WO2006112479A1 - 含窒素複素環化合物 - Google Patents

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WO2006112479A1
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Chikara Murakata
Nobuyoshi Amishiro
Toshiyuki Atsumi
Yoshinori Yamashita
Takeshi Takahashi
Ryuichiro Nakai
Hisashi Tagaya
Hiroko Takahashi
Jun Funahashi
Junichiro Yamamoto
Yuichi Fukuda
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Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a nitrogen-containing heterocyclic compound having antitumor activity or the like or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Fibroblast growth factor receptor is a receptor protein tyrosine kinase (PTK) that is dimerized by the binding of its ligand, FGF (Fibroblast growth factor). Is an enzyme that phosphorylates various proteins that are intracellular substrates and is involved in cell proliferation.
  • FGF Fibroblast growth factor receptor
  • studies on patient specimens have revealed that FGFR 3 gene overexpression occurs in about 25% of multiple myeloma due to chromosomal translocation [Blood, 92, 3025] (1998)].
  • FG F expression is high in the bone marrow of patients with multiple myeloma, and activation of FGFR signal is considered to occur in multiple myeloma cells expressing FGFR3 [Blood, 101 ⁇ ] 2775 (2003)].
  • FGFR3 active mutations are known in multiple myeloma cell lines and patient specimens. Such constant activity causes cell infinite proliferation by transmitting cell proliferation signals, resulting in multiple occurrences. It is thought to be an important cause of multiple myeloma [Blood, 97 ⁇ , 729 (2001)].
  • FGF or FGFR and active mutations may cause many cancers other than multiple myeloma (for example, pituitary tumor, myeloproliferative disease, renal cancer, bladder cancer, colon cancer, head and neck cancer, skin cancer, Gastric cancer, Non-Hodgkin lymphoma, Brain tumor, Breast cancer, Ovary cancer, etc.) [Expert Opinion on Therapeutic Targets, 6 ⁇ , 469 (2002) ); Nature, 411, 355 (2001)]. Therefore, FGFR inhibitors are considered useful as therapeutic agents for various cancers including multiple myeloma.
  • Aurora is a serine / threonine kinase that is active during the cell division phase (G2 / M phase) and is involved in centrosome duplication, chromosome segregation, cytokinesis, etc. It has been reported. Aurora has three known subtypes: A, B, and C. Among them, sip A is present on chromosome 20ql3, which has been reported to be amplified in various cancers, breast cancer, colon cancer, Not only is overexpression frequently observed in bladder cancer, spleen cancer, gastric cancer, ovarian cancer, esophageal cancer, liver cancer, etc., but it has been reported to correlate with malignancy and prognosis.
  • Aurora B has been reported to be overexpressed in clinical specimens of breast and colon cancer along with Aurora A [Onco gene, 14 gene, 2195 (1997); (EMBO Journal), 17 ⁇ , p. 3052 (1998)]. These abnormal mitotic kinases are considered to be one of the causes of chromosomal instability, a characteristic of many cancer cells. Aurora inhibitors are used to treat various cancers including colorectal cancer. It is considered useful as an agent.
  • Fms like tyrosine kinase 3 (Flt-3) is a receptor-type protein tyrosine kinase (PTK) belonging to the platelet-induced growth factor receptor (PDGFR) family and its ligand
  • PDGFR platelet-induced growth factor receptor
  • Flt-3 or Flk-2 (Fetai liver kinase-2) plays an important role in its proliferation, especially in hematopoietic stem cells! /, [Cell, 65 ⁇ , 1143 (1991)].
  • Flt-3 is activated by amino acid point mutations in the kinase region of Flt-3 [Blood, 97, 2434 (2001)]. These constitutive activities based on the Flt-3 mutation cause cell infinite proliferation by transmitting cell proliferation signals and are considered to be an important cause of leukemia. Therefore, Flt-3 inhibitors are considered useful as therapeutic agents for various cancers including leukemia.
  • inhibitors against kinases involved in cancer cell growth, differentiation, or malignancy are attracting attention as new antitumor agents.
  • imatinib which selectively inhibits Abl kinase, is a patient with chronic leukemia. [New England Journal of Medicine, 345 ', 645 pages (2002)] ].
  • Drugs that inhibit aurora include Hesperadin [The Journal of Cell Biology, 161 ⁇ , 281 (2003); US2003 / 0069299], ZM447439 [The Journal of Cell Biology, 161 ⁇ , 267 (2003); WO01 / 2 1596], PHA-680632 [Journal of Medicinal Chemistry (Journal of Medici nal Chemistry), 48 ⁇ , 3080 (2005); WO02 / 12242], AZD1152 [Journal of Medicinal Chemistry, 49 ⁇ , 955 (2006), Bioorganic'and 'Medicine' Chemistry Letters 16 ⁇ 1320 (2006); WO04 / 058781], JNJ-7706621 [Journal of Medicinal Chemistry] , 48 ⁇ , 420 8 (2005)], VX-680 [Current Topics in Medicinal Chemistry, 5 ⁇ , 199 (2005); Expert 'Opinion' On ' Therapeutic 'patent (Expert Opinion on Therapeatic Patents), 15
  • VX-680 has been reported to show anti-tumor activity in human tumor-transplanted mouse and rat models [Nature Review Cancer, 4 ⁇ , 927 (2004); Medicine (Nature Medicine), 3 ⁇ , 262 (2004)].
  • JNJ-7706621 has been reported to show antitumor activity in a human tumor-transplanted mouse model [Cnacer Reserch, 65, 9038 (2005)].
  • Isoindolinone derivatives having an inhibitory activity [vascular endothelial growth factor receptor (VEG FR2) / kinase insert domain receptor (KDR)] are known (Patent Documents 1 to 3, Non-patent document 1).
  • AKT, ⁇ 3 phosphoinositide—dependent protein kinase— ⁇
  • PDK—1J p70 nbosomal Sb kinase (p70Sbi) and pi 60- Rho-associated coiled-coito containing protein kinase (ROCK) inhibitory activity
  • p70Sbi p70 nbosomal Sb kinase
  • ROCK coiled-coito containing protein kinase
  • Isoindrinone derivatives having mitogenic factor activity and protein kinase kinase (MEK) inhibitory activity are known (see Patent Document 5).
  • Patent Document 1 International Publication No. 04/108672 Pamphlet
  • Patent Document 2 US Patent Application Publication No. 2005/0026976
  • Patent Document 3 International Publication No. 04/021532 Pamphlet
  • Patent Document 4 Pamphlet of International Publication No. 05/039564
  • Patent Document 5 Pamphlet of International Publication No. 05/051300
  • Non-Patent Document 1 “Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters”, 2004, No. 14, p.4505
  • An object of the present invention is to provide a nitrogen-containing heterocyclic compound having antitumor activity or the like or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to the following (1) to (20).
  • W represents a nitrogen atom or —CH—
  • Q 1 is a nitrogen atom or —CR 8 — ⁇ wherein R 8 is a hydrogen atom, halogen, nitro, hydroxy, carboxy-substituted, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl Substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocyclic group, substituted or unsubstituted Lower alkanoyl, substituted or unsubstituted aroyl, substituted or unsubstituted heteroaroyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy, substituted or unsubstituted lower alkoxy carboyl,-CONR 9 R 1Q (where R 9 and R 1Q the same or different and each is hydrogen atom, a
  • Q 2 represents an oxygen atom, a sulfur atom, or —NR 15 — [wherein R 15 represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or non-substituted.
  • R 5 and R 6 are the same or different and each represents a hydrogen atom, halogen, nitro, hydroxy, cyano, carboxy, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or Unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocyclic group, substituted or unsubstituted lower alkanol, substituted or unsubstituted lower alkoxycarbo -L, substituted or unsubstituted aroyl, substituted or unsubstituted heteroaroyl, -SC m 1 !?
  • R 18 represents a hydrogen atom, hydroxy, substituted or Unsubstituted lower alkoxy, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted Conversion of Ararukiru, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted Ariru, substituted or unsubstituted heterocyclic group, or - NR 19 R 2 ° (wherein, R 19 and R 2 ° is and each of said R 9 R 1Q and is synonymous) a to Table, in -OR 21 [wherein, R 21 is a substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted Ararukiru, substituted or unsubstituted Lower alkenyl, substituted or unsubstituted
  • R 2 and R 3 are the same or different and each represents a hydrogen atom, halogen, nitro, hydroxy, sialyl alkyloxy, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or Unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Substituted heterocyclic group, substituted or unsubstituted lower alkanoyl, substituted or unsubstituted lower alkoxycarbol, substituted or unsubstituted aromatic, substituted or unsubstituted heteroaroyl,-S (0) m 3 R 29 (Wherein m 3 has the same meaning as m 1 above, and R 29 has the same meaning as R 18 above), —OR 3 ° (wherein R 3 ° has the same
  • R 6 is a hydrogen atom
  • R 5 is a substituted or unsubstituted lower alkyl or —CONR 25 R 26
  • R 6 is a hydrogen atom
  • R 5 is -S OWR 18 (wherein m 1 and R 18 are as defined above), -0 R 21 (wherein R 21 is as defined above) there) or - NR 2 8 (wherein, R 27 and R 28 wherein are the same meanings as defined above, respectively) (1) to (4) of, or a nitrogen-containing heterocyclic compound or a pharmacologically according to deviation Acceptable salt.
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 3 is halogen, hydroxy, a substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted heterocyclic group, or —OR 3 ° (wherein R 3 ° represents the above
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (6).
  • R 2 is halogen, hydroxy, unsubstituted lower alkyl, unsubstituted lower alkyl, unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, or -OR 3 ° (wherein R 3 ° is as defined above),
  • R 3 is halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted double
  • a medicament comprising, as an active ingredient, the nitrogen-containing heterocyclic compound according to any one of (1) to (12) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a protein kinase inhibitor comprising the nitrogen-containing heterocyclic compound according to any one of (1) to (12) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a fibroblast growth factor receptor (FGFR) inhibitor comprising, as an active ingredient, the nitrogen-containing heterocyclic compound according to any one of (1) to (12) or a pharmacologically acceptable salt thereof .
  • An Aurora inhibitor comprising the nitrogen-containing heterocyclic compound according to any one of (1) to (12) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • An antitumor agent comprising, as an active ingredient, the nitrogen-containing heterocyclic compound according to any one of (1) to (12) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a hematopoietic tumor therapeutic agent comprising as an active ingredient the nitrogen-containing heterocyclic compound according to any one of (1) to (12) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a therapeutic agent for leukemia, myeloma or lymphoma comprising the nitrogen-containing heterocyclic compound according to any one of (1) to (12) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a nitrogen-containing heterocyclic compound having antitumor activity or the like or a pharmacologically acceptable salt thereof is provided.
  • the halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.
  • Examples of the lower alkyl portion of lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxycarbol and lower alkylsulfonyl include linear or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms, more specifically. Is methyl, ethyl, n-propyl, isopropylinole, n-butinole, isobutinole, sec-butinole, tert-butinole, n-pentinole, neopentinole, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, and n-decyl.
  • cycloalkyl examples include cycloalkyl having 1 to 10 carbon atoms, and more specifically, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclodecyl, noradamantyl, adamantyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, bicyclo [3.3.0] octyl, bicyclo [3.3.1] nor and the like.
  • lower alkenyl examples include linear or branched alkenyl having 2 to 10 carbon atoms, and more specifically, bulle, aralkyl, 1-probe. -L, 1-butenyl, 3-butenol, 2-pentenol, 4-pentenol, 2-hexenole, 5-hexenole, 2-decenole, 9-decenyl Etc.
  • (V) lower alkyl examples include linear or branched alkyl having 2 to 10 carbon atoms, and more specifically, etul, 2-probule, 3-butul, 4- Pentyl, 5-hexyl, 9-decyl, etc. are mentioned.
  • the alkylene part of the aralkyl has the same meaning as that obtained by removing one hydrogen atom from the lower alkyl (ii).
  • aryl As a reel part of aryl, aryl, aryl reel and aralkyl, examples include monocyclic or condensed aryl having two or more condensed rings, and more specifically aryl having 6 to 14 carbon atoms, such as phenyl, naphthyl, and indenyl. , Anthranyl and the like.
  • the lower alkanol includes, for example, linear or branched lower alkanol having 1 to 8 carbon atoms, and more specifically, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, norellinore, isovaleryl, Examples include pivalol, hexanol, heptanol, and octanoyl.
  • heterocyclic group examples include an aromatic heterocyclic group and an alicyclic heterocyclic group.
  • the aromatic heterocyclic group includes, for example, a monocyclic or a condensed aromatic heterocyclic group in which two or more rings are condensed, and the type of heteroatoms contained in the aromatic heterocyclic group and
  • the number of atoms is not particularly limited. For example, it may contain 1 or 2 or more heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom.
  • the number of ring-constituting atoms is 5 ⁇ 14 aromatic heterocyclic groups such as furyl, chenyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyrazyl, pyrimidyl, pyridazil, triazyl, Indolyl, indazolyl, benzoimidazolyl, benzofuryl, benzocher, benzoxazolyl, benzothiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, phthala Interview Le, naphthyridinyl, quinoxalinyl, Kinazori - le, Shin'nori - le pre - le, tamari - it can be exemplified Le like.
  • alicyclic heterocyclic group examples include monocyclic or condensed alicyclic heterocyclic groups in which two or more rings are condensed, and heteroatoms contained in the alicyclic heterocyclic group
  • the type and number of atoms are not particularly limited.
  • it may contain one or more heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom. More specifically, the number of ring-constituting atoms is not limited.
  • 3-14 alicyclic heterocyclic groups such as pyrrolidinyl, thiazolidyl, oxazolidyl, piperidyl, azepanyl, 1,2-dihydropyridyl, piperazinyl, homopiperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, virazolinyl, oxazolinyl, dioxolanyl, Tetrahydrothiopyrael, tetrahydrofuryl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, tetrahydroquinol Kisariniru, O Kuta tetrahydroquinolyl, dihydroindolyl, Seo isoindolinylcarbonyl like.
  • Examples of the heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom include, for example, a 5-membered or 6-membered monocyclic alicyclic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom.
  • the monocyclic alicyclic heterocyclic group may contain other nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom), at least one bicyclic or tricyclic condensed 3- to 8-membered ring
  • a condensed alicyclic heterocyclic group containing a nitrogen atom the condensed alicyclic heterocyclic group may contain other nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms
  • a monocyclic alicyclic heterocyclic group or condensed alicyclic heterocyclic group having a ring atomic force of 3 ⁇ 4 to 14 such as pyrrolidinyl, piperidino, piperazinyl, morpholine-containing thiomorpholine-containing homopiperidin-containing homopiperazinyl, tetrahyd. Dropiridyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, etc. It is below.
  • Heteroaryl moiety in heteroaroyl includes, for example, furyl, chael, piaryl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyrazil, pyrimidyl, pyridazyl, Examples include triazyl, indolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, phthalajur, naphthyridinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, cinnoyl, prill, coumarinyl and the like.
  • substituted or unsubstituted lower alkoxy substituted or unsubstituted lower alkoxy (substituents in the substituted lower alkoxy include, for example, halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy, lower alkoxy, etc.),
  • substituted or unsubstituted aryl substituted or unsubstituted aryl (substituents in the substituted aryl include, for example, carboxy having 1 to 3 substituents, lower alkoxycarbol, etc.),
  • (xii-1) substituted or unsubstituted heterocyclic group (the substituent in the substituted heterocyclic group includes, for example, a halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy, oxo, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkylsulfonyl, lower Alkanoyl, substituted or unsubstituted lower alkyl [Substituents in the substituted lower alkyl include, for example, 1 to 3 halogen, hydroxy, and substituted or unsubstituted lower alkoxy (substitution in the substituted lower alkoxy).
  • Examples of the group include a halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy and the like], a substituted or unsubstituted aryl (the substituent in the substituted aryl includes, for example, 1 to 3 substituents) Halogen, hydroxy, sheared lower alkyl, lower alkoxy, etc.), substituted or unsubstituted heterocycle (Examples of the substituent definitive in the substituted heterocyclic group, such as halogen of 1 to 3 substituents, hydroxy, Xia input lower alk kill, lower alkoxy, etc.) and the like ⁇ ,
  • (xii-m) NR 35 R 36 (wherein R 35 and R 36 are the same or different and represent a hydrogen atom, a lower alkoxyl, a lower alkyl, a lower alkyl, a lower alkanol, or a substituent.
  • substituted lower alkyl include, for example, halogens having 1 to 3 substituents, amino-containing hydroxy, canoleboxy, rubamoyl, lower alkanoyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy (the substituted lower alkyl Examples of the substituent in alkoxy include, for example, halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy, etc.), lower alkoxy carbo yl, substituted or unsubstituted cycloalkyl [substituents in the substituted cycloalkyl include 1 to 3 halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted lower alkyl (Examples of the substituent in the substituted lower alkyl include halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy and the like), mono- and di-lower alkylamido heterocyclic groups and the like], substituted Alternatively, unsubstituted cyclo
  • substituted or unsubstituted aryl substituted or unsubstituted aryl
  • substituted or unsubstituted aryl substituted or unsubstituted aryl
  • substituted or unsubstituted aryl include, for example, halogen having 1 to 3 substituents, Amino-substituted hydroxy, substituted or unsubstituted lower alkyl (the substituent in the substituted lower alkyl is, for example, substituted 1 to 3 halogens, hydroxy and the like), substituted or unsubstituted heterocyclic groups (substituents in the substituted heterocyclic group include, for example, halogens having 1 to 3 substituents, hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy, etc.
  • a substituted or unsubstituted heterocyclic group includes, for example, halogen having 1 to 3 substituents, amino-substituted hydroxy, substituted or unsubstituted lower group, and the like.
  • Alkyl substituted lower alkyl include, for example, halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy, etc.
  • substituted or unsubstituted heterocyclic groups substituted or unsubstituted heterocyclic groups
  • substituted heterocyclic groups include, for example, substituted And the like, such as halogen, hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy and the like of the number 1 to 3).
  • R 37 and R 38 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl
  • the substituted lower alkyl includes, for example, a substituent A halogen having a number of 1 to 3, amino-containing hydroxy, canoleboxy, rubamoyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy (substituents in the substituted lower alkoxy include, for example, a halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy and the like), Lower alkoxy carbo yl, substituted or unsubstituted cycloalkyl (substituents in the substituted cycloalkyl include, for example, halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy, etc.), mono or di lower alkyl amine A heterocyclic group, etc.], substituted or unsubstituted cycloalkyl (the substituent in the substituted cycl
  • aryl moiety of aralkyl are as defined in (vii) above, the lower alkanoyl is as defined in (viii) above, and the heterocyclic group is as defined in (ix) above.
  • heterocyclic group together a connexion form with the adjacent nitrogen atom has the same meaning as above (X), to Heteroariru portion in Te Roaroiru has the same meaning as the (X i).
  • Mono- or di-lower The lower alkyl part of the alkylamino is as defined in the above (i), and the two lower alkyl parts of the di-lower alkylamino may be the same or different.
  • Substituents in a substituted heterocyclic group formed together with a substituted aryl, substituted aryl, substituted aralkyl, substituted arylol, substituted heteroaroyl, substituted heterocyclic group and an adjacent nitrogen atom include The same or different, for example 1 to 3 substitutions,
  • Substituted or unsubstituted aroyl include, for example, halogen, nitro, hydroxy, silane-containing canoleboxy having 1 to 3 substituents, lower alkanol, lower alkoxycarbonyl, Aralkyl, aroyl, substituted or unsubstituted lower alkyl (substituents in the substituted lower alkyl include, for example, hydroxy having 1 to 3 substituents), substituted or unsubstituted lower alkoxy (in the substituted lower alkoxy) Examples of the substituent include hydroxy having 1 to 3 substituents)),
  • R 39 and R 4Q are the same or different and each represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl [the substituent in the substituted lower alkyl is as defined in (xii) above)
  • a substituted or unsubstituted aryl the substituent in the substituted aryl is Is the same as the substituent in aroyl (xm-m)] or a substituted or unsubstituted aroyl [the substituent in the substituted aroyl is synonymous with the substituent in the substituted aroyl (xiii-m)]
  • R 39 and R 4Q are the same or different and each represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl [the substituent in the substituted lower alkyl is as defined in (x
  • R 41 and R 42 are substituted or unsubstituted heterocyclic group together with the adjacent nitrogen atom [in the substituted heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom]
  • the substituent is the same as the substituent in the substituted aroyl (xiii-m)].
  • Substituents in the substituted heterocyclic group formed together with the substituted heterocyclic group and the adjacent nitrogen atom are the above (xiii-a) to (xiii-q), and the following (xiii- r) or (xiii-s) may be used.
  • the aryl moiety of aryl, aralkyl, aralkyloxy and aroyl is as defined above ( ⁇ ⁇ ⁇ )
  • the lower alkanoyl is as defined above (viii)
  • the heterocyclic group is as defined above (ix).
  • the heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom has the same meaning as in the above (X)
  • in heteroaroyl Heteroariru moiety has the same meaning as above (xi).
  • Examples of the pharmacologically acceptable salt of compound (I) include pharmaceutically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts, and the like.
  • Acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate, acetate, trifluoroacetate, maleate, fumarate, tartrate, kenate, lactate, aspartate, Examples include organic acid salts such as glutamate, and metal salts include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts, alkaline earth metal salts such as magnesium salts and calcium salts, and aluminum salts.
  • Zinc salts and the like, ammonium salts such as ammonium and tetramethyl ammonium, and organic amine addition salts include addition salts such as morpholine and piperidine.
  • Examples of amino acid addition salts include addition salts such as lysine, glycine, and ferrolanine.
  • a hematopoietic tumor refers to a tumor in, for example, blood cells, and specific pathological conditions based on these include leukemia such as chronic myelogenous leukemia and acute myeloid leukemia, myeloma such as multiple myeloma, and lymphoma Etc.
  • leukemia such as chronic myelogenous leukemia and acute myeloid leukemia
  • myeloma such as multiple myeloma
  • lymphoma Etc lymphoma Etc.
  • Protein kinases that are targets of protein kinase inhibitors containing the nitrogen-containing heterocyclic compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient include fibroblast growth factor receptor (FGFR), aurora (Aurora), Humus-like tyrosine kinase 3 (Flt-3), vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR), Seekit (c-Kit), platelet-derived growth factor (PDGFR), tropomyosin receptor Examples include kinase (Trk), Able (A bl), lymphosite specific kinase (Lck) and the like.
  • FGFR fibroblast growth factor receptor
  • aurora Aurora
  • Humus-like tyrosine kinase 3 Flt-3
  • VEGFR vascular endothelial growth factor receptor
  • Seekit c-Kit
  • PDGFR platelet-derived growth factor
  • tropomyosin receptor Examples include kinase (Trk
  • Examples of the diseases involving protein kinases include cell proliferative diseases.
  • Cell proliferative diseases refer to diseases involving cell proliferation, for example, psoriasis, restenosis (for example, stent-induced restenosis), endometriosis, localized ileitis, Hodgkin's disease, arthritis (for example, , Chronic arthritis, etc.), eye diseases (for example, diabetic retinopathy, angiogenesis glaucoma, etc.), renal diseases (for example, glomerulonephritis, diabetic nephropathy, malignant nephrosclerosis, etc.) Transplantation rejection, glomerulopathy, fibrotic disease (eg, cirrhosis, mesangial cell proliferation disease, arteriosclerosis, etc.), blood vessel reocclusion after balloon catheter treatment, senile spot, contact dermatitis, etc. Can be mentioned.
  • psoriasis for example, restenosis (for example, stent-induced restenos
  • Compound (I) can be produced, for example, according to the following reaction steps.
  • Compound (IA) is prepared by known methods [Journal of the Amrican Chemical Society, 78 ⁇ , 1631 (1956); HETEROCYCLES, 45 ⁇ . 2217 (1997)] from the compound (AA-1) obtained according to the following process.
  • Compound (IA) comprises compound (AA-1) and 1 to 30 equivalents of compound (AB) in a solvent in the presence of 0.001 to 1 equivalent of a transition metal catalyst at a temperature between -50 and 200 ° C. It can be synthesized by reacting for 5 to 100 hours. At this time, 0.01 to 30 equivalents of an appropriate additive is prepared, The reaction can also be promoted.
  • Examples of the solvent include methanol, ethanol, dichloromethane, acetonitrile, toluene, ethyl acetate, tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide (DMF), ⁇ -methylpyrrolidone ( I), water and the like, and these may be used alone or in combination.
  • transition metal catalysts include palladium catalysts such as palladium acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, palladium chloride, palladium bromide, palladium chloride (triphenylphosphine) palladium, dichlorobis (acetonitrile) palladium, nickel chloride.
  • palladium catalysts such as palladium acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, palladium chloride, palladium bromide, palladium chloride (triphenylphosphine) palladium, dichlorobis (acetonitrile) palladium, nickel chloride.
  • nickel catalysts such as nickel acetyl acetate, bis (1,5-cyclooctagen) nickel and nickel bromide.
  • Examples of the additives include triphenylphosphine, tri (0-tolyl) phosphine, 1,1, -bis (diphenylphosphino) phenol, 1,2-bis (diphenylphosphino).
  • Examples include jetylamine, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Compound (IAa) can also be produced by reacting compound (AA-2) with compound (AC).
  • T 1 is a protecting group such as 1-methyl-1-phenylethyl
  • the compound (IAa) is produced by reacting with the compound (AC) and then deprotecting. Do what you want.
  • Z 2 represents formyl or carboxy
  • T 1 represents a hydrogen atom or a protecting group such as 1-methyl-1-feethyl
  • ⁇ , R 5 and R 6 are as defined above.
  • Compound (IAa) comprises compound (AA-2) and 1 to 30 equivalents of compound (AC) in a solvent in the presence of 0.001 to 100 equivalents of oxidizing agent and 0.001 to 100 equivalents of dehydrating agent, or 0.001 to 100 It can be synthesized by reacting for 5 minutes to 100 hours at a temperature between -50 to 200 ° C in the presence of an equivalent amount of dehydrating agent.
  • T 1 is a protecting group
  • compound (IAa) can also be obtained by a corresponding deprotection reaction.
  • Examples of the solvent include methanol, ethanol, dichloromethane, acetonitrile, toluene, ethyl acetate, THF, 1,4-dioxane, DMF, NMP, acetic acid, water, and the like. These may be used alone or in combination. Can be used.
  • oxidizing agent examples include oxygen, sulfur dioxide, 2,3-dichloro-5,6-disiano-1,4-benzoquinone (DDQ), nitrobenzene, oxone (registered trademark), benzofuroxane, and the like. Can be used alone or in admixture.
  • Examples of the dehydrating agent include iron trichloride, disodium zinc, tin dichloride, tetrabutoxytitanium, sulfuric acid, P-toluenesulfonic acid, and sodium chloride. These may be used alone. Or it can be used in combination.
  • Compound (AA-2) is obtained by converting compound (AK) obtained according to a known method [Organic Letters, Vol. 1, page 1183 (1999)] to 1 to 5 equivalents of lithium in a solvent.
  • 0.01 to 30 equivalents of additive can be added to accelerate the reaction.
  • solvent examples include toluene, jetyl ether, THF, 1,4-dioxane and the like, and these can be used alone or in combination.
  • lithium reagent examples include n-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium, lithium diisopropylamide (LDA) and the like.
  • Examples of the additive include ⁇ , ⁇ , ⁇ ', ⁇ , and -tetramethylethylenediamine (TMED ⁇ ).
  • TMED ⁇ -tetramethylethylenediamine
  • the compound (Ia-1) having a functional group is obtained according to the production method or production method 2 and is a compound having another functional group on R 2a , R 3a , R 5a , R 6a and R 8a (AD ⁇ It can also be synthesized from the compound (AD-1) having another functional group in 2) or R 2a , R 3a , R 5a and R 6a by the following steps.
  • R 2a , R 3a , R 5a , R and R, and R 2b , R 5b , R 6b and R 8b each represent a group defined in the following Steps 3 to 9, and W, X and Q 2 are as defined above.
  • Step 3 at least one of R 3a , R 5a , R 6a and R 8a is carboxy, and at least one of R 3b , R 5b , R 6b and R 8b is -CONR 9 R 1Q (wherein R 9 and R 1Q are as defined above)]
  • Compound (Ia-1) or Compound (Ia-2) is obtained by reacting Compound (AD-1) or Compound (AD-2) with HNR 9 R 1Q (where R 9 and R 1Q are as defined above, respectively, and can be synthesized by reacting with a compound represented by ( ⁇ ).
  • Examples of the solvent include dichloromethane, THF, 1,4-dioxane, acetonitrile, DMF, NMP, and the like, and these can be used alone or in combination.
  • condensing agent for example, dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3_dimethyl) Aminopropyl) carbodiimide (EDCI) and its hydrochloride, polymer bound-1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, triphenylphosphine oxide 'trifluoromethanesulfonic acid anhydride and the like.
  • Examples of the activator include 4-dimethylaminopyridine (DMAP), 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), N-hydroxysuccinimide and the like.
  • reaction is usually carried out at temperatures between -20 and 80 ° C and is completed in 30 minutes with a force of 48 hours.
  • Step 4 at least one of R 3a , R 5a , R 6a and R 8a is formyl, and at least one of R 3b , R 5b , R 6b and R 8b is —CH NR 35 R 36 (where R 35 and R 36 are
  • Compound (Ia-1) or Compound (Ia-2) is obtained by reacting Compound (AD-1) or Compound (AD-2) in a solvent in the presence of a reducing agent, HNR 35 R 36 (wherein R 35 and R 36 Can be synthesized by reacting with the compound (II) represented by the formula (II). At this time, 0.01 to 30 equivalents of an appropriate additive can be added to promote the reaction.
  • Examples of the solvent include methanol, ethanol, acetonitrile, dichloromethane, THF, 1,4-dioxane, DMF, NMP, acetic acid and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Examples of the reducing agent include sodium borohydride, sodium cyanotrihydroborate, sodium triacetoxyborohydride, pyridine-borane complex and the like.
  • Examples of the additive include acetic acid, molecular sieves, magnesium sulfate and the like.
  • reaction is usually carried out at a temperature between -20 and 80 ° C and is completed in 30 minutes to 100 hours.
  • R 2 R 3a , R 5a , R 6a and R 8a is a chlorine atom, bromine Atoms, iodine atoms, -OSO CF or -OTs (p-toluensulfonyl), R, R, R, R, R
  • M 2 represents a tin atom, a zinc atom, a boron atom, a silicon atom, an aluminum atom, a zirconium atom, a copper atom or Represents a mercury atom
  • q and r are the same or different and each represents 1 or 2
  • s represents an integer of 0 to 3, in the presence of 0.001 to 1 equivalent of a transition metal catalyst, -5 to It can be produced by reacting at a temperature between 200 ° C for 5 minutes to 80 hours. At this time, 0.01 to 30 equivalents of additive can be added to accelerate the reaction.
  • Examples of the solvent include methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, acetonitrile, toluene, ethyl acetate, THF, 1,4-dioxane, DMF, NMP, water, and the like. These may be used alone or in combination. Can be used.
  • transition metal catalysts include palladium catalysts such as palladium acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, palladium chloride, palladium bromide, palladium chloride (triphenylphosphine) palladium, dichlorobis (acetonitrile) palladium, nickel chloride.
  • palladium catalysts such as palladium acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, palladium chloride, palladium bromide, palladium chloride (triphenylphosphine) palladium, dichlorobis (acetonitrile) palladium, nickel chloride.
  • nickel catalysts such as nickel acetyl acetate, bis (1,5-cyclooctagen) nickel and nickel bromide.
  • additives include triphenylphosphine, tri (0-tolyl) phosphine, 1,1, -bis (di- Phenylphosphino), 1,2-bis (diphenylphosphino) propane, 2,2, -bis (diphenylphosphino) -1,1, -binaphthyl, 1,2-bis (diphenylphosphino) Ethane, silver oxide, copper iodide, lithium chloride, cesium fluoride, triethylamine, jetylamine, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, cesium carbonate, etc. are used alone or in combination. be able to.
  • R D Represents an elementary atom, and R D is as defined above) or (R D CO) 0 or (R D SO) 0 (where R D
  • Examples of the solvent include dichloromethane, THF, 1,4-dioxane, acetonitrile, DMF, NMP and the like, and these can be used alone or as a mixture.
  • Examples of the base include DMAP, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride and the like.
  • the base and the compound (III) are preferably used in an amount of 1 to 20 equivalents to the compound (AD-1) or the compound (AD-2), respectively.
  • the reaction is usually carried out at temperatures between -20 and 80 ° C and is completed in 30 minutes to 24 hours.
  • a salt can be prepared by mixing with an activator and used for a force reaction.
  • Compound (Ia-1) or Compound (Ia-2) is obtained by reacting Compound (AD_1) or Compound (AD_2) in a solvent in the presence of a base, i COX 1 or R D SO, wherein X 1 and R D Are the same as above
  • Examples of the solvent include dichloromethane, THF, 1,4-dioxane, acetonitrile, DMF, NMP and the like, and these can be used alone or as a mixture.
  • Examples of the base include DMAP, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride and the like.
  • step 8 at least one of R 2a , R 3a , R 5a , R 6a and R 8a is hydroxy, and at least one of R 2b , R 3b , R 5b , R 6b and R 8b Is -OR E (wherein R E represents substituted or unsubstituted lower alkyl or substituted or unsubstituted aralkyl)]
  • Compound (Ia-1) or Compound (Ia-2) is obtained by reacting Compound (AD-1) or Compound (AD-2) in a solvent in the presence of a condensing agent, HOR E (wherein R E is as defined above). It can be synthesized by reacting with a compound (IV) represented by
  • Examples of the solvent include THF, ether, toluene and the like, and these can be used alone or as a mixture.
  • condensing agent examples include trivalent phosphorus such as triphenylphosphine and tributylphosphine.
  • trivalent phosphorus such as triphenylphosphine and tributylphosphine.
  • a compound and an azo compound such as jetyl azodicarboxylate (DEAD) or 1,1- (azodicarbyl) dipiberidine are used as a mixture.
  • Compound (IV) and the condensing agent are each used in an amount of 1 equivalent or more, preferably 1 to 5 equivalents, relative to compound (AD-1) or compound (AD-2).
  • the reaction is usually -20-80. C, preferably 0 to 30 ° C, and completed in 5 minutes to 48 hours.
  • step 9 at least one of R 2a , R 3a , R 5a , R 6a and R 8a is hydroxy;
  • At least one of R 2b , R 3b , R 5b , R 6b and R 8b is -OR F (wherein R F represents a substituted or unsubstituted lower alkyl or a substituted or unsubstituted aralkyl) Is]
  • Compound (Ia-1) or Compound (Ia-2) is compound (AD-1) or compound (AD-2) in a solvent in the presence of a base, wherein X 1 and R F are as defined above.
  • Examples of the solvent include dichloromethane, THF, 1,4-dioxane, acetonitrile, DMF,
  • NMP etc. are mentioned, These can be used individually or in mixture.
  • Examples of the base include DMAP, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride and the like.
  • reaction is usually carried out at temperatures between -20 and 80 ° C and is completed in 30 minutes to 24 hours.
  • Compound (I) is compound (AF), compound (AH), compound (AI), compound (AJ), compound (AL), compound (AM), compound (AN) obtained by steps 10 to 14 shown below.
  • Compound (AP), Compound (AQ), Compound (AR), Compound (AS), Compound (AT) and Compound (AV) can be also produced by a method according to Production Method 1 or Production Method 2.
  • compound (AF), compound (AH), compound (AI), compound (AJ), compound (AL), compound (AM), compound (AN), compound ( AP), compound (AQ), compound (AR), compound (AS), compound (AT) and compound (AV) substituents R 2 R 2d , R 2 ⁇ R 2f , R 3 ⁇ R 3d , R 3e , R 3f are converted to step 3 of production method 3. It can be converted to the desired substituent by the method according to ⁇ 9.
  • Compound (AF) can be prepared by a known method [eg, Tetrahedron Letters, 23, 371 (1982); Journal “Ob” Chemical “Society” Perkin “Transaction I ( Journal of Chemical Society Parkin Transaction 1), 19 ⁇ , 2755 (199 9)], compound (AE) obtained in accordance with 1-30 equivalents of imido reagent in a solvent or without solvent. It can be produced by reacting at a temperature between ⁇ 250 ° C. for 5 minutes to 100 hours.
  • Examples of the solvent include methanol, ethanol, dichloromethane, acetonitrile, toluene, ethyl acetate, THF, 1,4-dioxane, DMF, NMP, water, acetic acid, and the like. These may be used alone or in combination. Can be used.
  • imido reagents examples include ammonia, ammonium carbonate, ammonium salts such as ammonium acetate, urea, hexamethyldisilazane (HMDS), and the like.
  • Compound (AH) is prepared by known methods [Journal of the Amrican Chemical Society, 78 ⁇ , 1631 (1956); HETEROCYCLES, 45 ⁇ , 2217 (1997)] by reacting the compound (AG) obtained in accordance with the method in a solvent with 1 to 30 equivalents of a reducing agent at a temperature between ⁇ 90 and 200 ° C. for 5 minutes to 100 hours. Can be manufactured. At this time, 0.01 to 30 equivalents of an appropriate additive can be added to promote the reaction.
  • Solvents include, for example, methanol, ethanol, dichloromethane, acetonitrile, toluene, ethyl acetate, THF, 1,4-dioxane, DMF, NMP, sodium acetate monohydrochloride, sodium acetate, acetic acid, sodium citrate, and disodium hydrogen phosphate. And various buffer solutions such as these can be used, and these can be used alone or in combination.
  • Examples of the reducing agent include diisobutylaluminum hydride, sodium borohydride, lithium aluminum hydride, lithium borohydride, sodium trimethoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride and the like.
  • Examples of the additive include trifluoroborane'-jetyl ether complex, titanium tetrachloride, methanesulfonic acid, disodium cobalt and the like.
  • Compound (AI) is produced by subjecting compound (AG) to a reduction reaction in 1 to 30 equivalents of borane or borane compound in a solvent at a temperature of -90 to 200 ° C for 5 minutes to 100 hours. be able to.
  • Examples of the solvent include methanol, ethanol, dichloromethane, acetonitrile, toluene, ethyl acetate, THF, 1,4-dioxane, DMF, NMP, water and the like, and these may be used alone or in combination. Can do.
  • borane compound examples include borane 'THF complex, borane' dimethylsulfide complex, diborane and the like.
  • Compound (AI) is a reduction reaction of compound (AH) obtained in Step 11 in 1 to 30 equivalents of hydrosilane compound and solvent at a temperature of -90 to 200 ° C for 5 minutes to 100 hours. Can also be manufactured. At this time, 0.01 to 30 equivalents of an additive is added to accelerate the reaction.
  • Examples of the solvent include methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, acetonitrile, toluene, ethyl acetate, THF, 1,4-dioxane, acetic acid, trifluoroacetic acid, etc., and these may be used alone or in combination. Can be used.
  • hydrosilane compound examples include triethylsilane and trichlorosilane.
  • additives examples include trifluoroborane's jetyl ether complex, tetrachloride-titanium, and the like.
  • Compound (AJ) is compound (AH) obtained in Step 11 in the presence of an acid in the presence of 1 equivalent force of solvent amount of R F OH (wherein R F is as defined above) in a solvent or without solvent. It can also be produced by reacting at a temperature between -90 and 200 ° C for 5 minutes to 100 hours.
  • Examples of the solvent include dichloromethane, chloroform, acetonitrile, toluene, ethyl acetate, THF, 1,4-dioxane, DMF, NMP and the like, and these can be used alone or in combination. .
  • acids include concentrated hydrochloric acid, concentrated sulfuric acid, DL-10-camphorsulfonic acid, P-toluenesulfuric acid.
  • acids include phonic acid, aluminum chloride, boron trifluoride and the like.
  • Z le represents formyl or a halogen atom from which chlorine atom, bromine atom and iodine nuclear atom are also selected
  • Z ld and Z le represent chlorine atom, bromine atom or iodine atom
  • W, R 2e And R 3e have the same meanings as W, R 2 and R 3 respectively
  • Compound (AL-1) can be produced by subjecting compound (AK) to ortholithiation, followed by halogenation or formylation.
  • Compound (AL-2) can be prepared by a known method [Tetrahedron Letters, 32, 4883 (1991), Tetrahedron, 49, 2885 (1993). It can be obtained by a method according to].
  • Compound (AL-1) is prepared by subjecting compound (AK) obtained according to a known method [Organic Letters, Vol. 1, page 1183 (1999)] to 1-5 By reacting with an equivalent amount of lithium reagent for 5 minutes at a temperature between -90 ° C and room temperature for 5 minutes, followed by reacting with 1-30 equivalents of halogen reagent or DMF at -90-100 ° C. Can be manufactured. At this time, 0.01 to 30 equivalents of additive can be added to accelerate the reaction.
  • solvent examples include toluene, jetyl ether, THF, 1,4-dioxane and the like, and these can be used alone or in combination.
  • lithium reagent examples include n-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium, lithium diisopropylamide (LDA) and the like.
  • LDA lithium diisopropylamide
  • additive examples include ⁇ , ⁇ , ⁇ ', ⁇ , and -tetramethylethylenediamine (TMED ⁇ ).
  • halogenating reagent examples include 2,2,2-trifluoroiodomethane, iodine monochloride, iodine, bromine, hexachloroethane and the like.
  • Compound (AM) is obtained by following the method described in the literature [Organic Letters, Vol. 1, page 1183 (1999)] from Compound (AL-1) or Compound (AL-2). It can be synthesized by reduction with triethylsilane in the presence of trifluoroacetic acid.
  • Compound (AN) is compound (AL-1) or compound (AL-2) according to the method described in the literature [Organic Letters, Vol. 1, page 1183 (1999)]. It can be synthesized by subjecting it to an oxidation reaction with pyridinium dichromate (PDC) and a deprotection reaction with trifluoroacetic acid.
  • PDC pyridinium dichromate
  • Compound (AP), compound (AQ) or compound (AR) can be synthesized by halogenating compound (AO).
  • Compound (AP) can be synthesized by reacting compound (AO) with 1 equivalent of a halogenating reagent in a solvent at a temperature between -50 and 200 for 5 minutes to 100 hours.
  • compound (AQ) when 2 equivalents or more of halogenated reagent is used, compound (AQ) can be synthesized.
  • compound (AR) when a different halogenating reagent is used for compound (AP), compound (AR) can be synthesized. At this time, 0.01 to 30 equivalents of additive can be added to accelerate the reaction.
  • Examples of the solvent include methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, acetonitrile, toluene, ethyl acetate, THF, 1,4-dioxane, acetic acid, trifluoroacetic acid, and the like. Or can be used in combination.
  • halogenating reagents include chlorine, hydrogen chloride gas, concentrated hydrochloric acid, hydrobromic acid, tetra-n-butylammonium tribromide, bromine, iodine, N-chlorosuccinimide (NCS), and N-brominated succinic acid.
  • halogenating reagents include chlorine, hydrogen chloride gas, concentrated hydrochloric acid, hydrobromic acid, tetra-n-butylammonium tribromide, bromine, iodine, N-chlorosuccinimide (NCS), and N-brominated succinic acid.
  • N-chlorosuccinimide N-brominated succinic acid.
  • imide N-iodosuccinimide (NIS)
  • iodine monochloride examples include imide (NBS), N-iodosuccinimide (NIS), and iodine monochloride.
  • Examples of the additive include silver sulfate, copper acetate, calcium carbonate, and zinc chloride.
  • the compound (AS) is the compound (AQ) synthesized in step 18, and the compound (AT) is the compound (AR) synthesized in step 16, and the literature [Journal ⁇ Ob ⁇ Chemical ⁇ Society ⁇ Perkin ⁇ Transaction 1 (J. Chem. Soc. Perkin Transaction 1), page 873 (1986)]. That is, compound (AS) or compound (AT) is reacted with a nitrite compound in a solvent to which 1 to 30 equivalents of formamide is added at a temperature between ⁇ 50 to 100 ° C. for 5 minutes to 100 hours, It can be synthesized by adding triethylamine.
  • Examples of the solvent include methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, acetonitrile, toluene, ethyl acetate, THF, 1,4-dioxane, water, acetic acid, trifluoroacetic acid, and the like. It can be used by mixing.
  • nitrite compound examples include sodium nitrite, tert-butyl nitrite and the like.
  • Compound (AV) is a compound (AU) obtained in accordance with Step 18 or a known method [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14 ⁇ , page 4505 ( 2004 )]. ) Can be prepared by reacting a diazo salt which can be prepared by reacting with a nitrous acid compound and a halogenating agent.
  • the corresponding diazo-um salt is prepared by reacting for 5 to 48 hours at a temperature between ° C and then between 1-30 equivalents of the halogenating reagent and -50-200 ° C in the solvent.
  • Compound (AV) can be produced by reacting at temperature for 5 minutes to 48 hours.
  • solvent examples include methanol, ethanol, dichloromethane, acetonitrile, toluene, ethyl acetate, THF, 1,4-dioxane, DMF, NMP, water and the like, and these can be used alone or in combination.
  • halogenating reagent examples include iodine, copper chloride, copper bromide, copper iodide and the like.
  • copper halide can be prepared by adding sodium chloride, sodium bromide, etc. to an aqueous copper sulfate solution and then reducing with sodium nitrite, and should be used in this step without isolation. You can also.
  • a compound (I) having a desired functional group at a desired position can be obtained by appropriately combining the above methods.
  • the isolation and purification of the product in the above production method can be performed by appropriately combining methods used in ordinary organic synthesis, for example, filtration, extraction, washing, drying, concentration, crystallization, various chromatography and the like. Further, the intermediate can be subjected to the next reaction without any particular purification.
  • Compound (I) may have isomers such as stereoisomers, positional isomers, geometric isomers or optical isomers, but in possible isomers and in a small ratio of the isomers. Mixtures are also encompassed by the present invention.
  • compound (I) When it is desired to obtain a salt of compound (I), if compound (I) is obtained in the form of a salt, it can be purified as it is, and if it is obtained in a free form, compound (I) ) Is dissolved or suspended, and an acid or base is added to form a salt.
  • Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may exist in the form of an adduct with water or various solvents, and these adducts are also included in the present invention. .
  • Table 1 Table 1
  • Tables 2-1 to 2-9 Tables 3-1 to 3-3, Tables 4-1 to 4-10, Tables 5-1 to 5-6, Table 6, Tables 7-1 to 7
  • Me, Et, and Ph represent methyl, ethyl, and fur, respectively.
  • Test Example 1 Fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) inhibitory activity
  • FGFR3 was prepared by infecting insect cells with baculovirus expressing a protein in which GST (Dartathione S-transferase) was fused to the N-terminus of the intracellular domain (448-759 amino acids) of human FGFR3. After solidifying Piotin® polyglutamic acid 'Chiguchi Synpeptide (Nippon Schering Co., Catalog No. 61GT0BAA) as a base material on a 96-well plate coated with Neutroavidin (Pierce, catalog No. 31000), 0.25% It was blocked with gelatin and used as a plate for kinase reaction measurement.
  • Piotin® polyglutamic acid 'Chiguchi Synpeptide Nippon Schering Co., Catalog No. 61GT0BAA
  • Neutroavidin Pieris, catalog No. 31000
  • ne serum (BSA; Sigma, Catalog No. A4503), 0.1% dimethyl sulfoxide (DMSO), 10 mol / L
  • BSA bovine serum
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • 10 mol / L Prepared as a test compound and added to the well of the plate for kinase reaction measurement. C for 60 minutes.
  • Plate TBS-T [10mM Tris-Cl (pH 7.5), 150 mmol / L NaCl, 0.05% Tween 20 (Bio-Rad, catalog number 170-6531)], and then washed with europium-labeled anti-phosphotyrosine antibody (Perkin Elma Catalog No. AD0160) at room temperature.
  • Compounds 22, 24, 29, 32, 139, 143, 231, 321, 357, 362, 366, 374, 375, 376, 407, 4 12, 417, 431, 454, 455 and 457 are 10 ⁇ mol / L FGFR3 inhibitory activity of 50% or more at a concentration of 1%. From this result, it is clear that the compound (I) of the present invention exhibits an effective FGFR3 inhibitory activity.
  • Test example 2 Western plot method Aurora inhibitory activity
  • Test Example 3 Evaluation of Aurora inhibitory activity by nuclear phenotype analysis
  • Flt-3 inhibitory activity was measured by the following method.
  • Piotinized polyglutamic acid 'tyrosine as a substrate on a 96-well plate (FI A-PLATE BLACK 96well FALT- BOTTOM HIGH BINDING, Griener, Kataguchi No. 655077) coated with neutroavidin (Pierce, catalog number 31000) Peptides (Nippon Schering Co., Catalog No. 61GT0BAA) were immobilized and then blocked with 0.25% gelatin and used as plates for kinase reaction measurement.
  • a solution prepared to be a ⁇ mol / L test compound was added to the well of the plate for kinase reaction measurement in a volume of 50 ⁇ L, and the enzyme reaction was performed at 24 ° C. for 60 minutes.
  • the plate was washed 4 times with TBS-T [10 mmol / L Tris-Cl (pH 7.5), 150 mmol / L NaCl, 0.05% Tween 20 (Bio-Rad, Power Tag No. 170-6531)] and labeled with europium Reaction with an anti-phosphotyrosine antibody (Perkin Elma Catalog No.
  • Compounds 22, 24, 29, 32, 139, 143, 231, 321, 357, 362, 366, 374, 375, 376, 407, 4 12, 417, 431, 454, 455 and 457 are 10 ⁇ Flt-3 inhibitory activity of 50% or more at mol / L concentration. From this result, it can be seen that the compound (I) of the present invention exhibits an effective Flt-3 inhibitory activity.
  • Test Example 5 Cell growth inhibitory activity against human multiple myeloma and human gastric cancer cell lines
  • the cell growth inhibition rate of the test compound against human multiple myeloma (KMS-11) and human gastric cancer cell line ( ⁇ - ⁇ ) was measured by the following method.
  • RPMl Roswell Park Memorial Institute's Medium
  • ⁇ - ⁇ human gastric cancer cell line
  • 7.5 ⁇ 10 4 cells KMS-11 cells (2.5 ⁇ 10 4 cells ZmL for KATO-III cells) were seeded at 80 ⁇ L each on a TC MICROWELL 96U plate (Nalgen Nunk, catalog number 163320). The cells were cultured in a 5% carbon dioxide incubator for 24 hours at ° C.
  • the cell growth inhibition rate was calculated by the following formula, assuming that the value of wells cultured in the same manner after adding the solvent of the compound solution was 100%. As a blank, WST-1 was added immediately after the addition of the solvent, and the measured absorbance value was used.
  • Compounds 22, 24, 29, 32, 139 and 143 have a cell growth inhibitory activity of 50% or more at a concentration of 10 mol / L against human multiple myeloma KMS-11 and human gastric cancer cell line KA ⁇ - ⁇ . Indicated. From this result, it is evident that the compound (I) of the present invention exhibits cell growth inhibitory activity against human multiple myeloma KMS-11 and human gastric cancer cell line ⁇ - ⁇ .
  • HCT116 and COLO205 Measurement of the cell growth inhibition rate of test compounds against human colon cancer cell lines (HCT116 and COLO205) was carried out by the following method. [0143] McCOY'S 5A medium (Gibco, catalog number 16600-082) containing 10% fetal bovine serum (Gibco, catalog number 10099-141) was used for culturing HCT116 cells. COLO205 cells were cultured with 10% fetal bovine serum (Gibco, catalog number 10099-141), 1 mmol / L sodium pyruvate (Gibco, catalog number 11360-070), 10 mmol / L HEPES (Gibco).
  • RPMI 1640 medium (Gibco, catalog number 11875-119) containing 4.5 g / L D-glucose (Sigma, catalog number G8769).
  • 1.7 ⁇ 10 4 cells HCT116 cells and CO LO205 cells prepared in ZmL are seeded at 60 ⁇ L each on TC MICROWELL 96U plate (Nargen Nunk, catalog number 16332 0), and 5% carbon dioxide gas at 37 ° C for 24 hours. Cultivated in an incubator.
  • 40 ⁇ L of a diluted test compound solution prepared to a final concentration of 10 mol / L was added and cultured again at 37 ° C for 72 hours in a 5% carbon dioxide incubator.
  • WST-1 reagent diluted to 50% in the above medium ⁇ 4- [3- (4-Iodophenyl) -2- (4-nitrophenyl) —2H— 5— tetrazolioj— 1,3—benzene disulfonate sodium salt ⁇ After adding 20 ⁇ L of 'Tagnoitutus, Cat. No. 1644807) and incubating for 2 hours at 37 ° C, use a microplate spectrophotometer SPECTRA max 340PC (Molecular Devices) to control 450 nm (control wavelength 690 nm). ) was measured. The cell growth inhibition rate was calculated by the following formula, assuming that the value of wells cultured in the same manner after adding the solvent of the compound solution was 100%. As a blank, WST-1 was added immediately after the addition of the solvent, and the measured absorbance value was used.
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be used as it is or in various pharmaceutical forms depending on its pharmacological action, administration purpose and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be produced by uniformly mixing an effective amount of Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient with a pharmacologically acceptable carrier.
  • the carrier may take a wide variety of forms depending on the form of preparation desired for administration. These pharmaceutical compositions are preferably in a unit dosage form suitable for oral administration or parenteral administration such as injection.
  • excipients such as lactose and mannitol, disintegrants such as starch, lubricants such as magnesium stearate, binders such as polybutyl alcohol and hydroxypropyl cellulose, sucrose fatty acid Surfactants such as esters and sorbite fatty acid esters can be used in a conventional manner. Tablets containing 1 to 200 mg of active ingredient per tablet are preferred.
  • water physiological saline
  • olive oil vegetable oils such as peanut oil
  • solvents such as ethyl oleate and propylene glycol
  • solubilizers such as sodium benzoate, sodium salicylate, urethane, salt
  • an isotonic agent such as glucose, a preservative such as phenol, talesol, p-hydroxybenzoic acid ester and chlorobutanol
  • an antioxidant such as ascorbic acid and sodium pyrosulfite can be used in a conventional manner.
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered orally or parenterally as an injection, and the effective dose and frequency of administration are the dosage form, patient age, body weight Depending on the symptoms, etc., it is usually preferable to administer 0.01-100 mg / kg per day.
  • Indole-5-carboxylic acid (4.09 g, 25.4 mmol) was dissolved in DMF (200 mL), and EDCI (9.74 g, 50.8 mmol) and ⁇ ⁇ monohydrate (1.95 g, 12.7 mmol) were added under ice cooling. Calorie and stirred at the same temperature for 10 minutes. Next, N-methylbiperazine (8.45 mL, 76.2 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3.7 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate and chloroform. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Triisopropyl borate (8.58 mL, 37.2 mmol) was added at ° C, and the mixture was stirred at the same temperature for 45 minutes.
  • N-Butyllithium monohexane solution (2.71 mol / L, 13.7 mL, 37.1 mmol) was added dropwise at ⁇ 78 ° C. over 10 minutes, and the mixture was stirred at the same temperature for 10 minutes.
  • the reaction system was replaced with diacid-carbon.
  • indole-6-carboxylic acid 200 mg, 1.24 mmol was dissolved in DMF (2 m) and EDCI (475 mg, 2.48 mmol), ⁇ ⁇ monohydrate ( 168 mg, 1.24 mmol), 1- (tert-butoxycarbol) piperazine (461 mg, 2.48 mmol) and treated with 6- [4- (tert-butoxycarbol) piperazine-1- [Ilcarbol] indole (529 mg) was obtained.
  • 5-Hydroxyindole 200 mg, 1.50 mmol is dissolved in DMF (2.0 mL) and carbonated lithium (622 mg, 4.50 mmol), 4- (2-chloroethyl) morpholine hydrochloride (335 mg, 1.80 mmol) And stirred at 60 ° C for 3 hours. Next, potassium carbonate (622 mg, 4.50 mmol) and 4- (2-chloroethyl) morpholine hydrochloride (223 mg, 1.20 mmol) were added and stirred at 60 ° C. for 5 hours. Water was added to the reaction mixture and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • 3 ⁇ 4 ma in ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ w ⁇ m ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ m, 3 ⁇ 4 ⁇ 6 Hd ⁇ ⁇ ema fH ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • 1-methylindole-6-carboxylic acid (100 mg, 0.571 mmol) was dissolved in TH F (5 mL), and tert-butyllithium monopentane solution (1.48 mol / L, 0.970 mL, 1.44 mmol), triisopropyl borate (0.198 mL, 0.858 mmol), and then added to the reaction mixture was added saturated ammonium chloride aqueous solution (5 mL) and 10% aqueous potassium hydrogensulfate solution (5 mL). And stirred at room temperature for 30 minutes.
  • benzothiophene-5-carboxylic acid 200 mg, 1.12 mmol was dissolved in THF (5 mL) and tert-butyllithium monopentane solution (1.48 mol / L, 1.89 mL, 2.80 mmo 1) After treatment with triisopropyl borate (0.388 mL, 1.68 mmol), the reaction mixture was mixed with saturated aqueous ammonium chloride (5 mL) and 10% aqueous potassium hydrogensulfate (5 mL). And stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 2 of Reference Example 1 5- [2- (1-piperidino) ethoxy] -l- (tert-butoxycarbol) indole (346 mg, 1.00 mmol) was dissolved in THF (1.7 mL). , Treated with triisopropyl borate (0.346 mL, 1.50 mmol), LDA-heptane / THF / ethylbenzene solution (2.0 mol / L, 1.25 mL, 2.50 mmol), and then slurryed with diisopropyl ether and hexane. Purification gave compound BS (200 mg, 52% yield).
  • ⁇ ⁇ bebe ⁇ e ⁇ ⁇ / be: VTT 0. ⁇ 9'LZ ⁇ 9) cl l , ⁇ ) — ⁇ - (- ⁇ ⁇ ⁇ / ⁇ ⁇ 0 ⁇ - ⁇ ' ⁇ - - ⁇ ⁇ 4 ⁇ -2'2' ⁇ ' ⁇ ) -3, e 3 ⁇ 4 ko 3 ⁇ 4 e 0) 1 [ ⁇ fist
  • Step 1 of Reference Example 1 5-formylindole (1.00 g, 6.89 mmol) was treated with di-tert-butyl dicarbonate (2.40 mL, 10.3 mmol) and DMAP (0.00840 g, 0.0688 mmol). Subsequent treatment with trimethyl orthoformate (1.50 mL, 13.8 mmol), p-toluenesulfonic acid monohydrate (0.00260 g, 0.138 mmol) gave l- (tert-butoxycarbol) -4- (dimethoxy Methyl) indole (2.00 g, 99% yield) was obtained.
  • Step 2 of Reference Example 1 l- (tert-butoxycarbol) -5- (dimethoxymethyl) indole (2.00 g, 6.89 mmol) was mixed with triisopropyl borate (2.40 mL, 10.3 mmol).
  • Compound BY (1.40 g, yield 70%) was obtained by treatment with LDA-heptane / THF / ethylbenzene solution (2.0 mol / L, 10.3 mL, 20.7 mmol).
  • Step 2 of Reference Example 1 5- (dimethylaminomethyl) -l- (tert-butoxycarbol) indole (7.30 g, 26.6 mmol) was dissolved in THF (80 mL) and boric acid was dissolved. After treatment with triisopropyl (9.21 mL, 39.9 mmol), LDA-heptane / THF / ethylbenzene solution (2.0 mol / L, 33.3 mL, 66.6 mmol), slurry purification was performed using hexane, and compound BZ (4.92 g, Yield 58%).
  • step 2 of Reference Example 1 l- (tert-butoxycarbol) -5- (4-methylbiperazino) indole (880 mg, 2.79 mmol) was dissolved in THF (2.0 mL), After treatment with isopropyl (0.96 6 mL, 4.19 mmol), LDA-heptane / THF / ethylbenzene solution (2.0 mol / L, 4.19 mL, 8.37 mmol), slurry purification was performed using diisopropyl ether and hexane, and compound CA ( 738 mg, yield 74%) was obtained.
  • Step 2 of Reference Example 1 l- (tert-butoxycarbol) -4- (tert-butyldimethylsilyloxy) indole (1.25 g, 3.60 mmol) was added to triisopropyl borate (1.25 mL, 5.40 m mol) and an LDA-heptane / THF / ethylbenzene solution (2.0 mol / L, 5.40 mL, 10.8 mmol) to obtain Compound CD (645 mg, yield 46%).
  • 3-Amino-4-iodo-6-bromophthalimide (80.0 mg, 0.218 mmol) was dissolved in THF (5.6 mL), and phenolboranoic acid (80 mg, 0.65 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) paradi Sulfur (20 mg, 0.017 mmol) and copper (I) thiophene-2-carboxylate (125 mg, 0.65 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours under an argon atmosphere. Saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture and the mixture was extracted with ethyl acetate.

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Abstract

　式（I）｛式中、Wは窒素原子または-CH-を表し、 Xは-C(=O)-または-CHR4-（式中、R4は水素原子等を表す）を表し、 R1は下式で表される基［式中、Q1は窒素原子または-CR8-（式中、R8は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル等を表す）を表し、 　　Q2は-NR15-（式中、R15は水素原子等を表す）を表し、 　　R5及びR6は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル等を表す］を表し、 R2及びR3は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル等を表す｝で表される含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩等を提供する。

Description

明 細 書
含窒素複素環化合物
技術分野
[0001] 本発明は、抗腫瘍活性等を有する含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許 容される塩に関する。
背景技術
[0002] 繊維芽細胞増殖因子レセプター (Fibroblast growth factor receptor, FGFR)は受 容体型のタンパク質チロシンキナーゼ（PTK)であり、そのリガンドである FGF (Fibrobl ast growth factor)の結合によって二量体化されることにより活性化され、細胞内基質 であるさまざまなタンパク質をリン酸化させる酵素であり、細胞増殖ゃ分ィ匕に関与して いる。 FGFRには FGFR1〜FGFR4の 4つのサブタイプが知られている [エタスパート · オピニオン 'オン'セラピューテック'ターゲッッ (Expert Opinion on Therapeutic Targe ts)、 6卷、 469頁 (2002年) ]。近年、多発性骨髄腫の約 25%で染色体転座により FGFR 3遺伝子の過剰発現が生じていることが患者検体での検討の結果明らかになつてい る [ブラッド (Blood)、 92卷、 3025頁（1998年) ]。また、多発性骨髄腫患者の骨髄で FG Fの発現が高くなつており、 FGFR3を発現した多発性骨髄腫細胞では FGFRシグナル の活性化が起こっていると考えられる [ブラッド（Blood)、 101卷、 2775頁（2003年）]。 更に多発性骨髄腫の細胞株や患者検体において FGFR3の活性型変異が知られて おり、このような恒常的な活性ィ匕は細胞増殖シグナルを伝達することにより、細胞の 無限増殖を引き起こし、多発性骨髄腫の重要な原因になっていると考えられる [ブラ ッド（Blood)、 97卷、 729頁（2001年）]。また、 FGFまたは FGFRの過剰発現や活性型 変異が多発性骨髄腫以外の多くの癌 (例えば、下垂体腫瘍、骨髄増殖性疾患、腎癌 、膀胱癌、大腸癌、頭頸部癌、皮膚癌、胃癌、非ホジキンリンパ腫、脳腫瘍、乳癌、卵 巣癌等)で報告されて 、る [エタスパート ·オピニオン ·オン ·セラピューテック ·ターゲッ ッ（Expert Opinion on Therapeutic Targets)、 6卷、 469頁（2002年）；ネイチヤー（Natu re)、 411卷、 355頁 (2001年) ]。従って、 FGFR阻害剤は、多発性骨髄腫をはじめとし た様々な癌の治療剤として有用であると考えられる。 [0003] オーロラ (Aurora)は、細胞分裂期（G2/M期）に活性ィ匕するセリン/スレオ-ンキナ ーゼであり、中心体の複製、染色体の分離、細胞質分裂等に関与することが報告さ れている。オーロラには、 A、 B、 Cの 3つのサブタイプが知られている力 その中でもォ 一口ラ Aは、様々な癌で増幅が報告されている染色体 20ql3上に存在し、乳癌、大腸 癌、膀胱癌、脾臓癌、胃癌、卵巣癌、食道癌、肝臓癌等で高頻度に過剰発現が認め られて 、るだけでなく、悪性度や予後との相関も報告されて 、る [トレンズ ·イン ·セル · バイオロジー（Trends in Cell Biology)、 9卷、 454頁（1999年）；ブリティッシュ 'ジャー ナル 'ォブ 'キャンサー（British Journal of Cancer)、 84卷、 824頁（2001年）；ジャーナ ノレ'ォブ'ナショナノレ'キャンサー 'インスティテユート (Journal of National Cancer Insti tute)、 94卷、 1320頁（2002年）；タリ-カル 'キャンサ一'リサーチ（Clinical Cancer Res earch)、 9卷、 1420頁（2003年）；タリ-カル 'キャンサ一'リサーチ（Clinical Cancer Res earch)、 11卷、 1827頁（2005年）；タリ-カル 'キャンサ一'リサーチ（Clinical Cancer Re search)、 10卷、 2065頁（2004年）]。オーロラ Bに関しても、オーロラ Aとともに乳癌及 び大腸癌の臨床検体で過剰発現して 、ることが報告されて 、る [オンコジーン（Onco gene) , 14卷、 2195頁（1997年）；ェンボ'ジャーナル（EMBO Journal)、 17卷、 3052頁 (1998年) ]。このような分裂期キナーゼの異常は、多くの癌細胞の特徴である染色体 不安定性を引き起こす原因の一つであると考えられており、オーロラ阻害剤は、大腸 癌をはじめ、様々な癌の治療剤として有用であると考えられる。
[0004] フムス様チロシンキナーゼ 3 (Fms like tyrosine kinase 3、以下 Flt-3)は血小板誘導 増殖因子受容体 (PDGFR)ファミリーに属する受容体型のタンパク質チロシンキナー ゼ (PTK)であり、そのリガンドである Flt-3リガンドの結合によって二量体ィ匕されること により活性化され、細胞内基質であるさまざまなタンパク質をリン酸化させる酵素であ り、細胞増殖ゃ分ィ匕に関与している。特に造血幹細胞で発現し、その増殖に Flt-3ま たは Flk-2 (Fetai liver kinase-2)が重要な役割を果たして 、ることが知られて!/、る [セ ル（Cell)、 65卷、 1143頁（1991年）]。また近年、 Fit- 3の細胞膜近傍 (Juxtamembrane )の領域でチロシン残基の繰り返し配列が挿入（Internal Tandem Duplication, ITD) される変異により、リガンドの結合なく Flt-3の活性ィ匕が生じることが白血病患者検体 での検討の結果明らかにされた [リューケミア（Leukemia) , 11卷、 1447頁（1997年）]。 その他、 Flt-3の細胞膜近傍領域のアミノ酸配列が長くなつたり、短くなつたりする変 異で、同様な Flt-3の活性ィ匕が生じることが示されてきた [ブラッド（Blood)、 96卷、 390 7頁（2000年）]。その他、 Flt-3のキナーゼ領域でのアミノ酸の点変異により Flt-3が活 性化されていることが示されている [ブラッド（Blood)、 97卷、 2434頁（2001年）]。これ らの Flt-3の変異に基づく恒常的な活性ィ匕は細胞増殖シグナルを伝達することにより 、細胞の無限増殖を引き起こし、白血病の重要な原因になっていると考えられる。従 つて、 Flt-3阻害剤は、白血病をはじめとした様々な癌の治療剤として有用であると考 えられる。 Flt3に作用する薬剤としては SU11248、 CHIR- 258、 CT53518、 CEP- 701, P KC412などが報告されており、それら薬剤は白血病移植マウスで抗腫瘍活性を示す ことが知られている [ブラッド（Blood)、 101卷、 3597頁（2003年）；タリ-カル ·キャンサ _ ·リサーチ（Clinical Cancer Research)、 11卷、 5281頁（2005年）；キャンサ^ ~ ·セル（ Cancer Cell) , 1卷、 421頁（2002年）；ブラッド（Blood)、 99卷、 3885頁（2002年)；キヤ ンサ一.セル（Cancer Cell) , 1卷、 433頁（2002年）]。
このように、癌細胞の増殖や分ィ匕または悪性ィ匕に関与するキナーゼに対する阻害 剤は、新しい抗腫瘍剤として注目されており、例えば、 Ablキナーゼを選択的に阻害 するイマチニブは慢性白血病患者に対して毒性が低ぐ高い臨床効果を示す薬剤と して、臨床応用されている [ニューイングランド 'ジャーナル'ォブ 'メデイシン (New En gland Journal of Medicine)、 345卷、 645頁（2002年）]。 FGFRに作用する薬剤として は、 PD 173074, PKC412, BIBF 1000、 CHIR- 258、 SU5402などが報告されており、複 数の評価モデルで抗腫瘍活性を示すことが知られている [ブラッド (Blood)、 103卷、 3 521頁（2004年）；リューケミア（Leukemia) , 18卷、 962頁（2004年）；オンコジーン（One ogene)、 24卷、 8259頁（2005年）；ブラッド（Blood)、 107卷、 2079頁（2006年）；ブラッド (Blood)、 105卷、 2941頁（2005年）；タリ-カル 'キャンサ一'リサーチ（Clinical cancer research)、 11卷、 2702頁（2005年）]。オーロラを阻害する薬剤としては、ヘスペラジ ン（Hesperadin) [ザ'ジャーナル'ォブ'セル'バイオロジー（The Journal of Cell Biolo gy)、 161卷、 281頁（2003年）； US2003/0069299]、 ZM447439 [ザ'ジャーナル'ォブ' セル'バイオロジー（The Journal of Cell Biology) , 161卷、 267頁（2003年）； WO01/2 1596]、 PHA- 680632 [ジャーナル ·ォブ 'メディシナル ·ケミストリー（Journal of Medici nal Chemistry)、 48卷、 3080頁（2005年）； WO02/12242] , AZD1152 [ジャーナル 'ォ ブ'メデイシナル 'ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry)、 49卷、 955頁（2006年 )、バイオオーガニック'アンド'メディシナル 'ケミストリ^ ~ ·レター（Bioorganic & Medici nal Chemistry Letters) 16卷、 1320頁（2006年）； WO04/058781], JNJ-7706621 [ジャ ーナル ·ォブ 'メデイシナル ·ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry)、 48卷、 420 8頁（2005年） ]、 VX- 680 [カレント 'トピックス'イン'メディシナル 'ケミストリー (Current Topics in Medicinal Chemistry)、 5卷、 199頁（2005年）； エキスパート 'オピニオン' オン'セラピーティック 'パテント (Expert Opinion on Therapeatic Patents)、 15卷、 11 69頁（2005年)]等が報告されている。 VX-680は、ヒト腫瘍移植マウス及びラットモデ ルで抗腫瘍活性を示すことが報告されて 、る [ネイチヤー ·レビュー ·キャンサー (Natu re Review Cancer)、 4卷、 927頁（2004年）；ネイチヤー 'メディシン（Nature Medicine) 、 3卷、 262頁 (2004年) ]。 JNJ- 7706621は、ヒト腫瘍移植マウスモデルで抗腫瘍活性 を示すことが報告されている [キャンサ一'リサーチ（Cnacer Reserch)、 65卷、 9038頁 (2005年) ]。一方、これら癌において重要な役割を有する複数のキナーゼを同時に 阻害し、それらの機能阻害に基づく機序により抗腫瘍活性を示す薬剤の報告は無く 、それぞれのキナーゼを阻害する薬剤だけでなぐ複数のキナーゼを同時に標的と する薬剤は、新しい抗腫瘍剤としてその有用性が期待される。
[0006] 血管内皮細胞増殖因子受容体 [vascular endothelial growth factor receptor (VEG FR2) /kinase insert domain receptor (KDR) ]阻害活性を有するイソインドリノン誘導 体が知られている (特許文献 1〜3、非特許文献 1参照)。
[0007] AKT、《3— phosphoinositide— dependent protein kinase—丄、PDK— 1J、 p70 nbosomal Sb kinase (p70Sbi )及び pi 60- Rho- associated coiled- coiト containing protein Kinase (R OCK)阻害活性を有するフタルイミド誘導体が知られて 、る（特許文献 4参照)。
分裂促進因子活性ィ匕タンパク質キナーゼキナーゼ (MEK)阻害活性を有するイソィ ンドリノン誘導体が知られて 、る（特許文献 5参照)。
特許文献 1：国際公開第 04/108672号パンフレット
特許文献 2：米国特許出願公開第 2005/0026976号明細書
特許文献 3：国際公開第 04/021532号パンフレット 特許文献 4 :国際公開第 05/039564号パンフレット
特許文献 5：国際公開第 05/051300号パンフレット
非特許文献 1：「バイオオーガニック'アンド'メデイシナル 'ケミストリー 'レターズ (Bioor ganic & Medicinal Chemistry Letters)」、 2004年、第 14卷、 p.4505
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] 本発明の目的は、抗腫瘍活性等を有する含窒素複素環化合物またはその薬理学 的に許容される塩を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0009] 本発明は、以下の（1)〜（20)に関する。
(1)式 (I)
[0010] [化 1]
Figure imgf000007_0001
[0011] 〈式中、 Wは窒素原子または- CH-を表し、
Xは- C(=0)-または- CHR4- (式中、 R4は水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の 低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換の低 級アルコキシを表す)を表し、
R1は
[0012] [化 2]
Figure imgf000008_0001
〔式中、 Q1は窒素原子または- CR8-{式中、 R8は水素原子、ハロゲン、ニトロ、ヒドロ キシ、シァ入カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換 のシクロアルキル、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換の低級ァ ルケ-ル、置換もしくは非置換の低級アルキ -ル、置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしく は非置換のァロイル、置換もしくは非置換のへテロアロイル、置換もしくは非置換の 低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボ-ル、 - CONR9R1Q (式 中、 R9及び R1Qは同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル 、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしく は非置換のァラルキル、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の低級 アルカノィル、置換もしくは非置換のァロイルまたは置換もしくは非置換のへテロァロ ィルを表すか、または R9及び R1Qが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非 置換の複素環基を形成する)または- NRUR12 [式中、 R11及び R12は同一または異なつ て水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアル キル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしく は非置換の複素環基、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換 のァロイル、置換もしくは非置換のへテロアロイル、置換もしくは非置換の低級アルキ ルスルホニル、置換もしくは非置換のァリールスルホ-ルまたは- CONR13R14 (式中、 R 13及び R14はそれぞれ前記 R9及び R1Qと同義である）を表す]を表す }を表し、
Q2は、酸素原子、硫黄原子または- NR15- [式中、 R15は水素原子、置換もしくは非 置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の ァラルキル、置換もしくは非置換の低級ァルケ-ル、置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしく は非置換のァロイル、置換もしくは非置換のへテロアロイル、置換もしくは非置換の 低級アルコキシカルボ-ル、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホ -ル、置換も しくは非置換のァリールスルホ-ルまたは- CONR16R17 (式中、 R16及び R17はそれぞれ 前記 R9及び R1Qと同義である)を表す]を表し、
R5及び R6は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シァノ 、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアル キル、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置 換もしくは非置換の低級アルキ-ル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非 置換の複素環基、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換の低 級アルコキシカルボ-ル、置換もしくは非置換のァロイル、置換もしくは非置換のへ テロアロイル、 -S C m1!?18 [式中、 m1は 0〜2の整数を表し、 R18は水素原子、ヒドロキシ 、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換 もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非 置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の複素 環基または- NR19R2° (式中、 R19及び R2°はそれぞれ前記 R9及び R1Qと同義である)を表 す]、 -OR21 [式中、 R21は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の シクロアルキル、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換の低級アルケ ニル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは 非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換のァロイル、置換もしくは非置換の ヘテロァロイル、 -CONR22R23 (式中、 R22及び R23はそれぞれ前記 R9及び R1Qと同義であ る）または- S(0)m2R24 (式中、 m2は前記 m1と同義であり、 R24は前記 R18と同義である）を 表す]、 -CONR25R26 (式中、 R25及び R26はそれぞれ前記 R9及び R1Qと同義である）また は- NR27R28 (式中、 R27及び R28はそれぞれ前記 R11及び R12と同義である）を表す〕を表 し、
R2及び R3は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シァ入力 ルポキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキ ル、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換 もしくは非置換の低級アルキ-ル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置 換の複素環基、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換の低級 アルコキシカルボ-ル、置換もしくは非置換のァロイル、置換もしくは非置換のへテロ ァロイル、 - S(0)m3R29 (式中、 m3は前記 m1と同義であり、 R29は前記 R18と同義である）、- OR3° (式中、 R3°は前記 R21と同義である）、- CONR31R32 (式中、 R31及び R32はそれぞれ 前記 R9及び R1Qと同義である)または- NR33R34 (式中、 R33及び R34はそれぞれ前記 R11及 び R12と同義である）を表す〉で表される含窒素複素環化合物またはその薬理学的に 許容される塩。
[0014] (2) Q 1が- CH-である前記（1 )記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許 容される塩。
(3) Q2が- NR15- (式中、 R15は前記と同義である）である前記（1 )または（2)記載の含窒 素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(4) Q2が- NH-である前記（1 )または (2)記載の含窒素複素環化合物またはその薬理 学的に許容される塩。
[0015] (5) R6が水素原子であり、 R5が置換もしくは非置換の低級アルキルまたは- CONR25R26
(式中、 R25及び R26はそれぞれ前記と同義である）である前記（1 )〜 (4)の 、ずれかに 記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(6) R6が水素原子であり、 R5が- S OWR18 (式中、 m1及び R18は前記と同義である）、 -0 R21 (式中、 R21は前記と同義である）または- NR2 8 (式中、 R27及び R28はそれぞれ前記 と同義である）である前記（1 )〜 (4)の 、ずれかに記載の含窒素複素環化合物または その薬理学的に許容される塩。
[0016] (7) R2が水素原子であり、 R3がハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の複素環基または- OR3° (式中、 R3°は前記と同義である)である 前記（1 )〜 (6)の 、ずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許 容される塩。
(8) R2がハロゲン、ヒドロキシ、非置換の低級アルキル、非置換の低級ァルケ-ル、非 置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の芳香 族複素環基または- OR3° (式中、 R3°は前記と同義である)であり、
R3がハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の複 素環基または- OR3° (式中、 ί ま前記と同義である）である前記（1)〜（6)の 、ずれか に記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
[0017] (9) Xが- (C=0)-である前記（1)〜（8)の 、ずれかに記載の含窒素複素環化合物また はその薬理学的に許容される塩。
(10) Xが- CHR4- (式中、 R4は前記と同義である）である前記（1)〜（8)の 、ずれかに 記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(11) Wが窒素原子である前記（1)〜（10)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物 またはその薬理学的に許容される塩。
(12) Wが- CH-である前記（1)〜（10)の 、ずれかに記載の含窒素複素環化合物また はその薬理学的に許容される塩。
[0018] (13)前記（1)〜（12)の 、ずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
(14)前記（1)〜（12)の 、ずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分として含有するタンパク質キナーゼ阻害剤。
(15)前記（1)〜（12)の 、ずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分として含有する繊維芽細胞増殖因子レセプター（FGFR) 阻害剤。
(16)前記（1)〜（12)の 、ずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分として含有するオーロラ (Aurora)阻害剤。
(17)前記（1)〜（12)の 、ずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分として含有するフムス様チロシンキナーゼ 3 (Flt-3)阻害 剤。
(18)前記（1)〜（12)の 、ずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
(19)前記（1)〜（12)の 、ずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分として含有する造血器腫瘍治療剤。
(20)前記（1)〜（12)の 、ずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分として含有する白血病、骨髄腫またはリンパ腫治療剤。 発明の効果
[0019] 本発明により、抗腫瘍活性等を有する含窒素複素環化合物またはその薬理学的に 許容される塩が提供される。
発明を実施するための最良の形態
[0020] 以下、一般式 (I)で表される化合物をィ匕合物（I)という。他の式番号の化合物につ いても同様である。
式 (I)の各基の定義にぉ ヽて、
(i)ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子が挙げられる。
(ii)低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボ-ル及び低級アルキルス ルホニルの低級アルキル部分としては、例えば炭素数 1〜10の直鎖状または分枝鎖 状のアルキルが挙げられ、より具体的には、メチル、ェチル、 n-プロピル、イソプロピ ノレ、 n-ブチノレ、イソブチノレ、 sec-ブチノレ、 tert-ブチノレ、 n-ペンチノレ、ネオペンチノレ、 n -へキシル、 n-ヘプチル、 n-ォクチル、 n-ノニル、 n-デシル等が挙げられる。
(iii)シクロアルキルとしては、例えば炭素数 1〜10のシクロアルキルが挙げられ、より 具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロ ヘプチル、シクロォクチル、シクロデシル、ノルァダマンチル、ァダマンチル、ビシクロ [ 2.2.1]ヘプチル、ビシクロ [2.2.2]ォクチル、ビシクロ [3.3.0]ォクチル、ビシクロ [3.3.1]ノ -ル等が挙げられる。
[0021] (iv)低級ァルケ-ルとしては、例えば炭素数 2〜10の直鎖状または分枝鎖状のアル ケ-ルが挙げられ、より具体的にはビュル、ァリル、 1-プロべ-ル、 1-ブテニル、 3-ブ テ-ノレ、 2-ペンテ-ノレ、 4-ペンテ-ノレ、 2-へキセ-ノレ、 5-へキセ-ノレ、 2-デセ-ノレ、 9 -デセニル等が挙げられる。
(V)低級アルキ-ルとしては、例えば炭素数 2〜10の直鎖状または分枝鎖状のアルキ -ルが挙げられ、より具体的にはェチュル、 2-プロビュル、 3-ブチュル、 4-ペンチ- ル、 5-へキシュル、 9-デシ-ル等が挙げられる。
(vi)ァラルキルのアルキレン部分は、前記低級アルキル (ii)から水素原子を一つ除 いたものと同義である。
[0022] (vii)ァリール、ァロイル、ァリールスルホ-ル及びァラルキルのァリール部分としては 、例えば単環性または 2つ以上の環が縮合した縮環性のァリールが挙げられ、より具 体的には、環構成炭素原子数が 6から 14のァリール、例えば、フエニル、ナフチル、ィ ンデニル、アントラニル等が挙げられる。
(viii)低級アルカノィルとしては、例えば炭素数 1〜8の直鎖または分枝鎖状の低級ァ ルカノィルが挙げられ、より具体的にはホルミル、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、 イソブチリル、ノ レリノレ、イソバレリル、ピバロィル、へキサノィル、ヘプタノィル、ォクタ ノィル等が挙げられる。
(ix)複素環基としては、例えば芳香族複素環基、脂環式複素環基等が挙げられる。
[0023] 芳香族複素環基としては、例えば単環性または 2つ以上の環が縮合した縮環性の 芳香族複素環基が挙げられ、芳香族複素環基に含まれるヘテロ原子の種類及び個 数は特に限定されないが、例えば窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群から 選ばれるヘテロ原子を 1または 2個以上含んでいてもよぐより具体的には、環構成原 子数が 5〜14の芳香族複素環基、例えばフリル、チェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピ ラゾリル、トリァゾリル、テトラゾリル、ォキサゾリル、ォキサジァゾリル、チアゾリル、ピリ ジル、ピラジ -ル、ピリミジ -ル、ピリダジ -ル、トリアジ-ル、インドリル、インダゾリル、 ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチェ-ル、ベンゾォキサゾリル、ベンゾチア ゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジュル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリ -ル、シンノリ-ル、プリ-ル、タマリ-ル等を挙げることができる。
[0024] 脂環式複素環基としては、例えば単環性または 2つ以上の環が縮合した縮環性の 脂環式複素環基が挙げられ、脂環式複素環基に含まれるヘテロ原子の種類及び個 数は特に限定されないが、例えば窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群から 選ばれるヘテロ原子を 1または 2個以上含んでいてもよぐより具体的には環構成原子 数が 3〜14の脂環式複素環基、例えばピロリジニル、チアゾリジ-ル、ォキサゾリジ- ル、ピペリジル、ァゼパニル、 1,2-ジヒドロピリジル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、 モルホリニル、チォモルホリニル、ビラゾリニル、ォキサゾリニル、ジォキソラニル、テト ラヒドロビラニル、テトラヒドロチォピラエル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロキノリル、テト ラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノキサリニル、ォクタヒドロキノリル、ジヒドロインドリル 、ソイソインドリニル等が挙げられる。 [0025] (x)隣接する窒素原子と一緒になつて形成される複素環基としては、例えば少なくと も 1個の窒素原子を含む 5員または 6員の単環性脂環式複素環基 (該単環性脂環式 複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、 3〜8 員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも 1個の窒素原子を含む縮環性脂環 式複素環基 (該縮環性脂環式複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原 子を含んでいてもよい)等が挙げられ、より具体的には環構成原子数力 ¾〜14の単環 性脂環式複素環基または縮環性脂環式複素環基、例えばピロリジニル、ピペリジノ、 ピペラジニル、モルホリ入チオモルホリ入ホモピベリジ入ホモピペラジニル、テトラヒ ドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル等が挙げられる。
(xi)ヘテロァロイルにおけるヘテロァリール部分としては、例えばフリル、チェ-ル、ピ 口リル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリァゾリル、テトラゾリル、ォキサゾリル、ォキサジァ ゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジ -ル、ピリミジ -ル、ピリダジ -ル、トリアジ-ル、ィ ンドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾォキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キ ノリル、イソキノリル、フタラジュル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シ ンノリ-ル、プリ-ル、クマリニル等が挙げられる。
[0026] (xii)置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、置換低級アルキルスルホニル、置換 シクロアルキル、置換低級ァルケ-ル、置換低級アルキ -ル、置換低級アルコキシ力 ルポニル及び置換低級アルカノィルにおける置換基としては、同一または異なって、 例えば置換数 1〜3の、
(xiト a)ノヽロゲン、
(xiH>)ヒドロキシ、
(xiト c)ォキソ、
(xii-d)シァ入
(xii-e)カノレボキシ、
(xii-f)低級アルコキシカルボ-ル、
(xii-g)ァリールスルホ -ル、
(xii-h)ヘテロァロイノレ、
(xii-i)置換もしくは非置換のシクロアルキル [該置換シクロアルキルにおける置換基 としては、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、置換もしくは非 置換の低級アルキル (該置換低級アルキルにおける置換基としては、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、シァ入低級アルコキシ等が挙げられる）等が挙げられる
]、
(xii-j)置換もしくは非置換の低級アルコキシ (該置換低級アルコキシにおける置換 基としては、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ等が挙げられ る)、
[0027] (xii-k)置換もしくは非置換のァリール (該置換ァリールにおける置換基としては、例 えば置換数 1〜3のカルボキシ、低級アルコキシカルボ-ル等が挙げられる）、
(xii-1)置換もしくは非置換の複素環基 {該置換複素環基における置換基としては、 例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ォキソ、低級アルコキシ、低級アルコキシ カルボニル、低級アルキルスルホニル、低級アルカノィル、置換もしくは非置換の低 級アルキル [該置換低級アルキルにおける置換基としては、例えば置換数 1〜3のハ ロゲン、ヒドロキシ、シァ入置換もしくは非置換の低級アルコキシ (該置換低級アルコ キシにおける置換基としては、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ等が挙げら れる）等が挙げられる]、置換もしくは非置換のァリール (該置換ァリールにおける置 換基としては、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、シァ入低級アルキル、低 級アルコキシ等が挙げられる）、置換もしくは非置換の複素環基 (該置換複素環基に おける置換基としては、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、シァ入低級アル キル、低級アルコキシ等が挙げられる）等が挙げられる }、
[0028] (xii-m) NR35R36{式中、 R35及び R36は、同一または異なって水素原子、低級アルコキ シカルボ-ル、低級アルケ-ル、低級アルキ-ル、低級アルカノィル、置換もしくは非 置換の低級アルキル [該置換低級アルキルにおける置換基としては、例えば置換数 1〜3のハロゲン、アミ入ヒドロキシ、カノレボキシ、力ルバモイル、低級アルカノィル、置 換もしくは非置換の低級アルコキシ (該置換低級アルコキシにおける置換基としては 、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ等が挙げられる）、低級アルコキシカルボ -ル、置換もしくは非置換のシクロアルキル [該置換シクロアルキルにおける置換基と しては、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキ ル (該置換低級アルキルにおける置換基としては、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒ ドロキシ等が挙げられる）等が挙げられる]、モノまたはジ低級アルキルアミ入複素環 基等が挙げられる]、置換もしくは非置換のシクロアルキル (該置換シクロアルキルに おける置換基としては、例えば置換数 1〜3のハロゲン、アミ入ヒドロキシ等が挙げら れる）、置換もしくは非置換のァラルキル (該置換ァラルキルにおける置換基としては 、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、シァ入低級アルコキシ等が挙げられる） 、置換もしくは非置換のァリール [該置換ァリールにおける置換基としては、例えば置 換数 1〜3のハロゲン、アミ入ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル (該置 換低級アルキルにおける置換基としては、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ 等が挙げられる）、置換もしくは非置換の複素環基 (該置換複素環基における置換基 としては、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ 等が挙げられる)等が挙げられる]または置換もしくは非置換の複素環基 [該置換複 素環基における置換基としては、例えば置換数 1〜3のハロゲン、アミ入ヒドロキシ、 置換もしくは非置換の低級アルキル (該置換低級アルキルにおける置換基としては、 例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ等が挙げられる）または置換もしくは非置換 の複素環基 (該置換複素環基における置換基としては、例えば置換数 1〜3のハロゲ ン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ等が挙げられる）等が挙げられる]を表 す)、
(xii-n) CONR3V8{式中、 R37及び R38は、同一または異なって水素原子、置換もしく は非置換の低級アルキル [該置換低級アルキルにおける置換基としては、例えば置 換数 1〜3のハロゲン、アミ入ヒドロキシ、カノレボキシ、力ルバモイル、置換もしくは非 置換の低級アルコキシ (該置換低級アルコキシにおける置換基としては、例えば置換 数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ等が挙げられる）、低級アルコキシカルボ-ル、置換も しくは非置換のシクロアルキル (該置換シクロアルキルにおける置換基としては、例え ば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ等が挙げられる）、モノまたはジ低級アルキルァ ミ入複素環基等が挙げられる]、置換もしくは非置換のシクロアルキル (該置換シクロ アルキルにおける置換基としては、例えば置換数 1〜3のハロゲン、アミ入ヒドロキシ 等が挙げられる）または低級アルカノィルを表すカゝ、または R37及び R38が隣接する窒 素原子と一緒になつて複素環基を形成する }等が挙げられる。
[0030] 置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、置換低級アルキルスルホニル、置換シク 口アルキル、置換低級ァルケ-ル、置換低級アルキ-ル、置換低級アルコキシカル ボニル及び置換低級アルカノィルにおける置換基の定義 (xii)において、ハロゲンは 前記（0と同義であり、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボ-ル及 び低級アルキルスルホ -ルの低級アルキル部分は前記（ii)と同義であり、シクロアル キルは前記 (m)と同義であり、低級アルケニルは前記 (iv)と同義であり、低級アルキ -ルは前記 (V)と同義であり、ァラルキルのアルキレン部分は前記 (vi)と同義であり、 ァリール、ァリールスルホ-ル及びァラルキルのァリール部分は前記 (vii)と同義であ り、低級アルカノィルは前記 (viii)と同義であり、複素環基は前記 (ix)と同義であり、 隣接する窒素原子と一緒になつて形成される複素環基は前記 (X)と同義であり、へテ ロアロイルにおけるヘテロァリール部分は前記 (Xi)と同義である。モノまたはジ低級ァ ルキルァミノの低級アルキル部分は前記 (i)と同義であり、ジ低級アルキルァミノの 2 つの低級アルキル部分は同一でも異なって 、てもよ 、。
[0031] (xiii)置換ァリール、置換ァロイル、置換ァラルキル、置換ァリールスルホ -ル、置換 ヘテロァロイル、置換複素環基及び隣接する窒素原子と一緒になつて形成される置 換複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数 1〜3の、
(xiiト a)ノヽロゲン、
(xiii— b)ヒドロキシ、
(xiiト c)ニトロ、
(xiii- d)シァ入
(xiii-e)ホノレミノレ
(xiii-f)カノレボキシ、
(xiii-g)低級アルコキシカルボ-ル、
(xiii-h)ァラノレキノレ才キシ、
[0032] (xiii-i)置換もしくは非置換の低級アルキル [該置換低級アルキルにおける置換基 は、前記 (xii)と同義である]、
(xiii-j)置換もしくは非置換の低級アルコキシ [該置換低級アルコキシにおける置換 基は、前記 (Xii)と同義である]、
(xiii-k)置換もしくは非置換の低級アルカノィル [該置換低級アルカノィルにおける 置換基は、前記 (xii)と同義である]、
(xiii-1)置換もしくは非置換の低級アルキルスルホ-ル [該置換低級アルキルスルホ -ルにおける置換基は、前記 (xii)と同義である]、
[0033] (xiii-m)置換もしくは非置換のァロイル [該置換ァロイルにおける置換基としては、 例えば置換数 1〜3のハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シァ入カノレボキシ、低級アルカノ ィル、低級アルコキシカルボニル、ァラルキル、ァロイル、置換もしくは非置換の低級 アルキル (該置換低級アルキルにおける置換基としては、例えば置換数 1〜3のヒドロ キシ等が挙げられる）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ (該置換低級アルコキシ における置換基としては、例えば置換数 1〜3のヒドロキシ等が挙げられる）等が挙げ られる]、
(xiii-n)置換もしくは非置換のへテロアロイル [該置換へテロアロイルにおける置換 基は、前記置換ァロイル (xm-m)における置換基と同義である]、
(xiii-o)置換もしくは非置換の複素環基 [該置換複素環基における置換基は、前記 置換ァロイル (xiii-m)における置換基と同義である]、
(xm-p) NR39R4Q{式中、 R39及び R4Qは、同一または異なって水素原子、置換もしくは 非置換の低級アルキル [該置換低級アルキルにおける置換基は、前記 (xii)と同義で ある]、置換もしくは非置換の低級アルカノィル [該置換低級アルカノィルにおける置 換基は、前記 (xii)と同義である]、置換もしくは非置換のァリール [該置換ァリールに おける置換基は、前記置換ァロイル (xm-m)における置換基と同義である]または置 換もしくは非置換のァロイル [該置換ァロイルにおける置換基は、前記置換ァロイル（ xiii-m)における置換基と同義である]を表す }、
[0034] (xiii-q) CONR41R42{式中、 R"及び R42は、同一または異なって水素原子、置換もしく は非置換の低級アルキル [該置換低級アルキルにおける置換基は、前記 (xii)と同義 である]、置換もしくは非置換のァリール [該置換ァリールにおける置換基は、前記置 換ァロイル (xiii-m)における置換基と同義である]または置換もしくは非置換のァロイ ル [該置換ァロイルにおける置換基は、前記置換ァロイル (xiii-m)における置換基と 同義である]を表すか、 R41及び R42が隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは 非置換の複素環基 [該隣接する窒素原子と一緒になつて形成される置換複素環基 における置換基は、前記置換ァロイル (xiii-m)における置換基と同義である]を表す } 等が挙げられる。
[0035] 置換複素環基及び隣接する窒素原子と一緒になつて形成される置換複素環基に おける置換基は前記（xiii-a)〜（xiii-q)〖こカロえ、後記（xiii-r)または（xiii-s)であっても よい。
(xm- r)ォキソ
(xiii-s) -0(CR43R44) O- (式中、 R43及び R44は、同一または異なって水素原子、低級 アルキル等を表し、 nは 2または 3を表し、末端の 2つの酸素原子は、置換複素環基ま たは隣接する窒素原子と一緒になつて形成される置換複素環基上の同一炭素原子 上で結合する）
置換ァリール、置換ァロイル、置換ァラルキル、置換ァリールスルホ -ル、置換へ テロアロイル、置換複素環基及び隣接する窒素原子と一緒になつて形成される置換 複素環基における置換基の定義 (xiii)において、ハロゲンは前記 (i)と同義であり、低 級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボ-ル及び低級アルキルスルホ -ルの低級アルキル部分は前記 (ii)と同義であり、ァラルキル及びァラルキルォキシ のアルキレン部分は前記 (vi)と同義であり、ァリール、ァラルキル、ァラルキルォキシ 及びァロイルのァリール部分は前記 (νϋ)と同義であり、低級アルカノィルは前記 (viii )と同義であり、複素環基は前記 (ix)と同義であり、隣接する窒素原子と一緒になつて 形成される複素環基は前記 (X)と同義であり、ヘテロァロイルにおけるヘテロァリール 部分は前記 (xi)と同義である。
[0036] 化合物 (I)の薬理学的に許容される塩としては、薬理学的に許容される酸付加塩、 金属塩、アンモニゥム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等が挙げられる。酸付加 塩としては塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、トリフルォロ酢酸塩、マ レイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クェン酸塩、乳酸塩、ァスパラギン酸塩、グルタ ミン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、金属塩としてはナトリウム塩、カリウム塩等のアル カリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩 、亜鉛塩等が挙げられ、アンモ-ゥム塩としてはアンモ-ゥム、テトラメチルアンモ-ゥ ム等の塩が挙げられ、有機アミン付加塩としてはモルホリン、ピぺリジン等の付加塩が 挙げられ、アミノ酸付加塩としてはリジン、グリシン、フエ-ルァラニン等の付加塩が挙 げられる。
本発明の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分と して含有する抗腫瘍剤の対象となる癌としては、例えば造血器腫瘍による癌、乳癌、 子宮体癌、子宮頸癌、前立腺癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、食道癌、肝癌、胆道癌、大 腸癌、直腸癌、膝癌、肺癌、口頭頸部癌、骨肉腫、メラノーマ、脳腫瘍による癌等が 挙げられる。
[0037] 造血器腫瘍は、例えば血球細胞等における腫瘍を指し、これらに基づく病態として は具体的には慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病等の白血病、多発性骨髄腫 等の骨髄腫、リンパ腫等が挙げられる。
本発明の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分と して含有するタンパク質キナーゼ阻害剤の対象となるタンパク質キナーゼとしては、 繊維芽細胞増殖因子レセプター (FGFR)、オーロラ (Aurora)、フムス様チロシンキナ ーゼ 3 (Flt-3)、血管内皮細胞増殖因子受容体 (VEGFR)、シーキット（c-Kit)、血小 板由来成長因子（PDGFR)、トロポミオシン ·レセプタ一'キナーゼ（Trk)、エイブル (A bl)、リンフォサイト特異的キナーゼ (Lck)等が挙げられる。
[0038] 前記タンパク質キナーゼが関与する疾患としては、例えば細胞増殖性疾患等が挙 げられる。細胞増殖性疾患は、例えば細胞増殖が関わる疾患を指し、具体的には乾 癬、再狭窄 (例えば、ステント誘発再狭窄等)、子宮内膜症、限局性回腸炎、ホジキン 病、関節炎 (例えば、慢性関節炎等)、眼疾患 (例えば、糖尿病性網膜症、血管新生 緑内障等)、腎疾患 (例えば、糸球体腎炎、糖尿病性腎障害、悪性腎硬化症等)、血 栓性微小血管障害症候群、移植拒絶反応、糸球体症、腺維性疾患 (例えば、肝硬 変、メサンギゥム細胞増殖疾患、動脈硬化症等）、バルーンカテーテル治療後の血 管再閉塞、老人性斑点、接触皮膚炎等が挙げられる。
次に化合物 (I)の製造法につ!、て説明する。
[0039] また、以下に示す製造法において、定義した基が実施方法の条件下で変化するか 、または方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導 入及び脱離方法 [例えば、プロテクティブ ·グループス 'イン'オーガニック ·シンセシス (Protective Groups in Organic synthesis third edition)、ダリ' ~~ン u'. W. Gree ne)著、ジョン'ワイリ^ ~ ·アンド'サンズ 'インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.) (1999年) ]等を用いることにより、 目的化合物を得ることができる。また、必要に応じて 置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。
[0040] 化合物（I)は、例えば以下の反応工程に従 、製造することができる。
去 1
化合物（IA)は、公知の方法 [ジャーナル ·ォブ ·ジ ·アメリカン'ケミカル ·ソサエティ ( Journal of the Amrican Chemical Society) , 78卷、 1631頁（1956年）；ヘテロサイクル ズ（HETEROCYCLES)、 45卷、 2217頁（1997年） ]に準じて得られる化合物（AA-1)か ら、下記の工程によって製造することができる。
[0041] [化 3]
[0042] [ 子を表し、 RAは
Figure imgf000021_0001
ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ァリールまたはァリールォキシ を表し、 pは 0〜3の整数を表す)を表し、 Z1は塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を 表し、 X、 R2、
Figure imgf000021_0002
Q1及び Q2はそれぞれ前記と同義である]
工程 1
化合物（IA)は、化合物（AA-1)と 1〜30当量の化合物（AB)を、溶媒中、 0.001〜1 当量の遷移金属触媒存在下、 -50〜200 °Cの間の温度で、 5分間から 100時間反応さ せることにより合成することができる。このとき、 0.01〜30当量の適当な添加物をカロえ、 反応を促進させることもできる。
[0043] 溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、ァセトニトリル、トルェ ン、酢酸ェチル、テトラヒドロフラン（THF)、 1,4-ジォキサン、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド（DMF)、 Ν-メチルピロリドン (ΝΜΡ)、水等が挙げられ、これらを単独でまたは混合し て用いることができる。
遷移金属触媒としては、例えば酢酸パラジウム、テトラキス (トリフエニルホスフィン)パ ラジウム、塩化パラジウム、臭化パラジウム、塩ィ匕ビス (トリフエニルホスフィン)パラジゥ ム、ジクロロビス (ァセトニトリル)パラジウム等のパラジウム触媒、塩化ニッケル、 -ッケ ルァセチルァセトナート、ビス (1,5-シクロォクタジェン)ニッケル、臭化ニッケル等の- ッケル触媒等が挙げられる。
[0044] 添カ卩物としては、例えばトリフエ-ルホスフィン、トリ (0-トリル)ホスフィン、 1,1，-ビス (ジ フエ-ルホスフイノ)フエ口セン、 1,2-ビス (ジフエ-ルホスフイノ)プロパン、 2,2，-ビス (ジ フエ-ルホスフイノ) -1,1，-ビナフチル、 1,2-ビス (ジフエ-ルホスフイノ)ェタン、酸化銀 、ヨウ化銅、塩化リチウム、フッ化セシウム、トリェチルァミン、ジェチルァミン、水酸化 ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられ、これらを単独でまたは混合 して用いることができる。
靈
化合物 (IAa)は、化合物 (AA-2)と化合物 (AC)を反応させて製造することもできる。 化合物 (AA-2)において、 T1が 1-メチル -1-フエ-ルェチル等の保護基である場合、 化合物 (AC)と反応した後、脱保護反応することにより、化合物 (IAa)を製造すること ちでさる。
[0045] [化 4]
Figure imgf000022_0001
[0046] (式中、 Z2はホルミルまたはカルボキシを表し、 T1は水素原子または 1-メチル -1-フエ -ルェチル等の保護基を表し、 χ、 R5及び R6はそれぞれ前記と同義である） 工程 2
化合物（IAa)は、化合物（AA-2)と 1〜30当量の化合物（AC)とを、溶媒中、 0.001〜 100当量の酸化剤及び 0.001〜100当量の脱水剤存在下、または 0.001〜100当量の 脱水剤存在下、 -50〜200 °Cの間の温度で、 5分間から 100時間反応させることにより 合成することができる。 T1が保護基である場合、引き続き、相当する脱保護反応により 化合物（IAa)を得ることもできる。
[0047] 溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、ァセトニトリル、トルェ ン、酢酸ェチル、 THF、 1,4-ジォキサン、 DMF、 NMP、酢酸、水等が挙げられ、これら を単独でまたは混合して用いることができる。
酸化剤としては、例えば酸素、二酸化硫黄、 2,3-ジクロロ- 5,6-ジシァノ- 1,4-ベンゾ キノン（DDQ)、ニトロベンゼン、ォキソン（登録商標）、ベンゾフロキサン等が挙げられ 、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
[0048] 脱水剤としては、例えば三塩化鉄、二塩ィ匕亜鉛、二塩化スズ、テトラブトキシチタン 、硫酸、 P-トルエンスルホン酸、塩ィ匕チォ-ル等が挙げられ、これらを単独でまたは 混合して用いることができる。
化合物（AA- 2)は、公知の方法 [オーガニック 'レターズ（Organic Letters)、第 1卷、 1183頁（1999年) ]に準じて得られる化合物 (AK)を溶媒中、 1〜5当量のリチウム試薬 と、 -90 °Cから室温の間の温度で 5分間力 50時間反応させた後、 1〜30当量の DMF または炭酸ガスと- 90〜100 °Cで反応させること〖こより製造することができる。このとき 、 0.01〜30当量の添加剤をカ卩え、反応を促進させることもできる。
[0049] 溶媒としては、例えばトルエン、ジェチルエーテル、 THF、 1,4-ジォキサンなどが挙 げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
リチウム試薬としては、例えば n-ブチルリチウム、 sec-ブチルリチウム、 tert-ブチルリ チウム、リチウムジイソプロピルアミド（LDA)等が挙げられる。
添加物としては、例えば Ν,Ν,Ν' ,Ν，-テトラメチルエチレンジァミン (TMED Α)等が挙 げられる。 [0050] なお、炭酸ガスの代わりに、ドライアイスを用いることもできる。 化合物 (I)のうち、 R2b、 R3b、 R5b、 R6b及び R8bに特定の官能基を有する化合物 (la- 2)、 または R2b、 R3b、 R5b及び R6bに特定の官能基を有する化合物 (Ia-1)は、製造法ほたは 製造法 2に準じて得られる R2a、 R3a、 R5a、 R6a及び R8aに他の官能基を有する化合物 (AD -2)、または R2a、 R3a、 R5a及び R6aに他の官能基を有する化合物 (AD- 1)から、下記の 工程によっても合成することができる。
[0051] また、下記の工程 3〜9にお 、て、化合物 (AD-1)または化合物 (AD-2)と表記され た化合物であっても、化合物（I)に含まれる化合物もある。
[0052] [化 5]
Figure imgf000024_0001
[0053] (式中、 R2a、 R3a、 R5a、 R及び R 、ならびに R2b、
Figure imgf000024_0002
R5b、 R6b及び R8bは、それぞれ下記 の工程 3〜9で定義する基を表し、 W、 X及び Q2はそれぞれ前記と同義である） 工程 3
[工程 3においては、 R3a、 R5a、 R6a及び R8aのうち、少なくとも 1つはカルボキシであり、 R3b 、 R5b、 R6b及び R8bのうち、少なくとも 1つは- CONR9R1Q (式中、 R9及び R1Qはそれぞれ前 記と同義である）である]
化合物（Ia-1)または化合物（Ia-2)は、化合物 (AD-1)または化合物 (AD-2)を溶媒 中、縮合剤及び活性化剤存在下、 HNR9R1Q (式中、 R9及び R1Qはそれぞれ前記と同義 である）で表される化合物（Π)と反応させること〖こより合成することができる。
[0054] 溶媒としては、例えばジクロロメタン、 THF、 1,4-ジォキサン、ァセトニトリル、 DMF、 NMP等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
縮合剤としては、例えばジシクロへキシルカルボジイミド、 1-ェチル -3-(3_ジメチル ァミノプロピル)カルボジイミド（EDCI)及びその塩酸塩、ポリマーバウンド- 1-ェチル -3 -(3-ジメチルァミノプロピル)カルボジイミド、トリフエ-ルホスフィンォキシド 'トリフルォ ロメタンスルホン酸無水物等が挙げられる。
[0055] 活性化剤としては、例えば 4-ジメチルァミノピリジン（DMAP)、 1-ヒドロキシベンゾトリ ァゾール（HOBt)、 N-ヒドロキシコハク酸イミド等が挙げられる。
化合物 (AD-1)または化合物 (AD-2)に対して、縮合剤、活性化剤及び化合物 (II) はそれぞれ 1〜20当量用いるのが好ましい。反応は通常- 20〜80 °Cの間の温度で行 われ、 30分間力 48時間で終了する。
工程 4
[工程 4においては、 R3a、 R5a、 R6a及び R8aのうち、少なくとも 1つはホルミルであり、 R3b、 R5b、 R6b及び R8bのうち、少なくとも 1つは- CH NR35R36 (式中、 R35及び R36はそれぞれ前
2
記と同義である）である]
化合物（Ia-1)または化合物（Ia-2)は、化合物 (AD-1)または化合物 (AD-2)を溶媒 中、還元剤存在下、 HNR35R36 (式中、 R35及び R36はそれぞれ前記と同義である)で表さ れる化合物（II)と反応させることにより合成することができる。このとき、 0.01〜30当量 の適当な添加物を加え、反応を促進させることもできる。
[0056] 溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ァセトニトリル、ジクロロメタン、 THF、 1 ,4-ジォキサン、 DMF、 NMP、酢酸等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用い ることがでさる。
還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、シァノトリヒドロホウ酸ナトリウム、ト リアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ピリジン—ボラン錯体等が挙げられる。
[0057] 添加物としては、例えば酢酸、モレキュラーシーブス、硫酸マグネシウム等が挙げら れる。
化合物 (AD- 1)または化合物 (AD-2)に対して、還元剤及び化合物（Π)はそれぞれ 1〜20当量用いるのが好ましい。反応は通常- 20〜80 °Cの間の温度で行われ、 30分 間から 100時間で終了する。
工程 5
{工程 5においては、 R2 R3a、 R5a、 R6a及び R8aの内、少なくとも 1つは塩素原子、臭素 原子、ヨウ素原子、 -OSO CFまたは- OTs (p- toluensulfonyl)であり、 R 、 R 、 R 、 R
2 3
及び R8bの内、少なくとも 1つはシァ入置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もし くは非置換のシクロアルキル、 Arlb [式中、 Arlbは置換もしくは非置換のァリールまた は置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す]、 HC=CHRB [式中、 RBはカルボキ シ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしく は非置換のァラルキル、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の低級 アルカノィル、置換もしくは非置換のァロイル、置換もしくは非置換のへテロアロイル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボ-ルまたは- CONR9R1Q (式中、 R9及び R1Q はそれぞれ前記と同義である）を表す]または C≡CRB (式中、 RBは前記と同義である )を表す）
化合物（Ia-1)または化合物（Ia-2)は、化合物 (AD-1)または化合物 (AD-2)と、 1〜 30当量の (Arlb) M2 (RA)、 (R¾C=CH) M2 (RA)、 (RBC≡C) M2 (RA)、 (RC) M2 (RA)、 RB q r s q r s q r s q r s
HC=CHまたは RBC≡CH (式中、 Arlb、 RA及び RBはそれぞれ前記と同義であり、 RCは
2
、シァ入置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル を表し、 M2はスズ原子、亜鉛原子、ホウ素原子、ケィ素原子、アルミニウム原子、ジル コ -ゥム原子、銅原子または水銀原子を表し、 q及び rは同一または異なって 1または 2 を表し、 sは 0〜3の整数を表す）とを、溶媒中、 0.001〜1当量の遷移金属触媒の存在 下、 -5〜200 °Cの間の温度で、 5分間から 80時間反応させることにより製造することが できる。このとき、 0.01〜30当量の添加物をカ卩え、反応を促進させることもできる。
[0058] 溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロ口ホルム、ァセトニ トリル、トルエン、酢酸ェチル、 THF、 1,4-ジォキサン、 DMF、 NMP、水等が挙げられ、 これらを単独でまたは混合して用いることができる。
遷移金属触媒としては、例えば酢酸パラジウム、テトラキス (トリフエニルホスフィン)パ ラジウム、塩化パラジウム、臭化パラジウム、塩ィ匕ビス (トリフエニルホスフィン)パラジゥ ム、ジクロロビス (ァセトニトリル)パラジウム等のパラジウム触媒、塩化ニッケル、 -ッケ ルァセチルァセトナート、ビス (1,5-シクロォクタジェン)ニッケル、臭化ニッケル等の- ッケル触媒等が挙げられる。
[0059] 添カ卩物としては、例えばトリフエ-ルホスフィン、トリ (0-トリル)ホスフィン、 1,1，-ビス (ジ フエ-ルホスフイノ)フエ口セン、 1,2-ビス (ジフエ-ルホスフイノ)プロパン、 2,2，-ビス (ジ フエ-ルホスフイノ) -1,1，-ビナフチル、 1,2-ビス (ジフエ-ルホスフイノ)ェタン、酸化銀 、ヨウ化銅、塩化リチウム、フッ化セシウム、トリェチルァミン、ジェチルァミン、水酸化 ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、これらを単 独でまたは混合して用いることができる。
[0060] 工程 6
{工程 6においては、 R2a、 R3a、 R5a、 R6a及び R8aのうち、少なくとも 1っはヒドロキシであり、 R2b、 R3b、 R5b、 R6b、 R8bのうち、少なくとも 1つは- 0(C=0)RDまたは- OSO RD [式中、 RDは
2
水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキ ル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは 非置換の複素環基、 -NRD1RD2 (式中、 RD1及び RD2はそれぞれ前記 R9及び R1Qと同義で ある）を表す]である }
化合物（Ia-1)または化合物（Ia-2)は、化合物 (AD-1)または化合物 (AD-2)を溶媒 中、塩基存在下、 i COX1または RDSO 式中、 X1は塩素原子、臭素原子またはヨウ
2
素原子を表し、 RDは前記と同義である）あるいは (RDCO) 0または (RDSO ) 0 (式中、 RD
2 2 2
は前記と同義である）で表される化合物（III)と反応させることにより合成することがで きる。
[0061] 溶媒としては、例えばジクロロメタン、 THF、 1,4-ジォキサン、ァセトニトリル、 DMF、 NMP等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
塩基としては、例えば DMAP、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジ ン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ ゥム、水素化ナトリウム等が挙げられる。
[0062] 化合物 (AD-1)または化合物 (AD-2)に対して、塩基及び化合物（III)はそれぞれ 1 〜20当量用いるのが好ましい。反応は通常- 20〜80 °Cの間の温度で行われ、 30分 間から 24時間で終了する。なお化合物（III)の種類によっては、あら力じめ活性化剤 と混合することにより塩を調製して力 反応に用いることもできる。
工程 7
{工程 7においては、 R3a、 R5a、 R6a及び R8aのうち、少なくとも 1つは- NHR11 (式中、 R11は 前記と同義である）であり、 R3b、 R5b、 R6b、 R8bのうち、少なくとも 1つは- NRu(C=0)RDまた は- NRuSO RD [式中、 R11は前記と同義であり、 は水素原子、置換もしくは非置換の
2
低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のァリール 、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換の複素環基、 -NRD1RD2 (式中 、 RD1及び 2はそれぞれ前記 R9及び R1Qと同義である）を表す]である）
[0063] 化合物（Ia-1)または化合物（Ia-2)は、化合物 (AD_1)または化合物 (AD_2)を溶媒 中、塩基存在下、 i COX1または RDSO 式中、 X1及び RDはそれぞれ前記と同義で
2
ある）あるいは (RDC〇） 0または (RDSO ) 0 (式中、 RDは前記と同義である）で表される
2 2 2
化合物（in)と反応させること〖こより合成することができる。
[0064] 溶媒としては、例えばジクロロメタン、 THF、 1,4-ジォキサン、ァセトニトリル、 DMF、 NMP等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
塩基としては、例えば DMAP、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジ ン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ ゥム、水素化ナトリウム等が挙げられる。
[0065] 化合物 (AD-1)または化合物 (AD-2)に対して、塩基及び化合物（III)はそれぞれ 1 〜20当量用いるのが好ましい。反応は通常- 20〜80 °Cの間の温度で行われ、 30分 間から 24時間で終了する。なお化合物（III)の種類によっては、あら力じめ活性化剤 と混合することにより塩を調製して力 反応に用いることもできる。
工程 8
[工程 8においては、 R2a、 R3a、 R5a、 R6a及び R8aの内、少なくとも 1っはヒドロキシであり、 R2b、 R3b、 R5b、 R6b及び R8bのうち、少なくとも 1つは- ORE (式中、 REは、置換もしくは非置 換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のァラルキルを表す)である]
化合物（Ia-1)または化合物（Ia-2)は、化合物 (AD-1)または化合物 (AD-2)を溶媒 中、縮合剤存在下、 HORE (式中、 REは前記と同義である)で表される化合物 (IV)と反 応させること〖こより合成することができる。
[0066] 溶媒としては、例えば THF、エーテル、トルエン等が挙げられ、これらを単独でまた は混合して用いることができる。
縮合剤としては、例えばトリフエ-ルホスフィン、トリブチルホスフィン等の 3価のリン 化合物及びァゾジカルボン酸ジェチル（DEAD)、 1,1- (ァゾジカルビ-ル)ジピベリジ ン等のァゾィ匕合物等が混合して用いられる。
[0067] 化合物（IV)及び縮合剤は、化合物 (AD-1)または化合物 (AD-2)に対してそれぞ れ 1当量以上、好ましくは、 1〜5当量用いられる。
反応は、通常- 20〜80。C、好ましくは 0〜30 °Cで行われ、 5分間から 48時間で終了 する。
工程 9
[工程 9においては、 R2a、 R3a、 R5a、 R6a及び R8aのうち、少なくとも 1っはヒドロキシであり、
R2b、 R3b、 R5b、 R6b及び R8bのうち、少なくとも 1つは- ORF (式中、 RFは、置換もしくは非置 換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のァラルキルを表す)である]
化合物（Ia-1)または化合物（Ia-2)は、化合物 (AD-1)または化合物 (AD-2)を溶媒 中、塩基存在下、 (式中、 X1及び RFはそれぞれ前記と同義である）で表される化 合物 (V)と反応させること〖こより合成することができる。
[0068] 溶媒としては、例えばジクロロメタン、 THF、 1,4-ジォキサン、ァセトニトリル、 DMF、
NMP等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
塩基としては、例えば DMAP、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジ ン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ ゥム、水素化ナトリウム等が挙げられる。
[0069] 化合物 (AD-1)または化合物 (AD-2)に対して、塩基及び化合物 (V)はそれぞれ 1
〜20当量用いるのが好ましい。反応は通常- 20〜80 °Cの間の温度で行われ、 30分 間から 24時間で終了する。
製诰法 4
化合物（I)は、下記に示す工程 10〜14によって得られる化合物 (AF)、化合物 (AH) 、化合物 (AI)、化合物 (AJ)、化合物 (AL)、化合物 (AM)、化合物 (AN)、化合物 (AP )、化合物 (AQ)、化合物 (AR)、化合物 (AS)、化合物 (AT)及び化合物 (AV)から、 製造法 1または製造法 2に準じた方法によって製造することもできる。また、下記に示 す工程 10〜14によって得られる化合物 (AF)、化合物 (AH)、化合物 (AI)、化合物 (A J)、化合物 (AL)、化合物 (AM)、化合物 (AN)、化合物 (AP)、化合物 (AQ)、化合物 (AR)、化合物 (AS)、化合物 (AT)及び化合物 (AV)の置換基 R2 R2d、 R2\ R2f、 R3\ R3d、 R3e、 R3fを製造法 3の工程 3〜9に準じた方法によって所望の置換基へ変換するこ とちでさる。
[化 6]
Figure imgf000030_0001
(AE) (AF)
[0071] (式中、 Zla、 R 及び R3eは、それぞれ前記 Z1 及び R3と同義である）
工程 10
化合物（AF)は、公知の方法 [例えば、テトラへドロン'レターズ（Tetrahedron Letter s)、 23卷、 371頁（1982年）；ジャーナル'ォブ'ケミカル'ソサエティ一'パーキン 'トラン スアクション I (Journal of Chemical Society Parkin Transaction 1)、 19卷、 2755頁（199 9年) ]に準じて得られる化合物 (AE)と 1〜30当量のイミドィ匕試薬とを、溶媒中または 無溶媒で、 -50〜250 °Cの間の温度で、 5分間から 100時間反応させることにより製造 することができる。
[0072] 溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、ァセトニトリル、トルェ ン、酢酸ェチル、 THF、 1,4-ジォキサン、 DMF、 NMP、水、酢酸等が挙げられ、これら を単独でまたは混合して用いることができる。
イミドィ匕試薬としては、例えばアンモニア、炭酸アンモ-ゥム、酢酸アンモ-ゥム等 のアンモ-ゥム塩、ゥレア、へキサメチルジシラザン（HMDS)等が挙げられる。
[0073] [化 7]
Figure imgf000031_0001
R2及び R3と同義である）
工程 11
化合物 (AH)は、公知の方法 [ジャーナル'ォブ 'アメリカン 'ケミカルソサエティ (Jour nal of the Amrican Chemical Society) , 78卷、 1631頁（1956年）；ヘテロサイクルズ（H ETEROCYCLES)、 45卷、 2217頁（1997年） ]に準じて得られる化合物（AG)を溶媒中 、 1〜30当量の還元剤と、 -90〜200 °Cの間の温度で、 5分間から 100時間反応させる ことにより製造することができる。このとき、 0.01〜30当量の適当な添加剤を加え、反 応を促進させることちできる。
[0075] 溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、ァセトニトリル、トルェ ン、酢酸ェチル、 THF、 1,4-ジォキサン、 DMF、 NMP、酢酸ナトリウム一塩酸、酢酸 酢酸ナトリウム、クェン酸 リン酸水素ニナトリウム等の各種緩衝液等が挙げられ、こ れらを単独でまたは混合して用いることができる。
還元剤としては、例えば水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、 水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、トリメトキシ水素化ホウ素ナトリウ ム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げ られる。
[0076] 添加剤としては、例えばトリフルォロボラン'ジェチルエーテル錯体、四塩化チタン、 メタンスルホン酸、二塩ィ匕コバルト等が挙げられる。 工程 12
化合物 (AI)は、化合物 (AG)を 1〜30当量のボランまたはボランィ匕合物と溶媒中、 - 90〜200 °Cの間の温度で、 5分間から 100時間還元反応させることにより製造すること ができる。
[0077] 溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、ァセトニトリル、トルェ ン、酢酸ェチル、 THF、 1,4-ジォキサン、 DMF、 NMP、水等があげられ、これらを単独 でまたは混合して用いることができる。
ボランィ匕合物としては、ボラン 'THF錯体、ボラン'ジメチルスルフイド錯体、ジボラン 等が挙げられる。
工程 13
化合物 (AI)は、工程 11で得られた化合物 (AH)を 1〜30当量のヒドロシランィ匕合物と 溶媒中、 -90〜200 °Cの間の温度で、 5分間から 100時間還元反応させることによって も製造することができる。このとき、 0.01〜30当量の添加剤を加え、反応を促進させる ことちでさる。
[0078] 溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロ口ホルム、ァセトニ トリル、トルエン、酢酸ェチル、 THF、 1,4-ジォキサン、酢酸、トリフルォロ酢酸等が挙 げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
ヒドロシラン化合物としては、トリェチルシラン、トリクロロシラン等が挙げられる。
添加剤としては、トリフルォロボラン'ジェチルエーテル錯体、四塩ィ匕チタン等が挙 げられる。
工程 14
化合物 (AJ)は、工程 11で得られた化合物 (AH)を酸存在下、 1当量力 溶媒量の RF OH (式中、 RFは前記と同義である）と溶媒中または無溶媒で、 -90〜200 °Cの間の温 度で、 5分間から 100時間反応させることによつても製造することができる。
[0079] 溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、ァセトニトリル、トルエン、酢酸ェ チル、 THF、 1,4-ジォキサン、 DMF、 NMP等が挙げられ、これらを単独でまたは混合 して用いることができる。
酸としては、例えば濃塩酸、濃硫酸、 DL-10-カンファースルホン酸、 P-トルエンスル ホン酸、塩ィ匕アルミニウム、三フッ化ホウ素等が挙げられる。
[0080] [化 8]
Figure imgf000033_0001
(AL-2)
[0081] (式中、 Zleはホルミルまたは塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子力も選ばれるハロゲ ン原子を表し、 Zld及び Zleは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、 W、 R2e及 び R3eはそれぞれ前記 W、 R2及び R3と同義である）
工程 15
化合物 (AL-1)は、化合物 (AK)をオルトリチウム化した後、ハロゲンィ匕またはホルミ ルイ匕することによって製造することができる。また、化合物 (AL-2)は、公知の方法 [テ トラヒドロン'レターズ (Tetrahedron Letters)、第 32卷、 4883頁（1991年）、テトラヒドロ ン（Tetrahedron)、第 49卷、 2885頁（1993年） ]に準じた方法で得ることができる。
[0082] 化合物（AL- 1)は、公知の方法 [オーガニック 'レターズ（Organic Letters)、第 1卷、 1183頁（1999年) ]に準じて得られる化合物 (AK)を溶媒中、 1〜5当量のリチウム試薬 と、 -90 °Cから室温の間の温度で 5分間力 50時間反応させた後、 1〜30当量のハロ ゲンィ匕試薬または DMFと- 90〜100 °Cで反応させることにより製造することができる。 このとき、 0.01〜30当量の添加剤をカ卩え、反応を促進させることもできる。
[0083] 溶媒としては、例えばトルエン、ジェチルエーテル、 THF、 1,4-ジォキサンなどが挙 げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
リチウム試薬としては、例えば n-ブチルリチウム、 sec-ブチルリチウム、 tert-ブチルリ チウム、リチウムジイソプロピルアミド（LDA)等が挙げられる。 添加物としては、例えば Ν,Ν,Ν' ,Ν，-テトラメチルエチレンジァミン (TMED Α)等が挙 げられる。
[0084] ハロゲン化試薬としては、例えば 2,2,2-トリフルォロヨ一ドメタン、一塩化ヨウ素、ヨウ 素、臭素、へキサクロロェタン等が挙げられる。
工程 16
化合物 (AM)は、化合物 (AL-1)または化合物 (AL-2)を文献 [オーガニック 'レター ズ（Organic Letters)、第 1卷、 1183頁（1999年）]に記載の方法に準じて、トリフルォロ 酢酸存在下、トリェチルシランで還元することにより合成することができる。
工程 17
化合物 (AN)は、化合物 (AL-1)または化合物 (AL- 2)を文献 [オーガニック 'レター ズ（Organic Letters)、第 1卷、 1183頁（1999年）]に記載の方法に準じて、重クロム酸 ピリジ-ゥム (PDC)による酸化反応及びトリフルォロ酢酸を用いた脱保護反応に付す こと〖こよって合成することができる。
[0085] [化 9]
Figure imgf000034_0001
[0086] (式中、 Zlf及び Zlgはそれぞれ前記 Z1と同義である）
工程 18
化合物 (AP)、化合物 (AQ)または化合物 (AR)は、化合物 (AO)をハロゲンィ匕する こと〖こよって合成することができる。
化合物 (AP)は、化合物 (AO)と 1当量のハロゲン化試薬を溶媒中、 -50〜200での 間の温度で、 5分間から 100時間反応させることによって合成することができる。また、 2当量以上のハロゲンィ匕試薬を用いた場合、化合物 (AQ)を合成することができる。ま た、化合物 (AP)に対して、異なるハロゲン化試薬を用いた場合、化合物 (AR)を合成 することができる。このとき、 0.01〜30当量の添加剤をカ卩え、反応を促進させることも できる。
[0087] 溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化 炭素、ァセトニトリル、トルエン、酢酸ェチル、 THF、 1,4-ジォキサン、酢酸、トリフルォ 口酢酸等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
ハロゲン化試薬としては、例えば塩素、塩化水素ガス、濃塩酸、臭化水素酸、テトラ n-ブチルアンモ -ゥムトリブロマイド、臭素、ヨウ素、 N-塩化コハク酸イミド（NCS)、 N- 臭化コハク酸イミド (NBS)、 N -ヨウ化コハク酸イミド (NIS)、一塩化ヨウ素等が挙げられ る。
[0088] 添加剤としては、例えば硫酸銀、酢酸銅、炭酸カルシウム、塩ィ匕亜鉛等が挙げられ る。
工程 19
化合物 (AS)は工程 18で合成した化合物 (AQ)を、化合物 (AT)は工程 16で合成し た化合物 (AR)を用い、文献 [ジャーナル ·ォブ ·ケミカル ·ソサエティ ·パーキン ·トラン スアクション 1 (J. Chem. Soc. Perkin Transaction 1)、 873頁（1986年）]に記載の方法 に準じて製造することができる。すなわち、化合物 (AS)または化合物 (AT)は 1〜30 当量のホルムアミドを添加した溶媒中、 -50〜100 °Cの間の温度で、亜硝酸化合物を 5分間から 100時間反応させた後、トリェチルァミンを添加することにより合成すること ができる。
[0089] 溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロ口ホルム、ァセトニ トリル、トルエン、酢酸ェチル、 THF、 1,4-ジォキサン、水、酢酸、トリフルォロ酢酸等 が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
亜硝酸ィ匕合物としては、例えば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸 tert-ブチル等が挙げられ る。
[0090] [化 10]
Figure imgf000036_0001
[0091] (式中、 Xは前記と同義であり、 Zlh、
Figure imgf000036_0002
R2及び R3と同義で ある）
工程 20
化合物 (AV)は、工程 18または公知の方法 [バイオオーガニック'アンド'メデイシナ ノレ'ケミストリー 'レタース (Bioorganic & Medicinal Chemistry Lettersリ、 14卷、 4505頁 (2004年) ]に準じて得られる化合物 (AU)を亜硝酸化合物と反応させて調整できるジ ァゾ -ゥム塩とハロゲン化剤を反応させることにより製造することができる。
[0092] 化合物 (AU)を無溶媒でまたは溶媒中、 1〜30当量の亜硝酸化合物と、 -50〜100
°Cの間の温度で、 5分間から 48時間反応させることにより対応するジァゾ -ゥム塩を調 製し、次いで溶媒中 1〜30当量のハロゲン化試薬と- 50〜200 °Cの間の温度で、 5分 間から 48時間反応させることにより、化合物 (AV)を製造することができる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、ァセトニトリル、トルェ ン、酢酸ェチル、 THF、 1,4-ジォキサン、 DMF、 NMP、水等が挙げられ、これらを単独 でまたは混合して用いることができる。
[0093] ハロゲン化試薬としては、例えばヨウ素、塩化銅、臭化銅、ヨウ化銅等が挙げられる 。このうちハロゲン化銅は、硫酸銅水溶液に塩化ナトリウム、臭化ナトリウム等を加え た後、亜硝酸ナトリウムで還元することにより調製することができ、単離することなくそ のまま本工程に使用することもできる。
上記の方法を適宜組み合わせて実施することにより、所望の位置に所望の官能基 を有する化合物（I)を得ることができる。
[0094] 化合物 (I)及び原料化合物の置換基に含まれる官能基の変換は、上記工程以外 にも公知の他の方法 [例えば、コンプリへンシブ 'オーガニック 'トランスフォーメーショ ンズ (Comprehensive Organic Transformations)、 R. C.ラロック (Larock)著、 (1989年
) ]によっても行うことができる。
上記製造法における生成物の単離、精製は、通常の有機合成で用いられる方法、 例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、各種クロマトグラフィー等を適宜組み 合わせて行うことができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応 に供することも可能である。
[0095] 化合物 (I)には、立体異性体、位置異性体、幾何異性体または光学異性体のような 異性体が存在し得るが、可能な異性体及び該異性体の ヽかなる比率における混合 物も本発明に包含される。
化合物（I)の塩を取得したい場合には、化合物（I)が塩の形で得られるときはそのま ま精製すればよぐまた遊離の形で得られるときは適当な溶媒に化合物 (I)を溶解ま たは懸濁し、酸または塩基等を加えて塩を形成させればょ ヽ。
[0096] また、化合物 (I)またはその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付 加物の形で存在することもあるが、それら付加物も本発明に包含される。
以下、表 1、表 2-1〜2-9、表 3-1〜3-3、表 4-1〜4-10、表 5-1〜5-6、表 6、表 7-1〜7
-3、表 8、表 9に、本発明の化合物の具体例を示すが、本発明の範囲はこれらの化合 物に限定されることはない。
[0097] なお、以下の表において、 Me、 Et及び Phはそれぞれメチル、ェチル及びフ -ル を表す。
[0098] [表 1]
Figure imgf000038_0001
[0099] [表 2-1]
Figure imgf000039_0001
表 2-1
実施例 化合物
R5 R3 番号 番号
16 16 H CI
17 17 CI k,
18 18 Br CI
19 19 C02H CI
20 20 人 丫 CI
21 21 人 CI
22 22 CI
23 23 人 CI
24 24 人 CI ハ
「
25 25 1
リ CI 、 、ノ
^
、
26 26 k CI
27 27 、0 CI
^-^N
28 28 L CI
29 29 CI
30 30 CI 2]
Figure imgf000040_0001
表 2— 2
実施例 化合物
番号 番号
31 31 CI 32 32 Ν^^' CI
NMe2
33 33 CI 34 34 Ν CI 35 35 Ν CI
Figure imgf000040_0002
37 37 CI 38 38 Ν- CI
Figure imgf000040_0003
N
42 42 CI
Figure imgf000040_0004
]
Figure imgf000041_0001
表 2-3
実施例 化合物
番号 番号
46 46 C1 N'
47 47 C1
Figure imgf000041_0002
52 52 NMe2 C1
Figure imgf000041_0003
ヘ
54 54 kj、 C1
Figure imgf000041_0004
0
59 59 C1
N'
0
60 60 C1
N' 4]
Figure imgf000042_0001
表 2-4
実施例 化合物
番号 番号
61 61 ci
Ν'
Figure imgf000042_0002
Ν
63 63 CI
Figure imgf000042_0003
66 66 Cl
N'
67 67 Cl
Figure imgf000042_0004
69 69 Cl
N'
Figure imgf000042_0005
71 71 Cl
Figure imgf000042_0006
]
Figure imgf000043_0001
表 2-5
実施例 化合物
番号 番号
Figure imgf000043_0002
79 79 CI
80 80 CI 81 CI
Figure imgf000043_0003
83 CI 84 CI 85 CI
Figure imgf000043_0004
6]
Figure imgf000044_0001
l7ZZ80C/900Zdf/X3d zv 6 n/900Z OAV
Figure imgf000045_0001
I ^ \
I N C1
Figure imgf000045_0002
9CT 9ΖΙ d
「
ノ
Figure imgf000046_0001
^^
13 9ΖΙ 9ΖΙ
Figure imgf000046_0002
l7ZZ80C/900Zdf/X3d 6 n/900Z OAV [0107] [表 2-9]
Figure imgf000047_0001
表 2-9
実施例番号 化合物番号
136 136 OMe
137 137 OPh
138 138 OPh 139 139 OH
140 140 Γ AΛ , ,。
Ph
141 141 Ph
142 142
Figure imgf000047_0002
153 153 OH
[0108] [表 3-1] Z-ZW\ [6010]
ID Z91 Z91
Figure imgf000048_0001
• *
τ-ε 挲
Figure imgf000048_0002
l7ZZ80C/900Zdf/X3d 917 6 n/900Z OAV
Figure imgf000049_0001
[0110] [表 3- 3]
Figure imgf000050_0001
3-3
実施例 化合物
番号 番号
Figure imgf000050_0002
1]
Figure imgf000051_0001
表 4
実施例番号 化合物番号 R5 R3
188 188 ci
Figure imgf000051_0002
192 192 ~ Cl
Figure imgf000051_0003
194 194 Cl 195 195 " Cl
Figure imgf000051_0004
-2]
Figure imgf000052_0001
表 4一 2
実施例番号 化合物番号 R3
203 203 丽2 · HC1 CI
Figure imgf000052_0002
205 205 OH CI 206 206 CN CI
Figure imgf000052_0003
211 211 GhU OH
Figure imgf000052_0004
Ν'
214 214 OH 215 215 OH 216 216 NMe2 OH
Figure imgf000052_0005
3]
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000053_0002
N'
224 224 NMe2
N'
225 225
Figure imgf000053_0003
N'
226 226 227 227
228 228 229 229 230 230 231 231 232 232
Figure imgf000053_0004
Figure imgf000054_0001
5]
Figure imgf000055_0001
- 6]
Figure imgf000056_0001
表 4一 6
実施例番号 化合物番号 R5 R3
Figure imgf000056_0002
[0117] [表 4-7]
Figure imgf000057_0001
表 4 一 7
実施例番号 化合物番号 R5 R3
Figure imgf000057_0002
N ' 0 Ο
287 287
Figure imgf000057_0003
[0118] [表 4-8]
Figure imgf000058_0001
[0119] [表 4-9]
Figure imgf000059_0001
[0120] [表 4- 10]
Figure imgf000060_0001
[0121] [表 5-1] CO n^ 〔〕〔012251 o
Oe 〇MH
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
¾5 - 2
実施例 化合物 番号 番号
Figure imgf000062_0002
3] 表 5— 3
実施例 化合物
Figure imgf000063_0001
番号 番号
368 368 OMe
Figure imgf000063_0002
376 376 OMe
へ
377 377 OMe
378 378 OMe 八 f
379 379 OMe ご Br
Figure imgf000063_0003
-4] 表
Figure imgf000064_0001
f,° N〜 391 391 OMe 、
Figure imgf000064_0002
5]
Figure imgf000065_0001
表 5— 5
実施例 化合物 番号 番号
Figure imgf000065_0002
6]
Figure imgf000066_0001
1]
Figure imgf000067_0001
[0129] [表 7-2]
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000070_0002
次に、化合物 (I)の薬理作用について試験例で説明する。
試験例 1：繊維芽細胞増殖因子レセプター 3 (FGFR3)阻害活性
FGFR3阻害活性を測定するために以下の方法を用いた。 FGFR3は、ヒト FGFR3の 細胞内ドメイン（448-759アミノ酸）の N末端に GST (ダルタチオン S-トランスフェラーゼ) を融合したタンパク質を発現するバキュロウィルスを昆虫細胞に感染させ調製した。 ニュートロアビジン（ピアス社、カタログ番号 31000)をコートした 96ゥエルプレートに基 質となるピオチンィ匕ポリグルタミン酸 'チ口シンペプチド（日本シエーリング社、カタログ 番号 61GT0BAA)を固相化した後、 0.25%のゼラチンでブロッキングし、キナーゼ反応 測定用プレートとして用いた。 50 Lの容量で最終濃度が、 GST融合 FGFR3タンパク 8 μ g/L、 20 mmol/L Tris-Cl(pH 7.5)、 0.04% 2-メルカプトエタノール、 0.04 mmol/L Na VO 、 20 mmol/L MgCl 、 5 mmol/L MnCl 、 10 μ mol/L ATPゝ 0.1% Albumin bovi
3 4 2 2
ne serum (BSA;シグマ社、カタログ番号 A4503)、 0.1%ジメチルスルホキシド（DMSO) 、 10 mol/L試験化合物となるように調製してキナーゼ反応測定用プレートのゥエル に添加し、酵素反応を 24 °Cで 60分間行った。プレートを TBS- T[10mM Tris -Cl (pH 7.5)、 150 mmol/L NaCl、 0.05% Tween 20 (バイオラッド社、カタログ番号 170— 6531)] で 4回洗浄後、ユーロピウム標識抗ホスホチロシン抗体 (パーキンエルマ一社 カタ口 グ番号 AD0160)と室温で 60分間反応させ、さらに TBS-Tで 4回洗浄し、 DELFIA Enh ancement Solution (パーキンエルマ一社 カタログ番号 1244- 105)を添カ卩し、時間 分解蛍光 (励起波長 340 nm、測定波長 615 nm)を測定した。 0.1% DMSOを加えた酵 素のゥエルの値を 100%、酵素を未添力卩のゥエルの値を 0%として、試験化合物を加えた ゥエルの相対活性 (％)を算出し、その値を 100から引いた値を試験化合物の FGFR3阻 害率 (%)とした。
化合物 22、 24、 29、 32、 139、 143、 231、 321、 357、 362、 366、 374、 375、 376、 407、 4 12、 417、 431、 454、 455及び 457は、 10 μ mol/Lの濃度で 50%以上の FGFR3阻害活 性を示した。この結果から、本発明の化合物 (I)が有効な FGFR3阻害活性を示すこと がわカゝる。
試験例 2：ウェスタンプロット法〖こよるオーロラ (Aurora)阻害活性
オーロラは、細胞周期 G2/M期において、ヒストン H3の SerlOをリン酸化することが知 られている [モレキュラ^ ~ ·アンド'セルラ^ ~ ·バイオロジー（Molecular and Cellular Biol ogy)、第 22卷、 874頁 (2002年) ]。そこで、 M期に集積したヒト大腸癌細胞株 HCT116 細胞を用い、ウェスタンブロット法にて細胞内のヒストン H3 SerlOのリン酸化阻害を検 出した。細胞の培養には、 10%牛胎児血清 (ギブコ社、カタログ番号 10099-141)を含 む McCoy' s 5A培地（ギブコ社、カタログ番号 16600-082)を使用した。 HCT116細胞 を播種後、ノコダゾール（シグマ社、カタログ番号 M-1404)処理を行い、細胞周期を M 期に集積させた。試験化合物（終濃度 10 mol/L)を添加し、 37 °Cで 30分間インキ ュベーシヨンした後に、細胞を回収して、 Phosphate buffered saline (PBS)で 1回洗浄 した。細胞を細胞可溶化液 {50 mmol/L 2- [4- (2- Hydroxyethyl)- 1- piperazinyl]ethan esulfonic acid (HEPES) Η 7.4)、 lbO mmol/L NaCl、丄 mmol/L Ethylenesiamine— N, Ν,Ν' ,Ν' - tetraaceic acid, disodium salt, dihydrate (EDTA)、 2.5 mmol/L Ethylene gl ycol bis(2-aminoethylether)— Ν,Ν,Ν' ,N，— tetraaceic acid (EGTA)ゝ 0.1% Tween— 20 ( バイオラッド社、カタログ番号 170- 6531)、 10% β -glycerophosphate, 1 mmol/L NaF、 0.1 mmol/L Na3V04、 1 mmol/Lぺフアブロックィ SC (ロシュ'ダイァグノスティックス 社、カタログ番号 1 429 868)、コンプリート EDTA—フリー（ロシュ ダイァグノスティック ス社、カタログ番号 1 873 580) }に懸濁し、凍結融解後、遠心分離した上清を細胞抽 出液とした。 1サンプルあたりのタンパク質量を 30 μ gとして、 Laemmlilらの方法に従つ て 12.5%ポリアクリルアミドゲルを用いた SDS- PAGEを行い、セミドライ法にて PVDF膜（ ミリポア社、カタログ番号 IPVH304F0)に転写した。 1次抗体として抗リン酸ィ匕ヒストン H 3 SerlO抗体 (アップステート社、カタログ番号 06-570)、 2次抗体として HRP標識抗ゥ サギ IgG抗体（アマシャムバイオサイエンス社、カタログ番号 NA934V)と反応させた後 、スーパーシグナルウェストピコケミルミネッセンス基質（ピアス社、カタログ番号 340 77)を用いて蛍光を検出した。この時、蛍光強度が弱いほど、オーロラ阻害活¾が高 いことを示す。
[0135] 化合物 22、 24、 29、 32、 139、 143、 231、 321、 357、 362、 366、 374、 375、 376、 407、 4 12、 417、 431、 454、 455及び 457は、 10 μ mol/Lの濃度で HCT116細胞を処理するこ とにより、細胞内のヒストン H3 SerlOのリン酸化をほぼ完全に抑制した。この結果から 、本発明の化合物（I)は、ヒストン H3 SerlOをリン酸ィ匕するオーロラを阻害していること がわカゝる。
[0136] 試験例 3：細胞核表現型解析によるオーロラ (Aurora)阻害活性の評価
オーロラの阻害により、細胞の核は、特徴的な核表現型（enlarged lobed nuclei)を 示すことが報告されている [ジャーナル'ォブ'セル'バイオロジー（Journal of Cell Bio logy)、第 161卷、 281頁（2003年）]。そこで、試験化合物の HCT116細胞に対する enla rged lobed nuclei誘導能を評価した。細胞の培養には、 10%牛胎児血清 (ギブコ社、 カタログ番号 10099-141)を含む McCoy' s 5A培地（ギブコ社、カタログ番号 16600-08 2)を使用した。 HCT116細胞を播種し、 24時間後に試験化合物を添加した。試験化 合物と 17時間接触した後、終濃度 10 mol/Lの Hoechst33342 (シグマ社、カタログ 番号 B-2261)で核を染色し、蛍光顕微鏡にて核型を観察した。
[0137] その結果、化合物 22、 24、 29、 32、 139、 143、 231、 321、 357、 362、 366、 374、 375、 3 76、 407、 412、 417、 431、 454、 455及び 457は、それぞれの化合物で至適濃度は異な る力 0.1-1 mol/Lの濃度で HCT116細胞を処理することにより、 HCT116細胞に 対して enlarged lobed nuclei誘導能する作用が確認された。この結果ならびに試験例 2に示した結果から、本発明の化合物 (I)は、細胞内において、オーロラ阻害活性を 有することがゎカゝる。
[0138] 試験例 4: Flt-3阻害活性
Flt-3阻害活性の測定を以下の方法で実施した。
ニュートロアビジン（ピアス社、カタログ番号 31000)をコートした 96ゥエルプレート（FI A- PLATE BLACK 96well FALT- BOTTOM HIGH BINDING,グライナ一社、カタ口 グ番号 655077)に基質となるピオチン化ポリグルタミン酸'チロシンペプチド（日本シェ 一リング社、カタログ番号 61GT0BAA)を固相化した後、 0.25%のゼラチンでブロッキン グし、キナーゼ反応測定用プレートとして用いた。最終濃度が、ヒスチジンタグ蛋白（ His- tagged protein)融合 Fit- 3 (アップステート社、カタログ番号 14- 500) (8 μ g/L)、 2 0 mmol/L Tris -Cl (pH 7.5)、 0.04% 2—メルカプトエタノール、 0.04 mmol/L Na VO、 2
3 4
0 mmol/L MgCl、 5 mmol/L MnCl、 10 μ mol/L ATP、 0.1% BSA、 0.1% DMSO、 10
2 2
μ mol/L試験化合物となるように調製した溶液を 50 μ Lの容量でキナーゼ反応測定 用プレートのゥエルに添カ卩し、酵素反応を 24 °Cで 60分間行った。プレートを TBS-T[1 0 mmol/L Tris -Cl (pH 7.5)、 150 mmol/L NaCl、 0.05% Tween 20 (バイオラッド社、力 タログ番号 170-6531) ]で 4回洗浄後、ユーロピウム標識抗ホスホチロシン抗体 (パー キンエルマ一社 カタログ番号 AD0160)と室温で 60分間反応させ、さらに TBS-Tで 4 回洗浄し、時間分解蛍光 (励起波長 340 nm、測定波長 615 nm)を測定した。試験化 合物を未添力卩のゥエルでの値を 100%、酵素及び試験化合物を未添力卩のゥエルでの 値を 0%として、酵素及び試験化合物を加えたゥエルでの相対活性 (%)を算出し、その 値を 100から引いた値を試験化合物の Flt-3阻害活性 (%)とした。
[0139] 化合物 22、 24、 29、 32、 139、 143、 231、 321、 357、 362、 366、 374、 375、 376、 407、 4 12、 417、 431、 454、 455及び 457は、 10 μ mol/Lの濃度で 50%以上の Flt-3阻害活性 を示した。この結果から、本発明の化合物 (I)が有効な Flt-3阻害活性を示すことがわ かる。
[0140] 試験例 5 :ヒト多発性骨髄腫、ヒト胃癌細胞株に対する細胞増殖抑制活性
ヒト多発性骨髄腫 (KMS-11)、ヒト胃癌細胞株 (ΚΑΤΟ-ΠΙ)に対する試験化合物の 細胞増殖抑制率の測定を以下の方法で実施した。 各細胞の培養には、 10%牛胎児血清（ギブコ社、カタログ番号 10437-028)を含む Ro swell Park Memorial Institute's Medium (RPMl) 1640培地（ギブコ社、カタログ番号 11 875-093)を使用した。 7.5 X 104個 ZmLに調製した KMS-11細胞（KATO- III細胞では 2.5 X 104個 ZmL)を TC MICROWELL 96U plate (ナルジェン'ヌンク社、カタログ番号 163320)に 80 μ Lずつ播種し、 37 °Cで 24時間、 5%炭酸ガスインキュベーター内にお いて培養した。 KMS-11細胞、 KATO- III細胞に対して、最終濃度が 10 mol/Lとなる ように調整した試験化合物の DMSO溶液を 20 Lずつ添カ卩し、再び 5%炭酸ガスイン キュベータ一内にて 37 °Cで 72時間培養した。上記培地で 50%に希釈した WST-1試 薬 {4— [3— (4— lodophenyl)— 2— (4— nitrophenyl)— 2H— 5— tetrazolioj—丄, 3— benzene disulfonat e sodium salt} (ロシュ'ダイァグノスティックス社、カタログ番号 1644807)を 20 μ Lカロえ 、 37 °Cで 2時間インキュベートした後に、マイクロプレート分光光度計 SPECTRA max 340PC (モレキュラーデバイス社)を用いて 450 nm (対照波長 690 nm)の吸光度を測 定した。細胞増殖抑制率は、化合物溶液の溶媒を添加して同様に培養したゥエルの 値を 100%とし、以下の式で算出した。またブランクとして、溶媒添加直後に WST-1を 添加し、測定した吸光度の値を用いた。
[0141] [数 1] 試験化合物処理後 ― 溶媒添加直後
72時間培養時の吸光度― の吸光度 細胞増殖抑制率 （％) = 1 0 0— 1 0 0
溶媒添加後 ― 溶媒添加直後
Figure imgf000074_0001
72時間培養時の吸光度― の吸光度
[0142] 本値が大き!/、ほど細胞に対する増殖抑制活性が強 、ことを示して!/、る
化合物 22、 24、 29、 32、 139、 143は、ヒト多発性骨髄腫 KMS-11、ヒト胃癌細胞株 KA ΤΟ-ΠΙに対して 10 mol/Lの濃度で 50%以上の細胞増殖阻害活性を示した。この結 果から、本発明の化合物（I)はヒト多発性骨髄腫 KMS-11、ヒト胃癌細胞株 ΚΑΤΟ-ΠΙ に対して細胞増殖抑制活性を示すことがわ力る。
試験例 6：ヒト大腸癌細胞株に対する細胞増殖抑制活性
ヒト大腸癌細胞株 (HCT116及び COLO205)に対する試験化合物の細胞増殖抑制 率の測定を以下の方法で実施した。 [0143] HCT116細胞の培養には、 10%牛胎児血清（ギブコ社、カタログ番号 10099-141)を 含む McCOY'S 5A培地（ギブコ社、カタログ番号 16600- 082)を使用した。 COLO205 細胞の培養には、 10%牛胎児血清（ギブコ社、カタログ番号 10099-141)、 1 mmol/Lピ ルビン酸ナトリウム（ギブコ社、カタログ番号 11360- 070)、 10 mmol/L HEPES (ギブコ 社、カタログ番号 15630- 080)、 4.5 g/L D-グルコース（シグマ社、カタログ番号 G8769 )を含む Roswell Park Memorial Institute's Medium (RPMI) 1640培地（ギブコ社、カタ ログ番号 11875-119)を使用した。 1.7 X 104個 ZmLに調製した HCT116細胞及び CO LO205細胞を TC MICROWELL 96U plate (ナルジェン'ヌンク社、カタログ番号 16332 0)に 60 μ Lずつ播種し、 37 °Cで 24時間、 5%炭酸ガスインキュベーター内において培 養した。培地を用いて、最終濃度が 10 mol/Lとなるように調製した試験化合物の希 釈液を 40 μ Lずつ添加し、再び 5%炭酸ガスインキュベーター内にて 37 °Cで 72時間 培養した。上記培地で 50%に希釈した WST-1試薬 {4-[3-(4-Iodophenyl)- 2-(4-nitrop henyl)—2H— 5— tetrazolioj— 1,3— benzene disulfonate sodium salt} (ロンュ'タ グノスァ イツタス社、カタログ番号 1644807)を 20 μ L加え、 37 °Cで 2時間インキュベートした後 に、マイクロプレート分光光度計 SPECTRA max 340PC (モレキュラーデバイス社）を 用いて 450 nm (対照波長 690 nm)の吸光度を測定した。細胞増殖抑制率は、化合物 溶液の溶媒を添加して同様に培養したゥエルの値を 100%とし、以下の式で算出した。 またブランクとして、溶媒添加直後に WST-1を添加し、測定した吸光度の値を用いた
[0144] [数 2]
細胞増殖抑制率 （％) = 1 0 0— 1 0 0 X
Figure imgf000075_0001
本値が大き 、ほど細胞に対する増殖抑制活性が強 、ことを示して 、る。 化合物 22、 24、 29、 32、 139、 143は、ヒト大腸癌細胞株（HCT116及び COLO205)に 対して 10 μ mol/Lの濃度で 50%以上の細胞増殖阻害活性を示した。この結果から、 本発明の化合物（I)はヒト大腸癌細胞株 (HCT116及び COLO205)に対して細胞増殖 抑制活性を示すことがわかる。
[0146] 化合物 (I)またはその薬理学的に許容される塩は、その薬理作用、投与目的等に 応じ、そのままあるいは各種の製薬形態で使用することができる。本発明の製薬組成 物は、活性成分として有効な量の化合物 (I)またはその薬理学的に許容される塩を 薬理学的に許容される担体と均一に混合して製造できる。この担体は投与に対して 望ましい製剤の形態に応じて、広い範囲の形態をとることができる。これらの製薬組 成物は、経口的または注射等の非経口的投与に対して適する単位服用形態にある ことが望ましい。
[0147] 錠剤の調製にあたっては、例えば乳糖、マンニット等の賦形剤、デンプン等の崩壊 剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ポリビュルアルコール、ヒドロキシプロピル セルロース等の結合剤、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビット脂肪酸エステル等の界面 活性剤等を常法により用いることができる。錠剤 1個あたり 1〜200 mgの活性成分を含 有する錠剤が好適である。
[0148] 注射剤の調製にあたっては、水、生理食塩水、ォリーブ油、落花生油等の植物油、 ォレイン酸ェチル、プロピレングリコール等の溶剤、安息香酸ナトリウム、サリチル酸 ナトリウム、ウレタン等の可溶化剤、食塩、グルコース等の等張化剤、フエノール、タレ ゾール、 p-ヒドロキシ安息香酸エステル、クロロブタノール等の保存剤、ァスコルビン 酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等の抗酸化剤等を常法により用いることができる。
[0149] 化合物 (I)またはその薬理学的に許容される塩は、経口的または注射剤等として非 経口的に投与可能であり、その有効用量及び投与回数は投与形態、患者の年齢、 体重、症状等により異なるが、通常一日当たり、 0.01〜100 mg/kgを投与するのが好 ましい。
以下、実施例及び参考例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに 限定されるものではない。
[0150] プロトン核磁気共鳴スペクトル (1H-NMR)においては、化合物及び測定条件によつ ては交換性水素が明瞭には観測されないことがある。尚、シグナルの多重度の表記 としては通常用いられるものを用いる力 brとは見かけ上、巾広いシグナルであること を表す。 下記実施例中の各化合物の機器データは、以下の機器類によって測定した。
1H-NMR:JEOL JNM-EX270 (270 MHz)または JEOL JNM- AL300 (300 MHz) MS :JEOL SX- 102AQQ (FAB法）または Micromass Quattro (APCI法）
参考例 1 (化合物 BA)
工程 1
5-ホルミルインドール（200 mg, 1.38 mmol)をァセトニトリル（2 mL)に溶解し、ジ- ter t-ブチルジカーボネート（0.349 mL, 1.52 mmol)及び DMAP(1.7 mg, 0.014 mmol)を 加え、室温で 1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をメタノール (2 mL)に溶解 し、オルトギ酸トリメチル（0.300 mL, 2.75 mmol)、 p-トルエンスルホン酸 · 1水和物（5.2 mg, 0.027 mmol)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、水をカ卩えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することで、 l-(tert-ブトキシカルボ- ル) -5- (ジメトキシメチル)インドール（396 mg,収率 99%)を得た。
ESI-MS m/z: 260 [M— CH 0]+； NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.67 (s, 9H), 3.34 (s, 6H),
3 3
5.50 (s, 1H), 6.57 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 1.5, 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 3 .7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
工程 2
l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 5- (ジメトキシメチル)インドール（396 mg, 1.36 mmol) を THF(2 mL)に溶解し、ホウ酸トリイソプロピル（0.478 mL, 2.07 mmol)をカ卩え、アル ゴン雰囲気下、 0 °Cで LDA—ヘプタン/ THF/ェチルベンゼン溶液（2.0 mol/L, 1.73 mL, 3.5 mmol)を 10分間で滴下し、同温度で 30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩 化アンモニゥム水溶液 (4 mL)、 10%硫酸水素カリウム水溶液（10 mL)をカ卩え、 pH=2と した後、室温で 2時間攪拌した。反応混合物を酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和 食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をジィ ソプロピルエーテル/へキサン（1/1)に懸濁し、氷冷下で 30分間攪拌した。固体をろ 取し、ジイソプロピルエーテル/へキサン（1/1)で洗浄後、減圧下乾燥することで、化 合物 BA (303 mg,収率 77%)を得た。
ESI-MS m/z: 288 [M— H]—； JH-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.77 (s, 9H), 6.69 (s, 2H), 7.5 7 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 1.8, 8.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 10.08 (s, 1H).
参考例 2 (化合物 BB)
工程 1
インドール- 5-カルボン酸（1.00 g, 6.21 mmol)を DMF (10 mL)に溶解し、 EDCI (2.3
8 g, 12.4 mmol)、 HOBT' l水和物（839 mg, 6.21 mmol) , 1- (tert-ブトキシカルボ-ル )ピペラジン（1.73 g, 9.29 mmol)をカ卩え、室温で 3.5時間撹拌した。反応混合物に水を 加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 1 mol/L塩酸 、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、 5-[4 -(tert-ブトキシカルボ-ル)ピぺラジン- 1-ィルカルボ-ル]インドール（2.26 g)を得た 工程 2
5-[4- (tert-ブトキシカルボ-ル)ピぺラジン- 1-ィルカルボ-ル]インドール（2.26 g) をァセトニトリル（20 mL)に溶解し、ジ- tert-ブチルジカーボネート（3.15 mL, 13.7 m mol)及び DMAP(84 mg, 0.69 mmol)をカ卩え、室温で 1時間撹拌した。減圧下溶媒を 留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 19/1, 4/ 1)で精製した後、得られた固体をクロ口ホルムに溶解し、ジイソプロピルエーテルをカロ え、氷冷下で 1時間攪拌した。得られた固体をろ取し、へキサンで洗浄後、減圧下乾 燥することで、 5-[4-(tert-ブトキシカルボ-ル)ピぺラジン- 1-ィルカルボ-ル]- l-(tert -ブトキシカルボ-ル)インドール（1.63 g,収率 61%, 2工程）を得た。
APCI-MS m/z: 430 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 1.41 (s, 9H), 1.64 (s, 9H
6
), 3.32-3.60 (m, 8H), 6.77 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 1.3, 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
工程 3
参考例 1の工程 2に準じて、 5-[4- (tert-ブトキシカルボ-ル)ピぺラジン- 1-ィルカル ボ-ル ]- 1- (tert-ブトキシカルボ-ル)インドール（200 mg, 0.466 mmol)を THF (2 mL) に溶解し、ホウ酸トリイソプロピル（0.161 mL, 0.698 mmol)、 LDA—ヘプタン/ THF/ェ チルベンゼン溶液（2.0 mol/L, 0.58 mL, 1.2 mmol)で処理した後、反応混合物に飽 和塩化アンモニゥム水溶液（2 mL)、 10%硫酸水素カリウム水溶液（10 mL)をカ卩え、 pH =2とした後、室温で 20分間攪拌した。反応混合物を酢酸ェチルで抽出し、有機層を 飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を クロ口ホルム/ジイソプロピルエーテル/へキサン（1/10/10)に懸濁し、氷冷下で 30分 間攪拌した。固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥すること で、化合物 BB (201 mg,収率 91%)を得た。
ESI-MS m/z: 474 [M+H]+; JH-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.47 (s, 9H), 1.57 (s, 9H), 3.3
3
0-3.85 (m, 8H), 6.78 (s, 2H), 7.40 (dd, J = 1.7, 8.6 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.67 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
参考例 3 (化合物 BC)
工程 1
5-ホルミルインドール（500 mg, 3.44 mmol)をァセトニトリル（10 mL)に溶解し、 1- (te rt-ブトキシカルボ-ル)ピぺラジン（961 mg, 5.16 mmol)、酢酸（3.90 mL, 68.1 mmol) 、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（3.65 g, 17.2 mmol)を少しづつ加え、室温で 2 時間撹拌した。反応混合物に水及び炭酸ナトリウムを加えて反応混合物を pH=9に調 整した後、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。減圧下溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸 ェチル = 19/1, 7/3, 1/1)で精製し、 5-[4- (tert-ブトキシカルボ-ル)ピぺラジン- 1-ィ ルメチル]インドール（505 mg,収率 47%)を得た。
APCI-MS m/z: 316 [M+H]+; 1H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.44 (s, 9H), 2.42-2.51 (m,
3
4H), 3.40-3.49 (m, 4H), 3.66 (s, 2H), 6.52 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (br s, 1H), 8.25 (br s, 1H).
工程 2
参考例 2の工程 2に準じて、 5-[4- (tert-ブトキシカルボ-ル)ピぺラジン- 1-ィルメチ ル]インドール（495 mg, 1.57 mmol)をァセトニトリル（5.0 mL)に溶解し、ジ- tert-ブチ ルジカーボネート（1.19 mL, 5.19 mmol)及び DMAP (19.2 mg, 0.157 mmol)で処理し た後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 19/1, 9/1, 17/3, 7 /3, 1/1)で精製し、 5-[4-(tert-ブトキシカルボ-ル)ピぺラジン- 1-ィルメチル] - l-(tert
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。 (%SS ¾ί /—、ベ ( - ^ ^ Η - l7ZZ80C/900Zdf/X3d 8Z 6 n/900Z OAV ラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 19/1〜4/1〜7/3〜3/2〜1/1〜2/3)で精製するこ とで、 5- (ピペリジノメチル) -l-(tert-ブトキシカルボ-ル)インドール（7.91 g,収率 66%) を得た。
ESI-MS m/z: 315 [M+H]+; 1H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.37—1.48 (m, 2H), 1.54—1.62
3
(m, 4H), 1.66 (s, 9H), 2.33—2.45 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 6.53 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.2 7 (dd, J = 1.5, 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
工程 2
参考例 1の工程 2に準じて、 5- (ピペリジノメチル) -l-(tert-ブトキシカルボ-ル)インド ール（7.91 g, 25.2 mmol)を THF (80 mL)に溶解し、ホウ酸トリイソプロピル（8.72 mL, 37.8 mmol)、 LDA—ヘプタン/ THF/ェチルベンゼン溶液（2.0 mol/L, 31.5 mL, 63 m mol)で処理した後、反応混合物に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液 (80 mL)、 10%硫酸 水素カリウム水溶液 (300 mL)を加え、 pH=2とした後、室温で 2時間攪拌した。反応混 合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 pH=9とした後、酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去 し、残渣をへキサンに懸濁し、室温で 30分間攪拌した。固体をろ取し、へキサンで洗 浄後、減圧下乾燥することで、化合物 BD (6.59 g,収率 73%)を得た。
ESI-MS m/z: 359 [M+H]+; JH-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.32-1.48 (m, 2H), 1.52-1.76
3
(m, 4H), 1.73 (s, 9H), 2.33—2.45 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 6.91 (br s, 2H), 7.34 (dd, J = 1.7, 8.6 Hz, 1H), 744 (s, 1H), 7.52 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H). 参考例 5 (化合物 BE)
工程 1
インドール- 5-カルボン酸（4.09 g, 25.4 mmol)を DMF (200 mL)に溶解し、氷冷下、 EDCI (9.74 g, 50.8 mmol)及び ΗΟΒΤ· 1水和物（1.95 g, 12.7 mmol)をカロえ、同温度 で 10分間撹拌した。次いで、 N-メチルビペラジン（8.45 mL, 76.2 mmol)を加え、室温 で 3.7時間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸ェチル及びクロ口ホルムで抽出し 、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留 去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 100/0, 90/ 10)で精製し、 5-(4-メチルビペラジン- 1-ィルカルボ-ル)インドール（5.81 g,収率 94% )を得た。
APCI-MS m/z: 244 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 2.33 (s, 3H), 2.43 (m, 4H), 3
3
.69 (m, 4H), 6.58 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H) , 8.48 (s, 1H).
工程 2
5-(4-メチルピペラジン- 1-ィルカルボ-ル)インドール（5.80 g, 23.8 mmol)をァセト -トリル（170 mL)に溶解し、ジ- tert-ブチルジカーボネート（15.6 g, 71.4 mmol)及び DMAP(2.91 g, 23.8 mmol)をカ卩え、室温で 230分間撹拌した。反応混合物に水を加 えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホル ム /メタノール =95/5, 90/10)で精製し、 5-(4-メチルビペラジン- 1-ィルカルボ-ル) - l-(tert-ブトキシカルボ-ル)インドール（7.83 g,収率 96%)を得た。
APCI-MS m/z: 344 [M+H]+; JH-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.68 (s, 9H), 2.32 (s, 3H), 2.
3
42 (m, 4H), 3.68 (m, 4H), 6.59 (dd, J = 0.7, 3.7 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 1.7, 8.5 Hz, 1H), 7.64 (m, 2H), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
工程 3
5-(4-メチルピペラジン- 1-ィルカルボ-ル)- l-(tert-ブトキシカルボ-ル)インドール (545 mg, 1.59 mmol)を THF (27 mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下、 -78。Cで tert-ブ チルリチウム—ペンタン溶液（1.44 mol/L, 2.43 mL, 3.50 mmol)を 5分間で滴下し、同 温で 2時間撹拌した。次に、ホウ酸トリメチル（0.281 mL, 2.39 mmol)をカ卩え、 -78でか ら室温まで 4.7時間で昇温した。反応混合物に 4 mol/L塩酸 (3.98 mL)をカ卩え、 10分 間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ヱチルで抽出し、有機層 を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣 をジイソプロピルエーテルでスラリー精製した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口 ホルム/メタノール = 12/5)で精製し、化合物 BE (107 mg,収率 17%)を得た。
APCI-MS m/z: 388 [M+H]+; JH-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.75 (s, 9H), 2.33 (s, 3H), 2.
3
43 (m, 4H), 3.49-3.76 (m, 4H), 7.41 (dd, J= 1.7, 8.7 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.67 (d, J = 1.1 Hz, IH), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, IH).
参考例 6 (化合物 BF)
参考例 1の工程 2に準じて、 5-ブロモ -l-(tert-ブトキシカルボ-ル)インドール（1.00 g, 3.38 mmol)を THF(5 mL)に溶解し、ホウ酸トリイソプロピル（1.17 mL, 5.07 mmol) 、 LDA—ヘプタン/ THF/ェチルベンゼン溶液（2.0 mol/L, 2.54 mL, 5.1 mmol)で処 理した後、反応混合物に 2 mol/L塩酸（10 mL)を加え、氷冷下で 2時間攪拌した。反 応混合物を酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をへキサン/ジイソプロピルエーテル (5/1) に懸濁した後、固体をろ取し、へキサンで洗浄後、減圧下乾燥することで、化合物 BF (1.02 g,収率 89%)を得た。
APCI-MS m/z: 340 [M+H]+; JH-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.74 (s, 9H), 6.92 (s, 2H), 7.
3
40 (s, IH), 7.43(dd, J = 1.8, 9.2 Hz, IH), 7.73 (d, J = 1.8 Hz, IH), 7.87 (d, J = 9.2 Hz, IH).
参考例 7 (化合物 BG)
5-ブロモ -l-(tert-ブトキシカルボ-ル)インドール（10.0 g, 33.8 mmol)を THF(100 mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下、 -78 °Cで n-ブチルリチウム一へキサン溶液（2.71 mol/L, 13.7 mL, 37.1 mmol)を 10分間かけて滴下し、同温度で 20分間攪拌した。 -78
°Cでホウ酸トリイソプロピル（8.58 mL, 37.2 mmol)を加え、同温度で 45分間攪拌した 。 -78 °Cで n-ブチルリチウム一へキサン溶液（2.71 mol/L, 13.7 mL, 37.1 mmol)を 10 分間かけて滴下し、同温度で 10分間攪拌した。反応系内を二酸ィ匕炭素で置換し、 78
°Cで 1時間攪拌した後、室温へ昇温し、同温で 1時間攪拌した。反応混合物に飽和 塩化アンモ-ゥム水溶液（20 mL)、 10%硫酸水素カリウム水溶液（120 mL)をカ卩え、 pH =2とした後、室温で 1時間攪拌した。酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をへキサン/クロ口ホルム（2 /1)に懸濁した後、氷冷下で 1時間攪拌し、固体をろ取し、へキサンで洗浄後、減圧 下乾燥することで、化合物 BG (4.45 g,収率 43%)を得た。
ESI-MS m/z: 304 [M— H]—； JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.60 (s, 9H), 6.74 (s, IH),
6
7.87 (dd, J = 1.8, 8.8 Hz, IH), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, IH), 8.18 (d, J = 1.8 Hz, IH), 8. 27 (s, 2H).
参考例 8 (化合物 BH)
工程 1
参考例 2の工程 1に準じて、インドール- 6-カルボン酸（200 mg, 1.24 mmol)を DMF ( 2 mし)に溶解し、 EDCI (475 mg, 2.48 mmol)、 ΗΟΒΤ· 1水和物（168 mg, 1.24 mmol) 、 1- (tert-ブトキシカルボ-ル)ピぺラジン（461 mg, 2.48 mmol)で処理し、 6- [4- (tert- ブトキシカルボ-ル)ピぺラジン- 1-ィルカルボ-ル]インドール（529 mg)を得た。
工程 2
参考例 2の工程 2に準じて、 6_[4- (tert-ブトキシカルボ-ル)ピぺラジン- 1-ィルカル ボ -ル]インドール（529 mg)をァセトニトリル（5 mL)に溶解し、ジ -tert-ブチルジカー ボネート（0.740 mL, 3.22 mmol)及び DMAP(20 mg, 0.16 mmol)で処理した後、フラッ シュカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 19/1, 9/1, 4/1)で精製すること で、 6-[4- (tert-ブトキシカルボ-ル)ピぺラジン- 1-ィルカルボ-ル]- l-(tert-ブトキシ カルボ-ル)インドール（518 mg,収率 97%, 2工程）を得た。
APCI-MS m/z: 430 [M+H]+; JH-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.47 (s, 9H), 1.67 (s, 9H), 3.
3
24-3.93 (m, 8H), 6.59 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.26 (br s, 1H).
工程 3
参考例 1の工程 2に準じて、 6-[4- (tert-ブトキシカルボ-ル)ピぺラジン- 1-ィルカル ボ-ル ]-1- (tert-ブトキシカルボ-ル)インドール（224 mg, 0.522 mmol)を THF (2 mL) に溶解し、ホウ酸トリイソプロピル (0.181 mL, 0.784 mmol)、 LDA—ヘプタン/ THF/ ェチルベンゼン溶液（2.0 mol/L, 0.652 mL, 1.3 mmol)で処理した後、反応混合物に 飽和塩化アンモ-ゥム水溶液 (2 mL)、 10%硫酸水素カリウム水溶液 (5 mL)をカ卩え、 p H = 2とした後、室温で 30分間攪拌した。酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後 、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をクロ口ホルムに溶解し た後、ジイソプロピルエーテルを加えて氷冷下で 30分間攪拌した。固体をろ取し、ジ イソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥することで、化合物 BH (95.7 mg,収率 3 9%)を得た。 ESI-MS m/z: 474 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 1.40 (s, 9H), 1.59 (s, 9H),
6
3.33-3.57 (m, 8H), 6.67 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 1.1, 7.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.26 (s, 2H).
参考例 9 (化合物 BI)
工程 1
5-ヒドロキシインドール（200 mg, 1.50 mmol)を DMF(2.0 mL)に溶解し、炭酸力リウ ム（622 mg, 4.50 mmol)、 4- (2-クロロェチル)モルホリン塩酸塩（335 mg, 1.80 mmol) を加え、 60 °Cで 3時間撹拌した。次に、炭酸カリウム（622 mg, 4.50 mmol)、 4-(2-クロ ロェチル)モルホリン塩酸塩（223 mg, 1.20 mmol)をカ卩え、 60 °Cで 5時間撹拌した。反 応混合物に水を加えて、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、ァセトニトリル (2.0 mL)に溶 解し、ジ- tert-ブチルジカーボネート（0.494 mL, 2.15 mmol)及び DMAP(1.8 mg, 0.0 15 mmol)をカ卩え、室温で 20時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、フラッシュカラムク 口マトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 19/1, 4/1, 7/3, 3/2)で精製することで、 5- [2- (モルホリン- 4-ィル)エトキシ] -l-(tert-ブトキシカルボ-ル)インドール （369 mg, 収率 71%)を得た。
ESI-MS m/z: 347 [M+H]+; JH-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.66 (s, 9H), 2.47-2.55 (m, 4
3
H), 2.83 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.79—3.80 (m, 4H), 4.16 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
工程 2
参考例 1の工程 2に準じて、 5-[2- (モルホリン- 4-ィル)エトキシ] -l-(tert-ブトキシカ ルポ-ル)インドール（359 mg, 1.04 mmol)を THF (10 mL)に溶解し、ホウ酸トリイソプ 口ピル（0.360 mL, 1.56 mmol), LDA—ヘプタン/ THF/ェチルベンゼン溶液（2.0 mol/ L, 1.30 mL, 2.6 mmol)で処理した後、反応混合物に飽和塩化アンモ-ゥム水溶液（3 mL)、 10%硫酸水素カリウム水溶液（15mL)をカ卩え、 pH=2とした後、室温で 30分間攪 拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 pH=9とした後、酢酸ェ チルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧 •S '(HOT 'ω) WZ '(Η6 's) ZL'l： ( d) g ( 3Q0) 顺— Ητ ·+[Η+ ] fOf ： ζ/ω S -IS3
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参考例 11 (化合物 BK)
1-メチルインドール（200 mg, 1.52 mmol)を THF(5 mL)に溶解し、アルゴン雰囲気 下、 -78 °Cで tert-ブチルリチウム ペンタン溶液（1.48 mol/L, 1.23 mL, 1.82 mmol) を 5分間で滴下し、室温まで昇温した後、 30分間撹拌した。再び、 -78 °Cに冷却し、ホ ゥ酸トリイソプロピル（0.526 mL, 2.28 mmol)をカ卩え、 -78 °Cから室温まで 1時間で昇 温した。反応混合物に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液 (5 mL)、 10%硫酸水素カリウム 水溶液 (5 mL)を加え、 pH=2とした後、室温で 30分間攪拌した。酢酸ヱチルで抽出し 、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留 去し、残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁した後、固体をろ取し、ジイソプロピルェ 一テルで洗浄後、減圧下乾燥することで、化合物 BK (144 mg,収率 54%)を得た。 ESI-MS m/z: 174 [M— H]—； JH-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 4.01 (s, 3H), 4.73 (br s, 2H),
3
6.97 (d, J = 0.7 Hz, IH), 7.17 (m, IH), 7.27-7.42 (m, 3H).
参考例 12 (化合物 BL)
工程 1
インドール- 5-カルボン酸（200 mg, 1.24 mmol)を DMF (2 mL)に溶解し、 60%水素化 ナトリウム—鉱油分散物（164 mg, 4.1 mmol)を加え、室温で 10分間攪拌した後、ヨウ 化メチル（0.258 mL, 0.410 mmol)を加え、室温で 3時間攪拌した後、 4 mol/L水酸化 カリウム水溶液 (2 mL)を加え、 80 °Cで 5時間攪拌した。反応混合物に水を加え、有 機層と水層を分離し、水層へ 1 mol/L塩酸を加え、 pH=lとした後、室温で 1時間攪拌 し、得られた固体をろ取し、減圧下乾燥することで、 1-メチルインドール- 5-カルボン 酸（142 mg,収率 65%)を得た。
APCI-MS m/z: 174 [M- H]—； 1H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 3.83 (s, 3H), 6.57 (d, J =
6
3.0 Hz, IH), 7.43 (d, J = 3.0 Hz, IH), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.76 (dd, J = 1.6, 8 .6 Hz, IH), 8.22 (d, J = 1.6 Hz, IH), 12.49 (br s, IH).
工程 2
参考例 11に準じて、 1-メチルインドール- 5-カルボン酸（100 mg, 0.571 mmol)を TH F (5 mL)に溶解し、 tert-ブチルリチウム一ペンタン溶液（1.48 mol/L, 0.970 mL, 1.44 mmol)、ホウ酸トリイソプロピル（0.198 mL, 0.858 mmol)で処理した後、反応混合物 に飽和塩化アンモ-ゥム水溶液 (5 mL)、 10%硫酸水素カリウム水溶液 (5mL)をカロえ、 pH=2とし、室温で 30分間攪拌した。酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗 浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をジイソプロピルェ 一テルに懸濁した後、固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥 することで、化合物 BL (75.0 mg,収率 60%)を得た。
APCI-MS m/z: 220 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 3.96 (s, 3H), 7.19 (s, 1H
6
), 7.49 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 1.7, 8.9 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.40 (br s, 2H), 12.42 (br s, 1H).
参考例 13 (化合物 BM)
工程 1
参考例 12の工程 1に準じて、インドール- 6-カルボン酸（200 mg, 1.24 mmol)を DMF (2 mL)に溶解し、 60%水素化ナトリウム—鉱油分散物（109 mg, 2.71 mmol)、ヨウ化メ チル（0.258 mL, 0.410 mmol)、 4 mol/L水酸化カリウム水溶液（2 mL)で処理した後、 反応混合物に水を加え、分液を行い、有機層を除いた。水層へ 1 mol/L塩酸を加え 、 pH=lとした後、室温で 1時間攪拌し、得られた固体をろ取し、減圧下乾燥することで 、 1-メチルインドール- 6-カルボン酸（154 mg,収率 71%)を得た。
APCI-MS m/z: 174 [M— H]—； JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 3.86 (s, 3H), 6.50 (dd, J
6
= 0.7, 3.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 0.7, 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d d, J = 1.3, 8.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 12.59 (br s, 1H).
工程 2
参考例 11に準じて、 1-メチルインドール- 6-カルボン酸（100 mg, 0.571 mmol)を TH F (5 mL)に溶解し、 tert-ブチルリチウム一ペンタン溶液（1.48 mol/L, 0.970 mL, 1.44 mmol)、ホウ酸トリイソプロピル（0.198 mL, 0.858 mmol)で処理した後、反応混合物 に飽和塩化アンモ-ゥム水溶液 (5 mL)、 10%硫酸水素カリウム水溶液 (5 mL)を加え 、 pH=2とし、室温で 30分間攪拌した。酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で 洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をジイソプロピル エーテルに懸濁した後、固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下乾 燥することで、化合物 BM (23.4 mg,収率 19%)を得た。
APCI-MS m/z: 220 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 3.99 (s, 3H), 7.10 (s, IH
6
), 7.61 (s, 2H), 8.06 (s, IH), 8.46 (s, 2H), 12.57 (br s, IH).
参考例 14 (化合物 BN)
参考例 11に準じて、ベンゾチォフェン- 5-カルボン酸（200 mg, 1.12 mmol)を THF (5 mL)に溶解し、 tert-ブチルリチウム一ペンタン溶液（1.48 mol/L, 1.89 mL, 2.80 mmo 1)、ホウ酸トリイソプロピル（0.388 mL, 1.68 mmol)で処理した後、反応混合物に飽和 塩化アンモ-ゥム水溶液（5 mL)、 10%硫酸水素カリウム水溶液（5mL)をカ卩え、 pH=2と し、室温で 30分間攪拌した。酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をへキサン/クロ口ホルム/メタノー ル (40/4/1)に懸濁した後、固体をろ取し、へキサンで洗浄後、減圧下乾燥することで 、化合物 BN (179 mg,収率 72%)を得た。
ESI-MS m/z: 221 [M— H]—； JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 7.90 (dd, J = 1.5, 8.8 Hz, 1
6
H), 8.06 (s, IH), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, IH), 8.49 (d, J = 1.5 Hz, IH), 8.59 (s, 2H), 12 .93 (s, IH).
参考例 15 (化合物 BO)
工程 1
5—ァミノインドール（100 mg, 0.757 mmol)を DMF (2 mL)に溶解し、 EDCI (290 mg, 1 .51 mmol)、 HOBT' l水和物（102 mg, 0.755 mmol) , 1- (tert-ブトキシカルボ-ル)ピ ペリジン- 4-カルボン酸（208 mg, 0.907 mmol)を加え、室温で 2時間撹拌した。反応 混合物に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を 1 mol/L塩酸、飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒 を留去し、残渣をァセトニトリルを用いてスラリー精製し、 5-[l-(tert-ブトキシカルボ二 ル)ピぺリジン- 4-カルボ-ルァミノ]インドール（142 mg,収率 55%)を得た。
ESI-MS m/z: 344 [M+H]+.
工程 2
参考例 2の工程 2に準じて、 5-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル)ピぺリジン- 4-カルボ- ルァミノ]インドール（140 mg, 0.408 mmol)をァセトニトリル（6 mL)に溶解し、ジ- tert- V9 '(Η6 's) 99· ΐ '(Η6 's) SS"T ： ( d) g ( 3Q0) 顺— Ητ ·+[Η+ ] £££： ζ/ω S -IS3
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1-6 6 n/900Z OAV 工程 2
参考例 1の工程 2に準じて、 5-[2-(1-ピペリジノ)エトキシ] -l-(tert-ブトキシカルボ- ル)インドール（346 mg, 1.00 mmol)を THF(1.7 mL)に溶解し、ホウ酸トリイソプロピル (0.346 mL, 1.50 mmol)、 LDA—ヘプタン/ THF/ェチルベンゼン溶液（2.0 mol/L, 1. 25 mL, 2.50 mmol)で処理した後、ジイソプロピルエーテル、へキサンを用いてスラリ 一精製し、化合物 BS (200 mg,収率 52%)を得た。
ESI-MS m/z: 389 [M+H]+; JH-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.43-1.50 (m, 2H), 1.51-1.72
3
(m, 4H), 1.73 (s, 9H), 2.45-2.64 (m, 4H), 2.81 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.97 (dd, J = 2.5, 9.2 Hz, IH), 7.04 (d, J = 2.5 Hz, IH), 7.39 (s, IH), 7.88 (d, J = 9.2 Hz, IH).
参考例 20 (化合物 BT)
工程 1
l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 4-ピペリジノン（400 mg, 2.01 mmol)をメタノール（4 m L)に溶解し、 10%塩ィ匕水素一メタノール溶液 (4 mL)をカ卩え、 50 °Cで 2時間撹拌した。 反応混合物にジイソプロピルエーテルを入れて、析出した固体をろ取し、ジイソプロ ピルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥し、 4,4-ジメトキシピペリジン塩酸塩 (238 mg,収 率 65%)を得た。
ESI-MS m/z: 182 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.83—1.90 (m, 4H), 2.96—3.
6
05 (m, 4H), 3.11 (s, 6H), 8.71 (brs, 2H).
工程 2
参考例 4の工程 1に準じて、 5-ホルミルインドール（1.20 g, 8.27 mmol)をァセトニトリ ル（24 mL)に溶解し、ジ- tert-ブチルジカーボネート（2.09 mL, 9.10 mmol)及び DMA P (10.1 mg, 0.0827 mmol)で処理した後、 4,4-ジメトキシピペリジン塩酸塩（3.00 g, 16 .5 mmol) ,トリェチルァミン（2.53 mL, 18.2 mmol)、酢酸（4.73 mL, 82.6 mmol)及びト リアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（5.25 g, 24.8 mmol)で処理し、フラッシュカラムク 口マトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =95/5〜90/10〜85/15)で精製し、 5-(4,4-ジ メトキシピペリジノメチル) -l-(tert-ブトキシカルボ-ル)インドール（1.20 g,収率 39%) を得た。 ベ : — V TT 0。ωΐΐι 6"3ΐ 9·ε) cl l (Η邈 、つ ¾缀^ (Ί^ 0S)HH l¾(Iouiui 9·0ΐ 'S OO'S) /—、ベ ( - ^ 、^ —ぉ ΐ— { ^ /
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ESI-MS m/z: 449 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl ) δ (ppm):0.06 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.73
3
(s, 9H), 2.77 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, IH), 7.42 (s, IH), 7.54 (s, IH), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, IH).
参考例 25 (化合物 BY)
工程 1
参考例 1の工程 1に準じて、 5-ホルミルインドール（1.00 g, 6.89 mmol)をジ -tert-ブ チルジカーボネート（2.40 mL, 10.3 mmol)と DMAP (0.00840 g, 0.0688 mmol)で処理 し、次いでオルトギ酸トリメチル（1.50 mL, 13.8 mmol)、 p-トルエンスルホン酸 · 1水和 物（0.00260 g, 0.138 mmol)で処理することにより、 l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -4-（ ジメトキシメチル)インドール（2.00 g,収率 99%)を得た。
ESI-MS m/z: 292 [M— CH 0]+； NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.53 (s, 9H), 3.35 (s, 6H),
3 3
5.68 (s, IH), 6.82 (d, J = 3.8 Hz, IH), 7.26-7.39 (m, 2H), 7.61 (d, J = 3.8 Hz, IH), 8.15 (d, J = 7.9 Hz, IH).
工程 2
参考例 1の工程 2に準じて、 l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ジメトキシメチル)インド ール（2.00 g, 6.89 mmol)をホウ酸トリイソプロピル（2.40 mL, 10.3 mmol)と LDA—へ プタン/ THF/ェチルベンゼン溶液（2.0 mol/L, 10.3 mL, 20.7 mmol)で処理すること により、化合物 BY (1.40 g,収率 70%)を得た。
ESI-MS m/z: 288 [M- H]—； 1H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.62 (s, 9H), 7.29 (d, J = 0.8
3
Hz, IH), 7.52 (dd, J = 7.4, 8.2 Hz, IH), 7.84 (dd, J = 0.8, 7.4 Hz, IH), 8.43 (d, J = 8.2 Hz, IH), 10.3 (s, IH).
参考例 26 (化合物 BZ)
工程 1
参考例 4の工程 1に準じて、 5-ホルミルインドール（5.27 g, 36.3 mmol)をァセトニトリ ル（100 mL)に溶解し、ジ- tert-ブチルジカーボネート（9.17 mL, 39.9 mmol)及び DM AP(44.0 mg, 0.360 mmol)で処理した後、 51%ジメチルァミン水溶液（72.0 mL, 724 m mol)、酢酸（41.6 mL, 727 mmol)、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（46.2 g, 218 mmol)で処理した後、ジイソプロピルエーテルを用いてスラリー精製し、 5- (ジメチルァ ミノメチル )- l-(tert-ブトキシカルボ-ル)インドール（3.61 g,収率 36%)を得た。
ESI-MS m/z: 275 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.68 (s, 9H), 2.72 (s, 6H), 4.2
3
3 (s, 2H), 6.62 (d, J = 3.7 Hz, IH), 7.46 (dd, J = 1.4, 8.5 Hz, IH), 7.67 (d, J = 3.7 Hz, IH), 7.80 (d, J = 1.4 Hz, IH), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, IH).
工程 2
参考例 1の工程 2に準じて、 5- (ジメチルァミノメチル )- l-(tert-ブトキシカルボ-ル)ィ ンドール（7.30 g, 26.6 mmol)を THF (80 mL)に溶解し、ホウ酸トリイソプロピル（9.21 mL, 39.9 mmol)、 LDA—ヘプタン/ THF/ェチルベンゼン溶液（2.0 mol/L, 33.3 mL, 66.6 mmol)で処理した後、へキサンを用いてスラリー精製し、化合物 BZ (4.92 g,収 率 58%)を得た。
ESI-MS m/z: 319 [M+H]+; JH-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.73 (s, 9H), 2.26 (s, 6H), 3.5
3
2 (s, 2H), 7.32 (dd, J = 1.4, 8.8 Hz, IH), 7.43 (s, IH), 7.52 (d, J = 1.4 Hz, IH), 7.9 5 (d, J = 8.8 Hz, IH).
参考例 27 (化合物 CA)
工程 1
参考例 2の工程 2に準じて、 5-ョードインドール（1.16 g, 4.78 mmol)をァセトニトリル（ 20 mL)に溶解し、ジ- tert-ブチルジカーボネート（1.32 mL, 5.73 mmol)及び DMAP( 5.8 mg, 0.0477 mmol)で処理した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢 酸ェチル = 1/0〜9/1)で精製し、 l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 5-ョードインドール（1. 64 g,収率 99%)を得た。
ESI-MS m/z: 344 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.66 (s, 9H), 6.48 (d, J = 3.8
3
Hz, IH), 7.52-7.62 (m, 2H), 7.87-7.94 (d, IH).
工程 2
l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 5-ョードインドール（3.46 g, 10.1 mmol)をトルエン（45 .0 mL)に溶解し、 4-メチルビペラジン（2.24 mL, 20.2 mmol)、 2,2' - (ジフエ-ルホスフ イノ)- 1,1，-ビナフチル（1.26 g, 2.02 mmol)、炭酸セシウム（4.94 mg, 15.2 mmol)及び 酢酸パラジウム（226 mg, 1.01 mmol)をカ卩え、還流下で 24時間攪拌した。水を加えて 酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロ口ホル ム /メタノール =9/1)で精製し、 l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 5-(4-メチルビペラジノ） インドール（887 mg, 28%)を得た。
ESI-MS m/z: 316 [M+H]+; 1H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.46 (s, 9H), 2.29 (s, 3H), 2.3
3
3-2.38 (m, 4H), 2.55-2.61 (m, 4H), 6.50 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.82—6.88 (m, 1H), 6. 99-7.05 (m, 1H), 7.53 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H).
工程 3
参考例 1の工程 2に準じて、 l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 5-(4-メチルビペラジノ)ィ ンドール（880 mg, 2.79 mmol)を THF (2.0 mL)に溶解し、ホウ酸トリイソプロピル（0.96 6 mL, 4.19 mmol)、 LDA—ヘプタン/ THF/ェチルベンゼン溶液（2.0 mol/L, 4.19 mL , 8.37 mmol)で処理した後、ジイソプロピルエーテル、へキサンを用いてスラリー精製 し、化合物 CA (738 mg,収率 74%)を得た。
ESI-MS m/z: 360 [M+H]+; JH-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.48 (s, 9H), 2.31 (s, 3H), 2.3
3
6-2.46 (m, 4H), 2.58—2.65 (m, 4H), 6.55 (s, 1H), 6.82—6.88 (m, 1H), 6.99—7.05 (m, 1H), 7.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H).
参考例 28 (化合物 CB)
工程 1
l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 5-ョードインドール（1.00 g, 2.91 mmol)をジェチルァ ミン（20 mL)に溶解し、ビス (トリフエ-ルホスフィン)ジクロロパラジウム（163 mg, 0.233 mmol)、ヨウ化第一銅（44.4 mg, 0.233 mmol) , 1-ジメチルァミノ- 2-プロピン（0.628 m L, 5.82 mmol)をカ卩え、 80 °Cで 7.0時間攪拌した。反応混合物に水を加えて酢酸ェチ ルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下 溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 19/1) で精製し、 l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5-(3-ジメチルァミノ- 2-プロピン 1-ィル)インド ール（0.78 g,収率 90%)を得た。
ESI-MS m/z: 299 [M+H]+; JH-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.67 (s, 9H), 2.39 (s, 6H), 3.4 - 、つ
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ESI-MS m/z: 607 [M+H]+.
工程 4
参考例 1の工程 2に準じて、 l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5-{3-[N-ェチル (2- (tert- 口ポキシ }インドール（2.34 g, 3.86 mmol)を THF (46.0 mL)に溶解し、ホウ酸トリイソプ 口ピル（1.33 mL, 5.78 mmol)と LDA—ヘプタン/ THF/ェチルベンゼン溶液（2.0 mol/ L, 5.78 mL, 11.6 mmol)で処理することにより、化合物 CC (1.89 g,収率 75%)を得た。 ESI-MS m/z: 651 [M+H]+; JH-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 0.04 (s, 6H), 0.10 (s, 3H), 0.1
3
2 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 1.02 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 1.73 (s, 9H), 2.51—2. 70 (m, 6H), 3.66 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.82—3.92 (m, 1H), 4.01-4.22 (m, 2H), 6.90-6. 74 (m, 3H), 7.87 (dd, J = 3.1, 9.4 Hz, 1H).
参考例 30 (化合物 CD)
工程 1
4-ヒドロキシインドール（831 mg, 6.24 mmol)を DMF(8.0 mL)に溶解し、イミダゾー ル（510 mg, 7.49 mmol)と tert-ブチルジメチルシリルクロリド（1.03 g, 6.86 mmol)をカロ え、室温で 5時間攪拌した。反応混合物に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層 を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、 残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 85/15)で精製し、 4-(tert-ブチルジメチルシリルォキシ)インドール（1.53 g, 99%)を得た。 ESI- MS m/z: 248 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 0.24 (s, 6H), 1.06 (s, 9H), 6.5
3
2 (dd, J = 2.8, 5.4 Hz, IH), 6.59 (dd, J = 2.3, 2.8 Hz, IH), 7.01-7.08 (m, IH), 7.09 (dd, J= 2.3, 3.3 Hz, IH), 7.25 (s, IH), 8.09 (br s, IH).
工程 2
参考例 1の工程 2に準じて、 4-(tert-ブチルジメチルシリルォキシ)インドール（1.53 g, 6.23 mmol)をジ- tert-ブチルジカーボネート（2.15 mL, 9.36 mmol)と DMAP(7.60 mg , 0.0624 mmol)で処理した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢 酸ェチル = 10/1)で精製し、 l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 4-(tert-ブチルジメチルシ リルォキシ)インドール（2.17g, 99%)を得た。
ESI-MS m/z: 348 [M+H]+; JH-NMR (CDCl ) δ (ppm): 0.22 (s, 6H), 1.04 (s, 9H), 1.6
3
7 (s, 9H), 6.62 (dd, J = 0.8, 3.6 Hz, IH), 6.65 (dd, J = 0.8, 8.2 Hz, IH), 7.15 (dd, J = 8.2, 8.2 Hz, IH), 7.49 (d, J = 3.6 Hz, IH), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, IH).
工程 3
参考例 1の工程 2に準じて、 l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 4-(tert-ブチルジメチルシ リルォキシ)インドール（1.25 g, 3.60 mmol)をホウ酸トリイソプロピル（1.25 mL, 5.40 m mol)と LDA—ヘプタン/ THF/ェチルベンゼン溶液（2.0 mol/L, 5.40 mL, 10.8 mmol) で処理することにより、化合物 CD (645 mg,収率 46%)を得た。
ESI-MS m/z: 392 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 0.01 (s, 6H), 0.82 (s, 9H),
6
1.40 (s, 9H), 6.34 (d, J = 7.7 Hz, IH), 6.46 (d, J = 7.7 Hz, IH), 6.96 (dd, J = 7.7, 7. 7 Hz, IH), 7.52 (d, J = 7.7 Hz, IH), 7.99 (s, 2H).
以下、参考例 1〜26で得られる化合物 BA〜BZの構造を表 10-l〜10-3に示す。な お、以下の表において、 Me、 TBS及び Bocはそれぞれメチル、 tert-ブチルジメチルシ リル及び tert-ブトキシカルボ-ルを表す。
[表 10- 1]
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[0173] [表 10- 2] (HO)2B— R 1B 表 1 0 — 2
参考例 化合物
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番号 番号
Figure imgf000107_0002
- 3]
Figure imgf000108_0001
表 1 0 - _3
考例 化合物
番号 番号
Figure imgf000108_0002
実施例 1
3-ァミノ- 6- (1H-インドール- 2-ィル)フタルイミド（ィ匕合物 1)
工程 1
3-ァミノフタルイミド（2.00 g, 12.3 mmol)をメタノール（200 mL)に溶解し、 N-ブロモ スクシンイミド（2.19 g, 12.3 mmol)をカ卩え、室温で 50分間撹拌した。得られた固体をろ 取し、メタノールで洗浄し、 3-ァミノ- 6-ブロモフタルイミド（2.21 g,収率 74%)を得た。 APCI-MS m/z: 241 [M— H]—； 1H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 6.53 (br s, 2H), 6.88 (d,
6
J = 8.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 11.07 (br s, 1H).
工程 2
3-ァミノ- 6-ブロモフタルイミド（100 mg, 0.415 mmol)をァセトニトリル（7 mL)に溶解 し、 l-(tert-ブトキシカルボ-ル)インドール- 2-ボラン酸（217 mg, 0.830 mmol)、酢酸 パラジウム（7.5 mg, 0.033 mmol) ,トリ (ο—トリル)ホスフィン（20 mg, 0.066 mmol)及びト リエチルァミン（0.578 mL, 4.15 mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、還流下で 7.5時間 攪拌した。反応混合物に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で 洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロ マトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール =20/1、クロ口ホルム/ァセトニトリル = 15/1) で精製し、 3-ァミノ- 6-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル)インドール- 2-ィル]フタルイミド（1 06 mg,収率 67%)を得た。
APCI-MS m/z: 376 [M— H]—； NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.27 (s, 9H), 6.55 (s, 2H
6
), 6.65 (s, IH), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.24 (dd, J = 6.8, 7.5 Hz, IH), 7.33 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, IH), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.59 (d, J = 7.7 Hz, IH), 8.13 (d, J = 8 .1 Hz, IH), 10.96 (s, IH).
工程 3
3-ァミノ- 6- [l-(tert-ブトキシカルボ-ル)インドール- 2-ィル]フタルイミド（21.8 mg, 0 .0578 mmol)をメタノール（2.2 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（2.2 mL )を加え、 70 °Cで 1.3時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 加えて酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/アセトン =6/
I、クロ口ホルム/メタノール = 12/1)で精製し、化合物 1 (14 mg,収率 87%)を得た。 APCI-MS m/z: 276 [M— H]—； 1H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 6.71 (s, 2H), 7.00-7.09 (
6
m, 4H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, IH), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, IH), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, IH),
II.31 (s, IH), 12.09 (s, IH).
実施例 2
3-ァミノ- 4-フエ-ル- 6- [IH- 5- (4-メチルビペラジン- 1-ィルスルホ -ル)インドール- 2 -ィル]フタルイミド (化合物 2)
工程 1
ヨウ素（6.29 g, 24.8 mmol)をエタノール（225 mL)に溶解し、硫酸銀（3.87 g, 12.4 m mol)及び 3-ァミノ- 6-ブロモフタルイミド（3.00 g, 12.4 mmol)をカ卩え、室温で 23時間撹 拌した。反応混合物に 10%チォ硫酸ナトリウム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を 0.5 mol/L塩酸、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減 圧下溶媒を留去した後、残渣をへキサン及びメタノールでスラリー精製し、 3-ァミノ- 4 -ョード- 6-ブロモフタルイミド（4.3 g,収率 96%)を得た。
APCI-MS m/z: 365 [M— H]—； 1H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 6.34 (s, 2H), 8.10 (s, 1H
6
), 11.23 (s, 1H).
工程 2
3-ァミノ- 4-ョード -6-ブロモフタルイミド（80.0 mg, 0.218 mmol)を THF(5.6 mL)に溶 解し、フエ-ルボラン酸（80 mg, 0.65 mmol)、テトラキス (トリフエ-ルホスフィン)パラジ ゥム（20 mg, 0.017 mmol)及び銅 (I)チォフェン- 2-カルボキシレート（125 mg, 0.65 mm ol)を加え、アルゴン雰囲気下、室温で 14時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アン モ -ゥム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣 をイソプロピルエーテルでスラリー精製した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホ ルム /メタノール =60/1)で精製し、 3-ァミノ- 4-フエ-ル- 6-ブロモフタルイミド（46 mg, 収率 66%)及び 3-ァミノ- 4,6-ジフエ-ルフタルイミド（7.6 mg,収率 11%)を得た。
3-ァミノ- 4-フエ-ル- 6-ブロモフタルイミド
APCI-MS m/z: 315 [M- H]—； JH-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 6.10 (s, 2H), 7.45-7.53 (
6
m, 6H), 11.24 (s, 1H).
3-ァミノ- 4,6-ジフエニルフタルイミド
APCI-MS m/z: 313 [M- H]—； 1H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 5.58 (s, 2H), 7.27-7.58 (
6
m, 11H), 7.63 (br s, 1H).
工程 3
実施例 1の工程 2に準じて、 3-ァミノ- 4-フエ-ル- 6-ブロモフタルイミド（70.0 mg, 0.2 21 mmol)をァセトニトリル (5.6 mL)に溶解し、文献 [バイオオーガニック &メディシナ ル 'ケミストリー 'レターズ（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters)、 2004年、第 14 卷、 351頁]に準じて合成した l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5_(4_メチルビペラジン- 1- ィルスルホ -ル)インドール- 2-ボラン酸及び 5-(4-メチルピペラジン- 1-ィルスルホ-
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実施例 4
[0178] 3-ァミノ- 6-[1Η- 5-(4-メチルビペラジン- 1-ィルスルホ -ル)インドール- 2-ィル]フタル イミド (化合物 4)
実施例 1の工程 2に準じて、 3-ァミノ- 6-ブロモフタルイミド（60.0 mg, 0.249 mmol)を ァセトニトリル (3 mL)に溶解し、文献 [バイオオーガニック &メディシナル 'ケミストリー 'レターズ（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters)、 2004年、第 14卷、 351頁]に 準じて合成した l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 5-(4-メチルビペラジン- 1-スルホ -ル)ィ ンドール- 2-ボラン酸及び 5-(4-メチルビペラジン- 1-スルホ -ル) -1H-インドール- 2- ボラン酸の混合物（228 mg)、酢酸パラジウム（4.5 mg, 0.020 mmol)、トリ (o-トリル)ホス フィン（12 mg, 0.040 mmol) ,トリェチルァミン（0.347 mL, 2.49 mmol)で処理した後、 反応混合物に水を加え、析出した固体をろ取し、水で洗浄後、減圧下乾燥し、化合 物 4 (39.8 mg,収率 36%)を得た。
ESI-MS m/z: 440 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 2.10 (s, 3H), 2.30-2.40 (m,
6
4H), 2.82-2.92 (m, 4H), 6.77 (br s, 2H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, IH), 7.23 (d, J = 1.5 Hz, IH), 7.42 (dd, J = 1.5, 8.4 Hz, IH), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.96 (br s, IH), 7. 99 (d, J = 8.8 Hz, IH), 11.32 (br s, IH), 12.45 (s, IH).
実施例 5
[0179] 3-ァミノ- 6-[1Η-5- (ピペラジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィル]フタルイミド · 2塩酸 塩 (化合物 5)
工程 1
実施例 1の工程 2に準じて、 3-ァミノ- 6-ブロモフタルイミド（30.0 mg, 0.124 mmol)を ァセトニトリル (2 mL)に溶解し、化合物 BC (85.0 mg, 0.185 mmol)、酢酸パラジウム（ 2.2 mg, 0.0098 mmol) ,トリ (ο-トリル)ホスフィン（6.0 mg, 0.020 mmol) ,トリェチノレアミ ン（0.169 mL, 1.24 mmol)で処理した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン /酢酸ェチル =4/1, 3/2, 1/1, 2/3)で精製し、 3-ァミノ- 6-[l-(tert-ブトキシカルボ- ル) -5- (ピペラジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィル]フタルイミド（26.7 mg,収率 37%) を得た。 ESI- MS m/z: 576 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.43 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 2.3
3
6-2.46 (m, 4H), 3.48—3.58 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 5.37 (s, 2H), 6.54 (s, IH), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.29 (dd, J = 3.8, 8.6 Hz, IH), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.47 (br s , IH), 7.50 (m, IH), 8.11 (d, J = 8.6 Hz, IH).
工程 2
3-ァミノ- 6-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペラジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィル]フタルイミド（26.0 mg, 0.045 mmol)を 4 mol/L塩化水素—酢酸ェチル溶液（2 mL)に溶解し、 50 °Cで 9時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、析出した 固体をろ取し、酢酸ェチルで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 5 (21.0 mg,収率 100%) を得た。
ESI-MS m/z: 376 [M+H]+; JH-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 3.15-3.70 (m, 8H), 4.44 (s,
6
2H), 6.76 (s, 2H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, IH), 7.11 (s, IH), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.76 (br s, IH), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, IH), 9.30 (br s, IH), 9.40 (br s, IH), 11.33 (s, IH), 11.45 (br s, IH), 12.20 (br s, IH).
実施例 6
3-ァミノ- 6-{1Η- 5-[4-(2-ヒドロキシェチル)ピぺラジン- 1-ィルメチル]インドール- 2-ィ ル}フタルイミド · 2塩酸塩 (化合物 6)
工程 1
実施例 1の工程 2に準じて、 3-ァミノ- 6-ブロモフタルイミド（83.0 mg, 0.344 mmol)を ァセトニトリル (5 mL)に溶解し、化合物 BA(150 mg, 0.519 mmol)、酢酸パラジウム（6 .2 mg, 0.028 mmol) ,トリ (ο-トリル)ホスフィン（17 mg, 0.055 mmol) ,トリェチルァミン（0 .480 mL, 3.44 mmol)で処理した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢 酸ェチル =4/1, 3/2, 1/1, 2/3)で精製し、 3-ァミノ- 6-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) - 5-ホルミルインドール- 2-ィル]フタルイミド（74.1 mg,収率 53%)を得た。
ESI-MS m/z: 404 [M— H]—； JH-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.44 (s, 9H), 5.41 (br s, 2H),
3
6.69 (s, IH), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.41 (br s, IH), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.8 7 (dd, J = 1.7, 8.8 Hz, IH), 8.09 (d, J = 1.7 Hz, IH), 8.32 (d, J = 8.8 Hz, IH), 10.0 7 (s, IH). ·、 ^ ^ [ - s - /—、 ベ ( - ^ -卜べ )- s- HI]- 9- - ε
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l7ZZ80C/900Zdf/X3d ε 6 n/900Z OAV 実施例 1の工程 2に準じて、 3-ァミノ- 6-ブロモフタルイミド（30.0 mg, 0.124 mmol)を ァセトニトリル（2 mL)に溶解し、化合物 BB (88 mg, 0.186 mmol)、酢酸パラジウム（2.2 mg, 0.010 mmol) ,トリ (ο-トリル)ホスフィン（6.0 mg, 0.020 mmol) ,トリェチルァミン（0. 169 mL, 1.24 mmol)で処理した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢 酸ェチル =4/1, 3/2, 1/1, 2/3)で精製し、 3-ァミノ- 6-{l-(tert-ブトキシカルボ-ル) - 5-[4_(tert-ブトキシカルボ-ル)ピぺラジン- 1-ィルカルボ-ル]インドール- 2_ィル }フ タルイミド（22.8 mg,収率 31%)を得た。
ESI-MS m/z: 590 [M+H]+; JH-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.27 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 3.3
3
5-3.90 (m, 8H), 5.44 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.32-7.50 (m, 2H), 7.62-7.77 (m, 2H), 8.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
工程 2
実施例 5の工程 2に準じて、 3-ァミノ- 6-{l-(tert-ブトキシカルボニル) -5-[4-(tert-ブ トキシカルボニル)ピぺラジン- 1-ィルカルボニル]インドール- 2-ィル }フタルイミド（22.0 mg, 0.037 mmol)を 4 mol/L塩化水素 酢酸ェチル溶液（2 mL)で処理した後、得ら れた固体をろ取し、酢酸ェチルで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 7 (14.9 mg,収率 94 %)を得た。
ESI-MS m/z: 390 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 3.10—3.22 (m, 4H), 3.69—3.
6
80 (m, 4H), 6.78 (br s, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 0.8 , 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.09 (br s, 2H), 11.34 (s, 1H), 12.23 (br s, 1H).
実施例 8
3-ァミノ- 4-フエ-ル- 6-[1Η-5- (ピペラジン- 1-ィルカルボ-ル)インドール- 2-ィル]フ タルイミド '塩酸塩 (ィヒ合物 8)
工程 1
実施例 1の工程 2に準じて、 3-ァミノ- 4-フエ-ル- 6-ブロモフタルイミド（100 mg, 0.31 5 mmol)をァセトニトリル（7 mL)に溶解し、化合物 BB (298 mg, 0.630 mmol)、酢酸パ ラジウム（5.7 mg, 0.025 mmol) ,トリ (ο—トリル)ホスフィン（15 mg, 0.050 mmol) ,トリェチ ルァミン（0.439 mL, 3.15 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホ 2¾
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S 6 n/900Z OAV 実施例 8の工程 2に準じて、 3-ァミノ- 4- [4- (ヒドロキシメチル)フエ二ル]- 6- {1- (tert- ブトキシカルボ-ル) -5-[4-(tert-ブトキシカルボ-ル)ピぺラジン- 1-ィルカルボ-ル] インドール— 2—ィル }フタルイミド（99 mg, 0.143 mmol)をメタノール（4.0 mL)に溶解し、 10%塩ィ匕水素 メタノール溶液 (4.0 mL)で処理した後、得られた固体をろ取し、メタノ ールで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 9 (43 mg,収率 57%)を得た。
融点〉295 °C; APCI-MS m/z: 496 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 3.16 (br s,
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4H), 3.74 (br s, 4H), 4.59 (s, 2H), 6.28 (s, 2H), 7.22 (dd, J = 1.5, 8.4 Hz, 1H), 7.2 8 (s, 1H), 7.47-7.54 (m, 6H), 7.68 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 9.08 (br s, 2H), 11.41 (s, 1 H), 12.13 (s, 1H).
実施例 10
3-ァミノ- 4- (チォフェン- 2-ィル) -6- [1H- 5- (ピペラジン- 1-ィルカルボ-ル)インドール -2-ィル]フタルイミド (化合物 10)
工程 1
3-ァミノ- 4-ョード -6-ブロモフタルイミド（100 mg, 0.273 mmol)を THF (5 mL)に溶解 し、 2- (トリブチルスタ-ル)チォフェン（0.173 mL, 0.546 mmol)、ビストリフエ-ノレホスフ インジクロロパラジウム（15 mg, 0.022 mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、還流下で 12.
5時間攪拌した。反応混合物に 10%フッ化アンモニム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽 出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣 をへキサンでスラリー精製した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/ァセトニ トリル =30/1)で精製し、 3-ァミノ- 4- (チォフェン- 2-ィル) -6-ブロモフタルイミド（77 mg ,収率 87%)を得た。
APCI-MS m/z: 321 [M— H]—； JH-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 6.31 (s, 2H), 7.23 (dd, J
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= 3.6, 5.3 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 1.2, 3.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 1.2, 5 .1 Hz, 1H), 11.26 (s, 1H).
工程 2
実施例 1の工程 2に準じて、 3-ァミノ- 4- (チォフェン- 2-ィル) -6-ブロモフタルイミド（1 00 mg, 0.309 mmol)をァセトニトリル（7 mL)に溶解し、化合物 BB (293 mg, 0.618 mm 。1)、酢酸パラジウム（5.5 mg, 0.025 mmol) ,トリ (ο—トリル)ホスフィン（15 mg, 0.049 mm Ηΐ 'ω) εζ·9 HZ 's) 93"9： ( d) g ( OSWd) 顺- Ητ ·_[Η- ] SOS： ζ/ω S -IDdV
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APCI-MS m/z: 541 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.45 (s, 9H), 1.45 (br s, 2H)
3
, 1.60 (br s, 4H), 2.42 (br s, 4H), 3.60 (s, 2H), 6.30 (s, 2H), 6.58 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.76 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7. 60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
工程 2
実施例 8の工程 2に準じて、 3-ァミノ- 4- (フラン- 2-ィル) -6- [ト (tert-ブトキシカルボ -ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]フタルイミド（99.4 mg, 0.184 mmol)をメ タノール (3 mL)に溶解し、 10%塩ィ匕水素一メタノール溶液 (5 mL)で処理した後、得ら れた固体をろ取し、メタノールで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 14 (75 mg,収率 85%) を得た。
融点〉295 °C; APCI-MS m/z: 441 [M+H]+; JH-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 1.66-1.77
6
(m, 6H), 2.87 (m, 2H), 3.30 (br s, 2H), 4.32 (s, 2H), 6.74 (s, 2H), 6.76 (dd, J = 1.8,
3.5 Hz, 1H), 7.23-7.30 (m, 3H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.93 (d, J =
1.6 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 9.79 (br s, 1H), 11.44 (s, 1H), 12.11 (s, 1H).
実施例 15
(E)- 3-ァミノ- 4-(2-メトキシカルボ-ルビ-ル)- 6-[1Η-5- (ピペラジン- 1-ィルカルボ- ル)インドール- 2-ィル]フタルイミド（ィ匕合物 15)
工程 1
3-ァミノ- 4-ョード -6-ブロモフタルイミド（500 mg, 1.36 mmol)をァセトニトリル（25 mL )に溶解し、アクリル酸メチル（0.245 mL, 2.72 mmol)、酢酸パラジウム（24 mg, 0.11 m mol)及びトリェチルァミン（1.90 mL, 13.6 mmol)をカ卩え、アルゴン雰囲気下、還流下 で 5時間攪拌した。アクリル酸メチル（0.122 mL, 1.36 mmol)、酢酸パラジウム（24 mg, 0.11 mmol)及びトリェチルァミン（1.90 mL, 13.6 mmol)を追加し、さらに 142時間攪拌 した。アクリル酸メチル（0.245 mL, 2.72 mmol)、酢酸パラジウム（24 mg, 0.11 mmol) 及びトリェチルァミン (0.95 mL, 6.8 mmol)を追カ卩し、さらに 20時間攪拌した。反応混 合物に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾 燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をクロ口ホルムでスラリー精製し、（E)- 3-ァミノ- 4- ( 2-メトキシカルボ-ルビ-ル)- 6-ブロモフタルイミド（313 mg,収率 71%)を得た。
APCI-MS m/z: 323 [M— H]—； 1H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 3.73 (s, 3H), 6.71 (d, J =
6
15.8 Hz, IH), 6.84 (s, 2H), 7.86 (d, J = 15.8 Hz, IH), 8.01 (s, IH), 11.24 (s, IH). 工程 2
実施例 1の工程 2に準じて、（E)- 3-ァミノ- 4-(2-メトキシカルボ二ルビ二ル)- 6-ブロモ フタルイミド（100 mg, 0.308 mmol)をァセトニトリル（7 mL)に溶解し、化合物 BB (292 mg, 0.616 mmol)、酢酸パラジウム（5.5 mg, 0.025 mmol) ,トリ (ο-トリル)ホスフィン（15 mg, 0.049 mmol),トリェチルァミン（0.429 mL, 3.08 mmol)で処理した後、分取薄層ク 口マトグラフィー（クロ口ホルム/ァセトニトリル =6/1)で精製し、（E)- 3-ァミノ- 4- (2-メト キシカルボ-ルビ-ル) -6-{l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5-[4-(tert-ブトキシカルボ ニル)ピぺラジン- 1-ィルカルボニル]インドール- 2-ィル }フタルイミド（102 mg,収率 49% )を得た。
ESI-MS m/z: 674 [M+H]+; JH-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.47 (s, 9H), 1.48 (s, 9H), 3.1
3
6-3.49 (m, 8H), 3.84 (s, 3H), 5.78 (s, 2H), 6.50 (d, J = 15.5 Hz, IH), 6.64 (s, IH), 7.44 (m, IH), 7.55 (s, IH), 7.67 (d, J = 9.2 Hz, IH), 7.69 (s, IH), 7.79 (d, J = 15.9 Hz, IH), 8.19 (d, J = 8.6 Hz, IH).
工程 3
実施例 1の工程 3に準じて、（E)- 3-ァミノ- 4-(2-メトキシカルボ二ルビニル) -6-{l-(ter t-ブトキシカルボ-ル) -5-[4-(tert-ブトキシカルボ-ル)ピぺラジン- 1-ィルカルボ-ル ]インドール- 2-ィル }フタルイミド（97.7 mg, 0.145 mmol)をメタノール（2.9 mL)に溶解 し、 10%塩ィ匕水素 メタノール溶液 (2.9 mL)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィ 一（クロ口ホルム/メタノール /7 mol/Lアンモニア メタノール溶液 = 10/0.8/0.2)で精 製し、化合物 15 (18 mg,収率 26%)を得た。
ESI-MS m/z: 474 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 2.70 (br s, 4H), 3.45 (br s,
6
4H), 3.77 (s, 3H), 6.92 (d, J = 15.5 Hz, IH), 7.01 (s, 2H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.40 (s, IH), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.58 (s, IH), 7.97 (d, J = 15.5 Hz, IH), 8.36 (s, 1H), 12.06 (s, 1H).
実施例 16
4-クロ口- 7- (1H-インドール- 2-ィル)イソインドリノン（化合物 16)
工程 1
3-クロ口べンゾィノレクロライド（10.0 g, 57.1 mmol)をジクロロメタン（200 mL)に溶解し 、クミルァミン（9.04 mL, 62.9 mmol) ,トリェチルァミン（12.0 mL, 85.7 mmol)及び DM AP(698 mg, 5.71 mmol)をカ卩え、室温で 3時間攪拌した。反応混合物に水を加えて酢 酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下 溶媒を留去し、残渣をジイソプロピルエーテルを用いてスラリー精製し、 3-クロ口- N-( 1-メチル -1-フエ-ルェチル)ベンズアミド（15.0 g,収率 96%)を得た。
APCI-MS m/z: 274 [M+H]+; JH-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.83 (s, 6H), 6.35 (br s, 1H)
3
, 7.24 (m, 1H), 7.28-7.38 (m, 3H), 7.44-7.47 (m, 3H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.7 3 (br s, 1H).
工程 2
3-クロ口- N-(l-メチル -1-フエ-ルェチル)ベンズアミド（7.00 g, 25.6 mmol)を THF ( 280 mL)に溶解し、 TMEDA (12.4 mL, 81.9 mmol)をカ卩え、アルゴン雰囲気下、 -78 °Cで sec-ブチルリチウム一へキサン溶液（0.99 mol/L, 82.7 mL, 81.9 mmol)を 40分 間で滴下し、同温で 2.5時間撹拌した。次に、 DMF(4.36 mL, 56.3 mmol)を加え、 -78 °C力 室温まで 2時間で昇温した。反応混合物に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を ジイソプロピルエーテルを用いてスラリー精製し、 4-クロ口- 3-ヒドロキシ- 2-(1-メチル- 1-フエ-ルェチル)イソインドリノン（6.86 g,収率 89%)を得た。
APCI-MS m/z: 302 [M+H]+; JH-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.94 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 6.
3
26 (br s, 1H), 7.21-7.35 (m, 4H), 7.39-7.51 (m, 4H), 7.58 (d, J = 7.3 Hz, 1H).
工程 3
4-クロ口- 3-ヒドロキシ- 2- (1-メチル -1-フエ-ルェチル)イソインドリノン（6.86 g, 22.7 mmol)を THF (274 mL)に溶解し、 TMEDA(7.55 mL, 50.0 mmol)をカロえ、ァノレゴン雰 囲気下、 -78 °Cで sec-ブチルリチウム一へキサン溶液（0.99 mol/L, 50.5 mL, 50.0 m mol)を 20分間で滴下し、同温で 2時間撹拌した。次に、ヨウ素（6.92 g, 27.3 mmol)を 加え、 -78 °C力も室温まで 2.5時間で昇温した。反応混合物に 10%チォ硫酸ナトリウム 水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト リウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ク ロロホルム/メタノール = 100/0, 85/15)で精製し、 4-クロ口- 3-ヒドロキシ- 7-ョード -2- ( 1-メチル -1-フエ-ルェチル)イソインドリノン（8.22 g,収率 85%)を得た。
APCI-MS m/z: 428 [M+H]+; Ή-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.96 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.
3
44 (d, J = 7.9 Hz, IH), 6.69 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.23-7.28 (m, IH), 7.32-7.37 (m, 2H), 7.44-7.47 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, IH).
工程 4
4-クロ口- 3-ヒドロキシ- 7-ョード -2- (1-メチル -1-フエ-ルェチル)イソインドリノン（6.9 4 g, 16.2 mmol)を-トロメタン（280 mし)に溶解し、トリフルォロ酢酸（17.7 mし, 230 m mol)、トリエチルシラン（7.35 mL, 46.1 mmol)をカ卩え、室温で 23時間攪拌した。反応 混合物に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をジイソプロピルエーテルを用い てスラリー精製し、 4-クロ口- 7-ョードイソインドリノン (4.73 g,収率 99%)を得た。
APCI-MS m/z: 294 [M+H]+; Ή-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 4.28 (s, 2H), 7.41 (d, J =
6
8.2 Hz, IH), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, IH), 8.96 (br s, IH).
工程 5
実施例 1の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-ョードイソインドリノン（100 mg, 0.341 mmol) をァセトニトリル（7 mL)に溶解し、 l-(tert-ブトキシカルボ-ル)インドール- 2-ボラン酸 (178 mg, 0.682 mmol)、酢酸パラジウム（6.1 mg, 0.027 mmol)、トリ (o-トリル)ホスフィ ン（17 mg, 0.055 mmol)、トリェチルァミン (0.475 mL, 3.41 mmol)で処理した後、分取 薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール =30/1)で精製し、 4-クロ口- 7-(l-(ter t-ブトキシカルボ-ル)インドール- 2-ィル)イソインドリノン（57 mg,収率 44%)を得た。 APCI-MS m/z: 383 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.38 (s, 9H), 4.42 (s, 2H), 6.
3
59 (br s, 2H), 7.23 (m, IH), 7.34 (dd, J = 7.1, 8.1 Hz, IH), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, IH) , 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 4H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, IH). n¾»nra
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9¾Χ l7ZZ80C/900Zdf/X3d 931- 6 n/900Z OAV た後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 12/1)で精製し、化合物 17 (13 mg,収率 60%)を得た。
APCI-MS m/z: 409 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl + CD OD) δ (ppm): 2.36 (s, 3H), 2.50 (
3 3
m, 4H), 3.72 (m, 4H), 4.48 (s, 2H), 7.12 (s, IH), 7.23 (dd, J = 1.7, 8.4 Hz, IH), 7.5 0 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.70 (s, IH), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 1 H).
実施例 18
7- (IH- 5-ブロモインドール- 2-ィル) -4-クロ口イソインドリノン（化合物 18)
工程 1
実施例 1の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-ョードイソインドリノン（50.0 mg, 0.183 mmol) をァセトニトリル（4 mL)に溶解し、化合物 BF (116 mg, 0.341 mmol)、酢酸パラジウム（ 3.1 mg, 0.014 mmol) ,トリ (ο—トリル)ホスフィン（8.3 mg, 0.027 mmol) ,トリェチルァミン (0.240 mL, 1.72 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェ チル = 1/1、クロ口ホルム/メタノール =30/1)で精製し、 7-[l-(tert-ブトキシカルボ- ル)- 5-ブロモインドール- 2-ィル] -4-クロ口イソインドリノン（50.5 mg,収率 64%)を得た
APCI-MS m/z: 461 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.31 (s, 9H), 4.38 (s, 2H), 6.
3
51 (s, IH), 7.37-7.45 (m, 2H), 7.49 (br s, IH), 7.55 (d, J = 7.7 Hz, IH), 7.68 (d, J = 1.8 Hz, IH), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, IH).
工程 2
実施例 5の工程 2に準じて、 7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-ブロモインドール- 2- ィル] -4-クロ口イソインドリノン（20.0 mg, 0.043 mmol)を 4 mol/L塩化水素一酢酸ェチ ル溶液 (2 mL)で処理した後、減圧下溶媒を留去し、水、炭酸水素ナトリウムを加えて 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、減圧下溶媒を留去した。残渣をメタノールに溶解した後、クロ口ホルム、ジイソプロ ピルエーテルをカ卩え、析出した固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減 圧下乾燥し、化合物 18 (10.9 mg,収率 69%)を得た。
ESI-MS m/z: 361 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 4.51 (s, 2H), 7.24 (dd, J = •(H ΐ <s) ΟΟ' ΐ '(Ηΐ 's -iq) 6VZI '(HI 's) 6S'6 '(HI 's -iq) LZ'S '(HI '^H ·8 = f 'P) fZ'S
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l7ZZ80C/900Zdf/X3d Ζ3Ι- 6 n/900Z OAV ィ匕合物 19 (30.0 mg, 0.0918 mmol)を DMF(1 mL)に溶解し、 EDCI (35 mg, 0.18 mm ol)、 HOBT' l水和物（12 mg, 0.089 mmol) , 1-ァセチルピペラジン（47 mg, 0.37 mmo 1)を加え、 60 °Cで 2時間撹拌した。反応混合物に水を加えて、析出した固体をろ取し 、水で洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 20 (23.2 mg,収率 58%)を得た。
APCI-MS m/z: 437 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 2.02 (s, 3H), 3.45—3.60 (
6
m, 8H), 4.51 (s, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.34 (s, IH), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, IH ), 7.68 (br s, IH), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, IH), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, IH), 9.55 (br s, IH) , 13.91 (br s, IH).
実施例 21
[0195] 4-クロ口- 7-[1Η- 5-(4-メチルスルホ -ルピペラジン- 1-ィルカルボ-ル)インドール- 2- ィル]イソインドリノン (ィ匕合物 21)
実施例 20に準じて、化合物 19 (30.0 mg, 0.0918 mmol)を DMF (1 mL)に溶解し、 ED CI (35 mg, 0.18 mmol)、 ΗΟΒΤ· 1水和物（12 mg, 0.089 mmol) , 1- (メチルスルホ -ル )ピペラジン塩酸塩（74 mg, 0.37 mmol)で処理した後、水をカ卩えてクロ口ホルムで抽出 した。有機層を 1 mol/L塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後 、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をクロ口ホルムに懸濁し た後、へキサンをカ卩え、 10分間攪拌した。固体をろ取し、へキサン/クロ口ホルム（1/1) で洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 21 (28.9 mg,収率 67%)を得た。
ESI-MS m/z: 473 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 2.91 (s, 3H), 3.11—3.21 (m,
6
4H), 3.54-3.70 (m, 4H), 4.51 (s, 2H), 7.21 (dd, J = 1.7, 8.4 Hz, IH), 7.34 (br s, IH ), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.68 (br s, IH), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, IH), 8.22 (d, J = 8. 6 Hz, IH), 9.56 (s, IH), 13.92 (s, IH).
実施例 22
[0196] 4-クロ口- 7-[1Η-5- (ピペラジン- 1-ィルカルボ-ル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン •塩酸塩 (化合物 22)
工程 1
実施例 20に準じて、 7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 5-カルボキシインドール- 2-ィ ル]- 4-クロ口イソインドリノン（37.8 mg, 0.0886 mmol)を DMF (1 mL)に溶解し、 EDCI ( 34 mg, 0.18 mmol)、 HOBT' l水和物（12 mg, 0.089 mmol) , 1- (tert-ブトキシカルボ -ル)ピぺラジン（66 mg, 0.35 mmol)で処理した後、水を加えて析出した固体をろ取 し、水で洗浄後、減圧下乾燥し、 4-クロ口- 7-{l-(tert-ブトキシカルボニル) -5-[-4-(te rt-ブトキシカルボニル)ピぺラジン- 1-ィルカルボニル]インドール- 2-ィル }イソインドリ ノン（43.5 mg,収率 83%)を得た。
ESI-MS m/z: 595 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 1.19 (s, 9H), 1.40 (s, 9H),
6
3.40-3.60 (m, 8H), 4.41 (s, 2H), 6.73 (s, IH), 7.39 (dd, J = 1.5, 8.2 Hz, IH), 7.51 ( d, J = 8.2 Hz, IH), 7.69 (br s, IH), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, IH), 8.18 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.88 (s, IH).
工程 2
実施例 5の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-{l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-[-4-(tert- ブトキシカルボニル)ピぺラジン- 1-ィルカルボニル]インドール- 2-ィル }イソインドリノン (42.0 mg, 0.0707 mmol)を 4 mol/L塩化水素 酢酸ェチル（4 mL)で処理した後、得 られた固体をろ取し、酢酸ェチルで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 22 (29.0 mg,収 率 95%)を得た。
融点〉295 °C; ESI-MS m/z: 395 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 3.12-3.20 (
6
m, 4H), 3.69-3.78 (m, 4H), 4.51 (s, 2H), 7.24 (dd, J = 1.5, 8.4 Hz, IH), 7.34 (br s, IH), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.74 (s, IH), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, IH), 8.22 (d, J = 8. 6 Hz, IH), 9.10 (br s, 2H), 9.57 (s, IH), 13.93 (s, IH).
実施例 23
4-クロ口- 7-{1Η- 5-[4-(2-ヒドロキシェチル)ピぺラジン- 1-ィルカルボ-ル]インドール -2-ィル }イソインドリノン (化合物 23)
実施例 20に準じて、化合物 19 (14.0 mg, 0.0428 mmol)を DMF (0.5 mL)に溶解し、 E DCI (16 mg, 0.084 mmol)、 ΗΟΒΤ· 1水和物（6.0 mg, 0.044 mmol) , 1— (2—ヒドロキシェ チル)ピぺラジン（22 mg, 0.17 mmol)で処理した後、水をカ卩えて酢酸ェチルで抽出し た。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をクロ口ホルムに懸濁した後、ジイソプロ ピルエーテルをカ卩え、 1時間攪拌した。固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄 後、減圧下乾燥し、化合物 23 (10.2 mg,収率 54%)を得た。
融点〉295 °C; ESI- MS m/z: 439 [M+H]+; JH-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 2.39-2.48 (
6
m, 6H), 3.47-3.59 (m, 6H), 4.43 (t, J = 5.5 Hz, IH), 4.51 (s, 2H), 7.17 (dd, J = 1.5, 8.4 Hz, IH), 7.34 (br s, IH), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.64 (br s, IH), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, IH), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, IH), 9.56 (s, IH), 13.90 (s, IH).
実施例 24
4-クロ口- 7-{1Η- 5-[4-(2-ヒドロキシェチル)ピぺラジン- 1-ィルメチル]インドール- 2-ィ ル}イソインドリノン · 2塩酸塩 (化合物 24)
工程 1
実施例 1の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-ョードイソインドリノン（500 mg, 1.70 mmol)を ァセトニトリル（10 mL)に溶解し、化合物 BA(737 mg, 2.55 mmol)、酢酸パラジウム（31 mg, 0.14 mmol)、トリエチルァミン（2.37 mL, 17.0 mmol)で処理した後、フラッシュ力 ラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =4/1, 7/3, 3/2)で精製し、 4-クロ口- 7- [l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 5-ホルミルインドール- 2-ィル]イソインドリノン（498 mg, 収率 71%)を得た。
APCI-MS m/z: 411 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.34 (s, 9H), 4.43 (s, 2H), 6.
3
70 (s, IH), 7.33 (s, IH), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.88 (dd , J = 1.5, 8.8 Hz, IH), 8.11 (d, J = 1.5 Hz, IH), 8.37 (d, J = 8.8 Hz, IH), 10.04 (s, IH).
工程 2
実施例 6の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-ホルミルィ ンドール- 2-ィル]イソインドリノン（20.7 mg, 0.0504 mmol)をァセトニトリル（1 mL)に溶 解し、 1- (2-ヒドロキシェチル)ピぺラジン（28 mg, 0.22 mmol)、酢酸 (0.232 mL, 4.05 mmol)及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（116 mg, 0.547 mmol)で処理した後 、反応混合物に水、炭酸ナトリウムを加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食 塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することで、 4-ク ロロ- 7-{l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 5-[4-(2-ヒドロキシェチル)ピぺラジン- 1-ィルメ チル]インドール- 2-ィル }イソインドリノン（29.6 mg)を得た。 工程 3
実施例 5の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-{l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-[4-(2-ヒドロ キシェチル)ピぺラジン- 1-ィルメチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノン（29.6 mg)を 4 mol/L塩ィ匕水素 酢酸ェチル溶液 (4 mL)で処理した後、得られた固体をろ取し、 酢酸ェチルで洗净後、減圧下乾燥し、化合物 24 (17.8 mg,収率 71%, 2工程)を得た。 融点 232-243 °C; ESI- MS m/z: 425 [M+H]+; NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 3.10-3.9
6
0 (m, 14H), 4.44 (br s, IH), 4.52 (s, 2H), 7.30-7.42 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.82 (br s, IH), 8.26 (d, J = 8.6 Hz, IH), 9.58 (s, IH), 10.90 (br s, IH), 11.61 (br s, IH), 13.90 (s, IH).
実施例 25
[0199] 4-クロ口- 7- [IH- 5- (4-メチルビペラジン- 1-ィルスルホ -ル)インドール- 2-ィル]イソィ ンドリノン (化合物 2
実施例 1の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-ョードイソインドリノン（60.0 mg, 0.204 mmol) をァセトニトリル (2 mL)に溶解し、文献 [バイオオーガニック &メディシナル 'ケミストリ 一 ·レターズ（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters)、 2004年、第 14卷、 351頁] に準じて合成した l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 5-(4-メチルビペラジン- 1-ィルスルホ -ル)インドール- 2-ボラン酸と 5-(4-メチルピペラジン- 1-ィルスルホ -ル) -1H-インド ール- 2-ボラン酸の混合物（259 mg)、酢酸パラジウム（3.7 mg, 0.017 mmol)、トリェチ ルァミン（0.284 mL, 2.04 mmol)で処理した後、反応混合物に水を加え、析出した固 体をろ取し、水で洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 25 (28.4 mg,収率 31%)を得た。 ESI-MS m/z: 445 [M+H]+; JH-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 2.11 (s, 3H), 2.31-2.38 (m,
6
4H), 2.85-2.94 (m, 4H), 4.52 (s, 2H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, IH), 7.48 (s, IH), 7.72 ( d, J = 8.8 Hz, IH), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, IH), 8.02 (s, IH), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, IH), 9.60 (s, IH), 14.18 (s, IH).
実施例 26
[0200] 4-クロ口- 7-[1Η-5- (ピペラジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン · 2塩 酸塩 (化合物 26)
工程 1 実施例 1の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-ョードイソインドリノン（53.3 mg, 0.181 mmol) をァセトニトリル（2 mL)に溶解し、化合物 BC (100 mg, 218 mmol)、酢酸パラジウム（3 .3 mg, 0.015 mmol)、トリエチルァミン（0.126 mL, 0.904 mmol)で処理した後、フラッ シュカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =4/1, 1/1, 3/7)で精製し、 4-ク ロロ- 7-{l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5-[4-(tert-ブトキシカルボ-ル)ピぺラジン- 1- ィルメチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノン（75.2 mg,収率 71%)を得た。
APCI-MS m/z: 581 [M+H]+; JH-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.38 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 2.
3
35-2.46 (m, 4H), 3.38—3.47 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 6.40 (br s, IH), 6.5 5 (s, IH), 7.29 (dd, J = 1.7, 8.6 Hz, IH), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.48 (d, J = 1.7 Hz, IH), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, IH), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, IH).
工程 2
実施例 5の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-{l-(tert-ブトキシカルボニル) -5-[4-(tert-ブ トキシカルボニル)ピぺラジン- 1-ィルメチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノン（70 mg , 0.120 mmol)を 4 mol/L塩化水素 酢酸ェチル溶液（6 mL)で処理した後、析出し た固体をろ取し、酢酸ェチルで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 26 (50.7 mg,収率 93% )を得た。
融点〉295 °C; ESI- MS m/z: 381 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 3.10-3.65 (
6
m, 8H), 4.30-4.55 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 7.33 (s, IH), 7.35 (m, IH), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.82 (s, IH), 8.24 (d, J = 8.4 Hz, IH), 9.45 (br s , 2H), 9.56 (s, IH), 11.62 (br s, IH), 13.88 (s, IH).
実施例 27
4-クロ口- 7- {IH- 5- [(2-モルホリノエチル)アミノメチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノ ン · 2塩酸塩 (化合物 27)
工程 1
実施例 6の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-ホルミルィ ンドール- 2-ィル]イソインドリノン（37.6 mg, 0.0915 mmol)をァセトニトリル（2 mL)に溶 解し、 4- (2-アミノエチル)モルホリン（0.048 mL, 0.37 mmol)、酢酸 (0.105 mL, 1.83 m mol)及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（97 mg, 0.46 mmol)で処理した後、反 応混合物に水、炭酸ナトリウムを加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩 水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することで、 4-クロ口 - 7- {l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 5- [(2-モルホリノエチル)アミノメチル]インドール- 2- ィル }イソインドリノン (51.7 mg)を得た。
工程 2
実施例 5の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-{l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-[(2-モルホ リノェチル)アミノメチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノン（50.7 mg)を 4 mol/L塩ィ匕 水素 酢酸ェチル溶液 (2 mL)で処理した後、析出した固体をろ取し、酢酸ェチルで 洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 27 (28.3 mg,収率 62%, 2工程)を得た。
ESI-MS m/z: 425 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 3.00—3.63 (m, 8H), 3.65—4.
6
10 (m, 4H), 4.26 (br s, 2H), 4.50 (s, 2H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.5 6 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 9.40 (br s, 2H), 9.56 (s, 1H), 11.17 (br s, 1H), 13.88 (s, 1H).
実施例 28
4-クロ口- 7- {1H- 5- [ジ (2-ヒドロキシェチル)アミノメチル]インドール- 2-ィル }イソインドリ ノン'塩酸塩 (化合物 28)
工程 1
実施例 6の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-ホルミルィ ンドール- 2-ィル]イソインドリノン（37.6 mg, 0.0922 mmol)をァセトニトリル（2 mL)に溶 解し、ジエタノールァミン（0.035 mL, 0.37 mmol)、酢酸（0.106 mL, 1.85 mmol)及びト リアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（98 mg, 0.46 mmol)で処理した後、分取薄層クロ マトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 1/2)で精製し、 4-クロ口- 7-{l-(tert-ブトキシ カルボ-ル) -5- [ジ (2-ヒドロキシェチル)アミノメチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノ ン（29.2 mg,収率 64%)を得た。
ESI-MS m/z: 500 [M+H]+; JH-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.33 (s, 9H), 2.49 (br s, 2H),
3
2.72 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 3.62 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 3.76 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 6.53 (s , 1H), 7.26 (dd, J = 1.8, 8.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (br s, 1H), 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H). 工程 2
実施例 5の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-{l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- [ジ (2-ヒドロ キシェチル)アミノメチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノン（28.0 mg, 0.0560 mmol) を 4 mol/L塩ィ匕水素 酢酸ェチル溶液 (2 mL)で処理した後、析出した固体をろ取し 、酢酸ェチルで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 28 (21.6 mg,収率 89%)を得た。
ESI-MS m/z: 400 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 3.16-3.28 (m, 4H), 3.72-3.
6
86 (m, 4H), 4.45-4.54 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 5.31 (br s, 2H), 7.33 (dd, J = 1.3, 8.6 Hz, IH), 7.34 (s, IH), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.81 (s, 1 H), 8.23 (d, J = 8.6 Hz, IH), 9.47 (s, IH), 9.55 (s, IH), 13.87 (s, IH).
実施例 29
4-クロ口- 7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン ·塩酸塩 (ィ匕 合物 29)
工程 1
実施例 6の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-ホルミルィ ンドール- 2-ィル]イソインドリノン（36.2 mg, 0.0881 mmol)をァセトニトリル（2 mL)に溶 解し、ピぺリジン（0.035 mL, 0.35 mmol)、酢酸（0.101 mL, 1.76 mmol)及びトリァセト キシ水素化ホウ素ナトリウム（93 mg, 0.44 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトダラ フィー（へキサン/酢酸ェチル = 1/2)で精製し、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ -ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（31.2 mg,収率 74%)を 得た。
ESI-MS m/z: 480 [M+H]+; JH-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.34 (s, 9H), 1.40-1.52 (m, 2
3
H), 1.52-1.62 (m, 4H), 2.34-2.50 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 6.54 (s, IH), 7.30 (dd, J = 1.5, 8.8 Hz, IH), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.49 (d, J = 1.5 Hz, IH), 7. 54 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.64 (s, IH), 8.15 (d, J = 8.8 Hz, IH).
工程 2
実施例 5の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノ メチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（30.0 mg, 0.0629 mmol)を 4 mol/L塩化水 素—酢酸ェチル溶液 (2 mL)で処理した後、ジイソプロピルエーテルを加え、析出し た固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 29 (11.2 mg,収率 43%)を得た。
融点〉295 °C; ESI- MS m/z: 380 [M+H]+; JH-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 1.45 (m, 1H
6
), 1.59-1.74 (m, 3H), 1.75—1.89 (m, 2H), 2.40-2.58 (m, 2H), 2.80—2.95 (m, 2H), 4.3 3 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 7.28 (dd, J = 1.0, 5.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 9.44 (br s, 1H), 9.57 (s, 1H), 13.90 (s, 1H).
実施例 30
4-クロ口- 7-{1Η-5-[(4-ヒドロキシピペリジノ)メチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノン '塩酸塩 (化合物 30)
工程 1
実施例 6の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-ホルミル]ィ ンドリルイソインドリノン（39.0 mg, 0.0949 mmol)をァセトニトリル（2 mL)に溶解し、 4-ヒ ドロキシピペリジン（38 mg, 0.38 mmol)、酢酸 (0.109 mL, 1.90 mmol)及びトリァセトキ シ水素化ホウ素ナトリウム（101 mg, 0.477 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトダラ フィー（へキサン/酢酸ェチル = 1/2)で精製し、 4-クロ口- 7-{l-(tert-ブトキシカルボ- ル)- 5- [(4-ヒドロキシピペリジノ)メチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノン（30.1 mg,収 率 64%)を得た。
ESI-MS m/z: 496 [M+H]+; 1H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.34 (s, 9H), 1.50—1.68 (m, 2
3
H), 1.82-2.02 (m, 2H), 2.10-2.22 (m, 2H), 2.73-2.88 (m, 2H), 3.58—3.75 (m, 2H), 3 .60 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 6.54 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 1.8, 8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8 .1 Hz, 1H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H). 工程 2
実施例 5の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-{l-(tert-ブトキシカルボニル) -5-[(4-ヒドロキ シピペリジノ)メチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノン（29.0 mg, 0.0584 mmol)を 4 m ol/L塩ィ匕水素 酢酸ェチル溶液 (2 mL)で処理した後、ジイソプロピルエーテルをカロ え、析出した固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥し、化合 物 30 (14.6 mg,収率 58%)を得た。 89·εΐ '(Ηΐ 's -iq) ε9 ΐ '(HI 'S) '(Ηΐ 'ZH ·8 = f 'Ρ) 6Γ8 '(Ηΐ '^Η VS = f 'Ρ) S Ζ·Ζ '(Ηΐ 'ΖΗ 8·8 = f 'Ρ) WL '(Ηΐ 's -iq) Z'L '(Ηΐ '^Η 'Z = f 'Ρ) ΖΓΖ '(Ηΐ '^Η 8·8 ιΖΖ = ί 'ΡΡ) 88·9 '{HZ <s) OS' '(Η2 'ω) S^^-SS^ '(Η 'ω) 90Ή6·ε '(Η 'ω)
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実施例 32
4-クロ口- 7- {IH- 5- [(2-ヒドロキシェチル)アミノメチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノ ン '塩酸塩 (化合物 32)
工程 1
実施例 6の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-ホルミルィ ンドール- 2-ィル]イソインドリノン（40.0 mg, 0.0974 mmol)をァセトニトリル（2 mL)に溶 解し、 2-アミノエタノール（0.024 mL, 0.39 mmol)、酢酸（0.112 mL, 1.96 mmol)及びト リアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（103 mg, 0.486 mmol)で処理した後、分取薄層ク 口マトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 1/2)で精製し、 4-クロ口- 7-{l-(tert-ブトキ シカルボ二ル)- 5-[(2-ヒドロキシェチル)アミノメチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノ ン（39.4 mg,収率 87%)を得た。
APCI-MS m/z: 456 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.32 (s, 9H), 2.80 (t, J = 5.2
3
Hz, 2H), 3.65 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 6.53 (s, IH), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.42 (br s, IH), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.86 (br s, IH), 8.18 (d, J = 8.6 Hz, IH).
工程 2
実施例 8の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-{l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-[(2-ヒドロキ シェチル)アミノメチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノン（39.0 mg, 0.0855 mmol)をメ タノール（1 mL)に溶解し、 10%塩ィ匕水素一メタノール溶液（1 mL)で処理した後、酢 酸ェチルを加え、析出した固体をろ取し、酢酸ェチルで洗浄後、減圧下乾燥し、化 合物 32 (10.7 mg,収率 32%)を得た。
融点〉295 °C; APCI-MS m/z: 356 [M+H]+; JH-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 2.90-3.00
6
(m, 2H), 3.66 (dt, J = 5.1, 5.3 Hz, 2H), 4.19-4.27 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 5.21 (t, J = 5.1 Hz, IH), 7.29 (dd, J = 1.3, 8.6 Hz, IH), 7.35 (s, IH), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, IH) , 7.74 (d, J = 1.3 Hz, IH), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, IH), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, IH), 8.85 ( br s, 2H), 9.57 (s, IH), 13.87 (s, IH).
実施例 33 [0207] 4-クロ口- 7-{1Η- 5-[(2-ジメチルアミノエチル)アミノメチル]インドール- 2-ィル }イソイン ドリノン · 2塩酸塩 (ィ匕合物 33)
工程 1
実施例 6の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-ホルミルィ ンドール- 2-ィル]イソインドリノン（40.0 mg, 0.0974 mmol)をァセトニトリル（2 mL)に溶 解し、 Ν,Ν-ジメチルエチレンジァミン（0.043 mL, 0.39 mmol)、酢酸（0.112 mL, 1.96 mmol)及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（103 mg, 0.486 mmol)で処理した後 、反応混合物に水、炭酸ナトリウムを加えて、 pH=9に調整し、酢酸ェチルで抽出した 。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留 去することで、 4-クロ口- 7-{l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 5-[(2-ジメチルアミノエチル） アミノメチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノン（51.5 mg)を得た。
工程 2
実施例 8の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-{l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-[(2-ジメチ ルアミノエチル)アミノメチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノン（51.0 mg)をメタノール (1 mL)に溶解し、 10%塩ィ匕水素一メタノール溶液（1 mL)で処理した後、ジイソプロピ ルエーテルを加え、析出した固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧 下乾燥し、化合物 33 (37.6 mg,収率 85%, 2工程)を得た。
APCI-MS m/z: 383 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 2.83 (s, 6H), 3.38—3.50 (
6
m, 4H), 4.27 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.36 (s, IH), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.80 (s, IH), 8.26 (d, J = 8.4 Hz, IH), 9.41 (br s, 2H), 9.58 (s, IH), 10.70 (br s, IH), 13.90 (s, IH).
実施例 34
[0208] 4-クロ口- 7-[1Η-5- (エトキシカルボ-ルメチルアミノメチル)インドール- 2-ィル]イソィ ンドリノン ·塩酸塩 (化合物 34)
工程 1
実施例 6の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-ホルミルィ ンドール- 2-ィル]イソインドリノン（30.0 mg, 0.0730 mmol)をァセトニトリル（2 mL)に溶 解し、グリシンェチルエステル塩酸塩（41.0 mg, 0.294 mmol) ,トリェチルァミン（0.081 ^ ,^ ^ / ^ / 、^ Hェ)- S -( / - ^ / 、^ H l- )— ΐ]— cm^-
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ESI-MS m/z: 366 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.80—2.12 (m, 4H), 3.03—3.
6
21 (m, 2H), 3.30-3.45 (m, 2H), 4.38 (br s, 2H), 4.52 (s, 2H), 7.31 (dd, J = 1.2, 8.3 Hz, 1H), 7.35 (br s, 1H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.57 (s, 1H), 10.08 (br s, 1H), 13.88 (s, 1H).
実施例 37
4-クロ口- 7-[1Η-5- (モルホリノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン ·塩酸塩（ィ匕 合物 37)
工程 1
実施例 6の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-ホルミルィ ンドール- 2-ィル]イソインドリノン（30.0 mg, 0.0730 mmol)をァセトニトリル（2 mL)に溶 解し、モルホリン（0.100 mL, 1.15 mmol)、酢酸（0.084 mL, 1.5 mmol)及びトリァセトキ シ水素化ホウ素ナトリウム（154 mg, 0.727 mmol)で処理した後、反応混合物に 1 mol/ L塩酸、酢酸ヱチルを加え、 1 mol/L塩酸で抽出した。水層に炭酸ナトリウムを加え、 p H=9に調整した後、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することで、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカ ルポ-ル) -5- (モルホリノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（36.5 mg)を得た。 工程 2
実施例 8の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (モルホリノ メチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（36.0 mg)をメタノール（1 mL)に溶解し、 10 %塩化水素 メタノール溶液（1 mL)で処理した後、ジイソプロピルエーテルをカロえ、 析出した固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 37 (12.7 mg,収率 42%, 2工程）を得た。
ESI-MS m/z: 382 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 3.04—3.20 (m, 2H), 3.22—3.
6
40 (m, 2H), 3.60-3.74 (m, 2H), 3.90—4.02 (m, 2H), 4.41 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 4.52 (s ベ バ — s— /—、ベ [ ^ ,^ ( ^ / ^ / ^ )] S— Ηΐ}— Z— crn^— [eiso]
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l7ZZ80C/900Zdf/X3d 6 n/900Z OAV ドリノン'塩酸塩 (ィ匕合物 39)
工程 1
実施例 6の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-ホルミルィ ンドール- 2-ィル]イソインドリノン（30.0 mg, 0.0730 mmol)をァセトニトリル（2 mL)に溶 解し、グリシンアミド塩酸塩（96 mg, 0.87 mmol)、トリエチルァミン（0.243 mL, 1.74 mm ol)、酢酸（0.252 mL, 4.40 mmol)及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（231 mg, 1.09 mmol)で処理した後、反応混合物に 1 mol/L塩酸、酢酸ェチルを加え、 1 mol/L 塩酸で抽出した。水層に炭酸ナトリウムを加え、 pH=9に調整した後、酢酸ェチルで抽 出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去する ことで、 4-クロ口- 7-{l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 5- [(アミノカルボ-ルメチル)アミノメ チル]インドール- 2-ィル }イソインドリノン (41.3 mg)を得た。
工程 2
実施例 5の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-{l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5- [(アミノカル ボ -ルメチル)アミノメチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノン（41.0 mg)を 4 mol/L塩 化水素 酢酸ェチル溶液 (2 mL)で処理した後、ジイソプロピルエーテルを加え、得 られた固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 39 (2 1.4 mg,収率 72%, 2工程）を得た。
ESI-MS m/z: 369 [M+H]+; JH-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 3.58 (s, 2H), 4.22 (s, 2H),
6
4.52 (s, 2H), 7.26 (dd, J = 1.2, 8.3 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 H z, 1H), 9.10 (br s, 2H), 9.57 (s, 1H), 13.88 (s, 1H).
実施例 40
4-クロ口- 7- [1H- 5- [4- (ヒドロキシメチル)ピペリジノメチル]インドール- 2-ィル]イソイン ドリノン'塩酸塩 (化合物 40)
工程 1
実施例 6の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-ホルミルィ ンドール- 2-ィル]イソインドリノン（30.0 mg, 0.0730 mmol)をァセトニトリル（2 mL)に溶 解し、 4-ピぺリジンメタノール（84 mg, 0.729 mmol)、酢酸 (0.168 mL, 2.93 mmol)及 びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（54 mg, 0.26 mmol)で処理した後、反応混合 物に 1 mol/L塩酸、酢酸ェチルを加え、 1 mol/L塩酸で抽出した。水層に炭酸ナトリウ ムを加え、 pH=9に調整した後、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することで、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシ カルボ-ル) -5-[4- (ヒドロキシメチル)ピペリジノメチル]インドール- 2-ィル]イソインドリ ノン（39.7 mg)を得た。
工程 2
実施例 8の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-[4- (ヒドロキ シメチル)ピペリジノメチル]インドール- 2-ィル]イソインドリノン（39.0 mg)をメタノール（ 1 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（1 mL)で処理した後、ジイソプロピ ルエーテルを加え、得られた固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧 下乾燥し、化合物 40 (27.9 mg,収率 86%, 2工程)を得た。
APCI-MS m/z: 410 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.30—1.69 (m, 3H), 1.71—
6
1.90 (m, 2H), 2.81-2.99 (m, 2H), 3.25 (dd, J = 5.2, 5.5 Hz, 2H), 3.30—3.47 (m, 2H), 4.32 (br d, J = 3.5 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.64 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1 H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.57 (s, 1H), 9.64 (br s, 1H), 13.88 (s, 1H).
実施例 41
4-クロ口- 7- {1H- 5- [4- (2-ヒドロキシェチル)ピペリジノメチル]インドール- 2-ィル }ィソィ ンドリノン'塩酸塩 (化合物 41)
工程 1
実施例 6の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-ホルミルィ ンドール- 2-ィル]イソインドリノン（30.0 mg, 0.0730 mmol)をァセトニトリル（2 mL)に溶 解し、 4-ピぺリジンエタノール（94 mg, 0.73 mmol)、酢酸（0.168 mL, 2.93 mmol)及び トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（54 mg, 0.26 mmol)で処理した後、反応混合物 に 1 mol/L塩酸、酢酸ェチルを加え、 1 mol/L塩酸で抽出した。水層に炭酸ナトリウム を加え、 pH=9に調整した後、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することで、 4-クロ口- 7-{l-(tert-ブトキシカ ルポ-ル)- 5-[4-(2-ヒドロキシェチル)ピペリジノメチル]インドール- 2-ィル }イソインドリ ノン (42.2 mg)を得た。
工程 2
実施例 8の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-{l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-[4-(2-ヒドロ キシェチル)ピペリジノメチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノン（41.0 mg)をメタノー ル（1 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（1 mL)で処理した後、ジイソプロ ピルエーテルをカ卩え、得られた固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減 圧下乾燥し、化合物 41 (25.9 mg,収率 77%, 2工程)を得た。
APCI-MS m/z: 424 [M+H]+; JH-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 1.30-1.70 (m, 5H), 1.77-
6
1.88 (m, 2H), 2.80—2.98 (m, 2H), 3.27-3.40 (m, 2H), 3.42 (dt, J = 5.1, 6.1 Hz, 2H), 4.31 (br d, J = 2.9 Hz, 2H), 4.42 (t, J = 5.1 Hz, IH), 4.52 (s, 2H), 7.31 (dd, J = 0.8 , 8.4 Hz, IH), 7.35 (d, J = 0.8 Hz, IH), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.75 (d, J = 8.6 H z, IH), 7.77 (s, IH), 8.25 (d, J = 8.6 Hz, IH), 9.57 (s, IH), 9.77 (br s, IH), 13.89 (s , IH).
実施例 42
4-クロ口- 7- [IH- 5- (4-メチルビペラジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリ ノン · 2塩酸塩 (化合物 42)
工程 1
実施例 6の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-ホルミルィ ンドール- 2-ィル]イソインドリノン（30.0 mg, 0.0730 mmol)をァセトニトリル（2 mL)に溶 解し、 1-メチルビペラジン（0.081 mL, 0.73 mmol)、酢酸（0.168 mL, 2.93 mmol)及び トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（60 mg, 0.28 mmol)で処理した後、反応混合物 に 1 mol/L塩酸、酢酸ェチルを加え、 1 mol/L塩酸で抽出した。水層に炭酸ナトリウム を加え、 pH=9に調整した後、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することで、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカ ルポ-ル- 5-(4-メチルビペラジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（3 5.8 mg)を得た。
工程 2 実施例 8の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボニル- 5-(4-メチルビ ペラジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（35.0 mg)をメタノール（1 m L)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（1 mL)で処理した後、ジイソプロピルェ 一テルを加え、得られた固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下乾 燥し、化合物 42 (29.5 mg,収率 86%, 2工程）を得た。
APCI-MS m/z: 395 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 2.79 (br s, 3H), 3.20—3.8
6
0 (m, 8H), 4.18-4.60 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 7.28-7.42 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, IH), 7.81 (br s, IH), 8.25 (d, J = 8.7 Hz, IH), 9.56 (s, IH) , 11.53 (br s, 2H), 13.88 (s, IH).
実施例 43
4-クロ口- 7- [IH- 5- (3-ォキソピペラジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリ ノン'塩酸塩 (化合物 43)
工程 1
実施例 6の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-ホルミルィ ンドール- 2-ィル]イソインドリノン（42.6 mg, 0.104 mmol)をァセトニトリル（2 mL)に溶 解し、 2-ピペラジノン（42 mg, 0.42 mmol)、酢酸（0.120 mL, 2.10 mmol)及びトリァセト キシ水素化ホウ素ナトリウム (46 mg, 0.22 mmol)で処理した後、反応混合物に水、炭 酸ナトリウムを加え、 pH=9に調整した。酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することで、 4-クロ口- 7-[l-(tert- ブトキシカルボ-ル) -5-(3-ォキソピペラジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィル]イソィ ンドリノン（55.6 mg)を得た。
工程 2
実施例 8の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5-(3-ォキソピ ペラジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（54.1 mg)をメタノール（2 m L)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（2 mL)で処理した後、ジイソプロピルェ 一テルを加え、得られた固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下乾 燥し、化合物 43 (34.9 mg,収率 78%, 2工程）を得た。
ESI-MS m/z: 393 [M— H]—； JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 2.90—3.18 (m, 4H), 3.65 (s, 's)ら L'L '(Ηΐ 'ZH S'8 = f 'P) SZ"Z '(HI '^H Γ8 = f 'P) 9S"Z '(H2 8S"Z-62"Z '(H2
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実施例 46
[0220] 4-クロ口- 7- [1H- 5- (ピペリジノカルボ-ル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（ィ匕合物 46)
実施例 20に準じて、化合物 19 (30.0 mg, 0.0918 mmol)を DMF (2 mL)に溶解し、 ED CI (35 mg, 0.18 mmol)、 ΗΟΒΤ· 1水和物（12 mg, 0.089 mmol)、ピペリジン（0.036 mL , 0.37 mmol)で処理した後、水をカ卩えて析出した固体をろ取し、水で洗浄後、減圧下 乾燥し、化合物 46 (30.1 mg,収率 83%)を得た。
APCI-MS m/z: 394 [M+H]+; JH-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 1.45-1.70 (m, 6H), 3.40-
6
3.58 (m, 4H), 4.51 (s, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 H z, 1H), 7.62 (br s, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 9.56 (br s, 1H), 13.88 (s, 1H).
実施例 47
[0221] 4-クロ口- 7- [1H- 5- (ェチルアミノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン ·塩酸塩（ 化合物 47)
工程 1
実施例 6の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-ホルミルィ ンドール- 2-ィル]イソインドリノン（41.2 mg, 0.100 mmol)をァセトニトリル（2 mL)に溶 解し、 70%ェチルァミン一水溶液（0.192 mL, 2.42 mmol)、酢酸（0.345 mL, 6.03 mmol )及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（170 mg, 0.802 mmol)で処理した後、反 応混合物に 1 mol/L塩酸、酢酸ヱチルを加え、 1 mol/L塩酸で抽出した。水層に炭酸 水素ナトリウムをカ卩え、 pH=9に調整した後、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗 浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することで、 4-クロ口- 7-[1-( tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ェチルアミノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（ 36.4 mg,収率 83%)を得た。
APCト MS m/z: 440 [M+H]+; 1H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.3
3
2 (s, 9H), 2.67 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.52 (br s, 1H), 3.97 (br s, 2H), 4.42 (s, 2H), 6. 50 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, ΐ 'ΖΗ 9·8 = f 'Ρ) 6Γ8 '(Ηΐ '^Η ΐ·8 = f 'Ρ) SS'Z '(Ηΐ '^Η 9·ΐ = f 'Ρ) OS'Z '(Ηΐ 's -iq ) WL '(Ηΐ 'ΖΗ ΐ·8 = [ 'Ρ) \ΥΙ '(Ηΐ '^Η 9·8 '9·ΐ = f 'ΡΡ) 0S"Z '(Ηΐ ¾·9 '(Η2 's ) ZVf '(HZ <s) 96·ε '{HZ 6S - S '(Η2 'ω) 86·ΐ- S8'I '(Η2 'ω) 9 ·ΐ- SS'I '(Η6
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l7ZZ80C/900Zdf/X3d 6 n/900Z OAV 実施例 54
[0228] 4-クロ口- 7- {IH- 5- [4- (メチルスルホ -ル)ピぺラジン- 1-ィルメチル]インドール- 2-ィ ル}イソインドリノン ·塩酸塩 (化合物 54)
工程 1
実施例 6の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-ホルミルィ ンドール- 2-ィル]イソインドリノン（40.7 mg, 0.0991 mmol)をァセトニトリル（2 mL)に溶 解し、 1- (メチルスルホ -ル)ピぺラジン塩酸塩（80.0 mg, 0.399 mmol)、トリェチルアミ ン（0.110 mL, 0.789 mmol)、酢酸（0.115 mL, 2.01 mmol)及びトリァセトキシ水素化ホ ゥ素ナトリウム（77.7 mg, 0.367 mmol)で処理した後、反応混合物に水、炭酸ナトリウ ムを加え、 pH=9に調整した。酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することで、 4-クロ口- 7-{l-(tert-ブトキシカ ルポ-ル) -5-[4- (メチルスルホ -ル)ピぺラジン- 1-ィルメチル]インドール- 2-ィル }イソ インドリノン (67.2 mg)を得た。
工程 2
実施例 5の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-{l-(tert-ブトキシカルボニル) -5-[4- (メチル スルホ -ル)ピぺラジン- 1-ィルメチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノン（66.2 mg)を 4 mol/L塩化水素 酢酸ェチル溶液（1 mL)で処理した後、ジイソプロピルエーテル を加え、得られた固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥し、 化合物 54 (46.8 mg,収率 95%, 2工程）を得た。
APCI-MS m/z: 459 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 2.99 (s, 3H), 3.09—3.23 (
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実施例 55
[0229] 4-クロ口- 7- [IH- 5- (4-ァセチルビペラジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィル]イソイン ドリノン'塩酸塩 (ィ匕合物 55)
工程 1
実施例 6の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-ホルミルィ ンドール- 2-ィル]イソインドリノン（41.5 mg, 0.101 mmol)をァセトニトリル（2 mL)に溶 解し、 1-ァセチルビペラジン（54 mg, 0.42 mmol)、酢酸（0.116 mL, 2.03 mmol)及びト リアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (51 mg, 0.25 mmol)で処理した後、反応混合物に 水、炭酸ナトリウムを加え、 pH=9に調整した。酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗 浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することで、 4-クロ口- 7-[1-( tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-(4-ァセチルピペラジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィ ノレ]イソインドリノン（64.7 mg)を得た。
工程 2
実施例 5の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-(4-ァセチ ルビペラジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（63.7 mg)を 4 mol/L 塩化水素 酢酸ェチル溶液 (3 mL)で処理した後、ジイソプロピルエーテルを加え、 得られた固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 55 (41.1 mg,収率 89%, 2工程）を得た。
APCI-MS m/z: 423 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 2.03 (s, 3H), 2.89—3.10 (
6
m, 4H), 3.22-3.52 (m, 4H), 4.46-4.47 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.35 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 8. 25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 9.56 (s, 1H), 10.44 (br s, 1H), 13.90 (s, 1H).
実施例 56
4-クロ口- 7- [1H- 5- (ベンジルアミノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン ·塩酸塩 (化合物 56)
工程 1
4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 5-ホルミルインドール- 2-ィル]イソインドリ ノン（20.0 mg, 0.0487 mmol)をジクロロメタン（0.5 mL)に溶解し、ベンジノレアミン（0.01 1 mL, 0.10 mmol) ,トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（32 mg, 0.15 mmol)を加え、 室温で 16時間攪拌した。反応混合物に 3 mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えて、ジ クロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。アルデヒドレジンをカ卩え、室温 で 16時間攪拌した後、レジンをろ別し、減圧下溶媒を留去した。残渣をクロ口ホルム に溶解した後、 SCX (陽イオン交換榭脂）を充填したカラムでろ過した。 SCXを 7 mol/ m ζ)άηα^ (louiui εεβθ ,§ω s'os)6i呦^ 、ェ ci¾ n¾i >osi^¾i第
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工程 2
実施例 56の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-{l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-[(2-ヒドロ キシ -1-メチルェチル)アミノメチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノンを 10%塩化水素 メタノール溶液（0.5 mL)で処理し、化合物 62 (1.92 mg,収率 10%, 2工程）を得た。 ESI-MS m/z: 370 [M+H]+.
実施例 63
[0237] 4-クロ口- 7- {1H- 5- [(1-ヒドロキシシクロへキシル)メチルアミノメチル]インドール- 2-ィ ル}イソインドリノン (化合物 63)
工程 1
実施例 56の工程 1に準じて、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-ホルミルィ ンドール— 2—ィル]イソインドリノン（20.0 mg, 0.0487 mmol)をジクロロメタン（0.5 mL)に 溶解し、 1-アミノメチル- 1-シクロへキサノール塩酸塩（13 mg, 0.10 mmol)、トリァセト キシ水素化ホウ素ナトリウム（32 mg, 0.15 mmol)で処理することで、 4-クロ口- 7-{l-(te rt-ブトキシカルボ二ル)- 5-[(1-ヒドロキシシクロへキシル)メチルアミノメチル]インドー ル -2-ィル }イソインドリノンを得た。
工程 2
実施例 56の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-{l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-[(1-ヒドロ キシシクロへキシル)メチルアミノメチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノンを 10%塩化 水素 メタノール溶液（0.5 mL)で処理し、化合物 63 (2.65 mg,収率 13%, 2工程）を得 た。
ESI-MS m/z: 424 [M+H]+.
実施例 64
[0238] 4-クロ口- 7- {1H- 5- [(ピリジン- 2-ィルメチル)アミノメチル]インドール- 2-ィル }イソインド リノン (化合物 64)
工程 1
実施例 56の工程 1に準じて、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-ホルミルィ ンドール— 2—ィル]イソインドリノン（20.0 mg, 0.0487 mmol)をジクロロメタン（0.5 mL)に 溶解し、 2- (アミノメチル)ピリジン（0.010 mL, 0.097 mmol)、トリァセトキシ水素化ホウ 素ナトリウム（32 mg, 0.15 mmol)で処理することで、 4-クロ口- 7- {1- (tert-ブトキシカル ボ-ル )-5- [(ピリジン- 2-ィルメチル)アミノメチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノンを 得た。
工程 2
実施例 56の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-{l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- [(ピリジン- 2-ィルメチル)アミノメチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノンを 10%塩化水素ーメタノ ール溶液（0.5 mL)で処理し、化合物 64 (3.49 mg,収率 17%, 2工程）を得た。
ESI-MS m/z: 403 [M+H]+.
実施例 65
[0239] 4-クロ口- 7- {1H- 5- [(2- (ピリジン- 2-ィル)ェチル)アミノメチル]インドール- 2-ィル }イソ インドリノン (ィ匕合物 65)
工程 1
実施例 56の工程 1に準じて、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-ホルミルィ ンドール— 2—ィル]イソインドリノン（20.0 mg, 0.0487 mmol)をジクロロメタン（0.5 mL)に 溶解し、 2-(2-アミノエチル)ピリジン（0.012 mL, 0.10 mmol) ,トリァセトキシ水素化ホウ 素ナトリウム（32 mg, 0.15 mmol)で処理することで、 4-クロ口- 7- {1- (tert-ブトキシカル ボ-ル )-5-[(2- (ピリジン- 2-ィル)ェチル)アミノメチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノ ンを得た。
工程 2
実施例 56の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-{l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 5-[(2- (ピリジ ン -2-ィル)ェチル)アミノメチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノンを 10%塩化水素ーメ タノール溶液（0.5 mL)で処理し、化合物 65 (10.4 mg,収率 50%, 2工程）を得た。
ESI-MS m/z: 417 [M+H]+.
実施例 66
[0240] 4-クロ口- 7- {1H- 5- [2- (2-ヒドロキシエトキシ)ェチルアミノメチル]インドール- 2-ィル }ィ ソインドリノン (ィ匕合物 66)
工程 1 実施例 56の工程 1に準じて、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-ホルミルィ ンドール— 2—ィル]イソインドリノン（20.0 mg, 0.0487 mmol)をジクロロメタン（0.5 mL)に 溶解し、 2-(2-アミノエトキシ)エタノール（0.010 mL, 0.10 mmol) ,トリァセトキシ水素化 ホウ素ナトリウム（48 mg, 0.23 mmol)で処理することで、 4-クロ口- 7- {1- (tert-ブトキシ カルボ-ル)- 5-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)ェチルアミノメチル]インドール- 2-ィル }ィソィ ンドリノンを得た。
工程 2
実施例 56の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-{l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-[2-(2-ヒド ロキシエトキシ)ェチルアミノメチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノンを 10%塩化水素 メタノール溶液（0.5 mL)で処理し、化合物 66 (6.05 mg,収率 30%, 2工程）を得た。 ESI-MS m/z: 400 [M+H]+.
実施例 67
[0241] 4-クロ口- 7- {1H- 5- [(ピリジン- 4-ィルメチル)アミノメチル]インドール- 2-ィル }イソインド リノン (化合物 6ァ）
工程 1
実施例 56の工程 1に準じて、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-ホルミルィ ンドール— 2—ィル]イソインドリノン（20.0 mg, 0.0487 mmol)をジクロロメタン（0.5 mL)に 溶解し、 4- (アミノメチル)ピリジン（0.010 mL, 0.099 mmol)、トリァセトキシ水素化ホウ 素ナトリウム（32 mg, 0.15 mmol)で処理することで、 4-クロ口- 7- {1- (tert-ブトキシカル ボ-ル )-5- [(ピリジン- 4-ィルメチル)アミノメチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノンを 得た。
工程 2
実施例 56の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-{l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- [(ピリジン- 4-ィルメチル)アミノメチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノンを 10%塩化水素ーメタノ ール溶液（0.5 mL)で処理し、化合物 67 (7.58 mg,収率 38%, 2工程）を得た。
ESI-MS m/z: 403 [M+H]+.
実施例 68
[0242] 4-クロ口- 7- {1H- 5- [(2- (ピリジン- 4-ィル)ェチル)アミノメチル]インドール- 2-ィル }イソ インドリノン (ィ匕合物 68)
工程 1
実施例 56の工程 1に準じて、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-ホルミルィ ンドール— 2—ィル]イソインドリノン（20.0 mg, 0.0487 mmol)をジクロロメタン（0.5 mL)に 溶解し、 4- (2-アミノエチル)ピリジン（0.012 mL, 0.10 mmol) ,トリァセトキシ水素化ホウ 素ナトリウム（32 mg, 0.15 mmol)で処理することで、 4-クロ口- 7- {1- (tert-ブトキシカル ボ-ル )-5-[(2- (ピリジン- 4-ィル)ェチル)アミノメチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノ ンを得た。
工程 2
実施例 56の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-{l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 5-[(2- (ピリジ ン -4-ィル)ェチル)アミノメチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノンを 10%塩化水素ーメ タノール溶液（0.5 mL)で処理し、化合物 68 (17.5 mg,収率 84%, 2工程）を得た。 ESI-MS m/z: 417 [M+H]+.
実施例 69
4-クロ口- 7-{1Η-5-[(2- (ピリジン- 3-ィル)ェチル)アミノメチル]インドール- 2-ィル }イソ インドリノン (ィ匕合物 69)
工程 1
実施例 56の工程 1に準じて、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-ホルミルィ ンドール— 2—ィル]イソインドリノン（20.0 mg, 0.0487 mmol)をジクロロメタン（0.5 mL)に 溶解し、 3-(2-アミノエチル)ピリジン（0.012 mL, 0.10 mmol) ,トリァセトキシ水素化ホウ 素ナトリウム（32 mg, 0.15 mmol)で処理することで、 4-クロ口- 7- {1- (tert-ブトキシカル ボ-ル )-5-[(2- (ピリジン- 3-ィル)ェチル)アミノメチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノ ンを得た。
工程 2
実施例 56の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-{l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 5-[(2- (ピリジ ン -3-ィル)ェチル)アミノメチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノンを 10%塩化水素ーメ タノール溶液（0.5 mL)で処理し、化合物 69 (11.2 mg,収率 54%, 2工程）を得た。 ESI-MS m/z: 417 [M+H]+. 実施例 70
[0244] 4-クロ口- 7- {1H- 5- [(ピリジン- 3-ィルメチル)アミノメチル]インドール- 2-ィル }イソインド リノン (化合物 70)
工程 1
実施例 56の工程 1に準じて、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-ホルミルィ ンドール— 2—ィル]イソインドリノン（20.0 mg, 0.0487 mmol)をジクロロメタン（0.5 mL)に 溶解し、 3-アミノメチルビリジン（0.010 mL, 0.098 mmol)、トリァセトキシ水素化ホウ素 ナトリウム（32 mg, 0.15 mmol)で処理することで、 4-クロ口- 7- {1- (tert-ブトキシカルボ -ル) -5- [(ピリジン- 3-ィルメチル)アミノメチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノンを得 た。
工程 2
実施例 56の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-{l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- [(ピリジン- 3-ィルメチル)アミノメチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノンを 10%塩化水素ーメタノ ール溶液（0.5 mL)で処理し、化合物 70 (9.08 mg,収率 45%, 2工程）を得た。
ESI-MS m/z: 403 [M+H]+.
実施例 71
[0245] 4-クロ口- 7- {1H- 5- [(3-ヒドロキシ- 2,2-ジメチルプロピル)アミノメチル]インドール- 2-ィ ル}イソインドリノン (化合物 71)
工程 1
実施例 56の工程 1に準じて、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-ホルミルィ ンドール— 2—ィル]イソインドリノン（20.0 mg, 0.0487 mmol)をジクロロメタン（0.5 mL)に 溶解し、 3-ァミノ- 2,2-ジメチルプロパノール（10 mg, 0.10 mmol) ,トリァセトキシ水素 化ホウ素ナトリウム（32 mg, 0.15 mmol)で処理することで、 4-クロ口- 7- {1- (tert-ブトキ シカルボ二ル)- 5-[(3-ヒドロキシ- 2,2-ジメチルプロピル)アミノメチル]インドール- 2-ィ ノレ }イソインドリノンを得た。
工程 2
実施例 56の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-{l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-[(3-ヒドロ キシ- 2,2-ジメチルプロピル)アミノメチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノンを 10%塩化 水素 メタノール溶液（0.5 mL)で処理し、化合物 71 (5.49 mg,収率 28%, 2工程）を得 た。
ESI-MS m/z: 403 [M+H]+.
実施例 72
[0246] 4-クロ口- 7- {1H- 5- [(1-ヒドロキシシクロへキシルメチル)ァミノカルボ-ル]インドール- 2-ィル }イソインドリノン (化合物 72)
実施例 20の工程 1に準じて、化合物 19 (30.5 mg, 0.0933 mmol)を DMF (2 mL)に溶 解し、 EDCI (73.4 mg, 0.383 mmol)、 ΗΟΒΤ· 1水和物（35.3 mg, 0.231 mmol) ,トアミ ノメチル- 1-シクロへキサノール塩酸塩（102 mg, 0.789 mmol)で処理した後、水をカロ えて析出した固体をろ取し、水で洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 72 (33.2 mg,収率 8 1%)を得た。
APCI-MS m/z: 438 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.15—1.64 (m, 10H), 3.27
6
-3.31 (m, 2H), 4.47 (s, IH), 4.52 (s, 2H), 7.39 (s, IH), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.6 9 (dd, J = 1.5, 8.6 Hz, IH), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, IH), 8.08 (t, J = 5.9 Hz, IH), 8.18 (s, IH), 8.25 (d, J = 8.6 Hz, IH), 9.57 (s, IH), 13.94 (s, IH).
実施例 73
[0247] 4-クロ口- 7- {IH- 5- [(ピリジン- 2-ィルメチル)ァミノカルボ-ル]インドール- 2-ィル }イソ インドリノン (ィ匕合物 73)
実施例 20の工程 1に準じて、化合物 19 (30.4 mg, 0.0930 mmol)を DMF (2 mL)に溶 解し、 EDCI (74.2 mg, 0.387 mmol), ΗΟΒΤ· 1水和物（35.9 mg, 0.235 mmol)、 2— (アミ ノメチル)ピリジン（0.080 mL, 0.78 mmol)で処理した後、水をカ卩えて析出した固体をろ 取し、水で洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 73 (33.5 mg,収率 86%)を得た。
APCI-MS m/z: 417 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 4.52 (s, 2H), 4.60 (d, J =
6
5.8 Hz, 2H), 7.26 (m, IH), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, IH), 7.41 (s, IH), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.74-7.79 (m, 3H), 8.25 (s, IH), 8.27 (m, IH), 8.52 (d, J = 4.8 Hz, IH), 9. 01 (t, J = 5.8 Hz, IH), 9.57 (s, IH), 13.96 (s, IH).
実施例 74
[0248] 4-クロ口- 7- {IH- 5- [(ピリジン- 4-ィルメチル)ァミノカルボ-ル]インドール- 2-ィル }イソ インドリノン (ィ匕合物 74)
実施例 20の工程 1に準じて、化合物 19 (31.0 mg, 0.0949 mmol)を DMF (2 mL)に溶 解し、 EDCI (38.2 mg, 0.199 mmol)、 ΗΟΒΤ· 1水和物（19.3 mg, 0.126 mmol)、 4—アミ ノメチルビリジン（0.040 mL, 0.40 mmol)で処理した後、水をカ卩えて析出した固体をろ 取し、水で洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 74 (38.6 mg,収率 98%)を得た。
APCI-MS m/z: 417 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 4.52 (s, 4H), 7.30-7.36 (
6
m, 2H), 7.41 (s, IH), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.74 (dd, J = 1.4, 8.6 Hz, IH), 7.76 ( d, J = 8.6 Hz, IH), 8.25 (s, IH), 8.28 (s, IH), 8.49—8.52 (m, 2H), 9.03 (t, J = 5.9 H z, IH), 9.57 (s, IH), 13.97 (s, IH).
実施例 75
[0249] 4-クロ口- 7-{1Η-5-[2-((2,2-ジメチルエトキシ)カルボ-ルァミノ)ェチルァミノカルボ- ル]インドール- 2-ィル }イソインドリノン (ィ匕合物75)
実施例 20の工程 1に準じて、化合物 19 (31.6 mg, 0.0967 mmol)を DMF (2 mL)に溶 解し、 EDCI (38.6 mg, 0.201 mmol)、 ΗΟΒΤ· 1水和物（18.9 mg, 0.123 mmol)、 N- (2- アミノエチル)力ルバミン酸 tert-ブチル（0.061 mL, 0.39 mmol)で処理した後、水を加 えて析出した固体をろ取し、水で洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 75 (40.8 mg,収率 9 0%)を得た。
ESI-MS m/z: 469 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.39 (s, 9H), 3.08—3.19 (m,
6
2H), 3.28-3.41 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 6.91 (m, IH), 7.38 (s, IH), 7.52 (d, J = 8.6 H z, IH), 7.67 (m, IH), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, IH), 8.15 (s, IH), 8.26 (d, J = 8.6 Hz, IH ), 8.34 (m, IH), 9.56 (s, IH), 13.93 (s, IH).
実施例 76
[0250] 4-クロ口- 7-{1Η-5-[3-((2,2-ジメチルエトキシ)カルボ-ルァミノ)プロピルアミノカルボ -ル]インドール- 2-ィル }イソインドリノン（ィ匕合物了6)
実施例 20の工程 1に準じて、化合物 19 (31.6 mg, 0.0967 mmol)を DMF (2 mL)に溶 解し、 EDCI (39.0 mg, 0.203 mmol)、 ΗΟΒΤ· 1水和物（18.2 mg, 0.119 mmol)、 N- (3- ァミノプロピル)力ルバミン酸 tert-ブチル（0.084 mL, 0.48 mmol)で処理した後、水を 加えて析出した固体をろ取し、水で洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 76 (44.1 mg,収 率 94%)を得た。
ESI-MS m/z: 483 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.38 (s, 9H), 1.64 (m, 2H),
6
2.94-3.45 (m, 2H), 3.23—3.31 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 6.82 (m, IH), 7.39 (s, IH), 7.5 2 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.67 (dd, J = 1.5, 8.6 Hz, IH), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, IH), 8.15 (s, IH), 8.26 (d, J = 8.6 Hz, IH), 8.33 (t, J = 5.4 Hz, IH), 9.56 (s, IH), 13.93 (s, 1 H).
実施例 77
[0251] 4-クロ口- 7- {IH- 5- [(ピリジン- 3-ィルメチル)ァミノカルボ-ル]インドール- 2-ィル }イソ インドリノン (ィ匕合物77)
実施例 20の工程 1に準じて、化合物 19 (30.7 mg, 0.0940 mmol)を DMF (2 mL)に溶 解し、 EDCI (38.8 mg, 0.202 mmol)、 ΗΟΒΤ· 1水和物（19.9 mg, 0.130 mmol)、 3— (アミ ノメチル)ピリジン（0.040 mL, 0.39 mmol)で処理した後、水をカ卩えて析出した固体をろ 取し、水で洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 77 (35.9 mg,収率 92%)を得た。
APCI-MS m/z: 417 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 4.52 (s, 2H), 4.53 (s, 2H
6
), 7.37 (m, IH), 7.40 (s, IH), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.69-7.79 (m, 3H), 8.22 (s, IH), 8.26 (d, J = 8.6 Hz, IH), 8.46 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, IH), 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.00 (t, J = 5.9 Hz, IH), 9.57 (s, IH), 13.96 (s, IH).
実施例 78
[0252] 4-クロ口- 7- {IH- 5- [(3-ヒドロキシ- 2,2-ジメチルプロピル)ァミノカルボ-ル]インドール -2-ィル }イソインドリノン (化合物 78)
実施例 20の工程 1に準じて、化合物 19 (31.2 mg, 0.0955 mmol)を DMF (2 mL)に溶 解し、 EDCI (41.0 mg, 0.214 mmol)、 ΗΟΒΤ· 1水和物（16.9 mg, 0.110 mmol)、 3—アミ ノ- 2,2-ジメチルプロパノール（42.2 mg, 0.409 mmol)で処理した後、水を加えて析出 した固体をろ取し、水で洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 78 (34.2 mg,収率 87%)を得 た。
APCI-MS m/z: 412 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 0.86 (s, 6H), 3.14 (d, J =
6
6.3 Hz, 2H), 3.18 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.70 (t, J = 6.3 Hz, IH), 7.40 ( s, IH), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.67 (dd, J = 1.6, 8.6 Hz, IH), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.34 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 9.57 (s, 1H), 13.95 (s, 1H).
実施例 79
[0253] 4-クロ口- 7- [1H- 5- (3-ヒドロキシプロピルアミノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノ ン (化合物 79)
工程 1
実施例 56の工程 1に準じて、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-ホルミルィ ンドール— 2—ィル]イソインドリノン（20.0 mg, 0.0487 mmol)をジクロロメタン（0.5 mL)に 溶解し、 3-ァミノ- 1-プロパノール（0.015 mL, 0.20 mmol)、トリァセトキシ水素化ホウ 素ナトリウム（32 mg, 0.15 mmol)で処理することで、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカル ボ-ル )-5-(3-ヒドロキシプロピルアミノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノンを得 た。
工程 2
実施例 56の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5-(3-ヒドロ キシプロピルアミノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノンを 10%塩化水素 メタノー ル溶液（0.5 mL)で処理し、化合物 79 (5.14 mg,収率 28%, 2工程）を得た。
ESI-MS m/z: 370 [M+H]+.
実施例 80
[0254] 4-クロ口- 7- [1H- 5- (シクロへキシルメチルアミノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリ ノン (化合物 80)
工程 1
実施例 56の工程 1に準じて、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-ホルミルィ ンドール— 2—ィル]イソインドリノン（20.0 mg, 0.0487 mmol)をジクロロメタン（0.5 mL)に 溶解し、シクロへキサンメチルァミン（0.026 mL, 0.20 mmol)、トリァセトキシ水素化ホ ゥ素ナトリウム（32 mg, 0.15 mmol)で処理することで、 4-クロ口- 7- [1- (tert-ブトキシカ ルボニル) -5- (シクロへキシルメチルアミノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノンを 得た。
工程 2 実施例 56の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (シクロへ キシルメチルアミノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノンを 10%塩化水素ーメタノ ール溶液（0.5 mL)で処理し、化合物 80 (4.01 mg,収率 20%, 2工程）を得た。
ESI-MS m/z: 408 [M+H]+.
実施例 81
[0255] 4-クロ口- 7- [1H- 5- [(2-メトキシェチル)アミノメチル]インドール- 2-ィル]イソインドリノン
(化合物 81)
工程 1
実施例 56の工程 1に準じて、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-ホルミルィ ンドール— 2—ィル]イソインドリノン（20.0 mg, 0.0487 mmol)をジクロロメタン（0.5 mL)に 溶解し、 2-メトキシェチルァミン（0.017 mL, 0.20 mmol)、トリァセトキシ水素化ホウ素 ナトリウム（32 mg, 0.15 mmol)で処理することで、 4-クロ口- 7- [1- (tert-ブトキシカルボ 二ル)- 5- [(2-メトキシェチル)アミノメチル]インドール- 2-ィル]イソインドリノンを得た。 工程 2
実施例 56の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-[(2-メトキ シェチル)アミノメチル]インドール- 2-ィル]イソインドリノンを 10%塩化水素 メタノール 溶液 (0.5 mL)で処理し、化合物 81 (7.99 mg,収率 43%, 2工程）を得た。
ESI-MS m/z: 370 [M+H]+.
実施例 82
[0256] 4-クロ口- 7- {1H- 5- [2- (チォフェン- 2-ィル)ェチルアミノメチル]インドール- 2-ィル }イソ インドリノン (ィ匕合物 82)
工程 1
実施例 56の工程 1に準じて、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-ホルミルィ ンドール— 2—ィル]イソインドリノン（20.0 mg, 0.0487 mmol)をジクロロメタン（0.5 mL)に 溶解し、チォフェン- 2-ェチルァミン（0.023 mL, 0.20 mmol)、トリァセトキシ水素化ホ ゥ素ナトリウム（32 mg, 0.15 mmol)で処理することで、 4-クロ口- 7- {1- (tert-ブトキシカ ルポ-ル)- 5-[2- (チォフェン- 2-ィル)ェチルアミノメチル]インドール- 2-ィル }イソインド リノンを得た。 工程 2
実施例 56の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-{l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-[2- (チォ フェン- 2-ィル)ェチルアミノメチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノンを 10%塩化水素 メタノール溶液（0.5 mL)で処理し、化合物 82 (5.28 mg,収率 25%, 2工程）を得た。 ESI-MS m/z: 422 [M+H]+.
実施例 83
[0257] 4-クロ口- 7- {1H- 5- [(2-アミノエチル)アミノメチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノン（ 化合物 83)
工程 1
実施例 56の工程 1に準じて、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-ホルミルィ ンドール— 2—ィル]イソインドリノン（20.0 mg, 0.0487 mmol)をジクロロメタン（0.5 mL)に 溶解し、 N- (2-アミノエチル)力ルバミン酸 tert-ブチル（0.032 mL, 0.20 mmol)、トリア セトキシ水素化ホウ素ナトリウム（32 mg, 0.15 mmol)で処理することで、 4-クロ口- 7-{1 -(tert-ブトキシカルボ-ル)- 5-[(2-(tert-ブトキシカルボ-ル)アミノエチル)アミノメチ ル]インドール- 2-ィル }イソインドリノンを得た。
工程 2
実施例 56の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-{l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-[(2-(tert- ブトキシカルボニル)アミノエチル)アミノメチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノンを 10 %塩化水素 メタノール溶液（0.5 mL)で処理し、化合物 83 (4.43 mg,収率 25%, 2工程 )を得た。
ESI-MS m/z: 355 [M+H]+.
実施例 84
[0258] 4-クロ口- 7- {1H- 5- [(2-フルォロェチル)アミノメチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノ ン (化合物 84)
工程 1
実施例 56の工程 1に準じて、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-ホルミルィ ンドール— 2—ィル]イソインドリノン（20.0 mg, 0.0487 mmol)をジクロロメタン（0.5 mL)に 溶解し、 2-フルォロェチルァミン塩酸塩（20 mg, 0.20 mmol)、トリァセトキシ水素化ホ ゥ素ナトリウム（32 mg, 0.15 mmol)で処理することで、 4-クロ口- 7- {1- (tert-ブトキシカ ルポ-ル)- 5-[(2-フルォロェチル)アミノメチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノンを得 た。
工程 2
実施例 56の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-{l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-[(2-フル ォロェチル)アミノメチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノンを 10%塩化水素 メタノー ル溶液（0.5 mL)で処理し、化合物 84 (3.87 mg,収率 22%, 2工程）を得た。
ESI-MS m/z: 358 [M+H]+.
実施例 85
[0259] 4-クロ口- 7- [1H- 5- (2-プロピ-ルアミノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（ィ匕 合物 85)
工程 1
実施例 56の工程 1に準じて、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-ホルミルィ ンドール— 2—ィル]イソインドリノン（20.0 mg, 0.0487 mmol)をジクロロメタン（0.5 mL)に 溶解し、プロパルギルアミン（0.013 mL, 0.19 mmol) ,トリァセトキシ水素化ホウ素ナト リウム（32 mg, 0.15 mmol)で処理することで、 4-クロ口- 7- [1- (tert-ブトキシカルボ-ル )-5- (2-プロピ-ルアミノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノンを得た。
工程 2
実施例 56の工程 2に準じて、 4_クロ口- 7-[l_(tert-ブトキシカルボニル) -5_(2_プロピ -ルアミノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノンを 10%塩化水素 メタノール溶液 (0.5 mL)で処理し、化合物 85 (3.06 mg,収率 18%, 2工程）を得た。
ESI-MS m/z: 350 [M+H]+.
実施例 86
[0260] 4-クロ口- 7- [1H- 5- [(2-ヒドロキシ- 2-フエ-ルェチル)アミノメチル]インドール- 2-ィル] イソインドリノン (ィ匕合物 86)
工程 1
実施例 56の工程 1に準じて、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-ホルミルィ ンドール— 2—ィル]イソインドリノン（20.0 mg, 0.0487 mmol)をジクロロメタン（0.5 mL)に 溶解し、 2-ァミノ- 1-フエ-ルエタノール（27 mg, 0.20 mmol)、トリァセトキシ水素化ホ ゥ素ナトリウム（32 mg, 0.15 mmol)で処理することで、 4-クロ口- 7- [1- (tert-ブトキシカ ルボニル)- 5- [(2-ヒドロキシ- 2-フエニルェチル)アミノメチル]インドール- 2-ィル]イソィ ンドリノンを得た。
工程 2
実施例 56の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-[(2-ヒドロ キシ- 2-フエ-ルェチル)アミノメチル]インドール- 2-ィル]イソインドリノンを 10%塩化水 素 メタノール溶液（0.5 mL)で処理し、化合物 86 (4.47 mg,収率 21%, 2工程）を得た
ESI-MS m/z: 432 [M+H]+.
実施例 87
[0261] 4-クロ口- 7- {1H- 5- [(2-ヒドロキシ- 1,1-ジメチルェチル)アミノメチル]インドール- 2-ィ ル}イソインドリノン (化合物 87)
工程 1
実施例 56の工程 1に準じて、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-ホルミルィ ンドール— 2—ィル]イソインドリノン（20.0 mg, 0.0487 mmol)をジクロロメタン（0.5 mL)に 溶解し、 2-ァミノ- 2-メチル -1-プロパノール（18 mg, 0.20 mmol)、トリァセトキシ水素 化ホウ素ナトリウム（32 mg, 0.15 mmol)で処理することで、 4-クロ口- 7- {1- (tert-ブトキ シカルボ二ル)- 5-[(2-ヒドロキシ- 1 , 1-ジメチルェチル)アミノメチル]インドール- 2-ィル } イソインドリノンを得た。
工程 2
実施例 56の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-{l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-[(2-ヒドロ キシ- 1 , 1-ジメチルェチル)アミノメチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノンを 10%塩化 水素 メタノール溶液（0.5 mL)で処理し、化合物 87 (3.85 mg,収率 20%, 2工程）を得 た。
ESI-MS m/z: 384 [M+H]+.
実施例 88
[0262] 4-クロ口- 7- [1H- 5- (ァゼパン- 1-ィルアミノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（ 化合物 88)
工程 1
実施例 56の工程 1に準じて、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-ホルミルィ ンドール— 2—ィル]イソインドリノン（20.0 mg, 0.0487 mmol)をジクロロメタン（0.5 mL)に 溶解し、ホモピぺリジン（0.023 mL, 0.20 mmol)、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (32 mg, 0.15 mmol)で処理することで、 4-クロ口- 7- [1- (tert-ブトキシカルボ-ル)- 5- ( ァゼパン- 1-ィルアミノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノンを得た。
工程 2
実施例 56の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ァゼパン -1-ィルアミノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノンを 10%塩化水素 メタノール溶 液（0.5 mL)で処理し、化合物 88 (2.90 mg,収率 15%, 2工程）を得た。
ESI-MS m/z: 394 [M+H]+.
実施例 89
[0263] 4-クロ口- 7-[1Η-5- (チオモルホリノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（ィ匕合物 89)
工程 1
実施例 56の工程 1に準じて、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-ホルミルィ ンドール— 2—ィル]イソインドリノン（20.0 mg, 0.0487 mmol)をジクロロメタン（0.5 mL)に 溶解し、チオモルホリン（0.020 mL, 0.20 mmol)、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (32 mg, 0.15 mmol)で処理することで、 4-クロ口- 7- [1- (tert-ブトキシカルボ-ル)- 5- ( チオモルホリノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノンを得た。
工程 2
実施例 56の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (チオモル ホリノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノンを 10%塩化水素 メタノール溶液（0.5 mL)で処理し、化合物 89 (5.13 mg,収率 26%, 2工程）を得た。
ESI-MS m/z: 398 [M+H]+.
実施例 90
[0264] 4-クロ口- 7- {1H- 5- [4- (ピリジン- 2-ィル)ピぺラジン- 1-ィルメチル]インドール- 2-ィル } イソインドリノン (ィ匕合物 90)
工程 1
実施例 56の工程 1に準じて、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-ホルミルィ ンドール— 2—ィル]イソインドリノン（20.0 mg, 0.0487 mmol)をジクロロメタン（0.5 mL)に 溶解し、 1- (ピリジン- 2-ィル)ピぺラジン（0.030 mL, 0.20 mmol)、トリァセトキシ水素化 ホウ素ナトリウム（32 mg, 0.15 mmol)で処理することで、 4-クロ口- 7- {1- (tert-ブトキシ カルボ-ル)- 5-[4- (ピリジン- 2-ィル)ピぺラジン- 1-ィルメチル]インドール- 2-ィル }イソ インドリノンを得た。
工程 2
実施例 56の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-{l-(tert-ブトキシカルボニル) -5-[4- (ピリジ ン -2-ィル)ピぺラジン- 1-ィルメチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノンを 10%塩化水 素 メタノール溶液（0.5 mL)で処理し、化合物 90 (4.37 mg,収率 19%, 2工程）を得た
ESI-MS m/z: 458 [M+H]+.
実施例 91
4-クロ口- 7- [1H- 5- (4-フエ-ルビペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（ 化合物 91)
工程 1
実施例 56の工程 1に準じて、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-ホルミルィ ンドール— 2—ィル]イソインドリノン（20.0 mg, 0.0487 mmol)をジクロロメタン（0.5 mL)に 溶解し、 4-フエ-ルビペリジン（32 mg, 0.20 mmol)、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリ ゥム（32 mg, 0.15 mmol)で処理することで、 4-クロ口- 7- [1- (tert-ブトキシカルボ-ル） -5-(4-フエ-ルビペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノンを得た。
工程 2
実施例 56の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-(4-フエ二 ルビペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノンを 10%塩化水素 メタノール溶 液 (0.5 mL)で処理し、化合物 91 (3.27 mg,収率 14%, 2工程）を得た。
ESI-MS m/z: 456 [M+H]+. 実施例 92
[0266] 4-クロ口- 7- [1H- 5- (4-ヒドロキシ- 4-フエ-ルビペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソ インドリノン (ィ匕合物 92)
工程 1
実施例 56の工程 1に準じて、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-ホルミルィ ンドール— 2—ィル]イソインドリノン（20.0 mg, 0.0487 mmol)をジクロロメタン（0.5 mL)に 溶解し、 4-ヒドロキシ- 4-フエ-ルビペリジン（35 mg, 0.20 mmol)、トリァセトキシ水素 化ホウ素ナトリウム（32 mg, 0.15 mmol)で処理することで、 4-クロ口- 7- [1- (tert-ブトキ シカルボニル) -5-(4-ヒドロキシ- 4-フエ二ルビペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソィ ンドリノンを得た。
工程 2
実施例 56の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-(4-ヒドロ キシ- 4-フエ-ルビペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノンを 10%塩化水素 メタノール溶液（0.5 mL)で処理し、化合物 92 (7.03 mg,収率 30%, 2工程）を得た。 ESI-MS m/z: 472 [M+H]+.
実施例 93
[0267] 4-クロ口- 7-{1Η- 5-[4- (2-(2-ヒドロキシエトキシ)ェチル)ピぺラジン- 1-ィルメチル]イン ドール- 2-ィル }イソインドリノン (化合物 93)
工程 1
実施例 56の工程 1に準じて、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-ホルミルィ ンドール— 2—ィル]イソインドリノン（20.0 mg, 0.0487 mmol)をジクロロメタン（0.5 mL)に 溶解し、 1- [2- (2-ヒドロキシエトキシ)ェチル]ピぺラジン（35 mg, 0.20 mmol) ,トリァセト キシ水素化ホウ素ナトリウム（32 mg, 0.15 mmol)で処理することで、 4-クロ口- 7-{l-(te rt-ブトキシカルボ-ル) -5-[4-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)ェチル)ピぺラジン- 1-ィルメ チル]インドール- 2-ィル }イソインドリノンを得た。
工程 2
実施例 56の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-{l-(tert-ブトキシカルボニル) -5-[4-(2-(2- ヒドロキシエトキシ)ェチル)ピぺラジン- 1-ィルメチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノ ンを 10%塩化水素 メタノール溶液（0.5 mL)で処理し、化合物 93 (4.14 mg,収率 18%, 2工程)を得た o
ESI-MS m/z: 469 [M+H]+.
実施例 94
[0268] 4-クロ口- 7-{1Η-5-[3- (ヒドロキシメチル)ピペリジノメチル]インドール- 2-ィル }イソイン ドリノン (ィ匕合物 94)
工程 1
実施例 56の工程 1に準じて、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-ホルミルィ ンドール— 2—ィル]イソインドリノン（20.0 mg, 0.0487 mmol)をジクロロメタン（0.5 mL)に 溶解し、 3-ピぺリジンメタノール（0.022 mL, 0.20 mmol)、トリァセトキシ水素化ホウ素 ナトリウム（32 mg, 0.15 mmol)で処理することで、 4-クロ口- 7- {1- (tert-ブトキシカルボ -ル) -5-[3- (ヒドロキシメチル)ピペリジノメチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノンを得 た。
工程 2
実施例 56の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-{l-(tert-ブトキシカルボニル) -5-[3- (ヒドロ キシメチル)ピペリジノメチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノンを 10%塩化水素 メタ ノール溶液（0.5 mL)で処理し、化合物 94 (4.95 mg,収率 24%, 2工程）を得た。
ESI-MS m/z: 410 [M+H]+.
実施例 95
[0269] 4-クロ口- 7- {1H- 5- [4- (ピリジン- 4-ィル)ピぺラジン- 1-ィルメチル]インドール- 2-ィル } イソインドリノン (ィ匕合物 9
工程 1
実施例 56の工程 1に準じて、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-ホルミルィ ンドール— 2—ィル]イソインドリノン（20.0 mg, 0.0487 mmol)をジクロロメタン（0.5 mL)に 溶解し、 1- (ピリジン- 4-ィル)ピぺラジン（32 mg, 0.20 mmol)、トリァセトキシ水素化ホ ゥ素ナトリウム（32 mg, 0.15 mmol)で処理することで、 4-クロ口- 7- {1- (tert-ブトキシカ ルポ-ル)- 5-[4- (ピリジン- 4-ィル)ピぺラジン- 1-ィルメチル]インドール- 2-ィル }ィソィ ンドリノンを得た。 工程 2
実施例 56の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-{l-(tert-ブトキシカルボニル) -5-[4- (ピリジ ン -4-ィル)ピぺラジン- 1-ィルメチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノンを 10%塩化水 素 メタノール溶液（0.5 mL)で処理し、化合物 95 (4.51 mg,収率 20%, 2工程）を得た
ESI-MS m/z: 458 [M+H]+.
実施例 96
[0270] 4-クロ口- 7- {1H- 5- [4- (ピリミジン- 2-ィル)ピぺラジン- 1-ィルメチル]インドール- 2-ィ ル}イソインドリノン (化合物 96)
工程 1
実施例 56の工程 1に準じて、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-ホルミルィ ンドール— 2—ィル]イソインドリノン（20.0 mg, 0.0487 mmol)をジクロロメタン（0.5 mL)に 溶解し、 1-(2-ピリミジル)ピぺラジン（33 mg, 0.20 mmol)、トリァセトキシ水素化ホウ素 ナトリウム（32 mg, 0.15 mmol)で処理することで、 4-クロ口- 7- {1- (tert-ブトキシカルボ -ル) -5- [4- (ピリミジン- 2-ィル)ピぺラジン- 1-ィルメチル]インドール- 2-ィル }イソイン ドリノンを得た。
工程 2
実施例 56の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-{l-(tert-ブトキシカルボニル) -5-[4- (ピリミ ジン- 2-ィル)ピぺラジン- 1-ィルメチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノンを 10%塩化 水素 メタノール溶液（0.5 mL)で処理し、化合物 96 (6.91 mg,収率 30%, 2工程）を得 た。
ESI-MS m/z: 459 [M+H]+.
実施例 97
[0271] 4-クロ口- 7-{1Η-5-[4- (2-メトキシェチル)ピぺラジン- 1-ィルメチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノン (ィ匕合物 9ァ）
工程 1
実施例 56の工程 1に準じて、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-ホルミルィ ンドール— 2—ィル]イソインドリノン（20.0 mg, 0.0487 mmol)をジクロロメタン（0.5 mL)に 溶解し、 l-(2-メトキシェチル)ピぺラジン（29 mg, 0.20 mmol)、トリァセトキシ水素化ホ ゥ素ナトリウム（32 mg, 0.15 mmol)で処理することで、 4-クロ口- 7- {1- (tert-ブトキシカ ルポ-ル) -5-[4-(2-メトキシェチル)ピぺラジン- 1-ィルメチル]インドール- 2-ィル }イソ インドリノンを得た。
工程 2
実施例 56の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-{l-(tert-ブトキシカルボニル) -5-[4-(2-メト キシェチル)ピぺラジン- 1-ィルメチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノンを 10%塩化水 素 メタノール溶液（0.5 mL)で処理し、化合物 97 (9.62 mg,収率 44%, 2工程）を得た
ESI-MS m/z: 439 [M+H]+.
実施例 98
[0272] 4-クロ口- 7- {1H- 5- [N- (2- (ジメチルァミノ)ェチル)- N-メチルアミノメチル]インドール- 2 -ィル }イソインドリノン (化合物 98)
工程 1
実施例 56の工程 1に準じて、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-ホルミルィ ンドール— 2—ィル]イソインドリノン（20.0 mg, 0.0487 mmol)をジクロロメタン（0.5 mL)に 溶解し、 Ν,Ν,Ν，-トリメチルエチレンジァミン（32 mg, 0.20 mmol)、トリァセトキシ水素 化ホウ素ナトリウム（32 mg, 0.15 mmol)で処理することで、 4-クロ口- 7- {1- (tert-ブトキ シカルボ-ル)- 5-[N- (2- (ジメチルァミノ)ェチル)- N-メチルアミノメチル]インドール- 2- ィル }イソインドリノンを得た。
工程 2
実施例 56の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-{l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-[N- (2- (ジ メチルァミノ)ェチル)- N-メチルアミノメチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノンを 10% 塩化水素 メタノール溶液（0.5 mL)で処理し、化合物 98 (5.46 mg,収率 28%, 2工程） を得た。
ESI-MS m/z: 397 [M+H]+.
実施例 99
[0273] 4-クロ口- 7- {1H- 5- [N- (2,3-ジヒドロキシプロピル)- N-メチルアミノメチル]インドール- 2 (Ηΐ 's -iq) 8S'6 '(Ηΐ 'ZH VS = f 'Ρ) 6^·8 '(Ηΐ 's) 8^·8 '(Ηΐ '^Η 9·8 = f 'Ρ) 9ΓΖ '( Ηΐ 'ZH VS = f 'Ρ) SZ'Z '(Ηΐ 'ΖΗ 9·8 = f 'Ρ) LVL '(Ηΐ 8S"Z ΗΖ 's) IS' HZ 's) LZ'Z '(Η8 'ω) 08·ΐ- θε·ΐ： ( d) g ( OSWd) 顺- Ητ ·+[Η+ ] fZf ： ζ/ω S -IDdV
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実施例 106
[0280] 4-クロ口- 7-[1Η-5- (チオモルホリノカルボ-ル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（ィ匕 合物 106)
実施例 20の工程 1に準じて、化合物 19 (32.1 mg, 0.0982 mmol)を DMF (1 mL)に溶 解し、 EDCI (37.3 mg, 0.195 mmol)、 ΗΟΒΤ· 1水和物（16.5 mg, 0.108 mmol)、チ才モ ルホリン（0.040 mL, 0.40 mmol)で処理した後、水をカ卩えて析出した固体をろ取し、水 で洗浄後、減圧下乾燥することで、化合物 106 (36.6 mg,収率 90%)を得た。
APCI-MS m/z: 412 [M+H]+; JH-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 2.66 (m, 4H), 3.78 (m, 4
6
H), 4.51 (s, 2H), 7.17 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 9.55 (s, 1H), 13 .89 (s, 1H).
実施例 107
[0281] 4-クロ口- 7- {1H- 5- [4- (ピリジン- 2-ィル)ピぺラジン- 1-ィルカルボ-ル]インドール- 2- ィル }イソインドリノン (ィ匕合物 107)
実施例 20の工程 1に準じて、化合物 19 (31.6 mg, 0.0967 mmol)を DMF (1 mL)に溶 解し、 EDCI (39.4 mg, 0.206 mmol)、 ΗΟΒΤ· 1水和物（16.7 mg, 0.109 mmol) , 1— (2— ピリジル)ピぺラジン（66.0 mg, 0.404 mmol)で処理した後、水をカ卩えて析出した固体 をろ取し、水で洗浄後、減圧下乾燥することで、化合物 107 (41.6 mg,収率 91%)を得 た。
融点〉295 °C; APCI-MS m/z: 472 [M+H]+; JH-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 3.50-3.72
6
(m, 8H), 4.52 (s, 2H), 6.67 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.35 (m, 1H), 7.50-7.58 (m, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.13 ( m, 1H), 8.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 9.56 (s, 1H), 13.91 (s, 1H).
実施例 108
[0282] 4-クロ口- 7- {1H- 5- [2- (2-ヒドロキシェチル)ピペリジノカルボ-ル]インドール- 2-ィル } イソインドリノン (ィ匕合物 108)
実施例 20の工程 1に準じて、化合物 19 (30.6 mg, 0.0937 mmol)を DMF (1 mL)に溶 解し、 EDCI (37.9 mg, 0.198 mmol)、 ΗΟΒΤ· 1水和物（15.5 mg, 0.101 mmol)、 2— (2— ヒドロキシェチル)ピぺリジン（56.4 mg, 0.437 mmol)で処理した後、水をカ卩えて析出し た固体をろ取し、水で洗浄後、減圧下乾燥することで、化合物 108 (42.7 mg,収率 100 %)を得た。
APCI-MS m/z: 438 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.32—1.80 (m, 8H), 3.22—
6
3.56 (m, 5H), 4.38 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.5 1 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 9.55 (s, 1H), 13.86 (s, 1H).
実施例 109
[0283] 4-クロ口- 7-{1Η- 5-[4- (2-(2-ヒドロキシエトキシ)ェチル)ピぺラジン- 1-ィルカルボ-ル ]インドール- 2-ィル }イソインドリノン (ィ匕合物 109)
実施例 20の工程 1に準じて、化合物 19 (31.7 mg, 0.0970 mmol)を DMF (1 mL)に溶 解し、 EDCI (36.5 mg, 0.190 mmol)、 ΗΟΒΤ· 1水和物（19.0 mg, 0.124 mmol) , 1— [2— ( 2-ヒドロキシエトキシ)ェチル]ピぺラジン（79.9 mg, 0.459 mmol)で処理した後、水をカロ えて析出した固体をろ取し、水で洗浄後、減圧下乾燥することで、化合物 109 (30.0 m g,収率 64%)を得た。
融点 255 °C; APCI-MS m/z: 483 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 2.40-2.58 (
6
m, 6H), 3.27-3.60 (m, 10H), 4.51 (s, 2H), 4.59 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 1.2, 8.6 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8. 22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 9.55 (s, 1H), 13.89 (s, 1H).
実施例 110
[0284] 4-クロ口- 7-{1Η-5-[3- (ヒドロキシメチル)ピペリジノカルボ-ル]インドール- 2-ィル }イソ インドリノン (ィ匕合物 110)
実施例 20の工程 1に準じて、化合物 19 (30.7 mg, 0.0940 mmol)を DMF (1 mL)に溶 解し、 EDCI (38.0 mg, 0.198 mmol)、 ΗΟΒΤ· 1水和物（18.5 mg, 0.121 mmol)、 3—ピぺ リジンメタノール（49.0 mg, 0.425 mmol)で処理した後、水をカ卩えて析出した固体をろ 取し、水で洗浄後、減圧下乾燥することで、化合物 110 (39.4 mg,収率 99%)を得た。 APCI-MS m/z: 424 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.10—1.80 (m, 5H), 3.15—
6
3.40 (m, 6H), 4.51 (s, 3H), 7.16 (m, IH), 7.33 (s, IH), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.6 2 (s, IH), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, IH), 8.22 (d, J = 8.6 Hz, IH), 9.55 (s, IH), 13.87 (s, IH).
実施例 111
[0285] 4-クロ口- 7- {IH- 5- [4- (ピリジン- 4-ィル)ピぺラジン- 1-ィルカルボ-ル]インドール- 2- ィル }イソインドリノン (化合物 111)
実施例 20の工程 1に準じて、化合物 19 (31.3 mg, 0.0958 mmol)を DMF (1 mL)に溶 解し、 EDCI (39.0 mg, 0.203 mmol)、 ΗΟΒΤ· 1水和物（15.7 mg, 0.103 mmol) , 1— (ピリ ジン- 4-ィル)ピぺラジン（66.9 mg, 0.410 mmol)で処理した後、水を加えて析出した 固体をろ取し、水で洗浄後、減圧下乾燥することで、化合物 111 (40.9 mg,収率 90%) を得た。
APCI-MS m/z: 472 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 3.25-3.48 (m, 4H), 3.60-
6
3.74 (m, 4H), 4.52 (s, 2H), 6.80—6.85 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 1.7, 8.2 Hz, IH), 7.36 ( s, IH), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, IH), 7.72 (s, IH), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, IH), 8.15-8.20 ( m, 2H), 8.23 (d, J = 8.6 Hz, IH), 9.56 (s, IH), 13.93 (s, IH).
実施例 112
[0286] 4-クロ口- 7-{1Η- 5-[4-(2-ジメチルアミノエチル)ピぺラジン- 1-ィルカルボ-ル]インド ール -2-ィル }イソインドリノン (ィ匕合物 112)
実施例 20の工程 1に準じて、化合物 19 (31.7 mg, 0.0970 mmol)を DMF (1 mL)に溶 解し、 EDCI (39.7 mg, 0.207 mmol)、 ΗΟΒΤ· 1水和物（18.8 mg, 0.123 mmol) , 1— [2— ( 2-ジメチルァミノ)ェチル]ピぺラジン（62.0 mg, 0.394 mmol)で処理した後、水を加え て析出した固体をろ取し、水で洗浄後、減圧下乾燥することで、化合物 112 (38.1 mg, 収率 84%)を得た。
融点 271-272 °C; APCI-MS m/z: 466 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 2.13 (
6
s, 6H), 2.30-2.55 (m, 8H), 3.45-3.57 (m, 4H), 4.51 (s, 2H), 7.17 (m, IH), 7.34 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.63 (s, IH), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, IH), 8.22 (d, J = 8.6 •(HI 's) 68·εΐ '(Ηΐ 's) SS'6 '(HI '^H 0·8 = f 'P) ZZ'S '(HI '^H 0·8 = f 'P) SZ'Z '(HI 's) WL '(HI '^H VS = f 'P) SS'Z '(HI 's) '(HI LV L '( H2 's) IS' HZ 9S'S- 8 ·ε '(Η2 '^Η 6'S = f HZ 'ω) 0 'S- SS'S '(HS 's)
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l7ZZ80C/900Zdf/X3d 981- 6 n/900Z OAV 実施例 20の工程 1に準じて、化合物 19 (31.8 mg, 0.0973 mmol)を DMF (1 mL)に溶 解し、 EDCI (39.4 mg, 0.206 mmol)、 ΗΟΒΤ· 1水和物（17.6 mg, 0.115 mmol) , 1— (2— シァノエチル)ピぺラジン（64.0 mg, 0.460 mmol)で処理した後、水をカ卩えて析出した 固体をろ取し、水で洗浄後、減圧下乾燥することで、化合物 115 (38.7 mg,収率 89%) を得た。
ESI-MS m/z: 448 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 2.43-2.56 (m, 4H), 2.58-2.
6
73 (m, 4H), 3.50-3.59 (m, 4H), 4.51 (s, 2H), 7.18 (m, IH), 7.34 (s, IH), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.65 (s, IH), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, IH), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, IH), 9.55 ( s, IH), 13.90 (s, IH).
実施例 116
[0290] 4-クロ口- 7- {IH- 5- [N- (2-ジメチルアミノエチル) -N-メチルァミノカルボ-ル]インドー ル -2-ィル }イソインドリノン (ィ匕合物 116)
実施例 20の工程 1に準じて、化合物 19 (30.9 mg, 0.0946 mmol)を DMF (1 mL)に溶 解し、 EDCI (39.7 mg, 0.207 mmol)、 ΗΟΒΤ· 1水和物（18.4 mg, 0.120 mmol)、 Ν,Ν,Ν ，-トリメチルエチレンジァミン（0.050 mL, 0.39 mmol)で処理した後、水を加えて析出 した固体をろ取し、水で洗浄後、減圧下乾燥することで、化合物 116 (30.2 mg,収率 7 8%)を得た。
APCI-MS m/z: 411 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 2.38-2.45 (m, 2H), 2.50
6
(s, 6H), 2.98 (s, 3H), 3.35—3.55 (m, 2H),4.51 (s, 2H), 7.16 (dd, J = 1.7, 8.6 Hz, IH) , 7.33 (s, IH), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.63 (s, IH), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, IH), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, IH), 9.55 (s, IH), 13.87 (s, IH).
実施例 117
[0291] 4-クロ口- 7- {IH- 5- [N- (2,3-ジヒドロキシプロピル)- N-メチルァミノカルボ-ル]インドー ル -2-ィル }イソインドリノン (化合物 117)
実施例 20の工程 1に準じて、化合物 19 (31.5 mg, 0.0964 mmol)を DMF (1 mL)に溶 解し、 EDCI (38.9 mg, 0.203 mmol)、 ΗΟΒΤ· 1水和物（18.4 mg, 0.120 mmol)、 3—メチ ルァミノ- 1,2-プロパンジオール（44.0 mg, 0.418 mmol)で処理した後、水をカ卩えて析 出した固体をろ取し、水で洗浄後、減圧下乾燥した。固体をメタノールに懸濁し、ろ 取した後、メタノールで洗浄し、減圧下乾燥することで、化合物 117 (18.2 mg,収率 46
%)を得た。
APCI-MS m/z: 414 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 3.04 (s, 3H), 3.20-3.45 (
6
m, 5H), 4.51 (s, 2H), 4.55 (m, IH), 4.88 (d, J = 5.3 Hz, IH), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.32 (s, IH), 7.51 (m, IH), 7.67 (s, IH), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, IH), 8.22 (d, J = 8 .6 Hz, IH), 9.55 (s, IH), 13.86 (s, IH).
実施例 118
[0292] 4-クロ口- 7- [IH- 5- (フエ-ルァミノカルボ-ル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（ィ匕 合物 118)
実施例 20の工程 1に準じて、化合物 19 (31.2 mg, 0.0955 mmol)を DMF (1 mL)に溶 解し、 EDCI (42.1 mg, 0.220 mmol)、 ΗΟΒΤ· 1水和物（15.3 mg, 0.100 mmol)、ァニリ ン（0.035 mL, 0.40 mmol)で処理した後、水をカ卩えて析出した固体をろ取し、水で洗 浄後、減圧下乾燥することで、化合物 118 (35.7 mg,収率 93%)を得た。
APCI-MS m/z: 402 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 4.53 (s, 2H), 7.08 (m, IH
6
), 7.30-7.39 (m, 2H), 7.45 (m, IH), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.75-7.85 (m, 4H), 8.2 8 (d, J = 8.6 Hz, IH), 8.31 (m, IH), 9.58 (s, IH), 10.16 (s, IH), 14.00 (s, IH). 実施例 119
[0293] 4-クロ口- 7- {IH- 5- [4- (ァセチルァミノ)フエ-ルァミノカルボ-ル]インドール- 2-ィル } イソインドリノン (ィ匕合物 119)
実施例 20の工程 1に準じて、化合物 19 (31.3 mg, 0.0958 mmol)を DMF (1 mL)に溶 解し、 EDCI (39.7 mg, 0.207 mmol)、 ΗΟΒΤ· 1水和物（16.0 mg, 0.104 mmol)、 4，—ァ ミノァセトァ -リド（59.3 mg, 0.395 mmol)で処理した後、水をカ卩えて析出した固体をろ 取し、水で洗浄後、減圧下乾燥することで、化合物 119 (40.5 mg,収率 92%)を得た。 APCI-MS m/z: 459 [M+H]+; JH-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 2.04 (s, 3H), 4.52 (s, 2H
6
), 7.44 (m, IH), 7.50-7.63 (m, 3H), 7.68-7.82 (m, 4H), 8.26 (m, IH), 8.29 (s, IH), 9.58 (s, IH), 9.88 (s, IH), 10.11 (s, IH), 14.00 (s, IH).
実施例 120
[0294] 4-クロ口- 7- {IH- 5- [4- (ヒドロキシメチル)フエ-ルァミノカルボ-ル]インドール- 2-ィル } イソインドリノン (ィ匕合物 120)
実施例 20の工程 1に準じて、化合物 19 (30.6 mg, 0.0937 mmol)を DMF (1 mL)に溶 解し、 EDCI (39.2 mg, 0.204 mmol)、 ΗΟΒΤ· 1水和物（17.4 mg, 0.114 mmol)、 4-アミ ノベンジルアルコール（51.8 mg, 0.421 mmol)で処理した後、水をカ卩えて析出した固 体をろ取し、水で洗浄後、減圧下乾燥することで、化合物 120 (37.4 mg,収率 92%)を 得た。
APCI-MS m/z: 432 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 4.46 (d, J = 5.4 Hz, 2H),
6
4.51 (s, 2H), 5.09 (t, J = 5.4 Hz, IH), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.43 (s, IH), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.73-7.81 (m, 4H), 8.27 (d, J = 8.6 Hz, IH), 8.30 (m, IH), 9.57 (s, 1 H), 10.13 (s, IH), 13.98 (s, IH).
実施例 121
[0295] 4-クロ口- 7- {IH- 5- [4- (2-ヒドロキシェチル)フエ-ルァミノカルボ-ル]インドール- 2-ィ ル}イソインドリノン (ィ匕合物 121)
実施例 20の工程 1に準じて、化合物 19 (313 mg, 0.0958 mmol)を DMF (1 mL)に溶 解し、 EDCI (39.4 mg, 0.206 mmol)、 ΗΟΒΤ· 1水和物（16.9 mg, 0.110 mmol)、 4—アミ ノフエネチルアルコール（57.3 mg, 0.418 mmol)で処理した後、水をカ卩えて析出した 固体をろ取し、水で洗浄後、減圧下乾燥することで、化合物 121 (40.0 mg,収率 94%) を得た。
APCI-MS m/z: 446 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 2.66-2.74 (m, 2H), 3.55—
6
3.61 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.61 (m, IH), 7.14-7.20 (m, 2H), 7.43 (s, IH), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.66-7.80 (m, 4H), 8.27 (d, J = 8.2 Hz, IH), 8.28 (s, IH), 9.57 (s, 1 H), 10.08 (s, IH), 13.98 (s, IH).
実施例 122
[0296] 4-クロ口- 7- [IH- 5- (3,5-ジメトキシフエ-ルァミノカルボ-ル)インドール- 2-ィル]イソィ ンドリノン (ィ匕合物 122)
実施例 20の工程 1に準じて、化合物 19 (31.7 mg, 0.0970 mmol)を DMF (1 mL)に溶 解し、 EDCI (39.5 mg, 0.206 mmol)、 ΗΟΒΤ· 1水和物（18.9 mg, 0.123 mmol)、 3,5—ジ メトキシァ-リン（64.9 mg, 0.424 mmol)で処理した後、水をカ卩えて析出した固体をろ 2¾
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[0302] 4-クロ口- 7-{1Η-5-[2- (ヒドロキシメチル)フエ-ルァミノカルボ-ル]インドール- 2-ィル } イソインドリノン (ィ匕合物 128)
実施例 20の工程 1に準じて、化合物 19 (32.2 mg, 0.0986 mmol)を DMF (1 mL)に溶 解し、 EDCI (39.5 mg, 0.206 mmol)、 ΗΟΒΤ· 1水和物（18.5 mg, 0.121 mmol)、 2—アミ ノベンジルアルコール（52.2 mg, 0.424 mmol)で処理した後、水をカ卩えて析出した固 体をろ取し、水で洗浄後、減圧下乾燥した。固体をメタノールに懸濁し、ろ取した後、 メタノールで洗浄し、減圧下乾燥した。固体を分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホル ム /メタノール =9/1)で精製し、化合物 128 (12.3 mg,収率 29%)を得た。
APCI-MS m/z: 432 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 4.53 (s, 2H), 4.65 (d, J =
6
5.3 Hz, 2H), 5.67 (t, J = 5.3 Hz, IH), 7.16 (m, IH), 7.31 (m, IH), 7.41 (m, IH), 7. 45 (s, IH), 7.62 (d, J = 8.9 Hz, IH), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, IH), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 7.9 Hz, IH), 8.26 (s, IH), 8.27 (d, J = 7.9 Hz, IH), 9.58 (s, IH), 10 .10 (s, IH), 14.02 (s, IH).
実施例 129
[0303] 4-クロ口- 7- [IH- 5- (ピペリジン- 4-ィルァミノカルボ-ル)インドール- 2-ィル]イソインド リノン'塩酸塩 (ィ匕合物 129)
実施例 8の工程 2に準じて、化合物 123 (30.1 mg, 0.0591 mmol)をメタノール（1 mL) に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（1 mL)で処理した後、ジイソプロピルエー テルを加え、得られた固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥 し、化合物 129 (21.0 mg,収率 74%)を得た。
ESI-MS m/z: 409 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.74-1.87 (m, 2H), 1.94—2.
6
05 (m, 2H), 2.99-3.10 (m, 2H), 3.28-3.42 (m, 2H), 4.09 (m, IH), 4.52 (s, 2H), 7.38 (s, IH), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, IH), 8.19 (s, IH), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, IH), 8.38 (d, J = 7.4 Hz, IH), 8.61 (m, IH), 8.72 (m, IH), 9.57 (s, IH), 13.94 (s, IH).
実施例 130
[0304] 4-クロ口- 7- {IH- 5- [4- (2-シァノエチル)ピぺラジン- 1-ィルメチル]インドール- 2-ィル } イソインドリノン ·2塩酸塩 (ィ匕合物 130)
工程 1
実施例 6の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-ホルミルィ ンドール- 2-ィル]イソインドリノン（40.8 mg, 0.0993 mmol)をァセトニトリル（2 mL)に溶 解し、 1- (2-シァノエチル)ピぺラジン（59.8 mg, 0.430 mmol)、酢酸（0.115 mL, 2.01 m mol)及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（74.3 mg, 0.351 mmol)で処理した後、 反応混合物に水、炭酸ナトリウムを加え、 pH=9に調整した。酢酸ェチルで抽出し、飽 和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することで、 4 -クロ口- 7-{l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 5-[4-(2-シァノエチル)ピぺラジン- 1-ィルメ チル]インドール- 2-ィル }イソインドリノン（53.0 mg,収率 100%)を得た。
ESI-MS m/z: 534 [M+H]+; JH-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.37 (s, 9H), 2.47-2.58 (m, 10
3
H), 2.70 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 6.42 (br s, 1H), 6.54 (s, 1H) , 7.29 (dd, J = 1.7, 8.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
工程 2
実施例 8の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-{l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-[4-(2-シァ ノエチル)ピぺラジン- 1-ィルメチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノン（53.0 mg, 0.09 93 mmol)をメタノール（1 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（1 mL)で処 理した後、ジイソプロピルエーテルをカ卩え、得られた固体をろ取し、ジイソプロピルェ 一テルで洗浄後、減圧下乾燥した。固体をメタノールに懸濁した後、ろ取し、メタノー ルで洗浄後、減圧下乾燥することで、化合物 130 (29.7 mg,収率 97%)を得た。
ESI-MS m/z: 434 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 2.74-2.85 (m, 4H), 3.08—3.
6
22 (m, 4H), 3.32-3.43 (m, 2H), 3.50—3.80 (m, 2H), 4.39 (br s, 2H), 4.52 (s, 2H), 7. 31 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.79 ( m, 1H), 8.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 9.56 (s, 1H), 13.89 (s, 1H).
実施例 131
4-クロ口- 7- [1H- 5- (ピペリジン- 4-ィルアミノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン •2塩酸塩 (化合物 131) 工程 1
実施例 6の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-ホルミルィ ンドール- 2-ィル]イソインドリノン（34.5 mg, 0.0840 mmol)をァセトニトリル（1 mL)に溶 解し、 4-ァミノ- l-(tert-ブトキシカルボ-ル)ピぺリジン（70.1 mg, 0.350 mmol)、酢酸（ 0.100 mL, 1.74 mmol)及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（44.0 mg, 0.208 mm ol)で処理した後、反応混合物に水、炭酸ナトリウムを加え、 pH=9に調整した。酢酸ェ チルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を 留去することで、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジン- 4-ィルアミ ノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（80.8 mg)を得た。
工程 2
実施例 8の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジン -4-ィルアミノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（79.3 mg)をメタノール（1 mL) に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（1 mL)で処理した後、ジイソプロピルエー テルを加え、得られた固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥 した。固体をメタノールに懸濁した後、ろ取し、メタノールで洗浄後、減圧下乾燥する ことで、化合物 131 (28.7 mg,収率 73%, 2工程）を得た。
ESI-MS m/z: 393 [M— H]— , 395 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.84—2.00 (m,
6
2H), 2.23-2.34 (m, 2H), 2.85—2.99 (m, 2H), 3.25—3.45 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.51 ( s, 2H), 7.32-7.39 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 H z, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.40-9.50 (m, 4H), 9.56 (s, 1H), 13.8 7 (s, 1H).
実施例 132
4-フルォロ- 7-[1Η-5- (ピペラジン- 1-ィルカルボ-ル)インドール- 2-ィル]イソインドリ ノン (化合物 132)
工程 1
実施例 16の工程 1に準じて、 3-フルォロベンゾイルク口ライド（2.00 g, 12.6 mmol)を ジクロロメタン（40 mL)に溶解し、クミルァミン（1.99 mL, 13.9 mmol)、トリェチルァミン (2.63 mL, 18.9 mmol)及び DMAP (154 mg, 1.26 mmol)で処理した後、ジイソプロピ ルエーテルを用いてスラリー精製し、 3-フルォロ- N-(l-メチル -1-フエ-ルェチル)ベ ンズアミド（3.09 g,収率 95%)を得た。
APCI-MS m/z: 258 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.82 (s, 6H), 6.39 (s, IH), 7.
3
18 (m, IH), 7.25 (m, IH), 7.32-7.40 (m, 3H), 7.42-7.53 (m, 4H).
工程 2
実施例 16の工程 2に準じて、 3-フルォロ- N-(l-メチル -1-フエ-ルェチル)ベンズァ ミド（2.00 g, 7.77 mmol)を THF (80 mL)に溶解し、 TMEDA(3.8 mL, 24.9 mmol)、 sec -ブチルリチウム一へキサン溶液（1.01 mol/L, 24.6 mL, 24.9 mmol)及び DMF ( 1.30 mL, 17.1 mmol)で処理した後、ジイソプロピルエーテルを用いてスラリー精製し、 4-フ ルォ口- 3-ヒドロキシ- 2-(1-メチル -1-フエ-ルェチル)イソインドリノン（2.07 g,収率 93 %)を得た。
APCI-MS m/z: 286 [M+H]+; JH-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.93 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 2.
3
73 (d, J = 8.1 Hz, IH), 6.32 (d, J = 7.3 Hz, IH), 7.18-7.26 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.41-7.49 (m, 4H).
工程 3
実施例 16の工程 3に準じて、 4-フルォロ- 3-ヒドロキシ- 2-(1-メチル -1-フエ-ルェチ ノレ)イソインドリノン（2.06 g, 7.22 mmol)を THF (80 mL)に溶解し、 TMEDA(2.40 mL, 1 5.9 mmol)、 sec-ブチルリチウム一へキサン溶液（0.99 mol/L, 16.0 mL, 15.9 mmol) , ヨウ素（2.20 g, 8.66 mmol)で処理した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホ ルム /メタノール = 100/0, 85/15)で精製し、 4-フルォロ- 3-ヒドロキシ- 7-ョード -2- (1- メチル -1-フエ-ルェチル)イソインドリノン（1.19 g,収率 40%)、 1- (1-メチル - 1-フエ- ルェチル)- 3-フルォロ- 6-ョードフタルイミド（425 mg,収率 14%)を得た。
APCI-MS m/z: 412 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.96 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.
3
02 (d, J = 8.7 Hz, IH), 6.15 (d, J = 8.7 Hz, IH), 6.98 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, IH), 7.2 6 (m, IH), 7.35 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.88 (dd, J = 4.4, 8.7 Hz, IH).
工程 4
実施例 16の工程 4に準じて、 4-フルォロ- 3-ヒドロキシ- 7-ョード - 2-(1-メチル - 1-フエ -ルェチル)イソインドリノン（1.17 g, 2.86 mmol)を-トロメタン（46 mL)に溶解し、トリ フルォロ酢酸（2.20 mL, 28.6 mmol)、トリエチルシラン（0.914 mL, 5.72 mmol)で処理 した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 100/0, 85/15) で精製し、 4-フルォ口- 7-ョードイソインドリノン（586 mg,収率 74%)を得た。
APCI-MS m/z: 276 [M- H]—； 1H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 4.23 (s, 2H), 7.12 (dd, J
6
= 8.6, 8.7 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 4.7, 8.5 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H).
工程 5
実施例 1の工程 2に準じて、 4-フルォロ- 7-ョードイソインドリノン（80.0 mg, 0.289 mm ol)をァセトニトリル（5.6 mL)に溶解し、化合物 BB (274 mg, 0.578 mmol)、酢酸パラジ ゥム（5.2 mg, 0.023 mmol),トリ (o-トリル)ホスフィン（14 mg, 0.046 mmol) ,トリェチルァ ミン（0.403 mL, 2.89 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/ ァセトニトリル =4/1、酢酸ェチル /メタノール = 100/1、クロ口ホルム/メタノール = 15/ 1)で精製し、 4-フルォ口- 7-{l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 5-[4- (tert-ブトキシカルボ -ル)ピぺラジン- 1-ィルカルボ-ル]インドール- 2-ィル }イソインドリノン（85.8 mg,収 率 51%)を得た。
ESI-MS m/z: 579 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.36 (s, 9H), 1.48 (s, 9H), 3.4
3
8 (br s, 4H), 3.63 (br s, 4H), 4.50 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8. 4 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 1.7, 8.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 4.5, 8.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
工程 6
実施例 1の工程 3に準じて、 4-フルォ口- 7-{l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-[4- (tert -ブトキシカルボニル)ピぺラジン- 1-ィルカルボニル]インドール- 2-ィル }イソインドリノ ン（85.0 mg, 0.147 mmol)をメタノール（3.4 mL)に溶解し、 10%塩化水素一メタノール 溶液 (3.4 mL)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 5/1)で精製し、化合物 132 (27.9 mg,収率 50%)を得た。
APCI-MS m/z: 379 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 2.69 (br s, 4H), 3.44 (br
6
s, 4H), 4.58 (s, 2H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.48-7.60 (m, 3H), 8.22 (dd, J = 4.9, 8.8 Hz, 1H), 9.49 (s, 1H), 13.78 (s, 1H).
実施例 133
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APCI-MS m/z: 422 [M— H]—； 1H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.94 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 2.
3
43 (d, J = 7.0 Hz, IH), 3.92 (s, 3H), 6.12 (d, J = 7.0 Hz, IH), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1
H) , 7.23 (m, IH), 7.32 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, IH).
工程 4
実施例 16の工程 4に準じて、 4-メトキシ- 3-ヒドロキシ- 7-ョード -2- (1-メチル -1-フエ -ルェチル)イソインドリノン（2.50 g, 5.91 mmol)を-トロメタン（100 mL)に溶解し、トリ フルォロ酢酸（4.50 mL, 59.1 mmol) ,トリェチルシラン（1.90 mL, 11.8 mmol)で処理 した後、得られた固体をろ取し、酢酸ェチルで洗浄した。得られた固体を減圧下乾燥 し、 4-メトキシ- 7-ョードイソインドリノン（1.32 g,収率 78%)を得た。
APCI-MS m/z: 290 [M+H]+; Ή-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 3.85 (s, 3H), 4.16 (s, 2H
6
), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, IH), 8.72 (s, IH).
工程 5
実施例 1の工程 2に準じて、 4-メトキシ- 7-ョードイソインドリノン（80.0 mg, 0.277 mmo
I)をァセトニトリル（5.6 mL)に溶解し、化合物 BB (262 mg, 0.554 mmol)、酢酸パラジ ゥム（5.0 mg, 0.022 mmol) ,トリ (ο—トリル)ホスフィン（14 mg, 0.044 mmol) ,トリェチノレ ァミン（0.386 mL, 2.77 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホル ム /ァセトニトリル =4/1、へキサン/酢酸ェチル = 1/1)で精製し、 4-メトキシ- 7- {1- (ter t-ブトキシカルボ-ル) -5-[4-(tert-ブトキシカルボ-ル)ピぺラジン- 1-ィルカルボ-ル ]インドール- 2-ィル }イソインドリノン（91.3 mg,収率 56%)を得た。
ESI-MS m/z: 591 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.34 (s, 9H), 1.48 (s, 9H), 3.4
3
7 (br s, 4H), 3.50 (br s, 4H), 3.95 (s, 3H), 4.37 (s, 2H), 6.55 (s, IH), 6.72 (s, IH), 7 .04 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.34 (dd, J = 1.6, 8.7 Hz, IH), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, IH), 7.6 2 (s, IH), 8.25 (d, J = 8.7 Hz, IH). 工程 6
実施例 8の工程 2に準じて、 4-メトキシ -7-{l-(tert-ブトキシカルボニル) -5-[4-(tert- ブトキシカルボニル)ピぺラジン- 1-ィルカルボニル]インドール- 2-ィル }イソインドリノン (80.9 mg, 0.137 mmol)をメタノール（2.0 mL)に溶解し、 10%塩酸一メタノール溶液（2. 0 mL)で処理した後、得られた固体をろ取し、メタノールで洗浄後、減圧下乾燥し、化 合物 133 (48.8 mg,収率 83%)を得た。
融点〉295 °C; APCI-MS m/z: 391 [M+H]+; JH-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 3.16 (br s,
6
4H), 3.75 (br s, 4H), 3.94 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 7.16 (s, IH), 7.19 (dd, J = 1.6, 8.3 Hz, IH), 7.34 (d, J = 8.9 Hz, IH), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.68 (s, IH), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, IH), 9.15 (br s, 2H), 9.34 (s, IH), 13.86 (s, IH).
実施例 134
4-フルォロ- 7-[1Η-5- (ピペラジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン · 2 塩酸塩 (化合物 134)
工程 1
実施例 1の工程 2に準じて、 4-フルォロ- 7-ョードイソインドリノン（80.0 mg, 0.289 mm ol)をァセトニトリル（5.6 mL)に溶解し、化合物 BC (265 mg, 0.578 mmol)、酢酸パラジ ゥム（5.2 mg, 0.023 mmol) ,トリ (ο—トリル)ホスフィン（14 mg, 0.046 mmol) ,トリェチノレ ァミン（0.403 mL, 2.89 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホル ム /メタノール = 15/1、クロ口ホルム/アセトン = 5/1)で精製し、 4-フルォ口- 7-{l-(tert -ブトキシカルボ-ル) -5-[4-(tert-ブトキシカルボ-ル)ピぺラジン- 1-ィルメチル]イン ドール- 2-ィル }イソインドリノン（131 mg,収率 80%)を得た。
APCI-MS m/z: 565 [M+H]+; JH-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.35 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 2.
3
42 (br s, 4H), 3.43 (br s, 4H), 3.61 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 6.53 (s, IH), 7.04 (s, IH), 7.23-7.31 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 4.5, 8.3 Hz, IH), 7.49 (br s, IH), 8.17 (d, J = 8.6 Hz, IH).
工程 2
実施例 8の工程 2に準じて、 4-フルォロ- 7- {1- (tert-ブトキシカルボ-ル)- 5- [4- (tert -ブトキシカルボニル)ピぺラジン- 1-ィルメチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノン（12 2 mg, 0.217 mmol)をメタノール（3.7 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（3 .7 mL)で処理した後、得られた固体をろ取し、メタノールで洗浄後、減圧下乾燥し、 化合物 134 (77.0 mg,収率 81%)を得た。
融点〉295 °C; APCI-MS m/z: 365 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 3.44 (br s,
6
8H), 4.44 (br s, 2H), 4.58 (s, 2H), 7.26 (s, IH), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.53-7.59 (m, 2H), 7.82 (s, IH), 8.25 (dd, J = 4.7, 8.8 Hz, IH), 9.50 (br s, 3H), 11.73 (br s, 1
H) , 13.78 (s, IH).
実施例 135
4-メトキシ- 7- [IH- 5- (ピペラジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン · 2 塩酸塩 (化合物 135)
工程 1
実施例 1の工程 2に準じて、 4-メトキシ- 7-ョードイソインドリノン（80.0 mg, 0.277 mmo
I)をァセトニトリル（5.6 mL)に溶解し、化合物 BC (254 mg, 0.554 mmol)、酢酸パラジ ゥム（5.0 mg, 0.022 mmol) ,トリ (ο—トリル)ホスフィン（14 mg, 0.044 mmol) ,トリェチノレ ァミン（0.386 mL, 2.77 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホル ム /メタノール =30/1、クロ口ホルム/アセトン = 5/1)で精製し、 4-メトキシ- 7- {1- (tert- ブトキシカルボ-ル) -5-[4-(tert-ブトキシカルボ-ル)ピぺラジン- 1-ィルメチル]インド ール -2-ィル }イソインドリノン（98.6 mg,収率 62%)を得た。
ESI-MS m/z: 577 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.36 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 2.4
3
1 (br s, 4H), 3.43 (br s, 4H), 3.60 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 6.21 (br s, IH), 6.50 (d, J = 0.7 Hz, IH), 7.04 (d, J = 8.2 Hz, IH), 7.26 (dd, J = 1.5, 8.6 Hz, IH), 7.42 (d, J = 8 .2 Hz, IH), 7.47 (s, IH), 8.15 (d, J = 8.6 Hz, IH).
工程 2
実施例 8の工程 2に準じて、 4-メトキシ -7-{l-(tert-ブトキシカルボニル) -5-[4-(tert- ブトキシカルボニル)ピぺラジン- 1-ィルメチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノン（90. 6 mg, 0.157 mmol)をメタノール（2.7 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（2 .7 mL)で処理した後、得られた固体をろ取し、メタノールで洗浄後、減圧下乾燥し、 化合物 135 (56.0 mg,収率 79%)を得た。 融点〉295 °C; APCI-MS m/z: 377 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 3.34 (br s,
6
8H), 3.93 (s, 3H), 4.40 (br s, 4H), 7.14 (s, IH), 7.31 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.78 (s, IH), 8.19 (d, J = 8.9 Hz, IH), 9.33 (s, IH), 9.52 (br s, 2H), 11.70 (br s, IH), 13.82 (s, IH).
実施例 136
4-メトキシ -7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン ·塩酸塩 (ィ匕 合物 136)
工程 1
実施例 1の工程 2に準じて、 4-メトキシ- 7-ョードイソインドリノン（80.0 mg, 0.277 mmo 1)をァセトニトリル（5.6 mL)に溶解し、化合物 BD (198 mg, 0.554 mmol)、酢酸パラジ ゥム（5.0 mg, 0.022 mmol) ,トリ (ο—トリル)ホスフィン（14 mg, 0.044 mmol) ,トリェチノレ ァミン（0.386 mL, 2.77 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホル ム /メタノール = 12/1)で精製し、 4-メトキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピぺ リジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（119 mg,収率 90%)を得た。
APCI-MS m/z: 476 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.36 (s, 9H), 1.44 (br s, 2H)
3
, 1.59 (br s, 4H), 2.42 (br s, 4H), 3.60 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.37 (s, 2H), 6.50 (s, 1 H), 6.73 (br s, IH), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.48 (s, IH), 8.15 (d, J = 8.6 Hz, IH).
工程 2
実施例 8の工程 2に準じて、 4-メトキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピベリジ ノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（110 mg, 0.232 mmol)をメタノール（3.3 m L)に溶解し、 10%塩ィ匕水素一メタノール溶液 (3.3 mL)で処理した後、得られた固体を ろ取し、メタノールで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 136 (57.5 mg,収率 60%)を得た。 融点〉295 °C; APCI-MS m/z: 376 [M+H]+; JH-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 1.35-1.77
6
(m, 6H), 2.82-3.15 (m, 2H), 3.32 (br s, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.29 (br s, 2H), 4.40 (s, 2H), 7.15 (s, IH), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.51 (d, J = 8. 3 Hz, IH), 7.72 (s, IH), 8.18 (d, J = 8.6 Hz, IH), 9.34 (s, IH), 9.86 (br s, IH), 13.8 1 (s, IH). 実施例 137
4-フエノキシ -7-[1Η-5- (ピペラジン- 1-ィルカルボ-ル)インドール- 2-ィル]イソインド リノン (ィ匕合物 137)
工程 1
3-フエノキシ安息香酸（3.00 g, 14.0 mmol)を DMF (45 mL)に溶解し、氷冷下、 EDC 1 (4.03 g, 21.0 mmol)及び HOBT' l水和物（1.07 g, 7.00 mmol)を加え、同温度で 5分 間撹拌した。次いで、クミルァミン (4.03 mL, 28.0 mmol)をカ卩え、室温で 2時間撹拌し た。反応混合物に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をへキサンでスラリー精 製し、 3-フエノキシ -N-(l-メチル -1-フエ-ルェチル)ベンズアミド（4.51 g,収率 97%)を 得た。
APCI-MS m/z: 332 [M+H]+; JH-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.81 (m, 6H), 6.36 (s, 1H), 7
3
.01 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.21-7.46 (m, 10H).
工程 2
実施例 16の工程 2に準じて、 3-フエノキシ -N-(l-メチル -1-フエ-ルェチル)ベンズ アミド（4.00 g, 12.1 mmol)を THF (160 mL)に溶解し、 TMEDA(5.80 mL, 38.7 mmol) 、 sec-ブチルリチウム—へキサン溶液（0.99 mol/L, 39.0 mL, 38.7 mmol)及び DMF (2 .10 mL, 26.6 mmol)で処理した後、ジイソプロピルエーテルを用いてスラリー精製し、 4-フエノキシ -3-ヒドロキシ- 2-(1-メチル -1-フエ-ルェチル)イソインドリノン（3.92 g,収 率 90%)を得た。
APCI-MS m/z: 360 [M+H]+; JH-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.93 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 2.
3
55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94-7.47 (m, 13H).
工程 3
実施例 16の工程 3に準じて、 4-フエノキシ -3-ヒドロキシ- 2-(1-メチル -1-フエ-ルェ チル)イソインドリノン（700 mg, 1.95 mmol)を THF (28 mL)に溶解し、 TMEDA(0.94 m L, 6.2 mmol)、 sec-ブチルリチウム一へキサン溶液（1.01 mol/L, 6.20 mL, 6.24 mmol )、ヨウ素（594 mg, 2.34 mmol)で処理した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（クロ 口ホルム/メタノール = 100/0, 99/1)で精製し、 4-フエノキシ -3-ヒドロキシ- 7-ョード -2 -(1-メチル -1-フエ-ルェチル)イソインドリノン（708 mg,収率 75%)を得た。
ESI-MS m/z: 486 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.95 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 2.4
3
6 (d, J = 6.9 Hz, IH), 6.16 (d, J = 6.9 Hz, IH), 6.69 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.06 (m, 2 H), 7.17-7.48 (m, 8H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, IH).
工程 4
実施例 16の工程 4に準じて、 4-フエノキシ - 3-ヒドロキシ- 7-ョード - 2-(1-メチル - 1-フ ェ -ルェチル)イソインドリノン（700 mg, 1.44 mmol)を-トロメタン（28 mL)に溶解し、ト リフルォロ酢酸（1.10 mL, 14.4 mmol)、トリエチルシラン（0.460 mL, 2.88 mmol)で処 理した後、ジイソプロピルエーテルを用いてスラリー精製し、 4-フエノキシ -7-ョードィ ソインドリノン（369 mg,収率 73%)を得た。
APCI-MS m/z: 352 [M+H]+; Ή-NMR (CDCl ) δ (ppm): 4.31 (s, 2H), 6.78 (d, J = 8.4
3
Hz, IH), 7.01-7.05 (m, 3H), 7.18 (m, IH), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, IH).
工程 5
実施例 1の工程 2に準じて、 4-フエノキシ -7-ョードイソインドリノン（80.0 mg, 0.228 m mol)をァセトニトリル（5.6 mL)に溶解し、化合物 BB (216 mg, 0.456 mmol)、酢酸パラ ジゥム（4.1 mg, 0.018 mmol) ,トリ (ο—トリル)ホスフィン（11 mg, 0.036 mmol) ,トリェチ ルァミン（0.318 mL, 2.28 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホ ルム /ァセトニトリル =4/1)で精製し、 4-フエノキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5 - (ピペラジン- 1-ィルカルボ-ル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン (81.1 mg,収率 54 %)を得た。
ESI-MS m/z: 653 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.41 (s, 9H), 1.51 (s, 9H), 3.5
3
0 (m, 8H), 4.44 (s, 2H), 6.37 (s, IH), 6.61 (s, IH), 7.08-7.47 (m, 8H), 7.65 (s, IH), 8.30 (d, J = 8.6 Hz, IH).
工程 6
実施例 1の工程 3に準じて、 4-フエノキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペラ ジン- 1-ィルカルボニル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（77.5 mg, 0.119 mmol)を メタノール (2.3 mL)に溶解し、 10%塩ィ匕水素一メタノール溶液 (2.3 mL)で処理した後 6ST m
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簠 ¾ l7ZZ80C/900Zdf/X3d 903 6 n/900Z OAV 4-ヒドロキシ- 7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン ·塩酸塩（ 化合物 139)
工程 1
実施例 137の工程 1に準じて、 3-ァセトキシ安息香酸（7.92 g, 44.0 mmol)を DMF (4 5 mL)に溶解し、 EDCI (12.7 g, 66.0 mmol)、 ΗΟΒΤ· 1水和物 (3.37 g, 22.0 mmol)、ク ミルアミン（14.2 mL, 96.8 mmol)で処理した後、ジイソプロピルエーテルを用いてスラ リー精製し、 3-ァセトキシ- N-(l-メチル -1-フエ-ルェチル)ベンズアミド（9.57 g,収率 73%)を得た。
工程 2
3-ァセトキシ- N-(l-メチル -1-フエ-ルェチル)ベンズアミド（9.57 g, 32.2 mmol)をメタ ノール（190 mL)に溶解し、 4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（32.2 mL)をカ卩え、室温 で 20分間撹拌した。反応混合物に 1 mol/L塩酸水を加えて、反応混合物を pH7に調 整した後、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をジクロロメタン（190 mL)に溶解し、氷冷下 、ジイソプロピルェチルァミン（16.8 mL, 96.6 mmol)、クロロメチルメチルエーテル（3. 70 mL, 48.3 mmol)を加えた。次に、反応混合物を室温に昇温し、 2時間撹拌した。ジ イソプロピルェチルァミン（5.60 mL, 32.2 mmol)、クロロメチルメチルエーテル（1.20 m L, 15.8 mmol)をカ卩え、さらに 2時間撹拌した。反応混合物に水をカ卩えてクロ口ホルム で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留 去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 100/0, 99/ 1)で精製し、 3-メトキシメトキシ- N-(l-メチル -1-フエ-ルェチル)ベンズアミド（8.09 g, 収率 84%)を得た。
APCI-MS m/z: 298 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.81 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 6.
3
39 (s, 1H), 7.20-7.27 (m, 2H), 7.32-7.48 (m, 6H), 7.61 (ddd, J = 1.2, 1.5, 7.9 Hz, 1 H).
工程 3
実施例 16の工程 2に準じて、 3-メトキシメトキシ- N-(l-メチル -1-フエ-ルェチル)ベ ンズアミド（8.07 g, 27.0 mmol)を THF(320 mL)に溶解し、 TMEDA (13.0 mL, 85.4 m mol)、 sec-ブチルリチウム—へキサン溶液（0.99 mol/L, 87.1 mL, 86.3 mmol)及び D MF (4.60 mL, 59.3 mmol)で処理した後、へキサンを用いてスラリー精製し、 4-メトキ シメトキシ- 3-ヒドロキシ- 2-(1-メチル -1-フエ-ルェチル)イソインドリノン（8.50 g,収率 96%)を得た。
APCI-MS m/z: 300 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.82 (s, 6H), 3.47 (s, 3H), 5.
3
19 (s, 2H), 6.40 (s, IH), 7.14-7.27 (m, 2H), 7.30-7.37 (m, 4H), 7.44-7.47 (m, 3H). 工程 4
実施例 16の工程 3に準じて、 4-メトキシメトキシ- 3-ヒドロキシ- 2- (1-メチル -1-フエ- ルェチル)イソインドリノン（8.50 mg, 26.0 mmol)を THF (340 mL)に溶解し、 TMEDA( 12.5 mL, 83.1 mmol)、 sec-ブチルリチウム一へキサン溶液（0.99 mol/L, 84.0 mL, 83 .1 mmol)、ヨウ素（7.91 g, 31.2 mmol)で処理した後、フラッシュカラムクロマトグラフィ 一（へキサン/酢酸ェチル =90/10, 70/30)で精製し、 4-メトキシメトキシ- 3-ヒドロキシ -7-ョード -2- (1-メチル -1-フエ-ルェチル)イソインドリノン（7.65 g,収率 65%)を得た。 APCI-MS m/z: 328 [M+H]+; Ή-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.93 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 2.
3
66 (d, J = 7.9 Hz, IH), 3.52 (s, 3H), 5.30 (s, 2H), 6.31 (d, J = 7.9 Hz, IH), 7.19-7. 45 (m, 8H).
工程 5
実施例 16の工程 4に準じて、 4-メトキシメトキシ- 3-ヒドロキシ- 7-ョード -2- (1-メチル- 1-フエ-ルェチル)イソインドリノン（1.15 g, 2.54 mmol)を-トロメタン（58 mL)に溶解 し、トリフルォロ酢酸（1.20 mL, 7.62 mmol) ,トリェチルシラン（0.587 mL, 7.62 mmol) を加え、室温で 30分間攪拌した。反応混合物に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した 。減圧下溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノ ール = 100/0, 99/1、へキサン/酢酸ェチル =80/20, 60/40)で精製し、 4-メトキシメト キシ- 7-ョード -2- (1-メチル -1-フエ-ルェチル)イソインドリノン（935 mg,収率 84%)を 得た。
ESI-MS m/z: 454 [M+H]+; JH-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.94 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 2.5
3
0 (d, J = 7.4 Hz, IH), 3.50 (s, 3H), 5.27 (s, 2H), 6.13 (d, J = 7.3 Hz, IH), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, IH), 7.23-7.35 (m, 4H), 7.43-7.46 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, IH). 工程 6
4-メトキシメトキシ- 7-ョード -2- (1-メチル -1-フエ-ルェチル)イソインドリノン（463 mg , 1.06 mmol)を 10%塩化水素 メタノール溶液（14 mL)に溶解し、 70 °Cで 2.5時間攪 拌した。次に、 10%塩ィ匕水素一メタノール溶液 (4.3 mL)を追加し、さらに 2.5時間攪拌 した。反応混合物にクロ口ホルムをカ卩えて、スラリー精製した後、固体をろ取し、クロ口 ホルム/メタノール (9/1)で洗浄した。得られた固体を減圧下乾燥し、 4-ヒドロキシ -7- ョードイソインドリノン（248 mg,収率 85%)を得た。
APCI-MS m/z: 276 [M+H]+; Ή-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 4.12 (s, 2H), 6.77 (d, J =
6
8.2 Hz, IH), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, IH), 8.65 (s, IH), 10.21 (s, IH).
工程 7
実施例 1の工程 2に準じて、 4-ヒドロキシ- 7-ョードイソインドリノン（220 mg, 0.800 mm ol)をァセトニトリル（13.2 mL)に溶解し、化合物 BD (573 mg, 1.60 mmol)、酢酸パラジ ゥム（14.4 mg, 0.064 mmol) ,トリ (ο—トリル)ホスフィン（39.0 mg, 0.128 mmol),トリェチ ルァミン（1.12 mL, 8.00 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホル ム /メタノール =7/1)で精製し、 4-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピぺ リジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（294 mg,収率 80%)を得た。
ESI-MS m/z: 462 [M+H]+; JH-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.26 (s, 9H), 1.49 (m, 2H), 1.6
3
7 (m, 4H), 2.55 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 4.11 (m, 2H), 6.03 (s, IH), 6.11 (s, IH), 6.59 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.26 (m, IH ), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, IH).
工程 8
実施例 8の工程 2に準じて、 4-ヒドロキシ- 7- [l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 5- (ピペリ ジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（284 mg, 0.616 mmol)をメタノール（7.1 mL)に溶解し、 10%塩ィ匕水素—メタノール溶液 (7.1 mL)で処理した後、得られた固体 をろ取し、メタノールで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 139 (189 mg,収率 77%)を得た 融点 253-256 °C; APCI-MS m/z: 362 [M+H]+; JH-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 1.65-1 .76 (m, 6H), 2.82-2.86 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 4.29 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 7.05 (s, 1 H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.6 9 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.71 (br s, 1H), 10.40 (s, 1H), 13. 85 (s, 1H).
実施例 140
4-フエ-ル- 7-[1Η-5- (ピペラジン- 1-ィルカルボ-ル)インドール- 2-ィル]イソインドリ ノン (化合物 140)
工程 1
3—ァミノ— 6—ブロモフタルイミド（3.10 g, 12.9 mmol)を THF (240 mL)に溶解し、ジイソ ブチルアルミニウムハイドライド（0.94 mol/L, 68.6 mL, 64.5 mmol)を- 78 °Cにて 25分 間で滴下した後、反応混合物を室温に昇温し、 1.5時間撹拌した。次に、反応混合物 を氷冷し、水を加え、セライトろ過し、ろ液を酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、クロ口ホルムを用いてスラリー精製し、 7-ァミノ- 4- ブロモ -3-ヒドロキシイソインドリノン（2.26 g,収率 72%)を得た。
APCI-MS m/z: 243 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 5.64 (d, J = 9.5 Hz, 1H),
6
6.16 (s, 2H), 6.21 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz , 1H), 8.65 (s, 1H).
工程 2
7-ァミノ- 4-ブロモ -3-ヒドロキシイソインドリノン（3.11 g, 12.8 mmol)を-トロメタン（12 5 mL)に溶解し、トリフルォロ酢酸（9.90 mL, 128 mmol)、トリエチルシラン（4.10 mL, 25.6 mmol)をカ卩え、室温で 2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで 抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をクロ口ホルムでスラリー精製し、 7-ァミノ- 4- ブロモイソインドリノン（2.16 g,収率 74%)を得た。
APCI-MS m/z: 227 [M+H]+; JH-NMR (CDCl + CD OD) δ (ppm): 4.25 (s, 2H), 6.56 (
3 3
d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
工程 3
実施例 1の工程 2に準じて、 7-ァミノ- 4-ブロモイソインドリノン（250 mg, 1.10 mmol) をァセトニトリル（15 mL)に溶解し、フエ-ルボラン酸（402 mg, 3.30 mmol)、酢酸パラ ジゥム（20 mg, 0.088 mmol) ,トリ (ο—トリル)ホスフィン（53.6 mg, 0.176 mmol) ,トリェチ ルァミン（1.53 mL, 11.0 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホル ム /メタノール = 15/1、クロ口ホルム/ァセトニトリル = 6/1)で精製し、 7-ァミノ- 4-フエ- ルイソインドリノン（219 mg,収率 89%)を得た。
APCI-MS m/z: 225 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 4.47 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 6.
3
01 (s, 1H), 6.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29-7.45 (m, 6H).
工程 4
7—ァミノ— 4—フエ-ルイソインドリノン（80.0 mg, 0.357 mmol)をァセトニトリル（4.8 mL) に溶解し、ヨウ化カリウム（71.0 mg, 0.428 mmol)、ヨウ化銅（82.0 mg, 0.428 mmol) , 3 ゥ素（109 mg, 0.428 mmol)及び亜硝酸 tert-ブチル（0.068 mL, 0.57 mmol)を加え、 氷冷下、 1.5間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで昇温し、さらに亜硝酸 tert-ブ チル（0.068 mL, 0.57 mmol)をカ卩えた後、 50 °Cで 1.5間撹拌した。反応混合物に 10% チォ硫酸ナトリウム水溶液を加えて、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィ 一（クロ口ホルム/ァセトニトリル = 6/1)で精製し、 7-ョード -4-フエ-ルイソインドリノン（ 72.6 mg,収率 61%)を得た。
ESI-MS m/z: 336 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 4.40 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 7.3
3
6-7.54 (m, 5H), 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H).
工程 5
実施例 1の工程 2に準じて、 7-ョード -4-フエ-ルイソインドリノン（69.0 mg, 0.206 mm ol)をァセトニトリル（5.5 mL)に溶解し、化合物 BB (195 mg, 0.412 mmol)、酢酸パラジ ゥム（3.7 mg, 0.016 mmol) ,トリ (ο—トリル)ホスフィン（10 mg, 0.032 mmol) ,トリェチノレ ァミン（0.287 mL, 2.06 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホル ム /メタノール = 12/1、クロ口ホルム/ァセトニトリル = 6/1)で精製し、 4-フエ-ル -7-{1- (tert-ブトキシカルボ-ル)- 5-[4- (tert-ブトキシカルボ-ル)ピぺラジン- 1-ィルカルボ -ル]インドール- 2-ィル }イソインドリノン（49.5 mg,収率 38%)を得た。
ESI-MS m/z: 637 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 1.35 (s, 9H), 1.48 (s, 9H),
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APCI-MS m/z: 422 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 1.40-1.49 (m, 6H), 2.37
6
(m, 4H), 3.51 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, IH), 7.22 (s, IH), 7.39-7.5 4 (m, 5H), 7.62-7.65 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, IH), 8.26 (d, J = 8.3 Hz, IH), 9. 38 (s, IH), 13.93 (s, IH).
実施例 142
4- (フラン- 2-ィル) -7-[1Η-5- (ピペラジン- 1-ィルカルボ-ル)インドール- 2-ィル]イソ インドリノン (ィ匕合物 142)
工程 1
実施例 10の工程 1に準じて、 7-ァミノ- 4-ブロモイソインドリノン（234 mg, 1.03 mmol) を THF(11.6 mL)に溶解し、 2- (トリブチルスタ-ル)フラン（0.649 mL, 2.06 mmol)、ビ ストリフエ-ルホスフインジクロロパラジウム（58 mg, 0.082 mmol)で処理した後、分取 薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/アセトン =4/1、クロ口ホルム/メタノール = 12/1) で精製し、 7-ァミノ- 4- (フラン- 2-ィル)イソインドリノン（121 mg,収率 55%)を得た。 APCI-MS m/z: 215 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 4.61 (s, 2H), 5.37 (s, 2H), 6.
3
14 (s, IH), 6.38 (d, J = 3.5 Hz, IH), 6.50 (m, IH), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.45 (m , IH), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, IH).
工程 2
実施例 140の工程 4に準じて、 7-ァミノ- 4- (フラン- 2-ィル)イソインドリノン (43.0 mg, 0 .201 mmol)をァセトニトリル（4.3 mL)に溶解し、ヨウ化カリウム（40.0 mg, 0.241 mmol) 、ヨウ化銅（46.0 mg, 0.241 mmol)、ヨウ素（61.0 mg, 0.241 mmol)及び亜硝酸 tert-ブ チル（0.072 mL, 0.60 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム /ァセトニトリル =6/1)で精製し、 7-ョード -4- (フラン- 2-ィル)イソインドリノン（37.8 mg, 収率 58%)を得た。
APCI-MS m/z: 326 [M+H]+; JH-NMR (CDCl ) δ (ppm): 4.61 (s, 2H), 6.56 (dd, J = 1.
3
9, 3.5 Hz, IH), 6.70 (d, J = 3.5 Hz, IH), 6.72 (s, IH), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, IH), 7.5 7 (d, J = 1.9 Hz, IH), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, IH). ·ベ, ベ - 一、 ベバ ^ , fi )- s- HI]- z -( / - ベ έ )-
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ESI-MS m/z: 377 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 2.69 (m, 4H), 3.44 (m, 4H)
6
, 4.36 (s, 2H), 7.04-7.10 (m, 3H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 9.25 (s, 1H), 13.84 (s, 1H).
実施例 145
4- (チォフェン- 2-ィル) -7- [1H- 5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノ ン '塩酸塩 (化合物 145)
工程 1
実施例 10の工程 1に準じて、 7-ァミノ- 4-ブロモイソインドリノン（404 mg, 1.78 mmol) を THF(20 mL)に溶解し、 2— (トリブチルスタ-ル)チォフェン（1.13 mL, 3.56 mmol) , ビストリフエ-ルホスフインジクロロパラジウム（100 mg, 0.142 mmol)で処理した後、分 取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 12/1)で精製し、 7-ァミノ- 4- (チ ォフェン- 2-ィル)イソインドリノン（220 mg,収率 54%)を得た。
APCI-MS m/z: 231 [M+H]+; JH-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 4.44 (s, 2H), 6.30 (s, 2H
6
), 6.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 3.6, 5.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H).
工程 2
実施例 140の工程 4に準じて、 7-ァミノ- 4- (チォフェン- 2-ィル)イソインドリノン（212 m g, 0.920 mmol)をァセトニトリル（14.8 mL)に溶解し、ヨウ化カリウム（183 mg, 1.10 mm ol)、ヨウ化銅（210 mg, 1.10 mmol)、ヨウ素（280 mg, 1.10 mmol)及び亜硝酸 tert-ブ チル（0.382 mL, 2.76 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム /ァセトニトリル =6/1、クロ口ホルム/メタノール = 10/1)で精製し、 7-ョード -4- (チオフ 9n m
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l7ZZ80C/900Zdf/X3d 033 6 n/900Z OAV .7 mg, 0.0448 mmol)をメタノール（0.91 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶 液（1.36 mL)で処理した後、得られた固体をろ取し、メタノールで洗浄後、減圧下乾 燥し、化合物 148 (12.2 mg,収率 57%)を得た。
融点〉295 °C; APCI-MS m/z: 457 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 2.23-3.73
6
(m, 12H), 4.43 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 6.72 (dd, J = 1.5, 3.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 3. 1 Hz, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.02 ( d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.54 (s, 1H), 11.00—11.80 (br s, 2H), 1 4.15 (s, 1H).
実施例 149
4-[2- (ジメチルァミノ)エトキシ] - 7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソィ ンドリノン (ィ匕合物 149)
工程 1
4-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィ ル]イソインドリノン（60.0 mg, 0.130 mmol)を THF (3.6 mL)に溶解し、氷冷下、トリフエ -ルホスフィン（68 mg, 0.26 mmol)、 2-ジメチルァミノエタノール（0.026 mL, 0.26 mm 01)及び40%05 0—トルェン溶液(0.118 mL)をカ卩え、 20分間撹拌した。反応混合物 を室温に昇温し、 14時間撹拌した。トリフエ-ルホスフィン（68 mg, 0.26 mmol)、 2-ジ メチルアミノエタノール（0.026 mL, 0.26 mmol)及び40%DEAD トルェン溶液（0.118 mL)を加え、 1.7時間撹拌した後、さらに、トリフエ-ルホスフィン（34 mg, 0.13 mmol) , 2-ジメチルァミノエタノール（0.026 mL, 0.26 mmol)及び 40%DEAD トルエン溶液（0. 059 mL)を加え、 1.3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を 分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール /7 mol/Lアンモニア一メタノール 溶液 = 12/0.5/0.5、クロ口ホルム/メタノール =3/1)で精製し、 4- [2- (ジメチルァミノ)ェ トキシ] -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソ インドリノン（36.9 mg,収率 53%)を得た。
ESI-MS m/z: 533 [M+H]+; JH-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.32 (s, 9H), 1.42 (m, 2H), 1.5
3
9 (m, 4H), 2.37 (s, 6H), 2.42 (m, 4H), 2.79 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 4.21 (t = f 'Ρ) ZVS '(Ηΐ 's) 9VL '(Ηΐ '^Η ε·8 = f 'Ρ) 6S"Z '(Ηΐ 'ω) S '(Ηΐ '^Η ε·8 = f 'Ρ ) ΐΟ"Ζ '(Ηΐ 'ΖΗ Ζ·0 = f 'Ρ) 6V9 '(Ηΐ εε·9 '(Ηΐ 's -iq) S ^ '(Η2 's) S^ '(Η2 '^Η 6'S = f ΖΓ '(Η2 's) 8ST '(Η2 'ω) SST Hf 'ω) 0 '(Η2 'ω) WZ '(Η6 <s) S ' ΐ ΗΖ 'ω) ε ·ΐ '(Η6 's) ε"ΐ： (radd) 9 ODOD) Η Ν-ΗΤ ·+[Η+ ] 6ΐ9： ζ/ω S -IDdV 。 （％88 ¾ί '§ω S'( )ベ, ベ ^ [ - S - /—、ベ ^ , fi )- S
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工程 2
実施例 8の工程 2に準じて、 4-[3-(tert-ブチルジメチルシリルォキシ)プロポキシ ]- 7- [l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン (58.6 mg, 0.0924 mmol)をメタノール（1.8 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール 溶液（1.8 mL)で処理した後、減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィ 一（クロ口ホルム/メタノール /7 mol/Lアンモニア メタノール溶液 = 15/0.5/0.5)で精 製し、化合物 151 (13.7 mg,収率 35%)を得た。
APCI-MS m/z: 420 [M+H]+; Ή-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.39—1.51 (m, 6H), 1.90
6
(m, 2H), 2.48 (m, 4H), 3.31—3.59 (m, 4H), 4.22 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 4. 58 (br s, IH), 7.02 (s, IH), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.43 (s, IH), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, IH), 9.27 (s, IH), 13.60 (s, 1 H).
実施例 152
4- (4-ヒドロキシ- 3-メトキシ- 5-二トロフエ-ル)- 7- [IH- 5- (ピペリジノメチル)インドール -2-ィル]イソインドリノン ·塩酸塩 (化合物 152)
工程 1
7-ァミノ- 4-ブロモイソインドリノン（150 mg, 0.661 mmol)をジメトキシェタン（10.5 mL )に溶解し、 2-メトキシ- 4-(4,4,5,5-テトラメチル -1,3,2-ジォキサボラン- 2-ィル)フエノ ール（331 mg, 1.32 mmol)、 [ビス (ジフエ-ルホスフイノ)フエ口セン]ジクロロパラジウム (43.2 mg, 0.0529 mmol)、炭酸カリウム（456 mg, 3.31 mmol)をカ卩え、アルゴン雰囲気 下、 90 °Cで 4.3時間攪拌した。反応混合物に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機 層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残 渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/ァセトニトリル =4/1、クロ口ホルム/メタ ノール = 10/1)で精製し、 7-ァミノ- 4- (4-ヒドロキシ- 3-メトキシフエ-ル)イソインドリノン (169 mg,収率 94%)を得た。
APCI-MS m/z: 271 [M+H]+; Ή-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 3.79 (s, 3H), 4.37 (s, 2H
6
), 6.10 (s, 2H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, IH), 6.78 (d, J = 8.1 Hz, IH), 6.85 (d, J = 8.2 H ^、つ粼¾止 s教 ^ ^ ^ ^ n¾ ¾*}@^¾ ^ ^m ^i^ \
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ESI-MS m/z: 513 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.53—1.74 (m, 6H), 3.07 (m
6
, 4H), 3.95 (s, 3H), 4.31 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, IH), 7.36 (s, IH) , 7.49 (d, J = 1.8 Hz, IH), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, IH), 7.65 (d, J = 2.0 Hz, IH), 7.57 ( m, 2H), 8.31 (d, J = 8.4 Hz, IH), 9.45 (s, IH), 10.20 (br s, IH), 14.15 (s, IH). 実施例 153
4-ヒドロキシ- 7- [IH- 5- (3-ヒドロキシピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノ ン (化合物 153)
工程 1
実施例 147の工程 2に準じて、 4-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 5-ホル ミルインドール- 2-ィル]イソインドリノン（60.0 mg, 0.153 mmol)をァセトニトリル（3 mL) に溶解し、 3-ヒドロキシピペリジン（62.0 mg, 0.612 mmol)、酢酸（0.175 mL, 3.06 mmo 1)及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（151 mg, 0.714 mmol)及びトリァセトキシ 水素化ホウ素ナトリウム（260 mg, 1.22 mmol)で処理した後、反応混合物に 1 mol/L塩 酸を加えて酢酸ェチルで抽出し、飽和炭酸ナトリウム、飽和食塩水で洗浄後、無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、 4-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカ ルポ-ル) -5-(3-ヒドロキシピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（59.4 mg,収率 81%)を得た。
APCI-MS m/z: 478 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.16 (s, 9H), 1.32—1.90 (
6
m, 4H), 2.65-2.81 (m, 2H), 3.28-3.42 (m, 2H), 3.45 (d, J = 12.5 Hz, IH), 3.60 (d, J = 12.7 Hz, IH), 4.24 (s, 2H), 4.50 (d, J = 4.9 Hz, IH), 6.48 (s, IH), 6.99 (d, J = 8. 1 Hz, IH), 7.22 (m, 2H), 7.45 (s, IH), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, IH), 8.51 (s, IH), 10.17 (br s, IH).
工程 2
実施例 8の工程 2に準じて、 4-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5-(3-ヒド 口キシピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（57.4 mg, 0.120 mmol)をメ タノール（1.7 mL)に溶解し、 10%塩ィ匕水素一メタノール溶液 (2.6 mL)で処理した後、 反応混合物にジイソプロピルエーテルを加え、スラリー精製し、化合物 153 (21 mg,収 "(Ηΐ 's) 8Γ8 '(Ηΐ 'ΖΗ Γ
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l7ZZ80C/900Zdf/X3d Z33 6 n/900Z OAV 実施例 156
[0330] 4-クロ口- 7- (1-メチルインドール- 2-ィル)イソインドリノン（化合物 156)
実施例 1の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-ョードイソインドリノン（84.0 mg, 0.286 mmol) をァセトニトリル（3 mL)に溶解し、化合物 BK (100 mg, 0.571 mmol)、酢酸パラジウム（ 5.2 mg, 0.023 mmol)、トリエチルァミン（0.400 mL, 2.87 mmol)で処理した後、フラッ シュカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =7/3, 3/2, 1/1)で精製し、化合 物 156 (69.7 mg,収率 82%)を得た。
APCI-MS m/z: 297 [M+H]+; JH-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 3.51 (s, 3H), 4.43 (s, 2H
6
), 6.48 (s, IH), 7.07 (m, IH), 7.19 (m, IH), 7.46 (m, IH), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, IH), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, IH), 8.87 (br s, IH).
実施例 157
[0331] 4-クロ口- 7-(5-カルボキシ -1-メチルインドール- 2-ィル)イソインドリノン（ィ匕合物 157) 実施例 19の工程 1に準じて、 4-クロ口- 7-ョードイソインドリノン（47.0 mg, 0.160 mmol )を DMF (2 mL)に溶解し、化合物 BL (70.0 mg, 0.320 mmol)、酢酸パラジウム（2.9 m g, 0.013 mmol) ,トリェチルァミン（0.223 mL, 1.60 mmol)で処理した後、反応混合物 に 1 mol/L塩酸を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をメタノールに溶解した後、ジ イソプロピルエーテルを加え、 1時間攪拌した。得られた固体をろ取し、ジイソプロピ ルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 157 (31.7 mg,収率 58%)を得た。
APCI-MS m/z: 341 [M+H]+; JH-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 3.54 (s, 3H), 4.44 (s, 2H
6
), 6.64 (s, IH), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, IH), 7.80 (d, J = 8.1 H z, IH), 7.81 (dd, J = 1.5, 8.8 Hz, IH), 8.26 (d, J = 1.5 Hz, IH), 8.90 (s, IH), 12.47 (br s, IH).
実施例 158
[0332] 4-クロ口- 7-(6-カルボキシ -1-メチルインドール- 2-ィル)イソインドリノン（ィ匕合物 158) 実施例 19の工程 1に準じて、 4-クロ口- 7-ョードイソインドリノン（47.0 mg, 0.160 mmol )を DMF (2 mL)に溶解し、化合物 BM (70.0 mg, 0.320 mmol)、酢酸パラジウム（2.9 m g, 0.013 mmol) ,トリェチルァミン（0.223 mL, 1.60 mmol)で処理した後、反応混合物 に水、酢酸ェチルをカ卩えた。得られた固体をろ取し、水、酢酸ェチルで洗浄後、減圧 下乾燥し、化合物 158 (34.7 mg,収率 63%)を得た。
APCI-MS m/z: 341 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 3.57 (s, 3H), 4.44 (s, 2H
6
), 6.58 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 1.3, 8.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 12.62 (br s, 1H). 実施例 159
[0333] 4-クロ口- 7-{5-[4-(2-ヒドロキシェチル)ピぺラジン- 1-ィルカルボ-ル] -1-メチルインド ール -2-ィル }イソインドリノン (化合物 159)
実施例 20の工程 1に準じて、化合物 157 (20.0 mg, 0.0587 mmol)を DMF (1 mL)に 溶解し、 EDCI (23 mg, 0.12 mmol)、 ΗΟΒΤ· 1水和物（7.9 mg, 0.059 mmol) , 1— (2—ヒド 口キシェチル)ピぺラジン（31 mg, 0.24 mmol)で処理した後、水、酢酸ェチルをカロえ、 1 mol/L塩酸で抽出した。水層に炭酸ナトリウムを加え、 pH=9に調整した後、酢酸ェ チルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を 留去し、残渣をクロ口ホルムに溶解した後、へキサンをカ卩え、 30分間攪拌した。固体を ろ取し、へキサンで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 159 (18.5 mg,収率 70%)を得た。 APCI-MS m/z: 453 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 2.37-2.46 (m, 6H), 3.46-
6
3.62 (m, 6H), 3.52 (s, 3H), 4.42 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 1. 3, 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.89 (br s, 1H).
実施例 160
[0334] 4-クロ口- 7-{6-[4-(2-ヒドロキシェチル)ピぺラジン- 1-ィルカルボ-ル] -1-メチルインド ール -2-ィル }イソインドリノン (化合物 160)
実施例 20の工程 1に準じて、化合物 158 (20.0 mg, 0.0587 mmol)を DMF (1 mL)に 溶解し、 EDCI (23 mg, 0.12 mmol)、 ΗΟΒΤ· 1水和物（7.9 mg, 0.059 mmol) , 1— (2—ヒド 口キシェチル)ピぺラジン（31 mg, 0.24 mmol)で処理した後、水、酢酸ェチルをカロえ、 1 mol/L塩酸で抽出した。水層に炭酸ナトリウムを加え、 pH=9に調整した後、酢酸ェ チルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を 留去し、残渣をクロ口ホルムに溶解した後、へキサンをカ卩え、 30分間攪拌した。固体を
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ベ ^ α¾ l7ZZ80C/900Zdf/X3d OSS 6 n/900Z OAV APCI-MS m/z: 444 [M- H]— ; 1H-NMR (CDC1 +CD OD) δ (ppm): 2.62 (t, J = 6.8 Hz,
3 3
2H), 3.70 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.26-7.39 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.65 (d, J = 7.3 Hz, IH), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, IH).
工程 3
3-ァミノ- 6- [l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 3- (4-ヒドロキシ- 1-ブチュル)インドール- 2-ィル]フタルイミド（40.0 mg, 0.0898 mmol)をジクロロメタン（2.0 mL)に溶解し、トリフ ルォロ酢酸 (1 mL)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナト リウム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホル ム /メタノール =6/1)で精製し、化合物 161 (19 mg,収率 61%)を得た。
APCI-MS m/z: 346 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 2.46 (m, 2H), 3.21 (m, 2
6
H), 4.31 (t, J = 4.8 Hz, IH), 6.70 (s, 2H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.19 (m, 2H), 7. 38 (m, IH), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, IH), 8.17 (m, IH), 10.99 (s, IH), 11.90 (s, IH). 実施例 162
4-クロ口- 7- [IH- 3- (4-ヒドロキシ- 1-ブチュル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（ィ匕 合物 162)
工程 1
実施例 161の工程 1に準じて、 4-クロ口- 7-(l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -インドール -2-ィル)イソインドリノン（374 mg, 0.980 mmol)をエタノール（26 mL)に溶解し、ヨウ素 (299 mg, 1.18 mmol)、硫酸銀（306 mg, 0.980 mmol)で処理した後、へキサン、ジイソ プロピルエーテルでスラリー精製し、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 3-ョー ドインドール- 2-ィル]イソインドリノン（179 mg,収率 36%)を得た。
APCI-MS m/z: 509 [M+H]+; JH-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 1.13 (s, 9H), 4.39 (d, J =
6
18.5 Hz, IH), 4.48 (d, J = 18.5 Hz, IH), 7.34-7.46 (m, 3H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, IH), 8.16 (d, J = 7.9 Hz, IH), 8.87 (s, IH).
工程 2
実施例 161の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 3-ョードィ ンドール- 2-ィル]イソインドリノン（148 mg, 0.291 mmol)をジェチルァミン（7.4 mL)に
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ベ^: ^ / ェ fH 、つ ¾缀 l7ZZ80C/900Zdf/X3d 383 6 n/900Z OAV 30分間攪拌した。固体をろ取し、へキサンで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 163 (12. O mg,収率 46%)を得た。
ESI-MS m/z: 437 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 1.32-1.56 (m, 6H), 2.14 (s,
6
6H), 2.29-2.40 (m, 4H), 3.47 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.08 (d, J = 8.4 H z, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H), 12.16 (s, 1H).
実施例 164
[0338] 4-クロ口- 7- [1H- 3-ブロモ -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（ィ匕 合物 164)
化合物 29 (30.0 mg, 0.0721 mmol)を THF (2 mL)に懸濁し、トリェチルァミン（0.100 mし, 0.715 mmol)、水（1 mL)、 N -ブロモスクシンイミド（12.8 mg, 0.719 mmol)をカロえ、 室温で 20時間攪拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、飽和食 塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をへキサ ンに懸濁した後、固体をろ取し、へキサンで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 164 (29.1 mg,収率 88%)を得た。
ESI-MS m/z: 458 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 1.33-1.56 (m, 6H), 2.29-2.
6
40 (m, 4H), 3.52 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.39 ( d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.07 (br s, 1 H), 12.24 (s, 1H).
実施例 165
[0339] 4-クロ口- 7- [1H- 3-クロ口- 5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（ィ匕 合物 165)
化合物 29 (30.0 mg, 0.0721 mmol)を THF (4 mL )に懸濁し、トリェチルァミン（0.100 mL, 0.715 mmol)、水（2 mL)、 N—クロロスクシンイミド（9.6 mg, 0.72 mmol)をカロえ、室 温で 20時間攪拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩 水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をへキサン に懸濁した後、固体をろ取し、へキサンで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 165 (28.5 mg,収率 95%)を得た。 APCI-MS m/z: 414 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.38-1.49 (m, 2H), 1.55-1.6
3
5 (m, 4H), 2.39-2.49 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 6.66 (br s, IH), 7.27 (m, 1 H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.55 (s, IH), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, IH), 8.80 (d, J = 8.7 Hz, IH), 13.17 (s, IH).
実施例 166
3-ァミノ- 6- [IH- 6- (ピペラジン- 1-ィルカルボ-ル)インドール- 2-ィル]フタルイミド ·塩 酸塩 (化合物 166)
工程 1
実施例 1の工程 2に準じて、 3-ァミノ- 6-ブロモフタルイミド（30.0 mg, 0.124 mmol)を ァセトニトリル (2 mL)に溶解し、化合物 BH (88.0 mg, 0.186 mmol)、酢酸パラジウム（ 2.2 mg, 0.0098 mmol) ,トリ (ο-トリル)ホスフィン（6.0 mg, 0.020 mmol) ,トリェチノレアミ ン（0.169 mL, 1.24 mmol)で処理した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン /酢酸ェチル =4/1, 3/2, 1/1, 2/3)で精製し、 3-ァミノ- 6-{l-(tert-ブトキシカルボ- ル)- 6-[4- (tert-ブトキシカルボ-ル)ピぺラジン- 1-ィルカルボ-ル]インドール- 2-ィ ル}フタルイミド（38.7 mg,収率 53%)を得た。
ESI-MS m/z: 590 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.40 (s, 9H), 1.48 (s, 9H), 3.3
3
5-3.87 (m, 8H), 5.41 (s, 2H), 6.58 (s, IH), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.29 (dd, J = 1. 5, 7.9 Hz, IH), 7 .41 (m, IH), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.57(d, J = 7.9 Hz, IH), 8.3 1 (s, IH).
工程 2
実施例 5の工程 2に準じて、 3-ァミノ- 6-{l-(tert-ブトキシカルボニル) -6-[4-(tert-ブ トキシカルボニル)ピぺラジン- 1-ィルカルボニル]インドール- 2-ィル }フタルイミド（38.7 mg, 0.0656 mmol)を 4 mol/L塩化水素 酢酸ェチル溶液（2 mL)で処理した後、得 られた固体をろ取し、酢酸ェチルで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 166 (25.4 mg,収 率 91%)を得た。
ESI-MS m/z: 390 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 3.12—3.22 (m, 4H), 3.69—3.
6
76 (m, 4H), 6.76 (br s, 2H), 7.06-7.14 (m, 3H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.63 (s, 1 H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, IH), 8.98 (br s, 2H), 11.35 (s, IH), 12.27 (s, IH). 、止^^、つ (ΐω
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L9i m l7ZZ80C/900Zdf/X3d 983 6 n/900Z OAV 亜硝酸ナトリウム（2.0 g, 29 mmol)の水溶液（10 mL)を 20分間で滴下し、同温で 3時 間撹拌した。次に、ヨウ化カリウム (6.9 g, 41 mmol)、尿素（291 mg)を溶解させた水溶 液（10 mL)を滴下した後、室温で 20時間撹拌した。反応混合物に 10%チォ硫酸ナトリ ゥム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をクロ口ホルムで洗浄し、 3-ョードフタル酸 (5.0 g,収率 62%)を得た。
工程 2
3-ョードフタル酸（4.00 g, 13.7 mmol)を無水酢酸に溶解し、 145 °Cで 1時間撹拌し た。反応混合物を減圧下溶媒を留去し、残渣をジイソプロピルエーテルを用いてスラ リー精製し、 3-ョードフタル酸無水物（3.6 g,収率 96%)を得た。
FAB-MS m/z: 275 [M+H]+; NMR (CDC1 ) δ (ppm): 7.56 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H
3
), 8.01 (dd, J = 0.8, 7.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 0.7, 7.9 Hz, 1H).
工程 3
3-ョードフタル酸無水物（598 mg, 2.18 mmol)を DMF (14 mL)に溶解し、へキサメチ ルジシラザン（HMDS) (4.6 mL, 22 mmol)、メタノール（0.44 mL, 11 mmol)の水溶液（ 10 mL)をカ卩え、室温で 18.5時間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸ェチルで 抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し 、残渣をクロ口ホルムを用いてスラリー精製し、 3-ョードフタルイミド（403 mg,収率 68% )を得た。
APCI-MS m/z: 272 [M— H]—; 1H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 7.53 (dd, J = 7.4, 7.8 Hz,
6
1H), 7.84 (dd, J = 0.6, 7.3 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 0.6, 7.8 Hz, 1H), 11.52 (br s, 1H ).
工程 4
実施例 1の工程 2に準じて、 3-ョードフタルイミド（50.0 mg, 0.183 mmol)をァセトニト リル（2.5 mL)に溶解し、 2-ベンゾチォフェンボラン酸（65.0 mg, 0.366 mmol)、酢酸パ ラジウム（2.0 mg, 0.0092 mmol) ,トリ (ο—トリル)ホスフィン（5.6 mg, 0.018 mmol) ,トリエ チルァミン（0.128 mL, 0.915 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口 ホルム/ァセトニトリル =30/1)で精製し、化合物 168 (43.3 mg,収率 85%)を得た。 APCI-MS m/z: 278 [M— H]— ; H— NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 7.43-7.48 (m, 2H), 7.84-
6
8.07 (m, 5H), 8.15 (s, IH), 11.48 (br s, IH).
実施例 169
[0343] 3- (ベンゾフラン- 2-ィル)フタルイミド（化合物 169)
実施例 1の工程 2に準じて、 3-ョードフタルイミド（50.0 mg, 0.183 mmol)をァセトニト リル（2.5 mL)に溶解し、 2-ベンゾフランボラン酸（59.0 mg, 0.366 mmol)、酢酸パラジ ゥム（4.0 mg, 0.018 mmol) ,トリ (ο—トリル)ホスフィン（11 mg, 0.036 mmol) ,トリェチノレ ァミン（0.128 mL, 0.915 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホル ム /ァセトニトリル =30/1、クロ口ホルム/メタノール =40/1)で精製し、化合物 169 (16.3 mg,収率 34%)を得た。
APCI-MS m/z: 262 [M— H]—; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 7.32 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz,
6
IH), 7.43 (dd, J = 7.1, 8.4 Hz, IH), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 7.4 Hz, IH), 7.96 (dd, J = 7.6, 7.8 Hz, IH), 8.31 (s, IH), 8.38 (d, J = 7.9 Hz, IH), 11.55 (br s, IH).
実施例 170
[0344] 4-クロ口- 7- (ベンゾフラン- 2-ィル)イソインドリノン（化合物 170)
実施例 1の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-ョードイソインドリノン（80.0 mg, 0.273 mmol) をァセトニトリル（4.0 mL)に溶解し、 2-ベンゾフランボラン酸（133 mg, 0.819 mmol) , 酢酸パラジウム（7.4 mg, 0.033 mmol) ,トリ (ο-トリル)ホスフィン（20 mg, 0.066 mmol) , トリェチルァミン（0.381 mL, 2.73 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（ク ロロホルム/ァセトニトリル = 15/1)で精製し、化合物 170 (14.3 mg,収率 18%)を得た。 APCI-MS m/z: 284 [M+H]+; JH-NMR (CDCl + CD OD) δ (ppm): 4.44 (s, 2H), 7.24 (
3 3
ddd, J = 1.1, 7.2, 7.6 Hz, IH), 7.33 (m, IH), 7.52 (dd, J = 0.9, 7.3 Hz, IH), 7.62 (d , J = 8.6 Hz, IH), 7.66 (ddd, J = 0.6, 0.7, 7.7 Hz, IH), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, IH), 8.3 6 (d, J = 0.9 Hz, IH).
実施例 171
[0345] 3-ァミノ- 6- (ベンゾフラン- 2-ィル)フタルイミド（化合物 171)
実施例 1の工程 2に準じて、 3-ァミノ- 6-ブロモフタルイミド（80.0 mg, 0.332 mmol)を ァセトニトリル (4.0 mL)に溶解し、 2-ベンゾフランボラン酸（161 mg, 0.996 mmol)、酢 酸パラジウム（9.0 mg, 0.040 mmol) ,トリ (ο—トリル)ホスフィン（24.3 mg, 0.080 mmol) , トリェチルァミン（0.463 mL, 3.32 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（ク ロロホルム/ァセトニトリル = 15/1)で精製し、化合物 171 (30.1 mg,収率 33%)を得た。 APCI-MS m/z: 277 [M- H]—； 1H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 6.78 (s, 2H), 7.11 (d, J =
6
9.1 Hz, 1H), 7.24-7.32 (m, 2H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 11.13 (s, 1H).
実施例 172
[0346] 4-クロ口- 7-(5-カルボキシベンゾチォフェン- 2-ィル)イソインドリノン（化合物 172) 実施例 19の工程 1に準じて、 4-クロ口- 7-ョードイソインドリノン（66.0 mg, 0.225 mmol )を DMF (2 mL)に溶解し、化合物 BN (100 mg, 0.450 mmol)、酢酸パラジウム（4.0 mg , 0.018 mmol)、トリエチルァミン（0.314 mL, 2.25 mmol)で処理した後、反応混合物 に水、酢酸ェチル、 1 mol/L塩酸をカ卩えた。得られた固体をろ取し、水で洗浄後、減 圧下乾燥し、化合物 172 (57.7 mg,収率 57%)を得た。
ESI-MS m/z: 342 [M— H]—； 1H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 4.40 (s, 2H), 7.69 (d, J = 8
6
.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 13.03 (s, 1H).
実施例 173
[0347] 4-クロ口- 7-{5-[4-(2-ヒドロキシェチル)ピぺラジン- 1-ィルカルボ-ル]ベンゾチォフエ ン -2-ィル }イソインドリノン (化合物 173)
実施例 20の工程 1に準じて、化合物 172 (25.0 mg, 0.0727 mmol)を DMF (1 mL)に 溶解し、 EDCI (28 mg, 0.15 mmol)、 ΗΟΒΤ· 1水和物（9.8 mg, 0.073 mmol) , 1— (2—ヒド 口キシェチル)ピぺラジン（38 mg, 0.29 mmol)で処理した後、水、酢酸ェチルをカロえ、 1 mol/L塩酸で抽出した。水層に炭酸ナトリウムを加え、 pH=9に調整した後、酢酸ェ チルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧 下溶媒を留去し、残渣をクロ口ホルムに溶解した後、ジイソプロピルエーテルを加え、 30分間攪拌した。固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥し、 化合物 173 (22.9 mg,収率 69%)を得た。
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l7ZZ80C/900Zdf/X3d 683 6 n/900Z OAV APCI-MS m/z: 418 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 1.90 (s, 3H), 1.92 (s, 3H
6
), 6.52 (d, J = 10.4 Hz, IH), 6.99 (d, J = 10.2 Hz, IH), 7.16-7.22 (m, 3H), 7.30 (dd, J = 7.1, 7.7 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.72 (d, J = 8.6 Hz, IH), 14.03 (s, IH).
工程 3
4-クロ口- 3-ヒドロキシ- 7- (IH-ベンゾイミダゾール- 2-ィル) -2- (1-メチル -1-フエ-ル ェチル)イソインドリノン（39.4 mg, 0.0943 mmol)を-トロメタン（2.8 mL)に溶解し、トリ フルォロ酢酸（0.073 mL, 0.94 mmol)、トリェチルシラン（0.030 mL, 0.19 mmol)をカロ え、室温で 23.5時間攪拌した。次に、トリフルォロ酢酸（0.146 mL, 1.89 mmol)、トリエ チルシラン（0.045 mL, 0.28 mmol)をカ卩え、 70 °Cに昇温して 7.5時間撹拌した。さらに 、トリフルォロ酢酸（1.00 mL)、トリエチルシラン（0.15 mL, 0.94 mmol)をカ卩え、 4時間 撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出 し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留 去し、残渣をクロ口ホルム/メタノール (9/1)を用いたスラリー精製及び分取薄層クロマ トグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =2/1, 1/1)で精製し、化合物 174 (13.7 mg,収率 51%)を得た。
APCI-MS m/z: 284 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 4.57 (s, 2H), 7.25 (m, 2H
6
), 7.70 (m, 2H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, IH), 8.31 (s, 0.4H), 8.70 (d, J = 8.4 Hz, IH), 9 .76 (s, IH), 14.82 (s, 0.6H).
実施例 175
4-クロ口- 7- [IH- 5- (4-メチルビペラジン- 1-ィル)ベンゾイミダゾール- 2-ィル]イソイン ドリノン (ィ匕合物 175)
工程 1
実施例 174の工程 2に準じて、 4-クロ口- 3-ヒドロキシ- 7-ホルミル- 2-(1-メチル -1-フ ェ -ルェチル)イソインドリノン（453 mg, 1.37 mmol)を-トロベンゼン（6.8 mL)に溶解 し、 4-(4-メチルビペラジノ) -1,2-ベンゼンジァミン（424 mg, 2.06 mmol)で処理した後 、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール =6/1)で精製し、 4-クロ口- 3-ヒ ドロキシ- 7-[1Η- 6-(4-メチルビペラジン- 1-ィル)ベンゾイミダゾール -2-ィル] - 2-(1-メ チル- 1-フエ-ルェチル)イソインドリノン（184 mg,収率 26%)を得た。
APCI-MS m/z: 544 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 2.01-2.12 (m, 6H), 2.34
6
(s, 3H), 2.43 (m, 4H), 3.54—4.20 (m, 4H), 6.27 (m, 1H), 7.11-7.69 (m, 10H), 8.57—8 .69 (m, 1H), 13.78 (s, 1H).
工程 2
実施例 174の工程 3に準じて、 4-クロ口- 3-ヒドロキシ- 7-[1Η-6-(4-メチルビペラジン -1-ィル)ベンゾイミダゾール -2-ィル] -2-(1-メチル -1-フエ-ルェチル)イソインドリノン (58.7 mg, 0.114 mmol)をトリフルォロ酢酸（1.17 mL)に溶解し、トリェチルシラン（0.09 1 mL, 0.57 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノー ル =6/1)で精製し、化合物 175 (38.9 mg,収率 89%)を得た。
APCI-MS m/z: 382 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 2.23 (s, 3H), 2.48 (m, 4H
6
), 3.16 (m, 4H), 4.53 (s, 2H), 7.01 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (m, 1H), 8.30 (s, 0.6H), 8.62 (m, 1H), 9.69 (br s, 1H), 14.52 (s, 0.4H).
実施例 176
4-クロ口- 7-[1Η- 5-(4-メチルピペラジン- 1-ィルカルボ-ル)ベンゾイミダゾール -2-ィ ル]イソインドリノン (化合物 176)
工程 1
HOBT' l水和物（2.00 g, 13.1 mmol)を DMF (20 mL)に溶解し、トリェチルァミン（2. 54 mL, 18.2 mmol)、ェチノレクロロホノレメート（1.24 mL, 13.0 mmol)をカ卩え、 0 °Cで 3時 間撹拌した。次に、トリェチルァミン (4.22 mL, 30.3 mmol)、 3,4-ジァミノ安息香酸（1. 86 g, 12.2 mmol)を加え、同温度で 2時間撹拌した。 N-メチルビペラジン（1.21 mL, 1 0.9 mmol)の DMF溶液 (20 mL)をカ卩え、さらに 30分間撹拌した。反応混合物に水（2 mL)をカ卩えて、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ 口ホルム/メタノール /7mol/Lアンモニア メタノール溶液 = 50/0.5/0.5-7/0.5/0.5) 及び分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール /7mol/Lアンモニア一メタノ ール溶液 =4/0.5/0.5)で精製し、（3,4-ジァミノフエ-ル )(4-メチルビペラジン- 1-ィル) メタノン（455 mg,収率 18%)を得た。
APCI-MS m/z: 235 [M+H]+; JH-NMR (CDCl ) δ (ppm): 2.33 (s, 3H), 2.42 (br s, 4H) - s - /— 、^^ :^ ( - ^ -卜べ έ ^ - - s- HI]- 9- cm^- ε [leso]
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APCI-MS m/z: 542 [M+H] +； JH-NMR (CDCl ) δ (ppm): 2.12 (s, 6H), 2.33 (s, 3H), 2
3
.44 (m, 4H), 3.71 (m, 4H), 7.26-7.43 (m, 6H), 7.59-7.66 (m, IH), 7.77-7.84 (m, 2H ), 9.05 (d, J = 8.6 Hz, IH), 13.23 (s, IH).
工程 2
3-クロ口- 6-[1Η- 6-(4-メチルピペラジン- 1-ィルカルボ-ル)ベンゾイミダゾール -2- ィル] -1-(1-メチル -1-フエ-ルェチル)フタルイミド（16.1 mg, 0.0297 mmol)をトリフル ォロ酢酸 (3.6 mL)に溶解し、室温から 70 °Cで 72時間攪拌した。反応混合物に飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗 浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマ トグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 10/1)で精製し、化合物 177 (10.6 mg,収率 84 %)を得た。
APCI-MS m/z: 424 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 2.21 (s, 3H), 3.34 (m, 4H
6
), 3.52 (m, 4H), 7.28 (m, IH), 7.58 (m, IH), 7.74-7.83 (m, 2H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, IH), 8.68 (m, IH), 13.46 (br s, IH).
実施例 178
4-クロ口- 7- (IH- 5-カルボキシベンズイミダゾール- 2-ィル)イソインドリノン（ィ匕合物 178 6 ΐ m
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化合物 178 (15.0 mg, 0.0458 mmol)を DMF(0.5 mし)に溶解し、 EDCI (9.7 mg, 0.05 1 mmol)、 HOBT' l水和物（3.1 mg, 0.023 mmol)及び 1-ァセチルビペラジン（7.0 mg, 0.055 mmol)をカ卩え、室温で 30時間撹拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸ェチ ルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下 溶媒を留去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 19/1, 4/ 1)で精製し、得られた固体をクロ口ホルムに懸濁し、ジイソプロピルエーテルをカロえ、 氷冷下で 30分間攪拌した。固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下 乾燥し、化合物 179 (11.5 mg,収率 58%)を得た。
APCI-MS m/z: 438 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 2.03 (s, 3H), 3.45—3.60 (
6
m, 8H), 4.58 (s, 2H), 7.30 (dd, J = 1.5, 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 ( s, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.81 (s, 1H), 15.00 (s, 1H ).
実施例 180
[0354] 4-クロ口- 7-{1Η- 5-[4-(l,l-ジメチルエトキシカルボ-ル)ピぺラジン- 1-ィルカルボ- ル]ベンズイミダゾール -2-ィル }イソインドリノン（ィ匕合物 180)
実施例 179に準じて、化合物 178 (50.7 mg, 0.155 mmol)を DMF (1 mL)に溶解し、 E DCI (32.7 mg, 0.171 mmol)、 ΗΟΒΤ· 1水和物（10.5 mg, 0.0777 mmol) , 1— (tert—ブト キシカルボ-ル)ピぺラジン（34.6 mg, 0.186 mmol)で処理した後、反応混合物に水を カロえて、クロ口ホルムで抽出し、 1 mol/L塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和 食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、フラッシュ力 ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 19/1, 4/1)で精製し、化合物 180 (1 8.8 mg,収率 25%)を得た。
ESI-MS m/z: 496 [M+H]+; JH-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.48 (s, 9H), 3.40—3.80 (m, 8
3
H), 4.57 (s, 2H), 6.70 (br s, 1H), 7.39 (dd, J = 1.5, 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz , 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (br s, 1H), 8.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 14.52 (br s, 1H). 実施例 181
[0355] 4-クロ口- 7-[1Η-5- (ピペラジン- 1-ィルカルボ-ル)ベンゾイミダゾール -2-ィル]イソィ ンドリノン'塩酸塩 (ィ匕合物 181)
化合物 180 (15.1 mg, 0.0304 mmol)を 4 mol/L塩化水素 酢酸ェチル溶液（1 mL) に懸濁し、メタノール（1 mL)を加え、室温で 30分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、 残渣をメタノールに溶解した後、ジイソプロピルエーテルを加え、室温で 30分間攪拌 した。得られた固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥すること で、化合物 181 (9.1 mg,収率 69%)を得た。
ESI-MS m/z: 396 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 3.12—3.25 (m, 4H), 3.68—3.
6
80 (m, 4H), 4.59 (s, 2H), 7.38 (dd, J = 1.5, 8.4 Hz, IH), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7. 88 (br s, IH), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, IH), 8.68 (d, J = 8.4 Hz, IH), 9.09 (br s, 3H), 9. 86 (br s, IH).
実施例 182
[0356] 4-クロ口- 7- [IH- 5- (ジメチルァミノカルボ-ル)ベンゾイミダゾール- 2-ィル]イソインドリ ノン (化合物 182)
実施例 179に準じて、化合物 178 (30.0 mg, 0.0915 mmol)を DMF (1 mL)に溶解し、 EDCI (19.3 mg, 0.101 mmol)、 ΗΟΒΤ· 1水禾ロ物（6.2 mg, 0.046 mmol)、 Ν,Ν—ジメチノレ ァミン塩酸塩（15 mg, 0.18 mmol)、トリエチルァミン（0.051 mL, 0.37 mmol)で処理し た後、反応混合物に水、 1 mol/L塩酸を加えて、クロ口ホルムで抽出した。有機層を 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。減圧下溶媒を留去し、残渣をクロ口ホルムに溶解し、ジイソプロピルエーテルをカロ え、室温で 30分間攪拌した。得られた固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄 後、減圧下乾燥することで、化合物 182 (7.8 mg,収率 24%)を得た。
APCI-MS m/z: 355 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 3.00 (s, 6H), 4.58 (s, 2H
6
), 7.29 (m, IH), 7.71-7.79 (m, 2H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, IH), 8.70 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 9.81 (br s, IH), 14.98 (br s, IH).
実施例 183
[0357] 4-クロ口- 7-{1Η-5-[4- (ピリジン- 2-ィル)ピぺラジン- 1-ィルカルボ-ル]ベンズイミダゾ (louiui Ι6 irW eS0 ) — (ϊοωιιι iz'Q '1™ 020 ) -^ ^:
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工程 1
化合物 26 (30.0 mg, 0.0719 mmol)を DMF(1 mL)に溶解し、炭酸カリウム（40.0 mg, 0.289 mmol)、 N-tert-ブトキシカルボ-ル- 2-ブロモェチルァミン（64.0 mg, 0.286 mm ol)を加え、 50 °Cで 8時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸ェチルで抽出 し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留 去し、残渣をジイソプロピルエーテルを用いてスラリー精製し、 4-クロ口- 7-(5-{4-[2-(t ert-ブトキシカルボニル)アミノエチル]ピぺラジン- 1-ィルメチル }インドール- 2-ィル)ィ ソインドリノン（19.9 mg,収率 53%)を得た。
ESI-MS m/z: 524 [M+H]+; JH-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.45 (s, 9H), 2.35-2.60 (m, 10
3
H), 3.12-3.38 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.98 (br s, IH), 6.46 (s, IH), 7.0 4 (s, IH), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, IH), 13.21 (s, IH).
工程 2
実施例 8の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-{5-[4- (2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチ ル)ピぺラジン- 1-ィルメチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノン（19.9 mg, 0.0380 mm ol)をメタノール（1 mL)に溶解し、 10%塩ィ匕水素一メタノール溶液（1 mL)で処理した 後、ジイソプロピルエーテルをカ卩え、得られた固体をろ取し、ジイソプロピルエーテル で洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 188 (18.8 mg,収率 93%)を得た。
ESI-MS m/z: 424 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 2.70-3.80 (m, 12H), 4.40 (
6
br s, 2H), 4.52 (s, 2H), 7.35 (s, IH), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.83 (s, IH), 7.95 (br s, 3H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, IH), 9.57 (s, IH), 13.88 (s, IH).
実施例 189
[0363] 4-クロ口- 7- {IH- 5- [4- (3-ヒドロキシプロピル)ピぺラジン- 1-ィルメチル]インドール- 2- ィル }イソインドリノン ·2塩酸塩 (ィ匕合物 189)
工程 1 化合物 26 (30.0 mg, 0.0719 mmol)を DMF(1 mL)に溶解し、炭酸カリウム（40.0 mg, 0.289 mmol)、 3-ブロモプロポキシ -tert-ブチルジメチルシラン（0.066 mL , 0.29 mmo 1)を加え、 60 °Cで 4時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、析出した固体をろ取 し、水で洗浄後、減圧下乾燥し、 4-クロ口- 7-(5-{4-[2-(tert-ブチルジメチルシリルォ キシ)ェチル]ピぺラジン- 1-ィルメチル }インドール- 2-ィル)イソインドリノン（53.5 mg)を 得た。
工程 2
実施例 8の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-(5-{4-[2-(tert-ブチルジメチルシリルォキシ) ェチル]ピぺラジン- 1-ィルメチル }インドール- 2-ィル)イソインドリノン（53.5 mg)をメタノ ール（1 mL)に溶解し、 10%塩ィ匕水素一メタノール溶液（1 mL)で処理した後、ジィソプ 口ピルエーテルを加え、得られた固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、 減圧下乾燥し、化合物 189 (16.0 mg,収率 43%, 2 steps)を得た。
APCI-MS m/z: 439 [M+H]+; Ή-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.70—1.88 (m, 2H), 3.00—
6
3.70 (m, 12H), 4.43-4.48 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 7.25-7.38 (m, 2H), 7.55 (br s, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 9.56 (s, 1H), 13.87 (s, 1H).
実施例 190
4-クロ口- 7-{1Η-5-[(2,2-ジメチル -3- (ジメチルァミノ)プロピル)ァミノカルボ-ル]イン ドール- 2-ィル }イソインドリノン（化合物 190)
実施例 20に準じて、化合物 19 (30.0 mg, 0.0918 mmol)を DMF (2 mL)に溶解し、 ED CI (35.2 mg, 0.184 mmol)、 ΗΟΒΤ· 1水和物 (12.4 mg, 0.0918 mmol)、 N,N,2,2—テトラ メチル -1,3-プロパンジァミン（0.058 mL, 0.36 mmol)で処理した後、水を加えて析出 した固体をろ取し、水で洗浄後、減圧下乾燥することで、化合物 190 (37.1 mg,収率 9 2%)を得た。
APCI-MS m/z: 439 [M+H]+; Ή-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 0.91 (s, 6H), 2.20 (s, 2H
6
), 2.28 (s, 6H), 3.21 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 7.40 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 1.5, 8.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.11 ( s, 1H), 8.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 9.57 (s, 1H), 13.93 (s, 1H N'N、つ
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工程 2
実施例 8の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7- {l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 5- [(2-ァミノ- 2 -メチルプロピル)アミノメチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノン（36.7 mg)をメタノー ル（1 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（1 mL)で処理した後、ジイソプロ ピルエーテルをカ卩え、得られた固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減 圧下乾燥し、化合物 195 (19.8 mg,収率 61%, 2 steps)を得た。
ESI-MS m/z: 383 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.37 (s, 6H), 3.15 (br s, 2
6
H), 4.29 (br s, 2H), 4.52 (s, 2H), 7.35 (s, IH), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.84 (s, IH), 8.25 (d, J = 8.6 Hz, IH), 8.48 ( br s, 3H), 9.56 (s, IH), 9.60 (s, 2H), 13.87 (s, IH).
実施例 196
[0370] 4-クロ口- 7- [IH- 5- (3-ヒドロキシピペリジノカルボ-ル)インドール- 2-ィル]イソインドリ ノン (化合物 196)
実施例 20に準じて、化合物 19 (31.8 mg, 0.0973 mmol)を DMF (1 mL)に溶解し、 ED CI (38.5 mg, 0.201 mmol)、 ΗΟΒΤ· 1水和物（18.6 mg, 0.121 mmol)、 3—ヒドロキシピ ペリジン塩酸塩（56.2 mg, 0.408 mmol)、トリエチルァミン（0.055 mL, 0.403 mmol)で 処理した後、水を加えて析出した固体をろ取し、水で洗浄後、減圧下乾燥することで 、化合物 196 (24.5 mg,収率 61%)を得た。
ESI-MS m/z: 410 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.36—1.46 (m, 2H), 1.69 (m
6
, IH), 1.88 (m, IH), 2.70-3.15 (m, 4H), 3.13 (m, IH), 4.51 (s, 2H), 4.88 (m, IH), 7. 17 (d, J = 8.2 Hz, IH), 7.33 (s, IH), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, IH), 7.63 (s, IH), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, IH), 8.22 (d, J = 8.2 Hz, IH), 9.55 (s, IH), 13.88 (s, IH).
実施例 197
[0371] 4-クロ口- 7- {IH- 5- [4- (ヒドロキシメチル)ピペリジノカルボ-ル]インドール- 2-ィル }イソ インドリノン (ィ匕合物 197)
実施例 20に準じて、化合物 19 (33.0 mg, 0.101 mmol)を DMF (1 mL)に溶解し、 ED 66ΐ m
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実施例 20に準じて、化合物 19 (31.6 mg, 0.0967 mmol)を DMF (1 mL)に溶解し、 ED CI (38.9 mg, 0.203 mmol)、 ΗΟΒΤ· 1水和物（17.2 mg, 0.112 mmol)、 4—ヒドロキシピ ペリジン（41.4 mg, 0.409 mmol)で処理した後、水をカ卩えて析出した固体をろ取し、水 で洗浄後、減圧下乾燥することで、化合物 199 (34.8 mg,収率 88%)を得た。
ESI-MS m/z: 410 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.30—1.50 (m, 2H), 1.70—1.
6
85 (m, 2H), 3.14-3.28 (m, 2H), 3.72—3.80 (m, 3H), 4.51 (s, 2H), 4.77 (d, J = 4.1 Hz , 1H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 9.55 (s, 1H), 13.88 (s, 1H).
実施例 200
[0374] 4-クロ口- 7- {1H- 5- [4- (2-ヒドロキシェチル)ピペリジノカルボ-ル]インドール- 2-ィル } イソインドリノン (ィ匕合物 200)
実施例 20に準じて、化合物 19 (31.8 mg, 0.0973 mmol)を DMF (1 mL)に溶解し、 ED CI (40.7 mg, 0.212 mmol)、 ΗΟΒΤ· 1水和物（19.2 mg, 0.125 mmol)、 4-ピぺリジンェ タノール（70.8 mg, 0.548 mmol)で処理した後、水を加えて析出した固体をろ取し、水 で洗浄後、減圧下乾燥することで、化合物 200 (11.2 mg,収率 26%)を得た。
ESI-MS m/z: 438 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 1.07-1.20 (m, 2H), 1.35-1.
6
45 (m, 2H), 1.60-1.75 (m, 3H), 2.75—3.00 (m, 2H), 3.38—3.40 (m, 2H), 3.41—3.49 (m , 2H), 4.38 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.55 (s, 1H), 13.88 (s, 1H).
実施例 201
[0375] 4-クロ口- 7- {1H- 5- [4- (3-ヒドロキシプロピル)ピペリジノカルボ-ル]インドール- 2-ィル }イソインドリノン (ィ匕合物 201)
実施例 20に準じて、化合物 19 (34.5 mg, 0.106 mmol)を DMF (1 mL)に溶解し、 ED CI (42.5 mg, 0.222 mmol)、 ΗΟΒΤ· 1水和物（17.1 mg, 0.112 mmol) , 1— (3—ヒドロキシ プロピル)ピぺリジン（92.0 mg, 0.424 mmol)で処理した後、水をカ卩えて析出した固体 をろ取し、水で洗浄後、減圧下乾燥することで、化合物 201 (40.4 mg,収率 84%)を得 た。
ESI-MS m/z: 453 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 1.57-1.71 (m, 2H), 2.40-2.
6
65 (m, 6H), 3.20-3.65 (m, 7H), 4.51 (s, 2H), 7.19 (dd, J = 1.5, 8.4 Hz, IH), 7.34 (s, IH), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.66 (s, IH), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, IH), 8.21 (d, J = 8. 6 Hz, IH), 9.56 (s, IH), 13.90 (s, IH).
実施例 202
4-クロ口- 7-[1Η-5- (ピペリジン- 4-ィルカルボ-ルァミノ)インドール- 2-ィル]イソインド リノン'塩酸塩 (化合物 202)
工程 1
実施例 1の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-ョードイソインドリノン（45.0 mg, 0.153 mmol) をァセトニトリル（2 mL)に溶解し、化合物 BO (110 mg, 0.230 mmol)、酢酸パラジウム (3.4 mg, 0.015 mmol)、トリエチルァミン（0.213 mL, 1.53 mmol)で処理した後、フラッ シュカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =95/5〜80/20〜70/30〜60/40 〜40/60)で精製し、 4-クロ口- 7- {1- (tert-ブトキシカルボ-ル)- 5- [1- (tert-ブトキシカ ルポ-ル)ピぺリジン- 4-ィルカルボ-ルァミノ]インドール- 2-ィル }イソインドリノン（73.1 mg,収率 78%)を得た。
ESI-MS m/z: 609 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.35 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.6
3
8-1.84 (m, 2H), 1.86—1.98 (m, 2H), 2.38 (m, IH), 2.70-2.89 (m, 2H), 4.10-4.28 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 6.52 (s, IH), 6.54 (br s, IH), 7.19 (dd, J = 1.8, 8.8 Hz, IH), 7.3 2 (s, IH), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.90 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, IH).
工程 2
実施例 5の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-{l-(tert-ブトキシカルボニル) -5-[l-(tert-ブ トキシカルボ-ル)ピぺリジン- 4-ィルカルボ-ルァミノ]インドール- 2-ィル }イソインドリ ノン（41.0 mg, 0.0673 mmol)を 4 mol/L塩化水素 酢酸ェチル溶液（2 mL)で処理し た後、得られた固体をろ取し、酢酸ェチルで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 202 (22. 1 mg,収率 74%)を得た。 •(HI 's) 96
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ESI-MS m/z: 440 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.71—1.88 (m, 2H), 2.08—2.
6
19 (m, 2H), 2.87-3.02 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.26—3.38 (m, 2H), 4.40 ( d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 7.32 (dd, J = 1.1, 8.5 Hz, IH), 7.35 (d, J = 1.1 Hz, IH), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.79 (s, IH), 8.25 (d, J = 8. 6 Hz, IH), 9.56 (s, IH), 9.91 (br s, IH), 13.89 (s, IH).
実施例 209
[0383] 4-クロ口- 7- [IH- 5- (4-ォキソピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン.塩 酸塩 (化合物 209)
実施例 5の工程 2に準じて、化合物 208 (10.0 mg, 0.0210 mmol)を酢酸ェチル（4 mL )に懸濁し、 4 mol/L塩酸—酢酸ェチル溶液 (4 mL)で処理した後、ジイソプロピルェ 一テルを加え、得られた固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下乾 燥し、化合物 209 (7.4 mg,収率 82%)を得た。
ESI-MS m/z: 394 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 2.42-2.53 (m, 4H), 2.75-2.
6
86 (m, 4H), 3.72 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.69 (br s, IH), 7.05 (s, IH), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, IH), 7.56 (s, IH), 8.06 (d, J = 8.6 Hz, IH), 13.29 (s, IH).
実施例 210
[0384] 4-クロ口- 7- [IH- 5- (2-ピベリジノエトキシ)インドール- 2-ィル]イソインドリノン ·塩酸塩（ 化合物 210)
工程 1
実施例 1の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-ョードイソインドリノン（40.0 mg, 0.136 mmol) をァセトニトリル（0.8 mL)に溶解し、化合物 BS (106 mg, 0.272 mmol)、酢酸パラジゥ ム（2.4 mg, 0.010 mmol)、トリエチルァミン（0.190 mL, 1.36 mmol)で処理した後、フラ ッシユカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =4/6〜3/7〜2/8)で精製し、 4 -クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5-(2-ピベリジノエトキシ)インドール- 2-ィル] Η Ζ·8 = f 'Ρ) 06"Z '(Ηΐ 'ZH ε·8 = f 'Ρ) SZ'L '(Ηΐ '^Η ε·8 = f 'Ρ) ZO'L '(Ηΐ 99·9 '(
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工程 2
実施例 8の工程 2に準じて、 7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 5-カルボキシインドー ル- 2-ィル] -4-ヒドロキシイソインドリノン（71.0 mg, 0.0174 mmol)をメタノール（1 mL) に溶解し、 10%塩ィ匕水素—メタノール溶液（1 mL)で処理した後、得られた固体をろ取 し、酢酸ェチルで洗浄後、減圧下乾燥し、 7- [1H- 5- (メトキシカルボ-ル)インドール- 2-ィル] -4-ヒドロキシイソインドリノン（33.4 mg,収率 60%)を得た。
APCI-MS m/z: 323 [M+H]+; Ή-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 3.85 (s, 3H), 4.38 (s, 2H
6
), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, IH), 7.15 (d, J = 1.3 Hz, IH), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.70 ( dd, J = 1.3, 8.6 Hz, IH), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, IH), 8.23 (s, IH), 9.31 (s, IH), 10.40 (s, IH), 14.06 (s, IH).
工程 3
7-[1Η- 5- (メトキシカルボ-ル)インドール- 2-ィル] -4-ヒドロキシイソインドリノン（81.0 mg, 0.251 mmol)を 4 mol/L水酸化カリウム水溶液（5 mL)に溶解し、 50 °Cで 0.5時間 撹拌した。反応混合物に 1 mol/L塩酸を加えた後、析出した固体をろ取し、水で洗浄 後、減圧下乾燥し、化合物 211 (77.5 mg,収率 100%)を得た。
APCI-MS m/z: 309 [M+H]+; Ή-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 4.38 (s, 2H), 7.12 (d, J =
6
8.6 Hz, IH), 7.14 (s, IH), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.69 (dd, J = 1.7, 8.6 Hz, IH), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, IH), 8.20 (s, IH), 9.30 (s, IH), 10.40 (s, IH), 12.38 (br s, IH), 14.01 (s, IH).
実施例 212
4-ヒドロキシ -7-{1Η- 5-[4-(2-シァノエチル)ピぺラジン- 1-ィルカルボ-ル]インドール -2-ィル }イソインドリノン (化合物 212)
実施例 20に準じて、化合物 211 (20.0 mg, 0.0649 mmol)を DMF (1 mL)に溶解し、 E DCI (24.9 mg, 0.130 mmol)、 ΗΟΒΤ· 1水和物（8.8 mg, 0.065 mmol) , 1— (2—シァノエ チル)ピぺラジン (36.0 mg, 0.259 mmol)で処理した後、反応混合物に水を加えて酢 酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下 溶媒を留去し、残渣をクロ口ホルム、ジイソプロピルエーテルを用いてスラリー精製し •Ζ '(Ηΐ 'ZH ε·8 = f 'Ρ) 98·9 '(Ηΐ 8S"9 '(Ηΐ 's -iq) '{HZ <s OZ'f '(HZ <s) 8
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l7ZZ80C/900Zdf/X3d 3Ζ3 6 n/900Z OAV 実施例 221
4- (3-ァミノプロポキシ )-7- [IH- 5- (3-ヒドロキシピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]ィ ソインドリノン (化合物 221)
工程 1
実施例 147の工程 2に準じて、 4-[3-(tert-ブトキシカルボニルァミノ)プロポキシ ]-7-[ l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 5-ホルミルインドール- 2-ィル]イソインドリノン（104 mg, 0.188 mmol)をァセトニトリル（5.2 mL)に溶解し、 3-ヒドロキシピペリジン（76.0 mg, 0.7 52 mmol)、酢酸（0.215 mL, 3.76 mmol)及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（16 0 mg, 0.752 mmol)で処理した後、反応混合物に 1 mol/L塩酸をカ卩えて酢酸ェチルで 抽出し、有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、 4-[3-(tert-ブトキシカルボ-ルァミノ)プロポキ シ] -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5-(3-ヒドロキシピペリジノメチル)インドール- 2- ィル]イソインドリノン (40.9 mg,収率 34%)を得た。
ESI-MS m/z: 635 [M+H]+; 1H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.36 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.5
3
7-2.56 (m, 10H), 3.35 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.87 (br s, IH), 4.17 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 4.38 (s, 2H), 4.77 (br s, IH), 6.49 (s, IH), 6.74 (br s, IH), 7.02 (d, J = 7.4 Hz, IH), 7.24 (m, IH), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, IH), 7.44 (s, IH), 8.15 (d, J = 8.6 Hz, IH). 工程 2
実施例 8の工程 2に準じて、 4-[3-(tert-ブトキシカルボ-ルァミノ)プロポキシ ]-7-[l- (tert-ブトキシカルボ-ル)- 5-(3-ヒドロキシピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソィ ンドリノン（40.2 mg, 0.0633 mmol)をメタノーノレ（1.2 mL)に溶解し、 10%塩化水素一メ タノール溶液 (2.4 mL)で処理した後、減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマト グラフィー（クロ口ホルム/メタノール /7 mol/Lアンモニア一メタノール溶液 =6/0.5/0.5 )で精製し、化合物 221 (6.2 mg,収率 24%)を得た。
ESI-MS m/z: 435 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.55—1.80 (m, 6H), 2.57-2.
6
76 (m, 4H), 3.32-3.50 (m, 4H), 4.15 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.43 (br s, 1 H), 6.94 (br s, 2H), 7.22-7.32 (m, 3H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, IH), 9.19 (s, IH), 13.49 (s, IH). {zzz ^) ·ベ, ベ - s - /—、 ベ
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l7ZZ80C/900Zdf/X3d 9Z3 6 n/900Z OAV リジノメチル)インドール— 2—ィル]イソインドリノン（0.102 g, 0.221 mmol)を THF (5.1 mL )に溶解し、トリフエ-ルホスフィン（0.116 g, 0.442 mmol)、 40%DEAD トルエン溶液（ 0.201 mL, 0.442 mmol)及び 3- (ジメチルァミノ)プロパノール（0.130 mL, 1.10 mmol) で処理した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール =4/1)で 精製し、 4-[3- (ジメチルァミノ)プロポキシ ]-7- [ト (tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリ ジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0467 g,収率 39%)を得た。
ESI-MS m/z: 547 [M+H]+; JH-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.34 (s, 9H), 1.53—1.63 (m, 4
3
H), 1.64-1.73 (m, IH), 1.76-1.87 (m, IH), 1.94—2.06 (m, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.33-2. 58 (m, 6H), 3.59 (s, 2H), 4.12-4.24 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 6.48 (s, IH), 7.02 (d, J = 7.9 Hz, IH), 7.22-7.30 (m, 2H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, IH), 7.46 (s, IH), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, IH).
工程 2
実施例 8の工程 2に準じて、 4-[3- (ジメチルァミノ)プロポキシ ]-7- - (tert-ブトキシカ ルポ-ル)- 5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0460 g, 0.0841 mmol)を 10%塩化水素 メタノール溶液（5.0 mL)で処理した後、残渣を酢酸ェチルと メタノールを用いてスラリー精製し、化合物 224 (0.0116 g,収率 27%)を得た。
ESI-MS m/z: 447 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.28—1.45 (m, IH), 1.61—1.
6
87 (m, 6H), 2.14-2.30 (m, 2H), 2.74-2.95 (m, 5H), 3.53—3.83 (m, 6H), 4.25—4.38 (m , 4H), 4.45 (s, 2H), 7.17 (s, IH), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, IH), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.74 (s, IH), 8.19 (d, J = 8.7 Hz, IH), 9.39 (s, IH), 9.86 ( br s, IH), 13.8 (br s, IH).
実施例 225
4- [3- (4-メチルビペラジン- 1-ィル)プロポキシ] - 7-[1Η-ブトキシカルボ-ル] -5- (ピぺ リジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン · 3塩酸塩 (ィ匕合物 225)
工程 1
実施例 149の工程 1に準じて、 4-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピぺ リジノメチル)インドール— 2—ィル]イソインドリノン（0.0817 g, 0.177 mmol)を THF (4.0 m L)に溶解し、トリフエ-ルホスフィン（0.0930 g, 0.354 mmol)、 40%DEAD トルエン溶 ΐ)继缀べエ / aV3d%0 ρωυι Ζ9'Ζ 'S 069·0)ベ / -ェ fH、つ (1
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ESI-MS m/z: 605 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.32 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.3
3
9-1.48 (m, 3H), 1.55—1.65 (m, 3H), 2.41—2.60 (m, 6H), 3.52—3.62 (m, IH), 3.64 (s, IH), 4.11-4.19 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 5.03 (t, J = 6.3 Hz, IH), 6.49 (s, IH), 7.00 (d , J = 8.3 Hz, IH), 7.23-7.29 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.48 (d, J = 1.2 Hz, IH), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, IH).
工程 2
実施例 8の工程 2に準じて、 4-[2-(tert-ブトキシカルボニルァミノ)エトキシ] -7-[l-(te rt-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.14 5 g, 0.240 mmol)を 10%塩化水素 メタノール溶液（5.0 mL)で処理した後、残渣をジ イソプロピルエーテルとメタノールを用いてスラリー精製し、化合物 226 (0.0386 g,収 率 34%)を得た。
ESI-MS m/z: 502 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.28—1.41 (m, IH), 1.63—1.
6
85 (m, 5H), 2.74-2.94 (m, 2H), 3.21—3.35 (m, 4H), 3.94—4.13 (m, 2H), 4.29 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 5.0 Hz, IH), 4.53 (s, 2H), 7.17 (s, IH), 7.30 (dd, J = 1.3, 8.4 Hz, IH), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.77 (s, IH), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.73 ( s, IH), 8.19 (d, J = 8.9 Hz, IH), 8.39 (br s, IH), 9.39 (s, IH), 10.3 (br s, IH), 13.8 (br s, IH).
実施例 227
4-メタンスルホ -ルォキシ- 7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリ ノン'塩酸塩 (化合物 227)
工程 1
4-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィ ノレ]イソインドリノン（0.230 g, 0.498 mmol)をジクロロメタン（4.6 mL)に溶解し、トリェチ ルァミン（0.139 mL, 0.997 mmol)とメタンスルホユルクロリド（0.0460 mL, 0.598 mmol) を加え、氷冷下で 1.5時間攪拌した。反応混合物に水をカ卩えてクロ口ホルムで抽出し 、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒 を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 85/15 )で精製し、 4-メタンスルホ-ルォキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノ メチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.104 g,収率 61%)を得た。
ESI-MS m/z: 540 [M+H]+; JH-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.31 (s, 9H), 1.38-1.48 (m, 2
3
H), 1.53-1.62 (m, 4H), 2.35-2.54 (m, 4H), 3.29 (s, IH), 3.58 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 6.55 (s, IH), 7.31 (dd, J = 1.3, 8.8 Hz, IH), 7.45-7.53 (m, 3H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, IH).
工程 2
実施例 8の工程 2に準じて、 4-メタンスルホ-ルォキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ- ル)- 5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.373 g, 0.691 mmol)を 1 0%塩化水素 メタノール溶液 (7.5 mL)で処理した後、ジイソプロピルエーテルとメタ ノールを用いてスラリー精製し、化合物 227 (0.237 g,収率 72%)を得た。
融点 222-225 °C; ESI-MS m/z: 375 [M+H]+; NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 1.30-1.4
6
4 (m, IH), 1.59-1.87 (m, 5H), 2.78-2.95 (m, 2H), 3.32—3.68 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 4.29-4.36 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.34 (d, J = 0.8 Hz, IH), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, IH), 7.78 (d, J = 0.8 Hz, IH), 8.31 (d, J = 8.8 Hz, IH), 9.55 (s, IH), 9.76 (br s, IH), 13.9 (s, IH).
実施例 228
4-( a -トルエンスルホ-ルォキシ)- 7- [IH- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソィ ンドリノン ·塩酸塩 (化合物 228)
工程 1
実施例 227の工程 1に準じて、 4-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピぺ リジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.184 g, 0.399 mmol)をジクロロメタン (3.6 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.250 mL, 1.79 mmol)と α -トルエンスルホ-ル クロリド（0.152 g, 0.797 mmol)で処理した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（クロ Ζ 'ω) 8 ·ΐ— 8ε·ΐ '(Η6 's) 6ΖΊ： ( d) g ( 3Q0) 顺- Ητ ·+[Η+ ] 209： ζ/ω S -IS3
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工程 2
実施例 8の工程 2に準じて、 4-エタンスルホ-ルォキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ -ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.143 g, 0.258 mmol) を 10%塩化水素 メタノール溶液（5.0 mL)で処理した後、ジイソプロピルエーテルとメ タノールを用いてスラリー精製し、化合物 230 (0.0860 g,収率 68%)を得た。
ESI-MS m/z: 454 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.30—1.39 (m, 1H), 1.44 (t,
6
J = 7.7 Hz, 3H), 1.62-1.86 (m, 5H), 2.78-2.95 (m, 2H), 3.32—3.68 (m, 2H), 3.74 (q , J = 7.7 Hz, 2H), 4.29-4.36 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 (s , 1H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8 .6 Hz, 1H), 9.54 (s, 1H), 9.83 (br s, 1H), 13.9 (s, 1H).
実施例 231
4-スルファモイルォキシ- 7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノ ン '塩酸塩 (化合物 231)
工程 1
4-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィ ル]イソインドリノン（0.145 g, 0.314 mmol)を Ν,Ν-ジメチルァセトアミド（1.5 mL)に溶解 し、クロロスルホンアミド（0.0440 mL, 0.377 mmol)をカ卩え、室温で 1時間攪拌した。反 応混合物に水を加えてクロ口ホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマ トグラフィー（クロ口ホルム/メタノール =85/15)で精製し、 4-スルファモイルォキシ -7-[ l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（ 0.0914 g,収率 54%)を得た。
APCI-MS m/z: 541 [M+H]+; Ή-NMR (CD OD) δ (ppm): 1.15 (s, 9H), 1.31—1.90 (m,
3
6H), 2.78-2.98 (m, 4H), 3.18—3.23 (m, 2H), 3.33 (br s, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 6.56 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8. 7 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
工程 2 実施例 8の工程 2に準じて、 4-スルファモイルォキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル )-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0914 g, 0.169 mmol)を 10 %塩化水素 メタノール溶液（5.0 mL)で処理した後、ジイソプロピルエーテルとメタノ ールを用いてスラリー精製し、化合物 231 (0.0390 g,収率 49%)を得た。
融点〉300 °C; ESI— MS m/z: 441 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 1.26—1.44 (
6
m, IH), 1.61-1.86 (m, 5H), 2.80—2.94 (m, 2H), 3.15 (br s, 2H), 3.32—3.68 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 7.02-7.36 (m, 3H), 8.26—8.35 (m, 2H), 9.48 (s, 1H),9.95 (br s, IH), 13.9 (s, IH).
実施例 232
4-[2- (ェチルァミノ)エタンスルホ-ルォキシ ]-7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン (化合物 232)
工程 1
4-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィ ル]イソインドリノン（0.298 g, 0.645 mmol)をァセトニトリル（9.0 mL)に溶解し、 Ν,Ν,Ν', Ν'-テトラメチル- 1,3-プロパンジァミン（0.431 mL, 2.58 mmol)と 2-クロロェタンスルホ ユルクロリド (0.202 mL, 1.94 mmol)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応混合物に水 を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ク ロロホルム/メタノール =85/15)で精製し、 4-ェテンスルホ-ルォキシ -7-[l-(tert-ブ トキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.225 g, 収率 63%)を得た。
ESI-MS m/z: 552 [M+H]+; JH-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.29 (s, 9H), 1.39-1.48 (m, 2
3
H), 1.55-1.66 (m, H), 2.36—2.53 (m, 4H), 3.63 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 6 .28 (d, J = 9.8 Hz, IH), 6.48 (d, J = 16.5 Hz, IH), 6.55 (s, IH), 6.78 (dd, J = 9.8, 1 6.5 Hz, IH), 7.28-7.54 (m, 4H), 8.20 (d, J = 8.7 Hz, IH).
工程 2
4-ェテンスルホ-ルォキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)イン ドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0734 g, 0.133 mmol)をメタノール（1.5 mL)に溶解し ° っ辛爵 瀚缀
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ESI-MS m/z: 655 [M+H]+
工程 2
4-(2-フルォロ- 4-クロ口ベンゼンスルホ -ルォキシ) -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル )-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0116 g, 0.0177 mmol)を 1 0%塩ィ匕水素—メタノール溶液 (0.650 mL)に溶解し、 55 °Cで 12時間攪拌した。反応 混合物を濃縮した後、 1,1, 1,3, 3,3-へキサフルォロ- 2-プロパノール（0.500 mL)と AG
1- X8レジンを加え、室温で 2時間攪拌した。ろ過後、濃縮し、 SCX (陽イオン交換榭脂 )を充填したカラムでろ過した。 SCXを 2 mol/Lアンモニア—メタノール溶液で洗浄し、 ろ液を留去することで、化合物 233 (0.00740 g,収率 75%)を得た。
ESI-MS m/z: 555 [M+H]+
実施例 234
4-(3,4-ジメチルベンゼンスルホ -ルォキシ) - 7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール-
2-ィル]イソインドリノン (化合物 234)
工程 1
実施例 233の工程 1に準じて、 4-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピぺ リジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0300 g, 0.0650 mmol)をァセトニトリ ル（0.650 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.0540 mL, 0.390 mmol)と 3, 4-ジメチルべ ンゼンスルホユルクロリド（0.0400 g, 0.195 mmol)で処理し、 4-(3,4-ジメチルベンゼン スルホ -ルォキシ) -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0149 g,収率 36%)を得た。
ESI-MS m/z: 630 [M+H]+
工程 2
実施例 233の工程 2に準じて、 4-(3,4-ジメチルベンゼンスルホ -ルォキシ) -7-[l-(te rt-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.01 49 g, 0.0237 mmol)を 10%塩化水素 メタノール溶液（0.650 mL)で処理し、化合物 23 4 (0.00790 g,収率 63%)を得た。
ESI-MS m/z: 530 [M+H]+
実施例 235
[0409] 4-(3-フルォ口- 4-メチルベンゼンスルホ -ルォキシ) - 7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)イン ドール- 2-ィル]イソインドリノン (化合物 235)
工程 1
実施例 233の工程 1に準じて、 4-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピぺ リジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0300 g, 0.0650 mmol)をァセトニトリ ル（0.650 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.0540 mL, 0.390 mmol)と 3-フルォロ- 4-メ チルベンゼンスルホユルクロリド（0.0410 g, 0.195 mmol)で処理し、 4- (3-フルォロ- 4- メチルベンゼンスルホ -ルォキシ) -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチ ル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0191 g,収率 46%)を得た。
ESI-MS m/z: 634 [M+H]+
工程 2
実施例 233の工程 2に準じて、 4-(3-フルォ口- 4-メチルベンゼンスルホ -ルォキシ) - 7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノ ン（0.0191 g, 0.0301 mmol)を 10%塩化水素 メタノール溶液（0.650 mL)で処理した 後、化合物 235 (0.00310 g,収率 19%)を得た。
ESI-MS m/z: 534 [M+H]+
実施例 236
[0410] 4- (3-フルォロベンゼンスルホ -ルォキシ) -7- [1H- 5- (ピペリジノメチル)インドール- 2- ィル]イソインドリノン (化合物 236)
工程 1
実施例 233の工程 1に準じて、 4-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピ ペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0300 g, 0.0650 mmol)をァセトニ トリル（0.650 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.0540 mL, 0.390 mmol)と 3-フルォ口べ ンゼンスルホユルクロリド（0.0260 mL, 0.195 mmol)で処理し、 4-(3-フルォロベンゼン スルホ -ルォキシ) -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0241 g,収率 60%)を得た。
ESI-MS m/z: 620 [M+H]+
工程 2
実施例 233の工程 2に準じて、 4-(3-フルォロベンゼンスルホ -ルォキシ) -7-[l-(tert -ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0241 g, 0.0389 mmol)を 10%塩化水素 メタノール溶液（0.650 mL)で処理し、化合物 236 ( 0.00570 g,収率 28%)を得た。
ESI-MS m/z: 520 [M+H]+
実施例 237
4-(2-メチル - 3-クロ口ベンゼンスルホ -ルォキシ) -7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インド ール -2-ィル]イソインドリノン (化合物 237)
工程 1
実施例 233の工程 1に準じて、 4-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピぺ リジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0300 g, 0.0650 mmol)をァセトニトリ ル（0.650 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.0540 mL, 0.390 mmol)と 3-クロ口- 2-メチ ルベンゼンスルホ-ルクロリド（0.0440 g, 0.195 mmol)で処理し、 4-(2-メチル - 3-クロ 口ベンゼンスルホ -ルォキシ) -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル） インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0211 g,収率 50%)を得た。
ESI-MS m/z: 651 [M+H]+
工程 2
実施例 233の工程 2に準じて、 4-(2-メチル - 3-クロ口ベンゼンスルホ -ルォキシ) -7-[ l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（ 0.0241 g, 0.0324 mmol)を 10%塩化水素 メタノール溶液（0.650 mL)で処理し、化合 物 237 (0.00460 g,収率 26%)を得た。
ESI-MS m/z: 551 [M+H]+
実施例 238 [0412] 4-(4-メチル - 3-クロ口ベンゼンスルホ -ルォキシ) -7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インド ール -2-ィル]イソインドリノン (化合物 238)
工程 1
実施例 233の工程 1に準じて、 4-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピぺ リジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0300 g, 0.0650 mmol)をァセトニトリ ル（0.650 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.0540 mL, 0.390 mmol)と 3-クロ口- 4-メチ ルベンゼンスルホ-ルクロリド（0.0440 g, 0.195 mmol)で処理し、 4-(4-メチル - 3-クロ 口ベンゼンスルホ -ルォキシ) -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル） インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0200 g,収率 47%)を得た。
ESI-MS m/z: 651 [M+H]+
工程 2
実施例 233の工程 2に準じて、 4-(4-メチル - 3-クロ口ベンゼンスルホ -ルォキシ) -7-[ l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（ 0.0200 g, 0.0308 mmol)を 10%塩化水素 メタノール溶液（0.650 mL)で処理し、化合 物 238 (0.00015 g,収率 8.8%)を得た。
ESI-MS m/z: 551 [M+H]+
実施例 239
[0413] 4-(3-クロ口- 4-フルォロベンゼンスルホ -ルォキシ) - 7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)イン ドール- 2-ィル]イソインドリノン (化合物 239)
工程 1
実施例 233の工程 1に準じて、 4-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピぺ リジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0300 g, 0.0650 mmol)をァセトニトリ ル（0.650 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.0540 mL, 0.390 mmol)と 3—クロ口— 4—フル ォロベンゼンスルホ-ルクロリド（0.0280 mL, 0.195 mmol)で処理し、 4- (3-クロ口- 4-フ ルォロベンゼンスルホ -ルォキシ) -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチ ル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.00740 g,収率 17%)を得た。
ESI-MS m/z: 655 [M+H]+
工程 2 実施例 233の工程 2に準じて、 4-(3-クロ口- 4-フルォロベンゼンスルホ -ルォキシ) -7 -[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノ ン（0.00740 g, 0.0113 mmol)を 10%塩化水素 メタノール溶液（0.650 mL)で処理し、 4-(3-クロ口- 4-フルォロベンゼンスルホ -ルォキシ) - 7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)イン ドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.00520 g,収率 83%)を得た。
ESI-MS m/z: 555 [M+H]+
実施例 240
[0414] 4-(2-メチルベンゼンスルホ -ルォキシ) -7-[1Η- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル] イソインドリノン (化合物 240)
工程 1
実施例 233の工程 1に準じて、 4-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピぺ リジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0304 g, 0.0659 mmol)をァセトニトリ ル（0.650 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.0550 mL, 0.395 mmol)と 2-メチルベンゼ ンスルホ-ルクロリド（0.0280 mL, 0.198 mmol)で処理し、 4-(2-メチルベンゼンスルホ -ルォキシ) -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル ]イソインドリノン（0.0280 g,収率 69%)を得た。
ESI-MS m/z: 616 [M+H]+
工程 2
実施例 233の工程 2に準じて、 4-(2-メチルベンゼンスルホ -ルォキシ) -7-[l-(tert- ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0280 g, 0.0455 mmol)を 10%塩化水素 メタノール溶液（0.650 mL)で処理し、化合物 240 ( 0.0183 mg,収率 85%)を得た。
ESI-MS m/z: 516 [M+H]+
実施例 241
[0415] 4-(3,4-ジクロロベンゼンスルホ -ルォキシ) - 7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2 -ィル]イソインドリノン (化合物 241)
工程 1
実施例 233の工程 1に準じて、 4-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピぺ リジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0322 g, 0.0698 mmol)をァセトニトリ ル（0.650 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.0540 mL, 0.390 mmol)と 3,4-ジクロロべ ンゼンスルホユルクロリド（0.0305 mL, 0.195 mmol)で処理し、 4- (3,4-ジクロロべンゼ ンスルホ-ルォキシ )-7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドー ル- 2-ィル]イソインドリノン（0.0132 g,収率 28%)を得た。
ESI-MS m/z: 671 [M+H]+
工程 2
実施例 233の工程 2に準じて、 4-(3,4-ジクロロベンゼンスルホ -ルォキシ) -7-[l-(ter t-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.013 2 g, 0.0197 mmol)を 10%塩化水素 メタノール溶液（0.650 mL)で処理し、化合物 241 (0.00330 g,収率 29%)を得た。
ESI-MS m/z: 571 [M+H]+
実施例 242
4-(4-トリフルォロメチルベンゼンスルホ -ルォキシ) - 7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)イン ドール- 2-ィル]イソインドリノン (化合物 242)
工程 1
実施例 233の工程 1に準じて、 4-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピぺ リジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0310 g, 0.0672 mmol)をァセトニトリ ル（0.650 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.0540 mL, 0.390 mmol)と 4-トリフルォロメ チルベンゼンスルホユルクロリド（0.0477 mL, 0.195 mmol)で処理し、 4-(4-トリフルォ ロメチルベンゼンスルホ -ルォキシ) -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメ チル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0122 g,収率 27%)を得た。
ESI-MS m/z: 670 [M+H]+
工程 2
実施例 233の工程 2に準じて、 4-(4-トリフルォロメチルベンゼンスルホ -ルォキシ) -7 -[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノ ン（0.0122 g, 0.0182 mmol)を 10%塩化水素 メタノール溶液（0.650 mL)で処理し、 化合物 242 (0.00340 g,収率 33%)を得た。 、 ベ ( ^ ,; ^fi )- Ηΐ]- Z- (^^ / ベ ベ:^ ^ ci / fH- - [8ΐ^0]
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工程 1
実施例 233の工程 1に準じて、 4-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピぺ リジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0319 g, 0.0691 mmol)をァセトニトリ ル（0.650 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.0540 mL, 0.390 mmol)と 2-トリフルォロメ チルベンゼンスルホユルクロリド（0.0301 mL, 0.195 mmol)で処理し、 4- (2-トリフルォ ロメチルベンゼンスルホ -ルォキシ) -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメ チル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0191 g,収率 41%)を得た。
ESI-MS m/z: 670 [M+H]+
工程 2
実施例 233の工程 2に準じて、 4-(2-トリフルォロメチルベンゼンスルホ -ルォキシ) -7 -[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノ ン（0.0191 g, 0.0285 mmol)を 10%塩化水素 メタノール溶液（0.650 mL)で処理し、 化合物 244 (0.0118 g,収率 73%)を得た。
ESI-MS m/z: 570 [M+H]+
実施例 245
4- (3-クロ口ベンゼンスルホ -ルォキシ) -7- [1H- 5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィ ル]イソインドリノン (化合物 245)
工程 1
実施例 233の工程 1に準じて、 4-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピぺ リジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0306 g, 0.0663 mmol)をァセトニトリ ル（0.650 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.0540 mL, 0.390 mmol)と 3-クロ口べンゼ ンスルホ-ルクロリド（0.0275 mL, 0.195 mmol)で処理し、 4-(3-クロ口ベンゼンスルホ -ルォキシ) -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル ]イソインドリノン（0.0168 g,収率 40%)を得た。
ESI-MS m/z: 637 [M+H]+
工程 2
実施例 233の工程 2に準じて、 4-(3-クロ口ベンゼンスルホ -ルォキシ) -7-[l-(tert-ブ トキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0168 g, 0.0264 mmol)を 10%塩化水素 メタノール溶液（0.650 mL)で処理し、化合物 245 (0.0 0640 g,収率 45%)を得た。
ESI-MS m/z: 537 [M+H]+
実施例 246
[0420] 4-(2,6-ジクロロベンゼンスルホ -ルォキシ) - 7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2 -ィル]イソインドリノン (化合物 246)
工程 1
実施例 233の工程 1に準じて、 4-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピぺ リジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0313 g, 0.0678 mmol)をァセトニトリ ル（0.650 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.0540 mL, 0.390 mmol)と 2,6-ジクロロべ ンゼンスルホユルクロリド（0.0479 g, 0.195 mmol)で処理し、 4-(2,6-ジクロロベンゼン スルホ -ルォキシ） -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0168 g,収率 37%)を得た。
ESI-MS m/z: 671 [M+H]+
工程 2
実施例 233の工程 2に準じて、 4-(2,6-ジクロロベンゼンスルホ -ルォキシ) -7-[l-(ter t-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.016 8 g, 0.0250 mmol)を 10%塩化水素 メタノール溶液（0.650 mL)で処理し、化合物 246 (0.00720 g,収率 43%)を得た。
ESI-MS m/z: 571 [M+H]+
実施例 247
[0421] 4-(2,3-ジクロロベンゼンスルホ -ルォキシ) - 7-[1Η- (ピペリジノメチル)インドール- 2- ィル]イソインドリノン (化合物 247)
工程 1
実施例 233の工程 1に準じて、 4-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピぺ リジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0280 g, 0.0607 mmol)をァセトニトリ ル（0.650 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.0540 mL, 0.390 mmol)と 2,3-ジクロロべ ンゼンスルホユルクロリド（0.0479 g, 0.195 mmol)で処理し、 4- (2,3-ジクロロベンゼン スルホ -ルォキシ） -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0186 g,収率 37%)を得た。
ESI-MS m/z: 671 [M+H]+
工程 2
実施例 233の工程 2に準じて、 4-(2,3-ジクロロベンゼンスルホ -ルォキシ) -7-[l-(ter t-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.018 6 g, 0.0277 mmol)を 10%塩化水素 メタノール溶液（0.650 mL)で処理し、化合物 247 (0.0109 g,収率 69%)を得た。
ESI-MS m/z: 571 [M+H]+
実施例 248
4-(2-メチル - 5-フルォロベンゼンスルホ -ルォキシ) - 7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)イン ドール- 2-ィル]イソインドリノン (化合物 248)
工程 1
実施例 233の工程 1に準じて、 4-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピぺ リジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0287 g, 0.0622 mmol)をァセトニトリ ル（0.650 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.0540 mL, 0.390 mmol)と 5-フルォロ- 2-メ チルベンゼンスルホユルクロリド（0.0286 mL, 0.195 mmol)で処理し、 4-(2-メチル -5- フルォロベンゼンスルホ -ルォキシ) -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメ チル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0157 g,収率 40%)を得た。
ESI-MS m/z: 634 [M+H]+
工程 2
実施例 233の工程 2に準じて、 4-(2-メチル -5-フルォロベンゼンスルホ -ルォキシ) - 7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノ ン（0.0157 g, 0.0248 mmol)を 10%塩化水素 メタノール溶液（0.650 mL)で処理し、 化合物 248 (0.00590 g,収率 45%)を得た。
ESI-MS m/z: 534 [M+H]+
実施例 249 [0423] 4-(3-メトキシベンゼンスルホ -ルォキシ) - 7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2- ィル]イソインドリノン (化合物 249)
工程 1
実施例 233の工程 1に準じて、 4-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピぺ リジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0314 g, 0.0680 mmol)をァセトニトリ ル（0.650 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.0540 mL, 0.390 mmol)と 3-メトキシベン ゼンスルホユルクロリド（0.0403 g, 0.195 mmol)で処理し、 4-(3-メトキシベンゼンスル ホ-ルォキシ )-7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィ ル]イソインドリノン（0.0191 g,収率 44%)を得た。
ESI-MS m/z: 632 [M+H]+
工程 2
実施例 233の工程 2に準じて、 4-(3-メトキシベンゼンスルホ -ルォキシ) -7-[l-(tert- ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0191 g, 0.0302 mmol)を 10%塩化水素 メタノール溶液（0.650 mL)で処理し、化合物 249 ( 0.00590 g,収率 37%)を得た。
ESI-MS m/z: 532 [M+H]+
実施例 250
[0424] 4-(2,5-フルォロ- 4-クロ口ベンゼンスルホ -ルォキシ) - 7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)ィ ンドール- 2-ィル]イソインドリノン（化合物 250)
工程 1
実施例 233の工程 1に準じて、 4-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピぺ リジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0305 g, 0.0661 mmol)をァセトニトリ ル（0.650 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.0540 mL, 0.390 mmol)と 4-クロ口- 2,5-ジ フルォロベンゼンスルホ-ルクロリド（0.0482 g, 0.195 mmol)で処理し、 4-(2,5-フルォ 口- 4-クロ口ベンゼンスルホ -ルォキシ) -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピベリジ ノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0152 g,収率 34%)を得た。
ESI-MS m/z: 672 [M+H]+
工程 2 実施例 233の工程 2に準じて、 4-(2,5-フルォロ- 4-クロ口ベンゼンスルホ -ルォキシ） -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリ ノン（0.0152 g, 0.0226 mmol)を 10%塩化水素 メタノール溶液（0.650 mL)で処理し、 化合物 250 (0.00610 g,収率 47%)を得た。
ESI-MS m/z: 572 [M+H]+
実施例 251
[0425] 4-(2-クロ口- 4-フルォロベンゼンスルホ -ルォキシ) - 7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)イン ドール- 2-ィル]イソインドリノン (化合物 251)
工程 1
実施例 233の工程 1に準じて、 4-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピぺ リジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0290 g, 0.0628 mmol)をァセトニトリ ル（0.650 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.0540 mL, 0.390 mmol)と 2—クロ口— 4—フル ォロベンゼンスルホ-ルクロリド（0.0447 g, 0.195 mmol)で処理し、 4- (2-クロ口- 4-フ ルォロベンゼンスルホ -ルォキシ) -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチ ル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0133 g,収率 34%)を得た。
ESI-MS m/z: 632 [M+H]+
工程 2
実施例 233の工程 2に準じて、 4-(2-クロ口- 4-フルォロベンゼンスルホ -ルォキシ) -7 -[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノ ン（0.0133 g, 0.0211 mmol)を 10%塩化水素 メタノール溶液（0.650 mL)で処理し、 化合物 251 (0.0050 g,収率 45%)を得た。
ESI-MS m/z: 532 [M+H]+
実施例 252
[0426] 4-(2,4-ジフルォロ- 5-クロ口ベンゼンスルホ -ルォキシ) - 7-[1Η-5- (ピペリジノメチル） インドール- 2-ィル]イソインドリノン (ィ匕合物 252)
工程 1
実施例 233の工程 1に準じて、 4-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピぺ リジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0283 g, 0.0613 mmol)をァセトニトリ ル（0.650 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.0540 mL, 0.390 mmol)と 5-クロ口- 2,4-ジ フルォロベンゼンスルホ-ルクロリド（0.0482 g, 0.195 mmol)で処理し、 4-(2,4-ジフル ォロ- 5-クロ口ベンゼンスルホ -ルォキシ) -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリ ジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0117 g,収率 28%)を得た。
ESI-MS m/z: 673 [M+H]+
工程 2
実施例 233の工程 2に準じて、 4-(2,4-ジフルォロ- 5-クロ口ベンゼンスルホ-ルォキ シ) -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソイン ドリノン（0.0117 g, 0.0174 mmol)を 10%塩化水素 メタノール溶液（0.650 mL)で処理 し、化合物 252 (0.00470 g,収率 47%)を得た。
ESI-MS m/z: 573 [M+H]+
実施例 253
4-(2,4-ジメトキシベンゼンスルホ -ルォキシ) - 7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール -2-ィル]イソインドリノン (化合物 253)
工程 1
実施例 233の工程 1に準じて、 4-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピぺ リジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0289 g, 0.0626 mmol)をァセトニトリ ル（0.650 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.0540 mL, 0.390 mmol)と 2,4-ジメトキシべ ンゼンスルホユルクロリド（0.0462 g, 0.195 mmol)で処理し、 4-(2,4-ジメトキシベンゼ ンスルホ-ルォキシ )-7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドー ル- 2-ィル]イソインドリノン（0.0117 g,収率 20%)を得た。
ESI-MS m/z: 662 [M+H]+
工程 2
実施例 233の工程 2に準じて、 4-(2,4-ジメトキシベンゼンスルホ -ルォキシ) -7-[l-(t ert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0 117 mg, 0.0127 mmol)を 10%塩化水素 メタノール溶液（0.650 mL)で処理し、化合 物 253 (0.00450 g,収率 63%)を得た。
ESI-MS m/z: 562 [M+H]+ 実施例 254
[0428] 4-(2-メトキシ- 5-クロ口ベンゼンスルホ -ルォキシ) - 7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インド 一ノレ
-2-ィル]イソインドリノン (化合物 254)
実施例 233の工程 1に準じて、 4-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピぺ リジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0279 g, 0.0604 mmol)をァセトニトリ ル（0.650 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.0540 mL, 0.390 mmol)と 5-クロ口- 2-メト キシベンゼンスルホユルクロリド（0.0470 g, 0.195 mmol)で処理し、 4-(2-メトキシ- 5-ク ロロベンゼンスルホ -ルォキシ) -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル )インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0172 g,収率 43%)を得た。
ESI-MS m/z: 667 [M+H]+
工程 2
実施例 233の工程 2に準じて、 4-(2-メトキシ- 5-クロ口ベンゼンスルホ -ルォキシ) -7- [l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン (0.0172 g, 0.0258 mmol)を 10%塩化水素 メタノール溶液（0.650 mL)で処理し、ィ匕 合物 254 (0.00330 g,収率 23%)を得た。
ESI-MS m/z: 567 [M+H]+
実施例 255
[0429] 4-(3,5-ジメチルイソォキサゾール -4-ィルスルホ-ルォキシ)- 7-[1Η-5- (ピペリジノメ チル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（ィ匕合物 255)
工程 1
実施例 233の工程 1に準じて、 4-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピぺ リジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0291 g, 0.0630 mmol)をァセトニトリ ル（0.650 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.0540 mL, 0.390 mmol)と 3, 5-ジメチルイ ソォキサゾール- 4-スルホユルクロリド（0.0382 g, 0.195 mmol)で処理し、 4- (3,5-ジメ チルイソォキサゾール -4-ィルスルホ -ルォキシ) -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0092 g,収率 23%)を得た。 ESI-MS m/z: 621 [M+H]+ 工程 2
実施例 233の工程 2に準じて、 4-(3,5-ジメチルイソォキサゾール -4-ィルスルホ-ル ォキシ )-7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソ インドリノン（0.0092 g, 0.0148 mmol)を 10%塩化水素 メタノール溶液（0.650 mL)で 処理し、化合物 255 (0.00250 g,収率 32%)を得た。
ESI-MS m/z: 521 [M+H]+
実施例 256
[0430] 4-(2-トリフルォロメチル -5-メチル - 3-フランスルホ-ルォキシ)- 7-[1Η-5- (ピペリジノメ チル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（ィ匕合物 256)
工程 1
実施例 233の工程 1に準じて、 4-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピぺ リジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0277 g, 0.0600 mmol)をァセトニトリ ル（0.650 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.0540 mL, 0.390 mmol)と 5-メチル -2-トリ フルォロメチル- 3-フランスルホユルクロリド（0.0486 g, 0.195 mmol)で処理し、 4- (2-ト リフルォロメチル -5-メチル -3-フランスルホ -ルォキシ) -7-[l-(tert-ブトキシカルボ- ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0092 g,収率 23%)を得 た。
ESI-MS m/z: 674 [M+H]+
工程 2
実施例 233の工程 2に準じて、 4-(2-トリフルォロメチル -5-メチル -3-フランスルホ- ルォキシ) -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]ィ ソインドリノン（0.000920 g, 0.0137 mmol)を 10%塩化水素 メタノール溶液（0.650 mL )で処理し、化合物 256 (0.00650 g,収率 82%)を得た。
ESI-MS m/z: 574 [M+H]+
実施例 257
[0431] 4- (3-チオフェンスルホ-ルォキシ)- 7- [1H- 5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]ィ ソインドリノン ·塩酸塩 (化合物 257)
工程 1 実施例 227の工程 1に準じて、 4-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピぺ リジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0951 g, 0.206 mmol)をァセトニトリ ル（4.0 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.0860 mL, 0.618 mmol)と 3-チオフェンスル ホ-ルクロリド（0.0754 g, 0.412 mmol)で処理し、 4- (3-チオフェンスルホ -ルォキシ) - 7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノ ン（0.0796 g,収率 64%)を得た。
ESI-MS m/z: 608 [M+H]+; JH-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.29 (s, 9H), 1.39-1.48 (m, 2
3
H), 1.75-1.94 (m, 4H), 2.68—2.93 (m, 4H), 4.03 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 6.55 (s, IH), 7.01-7.19 (m, 3H), 7.31-7.50 (m, 2H), 7.52-7.61 (m, IH), 7.67 (s, IH), 8.05—8.11 ( m, IH), 8.23 (d, J = 8.8 Hz, IH).
工程 2
実施例 8の工程 2に準じて、 4-(3-チオフェンスルホ -ルォキシ) -7-[l-(tert-ブトキシ カルボ-ル)- 5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0790 g, 0.130 mmol)を 10%塩化水素 メタノール溶液（5.0 mL)で処理し、化合物 257 (0.0442 g,収 率 63%)を得た。
ESI-MS m/z: 508 [M+H]+; JH-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 1.28-1.44 (m, IH), 1.59-1.
6
87 (m, 5H), 2.78-2.95 (m, 2H), 3.32—3.68 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 6.65 ( s, IH), 7.15-7.28 (m, 2H), 7.36-7.68 (m, 3H), 7.54-7.68 (m, IH), 7.67 (s, IH), 8.0 5-8.11 (m, IH), 9.52 (br s, IH), 9.69 (s, IH), 13.8 (s, IH).
実施例 258
4- (ベンゾチォフェン- 2-スルホ -ルォキシ) -7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2 -ィル]イソインドリノン (化合物 258)
工程 1
実施例 233の工程 1に準じて、 4-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピぺ リジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0300 g, 0.0650 mmol)をァセトニトリ ル（0.650 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.0540 mL, 0.390 mmol)と 1-ベンゾチオフ ェン- 2-スルホユルクロリド（0.0357 g, 0.195 mmol)で処理し、 4- (ベンゾチォフェン- 2- スルホ -ルォキシ) -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0120 g,収率 33%)を得た。
ESI-MS m/z: 658 [M+H]+
工程 2
実施例 233の工程 2に準じて、 4- (ベンゾチォフェン- 2-スルホ -ルォキシ) -7-[l-(ter t-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.012 0 g, 0.0195 mmol)を 10%塩化水素 メタノール溶液（0.650 mL)で処理し、化合物 258 (0.00690 g,収率 63%)を得た。
ESI-MS m/z: 558 [M+H]+
実施例 259
[0433] 4- (1,3-ジメチル- 5-クロ口- 1H-ピラゾール- 4-ィルスルホ-ルォキシ)- 7- [1H- 5- (ピぺ リジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン (ィ匕合物 259)
工程 1
実施例 233の工程 1に準じて、 4-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピぺ リジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0292 g, 0.0633 mmol)をァセトニトリ ル（0.650 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.0540 mL, 0.390 mmol)と 5-クロ口- 1,3-ジ メチル -1H-ピラゾール -4-スルホユルクロリド（0.0447 g, 0.195 mmol)で処理し、 4-(1,
3-ジメチル- 5-クロ口- 1H-ピラゾール -4-ィルスルホ -ルォキシ) -7-[l-(tert-ブトキシ カルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0120 g,収率 2 9%)を得た。
ESI-MS m/z: 655 [M+H]+
工程 2
実施例 233の工程 1に準じて、 4-(1,3-ジメチル- 5-クロ口- 1H-ピラゾール -4-ィルス ルホ -ルォキシ) -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2- ィル]イソインドリノン（0.0120 g, 0.0183 mmol)を 10%塩化水素 メタノール溶液（0.650 mL)で処理し、化合物 259 (0.0097 g,収率 96%)を得た。
ESI-MS m/z: 555 [M+H]+
実施例 260
[0434] 4-(1,3,5-トリメチル -1H-ピラゾール -4-ィルスルホ-ルォキシ)- 7-[1Η-5- (ピペリジノメ チル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（ィ匕合物 260)
工程 1
実施例 233の工程 1に準じて、 4-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピぺ リジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0316 g, 0.0685 mmol)をァセトニトリ ル（0.650 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.0540 mL, 0.390 mmol)と 1,3,5-トリメチル -1H-ピラゾール- 4-スルホユルクロリド（0.0407 g, 0.195 mmol)で処理し、 4- (1,3,5-ト リメチル -1H-ピラゾール -4-ィルスルホ -ルォキシ) -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) - 5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0118 g,収率 27%)を得た。 ESI-MS m/z: 634 [M+H]+
工程 2
実施例 233の工程 2に準じて、 4-(1, 3,5-トリメチル -1H-ピラゾール -4-ィルスルホ- ルォキシ) -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]ィ ソインドリノン（0.0118 g, 0.0186 mmol)を 10%塩化水素 メタノール溶液（0.650 mL) で処理し、化合物 260 (0.00990 g,収率 47%)を得た。
ESI-MS m/z: 534 [M+H]+
実施例 261
4-(2-ピリジンスルホ -ルォキシ) - 7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソ インドリノン'塩酸塩 (ィ匕合物 261)
工程 1
実施例 227の工程 1に準じて、 4-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピぺ リジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0728 g, 0.158 mmol)をァセトニトリ ル（2.0 mL)に溶解し、トリェチルァミン (0.0660 mL, 0.473 mmol)と 2-ピリジンスルホ二 ルクロリド（0.0680 g, 0.315 mmol)で処理し、 4- (2-ピリジンスルホ -ルォキシ) -7- [l-(t ert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.6 98 g,収率 73%)を得た。
ESI-MS m/z: 603 [M+H]+; JH-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.28 (s, 9H), 1.38-1.48 (m, 2
3
H), 1.53-1.62 (m, 4H), 2.35-2.54 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 6.52 (s, IH), 7.26-7.43 (m, 3H), 7.48 (s, IH), 7.63-7.70 (m, IH), 7.69-8.04 (m, IH), 8.09 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.83—8.88 (m, 1H).
工程 2
実施例 8の工程 2に準じて、 4-(2-ピリジンスルホ -ルォキシ) - 7-[l-(tert-ブトキシカ ルポ-ル)- 5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0690 g, 0.114 m mol)を 10%塩化水素 メタノール溶液（5.0 mL)で処理し、化合物 261 (0.416 g,収率 6 3%)を得た。
ESI-MS m/z: 503 [M+H]+
実施例 262
4- (ジメチルスルファモイルォキシ)- 7-[1Η- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソ インドリノン ·塩酸塩 (化合物 262)
工程 1
4-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィ ル]イソインドリノン（0.236 g, 0.511 mmol)をァセトニトリル（10.0 mL)に溶解し、 Ν,Ν,Ν' ,Ν'-テトラメチル- 1,3-プロパンジァミン（0.256 mL, 1.53 mmol)とジメチルスルファモイ ルクロリド (0.110 mL, 1.02 mmol)をカ卩え、室温で 1時間攪拌した。反応混合物に水を 加えてクロ口ホルムと 2-プロパノールの混合液で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗 浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をフラッシュ カラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール =85/15)で精製し、 4-ジメチルスル ファモイルォキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2 -ィル]イソインドリノン（0.197 g,収率 63%)を得た。
ESI-MS m/z: 569 [M+H]+; JH-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.27 (s, 9H), 1.39-1.48 (m, 2
3
H), 1.55-1.66 (m, 4H), 2.36—2.53 (m, 4H), 3.08 (s, 6H), 3.63 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 1.3, 8.6 Hz, 1H), 7.49-7.54 (m, 3H), 7.68-7.91 (m, 1H), 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
工程 2
実施例 8の工程 2に準じて、 4-ジメチルスルファモイルォキシ -7-[l-(tert-ブトキシカ ルポ-ル)- 5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.197 g, 0.346 m mol)を 10%塩化水素 メタノール溶液（10.0 mL)で処理し、化合物 262 (0.0966 g,収
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ESI-MS m/z: 637 [M+H]+
工程 2
実施例 233の工程 2に準じて、 4-(4-クロ口ベンゼンスルホ -ルォキシ) -7-[l-(tert-ブ トキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0167 g, 0.0262 mmol)を 10%塩化水素 メタノール溶液（0.650 mL)で処理し、化合物 264 (0.0 0871 g,収率 62%)を得た。
ESI-MS m/z: 537 [M+H]+
実施例 265
4-(4-メチルベンゼンスルホ -ルォキシ) - 7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィ ル]イソインドリノン (化合物 265)
工程 1
実施例 233の工程 1に準じて、 4-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピぺ リジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0327 g, 0.0708 mmol)をァセトニトリ ル（0.650 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.0590 mL, 0.425 mmol)と p—トシルクロリド (0.0410 g, 0.213 mmol)で処理し、 4-(4-メチルベンゼンスルホ -ルォキシ) -7-[l-(ter t-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.025 3 g,収率 58%)を得た。
ESI-MS m/z: 616 [M+H]+
工程 2
実施例 233の工程 2に準じて、 4-(4-メチルベンゼンスルホ -ルォキシ) -7-[l-(tert- ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0253 g, 0.0411 mmol)を 10%塩化水素 メタノール溶液（0.650 mL)で処理し、化合物 265 ( 0.00762 g,収率 36%)を得た。 ESI-MS m/z: 516 [M+H]+
実施例 266
[0440] 4-(3,5-ジクロロベンゼンスルホ -ルォキシ) - 7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2 -ィル]イソインドリノン (化合物 266)
工程 1
実施例 233の工程 1に準じて、 4-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピぺ リジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0332 g, 0.0719 mmol)をァセトニトリ ル（0.650 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.0600 mL, 0.432 mmol)と 3,5-ジクロロべ ンゼンスルホユルクロリド（0.0530 g, 0.216 mmol)で処理し、 4- (3,5-ジクロロベンゼン スルホ -ルォキシ) -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0212 g,収率 44%)を得た。
ESI-MS m/z: 671 [M+H]+
工程 2
実施例 233の工程 2に準じて、 4-(3,5-ジクロロベンゼンスルホ -ルォキシ) -7-[l-(ter t-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.021 2 g, 0.0316 mmol)を 10%塩化水素 メタノール溶液（0.650 mL)で処理し、化合物 266 (0.0123 g,収率 68%)を得た。
ESI-MS m/z: 571 [M+H]+
実施例 267
[0441] 4-(4-トリフルォロメトキシベンゼンスルホ -ルォキシ) - 7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)イン ドール- 2-ィル]イソインドリノン (化合物 267)
工程 1
実施例 233の工程 1に準じて、 4-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピぺ リジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0297 g, 0.0643 mmol)をァセトニトリ ル（0.650 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.0540 mL, 0.386 mmol)と (4-トリフルォロメ トキシ)ベンゼンスルホユルクロリド（0.0330 mL, 0.193 mmol)で処理し、 4- (4-トリフル ォロメトキシベンゼンスルホ -ルォキシ) -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピベリジ ノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0225 g,収率 51%)を得た。 ESI-MS m/z: 686 [M+H]
工程 2
実施例 233の工程 2に準じて、 4-(4-トリフルォロメトキシベンゼンスルホ -ルォキシ) - 7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノ ン（0.0225 g, 0.0328 mmol)を 10%塩化水素 メタノール溶液（0.650 mL)で処理し、 化合物 267 (0.00691 g,収率 36%)を得た。
• ESI-MS m/z: 586 [M+H]+
実施例 268
[0442] 4- (4-tert-ブチルベンゼンスルホ -ルォキシ) - 7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール -2-ィル]イソインドリノン (化合物 268)
工程 1
実施例 233の工程 1に準じて、 4-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピぺ リジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0294 g, 0.0637 mmol)をァセトニトリ ル（0.650 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.0530 mL, 0.382 mmol)と 4- tert-ブチル ベンゼンスルホユルクロリド（0.0440 g, 0.191 mmol)で処理し、 4-(4-tert-ブチルベン ゼンスルホ -ルォキシ) -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インド ール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0180 g,収率 43%)を得た。
ESI-MS m/z: 658 [M+H]+
工程 2
実施例 233の工程 2に準じて、 4-(4-tert-ブチルベンゼンスルホ -ルォキシ) -7-[l-(t ert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0 180 g, 0.0274 mmol)を 10%塩化水素 メタノール溶液（0.650 mL)で処理し、化合物 2 68 (0.00657 g,収率 43%)を得た。
ESI-MS m/z: 558 [M+H]+
実施例 269
[0443] 4-(8-キノリンスルホ-ルォキシ)- 7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソ インドリノン (化合物 269)
工程 1 実施例 233の工程 1に準じて、 4-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピぺ リジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0297 g, 0.0643 mmol)をァセトニトリ ル（0.650 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.0540 mL, 0.386 mmol)と 8-キノリンスルホ ユルクロリド（0.0440 g, 0.193 mmol)で処理し、 4- (8-キノリンスルホ-ルォキシ)- 7- [1- (tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0. 0164 g,収率 39%)を得た。
ESI-MS m/z: 653 [M+H]+
工程 2
実施例 233の工程 2に準じて、 4-(8-キノリンスルホ -ルォキシ) -7-[l-(tert-ブトキシ カルボ-ル)- 5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0164 g, 0.025 1 mmol)を 10%塩化水素 メタノール溶液（0.650 mL)で処理し、化合物 269 (0.00555 g,収率 40%)を得た。
ESI-MS m/z: 553 [M+H]+
実施例 270
4-(3-トリフルォロメチルベンゼンスルホ -ルォキシ) - 7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)イン ドール- 2-ィル]イソインドリノン (化合物 270)
工程 1
実施例 233の工程 1に準じて、 4-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピぺ リジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0298 g, 0.0646 mmol)をァセトニトリ ル（0.650 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.0540 mL, 0.388 mmol)と 3-トリフルォロメ チルベンゼンスルホユルクロリド（0.0310 mL, 0.194 mmol)で処理し、 4-(3-トリフルォ ロメチルベンゼンスルホ -ルォキシ) -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメ チル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0251 g,収率 58%)を得た。
ESI-MS m/z: 670 [M+H]+
工程 2
実施例 233の工程 2に準じて、 4-(3-トリフルォロメチルベンゼンスルホ -ルォキシ) -7 -[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノ ン（0.0251 g, 0.0375 mmol)を 10%塩化水素 メタノール溶液（0.650 mL)で処理し、 化合物 270 (0.00812 g,収率 38%)を得た。
ESI-MS m/z: 570 [M+H]+
実施例 271
[0445] 4-(1-ナフタレンスルホ-ルォキシ)- 7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]ィ ソインドリノン (ィ匕合物 271)
工程 1
実施例 233の工程 1に準じて、 4-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピぺ リジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0358 g, 0.0776 mmol)をァセトニトリ ル（0.650 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.0650 mL, 0.465 mmol)と 1-ナフタレンス ルホユルクロリド（0.0530 g, 0.233 mmol)で処理し、 4-(1-ナフタレンスルホ-ルォキシ )-7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリ ノン（0.0309 g,収率 61%)を得た。
ESI-MS m/z: 652 [M+H]+
工程 2
実施例 233の工程 2に準じて、 4-(1-ナフタレンスルホ -ルォキシ) -7-[l-(tert-ブトキ シカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0309 g, 0.0 473 mmol)を 10%塩化水素 メタノール溶液（0.650 mL)で処理し、化合物 271 (0.007 31 g,収率 28%)を得た。
ESI-MS m/z: 552 [M+H]+
実施例 272
[0446] 4-イソプロパンスルホ -ルォキシ- 7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソ インドリノン (ィ匕合物 272)
工程 1
実施例 233の工程 1に準じて、 4-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピぺ リジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0303 g, 0.0656 mmol)をァセトニトリ ル（0.650 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.0550 mL, 0.394 mmol)とイソプロパンス ルホ-ルクロリド（0.0220 mL, 0.197 mmol)で処理し、 4-イソプロパンスルホ-ルォキ シ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインド リノン（0.0145 g,収率 39%)を得た。
ESI-MS m/z: 568 [M+H]+
工程 2
実施例 233の工程 2に準じて、 4-イソプロパンスルホ-ルォキシ -7-[l-(tert-ブトキシ カルボ-ル)- 5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0145 g, 0.025 6 mmol)を 10%塩化水素 メタノール溶液（0.650 mL)で処理し、化合物 272 (0.00730 g,収率 61%)を得た。
ESI-MS m/z: 468 [M+H]+
実施例 273
[0447] 4-(4-ブロモベンゼンスルホ -ルォキシ) - 7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィ ル]イソインドリノン (化合物 273)
工程 1
実施例 233の工程 1に準じて、 4-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピぺ リジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0332 g, 0.0719 mmol)をァセトニトリ ル（0.650 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.0600 mL, 0.432 mmol)と 4-ブロモベンゼ ンスルホ-ルクロリド（0.0550 g, 0.216 mmol)で処理し、 4-(4-ブロモベンゼンスルホ- ルォキシ) -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]ィ ソインドリノン（0.0240 g,収率 49%)を得た。
ESI-MS m/z: 681 [M+H]+
工程 2
実施例 233の工程 2に準じて、 4-(4-ブロモベンゼンスルホ -ルォキシ) -7-[l-(tert- ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0240 g, 0.0352 mmol)を 10%塩化水素 メタノール溶液（0.650 mL)で処理し、化合物 273 ( 0.0840 g,収率 41%)を得た。
ESI-MS m/z: 581 [M+H]+
実施例 274
[0448] 4-[(2-クロ口フエ-ル)メタンスルホ -ルォキシ] - 7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール -2-ィル]イソインドリノン (化合物 274) 工程 1
実施例 233の工程 1に準じて、 4-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピぺ リジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0313 g, 0.0678 mmol)をァセトニトリ ル（0.650 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.0570 mL, 0.407 mmol)と (2—クロ口フエ- ル)メタンスルホユルクロリド（0.0460 g, 0.203 mmol)で処理し、 4- [(2-クロ口フエ-ル)メ タンスルホ -ルォキシ] -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドー ル -2-ィル]イソインドリノン（0.0166 g,収率 29%)を得た。
ESI-MS m/z: 651 [M+H]+
工程 2
実施例 233の工程 2に準じて、 4-[(2-クロロフヱニル)メタンスルホ二ルォキシ]- 7-[1-( tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0 166 g, 0.0256 mmol)を 10%塩化水素 メタノール溶液（0.650 mL)で処理し、化合物 2 74 (0.00828 g,収率 61%)を得た。
ESI-MS m/z: 551 [M+H]+
実施例 275
4-(2-メトキシ -4-メチルベンゼンスルホ -ルォキシ) - 7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インド ール -2-ィル]イソインドリノン (化合物 275)
工程 1
実施例 233の工程 1に準じて、 4-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピぺ リジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0324 g, 0.0702 mmol)をァセトニトリ ル（0.650 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.0590 mL, 0.421 mmol)と 2-メトキシ- 4-メ チルベンゼンスルホユルクロリド（0.0460 g, 0.211 mmol)で処理し、 4-(2-メトキシ -4-メ チルベンゼンスルホ -ルォキシ) -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチ ル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0227 g,収率 50%)を得た。
ESI-MS m/z: 646 [M+H]+
工程 2
実施例 233の工程 2に準じて、 4-(2-メトキシ -4-メチルベンゼンスルホ -ルォキシ) -7 -[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノ ン（0.0227 g, 0.0351 mmol)を 10%塩化水素 メタノール溶液（0.650 mL)で処理し、 化合物 275 (0.00919 g,収率 48%)を得た。
ESI-MS m/z: 546 [M+H]+
実施例 276
[0450] 4- (trans- β -スチレンスルホ -ルォキシ) -7- [1Η- 5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィ ル]イソインドリノン (化合物 276)
工程 1
実施例 233の工程 1に準じて、 4-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピぺ リジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0269 g, 0.0583 mmol)をァセトニトリ ル（0.650 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.0490 mL, 0.350 mmol)と trans- β -スチレ ンスルホ-ルクロリド（0.0350 g, 0.175 mmol)で処理し、 4- (trans- j8 -スチレンスルホ -ルォキシ) -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル ]イソインドリノン（0.0770 g,収率 21%)を得た。
ESI-MS m/z: 628 [M+H]+
工程 2
実施例 233の工程 2に準じて、 4-(trans- β -スチレンスルホ -ルォキシ) -7-[l-(tert- ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0770 g, 0.0122 mmol)を 10%塩化水素 メタノール溶液（0.650 mL)で処理し、化合物 276 ( 0.00320 g,収率 49%)を得た。
ESI-MS m/z: 528 [M+H]+
実施例 277
[0451] 4-(3,4-ジヒドロ- 4-メチル - 1,4-ベンズォキサジン- 7-ィルスルホ-ルォキシ)- 7-[1Η-5 -(ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン (ィ匕合物 277)
工程 1
実施例 233の工程 1に準じて、 4-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピぺ リジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0324 g, 0.0702 mmol)をァセトニトリ ル（0.650 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.0590 mL, 0.421 mmol)と 3, 4-ジヒドロ- 4- メチル -1,4-ベンズォキサジン- 7-スルホユルクロリド（0.0520 g, 0.211 mmol)で処理し 、 4-(3,4-ジヒドロ- 4-メチル - 1,4-ベンズォキサジン- 7-ィルスルホ -ルォキシ) -7-[l-(t ert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0 274 g,収率 58%)を得た。
ESI-MS m/z: 673 [M+H]+
工程 2
実施例 233の工程 2に準じて、 4-(3,4-ジヒドロ- 4-メチル -1,4-ベンズォキサジン- 7- ィルスルホ -ルォキシ） -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インド ール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0274 g, 0.0407 mmol)を 10%塩化水素 メタノール溶 液（0.650 mL)で処理し、化合物 277 (0.0140 g,収率 60%)を得た。
ESI-MS m/z: 573 [M+H]+
実施例 278
4-(1,2-ジメチルイミダゾール -4-ィルスルホ-ルォキシ)- 7-[1Η-5- (ピペリジノメチル） インドール- 2-ィル]イソインドリノン (ィ匕合物 278)
工程 1
実施例 233の工程 1に準じて、 4-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピぺ リジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0316 g, 0.0685 mmol)をァセトニトリ ル（0.650 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.0570 mL, 0.411 mmol)と 1,2-ジメチルイミ ダゾール -4-スルホユルクロリド（0.0400 mL, 0.205 mmol)で処理し、 4-(1,2-ジメチル イミダゾール -4-ィルスルホ -ルォキシ) -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピベリジ ノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0217 g,収率 51%)を得た。
ESI-MS m/z: 620 [M+H]+
工程 2
実施例 233の工程 1に準じて、 4-(1, 2-ジメチルイミダゾール -4-ィルスルホ-ルォキ シ) -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソイン ドリノン（0.02147 g, 0.0349 mmol)を 10%塩化水素 メタノール溶液（0.650 mL)で処 理し、化合物 278 (0.00710 g,収率 39%)を得た。
ESI-MS m/z: 520 [M+H]+
実施例 279 [0453] 4-(4-ェチルベンゼンスルホ -ルォキシ) - 7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィ ル]イソインドリノン (化合物 279)
工程 1
実施例 233の工程 1に準じて、 4-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピぺ リジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0322 g, 0.0698 mmol)をァセトニトリ ル（0.650 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.0580 mL, 0.419 mmol)と 4-ェチルベンゼ ン -1-スルホユルクロリド（0.0430 g, 0.209 mmol)で処理し、 4-(4-ェチルベンゼンスル ホ-ルォキシ )-7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィ ル]イソインドリノン（0.0224 g,収率 51%)を得た。
ESI-MS m/z: 630 [M+H]+
工程 2
実施例 233の工程 2に準じて、 4-(4-ェチルベンゼンスルホ -ルォキシ) -7-[l-(tert- ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0224 g, 0.0356 mmol)を 10%塩化水素 メタノール溶液（0.650 mL)で処理し、化合物 279 ( 0.00720 g,収率 38%)を得た。
ESI-MS m/z: 530 [M+H]+
実施例 280
[0454] 4-(2,4-ジクロロベンゼンスルホ -ルォキシ) - 7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2 -ィル]イソインドリノン (化合物 280)
工程 1
実施例 233の工程 1に準じて、 4-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピぺ リジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0291 g, 0.0630 mmol)をァセトニトリ ル（0.650 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.0530 mL, 0.378 mmol)と 2,4—ジクロロべ ンゼンスルホユルクロリド（0.0436 g, 0.189 mmol)で処理し、 4-(2,4-ジクロロベンゼン スルホ -ルォキシ) -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0232 g,収率 55%)を得た。
ESI-MS m/z: 671 [M+H]+
工程 2 実施例 233の工程 2に準じて、 4-(2,4-ジクロロベンゼンスルホ -ルォキシ) -7-[l-(ter t-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.023 2 g, 0.0347 mmol)を 10%塩化水素 メタノール溶液（0.650 mL)で処理し、化合物 280 (0.00851 g,収率 43%)を得た。
ESI-MS m/z: 571 [M+H]+
実施例 281
[0455] 4- (3-クロ口- n-プロパンスルホ -ルォキシ) -7- [1H- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィ ル]イソインドリノン (化合物 281)
工程 1
実施例 233の工程 1に準じて、 4-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピぺ リジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0316 g, 0.0685 mmol)をァセトニトリ ル（0.650 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.0570 mL, 0.411 mmol)と 3—クロ口プロパ ンスルホ-ルクロリド（0.0250 mL, 0.205 mmol)で処理し、 4- (3-クロ口- n-プロパンス ルホ -ルォキシ) -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2- ィル]イソインドリノン（0.0101 g,収率 24%)を得た。
ESI-MS m/z: 617 [M+H]+
工程 2
実施例 233の工程 2に準じて、 4- (3-クロ口- n-プロパンスルホ -ルォキシ) - 7- [1- (tert -ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0101 g, 0.0164 mmol)を 10%塩化水素 メタノール溶液（0.650 mL)で処理し、化合物 281 ( 0.00400 g,収率 47%)を得た。
ESI-MS m/z: 517 [M+H]+
実施例 282
[0456] 4-(2-シァノベンゼンスルホ -ルォキシ) - 7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィ ル]イソインドリノン ·塩酸塩 (化合物 282)
工程 1
実施例 227の工程 1に準じて、 4-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピぺ リジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.115 g, 0.249 mmol)をァセトニトリル (%69*¾ί 's ιεΐ'ο)ベ, ベ [ - s - /
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実施例 286
[0460] 4-(2,5-ジメチル- 3-チオフェンスルホ-ルォキシ)- 7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インド ール -2-ィル]イソインドリノン (化合物 286)
工程 1
実施例 233の工程 1に準じて、 4-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピぺ リジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0327 g, 0.0708 mmol)をァセトニトリ ル（0.650 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.0590 mL, 0.425 mmol)と 2, 5-ジメチル- 3 -チオフェンスルホユルクロリド（0.0450 g, 0.213 mmol)で処理し、 4-(2,5-ジメチル -3- チオフェンスルホ -ルォキシ) -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル） インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0261 g,収率 58%)を得た。
ESI-MS m/z: 636 [M+H]+
工程 2
実施例 233の工程 2に準じて、 4-(2,5-ジメチル- 3-チオフェンスルホ -ルォキシ) -7-[ l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（ 0.0261 g, 0.0411 mmol)を 10%塩化水素 メタノール溶液（0.650 mL)で処理し、化合 物 286 (0.00790 g,収率 36%)を得た。
ESI-MS m/z: 536 [M+H]+
実施例 287
[0461] 4-クロロメタンスルホ -ルォキシ- 7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソ インドリノン ·塩酸塩 (化合物 287)
工程 1
実施例 227の工程 1に準じて、 4-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピぺ リジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0853 g, 0.185 mmol)をジクロ口メタ ン（3.0 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.129 mL, 0.924 mmol)とクロロメタンスルホ二 ルクロリド（0.0490 mL, 0.554 mmol)で処理し、 4-クロロメタンスルホ-ルォキシ -7-[1- (tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0. 0376 g,収率 35%)を得た。 •(Ηΐ 'ΖΗ VS = f 'Ρ) ZZ'S '(Ηΐ 'ΖΗ 8·ΐ = f 'Ρ) 93"Ζ '{ΗΖ 'ω) O^L-LVL '(Ηΐ
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実施例 8の工程 2に準じて、 4-シクロへキシルメタンスルホ-ルォキシ -7-[l-(tert-ブ トキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0914 g, 0.147 mmol)を 10%塩化水素 メタノール溶液（5.0 mL)で処理し、化合物 288 (0.0446 g,収率 52%)を得た。
ESI-MS m/z: 522 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 1.07-1.42 (m, 6H), 1.53-2.
6
07 (m, 11H), 2.73-2.95 (m, 2H), 3.32—3.68 (m, 2H), 3.65 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.32 ( s, 2H), 4.56 (s, 2H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 9.48 (br s, 1H), 9. 52 (s, 1H), 13.8 (s, 1H).
実施例 289
4-メタンスルホ-ルォキシ -7-{1Η- 5-[4-(2-ヒドロキシェチル)ピぺラジン- 1-ィルメチ ル]インドール- 2-ィル }イソインドリノン · 2塩酸塩 (ィ匕合物 289)
工程 1
4-ヒドロキシ- 7-ョードイソインドリノン（400 mg, 1.45 mmol)をジクロロメタン（10 mL) に溶解し、トリェチルァミン（0.808 mL, 5.80 mmol)を加え、 0 °Cにてメタンスルホ-ル クロリド（0.224 mL, 2.89 mmol)をカ卩ぇ室温で 2時間撹拌した後、 0 °Cにてメタンスルホ ユルクロリド (0.112 mL, 1.45 mmol)を加え室温で 2時間撹拌した。反応混合物に水、 へキサンを加え、析出した固体をろ取し、へキサン、水で、洗浄後、減圧下乾燥し、 4 -メタンスルホ -ルォキシ- 7-ョードイソインドリノン（353 mg,収率 69%)を得た。
ESI-MS m/z: 353 [M+H]+; JH-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 3.52 (s, 3H), 4.36 (s, 2H),
6
7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H).
工程 2
実施例 1の工程 2に準じて、 4-メタンスルホ-ルォキシ -7-ョードイソインドリノン（54.6 mg, 0.155 mmol)をァセトニトリル（2 mL)に溶解し、化合物 BU (160 mg, 0.309 mmol) 、酢酸パラジウム（2.8 mg, 0.013 mmol)、トリエチルァミン（0.216 mL, 1.55 mmol)で処 理した後、分取薄層クロマトグラフィー（酢酸ェチル /メタノール = 10/1)で精製し、 4- メタンスルホ-ルォキシ -7-{l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 5-[4-(2-ヒドロキシェチル） ピぺラジン- 1-ィルメチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノン（65.0 mg,収率 60%)を得 た。
ESI-MS m/z: 699 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 0.05 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 1.3
3
1 (s, 9H), 2.44-2.63 (m, 8H), 2.53 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3. 75 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 6.55 (s, IH), 7.03 (s, IH), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.31 (dd, J = 1.5, 8.6 Hz, IH), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.50 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.18 (d, J = 8.6 Hz, IH).
工程 3
実施例 8の工程 2に準じて、 4-メタンスルホ-ルォキシ -7-{l-(tert-ブトキシカルボ- ル)- 5-[4-(2-ヒドロキシェチル)ピぺラジン- 1-ィルメチル]インドール- 2-ィル }イソインド リノン（65 mg, 0.093 mmol)をメタノール（2 mL)に溶解し、 10%塩化水素一メタノール 溶液 (2 mL)で処理した後、得られた固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後 、減圧下乾燥し、化合物 289 (48.6 mg,収率 94%)を得た。
ESI-MS m/z: 485 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 3.00—3.90 (m, 12H), 3.58 (
6
s, 3H), 4.45 (br s, 2H), 4.59 (s, 2H), 7.26-7.39 (m, 2H), 7.58 (m, IH), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.81 (br s, IH), 8.32 (d, J = 8.6 Hz, IH), 9.55 (s, IH), 13.88 (s, IH). 実施例 290
4-メタンスルホ -ルォキシ- 7-[1Η- 5-(4,4-ジメトキシピペリジノメチル)インドール- 2-ィ ル]イソインドリノン ·塩酸塩 (化合物 290)
工程 1
実施例 1の工程 2に準じて、 4-メタンスルホ -ルォキシ- 7-ョードイソインドリノン（60.0 mg, 0.170 mmol)をァセトニトリル（2 mL)、 DMF (1 mL)に懸濁し、化合物 BT (142 mg , 0.339 mmol)、酢酸パラジウム（3.1 mg, 0.014 mmol)、トリエチルァミン（0.237 mL, 1. 70 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（酢酸ェチル /メタノール =20/1 )で精製し、 4-メタンスルホ-ルォキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 5-(4,4-ジメト キシピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（67.1 mg,収率 66%)を得た。 ESI-MS m/z: 600 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.17 (s, 9H), 1.61—1.70 (m,
6
4H), 2.32-2.42 (m, 4H), 3.06 (s, 6H), 3.55 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 6.66 - S - /—、ベ [ ^ ,^ ( ^エ^^ 、 - ]- S- Ηΐ}- Z- ^： / ベ^ - [99^0]
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ESI-MS m/z: 554 [M+H]+; 1H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 0.85—1.42 (m, 6H), 1.29 (s, 9
3
H), 1.40-1.90 (m, 4H), 2.67 (m, IH), 3.32 (s, 3H), 4.10 (br s, 2H), 4.61 (s, 2H), 6.5 0 (s, IH), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.50 (s, IH), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.62 (s, IH), 8.32 (d, J = 8.3 Hz, IH), 8.36 (br s, IH).
工程 2
実施例 8の工程 2に準じて、 4-メタンスルホ-ルォキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ- ル)- 5- (シクロへキシルアミノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（67.5 mg, 0.12 2 mmol)をメタノール（3 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（3 mL)で処理 した後、ジイソプロピルエーテルをカ卩え、得られた固体をろ取し、ジイソプロピルエー テルで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 296 (30.5 mg,収率 51%)を得た。
ESI-MS m/z: 454 [M+H]+; JH-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 1.01-1.48 (m, 5H), 1.60 (m
6
, IH), 1.68-1.88 (m, 2H), 1.98—2.23 (m, 2H), 2.99 (m, IH), 3.52 (s, 3H), 4.12 (s, 2 H), 4.58 (s, 2H), 7.30 (dd, J = 1.5, 8.4 Hz, IH), 7.34 (s, IH), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, IH), 7.78 (s, IH), 8.32 (d, J = 8.8 Hz, IH), 8.82 (br s, 2H), 9.56 (s, IH), 13.88 (s, IH).
実施例 297
4-メタンスルホ -ルォキシ- 7-[1Η-5- (ピロリジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィル]ィ ソインドリノン (化合物 297)
工程 1
実施例 6の工程 2に準じて、 4-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 5-ホルミル] インドリルイソインドリノン（100 mg, 0.213 mmol)をァセトニトリル（3 mL)に溶解し、ピロ リジン（0.178 mL, 2.13 mmol)、酢酸（0.211 mL, 4.26 mmol)及びトリァセトキシ水素化 ホウ素ナトリウム（180 mg, 0.852 mmol)で処理した後、 4-メタンスルホ-ルォキシ -7-[ l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピロリジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィル]イソイン ドリノン（67.4 mg,収率 60%)を得た。
ESI-MS m/z: 526 [M+H]+; 1H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.30 (s, 9H), 1.66—2.00 (m, 4
3
H), 2.45-2.63 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 7.27 (s , 1H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45-7.58 (m, 3H), 8.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
工程 2
実施例 8の工程 2に準じて、 4-メタンスルホ-ルォキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ- ル)- 5- (ピロリジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（67.0 mg, 0.127 m mol)をメタノール（3 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（3 mL)で処理した 後、反応混合物に水、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出し、飽 和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をジ イソプロピルエーテルを用いて、スラリー精製し、化合物 297 (22.4 mg,収率 44%)を得 た。
ESI-MS m/z: 426 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.58—1.80 (m, 4H), 2.32—2.
6
57 (m, 4H), 3.55 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 6.54 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.3 H z, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 8.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 9.48 (s, 1H), 13.64 (s, 1H).
実施例 298
4-メタンスルホ -ルォキシ- 7-[1Η-5- (ピペラジン- 1-ィルカルボ-ル)インドール- 2-ィ ル]イソインドリノン (化合物 298)
工程 1
実施例 1の工程 2に準じて、 4-メタンスルホ-ルォキシ -7-ョードイソインドリノン（51.0 mg, 0.144 mmol)をァセトニトリル（3 mL)に懸濁し、化合物 BB (137 mg, 0.289 mmol) 、酢酸パラジウム（3.6 mg, 0.016 mmol)、トリエチルァミン（0.201 mL, 1.44 mmol)で処 理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 10/1)で精製し、 4- メタンスルホ-ルォキシ -7-{l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5-[4-(tert-ブトキシカルボ -ル)ピぺラジン- 1-ィルカルボ-ル]インドール- 2-ィル }イソインドリノン（60.0 mg)を得 工程 2
実施例 5の工程 2に準じて、 4-メタンスルホ-ルォキシ -7-{l-(tert-ブトキシカルボ- ル)- 5-[4- (tert-ブトキシカルボ-ル)ピぺラジン- 1-ィルカルボ-ル]インドール- 2-ィ ル}イソインドリノン（59.6 mg)を 4 mol/L塩化水素—酢酸ェチル溶液（9 mL)で処理し た後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、 飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を 留去した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 10/1)で精製し、 化合物 298 (4.9 mg,収率 7%, 2 steps)を得た。
ESI-MS m/z: 455 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 2.64-2.80 (m, 4H), 3.34—3.
6
59 (m, 4H), 3.56 (s, 3H), 4.58 (s, 2H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.52 ( d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 9.53 (s, 1H), 13.87 (s, 1H).
実施例 299
4-トリフルォロメタンスルホ -ルォキシ- 7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル ]イソインドリノン ·塩酸塩 (化合物 229)
工程 1
4-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィ ル]イソインドリノン（80.0 mg, 0.173 mmol)をジクロロメタン（4.8 mL)に懸濁させ、氷冷 下、トリェチルァミン（0.072 mL, 0.52 mmol) ,トリフルォロメタンスルホユルクロリド（0.0 22 mL, 0.21 mmol)をカ卩え、 0.8時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液に水を加え 、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。減圧下溶媒を留去し、 4-トリフルォロメタンスルホ-ルォキシ -7-[l-(tert-ブトキシ カルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（95.4 mg,収率 9 3%)を得た。
APCI-MS m/z: 594 [M+H]+; Ή-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.32 (s, 9H), 1.43 (m, 2H), 1
3
.58 (m, 4H), 2.42 (br s, 4H), 3.58 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7 .32 (dd, J = 1.7, 8.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H). 工程 2
実施例 8の工程 2に準じて、 4-トリフルォロメタンスルホ-ルォキシ -7-[l-(tert-ブトキ シカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（110 mg, 0.18 5 mmol)をメタノール（3.3 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（5.5 mL)で 処理した後、反応混合物にジイソプロピルエーテルをカ卩え、スラリー精製し、化合物 2 99 (95.0 mg,収率 97%)を得た。
ESI-MS m/z: 494 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.85—1.96 (s, 6H), 3.06 (m,
6
2H), 3.50 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H) , 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.7 H z, 1H), 9.84 (s, 1H), 10.05 (br s, 1H), 13.96 (s, 1H).
実施例 300
4-ェチル -7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン ·塩酸塩 (ィ匕 合物 300)
工程 1
実施例 10の工程 1に準じて、 7-ァミノ- 4-ブロモイソインドリノン（300 mg, 1.32 mmol) を THF(12 mL)に溶解し、ビュルトリブチルチン（1.16 mL, 3.96 mmol)、ビス (o-トルイ ルホスフィン)ジクロロパラジウム（166 mg, 0.211 mmol)で処理した後、へキサン、クロ 口ホルムでスラリー精製し、 7-ァミノ- 4-ビュルイソインドリノン（155 mg,収率 68%)を得 た。
ESI-MS m/z: 175 [M+H]+; JH-NMR (CDC1 + CD OD) δ (ppm): 4.42 (s, 2H), 5.19 (d
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, J = 11.2 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 11.3, 17.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
工程 2
7—ァミノ— 4—ビュルイソインドリノン（50.0 mg, 0.287 mmol)を DMF (2.5 mL)に溶解し 、 10%Pd-C (10 mg)を加え、常圧水素雰囲気下、室温で 1.8時間攪拌した。反応混合 物をセライトろ過し、減圧下溶媒を留去し、 7-ァミノ- 4-ェチルイソインドリノン (52.0 mg ,定量的)を得た。
APCI-MS m/z: 177 [M+H]+; Ή-NMR (CDC1 + CD OD) δ (ppm): 1.21 (t, J = 7.6 Hz ¾(%^ *¾ί -iz)oo ^、つ粼¾止 ϊί教、 一 , α¾ ¾
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APCI-MS m/z: 374 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3H),
6
1.71-1.76 (m, 6H), 2.67 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.85 (m, 2H), 3.30 (br s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 7.24 (s, IH), 7.27 (d, J = 8.9 Hz, IH), 7.53 (m, 2H), 7.74 (s, IH), 8.16 (d, J = 8.2 Hz, IH), 9.33 (s, IH), 9.91 (br s, IH), 14.06 (s, IH).
実施例 301
4-メチル -7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン ·塩酸塩（ィ匕 合物 301)
工程 1
実施例 152の工程 1に準じて、 7-ァミノ- 4-ブロモイソインドリノン（100 mg, 0.440 mmo 1)をジメトキシェタン（5 mL)に溶解し、トリメチルボロキシン（0.184 mL, 1.76 mmol)、 [ ビス (ジフエ-ルホスフイノ)フエ口セン]ジクロロパラジウム（28.7 mg, 0.0352 mmol)、炭 酸カリウム（304 mg, 2.20 mmol)、水（0.158 mL)で処理した後、分取薄層クロマトグラ フィー（クロ口ホルム/ァセトニトリル =4/1)で精製し、 7-ァミノ- 4-メチルイソインドリノン と 7-ァミノイソインドリノンの混合物（62.9 mg,生成比 10/1,収率 89%)を得た。
7-ァミノ- 4-メチルイソインドリノン
APCI-MS m/z: 163 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl + CD OD) δ (ppm): 2.18 (s, 3H), 4.27
3 3
(s, 2H), 6.58 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, IH).
工程 2
実施例 140の工程 4に準じて、 7-ァミノ- 4-メチルイソインドリノンと 7-ァミノイソインドリ ノンの混合物（10/1, 57.4 mg, 0.357 mmol)をァセトニトリル（4.6 mL)に溶解し、ヨウ化 カリウム（78 mg, 0.47 mmol) ,ヨウ化銅（90 mg, 0.47 mmol)、ヨウ素（120 mg, 0.471 m mol)及び亜硝酸 tert-ブチル（0.128 mL, 1.07 mmol)で処理した後、分取薄層クロマ トグラフィー（クロ口ホルム/ァセトニトリル =5/1)で精製し、 7-ョード -4-メチルイソイン ドリノンと 7-ョードイソインドリノンの混合物（44.8 mg,生成比 10/1,収率 50%)を得た。 7-ョード -4-メチルイソインドリノン
ESI-MS m/z: 274 [M+H]+; JH-NMR (CDCl + CD OD) δ (ppm): 2.31 (s, 3H), 4.26 (s
3 3
, 2H), 7.07 (d, J = 7.9 Hz, IH), 7.81 (d, J = 7.9 Hz, IH). •(HI 's) W \ '(HI 's -iq) 86·6 '(Ηΐ 's) εε·6 '(Ηΐ 'ZH Z'S = f 'Ρ) π· 8 '(Ηΐ 's) SZ"Z '(Ηΐ 'ZH Z'S = f 'P) SS"Z '(HI '^H VI = f 'P) SVL '(HI '^H 6·8 = f ' P) SZ'L '(HI 's) ZZ'l '{HZ <s) S '{HZ <s) OS' '(H2 'ω) 6Ζ '(HZ S8 '(HS 's) εε"2 '(Η9 'ω) 9Z"T-^9"T： (radd) 9 ( p-OS O) H N-HT ·+[Η+ ] 09S： ζ/ω S -IDdV
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工程 1
実施例 1の工程 2に準じて、 7-ョード -4-ェチルイソインドリノン（128 mg, 0.446 mmol )をァセトニトリル（9.0 mL)に溶解し、化合物 BA (258 mg, 0.892 mmol)、酢酸パラジゥ ム（8.0 mg, 0.036 mmol) ,トリ (ο—トリル)ホスフィン（21.7 mg, 0.0714 mmol) ,トリェチノレ ァミン（0.622 mL, 4.46 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホル ム /アセトン =6/1)で精製し、 4-ェチル -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 5-ホルミル インドール- 2-ィル]イソインドリノン（163 mg,収率 90%)を得た。
APCI-MS m/z: 405 [M+H]+; Ή-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.29 (s, 9H), 1.32 (t, J = 7.6
3
Hz, 3H), 2.72 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 6.67 (s, IH), 6.97 (s, IH), 7.44 (s, 2H), 7.87 (dd, J = 1.6, 8.7 Hz, IH), 8.08 (d, J = 1.6 Hz, IH), 8.39 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 10.07 (s, IH).
工程 2
実施例 6の工程 2に準じて、 4-ェチル -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 5-ホルミル インドール- 2-ィル]イソインドリノン（87.6 mg, 0.217 mmol)をァセトニトリル（7 mL)に 溶解し、 1- (2-ヒドロキシェチル)ピぺラジン（113 mg, 0.868 mmol)、酢酸（0.248 mL, 4 .34 mmol)及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（184 mg, 0.868 mmol)で処理し た後、反応混合物に 1 mol/L塩酸を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を、炭酸 ナトリウム、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留 去することで、 4-ェチル -7-{l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 5-[4-(2-ヒドロキシェチル） ピぺラジン- 1-ィルメチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノン（102 mg,収率 91%)を得 た。
APCト MS m/z: 519 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.25 (s, 9H), 1.29 (t, J = 7.6
3
Hz, 3H), 2.55 (br s, 10H), 2.69 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.61 (br s, 4H), 4.35 (s, 2H), 6 .52 (s, IH), 7.28 (dd, J = 1.6, 8.7 Hz, IH), 7.39 (s, 2H), 7.48 (s, IH), 7.90 (s, IH), 8.20 (d, J = 8.6 Hz, IH).
工程 3 OUIUI 9εε·0 9Ζΐ)ベ, ベ [ — S— /—、ベ — S— ( / ^ /
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l7ZZ80C/900Zdf/X3d 9εε 6 n/900Z OAV 1)をジメトキシェタン（8.8 mL)に溶解し、トリメチルボロキシン（0.140 mL, 1.01 mmol) 、 [ビス (ジフエ-ルホスフイノ)フエ口セン]ジクロロパラジウム（32.9 mg, 0.0403 mmol) , 炭酸カリウム（231 mg, 1.68 mmol)、水（0.121 mL)で処理した後、分取薄層クロマトグ ラフィー（クロ口ホルム/ァセトニトリル =4/1)で精製し、 4-メチル - 7- [1- (tert-ブトキシ カルボ-ル)- 5-ホルミルインドール- 2-ィル]イソインドリノン（112 mg,収率 86%)を得た
ESI-MS m/z: 391 [M+H]+; JH-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.29 (s, 9H), 2.38 (s, 3H), 4.3
3
2 (s, 2H), 6.67 (s, IH), 7.39 (s, 2H), 7.69 (s, IH), 7.87 (dd, J = 1.8, 8.8 Hz, IH), 8. 08 (d, J = 1.5 Hz, IH), 8.39 (d, J = 8.8 Hz, IH), 10.06 (s, IH).
工程 3
実施例 6の工程 2に準じて、 4-メチル -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 5-ホルミルィ ンドール- 2-ィル]イソインドリノン（100 mg, 0.256 mmol)をァセトニトリル（8 mL)に溶解 し、 1- (2-ヒドロキシェチル)ピぺラジン（133 mg, 1.02 mmol)、酢酸（0.307 mL, 5.12 m mol)及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（218 mg, 1.02 mmol)で処理した後、 反応混合物に 1 mol/L塩酸を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を、炭酸ナトリウ ム、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去するこ とで、 4-メチル -7-{l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 5-[4-(2-ヒドロキシェチル)ピぺラジン -1-ィルメチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノン（126 mg,収率 98%)を得た。
APCI-MS m/z: 505 [M+H]+; 'H- NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.29 (s, 9H), 2.36 (s, 3H), 2.
3
54 (m, 10H), 3.58 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 6.52 (s, 2H), 7.28 (dd, J = 1.7 , 8.4 Hz, IH), 7.36 (s, 2H), 7.47 (s, IH), 7.79 (s, IH), 8.18 (d, J = 8.6 Hz, IH). 工程 4
実施例 8の工程 2に準じて、 4-メチル -7-{l-(tert-ブトキシカルボニル) -5-[4-(2-ヒド 口キシェチル)ピぺラジン- 1-ィルメチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノン（126 mg, 0 .250 mmol)をメタノール（3.2 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（6.3 mL) で処理した後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 3
03 (95 mg,収率 80%)を得た。
ESI-MS m/z: 405 [M+H]+; JH-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 2.33 (s, 3H), 3.19-3.74 (m, 10H), 4.45 (m, 4H), 7.24 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 9.33 (s, 1H), 11.0 6 (br s, 1H), 11.76 (br s, 1H), 14.06 (s, 1H).
実施例 304
4-(4-ヒドロキシ -3-メトキシフエ-ル)- 7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル] イソインドリノン ·塩酸塩 (化合物 304)
工程 1
7-ァミノ- 4- (4-ヒドロキシ- 3-メトキシフエ-ル)イソインドリノン（50.0 mg, 0.185 mmol) をァセトニトリル（2.5 mL)に溶解し、 tert-ブチルジメチルシリルクロリド（33.5 mg, 0.22 2 mmol) , 1,8-ジァザビシクロ [5.4.0]ゥンデ力- 7-ェン (DBU) (0.033 mL, 0.22 mmol)を 加え、室温で 1.3時間撹拌した。 tert-ブチルジメチルシリルクロリド（33.5 mg, 0.222 m mol)、 DBU (0.033 mL, 0.22 mmol)を追加し、さらに 1時間撹拌した。反応混合物に水 を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/ァセ トニトリル =2/1)で精製し、 7-ァミノ- 4- (4- tert-ブチルジメチルシリルォキシ -3-メトキ シフエ-ル)イソインドリノン（51.1 mg,収率 72%)を得た。
APCI-MS m/z: 385 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 0.19 (s, 6H), 1.01 (s, 9H), 3.
3
83 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 5.28 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 6.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.82—6 .89 (m, 3H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
工程 2
実施例 140の工程 4に準じて、 7-ァミノ- 4-(4-tert-ブチルジメチルシリルォキシ -3-メ トキシフエ-ル)イソインドリノン（43.0 mg, 0.110 mmol)をァセトニトリル（6 mL)に溶解 し、ヨウ化カリウム（29.2 mg, 0.176 mmol)、ヨウ化銅（33.5 mg, 0.896 mmol)、ヨウ素（4 4.7 mg, 0.896 mmol)及び亜硝酸 tert-ブチル（0.059 mL, 0.50 mmol)で処理した後、 分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/ァセトニトリル =5/1)で精製し、 7-ョード -4 -(4-tert-ブチルジメチルシリルォキシ -3-メトキシフエ-ル)イソインドリノン（33.8 mg, 収率 62%)を得た。
APCI-MS m/z: 496 [M+H]+; Ή-NMR (CDCl ) δ (ppm): 0.20 (s, 6H), 1.02 (s, 9H), 3. οε m
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工程 1
実施例 152の工程 1に準じて、 7-ァミノ- 4-ブロモイソインドリノン（200 mg, 0.880 mmo 1)をジメトキシェタン（14 mL)に溶解し、 4-(4,4,5,5-テトラメチル -1,3,2-ジォキサボラ ン- 2-ィル)フエノール（387 mg, 1.76 mmol) , [ビス (ジフエ-ルホスフイノ)フエ口セン]ジ クロ口パラジウム（57.4 mg, 0.0704 mmol)、炭酸カリウム（607 mg, 4.40 mmol)、水（0.3 2 mL)で処理した後、クロ口ホルムを用いてスラリー精製し、 7-ァミノ- 4-(4-ヒドロキシ フエ-ル)イソインドリノン（192 mg,収率 91%)を得た。
APCI-MS m/z: 241 [M+H]+; Ή-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 4.34 (s, 2H), 6.10 (s, 2H
6
), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, IH), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.26 ( d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.20 (s, IH), 9.40 (s, IH).
工程 2
実施例 304の工程 1に準じて、 7-ァミノ- 4-(4-ヒドロキシフエ-ル)イソインドリノン（182 mg, 0.760 mmol)をァセトニトリル（9.1 mL)に溶解し、 tert-ブチルジメチルシリルクロ リド（206 mg, 1.37 mmol)、 DBU (0.205 mL, 1.37 mmol)で処理した後、フラッシュカラ ムクロマトグラフィー（クロ口ホルム）で精製し、 7-ァミノ- 4-(4-tert-ブチルジメチルシリ ルォキシフエ-ル)イソインドリノン（182 mg,収率 68%)を得た。
APCI-MS m/z: 355 [M+H]+; 'H- NMR (CDCl ) δ (ppm): 0.23 (s, 6H), 1.00 (s, 9H), 4.
3
44 (s, 2H), 5.93 (br s, IH), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, IH), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, IH).
工程 3
実施例 140の工程 4に準じて、 7-ァミノ- 4-(4-tert-ブチルジメチルシリルォキシフエ -ル)イソインドリノン（179 mg, 0.505 mmol)をァセトニトリル（12.5 mL)に溶解し、ヨウ 化カリウム（133 mg, 0.808 mmol)、ヨウ化銅（152 mg, 0.808 mmol)、ヨウ素（203 mg, 0 .808 mmol)及び亜硝酸 tert-ブチル（0.127 mL, 1.06 mmol)で処理した後、フラッシュ カラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム）で精製し、 7-ョード - 4-(4-tert-ブチルジメチル シリルォキシフエ-ル)イソインドリノン（109 mg,収率 47%)を得た。 APCI-MS m/z: 466 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 0.24 (s, 6H), 1.01 (s, 9H), 4.
3
39 (s, 2H), 6.39 (br s, IH), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, IH).
工程 4
実施例 1の工程 2に準じて、 7-ョード - 4-(4-tert-ブチルジメチルシリルォキシフエ- ル)イソインドリノン（59.4 mg, 0.128 mmol)をァセトニトリル（4.8 mL)に溶解し、化合物 BD (92.0 mg, 0.256 mmol)、酢酸パラジウム（2.3 mg, 0.0102 mmol)、トリ (o-トリル)ホス フィン（6.2 mg, 0.020 mmol)、トリエチルァミン（0.178 mL, 1.28 mmol)で処理した後、 分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール =7/1)で精製し、 4-(4-tert-ブ チルジメチルシリルォキシフエ-ル) -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメ チル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（53.6 mg,収率 64%)を得た。
APCI-MS m/z: 652 [M+H]+; JH-NMR (CDCl ) δ (ppm): 0.26 (s, 6H), 1.02 (s, 9H), 1.
3
30 (s, 9H), 1.44 (br s, 2H), 1.62 (br s, 4H), 2.48 (br s, 4H), 3.66 (s, 2H), 4.47 (s, 2 H), 6.67 (s, IH), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.29 (dd, J = 1.6, 8.7 Hz, IH), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.52 (s, IH), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, IH), 7.77 (br s, IH), 8.19 (d, J = 8.6 Hz, IH).
工程 5
実施例 8の工程 2に準じて、 4-(4-tert-ブチルジメチルシリルォキシフエ-ル)- 7-[1-( tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（49. 2 mg, 0.0755 mmol)をメタノール（1.5 mL)に溶解し、 10%塩化水素一メタノール溶液（ 1.5 mL)で処理した後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄後、減圧下乾燥し、 化合物 305 (31.5 mg,収率 88%)を得た。
APCI-MS m/z: 438 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.77 (m, 6H), 2.86 (m, 2
6
H), 3.30 (m, 2H), 4.31 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7. 29 (d, J = 7.9 Hz, IH), 7.30 (s, 1H),7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.76 (s, IH), 8.26 (d, J = 8.3 Hz, IH), 9.40 (s, IH), 9. 73 (s, IH), 9.90 (br s, IH), 14.15 (s, IH).
実施例 306
080
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実施例 307
4- (4-ァセチルァミノフエ-ル)- 7- [IH- 5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソィ ンドリノン ·塩酸塩 (化合物 307)
工程 1
実施例 152の工程 1に準じて、 4-トリフルォロメタンスルホ-ルォキシ -7-[l-(tert-ブ トキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（47.3 mg, 0.0797 mmol)をジメトキシェタン（3.8 mL)に溶解し、 4' - (4,4,5,5-テトラメチノレ- 1,3,2- ジォキサボラン- 2-ィル)ァセトァリニド（41.6 mg, 0.159 mmol)、[ビス (ジフエ-ノレホスフ イノ)フエ口セン]ジクロロパラジウム（5.2 mg, 0.0064 mmol)、炭酸カリウム（55 mg, 0.40 mmol)、水（0.029 mL)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノ ール =6/1)で精製し、 4-(4-ァセチルァミノフエ-ル) -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（31.6 mg,収率 69%)を得た。 ESI-MS m/z: 579 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.28 (s, 9H), 1.43 (s, 2H), 1.5
3
8 (s, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.45 (s, 4H), 3.61 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 6.54 (s, IH), 7.17-7 .36 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48 (br s, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.7 0 (br s, IH), 8.10 (br s, IH), 8.17 (d, J = 8.6 Hz, IH).
工程 2
実施例 8の工程 2に準じて、 4-(4-ァセチルァミノフエニル) -7-[l-(tert-ブトキシカル ボ-ル )-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（31.6 mg, 0.0546 mm ol)をメタノール（1.3 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（1.3 mL)で処理し た後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 307 (17.2 mg,収率 61%)を得た。
ESI-MS m/z: 479 [M+H]+; JH-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 1.66-1.76 (m, 6H), 2.48 (s,
6
3H), 2.85 (br s, 2H), 3.31 (m, 2H), 4.30 (d, J = 4.5 Hz, IH), 4.61 (s, 2H), 7.31 (m, 4H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.66 (m, 4H), 7.78 (s, IH), 8.30 (d, J = 8.3 Hz, IH), 9.46 (s, IH), 10.08 (br s, IH), 14.14 (s, IH).
実施例 308 〔χ ¾〕〔 ()〕〔〕ェ。エρ /，，ヽΪ Λs丄 λ3ΗΖ^ヽヽヽヽ Uヽ,〜HΙΙΙΙ
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工程 1
実施例 152の工程 1に準じて、 4-トリフルォロメタンスルホ-ルォキシ -7-[l-(tert-ブ トキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（50.0 mg, 0.0842 mmol)をジメトキシェタン（4 mL)に溶解し、 3,4-メチレンジォキシベンゼンボラ ン酸（70.0 mg, 0.421 mmol)、[ビス (ジフエ-ルホスフイノ)フエ口セン]ジクロロパラジゥ ム（13.7 mg, 0.0168 mmol)、炭酸カリウム（116 mg, 0.842 mmol)、水（0.060 mL)で処 理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール/ァセトニトリル =8/0. 5/0.5〜4/0.5/0.5)で精製し、 4- (ベンゾ [1,3]ジォキソール -5-ィル) -7-[l-(tert-ブトキ シカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（22.2 mg,収 率 47%)を得た。
APCI-MS m/z: 566 [M+H]+; Ή-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.31 (s, 9H), 1.43 (m, 2H), 1
3
.60 (m, 4H), 2.44 (br s, 4H), 3.62 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 6.04 (s, 2H), 6.57 (s, IH), 6 .92 (m, 3H), 7.29 (dd, J = 1.2, 8.6 Hz, IH), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, IH), 7.50 (m, IH), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, IH), 7.58 (s, IH), 8.18 (d, J = 8.3 Hz, IH).
工程 2
実施例 8の工程 2に準じて、 4- (ベンゾ [1,3]ジォキソール -5-ィル) -7-[l-(tert-ブトキ シカルボ-ル)- 5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（22.2 mg, 0.03 92 mmol)をメタノール（1.3 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（1.3 mL)で 処理した後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 312 (15.1 mg,収率 78%)を得た。
APCI-MS m/z: 466 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.69-1.77 (m, 6H), 2.86
6
(m, 2H), 3.30 (m, 2H), 4.31 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 6.09 (s, 2H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.10 (dd, J = 1.4, 8.2 Hz, IH), 7.28 (m, 3H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.77 (s, IH), 8.27 (d, J = 8.3 Hz, IH), 9.43 (s, IH), 9. 91 (br s, IH), 14.15 (s, IH).
実施例 313
4- (4-ァミノフエ-ル)- 7- [IH- 5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン · 塩酸塩 (化合物 313)
工程 1
実施例 152の工程 1に準じて、 4-トリフルォロメタンスルホ-ルォキシ -7-[l-(tert-ブ トキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（150 mg, 0 .250 mmol)をジメトキシェタン（10.5 mL)に溶解し、 4-(4,4,5,5-テトラメチル -1,3,2-ジ ォキサボラン- 2-ィル)ァ-リン（110 mg, 0.500 mmol)、[ビス (ジフエ-ルホスフイノ)フエ 口セン]ジクロロパラジウム（25 mg, 0.030 mmol)、炭酸カリウム（173 mg, 1.25 mmol) , 水（0.090 mL)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 5/1)で精製し、 4-(4-ァミノフエ-ル) -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメ チル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（76.5 mg,収率 57%)を得た。
ESI-MS m/z: 537 [M+H]+; JH-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.29 (s, 9H), 1.44 (br s, 2H),
3
1.61 (br s, 4H), 2.46 (br s, 4H), 3.63 (s, 2H), 3.85 (br s, 2H), 4.45 (s, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25-7.31 (m, 3H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
工程 2
4-(4-ァミノフエ-ル) -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドー ル- 2-ィル]イソインドリノン（21.2 mg, 0.0395 mmol)を水（1.7 mL)に懸濁させ、尿素（1 2.0 mg, 0.198 mmol)、酢酸（0.034 mL)、濃塩酸（0.034 mL)をカロえ、 100 °Cで 1.7時 間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、析出した固体をろ取し、水で洗浄後、 減圧下乾燥し、化合物 313 (17.3 mg,収率 93%)を得た。
APCI-MS m/z: 437 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.65-1.77 (m, 6H), 2.86
6
(m, 2H), 3.32 (m, 2H), 4.31(s, 2H), 4.60 (s, 2H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7. 77 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 14.14 (s, 1H).
実施例 314
4- (4-ウレイドフエ-ル)- 7- [1H- 5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノ ン '塩酸塩 (化合物 314)
工程 1 ¾χ ¾ (〕()ェ。^ρ/，ヽ Λΐヽ λs^:ΐヽヽ uヽヽ U,〜¾Hll- ιι |
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ESI-MS m/z: 538 [M+H]+; JH-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 1.17 (s, 9H), 1.35-1.49 (m,
6
6H), 2.34 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 6.61 (s, IH), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.26 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.46 (m, 4H), 7.60 (d, J = 7.7 Hz, IH), 8.08 (d, J = 8.2 H z, IH), 8.64 (s, IH), 9.66 (s, IH).
工程 2
4-(4-ヒドロキシフエ-ル) -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)イン ドール- 2-ィル]イソインドリノン（178 mg, 0.330 mmol)をジクロロメタン（14 mL)に懸濁 させ、氷冷下、トリェチルァミン（0.092 mL, 0.66 mmol)、メタンスルホユルクロリド（0.0 31 mL, 0.40 mmol)をカ卩え、 2.5時間撹拌した。反応混合物をろ過し、得られたろ液に 水を加え、酢酸ェチル、クロ口ホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト リウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホ ルム /メタノール /7 mol/Lアンモニア メタノール溶液 = 10/0.5/0.5)で精製し、 4-(4- メタンスルホ-ルォキシフエ-ル) -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチ ル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（53.4 mg,収率 26%)を得た。
APCI-MS m/z: 616 [M+H]+; 1H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.37 (s, 9H), 1.42-1.61 (m,
3
6H), 2.43 (br s, 4H), 3.23 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 6.59 (s, IH), 6.61 (br s, IH), 7.26-7.56 (m, 8H), 8.15 (d, J = 8.6 Hz, IH).
工程 3
実施例 8の工程 2に準じて、 4-(4-メタンスルホニルォキシフエニル) -7-[l-(tert-ブト キシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（50.9 mg, 0. 0827 mmol)をメタノール（2.0 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（2.0 mL)
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l7ZZ80C/900Zdf/X3d 69ε 6 n/900Z OAV 工程 2
実施例 8の工程 2に準じて、 4-ビュル- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピベリジ ノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（35.0 mg, 0.0742 mmol)をメタノール（1.4 mL)に溶解し、 10%塩ィ匕水素 メタノール溶液 (2.8 mL)で処理した後、析出した固体 をろ取し、メタノールで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 323 (17.6 mg,収率 58%)を得 た。
ESI-MS m/z: 372 [M+H]+; JH-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 1.65-1.76 (m, 6H), 3.29 (m
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, 2H), 3.32 (m, 2H), 4.30 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 5.50 (d, J = 11.1 Hz, IH ), 5.98 (d, J = 17.8 Hz, IH), 6.83 (dd, J = 11.2, 17.7 Hz, IH), 7.30 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.32 (s, IH), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.77 (s, IH), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, IH), 8. 21 (d, J = 8.3 Hz, IH), 9.43 (s, IH), 10.01 (br s, IH), 14.11 (s, IH).
実施例 324
4-ェチル -7-{1Η- 5-[(2-ヒドロキシェチルァミノ)メチル]インドール- 2-ィル }イソインドリ ノン'塩酸塩
(化合物 324)
工程 1
実施例 6の工程 2に準じて、 4-ェチル -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 5-ホルミル インドール- 2-ィル]イソインドリノン（68.0 mg, 0.168 mmol)をァセトニトリル（5.4 mL)に 溶解し、エタノールァミン（0.041 mL, 0.67 mmol)、酢酸（0.192 mL, 3.36 mmol)及び トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（71.0 mg, 0.336 mmol)で処理した後、反応混合 物に 1 mol/L塩酸を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を、炭酸ナトリウム、飽和 食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することで、 4- ェチル -7-{l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 5-[(2-ヒドロキシェチルァミノ)メチル]インド ール -2-ィル }イソインドリノン（72.0 mg,収率 95%)を得た。
ESI-MS m/z: 450 [M+H]+; JH-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.25 (s, 9H), 1.28 (t, J = 7.6 H
3
z, 3H), 2.68 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 6.50 (s, IH), 7.24 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, IH), 7.38 (br s, 2 H), 7.45 (s, IH), 8.00 (s, IH), 8.21 (d, J = 8.6 Hz, IH).
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6
(t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.34 (br s, 4H), 3.44 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 7.24 (s, IH), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, IH), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, IH), 7.74 (s, IH), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, IH), 9.33 (s, IH), 9.85 ( br s, IH), 14.06 (s, IH).
実施例 329
4- (3-メトキシ- 1-プロピ-ル )-7- [IH- 5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソイン ドリノン'塩酸塩 (ィ匕合物 329)
工程 1
実施例 161の工程 2に準じて、 4-トリフルォロメタンスルホ-ルォキシ -7-[l-(tert-ブ トキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（400 mg, 0 .674 mmol)をジェチルァミン（16 mL)に溶解し、ビストリフエ-ルホスフインジクロロパ ラジウム（56.7 mg, 0.012 mmol)、ヨウ化銅（46.2 mg, 0.243 mmol)、メチルプロパルギ ルエーテル（0.398 mL, 4.72 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口 ホルム/メタノール =6/1〜8/1)で精製し、 4-(3-メトキシ- 1-プロピ-ル )-7-[l-(tert- ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（250 mg, 収率 72%)を得た。
APCI-MS m/z: 514 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.30 (s, 9H), 1.43-1.58 (m,
3
6H), 2.43 (br s, 4H), 3.48 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 6.56 (s, IH), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, IH), 7.50 (s, IH), 7.63 (d, J = 7. 7 Hz, IH), 7.70 (br s, IH), 8.18 (d, J = 8.6 Hz, IH).
工程 2
実施例 8の工程 2に準じて、 4-(3-メトキシ- 1-プロピニル )- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ -ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（92.3 mg, 0.180 mmol) をメタノール（2.3 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液 (4.6 mL)で処理した 後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 329 (41.4 m g,収率 51%)を得た。
APCI-MS m/z: 414 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.77 (m, 6H), 2.86 (m, 2 •(HI 's) ζε'ει '(HI 'ΖΗ ε·8 = f 'Ρ) ZO'S '(Ηΐ 's) SS'Z '(Ηΐ 'ΖΗ ε·8 = f 'Ρ) WL '(Ηΐ '^Η ε·8 = f 'Ρ) LZ'L '(Ηΐ '^Η
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l7ZZ80C/900Zdf/X3d 9ε 6 n/900Z OAV 実施例 331
4-ヒドロキシメチル- 7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン.塩 酸塩 (化合物 331)
工程 1
4-トリフルォロメタンスルホ-ルォキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピベリジ ノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（80.0 mg, 0.135 mmol)を 1,4-ジォキサン（
2.4 mL)に溶解し、「シンセティック 'コミ-ュケーシヨンズ（SYNTHETIC COMMUNIC ATIONS)」、 1994年、第 24卷、 p.1117に記載の方法に準じて合成したヒドロキシメチ ルトリブチルチン（87 mg, 0.27 mmol)、テトラキス (トリフエ-ルホスフィン)パラジウム（1
2.5 mg, 0.0108 mmol)をカ卩え、アルゴン雰囲気下、 90 °Cで 2.7時間攪拌した。テトラキ ス (トリフエ-ルホスフィン)パラジウム（6.3 mg, 0.054 mmol)を加え、さらに 2.3時間攪拌 した。さらに、ヒドロキシメチルトリブチルチン（44 mg, 0.14 mmol)、テトラキス (トリフエ -ルホスフィン)パラジウム（6.3 mg, 0.0054 mmol) , 1,4-ジォキサン（1.2 mL)を追加し 、 4時間撹拌した。反応混合物に 10%フッ化アンモニム水溶液をカ卩えて酢酸ェチルで 抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、分 取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 10/1)で精製し、 4-ヒドロキシメチ ル -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソイン ドリノン（15.0 mg,収率 23%)を得た。
APCI-MS m/z: 476 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.23 (s, 9H), 1.48 (br s, 2H)
3
, 1.72 (br s, 4H), 2.67 (br s, 4H), 3.83 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.38 (s, 1 H), 7.35 (m, 1H), 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.55-7.58 (m, 3H), 8.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
工程 2
実施例 8の工程 2に準じて、 4-ヒドロキシメチル -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5-( ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（32.0 mg, 0.0673 mmol)をメタノ ール（1.28 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（1.92 mL)で処理した後、 析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 331 (14.9 mg,収 率 54%)を得た。 APCI-MS m/z: 376 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 1.67-1.76 (m, 6H), 2.74-
6
2.86 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 7.26 (s, IH), 7 .28 (d, J = 7.1 Hz, IH), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.75 (s, IH), 8.20 (d, J = 8.3 Hz, IH), 9.32 (s, IH), 9.85 (br s, IH), 14.08 (s, IH).
実施例 332
4-シァノ -7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン ·塩酸塩 (ィ匕 合物 332)
工程 1
4-トリフルォロメタンスルホ-ルォキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピベリジ ノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（300 mg, 0.505 mmol)をァセトニトリル（15 mL)に溶解し、シアン化亜鉛（178 mg, 1.52 mmol)、 [ビス (ジフエ-ルホスフイノ)フエ 口セン]ジクロロパラジウム（33 mg, 0.0404 mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、 90でで 17時間攪拌した。反応混合物に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗 浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、分取薄層クロマトグラフィー（ クロ口ホルム/メタノール =8/1)で精製し、 4-シァノ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -
5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（198 mg,収率 83%)を得た。 APCI-MS m/z: 471 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.42 (s, 9H), 1.58 (br s, 6H)
3
, 2.42 (br s, 4H), 3.59 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 6.46 (s, IH), 6.63 (s, IH), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.52 (s, IH), 7.60 (d, J = 7.9 Hz, IH), 7.87 (d, J = 7.9 Hz, IH), 8.11 ( d, J= 8.7 Hz, IH).
工程 2
実施例 8の工程 2に準じて、 4-シァノ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノ メチル)インドール— 2—ィル]イソインドリノン（52.8 mg, 0.112 mmol)をメタノール（1.58 m L)に溶解し、 10%塩ィ匕水素—メタノール溶液 (3.16 mL)で処理した後、析出した固体 をろ取し、メタノールで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 332 (27.4 mg,収率 60%)を得 た。
APCI-MS m/z: 371 [M+H]+; Ή-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 1.67-1.77 (m, 6H), 2.83-
6
2.87 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7. 54 (s, IH), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.83 (s, IH), 8.11 (d, J = 8.2 Hz, IH), 8.39 (d, J = 8.2 Hz, IH), 9.68 (s, IH), 10.06 (s, IH), 14.04 (s, IH).
実施例 333
4-ァミノ- 7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン (ィ匕合物 333) 工程 1
4-ァミノ- 7-ブロモフタルイミド（1.18 g, 4.90 mmol)を THF (60 mL)に溶解し、室温に てボランジメチルスルフイド錯体（1.40 mL, 14.7 mmol)をカ卩え、 60 °Cで 30分間撹拌し た。反応混合物に氷冷下、メタノール（10 mL)を加えて室温で 30分間攪拌した。反応 混合物を減圧下、溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホ ルム /メタノール = 100/0〜90/10)で精製し、 4-ァミノ- 7-ブロモイソインドリノン（0.41 g ,収率 37%)を得た。
ESI-MS m/z: 228 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 4.06 (s, 2H), 5.52 (s, IH),
6
6.67 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, IH), 8.50 (s, IH).
工程 2
実施例 1の工程 2に準じて、 4-ァミノ- 7-ブロモイソインドリノン（0.41 g, 1.81 mmol)を ァセトニトリル（16 mL)に溶解し、化合物 BD (1.29 g, 3.61 mmol)、酢酸パラジウム（4. 1 mg, 0.0018 mmol)、トリ (0-トリル)ホスフィン（11 mg, 0.037 mmol)及びトリェチルアミ ン（0.255 mL, 1.83 mmol)で処理し、化合物 333 (0.382 g,収率 46%)を得た。
ESI-MS m/z: 461 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 1.29 (s, 9H), 1.36-1.48 (m,
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IH), 1.50-1.63 (m, 3H), 1.78—1.95 (m, 2H), 2.33-2.47 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.79 ( s, 2H), 4.13 (s, 2H), 6.46 (d, J = 0.7 Hz, IH), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.20-7.28 ( m, 2H), 7.46 (d, J = 0.7 Hz, IH), 7.73 (br s, IH), 8.15(d, J = 8.1 Hz, IH).
工程 3
4-ァミノ- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]ィ ソインドリノン（0.0654 g, 0.142 mmol)を 10%塩化水素 メタノール溶液（5 mL)に溶解 し、還流下で 1.5時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をジイソプロピルエーテ ルを用いてスラリー精製し、化合物 333 (0.0203 g,収率 36%)を得た。
ESI-MS m/z: 361 [M+H]+; JH-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 1.31-1.55 (m, 6H), 2.27-2. Ηΐ 's -iq) 6·εΐ '(Η2 'ω) 9Ζ·6 '(Ηΐ '^Η Ζ·8 = f 'Ρ) ZZ'S '(Ηΐ 9ΓΖ '(Ηΐ '^Η Ζ·8 = f 'Ρ)，9· '(Ηΐ 'ΖΗ ΐ·8 = f 'Ρ) SS'Z ΗΖ 'ω) ΖΖΊ- ΖΊ ΗΖ 's) W ΗΖ 'ΖΗ S' = f
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l7ZZ80C/900Zdf/X3d 3 ε 6 n/900Z OAV 実施例 336
7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン ·塩酸塩 (ィ匕合物 336) 工程 1
実施例 16の工程 1に準じて、塩化ベンゾィル（10.0 g, 71.1 mmol)をジクロロメタン（2 00 mし)に溶解し、クミルァミン（11.3 mし, 78.3 mmol)、トリエチルァミン（14.9 mし, 107 mmol)及び DMAP(870 mg, 7.11 mmol)で処理した後、ジイソプロピルエーテルを用 いてスラリー精製し N-(l-メチル -1-フエ-ルェチル)ベンズアミド（16.6 g,収率 98%)を 得た。
APCI-MS m/z: 240 [M+H]+; Ή-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.82 (s, 6H), 6.43 (br s, 1H)
3
, 7.22-7.47 (m, 8H), 7.76 (d, J = 6.6 Hz, 2H).
工程 2
実施例 16の工程 2に準じて、 N-(l-メチル -1-フエ-ルェチル)ベンズアミド（5.00 g, 2 0.9 mmol)を THF (200 mL)に溶解し、 TMEDA(10.0 mL, 66.9 mmol)、 sec-ブチルリ チウム一へキサン溶液（1.01 mol/L, 66.0 mL, 66.9 mmol)、 DMF (3.60 mL, 46.0 mm ol)で処理した後、ジイソプロピルエーテルを用いてスラリー精製し、 3-ヒドロキシ- 2- (1 -メチル- 1-フエ-ルェチル)イソインドリノン（5.40 g,収率 97%)を得た。
APCI-MS m/z: 268 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.84 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 6.
3
13 (s, 1H), 7.10-7.42 (m, 6H), 7.50-7.57 (m, 3H).
工程 3
実施例 16の工程 3に準じて、 3-ヒドロキシ- 2-(1-メチル -1-フエ-ルェチル)イソインド リノン（2.00 g, 7.48 mmol)を THF(80 mL)に溶解し、 TMEDA (2.50 mL, 16.5 mmol) , sec-ブチルリチウム一へキサン溶液（0.99 mol/L, 16.6 mL, 16.5 mmol) , 1,2-ジブ口 モテトラクロ口エタン（2.92 g, 8.98 mmol)で処理した後、フラッシュカラムクロマトグラフ ィー（クロ口ホルム/メタノール =95/5〜90/10)で精製し、 3-ヒドロキシ- 7-ブロモ -2- (1 -メチル- 1-フエ-ルェチル)イソインドリノン（2.20 g,収率 85%)を得た。
APCI-MS m/z: 344 [M— H]—； Ή-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.94 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 2.
3
35 (m, 1H), 6.05 (m, 1H), 7.20-7.49 (m, 8H).
工程 4 •(Ηΐ 's) 80· ΐ
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6 n/900Z OAV [0511] 4-フルォロ- 7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン ·塩酸塩（ 化合物 337)
工程 1
実施例 1の工程 2に準じて、 4-フルォロ- 7-ョードイソインドリノン（150 mg, 0.541 mm ol)をァセトニトリル（10.5 mL)に溶解し、化合物 BD (388 mg, 1.08 mmol)、酢酸パラジ ゥム（9.7 mg, 0.043 mmol) ,トリ (ο-トリル)ホスフィン（26.3 mg, 0.0866 mmol) ,トリェチ ルァミン（0.754 mL, 5.41 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホ ルム /メタノール = 15/1〜10/1)で精製し、 4-フルォ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ- ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（165 mg,収率 66%)を得た
ESI-MS m/z: 464 [M+H]+; JH-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.35 (s, 9H), 1.43 (m, 2H), 1.6
3
2 (m, 4H), 2.46 (br s, 4H), 3.64 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 6.53 (s, IH), 7.04 (s, IH), 7.2 3-7.32 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 4.5, 8.1 Hz, IH), 7.52 (s, IH), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 1 H).
工程 2
実施例 8の工程 2に準じて、 4-フルォロ- 7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリ ジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（113 mg, 0.244 mmol)をメタノール（3.4 mL)に溶解し、 10%塩ィ匕水素 メタノール溶液 (5.7 mL)で処理した後、析出した固体 をろ取し、メタノールで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 337 (58.5 mg,収率 60%)を得 た。
ESI-MS m/z: 364 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.65—1.75 (m, 6H), 2.83 (m
6
, 2H), 3.28 (m, 2H), 4.29 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.58 (s, 2H), 7.25 (s, IH), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.52-7.59 (m, 2H), 7.77 (s, IH), 8.24 (dd, J = 4.7, 8.8 Hz, IH), 9.51 (s, IH), 10.14 (br s, IH), 13.77 (s, IH).
実施例 338
[0512] 4,5-ジクロロ- 7- [IH- 5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン ·塩酸塩（ 化合物 338)
工程 1 実施例 16の工程 1に準じて、 3,4-ジクロロべンゾイルクロリド（3.00 g, 14.3 mmol)をジ クロロメタン（60 mL)に溶解し、クミルァミン（2.30 mL, 15.7 mmol)、トリエチルァミン（3 .00 mL, 21.5 mmol)及び DMAP (175 mg, 1.43 mmol)で処理した後、クロロホノレムを 用いてスラリー精製し 3,4-ジクロロ- N-(l-メチル -1-フエ-ルェチル)ベンズアミド（3.85 g,収率 88%)を得た。
APCI-MS m/z: 308 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.82 (s, 6H), 6.31 (br s, IH)
3
, 7.23-7.51 (m, 6H), 7.57 (dd, J = 2.1, 8.3 Hz, IH), 7.84 (d, J = 2.0 Hz, IH).
工程 2
実施例 16の工程 2に準じて、 3,4-ジクロロ- N-(l-メチル -1-フエ-ルェチル)ベンズァ ミド（2.85 g, 9.25 mmol)を THF (114 mL)に溶解し、 TMEDA (4.50 mL, 29.6 mmol)、 s ec-ブチルリチウム一へキサン溶液（1.01 mol/L, 29.3 mL, 29.6 mmol)、 DMF ( 1.60 m L, 20.4 mmol)で処理した後、ジイソプロピルエーテルを用いてスラリー精製し、 4,5- ジクロロ- 3-ヒドロキシ- 2- (1-メチル -1-フエ-ルェチル)イソインドリノン（2.58 g,収率 8 3%)を得た。
APCI-MS m/z: 336 [M+H]+; JH-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.94 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 2.
3
64 (d, J = 8.4 Hz, IH), 6.23 (d, J = 8.2 Hz, IH), 7.24 (m, IH), 7.34 (m, 2H), 7.43 ( m, 2H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, IH), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, IH).
工程 3
実施例 16の工程 3に準じて、 4,5-ジクロロ- 3-ヒドロキシ- 2-(1-メチル -1-フエ-ルェ チノレ)イソインドリノン（400 mg, 1.19 mmol)を THF (16 mL)に溶解し、 TMEDA (0.718 mL, 4.76 mmol)、 sec-ブチルリチウム—へキサン溶液（0.99 mol/L, 4.8 mL, 4.76 mm ol)、ヨウ素（453 mg, 1.79 mmol)で処理した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ク ロロホルム/メタノール =95/5〜90/10)で精製し、 3-ヒドロキシ- 4,5-ジクロロ- 7-ョード -2-(1-メチル -1-フエ-ルェチル)イソインドリノン（350 mg,収率 64%)を得た。
APCI-MS m/z: 462 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 1.77 (s, 3H), 1.80 (s, 3H
6
), 6.26 (d, J = 10.2 Hz, IH), 6.75 (d, J = 10.2 Hz, IH), 7.51 (m, IH), 7.25 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 8.19 (s, IH).
工程 4 実施例 16の工程 4に準じて、 3-ヒドロキシ- 4,5-ジクロロ- 7-ョード -2- (1-メチル -1-フ ェ -ルェチル)イソインドリノン（347 mg, 0.750 mmol)を-トロメタン（14 mL)に溶解し、 トリフルォロ酢酸（0.867 mL, 11.3 mmol) ,トリェチルシラン（0.240 mL, 1.50 mmol)で 処理した後、クロ口ホルムを用いてスラリー精製し、 4,5-ジクロロ- 7-ョードイソインドリノ ン（182 mg,収率 74%)を得た。
APCI-MS m/z: 328 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 4.29 (s, 2H), 8.17 (s, IH
6
), 9.01 (s, IH).
工程 5
実施例 1の工程 2に準じて、 4,5-ジクロロ- 7-ョードイソインドリノン（60.0 mg, 0.180 m mol)をァセトニトリル（4.8 mL)に溶解し、化合物 BD (194 mg, 0.540 mmol)、酢酸パラ ジゥム（4.8 mg, 0.022 mmol)、トリ (o—トリル)ホスフィン（13.2 mg, 0.043 mmol) ,トリェチ ルァミン（0.376 mL, 2.70 mmol)で処理した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ク ロロホルム/メタノール = 100/1〜99/1)で精製し、 4,5-ジクロロ- 7- [1- (tert-ブトキシカ ルポ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（78.2 mg,収率 53% )を得た。
APCI-MS m/z: 514 [M+H]+; Ή-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.43 (s, 9H), 1.56 (br s, 6H)
3
, 2.43 (br s, 4H), 3.60 (br s, 2H), 4.42 (s, 2H), 6.31 (s, IH), 6.59 (s, IH), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.51 (s, IH), 7.60 (s, IH), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, IH).
工程 6
実施例 8の工程 2に準じて、 4,5-ジクロロ- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリ ジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（53.0 mg, 0.103 mmol)をメタノール（1.6 mL)に溶解し、 10%塩ィ匕水素一メタノール溶液（1.6 mL)で処理した後、析出した固 体をろ取し、メタノールで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 338 (33.6 mg,収率 72%)を 得た。
APCI-MS m/z: 414 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.66—1.76 (m, 6H), 2.86
6
(m, 2H), 3.28 (m, 2H), 4.31 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 7.34 (dd, J = 1.5, 8.4 Hz, IH), 7.50 (s, IH), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.79 (s, IH), 8.46 (s, IH), 9.61 (s, IH), 10.01 (br s, IH), 13.82 (s, IH).
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APCI-MS m/z: 459 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 3.15—3.75 (m, 12H), 4.43
6
(br s, 2H), 4.52 (s, 2H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.51 (s, IH), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.84 (s, IH), 8.47 (s, IH), 9.61 (s, IH), 11.18 (br s, IH), 11.86 (br s, IH), 13. 83 (s, IH).
実施例 340
4-クロ口- 5-フルォロ- 7- [IH- 5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン' 塩酸塩 (化合物 340)
工程 1
実施例 16の工程 1に準じて、 3-クロ口- 4-フルォロベンゾイルクロリド（3.00 g, 15.5 m mol)をジクロロメタン（60 mL)に溶解し、クミルァミン（2.45 mL, 17.1 mmol)、トリェチ ルァミン（3.24 mL, 23.3 mmol)及び DMAP(189 mg, 1.05 mmol)で処理した後、ジイソ プロピルエーテルを用いてスラリー精製し 3-クロ口- 4-フルォロ- N-(l-メチル -1-フエ -ルェチル)ベンズアミド (4.39 g,収率 97%)を得た。
APCI-MS m/z: 292 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.82 (s, 6H), 6.29 (s, IH), 7.
3
18 (dd, J = 8.4, 8.6 Hz, IH), 7.23-7.29 (m, IH), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.64 (ddd, J = 2.2, 4.6, 8.6 Hz, IH), 7.82 (dd, J = 2.2, 7.0 Hz, IH).
工程 2
実施例 16の工程 2に準じて、 3-クロ口- 4-フルォロ- N-(l-メチル -1-フエ-ルェチル） ベンズアミド（3.00 g, 10.3 mmol)を THF(120 mL)に溶解し、 TMEDA (5.00 mL, 32.9 mmol)、 sec-ブチルリチウム—へキサン溶液（1.01 mol/L, 32.6 mL, 32.9 mmol)、 DM F (1.80 mL, 22.6 mmol)で処理した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（クロ口ホル ム）及びスラリー精製（クロ口ホルム）し、 4-クロ口- 3-ヒドロキシ- 5-フルォロ- 2- (1-メチ ル- 1-フエ-ルェチル)イソインドリノン（1.50 g,収率 46%)を得た。
APCI-MS m/z: 320 [M+H]+; JH-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.93 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 2.
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ft)¾uχ ¾ (ェ。 Πγn^Λ， 90ヽヽtλλ丄 λsヽヽヽヽ uヽπ〜 ώιll 0%)を得た。
APCI-MS m/z: 498 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.36 (s, 9H), 1.43 (m, 2H), 1
3
.62 (m, 4H), 2.47 (br s, 4H), 3.65 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 7.28 (d, J = 9. 9 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 1.6, 8.6 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8. 17 (br s, 1H).
工程 6
実施例 8の工程 2に準じて、 4-クロ口- 5-フルオロ- 7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5 -(ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（95.0 mg, 0.191 mmol)をメタノ ール (2.9 mL)に溶解し、 10%塩ィ匕水素一メタノール溶液 (2.9 mL)で処理した後、析 出した固体をろ取し、メタノールで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 340 (55.7 mg,収率 67%)を得た。
ESI-MS m/z: 398 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.69—1.76 (m, 6H), 2.85 (m
6
, 2H), 3.31 (m, 2H), 4.30 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (s,lH), 8.29 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 9.57 (s, 1H), 9.99 (br s, 1H), 13.91 (s, 1H).
実施例 341
4-クロ口- 5-メトキシ- 7- [1H- 5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン' 塩酸塩 (化合物 341)
工程 1
実施例 137の工程 1に準じて、 3-クロ口- 4-メトキシ安息香酸（1.00 g, 5.36 mmol)を D MF (20 mL)に溶解し、 EDCI (2.06 g, 10.7 mmol)、 HOBT · 1水和物 (724 mg, 5.36 m mol)、クミルァミン（1.54 mL, 10.7 mmol)で処理した後、反応混合物に水を加え、析 出した固体をろ取し、水で洗浄後、減圧乾燥することで、 3-クロ口- 4-メトキシ -N-(l-メ チル- 1-フエ-ルェチル)ベンズアミド（1.59 g,収率 97%)を得た。
APCI-MS m/z: 304 [M+H]+; JH-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.82 (s, 6H), 3.94 (s, 3H), 6.
3
27 (br s, 1H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.31-7.39 (m, 2H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 2.3 Hz, 1H).
工程 2 実施例 16の工程 2に準じて、 3-クロ口- 4-メトキシ- N-(l-メチル -1-フエ-ルェチル） ベンズアミド（500 mg, 1.65 mmol)を THF(20 mL)に溶解し、 TMEDA (0.80 mL, 5.3 m mol)、 sec-ブチルリチウムへキサン溶液（0.99 mol/L, 5.3 mL, 5.3 mmol)及び DMF (0 .281 mL, 3.63 mmol)で処理した後、ジイソプロピルエーテルを用いてスラリー精製し 、 4-クロ口- 5-メトキシ- 3-ヒドロキシ- 2-(1-メチル -1-フエ-ルェチル)イソインドリノン（3 85 mg,収率 71%)を得た。
APCI-MS m/z: 332 [M+H]+; Ή-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.95 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 2.
3
58 (d, J = 8.2 Hz, IH), 3.97 (s, 3H), 6.23 (d, J = 8.2 Hz, IH), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.22 (m, IH), 7.28-7.37 (m, 2H), 7.39-7.47 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, IH). 工程 3
実施例 16の工程 3に準じて、 4-クロ口- 5-メトキシ- 3-ヒドロキシ- 2-(l-メチル -1-フエ -ルェチル)イソインドリノン（300 mg, 0.904 mmol)を THF(12 mL)に溶解し、 TMEDA (0.30 mL, 2.0 mmol)、 sec—ブチノレリチウムへキサン溶液（1.01 mol/L, 2.0 mL, 2.0 m mol)、ヨウ素（275 mg, 1.08 mmol)で処理した後、ジイソプロピルエーテル、へキサン を用いてスラリー精製し、 4-クロ口- 5-メトキシ- 3-ヒドロキシ- 7-ョード -2- (1-メチル -ト フエ-ルェチル)イソインドリノン（350 mg,収率 85%)を得た。
APCI-MS m/z: 457 [M+H]+; 'H— NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.94 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.
3
39 (s, IH), 3.97 (s, 3H), 6.06 (s, IH), 7.23-7.38 (m, 3H), 7.40 (s, IH), 7.41-7.48 ( m, 2H).
工程 4
実施例 16の工程 4に準じて、 4-クロ口- 5-メトキシ -3-ヒドロキシ -7-ョード -2-(l-メチ ル- 1-フエ-ルェチル)イソインドリノン（300 mg, 0.655 mmol)を-トロメタン（5 mL)に 溶解し、トリフルォロ酢酸（0.505 mL, 6.55 mmol)、トリェチルシラン（0.212 mL, 1.31 mmol)をカ卩え、室温で 24時間撹拌した。反応混合物に水、酢酸ェチル、へキサンを 加え、析出した固体をろ取し、へキサン、水で洗浄後、減圧乾燥することで、 4-クロ口 -5-メトキシ- 7-ョードイソインドリノン（136 mg,収率 64%)を得た。
APCI-MS m/z: 323 [M+H]+; Ή-NMR (CDCl ) δ (ppm): 3.99 (s, 3H), 4.30 (s, 2H), 6.
3
28 (br s, IH), 7.44 (s, IH). 措
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APCI-MS m/z: 288 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.83 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 6.
3
32 (br s, IH), 7.22-7.30 (m, 2H), 7.31-7.39 (m, 2H), 7.42-7.49 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 1.8, 7.9 Hz, IH), 7.73 (d, J = 1.8 Hz, IH).
工程 2
実施例 16の工程 2に準じて、 3-クロ口- 4-メチル -N-(l-メチル -1-フエ-ルェチル)ベ ンズアミド（500 mg, 1.74 mmol)を THF(20 mL)に溶解し、 TMEDA (0.84 mL, 5.6 mm ol)、 sec-ブチルリチウムへキサン溶液（1.01 mol/L, 5.51 mL, 5.57 mmol)及び DMF ( 0.296 mL, 3.82 mmol)で処理した後、ジイソプロピルエーテル、へキサンを用いてス ラリー精製し、 4-クロ口- 5-メチル -3-ヒドロキシ- 2-(1-メチル -1-フエ-ルェチル)イソィ ンドリノン（465 mg,収率 85%)を得た。
APCI-MS m/z: 316 [M+H]+; JH-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.94 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.
3
46 (s, 3H), 2.48 (d, J = 8.0 Hz, IH), 6.25 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.23 (m, IH), 7.29-7.
39 (m, 2H), 7.39-7.45 (m, 2H), 7.49 (d, J = 7.5 Hz, IH).
工程 3
実施例 16の工程 3に準じて、 4-クロ口- 5-メチル -3-ヒドロキシ- 2-(1-メチル -1-フエ- ルェチル)イソインドリノン（400 mg, 1.27 mmol)を THF (16 mL)に溶解し、 TMEDA(0.
33 mL, 2.2 mmol)、 sec-ブチルリチウムへキサン溶液（1.01 mol/L, 2.8 mL, 2.8 mmol )、ヨウ素（387 mg, 1.52 mmol)で処理した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（へキ サン/酢酸ェチル =95/5〜80/20〜70/30)で精製し、 4-クロ口- 5-メチル -3-ヒドロキシ -7-ョード -2- (1-メチル -1-フエ-ルェチル)イソインドリノン（352 mg,収率 63%)を得た
APCI-MS m/z: 442 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.95 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.
3
40 (d, J = 7.7 Hz, IH), 2.41 (s, 3H), 6.06 (d, J = 7.7 Hz, IH), 7.24 (m, IH), 7.30-7. 37 (m, 2H), 7.41-7.47 (m, 2H), 7.81 (s, IH).
工程 4 実施例 16の工程 4に準じて、 4-クロ口- 5-メチル -3-ヒドロキシ- 7-ョード -2-(1-メチル -1-フエ-ルェチル)イソインドリノン（300 mg, 0.679 mmol)を-トロメタン（5 mL)に溶 解し、トリフルォロ酢酸（0.523 mL, 6.79 mmol) ,トリェチルシラン（0.219 mL, 1.36 mm ol)を加え、室温で 24時間撹拌した。反応混合物に水、酢酸ェチル、へキサンを加え 、析出した固体をろ取し、へキサン、水で洗浄後、減圧乾燥することで、 4_クロ口- 5-メ チル- 7-ョードイソインドリノン（140 mg,収率 67%)を得た。
APCI-MS m/z: 307 [M+H]+; JH-NMR (CDCl ) δ (ppm): 2.44 (s, 3H), 4.31 (s, 2H), 6.
3
47 (br s, 1H), 7.82 (s, 1H).
工程 5
実施例 1の工程 2に準じて、 4-クロ口- 5-メチル -7-ョードイソインドリノン（25.0 mg, 0. 0813 mmol)をァセトニトリル（1 mL)に懸濁し、化合物 BD (58.2 mg, 0.162 mmol)、酢 酸パラジウム（1.5 mg, 0.007 mmol) ,トリェチルァミン（0.113 mL, 0.811 mmol)で処理 した後、へキサンを用いてスラリー精製し、 4-クロ口- 5-メチル -7-[l-(tert-ブトキシカ ルポ-ル)- 5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（43.2 mg)を得た。 工程 6
実施例 8の工程 2に準じて、 4_クロ口- 5_メチル _7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5-（ ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（43.0 mg)をメタノール（1 mL)に 溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（1 mL)で処理した後、ジイソプロピルエーテ ルをカ卩え、得られた固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥し 、化合物 342 (23.6 mg,収率 68%, 2 steps)を得た。
ESI-MS m/z: 394 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.37 (m, 1H), 1.60—1.90 (m
6
, 5H), 2.51 (s, 3H), 2.77-2.97 (m, 2H), 3.25-3.45 (m, 2H), 4.32 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 7.29 (dd, J = 1.3, 8.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8 .5 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.72 (br s, 1H), 13.92 (s, 1H). 実施例 343
4-クロ口- 5-メトキシ -7-{1Η- 5-[4-(2-ヒドロキシェチル)ピぺラジン- 1-ィルメチル]イン ドール- 2-ィル }イソインドリノン · 2塩酸塩 (化合物 343)
工程 1 実施例 1の工程 2に準じて、 4-クロ口- 5-メトキシ- 7-ョードイソインドリノン（80.0 mg, 0. 247 mmol)をァセトニトリル（3 mL)に懸濁し、化合物 BU (256 mg, 0.495 mmol)、酢酸 パラジウム（4.4 mg, 0.020 mmol) ,トリェチルァミン（0.337 mL, 2.47 mmol)で処理した 後、分取薄層クロマトグラフィー（酢酸ェチル /7 mol/Lアンモニア メタノール溶液 = 10/1)で精製し、 4-クロ口- 5-メトキシ- 7- {l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 5- [4- (2-ヒド 口キシェチル)ピぺラジン- 1-ィルメチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノン（121 mg, 収率 73%)を得た。
ESI-MS m/z: 669 [M+H]+; JH-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 0.05 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.4
3
0 (s, 9H), 2.44-2.60 (m, 8H), 2.53 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.75 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 6.25 (br s, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 1.5, 8.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
工程 2
実施例 8の工程 2に準じて、 4-クロ口- 5-メトキシ -7-{l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- [4-(2-ヒドロキシェチル)ピぺラジン- 1-ィルメチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノン（ 119 mg, 0.178 mmol)をメタノール（1.5 mL)に溶解し、 10%塩化水素一メタノール溶液 (1.5 mL)で処理した後、ジイソプロピルエーテルをカ卩え、得られた固体をろ取し、ジィ ソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 343 (91.5 mg,収率 97%)を得た
ESI-MS m/z: 455 [M+H]+; JH-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 3.10—3.80 (m, 12H), 4.10 (s, 3
3
H), 4.47 (s, 4H), 7.35 (br s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H ), 7.83 (m, 1H), 9.32 (s, 1H), 14.03 (s, 1H).
実施例 344
4-クロ口- 5-メトキシ -7-{1Η-5-[(2,2-ジメチル -3- (ジメチルァミノ)プロピル)アミノメチル ]インドール- 2-ィル }イソインドリノン · 2塩酸塩 (ィ匕合物 344)
工程 1
実施例 1の工程 2に準じて、 4-クロ口- 5-メトキシ- 7-ョードイソインドリノン（30.0 mg, 0. 0927 mmol)をァセトニトリル（2 mL)に懸濁し、化合物 BW (75.0 mg, 0.186 mmol)、酢 酸パラジウム（1.7 mg, 0.0076 mmol) ,トリェチルァミン（0.126 mL, 0.924 mmol)で処 理した後、分取薄層クロマトグラフィー（酢酸ェチル /7 mol/Lアンモニア メタノール 溶液 =30/1)で精製し、 4-クロ口- 5-メトキシ -7-{l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5-[(2,2 -ジメチル -3- (ジメチルァミノ)プロピル)アミノメチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノン (22.7 mg)を得た。
工程 2
実施例 8の工程 2に準じて、 4-クロ口- 5-メトキシ -7-{l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- [(2, 2-ジメチル -3- (ジメチルァミノ)プロピル)アミノメチル]インドール- 2-ィル }イソインド リノン（22.7 mg)をメタノール（1 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（1 mL) で処理した後、ジェチルエーテルを加え、得られた固体をろ取し、ジェチルエーテル で洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 344 (8.8 mg,収率 18%, 2 steps)を得た。
ESI-MS m/z: 455 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.14 (s, 6H), 2.70—3.00 (m,
6
4H), 2.78 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 4.27 (br s, 2H), 4.47 (s, 2H), 7.39 (dd , J = 1.2, 8.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1 H), 7.86 (s, 1H), 9.11 (br s, 2H), 9.33 (s, 1H), 9.81 (brs, 1H), 14.02 (s, 1H).
実施例 345
4-クロ口- 5-メチル -7-{1Η- 5-[4-(2-ヒドロキシェチル)ピぺラジン- 1-ィルメチル]インド ール -2-ィル }イソインドリノン · 2塩酸塩 (ィ匕合物 345)
工程 1
実施例 1の工程 2に準じて、 4-クロ口- 5-メチル -7-ョードイソインドリノン（88.6 mg, 0. 288 mmol)をァセトニトリル（5 mL)に懸濁し、化合物 BU (298 mg, 0.576 mmol)、酢酸 パラジウム（5.2 mg, 0.023 mmol) ,トリェチルァミン（0.393 mL, 2.88 mmol)で処理した 後、へキサンを用いてスラリー精製し、 4-クロ口- 5-メチル - 7- {1- (tert-ブトキシカルボ -ル) -5-[4-(2-ヒドロキシェチル)ピぺラジン- 1-ィルメチル]インドール- 2-ィル }ィソィ ンドリノン（184 mg,収率 98%)を得た。
ESI-MS m/z: 653 [M+H]+; JH-NMR (CDCl ) δ (ppm): 0.05 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 1.4
3
0 (s, 9H), 2.45-2.65 (m, 8H), 2.52 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3. 76 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 6.31 (br s, 1H), 6.54 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 1.4, 8.6 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.49 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H). 工程 2
実施例 8の工程 2に準じて、 4-クロ口- 5-メチル -7-{l-(tert-ブトキシカルボニル) -5-[ 4-(2-ヒドロキシェチル)ピぺラジン- 1-ィルメチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノン（1 80 mg, 0.276 mmol)をメタノール（2 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（2 mL)で処理した後、ジイソプロピルエーテルをカ卩え、得られた固体をろ取し、ジィソプ 口ピルエーテルで洗净後、減圧下乾燥し、化合物 345 (133 mg,収率 94%)を得た。 ESI-MS m/z: 439 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 2.52 (s, 3H), 3.08—3.87 (m,
6
12H), 4.46 (br s, 2H), 4.49 (s, 2H), 7.23-7.40 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7. 81 (s, IH), 8.26 (s, IH), 9.46 (s, IH), 13.93 (s, IH).
実施例 346
4-ヒドロキシ -5-メトキシメチル- 7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソィ ンドリノン ·塩酸塩 (化合物 346)
工程 1
4-ホルミル- 3-ヒドロキシ安息香酸（2.20 g, 13.2 mmol)をジクロロメタン（40 mL)に懸 濁し、氷冷下でジイソプロピルェチルァミン（9.20 mL, 52.8 mmol)、クロロメチルメチ ルエーテル（2.01 mL, 26.5 mmol)を加えた。次に、反応混合物を室温に昇温し、 1時 間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をメタノール (40 mL)に溶解し、 2 mol/L水酸 化カリウム水溶液 (40 mL)を加え、室温で 1時間撹拌した。減圧下メタノールを留去し 、 4 mol/L塩酸、水を加え、析出した固体をろ取し、水で洗浄後、減圧下乾燥を行い 、 4-ホルミル- 3-メトキシメトキシ安息香酸（2.21 g,収率 80%)を得た。
ESI-MS m/z: 211 [M+H]+; JH-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 3.46 (s, 3H), 5.47 (s, 2H),
6
7.67 (dd, J = 1.3, 7.9 Hz, IH), 7.807 (d, J = 1.3 Hz, IH), 7.812 (d, J = 7.9 Hz, IH), 10.44 (s, IH), 13.47 (s, IH).
工程 2
4-ホルミル- 3-メトキシメトキシ安息香酸（2.57 g, 12.2 mmol)を DMF(50 mL)に溶解 し、 EDCI (4.68 g, 24.4 mmol)、 ΗΟΒΤ· 1水和物（1.65 g, 12.2 mmol)、クミルァミン（4. 03 mL, 24.4 mmol)をカ卩え、室温で 4時間撹拌した。反応混合物に水（10 mL)、 1 mol /L塩酸（10 mL)を加え、室温で 1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチ ルで抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄 した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラ ムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =95/5〜80/20〜70/30)で精製し、 4-ホ ルミル- 3-メトキシメトキシ- N-(l-メチル -1-フエ-ルェチル)ベンズアミド（3.12 g,収率 78%)を得た。
ESI-MS m/z: 328 [M+H]+; 1H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.84 (s, 6H), 3.52 (s, 3H), 5.3
3
4 (s, 2H), 6.44 (br s, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.32-7.41 (m, 4H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.6 8 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H).
工程 3
4-ホルミル- 3-メトキシメトキシ- N-(l-メチル -1-フエ-ルェチル)ベンズアミド（3.12 g, 9.53 mmol)をメタノール（30 mL)に溶解し、オルトギ酸トリメチル（2.09 mL, 19.1 mmo 1)、 p-トルエンスルホン酸 · 1水和物（16.4 mg, 0.0952 mmol)をカ卩え、室温で 1時間攪 拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水を加えて酢酸ェチルで抽 出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去する ことで、 3-メトキシメトキシ- 4-ジメトキシメチル- N-(l-メチル -1-フエニルェチル)ベンズ アミド（3.61 g,収率 100%)を得た。
ESI-MS m/z: 374 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.82 (s, 6H), 3.35 (s, 6H), 3.4
3
8 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 5.69 (s, 1H), 6.40 (br s, 1H), 7.23-7.41 (m, 4H), 7.43-7.50 (m, 2H), 7.55-7.62 (m, 2H).
工程 4
実施例 16の工程 2に準じて、 3-メトキシメトキシ- 4-ジメトキシメチル- N-(l-メチル -1- フエ-ルェチル)ベンズアミド（3.61 g, 9.67 mmol)を THF (100 mL)に溶解し、 TMEDA (4.70 mL, 31.0 mmol)、 sec-ブチルリチウムへキサン溶液（1.03 mol/L, 30.0 mL, 30.
9 mmol)及び DMF ( 1.65 mL, 21.3 mmol)で処理した後、クロ口ホルム、へキサンを用 Vヽてスラリー精製し、 4-メトキシメトキシ- 5-ジメトキシメチル- 3-ヒドロキシ- 2- (1-メチル -1-フエ-ルェチル)イソインドリノン（2.95 g,収率 85%)を得た。
ESI-MS m/z: 402 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.80 (s, 3H), 1.82 (s, 3H),
6
3.30 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 5.25 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 5.9 H z, IH), 5.66 (s, IH), 6.37 (d, J = 10.7 Hz, IH), 6.66 (d, J = 10.7 Hz, IH), 7.15 (m, IH), 7.22-7.29 (m, 3H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.57 (d, J = 7.7 Hz, IH).
工程 5
実施例 16の工程 3に準じて、 4-メトキシメトキシ -5-ジメトキシメチル -3-ヒドロキシ -2-( 1-メチル -1-フエ-ルェチル)イソインドリノン（3.34 g, 8.31 mmol)を THF (100 mL)に 溶解し、 TMEDA(4.00 mL, 27.0 mmol)、 sec-ブチルリチウムへキサン溶液（1.03 mol /L, 25.8 mL, 26.6 mmol)、ヨウ素（3.16 g, 12.5 mmol)で処理した後、メタノール、ジィ ソプロピルエーテルを用いてスラリー精製し、 4-メトキシメトキシ- 5-ジメトキシメチル- 3 -ヒドロキシ- 7-ョード -2- (1-メチル -1-フエ-ルェチル)イソインドリノン（2.24 g,収率 51 %)を得た。
ESI-MS m/z: 528 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.94 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 3.3
3
1 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.87 (d, J = 5.3 Hz, IH), 5.15 (d, J = 15.6 Hz, IH), 5.18 (d, J = 15.6 Hz, IH), 5.58 (s, IH), 6.14 (d, J = 5.3 Hz, IH), 7.23 (m, IH), 7.28-7.36 (m, 2H), 7.43-7.48 (m, 2H), 8.09 (s, IH).
工程 6
実施例 16の工程 4に準じて、 4-メトキシメトキシ -5-ジメトキシメチル -3-ヒドロキシ -7- ョード -2- (1-メチル -1-フエ-ルェチル)イソインドリノン（200 mg, 0.379 mmol)を-トロ メタン（10 mL)に溶解し、トリフルォロ酢酸（0.584 mL, 7.58 mmol) ,トリェチルシラン（ 0.612 mL, 3.79 mmol)で処理した後、クロ口ホルムを用いてスラリー精製し、 4-ヒドロ キシ -5-メトキシメチル _7_ョードイソインドリノン（103 mg,収率 86%)を得た。
ESI-MS m/z: 319 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 3.34 (s, 3H), 4.17 (s, 2H),
6
4.46 (s, 2H), 7.69 (s, IH), 8.65 (br s, IH), 9.82 (s, IH).
工程 7
実施例 1の工程 2に準じて、 4-ヒドロキシ- 5-メトキシメチル- 7-ョードイソインドリノン（ 100 mg, 0.313 mmol)をァセトニトリル（4 mL)に懸濁し、化合物 BD (224 mg, 0.625 m mol)、酢酸パラジウム（5.6 mg, 0.025 mmol) ,トリェチルァミン（0.427 mL, 3.13 mmol) で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（酢酸ェチル /7 mol/Lアンモニアーメタノ ール溶液 = 10/1)で精製し、 4-ヒドロキシ -5-メトキシメチル -7-[l-(tert-ブトキシカル ボ-ル )-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（70.9 mg,収率 43%) を得た。
ESI-MS m/z: 506 [M+H]+; 1H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.34 (s, 9H), 1.38-1.47 (m, 2
3
H), 1.51-1.63 (m, 4H), 2.35-2.46 (m, 4H), 3.52 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 6.46 (s, IH), 6.70 (br s, IH), 6.77 (br s, IH), 7.10 (s, IH), 7.25 (dd, J = 1.5, 8.6 Hz, IH), 7.45 (d, J = 1.5 Hz, IH), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, IH).
工程 8
実施例 8の工程 2に準じて、 4-ヒドロキシ -5-メトキシメチル -7-[l-(tert-ブトキシカル ボ-ル )-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（19.8 mg, 0.0392 mm ol)をメタノール（1 mL)に溶解し、 10%塩ィ匕水素一メタノール溶液（1 mL)で処理した 後、減圧下溶媒を留去し、メタノール、ジイソプロピルエーテルをカ卩え、得られた固体 をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 346 (15.9 mg,収 率 92%)を得た。
ESI-MS m/z: 406 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.35 (m, IH), 1.57—1.86 (m
6
, 5H), 2.79-2.95 (m, 2H), 3.27-3.39 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 4.31 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 7.07 (s, IH), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.52 (d, J = 8.4 H z, IH), 7.70 (s, IH), 8.05 (s, IH), 9.26 (s, IH), 9.51 (br s, IH), 9.88 (s, IH), 13.89 (s, IH).
実施例 347
4-クロ口- 5-ヒドロキシ- 7- [IH- 5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン •塩酸塩 (化合物 347)
工程 1
3-クロ口- 4-ヒドロキシ安息香酸 · 0.5水和物（2.00 g, 11.6 mmol)をジクロロメタン（50 mL)に懸濁し、氷冷下でジイソプロピルェチルァミン（8.10 mL, 46.5 mmol)、クロロメ チルメチルエーテル（1.80 mL, 23.7 mmol)を加えた。次に、反応混合物を室温に昇 温し、 1.5時間撹拌した。氷冷下で反応混合物にクロロメチルメチルエーテル (0.45 m L, 5.92 mmol)をカ卩え、室温で 1.5時間撹拌した。反応混合物にメタノール（100 mL)、 4 mol/L水酸ィ匕カリウム水溶液 (50 mL)を加え、室温にて 18時間撹拌した。減圧下溶 媒を留去し、 4 mol/L塩酸、水を加え、酢酸ェチルで抽出し、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶 液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することで、 3-クロ口 -4-メトキシメトキシ安息香酸 (2.39 g,収率 95%)を得た。
ESI-MS m/z: 215 [M— H]—； 1H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 3.41 (s, 3H), 5.37 (s, 2H), 7.3
3
2 (d, J = 8.7 Hz, IH), 7.86 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, IH), 7.92 (d, J = 2.1 Hz, IH), 13.0 1 (br s, IH).
工程 2
実施例 137の工程 1に準じて、 3-クロ口- 4-メトキシメトキシ安息香酸 (2.39 g, 11.0 m mol)を DMF (47 mし)に溶解し、 EDCI (4.23 g, 22.1 mmol)、 ΗΟΒΤ· 1水和物（1.69 g, 11.0 mmol)、クミルァミン（3.20 mL, 22.0 mmol)で処理した後、反応混合物に水を加 えた。析出した固体をろ取し、水で洗浄後、減圧下乾燥し、 3-クロ口- 4-メトキシメトキ シ- N-(l-メチル -1-フエ-ルェチル)ベンズアミド（2.83 g,収率 77%)を得た。
ESI-MS m/z: 332 [M— H]—； 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.81 (s, 6H), 3.51 (s, 3H), 5.2
3
9 (s, 2H), 6.28 (s, IH), 7.13-7.53 (m, 6H), 7.62 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, IH), 7.92 (d, J = 2.3 Hz, IH).
工程 3
実施例 16の工程 2に準じて、 3-クロ口- 4-メトキシメトキシ- N-(l-メチル -1-フエ-ルェ チル)ベンズアミド（2.83 g, 8.48 mmol)を THF (110 mL)に溶解し、 TMEDA(4.10 mL, 27.2 mmol)、 sec-ブチルリチウムへキサン溶液（1.01 mol/L, 27.0 mL, 27.2 mmol)及 び DMF (1.40 mL, 18.1 mmol)で処理した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（クロ 口ホルム/メタノール = 100/0〜97/3)で精製し、 4-クロ口- 5-メトキシメトキシ- 3-ヒドロ キシ- 2- (1-メチル -1-フエ-ルェチル)イソインドリノン（3.01 g,収率 98%)を得た。
APCI-MS m/z: 362 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.93 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 2.
3
54 (d, J = 8.3 Hz, IH), 3.35 (s, 3H), 5.30 (s, 2H), 6.23 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.19-7. 48 (m, 6H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, IH).
工程 4
実施例 16の工程 3に準じて、 4-クロ口- 5-メトキシメトキシ -3-ヒドロキシ -2- (1-メチル- 1-フエ-ルェチル)イソインドリノン（3.01 g, 8.32 mmol)を THF (110 mL)に溶解し、 TM EDA (4.00 mL, 26.5 mmol)、 sec-ブチルリチウムへキサン溶液（0.95 mol/L, 28.0 mL , 26.6 mmol)、ヨウ素（2.53 g, 9.98 mmol)で処理した後、ジイソプロピルエーテルを用 V、てスラリー精製し、 4-クロ口- 5-メトキシメトキシ- 3-ヒドロキシ- 7-ョード -2- (1-メチル- 1-フエ-ルェチル)イソインドリノン（3.90 g,収率 96%)を得た。
APCI-MS m/z: 488 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.94 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 3.
3
52 (s, 3H), 5.29 (s, 2H), 6.06 (s, 1H), 7.20-7.51 (m, 5H), 7.68 (s, 1H).
工程 5
実施例 16の工程 4に準じて、 4-クロ口- 5-メトキシメトキシ -3-ヒドロキシ -7-ョード -2-( 1-メチル -1-フエ-ルェチル)イソインドリノン（100 mg, 0.21 mmol)を-トロメタン（4 mL )に溶解し、トリフルォロ酢酸（0.097 mL, 1.26 mmol)、トリエチルシラン（0.200 mL, 1. 25 mmol)で処理した後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで 抽出し、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧 下溶媒を留去することで、 4-クロ口- 5-ヒドロキシ- 7-ョード -2-(1-メチル -1-フエ-ルェ チル)イソインドリノン（97.0 mg,収率 98%)を得た。
ESI-MS m/z: 472 [M+H]+; JH-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.94 (s, 6H), 3.52 (s, 3H), 4.2
3
1 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 7.20-7.50 (m, 5H), 7.69 (s, 1H).
工程 6
実施例 139の工程 6に準じて、 4-クロ口- 5-ヒドロキシ- 7-ョード -2- (1-メチル -1-フエ -ルェチル)イソインドリノン（97.1 mg, 0.206 mmol)を 10%塩化水素—メタノール溶液（ 3 mL)で処理した後、ジイソプロピルエーテルを用いてスラリー精製し、 4-クロ口- 5-ヒ ドロキシ- 7-ョードイソインドリノン（36.9 mg,収率 58%)を得た。
ESI-MS m/z: 310 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 4.18 (s, 2H), 7.44 (s, 1H), 8.5
3
9 (s, 1H), 11.22 (br s, 1H).
工程 7
実施例 1の工程 2に準じて、 4-クロ口- 5-ヒドロキシ- 7-ョードイソインドリノン（34.5 mg, 0.111 mmol)をァセトニトリル（1.5 mし)に溶解し、化合物 BD (80.0 mg, 0.223 mmol) , 酢酸パラジウム（2.0 mg, 0.0089 mmol) ,トリ (o—トリル)ホスフィン（6.1 mg, 0.020 mmol) 、トリェチルァミン（0.155 mL, 1.11 mmol)で処理した後、へキサンを用いてスラリー精 製し、 4-クロ口- 5-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)ィ ンドール- 2-ィル]イソインドリノン (45.3 mg,収率 82%)を得た。
ESI-MS m/z: 496 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 1.21 (s, 9H), 1.44-1.58 (m,
6
6H), 3.17-3.33 (m, 6H), 4.31 (s, 2H), 6.65 (s, IH), 7.06 (s, IH), 7.35 (d, J= 8.7 Hz , IH), 7.60 (br s, IH), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, IH), 8.32 (s, IH), 8.48 (s, IH).
工程 8
実施例 8の工程 2に準じて、 4-クロ口- 5-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) - 5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（43.5 mg, 0.0880 mmol)をメタ ノール（1 mL)に溶解し、 10%塩ィ匕水素一メタノール溶液（1 mL)で処理した後、得られ た固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 347 (13.9 mg,収率 46%)を得た。
ESI-MS m/z: 396 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.34 (m, IH), 1.54—1.86 (m
6
, 5H), 2.73-2.96 (m, 2H), 3.19—3.45 (m, 2H), 4.31 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 7.04 (s, IH), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.73 (s, IH), 7.76 ( s, IH), 9.21 (s, IH), 9.60 (br s, IH), 11.26 (s, IH), 14.05 (s, IH).
実施例 348
4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシメチル- 7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2 -ィル]イソインドリノン ·塩酸塩 (化合物 348)
工程 1
4-メトキシメトキシ- 5-ジメトキシメチル- 3-ヒドロキシ- 7-ョード -2- (1-メチル -1-フエ二 ルェチル)イソインドリノン（490 mg, 0.929 mmol)をメタノール（10 mL)に溶解し、 10% 塩化水素 メタノール溶液 (5 mL)を加え、室温で 3時間撹拌した。減圧下溶媒を留 去し、残渣をァセトニトリル (5 mL)に溶解し、 1 mol/L塩酸 (5 mL)をカ卩え、室温で 1時 間撹拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄後、減圧下乾燥し、 4-ヒドロキシ -5-ホ ルミル- 3-メトキシ- 7-ョード -2-(1-メチル -1-フエ-ルェチル)イソインドリノン（329 mg, 収率 79%)を得た。
ESI-MS m/z: 452 [M+H]+; JH-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.90 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 3.0
3
6 (s, 3H), 6.12 (s, IH), 7.23 (m, IH), 7.28-7.36 (m, 2H), 7.37-7.48 (m, 2H), 8.10 (s , IH), 9.95 (s, IH), 11.13 (s, IH).
工程 2
実施例 289の工程 1に準じて、 4-ヒドロキシ- 5-ホルミル- 3-メトキシ- 7-ョード -2-(1-メ チル- 1-フエ-ルェチル)イソインドリノン（325 mg, 0.720 mmol)をジクロロメタン（10 m L)に溶解し、トリェチルァミン（0.401 mL, 2.88 mmol)、メタンスルホユルクロリド（0.111 mL, 1.43 mmol)で処理した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェ チル =95/5〜80/20)で精製し、 4-メタンスルホ -ルォキシ- 5-ホルミル- 3-メトキシ- 7- ョード -2- (1-メチル -1-フエ-ルェチル)イソインドリノン（381 mg,収率 58%)を得た。 ESI-MS m/z: 530 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.90 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.9
3
5 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 6.46 (s, IH), 7.24 (m, IH), 7.28-7.43 (m, 4H), 8.48 (s, IH), 10.27 (s, IH).
工程 3
4-メタンスルホ -ルォキシ- 5-ホルミル- 3-メトキシ- 7-ョード -2-(l-メチル -1-フエ- ルェチル)イソインドリノン（220 mg, 0.416 mmol)をメタノール（4 mL)に溶解し、オルト ギ酸トリメチル（0.091 mL, 0.83 mmol)、 p-トルエンスルホン酸 · 1水和物（1.0 mg, 0.00 58 mmol)を加え、 50 °Cで 5時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液、水を加え、析出した固体をろ取し、水で洗浄後、減圧下乾燥し、 4-メタンスル ホニルォキシ -5-ジメトキシメチル -3-メトキシ- 7-ョード -2-(1-メチル -1-フエ二ルェチ ル)イソインドリノン（231 mg,収率 96%)を得た。
ESI-MS m/z: 576 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.88 (s, 3H), 2.00 (s, 4H), 2.8
3
9 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 5.69 (s, IH), 6.44 (s, IH), 7.23 ( m, IH), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.36-7.42 (m, 2H), 8.25 (s, IH).
工程 4
実施例 16の工程 4に準じて、 4-メタンスルホ -ルォキシ- 5-ジメトキシメチル -3-メトキ シ- 7-ョード -2- (1-メチル -1-フエ-ルェチル)イソインドリノン（226 mg, 0.393 mmol)を ニトロメタン（5 mL)に溶解し、トリフルォロ酢酸（0.775 mL, 10.1 mmol) ,トリェチルシ ラン (0.406 mL, 2.51 mmol)をカ卩え、 50 °Cで 1時間撹拌した。反応混合物に水、酢酸 ェチル、へキサンをカ卩えて、析出した固体をろ取し、水で洗浄後、減圧下乾燥し、 4- メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシメチル- 7-ョードイソインドリノン（113 mg,収率 72%) を得た。
ESI-MS m/z: 397 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 3.37 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 4.5
3
2 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 6.43 (br s, IH), 8.07 (s, IH).
工程 5
実施例 1の工程 2に準じて、 4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシメチル -7-ョードィ ソインドリノン（50.0 mg, 0.126 mmol)をァセトニトリル（4 mL)に溶解し、化合物 BD (90.
3 mg, 0.252 mmol)、酢酸パラジウム（2.3 mg, 0.010 mmol) ,トリ (ο—トリル)ホスフィン（6 .1 mg, 0.020 mmol)、トリエチルァミン（0.172 mL, 1.26 mmol)で処理した後、分取薄 層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール =5/1)で精製し、 4-メタンスルホ -ルォ キシ -5-メトキシメチル -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドー ル -2-ィル]イソインドリノン（65.9 mg,収率 90%)を得た。
ESI-MS m/z: 584 [M+H]+; JH-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.24-1.36 (m, 2H), 1.33 (s, 9
3
H), 1.38-1.48 (m, 2H), 1.53—1.61 (m, 2H), 2.36-2.47 (m, 4H), 3.40 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 6.28 (br s, IH), 6.58 (s, IH), 7.30 (dd , J = 1.2, 8.6 Hz, IH), 7.49 (d, J = 1.2 Hz, IH), 7.60 (s, IH), 8.18 (d, J = 8.6 Hz, 1 H).
工程 6
実施例 8の工程 2に準じて、 4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシメチル -7-[l-(tert- ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（55.0 mg , 0.0942 mmol)をメタノール（2 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（2 mL) で処理した後、反応混合物にジイソプロピルエーテルをカ卩え、析出した固体をろ取し 、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 348 (45.9 mg,収率 94%) を得た。
ESI-MS m/z: 484 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.38 (m, IH), 1.57-1.87 (m
6
, 5H), 2.80-2.96 (m, 2H), 3.28—3.38 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 4.33 (d, J= 4.6 Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 7.30 (dd, J = 1.0, 8.4 Hz, IH), 7.33 (d, J = 1.0 Hz, IH), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.77 (s, IH), 8.28 (s, IH), 9.52 (s, IH), 9.54 (br s, IH), 13.86 (s, IH).
実施例 349
[0523] 4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシメチル- 7-[1Η-5- (ジメチルアミノメチル)インドー ル -2-ィル]イソインドリノン ·塩酸塩 (化合物 349)
工程 1
実施例 1の工程 2に準じて、 4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシメチル -7-ョードィ ソインドリノン（50.0 mg, 0.126 mmol)をァセトニトリル（4 mL)に溶解し、化合物 BZ (80. 2 mg, 0.252 mmol)、酢酸パラジウム（2.3 mg, 0.010 mmol) ,トリ (ο—トリル)ホスフィン（6 .1 mg, 0.020 mmol)、トリエチルァミン（0.172 mL, 1.26 mmol)で処理した後、分取薄 層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 5/1)で精製し、 4-メタンスルホ -ルォ キシ -5-メトキシメチル -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ジメチルアミノメチル)イン ドール- 2-ィル]イソインドリノン（34.5 mg,収率 50%)を得た。
ESI-MS m/z: 544 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.32 (s, 9H), 2.27 (s, 6H), 3.4
3
0 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 6.31 (br s, IH), 6.5 8 (s, IH), 7.29 (dd, J = 1.5, 8.5 Hz, IH), 7.48 (d, J = 1.5 Hz, IH), 7.60 (s, IH), 8.2 0 (d, J = 8.6 Hz, IH).
工程 2
実施例 8の工程 2に準じて、 4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシメチル -7-[l-(tert- ブトキシカルボ-ル) -5- (ジメチルアミノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（23. 0 mg, 0.0423 mmol)をメタノール（1 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（1 mL)で処理した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をメタノール、酢酸ェチルを用いてス ラリー精製し、化合物 349 (18.9 mg,収率 93%)を得た。
ESI-MS m/z: 444 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 2.73 (d, J = 4.2 Hz, 6H), 3.
6
40 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 4.34 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 7.28 (d d, J = 1.1, 8.3 Hz, IH), 7.58 (d, J = 1.1 Hz, IH), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.76 (s, IH), 8.28 (s, IH), 9.53 (s, IH), 9.88 (br s, IH), 13.86 (s, IH).
実施例 350
[0524] 4-クロ口- 5-メタンスルホ-ルォキシ -7-{1Η- 5-[4-(2-ヒドロキシェチル)ピぺラジン- 1- 峯氺；]]^:%01、つ ^^(louiui 0390 '§ω 0·8 ）ベ, ベ { / - S - /—、 ベ [ ^ / - ΐ-ベ ( ^エ^^ 、 - - ]- S -( ^ / 、^： ：- — —— ^ - ベ^ s— c^— 、ェ ¾ェ0)8[^¾？第
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86ε 6 n/900Z OAV メタノール溶液 (3 mL)で処理した後、得られた固体をろ取し、ジイソプロピルエー テルで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 350 (24.4 mg,収率 63%)を得た。
ESI-MS m/z: 519 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 3.10—3.85 (m, 12H), 3.67 (
6
s, 3H), 4.46 (br s, 2H), 4.55 (s, 2H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.46 (s, IH), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.84 (br s, IH), 8.24 (s, IH), 9.64 (s, IH), 11.55 (br s, 2H), 13.81 (s, IH).
実施例 351
4-ヒドロキシ -5-メトキシ- 7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノ ン '塩酸塩 (化合物 351)
工程 1
実施例 347の工程 1に準じて、イソバニリン酸（5.00 g, 29.7 mmol)をジクロロメタン（1 00 mL)に懸濁し、ジイソプロピルェチルァミン（22.8 mL, 131 mmol)、クロロメチルメチ ルエーテル (4.96 mL, 65.4 mmol)で処理した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をメタ ノール (50 mL)に溶解し、 4 mol/L水酸ィ匕カリウム水溶液 (50 mL)で処理した後、減 圧下溶媒を留去し、 4 mol/L塩酸を加え、析出した固体をろ取し、水で洗浄後、減圧 下乾燥し、 3-メトキシメトキシ -4-メトキシ安息香酸 (4.82 g,収率 76%)を得た。
ESI-MS m/z: 213 [M+H]+; 1H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 3.54 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 5.2
3
8 (s, 2H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.82 (dd, J = 1.9, 8.4 Hz, IH), 7.86 (d, J = 1.9 Hz, IH).
工程 2
実施例 137の工程 1に準じて、 3-メトキシメトキシ- 4-メトキシ安息香酸 (6.41 g, 30.2 mmol)を DMF (100 mL)に溶解し、 EDCI (5.75 g, 30.0 mmol)、 ΗΟΒΤ· 1水和物（4.05 g, 30.0 mmol)、クミルァミン（8.63 mL, 60.0 mmol)で処理した後、反応混合物に水を 加えた。析出した固体をろ取し、水で洗浄後、減圧下乾燥し、 3-メトキシメトキシ -4-メ トキシ- N-(l-メチル -1-フエ-ルェチル)ベンズアミド（7.89 g,収率 80%)を得た。
ESI-MS m/z: 330 [M+H]+; JH-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.82 (s, 6H), 3.51 (s, 3H), 3.9
3
2 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 6.32 (br s, IH), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.24 (m, IH), 7.31 -7.42 (m, 3H), 7.43-7.49 (m, 2H), 7.60 (d, J = 2.2 Hz, IH).
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ESI-MS m/z: 383 [M+H]+; 1H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 3.49 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.3
3
0 (s, 2H), 7.67 (s, 1H), 8.68 (br s, 1H).
工程 2
実施例 1の工程 2に準じて、 4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ -7-ョードイソインド リノン（30.0 mg, 0.0783 mmol)をァセトニトリル（2 mL)に溶解し、化合物 BD (56.0 mg, 0.156 mmol)、酢酸パラジウム（1.4 mg, 0.0062 mmol) ,トリ (ο-トリル)ホスフィン（3.8 mg , 0.012 mmol)、トリエチルァミン（0.109 mL, 0.782 mmol)で処理した後、クロ口ホルム 、へキサンを用いてスラリー精製し、 4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ _7-[l-(tert -ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（46.5 m g)を得た。
工程 3
実施例 8の工程 2に準じて、 4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ -7-[l-(tert-ブトキ シカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（46.0 mg)をメ タノール（1 mL)に溶解し、 10%塩ィ匕水素一メタノール溶液（1 mL)で処理した後、反 応混合物にジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体をろ取し、ジイソプロピルェ 一テルで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 352 (38.2 mg,収率 96%, 2 steps)を得た。 ESI-MS m/z: 469 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.37 (m, 1H), 1.60—1.88 (m
6
, 5H), 2.77-2.96 (m, 2H), 3.28—3.50 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 4.33 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 7.31 (dd, J = 1.4, 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.81 (br s, 1H), 1 4.01 (s, 1H).
実施例 353
4-ヒドロキシ -5-メチル -7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン ，塩酸塩 (化合物 353)
工程 1
実施例 347の工程 1に準じて、 3-ヒドロキシ -4-メチル安息香酸（2.00 g, 13.1 mmol) をジクロロメタン（50 mL)に懸濁し、ジイソプロピルェチルァミン（13.7 mL, 78.6 mmol) 、クロロメチルメチルエーテル（5.00 mL, 65.8 mmol)で処理した後、減圧下溶媒を留 去した。残渣をメタノール（50 mL)に溶解し、 2 mol/L水酸化カリウム水溶液（50 mL) で処理した後、減圧下溶媒を留去し、 4 mol/L塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出し、飽 和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、 3-メトキ シメトキシ -4-メチル安息香酸 (2.69 g)を得た。
工程 2
実施例 137の工程 1に準じて、 3-メトキシメトキシ -4-メチル安息香酸 (2.69 g)を DMF (53 mL)に溶解し、 EDCI (5.04 g, 26.3 mmol)、 ΗΟΒΤ· 1水和物（2.01 g, 13.1 mmol) 、クミルァミン（3.80 mL, 26.4 mmol)で処理した後、へキサンを用いてスラリー精製し、 3-メトキシメトキシ- 4-メチル -N-(l-メチル -1-フエ-ルェチル)ベンズアミド（3.42 g,収 率 83%, 2 steps)を得た。
ESI-MS m/z: 314 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.82 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 3.4
3
8 (s, 3H), 5.23 (s, 2H), 6.36 (br s, IH), 7.13-7.63 (m, 8H).
工程 3
実施例 16の工程 2に準じて、 3-メトキシメトキシ -4-メチル -N-(l-メチル -1-フエ-ル ェチル)ベンズアミド（3.40 g, 10.9 mmol)を THF (130 mL)に溶解し、 TMEDA(5.20 m L, 34.5 mmol)、 sec-ブチルリチウムへキサン溶液（0.95 mol/L, 36.5 mL, 34.7 mmol) 及び DMF (1.85 mL, 23.9 mmol)で処理した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（へ キサン/酢酸ェチル =4/1〜7/3〜6/4)を行い、得られた固体をイソプロピルエーテ ル、へキサンを用いてスラリー精製し、 4-メトキシメトキシ- 5-メチル -3-ヒドロキシ- 2- (1 -メチル- 1-フエ-ルェチル)イソインドリノン（2.96 g,収率 80%)を得た。
ESI-MS m/z: 342 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.92 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 2.3
3
4 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.68 (d, J = 6.1 Hz, IH), 5.19 (d, J = 15.9 Hz, IH), 5.22 (d, J = 15.9 Hz, IH), 6.31 (d, J = 6.1 Hz, IH), 7.10-7.53 (m, 7H).
工程 4
実施例 16の工程 3に準じて、 4-メトキシメトキシ -5-メチル -3-ヒドロキシ -2- (1-メチル —1—フエ-ルェチル)イソインドリノン（2.94 g, 8.61 mmol)を THF (110 mL)に溶解し、 T MEDA(4.20 mL, 27.8 mmol)、 sec-ブチルリチウムへキサン溶液（0.95 mol/L, 29.0 m -( / 、 / ^ :- 3;)— — ^ s— ^ c^ — 、ェ コ ¾ェ0)8[^¾？第
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6
47 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 7.10 (d, J = 8.3 H z, IH), 7.23 (s, IH), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.45 (s, IH), 8.18 (s, IH), 9.38 (s, 1 H), 13.68 (s, IH).
実施例 355
4,5-ジメトキシ- 7- [IH- 5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン.塩酸 塩 (化合物 355)
工程 1
4-ヒドロキシ- 5-メトキシ- 7-ョードイソインドリノン（30.0 mg, 0.0983 mmol)を DMF (2 mL)に溶解し、炭酸カリウム（26.0 mg, 0.188 mmol)、ヨウ化メチル（0.020 mL, 0.32 m mol)を加え、室温で 1.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ取 し、水で洗浄後、減圧下乾燥し、 4,5-ジメトキシ- 7-ョードイソインドリノン (22.0 mg,収 率 70%)を得た。
ESI-MS m/z: 319 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 3.82 (s, 3H), 3.89 (s, 3H),
6
4.26 (s, 2H), 7.47 (s, IH), 8.57 (br s, IH).
工程 2
実施例 1の工程 2に準じて、 4,5-ジメトキシ- 7-ョードイソインドリノン（20.0 mg, 0.0627 mmol)をァセトニトリル（1 mL)に溶解し、化合物 BD (45.0 mg, 0.126 mmol)、酢酸パ ラジウム（1.1 mg, 0.0049 mmol)、トリ (o-トリル)ホスフィン（3.1 mg, 0.010 mmol)、トリエ チルァミン（0.087 mL, 0.624 mmol)で処理した後、へキサンを用いてスラリー精製し、 4,5-ジメトキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィ ル]イソインドリノン（27.0 mg,収率 85%)を得た。
ESI-MS m/z: 506 [M+H]+; JH-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.23-1.65 (m, 6H), 1.37 (s, 9
3
H), 2.32-2.48 (m, 4H), 3.58 (br s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.42 (s, 2H), 6.0 0 (br s, IH), 6.54 (s, IH), 7.02 (s, IH), 7.27 (dd, J = 1.7, 8.6 Hz, IH), 7.48 (s, IH), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, IH).
工程 3
実施例 8の工程 2に準じて、 4,5-ジメトキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピぺ 、 つ藤 W 0OUIUI 93 'Ί^ S^O ) Α(^Λ(—^Λ( . ^ (louiui ZVI 'Ί^ 9SI'0)ベ ^ ^エ fH、つ ( ^ 9)ベ cm^^¾(Iouiui 082 '§ω SLl) Ci 、 ベ バ - S - /—、 ベ ^ / - ΐ-ベ ( ^エ 、^ 、 - S)- ]- S- ( /
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ESI-MS m/z: 713 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 0.05 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 1.3
3
4 (s, 9H), 2.41-2.74 (m, 10H), 2.50 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.70—3.84 ( m, 2H), 4.59 (s, 2H), 6.32 (s, IH), 6.54 (s, IH), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.37 (s, 1 H), 7.50 (s, IH), 8.17 (d, J = 8.6 Hz, IH)
工程 3
実施例 8の工程 2に準じて、 4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メチル -7-{l-(tert-ブトキ シカルボ-ル)- 5-[4-(2-ヒドロキシェチル)ピぺラジン- 1-ィルメチル]インドール- 2-ィ ル}イソインドリノン（150 mg, 0.210 mmol)をメタノール（6 mL)に溶解し、 10%塩化水素 —メタノール溶液 (6 mL)で処理した後、析出した固体をろ取し、ジイソプロピルエー テルで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 356 (100 mg,収率 84%)を得た。
ESI-MS m/z: 499 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 2.48 (s, 3H), 3.00—3.90 (m,
6
12H), 3.66 (s, 3H), 4.44 (br s, 2H), 4.58 (s, 2H), 7.34 (m, IH), 7.35 (s, IH), 7.57 ( d, J = 8.1 Hz, IH), 7.83 (s, IH), 8.24 (s, IH), 9.43 (s, IH), 11.60 (s, 2H), 13.91 (s, IH).
実施例 357
4-ヒドロキシ -5-メトキシ- 7-[1Η-5- (ジメチルアミノメチル)インドール- 2-ィル]イソインド リノン'塩酸塩 (化合物 357)
工程 1
実施例 1の工程 2に準じて、 4-ヒドロキシ- 5-メトキシ- 7-ョードイソインドリノン (0.390 g , 1.28 mmol)をァセトニトリル（16 mし)に溶解し、化合物 BA (0.740 g, 2.56 mmol)、酢 酸パラジウム（0.0290 g, 0.128 mmol)、トリ (0-トリル)ホスフィン（0.0780 g, 0.256 mmol) 及びトリェチルァミン（1.80 mL, 12.8 mmol)で処理した後、残渣をジイソプロピルエー テルを用いてスラリー精製し、 4-ヒドロキシ -5-メトキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル )-5-ホルミルインドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.713 g)の粗生成物を得た。
ESI-MS m/z: 423 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.20 (s, 9H), 3.91 (s, 3H),
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ESI-MS m/z: 514 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 3.07-3.67 (m, 10H), 3.54 (
6
s, 3H), 3.72 (br s, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.47 (brs, 2H), 4.53 (s, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.4 5-7.63 (m, 2H), 7.83 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 14.01 (s, 1H).
実施例 362
4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ- 7-[1Η-5- (ジメチルアミノメチル)インドール- 2- ィル]イソインドリノン (化合物 362)
工程 1
実施例 1の工程 2に準じて、 4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ -7-ョードイソインド リノン（128 mg, 0.334 mmol)をァセトニトリル（5 mL)に溶解し、化合物 BA (193 mg, 0. 668 mmol)、酢酸パラジウム（6.0 mg, 0.027 mmol)、トリ (o—トリル)ホスフィン（16.3 mg, 0.0536 mmol)、トリエチルァミン（0.455 mL, 3.34 mmol)で処理した後、クロ口ホルム、 ジイソプロピルエーテルを用いてスラリー精製し、 4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキ シ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 5-ホルミル]インドリルイソインドリノン（127 mg,収 率 76%)を得た。
ESI-MS m/z: 501 [M+H]+; 1H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.36 (s, 9H), 3.36 (s, 3H), 4.0
3
3 (s, 3H), 4.58 (s, 2H), 6.15 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 1.3, 8. 6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 10.07 (s, 1H).
工程 2
実施例 6の工程 2に準じて、 4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ -7-[l-(tert-ブトキ シカルボ二ル)- 5-ホルミル]インドリルイソインドリノン（80 mg, 0.160 mmol)をァセトニト リル（5 mL)に溶解し、ジメチルァミン塩酸塩（260 mg, 3.19 mmol)、トリエチルァミン（0 .446 ml, 3.20 mmol)、酢酸（0.183 mL, 3.20 mmol)及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナ トリウム（158 mg, 0.744 mmol)で処理することで、 4-メタンスルホ -ルォキシ- 5-メトキ シ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ジメチルアミノメチル)インドール- 2-ィル]イソ インドリノン（78.5 mg,収率 93%)を得た。
ESI-MS m/z: 530 [M+H]+; JH-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.18 (s, 9H), 2.15 (s, 6H), 3.4 ΐ <s Jq) ZS-9 HZ <s) 9S' '(HS 's) ΐΟ· HZ <s) S6T '(HS 's) SS'S '(Ηΐ 'ω) 9Γ2 '(H 6 's) 9ε·ΐ '(H 'ω) SS'O- 9S'0： ( d) g ( 3Q0) 顺- HT ·+[Η+ ] Zf ： z/m S -IS3
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融点 196— 199 °C; ESI- MS m/z: 484 [M+H]+; JH-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 1.02-1.
6
28 (m, 6H), 1.56 (m, IH), 1.62—1.75 (m, 2H), 1.85—1.95 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.52 (s, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.39 (s, IH), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.54 (s, IH), 7.84 (s, IH), 9.25 (s, IH), 13.80 (s, IH).
実施例 366
4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ- 7-[1Η-5- (ピロリジン- 1-ィルメチル)インドール -2-ィル]イソインドリノン (化合物 366)
工程 1
実施例 6の工程 2に準じて、 4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ -7-[l-(tert-ブトキ シカルボ二ル)- 5-ホルミル]インドリルイソインドリノン（80 mg, 0.160 mmol)をァセトニト リル（5 mL)に溶解し、ピロリジン（0.134 mL, 1.61 mmol)、酢酸（0.183 mL, 3.20 mmol )及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（158 mg, 7.44 mmol)で処理することで、 4 -メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピロリジン- 1 -ィルメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（92.6 mg)を得た。
工程 2
実施例 8の工程 2に準じて、 4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ -7-[l-(tert-ブトキ シカルボ-ル) -5- (ピロリジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（92.0 mg)をメタノール（1.5 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（1.5 mL)で処理 した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出し た。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を 留去し、残渣をジイソプロピルエーテルを用いてスラリー精製し、化合物 366 (33.8 mg ,収率 46%, 2 steps)を得た。
融点 187— 189 °C; ESI- MS m/z: 456 [M+H]+; Ή-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 1.64-1. 76 (m, 4H), 2.40-2.49 (m, 4H), 3.53 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.52 (s, 2H) , 7.12 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.37 (s, IH), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.48 (s, IH), 7.82 (s, IH), 9.24 (s, IH), 13.79 (s, IH).
実施例 367
4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ- 7-[1Η-5- (ピペラジン- 1-ィルカルボ-ル)イン ドール- 2-ィル]イソインドリノン (化合物 367)
工程 1
実施例 1の工程 2に準じて、 4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ -7-ョードイソインド リノン（50.3 mg, 0.132 mmol)をァセトニトリル（3 mL)に溶解し、化合物 BB (125 mg, 0. 264 mmol)、酢酸パラジウム（2.4 mg, 0.010 mmol) ,トリ (ο—トリル)ホスフィン（6.4 mg, 0 .020 mmol)、トリエチルァミン（0.184 mL, 1.32 mmol)で処理した後、分取薄層クロマ トグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 10/1)で精製し、 4-メタンスルホ -ルォキシ- 5- メトキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペラジン- 1-ィルカルボ-ル)インドー ル -2-ィル]イソインドリノン（59.6 mg,収率 66%)を得た。
ESI-MS m/z: 685 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.35 (s, 9H), 1.48 (s, 9H), 3.8
3
1-3.86 (m, 8H), 3.35 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.57 (s, 2H), 6.44 (s, IH), 6.63 (s, IH), 7.12 (s, IH), 7.38 (dd, J = 1.6, 8.7 Hz, IH), 7.65 (s, IH), 8.29 (d, J = 8.7 Hz, IH). 工程 2
実施例 5の工程 2に準じて、 4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ -7-[l-(tert-ブトキ シカルボ-ル) -5- (ピペラジン- 1-ィルカルボ-ル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（ 59.6 mg, 0.0870 mmol)を 4 mol/L塩化水素 酢酸ェチル溶液（9 mL)で処理した後 、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、飽和 塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去 した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール =9/1)で精製し、化合 物 367 (4.8 mg,収率 11%, 2 steps)を得た。
ESI-MS m/z: 485 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 2.61—2.82 (m, 4H), 3.35—3.
6
57 (m, 4H), 3.53 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 4.52 (s, 2H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.45- 7.60 (m, 2H), 7.62 (s, IH), 7.85 (s, IH), 9.27 (s, IH), 14.01 (s, IH). (丫〕〔〕。Η^ γ^^^ ΛΛ长Λΐ M寸ΐΛΛoλ 3Η卜δλ s κヽヽ；ヽ,ヽ Uヽ:,,ιιΙι ΙΙι
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6 n/900Z OAV 0.020 mmol)、トリエチルァミン（0.181 mL, 1.30 mmol)で処理した後、フラッシュカラム クロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =4/1〜7/3〜6/4〜1/1)で精製し、 4-メタ ンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 5-(tert-ブトキシカ ルポ-ルァミノ)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（57.1 mg,収率 75%)を得た。
ESI-MS m/z: 588 [M+H]+; 1H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.54 (s, 9H), 1.57 (s, 9H), 3.3
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4 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 6.15 (s, 1H), 6.50—6.58 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 2.1, 8.9 Hz, 1H), 7.75 (br s, 1H), 8.13 (d, J = 8.9 Hz, 1H).
工程 2
実施例 8の工程 2に準じて、 4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ -7-[l-(tert-ブトキ シカルボ-ル)- 5-(tert-ブトキシカルボ-ルァミノ)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（ 55.0 mg, 0.0940 mmol)をメタノール（1.5 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶 液（1.5 mL)で処理した後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄後、減圧下乾燥 し、化合物 370 (31.5 mg,収率 79%)を得た。
ESI-MS m/z: 388 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 3.53 (s, 3H), 4.08 (s, 3H),
6
4.53 (s, 2H), 7.12 (dd, J = 2.0, 8.7 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.59—7.68 (m, 2H), 7.85 ( s, 1H), 9.31 (s, 1H), 10.02 (br s, 3H), 14.09 (s, 1H).
実施例 371
4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ- 7-[1Η-5-(4-ピペリジノピペリジノメチル)インド ール -2-ィル]イソインドリノン · 2塩酸塩 (ィ匕合物 371)
工程 1
実施例 6の工程 2に準じて、 4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ -7-[l-(tert-ブトキ シカルボ-ル)- 5-ホルミル]インドリルイソインドリノン（100 mg, 0.200 mmol)をァセトニ トリル（5.8 mL)に溶解し、 4-ピペリジノピペリジン（135 mg, 0.802 mmol)、酢酸（0.229 mL, 4.00 mmol)及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（169 mg, 0.797 mmol)で処 理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール =6/1)で精製し、 4-メ タンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 5-(4-ピペリジノピ ペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（115 mg,収率 87%)を得た。
ESI-MS m/z: 653 [M+H]+; JH-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.36 (s, 9H), 1.38—1.91 (m, 10 'ΖΗ 9·8 'S'l = f 'ΡΡ) Ιζ-L '(Ηΐ 's) ΐΓΖ '(Ηΐ 8S.9 '(Ηΐ 's) 9Γ9 '{HZ <s) 9S' '(HS <s) 00·， '{HZ <s) '(HS 's) sex '(HS S6 — S8 '(Η6 <s) 9S"T '(H9 SI'S- I '(H9 'ΖΗ 9·9 = f 'P) S8 ： ( d) g ( 3Q0) 顺- Ητ ·+[Η+ ] 863： ζ/ω S -IS3 。 ¾ί 9·89)ベ, ベ — 一、 ベバ ^ , fi
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l7ZZ80C/900Zdf/X3d 8317 6 n/900Z OAV 実施例 8の工程 2に準じて、 4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ -7-[l-(tert-ブトキ シカルボ-ル) -5-(1-プロピルアミノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（70.0 m g, 0.129 mmol)をメタノール（1.5 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（1.5 mL)で処理した後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄後、減圧下乾燥し、化 合物 373 (43.2 mg,収率 70%)を得た。
ESI-MS m/z: 444 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.
6
61-1.71 (m, 2H), 2.80—2.90 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 4.19 (br s, 2H), 4.5 2 (s, 2H), 7.29 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, IH), 7.49 (d, J = 1.6 Hz, IH), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.76 (s, IH), 7.86 (s, IH), 8.93 (br s, 2H), 9.27 (s, IH), 14.00 (s, IH). 実施例 374
4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ- 7-[1Η-5-(2-メトキシェチルアミノメチル)インド ール -2-ィル]イソインドリノン (化合物 374)
工程 1
実施例 6の工程 2に準じて、 4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ -7-[l-(tert-ブトキ シカルボ-ル)- 5-ホルミルインドール- 2-ィル]イソインドリノン（1.02 g, 2.66 mmol)を ァセトニトリル（13.0 mL)に溶解し、 2-メトキシェチルァミン（3.47 mL, 39.9 mmol)、酢 酸（2.28 mL, 13.3 mmol)及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（2.82 g, 39.9 mmo 1)で処理した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール =4/1)で 精製し、 4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5-(2- メトキシェチルアミノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.83 g, 56%)を得た。 ESI-MS m/z: 560 [M+H]+; JH-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.34 (s, 9H), 2.83 (t, J = 5.4 H
3
z, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.54 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 4.00 (s, 3H) , 4.56 (s, 2H), 6.56 (s, IH), 6.77 (br s, IH), 7.10 (s, IH), 7.23 (dd, J = 1.8, 6.9 Hz, IH), 7.52 (d, J = 1.8 Hz, IH), 8.20 (d, J = 6.9 Hz, IH).
工程 2
4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 5-(2-メトキ シェチルアミノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（1.58 g, 2.82 mmol)を 10%塩 化水素—メタノール溶液 (30.0 mL)に溶解し、還流下で 1.5時間攪拌した。減圧下、 溶媒を留去し、水を加えて酢酸ェチル /メタノール (9/1)で抽出し、有機層を飽和食 塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣を ジイソプロピルエーテルとメタノールを用いてスラリー精製し、化合物 374 (837 mg,収 率 64%)を得た。
融点 188-190 °C; ESI- MS m/z: 460 [M+H]+; JH-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 2.67 (t,
6
J = 5.9 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.41 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 4. 08 (s, 3H), 4.52 (s, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 14.1 (s, 1H).
実施例 375
4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ- 7-[1Η- 5- (メチルアミノメチル)インドール- 2-ィ ル]イソインドリノン ·塩酸塩 (化合物 375)
工程 1
実施例 6の工程 2に準じて、 4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ -7-[l-(tert-ブトキ シカルボ-ル)- 5-ホルミル]インドリルイソインドリノン（100 mg, 0.200 mmol)をァセトニ トリル（5.8 mL)に溶解し、メチルァミン塩酸塩（270 mg, 4.00 mmol)、トリェチルアミン（ 0.558 mL, 4.00 mL)、酢酸（0.229 mL, 4.00 mmol)及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナ トリウム（254 mg, 1.20 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム /メタノール =6/1)で精製し、 4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ -7-[l-(tert-ブトキ シカルボ-ル)- 5- (メチルアミノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（67.7 mg,収 率 66%)を得た。
ESI-MS m/z: 516 [M+H]+; JH-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.34 (s, 9H), 2.46 (s, 3H), 3.3
3
4 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 6.55 (br s, 1H), 6.57 (s, 1H), 7.1 0 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 1.5, 8.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
工程 2
実施例 8の工程 2に準じて、 4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ -7-[l-(tert-ブトキ シカルボ-ル)- 5- (メチルアミノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（81.0 mg, 0. 157 mmol)をメタノール（2 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（2 mL)で処 % 9*¾ί ε·82)
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4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ- 7-(1Η- 5-アミノメチルインドール- 2-ィル)イソィ ンドリノン ·塩酸塩 (化合物 378)
工程 1
4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 5-ホルミル] インドリルイソインドリノン（100 mg, 0.200 mmol)をァセトニトリル（4 mL)に溶解し、 tert -ブチルカーバメート（280 mg, 2.39 mmol)、トリフルォロ酢酸（0.062 mL, 0.80 mmol) 及びトリェチルシラン (0.388 mL, 2.40 mmol)をカ卩え、室温で 8日間撹拌した。反応混 合物に水、炭酸ナトリウムを加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム 水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をフラ ッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル=7/3〜1/1〜3/7)及び分取薄 層クロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 1/2)で精製し、 4-メタンスルホ-ルォキ シ -5-メトキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 5-(N-tert-ブトキシカルボ-ルアミノメ チル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（43.4 mg,収率 36%)を得た。
ESI-MS m/z: 602 [M+H]+; 1H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.35 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 3.3
3
4 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.39 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.85 (br s, IH), 6.18 (s, IH), 6.57 (s, IH), 7.10 (s, IH), 7.27 (m,lH), 7.48 (s, IH), 8.19 (d, J = 8.7 Hz, 1 H).
工程 2
実施例 8の工程 2に準じて、 4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ -7-[l-(tert-ブトキ シカルボ二ル)- 5-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)インドール- 2-ィル]イソィ ンドリノン（41.0 mg, 0.0680 mmol)をメタノール（1 mL)に溶解し、 10%塩化水素一メタ ノール溶液（1 mL)で処理した後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄後、減圧 下乾燥し、化合物 378 (22.3 mg,収率 75%)を得た。
ESI-MS m/z: 402 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 3.51 (s, 3H), 3.98—4.17 (m,
6
5H), 3.88-3.98 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.47 (s, IH), 7.52 ( ベ ( - S - /—、 ベ ^ c^ - S- Ηΐ)- Ζ- ^4 - S- ^： / ベ^ - [ S0]
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0.019 mmol) ,トリェチルァミン（0.163 mL, 1.20 mmol)で処理した後、分取薄層クロ マトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 1/1)で精製し、 4-メタンスルホ-ルォキシ -5- メトキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 5-(tert-ブチルジメチルシリルォキシ)インド ール- 2-ィル]イソインドリノン（68.2 mg,収率 94%)を得た。
ESI-MS m/z: 603 [M+H]+; JH-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 0.20 (s, 6H), 1.01 (s, 9H), 1.3
3
5 (s, 9H), 3.35 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.56 (s, 2H), 6.13 (br s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.8 7 (dd, J = 2.2, 9.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
工程 2
実施例 8の工程 2に準じて、 4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ -7-[l-(tert-ブトキ シカルボ二ル)- 5-(tert-ブチルジメチルシリルォキシ)インドール- 2-ィル]イソインドリノ ン（56.8 mg, 0.0942 mmol)をメタノール（2 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール 溶液 (2 mL)で処理した後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄後、減圧下乾 燥し、化合物 380 (28.7 mg,収率 78%)を得た。
ESI-MS m/z: 389 [M+H]+; JH-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 3.52 (s, 3H), 4.07 (s, 3H),
6
4.51 (s, 2H), 6.69 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 13.60 (s, 1H). 実施例 381
4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ- 7-(1Η-インドール- 2-ィル)イソインドリノン ·塩 酸塩 (化合物 381)
工程 1
実施例 1の工程 2に準じて、 4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ -7-ョードイソインド リノン（50.0 mg, 0.130 mmol)をァセトニトリル（3 mL)に溶解し、 1- (tert-ブトキシカル ボ -ル)インドール- 2-ボラン酸（68.1 mg, 0.261 mmol)、酢酸パラジウム（2.3 mg, 0.01 0 mmol)、トリ (0-トリル)ホスフィン（6.3 mg, 0.021 mmol)、トリエチルァミン（0.181 mL, 1
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止 ϊί教
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S'I) 缀 l7ZZ80C/900Zdf/X3d 9εΐ7 6 n/900Z OAV ェチルを用いてスラリー精製し、化合物 387 (61.0 mg,収率 70%)を得た。
ESI-MS m/z: 513 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.27 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.
6
80-2.08 (m, 3H), 2.31 (m, IH), 3.00-3.20 (m, 2H), 3.20-3.50 (m, 4H), 3.53 (s, 3H), 3.82 (m, IH), 4.08 (s, 3H), 4.27 (br s, 2H), 4.52 (s, 2H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.50 (s, IH), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.85 (s, IH), 7.87 (s, IH), 9.28 (s, IH), 9.63 (br s, 2H), 11.03 (br s, IH), 14.01 (s, IH).
実施例 388
4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ -7-{1Η-5-[2- (ジメチルァミノ)ェチルアミノメチ ル]インドール- 2-ィル }イソインドリノン · 2塩酸塩 (ィ匕合物 388)
工程 1
実施例 6の工程 2に準じて、 4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ -7-[l-(tert-ブトキ シカルボ二ル)- 5-ホルミル]インドリルイソインドリノン（78 mg, 0.156 mmol)をァセトニト リル（4.5 mL)に溶解し、 Ν,Ν-ジメチルエチレンジァミン（0.171 mL, 1.56 mmol)、酢酸 (0.179 mL, 3.13 mmol)及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（132 mg, 0.623 mm ol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール /7 mol/Lアン モ-ァ メタノール溶液 =43/7/1)で精製し、 4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ -7 -{l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 5- [2- (ジメチルァミノ)ェチルアミノメチル]インドール- 2 -ィル }イソインドリノン（62.4 mg,収率 70%)を得た。
ESI-MS m/z: 573 [M+H]+; 1H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.35 (s, 9H), 2.21 (s, 6H), 2.4
3
7 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 5.8 Hz, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 4.01 (s, 3 H), 4.56 (s, 2H), 6.19 (br s, IH), 6.57 (s, IH), 7.11 (s, IH), 7.30 (dd, J = 1.7, 8.6 H z, IH), 7.52 (s, IH), 8.19 (d, J = 8.6 Hz, IH).
工程 2
実施例 8の工程 2に準じて、 4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ -7-{l-(tert-ブトキ シカルボ-ル)- 5-[2- (ジメチルァミノ)ェチルアミノメチル]インドール- 2-ィル }イソインド リノン（60.0 mg, 0.105 mmol)をメタノーノレ（1.5 mL)に溶解し、 10%塩化水素一メタノー ル溶液（1.5 mL)で処理した後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄後、減圧下 乾燥し、化合物 388 (44.9 mg,収率 78%)を得た。 98· '(Ηΐ 's) ZS'L '(Ηΐ 'ZH 9·8 = f 'Ρ) ZS'Z '(Ηΐ 's) OS'Z '(HI '^H 9·8 = f 'P) SS"Z ' (HZ <s) 2S"S '(HZ <s) SS^ '(H2 09^-0^^ '(HS 's) 80·， '(H 'ω) 06T-89T '(HS
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工程 1
実施例 6の工程 2に準じて、 4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ -7-[l-(tert-ブトキ シカルボ-ル)- 5-ホルミルインドール- 2-ィル]イソインドリノン（100 mg, 0.200 mmol) をァセトニトリル（5.8 mL)に溶解し、 N-メチルベンジルァミン（0.258 mL, 2.00 mmol) , 酢酸（0.229 mL, 4.00 mmol)及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（127 mg, 0.59 9 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール =20/1) で精製し、 4_メタンスルホ-ルォキシ _5_メトキシ _7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5-( ベンジルアミノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（22.6 mg,収率 19%)、 4-メタ ンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 5-(N-メチルベンジ ルアミノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（72.1 mg,収率 60%)を得た。
4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ベンジル アミノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン
ESI-MS m/z: 592 [M+H]+; JH-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.35 (s, 9H), 3.34 (s, 3H), 3.8
3
6 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 6.35 (br s, IH), 6.58 (s, IH), 7.1 1 (s, IH), 7.18-7.42 (m, 6H), 7.53 (s, IH), 8.20 (d, J = 8.6 Hz, IH).
4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 5-(N-メチル ベンジルアミノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン
ESI-MS m/z: 606 [M+H]+; JH-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.36 (s, 9H), 2.20 (s, 3H), 3.3
3
4 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.56 (s, 2H), 6.14 (br s, IH), 6.5 9 (s, IH), 7.11 (s, IH), 7.20-7.45 (m, 6H), 7.54 (s, IH), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, IH). 工程 2
実施例 8の工程 2に準じて、 4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ -7-[l-(tert-ブトキ シカルボ-ル)- 5- (ベンジルアミノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（22.3 mg, 0.0380 mmol)をメタノール（1 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（1 mL)で 処理した後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 394 (13.6 mg,収率 68%)を得た。
ESI-MS m/z: 492 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 3.53 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 4.15 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 7.29 (dd, J = 1.5, 8.4 Hz, IH), 7.38-7.60 ( m, 7H), 7.75 (s, IH), 7.86 (s, IH), 9.28 (s, IH), 9.37 (br s, IH), 14.01 (s, IH). 実施例 395
4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ -7-{1Η-5-[(2- (ピリジン- 4-ィル)ェチル)アミノメ チル]インドール- 2-ィル }イソインドリノン · 2塩酸塩 (化合物 395)
工程 1
実施例 6の工程 2に準じて、 4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ -7-[l-(tert-ブトキ シカルボ-ル)- 5-ホルミルインドール- 2-ィル]イソインドリノン（100 mg, 0.200 mmol) をァセトニトリル（5.8 mL)に溶解し、 4- (2-アミノエチル)ピリジン（0.239 mL, 2.00 mmol )、酢酸（0.229 mL, 4.00 mmol)及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（127 mg, 0. 599 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール =4/1 )で精製し、 4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ -7-{l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 5- [(2- (ピリジン- 4-ィル)ェチル)アミノメチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノン（85.9 mg ,収率 71%)を得た。
ESI-MS m/z: 607 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.35 (s, 9H), 2.71-2.85 (m, 2
3
H), 2.85-2.99 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.56 (s, 2H), 6.19 ( br s, IH), 6.56 (s, IH), 7.10-7.16 (m, 3H), 7.17-7.30 (m, 2H), 7.44 (m, IH), 8.18 ( d, J = 8.6 Hz, IH), 8.41-8.53 (m, 2H).
工程 2
実施例 8の工程 2に準じて、 4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ -7-{l-(tert-ブトキ シカルボ-ル) -5-[(2- (ピリジン- 4-ィル)ェチル)アミノメチル]インドール- 2-ィル }ィソィ ンドリノン（83.2 mg, 0.137 mmol)をメタノーノレ（1.5 mL)に溶解し、 10%塩化水素一メタ ノール溶液（1.5 mL)で処理した後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄後、減 圧下乾燥し、化合物 395 (57.7 mg,収率 73%)を得た。
ESI-MS m/z: 507 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 3.09—3.85 (m, 4H), 3.54 (s,
6
3H), 4.09 (s, 3H), 4.26 (br s, 2H), 4.53 (s, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.50 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.79-7.89 (m, 2H), 7.87 (s, IH), 7.88 (s, IH), 8.75-8. 85 (m, 2H), 9.29 (s, IH), 9.47 (br s, 2H), 14.01 (s, IH). //: O 3ί80ε900ί1£AV 9寸寸
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((s86εΐHΗH f =Zι - - .. 工程 2
実施例 8の工程 2に準じて、 4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ -7-{l-(tert-ブトキ シカルボ-ル) -5-[(2- (ピリジン- 3-ィル)ェチル)アミノメチル]インドール- 2-ィル }ィソィ ンドリノン（78.0 mg, 0.129 mmol)をメタノーノレ（1.5 mL)に溶解し、 10%塩化水素一メタ ノール溶液（1.5 mL)で処理した後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄後、減 圧下乾燥し、化合物 397 (53.8 mg,収率 72%)を得た。
ESI-MS m/z: 507 [M+H]+; JH-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 3.12-3.25 (m, 4H), 3.54 (s,
6
3H), 4.09 (s, 3H), 4.24 (br s, 2H), 4.53 (s, 2H), 7.33 (dd, J = 1.3, 8.5 Hz, IH), 7.4 9 (s, IH), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.81 (s, IH), 7.85 (m, IH), 7.87 (s, IH), 8.30 (d , J = 7.9 Hz, IH), 8.73 (d, J = 4.9 Hz, IH), 8.80 (s, IH), 9.29 (s, IH), 9.36 (br s, 2 H), 14.01 (s, IH).
実施例 398
4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ -7-{1Η-5-[(2- (ピリジン- 2-ィル)ェチル)アミノメ チル]インドール- 2-ィル }イソインドリノン · 2塩酸塩 (化合物 398)
工程 1
実施例 6の工程 2に準じて、 4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ -7-[l-(tert-ブトキ シカルボ-ル)- 5-ホルミルインドール- 2-ィル]イソインドリノン（100 mg, 0.200 mmol) をァセトニトリル（5.8 mL)に溶解し、 2- (2-アミノエチル)ピリジン（0.239 mL, 2.00 mmol )、酢酸（0.229 mL, 4.00 mmol)及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（127 mg, 0. 599 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール =4/1 )で精製し、 4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ -7-{l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 5- [(2- (ピリジン- 2-ィル)ェチル)アミノメチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノン（85.7 mg ,収率 71%)を得た。
ESI-MS m/z: 607 [M+H]+; JH-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.35 (s, 9H), 2.99-3.15 (m, 4
3
H), 3.34 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 6.22 (br s, IH), 6.56 (s, 1 H), 7.10 (s, IH), 7.11 (m, IH), 7.16 (d, J = 7.5 Hz, IH), 7.27 (m, IH), 7.51 (s, IH), 7.59 (m, IH), 8.18 (d, J = 8.6 Hz, IH), 8.51 (d, J = 4.0 Hz, IH).
工程 2 ^ — μΘ;)— — ^^ s— ^ - べ — 、ェ コ ¾ェ0)8[^¾？第
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ESI— MS m/z: 530 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.75—1.85 (m, 2H), 2.06—2.
6
16 (m, 2H), 2.86-2.96 (m, 2H), 3.18 (s, 6H), 3.24—3.34 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 4.08 ( s, 3H), 4.39 (br s, 2H), 4.52 (s, 2H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.49 (s, IH), 7.56 (d,
J = 8.3 Hz, IH), 7.82 (s, IH), 7.86 (s, IH), 9.27 (s, IH), 10.19 (br s, IH), 13.99 (s,
IH).
実施例 402
[0576] 4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ- 7-[1Η- 5-ジェチルァミノインドール- 2-ィル]ィ ソインドリノン ·塩酸塩 (化合物 402)
実施例 6の工程 2に準じて、 4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ -7-[1Η- 5-アミノィ ンドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.133 g, 0.314 mmol)をァセトニトリル（4.0 mL)に溶 解し、酢酸（0.0540 mL, 0.941 mmol)、ァセトアルデヒド（0.00530 mL, 0.941 mmol)、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（0.333 g, 1.57 mmol)で処理し、化合物 402 (0.0 478 g,収率 36%)を得た。
ESI-MS m/z: 444 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 3.
6
52-3.64 (m, 7H), 4.09 (s, 3H), 4.53 (s, 2H), 7.56 (d, J = 9.1 Hz, IH), 7.58 (s, IH), 7.72 (d, J= 9.1 Hz, IH), 7.88 (s, IH), 8.15 (s, IH), 9.33 (s, IH), 12.8 (br s, IH), 14 .1 (s, IH).
実施例 403
[0577] 4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ- 7-[1Η-5-(2-ジメチルアミノアセチルァミノ)イン ドール- 2-ィル]イソインドリノン（化合物 403)
4-メタンスルホ -ルォキシ- 5-メトキシ- 7- [1H- 5-ァミノインドール- 2-ィル]イソインド リノン（0.0664 g, 0.157 mmol)を DMF (3.0 mL)に溶解し、ジメチルグリシン（0.0323 g, 0.313 mmol) , EDCI (0.0645 g, 0.313 mmol)、 DMAP (0.0383 g, 0.313 mmol)をカロえ、 室温で 4.5時間攪拌した。反応混合物に水を加え、析出した結晶をろ取した。粗生成 物を DMSOとメタノールを用いてスラリー精製し、化合物 403 (0.0226 g,収率 30%)を得 た。
ESI-MS m/z: 473 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 2.50 (s, 6H), 3.32 (m, 2H),
6
3.53 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 4.52 (s, 2H), 6.84 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, IH), 7.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 13.8 (s, 1H).
実施例 404
[0578] 4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ- 7-[1Η-5- (ピロール -1-ィル）インドール- 2-ィ ル]イソインドリノン (化合物 404)
4-メタンスルホ -ルォキシ- 5-メトキシ- 7- [1H- 5-ァミノインドール- 2-ィル]イソインド リノン（0.0830 g, 0.196 mmol)をメタノール（2.0 mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム (0.148 g, 3.92 mmol)、 2,5—ジメトキシテトラヒドロフラン（0.127 mL, 0.979 mmol)と 2 m ol/L硫酸（0.979 mL, 2.45 mmol)の THF (2.0 mL)溶液を加え、室温で 4時間攪拌した 。反応混合物に水を加え、析出した結晶をろ取した。粗生成物を DMSOと水を用いて スラリー精製し、化合物 404 (0.0151 g,収率 18%)を得た。
ESI-MS m/z: 438 [M+H]+; JH-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 3.53 (s, 3H), 4.09 (s, 3H),
6
4.53 (s, 2H), 6.24 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 7.34 (dd, J = 2.1, 8.
7 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 14.0 (s, 1H).
実施例 405
[0579] 4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ- 7-[1Η-5- (ピベリジノエトキシ)インドール- 2-ィ ル]イソインドリノン ·塩酸塩 (化合物 405)
工程 1
実施例 1の工程 2に準じて、 4-ヒドロキシ -5-メトキシ- 7-ョードイソインドリノン（0.0800 g, 0.209 mmol)をァセトニトリル（10.0 mL)に溶解し、化合物 BS (0.162 g, 0.418 mmol )、酢酸パラジウム（0.00470 g, 0.0209 mmol) ,トリ (ο-トリル)ホスフィン（0.0130 g, 0.41
8 mmol)及びトリェチルァミン（0.291 mL, 2.09 mmol)で処理し、 4-ヒドロキシ- 5-メトキ シ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピベリジノエトキシ)インドール- 2-ィル]イソイン ドリノン（0.0290 g,収率 23%)を得た。
ESI-MS m/z: 600 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 1.18 (s, 9H), 1.35-1.43 (m,
6
2H), 1.46-1.56 (m, 2H), 2.41-2.49 (m, 2H), 2.68 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.11 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 2.8, 2¾
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l7ZZ80C/900Zdf/X3d 3 17 6 n/900Z OAV 実施例 8の工程 2に準じて、 4-(2-シァノベンゼンスルホ -ルォキシ) -7-[l- (tert-ブト キシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.136 g, 0. 217 mmol)を 10%塩化水素 メタノール溶液（5.0 mL)で処理し、化合物 406 (0.0885 g ,収率 73%)を得た。
ESI-MS m/z: 527 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 1.28-1.44 (m, IH), 1.59-1.
6
87 (m, 5H), 2.78-2.95 (m, 2H), 3.32—3.68 (m, 2H), 4.31 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.43 (s , 2H), 7.28-7.39 (m, 3H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.77 (s, IH), 8.01-8.14 (m, 2H), 8.24 (dd, J = 1.6, 8.1 Hz, 2H), 8.36 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, IH), 9.51 (s, IH), 9.77 (b r s, IH), 13.8 (s, IH).
実施例 407
4-(3-チオフェンスルホ -ルォキシ) -5-メトキシ- 7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドー ル -2-ィル]イソインドリノン ·塩酸塩 (化合物 407)
工程 1
実施例 227の工程 1に準じて、 4-ヒドロキシ -5-メトキシ -7-ョードイソインドリノン（0.26 5 g, 0.869 mmol)をァセトニトリル（8.0 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.242 mL, 1.7 4 mmol)と 3-チオフェンスルホユルクロリド（0.191 g, 1.04 mmol)で処理した後、 4- (3- チオフェンスルホ -ルォキシ) -5-メトキシ- 7-ョードイソインドリノン（0.316 g,収率 81%) を得た。
ESI-MS m/z: 451 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 3.63 (s, 3H), 4.15 (s, 2H),
6
7.47-7.50 (m, IH), 7.56 (s, IH), 7.87-7.90 (m, IH), 8.51—8.53 (m, IH), 8.64 (s, IH ).
工程 2
実施例 1の工程 2に準じて、 4-(3-チオフェンスルホ -ルォキシ) -5-メトキシ -7-ョード イソインドリノン（0.140 g, 0.310 mmol)をァセトニトリル（5.6 mL)に溶解し、化合物 BD ( 0.222 g, 0.620 mmol)、酢酸ノ《ラジウム（0.0070 mg, 0.031 mmol)、トリ (o—トリル)ホスフ イン（0.0190 mg, 0.0620 mmol)及びトリェチルァミン（0.432 mL, 3.10 mmol)で処理し た後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール =9/1)で精 製し、 4-(3-チオフェンスルホ -ルォキシ) -5-メトキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル） -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.243 g,収率 100%)を得た。 ESI-MS m/z: 638 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.33 (s, 9H), 1.56—1.86 (m, 6
3
H), 2.83 (br s, 4H), 3.49 (s, 3H), 4.03 (br s, 2H), 4.56 (s, 2H), 6.57 (d, J = 0.8 Hz, IH), 6.73 (br s, IH), 6.98 (s, IH), 7.26-7.30 (m, IH), 7.51-7.66 (m, 3H), 8.12 (dd, J = 1.6, 2.4 Hz, IH), 8.12 (d, J = 8.6 Hz, IH).
工程 3
実施例 8の工程 2に準じて、 4-(3-チオフェンスルホ -ルォキシ) -5-メトキシ -7-[l-(te rt-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン (0.190 g, 0.298 mmol)を 10%塩化水素-メタノール溶液（10.0 mL)で処理した後、化合物 407 (0.0976 g,収率 62%)を得た。
ESI-MS m/z: 538 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.29—1.43 (m, IH), 1.67—1.
6
77 (m, 5H), 2.78-2.92 (m, 2H), 3.29—3.34 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.32 (d, J = 4.6 Hz , 2H), 4.40 (s, 2H), 7.34 (dd, J = 1.1, 8.4 Hz, IH), 7.47 (d, J = 1.1 Hz, IH), 7.53-7. 58 (m, 2H), 7.76 (s, IH), 7.82 (s, IH), 7.92 (ddd, J = 0.5, 3.0, 5.1 Hz, IH), 8.58 (d dd, J = 0.5, 1.4, 3.0 Hz, IH), 9.25 (s, IH), 10.16 (br s, IH), 13.98 (s, IH).
実施例 408
4-(3-チオフェンスルホ -ルォキシ) -5-メトキシ- 7-[1Η-5- (ジメチルアミノメチル)インド ール -2-ィル]イソインドリノン ·塩酸塩 (化合物 408)
工程 1
実施例 1の工程 2に準じて、 4-(3-チオフェンスルホ -ルォキシ) -5-メトキシ -7-ョード イソインドリノン（0.171 g, 0.381 mmol)をァセトニトリル（7.0 mL)に溶解し、化合物 BA( 0.230 g, 0.758 mmol)、酢酸パラジウム（0.00850 g, 0.0381 mmol)、トリ (o-トリル)ホス フィン（0.0230 g, 0.0758 mmol)及びトリェチルァミン（0.528 mL, 3.79 mmol)で処理し 、 4-(3-チオフェンスルホ -ルォキシ) -5-メトキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- ホルミルインドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.138 g, 62%)を得た。
ESI-MS m/z: 569 [M+H]+
工程 2
実施例 6の工程 2に準じて、 4-(3-チオフェンスルホ -ルォキシ) -5-メトキシ -7-[l-(te ω ε το ,§ οεζο'ο)マ fH 峯 峯氺 ^ΕΗ¾~ (Η、 ¾ i0UIUI 6z~z 'Ί^ isro)
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6
7.54 (s, IH), 7.85-7.92 (m, IH), 8.11 (dd, J = 0.7, 7.9 Hz, IH), 8.17—8.258 (m, IH) , 8.67 (s, IH), 8.82-8.88 (m, IH).
工程 2
実施例 1の工程 2に準じて、 4-(2-ピリジンスルホ -ルォキシ) -5-メトキシ -7-ョ一ドィ ソインドリノン（0.467 g, 1.05 mmol)をァセトニトリル（18.0 mL)に溶解し、化合物 BA(0. 605 g, 2.09 mmol)、酢酸ノ《ラジウム（0.0230 g, 0.105 mmol)、トリ (o—トリル)ホスフィン（ 0.0640 g, 0.209 mmol)及びトリェチルァミン（1.50 mL, 10.5 mmol)で処理した後、残 渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール =80/20)で精製し、 4 -(2-ピリジンスルホ -ルォキシ) -5-メトキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 5-ホルミ ルインドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.558 g, 99%)を得た。
ESI-MS m/z: 564 [M+H]+
工程 3
実施例 6の工程 2に準じて、 4-(2-ピリジンスルホ -ルォキシ) -5-メトキシ- 7-[l-(tert- ブトキシカルボ二ル)- 5-ホルミルインドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.455 g, 0.807 m mol)をァセトニトリル（16.0 mL)に溶解し、ジメチルァミン塩酸塩（1.31 g, 16.1 mmol) 、トリェチルァミン（2.20 mL, 16.1 mmol)、酢酸（0.924 mL, 16.1 mmol)及びトリァセト キシ水素化ホウ素ナトリウム（0.513 g, 2.42 mmol)で処理した後、残渣をフラッシュ力 ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール =80/20)で精製し、 4-(2-ピリジンスル ホ-ルォキシ )-5-メトキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ジメチルアミノメチル） インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.192 g, 40%)を得た。
ESI-MS m/z: 593 [M+H]+; 1H-NMR (CD OD) δ (ppm): 1.28 (s, 9H), 2.40 (s, 6H), 3.
3
53 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 6.62 (s, IH), 7.10 (s, IH), 7.30 (d, J = 8.6 Hz , IH), 7.53 (s, IH), 7.74-7.83 (m, IH), 8.04-8.26 (m, 3H), 8.77-8.82 (m, IH).
工程 4
実施例 8の工程 2に準じて、 4-(2-ピリジンスルホ -ルォキシ) -5-メトキシ- 7-[l-(tert-
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実施例 416
[0590] 4- (スルファモイルォキシ) -5-メトキシ- 7-[1Η-5- (ピロリジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン ·塩酸塩 (化合物 416)
4-ヒドロキシ -5-メトキシ- 7-[1Η-5- (ピロリジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィル]イソ インドリノン'塩酸塩（0.0850 g, 0.205 mmol)を DMF (4.0 mL)に溶解し、クロロスルホ ンアミド (0.0470 g, 0.411 mmol)をカ卩え、室温で 1.5時間攪拌した。反応混合物に水を 加え、減圧下溶媒を留去した後、薄層カラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム /0.1%ァ ンモユア—メタノール溶液 =80/20)で精製し、 1%塩化水素 メタノール溶液でスラリ 一精製し、化合物 416 (0.0171 g, 17%)を得た。
ESI-MS m/z: 457 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.83—2.91 (m, 4H), 3.06—3.
6
45 (m, 4H), 4.03 (s, 3H), 4.34 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.46 ( s, IH), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.77 (s, IH), 7.83 (s, IH), 8.14 (br s, IH), 9.22 (s, IH), 14.0 (s, IH).
実施例 417
[0591] 4- (ジメチルスルファモイルォキシ) -5-メトキシ- 7-[1Η-5- (ピロリジン- 1-ィルメチル)ィ ンドール- 2-ィル]イソインドリノン ·塩酸塩 (化合物 417)
4-ヒドロキシ -5-メトキシ- 7-[1Η-5- (ピロリジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィル]イソ インドリノン'塩酸塩（0.109 g, 0.262 mmol)を DMF (2.0 mL)に溶解し、 Ν,Ν,Ν',Νしテト ラメチル- 1,3-プロパンジァミン（0.132 mL, 0.787 mmol)とジメチルスルファモイルク口 リド (0.0570 mL, 0.525 mmol)をカ卩え、室温で 1時間攪拌した。反応混合物に水をカロ えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣を薄層カラムクロマトグラフィー（クロ口ホル ム /0.1%アンモニア メタノール溶液 =80/20)で精製し、 1%塩化水素 メタノール溶 液でスラリー精製し、化合物 417 (0.0431 g,収率 32%)を得た。
融点 212—214 °C; ESI-MS m/z: 569 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.82—2.10 (
3
m, 4H), 2.99 (s, 6H), 3.04—3.15 (m, 2H), 3.24—3.39 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.40 (s, 2 H), 4.55 (s, 2H), 7.30-7.38 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 10.3 (br s, 1H), 14.0 (s, 1H).
実施例 418
[0592] 4- (スルファモイルォキシ) -5-メトキシ- 7-[1Η-5- (ジェチルアミノメチル)インドール- 2- ィル]イソインドリノン (化合物 418)
実施例 416の工程 1に準じて、 4-ヒドロキシ -5-メトキシ -7-[1Η-5- (ジェチルアミノメチ ル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン'塩酸塩（0.113 g, 0.298 mmol)を DMF (3.0 mL )に溶解し、クロロスルホンアミド（0.103 g, 0.893 mmol)で処理し、化合物 418 (0.0100 g,収率 7.3%)を得た。
ESI-MS m/z: 459 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.09—1.25 (m, 6H), 2.97—3.
6
15 (m, 4H), 3.54 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.2 7 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 14.0 (s, 1H).
実施例 419
[0593] 4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ- 7-[1Η-4- (ジメチルアミノメチル)インドール- 2- ィル]イソインドリノン ·塩酸塩 (化合物 419)
工程 1
実施例 1の工程 2に準じて、 4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ -7-ョードイソインド リノン（0.537 g, 1.40 mmol)をァセトニトリル（21.0 mL)に溶解し、化合物 BF (0.810 g, 2.80 mmol)、酢酸パラジウム（0.0310 g, 0.140 mmol)、トリ (o-トリル)ホスフィン（0.0850 g, 0.280 mmol)及びトリェチルァミン（1.95 mL, 14.0 mmol)で処理した後、 n-へキサ ンを用いてスラリー精製し、 4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ- 7-[l_(tert-ブトキシ カルボ-ル)- 4-ホルミルインドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.700 g, 99%)を得た。 ESI-MS m/z: 501 [M+H]+
工程 2
実施例 6の工程 2に準じて、 4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ -7-[l-(tert-ブトキ シカルボ-ル)- 4-ホルミルインドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.262 g, 1.17 mmol)を ァセトニトリル（15.0 mL)に溶解し、 2.0 mol/Lメチルァミン一 THF溶液（5.20 mL, 10.5 mmol)、酢酸（0.600 mL, 10.5 mmol)及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（0.555
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ESI-MS m/z: 460 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 3.14 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.
6
31 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.65 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.47 (s, 2H), 4.55 (s , 2H), 7.19-7.29 (m, 2H), 7.56 (d, J = 6.6 Hz, IH), 7.78 (s, IH), 7.90 (s, IH), 9.27 (br s, IH), 9.31 (s, IH), 14.1 (s, IH).
実施例 422
4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ- 7-[1Η-4- (ピロリジン- 1-ィルアミノメチル)インド ール -2-ィル]イソインドリノン ·塩酸塩 (化合物 422)
工程 1
実施例 6の工程 2に準じて、 4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ -7-[l-(tert-ブトキ シカルボ-ル)- 4-ホルミルインドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.299 g, 0.597 mmol) をァセトニトリル（15.0 mL)に溶解し、ピロリジン（0.997 mL, 11.9 mmol)、酢酸（0.684 mL, 11.9 mmol)及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（0.633 g, 2.99 mmol)で処 理した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール =3/1) で精製し、 4_メタンスルホ-ルォキシ _5_メトキシ _7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -4-( ピロリジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.117 g,収率 35%)を得 た。
ESI-MS m/z: 556 [M+H]+; JH-NMR (DMSO ) δ (ppm): 1.19 (s, 9H), 1.65—1.75 (m, 4
6
H), 2.48-2.58 (m, 4H), 3.50 (s, 3H), 3.99—4.03 (m, 5H), 4.42 (s, 2H), 6.86—6.91 (m, IH), 7.18-7.35 (m, 3H), 8.05—8.12 (m, IH), 8.55 (s, IH).
工程 2
実施例 8の工程 2に準じて、 4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ -7-[l-(tert-ブトキ シカルボ-ル) -4- (ピロリジン- 1-ィルアミノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（ 0.117 g, 0.211 mmol)を 10%塩化水素 メタノール溶液（5.0 mL)で処理し、化合物 42 2 (0.0865 g,収率 84%)を得た。 ESI-MS m/z: 456 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.84—2.09 (m, 4H), 3.08—3.
6
23 (m, 2H), 3.38-3.49 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 4.64 (s, 1H) , 4.66 (s, 1H), 7.19-7.32 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.94 (s, 1 H), 9.30 (s, 1H), 10.6 (br s, 1H), 14.1 (s, 1H).
実施例 423
4-クロ口- 5-ビュル- 7- [1H- 5- (ピペリジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィル]イソインド リノン'塩酸塩 (化合物 423)
工程 1
実施例 299の工程 1に準じて、 4-クロ口- 5-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル )-5- (ピペリジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（550 mg, 1.12 mmol )をジクロロメタン（22 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.78 ml, 5.56 mmol)、塩ィ匕トリフ ルォロメタンスルホ-ル（0.356 mL, 3.34 mmol)で処理した後、フラッシュクロマトグラ フィー（クロ口ホルム、クロ口ホルム/メタノール =99/1, 95/1)で精製し、 4-クロ口- 5-ト リフルォロメタンスルホ-ルォキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジン- 1- ィルメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（491 mg,収率 71%)を得た。
ESI-MS m/z: 628 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.12-1.60 (m, 15H), 2.42 (br s
3
, 4H), 3.60 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 1.5, 8.4 Hz, 1H), 7.47 ( s, 1H), 7.52 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
工程 2
実施例 152の工程 1に準じて、 4-クロ口- 5-トリフルォロメタンスルホ-ルォキシ -7-[1- (tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィル]イソインド リノン（70.0 mg, 0.111 mmol)をジメトキシェタン（3.5 mL)に溶解し、 2,4,6-トリビュルシ クロトリボロキサン一ピリジン錯体（53.6 mg, 0.222 mmol)、[ビス (ジフエ-ルホスフイノ） フエ口セン]ジクロロパラジウム（7.3 mg, 0.0090 mmol)、炭酸カリウム（76.7 mg, 0.555 mmol)、水（0.060 mL)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノ ール =9/1)で精製し、 4-クロ口- 5-ビュル- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリ ジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（33.6 mg,収率 60%)を得た。 ESI-MS m/z: 506 [M+H]+; JH-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.24-1.45 (m, 11H), 1.58-1.67 (m, 4H), 2.46 (br s, 4H), 3.64 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 5.55 (d, J = 11.4 Hz, IH), 5.91 (d, J = 17.7 Hz, IH), 6.59 (s, IH), 7.18 (dd, J = 11.4, 17.7 Hz, IH), 7.31 (dd, J = 1 .5, 9.0 Hz, IH), 7.51 (br s, 2H), 7.69 (s, IH), 8.15 (d, J = 9.0 Hz, IH).
工程 3
実施例 8の工程 2に準じて、 4-クロ口- 5-ビニル -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5-( ピぺリジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（33.3 mg, 0.066 mmol)を メタノール（1 mL)に溶解し、 10%塩ィ匕水素一メタノール溶液（1 mL)で処理した後、反 応混合物にジイソプロピルエーテルを加え、得られた固体をろ取し、ジイソプロピルェ 一テルで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 423 (14.4 mg,収率 54%)を得た。
ESI-MS m/z: 406 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.30—1.39 (m, IH), 1.65—1.
6
81 (m, 5H), 2.80-2.90 (m, 2H), 3.28 (br s, 2H), 4.31 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 4.49 (s, 2 H), 5.70 (d, J = 11.4 Hz, IH), 6.34 (d, J = 17.4 Hz, IH), 7.11 (dd, J = 11.4, 17.4 Hz , IH), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.53 (s, IH), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.77 (s, IH), 8.43 (s, IH), 9.50 (s, IH), 9.77 (br s, IH), 13.84 (s, IH).
実施例 424
4-クロ口- 5-フエ-ル- 7- [IH- 5- (ピペリジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィル]イソイン ドリノン'塩酸塩 (化合物 424)
工程 1
4-クロ口- 5-トリフルォロメタンスルホ-ルォキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（100 mg, 0.159 mmol)を ジメトキシェタン（5.0 mL)に溶解し、フエ-ルホウ酸（58.2 mg, 0.478 mmol)、 [ビス (ジ フエ-ルホスフイノ)フエ口セン]ジクロロパラジウム（10.4 mg, 0.0130 mmol)、フッ化セ シゥム（145 mg, 0.954 mmol)をカ卩え、アルゴン雰囲気下、 90 °Cで 6.0時間攪拌した。 反応混合物に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィ 一（クロ口ホルム/メタノール = 9/1)で精製し、 4-クロ口- 5-フエ-ル -7-[l-(tert-ブトキ シカルボ-ル) -5- (ピペリジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（44.5 mg,収率 50%)を得た。 ESI— MS m/z: 556 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.25—1.34 (m, 11H), 1.63—1.67
3
(m, 4H), 3.80 (s, IH), 4.47 (s, 2H), 6.56 (s, IH), 7.25 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, IH), 7. 42-7.68 (m, 8H), 8.15 (d, J= 8.7 Hz, IH).
工程 2
実施例 8の工程 2に準じて、 4-クロ口- 5-フエニル -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5 -(ピペリジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（44.5 mg, 0.080 mmol) をメタノール（0.5 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（0.5 mL)で処理した 後、反応混合物にジイソプロピルエーテルをカ卩え、得られた固体をろ取し、ジイソプロ ピルエーテルで洗净後、減圧下乾燥し、化合物 424 (17.8 mg,収率 45%)を得た。 ESI-MS m/z: 456 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.27—1.39 (m, IH), 1.65—1.
6
76 (m, 5H), 2.28-2.88 (m, 2H), 3.28—3.33 (m, 2H), 4.30 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.54 (s , 2H), 7.32 (dd, J = 0.9, 8.7 Hz, IH), 7.45 (d, J = 0.9 Hz, IH), 4.48-7.57 (m, 6H), 7 .74 (s, IH), 8.19 (s, IH), 9.57 (s, IH), 9.97 (br s, IH), 13.85 (s, IH).
実施例 425
4-クロ口- 5-(2-フリル)- 7-[1Η-5- (ピペリジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィル]イソィ ンドリノン ·塩酸塩 (化合物 424)
工程 1
4-クロ口- 5-トリフルォロメタンスルホ-ルォキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（100 mg, 0.159 mmol)を 1,4-ジォキサン（3.0 mL)に溶解し、 2- (トリブチルスタ-ル)フラン（0.150 mL, 0.477 m mol)、テトラキス (トリフエ-ルホスフィン)パラジウム（15.0 mg, 0.0130 mmol)、塩ィ匕リチ ゥム（60.6 mg, 1.43 mmol)をカ卩え、アルゴン雰囲気下、 90 °Cで 6.0時間攪拌した。反 応混合物に 10%フッ化アンモ-ゥム水溶液をカ卩えてセライトを用いてろ過し、ろ液を酢 酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下 溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール =6/1)で 精製し、 4-クロ口- 5-(2-フリル) -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジン- 1-ィ ルメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（52.2 mg,収率 60%)を得た。
ESI-MS m/z: 546 [M+H]+; JH-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.20—1.42 (m, 11H), 1.60—1.64 。 (%2S ¾τ ο·6ε)ベ, ベ — 一、 ベ ^ / — ΐ—ベ；^ ri )— s—(
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3
, 1H), 1.61-1.65 (m, 4H), 2.53 (br s, 4H), 2.88 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 4. 38 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 7.26-7.68 (m, 4H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
工程 2
実施例 8の工程 2に準じて、 4-クロ口- 5-ェチル -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5-( ピぺリジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（36.8 mg, 0.072 mmol)を メタノール（0.5 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（0.5 mL)で処理した後 、反応混合物にジイソプロピルエーテルをカ卩え、得られた固体をろ取し、ジイソプロピ ルエーテルで洗净後、減圧下乾燥し、化合物 426 (7.4 mg,収率 23%)を得た。
ESI-MS m/z: 408 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.24—1.34 (m, 4H), 1.66—1.
6
76 (m, 5H), 2.83-2.90 (m, 4H), 3.28 (br s, 2H), 4.38 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 4.47 (s, 2 H), 7.32 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H ), 7.78 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 10.11 (br s, 1H), 13.88 (s, 1H).
実施例 427
4-クロ口- 5-[4- (ヒドロキシメチル)フエ-ル]- 7-[1Η-5- (ピペリジン- 1-ィルメチル)インド ール -2-ィル]イソインドリノン ·塩酸塩 (化合物 424)
工程 1
フッ化セシウム（154 mg, 0.954 mmol)をジメトキシェタン（5.0 mL)に懸濁し、モレキ ユラーシーブス 4A(100 mg)を加え、室温で 0.5時間攪拌した。反応混合物に 4- (ヒドロ キシメチル)フエ-ルボラン酸（72.6 mg, 0.478 mmol)、 4-クロ口- 5-トリフルォロメタンス ルホ-ルォキシ -7-[l_(tert-ブトキシカルボ-ル) _5_ (ピペリジン- 1-ィルメチル)インド ール- 2-ィル]イソインドリノン（100 mg, 0.159 mmol)、 [ビス (ジフエ-ルホスフイノ)フエ 口セン]ジクロロパラジウム（10.4 mg, 0.013 mmol)をカ卩え、アルゴン雰囲気下、 90 °C で 12時間攪拌した。反応混合物に水を加えてセライトを用いてろ過し、ろ液を酢酸ェ チルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去 し、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール =6/1)で精製し、 4-クロ口- 5 -[4- (ヒドロキシメチル)フエ-ル] -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジン- 1-ィ ルメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（81.9 mg,収率 88%)を得た。 ESI-MS m/z: 586 [M+H]+; 1H-NMR (CD OD) δ (ppm): 1.29 (s, 9H), 1.50 (br s, 2H),
3
1.64 (br s, 4H), 3.87 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 6.62 (s, IH), 6.75-7.59 (m , 6H), 7.87 (s, IH), 8.21 (d, J = 8.7 Hz, IH).
工程 2
実施例 8の工程 2に準じて、 4-クロ口- 5-[4- (ヒドロキシメチル)フエニル] -7-[l- (tert- ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（ 65.2 mg, 0.107 mmol)をメタノール（0.5 mL)に溶解し、 10%塩化水素一メタノール溶 液 (0.5 mL)で処理した後、得られた固体をろ取し、メタノールで洗浄後、減圧下乾燥 し、化合物 427 (22.2 mg,収率 38%)を得た。
ESI-MS m/z: 486 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.29—1.40 (m, IH), 1.66—1.
6
77 (m, 5H), 2.80-2.90 (m, 2H), 3.29 (br s, 2H), 4.31 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 4.55 (s, 2 H), 4.61 (s, 2H), 5.35 (br s, IH), 7.33 (dd, J = 1.5, 8.4 Hz, IH), 7.42 (d, J = 1.5 Hz , IH), 7.48-7.59 (m, 5H), 7.76 (s, IH), 8.19 (s, IH), 9.58 (s, IH), 9.98 (br s, IH), 1 3.87 (s, IH).
実施例 428
4-クロ口- 5-(3-ヒドロキシプロポキシ )- 7-[1Η-5- (ピペリジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン ·塩酸塩 (化合物 428)
工程 1
実施例 149の工程 1に準じて、 4-クロ口- 5-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル )-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（65.7 mg, 0.136 mmol)を TH F (3.5 mL)に溶解し、トリフエ-ルホスフィン（178 mg, 0.680 mmol)、 3- (tert-ブチルジ メチルシロキシ)- 1-プロパノール（0.145 mL, 0.680 mmol)及び 40%DEAD—トルエン 溶液（0.310 mL, 0.680 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホル ム /メタノール =6/1)で精製し、 4-クロ口- 5-[3-(tert-ブチルジメチルシロキシ)プロボ キシ] -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィ ル]イソインドリノン（58.2 mg,収率 64%)を得た。
APCI-MS m/z: 668 [M+H]+; JH-NMR (CDCl ) δ (ppm): 0.04 (s, 6H), 0.87 (s, 9H), 1.
3
26-1.43 (m, 11H), 1.58-1.61 (m, 4H), 2.03-2.11 (m, 2H), 2.44 (br s, 4H), 3.62 (s, 2 's) OS'Z '(Ηΐ 's -iq) SZ'9 HZ 's) 6Z'f '(HZ 'ZH =f IZ'f HZ 'ZH = Χ) f O'f '(H6 's) Ϊ6 '(H9 's) Π ： ( d) g ( 3Q0) 顺- HT ·+[Η+ ] L9f ： ζ/ω S -IS3
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工程 2
実施例 1の工程 2に準じて、 4-クロ口- 5-[3-(tert-ブチルジメチルシロキシ)エトキシ] - 7-ョードイソインドリノン（57.7 mg, 0.123 mmol)をァセトニトリル（1.8 mL)に溶解し、化 合物 BD (88.4 mg, 0.246 mmol)、酢酸パラジウム（2.2 mg, 0.0098 mmol)、トリ (o-トリル )ホスフィン（6.0 mg, 0.017 mmol)、トリエチルァミン（0.171 mL, 1.23 mmol)で処理し た後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール =9/1)で精製し、 4- クロ口- 5-[3-(tert-ブチルジメチルシロキシ)エトキシ] -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル） -5- (ピペリジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（79.9 mg,収率 99%) を得た。
APCI-MS m/z: 654 [M+H]+; JH-NMR (CDCl ) δ (ppm): 0.12 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 1.
3
24-1.47 (m, 11H), 1.58-1.61 (m, 4H), 2.43 (br s, 4H), 3.61 (s, 2H), 4.06 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 6.56 (s, IH), 7.07 (s, IH), 7.10 (br s, IH), 7.30 (dd, J = 1.5, 8.7 Hz, IH), 7.50 (d, J = 1.5 Hz, IH), 8.14 (d, J = 8.7 Hz, IH).
工程 3
実施例 8の工程 2に準じて、 4-クロ口- 5-[3-(tert-ブチルジメチルシロキシ)エトキシ] - 7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィル]イソ インドリノン（58.0 mg, 0.087 mmol)をメタノーノレ（0.5 mL)に溶解し、 10%塩化水素一メ タノール溶液 (0.5 mL)で処理した後、得られた固体をろ取し、メタノールで洗浄後、 減圧下乾燥し、化合物 429 (34.8 mg,収率 61%)を得た。
ESI-MS m/z: 440 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.27-1.37 (m, IH), 1.66—1.
6
76 (m, 5H), 2.77-2.89 (m, 2H), 3.28 (br s, 2H), 3.82 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 4.36 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 5.02 (br s, IH), 7.31 (d, J = 8. 4 Hz, IH), 7.49 (br s, IH), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.79 (s, IH), 7.83 (s, IH), 9.31 (s, IH), 10.04 (br s, IH), 14.00 (s, IH).
実施例 430
4-クロ口- 5-[3- (メタンスルホ -ルァミノ)プロポキシ ]- 7-[1Η-5- (ピペリジン- 1-ィルメチ ル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン' 1塩酸塩 (化合物 430)
工程 1
4-クロ口- 5- (3-ァミノプロポキシ )-7-ョードイソインドリノン'塩酸塩（100 mg, 0.248 m mol)をジクロロメタン（3.0 mL)に懸濁し、トリェチルァミン（0.104 mL, 0.744 mmol) , 塩化メタンスルホ-ル（0.029 mL, 0.372 mmol)を加え、室温で 13時間攪拌した。減圧 下で溶媒を留去し、残渣を水とァセトニトリルを用いてスラリー精製し、 4-クロ口- 5-[3- (メタンスルホ -ルァミノ)プロポキシ ]-7-ョードイソインドリノン（51.8 mg,収率 47%)を得 た。
ESI-MS m/z: 445 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.90—1.98 (m, 2H), 2.89 (s,
6
3H), 3.10-3.31 (m, 2H), 4.21-4.25 (m, 4H), 7.07 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.70 (s, 1H).
工程 2
実施例 1の工程 2に準じて、 4-クロ口- 5-[3- (メタンスルホニルァミノ)プロポキシ ]-7-ョ ードイソインドリノン（80.0 mg, 0.180 mmol)をァセトニトリル（2.4 mL)に溶解し、化合 物 BD (129 mg, 0.360 mmol)、酢酸パラジウム（3.2 mg, 0.014 mmol) ,トリ (ο-トリル)ホ スフイン（8.8 mg, 0.029 mmol)、トリエチルァミン（0.251 mL, 1.80 mmol)で処理した後 、ジイソプロピルエーテルとへキサンを用いてスラリー精製し、 4-クロ口- 5-[3- (メタンス ルホ -ルァミノ)プロポキシ ]-7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジン- 1-ィルメ チル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（128 mg,収率 100%)を得た。
ESI-MS m/z: 631 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 1.20 (s, 9H), 1.39-1.48 (m,
6
8H), 1.95-1.99 (m, 2H), 2.33 (br s, 4H), 2.89 (s, 3H), 3.12—3.18 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 4.27 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.33 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.07 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7. 25-7.28 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H).
工程 3
実施例 8の工程 2に準じて、 4-クロ口- 5-[3- (メタンスルホニルァミノ)プロポキシ ]-7-[l -(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィル]イソイン ドリノン（128 mg, 0.203 mmol)をメタノーノレ（1.0 mL)に溶解し、 10%塩化水素一メタノ ール溶液（1.0 mL)で処理した後、得られた固体をろ取し、メタノールで洗浄後、減圧 下乾燥し、化合物 430 (61.1 mg,収率 53%)を得た。
ESI-MS m/z: 531 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.28—1.41 (m, 1H), 1.66—1.
6
76 (m, 5H), 1.97-2.05 (m, 2H), 2.77-2.92 (m, 5H), 3.16—3.22 (m, 2H), 3.28—3.31 (m , 2H), 4.31 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.39 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.15 (t, J = 5. 7 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 1.5, 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 10.16 (br s, 1H), 14.01 (s, 1H). 実施例 431
4-クロ口- 5-(3-ヒドロキシプロポキシ )- 7-[1Η-5- (ジメチルアミノメチル)インドール- 2-ィ ル]イソインドリノン'塩酸塩 (ィ匕合物 431)
工程 1
実施例 429の工程 1に準じて、 4-クロ口- 5-ヒドロキシ- 7-ョードイソインドリノン（100 m g, 0.323 mmol)を DMF (3.0 mL)に溶解し、炭酸カリウム（134 mg, 0.969 mmol)、テト ラブチルアンモ-ゥムョージド（11.8 mg, 0.032 mmol)、 tert-ブチル (3-ブロモプロボ キシ)ジメチルシラン（0.112 mL, 0.485 mmol)で処理した後、フラッシュカラムクロマト グラフィー（クロ口ホルム/メタノール =99/1, 19/1)で精製し、 4-クロ口- 5- [3- (tert-ブ チルジメチルシロキシ)プロポキシ ]-7-ョードイソインドリノン（124 mg,収率 79%)を得た
ESI-MS m/z: 482 [M+H]+; 1H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 0.05 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 2.0
3
2-2.10 (m, 2H), 3.85 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 6.0 Hz, 2H). 4.29 (s, 2H), 6.2 0 (br s, 1H), 7.45 (s, 1H).
工程 2
実施例 1の工程 2に準じて、 4-クロ口- 5-[3-(tert-ブチルジメチルシロキシ)プロポキ シ]- 7-ョードイソインドリノン（124 mg, 0.257 mmol)をァセトニトリル（3.7 mL)に溶解し 、化合物 BA(149 mg, 0.514 mmol)、酢酸パラジウム（4.6 mg, 0.021 mmol) ,トリ (ο—トリ ル)ホスフィン（12.5 mg, 0.041 mmol) ,トリェチルァミン（0.358 mL, 2.57 mmol)で処理 した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール =99/1, 9/1)で精 製し、 4-クロ口- 5-[3-(tert-ブチルジメチルシロキシ)プロポキシ ]-7-[l-(tert-ブトキシ カルボ-ル)- 5-ホルミルインドール- 2-ィル]イソインドリノン（151 mg,収率 98%)を得た APCI-MS m/z: 599 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 0.04 (s, 6H), 0.87 (s, 9H), 1.
3
38 (s, 9H), 2.05-2.16 (m, 2H), 3.87 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 5.7 Hz, 2H). 4. 40 (s, 2H), 6.31 (br s, IH), 6.70 (s, IH), 7.09 (s, IH), 7.87 (dd, J = 1.5, 8.7 Hz, IH ), 8.09 (d, J = 1.5 Hz, IH), 8.36 (d, J = 8.7 Hz, IH), 10.07 (s, IH).
工程 3
実施例 6の工程 2に準じて、 4-クロ口- 5-[3-(tert-ブチルジメチルシロキシ)プロポキ シ] -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 5-ホルミルインドール- 2-ィル]イソインドリノン（7 4.9 mg, 0.125 mmol)をァセトニトリル（2.5 mL)に溶解し、 2.0 mol/Lジメチルァミン— T HF溶液（0.63 mL, 1.25 mmol)、酢酸（0.072 mL, 1.25 mmol)、トリァセトキシ水素化ホ ゥ素ナトリウム（76.5 mg, 0.375 mmol)で処理した後、フラッシュカラムクロマトグラフィ 一（クロ口ホルム/メタノール = 19/1, 4/1)で精製し、 4-クロ口- 5-[3-(tert-ブチルジメ チルシ口キシ)プロピルォキシ ]-7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ジメチルアミノメ チル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（65.0 mg,収率 83%)を得た。
APCI-MS m/z: 628 [M+H]+; Ή-NMR (CDCl ) δ (ppm): 0.04 (s, 6H), 0.87 (s, 9H), 1.
3
36 (s, 9H), 2.03-2.11 (m, 2H), 2.27 (s, 6H), 3.54 (s, 2H), 3.86 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4 .25 (t, J = 5.7 Hz, 2H). 4.37 (s, 2H), 6.55 (s, IH), 6.93 (br s, IH), 7.06 (s, IH), 7.3 0 (dd, J = 1.5, 8.4 Hz, IH), 7.48 (d, J = 1.5 Hz, IH), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, IH).
工程 4
実施例 8の工程 2に準じて、 4-クロ口- 5-[3-(tert-ブチルジメチルシロキシ)プロポキ シ] -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ジメチルアミノメチル)インドール- 2-ィル]イソ インドリノン（80.0 mg, 0.127 mmol)をメタノール（1 mL)に溶解し、 10%塩化水素一メタ ノール溶液（1 mL)で処理した後、得られた固体をろ取し、メタノールで洗浄後、減圧 下乾燥し、化合物 431 (26.7 mg,収率 47%)を得た。
融点 204-206 °C; ESI- MS m/z: 414 [M+H]+; NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 1.91-2.0
6
0 (m, 2H), 2.70 (s, 6H), 3.60—3.66 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.39 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4 .45 (s, 2H), 4.66 (br s, IH), 7.28 (dd, J = 1.5, 9.3 Hz, IH), 7.49 (d, J = 1.5 Hz, IH) , 7.53 (d, J = 9.3 Hz, IH), 7.76 (s, IH), 7.83 (s, IH), 9.30 (s, IH), 10.18 (br s, IH), 14.02 (s, IH).
実施例 432
4-クロ口- 5-(3-ヒドロキシプロポキシ )- 7-[1Η-5- (ピロリジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン ·塩酸塩 (化合物 432)
工程 1
実施例 6の工程 2に準じて、 4-クロ口- 5-[3-(tert-ブチルジメチルシロキシ)プロポキ シ] -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 5-ホルミルインドール- 2-ィル]イソインドリノン（7 1.8 mg, 0.120 mmol)をァセトニトリル（2.5 mL)に溶解し、ピロリジン（0.100 mL, 1.198 mmol)、酢酸（0.069 mL, 1.198 mmol)、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（76.3 mg , 0.360 mmol)で処理した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノ ール = 19/1, 4/1)で精製し、 4-クロ口- 5-[3-(tert-ブチルジメチルシロキシ)プロポキ シ] -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピロリジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィル] イソインドリノン（51.4 mg,収率 66%)を得た。
APCI-MS m/z: 654 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 0.04 (s, 6H), 0.87 (s, 9H), 1.
3
35 (s, 9H), 1.84-1.89 (m, 4H), 2.03-2.11 (m, 2H), 2.67 (br s, 4H), 3.83 (s, 2H), 3.8 6 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.25 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 6.56 (s, IH), 7.03 (br s, IH), 7.05 (s, IH), 7.33 (dd, J = 1.5, 8.4 Hz, IH), 7.55 (d, J = 1.5 Hz, IH), 8.17 (d, J= 8.4 Hz, IH).
工程 2
実施例 8の工程 2に準じて、 4-クロ口- 5-[3-(tert-ブチルジメチルシロキシ)プロポキ シ] -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピロリジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィル] イソインドリノン（51.4 mg, 0.079 mmol)をメタノール（1 mL)に溶解し、 10%塩化水素一 メタノール溶液（1 mL)で処理した後、得られた固体をろ取し、メタノールで洗浄後、 減圧下乾燥し、化合物 432 (22.7 mg,収率 61%)を得た。
ESI-MS m/z: 440 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.85—2.02 (m, 6H), 3.02—3.
6
15 (m, 2H), 3.34 (br s, 2H), 3.63 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.37-4.44 (m, 6H), 4.63 (br s, IH), 7.34 (dd, J = 1.5, 8.4 Hz, IH), 7.48 (d, J = 1.5 Hz, IH), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.80 (s, IH), 7.82 (s, IH), 9.31 (s, IH), 10.60 (br s, IH), 14.01 (s, IH). 実施例 433
4-クロ口- 5- (3-ピリジルメトキシ)- 7- [IH- 5- (ピペリジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィ ル]イソインドリノン · 2塩酸塩 (化合物 433)
工程 1
4-クロ口- 5-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジン- 1-ィルメチル )インドール- 2-ィル]イソインドリノン（70.0 mg, 0.141 mmol)をァセトニトリル（3.5 mL) に懸濁し、炭酸セシウム（91.9 mg, 0.282 mmol)、 3-ピリジルメチルクロリド '塩酸塩（2 3.1 mg, 0.141 mmol)をカ卩え、窒素雰囲気下、 50 °Cで 12時間攪拌した。反応混合物 に水をカ卩えて得られた固体をろ取し、水で洗浄後、減圧下乾燥し、 4-クロ口- 5-(3-ピ リジルメトキシ) -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジン- 1-ィルメチル)インドー ル- 2-ィル]イソインドリノン（49.7 mg,収率 60%)を得た。
ESI-MS m/z: 587 [M+H]+; JH-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 1.15 (s, 9H), 1.37-1.51 (m,
6
6H), 2.33 (br s, 4H), 3.51 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 5.44 (s, 2H), 6.64 (s, IH), 7.27 (dd , J = 1.2, 8.4 Hz, IH), 7.42 (s, IH), 7.45 (dd, J = 4.9, 7.8 Hz, IH), 7.51 (d, J = 1.2 Hz, IH), 7.90 (ddd, J = 1.5, 1.5, 7.8 Hz, IH), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, IH), 8.56 (dd, J = 1.5, 4.9 Hz, IH), 8.63, (s, IH), 8.70 (d, J = 1.5 Hz, IH).
工程 2
実施例 8の工程 2に準じて、 4-クロ口- 5-(3-ピリジルメトキシ) -7-[l-(tert-ブトキシカ ルポ-ル) -5- (ピペリジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（49.5 mg, 0.084 mmol)をメタノール（1 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（1 mL)で 処理した後、得られた固体をろ取し、メタノールで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 433 (29.2 mg,収率 62%)を得た。
ESI-MS m/z: 487 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.27-1.41 (m, IH), 1.66—1.
6
86 (m, 5H), 2.77-2.89 (m, 2H), 3.27-3.30 (m, 2H), 4.30 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.46 (s , 2H), 5.67 (s, 2H), 7.34 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, IH), 7.52 (d, J = 1.2 Hz, IH), 7.54 (d , J = 8.4 Hz, IH), 7.87 (s, IH), 7.94 (dd, J = 5.6, 8.1 Hz, IH), 7.98 (s, IH), 8.47 (d, J = 8.1 Hz, IH), 8.84 (dd, J = 0.9, 5.6 Hz, IH), 8.99 (d, J = 0.9 Hz, IH), 9.39 (s, 1 H), 10.48 (br s, IH), 14.00 (s, IH). 実施例 434
[0608] 4-クロ口- 5- (4-ピリジルメトキシ)- 7- [1H- 5- (ピペリジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィ ル]イソインドリノン · 2塩酸塩 (化合物 434)
工程 1
実施例 433の工程 1に準じて、 4-クロ口- 5-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル )-5- (ピペリジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（71.4 mg, 0.144 mm ol)をァセトニトリル（3.5 mL)に懸濁し、炭酸セシウム（141 mg, 0.432 mmol)、 4-ピリジ ルメチルクロリド '塩酸塩（35.4 mg, 0.216 mmol)で処理し、 4-クロ口- 5-(4-ピリジルメト キシ) -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィ ル]イソインドリノン（49.7 mg,収率 60%)を得た。
ESI-MS m/z: 587 [M+H]+; JH-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 1.15 (s, 9H), 1.36-1.52 (m,
6
6H), 2.32 (br s, 4H), 3.50 (s. 2H), 4.36 (s, 2H), 5.47 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 7.26 (dd , J= 1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.45 (d, J = 6.0 HZ, 2H), 7.50 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 8.4 HZ, 1H), 8.60 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.64 (s, 1H).
工程 2
実施例 8の工程 2に準じて、 4-クロ口- 5-(4-ピリジルメトキシ) -7-[l-(tert-ブトキシカ ルポ-ル) -5- (ピペリジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（70.4 mg, 0.120 mmol)をメタノール（0.5 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（0.5 mL )で処理した後、得られた固体をろ取し、メタノールで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 434 (38.2 mg,収率 57%)を得た。
ESI-MS m/z: 487 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.27-1.41 (m, 1H), 1.65—1.
6
86 (m, 5H), 2.76-2.89 (m, 2H), 3.26—3.30 (m, 2H), 4.29 (d, J = 4.8 hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 7.33 (dd, J = 1.5, 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.00 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 8.91 (d, J = 6.
3 Hz, 2H), 9.40 (s, 1H), 10.49 (br s, 1H), 13.98 (s, 1H).
実施例 435
[0609] 4-クロ口- 5- (4-ヒドロキシブトキシ)- 7- [1H- 5- (ピペリジン- 1-ィルメチル)インドール- 2- ィル]イソインドリノン ·塩酸塩 (化合物 435) 一峯氺； ]]^:%0ΐ、つ (ΐω S ) — ^¾OOUIUI IZVO '§ui 0 8)ベ, ベ
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1 ェ l7ZZ80C/900Zdf/X3d 3817 6 n/900Z OAV タノール溶液 (0.5 mL)で処理した後、得られた固体をろ取し、メタノールで洗浄後、 減圧下乾燥し、化合物 435 (25.3 mg,収率 39%)を得た。
ESI-MS m/z: 468 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 1.27-1.40 (m, 1H), 1.59-1.
6
87 (m, 9H), 2.77-2.89 (m, 2H), 3.28—3.33 (m, 2H), 3.49 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.30-4. 35 (m, 4H), 4.44 (s, 2H), 4.52 (br s, 1H), 7.32 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.54 (J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 10.11 (br s, 1H), 14.01 (s, 1H).
実施例 436
4-クロ口- 5-(2-ァミノ- 2-ォキソエトキシ) -7-[1Η-5- (ピペリジン- 1-ィルメチル)インドー ル -2-ィル]イソインドリノン (化合物 436)
工程 1
実施例 433の工程 1に準じて、 4-クロ口- 5-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル )-5- (ピペリジン- 1-ィルメチル)メチルインドール- 2-ィル]イソインドリノン（72.0 mg, 0.1 45 mmol)をァセトニトリル（3.5 mL)に懸濁し、炭酸セシウム（70.9 mg, 0.218 mmol)、 クロロアセトニトリル（0.276 mL, 0.435 mmol)で処理した後、フラッシュカラムクロマトグ ラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 19/1, 4/1)で精製し、 4-クロ口- 5- (シァノメトキシ) - 7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィル]イソ インドリノン (40.3 mg,収率 52%)を得た。
ESI-MS m/z: 535 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.39—1.48 (m, 11H), 1.60—1.66
3
(m, 4H), 2.49 (br s, 4H), 3.66 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.94 (br s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 1.2, 8.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8. 13 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
工程 2
4-クロ口- 5- (シァノメトキシ) -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジン- 1-ィル メチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（40.3 mg, 0.075 mmol)に、 4 mol/L塩化水 素— 1,4-ジォキサン溶液（1 mL)を加え、 60 °Cにて 12時間攪拌した。溶媒を減圧留 去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール =4/1)で精製し、 化合物 436 (5.4 mg,収率 16%)を得た。 ESI-MS m/z: 454 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.48—1.69 (m, 6H), 2.08—4.
6
13 (m, 6H), 4.46 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 7.26 (d, J = 7.5 Hz, IH), 7.34 (s, IH), 7.51 ( d, J= 7.5 Hz, IH), 7.54 (br s, 2H), 7.71 (s, IH), 7.72 (s, IH), 9.33 (s, IH), 13.93 (b r s, IH).
実施例 437
4-クロ口- 5-(3-ァミノプロポキシ )-7-[1Η-5- (ピペリジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィ ル]イソインドリノン · 2塩酸塩 (化合物 437)
工程 1
実施例 429の工程 1に準じて、 4-クロ口- 5-ヒドロキシ- 7-ョードイソインドリノン（283 m g, 0.916 mmol)を DMF (8.4 mL)に溶解し、炭酸カリウム（190 mg, 1.37 mmol)、テトラ ブチルアンモ-ゥムョージド（33.8 mg, 0.092 mmol)、 3-ブロモプロピル力ルバミン酸' tert-ブチルエステル（654 mg, 2.75 mmol)で処理した後、反応混合物に水を加えて 得られた固体をろ取し、へキサンとジイソプロピルエーテルを用いてスラリー精製し、 4 -クロ口- 5-[3-(tert-ブトキシカルボ-ルァミノ)プロポキシ ]-7-ョードイソインドリノン（35 O mg,収率 84%)を得た。
ESI-MS m/z: 467 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.45 (s, IH), 2.04-2.12 (m, 2
3
H), 3.36-3.42 (m, 2H), 4.19 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.99 (br s, IH), 6.32 ( br s, IH), 7.42 (s, IH).
工程 2
実施例 1の工程 2に準じて、 4-クロ口- 5-[3-(tert-ブトキシカルボニルァミノ)プロポキ シ]- 7-ョードイソインドリノン（82.7 mg, 0.177 mmol)をァセトニトリル（2.5 mL)に溶解し 、化合物 BD (127 mg, 0.354 mmol)、酢酸パラジウム（3.2 mg, 0.014 mmol)、トリ (o-トリ ル)ホスフィン（8.5 mg, 0.028 mmol) ,トリェチルァミン（0.247 mL, 1.77 mmol)で処理 した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール =20/1, 4/1)で精 製し、 4-クロ口- 5-[3-(tert-ブトキシカルボ-ルァミノ)プロポキシ ]-7-[l-(tert-ブトキシ カルボ-ル) -5- (ピペリジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（127 mg, 収率 100%)を得た。
ESI-MS m/z: 653 [M+H]+; JH-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.38-1.44 (m, 20H), 1.55-1.62 (m, 4H), 2.08 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.42 (br s, 4H), 3.37-3.43 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 4.21 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 5.13 (br s, IH), 6.56 (s, IH), 7.03 (s, IH), 7. 28-7.49 (m, 3H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, IH).
工程 3
実施例 8の工程 2に準じて、 4-クロ口- 5-[3-(tert-ブトキシカルボニルァミノ)プロポキ シ] -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィル] イソインドリノン（127 mg, 0.194 mmol)をメタノール（1 mL)に溶解し、 10%塩化水素一 メタノール溶液（1 mL)で処理した後、得られた固体をろ取し、メタノールで洗浄後、 減圧下乾燥し、化合物 437 (34.5 mg,収率 34%)を得た。
ESI-MS m/z: 453 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.27-1.40 (m, IH), 1.66—1.
6
77 (m, 5H), 2.10-2.19 (m, 2H), 2.77-2.89 (m, 2H), 2.99—3.05 (m, 2H), 3.26—3.37 (m , 2H), 4.30 (s, 2H), 4.43-4.46 (m, 4H), 7.33 (dd, J = 1.5, 8.4 Hz, IH), 7.51 (d, J = 1 .5 Hz, IH), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.83 (s, IH), 7.84 (s, IH), 8.16 (br s, 3H), 9.3 4 (s, IH), 10.39 (br s, IH), 14.00 (s, IH).
実施例 438
4-クロ口- 5-(3-ヒドロキシ -3-メチルブトキシ) - 7-[1Η-5- (ピペリジン- 1-ィルメチル)イン ドール- 2-ィル]イソインドリノン ·塩酸塩 (化合物 438)
工程 1
実施例 429の工程 1に準じて、 4-クロ口- 5-ヒドロキシ- 7-ョードイソインドリノン（70.8 m g, 0.229 mmol)を DMF (2.1 mL)に溶解し、炭酸カリウム（94.8 mg, 0.686 mmol)、テト ラブチルアンモ-ゥムョージド（8.5 mg, 0.023 mmol)、（4-ブロモ -2-メチル -2-ブトキシ )トリエチルシラン（193 mg, 0.686 mmol)で処理した後、フラッシュカラムクロマトグラフ ィー（クロ口ホルム/メタノール =99/1)で精製し、 4-クロ口- 5-[3-メチル -3- (トリェチル シロキシ)ブトキシ] -7-ョードイソインドリノン (40.7 mg,収率 35%)を得た。
ESI-MS m/z: 510 [M+H]+; JH-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 0.59 (q, J = 7.6 Hz, 6H), 0.96
3
(t, J = 7.6 Hz, 9H), 1.34 (s, 6H), 2.01 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.28 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 7.17 (br s, IH), 7.43 (s, IH).
工程 2 ベ ( ^ / — ΐ—ベ； ^fi )— S— Ηΐ]— Z—[ 、^^ m l ( ^ ^^ )— ε]— S— crn^—
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ESI-MS m/z: 367 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 2.02—2.11 (m, 2H), 2.96 (t,
6
J = 7.5 Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.27 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 8.00 (br s, 3H ), 8.73 (s, 1H).
工程 2
4-クロ口- 5- (3-ァミノプロポキシ )-7-ョードイソインドリノン'塩酸塩（84.0 mg, 0.208 m mol)をジクロロメタンに懸濁し、トリェチルァミン（0.090 mL, 0.648 mmol)、無水酢酸（ 0.031 mL, 0.324 mmol)を加え、室温で 12時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残 渣を水とァセトニトリルを用いてスラリー精製し、 4-クロ口- 5- [3- (ァセチルァミノ)プロボ キシ] -7-ョードイソインドリノン（78.6 mg,収率 92%)を得た。
ESI-MS m/z: 409 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.79 (s, 3H), 1.82—1.91 (m,
6
2H), 3.17-3.23 (m, 2H), 4.18 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.90 (t , J= 5.4 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H).
工程 3
実施例 1の工程 2に準じて、 4-クロ口- 5-[3- (ァセチルァミノ)プロポキシ ]-7-ョードイソ インドリノン（78.2 mg, 0.191 mmol)をァセトニトリル（2.4 mL)に溶解し、化合物 BD (13 7 mg, 0.383 mmol)、酢酸パラジウム（3.4 mg, 0.015 mmol) ,トリ (ο-トリル)ホスフィン（8 .5 mg, 0.031 mmol)、トリエチルァミン（0.226 mL, 1.91 mmol)で処理した後、ジィソプ 口ピルエーテルを用いてスラリー精製し、 4—クロ口—5— [3— (ァセチルァミノ)プロボキシ]―
7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィル]イソ インドリノン（94.8 mg,収率 83%)を得た。
ESI-MS m/z: 595 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 1.20 (s, 9H), 1.35-1.52 (m,
6
6H), 1.78 (s, 3H), 1.86—1.94 (m, 2H), 2.33 (br s, 4H), 3.18—3.25 (m, 2H), 3.51 (s, '{ΗΖ 'ω) 0 ·∑-9ΖΊ '(Ηΐ 's) ΖΟ"Ζ '(Ηΐ 's) 8S"9 '(Η2 9Z'f '(ΗΖ 'ΖΗ Z'S = f ' ) 6Z'f m 'ΖΗ ο·9 = f ' ) Ζ8τ m <s) ΐ9·ε '{ <s zvz '{nz ιζ·ζ-<τζ '{
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工程 2
4-クロ口- 5-(3-クロ口プロポキシ )-7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジン- 1- ィルメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（90.4 mg, 0.158 mmol)を Ν,Ν-ジメチル ァセトアミド（1.0 mL)に溶解し、 2- (ェチルァミノ)エタノール（0.321 mL, 2.37 mmol)を 加え、 90 °Cで 72時間攪拌した。反応混合物に水を加え、得られた固体をろ取し、水 で洗浄後、減圧下乾燥し、 4-クロ口- 5- [3- [N-ェチル (2-ヒドロキシェチル)ァミノ]プロ ポキシ ]-7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジン- 1-ィルメチル)インドール- 2- ィル]イソインドリノン（79.8 mg,収率 81%)を得た。
ESI-MS m/z: 625 [M+H]+; JH-NMR (CD OD) δ (ppm): 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.26
3
(s, 9H), 1.45-1.47 (m, IH), 1.56—1.63 (m, 4H), 1.98—2.07 (m, 2H), 2.45 (br s, 4H), 2.59-2.67 (m, 4H), 2.75-2.80 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.65 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.25
(t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 6.63 (s, IH), 7.20 (s, IH), 7.29 (dd, J = 1.8, 8.7 H z, IH), 7.55 (d, J = 1.8 HZ, IH), 8.16 (d, J = 8.7 Hz, IH).
工程 3
実施例 8の工程 2に準じて、 4-クロ口- 5-[3-[N-ェチル (2-ヒドロキシェチル)ァミノ]プ 口ポキシ ]-7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジン- 1-ィルメチル)インドール- 2 -ィル]イソインドリノン（79.8 mg, 0.128 mmol)をメタノール（0.5 mL)に溶解し、 10%塩 化水素 メタノール溶液 (0.5 mL)で処理した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をメタノ 一ルとジイソプロピルエーテルを用いてスラリー精製し、化合物 440 (37.0 mg,収率 48 %)を得た。
ESI-MS m/z: 525 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.25—1.40 (m, 4H), 1.65—1.
6
77 (m, 5H), 2.22-2.31 (m, 2H), 2.77-2.88 (m, 2H), 3.22—3.26 (m, 8H), 3.77-3.82 (m , 2H), 4.30 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 4.42-4.46 (m, 4H), 5.38 (t, J = 5.1 Hz, IH), 7.34 (d d, J = 0.9, 8.4 Hz, IH), 7.50 (d, J = 0.9 Hz, IH), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.83 (s, IH), 7.85 (s, IH), 9.34 (s, IH), 10.25 (br s, IH), 10.45 (br s, IH), 13.99 (s, IH). 実施例 441
4-クロ口- 5-[2-ヒドロキシ -3- (ピペリジン- 1-ィル)プロポキシ ]- 7-[1Η-5- (ピペリジン- 1 -ィルメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン · 2塩酸塩
工程 1
実施例 429の工程 1に準じて、 4-クロ口- 5-ヒドロキシ- 7-ョードイソインドリノン（100 m g, 0.323 mmol)を DMF (3.0 mL)に溶解し、炭酸カリウム（93.8 mg, 0.679 mmol)、テト ラブチルアンモ-ゥムョージド（11.9 mg, 0.032 mmol)、ェビブ口モヒドリン（0.083 mL, 0.969 mmol)で処理した後、反応混合物に水を加えて得られた固体をろ取し、水で洗 浄後、減圧下乾燥し、 4-クロ口- 5-(2,3-エポキシプロポキシ )-7-[l-(tert-ブトキシカル ボ-ル )-5- (ピペリジン- 1-ィルメチル)メチルインドール- 2-ィル]イソインドリノン（49.7 mg,収率 60%)を得た。
ESI-MS m/z: 365 [M+H]+; JH-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 2.86 (dd, J = 2.4, 4.8 Hz, IH),
3
2.96 (dd, J = 4.2, 4.8 Hz, IH), 3.40—3.45 (m, IH), 4.09 (dd, J = 5.7, 11.1 Hz, IH), 4.30 (s, 2H), 4.44 (dd, J = 2.4, 11.1 Hz, IH), 6.38 (br s, IH), 7.46 (s, IH).
工程 2
実施例 1の工程 2に準じて、 4-クロ口- 5-(2,3-エポキシプロポキシ )-7-[l-(tert-ブトキ シカルボ-ル) -5- (ピペリジン- 1-ィルメチル)メチルインドール- 2-ィル]イソインドリノン (77.1 mg, 0.211 mmol)をァセトニトリル（2.3 mし)に溶解し、化合物 BD (151 mg, 0.38 3 mmol)、酢酸パラジウム（3.8 mg, 0.017 mmol) ,トリ (ο—トリル)ホスフィン（10.3 mg, 0. 034 mmol)、トリエチルァミン（0.294 mL, 2.11 mmol)で処理した後、ジイソプロピルェ 一テルを用いてスラリー精製し、 4-クロ口- 5-(2,3-エポキシプロポキシ )- 7-[l-(tert-ブ トキシカルボ-ル) -5- (ピペリジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（9 2.3 mg,収率 79%)を得た。
ESI-MS m/z: 552 [M+H]+; 1H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.37 (s, 9H), 1.43-1.77 (m, 6
3
H), 2.60 (br s, 4H), 2.85 (dd, J = 2.4, 4.8 Hz, IH), 2.95 (dd, J = 4.2, 4.8 Hz, IH), 3 .41-3.46 (m, IH), 3.80 (s, 2H), 4.12 (dd, J = 5.7, 11.4 Hz, IH), 4.38 (s, 2H), 4.46 ( dd, J = 3.0, 11.4 Hz, IH), 6.58 (s, IH), 6.91 (br s, IH), 7.08 (s, IH), 7.33 (dd, J= 1. 5, 8.7 Hz, IH), 7.58 (d, J = 1.5 Hz, IH), 8.16 (d, J = 8.7 Hz, IH).
工程 3
4-クロ口- 5-(2,3-エポキシプロポキシ )-7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピベリジ ン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（44.9 mg, 0.081 mmol)を Ν,Ν-ジ メチルァセトアミド（1.0 mL)に溶解し、ピぺリジン（0.160 mL, 1.61 mmol)をカロえ、 60 °Cで 72時間攪拌した。反応混合物に水を加え、得られた固体をろ取し、水で洗浄後 、減圧下乾燥し、 4-クロ口- 5-[2-ヒドロキシ -3- (ピペリジン- 1-ィル)プロポキシ ]- 7-[1-( tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリ ノン（36.3 mg,収率 70%)を得た。
ESI-MS m/z: 637 [M+H]+; JH-NMR (CD OD) δ (ppm): 1.26 (s, 9H), 1.35—1.66 (m, 1
3
2H), 2.40-2.60 (m, 10H), 3.60 (s, 2H), 4.13-4.42 (m, 3H), 6.63 (s, 1H), 7.27-7.30 ( m, 2H), 7.52 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
工程 4
実施例 8の工程 2に準じて、 4-クロ口- 5-[2-ヒドロキシ -3- (ピペリジン- 1-ィル)プロボ キシ] -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィ ノレ]イソインドリノン（36.3 mg, 0.060 mmol)をメタノーノレ（0.5 mL)に溶解し、 10%塩化水 素 メタノール溶液 (0.5 mL)で処理した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をメタノール とジイソプロピルエーテルを用いてスラリー精製し、化合物 441 (26.4 mg,収率 72%)を 得た。
ESI-MS m/z: 537 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.28-1.47 (m. 2H), 1.67—1.
6
90 (m, 10H), 2.76-2.89 (m, 2H), 2.92—3.08 (m, 2H), 3.17—3.33 (m, 4H), 3.46—3.59 ( m, 2H), 4.30-4.50 (m, 7H), 6.12 (br s, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52-7.55 (m, 2H), 7.85-7.88 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 10.06 (br s, 1H), 10.45 (br s, 1H), 13.98 (s, 1 H).
実施例 442
4-クロ口- 5-[3- (ェチルカルバモイルァミノ)プロポキシ ]- 7-[1Η-5- (ピペリジン- 1-ィル メチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（ィ匕合物 442)
工程 1
4-クロ口- 5- (3-ァミノプロポキシ )-7-ョードイソインドリノン'塩酸塩（100 mg, 0.248 m mol)をジクロロメタン（3.0 mL)に懸濁し、トリェチルァミン（0.104 mL, 0.744 mmol)、ィ ソシアン酸ェチル（0.029 mL, 0.372 mmol)をカ卩え、室温で 13時間攪拌した。減圧下 •ΐ '(HS 'ΖΗ ΖΊ = f Ζ6 ： ( d) g ( OSW I) 顺— Ητ ·+[Η+ ] fZ ： z/m S -IS3
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、つ辛恩 瀚缀、 l7ZZ80C/900Zdf/X3d 3617 6 n/900Z OAV 44-1.63 (m, 6H), 1.87—1.95 (m, 2H), 2.95—3.04 (m, 2H), 3.17-3.23 (m, 2H), 4.33 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 5.83 (t, J = 5.4 Hz, IH), 6.04 (t, J = 5.7 Hz, IH), 7.2 3-7.64 (m, 4H), 7.79 (s, IH), 9.28 (s, IH), 13.91 (br s, IH).
実施例 443
(S)-4-クロ口- 5-[3-(2-ヒドロキシメチルピロリジン- 1-ィル)プロポキシ ]- 7-[1Η-5- (ピぺ リジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン · 2塩酸塩 (化合物 443) 工程 1
実施例 440の工程 2に準じて、 4-クロ口- 5-(3-クロ口プロポキシ )-7-[l-(tert-ブトキシ カルボ-ル) -5- (ピペリジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（119 mg,
0.208 mmol)を Ν,Ν-ジメチルァセトアミド（1.2 mL)に溶解し、（S)- (+)- 2-ピロリジンメタ ノール（0.205 mL, 2.08 mmol)で処理した後、反応混合物に水を加え、得られた固体 をろ取し、水で洗浄後、減圧下乾燥し、（S)-4-クロ口- 5-[3-(2-ヒドロキシメチルピロリ ジン- 1-ィル)プロポキシ ]-7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジン- 1-ィルメチ ル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（91.0 mg,収率 69%)を得た。
ESI-MS m/z: 637 [M+H]+; 1H-NMR (CD OD) δ (ppm): 1.26 (s, 9H), 1.44-1.46 (m, 2
3
H), 1.58-1.79 (m, 7H), 1.90-2.32 (m, 4H), 2.44-2.62 (m, 6H), 3.09—3.18 (m, 2H), 3 .44 (dd, J = 6.6, 10.8 Hz, IH), 3.59—3.64 (m, 3H), 4.25 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 6.63 (s, IH), 7.19 (s, IH), 7.29 (dd, J = 1.5, 8.4 Hz, IH), 7.51 (d, J = 1.5 Hz, IH), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, IH).
工程 2
実施例 8の工程 2に準じて、（S)-4-クロ口- 5-[3-(2-ヒドロキシメチルピロリジン- 1-ィル )プロポキシ ]-7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジン- 1-ィルメチル)インドー ル— 2—ィル]イソインドリノン（91.0 mg, 0.144 mmol)をメタノール（1.0 mL)に溶解し、 10 %塩化水素 メタノール溶液（1.0 mL)で処理した後、反応混合物を濃縮し、残渣をジ イソプロピルエーテルを用いてスラリー精製し、化合物 443 (75.4 mg,収率 86%)を得た
ESI-MS m/z: 537 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.22—1.41 (m, IH), 1.65—2.
6
39 (m, 9H), 2.77-2.89 (m, 2H), 3.09—3.81 (m, 9H), 4.30 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 4.43—4 .47 (m, 4H), 5.46 (br s, 1H), 7.33 (dd, J = 1.5, 8.4 Hz, 1H), 7.53-7.55 (m, 2H), 7.8 4 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 10.19 (br s, 1H), 10.36 (br s, 1H), 14.00 (s, 1H).
実施例 444
4-クロ口- 5-[3-(4-ヒドロキシメチルピペリジン- 1-ィル)プロポキシ ]- 7-[1Η-5- (ピベリジ ン -1-ィルメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン · 2塩酸塩（化合物 444) 工程 1
実施例 440の工程 2に準じて、 4-クロ口- 5-(3-クロ口プロポキシ )-7-[l-(tert-ブトキシ カルボ-ル) -5- (ピペリジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（97.6 mg , 0.170 mmol)を Ν,Ν-ジメチルァセトアミド（1.0 mL)に溶解し、 4-ピぺリジンメタノール (0.196 mL, 1.70 mmol)で処理した後、反応混合物に水を加え、得られた固体をろ取 し、水で洗浄後、減圧下乾燥し、 4-クロ口- 5-[3-(4-ヒドロキシメチルピペリジン- 1-ィ ル)プロポキシ ]-7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジン- 1-ィルメチル)インド ール- 2-ィル]イソインドリノン（87.2 mg,収率 79%)を得た。
ESI-MS m/z: 651 [M+H]+; 1H-NMR (CD OD) δ (ppm): 1.26 (s, 9H), 1.44-1.60 (m, 8
3
H), 1.72-1.76 (m, 2H), 1.99—2.12 (m, 5H), 2.44 (br s, 4H), 2.60 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.98-3.02 (m, 2H), 3.36 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 4.24 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
工程 2
実施例 8の工程 2に準じて、 4-クロ口- 5-[3-(4-ヒドロキシメチルピペリジン- 1-ィル)プ 口ポキシ ]-7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジン- 1-ィルメチル)インドール- 2 -ィル]イソインドリノン（86.6 mg, 0.133 mmol)をメタノール（1.0 mL)に溶解し、 10%塩 化水素 メタノール溶液（1.0 mL)で処理した後、反応混合物を濃縮し、残渣をジイソ プロピルエーテルを用いてスラリー精製し、化合物 444 (82.3 mg,収率 99%)を得た。 ESI-MS m/z: 551 [M+H]+; JH-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 1.33-2.02 (m, 11H), 2.26-
6
2.36 (m, 2H), 2.77-3.55 (m, 12H), 4.30 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.42-4.45 (m, 4H), 7.3 4 (dd, J= 1.5, 8.4 Hz, 2H), 7.53-7.55 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 9.34 (s, 1 H), 10.42 (br s, 1H), 10.51 (br s, 1H), 14.00 (s, 1H). 実施例 445
[0619] 4-クロ口- 5-[3-(4-ヒドロキシピペリジン- 1-ィル)プロポキシ ]- 7-[1Η-5- (ピペリジン- 1- ィルメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン · 2塩酸塩 (化合物 445)
工程 1
実施例 440の工程 2に準じて、 4-クロ口- 5-(3-クロ口プロポキシ )-7-[l-(tert-ブトキシ カルボ-ル) -5- (ピペリジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（90.2 mg , 0.158 mmol)を Ν,Ν-ジメチルァセトアミド（0.9 mL)に溶解し、 4-ヒドロキシピペリジン（ 159 mg, 1.58 mmol)で処理した後、反応混合物に水を加え、得られた固体をろ取し、 水で洗浄後、減圧下乾燥し、 4-クロ口- 5-[3-(4-ヒドロキシピペリジン- 1-ィル)プロポキ シ] -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィル] イソインドリノン（80.6 mg,収率 80%)を得た。
ESI-MS m/z: 637 [M+H]+; JH-NMR (CD OD) δ (ppm): 1.27 (s, 9H), 1.46—1.64 (m, 8
3
H), 1.84-1.89 (m, 2H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.22 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 2.46 (br s, 4H), 2.59-2.64 (m, 2H), 2.84—2.91 (m, 2H), 3.58—3.65 (m, 3H), 4.26 (t, J = 6.0 Hz, IH), 4.40 (s, 2H), 6.63 (d, J = 0.6 Hz, IH), 7.21 (s, IH), 7.29 (dd, J = 1.2, 8.7 Hz, IH),
7.51 (d, J = 1.2 Hz, IH), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, IH).
工程 2
実施例 8の工程 2に準じて、 4-クロ口- 5-[3-(4-ヒドロキシピペリジン- 1-ィル)プロポキ シ] -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィル] イソインドリノン（77.4 mg, 0.121 mmol)をメタノーノレ（1.0 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（1.0 mL)で処理した後、反応混合物を濃縮し、残渣をジイソプロピ ルエーテルを用いてリスラリー精製し、化合物 445 (71.4 mg,収率 97%)を得た。
ESI-MS m/z: 537 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.29—1.40 (m, IH), 1.65—2.
6
10 (m, 9H), 2.28-2.34 (m, 2H), 2.77-3.65 (m, 10H), 3.95 (br s, IH), 4.29-4.46 (m, 7H), 7.33 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, IH), 7.53-7.55 (m, 2H), 7.83 (s, IH), 7.84 (s, IH), 9 .34 (s, IH), 10.40 (br s, IH), 10.68 (br s, IH), 14.00 (s, IH).
実施例 446
[0620] 4-クロ口- 5- [3- (1-ヒドロキシ- 2-メチル -2-プロピルァミノ)プロポキシ ]-7- [IH- 5- (ピぺ ( ^ / - ΐ -ベ；^ fi )- S- Ηΐ]- Z -[ 、^^ m 1 ( / - ΐ-ベ fi ¾)- ε]- S- crn^- i m
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1 ェ ^呦 ^：] ^邈 ^^ベ, ベ - S - /—、ベ l7ZZ80C/900Zdf/X3d 617 6 n/900Z OAV 実施例 440の工程 2に準じて、 4-クロ口- 5-(3-クロ口プロポキシ )-7-[l-(tert-ブトキシ カルボ-ル) -5- (ピペリジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（87.1 mg , 0.152 mmol)を Ν,Ν-ジメチルァセトアミド（0.9 mL)に溶解し、 N-メチルビペラジン（0. 138 mL, 1.58 mmol)で処理した後、反応混合物に水を加え、得られた固体をろ取し、 水で洗浄後、減圧下乾燥し、 4-クロ口- 5-[3- (4-メチルビペラジン- 1-ィル)プロボキシ] -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィル]ィ ソインドリノン（59.5 mg,収率 68%)を得た。
ESI-MS m/z: 636 [M+H]+; JH-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.37-1.43 (m, 11H), 1.56-1.57
3
(m, 4H), 2.03-2.59 (m, 19H), 3.57 (s, 2H), 4.20 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 6 .56 (s, IH), 7.06 (s, IH), 7.11 (br s, IH), 7.29 (dd, J = 1.5, 8.7 Hz, IH), 7.46 (d, J= 1.5 Hz, IH), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, IH).
工程 2
実施例 8の工程 2に準じて、 4-クロ口- 5-[3-(4-メチルビペラジン- 1-ィル)プロポキシ] -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィル]ィ ソインドリノン（60.3 mg, 0.095 mmol)をメタノーノレ（1.0 mL)に溶解し、 10%塩化水素一 メタノール溶液（1.0 mL)で処理した後、反応混合物を濃縮し、残渣をジイソプロピル エーテルを用いてスラリー精製し、化合物 448 (58.3 mg,収率 95%)を得た。
ESI-MS m/z: 536 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.28—1.38 (m, IH), 1.65—1.
6
77 (m, 5H), 2.26-2.31 (m, 2H), 2.79-2.82 (m, 5H), 3.26—3.81 (m, 12H), 4.30 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 4.45-4.48 (m, 4H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.52-7.55 (m, 2H), 7.83 (s, IH), 7.85 (s, IH), 9.34 (s, IH), 10.42 (br s, IH), 12.08 (br s, 2H), 14.00 (s, IH). 実施例 449
4-クロ口- 5- (3-クロ口プロポキシ )-7- [IH- 5- (ピペリジン- 1-ィルメチル)インドール- 2- ィル]イソインドリノン ·塩酸塩 (化合物 449)
実施例 8の工程 2に準じて、 4-クロ口- 5-(3-クロ口プロポキシ )-7-[l-(tert-ブトキシカ ルポ-ル) -5- (ピペリジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（51.6 mg, 0.090 mmol)をメタノール（1.0 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（1.0 mL )で処理した後、得られた固体をろ取し、メタノールで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 449 (27.8 mg,収率 61%)を得た。
ESI-MS m/z: 472 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.28—1.41 (m, 1H), 1.65—1.
6
76 (m, 5H), 2.23-2.31 (m, 2H), 2.77-2.89 (m, 2H), 3.27-3.31 (m, 2H), 3.86 (t, J = 6 .3 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.43-4.71 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 1.5, 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 9 .32 (s, 1H), 10.27 (br s, 1H), 14.00 (s, 1H).
実施例 450
4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ- 7-[1Η-5- (ァゼチジン- 1-ィルメチル)インドー ル -2-ィル]イソインドリノン ·塩酸塩 (化合物 450)
工程 1
実施例 6の工程 2に準じて、 4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ -7-[l-(tert-ブトキ シカルボ二ル)- 5-ホルミル]インドリルイソインドリノン（50 mg, 0.100 mmol)をァセトニト リル（2.9 mL)に溶解し、ァゼチジン塩酸塩（47.0 mg, 0.502 mmol)、酢酸（0.115 mL, 2.00 mmol)及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（64 mg, 0.30 mmol)で処理する ことで、 4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ァ ゼチジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（36.2 mg,収率 67%)を得 た。
ESI-MS m/z: 542 [M+H]+; 1H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.35 (s, 9H), 2.05—2.16 (m, 2
3
H), 3.26 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 3.34 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 6 .24 (br s, 1H), 6.57 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8. 8 Hz, 1H).
工程 2
実施例 8の工程 2に準じて、 4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ -7-[l-(tert-ブトキ シカルボ-ル) -5- (ァゼチジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（33.8 mg, 0.0624 mmol)をメタノール（1.5 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（1 .5 mL)で処理した後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄後、減圧下乾燥し、 化合物 450 (21.4 mg,収率 72%)を得た。
ESI-MS m/z: 442 [M+H]+; JH-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 2.27-2.37 (m, 2H), 3.53 (s, ΐ <s) 98"Ζ '(Ηΐ 's) 08"Z '(Ηΐ '^Η VS = f 'Ρ) SS'Z '(Ηΐ 's) SVL '(HI '^H ·8 = f 'Ρ) S Z'L '(Ηΐ 'ω) S 'S '(H2 's) SS' '(H2 ト SS' '(HS 's) 80·， '(HS 's) SS'S '(H9 ' ω) 09·ε— 98 '(Ηΐ 'ω) 88· ΐ： ( d) 9 ( OSW I) 顺- HT ·+[Η+ ] ： ζ/ω S -IS3
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ESI-MS m/z: 574 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.34 (s, 9H), 2.31 (s, 3H), 2.6
3
4 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.54 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.67 (s, 2
H) , 4.00 (s, 3H), 4.54 (s, 2H), 6.57 (s, IH), 6.74 (br s, IH), 7.11 (s, IH), 7.23 (dd, J = 1.6, 6.9 Hz, IH), 7.52 (d, J = 1.6 Hz, IH), 8.18 (d, J = 6.9 Hz, IH).
工程 2
実施例 374の工程 2に準じて、 4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ -7-[l-(tert-ブト キシカルボ-ル)- 5-[N- (2-メトキシェチル)メチルアミノメチル]インドール- 2-ィル]イソ インドリノン（586 mg, 1.02 mmol)を 10%塩化水素 メタノール溶液（18.0 mL)で処理 した後、化合物 455 (343 mg,収率 71%)を得た。
融点 197-199 °C; ESI-MS m/z: 474 [M+H]+; NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 2.15 (s,
6
3H), 2.67 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.43 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 3. 77 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.52 (s, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.39 (s, IH), 7.40 (d , J = 8.4 Hz, IH), 7.55 (s, IH), 7.85 (s, IH), 9.16 (s, IH), 14.1 (s, IH).
実施例 456
7-(1Η- 5-カルボキシインドール- 2-ィル) -4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシィソィ ンドリノン (化合物 456)
工程 1
実施例 1の工程 2に準じて、 4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ -7-ョードイソインド リノン（100 mg, 0.261 mmol)を DMF (5 mL)に溶解し、化合物 BG (159 mg, 0.522 mmo
I)、酢酸パラジウム（4.7 mg, 0.020 mmol) ,トリ (ο-トリル)ホスフィン（13 mg, 0.040 mmol )、トリェチルァミン（0.364 mL, 2.61 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー (クロ口ホルム/メタノール =9/1)で精製し、 7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 5-カルボ キシインドール- 2-ィル] -4-メタンスルホニルォキシ -5-メトキシイソインドリノン（29.7 m g)を得た。
工程 2
実施例 5の工程 2に準じて、 7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 5-カルボキシインドー ル -2-ィル] -4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシイソインドリノン（29.7 mg)を 4 mol/L 塩化水素 酢酸ェチル溶液 (4 mL)で処理した後、得られた固体をろ取し、酢酸ェ チルで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 456 (11.1 mg,収率 10%, 2 steps)を得た。 ESI-MS m/z: 417 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 3.53 (s, 3H), 4.09 (s, 3H),
6
4.53 (s, 2H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 1.7, 8.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 12.47 (br s, 1H), 14.16 (s, 1H).
実施例 457
4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ- 7-[1Η- 5-(4-メチルビペラジン- 1-ィル)インドー ル -2-ィル]イソインドリノン · 2塩酸塩 (化合物 457)
工程 1
実施例 1の工程 2に準じて、 4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ -7-ョードイソインド リノン（247 mg, 0.644 mmol)をァセトニトリル（5.0 mL)に溶解し、化合物 CA (463 mg, 1.29 mmol)、酢酸パラジウム（14.4 mg, 0.0644 mmol) ,トリ (ο-トリル)ホスフィン（39.3 m g, 0.129 mmol)及びトリェチルァミン（0.898 mL, 6.44 mmol)で処理した後、フラッシュ カラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール =9/1)で精製し、 4-メタンスルホ- ルォキシ -5-メトキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5-(4-メチルビペラジン- 1-ィル )インドール- 2-ィル]イソインドリノン（87.5 mg, 24%)を得た。
ESI-MS m/z: 571 [M+H]+; JH-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.34 (s, 9H), 2.37 (s, 3H), 2.6
3
3 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.21 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.33 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.54 (s, 2 H), 6.35 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 7.03—7.10 (m, 3H), 8.12 (d, J = 9.7 Hz, 1H).
工程 2
実施例 8の工程 2に準じて、 4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ -7-[l-(tert-ブトキ シカルボ-ル)- 5-(4-メチルビペラジン- 1-ィル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（87 .5 mg, 0.153 mmol)を 10%塩化水素 メタノール溶液（5.0 mL)で処理した後、ジイソ プロピルエーテルを用いてスラリー精製し、化合物 457 (60.3 mg,収率 84%)を得た。 融点 257—259 °C; ESI— MS m/z: 471 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 2.85 (s,
6
3H), 3.10-3.35 (m, 4H), 3.53 (s, 3H), 3.54—3.58 (m, 2H), 3.71 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.18 (br s, IH), 4.52 (s, 2H), 7.05 (d, J = 9.2 Hz, IH), 7.19 (s, IH), 7 .34 (s, IH), 7.45 (d, J = 9.2 Hz, IH), 7.81 (s, IH), 9.24 (s, IH), 10.2 (br s, IH), 13. 8 (br s, IH).
実施例 458
4-クロ口- 5-フルォ口- 7-{1Η- 5-[4-(2-ヒドロキシェチル)ピぺラジン- 1-ィルメチル]イン ドール- 2-ィル }イソインドリノン · 2塩酸塩 (化合物 458)
工程 1
実施例 1の工程 2に準じて、 4-クロ口- 5-フルォロ- 7-ョードイソインドリノン（100 mg, 0 .320 mmol)をァセトニトリル（7.0 mL)に溶解し、化合物 BA (185 mg, 0.640 mmol)、酢 酸パラジウム（5.7 mg, 0.026 mmol) ,トリ (ο—トリル)ホスフィン（15.6 mg, 0.0512 mmol) 、トリェチルァミン（0.446 mL, 3.20 mmol)で処理した後、フラッシュカラムクロマトグラ フィー（クロ口ホルム/メタノール = 100/1〜98/2)で精製し、 4-クロ口- 5-フルォロ- 7- [1 -(tert-ブトキシカルボ-ル)- 5-ホルミルインドール- 2-ィル]イソインドリノン（98.0 mg, 収率 71%)を得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.43 (s, 9H), 4.45 (s, 2H), 6.45 (s, IH), 6.73 (d, J = 0.7
3
Hz, IH), 7.34 (d, J = 9.4 Hz, IH), 7.89 (dd, J = 1.7, 8.8 Hz, IH), 8.10 (d, J = 1.2 H z, IH), 8.33 (d, J = 8.8 Hz, IH), 10.07 (s, IH).
工程 2
実施例 6の工程 2に準じて、 4-クロ口- 5-フルオロ- 7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5 -ホルミルインドール- 2-ィル]イソインドリノン（93.7 mg, 0.220 mmol)をァセトニトリル（6 .6 mL)に溶解し、 1- (2-ヒドロキシェチル)ピぺラジン（115 mg, 0.880 mmol)、酢酸（0.2 52 mL, 4.40 mmol)及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（163 mg, 0.77 mmol)で 処理した後、反応混合物に 1 mol/L塩酸を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を 飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去することで、 4-クロ口- 5-フルォ口- 7-{l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -
5- [4-(2-ヒドロキシェチル)ピぺラジン- 1-ィルメチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノ ン（102 mg,収率 85%)を得た。
APCI-MS m/z: 543 [M+H]+; 1H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.41 (s, 9H), 2.54 (m, 10H),
3
3.59 (m, 4H), 4.41 (s, 2H), 6.58 (s, IH), 6.79 (br s, IH), 7.30 (d, J = 9.5 Hz, IH), 7 .31 (dd, J = 1.7, 8.4 Hz, IH), 7.50 (d, J = 0.7 Hz, IH), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, IH). 工程 3
実施例 8の工程 2に準じて、 4-クロ口- 5-フルォ口- 7-{l-(tert-ブトキシカルボニル) -5 -[4-(2-ヒドロキシェチル)ピぺラジン- 1-ィルメチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノン (101 mg, 0.186 mmol)をメタノール（3.0 mL)に溶解し、 10%塩化水素一メタノール溶 液 (5.0 mL)で処理した後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄後、減圧下乾燥 し、化合物 458 (77.2 mg,収率 81%)を得た。
APCI-MS m/z: 443 [M+H]+; JH-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 3.15-3.73 (m, 12H), 4.44
6
(m, 2H), 4.54 (s, 2H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.48 (s, IH), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.83 (s, IH), 8.30 (d, J = 11.5 Hz, IH), 9.58 (s, IH), 11.03 (s, IH), 11.62 (br s, IH), 13.93 (s, IH).
実施例 459
4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ- 7-[1Η-5-(3-ジメチルァミノ)プロピルインドール -2-ィル]イソインドリノン ·塩酸塩 (化合物 459)
工程 1
実施例 1の工程 2に準じて、 4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ -7-ョードイソインド リノン（100 mg, 0.261 mmol)をァセトニトリル（3.0 mL)に溶解し、化合物 CB (181 mg, 0.523 mmol)、酢酸パラジウム（4.7 mg, 0.0209 mmol) ,トリ (ο—トリル)ホスフィン（12.7 m g, 0.0418 mmol) ,トリェチルァミン（0.364 mL, 2.61 mmol)で処理した後、分取薄層ク 口マトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール =4/1)で精製し、 4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5-(3-ジメチルァミノ)プロピルインドール -2-ィル]イソインドリノン（99.2 mg, 68%)を得た。
ESI-MS m/z: 558 [M+H]+; JH-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.33 (s, 9H), 1.83—1.93 (m, 2
3
H), 2.29 (s, 6H), 2.38 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.74 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.9 9 (s, 3H), 4.54 (s, 2H), 6.55 (s, IH), 6.99 (br s, IH), 7.09 (s, IH), 7.18 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, IH), 7.36 (d, J = 1.8 Hz, IH), 8.15 (d, J = 8.7 Hz, IH).
工程 2
実施例 8の工程 2に準じて、 4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ -7-[l-(tert-ブトキ シカルボ-ル) -5-(3-ジメチルァミノ)プロピルインドール- 2-ィル]イソインドリノン（96.5 mg, 0.173 mmol)をメタノール（1.0 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（1.0 mL)で処理した後、得られた固体をろ取し、メタノールで洗浄後、減圧下乾燥し、化 合物 459 (60.5 mg,収率 71%)を得た。
ESI-MS m/z: 458 [M+H]+; JH-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.97-2.07 (m, 2H), 2.50—2.
6
68 (m, 8H), 3.00-3.06 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 4.51 (s, 2H), 7.03 (dd, J = 1.4, 8.4 Hz, IH), 7.35 (d, J = 1.4 Hz, IH), 7.40-7.43 (m, 2H), 7.82 (s, IH), 9.23 ( s, IH), 10.12 (br s, IH), 13.77 (s, IH).
実施例 460
4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ -7-{1Η-5-[3-(Ν-(2-ヒドロキシェチル)ェチルァ ミノ) -2-ヒドロキシプロボキシ]インドール- 2-ィル }イソインドリノン ·塩酸塩（ィ匕合物 460) 工程 1
実施例 1の工程 2に準じて、 4-メタンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ -7-ョードイソインド リノン （163 mg, 0.424 mmol)をァセトニトリル（5.0 mL)に溶解し、化合物 CC (552 mg, 0.849 mmol)、酢酸パラジウム（9.5 mg, 0.0424 mmol) ,トリ (ο-トリル)ホスフィン（0.0258 mg, 0.0849 mmol)及びトリェチルァミン（0.591 mL, 4.24 mmol)で処理した後、 4-メタ ンスルホ-ルォキシ -5-メトキシ -7-{l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5-[3-(N- (2-tert-ブ
)プロボキシ]インドール- 2-ィル }イソインドリノン（254 g,収率 70%)を得た。
ESI-MS m/z: 862 [M+H]+; JH-NMR (CDCl ) δ (ppm): 0.05 (s, 6H), 0.11 (s, 3H), 0.1
3
3 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 1.02 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.35 (s, 9H), 2.55-2. 71 (m, 6H), 3.34 (s, 3H), 3.67 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.84—3.91 (m, IH), 4.00 (s, 3H), 4.13-4.21 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 6.16 (s, IH), 6.52 (s, IH), 6.96 (dd, J = 2.6, 8.8 H z, IH), 7.01 (d, J = 2.6 Hz, IH), 7.09 (s, IH), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, IH).
工程 2 ベ [ - S - /—、べバ ^ ( 、 ^ ^ : - W )- ( / - ^ /
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l7ZZ80C/900Zdf/X3d 31-9 6 n/900Z OAV 7 mg,収率 59%)を得た。
APCI-MS m/z: 362 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 2.69 (m, 4H), 3.44 (m, 4
6
H), 4.56 (s, 2H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, IH), 7.55 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 8.77 (d, J = 4.6 Hz, IH), 9.35 (s, IH), 13.58 (s, IH).
実施例 464
4- [IH- 5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル] -7-クロ口- 1,2-ジヒドロ- IH-ピロ口 [3,4 -C]ピリジン- 3-オン (化合物 464)
工程 1
実施例 16の工程 1に準じて、 2,5-ジクロロピリジン- 3-カルボ-ルクロリド（669 mg, 3. 19 mmol)をジクロロメタン（13 mL)に溶解し、クミルァミン（0.505 mL, 3.51 mmol) ,トリ ェチルァミン（0.667 mL, 4.79 mmol)及び DMAP (39.0 mg, 0.319 mmol)で処理した 後、ジイソプロピルエーテル/へキサンを用いてスラリー精製し 2,5-ジクロロ- N-(l-メ チル- 1-フエ-ルェチル)ニコチンアミド（926 mg,収率 94%)を得た。
APCI-MS m/z: 309 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.84 (s, 6H), 6.75 (br s, IH)
3
, 7.27 (m, IH), 7.37 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 8.05 (d, J = 2.6 Hz, IH), 8.40 (d, J = 2.
6 Hz, IH).
工程 2
実施例 16の工程 2に準じて、 2,5-ジクロロ- N-(l-メチル -1-フエ-ルェチル)ニコチン アミド（400 mg, 1.29 mmol)を THF (16 mL)に溶解し、 n-ブチルリチウム—へキサン溶 液（2.71 mol/L, 1.20 mL, 3.23 mmol)、 DMF (0.250 mL, 3.23 mmol)で処理した後、 スラリー（ジイソプロピルエーテル）及びフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン/ 酢酸ェチル =60/40〜50/50)で精製し、 4,7-ジクロロ- 1-ヒドロキシ- 2-(1-メチル -1- フエ-ルェチル)- 1,2-ジヒドロピロ口 [3,4- c]ピリジン- 3-オン（312 mg,収率 72%)を得た
ESI-MS m/z: 337 [M+H]+; JH-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.96 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.6
3
7 (d, J = 8.1 Hz, IH), 6.16 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.25-7.31 (m, IH), 7.34-7.39 (m, 2 H), 7.43-7.47 (m, 2H), 8.48 (s, IH).
工程 3 実施例 16の工程 4に準じて、 4,7-ジクロロ- 1-ヒドロキシ- 2-(1-メチル - 1-フエ-ルェ チル) -1,2-ジヒドロピロ口 [3,4- c]ピリジン- 3-オン（38.8 mg, 0.115 mmol)を-トロメタン (1.6 mL)に溶解し、トリフルォロ酢酸（0.177 mL, 2.30 mmol)、トリエチルシラン（55.1 mL, 0.345 mmol)で処理した後、クロ口ホルム/メタノールを用いてスラリー及び分取 薄層クロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 1/1)で精製し、 4,7-ジクロロ- 1,2-ジ ヒドロピロ口 [3,4- c]ピリジン- 3-オン（16.8 mg,収率 72%)を得た。
ESI-MS m/z: 203 [M+H]+; JH-NMR (CDCl + CD OD) δ (ppm): 4.46 (s, 2H), 8.49 (s
3 3
, IH).
工程 4
実施例 152の工程 1に準じて、 4,7-ジクロロ- 1,2-ジヒドロピロ口 [3,4- c]ピリジン- 3-ォ ン（21.0 mg, 0.103 mmol)をジメトキシェタン（2.1 mL)に溶解し、化合物 BD (74.0 mg, 0.206 mmol)、 [ビス (ジフエ-ルホスフイノ)フエ口セン]ジクロロパラジウム（8.4 mg, 0.01 0 mmol)、炭酸カリウム（71.0 mg, 0.515 mmol)、水（0.074 mL)で処理した後、分取薄 層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール =8/1)で精製し、 4-[l-(tert-ブトキシカ ルポ-ル)- 5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル] -7-クロ口- 1,2-ジヒドロ- 1H-ピロ口 [ 3,4- c]ピリジン- 3-オン（24.4 mg,収率 49%)を得た。
ESI-MS m/z: 481 [M+H]+; JH-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.38 (s, 9H), 1.42 (m, 2H), 1.6
3
0 (m, 4H), 2.44 (br s, 4H), 3.63 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 6.90 (s, IH), 7.36 (dd, J = 1.2 , 8.6 Hz, IH), 7.55 (s, IH), 8.06 (br s, IH), 8.12 (d, J = 8.6 Hz, IH), 8.70 (s, IH). 工程 5
実施例 8の工程 2に準じて、 4-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)ィ ンドール- 2-ィル] -7-クロ口- 1,2-ジヒドロ- 1H-ピロ口 [3,4- c]ピリジン- 3-オン（24.0 mg, 0.0499 mmol)をメタノール（2.4 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（2.4 m L)で処理した後、得られた固体をろ取し、メタノールで洗浄後、減圧下乾燥し、得ら れた固体を分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール /7 mol/Lアンモニア メタノール溶液 = 10/0.5/0.5)で精製し、化合物 464 (16.6 mg,収率 87%)を得た。 APCI-MS m/z: 381 [M+H]+; Ή-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 1.34-1.54 (m, 6H), 2.24-
6
2.72 (m, 4H), 3.49 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 7.20 (br s, IH), 7.48-7.62 (m, 3H), 8.80 ( s, 1H), 9.56 (s, 1H), 13.27 (s, 1H).
実施例 465
4- {1H- 5- [4- (2-ヒドロキシェチル)ピぺラジン- 1-ィルメチル]インドール- 2-ィル }- 7-ク ロロ- 1,2-ジヒドロ- 1H-ピロ口 [3,4-c]ピリジン- 3-オン · 3塩酸塩（ィ匕合物 465) 工程 1
実施例 152の工程 1に準じて、 4,7-ジクロロ- 1,2-ジヒドロピロ口 [3,4- c]ピリジン- 3-ォ ン（50.0 mg, 0.246 mmol)をジメトキシェタン（4.0 mL)に溶解し、化合物 BU (497 mg, 0.738 mmol)、[ビス (ジフエ-ルホスフイノ)フエ口セン]ジクロロパラジウム（16.0 mg, 0.0 197 mmol)、炭酸カリウム（170 mg, 1.23 mmol)、水（0.133 mL)で処理した後、分取薄 層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 10/1)で精製し、 4-{l-(tert-ブトキシ カルボ-ル) -5-[4-(2-tert-ブチルジメチルシリルォキシェチル)ピぺラジン- 1-ィルメ チル]インドール- 2-ィル }- 7-クロ口- 1,2-ジヒドロ- 1H-ピロ口 [3,4- c]ピリジン- 3-オン（89 • 7 mg,収率 57%)を得た。
ESI-MS m/z: 640 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 0.50 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 1.4
3
2 (s, 9H), 2.54 (m, 10H), 3.59 (s, 2H), 3.76 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 6.90 ( s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 1.0, 8.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 H z, 1H), 8.71 (s, 1H).
工程 2
実施例 8の工程 2に準じて、 4-{l-(tert-ブトキシカルボニル) -5-[4-(2-tert-ブチルジ メチルシリルォキシェチル)ピぺラジン- 1-ィルメチル]インドール- 2-ィル }-7-クロ口- 1, 2-ジヒドロ- 1H-ピロ口 [3,4- c]ピリジン- 3-オン（86.3 mg, 0.135 mmol)をメタノール（2.6 mL)に溶解し、 10%塩ィ匕水素 メタノール溶液 (2.6 mL)で処理した後、析出した固体 をろ取し、メタノールで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 465 (49.7 mg,収率 69%)を得 た。
APCI-MS m/z: 426 [M+H]+; Ή-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 3.15—3.98 (m, 12H), 4.45
6
(br s, 2H), 4.58 (s, 2H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 11.17 (br s, 1H), 11.92 (br s, 1H), 13. 34 (s, 1H). 実施例 466
4- [IH- 5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル] -6-メチル -1,2-ジヒドロ- IH-ピロ口 [3, 4-c]ピリジン- 3-オン（化合物 466)
工程 1
実施例 137の工程 1に準じて、 2-クロ口- 5-メチルニコチン酸（2.00 g, 11.7 mmol)を D MF (40 mL)に溶解し、 EDCI (3.35 g, 17.5 mmol)、 ΗΟΒΤ· 1水和物（890 mg, 5.83 m mol)、クミルァミン（3.40 mL, 23.3 mmol)で処理した後、水を加え、析出した固体をろ 取し、減圧下乾燥し、 2-クロ口- 6-メチル -N-(l-メチル -1-フエ-ルェチル)ニコチンァ ミド（2.09 mg,収率 62%)を得た。
APCI-MS m/z: 289 [M+H]+; JH-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.82 (s, 6H), 2.56 (s, 3H), 6.
3
87 (br s, IH), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, IH), 7.23-7.28 (m, IH), 7.33-7.38 (m, IH), 7.38 -7.50 (m, 2H), 7.98 (d, J = 7.7 Hz, IH).
工程 2
実施例 16の工程 2に準じて、 2-クロ口- 6-メチル -N-(l-メチル -1-フエ-ルェチル)二 コチンアミド（500 mg, 1.73 mmol)を THF (20 mL)に溶解し、 n-ブチルリチウム一へキ サン溶液（2.71 mol/L, 4.33 mL, 3.23 mmol)、 DMF (0.335 mL, 4.33 mmol)で処理し た後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =80/20〜75/25)で 精製し、 4-クロ口- 1-ヒドロキシ -6-メチル -2-(1-メチル -1-フエ-ルェチル)- 1 ,2-ジヒド 口ピロ口 [3,4-c]ピリジン- 3-オン（326 mg,収率 59%)を得た。
APCI-MS m/z: 317 [M+H]+; JH-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.93 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 2.
3
61 (s, 3H), 2.83 (br s, IH), 6.02 (s, IH), 7.23-7.28 (m, 2H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.4 2-7.44 (m, 2H).
工程 3
実施例 16の工程 4に準じて、 4-クロ口- 1-ヒドロキシ -6-メチル - 2-(1-メチル - 1-フエ- ルェチル)- 1,2-ジヒドロピロ口 [3,4- c]ピリジン- 3-オン（70.0 mg, 0.220 mmol)を-トロメ タン（3.5 mL)に溶解し、トリフルォロ酢酸（0.509 mL, 6.60 mmol)、トリエチルシラン（0 .141 mL, 0.880 mmol)で処理した後、イソプロピルエーテル/へキサンを用いてスラリ 一精製し、 4-クロ口- 6-メチル -1,2-ジヒドロピロ口 [3,4-c]ピリジン- 3-オン（25.5 mg,収 率 63%)を得た。
ESI-MS m/z: 183 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 2.66 (s, 3H), 4.44 (s, 2H), 7.2
3
3 (br s, IH), 7.24 (s, IH).
工程 4
実施例 152の工程 1に準じて、 4-クロ口- 6-メチル -1,2-ジヒドロピロ口 [3,4-c]ピリジン-
3-オン（25.0 mg, 0.137 mmol)をジメトキシェタン（2.5 mL)に溶解し、化合物 BD (98.0 mg, 0.274 mmol)、 [ビス (ジフエ-ルホスフイノ)フエ口セン]ジクロロパラジウム（11.2 mg , 0.0137 mmol)、炭酸カリウム（95.0 mg, 0.685 mmol)、水（0.099 mL)で処理した後、 分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール =8/1)で精製し、 4-[l-(tert-ブ トキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル] -6-メチル -1,2-ジヒドロ- 1 H-ピロ口 [3,4- c]ピリジン- 3-オン（24.1 mg,収率 38%)を得た。
APCI-MS m/z: 461 [M+H]+; Ή-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.32 (s, 9H), 1.43 (m, 2H), 1
3
.61 (m, 4H), 2.44 (br s, 4H), 2.70 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 6.87 (s, IH), 7 .26 (d, J = 2.8 Hz, IH), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.53 (s, IH), 7.64 (br s, IH), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, IH).
工程 5
実施例 8の工程 2に準じて、 4-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -5- (ピペリジノメチル)ィ ンドール- 2-ィル] -6-メチル -1,2-ジヒドロ- 1H-ピロ口 [3,4- c]ピリジン- 3-オン（24.1 mg, 0.0523 mmol)をメタノール（1.45 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（2.9 mL)で処理した後、得られた固体をろ取し、メタノールで洗浄後、減圧下乾燥し、得ら れた固体を分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール /7 mol/Lアンモニア メタノール溶液 = 10/0.5/0.5)で精製し、化合物 466 (16.9 mg,収率 90%)を得た。 ESI-MS m/z: 361 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 1.35-1.49 (m, 6H), 2.34 (b
6
r s, 4H), 2.62 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.35 (s, IH), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.49 (br s, 2H), 9.22 (s, IH), 13.46 (s, IH).
実施例 467
4- {IH- 5- [4- (2-ヒドロキシェチル)ピぺラジン- 1-ィルメチル]インドール- 2-ィル }- 6-メ チル- 1,2-ジヒドロ- 1H-ピロ口 [3,4-c]ピリジン- 3-オン（ィ匕合物 467) 工程 1
実施例 152の工程 1に準じて、 4-クロ口- 6-メチル -1,2-ジヒドロピロ口 [3,4-c]ピリジン- 3-オン（65.0 mg, 0.360 mmol)をジメトキシェタン（5.6 mL)に溶解し、化合物 BU (559 mg, 1.08 mmol)、[ビス (ジフエ-ルホスフイノ)フエ口セン]ジクロロパラジウム（23.5 mg, 0.0288 mmol)、炭酸カリウム（248 mg, 1.80 mmol)、水（0.205 mL)で処理した後、フラ ッシユカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 100/0〜92/8)で精製し、 4-{ l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 5-[4- (2-tert-ブチルジメチルシリルォキシェチル)ピぺ ラジン- 1-ィルメチル]インドール- 2-ィル }-6-メチル -1,2-ジヒドロ- 1H-ピロ口 [3,4-c]ピ リジン- 3-オン（55.6 mg,収率 25%)を得た。
ESI-MS m/z: 620 [M+H]+; JH-NMR (CDCl ) δ (ppm): 0.05 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 1.3
3
5 (s, 9H), 2.51-2.56 (m, 8H), 2.53 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3. 76 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 6.65 (br s, IH), 6.87 (s, IH), 7.26 (s, IH), 7.30 (dd, J = 1.6, 8.6 Hz, IH), 7.52 (s, IH), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, IH).
工程 2
実施例 8の工程 2に準じて、 4-{l-(tert-ブトキシカルボニル) -5-[4-(2-tert-ブチルジ メチルシリルォキシェチル)ピぺラジン- 1-ィルメチル]インドール- 2-ィル }-6-メチル -1, 2-ジヒドロ- 1H-ピロ口 [3,4- c]ピリジン- 3-オン（55.6 mg, 0.0897 mmol)をメタノール（1. 7 mL)に溶解し、 10%塩ィ匕水素一メタノール溶液（1.7 mL)で処理した後、析出した固 体をろ取し、メタノールで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 467 (22.6 mg,収率 49%)を 得た。
ESI-MS m/z: 406 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 2.65 (s, 3H), 3.21—3.75 (m,
6
12H), 4.46-4.52 (m, 4H), 7.42 (s, IH), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.62 (d, J = 8.4 H z, IH), 7.69 (s, IH), 7.90 (s, IH), 9.30 (s, IH), 11.25—12.40 (br, 3H), 13.60 (s, IH)
産業上の利用可能性
本発明により、抗腫瘍活性等を有する含窒素複素環化合物またはその薬理学的に 許容される塩が提供される。

Claims

Figure imgf000521_0001
〈式中、 Wは窒素原子または- CH-を表し、
Xは- C(=0)-または- CHR4- (式中、 R4は水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の 低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換の低 級アルコキシを表す)を表し、
R1は
[化 12]
Figure imgf000521_0002
〔式中、 Q1は窒素原子または- CR8-{式中、 R8は水素原子、ハロゲン、ニトロ、ヒドロ キシ、シァ入カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換 のシクロアルキル、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換の低級ァ ルケ-ル、置換もしくは非置換の低級アルキ -ル、置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしく は非置換のァロイル、置換もしくは非置換のへテロアロイル、置換もしくは非置換の 低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボ-ル、 - CONR9R1Q (式 中、 R9及び R1Qは同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル 、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしく は非置換のァラルキル、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の低級 アルカノィル、置換もしくは非置換のァロイルまたは置換もしくは非置換のへテロァロ ィルを表すか、または R9及び R1Qが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非 置換の複素環基を形成する)または- NRUR12 [式中、 R11及び R12は同一または異なつ て水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアル キル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしく は非置換の複素環基、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換 のァロイル、置換もしくは非置換のへテロアロイル、置換もしくは非置換の低級アルキ ルスルホニル、置換もしくは非置換のァリールスルホ-ルまたは- CONR13R14 (式中、 R 13及び R14はそれぞれ前記 R9及び R1Qと同義である）を表す]を表す }を表し、
Q2は、酸素原子、硫黄原子または- NR15- [式中、 R15は水素原子、置換もしくは非 置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の ァラルキル、置換もしくは非置換の低級ァルケ-ル、置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしく は非置換のァロイル、置換もしくは非置換のへテロアロイル、置換もしくは非置換の 低級アルコキシカルボ-ル、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホ -ル、置換も しくは非置換のァリールスルホ-ルまたは- CONR16R17 (式中、 R16及び R17はそれぞれ 前記 R9及び R1Qと同義である)を表す]を表し、
R5及び R6は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シァノ 、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアル キル、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置 換もしくは非置換の低級アルキ-ル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非 置換の複素環基、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換の低 級アルコキシカルボ-ル、置換もしくは非置換のァロイル、置換もしくは非置換のへ テロアロイル、 - S C m1!?18 [式中、 m1は 0〜2の整数を表し、 R18は水素原子、ヒドロキシ 、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換 もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非 置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の複素 環基または- NR19R2° (式中、 R19及び R2°はそれぞれ前記 R9及び R1Qと同義である)を表 す]、 -OR21 [式中、 R21は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の シクロアルキル、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換の低級アルケ ニル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは 非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換のァロイル、置換もしくは非置換の ヘテロァロイル、 -CONR22R23 (式中、 R22及び R23はそれぞれ前記 R9及び R1Qと同義であ る）または- S(0)m2R24 (式中、 m2は前記 m1と同義であり、 R24は前記 R18と同義である）を 表す]、 -CONR25R26 (式中、 R25及び R26はそれぞれ前記 R9及び R1Qと同義である）また は- NR27R28 (式中、 R27及び R28はそれぞれ前記 R11及び R12と同義である)を表す〕を表 し、
R2及び R3は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シァ入力 ルポキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキ ル、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換 もしくは非置換の低級アルキ-ル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置 換の複素環基、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換の低級 アルコキシカルボ-ル、置換もしくは非置換のァロイル、置換もしくは非置換のへテロ ァロイル、 - S(0)m3R29 (式中、 m3は前記 m1と同義であり、 R29は前記 R18と同義である）、 - OR3° (式中、 R3°は前記 R21と同義である）、- CONR31R32 (式中、 R31及び R32はそれぞれ 前記 R9及び R1Qと同義である)または- NR33R34 (式中、 R33及び R34はそれぞれ前記 R11及 び R12と同義である）を表す〉で表される含窒素複素環化合物またはその薬理学的に 許容される塩。
[2] Q1が- CH-である請求項 1記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容さ れる塩。
[3] Q2が- NR15- (式中、 R15は前記と同義である）である請求項 1または 2記載の含窒素複 素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
[4] Q2が- NH-である請求項 1または 2記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的 に許容される塩。
[5] R6が水素原子であり、 R5が置換もしくは非置換の低級アルキルまたは- CONR25R26 (式 中、 R25及び R26はそれぞれ前記と同義である）である請求項 1〜4の 、ずれかに記載 の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
[6] R6が水素原子であり、 R5が- S C miR18 (式中、 m1及び R18は前記と同義である）、 -OR21
(式中、 R21は前記と同義である)または- NR27R28 (式中、 R27及び R28はそれぞれ前記と 同義である）である請求項 1〜4の 、ずれかに記載の含窒素複素環化合物またはそ の薬理学的に許容される塩。
[7] R2が水素原子であり、 R3がハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のァリール、置換 もしくは非置換の複素環基または- OR3° (式中、 R3°は前記と同義である)である請求 項 1〜6のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容され る塩。
[8] R2がハロゲン、ヒドロキシ、非置換の低級アルキル、非置換の低級ァルケ-ル、非置 換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の芳香族 複素環基または- OR3° (式中、 R3°は前記と同義である)であり、
R3がハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の複 素環基または- OR3Q (式中、 R3Qは前記と同義である）である請求項 1〜6のいずれかに 記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
[9] Xが- (C=0)-である請求項 1〜8の 、ずれかに記載の含窒素複素環化合物またはそ の薬理学的に許容される塩。
[10] Xが- CHR4- (式中、 R4は前記と同義である）である請求項 1〜8のいずれかに記載の 含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
[11] Wが窒素原子である請求項 1〜10のいずれかに記載の含窒素複素環化合物または その薬理学的に許容される塩。
[12] Wが- CH-である請求項 1〜： LOのいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはそ の薬理学的に許容される塩。
[13] 請求項 1〜12のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許 容される塩を有効成分として含有する医薬。
[14] 請求項 1〜12のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許 容される塩を有効成分として含有するタンパク質キナーゼ阻害剤。
[15] 請求項 1〜12のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許 容される塩を有効成分として含有する繊維芽細胞増殖因子レセプター (FGFR)阻害 剤。
[16] 請求項 1〜12のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許 容される塩を有効成分として含有するオーロラ (Aurora)阻害剤。
[17] 請求項 1〜12のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許 容される塩を有効成分として含有するフムス様チロシンキナーゼ 3 (Fit- 3)阻害剤。
[18] 請求項 1〜12のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許 容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
[19] 請求項 1〜12のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許 容される塩を有効成分として含有する造血器腫瘍治療剤。
[20] 請求項 1〜12のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許 容される塩を有効成分として含有する白血病、骨髄腫またはリンパ腫治療剤。
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