキシである前記 (55)〜（58)の 、ずれか に記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[0044] (62) R5aが置換もしくは非置換のァリールである前記 (55)〜（61)の 、ずれかに記載 の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(63) R5aが置換もしくは非置換のフ -ルである前記（55)〜（61)の 、ずれかに記載 の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。 (64) R5aが置換もしくは非置換の芳香族複素環基である前記 (55)〜 (61)の 、ずれか に記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(65) R5aが置換もしくは非置換のピリジルである前記 (55)〜（61)の 、ずれかに記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[0045] (66)前記（1)〜（65)の 、ずれかに記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理 学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
(67)前記（1)〜（65)の 、ずれかに記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理 学的に許容される塩を有効成分として含有するキナーゼ阻害剤。
(68)前記（1)〜（65)の 、ずれかに記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理 学的に許容される塩を有効成分として含有するセリン'スレオニンキナーゼ阻害剤。
(69)前記（1)〜（65)の 、ずれかに記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理 学的に許容される塩を有効成分として含有する p38 mitogen-activated protein (p38M AP)キナーゼ阻害剤。
(70)前記（1)〜（65)の 、ずれかに記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理 学的に許容される塩を有効成分として含有する p38 mitogen-activated protein (p38M AP)キナーゼの機能が関与する疾患の予防及び Zまたは治療剤。
(71)前記（1)〜（65)の 、ずれかに記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理 学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、 p38 mitogen-activated protei n (p38MAP)キナーゼの機能が関与する疾患の治療方法。
(72) p38 mitogen-activated protein (p38MAP)キナーゼの機能が関与する疾患の治 療剤の製造のための、前記（1)〜（65)の 、ずれかに記載の 2-アミノキナゾリン誘導 体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
発明の効果
[0046] 本発明により、 p38MAPキナーゼ阻害作用を有する 2-アミノキナゾリン誘導体等が 提供される。
発明を実施するための最良の形態
[0047] 以下、式 (I)、 (IA)、 (IB)、 (IC)、（ID)及び (IE)で表される化合物を、それぞれ化合 物（1)、（IA)、 (IB) , (IC) , (ID)及び (IE)という。他の式番号で表される化合物につい ても同様である。
化合物（1)、（IA)、 (IB)ゝ (IC)、（ID)及び (IE)の各基の定義において、
低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボ-ル、モノもしくはジ低級ァ ルキルアミノ及び低級アルキルスルホニルの低級アルキル部分としては、例えば直鎖 または分枝状の炭素数 1〜10のアルキル、より具体的にはメチル、ェチル、プロピル、 イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、ペンチル、イソペンチ ル、ネオペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノエル、デシル等が挙げられる。 ジ低級アルキルァミノの 2つの低級アルキル部分は、同一でも異なって 、てもよ 、。
[0048] 低級ァルケ-ルとしては、例えば直鎖または分枝状の炭素数 2〜10のァルケ-ル、 より具体的にはビニル、ァリル、 1-プロぺニル、メタクリル、クロチル、 1-ブテニル、 3- ブテュル、 2-ペンテ-ル、 4-ペンテ-ル、 2-へキセ -ル、 5-へキセ -ル、 2-ヘプテ- ル、 2-オタテュル、 2-ノネ-ル、 2-デセ-ル等が挙げられる。
低級アルキニルとしては、例えば直鎖または分枝状の炭素数 2〜10のアルキニル、 より具体的にはェチュル、 2-プロビュル、 2-ブチュル、 2-ペンチ-ル、 2-へキシュル 、 2-ヘプチュル、 2-ォクチ-ル、 2-ノ二-ル、 2-デシ-ル等が挙げられる。
[0049] シクロアルキルとしては、例えば炭素数 3〜8のシクロアルキル、より具体的にはシク 口プロピノレ、シクロブチノレ、シクロペンチノレ、シクロへキシノレ、シクロへプチノレ、シクロ ォクチル等が挙げられる。
シクロアルケ-ルとしては、例えば炭素数 3〜8のシクロアルケ-ル、より具体的には シクロプロぺニノレ、シクロブテニノレ、シクロペンテ二ノレ、シクロへキセニノレ、シクロヘプ テニル、シクロオタテュル等が挙げられる。
例えば直鎖または分枝状の炭素数 1〜8のアルカノィル、より具体的にはホルミル、ァ セチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロィル、 へキサノィル、ヘプタノィル、オタタノィル等が挙げられる。
シクロアルキルカルボ-ルにおけるシクロアルキル部分は、前記シクロアルキルと同 義である
ァリール及びァロイルォキシのァリール部分としては、例えば炭素数 6〜14のァリー ル、より具体的にはフエ-ル、ナフチル、アントリル等が挙げられる。
[0051] ァラルキルとしては、例えば炭素数？〜 15のァラルキル、より具体的にはベンジル、 フエネチル、ベンズヒドリル、ナフチルメチル等が挙げられる。
芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる 少なくとも 1個の原子を含む 5員または 6員の単環性芳香族複素環基、 3〜8員の環が 縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少な くとも 1個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等が挙げられ、より具体的にはピリジ ル (該ピリジルの窒素原子が酸化されてできる基も本発明に包含される）、ピラジュル 、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノ キサリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリァゾ リル、テトラゾリル、チェニル、フリル、チアゾリル、ォキサゾリル、インドリル、インダゾリ ル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリァゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾォキサゾリル、プ リニル等が挙げられる。
[0052] 複素環基としては、例えば前記芳香族複素環基、脂環式複素環基等が挙げられる 脂環式複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる 少なくとも 1個の原子を含む 5員または 6員の単環性脂環式複素環基、 3〜8員の環が 縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少な くとも 1個の原子を含む縮環性脂環式複素環基等が挙げられ、より具体的にはピロリ ジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジル 、ホモピぺラジュル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリ ル、テトラヒドロフラ -ル、テトラヒドロビラ-ル、ジヒドロべンゾフラ-ル等が挙げられる
[0053] 隣接する窒素原子と一緒になつて形成される複素環基としては、例えば少なくとも 1 個の窒素原子を含む 5員または 6員の単環性複素環基 (該単環性複素環基は、他の 窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、 3〜8員の環が縮合した 二環または三環性で少なくとも 1個の窒素原子を含む縮環性複素環基 (該縮環性複 素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい)等が挙げ られ、より具体的にはピロリジ -ル、ピペリジ入ピペラジ -ル、モルホリノ、チオモルホ リ入ホモピベリジ入ホモピぺラジュル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テト ラヒドロイソキノリル等が挙げられる。
[0054] 隣接する炭素原子と一緒になつて形成されるシクロアルキルは、前記シクロアルキ ルと同義である。
隣接する炭素原子と一緒になつて形成される脂環式複素環基は、前記脂環式複素 環基と同義である。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
[0055] 置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、置換低級ァルケ-ル、置換低級アルキ -ル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケ-ル、モノもしくはジ (置換低級アルキル
)ァミノ、置換低級アルカノィル、置換シクロアルキルカルボ-ル、置換低級アルコキ シカルボニル、置換低級アルキルスルホ-ル及び隣接する炭素原子と一緒になつて 形成される置換シクロアルキルにおける置換基 (置換基 a)としては、例えば同一また は異なって、置換数 1〜3の、より具体的にはハロゲン、ヒドロキシイミ入低級アルコキ シィミノ、シァ入シクロアルキル、低級アルカノィルォキシ、置換もしくは非置換のァリ ール (該置換ァリールにおける置換基としては、例えば同一または異なって置換数 1 〜3の、より具体的にはハロゲン、アミ入ヒドロキシ、シァ入カルボキシ、低級アルキ ル、低級アルコキシ、低級アルカノィル、モノもしくはジ低級アルキルアミ入複素環基 等が挙げられる）、置換もしくは非置換の複素環基 (該置換複素環基における置換基 としては、例えば同一または異なって置換数 1〜3の、より具体的にはハロゲン、ァミノ 、ヒドロキシ、シァ入カルボキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノィル 、低級アルキルスルホ-ル等が挙げられる）、 CONR29aR29b{式中、 R29a及び R29bは同一 または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル (該置換低級アルキ ルにおける置換基としては、例えば同一または異なって置換数 1〜3の、より具体的に はハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ァリール等が挙げられる）、置換もしくは非 置換の低級アルケニル (該置換低級アルケニルにおける置換基としては、例えば同 一または異なって置換数 1〜3の、より具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキ シ等が挙げられる）、置換もしくは非置換の低級アルキニル (該置換低級アルキニル における置換基としては、例えば同一または異なって置換数 1〜3の、より具体的には ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ等が挙げられる）、置換もしくは非置換のシクロ アルキル (該置換シクロアルキルにおける置換基としては、例えば同一または異なつ て置換数 1〜3の、より具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキ シ等が挙げられる）、置換もしくは非置換のシクロアルケニル (該置換シクロアルケ- ルにおける置換基としては、例えば同一または異なって置換数 1〜3の、より具体的に はハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ等が挙げられる）、置換もしく は非置換の低級アルコキシ (該置換低級アルコキシにおける置換基としては、例えば 同一または異なって置換数 1〜3の、より具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコ キシ等が挙げられる）、置換もしくは非置換のァリール [該置換ァリールにおける置換 基としては、例えば同一または異なって置換数 1〜3の、より具体的にはハロゲン、ヒド 口キシ、置換もしくは非置換の低級アルキル (該置換低級アルキルにおける置換基と しては、例えば同一または異なって置換数 1〜3の、より具体的にはハロゲン、ヒドロキ シ、低級アルコキシ等が挙げられる）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ (該置換 低級アルコキシにおける置換基としては、例えば同一または異なって置換数 1〜3の 、より具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ等が挙げられる）、低級アルキ ルスルホニルァミノ等が挙げられる]、置換もしくは非置換の複素環基 [該置換複素 環基における置換基としては、例えば同一または異なって置換数 1〜3の、より具体 的にはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、置換もしくは非置換の ァリール (該置換ァリールにおける置換基としては、例えば同一または異なって置換 数 1〜3の、より具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ等が 挙げられる)等が挙げられる]、 COR3° [式中、 R3°は水素原子、置換もしくは非置換の 低級アルキル (該置換低級アルキルにおける置換基としては、例えば同一または異 なって置換数 1〜3の、より具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ等が挙げ られる）、置換もしくは非置換のシクロアルキル (該置換シクロアルキルにおける置換 基としては、例えば同一または異なって置換数 1〜3の、より具体的にはハロゲン、ヒド 口キシ、低級アルキル、低級アルコキシ等が挙げられる）、置換もしくは非置換の低級 アルコキシ (該置換低級アルコキシにおける置換基としては、例えば同一または異な つて置換数 1〜3の、より具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ等が挙げら れる）、置換もしくは非置換のァリール (該置換ァリールにおける置換基としては、例 えば同一または異なって置換数 1〜3の、より具体的にはハロゲン、アミ入ヒドロキシ、 置換もしくは非置換の低級アルキル (該置換低級アルキルにおける置換基としては、 例えば同一または異なって置換数 1〜3の、より具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、低 級アルコキシ等が挙げられる）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ (該置換低級 アルコキシにおける置換基としては、例えば同一または異なって置換数 1〜3の、より 具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ等が挙げられる）、モノもしくはジ低 級アルキルアミ入複素環基等が挙げられる)または置換もしくは非置換の芳香族複 素環基 (該置換芳香族複素環基における置換基としては、例えば同一または異なつ て置換数 1〜3の、より具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキ シ、モノもしくはジ低級アルキルアミ入複素環基等が挙げられる）を表す]または S(O) R3°a (式中、 R3°aは前記 R3°と同義である）を表すか、または R29a及び R29bが隣接する窒
2
素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基 (該隣接する窒素原子と一緒 になって形成される置換複素環基における置換基としては、例えば同一または異な つて置換数 1〜3の、より具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコ キシ等が挙げられる）を形成する }、 NR29eR29d (式中、 R29e及び R29dはそれぞれ前記 R29a 及び R29bと同義である)、 OR3°b (式中、 R3°bは前記 R3°と同義である）、 COR3°e (式中、 R30 Ίま前記 R3Qと同義である）、 CO R3M (式中、 R3Mは前記 R3Qと同義である）、 S(O) R3Qe (式
2 pi 中、 piは 0〜2の整数を表し、 R3°eは前記 R3°と同義である）、 SO NR29eR29f (式中、 R29e及
2
び R29fはそれぞれ前記 R29a及び R29bと同義である）等が挙げられる。置換シクロアルキ ル及び置換シクロアルケニルにおける置換基は上記の置換基に加え、置換もしくは 非置換の低級アルキル (該置換低級アルキルにおける置換基としては、例えば同一 または異なって置換数 1〜3の、より具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ 等が挙げられる）であってもよ 、。
ここで、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルホニル及びモ ノもしくはジ低級アルキルァミノの低級アルキル部分、低級ァルケ-ル、低級アルキ -ル、シクロアルキル、シクロアルケ-ル、低級アルカノィル及び低級アルカノィルォ キシの低級アルカノィル部分、ァリール、芳香族複素環基、複素環基及び隣接する 窒素原子と一緒になつて形成される複素環基はそれぞれ前記と同義であり、低級ァ ルコキシィミノ及び低級アルキルスルホ -ルァミノの低級アルキル部分は前記低級ァ ルキルと同義である。
[0057] 置換ァリール、置換フエ-ル、置換ァラルキル、置換ァロイルォキシ、置換芳香族 複素環基、置換複素環基、隣接する窒素原子と一緒になつて形成される置換複素環 基及び隣接する炭素原子と一緒になつて形成される置換脂環式複素環基における 置換基としては、例えば同一または異なって置換数 1〜3の、より具体的にはハロゲン 、ニトロ、ヒドロキシ、シァ入カルボキシ、低級アルカノィルォキシ、置換もしくは非置 換の低級アルキル (該置換低級アルキルにおける置換基は、前記置換基 aと同義で ある）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ (該置換低級アルコキシにおける置換 基は、前記置換基 aと同義である）、置換もしくは非置換の低級アルカノィル (該置換 低級アルカノィルにおける置換基は、前記置換基 aと同義である）、置換もしくは非置 換の低級アルコキシカルボ-ル (該置換低級アルコキシカルボ-ルにおける置換基 は、前記置換基 aと同義である）、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル (該 置換低級アルキルスルホニルにおける置換基は、前記置換基 aと同義である）、 CON R31aR31b (式中、 R31a及び R31bはそれぞれ前記 R29a及び R29bと同義である）、 NR31 31d (式 中、 R31e及び R31dはそれぞれ前記 R29a及び R2%と同義である）、 NR32CONR31eR31f [式中、 R31e及び R31fはそれぞれ前記 R29a及び R29bと同義であり、 R32は水素原子または置換もし くは非置換の低級アルキル (該置換低級アルキルにおける置換基は、前記置換基 a と同義である)を表す]等が挙げられる。
[0058] ここで、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル及び 低級アルキルスルホ -ルの低級アルキル部分、低級アルカノィル及び低級アルカノ ィルォキシの低級アルカノィル部分はそれぞれ前記と同義である。
化合物 (1)、（IA)、 (IB)ゝ (IC)、（ID)及び (IE)の薬理学的に許容される塩は、薬理 学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモ-ゥム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸 付加塩等を包含する。薬理学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫 酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クェン 酸塩等の有機酸塩が挙げられ、薬理学的に許容される金属塩としては、例えばナトリ ゥム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ 土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等が挙げられ、薬理学的に許容されるアンモ- ゥム塩としては、例えばアンモ-ゥム、テトラメチルアンモ -ゥム等の塩が挙げられ、薬 理学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピぺリジン等の付 加塩が挙げられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばグリシン、フ ェニルァラニン、リジン、ァスパラギン酸、グルタミン酸等の付加塩が挙げられる。
[0059] p38MAPキナーゼの機能が関与する疾患としては、例えば炎症性サイト力イン及び ケモカインの産生異常、またはそれらに対する過剰反応が病態の成因及び増悪に関 与すると考えられる疾患等が挙げられ、より具体的には各種炎症性疾患、慢性関節リ ゥマチ、変形性関節症、関節炎、骨粗鬆症、自己免疫疾患、感染症、敗血症、悪液 質、脳梗塞、アルツハイマー病、喘息、慢性肺炎症性疾患、慢性閉塞性肺疾患 (CO PD)、再灌流障害、血栓症、糸球体腎炎、糖尿病、対宿主性移植片拒絶反応、炎症 性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、癌 (例えば、慢性骨髄性白 血病、急性骨髄性白血病、形質細胞性白血病等の白血病、多発性骨髄腫等の骨髄 腫、リンパ腫、乳癌、子宮体癌、子宮頸癌、前立腺癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、食道癌 、肝癌、胆道癌、大腸癌、直腸癌、膝癌、肺癌、口頭頸部癌、骨肉腫、メラノーマ、脳 腫瘍による癌等）、キャッスルマン病、心房内粘液腫、乾癬、皮膚炎、痛風、成人呼 吸器窮迫症候群 (ARDS)、動脈硬化症、経皮経冠状動脈拡張術 (PTCA)後再狭窄 、脾炎、疼痛等が挙げられる。
[0060] 本発明の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩は、例えば 下記のキナーゼの阻害剤として用いることもできる。
KINASE INSERT DOMAIN RECEPTOR (KDR)、 ABELSON MURINE LEUKEMIA VI RAL ONCOGENE HOMOLOG 1 (ABLl)、 ACTIVATED P21CDC42HS KINASE (A CK)、 TYR03 PROTEIN TYROSINE KINASE (TYR03)、 CYTOPLASMIC TYROSIN E KINASE (CSK)、 EPHRIN RECEPTOR EphA2 (EPHA2)、 EPHRIN RECEPTOR Ep hB4 (EPHB4)、 PROTEIN- TYROSINE KINASE, CYTOPLASMIC (FAK)、 FIBROBL AST GROWTH FACTOR RECEPTOR 1 (FGFR1)、 INSULIN-LIKE GROWTH FAC TOR I RECEPTOR (IGFIR)、 JANUS KINASE 3 (JAK3)、 MET PROTOONCOGENE (MET)、 FMS— RELATED TYROSINE KINASE 3 (FLT3)、 PLATELET-DERIVED G ROWTH FACTOR RECEPTOR ALPHA (PDGFR a )、 V- SRC AVIAN SARCOMA (S CHMIDT— RUPPIN A— 2) VIRAL ONCOGENE (SRC)、 PROTEIN— TYROSINE KINAS E SYK (SYK)、 TEC PROTEIN TYROSINE KINASE (TEC)、 TEK TYROSINE KINAS E, ENDOTHELIAL (TIE2)、 NEUROTROPHIC TYROSINE KINASE, RECEPTOR, T YPE 1 (TRKA)、 PYRUVATE DEHYDROGENASE KINASE, ISOENZYME 1 (PDKl) 、 RIBOSOMAL PROTEIN S6 KINASE, 90— KD, 3 (RSK2)、 CALCIUM/CALMODULI N— DEPENDENT PROTEIN KINASE IV (CaMK4)、 CALCIUM/CALMODULIN— DEP ENDENT PROTEIN KINASE Π- ALPHA (CaMK2 a )、 CHECKPOINT, S. POMBE, HOMOLOG OF, 1 (CHKl)、 DEATH-ASSOCIATED PROTEIN KINASE 1 (DAPKl) 、 MITOGEN— ACTIVATED PROTEIN KINASE— ACTIVATED PROTEIN KINASE 2 ( MAPKAPK2)、 ONCOGENE PIM 1 (PIMl)、 CHECKPOINT KINASE 2, S. POMBE, HOMOLOG OF (CHK2)、 CYCUN- DEPENDENT KINASE 2 (CDK2)、 GLYCOGEN SYNTHASE KINASE 3- BETA (GSK3 β )、 MITOGEN- ACTIVATED PROTEIN KIN ASE 1 (Erk2)、 MITOGEN— ACTIVATED PROTEIN KINASE 8 (JNKI)、 MITOGEN— ACTIVATED PROTEIN KINASE 14 (p38 a )、 PROTEIN KINASE, SERINE/ARGINI NE— SPECIFIC, 1 (SRPKl)、 AURORA KINASE A (AurA)、 INHIBITOR OF KAPPA L IGHT CHAIN GENE ENHANCER IN B CELLS, KINASE OF, BETA (IKK β )、 NEV ER IN MITOSIS GENE A- RELATED KINASE 2 (NEK2)、 TTK PROTEIN KINASE (T TK)、 V- RAF- 1 MURINE LEUKEMIA VIRAL ONCOGENE HOMOLOG 1 (RAFl)、 MITOGEN- ACTIVATED PROTEIN KINASE KINASE KINASE 5 (MAP3K5)、 INTER LEUKIN 1 RECEPTOR-ASSOCIATED KINASE 4 (IRAK4)、 PHOSPHORYLASE KI NASE, MUSCLE, GAMMA- 1 (PHKGl)、 CASEIN KINASE I, DELTA (CKl δ )、 PRO TEIN KINASE D2 (PKD2)
セリン 'スレオニンキナーゼは、タンパク質のセリン残基またはスレオニン残基の水 酸基をリン酸化する酵素である。
次に、化合物 (I)の製造法について説明する。 なお、以下に示す製造法において、定義した基が該製造法の条件下で変化するか 、または方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される方法、例え ば官能基の保護、脱保護 [例えば、プロテクティブ'グループス'イン'オーガニック' ンンセンス弟二版 (Protective uroups in Organic Synthesis, third edition)、クリ' ~~ン、 T. W. Greene)著、ジョン'ワイリ^ ~ ·アンド'サンズ 'インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.) (1999年) ]等の手段を用いることにより目的化合物を製造することができ る。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。
[0062] 化合物（I)は、例えば以下の工程により製造することができる。
製造法 1
化合物（I)のうち、 Xが結合であり、 R3が置換もしくは非置換のァリールまたは置換も しくは非置換の芳香族複素環基である化合物 (Ic)は、例えば以下の工程に従い製 造することができる。
[0063] [化 15]
Figure imgf000025_0001
[0064] (式中、
Figure imgf000025_0002
R3a、 R4及び R5はそれぞれ前記と同義である）
工程ト 1
化合物（III)は、化合物（II)を溶媒中、 1〜20当量の臭素と反応させることにより得る ことができる。
溶媒としては、例えば酢酸、四塩化炭素、クロ口ホルム、ジクロロメタン、 1,2-ジクロロ ェタン、ジォキサン、テトラヒドロフラン (THF)、酢酸ェチル等を用いることができ、好 ましくは酢酸を用いることができる。
[0065] 反応は 0 °Cから用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは 60 °Cにおいて 5分力 48 時間程度で完了する。 臭素の代わりに、例えば N-ブロモこはく酸イミド、ピロリドントリプロミド、臭化第一銅 、ピリジ-ゥムトリブ口ミド等を用いることもできる。この場合、溶媒としては、例えばァセ トニトリノレ、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、 1,2 -ジクロロェタン、クロロホノレム、 ジメトキシェタン、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（DMF)、ジォキサン、 THF、ジェチルェ 一テル、ジイソプロピルエーテル、 Ν,Ν-ジメチルイミダゾリジノン、 Ν-メチルピロリドン（ ΝΜΡ)、スルホラン等を用いることができ、好ましくは DMFを用いることができる。
[0066] 化合物（II)は市販品として、またはフルォロベンゼン誘導体より、公知の方法 {フル ォロベンゼン誘導体を、リチォ化 [例えば、ケミカル 'レビュー（Chemical Reviews)、 90 卷、 879頁（1990年)等参照]次いでホルミル化 [例えば、実験化学講座、第 21卷、 30 頁（1991年)等参照]に付す方法等 }もしくはそれに準じた方法により得ることが出来 る。
工程ト 2
化合物 (V)は、公知の方法 [例えば、ジャーナル ·ォブ ·ヘテロサイクリック 'ケミストリ 一（Journal of Heterocyclic Chemistry)、 34卷、 385頁（1997年）参照]またはそれに準 じた方法によって、化合物（III)を溶媒中、 1〜20当量の塩基存在下、 1〜20当量の化 合物 (IV)と反応させること〖こより得ることができる。
溶媒としては、例えば Ν,Ν-ジメチルァセトアミド（DMA)、 DMF、 N-メチルピロリドン、ジ メチルスルホキシド（DMSO)等を用いることができ、好ましくは DMAを用いることがで きる。
[0067] 塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、カリウム tert -ブトキシド等を用いることができ、好ましくは炭酸カリウムまたは炭酸セシウムを用い ることがでさる。
反応は室温から 180 °Cの間の温度、好ましくは 160 °Cにおいて、 5分から 48時間程 度で完了する。
[0068] 化合物（IV)は市販品として、または公知の方法 [例えば、ジャーナル'ォブ 'オーガ ニック'ケミストリー（Journal of Organic Chemistry)、 57卷、 2497頁（1992年）参照]もし くはそれに準じた方法により得ることができる。
工程ト 3 化合物（Ic)は、化合物（V)を溶媒中、 0.1〜10当量の塩基及び 0.001〜1当量のパ ラジウム触媒存在下、 1〜20当量の化合物 (VI)または (VII)と反応させることにより得 ることがでさる。
[0069] 溶媒としては、例えばァセトニトリル、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、 1,2-ジ クロロェタン、クロ口ホルム、 DMA, DMF、ジォキサン、 THF、ジェチルエーテル、ジィ ソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、 Ν,Ν-ジメチルイミダゾリジノン、 Ν -メチルピロリドン、スルホラン、これら力も選ばれる少なくとも 1つの溶媒と水を 100対 1 から 1対 100までの間の適切な比率で混合した混合液等を用いることができ、好ましく は水とジォキサンの 1対 2混合液を用いることができる。
[0070] 塩基としては、例えばピリジン、トリェチルァミン、 Ν-メチルモルホリン、 Ν-メチルピぺ リジン、ピぺリジン、ピぺラジン、酢酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリ ゥム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸ィ匕カリウム、リン酸 カリウム、ナトリウム tert-ブトキシド、 1,8-ジァザビシクロ [5.4.0]-7-ゥンデセン（DBU)、 ジイソプロピルェチルアミン等を用いることができ、好ましくは炭酸ナトリウムを用いる ことができる。なお、化合物 (VII)を用いる場合は、塩基を用いなくてもよい。
[0071] パラジウム触媒としては、パラジウム源として、例えば酢酸パラジウム、トリフルォロ酢 酸パラジウム、トリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム及びそのクロ口ホルム付カロ 物等を用いることができ、配位子として、例えばトリフエ-ルホスフィン、 Ι, -ビス (ジフ ェ-ルホスフイノ)フエ口セン、 0-トリルホスフィン、 1,2-ビス (ジフエ-ルホスフイノ)ェタン 、 1,3- (ビスジフエ-ルホスフイノ)プロパン、 1,4-ビス（ジフエ-ルホスフイノ）ブタン、ジ- tert-ブチルジフエ-ルホスフィン、 2- (ジ -tert-ブチルホスフイノ)ビフエ-ル、 2- (ジシク 口へキシルホスフイノ)ビフエ-ル等を用いることができ、これら配位子をパラジウムに 対して 1〜10当量用いるのが好ましい。なお、例えばテトラキス (トリフエニルホスフィン) パラジウム、 1 , 1-ビス (ジフエ-ルホスフイノ)フエ口センジクロロパラジウム ·ジクロロメタ ン 1:1付加物等の、反応を行うのに適切な配位子が予めパラジウムに配位した巿販試 薬を用いることちできる。
[0072] 反応は、室温力 用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは 100 °Cにおいて、 5分 力 48時間程度で完了する。 化合物 (VI)及び化合物 (VII)は市販品として、または公知の方法 [例えば、実験化 学講座、 24卷、日本ィ匕学会（1992年)等参照]もしくはそれに準じた方法により得るこ とがでさる。
製造法 2
化合物 (I)のうち、 R5が塩素、臭素またはヨウ素原子である化合物 (Ie)及び置換もし くは非置換の低級ァルケ-ル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非 置換の複素環基である化合物 (If)は、例えば以下の工程に従い製造することができ る。
[0073] [化 16]
Figure imgf000028_0001
[0074] (式中、
Figure imgf000028_0002
X及び R4は、それぞれ前記と同義であり、 R5bは置換もしくは非置 換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複 素環基を表し、 L1は塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す）
工程 2-1
化合物 (Ie)は、製造法ほたは 8で得られる化合物 (Id)を用い、 L1が臭素原子の場 合は、製造法 1の工程ト 1に準じて合成することができ、 L1がヨウ素原子の場合は、例 えばメタノール、エタノール等の溶媒中、亜塩素酸ナトリウム存在下、例えば水酸ィ匕 ナトリウム、水酸ィ匕カリウム等の塩基及びヨウ化ナトリウムを作用させることにより合成 することができ、 L1が塩素原子の場合は、例えばクロ口ホルム、四塩化炭素等の溶媒 中、塩素または N-クロロコハク酸イミドを作用させることにより合成することができる。 工程 2- 2
化合物 (If)は、製造法 1の工程ト 3に準じて合成することが出来る。
[0075] 化合物 (VIII)、 (IX)及び (X)は市販品として得ることができる。また化合物 (VIII)及 び (IX)は公知の方法「例えば、実験化学講座、 24卷、日本化学会（1992年)等参照」 もしくはそれに準じた方法により得ることもできる。
製造法 3 化合物（I)のうち、 R4がヒドロキシである化合物（Ih)及び置換もしくは非置換の低級 ァルケ-ル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素 環基である化合物（Ii)は、例えば以下の工程に従い製造することができる。
[0076] [化 17]
Figure imgf000029_0001
[0077] (式中、 、 R2、 R3、 R5及び Xはそれぞれ前記と同義であり、 Tfはトリフルォロメタンスル ホ-ルを表し、 R4eは置換もしくは非置換の低級アルキルであり、 R4dは置換もしくは非 置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の 芳香族複素環基を表す）
工程 3-1
化合物（Ih)は、製造法 1、 2、 4〜8で得られる化合物（Ig)を、 1〜100当量のチォー ル化合物、酸、ヨウ化トリメチルシリルまたは硫ィ匕ナトリウムで、溶媒中、 -30 °C〜用い る溶媒の沸点の間の温度で 5分間から 72時間処理することにより製造することができ る。
[0078] チオール化合物としては、例えばチオフヱノール、メタンチオール、エタンチオール 等を用いることができ、これらのアルカリ金属塩、例えばナトリウムチオフエノキシド、 ナトリウムチオメトキシド、ナトリウムチォェトキシド等も用いることができる。
酸としては、例えば臭化水素 Z酢酸、塩ィ匕ピリジ-ゥム、三フッ化ホウ素、三臭化ホ ゥ素、三塩ィ匕ホウ素、臭化アルミニウム、塩ィ匕アルミニウム等を用いることができる。
[0079] 溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、 1,2-ジクロロェタン、 DMF、 N-メ チルピロリドン（NMP)、ジェチルエーテル、 THF、これらの混合溶媒等を用いることが できる。
化合物（Ig)の R4eが置換もしくは非置換のベンジルである場合、化合物（Ih)は、化 合物 (Ig)を溶媒中、水素雰囲気下または水素源の存在下で、適当な触媒の存在下 、 -20 °Cから用いる溶媒の沸点の間の温度で、常圧または加圧下で、 5分間から 72時 間処理すること〖こより製造することちできる。
[0080] 触媒としては、例えばパラジウム炭素、パラジウム、水酸化パラジウム、酢酸パラジゥ ム、パラジウム黒等を用いることができ、これらは化合物（Ig)に対して好ましくは 0.01 〜50重量％用いられる。
水素源としては、例えばギ酸、ギ酸アンモ-ゥム、ギ酸ナトリウム、シクロへキサジェ ン、ヒドラジン等を用いることができ、これらは好ましくは 2当量から大過剰量用いられ る。
[0081] 溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、トルエン、酢酸ェチル、ァセトニトリル 、ジェチルエーテル、 THF、 1,2-ジメトキシェタン（DME)、ジォキサン、 DMF、 DMA, AMP,水、これらの混合溶媒等を用いることができる。
工程 3- 2
化合物 (XI)は、化合物（Ih)を溶媒中または無溶媒で、 1〜30当量のトリフルォロメタ ンスルホン酸無水物またはトリフルォロメタンスルホ-ルクロライドと、必要に応じ 1〜3 0当量の塩基の存在下、 -30〜100 °Cの間の温度で、 5分間から 48時間反応させるこ とにより合成することができる。なお、反応は窒素、アルゴン等の不活性気体雰囲気 下で実施することが好まし 、。
[0082] 塩基としては、例えばピリジン、 2, 6-ルチジン、 2,4,6-コリジン、 Ν,Ν-ジメチルアミノビ リジン（DMAP)、トリエチルァミン、トリブチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 DBU 、ジァザビシクロノネン（DBN)等が挙げられる。溶媒としては、例えばピリジン、 DMF、 NMP、 THF、ジクロロメタン、 1,2-ジクロロエタン、 1,4-ジォキサン等が挙げられ、これ らを単独でまたは混合して用いることができる。
工程 3- 3
化合物（Ii)は、化合物 (XI)を、化合物 (XII)、 (XIII)または (XIV)とのカップリング反 応に付すことにより製造することができる。
[0083] すなわち化合物（Ii)は、化合物 (XI)を、溶媒中、 1〜20当量の化合物 (XII)、（XIII) または (XIV)と、触媒量から 30 mol%のパラジウム触媒の存在下、必要に応じて触媒 量力 20当量の添加剤の存在下、 -30 °Cから用いる溶媒の沸点の間の温度で、 5分 間から 100時間反応させることにより製造することができる。
ノ《ラジウム触媒としては、例えばテトラキス (トリフエニルホスフィン)パラジウム、トリス（ ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、ジクロロビス (トリフエ-ルホスフィン)パラジウム、 ビス (ァセトニトリル)ジクロロパラジウム等が挙げられる。
[0084] 添加剤としては、例えばヨウ化銅、塩化亜鉛、塩化リチウム、フッ化セシウム、炭酸リ チウム、炭酸ナトリウム、トリェチルァミン、 2,6-ジ -tert-ブチル -4-メチルフエノール、 4 -tert-ブチルカテコール等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることが できる。
溶媒としては、例えば THF、 DMF、 NMP、 DME、 1,4-ジォキサン、ベンゼン、トルェ ン、これらの混合溶媒等を用いることができる。
[0085] 化合物 (XII)、 (XIII)及び (XIV)は、市販品として得ることができる。また、化合物 (XI I)及び (XIII)は公知の方法 [例えば、実験化学講座、第 24卷、 ρ.189、丸善（1992年） 等に記載の方法]もしくはそれに準じた方法により得ることができる。
製造法 4
化合物（I)のうち、 R5が置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボ-ルである化合 物 (Ij)及び CONRllaRUb (式中、 RUa及び RUbはそれぞれ前記と同義である)である化合 物（Ik)は、例えば以下の工程に従い製造することができる。
[0086] [化 18]
Figure imgf000031_0001
[0087] (式中、
Figure imgf000031_0002
X及び L1はそれぞれ前記と同義であり、 R33は置換もしくは非置 換の低級アルキルを表す）
工程 4-1
化合物（Ij)は、化合物（Ie)を、 1〜 1000当量の化合物（XV)と、 0.0001〜2当量、好 ましくは 0.01〜0.1当量のパラジウム錯体の存在下、 0.1〜100気圧、好ましくは 1〜10 気圧の一酸化炭素雰囲気下、必要に応じて 1〜100当量の塩基、 1当量から溶媒量 の R33OH (XV)中、溶媒中または無溶媒で、 0〜250。C、好ましくは 20〜150 °Cで、 5 分間から 48時間反応させることにより合成することができる。
[0088] パラジウム錯体としては、例えばテトラキス (トリフエニルホスフィン)パラジウム、ジクロ 口ビス (トリフエ-ルホスフィン)パラジウム、 [ビス (1 ,2-ジフエ-ルホスフイノ)ェタン]ジク ロロパラジウム、 [1,1，-ビス (ジフエ-ルホスフイノ)フエ口セン]ジクロロパラジウム等の他
、反応系中でパラジウム錯体を形成させるパラジウム前駆体とホスフィンの組み合わ せを用いることができる。
[0089] パラジウム前駆体としては、例えば酢酸パラジウム、塩化パラジウム、トリス (ジべンジ リデンアセトン)ジパラジウム、パラジウム炭素等を用いることができる。
ホスフィンとしては、例えばトリフエ-ルホスフィン、 1,1，-ビス (ジフエ-ルホスフイノ)フ エロセン、ビス (1,2-ジフエ-ルホスフイノ)ェタン、ビス (1,3-ジフエ-ルホスフイノ)プロパ ン、ビス (1 ,4-ジフエ-ルホスフイノ)ブタン、 2,2， -ビス (ジフエ-ルホスフイノ) -1 , 1， -ビナ フチル、ビス (1,4-ジシクロへキシルホスフイノ)ブタン等を用いることができ、好ましくは 酢酸パラジウムとビス (1,3-ジフヱ-ルホスフイノ)プロパンの組み合わせ及びパラジゥ ム炭素とビス (1,3-ジフエ-ルホスフイノ)プロパンの組み合わせを用いることができる。
[0090] 塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、 水酸ィ匕カリウム、酢酸カリウム等の無機塩基、ピリジン、トリェチルァミン等の有機塩基 を用いることができ、好ましくは炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸塩を用いることが できる。
化合物（XV)としては、例えばメタノール、エタノール、 1-プロパノール、 2-ブタノー ルが好ましい。
[0091] 溶媒としては、例えばペンタン、へキサン、シクロへキサン等の脂肪族炭化水素系 溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、ェタノ ール、プロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、テトラリン、ジフエ-ルエー テル、酢酸ェチル、塩化メチレン、クロ口ホルム、ジクロロェタン、四塩化炭素、ピリジ ン、ァセトニトリル、 DMF、 DMA, 1-メチル -2-ピロリドン、 1,3-ジメチル- 2-イミダゾリジ ノン、 DMSO、スルホラン、ジメチルスルホン、 THF、ジォキサン、ジメトキシェタン、こ れらの混合溶媒等を用いることができる。 工程 4- 2
化合物（Ik)は、化合物（Ij)を、 1〜100当量の化合物（XVI)と、 1〜100当量、好まし くは 1〜10当量の塩基の存在下、溶媒中または無溶媒で、 -78 °Cから用いる溶媒の 沸点の間の温度で、好ましくは- 78〜30 °Cで、 5分間から 48時間反応させることにより 合成することができる。なお、反応は窒素、アルゴン等の不活性気体雰囲気下で実 施することが好ましい。
[0092] 塩基としては、例えばブチルリチウム、 sec-ブチルリチウム、 tert-ブチルリチウム、リ チウムジイソプロピルアミド等を用いることができ、好ましくはブチルリチウムを用いるこ とが出来る。
溶媒としては、例えば THF、ジェチルエーテル、ジォキサン、ジイソプロピルエーテ ル、ジメトキシェタン等を用いることができ、好ましくは THFを用いることができる。
[0093] 化合物 (XVI)は、市販品として、または公知の方法 [例えば、実験化学講座、 20卷 、 279頁、丸善（1992年)等に記載の方法]もしくはそれに準じた方法により得ることが できる。
製造法 5
化合物 (I)は、例えば以下の工程に従い製造することができる。
[0094] [化 19]
Figure imgf000033_0001
(XVII) (XVIII) (I)
[0095] (式中、 ιΛ
Figure imgf000033_0002
R5及び Xはそれぞれ前記と同義である）
工程 5-1
化合物 (XVIII)は、化合物 (XVII)をザンドマイヤー反応に付すことにより合成するこ とがでさる。
すなわち化合物（XVIII)は、化合物（XVII)を、 1〜100当量の亜硝酸化合物と必要 に応じて 1〜1000当量の酸、 1〜1000当量のハロゲン源の存在下、溶媒中または無 溶媒で、 -30 °Cから用いる溶媒の沸点の間の温度で、 5分間から 100時間反応させる こと〖こより合成することができる。 [0096] 亜硝酸ィ匕合物としては、例えば亜硝酸、亜硝酸ナトリウム等の亜硝酸塩、塩化-ト ロシル等のハロゲン化-トロシル、亜硝酸 tert-ブチル、亜硝酸イソアミル等の亜硝酸 アルキルを用いることができる。
酸としては、例えばヨウ化水素酸、臭化水素酸、塩酸等を用いることができる。 ハロゲン源としては、塩化銅 (1)、臭化銅 (1)、ヨウ化銅 (1)、塩化銅 (11)、臭化銅 (11)、ヨウ ィ匕銅 (11)、ヨウ化カリウム、ジョードメタン等を用いることができる。
[0097] 溶媒としては、例えばメタノール、エタノールなどのアルコール類、 THF、ジォキサン 等のエーテル類、アセトン、 DMSO、 DMF、水、これらの混合溶媒等を用いることがで きる。
工程 5- 2
化合物（I)は、化合物 (XVIII)と 1〜1000当量のァミン (XIX)を溶媒中または無溶媒 で、必要に応じて 1〜100当量の塩基の存在下、 0 °Cから用いる溶媒の沸点の間の温 度で、好ましくは 0〜100 °Cで、 5分間から 48時間反応させることにより、合成すること ができる。
[0098] また必要に応じて、 0.0001〜2当量、好ましくは 0.01〜0.1当量のパラジウム錯体の 存在下、反応を行うこともできる。
パラジウム錯体としては、例えばテトラキス (トリフエニルホスフィン)パラジウム、ジクロ 口ビス (トリフエ-ルホスフィン)パラジウム、 [ビス (1 ,2-ジフエ-ルホスフイノ)ェタン]ジク ロロパラジウム、 [1,1，-ビス (ジフエ-ルホスフイノ)フエ口セン]ジクロロパラジウム等の他 、反応系中でパラジウム錯体を形成させるパラジウム前駆体とホスフィンの組み合わ せを用いることができる。
[0099] パラジウム前駆体としては、例えば酢酸パラジウム、塩化パラジウム、トリス (ジべンジ リデンアセトン)ジパラジウム、パラジウム炭素等を用いることができる。
ホスフィンとしては、例えばトリフエ-ルホスフィン、 1,1，-ビス (ジフエ-ルホスフイノ)フ エロセン、ビス (1,2-ジフエ-ルホスフイノ)ェタン、ビス (1,3-ジフエ-ルホスフイノ)プロパ ン、ビス (1 ,4-ジフエ-ルホスフイノ)ブタン、 2,2， -ビス (ジフエ-ルホスフイノ) -1 , 1， -ビナ フチル、ビス (1,4-ジシクロへキシルホスフイノ)ブタン等を用いることができる。
[0100] 塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、 水酸ィ匕カリウム、酢酸カリウム等の無機塩基、ピリジン、トリェチルァミン等の有機塩基 を用いることができる。
溶媒としては、例えばペンタン、へキサン、シクロへキサン等の脂肪族炭化水素系 溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、ェタノ ール、プロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、テトラリン、ジフエ-ルエー テル、酢酸ェチル、塩化メチレン、クロ口ホルム、ジクロロェタン、四塩化炭素、ピリジ ン、ァセトニトリル、 DMF、 DMA, 1-メチル -2-ピロリドン、 1,3-ジメチル- 2-イミダゾリジ ノン、 DMSO、スルホラン、ジメチルスルホン、 THF、ジォキサン、ジメトキシェタン、こ れらの混合溶媒等を用いることができる。
[0101] 化合物 (XIX)は、市販品として、または公知の方法 [例えば、実験化学講座、 20卷 、 279頁、丸善（1992年)等に記載の方法]もしくは参考例に記載の方法により得ること ができる。
製造法 6
化合物（I)のうち R4が置換もしくは非置換の低級アルコキシである化合物（In)は、以 下の工程に従 、製造することができる。
[0102] [化 20]
Figure imgf000035_0001
[0103] (式中、
Figure imgf000035_0002
R5及び Xはそれぞれ前記と同義であり、 R4eは置換もしくは非置換 の低級アルコキシを表し、 R34は置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、 L2はハロ ゲン、メチルスルホ -ルォキシ、 p-トルエンスルホ-ルォキシまたはトリフルォロメタン スルホ -ルォキシを表す）
工程 6-1
化合物（In)は、化合物（Im)を 1〜100当量の化合物（XX)と 1〜100当量の塩基存在 下、溶媒中または無溶媒で、 0 °C力 用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは室 温から 60 °Cで 5分間から 48時間反応させることにより、合成することができる。 [0104] 塩基としては、例えばトリェチルァミン、ピリジン、 2,6-ルチジン、炭酸カリウム、炭酸 カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等を用いることができる。
溶媒としては、例えば DMF、 DMSO、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテ ル、 THF、ァセトニトリル、トルエン、酢酸ェチル、これらの混合溶媒等を用いることが できる。
[0105] 化合物 (XX)は、市販品として、または公知の方法 [例えば、実験化学講座、 19卷、 416頁、丸善（1992年)等に記載の方法]もしくはそれに準じた方法により得ることがで きる。
製造法 7
化合物（I)のうち、 Xが C(=0)であり、 R3が置換もしくは非置換の低級アルコキシであ る化合物 (Io)、及び Xが C(=0)であり、 R3が NR8aR8b (式中、 R8a及び R8bはそれぞれ前記 と同義である）である化合物（Ip)は、例えば以下の工程に従い製造することができる
[0106] [化 21]
Figure imgf000036_0001
(式中、
Figure imgf000036_0002
R5、 R8a、 R8b及び R33はそれぞれ前記と同義である）
工程 7-1
化合物 (Io)は、化合物 (XXI)から製造法 4の工程 4-1に準じた方法で合成すること ができる。
化合物 (XXII)は市販品として得ることができる。
工程 7- 2
化合物 (Ip)は、化合物 (Io)力 製造法 4の工程 4-2に準じた方法で合成することが できる。
[0108] 化合物 (XXIII)は市販品として、または公知の方法 [例えば、実験化学講座、 20卷、 279頁、丸善（1992年)等に記載の方法]もしくはそれに準じた方法により得ることがで きる。
製造法 8
化合物 (I)のうち、 Xが C(=0)または C(OH)R7e (式中、 R7eは水素原子または置換もし くは非置換の低級アルキルを表す)である化合物（Iq)は、例えば以下の工程に従 、 製造することができる。
[0109] [化 22]
Figure imgf000037_0001
(XXVIII) (Iq)
[0110] [式中、 、 R2、
Figure imgf000037_0002
R4及び R33はそれぞれ前記と同義であり、 Xaは C(=0)または C(OH) R7e (式中、 R7eは水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す)を表し、 R5eは水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もし くは非置換の低級ァルケ-ル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは 非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、 R35は水素原子、置 換もしくは非置換の低級アルキルまたは NR36aR36b (式中、 R36a及び R36bは同一または異 なって、水素、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級 アルコキシを表す)を表す]
工程 8-1
化合物（XXV)は、化合物（Ilia)を用い、例えばプロテクティブ'グループス'イン'ォ ~~ ニック'シンセンス弟二版 (Protective uroups in Organic Synthesis, third edition )、グリーン（T. W. Greene)著、ジョン'ワイリ一'アンド'サンズ 'インコーポレイテッド (J ohn Wiley & Sons Inc.) (1999年）等に記載のホルミルの保護法に準じて製造すること ができる。
[0111] すなわち、化合物（XXV)は、化合物（Ilia)を、 1〜200当量の化合物（XXIV)と、溶 媒中または無溶媒で、触媒量から 5当量の酸及び 1〜10当量の脱水剤の存在下、 -3 0 °C力 用いる溶媒の沸点の間の温度で 5分間から 48時間反応させることにより合成 することができる。
酸としては、例えば P-トルエンスルホン酸等を用いることができ、脱水剤としては、例 えばオルトギ酸トリメチル等を用いることができる。
[0112] 溶媒としては、例えば THF、 1,4-ジォキサン、これらの混合溶媒等を用いることがで きる。
化合物 (XXIV)は市販品として得ることができる。なお、化合物 (XXIV)の代わりに、 エチレングリコール、 1,3-プロピレングリコール等のジオールを用いることもできる。 工程 8- 2
化合物（XXVII)は、化合物（XXV)を、溶媒中、 1〜20当量の塩基で、 -100でから 用いる溶媒の沸点の間の温度で 5分間から 48時間処理した後、 1〜20当量の化合物 (XXVI)と、 -100 °Cから用いる溶媒の沸点の間の温度で 5分間から 48時間反応させる ことにより製造することができる。また、必要に応じ、塩基で処理した後に、同温度で 1 〜20当量の塩ィ匕セリウム、塩ィ匕トリイソプロポキシチタン等を添カ卩し、次いでィ匕合物（X XVI)と反応させてもよい。また、反応は窒素、アルゴン等の不活性気体雰囲気下で 実施することが好ましい。
[0113] 化合物 (XXVI)は、市販品として、または対応するカルボン酸とァミンのアミド化 [例 えば、実験化学講座、第 22卷、 p.258 (1992年)等参照]等によって得ることができる。 塩基としては、例えば n-ブチルリチウム、 sec-ブチルリチウム、 tert-ブチルリチウム、 リチウムへキサメチルジシラジド等を用いることができる。
溶媒としては、例えばジェチルエーテル、 THF、 DME、 1,4-ジォキサン、 n-へキサン 、トルエン、これらの混合溶媒等を用いることができる。
工程 8- 3
化合物 (XXVIII)は、化合物 (XXVII)を、溶媒中または無溶媒で、水の存在下、触 媒量から 200当量の酸で、 0〜150 °Cの間の温度で 5分間力 48時間処理することに より合成することができる。
[0114] 酸としては、例えば塩酸、硫酸、 10-カンファースルホン酸、トリフルォロ酢酸、 P-トル エンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸、四塩化チタン、三フ ッ化ホウ素、塩ィ匕アルミニウム等を用いることができる。
溶媒としては、例えば THF、 1,4-ジォキサン、 DME、これらの混合溶媒等を用いるこ とがでさる。
工程 8- 4
化合物（Iq)は、化合物 (XXVIII)力 製造法 1の工程 1-2に準じて合成することができ る。
[0115] 化合物（I)のうち、 R4及び R5が一緒になつて
[0116] [化 23]
Figure imgf000039_0001
[0117] (式中、 R9a及び R9bはそれぞれ前記と同義である）を形成する化合物 (Is)は、例えば 以下の製造法 9及び 10に従い製造することが出来る。
製造法 9
[0118] [化 24]
Figure imgf000039_0002
(式中、
Figure imgf000039_0003
R2、 R3、 R9a、 R%及び Xはそれぞれ前記と同義である）
化合物（Is)は、例えば製造法 4で得られる化合物（Ir)を 1〜100当量の塩基存在下 、溶媒中で、 0 °C力 用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは室温力 80 °Cで、 5分間から 48時間反応させることにより合成することができる。
塩基としては、例えば水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシ ゥム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等を用いることができる。
[0120] 溶媒としては、例えば DMF、 DMSO、ジェチルエーテル、 THF、メタノール、エタノー ル、水、これらの混合溶媒等を用いることができる。
製造法 10
[0121] [化 25]
Figure imgf000040_0001
[0122] (式中、
Figure imgf000040_0002
R9a、 X及び L2はそれぞれ前記と同義である）
化合物（Iu)は、化合物（It)及び 1〜10当量の化合物 (XXIX)を、溶媒中、 0.001〜5 当量のパラジウム錯体の存在下、必要により 1〜10当量の塩基及び 0.1〜5当量の無 機塩類の存在下、 0 °Cから用いる溶媒の沸点の間の温度で、 5分間から 48時間反応 させること〖こより得ることがでさる。
[0123] パラジウム錯体としては、例えばテトラキス (トリフエニルホスフィン)パラジウム、ジクロ 口ビス (トリフエ-ルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス (ァセトニトリル)パラジウム、 [1, 1， -ビス (ジフエ-ルホスフイノ)フエ口セン]ジクロロパラジウム、酢酸パラジウム等を用いる ことができる。
塩基としては、例えばピリジン、トリェチルァミン、ジイソプロピルァミン、 N-メチルモ ルホリン、カリウム tert-ブトキシド、ナトリウム tert-ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸水素 ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、テトラメチルダァ-ジン等を用いることができ る。
[0124] 無機塩類としては、例えば塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化銅、臭化銅等を用い ることがでさる。
溶媒としては、例えば THF、ジォキサン、ジェチルエーテル、エチレングリコール、ト リエチレングリコール、 1,2-ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、 メタノール、エタノール、 1-ブタノール、 2-プロパノール、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 ァセトニトリル、ベンゼン、トルエン、ジメチルァセトアミド、 DMF、 DMSO等を用いること ができる。
[0125] 化合物 (XXIX)は市販品として、または公知の方法 [例えば、実験化学講座、 19卷 、 298頁、丸善（1992年) ]もしくはそれに準じた方法により得ることができる。
製造法 11
[0126] [化 26]
Figure imgf000041_0001
[0127] (式中、
Figure imgf000041_0002
ΙΓ、 R4及び R5はそれぞれ前記と同義である）
化合物（Iv)は、化合物（V)を、 1〜1000当量の化合物（VI)と、 0.0001〜2当量、好ま しくは 0.01〜0.1当量のパラジウム錯体と、好ましくは 0.01〜10当量の添加剤の存在 下、 0.1〜100気圧、好ましくは 1〜10気圧の一酸ィ匕炭素雰囲気下、必要に応じて 1〜 100当量の塩基の存在下、溶媒中または無溶媒で、 0〜250。C、好ましくは 20〜150 °Cで、 5分間から 48時間反応させることにより合成することができる。
[0128] パラジウム錯体としては、例えばテトラキス (トリフエニルホスフィン)パラジウム、ジクロ 口ビス (トリフエ-ルホスフィン)パラジウム、 [ビス (1 ,2-ジフエ-ルホスフイノ)ェタン]ジク ロロパラジウム、 [1,1，-ビス (ジフエ-ルホスフイノ)フエ口セン]ジクロロパラジウム等の他
、反応系中でパラジウム錯体を形成させるパラジウム前駆体とホスフィンの組み合わ せを用いることができる。
[0129] パラジウム前駆体としては、例えば酢酸パラジウム、塩化パラジウム、トリス (ジべンジ リデンアセトン)ジパラジウム、パラジウム炭素等を用いることができる。
ホスフィンとしては、例えばトリフエ-ルホスフィン、 1, 1，-ビス (ジフエ-ルホスフイノ)フ エロセン、ビス (1,2-ジフエ-ルホスフイノ)ェタン、ビス (1,3-ジフエ-ルホスフイノ)プロパ ン、ビス (1 ,4-ジフエ-ルホスフイノ)ブタン、 2,2， -ビス (ジフエ-ルホスフイノ) -1 , 1， -ビナ フチル、ビス (1,4-ジシクロへキシルホスフイノ)ブタン等を用いることができる。 [0130] 塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、 水酸ィ匕カリウム、酢酸カリウム等の無機塩基、ピリジン、トリェチルァミン等の有機塩基 を用いることができ、好ましくは炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸塩を用いることが できる。
添加剤としては、例えばヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、臭化カリウム、臭化ナトリウ ム等を用いることができる。
[0131] 溶媒としては、例えばペンタン、へキサン、シクロへキサン等の脂肪族炭化水素系 溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、ァニソール等の芳香族炭化水素系溶媒、テトラ リン、ジフエ-ルエーテル、酢酸ェチル、塩化メチレン、クロ口ホルム、ジクロロェタン、 四塩化炭素、ピリジン、ァセトニトリル、 DMF、 DMA, NMP、 1,3-ジメチル -2-イミダゾリ ジノン、 DMSO、スルホラン、ジメチルスルホン、 THF、ジォキサン、 DME、これらの混 合溶媒等を用いることができる。
製造法 12
[0132] [化 27]
Figure imgf000042_0001
[0133] (式中、 R3a、 R4及び R5はそれぞれ前記と同義であり、 R37及び R38は同一または異なつ て水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、 R39は水素 原子、低級アルコキシまたは置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）
化合物（Iw)は、化合物 (XXX)を好ましくは 0.8〜10当量の化合物 (XVIIa)と、溶媒 中、好ましくは 0.1〜 10当量の塩基及び好ましくは 0.001〜 1当量のパラジウム触媒の 存在下、必要に応じ 0.001〜1当量のホスフィンの存在下、 -20 °Cと用いる溶媒の沸 点の間の温度で、 5分間から 72時間反応させることにより合成することができる。
[0134] 塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、カリウム tert-ブト キシド、ナトリウム tert-ブトキシド等を用いることができる。
ノラジウム触媒としては、例えば酢酸パラジウム、トリフルォロ酢酸パラジウム、トリス( ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム及びそのクロ口ホルム付カ卩物、テトラキス (トリフエ
-ルホスフィン)パラジウム、 1,1 ' -ビス (ジフエ-ルホスフイノ)フエ口センジクロロパラジ ゥム ·ジクロロメタン 1： 1付加物等を用 、ることができる。
[0135] ホスフィンとしては、例えば 2,2，-ビス (ジフエ-ルホスフイノ) -1, 1，-ビナフチル、 0-トリ ルホスフィン、トリブチルホスフィン、ジ -tert-ブチルジフエ-ルホスフィン、 2- (ジ -tert- ブチルホスフイノ)ビフエ-ル、 2- (ジシクロへキシルホスフイノ)ビフエ-ル、 9,9-ジメチ ル -4,5-ビス (ジフエ-ルホスフイノ)キサンテン等を用いることができる。
溶媒としては、例えばトルエン、キシレン、酢酸ェチル、ァセトニトリル、ジェチルェ 一テル、 THF、 DME、ジォキサン、これらの混合溶媒等を用いることができる。
製造法 13
[0136] [化 28]
Figure imgf000043_0001
[0137] (式中、
Figure imgf000043_0002
R3a、 R4、 R5及び L2はそれぞれ前記と同義である）
工程 13- 1
化合物 (XXXI)は、化合物 (V)とビス (ピナコレート)ジボロン (市販品）をカップリング 反応に付すことにより合成することができる。
すなわち、化合物（XXXI)は、化合物 (V)を、溶媒中、 1〜20当量のビス (ピナコレー ト)ジボロンと、触媒量から 30 mol%のパラジウム触媒の存在下、必要に応じて触媒量 力 20当量の添加剤の存在下、 -30 °Cから用いる溶媒の沸点の間の温度で、 5分間 から 100時間反応させることにより合成することができる。
[0138] ノ《ラジウム触媒としては、例えばテトラキス (トリフエニルホスフィン)パラジウム、トリス（ ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、ジクロロビス (トリフエ-ルホスフィン)パラジウム、 ビス (ァセトニトリル)ジクロロパラジウム、 1,1 ' -ビス (ジフエ-ルホスフイノ)フエ口センジク ロロパラジウム.ジクロロメタン 1:1付加物等を用いることができる。
添加剤としては、例えばヨウ化銅、塩化亜鉛、塩化リチウム、フッ化セシウム、炭酸リ チウム、炭酸ナトリウム、トリェチルァミン、 2,6-ジ -tert-ブチル -4-メチルフエノール、 4 -tert-ブチルカテコール、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム等を用いることができ、これら を混合して用いることもできる。
[0139] 溶媒としては、例えば THF、 DMF、 NMP、 DME、 1,4-ジォキサン、ベンゼン、トルェ ン、これらの混合溶媒等を用いることができる。
工程 13- 2
化合物（Ic)は、化合物 (XXXI)と化合物 (ΧΧΧΠ)とをカップリング反応に付すこと〖こ より合成することができる。
[0140] すなわち、化合物（Ic)は、化合物 (XXXI)を、溶媒中、 1〜20当量の化合物 (ΧΧΧΠ) と、触媒量から 30 mol%のパラジウム触媒の存在下、必要に応じて触媒量から 20当量 の添加剤の存在下、 -30 °Cから用いる溶媒の沸点の間の温度で、 5分間から 100時 間反応させること〖こより合成することができる。
ノ《ラジウム触媒としては、例えばテトラキス (トリフエニルホスフィン)パラジウム、トリス（ ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、ジクロロビス (トリフエ-ルホスフィン)パラジウム、 ビス (ァセトニトリル)ジクロロパラジウム、 1,1 ' -ビス (ジフエ-ルホスフイノ)フエ口センジク ロロパラジウム.ジクロロメタン 1:1付加物等を用いることができる。
[0141] 添加剤としては、例えばヨウ化銅、塩化亜鉛、塩化リチウム、フッ化セシウム、炭酸リ チウム、炭酸ナトリウム、トリェチルァミン、 2,6-ジ -tert-ブチル -4-メチルフエノール、 4 -tert -プチルカテコール等を用いることができ、これらを混合して用いることもできる。 溶媒としては、例えば THF、 DMF、 NMP、 DME、 1,4-ジォキサン、ベンゼン、トルェ ン、これらの混合溶媒等を用いることができる。
[0142] 化合物 (XXXII)は、市販品として、または公知の方法 [例えば、実験化学講座、第 1 3卷、 374頁、丸善 (2004年)等に記載の方法]もしくはそれに準じた方法により得るこ とがでさる。
上記の方法を適宜組み合わせて実施することにより、所望の位置に所望の官能基 を有する化合物（I)を得ることができる。
[0143] 上記各製造法における中間体及び目的化合物は、有機合成化学で常用される分 離精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー 等に付して単離精製することができる。また、中間体においては特に精製することなく 次の反応に供することも可能である。
化合物（1)、（IA)、 (IB)ゝ (IC)、（ID)及び (IE)の中には、幾何異性体、光学異性体
、互変異性体等の異性体が存在し得るものもある力 本発明は、これらを含め、全て の可能な異性体及びそれらの混合物を包含する。
[0144] 化合物 (I)、 (IA)、 (IB)、 (IC)、（ID)及び (IE)の塩を取得した 、とき、化合物（I)、 (I
A)、 (IB) , (IC) , (ID)及び (IE)が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよぐ また、遊離の形で得られるときは、化合物 (1)、（IA)、 (IB)ゝ (IC) , (ID)及び (IE)を適 当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて単離、精製すればよい。
[0145] また、化合物（1)、（IA)、 (IB) , (IC) , (ID)及び (IE)ならびにそれらの薬理学的に許 容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら の付加物も本発明に包含される。
本発明によって得られる化合物（I)の具体例を表 1〜41に示す。なお、表 1〜41にお いて、 Me、 Et、 Pr、卜 Pr、 t- Bu、 Ph、 Ac及び Bocは、それぞれメチル、ェチル、プロピル
、イソプロピル、 tert-ブチル、フエ-ル、ァセチル及び tert-ブトキシカルボ-ルを表す
[0146] [表 1]
Figure imgf000046_0001
[0147] [表 2] 実施例番号 化合物番号
Figure imgf000047_0001
FT R5
CI
12 12 HN NS02Me OMe H
CI
13 13 HNベ NS02CF3 OMe H
CI
14 14 HN→ NS02CH2CF3 OMe H
CI
15 15 HNベ NCONH2 OMe H
Figure imgf000047_0002
CI
19 19 NHi-Pr OH H
CI
20 20 NHi-Pr OCOPh H
CI
21 21 NHi-Pr OCH2CN H 表 3
Figure imgf000048_0001
実施例番号 化合物番号 NR1R2 R3 R4
CI
22 22 NHi-Pr OCH2CH2OAc H
CI
23 23 NHi-Pr OCH2CH2OH H
CI
24 24 NHi-Pr OCH2CH2CH2OH H
CI
25 25 NHi-Pr OCH2CH2CH2CH2OH H
CI
26 26 NHi-Pr OCH2OMe
CI
27 27 NHi-Pr OCH,
CI
28 28 NHi-Pr OCH2 CQ2H
CI C02H
29 29 NHi-Pr
OCH2-
CI
30 30 NHi-Pr OCH2CH2C02H H
CI
31 31 NHi-Pr OCH2CH2CH2C02H H ] 表 4 実施例番号 化合物番号
Figure imgf000049_0001
R6
CI
32 32 NHi-Pr OCH2C02Et H
CI
33 33 NHi-Pr OCH2C02H H
CI
34 34 NHi-Pr OCH2C(Me)2OH H
CI
35 35 NHi-Pr OCH2CONH2 H
CI.
36 36 NHi-Pr OCH2CONH e H
CI
37 37 NHi-Pr OCH2CON e2 H
CI
38 38 NHi-Pr OCH2C〇N,
CI
39 39 NHi-Pr OCH2CON O H
CI
40 40 NHi-Pr OCH2CON NMe H
CI
41 41 NHi-Pr -C02H
CI. C02H
42 42 NHi-Pr
CI CI
43 43 NHi-Pr ]
Figure imgf000050_0001
実施例番号 化合物番号 R R4 R5
44 44 NHi-Pr OMe H
45 45 NHi-Pr -CF3 OMe H
46 46 NHi-Pr -C02H OMe H
47 47 NHi-Pr -OH OMe H
48 48 NHi-Pr -Me OMe H N02
49 49 NHi-Pr OMe H
NH2
50 50 NHi-Pr OMe H
NHBoc
51 51 NHi-Pr OMe H
NHAc
52 52 NHi-Pr OMe H
Figure imgf000050_0002
]
Figure imgf000051_0001
実施例番号 化合物番号 NR1R2 FT R5
02N
55 55 NHi-Pr OMe H
AcHN
56 56 NHi-Pr OMe H
OHC
57 57 NHi-Pr OMe H
HONHC
58 58 NHi-Pr OMe H
MeONHC
59 59 NHi-Pr OMe H ]
Figure imgf000052_0001
実施例番号 化合物番号 NR1R2 R3 R4
Figure imgf000052_0002
CI
63 63 NHi-Pr OH C02Pr
Figure imgf000052_0003
CI
69 69 NHi-Pr OMe CONHPr
CI
70 70 NHi-Pr OMe CONHCH2Ph
CI
71 71 NHi-Pr OMe CONMe(OMe)
CI
72 72 NHi-Pr OH CONMe(OMe) ] 00
o oo oo ss 〔〕0154 222)()(Me〇ェ OCHcMe〇H c
Figure imgf000053_0001
22〇CH 〇CHC〇H C
7922〇CH 〇CHc〇Et C
〇H〇c工 c
〇MeOCH C
2 〇MeHCH〇=
222 〇MeCH0OH CH
Figure imgf000054_0001
[0155] [表 10]
Figure imgf000055_0001
[0156] [表 11]
Figure imgf000056_0001
[0157] [表 12]
表 12
実施例番号 化合物番号
Figure imgf000057_0001
13]
Figure imgf000058_0001
[0159] [表 14]
Figure imgf000059_0001
[0160] [表 15]
Figure imgf000060_0001
[0161] [表 16] 表 1 6
ISk . NR1R2
N 実施例番号 化合物番号 NR R2 R4 R5
CI
142 142 HNベ NS02Et OMe H
CI
143 143 HNベ NS02i-Pr OMe H
HN CI
144 144 NS02Me OMe H
HN CI.
145 145 \ NS02Me OMe H
CI
146 146 HN"< ^— NHS02Me OMe H
CI
147 147 HN' ' ^^NHS02Et OMe H
CI
148 148 HN NSQ2Pr OMe H
CI
149 149 HN NCQ2Et OMe H
HN CI
150 150 OMe H
NMe 2
CI
151 151 HNCH2CHMe2 OMe H
17] 表 R°
17
N、 .NR1R2
N 実施例番号 化合物番号 NR1R2 4 R5
Figure imgf000062_0001
CI
154 154 HN、 OMe H
O
Figure imgf000062_0002
18] 表 1 8 2
R' N、 ,NR 'R'
N 実施例番号 化合物番号 NR1R2 R R4 R5
CI
162 162 HN-C NSQ2Pr OH H
HN CI
163 163 Me OH H
Me
Me
164 164 HNベ NS02Me OMe H
Me
HN
165 165 OH OMe H
Me
Me
HN
Me OMe H
166 166 Me
Figure imgf000063_0001
Me Me
168 168 HN、
Me OMe H
Me
Me
169 169 HN
Me OH H
Me
Me
170 170 HNCH(Et)2 OH H 9]
Figure imgf000064_0001
[0165] [表 20] 表 20
Figure imgf000065_0001
実施例番号 化合物番号 NR1R2 R R5
EtONHC
181 181 NHi-Pr OMe H
HOH2C
182 182 NHi-Pr OMe H
NC
183 183 NHi-Pr OMe H
PhH2CO
184 184 NHi-Pr OMe H
H02C、
185 185 NHi-Pr OMe H
HO
186 186 NHi-Pr OMe H
MeOC
187 187 NHi-Pr OMe H
Figure imgf000065_0002
MeHNOC
189 189 NHi-Pr OMe H
Figure imgf000065_0003
1] 表 21
NR1R2
Figure imgf000066_0001
実施例番号 化合物番号 NR1R^
Me
191 191 NHi-Pr OMe H
F3C
192 192 NHi-Pr OMe H
MeO
193 193 NHi-Pr OMe H
N(Ac)CH2Ph
194 194 NHi-Pr OMe H
OCH2Ph
195 195 NHi-Pr OMe H
Figure imgf000066_0002
CHO
197 197 NHi-Pr OMe H
CQ2H
198 198 NHi-Pr OMe H
COMe
199 199 NHi-Pr OMe H
OCF3
200 200 NHi-Pr OMe H 2] 表 22
Figure imgf000067_0001
実施例番号 化合物番号 NR1R2 FT R5
OMe
201 201 NHi-Pr OMe H
OCOMe
202 202 NHi-Pr OMe H
Me
203 203 NHi-Pr OMe H
Figure imgf000067_0002
CF^
205 205 NHi-Pr OMe H
Figure imgf000067_0003
OMe
207 207 NHi-Pr OMe H
,〇、
208 208 NHi-Pr OMe H
Figure imgf000067_0004
.0
NHPh
210 210 NHi-Pr OMe H 3]
Figure imgf000068_0001
[0169] [表 24] 表 24
Figure imgf000069_0001
実施例番号 化合物番号 NR1R2 R3 R4 R。
Figure imgf000069_0002
5] 表 25
Figure imgf000070_0001
実施例番号 化合物番号 NR 'R 2
R°
Figure imgf000070_0002
Me NHCOMe
235 235 NHi-Pr OMe H
Figure imgf000070_0003
NHCOMe
238 238 HN NS02Me \ OMe
MeOCHN
239 239 WW- .NSO舞 ヽ OMe
240 240 HNベ NSO舞 OMe H
Figure imgf000070_0004
26] 表 26
Figure imgf000071_0001
実施例番号 化合物番号 NR1R2 R3 R4
HO
241 241 HN OMe H
H02C
242 242 HN NS02 e ^- ゝ OMe
Figure imgf000071_0002
OH
244 244 NHi-Pr OH H
Me
245 245 NHi-Pr OH H 卜 Pr、
246 246 NHi-Pr OH H
OH
247 247 HN NSO舞 OH H
NHCOMe
248 248 NHつ OMe H
Figure imgf000071_0003
7] 27
N、 ノ NR1R2
実施例番号 化合物番号 NR1R2 R。
Figure imgf000072_0001
260 260 NHi-Pr
Figure imgf000073_0001
[0174] [表 29]
表 29
N 1R2
Figure imgf000074_0001
実施例番号 化合物番号 NR1R2 R R4 R°
-Q
271 271 NHi-Pr H H
Figure imgf000074_0002
NHCOMe
274 274 HN— NS02Me H
Me
275 275 HN NS02Me H H
PH
276 276 HNベ NS02Me H H
NHCOMe
277 277 NHi-Pr Me H
Figure imgf000074_0003
[0175] [表 30] 表
Figure imgf000075_0001
実施例番号 化合物番号 NR1R2 R4 R°
Figure imgf000075_0002
N02
282 282 NHi-Pr OCH2Ph H
N02
283 283 NHi-Pr OH H
NH2
284 284 NH卜 Pr OCH2Ph H
NH2
285 285 NHi-Pr OH H
NHCOMe
286 286 NHi-Pr OCOMe H
NHCOMe
287 287 NhH-Pr OH H
Figure imgf000075_0003
1]
Figure imgf000076_0001
[0177] [表 32] 表 R。
32
N、 ノ NR1R2
N 実施例番号 化合物番号 R。
Figure imgf000077_0001
33]
Figure imgf000078_0001
[0179] [表 34]
Figure imgf000079_0001
[0180] [表 35] 表 35
Figure imgf000080_0001
実施例番号 化合物番号 NR1R2 R R'
Figure imgf000080_0002
6] 表 36
N NR1R2 実施例番号 化合物番号 NR1R2 R-5
Figure imgf000081_0001
7]
Figure imgf000082_0001
実施例番号 化合物番号 NR1R2 R R R1
Figure imgf000082_0002
38]
表 38
Figure imgf000083_0001
実施例番号 化合物番号 NR1R2
Figure imgf000083_0002
[0184] [表 39] 表 3 実
Figure imgf000084_0001
[0185] [表 40] 表 40
Nk NR1R2
実施例番号 化合物番号 NR1R2 R4
Figure imgf000085_0001
[0186] [表 41] 表 41
Figure imgf000086_0001
実施例番号 化合物番号 NR1R2 RJ R。
Figure imgf000086_0002
[0187] 次に、代表的な化合物 (I)の薬理作用について実験例により具体的に説明する。
試験例： p38MAPキナーゼ酵素阻害試験
ヒト ρ38 αは、 Upstate社 (カタログ番号： Νο.14- 251)より、活性化されたものを購入し た。 Ρ38ΜΑΡキナーゼ阻害活性は、 Whitmarsh A. J.及び Davis R. J.の方法 [メソッズ' イン.ェンザィモロジ一（Method. Enzymol.)、 332卷、 .319-336 (2001年）]を参考に、 以下に示す手順により測定した。リン酸ィ匕を受ける基質にはミエリン塩基性タンパク 質 (カタログ番号：133-13493、和光純薬工業） (20 μ g/アツセィ）を用い、反応は、 3- [N-Morpholino]propanesulfonic acid (MOPS) (20 mmol/L, pH 7.2)、 j8 -グリセ口リン 酸 (シグマ社) (25 mmol/L)、 ethylenebis(oxyethylenenitrilo)tetraacetic acid (EGTA) (1 mmol/L)、 NaVO (シグマ一アルドリッチ社）（1 mmol/L)、 dithiothreitol (DTTゝ和
4
光純薬工業）（1 mmol/L)、 adenosine 5， -triphosphate (ATPゝシグマ社） (20 μ mol/L )及び MgCl (18.75 mmol/L)を含む溶液中（合計 40 L/アツセィ）で行った。ヒト p38
2
α及び [ Τ - 32Ρ]ΑΤΡ (1 μ Ci/アツセィ）を添加することにより反応を開始し、 30 °Cで 1 5分間インキュベーションした。 4.5 v/v %リン酸（10 μ L/well)をカ卩えることにより反応 を停止させた後、 45 μ Lの反応液をリン酸セルロース紙（p81 paper, Code No. 36980 23、 Whatman International, Maidstone, UK)に吸着させた。リン酸セルロース紙を 0.7 5 v/v %リン酸にて洗浄し、リン酸セルロース紙に残存したリン酸化ミエリン塩基性タン パク質（ [32P] )の放射活性をシンチレーシヨンカウンター（TRI-CARB2700TR、 Perkin Elmer, Boston, MA、 USA)のプログラム No. 27 (データモード： cpm、測定時間： 1 min 、 Background substract : none、測定エネルギー域： LL 0.0— UL 2000)またはシンチ レーシヨンカウンター（LS6500、 BeckmanCoulter、 Fullerton、 CA、 USA)のプログラム N o. 17 (データモード： cpm、測定時間： 1 min、 Background substract : noneゝ測定エネ ルギー域： high)を用いて測定した。試験化合物は DMSOに溶解して添加した。
[0188] 本試験において、化合物 3-17、 19-44、 47、 50、 52-63、 66-69、 71-74、 76-82、 84、 86-88、 91-96、 98-100、 102、 109-114、 116-123、 125-127、 129、 131、 132、 134-149 、 151-153、 155-180、 182、 183、 185-188、 190-193、 195-197、 199、 201-204、 206-2 17、 219—225、 227—234、 236—245、 247、 249—268、 270—282、 285、 287、 289—303、 305 、 307、 312、 314、 317、 319、 320、 322、 324—326、 328、 330、 332、 334、 336、 338、 340 、 342、 344、 346、 348、 349、 351、 353、 355、 357、 359、 361、 363、 365、 366及び 368は 、濃度 1 mol/Lにおいて 50%以上の酵素阻害活性を示した。
[0189] 化合物 (1)、（IA)、 (IB) , (IC)、（ID)及び (IE)またはその薬理学的に許容される塩 は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供す るのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物及び人に使用されるものである。 本発明に係る医薬製剤は、活性成分として化合物 (1)、（IA)、 (IB) , (IC)、（ID)及 び (IE)またはその薬理学的に許容される塩を単独で、あるいは任意の他の治療のた めの有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活 性成分を薬理学的に許容される一種もしくはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤 学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
[0190] 投与経路は、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましぐ経口または、 例えば静脈内等の非経口を挙げることができる。
投与形態としては、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、注射剤等がある。 経口投与に適当な、例えばシロップ剤のような液体調製物は、水、蔗糖、ソルビット 、果糖等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のダリコール類、ご ま油、ォリーブ油、大豆油等の油類、 P-ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、 ストロベリーフレーバー、ペパーミント等のフレーバー類等を使用して製造できる。ま た、錠剤、散剤、顆粒剤等は、乳糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニット等の賦形剤、澱粉、 アルギン酸ソーダ等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ポリビ ニールアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン等の結合剤、脂肪酸エス テル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を用いて製造できる。
[0191] 非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性ィ匕合物を 含む滅菌水性剤からなる。例えば、注射剤の場合は、塩溶液、ブドウ糖溶液または 塩水とブドウ糖溶液の混合物カゝらなる担体等を用いて注射用の溶液を調製する。 また、これら非経口剤においても、経口剤で例示した防腐剤、フレーバー類、賦形 剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤等から選択される 1種もしくはそ れ以上の補助成分を添加することもできる。
[0192] 化合物 (1)、（IA)、 (IB) , (IC)、（ID)及び (IE)またはその薬理学的に許容される塩 の投与量及び投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質 もしくは重篤度により異なる力 通常経口の場合、成人一人当り 0.01 mg〜l g、好まし くは 0.05〜50 mgを一日一回ないし数回投与する。静脈内投与等の非経口投与の場 合、成人一人当り 0.001〜100 mg、好ましくは 0.01〜10 mgを一日一回ないし数回投 与する。し力しながら、これら投与量及び投与回数は、前述の種々の条件により変動 する。
[0193] 以下に、本発明の態様を実施例及び参考例で説明するが、本発明はこれらに限定 されるものではない。
参考例 1： 5-ブロモ -2-フルオロ- 4-メトキシベンズアルデヒド（ィ匕合物 A1)
臭化カリウム（193 g, 1.62 mol)及び臭素（33.0 mL, 649 mmol)を水（1000 mL)に溶 解し、氷冷下、 2-フルォロ- 4-メトキシベンズアルデヒド（50.0 g, 324 mmol)をカ卩えた 後、室温で 3時間攪拌した。反応混合物に水を加え、結晶を濾取し、化合物 A1 (72.2 g, 95%)を得た。
JH NMR (300 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 3.98 (s, 3H), 6.78 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 8.06 (d,
3
J = 7.7 Hz, 1H), 10.17 (s, 1H).
参考例 2： 2-ァミノ- 6-ブロモ -7-メトキシキナゾリン (ィ匕合物 A2)
化合物 A1 (20.0 g, 85.8 mmol)を DMA (300 mL)に溶解し、炭酸グァ-ジン（30.9 g, 172 mmol)をカ卩えた後、 140 °Cで 2時間攪拌した。反応混合物を氷水に加えた後、生 じた結晶を濾取し、化合物 A2 (16.4 g, 75%)を得た。
JH NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ (ppm) 4.00 (s, 3H), 5.24 (br s, 2H), 6.92 (s, 1H), 7
6
.88 (s, 1H), 8.82 (s, 1H).
参考例 3： 6-ブロモ -2-ョード -7-メトキシキナゾリン（化合物 A3)
化合物 A2 (16.0 g, 65.3 mmol)を THF (330 mL)に溶解し、ジョードメタン（53.0 mL, 658 mmol)、亜硝酸イソアミル（26.3 mL, 196 mmol)及びヨウ化銅（3.73 g, 19.6 mmol )を加えた後、 60 °Cで 8時間攪拌した。反応混合物の不溶物を濾別した後、減圧下、 溶媒を留去した。残渣にへキサンを加えた後、生じた結晶を濾取することで化合物 A 3 (13.7 g, 57%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ (ppm) 4.06 (s, 3H), 7.48 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.13
6
(s, 1H).
参考例 4： 6-ブロモ -2-イソプロピルァミノ- 7-メトキシキナゾリン (化合物 A4)
化合物 A3 (6.84 g, 18.8 mmol)を THF (140 mL)に溶解し、トリェチルァミン（7.80 mL , 56.3 mmol)及びイソプロピルアミン（16.9 mL, 188 mmol)をカ卩えた後、室温でー晚 攪拌した。反応混合物に酢酸ェチル、塩酸水溶液を加え、生じた結晶を濾取した。 濾液を減圧濃縮し、水を加えた後生じた結晶を濾取した。得られた結晶を合わせ、シ リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 1/4)で精製することでィ匕合 物 A4 (2.23 g, 40%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ (ppm) 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 3.96 (s, 3H), 4.11—
6
4.23 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.27 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.90 (s, 1H).
参考例 5： 2-モルホリノイソニコチン酸（化合物 A5)
工程 1
2-クロ口イソニコチン酸（300 mg, 1.91 mmol)、炭酸カリウム（790 mg, 5.72 mmol)及 びヨウ化メチル（360 μ L, 5.72 mmol)を DMF (4.5 mL)に溶解し、室温にて 4時間攪拌 した。反応混合物に飽和食塩水、酢酸ェチルを加え、有機層を分離し、飽和食塩水 で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去し、 2-ク ロロイソニコチン酸メチルエステル（320 mg, 98%)を得た。
JH NMR (300 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 3.98 (s, 3H), 7.77 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1
3
H), 8.55 (d, J = 6.4 Hz, 1H).
工程 2
2-クロ口イソニコチン酸メチルエステル（320 mg, 1.89 mmol)をモルホリン（5 mL)に 溶解し、 90 °Cにて 4時間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水、酢酸ェチルを加え、 有機層を分離し飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へ キサン = 1/4)にて精製し、 2-モルホリノイソニコチン酸メチルエステル（50 mg, 98%)を 得た。
1H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 3.55—3.58 (m, 4H), 3.82—3.85 (m, 4H), 3.93 (s,
3
3H), 7.16 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 8.30 (d, J = 6.4 Hz, 1H).
工程 3
2-モルホリノイソニコチン酸メチルエステル（462 mg, 2.08 mmol)をメタノール（6 mL )に溶解し、 3 mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (2.1 mL, 6.2 mmol)を加えた後、室温で 30分間攪拌した。反応混合物に 1 mol/L塩酸をカ卩え、 pH 7とした後、水、クロ口ホルム を加え、有機層を分離し水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減 圧下、溶媒を留去し、化合物 A5 (110 mg, 23%)を得た。
JH NMR (300 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 3.58—3.63 (m, 4H), 3.88—3.93 (m, 4H), 6.90 (d, J = 4.8 Hz, IH), 7.15 (s, IH), 8.29 (d, J = 6.4 Hz, IH).
参考例 6： 5-ベンゾィル -2-フルォ口- 4-メトキシベンズアルデヒド（化合物 A6) 工程 1
5-ブロモ -2-フルォロ- 4-メトキシベンズアルデヒド（1 g, 4.3 mmol)、トシル酸一水和 物（163 mg, 0.86 mmol)及びオルトギ酸トリメチル（2.4 mL, 21 mmol)をメタノール（20 mL)に溶解し、加熱還流下 1時間攪拌した。反応混合物を放冷後、トリェチルアミン（ 2 mL)を加え、更に 10分間攪拌した。これに飽和食塩水、酢酸ェチルを加え、有機層 を分離し飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下 、溶媒を留去し、 5-ブロモ -2-フルォ口- 4-メトキシベンズアルデヒドジメチルァセター ル（1.19 g, 100%)を得た。
JH NMR (300 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 3.37 (s, 6H), 3.77 (s, 3H), 5.61 (s, IH), 6.69 (d,
3
J = 11.7 Hz, IH), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, IH).
工程 2
5-ブロモ -2-フルォ口- 4-メトキシベンズアルデヒドジメチルァセタール（5 g, 18 mmo 1)を THF (70 mL)に溶解し、 -70 °Cにて 20分間攪拌した。これに- 70 °Cで、 n-ブチル リチウム（1.53 mol/Lへキサン溶液， 15 mL, 23 mmol)をカ卩え、更に 10分間攪拌した。 -70 °Cにて、反応混合物に Ν,Ν-ジメチルベンズアミド（8 g, 53 mmol)の THF溶液（20 mL)を滴下し、更に 20分間攪拌した。反応混合物に水、酢酸ェチルを加え、有機層 を分離し飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで 減圧下、溶媒を留去し、シロップ状の残渣を得た。残渣をアセトン (20 mL)に溶解し、 これにトシル酸一水和物（1.7 g, 8.9 mmol)、をカ卩え、室温にて 30分間攪拌した。これ に飽和重層水、酢酸ェチルを加え、有機層を分離し飽和重層水、飽和食塩水で洗 浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 1/4)で精製し、化合物 A 6 (1.6 g, 35%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 3.84 (s, 3H), 6.76 (d, J = 12.2 Hz, IH), 7.43-7.
3
48 (m, 2H), 7.56-7.62 (m, IH), 7.75-7.78 (m, 2H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, IH), 10.2 (s , IH). [0197] 参考例 7： 2-イソプロピルァミノ- 7-メトキシ- 6-(4,4,5,5-テトラメチル -1,3,2-ジォキサボ ロラン- 2-ィル)キナゾリン（化合物 A7)
化合物 A4 (600 mg, 2.02 mmol)をジォキサン（7 mL)に溶解し、ビス (ピナコラート)ジ ボロン（564 mg, 2.22 mmol)、 [1,1， -ビス (ジフエ-ルホスフイノ)フエ口セン]ジクロロパラ ジゥム（132 mg, 0.16 mmol)、及び酢酸カリウム（892 mg, 9.09 mmol)をカ卩えた後、 100 °Cで 1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した後、有機層を 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、化 合物 A7 (424 mg, 49%)を粗生成物として得た。
JH NMR (300 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 1.22—1.40 (m, 18H), 3.94 (s, 3H), 4.21—4.39 (m,
3
1H), 5.49 (br s, 1H), 6.82 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.79 (s, 1H).
参考例 8： 2-ァミノ- 6-ブロモキナゾリン (化合物 A8)
5-ブロモ -2-フルォロベンズアルデヒドを用い、参考例 2と同様の方法で化合物 A8 を得た。
JH NMR (300 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 5.27 (s, 2H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.76 (dd,
3
J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H).
参考例 9： 6-ブロモ -2-ョードキナゾリン (ィ匕合物 A9)
化合物 A8を用い、参考例 3と同様の方法でィ匕合物 A9を得た。
JH NMR (270 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 7.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 9.2, 1.9
3
Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H).
[0198] 参考例 10： 6-ブロモ -2- (イソプロピルァミノ)キナゾリン（ィ匕合物 A10)
化合物 A9を用い、参考例 4と同様の方法でィ匕合物 A10を得た。
1H NMR (270 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 1.29 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 4.19-4.37 (m, 1H), 5.1
3
5 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H).
参考例 11： 6-ブロモ -2-イソプロピルァミノ- 7-メチルキナゾリン（ィ匕合物 Al 1)
ジイソプロピルアミン（2.5 mL, 19.1 mmol)を THF(24 mL)に溶解し、 -70 °Cに冷却 した後、 n-ブチルリチウム（1.57 mol/Lへキサン溶液， 12 mL, 19.1 mmol)を加え、 10 分間攪拌した。室温に昇温した後、再度- 70 °Cに冷却し、 2-メチル -4-フルォロブ口 モベンゼン（3.0 g, 15.9 mmol)の THF溶液（4 mL)を滴下した。 15分間攪拌した後、 D MF (1.9 mL, 23.8 mmol)を加え、 0 °Cに昇温し、 20分間攪拌した。反応混合物に飽 和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、 5-ブロモ -2-フ ルォ口- 4-メチルベンズアルデヒドを粗生成物として得た。得られた 5-ブロモ -2-フル オロ- 4-メチルベンズアルデヒドを用い、参考例 2と同様の方法で 2-ァミノ- 6-ブロモ -7 -メチルキナゾリン（2.0 g, 50%)を得た。得られた 2-ァミノ- 6-ブロモ -7-メチルキナゾリ ンを用い、参考例 3及び参考例 4と同様の方法で化合物 Al 1を得た。
JH NMR (300 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 2.51 (s, 3H), 4.20—4.3
3
4 (m, 1H), 5.24 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.85 (s, 1H).
参考例 12： 5-ブロモ -2-フルォロ- 4-ヒドロキシベンズアルデヒド（ィ匕合物 A12) 化合物 A1 (35.0 g, 150.4 mmol)を DMF(250 mL)に溶解し、塩化リチウム（19.1 g, 4 51 mmol)を加えた後、 140 °Cで 3時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチ ルで抽出し、得られた水層に 2 mol/L塩酸を加え、 pH4程度に調節した。水層を酢酸 ェチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧 下、溶媒を留去し、化合物 A12 (27.1 g, 82%)を得た。
JH NMR (300 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 6.85 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.42 (br s, 1H), 8.03
3
(d, J = 6.9 Hz, 1H), 10.15 (s, 1H).
参考例 13： 4-ベンジルォキシ- 5-ブロモ -2-フルォロベンズアルデヒド（ィ匕合物 A13) 化合物 A12 (13.5 g, 62 mmol)を DMF (123 mL)に溶解し、炭酸カリウム（17.1 g, 124 mmol)及びベンジルブロミド（11 mL, 93 mmol)をカ卩えた後、室温で 2時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をへキサンで リスラリーすることでィ匕合物 A13 (14.8 g, 78%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 5.22 (s, 2H), 6.72 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 7.32-7.
3
50 (m, 5H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 10.15 (s, 1H).
参考例 14： 7-ベンジルォキシ- 6-ブロモ -2-アミノキナゾリン（ィ匕合物 A14)
化合物 A13を用い、参考例 2と同様の方法でィ匕合物 A14を得た。 H NMR (270 MHz, CDCl ) δ (ppm) 5.13 (br s, 2H), 5.26 (s, 2H), 6.98 (s, IH), 7.27
3
-7.53 (m, 5H), 7.92 (s, IH), 8.82 (s, IH).
[0200] 参考例 15： 7-ベンジルォキシ- 6-ブロモ -2-イソプロピルアミノキナゾリン（ィ匕合物 A15) 合成法 1
化合物 A14を用い、参考例 3及び参考例 4と同様の方法で化合物 A15を得た。
合成法 2
化合物 A14 (5.0 g, 15.1 mmol)を DMF(150 mL)に溶解し、 5 °Cに冷却後、水素化 ナトリウム（60% in oil, 1.81 g, 41.5 mmol)をカ卩え、アルゴン雰囲気化、 30分間攪拌し た。反応混合物にヨウ化イソプロピル（3.02 mL, 30.2 mmol)をカ卩え、 60 °Cで 1.5時間 攪拌した。反応混合物を 0 °Cに冷却後、水素化ナトリウム (60% in oil, 1.81 g, 41.5 m mol)を加え、室温で 30分間攪拌後、ヨウ化イソプロピル（3.02 mL, 30.2 mmol)を加え 、 60 °Cで 1時間攪拌した。再度同様の操作を行った後、反応混合物を氷水 (30 mL) に注ぎ、室温にて攪拌し、析出した固体を濾取することにより化合物 A15 (7.02 g, 100 %)を得た。
JH NMR (270 MHz, CDCl ) δ (ppm) 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 4.18—4.33 (m, IH), 5.0
3
0-5.20 (m, IH), 5.25 (s, 2H), 6.99 (s, IH), 7.30-7.57 (m, 5H), 7.85 (s, IH), 8.77 (b r s, IH).
ESI m/z (M+H)+ 372.
参考例 16 : 7-ベンジルォキシ -2-イソプロピルァミノ- 6-(4,4,5 ,5-テトラメチル -1 , 3 ,2-ジ ォキサボロラン- 2-ィル)キナゾリン (ィ匕合物 A16)
化合物 A15を用い、参考例 7と同様の方法でィ匕合物 A16を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl ) δ (ppm) 1.21—1.39 (m, 18H), 4.23—4.38 (m, IH), 5.23 (s,
3
2H), 6.92 (s, IH), 7.30-7.34 (m, IH), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.62-7.68 (m, 2H), 8.04 ( s, IH), 8.81 (s, IH).
[0201] 参考例17 : 2-(4-フルォロフェ-ル)-N-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-l,3,2-ジォキサボロ ラン- 2-ィル)フエ-ル]イソニコチンアミド (化合物 Al 7)
工程 1
参考例 5の工程 1で得られた 2-クロ口イソニコチン酸メチルエステル（300 mg, 1.75 m ^^^- s's'i- ^ 4 - s's w- ε -( / ェ , ri ε)- Ν:8ΐί^ 拳 [εοεο]
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00060C/900Zdf/X3d ャ6 9SZ8ll/900Z OAV 3-モルホリノァ-リン及び3-(4,4,5,5,-テトラメチル-1,3,2-ジォキサボロラン-2-ィル） 安息香酸を用 、、参考例 17の工程 2と同様の方法でアミド化を行 、ィ匕合物 A18を得た
H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 1.38 (s, 12H), 3.22 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.87 (t,
3
J = 4.8 Hz, 4H), 6.68-6.74 (m, 1H), 6.95—7.02 (m, 1H), 7.21-7.30 (m, 1H), 7.48-7. 57 (m, 2H), 7.84 (br s, 1H), 7.95—8.02 (m, 1H), 8.04—8.10 (m, 1H), 8.20 (br s, 1H). 参考例19 ^-[3-(ピロリジン-1-ィル)フェニル]-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジォキ サボロラン- 2-ィル)ベンズアミド（ィ匕合物 A19)
3- (ピロリジン- 1-ィル)ァ-リン及び 3-(4,4,5,5,-テトラメチル -1,3,2-ジォキサボロラン -2-ィル)安息香酸を用い、参考例 17の工程 2と同様の方法でアミド化を行 、化合物 A 19を得た。
JH NMR (300 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 1.38 (s, 12H), 1.97—2.05 (m, 4H), 3.23—3.37 (m,
3
4H), 6.33-6.40 (m, 1H), 6.78—6.84 (m, 1H), 7.07-7.10 (m, 1H), 7.19 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (br s, 1H), 7.95—8.00 (m, 1H), 8.03—8.10 (m, 1 H), 8.21 (br s, 1H).
参考例 20 : 3-フルォロ-5-モルホリノ-N-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-l,3,2-ジォキサボロ ラン- 2-ィル)フエ-ル]ベンズアミド（ィ匕合物 A20)
3-フルォ口- 5-モルホリノ安息香酸 (WO04/089929)を用い、参考例 17の工程 2と同 様の方法でアミドィ匕を行 、ィ匕合物 A20を得た。
1H NMR (270 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 1.35 (s, 12H), 3.21—3.25 (m, 4H), 3.84—3.88 (m,
3
4H), 6.69-6.75 (m, 1H), 6.91—6.95 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 7.9, 7.6 Hz, 1H), 7.58-7.61 (m, 1H), 7.73-7.74 (m, 1H), 7.78 (br d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.04—8.08 (m, 1H).
参考例 21 :N-シクロプロピル- 3-(4,4,5,5-テトラメチル -1,3,2-ジォキサボロラン- 2-ィ ル)ベンズアミド (ィ匕合物 A21)
シクロプロピルアミン及び 3-(4,4,5,5,-テトラメチル -1,3,2-ジォキサボロラン- 2-ィル） 安息香酸を用 ヽ、参考例 17の工程 2と同様の方法でアミド化を行 、ィ匕合物 A21を得た H NMR (270 MHz, CDCl ) δ (ppm) 0.60—0.66 (m, 2H), 0.84—0.91 (m, 2H), 1.36 (s,
3
12H), 2.86-2.95 (m, IH), 6.32 (br s, IH), 7.45 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, IH), 7.92 (d, J = 7.4, IH), 7.96-8.00 (m, 2H).
参考例 22 : 3-モルホリノ-N-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-l,3,2-ジォキサボロラン-2-ィル) フエ-ル]ベンズアミド（化合物 A22)
3-モルホリノ安息香酸を用い、参考例 17の工程 2と同様の方法でアミドィ匕を行い化 合物 A22を得た。
JH NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) 1.35 (s, 12H), 3.22—3.25 (m, 4H), 3.86—3.90 (m,
3
4H), 7.05-7.09 (m, IH), 7.13-7.23 (m, IH), 7.37 (dd, J = 8.1, 7.7 Hz, IH), 7.41 (d d, J = 7.9, 7.5 Hz, IH), 7.46-7.47 (m, IH), 7.57-7.60 (m, IH), 7.73-7.74 (m, IH), 7.83 (br s, IH), 8.07—8.11 (m, IH).
参考例 23： 2-モルホリノ- N- [2-メチル - 3-(4,4,5,5-テトラメチル -1,3,2-ジォキサボロラ ン- 2-ィル)フエ-ル]イソニコチンアミド（ィ匕合物 A23)
化合物 A5及び 2-メチル - 3-(4,4,5,5,-テトラメチル -1,3,2-ジォキサボロラン- 2-ィル） ァ-リンを用 ヽ、参考例 17の工程 2と同様の方法でアミドィ匕を行 、ィ匕合物 A23を得た。 JH NMR (270 MHz, CDCl ) δ (ppm) 1.35 (s, 12H), 2.53 (s, 3H), 3.57—3.61 (m, 4H),
3
3.81-3.85 (m, 4H), 6.90 (dd, J = 5.3, 1.0 Hz, IH), 7.11 (s, IH), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.64 (d, J = 2.2 Hz, IH), 7.78 (s, IH), 7.95 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, IH), 8.3 (d, J = 5.1 Hz, IH).
参考例 24： N- (3-ョードフエ-ル)- 2- (ピペリジノ)イソニコチンアミド（ィ匕合物 A24)
2-クロ口イソニコチン酸及び 3-ョードア-リンを用い、参考例 17の工程 2と同様の方 法でアミドィ匕を行 、N- (3-ョードフエ-ル)- 2-クロ口イソニコチンアミドを得た。得られた N- (3-ョードフエ-ル)- 2-クロ口イソニコチンアミド及びピペリジンを用い、参考例 5のェ 程 2と同様の方法でィ匕合物 A24を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ (ppm) 1.55—1.62 (m, 6H), 3.56—3.61 (m, 4H), 6.97
6
—6.99 (m, IH), 7.14-7.20 (m, 2H), 7.45-7.50 (m, IH), 7.75-7.76 (m, IH), 8.20—8.23 (m, 2H), 10.36 (br s, IH).
参考例 25： N- (3-ョードフエ-ル)- 2- (ピロリジン- 1-ィル)イソニコチンアミド（ィ匕合物 A2 5)
ピロリジンを用い、参考例 24と同様の方法でィ匕合物 A25を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl ) δ (ppm) 2.02-2.07 (m, 4H), 3.49—3.54 (m, 4H), 6.74-6.7
3
7 (m, IH), 6.80 (s, IH), 7.10 (dd, J = 8.1, 7.8 Hz, IH), 7.51 (ddd, J = 7.8, 0.8, 0.7 Hz, IH), 7.63 (ddd, J = 8.1, 1.2, 0.8, IH), 7.82 (br s, IH), 8.06—8.07 (m, IH), 8.26 -8.28 (m, IH).
参考例 26 : 3-フルォロ-5-(ピロリジン-l-ィル)-N-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-l,3,2-ジォ キサボロラン- 2-ィル)フエ-ル]ベンズアミド（ィ匕合物 A26)
3-フルォロ -5- (ピロリジン- 1-ィル)安息香酸 (WO06/010082)を用い、参考例 17の 工程 2と同様の方法でアミドィ匕を行い化合物 A26を得た。
JH NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) 1.35 (s, 12H), 2.02-2.07 (m, 4H), 3.30—3.35 (m,
3
4H), 6.34-6.39 (m, IH), 6.69—6.73 (m, IH), 6.81—6.83 (m, IH), 7.38-7.43 (m, IH), 7.57-7.60 (m, IH), 7.73-7.74 (m, 2H), 8.06—8.10 (m, IH).
参考例 27 :N-[3-(4,4,5,5-テトラメチル -1,3,2-ジォキサボロラン-2-ィル)フヱニル]-5-( tert-ブチル )- 2-(4-メチルフエ-ル) -2H-ピラゾール -3-ィルカルボキサミド（ィ匕合物 A 27)
5-(tert-ブチル )- 2-(4-メチルフエ-ル) -2H-ピラゾール- 3-カルボン酸ェチルエステ ル (WO05/023761 )及びエタノールを用 、、参考例 17の工程 2と同様の方法で化合 物 A27を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl ) δ (ppm) 1.33 (s, 12H), 1.38 (s, 9H), 2.40 (s, 3H), 6.70 (s
3
, IH), 7.24-7.43 (m, 6H), 7.51-7.56 (m, 2H), 7.84 (m, IH).
参考例 28 : 2-モルホリノ-N-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-l,3,2-ジォキサボロラン-2-ィル) フエ-ル]イソニコチンアミド (ィ匕合物 A28)
化合物 A5を用 、、参考例 17の工程 2と同様の方法でアミドィ匕を行 、ィ匕合物 A28を得 た。
1H NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) 1.35 (s, 12H), 3.59—3.62 (m, 4H), 3.82—3.86 (m,
3
4H), 6.90 (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, IH), 7.12 (s, IH), 7.42 (dd, J = 8.1, 7.4 Hz, IH), 7. 60-7.63 (m, IH), 7.73-7.74 (m, IH), 7.77 (br s, IH), 8.06—8.09 (m, IH), 8.32 (dd, J
〕SS0
Figure imgf000099_0001
H NMR (270 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 1.35 (s, 12H), 2.01—2.06 (m, 4H), 3.32—3.37 (m,
3
4H), 6.71 (dd, 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07-7.08 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 1H), 7.56-7.59 (m, 1H), 7.74-7.75 (m, 1H), 7.83 (br s, 1H), 8.09-8.12 (m, 1H).
参考例 33： (5-メトキシカルバモイル -2-メチル)ョードベンゼン（化合物 A33)
3-ョード -4-メチル安息香酸（750 mg, 2.80 mmol)を DMF (4.7 mL)に溶解し、 1-ェ チル -3-(3-ジメチルァミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（590 mg, 3.08 mmol) , 1-ヒ ドロキシベンゾトリアゾール (470 mg, 3.08 mmol)をカ卩え、室温で 0.5時間攪拌した後、 メトキシァミン塩酸塩 (257 mg, 3.08 mmol)を加え、室温で 10分間攪拌した。反応混 合物を氷冷し、 Ν,Ν-ジイソプロピルェチルァミン（1.1 mL, 6.44 mmol)をカ卩え、室温で 一晩攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した後、有機層を飽和重 曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去することで化合 物 A33 (775 mg, 95%)を得た。
JH NMR (300 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 2.45 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7
3
.62 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.7 Hz, 1H).
参考例 34： (5-エトキシカルバモイル -2-メチル)ョードベンゼン（ィ匕合物 A34)
エトキシァミン塩酸塩を用い、参考例 33と同様の方法でィ匕合物 A34を得た。
JH NMR (300 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.47 (s, 3H), 4.09 (q, J
3
= 7.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.51 (br s, 1H).
参考例 35 : 4-メチル -N- [5-メチル -2- (p-トリル)- 2H-ピラゾール- 3-ィル] -3- (4,4,5,5- テトラメチル -1,3,2-ジォキサボロラン- 2-ィル)ベンズアミド（ィ匕合物 A35)
工程 1
3-ョード -4-メチル安息香酸（1.00 g, 3.89 mmol)を塩化チォ -ル（12.5 mL)に溶解 し、 80 °Cで 1.75時間攪拌した後、減圧下塩ィ匕チォニルを留去した。反応混合物を塩 化メチレン（10.0 mL)に溶解し、 5-ァミノ- 3-メチル -l-(p-トリル)ピラゾール（0.728 g, 3.89 mmol)及び Ν,Ν-ジイソプロピルェチルァミン（0.678 mL, 3.89 mmol)の塩化メチ レン（10.0 mL)溶液に加えた後、室温で一晩攪拌した。反応混合物に水を加え、酢 //:/O 00060ε900ί1£ 9ssn90SAV 001· (齄 4)^^ν/aム^^^Tΐλ: H Cヽ.くJ = I II
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〔〕60s
チル- 3-(4,4,5,5-テトラメチル -1,3,2-ジォキサボロラン- 2-ィル)ベンズアミド（ィ匕合物 A 37)
N- (3-ァミノ- 5- tert-ブチル - 2-メトキシフエ-ル)メタンスルホンアミド (WO05/023761 )を用い、参考例 35と同様の方法で化合物 A37を得た。
1H NMR (270 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 1.35 (s, 9H), 1.36 (s, 12H), 2.61 (s, 3H), 3.08 (s
3
, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.74 (br s, 1H), 7.30—7.33 (m, 2H), 7.87 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1 H), 8.24-8.27 (m, 2H).
参考例 38 :4-メチル -3-(4,4,5,5-テトラメチル -1,3,2-ジォキサボロラン- 2-ィル)ベンズ アミド (化合物 A38)
アンモニア メタノール溶液（7 mmol/L)を用い、参考例 35と同様の方法で化合物 A38を得た。
JH NMR (270 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 1.36 (s, 12H), 2.58 (s, 3H), 5.70—6.10 (m, 2H),
3
7.24-7.26 (m, 1H), 7.84 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
参考例 39： 3-ョード -N- (2-モルホリノピリジン- 4-ィル)ベンズアミド（ィ匕合物 A39)
2-モルホリノピリジン- 4-ィルァミン (WO05/023761)及び 3-ョード安息香酸を用い、 参考例 35の工程 1と同様の方法でィ匕合物 A39を得た。
JH NMR (300 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 3.52—3.55 (m, 4H), 3.80—3.84 (m, 4H), 6.69 (dd,
3
J = 5.6, 1.8 Hz, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.33-7.34 (m, 1H), 7.81 (ddd, J = 7.9, 1.7 , 1.5 Hz, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.90 (ddd, J = 8.1, 1.5, 1.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 1.8, 1.7 Hz, 1H).
参考例 40： 3-ョード -N- [2- (ピロリジン- 1-ィル)ピリジン- 4-ィル]ベンズアミド（化合物 A
40)
工程 1
2-クロ口- 4-二トロピリジン（2.0 g, 12.2 mmol)を THF (30 mL)に溶解し、ピロリジン（3 .25 mL, 38.9 mmol)を加えた後、 80 °Cでー晚攪拌した。反応混合物の不溶物を濾 別した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸 ェチル /へキサン =20/80)で精製し、 4-ニトロ- 2- (ピロリジン- 1-ィル)ピリジン（560 mg , 24%)を得た。 H NMR (270 MHz, CDCl ) δ (ppm) 2.04—2.09 (m, 4H), 3.50—3.54 (m, 4H), 7.02 (d,
3
J = 1.8 Hz, IH), 7.15 (dd, J = 5.4, 1.6 Hz, IH), 8.33 (d, J = 5.4 Hz, IH).
工程 2
4--トロ- 2- (ピロリジン- 1-ィル)ピリジン（560 mg, 2.90 mmol)をメタノール (21 mL)及 び塩化メチレン (8.3 mL)に溶解し、パラジウム炭素（50%含水， 560 mg)を加えた後、 水素雰囲気下室温で一時間攪拌した。反応混合物の不溶物を濾別した後、減圧下 、溶媒を留去し、 2- (ピロリジン- 1-ィル)ピリジン- 4-ィルァミン (474 mg, 91%)を得た。 JH NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) 1.94—1.99 (m, 4H), 3.38—3.43 (m, 4H), 3.96 (br
3
s, 2H), 5.58 (d, J = 1.9 Hz, IH), 5.92 (dd, J = 5.7, 1.9 Hz, IH), 7.85 (d, J = 5.7 Hz, IH).
工程 3
2- (ピロリジン- 1-ィル)ピリジン- 4-ィルァミン及び 3-ョード安息香酸を用い、参考例 3 5の工程 1と同様の方法でィ匕合物 A40を得た。
JH NMR (270 MHz, CDCl ) δ (ppm) 1.97-2.02 (m, 4H), 3.46—3.51 (m, 4H), 6.60 (dd,
3
J = 5.8, 1.8 Hz, IH), 7.04 (d, J = 1.6 Hz, IH), 7.19-7.25 (m, IH), 7.83-7.90 (m, 2 H), 8.04 (d, J = 5.8, IH), 8.08 (br s, IH), 8.21—8.23 (m, IH).
参考例41 ^-(3-ジメチルァミノフェニル)-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジ ォキサボロラン- 2-ィル)ベンズアミド (化合物 A41)
3-ジメチルアミノア-リン ·2塩酸塩を用い、参考例 33及び参考例 35の工程 2と同様 の方法でィ匕合物 A41を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) 1.37 (s, 12H), 2.60 (s, 3H), 2.98 (s, 6H), 6.50—6
3
.57 (m, IH), 6.82-6.88 (m, IH), 7.21 (t, J = 8.1 Hz, IH), 7.25-7.33 (m, 2H), 7.79 ( br s, IH), 7.90 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, IH), 8.18 (d, J = 2.1 Hz, IH).
参考例42 ^-(3-ジメチルァミノフェニル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジォキサボ ロラン- 2-ィル)ベンズアミド（ィ匕合物 A42)
3-ジメチルアミノア-リン ·2塩酸塩及び 3-(4,4,5,5,-テトラメチル -1,3,2-ジォキサボ ロラン- 2-ィル)安息香酸を用い、参考例 17の工程 2と同様の方法でアミドィ匕を行 、ィ匕 合物 Α42を得た。 H NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) 1.38 (s, 12H), 2.98 (s, 6H), 6.50—6.80 (m, IH),
3
6.85-6.92 (m, IH), 7.22 (t, J = 8.1 Hz, IH), 7.25-7.29 (m, IH), 7.51 (t, J = 7.5 Hz, IH), 7.82 (br s, IH), 7.76-8.00 (m, IH), 8.03—8.09 (m, IH), 8.18—8.22 (m, IH). 参考例 43 : 2-(ピロリジン-1-ィル)- [3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジォキサボロラ ン -2-ィル)フエ-ル]イソニコチン酸アミド（ィ匕合物 A43)
2- (ピロリジン- 1 -ィル)イソニコチン酸を用い、参考例 17の工程 2と同様の方法でアミ ド化を行 ヽィ匕合物 A43を得た。
JH NMR (270 MHz, CDCl ) δ (ppm) 1.35 (s, 12H), 2.02-2.07 (m, 4H), 3.49—3.54 (m,
3
4H), 6.75-6.81 (m, IH), 7.13-7.20 (m, IH), 7.41-7.44 (m, IH), 7.59-7.61 (m, IH), 7.74-7.75 (m, IH), 7.80 (br s, IH), 8.05—8.08 (m, IH), 8.26 (d, J = 5.1 Hz, IH).
[0212] 参考例 44: 3-ピぺリジノ-N-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-l,3,2-ジォキサボロラン-2-ィル） フエ-ル]ベンズアミド（ィ匕合物 A44)
3-ピペリジノ安息香酸を用い、参考例 17の工程 2と同様の方法でアミド化を行い化 合物 A44を得た。
JH NMR (270 MHz, CDCl ) δ (ppm) 1.35 (s, 12H), 1.61—1.73 (m, 6H), 3.23-3.27 (m,
3
4H), 7.09 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, IH), 7.16-7.19 (m, IH), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7. 43-7.46 (m, 2H), 7.57-7.59 (m, IH), 7.73-7.74 (m, IH), 7.80 (br s, IH), 8.09—8.12 (m, IH).
参考例45 : 2-(4-フルォロ-2-メチルフェ-ル)-N-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-l,3,2-ジォ キサボロラン- 2-ィル)フエ-ル]イソニコチン酸アミド (化合物 A45)
4-フルオロ- 2-メチルフエ-ルボロン酸を用い、参考例 17と同様の方法で化合物 A4 5を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl ) δ (ppm) 1.35 (s, 12H), 2.39 (s, 3H), 7.01-7.04 (m, 2H),
3
7.14-7.10 (m, 2H), 7.39-7.46 (m, 2H), 7.62-7.64 (m, 2H), 7.78-7.85 (m, 2H), 8.05- 8.07 (m, IH), 8.86 (d, J = 5.4 Hz, IH).
実施例 1
[0213] 2-ァミノ- 6-(2,4-ジフルオロフェ-ル )-7-メトキシキナゾリン（ィ匕合物 1)
化合物 A2及び 2,4-ジフルオロフェ-ルホウ酸を用い、実施例 4と同様の方法で化合 物 1を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 3.91 (s, 3H), 5.19 (br s, 2H), 6.88—6.98 (m, 2H)
3
, 6.99 (s, 1H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.88 (s, 1H).
APCI m/z (M+H)+ 288.
実施例 2
[0214] 2-ァミノ- 6-(2-クロ口フエ-ル) -7-メトキシキナゾリン（ィ匕合物 2)
化合物 A2を用い、実施例 4と同様の方法で化合物 2を得た。
JH NMR (300 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 3.89 (s, 3H), 5.18 (s, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.30-7.
3
37 (m, 3H), 7.44-7.51 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 8.81 (s, 1H).
実施例 3
[0215] 6-(2,4-ジフルオロフェ-ル )-2-イソプロピルァミノ- 7-メトキシキナゾリン（ィ匕合物 3) 化合物 A4及び 2,4-ジフルオロフヱ-ルホウ酸を用い、実施例 4と同様の方法で化合 物 3を得た。
JH NMR (300 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 3.90 (s, 3H), 4.28—4.3
3
5 (m, 1H), 5.09 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.86—6.97 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.29-7.35 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.80 (s, 1H).
APCI m/z (M+H)+ 330.
実施例 4
[0216] 6-(2-クロ口フエ-ル) -2-イソプロピルァミノ- 7-メトキシキナゾリン（ィ匕合物 4)
化合物 A4 (1.20 g, 4.05 mmol)をジォキサン（20 mL)及び水（20 mL)に溶解し、 2- クロ口フエ-ルホウ酸（0.900 g, 5.76 mmol)、炭酸ナトリウム（1.03 g, 9.72 mmol)及び [ Ι, -ビス (ジフエ-ルホスフイノ)フエ口セン]ジクロロパラジウム（197 mg, 0.241 mmol) を加えた後、加熱還流下、 2時間攪拌した。不溶物をセライトで濾別した後、酢酸ェチ ル、水を加え有機層を分離した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチ ル /へキサン = 1/5)で精製することで、化合物 4 (873 mg, 66%)を得た。
JH NMR (270 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 3.89 (s, 3H), 4.33 (sep
3
, J = 6.4 Hz, 1H), 5.25 (br s, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.31-7.34 (m, 3H), 7.45-7.49 (m, 2 H) , 8.81 (s, 1H).
実施例 5
[0217] 2- (trans- 4-アミノシクロへキシルァミノ)- 6- (2-クロ口フエ-ル)- 7-メトキシキナゾリン（ 化合物 5)
化合物 2を用い、参考例 3と同様の方法で 6-(2-クロ口フエ-ル) -2-ョード -7-メトキシ キナゾリンを得た。得られた 6-(2-クロ口フエ-ル)- 2-ョード -7-メトキシキナゾリン（113. 2 mg, 0.285 mmol)を DMF (1.4 mL)に溶解し、トリェチルァミン（60.0 μ L, 0.430 mmo
I)及び trans- 1,4-ジアミノシクロへキサン（97.8 mg, 0.856 mmol)を加えた後、室温で 一晩攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した後、有機層を水、飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣 を分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール /アンモニア水 = 90/9/1)で精 製することで化合物 5 (96.4 mg, 88%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 1.20—1.45 (m, 4H), 1.90—2.02 (m, 2H), 2.13—2.3
3
0 (m, 2H), 2.65-2.82 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.90—4.03 (m, 1H), 5.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.30-7.36 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.43-7.50 (m, 1H), 8.80 (s, 1H). APCI m/z (M+H)+ 383.
実施例 6
[0218] 6-(2-クロ口フエ-ル) -2- (シクロペンチルァミノ) -7-メトキシキナゾリン（化合物 6)
シクロペンチルァミンを用い、実施例 5と同様の方法で化合物 6を得た。
JH NMR (300 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 1.47—1.85 (m, 6H), 2.05-2.20 (m, 2H), 3.89 (s,
3
3H), 4.36-4.51 (m, 1H), 5.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.30-7.35 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.42-7.50 (m, 1H), 8.80 (s, 1H).
APCI m/z (M+H)+ 354.
実施例 7
[0219] (R)-6-(2-クロ口フエ-ル) -2-(2-ヒドロキシ- 1,2-ジメチルプロピルァミノ) -7-メトキシキ ナゾリン (化合物 7)
(R)- 3-ァミノ- 2-メチルブタン- 2-オールを用い、実施例 5と同様の方法でィ匕合物 7を 得た。 • 8S +(Η+ ) z/ui IS3
•(Ηΐ 's) 6Γ8 '(Ηΐ 'ω) 6VL- V
I '(Ηΐ 's) ZVL '(HS 'ω) ^ε· -θε" '(Ηΐ 66·9 '(Ηΐ 's -iq) 6Γ9- 80·9 '(Ηΐ 'ω) OS'S
'(ΗΪ 'ω)
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8
0Ή0 '{ΗΖ 'ω) ΐ9·ΐ— 9 ·ΐ '{ΗΖ 'ω) 0 ·ΐ— 9S'I ( d) g ( 3Q3 'z O S) 醒 HT
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οτ m
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•(Ηΐ 's) 8Ζ"8 '(Η0ΐ 'ω) 0S"Z-02"Z '(Ηΐ 96·9 '(Ηΐ 'ω) e "S-6S"S '(Ηΐ 'ω) S
's- s '(Ηε 's) Ζ8·ε '(Ηε 'ΖΗ 9·9 = f 'ρ) ε9·ΐ ( a) g (ειつ αつ 'ζ οοε) Η醒 ΗΤ
。 6呦^ 翁^; Sfi ¾?第、、 ¾f¾べ^ エ / ェ - 1- (- )- (S)
(6 呦^^ べ ίί 、 ^ ^ ( ^エ -ェ - ΐ)]- - Z -( / -ェ crn^- S)- 9- (S)
6 m
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•(Ηΐ 's) 8Z"8 '(HOT 'ω) 0S"Z-02"Z '(Ηΐ 's) 96·9 '(Ηΐ 'ω) e "S-6S"S '(Ηΐ 'ω) S
's- εε '(Ηε Ζ8·ε '(Ηε 'ΖΗ 6·9 = f 'ρ) ε9·ΐ ( a) g (ειつ αつ 'ζ οοε) Η醒 ΗΤ
。 8呦^ 翁^; Sf^¾?第ヽ ¾f¾べ^ エ / ェ - ΐ-
(8 呦 ベ ίί 、 ^ ^ ( ^エ ェ - ΐ)]- - Ζ -( / -ェ crn^- S)- 9- (Η) [0220]
8 m
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•(HI 's) ΐ8·8 '(Ηΐ WL-ZVL '(Ηΐ 's) WL '(HS ZS
"Z-62"Z '(HI 's) Ζ6·9 '(Ηΐ '^Η 6·9 = f 'Ρ) 8 'S '(Ηΐ 'ω) OS^-SO^ '(HS 's) Ζ8·ε '(Η ε 's) εε·ΐ '(Ηε 'ΖΗ ΖΊ = f 'ρ) ΖΖΊ '(Ηε 's) 9ΖΊ ( a) g (ε ιつ 'ζ οοε) Η醒 ΗΤ
00060C/900Zdf/X3d 901· 9SZ8ll/900Z OAV
Figure imgf000108_0001
•(HI 's) S8'8 '(Ηΐ Z^L-ZVL '(Ηΐ 's) 8^" '(HS 'ω) ΙΖ' 1-<τ I '(HI 's) 86·9 '(Ηΐ
'ΖΗ 8"Z = f 'Ρ) I'S '(Ηΐ ' SI' '(Η2 'ω) S0^-26"S '(HS 's) 06T '(Η2 'ω) ΐ
·ε- ^·ε '(Η2 'ω) —^ '(Η2 'ω) ΖΓΐ- 09·ΐ ( d) g (¾χΐつ 'ζ LZ) 醒 Ητ
。 ει呦^
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- べ fi ( - ^ ci / fH)- ΐ - べ fi ( - ^ ci / fH)- ΐ]- ^4 - Z -( / ェ crn^- S)- 9 [ ZZ0
Figure imgf000108_0003
•(HI 's) ZS'S '(
Ηΐ 'ω) Z^L-ZVL '(HI 's) Ζ ·Ζ '(HS 8S"Z-62"Z '(HI 's) 86·9 '(Ηΐ '^Η 9"Z = f 'P
) ere '(HI z~ -m '(HS 'S) 88·ε '(HS 'ω) wz-wz '{nz ovz-wz '(HS
's) S8 '(Η2 'ω) WZ-\Z'Z HZ 'ω) ΐ8·ΐ— S9'I ( d) g (¾χΐつ 'ζ LZ) 醒 Ητ
。 ^呦
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- べ ) - 1
^ ^ H - z -[ ^ - べ fi ( - ^ )- ΐ]- s -( / ェ crn^- s)- 9 zzo\
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•(HI 's) ZS'S '(HI IS'
L-ZVL '(HI 's) 9VL '(HS 'ω) ΙΖ' 1-<τ I '(HI 's) 86·9 '(Ηΐ '^Η ΐ·8 = f 'Ρ) 9Γ3 '(Ηΐ
'ω) se^-sr^ '(Η2 'ΖΗ ζτ '9·π = f ' ρ) εο· '(Ηε 06·ε '{ηζ 'ΖΗ Ζ·Ζ ' ·π = f
'^Ρ) Ι9·ε ΗΖ 'ω) OS — 80 ΗΖ 'ω) 0Z"T-2S"T ( d) g ( 3Q0 'z O S) 醒 HT
( ΐΐ呦^；] べ fi 、 ^ (,^ - ΰ、^½4 - - - ( / -ェ crn^- S)- 9 [ZZZO
00060C/900Zdf/X3d LOV 9SZ8ll/900Z OAV 実施例 14
[0226] 6- (2-クロ口フエ-ル)- 7-メトキシ- 2- [1- (2,2,2-トリフルォロェチルスルホ -ル)ピベリジ ン -4-ィルァミノ]キナゾリン (化合物 14)
1-(2,2,2-トリフルォロェチルスルホ -ル)ピぺリジン- 4-ィルァミンを用い、実施例 5と 同様の方法でィ匕合物 14を得た。
JH NMR (270 MHz, CDCl ) δ (ppm) 1.57-1.75 (m, 2H), 2.20-2.32 (m, 2H), 3.10—3.2
3
4 (m, 2H), 3.74 (dd, J = 18.9, 9.2 Hz, 2H), 3.82—3.95 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.10—4. 27 (m, IH), 5.13 (d, J = 7.8 Hz, IH), 6.98 (s, IH), 7.29-7.37 (m, 3H), 7.46 (s, IH), 7.43-7.51 (m, IH), 8.83 (s, IH).
ESI m/z (M+H)+ 515.
実施例 15
[0227] 2-(l—力ルバモイルビペリジン- 4-ィルァミノ) -6-(2-クロ口フエ-ル) -7-メトキシキナゾ リン (化合物 I5)
1-力ルバモイルビペリジン- 4-ィルァミンを用い、実施例 5と同様の方法で化合物 15 を得た。
JH NMR (270 MHz, CDCl ) δ (ppm) 1.45—1.65 (m, 2H), 2.11-2.26 (m, 2H), 3.03—3.2
3
1 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.85—4.00 (m, 2H), 4.11-4.33 (m, IH), 4.46 (s, 2H), 5.16 (d , J = 7.6 Hz, IH), 6.99 (s, IH), 7.30-7.39 (m, 3H), 7.46 (s, IH), 7.43-7.52 (m, IH), 8.82 (s, IH).
APCI m/z (M+H)+ 412.
実施例 16
[0228] 6-(2-クロ口フエ-ル)- 2-(2,6-ジフルォロア-リノ) -7-メトキシキナゾリン（ィ匕合物 16) 実施例 5で得られた 6-(2-クロ口フエ-ル)- 2-ョード -7-メトキシキナゾリン（91.1 mg, 0 .230 mmol)をトルエン（2.3 mL)に溶解し、 2,6-ジフルォロア-リン（99.0 μ L, 0.919 m mol)、酢酸パラジウム（5.2 mg, 0.023 mmol)、 2,2，-ビス (ジフエ-ルホスフイノ)- 1,1，- ビナフチル（22 mg, 0.034 mmol)及び炭酸セシウム（112 mg, 0.345 mmol)をカ卩えた後 、 100 °Cで 20時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した後、有 機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留 去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 3/7)で精製するこ とで化合物 16 (48.8 mg, 53%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 3.88 (s, 3H), 6.75 (br s, IH), 6.97-7.10 (m, 3H)
3
, 7.15-7.25 (m, IH), 7.30-7.40 (m, 3H), 7.43-7.52 (m, IH), 7.55 (s, IH), 8.95 (s, 1 H).
APCI m/z (M+H)+ 398.
実施例 17
[0229] 6-(2-クロ口フエ-ル)- 2-(2,6-ジクロロア-リノ) -7-メトキシキナゾリン（ィ匕合物 17)
2,6-ジクロロア-リンを用い、実施例 16と同様の方法でィ匕合物 17を得た。
JH NMR (300 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 3.88 (s, 3H), 6.91 (br s, IH), 7.04 (s, IH), 7.20
3
(t, J = 8.1 Hz, IH), 7.30-7.37 (m, 3H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.45-7.51 (m, IH), 7.55 (s, IH), 8.95 (s, IH).
APCI m/z (M+H)+ 430.
実施例 18
[0230] 2-(N-力ルバモイル- 2,6-ジクロロア-リノ) -6-(2-クロ口フエ-ル) -7-メトキシキナゾリン
(化合物 18)
化合物 17 (98.1 mg, 0.228 mmol)を THF (35.0 mL)に溶解し、 4- (ジメチルァミノ)ピリ ジン（2.8 mg, 0.023 mmol)、トリエチルァミン（0.64 mL, 4.56 mmol)及びトリホスゲン（ 337.9 mg, 1.14 mmol)をカ卩えた後、室温で 2時間攪拌した。反応混合物に 28%アンモ ユア水（6.0 mL)をカ卩え、さらに室温で 0.5時間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水 にあけ、酢酸ェチルで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒 を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン =4/6)で精製す ることでィ匕合物 18 (18.2 mg, 17%)を得た。
JH NMR (270 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 3.95 (s, 3H), 5.56 (br s, IH), 7.16 (s, IH), 7.25
3
-7.40 (m, 4H), 7.43-7.52 (m, 3H), 7.63 (s, IH), 8.97 (s, IH), 10.37 (br s, IH). ESI m/z (M+H)+ 473.
実施例 19
[0231] 6- (2-クロ口フエ-ル)- 7-ヒドロキシ- 2-イソプロピルアミノキナゾリン（化合物 19) 化合物 4 (2.50 g, 7.63 mmol)をジクロ口エタン（140 mL)に溶解し、三臭化ホウ素（7. 20 mL, 76.3 mmol)をカ卩えた後、ー晚加熱還流下した。反応混合物に、酢酸ェチル、 水を加え有機層を分離した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し た後、減圧下、溶媒を留去し、化合物 19 (1.27 g, 53%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 4.16—4.30 (m, 1H), 5.2
3
2 (br s, 1H), 6.65 (br s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.29-7.34 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.47-7. 50 (m, 1H), 8.73 (s, 1H).
APCI m/z (M+H)+ 314.
実施例 20
[0232] 7-ベンゾィルォキシ -6-(2-クロ口フエ-ル) -2-イソプロピルアミノキナゾリン（ィ匕合物 20 )
化合物 19 (126 mg, 0.40 mmol)を塩化メチレン（4 mL)に溶解し、 0 °Cでトリエチルァ ミン（83 μ L, 0.60 mmol)及びべンゾイルクロリド（51 μ L, 0.44 mmol)をカ卩えた後、室 温で 1時間攪拌した。反応混合物に水、クロ口ホルムを加えた後、有機層を分離し水 で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、析 出した固体をジェチルエーテルでリスラリーした後、濾取した固体を乾燥し、化合物 2 0 (89 mg, 53%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 4.27-4.38 (m, 1H), 5.2
3
0 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.34-7.42 (m, 4H), 7.52-7.56 (m, 1H), 7. 57 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.90—7.93 (m, 2H), 8.96 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+ 418.
実施例 21
[0233] 6-(2-クロ口フエ-ル)- 7-シァノメチルォキシ -2-イソプロピルアミノキナゾリン（ィ匕合物 2 1)
化合物 19 (40 mg, 0.13 mmol)を DMF (1 mL)に溶解し、クロロアセトニトリル（8.9 L, 0.14 mmol)及び炭酸カリウム (44 mg, 0.32 mmol)をカ卩えた後、室温で 24時間攪拌し た。反応混合物に水、酢酸ェチルを加えた後、有機層を分離し水で洗浄した。有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、析出した固体をジェ
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00060C/900Zdf/X3d 9SZ8ll/900Z OAV [0236] 6-(2-クロ口フエ-ル) -7-(3-ヒドロキシプロピルォキシ )-2-イソプロピルアミノキナゾリン (化合物 24)
ィ匕合物 19 (95.0 mg, 0.303 mmol)を DMF(2 mL)に溶解し、（3-ブロモプロポキシ)- te rt-ブチルジメチルシラン（0.14 mL, 0.61 mmol)及び炭酸カリウム（84 mg, 0.61 mmol) を加えた後、室温で一晩攪拌した。反応混合物に水、酢酸ェチルを加えた後、有機 層を分離し水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機溶媒を 減圧下留去し、得られた残渣を THF (3 mL)に溶解後、 1 mol/Lテトラプチルアンモ- ゥムフルオリドー THF溶液 (0.3 mL)をカ卩え、 60 °Cで攪拌した。反応混合物に水をカロ えた後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸 ェチル /へキサン = 1/2)で精製し、化合物 24 (44.0 mg, 39%)を得た。
JH NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ (ppm) 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.70—1.80 (m, 2H
6
), 3.33-3.34 (m, 2H), 4.11—4.26 (m, 3H), 4.45 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.1 5 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34-7.43 (m, 3H), 7.51-7.56 (m, 2H), 8.92 (s, 1H).
APCI m/z (M+H)+ 372.
実施例 25
[0237] 6- (2-クロ口フエ-ル)- 7- (4-ヒドロキシブチルォキシ) -2-イソプロピルアミノキナゾリン（ 化合物 25)
化合物 19 (95.0 mg, 0.303 mmol)を DMF(2 mL)に溶解し、 4-ブロモブチルァセテ ート（0.088 mL, 0.61 mmol)及び炭酸カリウム（84 mg, 0.61 mmol)をカ卩えた後、 50 °C で 3時間攪拌した。反応混合物に水、酢酸ェチルを加えた後、有機層を分離し水で 洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機溶媒を減圧下留去し、 残渣を THF(2 mL)に溶解後、 2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（0.75 mL)をカ卩え、 60 °Cで攪拌した。反応混合物に水、希塩酸を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。有機 層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 1/2)で精製し、化合 物 25 (43.0 mg, 37%)を得た。
JH NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ (ppm) 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.37—1.49 (m, 2H), 1.58-1.70 (m, 2H), 3.35 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.20 (sep, J = 6.4 Hz, IH), 6.91 (s, IH), 7.34-7.43 (m, 3H), 7.52-7.57 (m, 2H), 8.93 (s, IH). APCI m/z (M+H)+ 386.
実施例 26
[0238] 6-(2-クロ口フエ-ル) -2-イソプロピルァミノ- 7-メトキシメチルォキシキナゾリン （化合 物 26)
化合物 90 (100 mg, 0.229 mmol)を DMF (2 mL)に溶解し、ギ酸ナトリウム（31 mg.0.0 23 mmol)及びテトラキス (トリフエ-ルホスフィン)パラジウム（27 mg, 0.023 mmol)をカロ えた後、 100 °Cで 2時間攪拌した。不溶物をセライトで濾別し、酢酸ェチル、水を加え 有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣を シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 1/2)で精製し、化合物 26 (57.8 mg, 71%)を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ (ppm) 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 3.32 (s, 3H), 4.10—
6
4.25 (m, IH), 5.26 (s, 2H), 7.05 (s, IH), 7.19 (d, J = 7.6 H, IH), 7.30-7.45 (m, 3H), 7.50-7.56 (m, IH), 7.58 (s, IH), 8.74 (s, IH).
APCI m/z (M+H)+ 358.
実施例 27
[0239] 7-ベンジルォキシ -6-(2-クロ口フエ-ル) -2-イソプロピルアミノキナゾリン（ィ匕合物 27) ベンジルブ口ミドを用い、実施例 21と同様の方法でィ匕合物 27を得た。
JH NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ (ppm) 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 4.13-4.27 (m, IH),
6
5.24 (s, 2H), 7.01 (s, IH), 7.18-7.35 (m, 6H), 7.39-7.44 (m, 3H), 7.52-7.58 (m, 1 H), 7.60 (s, IH), 8.94 (s, IH).
ESI m/z (M+H)+ 404.
実施例 28
[0240] 7-(4-カルボキシフエ-ルメチルォキシ) -6-(2-クロ口フエ-ル) -2-イソプロピルアミノキ ナゾリン (化合物 28)
4-ブロモメチル安息香酸メチルを用い、実施例 25と同様の方法で化合物 28を得た 1H NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ (ppm) 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 4.12-4.26 (m, 1H),
6
5.34 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.25 (br s, 1H), 7.37-7.46 (m, 5H), 7.54-7.60 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.96 (s, 1H).
APCI m/z (M+H)+ 448.
実施例 29
[0241] 7-(3-カルボキシフエ-ルメチルォキシ) -6-(2-クロ口フエ-ル) -2-イソプロピルアミノキ ナゾリン (化合物 29)
3-ブロモメチル安息香酸メチルを用い、実施例 25と同様の方法で化合物 29を得た JH NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ (ppm) 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 4.13-4.27 (m, 1H),
6
5.34 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.21 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.38-7.49 (m, 4H), 7.52-7.58 ( m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.95 (s, 1H).
APCI m/z (M+H)+ 448.
実施例 30
[0242] 7-(2-カルボキシェチルォキシ) -6-(2-クロ口フエ-ル) -2-イソプロピルアミノキナゾリン
(化合物 30)
化合物 19 (200 mg, 0. 637 mmol)を DMF (4 mL)に溶解し、 j8 -プロピオラタトン（0.1 60 mL, 2.55 mmol)及び炭酸カリウム（352 mg, 2.55 mmol)をカ卩えた後、ー晚攪拌した 。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（酢酸ェチル /へキサン = 1/2)で精製しィ匕合物 30 (45.7 mg, 20%)を得た。
JH NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ (ppm) 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 2.58 (t, J = 6.0 Hz,
6
2H), 4.14-4.26 (m, 1H), 4.30 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32-7.42 (m, 3H), 7.48-7.51 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.93 (s, 1H).
APCI m/z (M+H)+ 386.
実施例 31
[0243] 7-(3-カルボキシプロピルォキシ )-6-(2-クロ口フエ-ル) -2-イソプロピルアミノキナゾリ ン (化合物 31) 4-プロモブチレートを用い、実施例 25と同様の方法でィ匕合物 31を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ (ppm) 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.81 (tt, J = 7.1, 6.
6
2 Hz, 2H), 2.20 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.14—4.26 (m, IH), 6. 90 (s, IH), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, IH), 7.34-7.44 (m, 3H), 7.50-7.58 (m, IH), 7.56 (s, IH), 8.92 (s, IH).
ESI m/z (M+H)+ 400.
実施例 32
[0244] 6-(2-クロ口フエ-ル) -7- (エトキシカルボ-ルメチルォキシ) -2-イソプロピルアミノキナ ゾリン (化合物 32)
化合物 19 (0.94 g, 3.0 mmol)を DMF (20 mL)に溶解し、ブロモ酢酸ェチル（0.70 m L,6.0 mmol)及び炭酸カリウム（0.83 g, 6.0 mmol)をカ卩えた後、室温で攪拌した。反応 混合物に水、酢酸ェチルを加え、有機層を分離し水で洗浄した後、有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 1/2)で精製し、化合物 32 (0.52 g, 45%)を得た。 1H NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ (ppm) 1.15—1.21 (m, 9H), 4.10—4.30 (m, 3H), 4.91
6
(s, 2H), 6.83 (s, IH), 7.22 (d, J = 7.7 Hz, IH), 7.34-7.41 (m, 3H), 7.52-7.56 (m,lH ), 7.61 (s, IH), 8.95 (s, IH).
APCI m/z (M+H)+ 400.
実施例 33
[0245] 7- (カルボキシメチルォキシ) -6-(2-クロ口フエ-ル) -2-イソプロピルアミノキナゾリン （ 化合物 33)
化合物 32 (0.45 g, 1.4 mmol)を THF (10 mL)に溶解し、 2 mol/L水酸化ナトリウム水 溶液 (3.5 mL)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応混合物に水を加えた後、エーテ ルで洗浄した。水層に希塩酸を加えた後、生じた結晶を濾取し、化合物 33 (0.36 g, 8 6%)を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ (ppm) 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 4.12-4.26 (m, IH),
6
4.80 (s, 2H), 6.78 (s, IH), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, IH), 7.38-7.45 (m, 3H), 7.51-7.56 ( m,lH), 7.60 (s, IH), 8.95 (s, IH). APCI m/z (M+H)+ 372.
実施例 34
[0246] 6-(2-クロ口フエ-ル) -7-(2-ヒドロキシ -2-メチルプロピルォキシ )-2-イソプロピルアミノ キナゾリン (化合物 34)
化合物 32 (70 mg, 0.18 mmol)を THF (1.4 mL)に溶解し、 0 °Cに冷却後、臭化メチ ルマグネシウム（0.93 mol/L THF溶液， 0.77 mL, 0.72 mmol)を加え、室温で 2時間、 更に 0 °Cに冷却後、臭化メチルマグネシウム（0.93 mol/L THF溶液， 0.77 mL, 0.72 mmol)を加え室温で 30分間攪拌した。反応混合物に塩ィ匕アンモニゥム水溶液を加え 、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を 留去し、化合物 34 (28 mg, 40%)を得た。
JH NMR (270 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 1.15 (br s, 6H), 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 3.90 (
3
br s, 2H), 4.23-4.36 (m, 1H), 5.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 7.30-7.36 (m, 3 H), 7.45-7.50 (m,2H), 8.81 (s, 1H).
APCI m/z (M+H)+ 386.
実施例 35
[0247] 7- (力ルバモイルメチルォキシ) -6-(2-クロ口フエ-ル) -2-イソプロピルアミノキナゾリン（ 化合物 35)
28%アンモニア水を用い、実施例 38と同様の方法でィ匕合物 35を得た。
JH NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ (ppm) 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 4.12-4.26 (m, 1H),
6
4.58 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.92 (br s, 1H), 7.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39-7.50 (m, 4H), 7.53-7.58 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 8.95 (s, 1H).
APCI m/z (M+H)+ 371.
実施例 36
[0248] 6-(2-クロ口フエ-ル) -2-イソプロピルァミノ- 7-(N-メチルカルバモイルメチルォキシ)キ ナゾリン (化合物 36)
メチルァミン塩酸塩を用い、実施例 38と同様の方法でィ匕合物 36を得た。
JH NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ (ppm) 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 2.62 (d, J = 4.4 Hz
6
, 3H), 4.12-4.26 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38— [/^^ ^ ( ^ / ,fl ¾)]- ,^ ci l - S -( / ェ crn^- S)- 9 [1 Z0
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00060C/900Zdf/X3d 8 9SZ8ll/900Z OAV 7.25-7.44 (m, 8H), 7.76-7.79 (m, 3H), 9.18 (s, IH), 12.96 (br s, IH). APCI m/z (M+H)+ 418.
実施例 42
[0254] 7-(3-カルボキシフエ-ル) -6-(2-クロ口フエ-ル) -2-イソプロピルアミノキナゾリン （化 合物 42)
実施例 41の工程 1で得られた 6-(2-クロ口フエニル) -2-イソプロピルァミノ- 7- (トリフル ォロメタンスルホ -ルォキシ)キナゾリン及び 3-カルボキシフエ-ルホウ酸を用い、実 施例 91と同様の方法で化合物 42を得た。
JH NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ (ppm) 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 4.14—4.30 (m, IH
6
), 7.27-7.52 (m, 8H), 7.74-7.82 (m, 3H), 9.18 (s, IH).
APCI m/z (M+H)+ 418.
実施例 43
[0255] 6-(2-クロ口フエ-ル) -7-(3-クロ口フエ-ル) -2-イソプロピルアミノキナゾリン（ィ匕合物 43 )
実施例 41の工程 1で得られた 6-(2-クロ口フエニル) -2-イソプロピルァミノ- 7- (トリフル ォロメタンスルホ -ルォキシ)キナゾリン及び 3-クロ口フエ-ルホウ酸を用い、実施例 91 と同様の方法でィ匕合物 43を得た。
JH NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ (ppm) 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 4.16—4.28 (m, IH),
6
7.15-7.48 (m, 10H), 7.76 (s, IH), 9.17 (s, IH).
APCI m/z (M+H)+ 409.
実施例 44
[0256] 2-イソプロピルァミノ- 7-メトキシ- 6-フエ-ルキナゾリン（ィ匕合物 44)
フエ-ルホウ酸を用い、実施例 4と同様の方法で化合物 44を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 3.93 (s, 3H), 4.26—4.3
3
5 (m, IH), 5.07 (d, J = 6.6 Hz, IH), 6.99 (s, IH), 7.33-7.46 (m, 3H), 7.52-7.55 (m, 2H), 7.54 (s, IH), 8.82 (s, IH).
APCI m/z (M+H)+ 294. S 's) 06·ε '(HS 's) VZ '(Η9 'ΖΗ V9 = f 'Ρ) βΖΊ ( g ( 3Q3 'ZH οοε) N ΗΤ
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00060C/900Zdf/X3d 031- 9SZ8ll/900Z OAV H), 4.25-4.36 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d , J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 8.80 (s, 1H).
APCI m/z (M+H)+ 308.
実施例 49
[0261] 2-イソプロピルァミノ- 7-メトキシ -6-(3-ニトロフエ-ル)キナゾリン（化合物 49)
3--トロフエ-ルホウ酸を用い、実施例 4と同様の方法で化合物 49を得た。 JH NMR (270 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 3.95 (s, 3H), 4.26—4.3
3
8 (m, 1H), 5.13 (br s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H) , 7.87 (ddd, J = 8.0 , 1.9, 1.4 Hz, 1H), 8.22 (ddd, J = 8.0, 1.9, 1.4 Hz, 1H), 8.42 (d d, J = 1.9, 1.9 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H).
APCI m/z (M+H)+ 339.
実施例 50
[0262] 6-(3-ァミノフエ-ル) -2-イソプロピルァミノ- 7-メトキシキナゾリン（化合物 50)
化合物 49 (188 mg, 0.556 mmol)、ギ酸アンモ-ゥム（350 mg, 5.55 mmol)及び 10% ノ ラジウム炭素（12 mg)をメタノール (6 mL)に懸濁し、室温にて 3時間攪拌した。反応 混合物に飽和食塩水、酢酸ェチルを加え、有機層を分離し飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残渣をへキサン /ジェチルエーテル（1/1)でリスラリーし、濾取 '乾燥後、化合物 50 (170 mg, 99%)を得 た。
JH NMR (270 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 3.72 (br s, 2H), 3.92 (
3
s, 3H), 4.27-4.35 (m, 1H), 5.03—5.06 (m, 1H), 6.69 (ddd, J = 7.2, 2.2, 1.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 2.2, 2.2 Hz, 1H), 6.92 (ddd, J = 7.2 Hz, 2.2, 1.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H) , 7.21 (dd, J = 7.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.80 (s, 1H).
APCI m/z (M+H)+ 309.
実施例 51
[0263] 6-[3-(tert-ブトキシカルボ-ルァミノ)フエ-ル] -2-イソプロピルァミノ- 7-メトキシキナ ゾリン (化合物 51)
ィ匕合物 50 (46 mg, 0.15 mmol)、ジ— tert—ブチルジカーボネート（51 μ L, 0.22 mmol )及びジメチルァミノピリジン（6 mg, 0.04 mmol)を THF (1.5 mL)に溶解し、室温にて 3 0分間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水、酢酸ェチルを加え、有機層を分離し飽 和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶媒 を留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー (酢酸ェチル /へキサン = 1/1)で精製 し、化合物 51 (32 mg, 53%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.47 (s, 9H), 3.89 (s, 3
3
H), 4.25-4.36 (m, 1H), 5.13 (br s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.21-7.23 (m, 1H), 7.35-7.49 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 8.79 (s, 1H).
APCI m/z (M+H)+ 409.
実施例 52
[0264] 6-[(3-ァセチルァミノ)フエ-ル] -2-イソプロピルァミノ- 7-メトキシキナゾリン（化合物 52 )
化合物 50 (92 mg, 0.29 mmol)及び無水酢酸（56 μ L, 0.59 mmol)を塩化メチレン（2 mL)に溶解し、室温にて 10分間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水、クロ口ホルム を加え、有機層を分離し飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー (酢酸ェチ ル /へキサン = 1/1)で精製し、化合物 52 (35 mg, 34%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl ) δ (ppm) 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 2.19 (s, 3H), 3.93 (s, 3
3
H), 4.27-4.35 (m, 1H), 5.07 (br s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.19-7.40 (m, 3H), 7.51-7.53 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.81 (s, 1H).
APCI m/z (M+H)+ 351.
実施例 53
[0265] 2-イソプロピルァミノ- 7-メトキシ -6-{3-[(2-モルホリノピリジン- 4-ィル)カルボ-ルアミ ノ]フエ-ル}キナゾリン (化合物 53)
工程 1
化合物 A5 (60 mg, 0.38 mmol)を THF (2 mL)に溶解し、塩化チォ -ル（25 μ ΐ, 1.2 mmol)をカ卩え、室温にて 15分間攪拌した後トルエンで共沸し、 2_モルホリノイソ-コチ ン酸クロライドを得た。次の反応には精製せずそのまま用いた。 工程 2
化合物 50 (94 mL, 0.27 mmol)を THF (2 mL)に溶解し、これに工程 1で調製した 2- モルホリノイソニコチン酸クロリド（0.38 mmol)の THF溶液（2 mL)及びトリェチルァミン (52 μ L, 0.38 mmol)をカ卩え、室温にて 2時間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水、 酢酸ェチルを加え、有機層を分離し飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣を分取薄層クトマトグラフィー (酢酸ェチル /へキサン = 1/4)にて精製し、化合物 53 (20 mg, 15%)を得た。
JH NMR (300 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 3.58—3.62 (m, 4H), 3.8
3
2-3.85 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 4.24-4.33 (m, 1H), 5.06 (br s, 1H), 6.94 (d, J = 5.1 H z, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.35-7.47 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.65-7.67 (m, 1 H), 7.80 (br s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+ 499.
実施例 54
[0266] 2-イソプロピルァミノ- 7-メトキシ -6-{3-[(3-ジメチルァミノフエ-ル)カルボ-ルァミノ]フ ェニル }キナゾリン (ィ匕合物 54)
3-ジメチルァミノ安息香酸を用い、実施例 53の工程 2と同様の方法で化合物 54を得 た。
1H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 3.02 (s, 6H), 3.94 (s, 3
3
H), 4.28-4.35 (m, 1H), 5.07 (br s, 1H), 6.87—6.90 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.08-7.10 (m, 1H), 7.28-7.45 (m, 4H), 7.58 (s, 1H), 7.65-7.68 (m, 1H), 7.82 (br s, 1H), 7.83— 7.86 (m, 1H), 8.83 (s, 1H).
APCI m/z (M+H)+ 456.
実施例 55
[0267] 2-イソプロピルァミノ- 7-メトキシ -6-(2-ニトロフエ-ル)キナゾリン（化合物 55)
2--トロフエ-ルホウ酸を用い、実施例 4と同様の方法でィ匕合物 55を得た。 1H NMR (270 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 3.80 (s, 3H), 4.27-4.3
3
5 (m, 1H), 5.09-5.12 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.44-7.54 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.64-7 .70 (m, 1H), 7.98-8.01 (m, 1H), 8.84 (s, 1H). APCI m/z (M+H)+ 339.
実施例 56
[0268] 6-[2- (ァセチルァミノ)フエ-ル] -2-イソプロピルァミノ- 7-メトキシキナゾリン（化合物 56 )
化合物 55を用い、実施例 50及び実施例 52と同様の方法で化合物 56を得た。
JH NMR (270 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 2.20 (s, 3H), 3.93 (s, 3
3
H), 4.28-4.36 (m, 1H), 5.09 (br s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.20-7.40 (m, 3H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.81 (s, 1H).
APCI m/z (M+H)+ 351.
実施例 57
[0269] 6-(2-ホルミルフエ-ル) -2-イソプロピルァミノ- 7-メトキシキナゾリン（ィ匕合物 57)
2-ホルミルフエニルホウ酸を用い、実施例 4と同様の方法でィ匕合物 57を得た。
JH NMR (270 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 3.86 (s, 3H), 4.26—4.3
3
8 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 9 .80 (s, 1H).
APCI m/z (M+H)+ 322.
実施例 58
[0270] 6-[2- (ヒドロキシィミノ)フエ-ル] -2-イソプロピルァミノ- 7-メトキシキナゾリン（ィ匕合物 58 )
化合物 57 (300 mg, 0.934 mmol)、酢酸ナトリウム（115 mg, 1.40 mmol)及びヒドロキ シァミン塩酸塩（78.0 mg, 1.12 mmol)を塩化メチレン（4.5 mL)に溶解し、室温にて 3 時間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水、酢酸ェチルを加え、有機層を分離し飽和 食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去 した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 1/1)で精製 し、次いでへキサン/ジェチルエーテル（1/1)でリスラリーした。得られた固体を濾取 し、化合物 58 (296 mg, 94%)を得た。
JH NMR (270 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 3.86 (s, 3H), 4.27-4.3 8 (m, IH), 5.37 (br s, IH), 6.99 (s, IH), 7.28-7.47 (m, 3H), 7.42 (s, IH), 7.91 (s, 1 H), 7.92-7.95 (m, IH), 8.81 (s, IH).
APCI m/z (M+H)+ 337.
実施例 59
[0271] 2-イソプロピルァミノ- 7-メトキシ -6-[2- (メトキシィミノ)フエ-ル]キナゾリン (ィ匕合物 59) 化合物 58 (86 mg, 0.26 mmol)、水素化ナトリウム（60% in oil, 31 mg, 0.77 mmol)及 びヨウ化メチル (48 μ L, 0.77 mmol)を DMF (1.5 mL)に懸濁し、室温にて 15分間攪拌 した。反応混合物に水を加え、更に 10分間攪拌した。これに飽和食塩水、酢酸ェチ ルを加え、有機層を分離し飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸 ェチル /へキサン = 1/1)で精製し、次 、でへキサン/ジェチルエーテル（1/1)でリスラ リーした。得られた固体を濾取し、化合物 59 (36 mg, 40%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl ) δ (ppm) 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 3.86 (s, 3H), 3.90 (s, 3
3
H), 4.30-4.33 (m, IH), 5.07 (br s, IH), 6.97 (s, IH), 7.29-7.44 (m, 3H), 7.40 (s, IH ), 7.82 (s, IH), 7.95-7.98 (m, IH), 8.79 (s, IH).
APCI m/z (M+H)+ 351.
実施例 60
[0272] 8-ブロモ -6-(2-クロ口フエ-ル) -2-イソプロピルァミノ- 7-メトキシキナゾリン（ィ匕合物 60 )
化合物 4 (3.67 g, 11.2 mmol)を酢酸（140 mL)に溶解し、臭素（2.01 mL, 39.2 mmol )を加えた後、 60 °Cで 2時間攪拌した。反応混合物に、アンモニア水溶液を加え、生 じた結晶を濾取した。結晶を酢酸ェチルに溶解し、水で洗浄後、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、化合物 60 (4.21 g, 93%)を得た。
JH NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ (ppm) 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 3.48 (s, 3H), 4.20
6
-4.32 (m, IH), 7.43-7.50 (m, 3H), 7.57-7.65 (m, 2H), 7.70 (s, IH), 9.05 (s, IH). 実施例 61
[0273] 6-(2-クロ口フエ-ル) -2-イソプロピルァミノ- 7-メトキシ- 8- (メトキシカルボ-ル)キナゾリ ン (化合物 61) '(Ηΐ 's) ZL'S '(Ηΐ 's) 6S"Z '(Ηΐ 'ω) ¾·Ζ— 8 '(HS 'ω) 9S" -2S" '(Ηΐ 'ω) ZS'S- OS •S HZ 'ΖΗ 9·9 = f S ' '(Ηΐ LVf-££-f HZ 'ΖΗ 9·9 'ΖΗ S'Z = f 'ゆ） Ζ6Ί '( H9 'ΖΗ V9 = f 'P) ZZ'\ '(HS '^H S'Z = f 60· ΐ ( d) g ( 3Q0 'z OOS) 醒 HT
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実施例 67
[0279] 6-(2-クロ口フエ-ル) -2-イソプロピルァミノ- 7-メトキシ -8- (ピペリジノカルボ-ル)キナ ゾリン (化合物 6ァ）
ピぺリジンを用い、実施例 66と同様の方法でィ匕合物 67を得た。
JH NMR (270 MHz, CDCl ) δ (ppm) 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.49—1.57 (m, 2H), 1.6
3
1-1.77 (m, 4H), 3.20—3.29 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.79—3.90 (m, 2H), 4.15—4.31 (m, IH), 5.05-5.15 (m, IH), 7.28-7.36 (m, 3H), 7.42-7.51 (m, IH), 7.45 (s, IH), 8.80 ( s, IH).
APCI m/z (M+H)+ 439.
実施例 68
[0280] 6- (2-クロ口フエ-ル)- 8- (Ν,Ν-ジェチルァミノカルボ-ル)- 2-イソプロピルアミノ- 7-メト キシキナゾリン (化合物 68)
ジェチルァミンを用い、実施例 66と同様の方法でィ匕合物 68を得た。
JH NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) 1.08 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 6H
3
), 1.34 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 3.22 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.48—3.56 (m, IH), 3.61 (s, 3H ), 3.79-3.86 (m, IH), 4.19—4.26 (m, IH), 5.09—5.12 (m, IH), 7.29-7.37 (m, 3H), 7.4 6-7.49 (m, IH), 7.47 (s, IH), 8.81 (s, IH).
APCI m/z (M+H)+ 427.
実施例 69
[0281] 6- (2-クロ口フエ-ル)- 2-イソプロピルアミノ- 7-メトキシ- 8- (N-プロピルアミノカルボ- ル)キナゾリン (ィ匕合物 69)
プロピルアミンを用い、実施例 66と同様の方法でィ匕合物 69を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) 1.04 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 6
3
H), 1.73 (qt, J = 7.5, 6.6 Hz, 2H), 3.52 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.20-4.27 (m, IH), 5.20-5.23 (m, IH), 6.65—6.70 (br s, IH), 7.26-7.35 (m, 3H), 7.47-7.52 (m, IH), 7.53 (s, IH), 8.84 (s, IH). APCI m/z (M+H)+ 413.
実施例 70
[0282] 8- (N-ベンジルァミノカルボ-ル)- 6- (2-クロ口フエ-ル)- 2-イソプロピルアミノ- 7-メトキ シキナゾリン (ィ匕合物 70)
ベンジルァミンを用い、実施例 66と同様の方法でィ匕合物 70を得た。
JH NMR (270 MHz, CDCl ) δ (ppm) 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 3.72 (s, 3H), 3.85—4.1
3
7 (m, IH), 4.76 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 5.14—5.17 (m, IH), 7.31-7.39 (m, 6H), 7.47-7. 51 (m, 3H), 7.54 (s, IH), 8.83 (s, IH).
APCI m/z (M+H)+ 461.
実施例 71
[0283] 6-(2-クロ口フエ-ル) -2-イソプロピルァミノ- 7-メトキシ- 8-(N-メトキシ- N-メチルァミノ カルボニル)キナゾリン (化合物 71)
N-メトキシ -N-メチルァミンを用い、実施例 66と同様の方法でィ匕合物 71を得た。 JH NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ (ppm) 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 3.24 (br s, 3H), 3.5
6
3 (s, 3H), 3.59 (br s, 3H), 4.03—4.16 (m, IH), 7.06 (br s, IH), 7.40-7.44 (m, 3H), 7. 52-7.57 (m, IH), 7.64 (s, IH), 9.00 (s, IH).
APCI m/z (M+H)+ 415.
実施例 72
[0284] 6- (2-クロ口フエ-ル)- 7-ヒドロキシ- 2-イソプロピルァミノ- 8- (N-メトキシ- N-メチルアミ ノカルボ-ル)キナゾリン（化合物 72)
化合物 71を用 V、、実施例 19と同様の方法でィ匕合物 72を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ (ppm) 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 3.21 (s, 3H), 3.62 (
6
s, 3H), 4.03-4.14 (m, IH), 6.68 (br s, IH), 7.36-7.40 (m, 3H), 7.47-7.52 (m, IH), 7 .50 (s, IH), 8.84 (s, IH).
APCI m/z (M+H)+ 401.
実施例 73
[0285] 6- (2-クロ口フエ-ル)- 8- [(E)- 2- (エトキシカルボ-ル)ェテュル]- 7-メトキシ- 2- (イソプ 口ピルァミノ)キナゾリン (化合物 73)
化合物 60 (122 mg, 0.30 mmol)、酢酸パラジウム（7 mg, 0.03 mmol)、 Ι, -ビス (ジ フエ-ルホスフイノ)フエ口セン（33 mg, 0.06 mmol)、アクリル酸ェチル（325 μ L, 3.00 mmol)及びトリェチルァミン（208 μ L, 1.50 mmol)を DMF (4 mL)に溶解し、 100でで 18時間攪拌した。反応混合物に水と酢酸ェチルを加え、有機層を分離し飽和食塩水 で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 1/2)で精製し、化合 物 73 (49 mg, 38%)を得た。
JH NMR (300 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3
3
H), 3.49 (s, 3H), 4.27-4.38 (m, 1H), 4.29 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 5.31 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.33-7.41 (m, 3H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.61 (d, J = 16 Hz, 1H), 8. 49 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H).
APCI m/z (M+H)+ 426.
実施例 74
[0286] 8- [(E)- 2-カルボキシェテュル]- 6- (2-クロ口フエ-ル)- 7-メトキシ- 2- (イソプロピルアミ ノ)キナゾリン (ィ匕合物 74)
化合物 73を用い、実施例 33と同様の方法でィ匕合物 74を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 3.50 (s, 3H), 4.27-4.3
3
8 (m, 1H), 5.60 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.34-7.42 (m, 3H), 7.51-7.57 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.80 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H).
APCI m/z (M+H)+ 398.
実施例 75
[0287] 8-(2-カルボキシェチル) -6-(2-クロ口フエ-ル) -7-メトキシ- 2- (イソプロピルァミノ)キナ ゾリン (化合物75)
化合物 73 (95 mg, 0.22 mmol)をエタノール（10 mL)に溶解し、 10%パラジウム炭素（ 50%含水， 20 mg)を加え、水素雰囲気下 40 °Cで 6時間攪拌した。セライトろ過後、溶 媒を減圧留去した。残渣をクロ口ホルム（10 mL)に溶解し、二酸化マンガン（194 mg, 2.23 mmol)をカ卩え、 40 °Cで 20時間攪拌した。セライトろ過後、溶媒を減圧留去した。 残渣を THF(2 mL)とメタノール（2 mL)に溶解し、 1 mol/L水酸化リチウム溶液（2 mL )を加え、室温で 3時間攪拌した。反応混合物に希塩酸を加え pHを 5に調整した後、 生じた結晶を濾取し、化合物 75 (45 mg, 60%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ (ppm) 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 2.40-2.44 (m, 2H),
6
3.14-3.19 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 4.17 (br s, IH), 7.22-7.28 (m, IH), 7.38-7.62 (m, 5H), 9.00 (s, IH).
APCI m/z (M+H)+ 400.
実施例 76
[0288] 6-(2-クロ口フエ-ル) -2-イソプロピルァミノ- 7-メトキシ- 8-ビュルキナゾリン（ィ匕合物 76 )
化合物 60 (80 mg, 0.20 mmol)、トリブチルビ-ルスズ（67 mg, 0.22 mmol)及びテトラ キス (トリフエ-ルホスフィン)パラジウム（11 mg, 0.0098 mmol)を DMF (2.4 mL)に溶解 し、 100 °Cにて 3時間攪拌した。反応混合物に 10%フッ化カリウム水溶液を加え、更に 10分間攪拌した。これに飽和食塩水、クロ口ホルムを加え、有機層を分離し飽和食塩 水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。 残渣を分取薄層クロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 1/3)で精製し、化合物 7 6 (22 mg, 34%)を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ (ppm) 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 3.49 (s, 3H), 4.07—
6
4.19 (m, IH), 5.61 (dd, J = 12.6 Hz, 2.4 Hz, IH), 6.70 (dd, J = 19.5 Hz, 2.4 Hz, IH ), 7.31 (dd, J = 19.5, 12.6 Hz, IH), 7.43-7.46 (m, 4H), 7.71 (s, IH), 9.04 (s, IH).
ESI m/z (M+H)+ 354.
実施例 77
[0289] 8-ァセチル -6-(2-クロ口フエ-ル) -2-イソプロピルァミノ- 7-メトキシキナゾリン（ィ匕合物 77)
化合物 60 (358 mg, 0.88 mmol)、トリブチル (1-エトキシビュル)スズ（357 μ L, 1.06 m mol)及びテトラキス (トリフエ-ルホスフィン)パラジウム（51 mg, 0.044 mmol)を DMF (4 mL)に溶解し、 120 °Cにて 2時間攪拌した。放冷後、反応混合物に 10%フッ化カリウム 水溶液を加え、更に 10分間攪拌した。水と酢酸ェチルを加え、有機層を分離し飽和 食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去 した。残渣を THF (8 mL)に溶解し、 1 mol/L塩酸 (2 mL)をカ卩え、室温で 4時間攪拌し た。反応混合物に水と酢酸ェチルを加え、有機層を分離し飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 1/3)で精製し、化合物 77 (132 m g, 41%)を得た。
JH NMR (270 MHz, CDCl ) δ (ppm) 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 2.74 (s, 3H), 3.51 (s, 3
3
H), 4.15-4.27 (m, 1H), 5.21 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.32-7.40 (m, 3H), 7.49-7.52 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 8.86 (s, 1H).
APCI m/z (M+H)+ 370.
実施例 78
[0290] 8-ァセチル- 6- (2-クロ口フエ-ル)- 7-ヒドロキシ- 2- (イソプロピルァミノ)キナゾリン（ィ匕 合物 78)
化合物 77を用い、実施例 19と同様の方法でィ匕合物 78を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) 1.41 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 3.10 (s, 3H), 4.25—4.3
3
5 (m, 1H), 7.31-7.45 (m, 3H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.22 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H).
APCI m/z (M+H)+ 356.
実施例 79
[0291] 8-ァセチル -6-(2-クロ口フエ-ル) -7- (エトキシカルボ-ルメチルォキシ)- 2- (イソプロ ピルァミノ)キナゾリン (化合物 79)
化合物 78を用い、実施例 32と同様の方法でィ匕合物 79を得た。
JH NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 6H
3
), 2.77 (s, 3H), 4.07 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.13—4.20 (m, 3H), 5.24 (m, 1H), 7.32-7.4 1 (m, 3H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.88 (s, 1H).
APCI m/z (M+H)+ 442.
実施例 80
[0292] 8-ァセチル- 7- (カルボキシメチルォキシ) -6-(2-クロ口フエ-ル)- 2- (イソプロピルアミノ //:/O 00060ε900ί1£ 9ssn90SAV εε_·
Figure imgf000134_0001
+()/οΐ寸80寸uvH ld+s z - . 実施例 83
[0295] 6-(2,4-ジフルオロフェ-ル )-8-(4-フルオロフェ-ル )-2-イソプロピルァミノ- 7-メトキシ キナゾリン (化合物 83)
化合物 82及び 4-フルオロフ ニルホウ酸を用い、実施例 91と同様の方法でィ匕合物 83を得た。
JH NMR (270 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 3.22 (s, 3H), 3.98 (br
3
s, IH), 5.10 (d, J = 6.4 Hz, IH), 6.89—7.01 (m, 2H), 7.11-7.19 (m, 2H), 7.37-7.46 ( m, IH), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.59 (s, IH), 8.90 (s, IH).
APCI m/z (M+H)+ 424.
実施例 84
[0296] 6- (2,4-ジフルオロフェ-ル )-8- (4-フルオロフェ-ル )-2-イソプロピルァミノ- 7-ヒドロキ シキナゾリン (ィ匕合物 84)
化合物 83を用い、実施例 19と同様の方法でィ匕合物 84を得た。
JH NMR (300 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 3.93 (br s, IH), 5.09 (
3
br s, IH), 6.90-7.01 (m, 2H), 7.19-7.25 (m, 2H), 7.39-7.54 (m, 3H), 7.55 (s, IH), 8 .80 (s, IH).
APCI m/z (M+H)+ 410.
実施例 85
[0297] 6-(2,4-ジフルオロフェ-ル )-8-(4-フルオロフェ-ル )- 2- (イソプロピルァミノ)キナゾリ ン (化合物 85)
化合物 84 (50 mg, 0.12 mmol)をピリジン（1 mL)に溶解し、 0 °Cでトリフルォロメタン スルホン酸無水物（27 μ L, 0.16 mmol)を加えた後、室温で 1時間攪拌した。反応混 合物に水と酢酸ェチルを加えた後、有機層を分離し水で洗浄した。有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残渣を DMF (1 mL)に溶解し、ギ 酸ナトリウム（50 mg, 0.74 mmol)及びテトラキス (トリフエ-ルホスフィン)パラジウム（14 mg, 0.012 mmol)を加え、 100 °Cにて 2時間攪拌した。放冷後、反応混合物に水と酢 酸ェチルを加え、有機層を分離し飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル /へキサン = 1/5)で精製し、化合物 85 (23 mg, 49%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl ) δ (ppm) 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 4.07-4.19 (m, IH), 5.
3
19 (d, J = 6.6 Hz, IH), 6.91-7.03 (m, 2H), 7.12-7.20 (m, 2H), 7.45-7.54 (m, IH), 7 .75-7.80 (m, 3H), 7.84-7.86 (m, IH), 9.02 (s, IH).
APCI m/z (M+H)+ 394.
実施例 86
[0298] 6-(2-クロ口フエ-ル) -2-イソプロピルァミノ- 7-メトキシ -8-(2-ピリジル)キナゾリン（ィ匕合 物 86)
トリブチル -(2-ピリジル)スズを用い、実施例 76と同様の方法でィ匕合物 86を得た。 JH NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 3.28 (s, 3H), 3.87 (br
3
s, IH), 5.08 (d, J = 6.4 Hz, IH), 7.26-7.35 (m, 3H), 7.40-7.44 (m, IH), 7.47-7.51 ( m, IH), 7.55-7.58 (m, IH), 7.60 (s, IH), 7.76-7.82 (m, IH), 8.77-8.78 (m, IH), 8.8 9 (s, IH).
APCI m/z (M+H)+ 405.
実施例 87
[0299] 6-(2-クロ口フエ-ル) -2-イソプロピルァミノ- 7-ヒドロキシ -8-(2-ピリジル)キナゾリン（ィ匕 合物 87)
化合物 86を用 Vヽ、実施例 19と同様の方法でィ匕合物 87を得た。
JH NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ (ppm) 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 4.18—4.29 (m, IH),
6
7.08 (d, J = 6.6 Hz, IH), 7.38-7.46 (m, 4H), 7.51-7.54 (m, IH), 7.62 (s, IH), 8.04 -8.10 (m, IH), 8.57-8.60 (m, IH), 8.89 (s, IH), 9.80—9.83 (m, IH).
APCI m/z (M+H)+ 391.
実施例 88
[0300] 6- (2-クロ口フエ-ル)- 7-ヒドロキシ- 8-ョード -2- (イソプロピルァミノ)キナゾリン（ィ匕合物 88)
化合物 19 (52 mg, 0.17 mmol)、ヨウ化ナトリウム（28 mg, 0.18 mmol)、水酸化ナトリ ゥム（8 mg, 0.18 mmol)及び亜塩素酸ナトリウム（275 μ L, 0.18 mmol)をメタノール（0. 6 mL)に溶解し、系内をアルゴンで置換した後、 0 °Cで 50分間攪拌した。反応混合物 に水、 20%チォ硫酸ナトリウム水溶液、 1 mol/L塩酸を順次加え、析出した結晶を濾別 し、化合物 88 (72 mg, 98%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 4.34-4.41 (m, IH), 5.2
3
5 (br s, IH), 7.26-7.38 (m, 3H), 7.45 (s, IH), 7.50-7.60 (m, IH), 8.71 (s, IH). 実施例 89
[0301] 8-ブロモ -6- (2-クロ口フエ-ル)- 7-ヒドロキシ- 2- (イソプロピルァミノ)キナゾリン（ィ匕合 物 89)
化合物 60 (4.21 g, 10.4 mmol)をジクロ口エタン（90 mL)に溶解し、三臭化ホウ素（9. 80 mL, 104 mmol)をカ卩えた後、 5時間加熱還流した。反応混合物に、 28%アンモニア 水を加え、生じた結晶を濾取した。反応混合物を氷水に加えた後、炭酸水素ナトリウ ム水溶液、クロ口ホルムをカ卩ぇ有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、減圧下、溶媒を留去し、化合物 89 (2.12 g, 52%)を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ (ppm) 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 4.20—4.32 (m, IH),
6
7.36-7.48 (m, 4H), 7.53-7.60 (m, 2H), 8.91 (s, IH), 9.87 (s, IH).
ESI m/z (M+H)+ 392.
実施例 90
[0302] 8-ブロモ -6-(2-クロ口フエ-ル) -2-イソプロピルァミノ- 7- (メトキシメチルォキシ)キナゾ リン (化合物 90)
化合物 89 (2.11 g, 5.40 mmol)を塩化メチレン（40 mL)に溶解し、 0 °Cに冷却後、トリ ェチノレアミン（2.26 mL, 16.2 mmol)及びメトキシメチノレクロリド（1.23 mL, 16.2 mmol) を加え、室温で 2時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液、塩化メチ レンを加え有機層を分離した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、減圧下、溶媒を留去した。残渣をエーテルでリスラリーし、化合物 90 (1.82 g, 78%) を得た。
JH NMR (270 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 1.35 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 3.02 (s, 3H), 4.32-4.4
3
4 (m, IH), 4.92 (s, 2H), 5.35 (s, IH), 7.30-7.42 (m, 3H), 7.48-7.54 (m, 2H), 8.87 (s , IH).
実施例 91 [0303] 8-(4-カルボキシフエ-ル) -6-(2-クロ口フエ-ル) -2-イソプロピルァミノ- 7- (メトキシメチ ルォキシ)キナゾリン (化合物 91)
化合物 90 (100 mg, 0.230 mmol)、 4-カルボキシフエ-ルホウ酸（46 mg, 0.28 mmol) 、炭酸ナトリウム（49 mg, 0.46 mmol)及びテトラキス (トリフエ-ルホスフィン)パラジウム (13 mg, 0.012 mmol)に対し、アルゴン雰囲気下、ジォキサン（1.5 mL)及び水（1.5 m L)を加えた後、 3時間加熱還流を行った。不溶物をセライトで濾別した後、希塩酸を 加え、反応混合物を中性にし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（酢酸ェチル /へキサン =2/1)で精製し、化合物 91 (75.1 mg, 69%)を得た
JH NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ (ppm) 1.08 (d, J = 5.0 Hz, 6H), 3.32 (s, 3H), 3.65—
6
3.85 (m, IH), 4.27 (s, 2H), 7.30—7.66 (m, 7H), 7.75 (s, IH), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 2H
), 9.09 (s, IH).
ESI m/z (M+H)+ 478.
実施例 92
[0304] 8- (4-カルボキシフエ-ル)- 6- (2-クロ口フエ-ル)- 7-ヒドロキシ- 2- (イソプロピルァミノ） キナゾリン (化合物 92)
化合物 91 (45.0 mg, 0.0945 mmol)をジォキサン（1 mL)に溶解し、 6 mol/L塩酸（0.0 10 mL)を加えた後、室温で 2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで 抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を 留去した。残渣をエーテルでリスラリーすることでィ匕合物 92 (34.0 mg, 83%)を得た。 JH NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ (ppm) 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 3.60—3.85 (m, IH),
6
7.05 (br s, IH), 7.40-7.47 (m, 3H), 7.52-7.61 (m, 4H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8. 93 (s, IH), 9.20 (br s, IH).
ESI m/z (M+H)+ 434.
実施例 93
[0305] 8- (3-カルボキシフエ-ル)- 6- (2-クロ口フエ-ル)- 2-イソプロピルァミノ- 7- (メトキシメチ ルォキシ)キナゾリン (化合物 93) (96呦^ べ fi 、 ^ (,^
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•(HI 's) S6'8 '(Ηΐ 's) LOS '(HI '^H U I = f 'P) 16· Z '(HI 'ZH L = f 'P) 69· '(HS 8S"Z-TS"Z '(HS 6 · - O '(HI 's -iq) 00·
'(Ηΐ 'ω) 06·ε- 09·ε '(Η9 'ΖΗ V9 = f 'Ρ) 90· ΐ ( d) g ( OSWd 'z LZ) 醒 HT
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[90S0]
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•(HI
<s 06 ΐ '(Ηΐ 's) 60·6 '(Ηΐ 's) 5Γ8 '(Ηΐ '^Η 9"Ζ = f 'Ρ) 26"Ζ '(Η2 'ω)
'(Ηε 'ω) 09" -ss" '(Η2 'ω) ζ ' - ΐ ·ζ '(ΗΪ 's -iq) εε· '(HS sz'f '(HI ssx
-S9T '(HS 's) sex '(H9 'ZH 9·， = f 'Ρ) Ζ0·ΐ ( d) g ( OS 'z LZ) 醒 HT 。 S6呦^ 翁^; ΐ6ί^¾ϊ第ヽ ¾f¾邈 ^ / ェ ^：^ / - ε
00060C/900Zdf/X3d 8ε ΐ· 9SZ8ll/900Z OAV 反応を行った後、実施例 92と同様の方法で脱メトキシメチルイ匕を行うことで化合物 95 を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ (ppm) 1.08 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 3.59 (s, 2H), 3.70—
6
3.95 (m, 1H), 6.98 (br s, 1H), 7.22-7.47 (m, 7H), 7.52-7.58 (m, 2H), 8.91 (s, 1H). APCI m/z (M+H)+ 448.
実施例 97
[0309] 6,8-ジ (2-クロ口フエ-ル) -2-イソプロピルァミノ- 7- (メトキシメチルォキシ)キナゾリン（ 化合物 97)
ィ匕合物 90 (70.0 mg, 0.161 mmol)、 2-クロ口フエ-ルホウ酸（50.0 mg, 0.322 mmol) , リン酸三カリウム（103 mg, 0.483 mmol)、トリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（1 5.0 mg, 0.0161 mmol)及び 2- (ジシクロへキシルフエ-ルホスフイノ)ビフエ-ル（23.0 mg, 0.0644 mmol)に対し、アルゴン雰囲気下、ジォキサン（1 mL)及び水（1 mL)をカロ えた後、 1.5時間加熱還流を行った。反応混合物に水、酢酸ェチルを加え有機層を 分離し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留 去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 1/9)で精 製し、化合物 97 (60.0 mg, 80%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 1.02—1.20 (m, 6H), 2.66 (s, 3H), 3.70—4.00 (m,
3
1H), 4.40-4.48 (m, 2H), 5.17 (s, 1H), 7.28-7.36 (m, 4H), 7.40-7.62 (m, 4H), 7.68 ( s, 1H), 8.92 (s, 1H).
APCI m/z (M+H)+ 468.
実施例 98
[0310] 6,8-ジ (2-クロ口フエ-ル)- 7-ヒドロキシ- 2- (イソプロピルァミノ)キナゾリン（ィ匕合物 98) 化合物 97を用い、実施例 92と同様の方法でィ匕合物 98を得た。
JH NMR (270 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 1.10 - 1.18 (m, 6H), 3.78—3.98 (m, 1H), 5.20 (br
3
s, 1H), 7.32-7.64 (m, 10H), 8.80 (s, 1H).
APCI m/z (M+H)+ 424.
実施例 99
[0311] 6- (2-クロ口フエ-ル)- 8- (2-フルオロフェ-ル )-2-イソプロピルァミノ- 7- (メトキシメチル ォキシ)キナゾリン (化合物 99)
2-フルオロフェニルホウ酸を用い、実施例 97と同様の方法でィ匕合物 99を得た。 1H NMR (270 MHz, CDCl ) δ (ppm) 1.08—1.20 (m, 6H), 2.66 (s, 3H), 3.80—4.00 (m,
3
IH), 4.44 (s, 2H), 5.23 (br s, IH), 7.13-7.25 (m, 2H), 7.30-7.41 (m, 3H), 7.45-7.53 (m, 3H), 7.62 (s, IH), 8.92 (s, IH).
APCI m/z (M+H)+ 452.
実施例 100
[0312] 6- (2-クロ口フエ-ル)- 8- (2-フルオロフェ-ル )-7-ヒドロキシ- 2- (イソプロピルァミノ)キ ナゾリン (化合物 100)
化合物 99を用い、実施例 92と同様の方法でィ匕合物 100を得た。
JH NMR (270 MHz, CDCl ) δ (ppm) 1.12—1.22 (m, 6H), 3.80—4.20 (m, IH), 7.22-7.5
3
7 (m, 10H), 8.80 (s, IH).
ESI m/z (M+H)+ 408.
実施例 101
[0313] 6- (2-クロ口フエ-ル)- 8- (2,6-ジフルオロフェ-ル )-2-イソプロピルァミノ- 7- (メトキシメ チルォキシ)キナゾリン (ィ匕合物 101)
2,6-ジフルオロフヱ-ルホウ酸及び配位子として 2_ (ジシクロへキシルホスフイノ) -2， -ジメチルアミノビフエニルを用い、実施例 97と同様の方法でィ匕合物 101を得た。
JH NMR (270 MHz, CDCl ) δ (ppm) 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 2.72 (s, 3H), 3.80—4.0
3
0 (m, IH), 4.49 (s, 2H), 5.12 (d, J = 7.6 Hz, IH), 7.01 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.31-7.4 2 (m, 3H), 7.45-7.53 (m, 2H), 7.67 (s, IH), 8.92 (s, IH).
実施例 102
[0314] 6- (2-クロ口フエ-ル)- 8- (2,6-ジフルオロフェ-ル )-7-ヒドロキシ- 2- (イソプロピルアミノ )キナゾリン (ィ匕合物 102)
化合物 101を用い、実施例 92と同様の方法で化合物 102を得た。
JH NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ (ppm) 1.02—1.08 (m, 6H), 3.54—3.66 (m, IH), 7.08
6
(br s, IH), 7.13 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.40-7.51 (m, 4H), 7.52-7.60 (m, IH), 7.63 (s, IH), 8.93 (s, IH), 9.45 (s, IH). APCI m/z (M+H)+ 426.
実施例 103
[0315] 2-イソプロピルァミノ- 7-メトキシ -6- (プロピルォキシカルボ-ル)キナゾリン（ィ匕合物 10 3)
化合物 A4を用い、実施例 62と同様の方法で、化合物 103を得た。
JH NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) 1.05 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 6H
3
), 1.80 (qt, J = 7.5, 6.6 Hz, 2H), 3.51 (s, 3H), 4.26—4.32 (m, IH), 4.28 (t, J = 6.6 H z, 2H), 5.19-5.22 (m, IH), 6.92 (s, IH), 8.16 (s, IH), 8.83 (s, IH).
APCI m/z (M+H)+ 304.
実施例 104
[0316] 2-イソプロピルァミノ- 7-メトキシ- 6-(4-メチルビペラジノカルボ-ル)キナゾリン（ィ匕合 物 104)
化合物 103及び N-メチルビペラジンを用 V、実施例 66と同様の方法でィ匕合物 104を 得た。
JH NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 2.31 (s, 3H), 2.26-2.5
3
1 (m, 4H), 3.26-3.28 (m, 2H), 3.81—3.98 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.25-4.32 (m, IH), 5.11-5.14 (m, IH), 6.91 (s, IH), 7.52 (s, IH), 8.78 (s, IH).
APCI m/z (M+H)+ 344.
実施例 105
[0317] 2-イソプロピルァミノ- 7-メトキシ -6- (モルホリノカルボ-ル)キナゾリン（ィ匕合物 105) 化合物 103を用い、実施例 66と同様の方法でィ匕合物 105を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl ) δ (ppm) 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 3.23—3.31 (m, 2H), 3.5
3
5—3.64 (m, 2H), 3.74—3.84 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 4.28—4.32 (m, IH), 5.11—5.15 (m, IH), 6.91 (s, IH), 7.54 (s, IH), 8.79 (s, IH).
APCI m/z (M+H)+ 331.
実施例 106
[0318] 2-イソプロピルァミノ- 7-メトキシ -6- (ピペリジノカルボ-ル)キナゾリン（ィ匕合物 106) 化合物 103及びピぺリジンを用 V、、実施例 66と同様の方法で化合物 106を得た。 1H NMR (270 MHz, CDCl ) δ (ppm) 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.45—1.60 (m, 6H), 3.1
3
7-3.21 (m, 2H), 3.66—3.78 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.25—4.35 (m, IH), 5.09—5.12 (m, IH), 6.90 (s, IH), 7.50 (s, IH), 8.78 (s, IH).
APCI m/z (M+H)+ 329.
実施例 107
[0319] 2-イソプロピルァミノ- 7-メトキシ -6- (ピロリジン- 1-ィルカルボ-ル)キナゾリン（ィ匕合物 107)
化合物 103及びピロリジンを用い、実施例 66と同様の方法でィ匕合物 107を得た。 JH NMR (270 MHz, CDCl ) δ (ppm) 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.82—2.00 (m, 4H), 3.2
3
2 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.23—4.34 (m, IH), 5.1 0-5.13 (m, IH), 6.92 (s, IH), 7.55 (s, IH), 8.78 (s, IH).
APCI m/z (M+H)+ 315.
実施例 108
[0320] 2-ァミノ- 6-ベンゾィル -7-メトキシキナゾリン（化合物 108)
炭酸グァ-ジン（1.6 g, 8.6 mmol)を DMA (35 mL)に溶解し、 160 °Cにて 20分間攪 拌した。これに化合物 A6 (1.6 g, 6.2 mmol)を加え、更に 50分間攪拌した。反応混合 物を放冷後、水、酢酸ェチルを加え、有機層を分離し水で洗浄した。有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。得られた固体をへキサン/ジ ェチルエーテル（1/1)でリスラリーした。固体を濾取し、化合物 108 (965 mg, 56%)を 得た。
JH NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) 3.84 (s, 3H), 5.27 (br s, 2H), 6.97 (s, IH), 7.43
3
-7.48 (m, 2H), 7.56-7.61 (m, IH), 7.73 (s, IH), 7.81-7.83 (m, 2H), 8.90 (s, IH). 実施例 109
[0321] 6-ベンゾィル -2-イソプロピルァミノ- 7-メトキシキナゾリン（化合物 109)
化合物 108 (965 mg, 3.4 mmol)、ヨウ化銅（394 mg, 2.1 mmol)、ジョ一ドメタン（2.8 mL, 34 mmol)及び亜硝酸イソアミル（1.4 mL, 10 mmol)を THF (20 mL)に溶解し、 70 °Cにて 4時間攪拌した。反応混合物を放冷後、へキサン（100 mL)を加え、沈殿物を 濾取した。得られた沈殿物を DMF (10 mL)に溶解し、これにイソプロピルアミン（0.88 mL, 10 mmol)、トリエチルァミン（0.96 mL, 6.9 mmol)をカ卩え、室温にて 30分間攪拌し た。これに水、酢酸ェチルを加え、有機層を分離し水で洗浄した。有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 1/1)で精製し、化合物 109 (394 mg, 35%)を得た
JH NMR (300 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 3.83 (s, 3H), 4.28—4.3
3
6 (m, 1H), 5.34 (br s, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.41-7.47 (m, 2H), 7.54-7.60 (m, 1H), 7.6 8 (s, 1H), 7.79-7.83 (m, 2H), 8.81 (s, 1H).
APCI m/z (M+H)+ 322.
実施例 110
[0322] 6-ベンゾィル -7-ヒドロキシ- 2- (イソプロピルァミノ)キナゾリン（ィ匕合物 110)
化合物 109 (114 mg, 0.35 mmol)及び三臭化ホウ素（1 mol/L塩化メチレン溶液， 1.8 mL,1.7 mmol)を塩化メチレン (2 mL)に溶解し、室温にて 1時間攪拌した。反応混合 物を 0 °Cに冷却後、飽和重層水をカ卩えた。これにクロ口ホルムをカ卩え、有機層を分離 し飽和重層水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒 を留去した。得られた固体をへキサン/ジェチルエーテル（1/1)でリスラリーした。固 体を濾取し、化合物 110 (65 mg, 60%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 4.29-4.40 (m, 1H), 5.3
3
4 (br s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.52-7.58 (m, 2H), 7.61-7.72 (m, 3H), 7.95 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 12.0 (br s, 1H).
ESI m/z (M+H)+ 308.
実施例 111
[0323] 6-(2-クロ口フエ-ル)- 8-エトキシカルボ-ル -2-イソプロピルァミノ- 9-メチルフロ [2,3- h]キナゾリン (ィ匕合物 111)
化合物 79 (10 mg, 0.02 mmol)をエタノールに溶解した後、 0 °Cにてナトリウムェトキ シド (4 mg, 0.06 mmol)をカ卩え、室温にて 1時間攪拌した。反応混合物に 1 mol/L塩酸 を加え更に 10分間攪拌した。これに飽和食塩水、酢酸ェチルを加え、有機層を分離 し飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒 を留去した。析出した固体を濾取し、化合物 111 (2 mg, 19%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 6H
3
), 3.07 (s, 3H), 4.28-4.38 (m, 1H), 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.37 (br s, 1H), 7.26-7 .40 (m, 2H), 7.51-7.60 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 8.96 (s, 1H).
APCI m/z (M+H)+ 424.
実施例 112
[0324] 6- (2-クロ口フエ-ル)- 8- (1-ヒドロキシ- 1-メチルェチル )-2- (イソプロピルァミノ)フロ [2, 3-h]キナゾリン (化合物 112)
化合物 88 (71 mg, 0.16 mmol)、テトラキス (トリフエ-ルホスフィン)パラジウム（11 mg, 0.016 mmol)、ヨウ化銅（3 mg, 0.016 mmol)、テトラメチルダァ-ジン（202 μ L, 1.65 mmol)及び 2-メチル -3-ブチン- 2-オール（78 n 0.81 mmol)を DMF (0.5 mL)に溶 解し、系内をアルゴンで置換した後、室温で 7時間攪拌した。反応混合物に水を加え 、析出した結晶を濾別した。濾液を減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（酢酸ェチル /へキサン = 1/6)で精製し、化合物 112 (10 mg, 15%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.69 (s, 6H), 4.34—4.4
3
6 (m, 1H), 5.24 (br s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.37-7.40 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.49-7.57 (m, 2H), 8.98 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+ 396.
実施例 113
[0325] 2-イソプロピルァミノ- 7-メトキシ- 6-(2-メチルベンゾィル)キナゾリン（ィ匕合物 113) 化合物 A4 (101 mg, 0.34 mmol)をァ-ソール（2 mL)に溶解し、 2-メチルフエ-ルホ ゥ酸（51 mg, 0.38 mmol)、 [Ι, -ビス (ジフエ-ルホスフイノ)フエ口セン]ジクロロパラジ ゥム（27.9 mg, 0.034 mmol)、ヨウ化カリウム（171 mg, 1.03 mmol)及び炭酸カリウム（1 42 mg, 1.03 mmol)を加えた後、一酸化炭素雰囲気下、 80 °Cで一晩攪拌した。反応 混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフ ィー（酢酸ェチル /へキサン =3/7)で精製することで、化合物 113 (34 mg, 29%)を得た
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S 's) 8·ε '(HS ΖΥΖ '(Η9 'ΖΗ 9·9 = f 'Ρ) ΖΖ'\ ( g ( 3Q3 'z οοε) 醒 ΗΤ
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•(HI 's) 28
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ヽ ¾ί¾邈 ^ / ェ ^ - ε
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• -es" '(HI es- -er '(HI ΐ6·9 '(HI 'ω) zs"s-zre '(HI ss^-es^ '(H ε 's) Ι8·ε '(HS 's) '(Η9 'ΖΗ 9·9 = f 'Ρ) ΐε·ΐ ( d) g (¾χΐつ 'ζ 00S) 醒 Ητ
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•(HI 's) WZ\ '(HI 's) Ζ9·8 '(Ηΐ 's) I
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[τεεο]
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•(HI 's) LO'Zl '(H ΐ 's) 8 '(Ηΐ 's) 96"Z '(H 'ω) ZS"Z-6S"Z '(Ηΐ 's) ΐΟ"Ζ '(Ηΐ 's -iq) SS'S '(Ηΐ 'ω) Z
· — 8 '(HS 's) Z S '(Η9 'ΖΗ ε·9 = f 'Ρ) OS"! ( d) g ( 3Q0 'z 00S) 醒 HT
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V -^Z' '(HS 's) ε8·ε '(Η9 'ΖΗ 9·9 = f 'Ρ) SS'I ( d) g ( 3Q3 'z 00S) 醒 ΗΤ
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Figure imgf000148_0002
•(Ηΐ 's) 0Γ2ΐ '(Ηΐ 's) ε8·8 '(Ηΐ 09"Ζ '(Ηΐ 'ω) SS'Z— '(Ηΐ 'ω) S- -2
S" '(Ηΐ 'ω) 80"Z-20"Z '(Ηΐ 's) 66·9 '(Ηΐ 'ω) S8.9- ·9 '(Ηΐ 's -iq) '(Ηΐ 'ω) 6 ε·— 9 '(HS 's) 88·ε '(Η9 'ΖΗ 9·9 = f 'Ρ) ΖΖ'\ ( d) g ( 3Q0 'z OOS) 醒 HT
。 ΐ呦
Figure imgf000148_0003
•(Ηΐ 's) ΐθ ΐ '(Ηΐ 's) SZ'8 '(Ηΐ 's) 66"Ζ ' (Ηΐ 'ΖΗ 8"Ζ = f 9^" '(HS 'ω) Z'L-WL '(Ηΐ ΐΟ"Ζ '(Ηΐ 's -iq) SS'S '(Ηΐ 'ω) Ζ
ν -^τ '(Ηε 's) 68·ε '(ΗΘ 'ΖΗ 9·9 = f 'ρ) ιε·ΐ ( a) g οοαο 'ζ οοε) Η醒 ΗΤ
[εεεο]
Figure imgf000148_0004
•(HI 's) S8"U '(HI 's) S -
00060C/900Zdf/X3d IP I 9SZ8ll/900Z OAV 実施例 124
[0336] 6- (4-クロ口ベンゾィル )-7-ヒドロキシ- 2- (イソプロピルァミノ)キナゾリン（ィ匕合物 124)
4-クロロフヱニルホウ酸を用い、実施例 113及び実施例 110と同様の方法でィ匕合物 1 24を得た。
JH NMR (300 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 1.31 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 4.28-4.42 (m, 1H), 5.3
3
7 (br s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.50-7.57 (m, 2H), 7.63-7.70 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 11.88 (s, 1H).
APCI m/z (M+H)+ 342.
実施例 125
[0337] 6- (2-クロ口ベンゾィル )-7-ヒドロキシ- 2- (イソプロピルァミノ)キナゾリン（ィ匕合物 125)
2-クロロフヱニルホウ酸を用い、実施例 113及び実施例 110と同様の方法でィ匕合物 1 25を得た。
JH NMR (300 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 1.29 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 4.27-4.41 (m, 1H), 5.3
3
5 (br s, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.37-7.57 (m, 4H), 7.61 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 11.92 (s, 1 H).
APCI m/z (M+H)+ 342.
実施例 126
[0338] 6- (2-フルォロベンゾィル )-7-ヒドロキシ- 2- (イソプロピルァミノ)キナゾリン（ィ匕合物 126 )
2-フルオロフェニルホウ酸を用 、、実施例 113及び実施例 110と同様の方法でィ匕合 物 126を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 1.30 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 4.27-4.41 (m, 1H), 5.3
3
7 (br s, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.20-7.37 (m, 2H), 7.47-7.65 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 11.94 (s, 1H).
APCI m/z (M+H)+ 326.
実施例 127
[0339] 6- (3-クロ口- 4-フルォロベンゾィル )-7-ヒドロキシ- 2- (イソプロピルァミノ)キナゾリン（ィ匕 合物 127)
3-クロ口- 4-フルオロフェ-ルホウ酸を用 、、実施例 113及び実施例 110と同様の方 法で化合物 127を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 4.28-4.42 (m, IH), 5.3
3
8 (br s, IH), 7.02 (s, IH), 7.29-7.37 (m, IH), 7.57-7.67 (m, IH), 7.77-7.84 (m, IH) , 7.89 (s, IH), 8.76 (s, IH), 11.73 (s, IH).
APCI m/z (M+H)+ 360.
実施例 128
[0340] 7-ヒドロキシ -2-イソプロピルァミノ- 6-(4-メトキシベンゾィル)キナゾリン（ィ匕合物 128)
4-メトキシフエ二ルホウ酸を用い、実施例 113及び実施例 110と同様の方法でィ匕合 物 128を得た。
JH NMR (270 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 3.93 (s, 3H), 4.27-4.4
3
2 (m, IH), 5.35 (br s, IH), 7.00 (s, IH), 7.01-7.08 (m, 2H), 7.70-7.77 (m, 2H), 7.9
9 (s, IH), 8.76 (s, IH), 12.01 (s, IH).
APCI m/z (M+H)+ 338.
実施例 129
[0341] 6-(3,4-ジフルォロベンゾィル )-7-ヒドロキシ- 2- (イソプロピルァミノ)キナゾリン（ィ匕合物 129)
3,4-ジフルオロフヱ-ルホウ酸を用い、実施例 113及び実施例 110と同様の方法で 化合物 129を得た。
JH NMR (270 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 4.27-4.42 (m, IH), 5.4
3
0 (br s, IH), 7.01 (s, IH), 7.29-7.41 (m, IH), 7.45-7.53 (m, IH), 7.53-7.63 (m, IH) , 7.90 (s, IH), 8.76 (s, IH), 11.72 (s, IH).
APCI m/z (M+H)+ 344.
実施例 130
[0342] 6-(2,4-ジフルォロベンゾィル )-7-ヒドロキシ- 2- (イソプロピルァミノ)キナゾリン（ィ匕合物 130)
2,4-ジフルオロフヱ-ルホウ酸を用い、実施例 113及び実施例 110と同様の方法で 化合物 130を得た。
1H NMR (270 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 4.27-4.42 (m, 1H), 5.3
3
9 (br s, 1H), 6.93-7.13 (m, 3H), 7.49-7.60 (m, 1H), 7.72-7.80 (m, 1H), 8.73 (s, 1H) , 11.82 (s, 1H).
APCI m/z (M+H)+ 344.
実施例 131
[0343] 6-(4-フルォロベンゾィル )-7-ヒドロキシ- 2- (イソプロピルァミノ)キナゾリン（ィ匕合物 131 )
4-フルオロフェニルホウ酸を用 、、実施例 113及び実施例 110と同様の方法でィ匕合 物 131を得た。
JH NMR (270 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 4.28-4.42 (m, 1H), 5.3
3
0- 5.42 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.70-7.80 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 8 .75 (s, 1H), 11.89 (s, 1H).
APCI m/z (M+H)+ 326.
実施例 132
[0344] 6- (3-フルォロベンゾィル )-7-ヒドロキシ- 2- (イソプロピルァミノ)キナゾリン（ィ匕合物 132 )
3-フルオロフェニルホウ酸を用 、、実施例 113及び実施例 110と同様の方法でィ匕合 物 132を得た。
JH NMR (270 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 4.27-4.42 (m, 1H), 5.3
3
1- 5.43 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.20-7.60 (m, 4H), 7.92 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 11.85 ( s, 1H).
APCI m/z (M+H)+ 326.
実施例 133
[0345] 6-(3,5-ジメチルベンゾィル )-7-ヒドロキシ- 2- (イソプロピルァミノ)キナゾリン（ィ匕合物 13 3)
3,5-ジメチルフエ-ルホウ酸を用い、実施例 113及び実施例 110と同様の方法でィ匕 合物 133を得た。 H NMR (270 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 2.42 (s, 6H), 4.28-4.4
3
2 (m, 1H), 5.28-5.40 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.24-7.31 (m, 3H), 7.96 (s, 1H), 8.75 (s , 1H), 12.07 (s, 1H).
APCI m/z (M+H)+ 336.
実施例 134
[0346] 6- (3,5-ジフルォロベンゾィル )-7-ヒドロキシ- 2- (イソプロピルァミノ)キナゾリン（ィ匕合物 134)
3,5-ジフルオロフヱ-ルホウ酸を用い、実施例 113及び実施例 110と同様の方法で 化合物 134を得た。
JH NMR (270 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 4.28-4.42 (m, 1H), 5.3
3
4-5.47 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.05-7.14 (m, 1H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 8 .77 (s, 1H), 11.67 (s, 1H).
APCI m/z (M+H)+ 344.
実施例 135
[0347] (S)- 2- (sec-ブチルァミノ)- 7-ヒドロキシ- 6- (3-メチルベンゾィル)キナゾリン（ィ匕合物 13 5)
(S)-(+)-sec-ブチルァミンを用い、参考例 4と同様の方法で (S)-6-ブロモ -2-(sec-ブ チルァミノ) -7-メトキシキナゾリンを得た。得られた (S)-6-ブロモ -2-(sec-ブチルァミノ） -7-メトキシキナゾリン及び 3-メチルフエ-ルホウ酸を用い、実施例 113及び実施例 11 0と同様の方法でィ匕合物 135を得た。
JH NMR (300 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 3H
3
), 1.57-1.70 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 4.13—4.28 (m, 1H), 5.30 (br s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.39-7.55 (m, 4H), 7.96 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 12.07 (s, 1H).
APCI m/z (M+H)+ 336.
実施例 136
[0348] 6-ベンゾィル -7-ヒドロキシ- 2- [1- (メチルスルホ -ル)ピぺリジン- 4-ィルァミノ]キナゾリ ン (化合物 136)
化合物 108及び 1- (メチルスルホ -ル)ピぺリジン- 4-ィルァミンを用い、実施例 109及 び実施例 110と同様の方法でィ匕合物 136を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) 1.60—1.79 (m, 2H), 2.18—2.33 (m, 2H), 2.84 (s,
3
3H), 2.92-3.05 (m, 2H), 3.74—3.83 (m, 2H), 4.13—4.29 (m, IH), 5.42 (br s, IH), 7.0 2 (s, IH), 7.52-7.79 (m, 5H), 8.00 (s, IH), 8.80 (s, IH), 12.06 (s, IH).
ESI m/z (M+H)+ 427.
実施例 137
[0349] 6-ベンゾィル -2-[l- (エトキシカルボ-ル)ピぺリジン- 4-ィルァミノ] -7-ヒドロキシキナ ゾリン (ィ匕合物 137)
化合物 108及び 1- (エトキシカルボ-ル)ピぺリジン- 4-ィルァミンを用い、実施例 109 及び実施例 110と同様の方法でィ匕合物 137を得た。
JH NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.40—1.53 (m, 2H), 2.0
3
3-2.21 (m, 2H), 2.97-3.14 (m, 2H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.06—4.20 (m, 2H), 4. 18-4.30 (m, IH), 5.39 (br s, IH), 7.03 (s, IH), 7.50-7.75 (m, 5H), 7.99 (s, IH), 8.7 6 (s, IH), 12.05 (s, IH).
ESI m/z (M+H)+ 421.
実施例 138
[0350] 6-ベンゾィル -7-ヒドロキシ- 2-(4-テトラヒドロビラ-ルァミノ)キナゾリン（ィ匕合物 138) 化合物 108及び 4-アミノテトラヒドロピランを用 V、、実施例 109及び実施例 110と同様 の方法でィ匕合物 138を得た。
JH NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) 1.60—1.70 (m, 2H), 2.01—2.21 (m, 2H), 3.52—3.6
3
9 (m, 2H), 3.97-4.10 (m, 2H), 4.18-4.37 (m, IH), 5.41 (br s, IH), 7.02 (s, IH), 7.5 1-7.76 (m, 5H), 7.98 (s, IH), 8.76 (s, IH), 12.05 (s, IH).
ESI m/z (M+H)+ 350.
実施例 139
[0351] 2-(trans-4-アミノシクロへキシルァミノ) -6-ベンゾィル -7-ヒドロキシキナゾリン（ィ匕合物 139)
化合物 108及び trans-1 ,4-ジアミノシクロへキサンを用 、、実施例 109及び実施例 11 0と同様の方法でィ匕合物 139を得た。 H NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ (ppm) 1.29—1.51 (m, 4H), 1.90—2.07 (m, 4H), 2.88
6
-3.00 (m, 1H), 3.75-3.90 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.60-7.70 (m, 1 H), 7.71-7.78 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.96 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+ 363.
実施例 140
[0352] 6-ベンゾィル -2- (2,6-ジメチルァ-リノ)- 7-ヒドロキシキナゾリン（ィ匕合物 140)
化合物 108 (201 mg, 0.72 mmol)をジォキサン（7.2 mL)に溶解し、 2,6-ジメチルョー ドベンゼン（110 μし, 0.79 mmol) ,トリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（32.9 m g, 0.036 mmol)、 9,9-ジメチル- 4,5-ビス (ジフエ-ルホスフイノ)キサンテン（46 mg, 0.0 79 mmol)及び炭酸セシウム（328 mg, 1.01 mmol)をカ卩えた後、 100 °Cで 22時間攪拌 した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣を分取薄層ク 口マトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン =4/6)で精製することで 6-ベンゾィル - 2-(2,6 -ジメチルァ-リノ) -7-メトキシキナゾリン（161 mg, 59%)を得た。得られた 6-ベンゾィル -2- (2,6-ジメチルァ-リノ)- 7-メトキシキナゾリンを用い、実施例 110と同様の方法でィ匕 合物 140を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 2.28 (s, 6H), 6.88 (br s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.16
3
-7.20 (m, 3H), 7.52-7.76 (m, 5H), 8.02 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 11.97 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+ 370.
実施例 141
[0353] 6-ベンゾィル -2- (2,6-ジクロロア-リノ)- 7-ヒドロキシキナゾリン（化合物 141)
2,6-ジクロロヨードベンゼンを用い、実施例 140と同様の方法でィ匕合物 141を得た。 JH NMR (300 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 7.01 (br s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.19-7.28 (m, 1H)
3
, 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.53-7.61 (m, 2H), 7.62-7.75 (m, 3H), 8.08 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 11.93 (s, 1H).
APCI m/z (M+H)+ 410.
実施例 142
[0354] 6-(2-クロ口フエ-ル)- 2-[l- (ェチルスルホ -ル)ピぺリジン- 4-ィルァミノ] -7-メトキシキ
Figure imgf000155_0001
•(Ηΐ 's) ΐ8·8 '(Ηΐ 's) 9V
L '(ΗΪ 'ω) m'L-zvL '(Ηε 'ω) ζε"ζ-οε"ζ '(ΗΪ 66·9 '(ΗΪ 's -iq) rs '(HS 06·ε
HZ 'ω) 06·ε— 08·ε ΗΖ 'ω) gg-£-LV£ '(Ηε SL'Z ΗΖ 'ω) εζΉ9 '(HS 'ω) ο
Ο - 68·ΐ '(Ηΐ 'ω) 06·ΐ— SZ'I ΗΖ 'ω) ZS'I- 8ε·ΐ ( d) g ( 3Q0 'z O S) 醒 HT
。 呦^
Figure imgf000155_0002
^ - べ ( - ^ )- 1 ^ / - べ;^ fi ( - ^ )- ΐ]- ^4 - Z -( / ェ crn^- S)- 9 [9SS0]
Figure imgf000155_0003
•(HI 's) ZS'S '(HI 's
) 9VL '(Ηΐ Z^L-ZYL '(HS 62'L-LZ'L '(HI 's) 86·9 '(Ηΐ 'ω) 'S— ZO'S '(Ηΐ
'ω) Lz^-ov '(Ηε 's) 06·ε '(Η2 ζβτ-∑τ '(Ηε 'ω) ssx- ox '(HS οε - ΐ
VZ HZ 'ω) ΐΖ·ΐ— SS'I '(Η9 'ΖΗ 0"Z = f 'Ρ) ZS'I ( d) 9 ( 3Q3 'z O S) 醒 HT
。 呦^
Figure imgf000155_0004
- べ ( 厶 )- 1
4 - [ ^ / - べ;^ ri ( - )- ΐ]- s -( / ェ cm^- s)- 9 [eeso]
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•(HI 's) 6Γ8 '(HI 0S- -0^" '(HI 's) Wl
'(HS 'ω) ZS"Z-S2"Z '(HI 's) S6'9 '(Ηΐ 'ω) 8I'S— ZO'S '(Ηΐ 'ω) ε - 0· '(HS 's) Z8 •S '(Η2 'ω) ΗΖ 'ω) Ζΐ'ε- OO'S '(HS 'ΖΗ 9"Ζ = f Ζ6 ΗΖ 'ω) ^ — ΐ
'(Η2 'ω) εΓΐ- SS'I '(HS 'ΖΗ 9"Ζ = f ZS'I ( d) g (¾χΐつ 'ζ LZ) 醒 ΗΤ
。 ΐ呦^
Figure imgf000155_0006
- べ fi ( - ^エ)- ΐ
00060C/900Zdf/X3d 9V 9SZ8ll/900Z OAV 実施例 145
[0357] 6-(2-クロ口フエ-ル) -7-メトキシ -2-[l- (メチルスルホ -ル)ピロリジン- 3-ィルァミノ]キ ナゾリン (化合物 145)
1- (メチルスルホ -ル)ピロリジン- 3-ィルァミンを用い、実施例 5と同様の方法で化合 物 145を得た。
JH NMR (270 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 1.99—2.15 (m, IH), 2.33—2.50 (m, IH), 2.87 (s,
3
3H), 3.40-3.63 (m, 3H), 3.79—3.88 (m, IH), 3.91 (s, 3H), 4.66-4.78 (m, IH), 5.29 ( d, J = 6.5 Hz, IH), 7.01 (s, IH), 7.29-7.37 (m, 3H), 7.43-7.51 (m, IH), 7.49 (s, IH ), 8.84 (s, IH).
APCI m/z (M+H)+ 433.
実施例 146
[0358] 6- (2-クロ口フエ-ル)- 7-メトキシ- 2- [trans- 4- (メチルスルホ -ルァミノ)シクロへキシル ァミノ]キナゾリン (ィ匕合物 146)
化合物 5 (50 mg, 0.13 mmol)を塩化メチレン（1.3 mL)に溶解し、トリェチルァミン（36 μ L, 0.26 mmol)及びメタンスルホユルクロリド（13 μ L, 0.17 mmol)をカ卩えた後、室温 で一晩攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した後、有機層を飽和 重層水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を 留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール =95/5)で精製し 、化合物 146 (33 mg, 56%)を得た。
JH NMR (270 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 1.30—1.60 (m, 4H), 2.10—2.35 (m, 4H), 3.01 (s,
3
3H), 3.30-3.49 (m, IH), 3.90 (s, 3H), 3.90-4.05 (m, IH), 4.10-4.22 (m, IH), 5.02- 5.18 (m, IH), 6.98 (s, IH), 7.28-7.37 (m, 3H), 7.45 (s, IH), 7.42-7.52 (m, IH), 8.8 1 (s, IH).
APCI m/z (M+H)+ 461.
実施例 147
[0359] 6- (2-クロ口フエ-ル)- 2- [trans- 4- (ェチルスルホ -ルァミノ)シクロへキシルァミノ] -1- メトキシキナゾリン (化合物 147)
エタンスルホ-ルクロリドを用い、実施例 146と同様の方法で化合物 147を得た。 邈^^ 'ベ fi 、 ^ 、^ H - Z -[ ^ ^エ ( ^ ^ ¾- S -( / ェ crn^- S)- 9 [29S0]
09ΐ m
Figure imgf000157_0001
•(HI 's) ZS'S '(HI OS'
L-OVL '(HI 's) 9VL '(HS Vi' L-IZ' L '(HI 's) 86·9 '(Ηΐ LZ'f-Wf '(HZ Z
-ΐ0· '(Η2 'ZH Z'L = f r '(HS 's) 88·ε '(H2 'ω) ΐ·ε— 66 '(Η2 'ω) 8Γ2-9
0 '(Η2 'ω) 8S'I— 0 ·ΐ '(HS 'ΖΗ Ζ· L = f 92"ΐ ( d) g ( 3Q0 'z OOS) 醒 HT
。 6W呦^
Figure imgf000157_0002
^ Hェ)- 1 、^ H — z—[ ^ - べ fi ( - ^ 、^ Hェ)— ΐ]— S—( / ェ crn^— S)— 9 [T9S0]
Figure imgf000157_0003
•(HI 's) ZS'S '(HI 0 -L-ZVL '(HI 's) LV L '(HS
ε· -θε" '(HI 86·9 '(HI zz^-w^ '(HI 'S -iq) 9ΐ· '(HS 'S) 68·ε '(Η2 e
·ε- ε ·ε '(HS ι·ε— so's nz 96 — 88 '{ηζ '^) os^-srs '{ηζ S6'i- ο
8·ΐ ΗΖ 'ω) SZ"T-6S"T '(HS 'ZH 9"Ζ = f 80· ΐ ( d) g ( 3Q0 'ZH 0Z2) N HT
。 8W呦
Figure imgf000157_0004
- べ fi ( ΰ :- ΐ)- ΐ
^Λ^-^- ^(. ^0Ά{Λ^^ Λ^Ά ^-\)-\\-Ζ-^ -ί- ( /—^Δ ^-Ζ)-9 [09S0]
Figure imgf000157_0005
•(HI 's) ΐ8·8 '(Ηΐ 0 -L-ZVL '(Ηΐ 's) S Z
'(HS 'ω) S- -62" '(Ηΐ 's) Ζ6·9 '(Ηΐ 'ω) OS'S— 00'S '(Ηΐ 'ω) Ζ0' -9βτ '(Ηΐ 'ω) S ο· -θ6·ε '(Ηε 's) 06·ε '(ΗΪ ζ 'ε- οε'ε '{ηζ 'ΖΗ 9- = f ζο·ε '(Η εε - ο νζ 'ω) 6s'i— ιε·ΐ '(Ηε 'ΖΗ 9" = f ο ·ΐ ( a) 9 (ε ιつ 'ζ LZ) Η醒 ΗΤ
00060C/900Zdf/X3d 991- 9SZ8ll/900Z OAV Ν,Ν-ジメチルエチレンジァミンを用い、実施例 5と同様の方法で 6-(2-クロ口フエ-ル )-2-[2_ (ジメチルァミノ)ェチルァミノ] _7_メトキシキナゾリンを得た。これをエタノール に溶解し、 4 mol/L塩ィ匕水素—酢酸ェチル溶液を加えて、減圧下で濃縮した後、残 渣をエタノール力 再結晶し、化合物 150を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ (ppm) 2.87 (s, 6H), 3.32—3.42 (m, 2H), 3.79—3.90 (
6
m, 2H), 3.88 (s, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.35-7.48 (m, 3H), 7.52-7.60 (m, 1H), 7.75 (s, 1 H), 9.13 (s, 1H), 10.01 (br s, 1H).
ESI m/z (M+H)+ 357.
実施例 151
[0363] 6-(2-クロ口フエ-ル) -2-イソブチルァミノ- 7-メトキシキナゾリン（ィ匕合物 151)
イソプチルァミンを用い、実施例 5と同様の方法でィ匕合物 151を得た。
JH NMR (300 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.88—2.02 (m, 1H), 3.3
3
8 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 6.98 (s, 1H), 7.27-7.37 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7. 44-7.55 (m, 1H), 8.80 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+ 342.
実施例 152
[0364] 6- (2-クロ口フエ-ル)- 7-メトキシ- 2- (ピペリジン- 4-ィルァミノ)キナゾリン（ィ匕合物 152) 化合物 149 (71 mg, 0.16 mmol)に 48%臭化水素酸（4.0 mL)を加え、 80 °Cで 7時間 攪拌した。反応混合物を氷水中にあけ、 5 mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加え、中 性にした後、クロ口ホルム /2-プロパノール (4/1)で抽出した。有機層を水、飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去し、化合物 15 2 (18 mg, 30%)を得た。
JH NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ (ppm) 1.62—1.82 (m, 2H), 2.01—2.17 (m, 2H), 2.93
6
-3.07 (m, 2H), 3.35—3.45 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.06—4.20 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 7. 32-7.47 (m, 3H), 7.50-7.59 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.98 (s, 1H).
APCI m/z (M+H)+ 369.
実施例 153
[0365] 6-(2-クロ口フエ-ル)- 2-[2, 2- (ジメチルプロピル)ァミノ] -7-メトキシキナゾリン（ィ匕合物 [ ^ / — べ;^ fi ( - ^ )— ΐ]— ^^ 、 — Ζ—( / -ェ cm^— S)— 9 [89S0]
99ΐ m
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•(HI 's) 08·8 '(Ηΐ 0 -L-ZVL '(Ηΐ 's) S '(HS 9S"Z-62"Z '(H ΐ <s) 6"9 '(HI sre-io"s '(HI ε - 60· '(HS 68·ε '(HS OZ'HS'I '(
H£ 'ZH S'9 = f 'P) LZ'l '(HS '^H ·Ζ = f 00· ΐ ( d) 9 つ αつ 'ζ LZ) 醒 Ητ
Figure imgf000159_0002
-。 — (+)— (s)
(SSI呦^：] べ fi、 ^ 、^ H - ( -ェ cic^- S)- 9- (,^ ^ :-。 )- (S) [Z9S0]
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•(HI 's) 2Γ6 '(H ΐ <s) WL '(HI se- -e^- '(HS 'ω) or -τε- '(HI 'S) 6S- '(HS ε6·ε '(HI 'S jq) is '(Η2 'ω) οε'ΐ - os'i wz 'ω) ιο·ΐ- ε6·ο ( a) g (ε ιつ 'ζ οοε) Η醒 ΗΤ
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[99S0]
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•(HI 's) ΐ8·8 '(Ηΐ 'ω) 03· -2^· '(Ηΐ Wl '(HS 'ω) ^ 1-%τ I '(Ηΐ 's) Ζ6·9 '(Η ε 's) Ζ8·ε '(Η2 'ΖΗ ε·9 = f 'ρ) ΐ ·ε '(Η6 's) ΪΟ·Ϊ ( a) g (ειつ αつ 'ζ οοε) Η醒 ΗΤ
(SSI
00060C/900Zdf/X3d 891- 9SZ8ll/900Z OAV 化合物 12を用い、実施例 19と同様の方法でィ匕合物 156を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ (ppm) 1.52—1.70 (m, 2H), 1.94—2.08 (m, 2H), 2.89
6
(s, 3H), 2.87-3.01 (m, 2H), 3.48—3.61 (m, 2H), 3.91—4.13 (m, IH), 6.83 (s, IH), 7.2 7 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.38 (s, IH), 7.33-7.43 (m, 2H), 7.50-7.57 (m, IH), 7.53 (s, IH), 8.89 (s, IH) 10.53 (br s, IH).
APCI m/z (M+H)+ 433.
融点 268-271 °C.
実施例 157
[0369] 2- (1-力ルバモイルビペリジン- 4-ィルァミノ)- 6- (2-クロ口フエ-ル)- 7-ヒドロキシキナゾ リン (化合物 157)
化合物 15を用い、実施例 19と同様の方法でィ匕合物 157を得た。
JH NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ (ppm) 1.29—1.46 (m, 2H), 1.78—1.92 (m, 2H), 2.77
6
-2.92 (m, 2H), 3.85—3.97 (m, 2H), 3.93—4.12 (m, IH), 5.91 (s, 2H), 6.82 (s, IH), 7. 20 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.38 (s, IH), 7.33-7.45 (m, 2H), 7.52 (s, IH), 7.47-7.57 (m, IH), 8.87 (s, IH) 10.50 (s, IH).
APCI m/z (M+H)+ 398.
実施例 158
[0370] 2- (trans- 4-アミノシクロへキシルァミノ)- 6- (2-クロ口フエ-ル)- 7-ヒドロキシキナゾリン（ 化合物 158)
化合物 5を用 V、、実施例 19と同様の方法でィ匕合物 158を得た。
JH NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ (ppm) 1.10—1.40 (m, 4H), 1.78—2.00 (m, 4H), 3.00
6
—3.10 (m, IH), 3.70-3.83 (m, IH), 6.79 (s, IH), 6.99—7.06 (m, IH), 7.34-7.42 (m, 3 H), 7.49 (s, IH), 7.50-7.55 (m, IH), 8.84 (s, IH).
APCI m/z (M+H)+ 369.
実施例 159
[0371] 6-(2-クロ口フエ-ル)- 2-[2, 2- (ジメチル)プロピルァミノ] -7-ヒドロキシキナゾリン（ィ匕合 物 159)
化合物 153を用い、実施例 19と同様の方法でィ匕合物 159を得た。 •(HI 's) Ζ8·8 '(Ηΐ 'ω) 9S'Z- 6
VL '(Ηΐ 's) SS'Z '(HS 'ω) ΖΥΙ-^1 '(Ηΐ 'ω) ^ 1-\τ I '(Ηΐ 's) ΐ8·9 '(Ηΐ 'ω) ΟΓ
-Ζ6Τ '(Η2 'ω) Ζ9·ε— SS'S 'ω) ΖΟ·ε— S6 '(HS 'ω) SO'SH WZ 'ω) ΖΖ·ΐ— S9'I
ΗΖ 'ω) ε9·Η ·ΐ '(HS 'ΖΗ ΖΊ = f ΐΟ·ΐ ( d) g ( OS 'z OOS) 醒 ΗΤ
Figure imgf000161_0001
Figure imgf000161_0002
[fLZO ο Z Z-1 Z 鞭
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•(HI 's) S8'8 '(Ηΐ 'ω) ZS'Z- IS'Z '(Ηΐ
's) OS'Z '(HS S Z— ZS '(Ηΐ 's) 90· '(Ηΐ '^Η ΐ·8 = f 'Ρ) 8Γ3 '(Ηΐ 'ω) qZ' -LO
- HZ 8·ε— εζ·ε ΗΖ ει·ε- εο·ε ΗΖ 'ΖΗ 9" = f 86 wz ∑ζτ-
VZ HZ 'ω) εΓΐ- SS'I '(HS 'ΖΗ 9"Ζ = f 6ε·ΐ ( g (¾χΐつ 'ζ LZ) 醒 HT
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[εζεο] ΐ9ΐ m
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•(HI 's) OLS '(H ΐ 'ω) z ' - O '(HI 's)
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'ΖΗ ε·9 = η) 9
Ζ'Ζ '(Ηΐ 'ω) 06·ΐ- ΟΓΐ '(Η9 'ΖΗ 9·9 = f 'Ρ) Ζ8 ( d) 9 ( 3Q0 'ζ 00S) 醒 Ητ
(091呦^^ ベ ri、 ^,^ ^ ^- ^^ 、 - z -( / -ェ cm^- s)- 9 βζεο]
09ΐ m
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•(HI 's) 0Γ8 '(HI WL-LZ-L '(HI 's) OVL '(HS ZZ' l-ZZ' I '(H ΐ 's) 90"Z '(HS 'ZH ε·9 = f 'P) LZ'Z '(H6 's) 98 ( d) g ( 3Q0 'z QOS) 醒 HT
00060C/900Zdf/X3d 091· 9SZ8ll/900Z OAV (S9I呦^
] ベ
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[ ζεο]
9ΐ m
Figure imgf000162_0002
•(HI 's) S6"8 '(HI 's) TS-
'(Ηΐ 'ω) OVL-ZZ'L '(HS 0S"Z-6FZ '(Ηΐ 'ω) 8ΓΖ-ΪΓΖ '(Ηΐ 26"9 '(Ηΐ 'ω) S ΐ· - 86·ε '(Ηε 's) ε8·ε '{ηζ '^) Ζ9τ-\ τ '(HS 06 '{ηζ οο·ε- 68 '(HS
90 ΗΖ 'ω) OH 86·ΐ ΗΖ 'ω) ΐΖ·ΐ— SS'I ( d) g (9p―。 SW。 'z 00S) 醒 HT u^mm^ヽ ¾r¾邈 ェ ^ - ¾a¾ fi 、 ^ ^ / - べ fi ^[ ^ / - べ；^ fi ( - ^ )- ΐ]- ^4 - rci :- 9、つ ¾鄴
^f^Q^、 " ¥Di 氺^呦 習^ Ο^η«^#£ΐε ο0 ΟΟΪ ^ ^ n
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,{Λ(—^· Λ( .Λ(^)-\、つ 缀 0" )Η α¾ (louiui 6ε·ΐ '§ω 60S) SVi¾J^
09ΐ呦^ べ ίί 、
^[ ^ / - べ;^ fi ( - ^ )- ΐ]- S -( / ェ ^ - S)- 9- ^4 - [9ZS0] ο 3Ζΐ-εΖΐ 鞭
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•(Ηΐ 's) 08·8 '(Ηΐ 'ω) ZS'Z- OS'Z '(Ηΐ LVL '(HS ' 2^· -εε· '(Ηΐ 's) 90"Ζ '(Ηΐ 'S -iq) OS'S '(HI 'ω) W — 80·， '(Η2 'ω) 9·ΐ— ¾·ΐ '( S 'ΖΗ S'9 = f 'Ρ) fZ'l '(HS 'ΖΗ Z'L = f Ζ6 ( d) 9 つ αつ 'ζ LZ) 醒 Ητ
(ε9ΐ呦^^ ベ ri 、 ^ 、^ 、 - z -( / ェ cm^- s)- 9 -( ^ ^ :-。3 s)- (s) [ezso]
Figure imgf000162_0005
00060C/900Zdf/X3d 1-91. 9SZ8ll/900Z OAV
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"(Ηΐ 's
) 6Γ8 '(Ηΐ 's) 8S"Z '{ 'ω) Z-L-9VL '(Ηΐ 96·9 '(Ηΐ 'ω) ZI'S- SO'S '(Ηΐ 'ω) ΟΖ
· - 80·， '(HS 's) 88·ε '(HS 's) ZVZ '(Ηΐ 'ω) 96·ΐ— S8'I '(HS 'ΖΗ 9·9 = f 'Ρ) ΖΖ '(Η
S 'ΖΗ 6·9 = f 'Ρ) 20"ΐ '(HS 'ΖΗ 6·9 = f 'Ρ) 66 ( d) g ( 3Q0 'z 00S) 醒 HT
Figure imgf000163_0002
、、 べ^ - - ε- (+) - (s)
(89ΐ 呦^^ べ ίί 、 ^ ( -ェ ^ - - 9- - (,^ ^ :- ^ - S)- (S) [08S0]
89ΐ m
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•(Ηΐ 's) ΖΓ8 '(Ηΐ 's) LZ'L Hf 'ω) ZZ'L-LVL '(Ηΐ Ζ6·9 '(Ηΐ 's jq) fZ' '(HS 's) 88·ε '(HS 's) ZVZ '(H6 's) SS'I ( d) g ( 3Q0 'z 00S) 醒 HT
Figure imgf000163_0004
•(HI 's) 6Γ8 '(HI 's) 6S"Z '(H 'ω) εε^ - Γ '(HI 's) Ζ6·9
'(HI 's -iq) so's '(HI ss^-ori' '(HS 88·ε '(HS zvz '{nz OZ'HS'I '(
HS 'ZH ε·9 = f 'P) SZ'l '(HS '^H S'Z = f 00· ΐ ( d) g ( 3Q0 'z 00S) 醒 HT
Figure imgf000163_0005
99ΐ m
Figure imgf000163_0006
•(HI 's) ΐ8·8 '(Ηΐ 's) ZVL Hf SS- -9r '(HI 's) 96·9 '(Ηΐ 'ω) 0V -6Z' '(Ηΐ
'ω) ト 6ΐ· '(HS 's) Ζ8·ε '(Ηΐ 'ΖΗ 'Γΐΐ = f 'ΡΡ) S8T '(Ηΐ '^Η S'Z 'Γΐΐ = f
'ρρ) 2 "ε '(Ηε 's) ζνζ '(Ηε 'ΖΗ 9·9 = f 'ρ) εε·ΐ ( a) 9 (ε ιつ 'ζ οοε) Η醒 ΗΤ
00060C/900Zdf/X3d 391- 9SZ8ll/900Z OAV ο 83ΐ
· εε +(Η+ ) z/ui iDdv
•(Ηΐ 's) 6Ζ-8 '(Η ΐ <s) OVL '{Hf 'ω) 6S"Z-92"Z '(Ηΐ 's) 90"Ζ '(Ηΐ 's -iq) SS'S '(Ηΐ 'ω) 0ΐΉ6·ε '(HS
's) 81 HZ 'ω) 9ΪΉ0 '(Η8 'ω) Ζ8·ΐ- SI'I ( d) g (¾χΐつ 'ζ LZ) 醒 Ητ
Figure imgf000164_0001
ヽ
(1 呦^^ べ ^( -ェ ^ - -9- 、^^^；1- -(,^ ^^^11 /^) [S8S0] i m
ο 002-861 鞭
Figure imgf000164_0002
•(HI 's) 6Γ8 '(HI 's)
WL '{ ιζ·ι-ζτι '(HI so-z '(HI 'S -iq) zo's '(HI sr -so' '(HS 6
VZ 'ω) 9 ·ΐ- 9 ·ΐ '(Η9 'ΖΗ S'Z = f 96 ( d) 9 ( 3Q0 'z 00S) 醒 HT
Figure imgf000164_0003
¾r¾べ^ ベ - ε
Figure imgf000164_0004
ο 39ΐ
Figure imgf000164_0005
•(Ηΐ 's) 6Γ8 '(Ηΐ 's) ΐ ·Ζ '(Η 'ω) ^ L-ZZ' L '(Η ΐ <S) 90" '(ΗΪ ere-so"s '(HI zz^-ov '(HS 6rs '(HS 89·ΐ— ss'i '(
H£ 'ZH 9·9 = f 'Ρ) ΖΊ '(HS '^H S'Z = f 86 ( d) 9 つ αつ 'ζ 00S) 醒 Ητ
。 ¾¾69ΐ
Figure imgf000164_0006
-。 — (+)— (s)
69ΐ m
00060C/900Zdf/X3d 891- 9SZ8ll/900Z OAV 実施例 172
[0384] (S)- 2- (1-シクロへキシルェチルァミノ)- 7-ヒドロキシ- 6- (2-メチルフエ-ル)キナゾリン（ 化合物 172)
(S)- (+)- 1-シクロへキシルェチルァミンを用い、実施例 164及び実施例 19と同様の方 法で化合物 172を得た。
JH NMR (270 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 0.97—1.31 (m, 6H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.3
3
7-1.52 (m, IH), 1.60—1.90 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 4.07-4.21 (m, IH), 5.19 (br s, IH) , 7.05 (s, IH), 7.22-7.37 (m, 4H), 7.40 (s, IH), 8.78 (s, IH).
APCI m/z (M+H)+ 362.
実施例 173
[0385] (S)-2-(3-メチル - 2-ブチルァミノ) -7-ヒドロキシ- 6-(2-メチルフエ-ル)キナゾリン（ィ匕合 物 173)
化合物 168を用い、実施例 19と同様の方法でィ匕合物 173を得た。
JH NMR (300 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 0.96 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.9 Hz, 3
3
H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.80—1.92 (m, IH), 2.19 (s, 3H), 4.09—4.21 (m, IH), 5. 19 (br s, IH), 7.05 (s, IH), 7.22-7.39 (m, 4H), 7.41 (s, IH), 8.79 (s, IH).
APCI m/z (M+H)+ 322.
実施例 174
[0386] 7-ヒドロキシ- 6- (2-メチルフエ-ル)- 2- (4-ヘプチルァミノ)キナゾリン（化合物 174) 化合物 A2及び 2-メチルフエ-ルホウ酸を用い、実施例 4と同様の方法で 2-ァミノ- 7- メトキシ- 6- (2-メチルフエ-ル)キナゾリンを得た。得られた 2-ァミノ- 7-メトキシ- 6- (2-メ チルフエ-ル)キナゾリン（4.38 g, 16.5 mmol)を DME (165 mL)に溶解し、ヨウ素（1.05 g, 8.3 mmol)ヨウ化セシウム（4.3 g, 16.5 mmol)、亜硝酸イソアミル（13.3 mL, 99 mmol )及びヨウ化銅 (3.1 g, 16.5 mmol)を加えた後、 80 °Cで 7時間攪拌した。反応混合物 の不溶物を濾別した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣に飽和チォ硫酸ナトリウム水 溶液及び 28%アンモニア水溶液をカ卩えた後、生じた結晶を濾取することで 2_ョード -7- メトキシ -6-(2-メチルフエニル)キナゾリン (5.76 g, 93%)を粗生成物として得た。得られ た 2-ョード -7-メトキシ- 6-(2-メチルフエ-ル)キナゾリン及び 4-ヘプチルァミンを用い
Figure imgf000166_0001
- ¾α¾ ίί 、 ^( / ェ ^ - - 9- - z -、 E- ί^^ ^ΐί^^ϊ
)ベ (1 、 ^ ( -ェ ^ - - 9- (,ίί- ^ - 9- cl l - S)- ^^ 、 - Z [68S0] ο 鞭
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•(HI 's) S6'8 '(Ηΐ 's) Z 'L '(HZ 'ΖΗ Γ8 = f 'P) ZV L Hf ^ L-ZZ' L '(H ΐ 'ZH Γ8 = f 6ΓΖ '(HI 's) fVL '(HS 's) 61 ( d) g ( 3Q0 'z O S) 醒 HT
Figure imgf000166_0003
(9ΖΪ呦^^ ベ fi 、 ^( / -ェ ^ - S)- 9-^^ 、 - Z- (,fi- 9 - S [88S0] o 222-022 鞭
Figure imgf000166_0004
•(HI 's) 8·8 '(Ηΐ 's) 9^" '(H ZS'Z- OS'Z '(HS 's) 5ΓΖ '(HI 's) 80· '(Ηΐ 's -iq) 6Γ9 '(H9 's) 92"2 '(HS 's) 61 ( d) ρ ( 3Q3 'z O S) 醒 HT
Figure imgf000166_0005
ヽ ¾^べ(^ ^ -
(SZI呦^ ] )ベ fi 、 ^( / ェ ^ - - 9-^^ 、 - Z- (,fi- ^ - 9 - S [Z8S0]
Figure imgf000166_0006
•(HI
<s) ZZ-8 '(HI 's) 0^" '(H S- -02" '(Ηΐ 's) 90"Ζ '(Ηΐ 'ω) ΐε· -ΖΓ '(HS 's) 6
VZ '(Η8 'ω) 9·ΐ— ΐ '(Η9 'ΖΗ 0"Ζ = f Ζ6Ό ( d) g ( 3Q0 'z 00S) 醒 HT
00060C/900Zdf/X3d 991- 9SZ8ll/900Z OAV 177を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.19 (s, 3H), 2.27 (s, 3
3
H), 3.18-3.31 (m, 1H), 7.05-7.41 (m, 8H), 7.48 (s, 1H), 8.88 (s, 1H).
APCI m/z (M+H)+ 384.
実施例 178
[0390] 2-ァ-リノ- 7-ヒドロキシ- 6-(2-メチルフエ-ル)キナゾリン（化合物 178)
実施例 174で得られた 2-ァミノ- 7-メトキシ- 6-(2-メチルフエ-ル)キナゾリン（150 mg, 0.565 mmol)をジォキサン（5.7 mL)に溶解し、ョードベンゼン（70 μ L, 0.622 mmol) 、トリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（25.9 mg, 0.028 mmol)、 9,9-ジメチル -4, 5-ビス (ジフエ-ルホスフイノ)キサンテン（36 mg, 0.062 mmol)及び炭酸セシウム（258 mg, 0.791 mmol)を加えた後、 100 °Cで 20時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢 酸ェチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（酢酸ェチル /へ キサン = 3/7)で精製することで 2-ァ-リノ- 7-メトキシ -6- (2-メチルフエ-ル)キナゾリン (164 mg, 85%)を得た。得られた 2-ァ-リノ- 7-メトキシ- 6-(2-メチルフエ-ル)キナゾリ ンを用い、実施例 19と同様の方法でィ匕合物 178を得た。
1H NMR (270 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 2.20 (s, 3H), 7.02-7.11 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7
3
.25-7.44 (m, 6H), 7.51 (s, 1H), 7.78-7.86 (m, 2H), 8.93 (s, 1H).
APCI m/z (M+H)+ 328.
融点 234-236。C.
実施例 179
[0391] 2- (2,6-ジクロロ- 4-二トロア-リノ)- 7-ヒドロキシ- 6- (2-メチルフエ-ル)キナゾリン（ィ匕合 物 179)
3,5-ジクロロ- 4-ョードニトロベンゼンを用い、実施例 178と同様の方法で化合物 179 を得た。
1H NMR (270 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 2.19 (s, 3H), 7.16 (s, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7
3
.30-7.43 (m, 3H), 7.58 (s, 1H), 8.33 (s, 2H), 8.98 (s, 1H).
APCI m/z (M+H)+ 441. 実施例 180
[0392] 2-(2-ェチル -6-メチルァ-リノ) -7-ヒドロキシ- 6-(2-メチルフエ-ル)キナゾリン（ィ匕合 物 180)
2-ェチル -6-メチルョードベンゼンを用 、、実施例 178と同様の方法で化合物 180を 得た。
JH NMR (300 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.27 (s, 3
3
H), 2.67 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 7.12 (s, IH), 7.15-7.38 (m, 7H), 7.48 (s, IH), 8.87 (s, IH).
ESI m/z (M+H)+ 370.
融点 130-133 °C.
実施例 181
[0393] 6-[2- (エトキシイミノメチル)フエ-ル] -2-イソプロピルァミノ- 7-メトキシキナゾリン（ィ匕合 物 181)
エトキシァミン塩酸塩を用い、実施例 58と同様の方法でィ匕合物 181を得た。 JH NMR (270 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 6H
3
), 3.85 (s, 3H), 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.24-4.40 (m, IH), 5.04—5.11 (m, IH), 6.9
7 (s, IH), 7.21-7.29 (m, IH), 7.33-7.45 (m, 3H), 7.83 (s, IH), 7.92—8.00 (m, IH), 8 .79 (s, IH).
ESI m/z (M+H)+ 365.
実施例 182
[0394] 6-[2- (ヒドロキシメチル)フエ-ル] -2-イソプロピルァミノ- 7-メトキシキナゾリン（ィ匕合物 1 82)
化合物 57 (162 mg, 0.504 mmol)を THF (3 mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（3
8 mg, 1.01 mmol)を加えた後、室温で 1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸 ェチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキ サン = 1/1)で精製し、化合物 182 (42 mg, 35%)を得た。
JH NMR (270 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 3.87 (s, 3H), 4.24-4.3 (S8I呦^^ べ ίί 、 ^ 、^ - ,^ ci l/ - S -( / -ェ /^^^ / - S)- 9 [Z6S0]
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•(HI 's) 6Γ8 '(Ηΐ 'ZH 9·ΐ 'ΖΗ Z'L =f 'ΡΡ) 6S"Z '(Ηΐ '^Η 9· ΐ 'ZH Z'L = f '^Ρ) WL '(Ηΐ 's) ·Ζ '(Ηΐ '^Η 9·ΐ 'ΖΗ S"Z = f '^Ρ) 9S"Z '(Ηΐ '^Η 9·ΐ
'ZH Z'L = f 'ΡΡ) ZZ'L '(Ηΐ 86·9 '(Ηΐ '^Η 8"Ζ = f 'Ρ) 60"S HZ 's) LVf '(Ηΐ 'ω)
00060C/900Zdf/X3d 891· 9SZ8ll/900Z OAV
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( 8Ti¾J^»ベ fi 、 ^^^ - ci l - S -( / -ェ ^^ - S)- 9 [66S0]
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"(Ηΐ 's) 08·8 '(Ηΐ 's) SS" '(Ηΐ '^Η 8·ΐ VS = f '^Ρ
) 2S" '(Ηΐ 'ΖΗ 8·ΐ 'V =ί 'ΡΡ) ZZ'l '(HS 'ω) 0 — 66·9 '(Ηΐ 's -iq) I'S '(Ηΐ 'ω) 9
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•(HI 's) εθ·6 '(Ηΐ 'ZH VS = f 'P)
8Γ8 '(HI 'ZH Ζ 'Z'L = f 'ΡΡ) 80·8 '(Ηΐ '^Η Ζ 'Z'L = f ' P) S9"Z '(Ηΐ 's) WL '(H ΐ 'ZH 2"ΐ 'Z'L = f '^Ρ) 2S" '(HI '^H 2"ΐ '2" = f 'ΡΡ) TS"Z '(Ηΐ 's) WL '(Ηΐ 'ω)
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00060C/900Zdf/X3d 691· 9SZ8ll/900Z OAV 実施例 188
[0400] 2-イソプロピルァミノ- 7-メトキシ- 6-[2- (モルホリノカルボ-ル)フエ-ル]キナゾリン（ィ匕 合物 188)
化合物 185 (100 mg, 0.30 mmol)を DMF (2 mL)に溶解し、 1-ェチル -3- (3-ジメチル ァミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（170 mg, 0.89 mmol) , 1-ヒドロキシベンゾトリアゾ ール（120 mg, 0.89 mmol)及びモルホリン（40 μ L, 0.44 mmol)をカ卩えた後、室温で 2 時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した後、有機層を飽和重 層水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留 去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン =2/1)で精製し化合 物 188 (25 mg, 21%)を得た。
JH NMR (300 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 1.32 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 2.28—3.10 (m, 8H), 3.8
3
8 (s, 3H), 4.13-4.35 (m, IH), 5.27 (br s, IH), 6.99 (s, IH), 7.38-7.45 (m, 4H), 7.55 (s, IH), 8.82 (s, IH).
ESI m/z (M+H)+ 407.
実施例 189
[0401] 2-イソプロピルァミノ- 7-メトキシ -6-[2-(N-メチルカルバモイル)フエ-ル]キナゾリン（ 化合物 189)
メチルァミンを用い、実施例 188と同様の方法でィ匕合物 189を得た。
JH NMR (270 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 1.35 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 2.72 (d, J = 4.9 Hz, 3
3
H), 3.88 (s, 3H), 4.26-4.45 (m, IH), 5.50—5.63 (m, IH), 7.03 (s, IH), 7.28-7.85 (m, 6H), 8.86 (s, IH).
ESI m/z (M+H)+ 351.
実施例 190
[0402] 6-(2-フルオロフェ-ル )-2-イソプロピルァミノ- 7-メトキシキナゾリン（ィ匕合物 190)
2-フルオロフェニルホウ酸を用い、実施例 4と同様の方法でィ匕合物 190を得た。 JH NMR (270 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 1.31 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 3.91 (s, 3H), 4.27-4.3
3
5 (m, IH), 5.06 (d, J= 7.6 Hz, IH), 6.98 (s, IH), 7.10-7.23 (m, 2H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.51 (s, IH), 8.81 (s, IH). ^ ^ - - [ / ェ ( ^ ベ:^- N- ^^ - Ν)- ε]- 9 [90^0]
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•(HI 's) 6Z-8 '(HI 's) SVL '(Ηΐ '^Η 8·ΐ 'Z'L = f '^Ρ) 9S"Z '(Ηΐ 'ZH 8·ΐ ' ΖΊ = ί 'W) Z'L '(Ηΐ '^Η 8·ΐ 'Z'L = f 'ΡΡ) S0"Z '(Ηΐ '^Η
8·ΐ '2" = f '^Ρ) 00"Ζ '(Ηΐ 's) Ζ6·9 '(Ηΐ '^Η S'Z = f 'Ρ) SO'S '(Ηΐ 'ω) W -^Z' '(Η ε 's) 88·ε '(Ηε τ '(Η9 'ΖΗ ε·9 = f 'ρ) οε·ΐ ( a) g (ειつ αつ 'ζ οοε) Η醒 ΗΤ
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9S +(H+ ) z/ui IS3 •(Ηΐ 's) 8Γ8 '(Ηΐ 'ZH 9"Z = f 'Ρ) Wl '(HZ 09 -9，· Z '(HI 's) 6S"Z '(HI 'ZH 9"Z = f 'P) TS"Z '(HI 's) S6'9 '(HI '^H Γ8 = f 'P) ZO'S '(HI
'ω) οε· '(Ηε 's) ε8·ε '(Η9 'ΖΗ Ζ'9 = f 'ρ) ιε·ΐ ( a) g (ειつ αつ 'ζ LZ) 醒 HT
(Z61 呦^^ べ fi 、 ^ ( -ェ ^ ci / fH- S)- 9- ^4 - ,^ - S
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•(Ηΐ 's) 6Z-8 '(HI 's) 8S
•L 0S"Z-6FZ '(HI 86·9 '(Ηΐ 'ZH ΐ·8 = f 'Ρ) SO'S '(Ηΐ 'ω) 32^-82^ '(Η ε 's) 88·ε '(Ηε ζνζ '(Η9 'ΖΗ 8·9 = f 'ρ) ιε·ΐ ( a) g (ε ιつ 'ζ LZ) 醒 ΗΤ
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ベ fi 、 ^ ( -ェ ^ - S)- 9- - ,^ ci l/ - S [SOW)]
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00060C/900Zdf/X3d III 9SZ8ll/900Z OAV ゾリン（ィ匕合物 194)
化合物 52 (200 mg, 0.57 mmol)を DMF (4 mL)に溶解し、水素化ナトリウム（60% in oi 1, 57 mg, 1.43 mmol)及びベンジルブロミド（170 μ L, 1.43 mmol)を加えた後、室温 で 2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した後、有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 1/1)で精製し、化合 物 194 (240 mg, 96%)を得た。
JH NMR (300 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.95 (s, 3H), 3.86 (s, 3
3
H), 4.24-4.38 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 6.93—7.03 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.18-7.32 (m, 5H), 7.33-7.50 (m, 3H), 8.81 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+ 341.
実施例 195
[0407] 6-[3- (ベンジルォキシ)フエ-ル] -2-イソプロピルァミノ- 7-メトキシキナゾリン（ィ匕合物 1 95)
3- (ベンジルォキシ)フエ-ルホウ酸を用い、実施例 4と同様の方法でィ匕合物 195を得 た。
1H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 3.90 (s, 3H), 4.25—4.3
3
7 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 5.15 (bs, 1H), 6.97—7.00 (m, 2H), 7.12-7.17 (m, 2H), 7.30— 7.47 (m, 6H), 7.53 (s, 1H), 8.82 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+ 400.
実施例 196
[0408] 6-(3-ヒドロキシフエ-ル) -2-イソプロピルァミノ- 7-メトキシキナゾリン（ィ匕合物 196) 化合物 195を用い、実施例 186と同様の方法でィ匕合物 196を得た。
JH NMR (300 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 3.89 (s, 3H), 4.26—4.3
3
7 (m, 1H), 5.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.87 (bs, 1H), 6.86 (ddd, J = 8.1, 2.4, 0.9 Hz, 1 H), 6.98 (s, 1H), 7.02 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.09 (ddd, J = 8.1, 2.4, 0.9 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+ 310.
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002 m
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•(Ηΐ 's) 8·8 '(Ηΐ 's)
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) ZS'L '(Ηΐ 'ΖΗ ΐ·8 =f 6S"Z '(Ηΐ 's) 9S"Z '(Ηΐ 's) ΐΟ"Ζ '(Ηΐ 's -iq) 0Γ3 '(Ηΐ 'ω) 9 ε·— 9 '(HS 's) S6T '(Η9 'ΖΗ 9·9 = f 'Ρ) ΐε·ΐ ( d) g ( 3Q0 'z 00S) 醒 HT
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00060C/900Zdf/X3d 9SZ8ll/900Z OAV
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•(HI 's) S8'8 '(Ηΐ WL '(HS
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00060C/900Zdf/X3d VLY 9SZ8ll/900Z OAV •(HI 's) 6Γ8 '(Ηΐ 's) 9S"Z '(Ηΐ '^Η Z'S 'f •8 = f 'ΡΡ) fVL '(HS 'ω) 86·9- ΐ6·9 '(Ηΐ '^Η S'Z = f 'Ρ) 90'S '(Ηΐ 'ω) 32^-82^ '(Η ε 's) 88·ε '(Ηε π '(Η9 'ΖΗ ε·9 = f 'ρ) ιε·ΐ ( a) g (ε ιつ 'ζ οοε) Η醒 ΗΤ
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"(Ηΐ 's) 8·8 '(Ηΐ 's -iq) 6Ζ"Ζ '(Ηΐ '^Η 9"Ζ = f 'Ρ) ZI L '(Ηΐ 's -iq) 6S"Z '(Ηΐ
's) SS'Z '(Ηΐ 'ZH 9"Z = f 'Ρ) ·Ζ '(Ηΐ 's) 00· '(Ηΐ '^Η S"Z = f 'Ρ) 0Γ3 '(Ηΐ 'ω) 8 ε·— s '(Ηε 's) 6·ε '(Η9 'ΖΗ S'9 = f 'ρ) ιε·ΐ ( a) g (ειつ αつ 'ζ LZ) 醒 HT
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00060C/900Zdf/X3d III 9SZ8ll/900Z OAV ESI m/z (M+H)+ 452.
実施例 212
[0424] 2-イソプロピルァミノ- 7-メトキシ -6-[3- (3-メチルウレイド)フエ-ル]キナゾリン（化合物 212)
化合物 50 (150 mg, 0.49 mmol)を THF (2 mL)に溶解し、クロロギ酸フエ-ル（122 μ L, 0.97 mmol)、トリエチルァミン（150 μし, 1.07 mmol)及び 4-ジメチルァミノピリジン（
6 mg, 0.05 mmol)を加えた後、室温で 1.5時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢 酸ェチルで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 1/1)で精製し、 2-イソプロピルァミノ- 7-メトキシ -6-[3- (フエノキシカルボ -ルァミノ)フエ-ル]キナゾリン（60 mg, 29%)を得た。得られた 2-イソプロピルァミノ- 7- メトキシ -6-[3- (フエノキシカルボ-ルァミノ)フエ-ル]キナゾリン（60 mg, 0.14 mmol)を THF (1.5 mL)に溶解し、 2 mol/Lメチルァミン THF溶液（690 μ L, 1.26 mmol)をカロえ た後、室温で 3晚攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した後、有機 層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を 留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン =2/1)で精製し、 化合物 212 (25 mg, 49%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 1.31 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 2.85 (s, 3H), 3.93 (s, 3
3
H), 4.28-4.35 (m, IH), 4.74 (br s, IH), 5.08 (br s, IH), 6.29 (s, IH), 6.98 (s, IH), 7 .26-7.38 (m, 3H), 7.46 (s, IH), 7.53 (s, IH), 8.81 (s, IH).
APCI m/z (M+H)+ 366.
実施例 213
[0425] 2-イソプロピルァミノ- 7-メトキシ -6-{3-[(4-トリフルォロメチルフエ-ル)カルボ-ルアミ ノ]フエ-ル}キナゾリン (ィ匕合物 213)
4-トリフルォロメチル安息香酸を用い、実施例 209と同様の方法で化合物 213を得た
1H NMR (270 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 1.35 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 3.98 (s, 3H), 4.30—4.3
3
7 (m, IH), 7.07 (s, IH), 7.35 (dt, J = 7.8, 1.6 Hz, IH), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, IH), 7.6 ^ / ^ / ( / ェ ^ ΰ / fH- ε)]- ε}- 9- ^4 - ,^ ci i - s [8^0]
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•(HI 's) 8Γ8 '(HI 'ZH VZ
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•(HI 's -iq) W6 '(HI
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•(HI 's) 08·8 '(Ηΐ 'ZH 8 TS = f 'PP) 0S'8
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( ΐ 呦^ べ fi 、 { -ェ [ ^ ^
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00060C/900Zdf/X3d 981- 9SZ8ll/900Z OAV S" '(Ηΐ 'ΖΗ 8"Ζ = f 'Ρ) ΐε- '(Ηΐ Ζ6·9 '(Ηΐ 's -iq) ΟΖ'9 '(Ηΐ 'ΖΗ ΐ·8 = f 'Ρ) 80'S
'(Ηΐ 'ω) 8ε·— W '(HS 's) 98·ε '(Ηΐ 'ω) S6 — S8 '(HS 'S) 5Γ2 '(Η9 <ZH S'9 = f 'Ρ) ΐε·ΐ HZ 'ω) 06 -Ϊ8 '(Η2 'ω) 9·0— 9S'0 ( d) 9 つ αつ 'ζ LZ) 醒 Ητ
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Figure imgf000187_0002
Figure imgf000187_0003
•(HI 's) ZS'S '(H ΐ 'ZH S'Z = f 'P) 08"Z '(HI 's) WL '(HI '^H S'Z = f Z '(HI '^H S'Z = f 'P) SO'
I '(HI 's -iq) WL '(HI 's) 66·9 '(Ηΐ 's -iq) OS'S '(HI Wf-eZ'f '(HS 's) 8T '(H
S 's) '(HS 's) 96· ΐ '(Η9 'ΖΗ 9·9 = f 'Ρ) ΖΖ'\ ( d) g ( 3Q0 'z 00S) 醒 HT ヽ ¾f¾ベ ri- ( - ベ ^^^- s's'i- ^ 4 - s's w- ε- ^ - s )ベ (1 、 ^ ^ - - s -( / -ェ ^ - ^^ - ε)- 9 [Lfw
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"(Ηΐ 's
) Ζ"8 '(Ηΐ 'ZH VZ 'Ζ"8 = f 'ΡΡ) WL '(Ηΐ 's) WL '(HI '^H L' = f 'P) 62"Z '(HI 's
) 60"Z '(HI 's) S6"9 '(HI '^H Ζ·8 = f 'P) S6"9 '(HI W -^ '(HS 's) 88T '(H ε 's) ε '(Ηε so '(Η9 'ΖΗ S'9 = f 'ρ) ιε·ΐ ( a) g (ειつ αつ 'ζ LZ) 醒 HT
)ベ (1 、 ^ ^ H - ,^ cl l - S -( ェ - ^^ - S)- 9 [9^0]
00060C/900Zdf/X3d 981· 9SZ8ll/900Z OAV (ezz ^)ベ fi 、 ^
/ - べ;^ fi ( - ^ )- ΐ]- ^4 - Ζ -( / ェ , ^ ^^ - S)- 9 [1 W
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•(HI 's) Ζ6·6 '(Ηΐ 's) 86·8 '(Ηΐ 'ω) ZL'L-69'L '(Ηΐ 's) 99"Ζ '(Ηΐ 'ω) Ϊ9·Ζ— SS'Z
'(Ηΐ 'ω) 2^· -εε· '(Ηΐ 'ω) ΙΖ-1-<τΐ '(Ηΐ 'ω) 6ΓΖ-2ΓΖ '(Ηΐ 's) ε6·9 '(Ηΐ 'ω) Ζ ν -λβτ '(Ηε 's) 68·ε '(HS 'ω) ε9·ε- is's '{ηζ ^Z-L^Z '(HS 06 '(HS
SO HZ 'ω) 80Ή6·ΐ '(Η2 'ω) ΐΖ·ΐ— ¾·ΐ ( d) 9 (9ρ―。 SW。 'ζ 00S) 醒 Ητ
。 8SS呦^
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/ - べ;^ ri ( - ^ )- ΐ]- ^4 - ( / ェ , ^ ^^ - ε)- 9 [oe^o]
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•(HI 's) 08·6 '(Ηΐ 's) 98·8 '(Ηΐ 'ω) 90·8- '(Ηΐ
) \VL-Z^L '(Ηΐ 's) 93"Ζ '(Ηΐ 'ω) 09"Z-0S"Z '(Ηΐ 'ω) S Z— '(Ηΐ 86·9 '(Ηΐ ' s -iq) '(ΗΪ 's -iq) 8ΐ· '(Ηε 98·ε '{ηζ '^) esx-i x '(HS οι·ε— S6 '(HS
's) S8 '(Η2 'ω) — OS '(Η2 'ω) S8'I— S9'I ( d) g ( 3Q0 'z O S) 醒 HT
。 呦^
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[ ^ / - べ;^ fi ( - ^ )- ΐ]- ^4 - Ζ -( / ェ ^ / - S)- 9 [6^0] ο ^Ζ\-ΖΖ\ 鞭
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•(Ηΐ 's) 08·8 '(Ηΐ 'ΖΗ Ζ'Ζ '8"Ζ = f 'ΡΡ) 89"Ζ '(Ηΐ '^Η U = f 'Ρ) SS'Z '(Ηΐ 6
00060C/900Zdf/X3d 9SZ8ll/900Z OAV 6 '(Ηΐ 's) ε6·8 '(Ηΐ 's) WL '(Ηΐ 'ω) L-ZZ' L '{ΗΖ 'ω) 02"Z-80"Z '(HS 'ω) S6'9- 6
Ζ·9 '(Ηΐ 'ω) SI' 96·ε '(HS 's) '(Η2 'ω) S9'S- OS'S '{HZ 'ω) 00"S-Z8"2 '(HS 's) 68 '(Η2 'ω) 0Γ2-Ζ6"! ΗΖ 'ω) 0Z"T-2S"T ( d) ρ ( OS 'z 00S) 醒 Ητ m m^ヽ 邈 ^ / ェ ( ^ べ:^)- ¾a¾ベ 、 ^ ^ / ^ / - べ;^ fi ( - ^ )- ΐ]- ^4 - -( / ェ ^^ 、 - S)- 9 [SS^O]
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•(HI 's) W6 '(HI 's) Ζ6·8 '(Ηΐ ' s) 99"Z '(HI ZVL- L '(HI '^H Γ8 = f T2" '(HS 'ω) S6'9— 88·9 '(Ηΐ 'ω) 8Z- 9- ΪΓ9 '(Ηΐ 's -iq) 90·， '(HS 's) 68·ε '(Η2 'ω) S9'S- OS'S '{HZ 'ω) 00·ε- 06 '(HS 's) 68 HZ 'ω) ΐΐ - 96·ΐ '(Η2 'ω) 0Z"T-2S"T ( d) ρ ( OS 'z 00S) 醒 Ητ m m^ヽ 邈 ^ / ェ ( ^ べ:^)- ε、 ¾ベ 、 ^ ^ / ^ / - べ;^ fi ( - ^ )- ΐ]- ^4 - -( / ェ ^^ 、 - ε)- 9 [Z f0
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•(HI 's) 96·8 '(Ηΐ 's) 9Γ8 '(Ηΐ 'ω) 39" Z- 6S'Z '(Ηΐ 's) 9S"Z '(HS 0^" -62" '(HS 6Z'L-fVL '(HI 's) 06·9 '(Ηΐ 'ω) ε r - 66·ε '(Ηε 's) 08·ε
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'{ηζ οο·ε— 68 '(HS 06 '{ηζ
) 0Γ2-86"! '(HS 's) 8·ΐ '(Η2 'ω) 0Ζ·ΐ- SS'I ( d) g ( OS 'z 00S) 醒 HT
。 6SS呦^
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00060C/900Zdf/X3d 881· 9SZ8ll/900Z OAV τΐ '(Ηΐ 's) fVL '(Ηΐ 's) 86·9 '(Ηΐ '^Η ·ΐ '8"Ζ = f 'ΡΡ) Ζ6·9 '(Ηΐ '^Η ·ΐ '8"Ζ = f ' ΡΡ) ΖΓ9 '(Ηΐ 'ω) S '(Η9 'ΖΗ 2"9 = f 'Ρ) 2"ΐ ( d) g ( 3Q0 'z O S) 醒 HT
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[9SW)]
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•(HI 's) 86·6 '(Ηΐ 's) Ζ6·8 '(Ηΐ 'ω) SZ-Z-89" Ζ '(Ηΐ 's) S9"Z '(Ηΐ 'ω) Ϊ9·Ζ— SS'Z '(Η2 'ω) 6S"Z-62"Z '(Ηΐ 'ω) 02" -2F '(Ηΐ f
6·9 '(Ηΐ 'ω) 02^-30^ '{ΗΖ 'ω) '(HS 's)68"S '(Η2 'ω) ΟδΤ- εΤ '(HS 's)
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^ m^、、 ¾r¾邈 ェ , ^ ^^ - ε、 、^½4 ,^ -
)ベ ίί 、 ^ (,^ ΰ、;½4 - - ^4 - z -( ェ , ^ ^^ - ε)- 9 [ssw)]
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•(HI 's) S6"8 '(Ηΐ 'ω) e8"Z-SZ"Z '(Ηΐ 's) 6S"Z '(HI
'ω) 29" -W '(Ηΐ Wl-Wl '(Ηΐ 'ω) SS '(Ηΐ 'ω) 0^" -62" '(Ηΐ 's) Ζ
8·9 '(Ηΐ 'ω) ΖΥ -Σβτ '(HS 's) 9 Τ '(Η2 'ω) ΐ9·ε- IS'S '(Η2 'ω) Ζ6 - 88 '(HS 's) 06 '(Η2 'ω) OH 86·ΐ ΗΖ 'ω) 0Z"T-2S"T ( d) g ( OSWd 'z 00S) 醒 HT
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ヽ ¾r¾邈 ^ / ェ - ¾a¾ベ 、 ^ ^ /
^ / - べ;^ fi ( - ^ )- ΐ]- ^4 - ( / ェ ^^^ / - S)- 9 [ 0]
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•(HI 's) 6Γ
00060C/900Zdf/X3d 681· 9SZ8ll/900Z OAV
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•(HI 's) 06·8 '(Ηΐ 's) f9
•Z '(Ηΐ qZ'L-6VL '(HI '^H 6"Z = f OZ'L HZ 'ω) 20"Z-S6"9 '(HI 's) ε8·9 '(H ΐ 'ω) 9Γ9— 0 9 '(Ηΐ 'ω) 80^-26"S '(Η2 'ω) 09·ε— 8 ·ε '(Η2 'ω) 66 —98 '(HS 's) 68 '(Η2 'ω) 90 — S6'I ΗΖ 'ω) 89·ΐ— IS'I ( d) g ( OS 'z 00S) 醒 HT / - べ;^ fi ( - ^ )- ΐ]- ( / ェ ^^ 、 - ε)- 9-^^ 、 - Z [63^0]
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•(HI 's) 8Z-8 '(HZ
'ω) SVL-ZVL '(HI 's) ΐ ·Ζ '(Ηΐ 'ω) '(Ηΐ 'ω) fZ'L-SVL '(Ηΐ Ζ0"Ζ '(Η ΐ 'ω) SS'S- OI'S '(Ηΐ 'ω) OV -ZZ^ '(Ηΐ 'ω) 68 - S '(Η9 'ΖΗ S'9= f 'Ρ) 82"ΐ '(Η
S 'ΖΗ 8·9 = f 'Ρ) 02"ΐ '(HS 'ΖΗ 0"Ζ = f 'Ρ) 60· ΐ ( d) g ( 3Q0 'z O S) 醒 HT
9
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(
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•(HI 's) 96·8 '(H ΐ 's -iq) '(HI 's) ZL'L '(HI 's) 6S"Z '(HS ZS"Z-62"Z '(HI 's) OZ'L '(Ηΐ S
6S' '(HS 's) 8Γ2 '(Η9 'ΖΗ 9·9 = f 'Ρ) 9ε·ΐ ( d) g ( 3Q0 'z 00S) 醒 HT
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[L f0
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•(HI 's) εΓ6 '(Ηΐ 's) 98"Z '(Ηΐ '^Η 8"Z = f 2
00060C/900Zdf/X3d 061· 9SZ8ll/900Z OAV 融点 285-290 °C.
実施例 248
[0460] 6-(3-ァセチルァミノフエ-ル)- 2-ァミノ- 7-メトキシキナゾリン（化合物 248)
化合物 A2及び 3-ァセチルァミノフエニルホウ酸用い、実施例 4と同様の方法でィ匕合 物 248を得た。
JH NMR (270 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 2.20 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 5.15 (br s, 2H), 6.98
3
(s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.68 (br s, 1H), 8.86 (s, 1H).
APCI m/z (M+H)+ 309.
実施例 249
[0461] 6-(5-ァセチルァミノ- 2-メチルフエ-ル)- 2-ァミノ- 7-メトキシキナゾリン（ィ匕合物 249) 化合物 A2及び 4-メチル - 3-(4,4,5,5-テトラメチル -1,3,2-ジォキサボラン- 2-ィル)ァ 二リンを用い、実施例 4及び実施例 52と同様の方法でィ匕合物 249を得た。
JH NMR (300 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 2.01 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 5.31 (br
3
s, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.11—7.15 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.1, 2.4 hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.85 (s, 1H).
APCI m/z (M+H)+ 323.
実施例 250
[0462] 6-(5-ァセチルァミノ- 2-メチルフエ-ル) -7-メトキシ- 2- (メチルァミノ)キナゾリン（ィ匕合 物 250)
メチルァミン (2 mol/L THF溶液)を用い、参考例 4と同様の方法で 6-ブロモ -7-メトキ シ -2-メチルァミノキナゾリンを得た。得られた 6-ブロモ -7-メトキシ -2-メチルアミノキナ ゾリン及び 4-メチル - 3-(4,4,5,5-テトラメチル -1,3,2-ジォキサボラン- 2-ィル)ァニリン を用い、実施例 4及び実施例 52と同様の方法で化合物 250を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 2.07 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 3.13 (d, J = 5.1 Hz, 3
3
H), 3.87 (s, 3H), 5.26 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.16 (br s, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H). ( / - ベ ^^^- s's'i- ^ 4 - s's w- ε- ^ - ^οιν呦^
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•(HI 's -iq) ZV6 '(HI 's) S8'8 '(Ηΐ 's) WL '(HI '^H VZ = f 'P) SS'Z '(HI 's jq) WL '(HI 'ZH VZ 'Z"8 = f 'PP) WL '(HI 's) SO' '(Ηΐ '^Η Ζ·8 = f 'Ρ) S0"Z '(Ηΐ
'ω) 66·9— 96·9 '(Ηΐ 's) 89·9 '(Ηΐ 'ω) ΐε'9- 8S'9 '(Ηΐ '^Η ·8 = f 'Ρ) ΖΓ3 '(Ηΐ 'ω)
2'f-LZ'f '(HS 's) 66·ε '(Η9 'ΖΗ 9·9 = f 'Ρ) ΐε·ΐ ( d) g ( 3Q0 'z 00S) 醒 HT
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、、 ¾r¾ベ 、 ^ ^
4 - - s -( / ェ / - - S)- 9: ½¾ SSfi ¾?第
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.(HI 's -iq
) Z '6 '(HI 's) 08·8 '(Ηΐ 's) ZO'S '(HS 'ω) 19· - SS'Z '(Η2 's) ·Ζ '(Ηΐ C0" '(Η ΐ 'ω) 66·9- 96·9 '(Ηΐ'ω) 89·9- 99·9 '(Ηΐ 'ω) 0ε·9- ·9 '(Ηΐ '^Η Γ3 = f 'Ρ) OS'S '(Η ε 's) 68·ε '(Ηε 'ΖΗ re = f 'ρ) η '(Ηε 's) βοτ ( a) g (ε ιつ 'ζ οοε) Η醒 ΗΤ
( ΐ ^z ^)ベ ίί 、 { -ェ
[ ^ / ^ / ( / - S - /— ci - HI)]- S- ^ - S}- 9- ^ - ^4 - [S9^0]
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00060C/900Zdf/X3d 361- 9SZ8ll/900Z OAV H NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) 1.32 (d, J = 6.3 Hz, 6H) , 2.27 (s, 3H), 4.30—4.3
3
7 (m, IH), 5.21 (d, J = 6.9 Hz, IH), 6.28—6.31 (m, IH), 6.69 (br s, IH), 6.97-6.99 ( m, IH), 7.52 (s, IH), 7.54-7.69 (m, 6H), 8.97 (s, IH), 9.48 (br s, IH).
APCI m/z (M+H)+ 386.
実施例 254
[0466] 6-(5-ァセチルァミノ- 2-メチルフエ-ル)- 2- (イソプロピルァミノ)キナゾリン（ィ匕合物 254 )
実施例 253で得られた 6-(5-ァミノ- 2-メチルフエ-ル)- 2- (イソプロピルァミノ)キナゾリ ンを用い、実施例 52と同様の方法でィ匕合物 254を得た。
JH NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) 1.31 (d, J = 6.3 Hz, 6H) , 2.18 (s, 3H), 2.25 (s,
3
3H), 4.29-4.39 (m, IH), 5.14 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.16 (br s, IH), 7.24 (d, J = 8.4 H z, IH), 7.41 (s, IH), 7.43 (d, J = 9.6 Hz, IH), 7.57 (d, J = 2.1 Hz, IH), 7.59 (d, J = 9.6 Hz, IH), 7.64 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, IH), 8.96 (s, IH).
APCI m/z (M+H)+ 335.
実施例 255
[0467] 6-{2-ヒドロキシメチル- 5-[(1Η-ピロール- 2-ィル)カルボ-ルァミノ]フエ-ル}-2- (イソ プロピルァミノ)キナゾリン (ィ匕合物 255)
化合物 A10及び脱水 (5-ァミノ- 2-ヒドロキシメチル)フエ-ルホウ酸を用い、実施例 4 及び実施例 209と同様の方法で化合物 255を得た。
JH NMR (270 MHz, CDCl ) δ (ppm) 1.31 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 4.28-4.37 (m, IH), 4.6
3
0 (s, 2H), 5.20 (d, J = 8.1 Hz, IH), 6.28—6.30 (m, IH), 6.72-6.73 (m, IH), 6.98—7.0 0 (m, IH), 7.53-7.73 (m, 7H), 8.85 (s, IH), 9.51 (br s, IH).
APCI m/z (M+H)+ 402.
実施例 256
[0468] 2-イソプロピルァミノ- 6-{2-メチル -5-[(2-モルホリノピリジン- 4-ィル)カルボ-ルァミノ] フエ-ル}キナゾリン（ィ匕合物 256)
化合物 A10及び 4_メチル - 3-(4,4,5,5_テトラメチル -1,3,2-ジォキサボラン- 2_ィル)ァ 二リンを用い、実施例 4と同様の方法で 6-(5-ァミノ- 2-メチルフエ二ル)- 2- (イソプロピ Ηΐ 'ω) T0"8-Z6"Z '(Ηΐ 'ω) 08"Z-8Z"Z '(Ηΐ '^Η S"Z = f 'Ρ) 9S"Z '(Η2 'ω) W L-ZV L ' (Ηΐ 'ΖΗ ε- = [ 'Ρ) εε- '(Ηΐ 'ω) 0rZ-60"Z '(HI 'ω) 66·9- 86·9 '(Ηΐ 'ω) 6Γ9-8Γ9
'(Ηΐ 'ω) SS' — 8ΐ· '(Η9 'ΖΗ S'9 = f 'Ρ) ΖΖΊ ( d) g ( OS 'z LZ) 醒 Ητ
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H Γ8 = f 'P) 96"Z HZ 's) Z8"Z '(HI '^H Γ8 = f 'P) S9"Z '(HS S'Z— Ζ ·Ζ '(Ηΐ 's ) 9ΓΖ '(Ηΐ 'ZH 6· = f 'Ρ) S6'9 '(Ηΐ 's -iq) SI'S '(Ηΐ 'ω) S^-62^ '(H 'ω) 98T-S
·ε '(H 'ω) ε9·ε— 6S'S '(Η9 'ΖΗ S'9 = f 'Ρ) ΖΖ'\ ( d) g ( 3Q3 'z O S) 醒 HT
呦
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厶
)- ( / ェ , ^ - ε)- 9 ベ ίί、 ^ (,^ 厶 )- ( / ェ
{ ェ [ ^ / ^ / ( / - べ;^ fi , ίί S)]- ε}- 9- ci l - S [69^0]
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•(HI 's) Ζ6·8 '(Ηΐ 'ZH Γ3 = f 'P) IZS '(HI 's -iq) WL '(HI '^H 6·8 = f 'P) ZS'Z 'ω) ZVL-^L '(HI 'ZH 6·8 = f 'P) 0S"Z '(HI 's) CF '(HI '^H Γ3 = f 'Ρ) ΐ6·9 '(Ηΐ 'ZH Γ8 = f 'P) SI'S '(Ηΐ 'ω) S^-62^ '(H 'ω) S8'S— ΐ8·ε '(H 'ω) ΐ
'(HS 's) 62"2 '(Η9 'ΖΗ S'9 = f 'Ρ) 6ΖΊ ( d) g ( Q 'ζ LZ) 醒 Ητ
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00060C/900Zdf/X3d 9SZ8ll/900Z OAV ε· — 8 '(HS 's) £'Ζ '(Η9 'ΖΗ S'9 = f 'Ρ) ΖΖ'\ ( d) g ( 3Q0 'z OOS) 醒 HT fl 、 ^ (,^ 厶 )- ( / ェ ^ - - S)- 9: i^= ^SSSii ¾i第 fi 、 ^[ / ェ ( ^ / / - )- S- ^ - ¾- 9- cl l - S [ZLfO
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•(HI 's) Ζ6·8 '(HS '
ZH S'Z = f 'P) fZ'S '(HI 's -iq) Ζ0·8 '(HS '^H S'Z = f 'Ρ) IV L '(HI '^H Ζ·8 = f 'P) 19 •Z L^L-WL '(HI 'ZH Ζ·8 = f 'P) \Z' L '(HI '^H VS = f 'Ρ) 9Γ3 '(Ηΐ 9 ε· — 6 '(HS 's) 62"2 '(Η9 'ΖΗ S'9 = f 'Ρ) ZZ'\ ( d) g ( 3Q0 'z OOS) 醒 HT
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•(HI 's) Ζ6·8 HZ 'ΖΗ V = f 'Ρ) 6Γ8 '(Ηΐ 's -iq) 96· HZ 'ΖΗ V = f 'P) IL •Z '(HS 89"Z-6S"Z '(HI '^H Γ8 = f 'P) TS"Z '(HI '^H Ζ·9 = f 'Ρ) 9Γ3 '(Ηΐ 6 ε· — 8 '(HS 's) 62"2 '(Η9 'ΖΗ ε·9 = f 'Ρ) ΐε·ΐ ( d) g ( 3Q0 'z OOS) 醒 HT fl 、 ^ (,^ 厶 )- ( / ェ ^ - - S)- 9: i^= ^SSSii ¾i第 ίί 、 ^ { -ェ [ ^ - ^ ( ( - ]- S- ^ - S}- 9- ci l/ - S [ILfO
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•(HI 's -iq) S8"6 '(HI 's -iq) ΐΐ·8 '(Ηΐ 's -iq) S0'8 '(
00060C/900Zdf/X3d 961- 9SZ8ll/900Z OAV
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•(HI 's -iq) ε ·6 '(Ηΐ 's
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•(HI 's) 86·8 '(Ηΐ 'ZH 6 '8·ΐ 'S' = f 'ΡΡΡ) ΐ9·8 '(Ηΐ '^Η 06 '8·ΐ '8"Ζ = f 'ΡΡΡ) 0S'8 '(Ηΐ 'ΖΗ 8·ΐ '8"Ζ = f '^Ρ) Ϊ6"Ζ '(Ηΐ fL'L '(Ηΐ '^Η ·8 = f 'Ρ) 0Ζ"Ζ '(Ηΐ '^Η 0·6 = f 'Ρ) 69· '(Ηΐ 's) C9" '(Ηΐ '^Η 0·6 = f 'Ρ) 29"Ζ '(Ηΐ '^Η 8·ΐ 'S' '8"Ζ = f 'Ρ ρρ) SVL '(ΗΪ 's) εε· '(Ηΐ 'ΖΗ VS = ί 'ρ) τε- '(Ηΐ 'ΖΗ Ζ·8 = f 'Ρ) rs '(HI 'ω) 8 ε·— ιε· '(Ηε βζτ '(Η9 'ΖΗ ε·9 = f 'ρ) ΖΖΊ ( a) g (ειつ αつ 'ζ οοε) Η醒 ΗΤ
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00060C/900Zdf/X3d 961· 9SZ8ll/900Z OAV 実施例 253で得られた 6-(5-ァミノ- 2-メチルフエ-ル)- 2- (イソプロピルァミノ)キナゾリ ン及びシクロプロパンカルボン酸を用い、実施例 209と同様の方法でィ匕合物 264を得 た。
1H NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) 0.83—0.87 (m, 2H), 1.08—1.12 (m, 2H), 1.33 (d,
3
J = 6.6 Hz, 6H), 1.50-1.70 (m, IH), 2.27 (s, 3H), 4.31—4.38 (m, IH), 5.20 (br s, IH ), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.52 (br s, IH), 7.59-7.62 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, IH), 8.98 (s, IH).
APCI m/z (M+H)+ 361.
実施例 265
[0477] 6-(5-シクロブチルカルボ-ルァミノ- 2-メチルフエ-ル)- 2- (イソプロピルァミノ)キナゾ リン (化合物 265)
実施例 253で得られた 6-(5-ァミノ- 2-メチルフエ-ル)- 2- (イソプロピルァミノ)キナゾリ ン及びシクロブタンカルボン酸を用い、実施例 209と同様の方法で化合物 265を得た
1H NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.91—2.05 (m, 2H), 2.1
3
8-2.30 (m, 3H), 2.33—2.46 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 4.31-4.37 (m, IH), 5.23 (br s, IH) , 7.00 (s, IH), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.49 (s, IH), 7.58 (s, IH), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, IH), 8.97 (s, IH).
APCI m/z (M+H)+ 375.
実施例 266
[0478] 6-{2-ヒドロキシ- 5-[(2-モルホリノピリジン- 4-ィル)カルボ-ルァミノ]フエ-ル]- 2- (イソ プロピルァミノ)キナゾリン (ィ匕合物 266)
化合物 A10を用い、参考例 7と同様の方法で 2-イソプロピルァミノ- 6-(4,4,5,5-テトラ メチル -1 ,3,2-ジォキサボラン- 2-ィル)キナゾリンを得た。得られた 2-イソプロピルアミ ノ- 6-(4,4,5,5-テトラメチル -1,3,2-ジォキサボラン- 2-ィル)キナゾリン及び 2-メトキシ -5 -ニトロブロモベンゼンを用い、実施例 4、実施例 50及び実施例 186と同様の方法で 6- (5-ァミノ- 2-ヒドロキシフエ-ル)- 2- (イソプロピルァミノ)キナゾリンを得た。得られた 6- ( 5-ァミノ- 2-ヒドロキシフエ-ル)- 2- (イソプロピルァミノ)キナゾリン及び化合物 A5を用 V、、実施例 209と同様の方法で化合物 266を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 3.55—3.61 (m, 4H), 3.8
3
2-3.85 (m, 4H), 4.31—4.36 (m, IH), 5.20 (d, J = 9.0 Hz, IH), 6.92 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, IH), 7.13 (s, IH), 7.47 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, IH), 7.64 (s, 1 H), 7.65 (d, J = 2.7 Hz, IH), 7.78 (s, IH), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, IH), 8.32 (d, J = 5.1 Hz, IH), 8.95 (s, IH).
APCI m/z (M+H)+ 485.
実施例 267
[0479] 6-{2-ヒドロキシ- 5-[(1Η-ピロール- 2-ィル)カルボ-ルァミノ]フエ-ル}-2- (イソプロピ ルァミノ)キナゾリン (化合物 267)
実施例 266で得られた 6-(5-ァミノ- 2-ヒドロキシフエ二ル)- 2- (イソプロピルァミノ)キナ ゾリンを用い、実施例 209と同様の方法でィ匕合物 267を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 4.16—4.23 (m, IH), 6.1
3
4-6.16 (m, IH), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, IH), 6.93 (s, IH), 7.00-7.02 (m, IH), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.49 (d, J = 9.3 Hz, IH), 7.54 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, IH), 7.69-7.71 (m, IH), 7.91 (d, J = 9.3 Hz, IH), 7.93 (s, IH), 9.63 (s, IH), 11.6 (br s, IH).
APCI m/z (M+H)+ 388.
実施例 268
[0480] 6-(5-シクロプロピル力ルバモイル -2-メチルフエ-ル)- 2- (イソプロピルァミノ)キナゾリ ン (化合物 268)
化合物 A10及び N-シクロプロピル- 4-メチル - 3-(4,4,5,5-テトラメチル -1,3,2-ジォキ サボラン- 2-ィル)ベンズアミド (WO03/093248)を用い、実施例 4と同様の方法で化合 物 268を得た。
JH NMR (270 MHz, CDCl ) δ (ppm) 0.56—0.64 (m, 2H), 0.80—0.90 (m, 2H), 1.32 (d,
3
J = 6.8 Hz, 6H), 2.31 (s, 3H), 2.85—2.96 (m, IH), 4.24-4.42 (m, IH), 5.13 (d, J = 8. 1 Hz, IH), 6.23 (br s, IH), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, IH), 7.53-7.56 (m, IH), 7.59-7.68 ( m, 4H), 8.95 (s, IH).
ESI m/z (M+H)+ 361. 実施例 269
[0481] 6-(3-カルボキシフエ-ル)- 2- (イソプロピルァミノ)キナゾリン（化合物 269)
化合物 A10及び 3-カルボキシフエニルホウ酸を用い、実施例 4と同様の方法でィ匕合 物 269を得た。
JH NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ (ppm) 1.24 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 4.15—4.30 (m, IH),
6
6.97 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.51-7.64 (m, 2H), 7.89—8.05 (m, 3H), 8.11 (d, J = 1.9 H z, IH), 8.27 (s, IH), 9.16 (s, IH).
APCI m/z (M+H)+ 308.
実施例 270
[0482] 6-[3- (シクロプロピル力ルバモイル)フエ-ル]- 2- (イソプロピルァミノ)キナゾリン（ィ匕合 物 270)
化合物 269及びシクロプロピルアミンを用い、実施例 209と同様の方法で化合物 270 を得た。
JH NMR (270 MHz, CDCl ) δ (ppm) 0.61—0.69 (m, 2H), 0.84—0.94 (m, 2H), 1.31 (d,
3
J = 6.2 Hz, 6H), 2.90-3.00 (m, IH), 4.24-4.42 (m, IH), 5.14 (d, J = 7.8 Hz, IH), 6. 30 (s, IH), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, IH), 7.60-7.70 (m, 2H), 7.72-7.77 (m, IH), 7.83-7. 86 (m, IH), 7.89-7.95 (m, IH), 8.00—8.04 (m, IH), 9.00 (s, IH).
APCI m/z (M+H)+ 347.
実施例 271
[0483] 2-イソプロピルァミノ- 6- (ピリジン- 1-ォキシド -2-ィル)キナゾリン（ィ匕合物 271)
化合物 A10 (133 mg, 0.500 mmol)、ピリジン N-ォキシド（190 mg, 2.00 mmol)、炭 酸カリウム（138 mg, 1.00 mmol)、酢酸パラジウム (Π) (6.0 mg, 0.025 mmol)、トリブチ ルホスフィンテトラフルォロボレート（22.0 mg, 0.0758 mmol)をトルエン（3 mL)に懸濁 し、アルゴン雰囲気下、 110 °Cで 16時間撹拌した。反応混合物に酢酸ェチル、水を 加え有機層を分離後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した 。有機溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/ 酢酸ェチル =0/1〜1/10)で精製し、化合物 271 (70.0 mg, 50%)を得た。
JH NMR (270 MHz, CDCl ) δ (ppm) 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 4.24-4.42 (m, IH), 5.2 //:/ O 00060ε900ί1£ 9ssn90sAV 003
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= f 'ΡΡ) 2^" '(Ηΐ 'ZH 6"Z = f 'P) SS- '(HI 's) LZ'L '(HI '^H O'S = f 'P) fVL '(HI
'ZH 6"Z = f 'P) S0"Z '(HI 's) 98·9 '(Ηΐ ZZ' -W '(H '^Η 6· = f ' ) '(Η
'ZH 9· = f ·ε '(Η9 'ΖΗ 9·9 = ΓΡ) 6ΐ·ΐ ( d) g ( 〇S 'z 00S) 醒 Ητ
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(06S呦^ べ fi、 ^ { -ェ [ ^
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[soeo]
062 m
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•(HI 's) ΐ ·0ΐ '(Ηΐ 's) Ζ8·6 '(Ηΐ 's) S8'8 '(HS 'ω) Z ' - '(Ηΐ '^Η ΐ·8 = ΓΡ) S
ΓΖ '(Ηΐ 'ΖΗ ε·8 = f 'Ρ) 00"Ζ '(Ηΐ ε8·9 '(Ηΐ '^Η 9·9 'ε·8 = f '^eqp) 9ΐ· '(HS 's ) SO '(HS 's) SO '(Η9 'ΖΗ 9·9 = ΓΡ) 6ΐ·ΐ ( d) g (9ρ―。 SW。 'z LZ) 醒 HT
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[T0S0]
•(HI 's) ΐ6·8 '(Ηΐ 's) LVL '(Η9 'ω) 9£'L~ Z'L '(Ηΐ '^Η S'Z = f 'Ρ)
00060C/900Zdf/X3d 903 9SZ8ll/900Z OAV
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•(Ηΐ 's) 99·6 '(Ηΐ 's) S8'8 '(Η 'ω) WL-ZVL '(Ηΐ '^Η VS
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'(HS 's) so
'(ΗΖ 'ω) 2"2- "T '(Η9 'ΖΗ 9·9 = ΓΡ) 6ΐ·ΐ ( d) g (9ρ―。 SW。 'z 00S) 醒 HT
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•(HI 's) 9·ΐΐ '(Ηΐ 's) SOI '(Ηΐ 's) 8Γ6 '(Ηΐ 's) 06·8 '(Ηΐ 'ω) S6"Z-06 •Ζ '(Ηΐ 'ΖΗ 0·8 = f 'Ρ) LVL '(Ηΐ 99· '(Ηΐ '^Η 6"Ζ '0·8 = f 'ΡΡ) LZ'L '(Ηΐ '^Η 6 •Ζ = [ 'Ρ) '(Η2 'ω) 60"Z-S0"Z '(Ηΐ 's -iq) Ζ6·9 '(Ηΐ 's) 98·9 '(Ηΐ 'ω) 8Γ9-9Γ9
'(Ηΐ 'ω) ΖΖ' -\\' '(Η9 'ΖΗ 9·9 = ΓΡ) 6ΐ·ΐ ( d) g ( OS 'z 00S) 醒 Ητ
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OVfl = N '98·9 = H '8 -99 = D · (%)軍漏
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•(HI ' s) WOl '(HI 's) Ζΐ ΐ '(Ηΐ 's) 06·8 '(Ηΐ 's) 86"Z '(Ηΐ '^Η S- = f 'Ρ) 9ΓΖ '(Ηΐ 's)
99"Z '(Η9 'ω) 2^· -^· '(Ηΐ '^Η ε- '0·ΐε = f 'ΡΡ) 66·9 '(Ηΐ Ζ8·9 '(Ηΐ 'ω) IZ'f
-fVf '(Η9 's) Ζ6 '(Η9 'ΖΗ ·9 = ΓΡ) 6ΐ·ΐ ( d) g ( OS 'z LZ) 醒 Ητ
00060C/900Zdf/X3d Z03 9SZ8ll/900Z OAV 実施例 294
[0506] 6-[3- (シクロブチルカルボ-ルァミノ)フエ-ル]- 7-ヒドロキシ- 2- (イソプロピルァミノ)キ ナゾリン (化合物 294)
化合物 284及びシクロブタンカルボン酸を用い、実施例 209及び実施例 285と同様の 方法で化合物 294を得た。
JH NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ (ppm) 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.79—1.99 (m, 3H),
6
2.09-2.27 (m, 4H), 4.10-4.22 (m, IH), 6.84 (s, IH), 7.01 (d, J = 7.5 Hz, IH), 7.22 (d, J = 7.7 Hz, IH), 7.32 (dd, J = 7.7, 7.5 Hz, IH), 7.58-7.62 (m, 2H), 7.80 (s, IH),
7.95 (s, IH), 8.88 (s, IH), 9.77 (s, IH).
ESI m/z (M+H)+ 377.
実施例 295
[0507] 6-(5-シクロプロピルカルボ-ルァミノ- 2-メチルフエ-ル)- 7-ヒドロキシ- 2- (イソプロピ ルァミノ)キナゾリン (ィ匕合物 295)
化合物 288及びシクロプロパンカルボン酸を用い、実施例 209及び実施例 285と同 様の方法で化合物 295を得た。
JH NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ (ppm) 0.76-0.78 (m, 4H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 6H),
6
1.71-1.79 (m, IH), 2.05 (s, 3H), 4.10-4.22 (m, IH), 6.82 (s, IH), 7.01 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, IH), 7.43-7.48 (m, 3H), 8.85 (s, IH), 10.12 (s, IH), 1 0.40 (s, IH).
ESI m/z (M+H)+ 377.
実施例 296
[0508] 6- [3- (シクロプロピルカルボ-ルァミノ)フエ-ル]- 7-ヒドロキシ- 2- (イソプロピルァミノ） キナゾリン (ィ匕合物 296)
化合物 284及びシクロプロパンカルボン酸を用い、実施例 209及び実施例 285と同 様の方法で化合物 296を得た。
JH NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ (ppm) 0.77—0.81 (m, 4H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 6H),
6
1.75-1.86 (m, IH), 4.10—4.21 (m, IH), 6.83 (s, IH), 6.98—7.03 (m, IH), 7.20-7.35 (m, 2H), 7.56-7.61 (m, 2H), 7.79 (s, IH), 8.87 (s, IH), 10.22 (s, IH). (66S呦^ べ fi 、 ェ
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[neo]
662 m
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•(HI 's) SS'OI '(HI 's) fZ'6 '(H ΐ 's) 06·8 '(Ηΐ 's) fS'L HZ S9"Z-29"Z '(HI '^H S'Z '8"Z = f 'PP) Z '(HI '^H
S"Z = f 'P) fZ'L '(HI 'ZH 6"Z = f 'P) S0"Z '(HI 's) S8"9 '(Ηΐ '^Η 9·9 '6"Ζ = f '^eqp) 9ΐ· '(Η6 's) ΐ '(Η9 'ΖΗ 9·9 = ΓΡ) 6ΐ·ΐ： ( d) g (9p―。 SW。 'z 00S) 醒 HT
86S呦
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[oieo]
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•(HI 's) SS'OI '(HI 's) 06·6 '(Ηΐ 's) 68·8 '(Ηΐ 's) 6Z •Z '(H2 29"Z-ZS"Z '(HI '^H Ζ·Ζ 'ΓΖ = f 'PP) 2S" '(HI '^H Z'Z = f 'P) IZ'L '(HI
'ZH 0"Z = f 'P) '(Ηΐ 's) 8·9 '(Ηΐ 'ω) ZZ^-OV '{HZ <ZH S'Z = f ζζ'Ζ '(Η9
'ΖΗ 9·9 = f 'Ρ) 6Γΐ '(HS 'ZH S'Z = f 60· ΐ ( d) g ( OSWd 'z 00S) 醒 HT
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•(HI 's) 98·8 '(Ηΐ 's) LVL Hf L '{HZ <s) 9ΓΖ '(HI
's) ΟΓΖ '(H9 's) LZ'Z '(HS 's) 61 '(Η6 's) ZZ'\ ( d) g ( 3Q0 'z OOS) 醒 HT
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•(Ηΐ 's) 98·8 '(Ηΐ 's) Ζ ·Ζ '(Η 'ω) L '(Ηΐ 2Γ '(Η2
's) Ζ6·9 '(HS 's) '(Η9 's) fZ'Z '(HS 's) 6VZ ( d) g ( 3Q0 'z OOS) 醒 HT
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•(HI 's) ·6 '(Ηΐ
's) Ζ8·8 HZ 's) Ϊ8"Ζ '(Η2 'ω) ΐ9·Ζ— 8S'Z '(Η2 'ω) TZ—W '(Ηΐ '^Η Ζ·Ζ = f 'Ρ) 66 •9 '(Ηΐ 's) ε8·9 '(Ηΐ 'ΖΗ 9·9 'ΓΖ = f '^eqp) 9ΐ· '(HS 's) ·ΐ '(Η9 'ΖΗ ·9 = f 'Ρ)
6ΐ·ΐ '(Η2 'ω) ΐΐ·ΐ- 80·ΐ '(Η2 'ω) 59 -29 ： ( d) g ( OS 'z 00S) 醒 HT
00060C/900Zdf/X3d 01-3 9SZ8ll/900Z OAV 化合物 302)
実施例 300で得られた 2-ァミノ- 7-ベンジルォキシ- 6-(2-メチルフエ-ル)キナゾリン 及び (2,6-ジメチル -4-メトキシ)ョードベンゼンを用い、実施例 178及び実施例 285と同 様の方法で化合物 302を得た。
1H NMR (270 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 2.19 (s, 3H), 2.22 (s, 6H), 3.80 (s, 3H), 6.68 (s,
3
2H), 6.60-6.81 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.16-7.40 (m, 4H), 7.44 (s, 1H), 8.82 (s, 1H)
ESI m/z (M+H)+ 386.
融点 142 °C.
実施例 303
[0515] 2- [(2,6-ジメチル- 4-ヒドロキシ)ァ-リノ]- 7-ヒドロキシ- 6- (2-メチルフエ-ル)キナゾリ ン (化合物 303)
化合物 302を用い、実施例 186と同様の方法でィ匕合物 303を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 2.19 (s, 3H), 2.21 (s, 6H), 6.50 (s, 2H), 6.42—6.
3
58 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.20-7.41 (m, 4H), 7.49 (s, 1H), 8.91 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+ 372.
融点 247-250。C.
実施例 304
[0516] 2- [(4-ァミノ- 2,6-ジクロロ)ァ-リノ]- 7-ベンジルォキシ- 6- (2-メチルフエ-ル)キナゾリ ン (化合物 304)
実施例 300で得られた 2-ァミノ- 7-ベンジルォキシ- 6-(2-メチルフエ-ル)キナゾリン 及び (2,6-ジクロロ- 4--トロ)ョードベンゼンを用い、実施例 178と同様の方法で 7-ベン ジルォキシ -2-[(2,6-ジクロロ- 4-ニトロ)ァ-リノ] -6-(2-メチルフエ-ル)キナゾリンを得 た。得られた 7-ベンジルォキシ- 2- [(2,6-ジクロロ- 4--トロ)ァ-リノ]- 6- (2-メチルフエ -ル)キナゾリン（790 mg, 1.49 mmol)をメタノール（7.5 mL)に懸濁し、塩化スズ · 2水 和物（1.34 g, 5.95 mmol)をカ卩えた後、 10分間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、 残渣に酢酸ェチル、飽和重層水を加え、不溶物をセライトで濾別した。有機層を分 離し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を 留去し、化合物 304 (730 mg, 98%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) 2.15 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.67 (s,
3
1H), 6.75 (s, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.15-7.33 (m, 9H), 7.50 (s, 1H), 8.92 (s, 1H). ESI m/z (M+H)+ 501.
実施例 305
[0517] 2- [(4-ァミノ- 2,6-ジクロロ)ァ-リノ]- 7-ヒドロキシ- 6- (2-メチルフエ-ル)キナゾリン（ィ匕 合物 305)
化合物 304を用い、実施例 186と同様の方法でィ匕合物 305を得た。
JH NMR (270 MHz, CDCl ) δ (ppm) 2.18 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 6.74 (s, 2H), 7.12 (s,
3
1H), 7.20-7.40 (m, 4H), 7.49 (s, 1H), 8.92 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+ 411.
融点 250-254。C.
実施例 306
[0518] 7-ベンジルォキシ- 2- {[2,6-ジクロロ- 4- (メチルスルホ -ル)ァミノ]ァ-リノ }- 6- (2-メチ ルフエ-ル)キナゾリン（ィ匕合物 306)
化合物 304 (143 mg, 0.29 mmol)を塩化メチレン（1.2 mL)に溶解し、 0 °Cに冷却後、 ピリジン（92 L, 1.14 mmol)及びメタンスルホユルクロリド（29 μし, 0.37 mmol)をカロ え、室温で 3時間攪拌した。反応混合物に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え、酢 酸ェチルで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 1/1)で精製しィ匕合物 306 (144 mg, 87%)を得た。
JH NMR (270 MHz, CDCl ) δ (ppm) 2.16 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 5.14 (s, 2H), 7.08 (s,
3
1H), 7.13-7.37 (m, 11H), 7.55 (s, 1H), 8.95 (s, 1H).
実施例 307
[0519] 2- {[2,6-ジクロロ- 4- (メチルスルホ -ル)ァミノ]ァ-リノ }- 7-ヒドロキシ- 6- (2-メチルフエ -ル)キナゾリン (化合物 307)
化合物 306を用 Vヽ、実施例 186と同様の方法で化合物 307を得た。
JH NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) 2.19 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 7.12 (s, 1H), 7.29 (s, •(HI 's) 06·8 '(Ηΐ 's) 29"
Ζ '(HS 'ω) 9S"Z-Z2"Z '(Η 'ω) ZZ'L-LVL ΗΖ 'ω) 66·9- 6·9 '(Ηΐ 'ω) ΐ6·9 '(Ηΐ 'ω)
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60"Ζ '(Ηΐ 's -iq) SS'S '(Η2 9Γ3 '(Η 9 's) \Ζ'Ζ ( d) g (¾χΐつ 'ζ LZ) 醒 Ητ
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<s) 26"8 '(HI 88"Z-^8"Z '(HI 's -iq) WL '(HI 's) 69"Z '(Ηΐ 'ω) ΐΖ·Ζ— '(Η8 ' ω) gfL-9Z'L '(HS 's) ΖΓΖ '(Ηΐ 'ω) ZO"Z-TO"Z '(Ηΐ 's) εθ" '(Ηΐ 'ΖΗ VZ 'VS = f 'Ρ
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"(Ηΐ 's) S6'8 '(Ηΐ ' s -iq) S8"Z '(HI 's -iq) SL'L '(Ηΐ L'L~Z9'L '(HI 's) 89· '(HZ LV L-ZZ' L '(HS
<s) ΖΓΖ '(HI 's) 2Γ '(HI 's) 60"Z '(Ηΐ 'ω) 06·9— 98·9 '(Η2 's) 6Γ3 Hf '^Η O'S = f 8·ε '(H 'ZH O'S = f 09·ε '(Η9 's) 0£'Z ( d) g ( 3Q0 'z OOS) 醒 HT
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00060C/900Zdf/X3d 9SZ8ll/900Z OAV [0526] 6- {3- [(3-ジメチルァミノフエ-ル)カルボ-ルァミノ]フエ-ル}- 2- (2,6-ジメチルァ-リノ) -7-ヒドロキシキナゾリン（化合物 314)
化合物 313を用い、実施例 285と同様の方法でィ匕合物 314を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ (ppm) 2.18 (s, 6H), 2.97 (s, 6H), 6.81 (s, IH), 6.86
6
-6.95 (m, IH), 7.09 (s, 3H), 7.21-7.42 (m, 6H), 7.68 (s, IH), 7.71-7.77 (m, IH), 7. 96 (s, IH), 8.37 (s, IH), 8.92 (s, IH), 9.95 (s, IH).
ESI m/z (M+H)+ 504.
実施例 315
[0527] 2-ァミノ- 7-ベンジルォキシ -6-(5-シクロプロピル力ルバモイル -2-メチルフエ-ル)キ ナゾリン (化合物 315)
化合物 A14及び N-シクロプロピル- 4-メチル - 3-(4,4,5,5-テトラメチル -1,3,2-ジォキ サボラン- 2-ィル)ベンズアミド (WO03/093248)を用い、実施例 4と同様の方法で化合 物 315を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) 0.54—0.64 (m, 2H), 0.80—0.90 (m, 2H), 2.18 (s,
3
3H), 2.83-2.94 (m, IH), 5.15 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 6.38 (br s, IH), 7.03 (s, IH), 7. 16-7.35 (m, 6H), 7.47 (s, IH), 7.60 (d, J = 2.4 Hz, IH), 7.70 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1 H), 8.85 (s, IH).
実施例 316
[0528] 7-ベンジルォキシ -6-(5-シクロプロピル力ルバモイル -2-メチルフエ-ル) -2-(2,6-ジメ チルァ-リノ)キナゾリン (ィ匕合物 316)
化合物 315及び 2,6-ジメチルョードベンゼンを用い、実施例 178と同様の方法でィ匕 合物 316を得た。
JH NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) 0.53—0.64 (m, 2H), 0.79—0.93 (m, 2H), 2.18 (s,
3
3H), 2.31 (s, 6H), 2.82—2.93 (m, IH), 5.02 (s, 2H), 6.23 (s, IH), 6.97 (s, IH), 7.12- 7.37 (m, 9H), 7.46 (s, IH), 7.54 (d, J = 2.7 Hz, IH), 7.68 (dd, J = 7.8, 2.7 Hz, IH), 8.87 (s, IH).
実施例 317
[0529] 6- (5-シクロプロピル力ルバモイル- 2-メチルフエ-ル)- 2- (2,6-ジメチルァ-リノ)- 7-ヒ ο S6T-06T 鞭
Figure imgf000217_0001
•(Ηΐ
's) ZZ'6 '(Ηΐ 's) Ζ6·8 '(Ηΐ '^Η = f 'Ρ) ZS"8 '(Ηΐ 'ω) LV l-Z 1 '(Ηΐ 'ω) Ζ9Ή
9"Z '(HS 29" -SS- '(Η2 'ω) 0^"Z-0S"Z '(Ηΐ 's) 8·9 '(Ηΐ 'ω) 88 - 6 '(HS 's) 9Γ2 '(Η2 'ω) ΤΖ -Ϊ9 '(Η2 'ω) 09 -03 ( d) g (9p―。 SW。 'z 00S) 醒 HT
(6 ΐ z ^)ベ ίι -^^^Λ
Ά-L
Figure imgf000217_0002
[TSSO]
"(Ηΐ 's) 6·8 '(Ηΐ 'ΖΗ Γ
Ζ '8"Ζ = f 'ΡΡ) 69· '(Ηΐ 'ΖΗ ΥΖ = f 'Ρ) ZS'Z '(Ηΐ 's) SS'Z ΗΖ 'ΖΗ ΐ·8 = f 'Ρ) VL
'(ΗΖ es-z-srz '(HI orz '(HI zz~9 nz <s) ere '(HI wz-z^z '(HS
's) 81 '(Η2 'ω) 06 -08 HZ 'ω) 29 -½ ( d) g ( 3Q0 'z OOS) 醒 HT
8ΐε呦
(8IS呦^ べ fi 、 ^ (,fi- crn^
Figure imgf000217_0003
[0SS0] ο Ζ\Ζ-^\Ζ 鞭
Figure imgf000217_0004
•(HI 's) 26"8 '(Ηΐ 'ω) 0 ·8- 8 '(Ηΐ
'ΖΗ 9·ΐ '9"Ζ = f 'ΡΡ) Ζ· '(Ηΐ 'ΖΗ 9·ΐ = f 'Ρ) 39"Ζ '(Ηΐ 's) eS" '(Ηΐ '^Η 9"Ζ = f 'Ρ
) εε-ζ '(Ηε wi- i '(HI 'S -iq) ζζ·9 '(HI 06 - 08 '(ΗΘ <S) LVZ '(HS 'S)
9Γ2 '(HS 'ω) 2Ζ -29 '(Η2 'ω) 09 -03 ( d) g ( OS 'z LZ) 醒 HT
00060C/900Zdf/X3d 91-3 9SZ8ll/900Z OAV [0532] 2- [(4-ァミノ- 2,6-ジクロロ)ァ-リノ]- 6- (5-シクロプロピル力ルバモイル- 2-メチルフエ -ル) -7-ヒドロキシキナゾリン（化合物 320)
化合物 315及び 4-ニトロ- 2,6-ジクロロヨードベンゼンを用い、実施例 178と同様の方 法で 7-ベンジルォキシ -6-(5-シクロプロピル力ルバモイル -2-メチルフエ-ル) -2-[(4- ニトロ- 2,6-ジクロロ)ァ-リノ]キナゾリンを得た。得られた 7-ベンジルォキシ -6-(5-シク 口プロピル力ルバモイル- 2-メチルフエ-ル)- 2- [(4-二トロ- 2,6-ジクロロ)ァ-リノ]キナ ゾリン（153 mg, 0.25 mmol)をエタノール（2 mL)と DMF (0.5 mL)に溶解し、臭化亜鉛 (56 mg, 0.25 mmol)及び 10%パラジウム炭素（50%含水， 200mg)をカ卩えた後、水素雰 囲気下、室温で一晩攪拌した。セライト濾過後、減圧下溶媒を留去し、残渣に水を加 え、酢酸ェチルで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、化合物 320 (100 mg, 81%)を得た。
JH NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ (ppm) 0.49—0.57 (m, 2H), 0.58—0.70 (m, 2H), 2.15
6
(s, 3H), 2.77-2.90 (m, IH), 5.57—5.68 (m, IH), 6.68 (s, 2H), 6.76 (br s, IH), 7.32 ( d, J = 8.1 Hz, IH), 7.54 (s, IH), 7.65 (d, J = 1.2 Hz, IH), 7.74 (dd, J = 8.1 , 1.2 Hz, IH), 8.35 (d, J = 4.2 Hz, IH), 8.68 (s, IH), 8.93 (br s, IH), 10.55 (s, IH).
ESI m/z (M+H)+ 494.
融点 207-210。C.
実施例 321
[0533] 7-ベンジルォキシ -6-(5-シクロプロピル力ルバモイル -2-メチルフエ-ル)- 2- (イソプロ ピルァミノ)キナゾリン (ィ匕合物 321)
化合物 A15及び N-シクロプロピル- 4-メチル - 3-(4,4,5,5 -テトラメチル - 1 ,3,2-ジォキ サボラン- 2-ィル)ベンズアミド (WO03/093248)を用い、実施例 4と同様の方法で化合 物 321を得た。
JH NMR (270 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 0.53—0.65 (m, 2H), 0.80—0.90 (m, 2H), 1.31 (d,
3
J = 6.5 Hz, 6H), 2.18 (s, 3H), 2.82-2.97 (m, IH), 4.23—4.38 (m, IH), 5.05—5.21 (m, IH), 5.16 (s, 2H), 6.25 (s, IH), 7.05 (s, IH), 7.15—7.35 (m, 6H), 7.42 (s, IH), 7.57 (d, J = 1.9 Hz, IH), 7.69 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, IH), 8.80 (s, IH).
実施例 322 Z m
ο 8Ϊ2- Ϊ2 鞭
Figure imgf000219_0001
•(HI 's) 96·6 '(Ηΐ 's) Ζ8·8 '(Ηΐ '^Η Ζ·Ζ '8"Ζ = f 'ΡΡ) 68"Ζ '(Ηΐ '^Η Ζ·Ζ = ΓΡ) ε
8"Ζ '(Ηΐ 's) WL '(Ηΐ 'ΖΗ 8"Ζ = f 'Ρ) ΐ ·Ζ '(Η2 'ω) ·Ζ— SI'Z '(Ηΐ '^Η ΐ·8 = f ΐ
ΓΖ '(Ηΐ 'ω) 90· - 00 '(Ηΐ 's) 98·9 '(Ηΐ 'ω) OS'9-„·9 '(Ηΐ 'ω) 0Γ '(Η9 <s ) 88 '(HS 's) OS '(Η9 'ΖΗ S'9 = f 'Ρ) ΟΖΊ ( d) g ( OSWd 'z LZ) 醒 HT
Figure imgf000219_0002
ベ ri、 ^ (/ ci :
)- ^^ 、 - Z- { ェ ^ - S -[ / ¾ ( / ェ , ^ ^ ;^- S)]- S}- 9 [9SS0]
•(HI 's) LLS '(Ηΐ 's -iq) 86· '(Ηΐ '^Η 6·ΐ '8"Ζ
= f 'ΡΡ) Ϊ8"Ζ '(Ηΐ 'ΖΗ 6·ΐ = f 'Ρ) L '(Η6 'ω) IF -SF '(Ηΐ S0"Z '(Ηΐ 'ω) 88 •9- ΐ8·9 '(Ηΐ 'ω) ·9- ·9 '(Η2 '(Ηΐ 'ω) S- 80'S '(Ηΐ 'ω) ΙΖ- -Ζτ '(Η
9 's) 6 '(HS 's) OS '(Η9 'ΖΗ S'9 = f 'Ρ) 82"ΐ ( d) g ( 3Q0 'z O S) 醒 HT
Figure imgf000219_0003
呦 / ェ ^ - s -[ / ¾ ( / ェ , ^ ^ - s)]-s}- 9- ^： べ:^- z [eseo] ο 09Ϊ-93Ϊ 鞭
Figure imgf000219_0004
"(Ηΐ 's) FOT '(Ηΐ 's) 98·8 '(Ηΐ 'ω) 0 ·8— Γ8 '(Ηΐ '^Η 8·ΐ 'S'Z = f 'ΡΡ) Ζ·Ζ '(Η ΐ 'ΖΗ 8·ΐ = f 'Ρ) 99"Ζ '(Ηΐ 's) 8 · '(Ηΐ '^Η S'Z = f 'Ρ) SS" '(Ηΐ 'ω) Ζ0· - 66·9 '(Η ΐ <s) 8·9 '(Ηΐ 'ω)
Figure imgf000219_0005
'(Ηΐ 'ω) 26"2-8 -2 '(HS VZ '(Η9 'ΖΗ ε·9 = f 'Ρ) 6ΐ·ΐ '(Η2 'ω) ΤΖ -29 '(Η2 'ω) 63 -ΐ3 ( d) g ( OS 'z 00S) 醒 Ητ
Figure imgf000219_0006
00060C/900Zdf/X3d 81-3 9SZ8ll/900Z OAV [0537] 6- {3- [(3-ジメチルァミノフエ-ル)力ルバモイル]フエ-ル}- 7-ヒドロキシ- 2- (イソプロピ ルァミノ)キナゾリン (ィ匕合物 325)
化合物 A15及びィ匕合物 A42を用い、実施例 4及び実施例 285と同様の方法でィ匕合 物 325を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ (ppm) 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 2.90 (s, 6H), 4.10—
6
4.22 (m, IH), 6.45-6.53 (m, IH), 6.88 (s, IH), 7.05-7.11 (m, IH), 7.11-7.25 (m, 3 H), 7.53-7.61 (m, IH), 7.77 (s, IH), 7.76-7.82 (m, IH), 7.86—7.93 (m, IH), 8.14 (s, IH), 8.91 (s, IH).
ESI m/z (M+H)+ 442.
融点 236 °C.
実施例 326
[0538] 7-ヒドロキシ -2-イソプロピルァミノ- 6- (ナフタレン- 1-ィル)キナゾリン（ィ匕合物 326) 化合物 A15及び 1-ナフタレンボロン酸を用い、実施例 4及び実施例 186と同様の方 法で化合物 326を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) 1.31 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 4.27-4.41 (m, IH), 5.0
3
3- 5.16 (m, IH), 7.13 (s, IH), 7.43-7.68 (m, 6H), 7.92-8.02 (m, 2H), 8.82 (s, IH). ESI m/z (M+H)+ 330.
実施例 327
[0539] 7-ベンジルォキシ- 2-イソプロピルアミノ- 6- {3- [(3-モルホリノフエ-ル)力ルバモイル] フエ-ル}キナゾリン（ィ匕合物 327)
化合物 A15及びィ匕合物 A18を用い、実施例 4と同様の方法でィ匕合物 327を得た。 JH NMR (270 MHz, CDCl ) δ (ppm) 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 3.17—3.20 (m, 4H), 3.8
3
4- 3.87 (m, 4H), 4.25-4.37 (m, IH), 5.11-5.14 (m, IH), 5.23 (s, 2H), 6.70 (dd, J = 8 .2, 2.1 Hz, IH), 6.79-6.82 (m, IH), 7.10 (s, IH), 7.19-7.37 (m, 6H), 7.47 (dd, J = 2 .0, 2.0 Hz, IH), 7.53 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, IH), 7.60—7.61 (m, IH), 7.75-7.79 (m, 2 H), 7.86 (ddd, J = 7.9, 1.3, 1.2 Hz, IH), 8.06—8.07 (m, IH), 8.84 (s, IH).
実施例 328
[0540] 7-ヒドロキシ- 2-イソプロピルアミノ- 6- {3- [(3-モルホリノフエ-ル)力ルバモイル]フエ- ル}キナゾリン (ィ匕合物 328)
化合物 327を用い、実施例 285と同様の方法で化合物 328を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ (ppm) 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 3.07—3.10 (m, 4H),
6
3.72-3.76 (m, 4H), 4.12-4.20 (m, IH), 6.70 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, IH), 6.87 (s, IH), 7.06 (d, J = 7.9 Hz, IH), 7.18 (dd, J = 8.3, 7.9 Hz, IH), 7.30 (br s, IH), 7.42 (s, 1
H), 7.56 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, IH), 7.76-7.80 (m, 2H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, IH), 8.1
3 (s, IH), 8.90 (s, IH), 10.13 (s, IH), 10.63 (br s, IH).
ESI m/z (M+H)+ 484.
融点 248-249。C.
実施例 329
[0541] 7-ベンジルォキシ- 2-イソプロピルアミノ- 6- {3- [3- (ピロリジン- 1-ィル)フエ-ルカルバ モイル]フエ-ル}キナゾリン（化合物 329)
化合物 A15及びィ匕合物 A19を用い、実施例 4と同様の方法でィ匕合物 329を得た。 1H NMR (270 MHz, CDCl ) δ (ppm) 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.98—2.03 (m, 4H), 3.2
3
8—3.33 (m, 4H), 4.25—4.38 (m, IH), 5.09—5.12 (m, IH), 5.24 (s, 2H), 6.36 (dd, J = 7 .7, 2.0 Hz, IH), 6.64 (dd, J = 7.7, 2.0 Hz, IH), 7.06 (dd, J = 2.0, 2.0 Hz, IH), 7.17 (dd, J = 8.1 , 8.1 Hz, IH), 7.29-7.38 (m, 6H), 7.53 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, IH), 7.63 (s , IH), 7.70 (br s, IH), 7.76 (ddd, J = 7.7, 1.4, 1.3 Hz, IH), 7.86 (ddd, J = 7.7, 1.4, 1.3 Hz, IH), 8.08 (dd, J = 1.4, 1.3 Hz, IH), 8.85 (s, IH).
実施例 330
[0542] 7-ヒドロキシ -2-イソプロピルァミノ- 6-{3-[3- (ピロリジン- 1-ィル)フエ-ルカルバモイル ]フエ-ル}キナゾリン (化合物 330)
化合物 329を用い、実施例 285と同様の方法で化合物 330を得た。
JH NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ (ppm) 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.94—1.98 (m, 4H),
6
3.20-3.24 (m, 4H), 4.11-4.23 (m, IH), 6.28-6.32 (m, IH), 6.88 (s, IH), 7.06-7.12 (m, 4H), 7.56 (dd, J = 7.9, 7.5 Hz, IH), 7.77-7.80 (m, 2H), 7.89—7.91 (m, IH), 8.14
(s, IH), 8.92 (s, IH), 10.07 (s, IH), 10.63 (br s, IH).
ESI m/z (M+H)+ 468. 元素分析 C H N O 0.5 H Oとして
28 29 5 2 2
計算値（%)； C = 70.56, H = 6.34, N = 14.7
実測値 (%)； C = 70.53, H = 6.02, N = 14.53
融点 251-253。C.
実施例 331
[0543] 7-ベンジルォキシ- 6- [3- (3-フルォロ- 5-モルホリノべンゾィルァミノ)フエ-ル]- 2- (イソ プロピルァミノ)キナゾリン (ィ匕合物 331)
化合物 A15及びィ匕合物 A20を用い、実施例 4と同様の方法でィ匕合物 331を得た。 JH NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 3.21—3.24 (m, 4H), 3.8
3
4-3.87 (m, 4H), 5.08—5.10 (m, IH), 5.23 (s, 2H), 6.70-6.75 (m, IH), 6.88—6.92 (m, IH), 7.06 (s, IH), 7.21-7.22 (m, IH), 7.25-7.42 (m, 7H), 7.62 (s, IH), 7.67-7.71 ( m, IH), 7.73 (s, IH), 7.80-7.81 (m, IH), 8.83 (s, IH).
実施例 332
[0544] 6- [3- (3-フルォロ- 5-モルホリノべンゾィルァミノ)フエ-ル]- 7-ヒドロキシ- 2- (イソプロ ピルァミノ)キナゾリン (化合物 332)
化合物 331を用い、実施例 285と同様の方法で化合物 332を得た。
JH NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ (ppm) 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 3.23—3.26 (m, 4H),
6
3.74-3.77 (m, 4H), 4.13—4.20 (m, IH), 6.86 (s, IH), 6.98—7.04 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, IH), 7.31-7.33 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 8.1 , 7.7 Hz, IH), 7.66 (s, IH), 7.76 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, IH), 7.95-7.96 (m, IH), 8.90 (s, IH), 10.24 (s, IH), 10.55 (br s, IH).
ESI m/z (M+H)+ 502.
融点 217-219 °C.
実施例 333
[0545] 7-ベンジルォキシ- 6- [3- (シクロプロピル力ルバモイル)フエ-ル]- 2- (イソプロピルアミ ノ)キナゾリン (化合物 333)
化合物 A15及びィ匕合物 A21を用い、実施例 4と同様の方法でィ匕合物 333を得た。 JH NMR (270 MHz, CDCl ) δ (ppm) 0.49—0.55 (m, 2H), 0.59—0.65 (m, 2H), 1.31 (d, ZH 8"Z '0·8 = f 'ΡΡ) WL '(Ηΐ 'ω) L-ZZ' L '(HI '^H 0·8 = f 'P) SO' '(Ηΐ '^Η Γΐ
're = f 'ρρ) oo"z '(HI 'S) 06·9 '(HI Ζ8·9 '(HI '(Hf 'ω) svz-zvz
'ω) 66·ΐ— S6'I '(Η9 'ΖΗ V9 = ΓΡ) 6ΐ·ΐ ( d) g ( OS 'z 00S) 醒 Ητ
(9εε呦^ べ ri、 ^ { -ェ [ ^ -
Figure imgf000223_0001
[8½0]
•(HI 's) 8·8 '(Ηΐ 'ZH re = f 'Ρ) LZ'S '(Ηΐ 's) S8"Z '(HI S8"Z-T8"Z '(HI OZ •Z— Ζ9· '(Ηΐ 's) Z9'L '(HZ '(Ηΐ 's) 90"Z '(HI 's) S8'9 '(HI '^H ΐ·ΐ T
S = f 'PP) SZ'9 '(H2 's) S '(HI S- 80'S '(Ηΐ 'ω) S^-92^ '(H 'ω) SS'S- 6
·ε '(H 'ω) 90 — 10 '(Η9 'ΖΗ 9·9 = f 'Ρ) ΐε·ΐ ( d) g (¾χΐつ 'ζ 00S) 醒 Ητ
(SSS呦^ べ fi 、 ^ { -ェ [ ^
/ - べ;^ fi ( - ΐ-ベ;^ fi )- a- ε}- 9- ci l - ^： べ:^- Z [Lf 0
•(•duioosp) oo OSS 鞭
Figure imgf000223_0002
•(Ηΐ 's -iq) Ζ9 Ϊ '(HI 's) 68·8 '(Ηΐ '^Η 0·，
= f 'Ρ) 9 ·8 '(Ηΐ 's) 00·8 '(HS 'ω) 8Z"Z-0Z"Z '(Ηΐ '^Η 9"Ζ '9"Ζ = f 'ΡΡ) SVL '(Ηΐ 'ω
) S0"Z-20"Z '(Ηΐ 's) 98·9'(Ηΐ 'ω) 0Γ '(Ηΐ 'ω) — '(Η9 'ΖΗ 9·9 = f 'Ρ) 6ΐ·ΐ ΗΖ 'ω) Ζ·0— S9'0 '(Η2 'ω) ΐ9'0- SS'O ( d) 9 (9ρ―。 SW。 'z LZ) 醒 HT
Figure imgf000223_0003
[9½0]
•(Ηΐ 's) S8"8 ΗΖ 'ω
) 66 —16 '(Ηΐ 'ω) 9Z-Z-69"Z '(Ηΐ 's) Ϊ9"Ζ '(Η9 'ω) 6^" -^- '(Ηΐ 's) 80"Ζ '{ΗΖ
<s) 22"S '(Η ΐ 'ω) IT'S— 60'S '(Ηΐ 'ω) 82^-32^ '(Ηΐ 'ω) 6 — S8 '(Η9 'ΖΗ V9 = ί
00060C/900Zdf/X3d 333 9SZ8ll/900Z OAV 6εε m
ο 182-082 鞭
•ne+(H+ ) V111 iS3
"(Ηΐ 's)
6 ·0ΐ '(Ηΐ 's) ε9·6 '(Ηΐ 's) Ζ8·8 '(Ηΐ '^Η Ζ·Ζ = ί 'Ρ) ΐ·8 '(Ηΐ '^Η S '6"Ζ = f 'ΡΡ
) 88"Ζ '(Ηΐ 'ΖΗ 8·ΐ = f 'Ρ) 08· ΗΖ 'ω) ZS'Z— SS'Z '(Ηΐ '^Η ΐ·8 = f 'Ρ) S^" '(Ηΐ 'ζ
Η 8·8 = f 'Ρ) SZ'L '(Ηΐ 'ΖΗ 6"Ζ = f 'Ρ) S0"Z '(Ηΐ 98·9 '(Ηΐ 'ω) τ -\Υ '(HS 's ) ΐ6·ε '(HS 's) '(Η9 'ΖΗ V9 = f 'Ρ) ΟΖΊ ( d) g (9ρ―。 SW。 'z 00S) 醒 HT
(8εε呦^^ ベ ri、 ェ ^ - s -[ / ¾
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[oeeo] see m
•(HI 'ZH S = f 'Ρ) 06·8 '(Ηΐ 's) ε8·8 '(Ηΐ
<s) e-8 '(Ηΐ 'ΖΗ 6·ΐ '0·8 = f 'ΡΡ) S8"Z '(Ηΐ '^Η 6·ΐ = f 'Ρ) III '(Ηΐ SVL '(Ηΐ
'ΖΗ 0·8 = f 'Ρ) 0VL '(Ηΐ 'ΖΗ Ζ'Ζ '9·8 = f 'ΡΡ) SS"Z '(HS 'ω) 62"Z-02"Z '(Ηΐ 60· Ζ '(Ηΐ 'ΖΗ 9·8 = [ 'Ρ) 96·9 '{HZ <S) OS'S '(Ηΐ 'ω) ' I'S- II'S '(Ηΐ 'ω) 8S^-92^ '(Η
S 's) '(HS 's) Γ2 '(Η9 'ΖΗ ·9 = f 'Ρ) 2S"T ( d) g ( 3Q0 'z O S) 醒 HT εε呦^^ ベ ri、 ^ { -ェ ^ - s -[ / ¾ ( / ェ ^ ci / fH- S- ^4 - S)]- S}- 9- ci l - ^： べ:^- z [6½0] ο 6^2-8^2 鞭
68"Ζΐ = Ν '90·9 = Η 'Ζ0·69 = D · (%) Μ
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00060C/900Zdf/X3d 833 9SZ8ll/900Z OAV [0551] 7-ベンジルォキシ- 2-イソプロピルァミノ- 6- [3- (3-モルホリノべンゾィルァミノ)フエ- ル]キナゾリン (化合物 339)
化合物 A15及びィ匕合物 A22を用い、実施例 4と同様の方法でィ匕合物 339を得た。 1H NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 3.22—3.25 (m, 4H), 3.8
3
6—3.89 (m, 4H), 4.26-4.37 (m, IH), 5.07-5.10 (m, IH), 5.24 (s, 2H), 7.06 (s, IH), 7 .06-7.10 (m, IH), 7.20-7.42 (m, 9H), 7.47-7.48 (m, IH), 7.63 (s, IH), 7.67-7.71 ( m, IH), 7.81 (s, IH), 7.83-7.84 (m, IH), 8.84 (s, IH).
実施例 340
[0552] 7-ヒドロキシ- 2-イソプロピルァミノ- 6- [3- (3-モルホリノべンゾィルァミノ)フエ-ル]キナ ゾリン（化合物 340)
化合物 339を用い、実施例 285と同様の方法で化合物 340を得た。
JH NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ (ppm) 1.18 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 3.18 (m, 4H), 3.74
6
-3.78 (m, 4H), 4.12—4.19 (m, IH), 6.85 (s, IH), 7.00 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.13-7.17 (m, IH), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, IH), 7.33-7.41 (m, 3H), 7.46-7.47 (m, IH), 7.65 (s, 1 H), 7.73-7.77 (m, IH), 7.95—7.96 (m, IH), 8.89 (s, IH), 10.18 (s, IH), 10.55 (br s, IH).
ESI m/z (M+H)+ 484.
元素分析 C H N O 0.2H O 0.3 AcOEtとして
28 29 5 3 2
計算値 (%)； C = 68.29, H = 6.24, N = 13.64
実測値 (%)； C = 68.13, H = 6.08, N = 13.79
融点 230 °C.
実施例 341
[0553] 7-ベンジルォキシ -2-イソプロピルァミノ- 6-{3-[(2-モルホリノピリジン- 4-ィル)力ルバ モイル]フエ-ル}キナゾリン（化合物 341)
化合物 A16及びィ匕合物 A39を用い、実施例 4と同様の方法で化合物 341を得た。 1H NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 3.51—3.54 (m, 4H), 3.8
3
0—3.84 (m, 4H), 4.25—4.36 (m, IH), 5.10—5.12 (m, IH), 5.24 (s, 2H), 6.46 (dd, J = 5 .7, 1.7 Hz, IH), 7.10 (s, IH), 7.25—7.38 (m, 6H), 7.56 (dd, J = 7.9, 7.7 Hz, IH), 7.6 8ΐ·ΐ ΗΖ 'ω) 0Ζ -^9 ΗΖ 'ω) ZS -2S ( d) g ( OS 'z 00S) 醒 Ητ
(ff£i^^)ベ fi、 ^ (/ l
Figure imgf000226_0001
[9SS0]
•(HI 's) 6Γ8 '(Ηΐ 'ZH 3"ΐ 'Ο ΐ = f 'ΡΡ) SVL ΗΖ 'ω) VL-L£'L '(HS 'ω) 0S"Z-Z
Z'L \Z 'ω) IZ'L-LVL '(HI 's) S0"Z '(Ηΐ 'ω) ε ·9- 6S'9 '(Ηΐ 6I'S— SI'S '(H2 's
) ere '(HI s^-es^ '(HI — '(HS '^H ε = f 'ρ) 80 '(ΗΘ 'V9 = f
'Ρ) θε·ΐ HZ 'ω) 58 -08 '(Η2 'ω) ΐ9'0- SS'O ( d) g ( 3Q0 'z O S) 醒 HT
。 ε ε呦^
Figure imgf000226_0002
(ε ε呦^ べ ίί、 ^ (,^ 厶 )—
Figure imgf000226_0003
[eeeo] ο L Z- Z 鞭
Figure imgf000226_0004
"(Ηΐ 's -iq) 59 ΐ '(Ηΐ 's) Ο^ ΐ '(Ηΐ 's) ΐ6·8 '(Ηΐ 's) SI'8
'(Ηΐ 'ZH S"S = f 'Ρ) 90·8 '(Ηΐ '9"Ζ = f 'Ρ) Ϊ6"Ζ '(Ηΐ '^Η 6"Ζ = f 'Ρ) S8"Z '(Ηΐ LL' L '(Ηΐ 'ΖΗ 9"Ζ '6"Ζ = f 'ΡΡ) 09· '(Ηΐ '^Η 2"ΐ = f 'Ρ) 2S" '(Ηΐ '^Η ΖΊ 'S'S = f 'ΡΡ) SVL '(Ηΐ 'ΖΗ ΐ·8 = f 'Ρ) 90"Ζ '(Ηΐ 88·9 '(Ηΐ 'ω) ΐ - εΐ· '(Η 'ω) S T-O T
'(Η 'ω) ·ε— 8ε·ε '(Η9 'ΖΗ 9·9 = f 'ρ) ΟΖΊ ( a) g ( oswa 'z LZ) 醒 HT
Figure imgf000226_0005
•(HI 's) 8·8 '(Ηΐ
'ZH Z'S = f 'Ρ) 60·8 '(Ηΐ 'ω) 90·8— S0'8 ΗΖ 'ω) Z8"Z-8Z"Z '(Ηΐ 's) SL'L '(Ηΐ 's) ΐ
00060C/900Zdf/X3d 933 9SZ8ll/900Z OAV ο 2ΖΪ-69Ϊ 鞭
Z' l = Ν '60·9 = Η '98.S9 = D · (%) Μ
fZ' l = Ν '9ε·9 = Η ΊΖ'99 = D · (%)軍漏
ε 9 οε 82
ェつ； ； 30。V 9·0 Ο Ν Η D
•66 +(Η+ ) z/ui IS3
•(Η ΐ <s 0 ·0ΐ '(Ηΐ 's) 0ΐ '(Ηΐ 's) S8'8 '(Ηΐ '^Η O'S = f 'Ρ) 92"8 '(Ηΐ '^Η Z'S = ί 'Ρ) 89"Ζ '(Ηΐ 's) 93"Ζ '(Ηΐ 's) '(Η2 'ω) -^' Ζ '(Ηΐ 'ω) ΐΐ·Ζ— 60 '(Ηΐ '^Η
2"8 = f 'Ρ) 66·9 '(Ηΐ 's) ε8·9 '(Ηΐ 'ω) ^V -ZV '(Η 'ω) 69·ε '(Η 'ω) SST — 6 ·ε '(HS 's) 60 '(Η9 'ΖΗ ε·9 = ΓΡ) 8ΐ·ΐ ( d) g (9ρ―。 SW。 'z LZ) 醒 HT
(9 ε呦^ べ ri 、 ^ { -ェ [ ^ -^ /
Figure imgf000227_0001
[8SS0]
•(HI 's) 6Γ8 '(ΗΪ 'ΖΗ re = f 'Ρ
) 62"8 '(Ηΐ 'ω) 06· -98 '(Ηΐ '^Η 0 '2"8 = f 'ΡΡ) 29"Ζ '(Ηΐ '^Η 0 = f 'Ρ) ^- ' (Ηΐ 's) ε^· '(Η9 'ω) 2ε· -02" '(Ηΐ ΟΓΖ '(Ηΐ WL '(Ηΐ '^Η Γ3 = f 'Ρ) 68·9
'(Η2 's) zre '(ΗΪ sre-60"e '(HI 'ω)
Figure imgf000227_0002
'{ Ζ8τ-β∑τ '{ 8
^Z-WZ '(HS 's) fVZ '(Η9 'ΖΗ ·9 = f 'Ρ) OS"! ( d) g ( 3Q0 'z O S) 醒 HT
(SW呦^ べ fi 、 ェ [ ^ / ( /
- べ ίί , ίί S)]- S- ^ - S}- 9- ci l - ^： べ:^- Z [ZSS0] ο ΖΖΐ-SZT 鞭
Figure imgf000227_0003
•(HI 's) SS'OI '(Ηΐ 's) 98·8 '(Ηΐ '^Η 0· = f 'Ρ) 9 ·8 '(Ηΐ '^Η S'l '9 •Οΐ = f 'ΡΡ) 63"Ζ '(Ηΐ 's) SS'Z '(Ηΐ Z 'L '(Ηΐ '^Η ΐ·8 = f 'Ρ) 90· '(Ηΐ 's) 8·9 ' (Ηΐ 'ω) 0Γ '(Ηΐ 'ω) Ζ8 18 '(HS 'ΖΗ Ζ'Ζ = ί 'Ρ) WZ '(Η9 'ΖΗ 9·9 = f 'Ρ)
00060C/900Zdf/X3d 933 9SZ8ll/900Z OAV ΐ 'ΖΗ re = f 'Ρ) ZZ'S '(HI S6"Z '(HI 'ZH Z'S = f 'P) Wl '(HI 's) S9"Z '(HI 'ZH
VI 'Z'Z = f 'PP) OVL '(HI 'ZH 6"Z = f 'P) ZZ'L '(Ηΐ ZZ'L-ZZ'L '(HI 's -iq) WL
'(HI 'ZH S 're = f 'pp) zo'L '(HI 'S) S8'9 '(HI
Figure imgf000228_0001
'(H9 'ω) 6S'I— 9S'I '(H9 'ΖΗ 9·9 = ΓΡ) 8ΐ·ΐ ( d) g ( OS 'z LZ) 醒 HT
6
Figure imgf000228_0002
[T9S0] ο Z Z-1 Z 鞭
Figure imgf000228_0003
•(HI 's -iq) 8 ·0ΐ '(Ηΐ 's) 6Γ6 '(Ηΐ 's -iq) ZV6 '(HI 's) Ζ8·8 '(Ηΐ 'ω) 26"Z-68
"Z '(Ηΐ 'ω) C8"Z-28"Z '(Ηΐ 's) SS'Z '(Η2 'ω) WL-OVL '(Ηΐ 'ω) WZ- SS'Z '(Ηΐ '^Η
6"Z = f 'Ρ) 20"Z '(Ηΐ 's) 98·9 '(Ηΐ 'ω) W -ZV '(HS 's) O T '(HS 's) WTS '(HS 's ) IZ'Z '(H6 's) 92"ΐ '(Η9 'ΖΗ 9·9 = f 'Ρ) 6ΐ·ΐ ( d) g ( OS 'z LZ) 醒 HT
Figure imgf000228_0004
S -[ / ¾ ( / ェ , ^ / ^ - ε- ^4 - S - ^ :- S)]- S}- 9 [09S0]
•(HI 's) ZS'S
'(HI 'ZH O'Z = f 'P) LZ'S HZ £Z'S-WL '(HI 's) 6Z"Z '(HI 's) LVL '(HI '^H Z
•8 = f 'p) OVL '(HI εε· -εε· '(HS ez'L-evL '(HI 80- '(HI 'S -iq) 9Γ9
'{Hz <s) os's '(H ΐ 'ω) ^re-ire '(HI 'ω) 8s^-92^ '(HS x '(HS 90·ε '(H ε 's) S '(H6 's) Γΐ '(Η9 'ΖΗ Ζ·9 = f 'Ρ) 2S"T ( d) g ( 3Q0 'z O S) 醒 HT
( ε呦 ^^ べ fi 、 ^ (,^ ci i/ )- { -ェ ^ - s -[ / ¾ ( /
-ェ ,^ - ^ - S- ^4 - ^ :- S}- 9- ^： べ:^- Z [6SS0]
00060C/900Zdf/X3d LZZ 9SZ8ll/900Z OAV -ェ ^ - S - / ¾ - S)- 9- cl l - ^： べ:^- Z [^930] ο 6ΖΖ 鞭 •98 +(H+ ) z/ui IS3
•(HI 's) SS'OI '(Ηΐ 's) 8ΐ ΐ '(Ηΐ 's) 68·8 '(Ηΐ 'ω) Z6"Z-96"Z '(Ηΐ 'ω) LVL-ZVL '(Ηΐ 's) S9"Z '(Ηΐ '^Η 6"Ζ '6"Ζ = f 'ΡΡ) 6S"Z '(Ηΐ 'ω) SS —8S '(Η2 'ω) 0 — ΐ6·9 '(Ηΐ 's) S8'9 '(Ηΐ 'ω) 8 ·9 '(Ηΐ 'ω) 6ΐ· -εΐ· '(Hf 'ω) 6S'S— 'ε
'(Η 'ω) 66·ΐ— S6'I '(Η9 'ΖΗ Ζ·9 = ΓΡ) 8ΐ·ΐ ( d) g ( OSWd 'z LZ) 醒 HT d^ ^)ベ ri、 ^ (/ ci :
)— ^^ 、 — Z— { ェ [ ^ / :ベ:^ ( —卜べ;^ fi )— S— ΰ / — ε]— ε}— 9 [S9S0]
•(HI 's) 8·8 '(Ηΐ 's) ZS'L '(HZ 9Z-Z-Z9"Z
'(HI 's) ^9" '(HZ 'ω) 2^· - 2· '(Ηΐ 's) Z0"Z '(Ηΐ 's) 8·9 '(Ηΐ 'ω) 0Ζ·9— S9'9 '(Ηΐ
'ω) ΐ '9- SS'9 '(Η2 's) S '(Ηΐ 'ω) 60'S- 90'S '(Ηΐ 'ω) S^- S^ '(Η 'ω) SST-O ε·ε '(Η 'ω) 90 — SO '(Η9 'ΖΗ 9·9 = f 'Ρ) ΐε·ΐ ( d) g ( 3Q0 'z O S) 醒 HT
ェ [ ^ / :ベ:^ ( —卜べ;^ fi )— S— ΰ / — ε]— S}— 9— 、^： べ:^— Z [29S0] ο 鞭 ΐ ·Ζΐ = Ν '62"9 = Η '83-69 = D · (%) IH
ΐ ·Ζΐ = N ΊΖ'9 = H '69·69 = D · (%)軍漏
ェつ； O N H D措 峯^
Figure imgf000229_0001
•(HI 's) SS'OI '(Ηΐ 's) SS'OI '(Ηΐ 's) 68·8 '(Η
00060C/900Zdf/X3d 833 9SZ8ll/900Z OAV '(Ηΐ 'ω) 0 —SI' '(Η9 'ΖΗ V9 = ΓΡ) 8ΐ·ΐ ( d) g ( OS 'z LZ) 醒 HT
^ 、 — Z— { -ェ [ ^ - ^ / / — べ;^ fi ( -ェ ΰ / — — — ε}— 9 [Z9S0]
9ε m
"(Ηΐ 's) S8'8 '(Ηΐ 's) 8·8 '(Η2 's) ΐΐ·8 '{HZ 'ω) 60·8— WT8 '{ΗΖ ' ω) S8"Z-S8"Z '(Ηΐ 's) 9· '(Ηΐ 'ω) ZS"Z-SS"Z '(Η2 'ω) 9VL- VL ΗΖ 'ω) 0 · -
•Z'(HS 'ω) εε· - 2" '(HS 'ω) ' - 9ΐ'ζ '(HI so'L HZ 'S) '(HI ore-z
O'S '(Ηΐ 'ω) 8ε·— 9 '(Η9 'ΖΗ 9·9 = f 'Ρ) ΐε·ΐ ( d) g ( 3Q0 'z O S) 醒 HT
( ε呦 ^^ べ ri、 ^ (,^ ci i/ )- { -ェ
[ ^ / ^ / / - べ;^ fi ( -ェ ΰ / - - -ε}- 9- ^： べ:^- Z [99S0] ο Ϊ9Ϊ-83Ϊ 鞭
Figure imgf000230_0001
'(ΗΪ 's-iq) 89·π '
(Ηΐ 's -iq) Ζ ·0ΐ '(Ηΐ 's) 98·8 '(Ηΐ 'ω) 0Z-Z-99"Z '(Ηΐ 's) ZS'Z '(Ηΐ 6VL '(Ηΐ 'ζ
Η 6"Ζ = f 'Ρ) 9S"Z '(Ηΐ 'ΖΗ 6"Ζ = f 'Ρ) S0"Z '(Ηΐ 8·9 '(Ηΐ 'ω) 0 - ΐΐ· '(HS 's ) 69·ε '(HS 's) LVZ '(Η9 'ΖΗ 2"9 = f 'Ρ) 02"ΐ ( d) g ( OSWd 'z 00S) 醒 HT
Figure imgf000230_0002
[S9S0]
Figure imgf000230_0003
•(HI 's -iq) Οΐ ΐ '(Ηΐ 's) 89 •8 '(Ηΐ 'ZH S'l '6"Z = f 'ΡΡ) 8ΓΖ '(HI '^H S'l = f 'P) 8S"Z '(HS SS'Z— SS'Z '(HS
'ω) LVL-fVL '(HI 's) εθ" '(Ηΐ IS'S- 8S'S '(HS 's) ITS '(HI W -\Z' '(H
S 's) 88·ε '(HS 's) 91 '(Η9 'ΖΗ V9 = f 'Ρ) LZ'l ( d) g ( 3Q0 'z 醒 HT
00060C/900Zdf/X3d 633 9SZ8ll/900Z OAV ε 's) g£-z '(Η6 's) ζε·ΐ '(ΗΘ 'ΖΗ 9·9 = f 'ρ) οε·ΐ ( a) g (ε ιつ 'ζ LZ) 醒 HT
Figure imgf000231_0001
(8SS呦^^ べ fi 、 ^ (,^ cl l/ )- { -ェ [ ^ / / - ε - /— ½ - HS- ( / ェ ^ - - ^ :-ぉ - s]- ε}- 9- ^： べ:^- z [ozeo]
89ε m
ο SZT-εΖΐ 鞭
Figure imgf000231_0002
•(HI 's -iq) 6 ·0ΐ '(Ηΐ 's) 02 Ϊ '(Ηΐ 98·8 '(Ηΐ '^Η Ζ·ΐ '0·8 = f 'ΡΡ) 8Ζ "Ζ '(Ηΐ 'ω) Wl-^Vl '(Ηΐ 's) OS'Z '(HS 'ω) 0^" -9S" '(Η2 'ω) - ·Ζ '(Ηΐ '^Η
0·8 = f 'Ρ) S0"Z '(Ηΐ 's) 8·9 '(Ηΐ ΖΖ'9 '(Ηΐ 'ω) 0Γ '(HS 62"2 '(HS 's
) ΖΖ'Ζ '(HS 's) 6Γ2 '(Η9 'ΖΗ ·9 = ΓΡ) 6ΐ·ΐ ( d) g ( 〇S 'z LZ) 醒 Ητ 呦^^ ベ ri、 ェ [ / ¾ / - ε - /— ½ - H
Figure imgf000231_0003
[69S0]
•(HI 's) 08·8 '(Ηΐ 's) Wl '(Ηΐ '^Η 8· ΐ = ΓΡ) Ζ9"Ζ '(Ηΐ 'ΖΗ 8·ΐ '2"8 = f 'ΡΡ) 8S'Z '(Η6 '^) \ΥΙ- τΐ '{ΗΖ '^) 8ΓΖ-3ΓΖ
'(Ηΐ 's) 90"Ζ '(Ηΐ 's) S9"9 '(HS 'ω) 9I'S- SI'S '(Ηΐ 'ω) 8S^-92^ '(HS 's) 8S '(Η ε 's) '(Ηε 's) ζτ '(Η9 'ΖΗ 9·9 = f 'ρ) ιε·ΐ ( a) g (ε ιつ 'ζ LZ) 醒 ΗΤ (9ss呦^^ ベ ri、 ェ [ / ¾ / - ε - /— ½ - -(
ェ ^ - )- ^ - S]- S- ^ - S}- 9- cl l - ^： べ:^- Z [89S0]
99ε m
ο ^ z-z 鞭
Figure imgf000231_0004
•(HI 's) 09 Ϊ '(Ηΐ 's) 93 ΐ '(Ηΐ
<s) 06·8 '(Ηΐ 'ω) 98·8- 8·8 '(Ηΐ ΐ ·8 '{ΗΖ 'ω) ' 8 '(Ηΐ 'ω) 00·8- 66 '(Η
Ζ 'ω) ZS'LSL'L '(Ηΐ 's) Ζ9"Ζ '(Η 'ω) LY L-W L '(Ηΐ 'ω) S0"Z-20"Z '(Ηΐ 98·9
00060C/900Zdf/X3d OSS 9SZ8ll/900Z OAV
Figure imgf000232_0001
[SZSO] ΐ9ε m
•(HI 's) 08·8 '(Ηΐ 'ΖΗ 9·ΐ 'ΐ·8 = f 'ΡΡ) 69 •Ζ '(Ηΐ 'ΖΗ 9·ΐ = f 'Ρ) ZS'Z '(Ηΐ ZVL Hf 'ω) ΖΖΊ-ΙΖΊ ΗΖ 'ω) Z'L-LVL '(Η ΐ <s) S0"Z '(Ηΐ 's) '{HZ <s) 9Γ3 '(Ηΐ 'ω) 60'S- 90'S '(Ηΐ 'ω) 22^-80^ '(Ηΐ
) S6 8 '(HS 's) 8Γ2 '(Η2 'ω) 89·ΐ— 8S'I '(HS '^Η ·9 = f 'Ρ) ΙΖ '(HS 'Z'L = f
00· ΐ '(Η2 'ω) 88 -Ϊ8 ΗΖ 'ω) ΐ9'0- SS'O ( d) 9 ( 3Q0 'z O S) 醒 HT
。 09ε呦^ 翁^; 第 (8 ε6θ/εο〇Λ\ )、 ^ χベ:^ ( - ベ ^^^- s's'i- ^ 4 - s's w- ε- ^ -
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ベ ίί 、 ^ (,^ ^ :-。3 s)- 9- 、^： べ:^- Z- (S)、 ¾
Figure imgf000232_0003
[ SO]
09ε m
Figure imgf000232_0004
•(HI 's) IS'OI '(HI 's) Ζ8·8 '(Ηΐ
's) 6S"8 '(HI 's) 98· '(Ηΐ 'ω) C9"Z-09"Z '(Ηΐ 's) 09· '(HS 'ω) 8S" -S2" '(Ηΐ '^Η ΐ·8 = f 'Ρ) 20"Ζ '(Ηΐ 's) S6"9 '(Ηΐ ε8·9 '(Ηΐ W9 '(Ηΐ 'ω) 0 - 60·， '(HS 's ) ΖΖ'Ζ '(Η6 's) εε·ΐ '(Η9 'ΖΗ Ζ'9 = f 'Ρ) ΖΓΐ ( d) 9 (9ρ―。 SW。 'ζ 00S) 醒 Ητ
(6SS呦^^
Figure imgf000232_0005
[ ^ / ^ / / - ε - /— ½ - HS- ( / ェ ^ - - ^ :-ぉ - s]- ε}- 9 [Tzeo]
"(Ηΐ 's) ΐ8·8 '(Η2 'ω) S9"Z-SS"Z '(Ηΐ 's) SS'Z '(Η0ΐ 'ω) 9VL-6Z'L HZ 'ω) ·Ζ- 6ΐ·Ζ '(Ηΐ
<s) '(Ηΐ 'ω) ΐΖ'9- ( '9 '{HZ <s) OS'S '(Ηΐ 'ω) 8Γ3-3Γ3 '(Ηΐ 'ω) S^-^^ '(Η
00060C/900Zdf/X3d 1-83 9SZ8ll/900Z OAV •66 +(H+ ) z/ui IS3
•(HI 's -iq) SS'OI '(HI 's) ZZ'Ol '(HI 's) 68·8 '(Ηΐ '^Η S'S = f 'Ρ) 62"8 '(Ηΐ 's) S6"Z
'(HI 'ZH VI = f 'Ρ) 9Z"Z '(HI 's) S9"Z '(Ηΐ '^Η 9"Z 'Ζ·Ζ = f 'ΡΡ) IVL '(Ηΐ '^Η 2"ΐ
'9"ζ = f 'ρρ) εε-ζ '(ΗΙ ιτι '(ΗΪ 'ω) srz-srz '(HI ιο·ζ— 86·9 '(ΗΪ ss'9
'(ΗΪ 'ω) 90· 96·ε '{ 'ω) 9 ·ε-ΐ ·ε '(Η 9 τ-ζ τ '{ηζ 9·ΐ- s 'i '(HS
'ΖΗ ε·9 = f 'Ρ) 3Γΐ '(HS 'ZH 9"Ζ = f 06 ( d) 9 (9ρ―。 SW。 'z LZ) 醒 HT
Figure imgf000233_0001
ベ ri、 { -ェ
^ / ( / - べ (1 , ίί S)]- S}- 9-^^ 、 - Z -( ^ ^ :-。 (S) [SZS0]
•(HI 's) S8'8 '(Ηΐ 'ΖΗ Ζ' = ί 'Ρ)
8 '(Ηΐ 's) ZS'L '(Ηΐ 's) 8Ζ"Ζ '(Ηΐ 'ω) ΐΖ·Ζ— '(Ηΐ 's)29" '(ΗΖ 'ω) ε^· -82" '(Η ΐ <s) ZVL '(Ηΐ 's) 90"Ζ '(Ηΐ 'ΖΗ Ζ·0 'Γ3 = f 'ΡΡ) 88·9 '(Η2 '(Ηΐ 'ω) 80'S― o's '(HI
Figure imgf000233_0002
'{ΗΖ 89·ΐ— 6s'i '(
H£ 'ZH 9·9 = f 'Ρ) LZ'l '(HS '^Η 9"Z = f 00· ΐ ( d) 9 つ αつ 'ζ LZ) 醒 Ητ
。 S9s呦^ 翁^^^ 第
Figure imgf000233_0003
、 ^ (,^ ^ - 03S)- rci i- 9- 、^： べ:^- z- (sp^ I ^ 09εί^¾ϊ第
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( / - べ;^ fi , ίί ε}- 9 -( ^ ^ :-。3 s)- 、^： べ:^- (S) [fL 0 ο SSI
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•(Ηΐ 's -iq) S '0I '(Ηΐ 's) Ζ8·8 '(Ηΐ '^Η
= f 'Ρ) ε-8 '(Ηΐ 's) εΐ·8 '(Ηΐ 'ΖΗ Ζ·ΐ '0·8 = f 'ΡΡ) Ul '(Ηΐ '^Η Ζ·ΐ = f 'Ρ) 39"Ζ '( Ηΐ 's) 6^" '(Ηΐ 'ΖΗ 0·8 = f 'Ρ) ΖΖ' I '(Ηΐ S8.9 '(Ηΐ 'ω) 90·ト 6·ε '(Ηΐ 'ω) 88 —08 '(HS 's) 5Γ2 '{HZ W\-W\ '(HS 'ZH 9·9 = f 'Ρ) 9ΓΪ '(HS '^H S'Z = f ' ) 06 '(Η2 'ω) 0Ζ -^9 HZ 'ω) 8S'0- SS'O ( d) 9 ( OS 'z 00S) 醒 HT
00060C/900Zdf/X3d 9SZ8ll/900Z OAV ON H D
•SO +(H+ ) z/ui IS3 •(HI 's) 0 ·0ΐ '(Ηΐ 's) 8·8 '(Ηΐ 'ZH 6·ε = f 'Ρ) 9ε·8 '(Ηΐ '^Η Ζ '0·8 = f 'ΡΡ) WI '(Ηΐ '^Η Ζ = ΓΡ) S
9"Ζ '(Ηΐ 's) WL '(Ηΐ 'ΖΗ 0·8 = f 'Ρ) 2S" '(Ηΐ 'ω) S6'9- S6'9 '(Ηΐ ΐ8·9 '(Ηΐ
) 96·ε— 88·ε '(Ηΐ 'ω) 88 18 '(HS 9Γ2 '(Η 'ω) 09·Η ·ΐ '(Η9 'ΖΗ VI = f
88 ΗΖ 'ω) 69·0- 9·0 '(Η2 'ω) 8S -2S ( d) 9 (9ρ―。 SW。 'ζ LZ) 醒 Ητ
(S9Si¾J^»ベ fi 、 ^ ^
Figure imgf000234_0001
[zzeo]
9ε m
•(Ηΐ 's) 08·8 '(Ηΐ 'ζ
Η 9·ΐ 'ΓΖ = f 'ΡΡ) 89"Ζ '(Ηΐ '^Η 9·ΐ = f 'Ρ) 9S'Z '(Ηΐ ΖΥ I '(Η 'ω) ΖΖ' Ι-^Ζ' I ' {ΗΖ 'ω) 02"Ζ-9ΓΖ '(Ηΐ 's) εθ" '(Ηΐ 8Γ9 '(Η2 9Γ3 '(Η ΐ 'ω) WTS- OO'S '(Ηΐ
'ω) sr -S0' '(Ηΐ 'ω) — S8 '(HS 's) 8Γ2 '(Η 'ω) 0Ζ·ΐ- IS'I '(Η9 'ΖΗ ·Ζ = f
86 '(Η2 'ω) 88 -28 ΗΖ 'ω) ΐ9'0- SS'O ( d) 9 ( 3Q0 'z O S) 醒 HT
Figure imgf000234_0002
。 ベ ίί 、 ^( ^ cl l ^べ - ε)- ¾ cl l- 9- ^： べ:^
- ¾^ ) ^^^P}% ¾Q¥sP}% ヽ ¾f べ ベ - ε、 ¾ ιν呦
Figure imgf000234_0003
[9ZS0]
Do ^8T-S8T 鞭
= N '6 -S = H 'WL9 = D · (%) M
89·9ΐ =N '2Γ9 = Η = D · (%)軍翥
ェつ； OHS'OON Η つ ^峯^
00060C/900Zdf/X3d 9SZ8ll/900Z OAV (89ε呦^ べ ri、 ^ { -ェ [ ^
- ^ / ( / - べ , ίί s)]- ε}- 9- ^^ 、 - z -( ^ ^べ - ε)- s [08S0]
89ε m
"(Ηΐ 's
) S8'8 '(Ηΐ 'ΖΗ re = f 'Ρ) ZZ'S '(HI Τ8"Ζ '(HI 'S) WL '(Ηΐ 'ω) ΐΖ·Ζ— '(Ηΐ
<S)T9"Z '(ΗΖ 'ω) ZVL-OZ-L '(Ηΐ 's) ZVL '(Ηΐ 's) '(Ηΐ '^Η V = ί 'Ρ) 88·9 '{ΗΖ
<s) S2"S '(Ηΐ 'ω) 90"S-20"S '(Ηΐ 'ω) 3ΐΉ0· '(Η 'ω) 8·ε— ΐ8·ε '(Η 'ω) Ϊ9Τ-Ζ
'(Η 'ω) 8 ·ΐ- 8 ·ΐ '(Η9 'ΖΗ VL = f Ζ6 ( d) 9 つ αつ 'ζ LZ) 醒 Ητ ベ ri、 ^ (,^ ^べ ε)- rci :- 9- 、^： べ:^- z 9ε ¾ϊ第
9ε呦^ べ fi、 ^ { -ェ [ ^ - ^ / ( / - べ , ίί s)]- ε}- 9 -( ^ ^べ - ε)- ^： べ:^- z [6ZS0] ο Ζ 1
Figure imgf000235_0001
•(HI 's) OS
•01 '(HI 's) 9Γ0Ϊ '(HI 's) 68·8 '(Ηΐ 's) Z6"Z '(HI '^H ·8 = f 'Ρ) 9ΓΖ '(HI 's) WL
'(H S 'ω) ΐ · - Z '{HZ 'ω) 6·9- ΐ6·9 '(Ηΐ ε8·9 '(Ηΐ 's -iq) ΐ6·ε '(Η9 <s) Ζ6"2
'(Η 'ω) ΐ9·ΐ— Ζ ·ΐ '(Η9 'ΖΗ Z'L = f 88 ( d) 9 (9p―。 SW。 'z LZ) 醒 HT ベ ri、 ^ (,^ ^べ ε)- rci :- 9- 、^： べ:^- z 9ε ¾ϊ第
(99ε呦^ べ fi、 ^/^^ ci、 - ζ -( ^ ^べ - ε)- { ェ [ ^ / ^ / ( / ェ , ^ ^ ;^- ε)]- ε}- 9 [szeo]
99ε m
ο ΟΙΖ 鞭
09·εΐ = Ν 'WL = Η '8ΓΐΖ = D · (%)謝
S8TT = Ν '86·9 = Η '92"TZ = D · (%)軍漏
00060C/900Zdf/X3d 1783 9SZ8ll/900Z OAV H NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ (ppm) 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 6H), 1.47—1.60 (m, 4H),
6
3.52-3.55 (m, 4H), 3.58—3.65 (m, IH), 3.71-3.75 (m, 4H), 6.83 (s, IH), 6.94—6.97 ( m, IH), 7.14 (d, J = 5.0 Hz, IH), 7.27 (s, IH), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, IH), 7.41 (dd, J = 7.7, 7.6 Hz, IH), 7.64 (s, IH), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, IH), 7.95 (s, IH), 8.29 (d, J = 5.0 Hz, IH), 8.88 (s, IH), 10.36 (br s, IH), 10.52 (s, IH).
ESI m/z (M+H)+ 513.
融点 154-155 °C.
実施例 369
[0581] 7-ベンジルォキシ- 6- {3- [3-フルォロ- 5- (ピペリジノ)ベンゾィルァミノ]フエ-ル}- 2- (ィ ソプロピルァミノ)キナゾリン (化合物 369)
化合物 A15及びィ匕合物 A29を用い、実施例 4と同様の方法でィ匕合物 369を得た。 JH NMR (270 MHz, CDCl ) δ (ppm) 1.31 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.63—1.70 (m, 6H), 3.2
3
3-3.27 (m, 4H), 4.25—4.38 (m, IH), 5.15-5.18 (m, IH), 5.23 (s, 2H), 6.70-6.75 (m, IH), 6.80-6.83 (m, IH), 7.06 (s, IH), 7.20-7.41 (m, 8H), 7.63 (s, IH), 7.67-7.72 ( m, 2H), 7.81 (s, IH), 8.84 (s, IH).
実施例 370
[0582] 6- {3- [3-フルォロ- 5- (ピペリジノ)ベンゾィルァミノ]フエ-ル}- 7-ヒドロキシ- 2- (イソプロ ピルァミノ)キナゾリン (化合物 370)
化合物 369を用い、実施例 285と同様の方法で化合物 370を得た。
JH NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ (ppm) 1.19 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.54—1.67 (m, 6H),
6
3.26-3.32 (m, 4H), 4.10—4.23 (m, IH), 6.86 (s, IH), 6.92—6.96 (m, IH), 7.01-7.09 (m, 2H), 7.30-7.33 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 8.3, 7.8 Hz, IH), 7.66 (s, IH), 7.74-7.77 (m, IH), 7.95 (s, IH), 8.90 (s, IH), 10.21 (s, IH), 10.53 (br s, IH).
ESI m/z (M+H)+ 500.
融点 215-217 °C.
実施例 371
[0583] 7-ベンジルォキシ -2-イソプロピルァミノ- 6-{3-[2- (ピロリジン- 1-ィル)ピリジン- 4-ィル 力ルバモイル]フエ-ル}キナゾリン（ィ匕合物 371)
Figure imgf000237_0001
[98S0]
•(HI 's) 8·8 '(Ηΐ 'ZH re = f 'Ρ) 0ε·8 '{HZ 'ω) C8"
- 6rz 'ω) e " -6S" '(HS HZ erz-zo-z '(HI ss'9— ε8·9
'{Hz <S) '(HI ore-zo"s '(HI 'ω) gs^-es^ '{ Ζ9·ε- ε9·ε '{
S - IS '(HS 's) g£'Z '(H9 'ZH S'9 = f 'P) OS"! ( d) g ( 3Q0 'z O S) 醒 HT
(εζε呦 ^^ べ fi、 ^ { -ェ [ ^ - ^ - べ
ίί ( - ΐ-ベ ^ - - ¾- S}- 9- cl l/ - ^： べ:^- Z [S8S0] ο 6LZ- LZ 鞭 •69 +(H+ ) z/ui IS3
"(Ηΐ 's
) S9 T '(Ηΐ 's) ΐε·0ΐ '(Ηΐ 's) 06·8 '(Ηΐ εΐ·8 '(Ηΐ 'ΖΗ Γ3 = f 'Ρ) 36"Ζ '(Ηΐ '^Η
8"Ζ = f 'Ρ) 06"Ζ '(Ηΐ 'ZH S'Z = f 'Ρ) Ϊ8"Ζ '(Ηΐ 9ΓΖ '(Ηΐ 'ω) 09· - SS'Z '(Ηΐ 'ω
) Ζ0· - '(Η2 'ω) ΐ0· - 66·9 '(Ηΐ 's) Ζ8·9 '(Ηΐ 'ω) ZZ' -W '(Η 'ω) IZ'Z-WZ
'ω) Z6"T-26"T '(Η9 'ΖΗ S'9 = ΓΡ) 6ΐ·ΐ ( d) g ( OSWd 'z LZ) 醒 HT
Figure imgf000237_0002
ベ ri、 ^ { -ェ [ ¾
Figure imgf000237_0003
•(HI 's) εε·0ΐ '(Ηΐ 's) 66·8 '(Ηΐ 's) ZZ'S '(H
Z 66"Z-06"Z '(HS ^8"Z-T8"Z '(Ηΐ 'ω) ΐ9·Ζ— 9S'Z '(Η2 'ω) 9^" -S^" Hf 'ω) es- -ss- '(HS 60'L-WL '(Hz <s) is"s '(Hi 92^-91^ '(H ζε'ε— ιε'ε
'ω) Z6"T-26"T '(Η9 'ΖΗ 9·9 = f 'Ρ) ΐ2"ΐ ( d) g ( OS 'z 00S) 醒 Ητ
00060C/900Zdf/X3d 983 9SZ8ll/900Z OAV Liz m
ο 鞭
•89 +(H+ ) z/ui IS3
•(HI 's) es-οΐ '(HI 's) ει'οΐ '(HI 'S
) 68·8 '(Ηΐ 's) Z6"Z '(Ηΐ '^Η Ζ·Ζ = f 'Ρ) SZ'Z '(Ηΐ 's) S9"Z '(Ηΐ '^Η Ζ·Ζ 'Ζ·Ζ = f 'ΡΡ) LZ'L ΗΖ 'ω) ΐε· -92" '(Ηΐ 'ω) 6ΓΖ-9ΓΖ '(Ηΐ 's) S0"Z '(Ηΐ '^Η Ζ·Ζ = f 'Ρ) 20"Ζ
'(Ηΐ 's) S8'9 '(Ηΐ 'ΖΗ 6·ΐ 'ΓΖ = f 'ΡΡ) ZL'9 '(Ηΐ 'ω) ZZ^-OV '(Hf 'ω) SS'S— 'S
'(Η 'ω) 00 — S6'I '(Η9 'ΖΗ S'9 = ΓΡ) 8ΐ·ΐ ( d) g (9ρ―。 SW。 'z LZ) 醒 HT
Figure imgf000238_0001
ベ ri 、 { -
Figure imgf000238_0002
[88S0]
•(HI 's) 8·8 '(Η2 'ω) S8"Z-T8"Z '(Ηΐ 'ω) Ml
-L9'L '(Ηΐ 's) C9" '(HZ W l-^Z' I '(HS 'ω) 60· -90 '(Ηΐ 'ω) ΐ0· - 86·9 '(Ηΐ
'ω) εΓ9- 69·9 '(Η2 's) SS'S '(Ηΐ 'ω) OI'S— ZO'S '(Ηΐ 'ω) S^-OS^ '(Η 'ω) 9ε·ε- ΐ ε·ε 'ω) WZ-QQ'Z '(Η9 'ΖΗ S'9 = f 'ρ) οε·ΐ ( a) g (ειつ αつ 'ζ LZ) 醒 HT
Figure imgf000238_0003
ベ ri 、 { -ェ [ ^ / :^ ( —卜べ;^ fi )— ε]— ε}— 9— ci i — 、^： べ:^— z [Z8S0] ο 8Ζΐ
•86 +(Η+ ) z/ui IS3
"(Ηΐ 's -iq) ΓΟΐ
'(Ηΐ 's) 68·8 '(Ηΐ 'ΖΗ Γ3 = f 'Ρ) Z'S '(Ηΐ 5Γ8 '(Ηΐ S6"Z '(Ηΐ 'ω) ZZ'Z— W •Ζ '(Ηΐ 's) S9"Z '(Ηΐ 'ΖΗ S'Z 'S'Z = f 'ΡΡ) OVL '(Ηΐ 'ω) ΓΖ—ΐε· '(Ηΐ 9ΖΊ '(Η ΐ 'ω) 60· - 00 '(Ηΐ 's) 98·9 '(Ηΐ 'ω) 0S' 0Γ '(Η 'ω) 8S'S- ·ε '(Hf 'ω)
— 0 '(HS 's) '(Η9 'ΖΗ Ζ·9 = ΓΡ) 8ΐ·ΐ ( d) g ( 〇S 'z LZ) 醒 Ητ
00060C/900Zdf/X3d LZZ 9SZ8ll/900Z OAV = f 06·ε '(HS 's) 9VZ '(Η6 'ω) QZ'\-LY\ ( d) g ( OS 'z LZ) 醒 HT
(08ε呦^ べ ri、
Figure imgf000239_0001
[26S0]
08ε m
•(HI 's -iq) 80·6 '(Ηΐ 's) 9Γ8 '(Ηΐ '^Η
9·ΐ '8"Ζ = f 'ΡΡ) ΐΖ·Ζ '(Ηΐ 's) 8S"Z '(HS 'ω) ZS"Z-92"Z ΗΖ 'ω) 02"Ζ-ΖΓΖ '(Ηΐ S ο" '(Ηε 6re-ere '(HI
Figure imgf000239_0002
'ΖΗ τι = ί 60· '(Ηε ινζ '(
Ηε 'ΖΗ Z'L = [ 'ί) εε·ΐ '(Η9 'ΖΗ S'9 = f 'ρ) οε·ΐ ( a) g (ειつ αつ 'ζ LZ) 醒 HT
ci l )- S -( / ェ ^ - S - / ¾ ェ- S)- 9- ^： べ:^- Z [T6S0] ο 鞭
Figure imgf000239_0003
•(Ηΐ 's) fVOl '(Η ΐ 's) S8"8 '(Ηΐ 's -iq) WL '(Ηΐ 6L'L-9L'L '(HI 's) L'L '(HI 's) 8^" '(HI '^H 8 •L = f 'P) 2S- '(HI 's -iq) WL '(HI '^H S'Z = f 'Ρ) 66·9 '(Ηΐ 's) S8'9 '(HI ' —0ΐ· '(HS 's) 5Γ2 '(H9 'ΖΗ Ζ·9 = ΓΡ) 8ΐ·ΐ ( d) g (9p―。 SW。 'z LZ) 醒 HT
Figure imgf000239_0004
[06S0]
•(HI 's) ΐ8·8 '(Ηΐ 'ω) LVl-Z L '(Ηΐ 'ω) 69· -89 '(Ηΐ WL '(HS 'ω) 9S" Ζ-92"Ζ '(Ηΐ 'ω) ΐζ- - Γ '(Ηΐ 90"Ζ '(Η2 8Γ3 '(Ηΐ 'ω) II'S- 80'S '(Ηΐ 'ω) 8 ε·— 8 '(HS 's) ΙΖ'Ζ '(Η9 'ΖΗ S'9 = f 'Ρ) ΐε·ΐ ( d) 9 ( 3Q3 'ζ 0 2) 醒 Ητ
00060C/900Zdf/X3d 883 9SZ8ll/900Z OAV ο f6l 鞭
Figure imgf000240_0001
•(HI 's) ΐε·0ΐ '(Ηΐ 's -iq) 98·8 '(Ηΐ '^Η Γ3 = f 'Ρ) 02"8 '(Ηΐ S
6" '(ΗΪ 9 " -ε " '(ΗΪ ZYL-LZ'L '(ΗΪ ε9" '(ΗΪ 'ω) εε· - οε·ζ '(HS 'ω
) 00· - 88·9 '(Ηΐ 's) ΐ8·9 '(Ηΐ 'ω) ½"S- 8"S '(Η 'ω) ·ε- ·ε '(Hf 'ω) 86·ΐ— S6'I
'(Η 'ω) ZS'I- 9 ·ΐ '(Η9 'ΖΗ Z'L = f Ζ8 ( d) 9 (9p―。 SW。 'z LZ) 醒 HT 呦^ べ fi 、 ^ { -ェ [ ^ -^
/ / - べ ( - ΐ-ベ;^ fici ) - - ε}- 9-^^ 、 - Z -( ^ ^べ ε)- S [^630]
"(Ηΐ 's
) S8'8 '(Ηΐ 'ΖΗ Γ3 = f 'Ρ) LZ'S '(HI ε8" '(HI 'ω) eL'L-SL'L '(HI L'L-L9'L
'(HI 's) Z9'L '(HZ 'ω) ΖΥΙ-%τΐ '(Ηΐ 's) WL '(Ηΐ 's) S8'9 '(HI 9 ·9- 9 '(Η2
<s) s '(HI so's- IO'S '(HI π· -60· '(Hf 'ω) ss's- 6 ·ε '(Η 'ω) wrs- ε
0 '(Η 'ω) 99·ΐ— SS'I '(Η9 'ΖΗ S'Z = f 86 ( d) 9 ( 3Q0 'z 00S) 醒 HT ベ ri 、 ^ (,^ ^べ ε)- rci :- 9- 、^： べ:^- z 9ε ¾ϊ第
(ΐ8ε呦^ べ fi 、 ^ { -ェ [ ^
- べ ίί ( - ΐ-ベ;^ fi ) - ¾- ε}- 9 -( ^ ^べ - ε)- ^： べ:^- z [S6S0] ο zei
ΟΖΤΐ = Ν '8 ·9 = Η '88X9 = D · (%) 1Η鍵第
Ζ8τΐ = Ν '9 ·9 = Η 'ΐ0· 9 = D · (%)軍翥
Ζ ΐ f κ \ζ
ェっ ΓΟ Ο Η 6 Ο Ν Η D
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•(Ηΐ
<s 93·Π '(Ηΐ 's -iq) 9 ·0ΐ '(Ηΐ S8'8 '(Ηΐ 'ΖΗ ΐ·8 = f 'Ρ) 99"Ζ '(Ηΐ ZS'Z '( Ηΐ 's) SVL '(Ηΐ 'ΖΗ ΐ·8 = f 'Ρ) SS^ '(Ηΐ 8·9 '(Ηΐ 'ω) 0 — εΐ· '(Η2 '^Η ΓΖ
00060C/900Zdf/X3d 683 9SZ8ll/900Z OAV "(Ηΐ 's)
S8'8 '{HZ 'ω) ^L-WL '(Ηΐ 'ω) O - 99 '(Ηΐ Z9'L '(HOT 'ω) 9 · - SI'Z '(Η2
'ω) orz-eo"z '(HS
Figure imgf000241_0001
Z'Z '(H9 'ω) ΐΖ·ΐ— 6S'I '(Η9 'ΖΗ S'9 = f 'Ρ) OS"! ( d) g ( 3Q0 'z O S) 醒 HT
Figure imgf000241_0002
呦 ェ [ ^ / :ベ (, fi )— S]— S}— 9— cl l — 、^： べ:^— Z [Z6S0]
8ε m
ο 89Ϊ-39Ϊ 鞭
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•(HI 's) ΐε·0ΐ '(Ηΐ 's) 88·8 '(Ηΐ '^Η Γ3 = f 'Ρ) 02"8 '(Ηΐ 's) S6"Z '(Ηΐ 'ω) 9
Vl-Zl-l '(Ηΐ 's) ^9" '(Η2 'ω) 0，· - '(Η2 'ω) 00· - 86·9 '(Ηΐ 88·9 '(Ηΐ 's) ε8'9 '(ΗΪ εο' 86'ε '{ '^) wz-zvz '^) 86'ΐ- 6'ΐ '{ηζ '^) ss'i- 6 'ΐ
'(HS 'ω) 9ΐ·ΐ- ει·ΐ '(HS 'ΖΗ S'Z = f 68·0 ( d) g (9p— OS 'z LZ) 醒 HT
08ε呦^ べ ri、 ^ { -ェ [ ^
/ - べ;^ ( - ΐ-ベ fi )- - ε}- 9- /^^ 、 - Z- (,^ ^ :-。 )— (S) [96S0]
"(Ηΐ 's) S8'8 '(Ηΐ 'ΖΗ S"S = f
'Ρ) 92"8 '{ΗΖ 'ω) ^L-WL '(Ηΐ 'ω) 0Z-Z-99"Z '(Ηΐ WL '(ΗΖ 'ω) '(Η ΐ 's) S0"Z '(Ηΐ 's) 28"9 '(Ηΐ '^Η 3"ΐ 'S"S = f 'ΡΡ) SZ'9 HZ 's) £Z' '(Ηΐ 'ω) S- ΐ re '(HI 'ω)
Figure imgf000241_0004
os's- 8 ·ε '{ so — ιο '{ηζ S9'i— 6s'i '(
HS 'ZH 6"S = f 'P) LZ'l '(HS '^H S'Z = f 00· ΐ ( d) g ( 3Q0 'z 00S) 醒 HT
。 ε8ε呦^ 翁^^^ 第ヽ ¾f¾sw呦 ^ Q¥ベ ίί 、 ^ (,^ ^ - 03S)- rci :- 9-、^： べ:^- z- (sp^ I ^ 09εί^¾ϊ第
(ε8ε呦^ べ fi、 ^ { -ェ [ ^ ^
- べ ( - ΐ-ベ fi )- - ε}- 9- (,^ ^ :-。 )— ^： べ:^- Z- (S) [S6S0] ess m
00060C/900Zdf/X3d 0173 9SZ8ll/900Z OAV ο 9ζζ- ζ 鞭
Figure imgf000242_0001
"(HS 'ω) Ζ3 ΐ-93 ΐ '(Ηΐ 06·8 '(Ηΐ '^Η Γ3 = f 'Ρ)
98·8 '(Ηΐ 's) 20"8 '(Ηΐ 66"Ζ '(Ηΐ '^Η S'l 'Γ3 = f 'ΡΡ) 98"Ζ '(Ηΐ 'ω) ΐ8· - 8ΓΖ ' (Ηΐ 's) 99"Ζ '(Ηΐ 'ΖΗ ε·9 ' ·8 = f 'ΡΡ) SS'Z '(Ηΐ '^Η 8"Ζ '8"Ζ = f 'ΡΡ) ZV L '(Ηΐ '^Η
8"Ζ = f 'Ρ) SS"Z '(Η2 'ω) - SI'Z '(Ηΐ 'ω) 90· - '(Ηΐ 98·9 '(Ηΐ 'ω) QZ'f
-IVf '(HS 's) 8S '(Η9 'ΖΗ 9·9 = ΓΡ) 6ΐ·ΐ ( d) g ( OS 'z 00S) 醒 Ητ
(88S呦
Figure imgf000242_0002
- ェ [ ^ ^ / / - べ ( -ェ ^ - ci / - - - ε}- 9 [0090]
88ε m
HZ 'ω) 98·8- S8'8 '(Η9 'ω) 06"Z-T9"Z
'(ΗΖ 'ω) WL-ZZ'L 'ω) Z0"Z-96"9 HZ 's) £Z' '(Ηΐ 'ω) II'S- 80'S '(Ηΐ 'ω) ε·— s '(Ηε 's) 8ε '(Η9 'ΖΗ Ζ·9 = f 'ρ) οε·ΐ ( a) g (ειつ αつ 'ζ LZ) 醒 HT 8ε呦^ べ ri、 ^ (,^ 厶 )- { -ェ [ ^
^ / / - べ ( -ェ ^ - / - - ¾- S}- 9- ^： べ:^- Z [66S0] ee m
ο £Ζ 鞭
Figure imgf000242_0003
"(Ηΐ 's -iq) es-θΐ '(Ηΐ 's) Ζΐ ΐ '(Ηΐ 's) 68·8 '(Η ΐ 's) 96"Ζ '(Ηΐ 'ΖΗ S"Z = f 'Ρ) 9Ζ"Ζ '(Ηΐ S9"Z '(HS 'ω) S 'Z— '(Ηΐ 'ω) 9ΓΖ- ΟΓΖ '(Ηΐ 'ΖΗ 9·8 = f 'Ρ) 20"Ζ '(Ηΐ S8'9 '(Ηΐ 'ω) ZZ' -W '(Η 'ω) SS'S— 6ΐ·ε
'(Η9 'ω) 9·ΐ— 9S'I '(Η9 'ΖΗ Ζ·9 = ΓΡ) 8ΐ·ΐ ( d) g ( OSWd 'z LZ) 醒 HT
(98ε呦^ べ ri、
Figure imgf000242_0004
[86S0]
98ε m
00060C/900Zdf/X3d s 9SZ8ll/900Z OAV 実施例 389
[0601] 7-(3-ヒドロキシフエ-ル) -2-イソプロピルァミノ- 6-{3-[(2-ピペリジノピリジン- 4-ィル)力 ルポ-ルァミノ]フエ-ル}キナゾリン（ィ匕合物 389)
化合物 349及び 3-ヒドロキシフエニルホウ酸を用い、実施例 41と同様の方法で化合 物 389を得た。
ESI m/z (M+H)+ 559.
実施例 390
[0602] 6- (5-シクロプロピル力ルバモイル- 2-メチルフエ-ル)- 7- (4-ヒドロキシフエ-ル)- 2-ィ ソプロピルアミノキナゾリン (化合物 390)
化合物 322及び 4-ヒドロキシフエニルホウ酸を用い、実施例 41と同様の方法でィ匕合 物 390を得た。
ESI m/z (M+H)+ 453.
実施例 391
[0603] 2- (イソキノリン- 5-ィルァミノ) -6,7-ビス (4-トリフルォロメチルフエ-ル)キナゾリン（ィ匕合 物 391)
化合物 A14及び 4-トリフルォロメチルフエ-ルホウ酸を用い、実施例 4と同様の方法 で 2-ァミノ- 7-ベンジルォキシ -6-(4-トリフルォロメチルフエ-ル)キナゾリンを得た。得 られた 2-ァミノ- 7-ベンジルォキシ- 6-(4-トリフルォロメチルフエ-ル)キナゾリン及びィ ソキノリン- 5-ィルァミンを用い、参考例 3及び実施例 16と同様の方法で、 7-ベンジル ォキシ -2- (イソキノリン- 5-ィルァミノ) -6-(4-トリフルォロメチルフエ-ル)キナゾリンを得 た。得られた 7-ベンジルォキシ- 2- (イソキノリン- 5-ィルァミノ) -6-(4-トリフルォロメチ ルフエ-ル)キナゾリン及び 4-トリフルォロメチルフエ-ルホウ酸を用い、実施例 285及 び実施例 41と同様の方法で化合物 391を得た。
ESI m/z (M+H)+ 561.
実施例 392
[0604] 2-イソプロピルァミノ- 6-{3-[(2-ピペリジノピリジン- 4-ィル)カルボ-ルァミノ]フエ-ル} -7-(3-ピリジル)キナゾリン (ィ匕合物 392) 化合物 349及び 3-ピリジルホウ酸を用い、実施例 41と同様の方法で化合物 392を得 た。
ESI m/z (M+H)+ 544.
産業上の利用可能性
本発明により、 P38MAPキナーゼ阻害作用を有する 2-アミノキナゾリン誘導体等が 提供される。

Claims

請求の範囲
式 (I)
[化 29]
Figure imgf000245_0001
{式中、 R1及び R2は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アル キル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキ-ル 、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケ-ル、置 換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボ- ル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の複素環基または CONR6aR6 b (式中、 R6a及び R6bは同一または異なって、水素原子または置換もしくは非置換の低 級アルキルを表す)を表し、
Xは結合または CR7aR7b (式中、 R7a及び R7bは同一または異なって、水素原子、ハロゲ ン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級 アルコキシを表す力、または R7a及び R7bが一緒になつて酸素原子を表す)を表し、 Xが結合である場合、 R3は置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換 の芳香族複素環基を表し、
Xが CR7aR7b (式中、 R7a及び R7bはそれぞれ前記と同義である)である場合、 R3は置換も しくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換 の芳香族複素環基または NR8aR8b (式中、 R8a及び R8bは同一または異なって、水素原 子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級ァルケ-ル、置 換もしくは非置換の低級アルキ-ル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もし くは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非 置換の複素環基を表すか、または R 及び R8bが隣接する窒素原子と一緒になつて置 換もしくは非置換の複素環基を形成する）を表し、
R4は水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もし くは非置換の低級ァルケ-ル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは 非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノィルォキシ、置換もしく は非置換のァリール、置換もしくは非置換のァロイルォキシまたは置換もしくは非置 換の複素環基を表すか、または R4及び R5がそれぞれが隣接する炭素原子と一緒に なって
[化 30]
Figure imgf000246_0001
[式中、 R9a及び R%は同一または異なって、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もし くは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級ァルケ-ル、置換もしくは非 置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボ-ル、置換もし くは非置換のァリール、置換もしくは非置換の複素環基または CONR^R1 (式中、 R10 a及び R1Qbは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置 換もしくは非置換の低級ァルケ-ル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換も しくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは 非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、または R1Qa及び R1
°bが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基を形成する）を 表す]または
[化 31]
Figure imgf000246_0002
(式中、 R9a及び R9bはそれぞれ前記と同義である）を形成し、
R5は水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もし くは非置換の低級ァルケ-ル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは 非置換のァリール、置換もしくは非置換の複素環基、 CONRUaRllb (式中、 RUa及び R11 bはそれぞれ前記 R1Qa及び R1Qbと同義である)または COR12 (式中、 R12は水素原子、ヒド 口キシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル 、置換もしくは非置換の低級アルキ-ル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置 換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしく は非置換の複素環基を表す)を表すか、または R5及び R4がそれぞれが隣接する炭素 原子と一緒になつて
[化 32]
Figure imgf000247_0001
(式中、 R9a及び R9bはそれぞれ前記と同義である)または
[化 33]
Figure imgf000247_0002
(式中、 R9a及び R9bはそれぞれ前記と同義である）を形成する }で表される 2-アミノキナ ゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[2] R1及び R2が水素原子である請求項 1記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理 学的に許容される塩。
[3] R1が水素原子であり、 R2が置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換 のシクロアルキル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素 環基である請求項 1記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容され る塩。
[4] Xが結合である請求項 1〜3のいずれかに記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩。
[5] Xが C=0である請求項 1〜3のいずれかに記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩。
[6] R3が置換もしくは非置換のァリールである請求項 1〜5のいずれかに記載の 2-ァミノ キナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[7] R4がヒドロキシまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシである請求項 1〜6のいず れかに記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[8] R4が置換もしくは非置換のァリールである請求項 1〜6のいずれかに記載の 2-ァミノ キナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[9] R4が置換もしくは非置換の芳香族複素環基である請求項 1〜6のいずれかに記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[10] R4が置換もしくは非置換のァロイルォキシである請求項 1〜6の!、ずれかに記載の 2- アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[11] R5が水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換の低級アルキルである請求項 1〜 10のいずれかに記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される 塩。
[12] R5が置換もしくは非置換のァリールである請求項 1〜10のいずれかに記載の 2-ァミノ キナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[13] R5が置換もしくは非置換の芳香族複素環基である請求項 1〜10のいずれかに記載 の 2-アミ 誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[14] 式 (IA)
[化 34]
Figure imgf000248_0001
{式中、 X、 R R4及び R5はそれぞれ前記と同義であり、 Rlaは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級ァ ルケ-ル、置換もしくは非置換の低級アルキ -ル、置換もしくは非置換のシクロアル キル、置換もしくは非置換のシクロアルケ-ル、置換もしくは非置換の低級アルカノィ ル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボ-ル、置換もしくは非置換のァリール 、置換もしくは非置換の複素環基または CONR6aR6b (式中、 R6a及び R6bはそれぞれ前 記と同義である）を表し、
R2aは置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは 非置換の芳香族複素環基または CR13R14R15 [式中、 R13は水素原子または置換もしく は非置換の低級アルキルを表し、
R14及び R15は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、 OR16 (式中、 R16は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置 換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキ-ル、置換もしくは非置換の シクロアルキル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環 基を表す)、 S(O) R16a (式中、 R16aは前記 R16と同義であり、 pは 0〜2の整数を表す)、 C
P
OR16b (式中、 R16bは前記 R16と同義である）、 CO R16e (式中、 R16eは前記 R16と同義である
2
)、 CONR17aR17b (式中、 R17a及び R"bはそれぞれ前記 R1Qa及び R1Qbと同義である)または S(O) NR17eR17d (式中、 R17e及び R17dはそれぞれ前記 R1Qa及び R1Qbと同義である)を表す
2
力 または R14及び R15が隣接する炭素原子と一緒になつて置換もしくは非置換のシク 口アルキルまたは置換もしくは非置換の脂環式複素環基を形成する。ただし、 が 水素原子である場合、 R14及び R15は同時に水素原子にはならない]を表す }で表され る 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[15] Rlaが水素原子である請求項 14記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的 に許容される塩。
[16] R2aが置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または C
R13aR14aR15a (式中、 R13aは水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、
R14a及び R15aは同一または異なって、水素原子または置換もしくは非置換の低級アル キルを表すか、または R1½及び R15aが隣接する炭素原子と一緒になつて置換もしくは 非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換の脂環式複素環基を形成する。 ただし、 R13aが水素原子である場合、 R14a及び R15aは同時に水素原子にはならない)で ある請求項 14または 15記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容 される塩。
[17] Xが結合である請求項 14〜16のいずれかに記載の 2-アミノキナゾリン誘導体または その薬理学的に許容される塩。
[18] Xが CR7aR7b (式中、 R7a及び R7bはそれぞれ前記と同義である）であり、 R3が置換もしくは 非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基である請求項 14〜1 6のいずれかに記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩
[19] R7a及び R7bが一緒になつて酸素原子を表す請求項 18記載の 2-アミノキナゾリン誘導 体またはその薬理学的に許容される塩。
[20] R4がヒドロキシまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシである請求項 14〜 19の いずれかに記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[21] R4が置換もしくは非置換のァリールである請求項 14〜 19のいずれかに記載の 2-アミ ノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[22] R4が置換もしくは非置換の芳香族複素環基である請求項 14〜 19のいずれかに記載 の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[23] R4が置換もしくは非置換のァロイルォキシである請求項 14〜 19のいずれかに記載の
2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[24] R5が水素原子である請求項 14〜23の 、ずれかに記載の 2-アミノキナゾリン誘導体ま たはその薬理学的に許容される塩。
[25] R5が置換もしくは非置換のァリールである請求項 14〜23の!、ずれかに記載の 2_アミ ノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[26] R5が置換もしくは非置換の芳香族複素環基である請求項 14〜23の 、ずれかに記載 の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[27] R4及び R5がそれぞれが隣接する炭素原子と一緒になつて
[化 35]
Figure imgf000251_0001
(式中、 R9a及び R9bはそれぞれ前記と同義である)または
[化 36]
Figure imgf000251_0002
(式中、 R9a及び R9bはそれぞれ前記と同義である）を形成する請求項 14〜19のいず れかに記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[28] 式（IB)
[化 37]
Figure imgf000251_0003
〈式中、 R4、 R5及び Xはそれぞれ前記と同義であり、
qは 0または 1を表し、
rは 0〜4の整数を表し、
Yは酸素原子、 C=0、 NR19 (式中、 R19は水素原子、スルフィ入カルボキシ、置換もしく は非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非 置換の低級アルコキシカルボ-ルまたは置換もしくは非置換の低級アルキルスルホ -ルを表す)または CHR2°{式中、 R2°は水素原子、ヒドロキシ、アミ入カルボキシ、ス ルフィ入置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ 、モノもしくはジ (置換もしくは非置換の低級アルキル)アミ入置換もしくは非置換の低 級アルカノィル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置 換の低級アルキルスルホ -ル、 NR21COR22 [式中、 R21は水素原子または置換もしくは 非置換の低級アルキルを表し、 R22はァミノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置 換もしくは非置換の低級アルコキシまたはモノもしくはジ (置換もしくは非置換の低級 アルキル)アミノを表す]または NR21aS(0) R22a (式中、 R21a及び R22aはそれぞれ前記 R21
2
及び R22と同義である）を表し }を表し、
R3aは置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を 表し、
R18はァミノ、ヒドロキシ、スルフィ入カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル 、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、モノもしくはジ (置換もしくは非置換の低級ァ ルキル)アミ入置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換の低級ァ ルコキシカルボ-ル、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホ -ル、 NR23aCOR24a ( 式中、 R23a及び R24aはそれぞれ前記 R21及び R22と同義である）または NR23bS(0) R24b (式
2 中、 R23b及び R24bはそれぞれ前記 R21及び R22と同義である）を表す。ただし、 rが 2〜4の 整数である場合は、それぞれの R18は同一でも異なって 、てもよ 、〉で表される 2-アミ ノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[29] R4がヒドロキシまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシである請求項 28記載の 2- アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[30] R4が置換もしくは非置換のァリールである請求項 28記載の 2-アミノキナゾリン誘導体 またはその薬理学的に許容される塩。
[31] R4が置換もしくは非置換の芳香族複素環基である請求項 28記載の 2-アミノキナゾリ ン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[32] R4が置換もしくは非置換のァロイルォキシである請求項 28記載の 2-アミノキナゾリン 誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[33] Xが結合である請求項 28〜32の 、ずれかに記載の 2-ァミノキナゾリン誘導体または その薬理学的に許容される塩。
[34] R5が水素原子である請求項 28〜33の 、ずれかに記載の 2_ァミノキナゾリン誘導体ま たはその薬理学的に許容される塩。
[35] R5が置換もしくは非置換のァリールである請求項 28〜33の!、ずれかに記載の 2-アミ ノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[36] R5が置換もしくは非置換の芳香族複素環基である請求項 28〜33の 、ずれかに記載 の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[37] 式 (IC)
[化 38]
Figure imgf000253_0001
(式中、 R2a及び R3aはそれぞれ前記と同義であり、
R25は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す)で表される 2-ァミノ キナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[38] R2aが CR13aR14aR15a (式中、 R13a、 R1½及び R15aはそれぞれ前記と同義である）である請求 項 37記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[39] R3aが置換もしくは非置換のァリールである請求項 37または 38記載の 2-アミノキナゾリ ン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[40] R3aが置換もしくは非置換のフエ-ルである請求項 37または 38記載の 2-アミノキナゾ リン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[41] R3aが
[化 39]
Figure imgf000253_0002
[式中、 sは 0〜4の整数を表し、
R26は水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを表し、 R は低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、ァリール、置換基 A力 選ば れる 1つ〜置換可能な数の置換基で置換されたァリール、芳香族複素環基または置 換基 A力 選ばれる 1つ〜置換可能な数の置換基で置換された芳香族複素環基を表 す。ただし、 sが 2〜4の整数である場合は、それぞれの R26は同一でも異なっていても よい；
置換基 A：ノヽロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、 - NR28aR28b (式中、 R28a及び R28bは 同一または異なって水素原子、低級アルキルまたはシクロアルキルを表す力、または R28a及び R28bが隣接する窒素原子と一緒になつて脂環式複素環基または 1つ〜置換 可能な数の低級アルキルで置換された脂環式複素環基を形成する） ]である請求項 37または 38記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[42] R27が- NR28aR28b (式中、 R28a及び R28bはそれぞれ前記と同義である）で置換されたフエ -ルまたは- NR2 R28b (式中、 R28a及び R28bはそれぞれ前記と同義である）で置換され たピリジルである請求項 41記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許 容される塩。
[43] R27が 1つ〜置換可能な数のハロゲン及び Zもしくは 1つ〜置換可能な数の低級アル キルで置換されたフエ-ルで置換されたフエ-ル、または 1つ〜置換可能な数のハロ ゲン及び Zもしくは 1つ〜置換可能な数の低級アルキルで置換されたフエ二ルで置 換されたピリジルである請求項 41記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学 的に許容される塩。
[44] R3aが
[化 40]
Figure imgf000254_0001
(式中、 s、 R26及び R27はそれぞれ前記と同義である）である請求項 37または 38記載 の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[45] sが 1であり、 が低級アルキルであり、 'がシクロアルキルである
-ァミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[46] 式（ID)
[化 41]
Figure imgf000255_0001
(式中、 Rla、 R2a及び R3aはそれぞれ前記と同義であり、
R½は置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換のァロイルォキシまたは置 換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す)で表される 2-アミノキナゾリン誘導体ま たはその薬理学的に許容される塩。
[47] Rlaが水素原子であり、 R2aが CR13aR1½R15a (式中、 R13a、 R1½及び R15aはそれぞれ前記と 同義である）である請求項 46記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に 許容される塩。
[48] Rlaが水素原子であり、 R2aが芳香族複素環基である請求項 46記載の 2-アミノキナゾリ ン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[49] R3aが置換もしくは非置換のァリールである請求項 46〜48のいずれかに記載の 2-ァ ミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[50] R3aが置換もしくは非置換のフエ-ルである請求項 46〜48の!、ずれかに記載の 2-ァ ミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[51] R4aが置換もしくは非置換のァリールである請求項 46〜50のいずれかに記載の 2-ァ ミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[52] R4aが置換もしくは非置換のフエ-ルである請求項 46〜50の!、ずれかに記載の 2-ァ ミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[53] R4aが置換もしくは非置換の芳香族複素環基である請求項 46〜50の 、ずれかに記 載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[54] R4aが置換もしくは非置換のピリジルである請求項 46〜50のいずれかに記載の 2-アミ ソ誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[55] 式（IE)
[化 42]
Figure imgf000256_0001
(式中、 Rla、 R2a及び R3aはそれぞれ前記と同義であり、
R4bは水素原子、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアルコキシを表し、
R5aは置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を 表す)で表される 2-ァミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[56] Rlaが水素原子であり、 R2aが CR13aR1½R15a (式中、 R13a、 R1½及び R15aはそれぞれ前記と 同義である）である請求項 55記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に 許容される塩。
[57] R3aが置換もしくは非置換のァリールである請求項 55または 56記載の 2-アミノキナゾリ ン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[58] R3aが置換もしくは非置換のフエ-ルである請求項 55または 56記載の 2-アミノキナゾ リン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[59] R4bが水素原子である請求項 55〜58のいずれかに記載の 2-アミノキナゾリン誘導体 またはその薬理学的に許容される塩。
[60] R4bがヒドロキシである請求項 55〜58のいずれかに記載の 2-アミノキナゾリン誘導体 またはその薬理学的に許容される塩。
[61] R4bが置換もしくは非置換の低級アルコキシである請求項 55〜58のいずれかに記載 の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[62] R5aが置換もしくは非置換のァリールである請求項 55〜61のいずれかに記載の 2-ァ ミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[63] R5aが置換もしくは非置換のフエ-ルである請求項 55〜61のいずれかに記載の 2-ァ ミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[64] R5aが置換もしくは非置換の芳香族複素環基である請求項 55〜61のいずれかに記 載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[65] R5aが置換もしくは非置換のピリジルである請求項 55〜61のいずれかに記載の 2-アミ ノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[66] 請求項 1〜65のいずれかに記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に 許容される塩を有効成分として含有する医薬。
[67] 請求項 1〜65のいずれかに記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に 許容される塩を有効成分として含有するキナーゼ阻害剤。
[68] 請求項 1〜65のいずれかに記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に 許容される塩を有効成分として含有するセリン'スレオニンキナーゼ阻害剤。
[69] 請求項 1〜65のいずれかに記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に 許容される塩を有効成分として含有する p38 mitogen-activated protein (p38MAP)キ ナーゼ阻害剤。
[70] 請求項 1〜65のいずれかに記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に 許容される塩を有効成分として含有する p38 mitogen-activated protein (p38MAP)キ ナーゼの機能が関与する疾患の予防及び Zまたは治療剤。
[71] 請求項 1〜65のいずれかに記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に 許容される塩の有効量を投与する工程を含む、 p38 mitogen-activated protein (p38
MAP)キナーゼの機能が関与する疾患の治療方法。
[72] p38 mitogen-activated protein (p38MAP)キナーゼの機能が関与する疾患の治療剤 の製造のための、請求項 1〜65のいずれかに記載の 2-アミノキナゾリン誘導体また はその薬理学的に許容される塩の使用。
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