WO2006109633A1 - 置換インドール化合物 - Google Patents

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WO2006109633A1
WO2006109633A1 PCT/JP2006/307187 JP2006307187W WO2006109633A1 WO 2006109633 A1 WO2006109633 A1 WO 2006109633A1 JP 2006307187 W JP2006307187 W JP 2006307187W WO 2006109633 A1 WO2006109633 A1 WO 2006109633A1
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alkyl
substituted
amino
substituent
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PCT/JP2006/307187
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Inventor
Kazuhiko Tamaki
Takahiro Yamaguchi
Naoki Terasaka
Original Assignee
Daiichi Sankyo Company, Limited
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Publication date
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    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention regulates the action of Liver X receptors (LXR) to improve abnormal lipid metabolism or to control the production of inflammatory mediators, thereby improving the anti-atherosclerotic action and anti-inflammatory effect.
  • LXR Liver X receptors
  • the present invention relates to an indole compound or a pharmacologically acceptable salt or esterole that exhibits an action.
  • the present invention relates to an LXR modulator, an LXR antagonist, or an LXR antagonist, preferably an LXR modulator or an LXR enzyme, containing an odondolyl compound or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof. It relates to a ghost, more preferably an LXR module.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing an odondolyl compound or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof as an active ingredient, preferably arteriosclerosis, atherosclerosis, diabetes mellitus.
  • arteriosclerosis hyperlipidemia, hypercholesterolemia, lipid-related disease, inflammatory disease, autoimmune disease, arteriosclerotic heart disease, cardiovascular disease, coronary artery disease, cerebrovascular disease, kidney
  • arteriosclerosis for the treatment or prevention of arteriosclerosis, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, lipid-related disease, inflammatory disease, arteriosclerotic heart disease, cardiovascular disease, coronary artery disease, or diabetes caused by Doctor More preferably, for the treatment or prevention of arteriosclerosis, atherosclerosis, arteriosclerosis caused
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition for inducing ABCA1 expression or promoting reverse cholesterol transfer comprising an indole compound or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition preferably an indole compound or a pharmacologically acceptable salt thereof for producing a pharmaceutical composition for treating or preventing the above-mentioned diseases. Relates to the use of esters.
  • the present invention relates to a disease caused by administering a pharmacologically effective amount of an indole compound or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof to a warm-blooded animal (particularly a human), preferably Relates to a method for the treatment or prevention of the above diseases.
  • the present invention relates to a method for producing an odondolyl compound or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof.
  • cardiovascular diseases for example, heart disease, cerebrovascular disease, renal disease, etc.
  • hypertension hyperlipidemia
  • hyperglycemia hyperglycemia
  • Antihypertensive drugs, antihyperlipidemic drugs, and antidiabetic drugs are used for the treatment of hypertension, hyperlipidemia, and hyperglycemia, respectively.
  • antihypertensive drugs include spleen and beta blockers, diuretics, calcium antagonists, ACE inhibitors, and A-II antagonists, and antihyperlipidemic drugs such as HMG-CoA reductase inhibitors.
  • Insulin exchange, succinic acid, nicotinic acid derivatives, probucol, and fibrates, and insulin, sulfonylureas, metformin, and glitazones are used as antidiabetic agents. These drugs contribute to the regulation of blood pressure and blood lipid or blood glucose levels. However, the mortality due to heart disease, cerebrovascular disease and kidney disease has not been greatly improved by the use of these drugs, and the development of better therapeutic agents for these diseases is desired.
  • a direct risk factor for cardiovascular disease is arteriosclerosis with thickening of the arterial wall, which is caused by accumulation of acid-low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) in the arterial wall.
  • LDL-C acid-low density lipoprotein cholesterol
  • LXR nuclear receptor
  • LXR undergoes transcriptional regulation of oxidized sterols in the macrophage of the vascular wall, induces expression of ABCA1 (ATP Binding Cassette Transpoter-1) and ApoE (Apolipoprotein E), and a cholesterol arch from the vascular wall. I promotes the excision and reverse cholesterol transport to the liver (Lu, T. T "Repa, JJ, Mangelsdorf, D. J" J. Biol.
  • LXR induces expression of ABCA1 also in the small intestine, inhibit the absorption from the gastrointestinal tract of cholesterol from the diet (R epa, JJ, Turley, SD, Lobaccaro, JA, Medina, J. Li, L., Lustig, K., Shan, B., Heyman, RA, Dietschy, JM, Mange lsdorf, DJ, Science, 2002, 289, p. 1524-1529).
  • drugs that regulate LXR are arteriosclerosis, atherosclerosis, arteriosclerosis caused by diabetes, hyperlipidemia, lipid-related diseases. It is expected to be useful in the treatment or prevention of arteriosclerotic heart disease, cardiovascular disease, or coronary artery disease.
  • Atherosclerosis is also considered a chronic inflammatory disease (Ross, R., N. Engl. J. Med., 1986, 314, ⁇ .488- ⁇ 00).
  • LXR has been immunized by regulating the expression of inflammatory mediators such as nitric oxide synthase, cycloxygenase 2 (COX-2), and interleukin 6 (IL-6). It has been reported that it plays an important role in function control (Mangelsdorf, DJ, Tontonoz, P. et. Al., Nat. Med., 2003, Vol. 9, p.213-219). Therefore, LXR modulators are expected to suppress the development and progression of arteriosclerosis by anti-inflammatory action in addition to improving fat metabolism.
  • LXR modulators are expected to be useful for the treatment of various inflammatory diseases.
  • Patent Document 1 International Publication No. 03Z084544 Pamphlet
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No.98Z08818
  • Patent Document 3 International Publication No. 99Z43672 Pamphlet
  • the present invention regulates the action of the nuclear receptor LXR to improve abnormal lipid metabolism or to control the production of inflammatory mediators, thereby improving the anti-atherosclerotic action and anti-inflammatory action.
  • An indole compound or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof is provided.
  • the present invention relates to an LXR modulator, an LXR antagonist, or an LXR antagonist, preferably an LXR modulator or an LXR antagonist, containing an odondolyl compound or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof.
  • a ghost, more preferably an LXR module is provided.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition containing an odondolyl compound or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof as an active ingredient, preferably arteriosclerosis, atherosclerosis, diabetes mellitus.
  • arteriosclerosis hyperlipidemia, hypercholesterolemia, lipid-related disease, inflammatory disease, autoimmune disease, arteriosclerotic heart disease, cardiovascular disease, coronary artery disease, cerebrovascular disease, kidney Disease, diabetes, diabetic complications, obesity, nephritis, hepatitis
  • a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of cancer, cancer, or Algno's disease more preferably, arteriosclerosis, atherosclerosis, arteriosclerosis caused by diabetes, hyperlipidemia, high
  • compositions for inducing ABCA1 expression or promoting reverse cholesterol transfer comprising a benzene compound having two or more substituents or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition, preferably an indole compound or a pharmacologically acceptable salt thereof for the production of a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of the above diseases.
  • a pharmaceutical composition preferably an indole compound or a pharmacologically acceptable salt thereof for the production of a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of the above diseases.
  • esters Provides the use of esters.
  • the present invention is directed to a disease caused by administering a pharmacologically effective amount of an odondolyl compound or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof to a warm-blooded animal (particularly a human), preferably Provides a method for the treatment or prevention of the above diseases.
  • the present invention provides a method for producing an indole compound or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof.
  • the present invention is a.
  • a halogeno C C alkyl group (the halogeno C C alkyl group comprises 1 to 7
  • halogeno C C alkoxy group (the halogeno C C alkoxy group is 1 to 7
  • Two such alkyl groups together with the nitrogen atom of the amino group, form a 5- to 7-membered saturated heterocyclyl group containing 1 to 3 atoms selected from the group consisting of nitrogen atom, oxygen atom and sulfur nuclear power. Which may be formed), a cyano group, a nitro group, a halogeno group or a phenenore group;
  • R 5 represents a hydrogen atom or a C 1 -C alkyl group
  • R 6 is the formula 1 COR 8 [wherein R 8 is a C—C alkoxy group, halogeno C—C alkoxy
  • a group (the halogeno C C alkoxy group is a C substituted with 1 to 7 halogeno groups;
  • C represents an alkoxy group), (C 1 -C cycloalkyl) — (C 1 -C alkyl) oxy group,
  • the groups are the same or different and are 1 to 3 groups selected from the substituent group ⁇ ), C C
  • alkyl groups may be the same or different and
  • a 5- to 7-membered saturated heterocyclyl group containing 1 to 3 atoms selected from the group consisting of nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atomic force. May be formed).
  • R 9 is a C—C alkyl group, a ferro (C—C alkyl) group,
  • a cyclyl- (C—C alkyl) group (the substituents may be the same or different,
  • R 7 is the formula —X 1Q
  • R 1Q is a formula — COR 11 [where R 11 is a hydroxyl group, a C—C alkoxy group, (C
  • the groups are the same or different, and the two alkyl groups together with the nitrogen atom of the amino group contain 1 to 3 atoms selected from the group consisting of nitrogen atom, oxygen atom and sulfur nuclear power 5 to 7-membered saturated heterocyclyl groups may be formed), di [(C—C
  • R 12 is a C—C alkyl group, (C—C cycloalkyl) — (C—C
  • the group together with the nitrogen atom of the amino group forms a 5- to 7-membered saturated heterocyclyl group containing 1 to 3 atoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur atoms.
  • di [(C 1 -C cycloalkyl) (C 1 -C alkyl)] amino group di (C
  • R 13 is a hydrogen atom, a C-C alkyl group, (C-C cycloa
  • R 14 represents water
  • R 13 is as defined above, R 15 is a C—C alkyl group
  • X 2 represents a single bond, a C—C alkylene group, or a substituted C—C alkylene group (the substituted
  • the groups are the same or different and are 1 to 2 groups selected from the substituent group ⁇ , and the two substituents may be combined to form an ethylene group or a trimethylene group. .
  • X 1 represents a methylene group or a substituted methylene group (the substituent is 1 or 2 identical or different C 1 -C alkyl groups);
  • ⁇ 1 is a phenyl group, a substituted phenol group (the substituents are the same or different and are 1 to 3 groups selected from the substituent group ⁇ ), and a 5- to 6-membered aromatic heterocyclyl. Or a substituted 5- to 6-membered aromatic heterocyclyl group (the substituents are the same or different and are 1 to 3 groups selected from the substituent group ex);
  • ⁇ 2 is a 6- to 10-membered aryl group, a substituted 6- to 10-membered aryl group (the substituents are the same or different and are 1 to 3 groups selected from the substituent group
  • the substituents are the same or different and are 1 to 3 groups selected from the substituent group (8)), 5 to 10-membered aromatic heterocyclyl groups, or substituted 5 to 10 membered heterocyclyl groups aromatic (said substituents may be the same or different, substituent group) is 1 to 3 groups selected from 8), 9 to the 10-membered unsaturated heterocyclyl group (provided that, Upsilon 1
  • the linking cyclic group
  • Substituent group ⁇ is a C C alkyl group, a halogeno C C alkyl group (the halogeno C
  • 1 4 1 4 1 C alkyl group represents a C C alkyl group substituted with 1 to 5 halogeno groups
  • Substituent group j8 includes C—C alkyl group, hydroxy (C 1 -C alkyl) group, carboxy (C
  • halogeno C C alkyl group is substituted with 1 to 7 halogeno groups.
  • the alkoxy group represents a C C alkoxy group substituted with 1 to 7 halogeno groups), C
  • 1 6 3 8 1 6 alkyl) amino group (the alkyl group is the same or different, and the two alkyl groups together with the nitrogen atom of the amino group are composed of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom)
  • a 5- to 7-membered saturated heterocyclyl group containing 1 to 3 atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom may be formed), N— (C 1 -C 6 cycloalkyl)
  • Substituent group 0 includes c-C alkyl group, hydroxy (c-c alkyl) group, (C-C alcohol)
  • alkyl groups may be the same or different,
  • Amino group (the alkyl group is the same or different, the two alkyl groups together with the nitrogen atom of the amino group together with the nitrogen atom, oxygen atom and sulfur nuclear power)
  • a 5- to 7-membered saturated heterocyclyl group containing 1 to 3 atoms selected may be formed), a di (C—C cycloalkyl) amino group, N— (C—C cycloalkyl) —N — (C
  • the present invention provides an LXR modulator, LXR agonist, or LXR antagonist containing a compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof, preferably Provides an LXR modulator or LXR agonist, more preferably an LX R modulator.
  • the present invention also includes a compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof showing an effective amount of pharmacological activity, and a carrier or diluent.
  • a pharmaceutical composition is provided.
  • the present invention provides the pharmaceutical composition for treating or preventing a disease in a warm-blooded animal, and the warm-blooded animal is an LXR machine in the warm-blooded animal. It can be a human suffering from a disease that can be treated or prevented by modulation of performance.
  • the disease may be a disease that can be treated or prevented by modulation of L XR function, preferably arteriosclerosis, atherosclerosis, arteriosclerosis caused by diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for
  • the present invention also provides a compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof for use as a medicament.
  • the present invention also provides one or more compounds represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of a disease in a warm-blooded animal.
  • the warm-blooded animal can be a human suffering from a disease that can be treated or prevented by modulation of LXR function in the warm-blooded animal.
  • the disease can be similar to that shown above.
  • the present invention provides a method for treating a disease for a warm-blooded animal by administering an effective amount of the compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof to the warm-blooded animal.
  • a method for treatment or prevention is provided, wherein the warm-blooded animal can be a human suffering from a disease that can be treated or prevented by modulation of LXR function in the warm-blooded animal.
  • the disease can be similar to that shown above.
  • the present invention also provides a compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof; an HMG-CoA reductase inhibitor, an HMG-CoA synthase inhibitor, a plasma HDL-elevating agent.
  • CETP inhibitors Cholesterol biosynthesis inhibitors, squalene epoxidase inhibitors, squalene synthetase inhibitors, hypercholesterolemia treatments, acylchoenzyme A, cholesteryl ester transfer protein inhibitors (hereinafter referred to as CETP inhibitors), ACAT inhibitor, probucol, cholesterol absorption inhibitor, bile acid-adsorbing ion exchange resin, fibrates, nicotinic acid derivatives, niacinamide, LDL receptor inducer, vitamin B
  • Vitamin B Anti-acid vitamin, Angiotensin II inhibitor, Angiotensin converting enzyme
  • a pharmaceutical composition comprising a drug selected from the group consisting of an inhibitor, ⁇ -blocker, fibrinogen inhibitor, aspirin, diuretic, or a combination thereof; and a carrier or diluent.
  • a halogeno C C alkyl group (the halogeno C C alkyl group is composed of 1 to 5 halogeno
  • a halogeno C 1 -C alkoxy group (the halogeno C 1 -C alkoxy group comprises 1 to 5
  • the compound described in (1) which is a uro group, a black mouth group, or a bromo group,
  • a trifluoromethyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group, a pentafluoroethyl group, a hydroxyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a fluoro group, a black mouth group, or a bromo group (1 )
  • R 4 is the same or different and is a hydrogen atom, a fluoro group, or a black mouth group, the compound according to (1),
  • R 5 is a hydrogen atom or a CC alkyl group described in any one of (1) to (4)
  • R 6 has the formula —COR 8a [wherein R 8a is a C 1 -C alkoxy group, halogeno C 1 -C alcohol, Xoxy group (the halogeno CC alkoxy group is a C substituted with 1 to 7 halogeno groups)
  • the groups are the same or different and are 1 to 2 groups selected from the substituent group ⁇ 1), C C
  • a 5- to 7-membered saturated heterocyclyl group containing 1 to 3 atoms may be formed).
  • R 9a is a C—C alkyl group, a ferro (C—C alkyl) group,
  • An aryl group, a substituted phenyl group (the substituents are the same or different and are one or two groups selected from the substituent group ⁇ 1), a 5- to 6-membered aromatic heterocyclyl group (the heterocyclyl group).
  • Group represents a chenyl group, an imidazolyl group, an oxazolyl group, a thiazolyl group, a triazolyl group, or a pyridyl group), or a substituted 5- to 6-membered aromatic heterocyclyl group (the heterocyclyl group includes a cetyl group, an imidazolyl group, An oxazolyl group, a thiazolyl group, a triazolyl group, or a pyridyl group, and the substituents are the same or different and are 1 to 2 groups selected from the substituent group a 1).
  • heterocyclyl group is Le
  • the heterocyclyl group represents a chenyl group, an imidazolyl group, an oxazolyl group, a thiazolyl group, a triazolyl group, or a pyridyl group, and the substituent is the same or different and is selected from 1 to 2 selected from the substituent group a 1 Group);
  • Substituent group ⁇ 1 is a methyl group, an ethyl group, a trifluoromethyl group, 2,2,2-trifluoro group.
  • R 6 has the formula —COR 8b [wherein R 8b is a C 1 -C alkoxy group, halogeno C 1 -C alcohol,
  • the substituent group a 2 is a group consisting of a methyl group, an ethyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a fluoro group, and a black mouth group, and any one of (1) to (6) Compound,
  • R 6 is formula 1 COR 8 wherein R & is a C—C alkoxy group or halogeno C—C
  • halogeno C—C alkoxy group is composed of 1 to 5 fluoro or chloro
  • R 6 is a group having the formula — COR 8d (where R 8d represents a C—C alkoxy group).
  • R 7 is the formula X 2a R 1Qa
  • R 1Qa is a formula — COR Ua [where R Ua is a hydroxyl group, a C—C alkoxy group, (C
  • the alkyl group together with the nitrogen atom of the amino group, forms a 5- to 7-membered saturated heterocyclyl group containing 1 to 3 atoms selected from the group consisting of nitrogen atom, oxygen atom and sulfur nuclear power.
  • a hydroxylamino group, or hydroxyl (C- c) represents an alkyl) amino group.
  • R 12a is a C 1 -C alkyl group, (C 1 -C cycloalkyl) — (C 1 -C 6
  • the alkyl group is the same or different, and the two alkyl groups together with the nitrogen atom of the amino group contain 1 to 3 atoms selected from the group consisting of nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom It may form a 5- to 7-membered saturated heterocyclyl group).
  • R 13a is a hydrogen atom, a C—C alkyl group, (C—C cyclo
  • R 14a is
  • X 2a is a single bond, a C 1 -C alkylene group, or a substituted C 1 -C alkylene group (the substituted
  • the groups are the same or different and are 1 to 2 groups selected from the substituent group ⁇ 1, and the two substituents may form an ethylene group or a trimethylene group together) Show.
  • Substituent group 01 includes methyl group, ethyl group, hydroxymethyl group, hydroxyethyl group, methoxymethyl group, methoxyethyl group, aminomethyl group, aminoethyl group, methylaminomethyl group, methylaminoethyl group, cyclopropyl Aminomethyl group, cyclopropylaminoethyl group, dimethylaminomethyl group, dimethylaminoethyl group, hydroxyl group, methoxy group, ethoxy group, amino group, methylamino group, ethylamino group, cyclopropylamino group, cyclopropylamino group, dimethylamino
  • (1) to (10) which is a group consisting of a group, a jetylamino group, a fluoro group, and a black mouth group,
  • R 7 is the formula — X 2b R 1Qb
  • R 1Qb is a formula — COR Ub [where R Ub is a hydroxyl group, C—C alkoxy group, (C — C cycloalkyl) — (C—C alkyl) oxy group, C—C cycloalkyloxy group
  • R 12b is a CC alkyl group, (CC cycloalkyl) (C
  • X 2b represents a single bond, a methylene group, an ethylene group, or a substituted methylene group or a substituted ethylene group (the substituents may be the same or different and are 1 to 2 groups selected from the substituent group ⁇ 2). And the two substituents together may form an ethylene group or a trimethylene group).
  • Substituent group 0 2 includes a methyl group, an ethyl group, a hydroxymethyl group, a methoxymethyl group, an aminomethyl group, a methylaminomethyl group, a dimethylaminomethyl group, a methoxy group, a methylamino group, a dimethylamino group, a fluoro group, and A compound described in any one of (1) to (10), which is also a group having a black mouth basic force,
  • R 7 is the formula — X 2 lfc
  • R 1Qc is a group having the formula — COR Uc (wherein R Uc represents a hydroxyl group, a methoxy group, or an ethoxy group), or
  • a group having the formula —SO 2 R 12e (wherein R 12e represents a methyl group or an ethyl group),
  • X 2e is a single bond, a methylene group, or a substituted methylene group (the substituent is two fluorine groups, and the two substituents may form an ethylene group together) Indicates. Or a compound according to any one of (1) to (10),
  • R 7 is the formula — X 2d R 1M
  • R 1M represents a group having the formula — COR Ud (wherein R Ud represents a hydroxyl group)
  • X 2d represents a methylene group or a substituted methylene group (the two substituents together form an ethylene group).
  • X 1 force A compound according to any one of (1) to (14), which is a methylene group, ( ⁇ ) ⁇ 1 is a phenyl group, a substituted phenol group (the substituents are the same or different and are 1 to 2 groups selected from the substituent group a 2), 5 to 6 members
  • An aromatic heterocyclyl group (which represents a pyrrolyl group, a furyl group, a chenyl group, an imidazolyl group, an oxazolyl group, a thiazolyl group, a pyridyl group, or a pyridazinyl group), or a substituted 5- to 6-membered aromatic Group heterocyclyl group (the heterocyclyl group represents a pyrrolyl group, a furyl group, a phenyl group, an imidazolyl group, an oxazolyl group, a thiazolyl group, a pyridyl group, or a pyrida
  • Y 1 is a phenyl group, a substituted phenol group (the substituent is one group selected from the substituent group ⁇ 3), a chael group, a pyridyl group, or A substituted chayl group or a substituted pyridyl group (the substituent is one group selected from the substituent group a 3); the substituent group a 3 includes a methyl group, a fluoro group, and a chloro group; (1) Nozomi (15) indicating a group consisting of mouth groups,
  • Y 2 force phenyl group, substituted phenol group (the substituents are the same or different and are 1 to 3 groups selected from the substituent group ⁇ 1), indanyl group or tetrahydronaphth methyl group (provided that a cyclic group bonded to Upsilon 1 is a benzene ring), location ⁇ Ndaniru group properly is substituted tetrahydronaphthyl group (provided that a cyclic group bonded to Upsilon 1 is a benzene ring, those wherein the substituents Are the same or different and are 1 to 3 groups selected from the substituent group ⁇ 8 1), a 5- to 6-membered aromatic heterocyclyl group (the heterocyclyl group is a pyrrolyl group, a furyl group, a enyl group, An imidazolyl group, an oxazolyl group, a thiazolyl group, a pyridyl group, or
  • a substituted 9- to 10-membered unsaturated heterocyclyl group (representing a chromanyl group)
  • the cyclic group bonded to Y 1 is an aromatic ring
  • the unsaturated heterocyclyl group is an indoline.
  • Substituent group j81 includes C—C alkyl group, hydroxy (C—C alkyl) group, carboxy (
  • 1 4 1 4 1 4 Lucoxy group represents a C C alkoxy group substituted with 1 to 5 halogeno groups
  • Aminocarbonyl group (the alkyl groups are the same or different, and the two alkyl groups together with the nitrogen atom of the amino group are selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom 1 A 5- to 7-membered saturated heterocyclyl group containing 3 atoms), a cyano group, a nitro group, a fluoro group, a black mouth group, and a bromo group (1) to (18)
  • Y 2 is a phenyl group, a substituted phenyl group (the substituents are the same or different and are one or two groups selected from the substituent group ⁇ 2), a chaer group , Thiazolyl group, pyridyl A substituted chael group, a substituted thiazolyl group or a substituted pyridyl group (the substituents are the same or different and are 1 to 2 groups selected from the substituent group
  • the group j8 2 includes C—C alkyl group, trifluoromethyl group, 2,2,2-trifluoro group.
  • Tyl group pentafluoroethyl group, C-C alkyl group, C-C alkyl group, C-C alkyl group, C
  • Ethanesulfol group amino group, methylamino group, ethylamino group, dimethylamino group, dimethylamino group, formyl group, methylcarbol group, ethylcarboro group, nitro group, fluoro group, and black mouth group
  • Y 2 is a phenyl group or a substituted phenol group (the substituent is one group selected from the substituent group j83);
  • Substituent group j83 is a C-C alkyl group, trifluoromethyl group, cyclopropyl group,
  • Xyl group, ethoxy group, methanesulfol group, ethanesulfol group, methylamino group, ethylamino group, dimethylamino group, jetylamino group, methylcarbol group, nitro group, fluoro group, and black mouth group A compound according to any one of (1) to (18), which is a group.
  • a halogeno C C alkyl group (wherein the halogeno C C alkyl group is 1 to 5 halo
  • halogeno C C alkoxy group (the halogeno C C alkoxy group has 1 to 5
  • R 5 is a hydrogen atom or a CC alkyl group
  • R 6 has the formula COR 8a [wherein R 8a is a C 1 -C alkoxy group, halogeno C 1 -C alkoxy
  • 1 6 1 c represents an alkoxy group), (c 1 -c cycloalkyl) (c 1 -c alkyl) oxy group, phenol
  • An aryloxy group, a substituted phenyl group (the substituents are the same or different and are one or two groups selected from the substituent group ⁇ 1), a C—C alkylamino group, a di (C—C
  • alkyl group is the same or different and the two alkyl groups together with the nitrogen atom of the amino group are selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom
  • a 5- to 7-membered saturated heterocyclyl group containing 1 to 3 atoms may be formed).
  • R 9a is a C—C alkyl group, a ferro (C—C alkyl) group,
  • An aryl group, a substituted phenyl group (the substituents are the same or different and are one or two groups selected from the substituent group ⁇ 1), a 5- to 6-membered aromatic heterocyclyl group (the heterocyclyl group).
  • Group represents a chenyl group, an imidazolyl group, an oxazolyl group, a thiazolyl group, a triazolyl group, or a pyridyl group), or a substituted 5- to 6-membered aromatic heterocyclyl group (the heterocyclyl group includes a cetyl group, an imidazolyl group, An oxazolyl group, a thiazolyl group, a triazolyl group, or a pyridyl group, and the substituents are the same or different and are 1 to 2 groups selected from the substituent group a 1).
  • heterocyclyl group is Le
  • the heterocyclyl group represents a chenyl group, an imidazolyl group, an oxazolyl group, a thiazolyl group, a triazolyl group, or a pyridyl group, and the substituents are the same or different, and a is 1 to 2 groups selected from a 1);
  • R 7 is the formula — X 2a R 10a
  • R 1Qa is a formula — COR Ua [where R Ua is a hydroxyl group, a C—C alkoxy group, (C
  • the alkyl group together with the nitrogen atom of the amino group, forms a 5- to 7-membered saturated heterocyclyl group containing 1 to 3 atoms selected from the group consisting of nitrogen atom, oxygen atom and sulfur nuclear power. ), A hydroxylamino group, or hydroxyl (C-
  • R 12a is a C—C alkyl group, (C—C cycloalkyl) — (C—C
  • the alkyl group is the same or different, and the two alkyl groups together with the nitrogen atom of the amino group contain 1 to 3 atoms selected from the group consisting of nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom It may form a 5- to 7-membered saturated heterocyclyl group).
  • R 13a is a hydrogen atom, a C—C alkyl group, (C—C cyclo
  • R 14a is
  • X 2a is a single bond, a C 1 -C alkylene group, or a substituted C 1 -C alkylene group (the substituted
  • the groups are the same or different and are 1 to 2 groups selected from the substituent group ⁇ 1, and the two substituents may form an ethylene group or a trimethylene group together) Show.
  • a group having x 1 is a methylene group;
  • Y 1 is a phenyl group, a substituted phenol group (the substituents are the same or different and are 1 to 2 groups selected from the substituent group a 2), to a 5- to 6-membered aromatic Telocyclyl group (the heterocyclyl group represents pyrrolyl group, furyl group, chenyl group, imidazolyl group, oxazolyl group, thiazolyl group, pyridyl group or pyridazyl group), or substituted 5- to 6-membered aromatic heterocyclyl Group (the heterocyclyl group represents a pyrrolyl group, a furyl group, a chael group, an imidazolyl group, an oxazolyl group, a thiazolyl group, a pyridyl group, or a pyridazinyl group, and the substituents may be the same or different; ⁇ 1 to 2 groups selected from 2);
  • Y 2 force phenyl group, substituted phenol group (the same or different substituents are 1 to 3 groups selected from substituent group ⁇ 1), indanyl group or tetrahydronaphthyl group (however, , cyclic group bonded to Upsilon 1 is a benzene ring), location ⁇ Ndaniru group or substitution tetrahydronaphthyl group (provided that a cyclic group bonded to Upsilon 1 is a benzene ring, those ⁇ substituent may be the same or different 5 to 6-membered aromatic heterocyclyl group (the heterocyclyl group is a pyrrolyl group, a furyl group, a phenyl group, an imidazolyl group, Oxazolyl group, thiazolyl group, pyridyl group, or pyrimidyl group), substituted 5- to 6-membered aromatic heterocyclyl group (the heterocyclyl group includes pyr
  • the cyclic group bonded to Y 1 is an aromatic ring, and the unsaturated heterocyclyl group includes indole group, dihydrobenzofuryl group, dihydrobenzozole group, tetrahydro group.
  • a quinolyl group or a chromal group) or a substituted 9 to 10-membered unsaturated heterocyclyl group (provided that the cyclic group bonded to Y 1 is an aromatic ring, and the unsaturated heterocyclyl group) Group represents an indole group, a dihydrobenzofuryl group, a dihydrobenzozoyl group, a tetrahydroquinolyl group, or a chromyl group, and the substituents may be the same or different, and the substituent group
  • the compounds described in 1 to a 3 groups) (1) is,
  • R 4 are the same or different and are a hydrogen atom or a C—C alkyl group.
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R 6 has the formula 1 COR 8b [wherein R 8b is a C—C alkoxy group, halogeno C—C alkoxy
  • 1 4 2 6 represents a oxy group, a phenyl group, or a substituted phenoxy group (the substituents are the same or different and are one or two groups selected from the substituent group ⁇ 2). Or a group having
  • R 7 is the formula — X 2b R 10b
  • R 1Qb is a formula — COR Ub [where R Ub is a hydroxyl group, C—C alkoxy group, (C
  • R 12b is a CC alkyl group, (CC cycloalkyl) (C
  • X 2b represents a single bond, a methylene group, an ethylene group, or a substituted methylene group or a substituted ethylene group (the substituents may be the same or different and are 1 to 2 groups selected from the substituent group ⁇ 2). And the two substituents together may form an ethylene group or a trimethylene group).
  • X 1 is a methylene group
  • ⁇ 1 is a phenyl group, a substituted phenyl group (the substituent is one group selected from the substituent group a 3), a chael group, a pyridyl group, or a substituted chain. Or a substituted pyridyl group (the substituent is one group selected from the substituent group a 3); Y 2 force phenyl group, substituted phenol group (the substituents are the same or different and are one or two groups selected from the substituent group ⁇ 2), chael group, thiazolyl group, A pyridyl group, or a substituted chenyl group, a substituted thiazolyl group or a substituted pyridyl group (the substituents are the same or different and are one or two groups selected from the substituent group ⁇ 2) ( Compounds described in 1),
  • R 4 is the same or different and each represents a hydrogen atom, a fluoro group, or a group;
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R 6 is a formula — COR 8e [where R & is a C—C alkoxy group or halogeno C—C
  • halogeno C—C alkoxy group is composed of 1 to 5 fluoro or
  • R 7 is the formula — X 2c R 10c
  • R 1Qc is a group having the formula — COR Uc (wherein R Uc represents a hydroxyl group, a methoxy group, or an ethoxy group), or
  • X 2e is a single bond, a methylene group, or a substituted methylene group (the substituent is two fluorine groups, and the two substituents may form an ethylene group together) Indicates.
  • X 1 is a methylene group
  • Y 1 is a phenol group
  • the compound according to (1) which is a Y 2 force phenol group or a substituted phenol group (the substituent is one group selected from the substituent group
  • R 4 is the same or different and each represents a hydrogen atom, a fluoro group, or a group;
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R 6 is a group having the formula —COR 8d (wherein R 8d represents a C—C alkoxy group);
  • R 7 is the formula — X 2d R 1M
  • R 1M represents a group having the formula — COR Ud (wherein R 1 “represents a hydroxyl group)
  • X 2d represents a methylene group or a substituted methylene group (the two substituents together form an ethylene group).
  • X 1 is a methylene group
  • Y 1 is a phenol group
  • the compound according to (1) which is a Y 2 force phenol group or a substituted phenol group (the substituent is one group selected from the substituent group
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R 6 is a formula — COR 8e [where R & is a C—C alkoxy group or halogeno C—C
  • halogeno C—C alkoxy group is composed of 1 to 5 fluoro or
  • R 7 is the formula — X 2c R 10c
  • R 1Qc is a group having the formula — COR Uc (wherein R Uc represents a hydroxyl group, a methoxy group, or an ethoxy group), or
  • X 2e is a single bond, a methylene group, or a substituted methylene group (the substituent is two fluorine groups, and the two substituents may form an ethylene group together) Indicates.
  • Y 1 is a phenol group
  • Y 2 force phenyl group, substituted phenol group (the substituents are the same or different and are one or two groups selected from the substituent group ⁇ 2), chael group, thiazolyl group, A pyridyl group, or a substituted chenyl group, a substituted thiazolyl group or a substituted pyridyl group (the substituents are the same or different and are one or two groups selected from the substituent group ⁇ 2) ( The compounds listed in 1) or
  • the present invention also provides:
  • a pharmaceutical composition comprising as an active ingredient the compound represented by the general formula (I) described in any one of (1) to (27) or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof,
  • Arteriosclerosis Arteriosclerosis, atherosclerosis, arteriosclerosis caused by diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, lipid-related disease, inflammatory disease, arteriosclerotic heart disease, cardiovascular disease, (28) a pharmaceutical composition for treating or preventing coronary artery disease or diabetes,
  • the present invention provides:
  • a compound represented by the general formula (I) described in any one of (1) to (27) or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof; and an HMG-CoA reductase inhibitor, CE A pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, one or more pharmaceuticals selected from the group consisting of TP inhibitors and cholesterol absorption inhibitors,
  • HMG-CoA reductase inhibitor power Pharmaceutical composition described in (35), which is pravastatin, oral pastatin, sympastatin, flupastatin, cerivastatin, atorvastatin, pitapastatin, or rosuvastatin, or
  • the C C alkyl moiety is a straight or branched chain alkyl having 1 to 6 carbon atoms.
  • a methyl group or a propyl group more preferably a methyl group or an ethyl group, and most preferably a methyl group.
  • the “ru group” is the above-mentioned C C alkyl group substituted with 1 to 7 of the following halogeno groups,
  • fluoromethyl group difluoromethyl group, dichloromethyl group, dibromomethyl group
  • Trifluoromethyl group Trifluoromethyl group, trichloromethyl group, 2-fluoroethyl group, 2-bromoethyl group, 2-chloroethyl group, 2-iodoethyl group, 2,2-difluoroethyl group, 2,2,2-tri It may be a fluorethyl group, a trichlorodiethyl group, a pentafluoroethyl group, a 3-fluoropropyl group, a 3-chloropropyl group, a 4-fluorobutyl group, a 5-fluoropentyl group, or a 6-fluorohexyl group, Preferably, the halogeno CC alkyl group (the halo
  • Geno C C alkyl group is a C C alkyl group substituted with 1 to 5 halogeno groups
  • 1 4 1 4 Kill group is C 1 -C 4 alkyl substituted with 1 to 5 fluoro, black or bromo groups.
  • a hydroxyl group substituted with a C alkyl group for example, a methoxy group, an ethoxy group, 1
  • the “xy group” is the above-mentioned C C alkoxy group substituted with 1 to 7 of the following halogeno groups.
  • fluoromethoxy group difluoromethoxy group, dichloromethoxy group, dibromomethoxy group, trifluoromethoxy group, trichloromethoxy group, 2-fluoroethoxy group, 2-bromoethoxy group, 2-chloroethoxy group, 2 — Edoethoxy group, 2,2-Difluoroethoxy group, 2,2,2-Trifluoroethoxy group, Trichloro-epoxy group, Pentafluoroethoxy group, 3-Fluoropropoxy group, 3-Chloro-mouth It can be a propoxy group, a 4 fluorobutoxy group, a 5-fluoropentyloxy group, or a 6-fluorohexoxy group, A halogeno C 1 -C alkoxy group (the halogeno C 1 -C alkoxy group comprises 1 to 5
  • the halogeno C 1 -C alkoxy group is composed of 1 to 5 fluoro
  • ⁇ Group '' is a mercapto group substituted with the above C C alkyl group, for example, methylthio
  • thio group 14 is a thio group, more preferably a methylthio group or an ethylthio group, and most preferably a methylthio group.
  • Silicon group is a sulfiel group (one so-) substituted with the above-mentioned C C alkyl group
  • a tansulfiel group most preferably a methanesulfiel group.
  • methanesulfol group ethanesulfol group, 1 propanesulfol group, 2-propanesulfol group, 1 butanesulfol group, 2-butanesulfol group, 2-methyl-1 -propanesulfol group 2-methyl-2-propanesulfol group, 1-pentanesulfol group, 2 pentanesulfol group, 3 pentanesulfol group, 2-methyl-2-butanesulfol group, 3-methyl-2-butanesulfol group 1-hexanesulfol group, 2-hexanesulfol group, 3-hexanesulfol group, 2-methyl-1-pentanesulfol group, 3-methyl-1-pentanesulfol group, 2-ethyl-1-butanes It can be a sulfonyl group, a 2,2-dimethyl 1-butanesulfol group, or a 2,3 di
  • a methanesulfol group or an ethanesulfol group is preferred, and a methanesulfol group is most preferred.
  • R 2 , R 3 , R 4 , R U , R 12 , substituent group ⁇ , and “c-c alkylamino group” in substituent group y were substituted with one of the above c-c alkyl groups
  • An amino group for example, a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group (for example, 1-propylamino group, 2-propylamino group), 1-butylamino group, 2-butylamino group, 2-methyl-1-propylamino group, 2 —Methyl-2-propylamino group, 1-pentylamino group, 2-pentylamino group, 3-pentylamino group, 2-methyl-2-butylamino group, 3-methyl-2-butylamino group, 1-hexylamino group, 2-hexylamino group, 3-hexylamino group Luamino group, 2-methyl-1 pentylamin
  • a c-c alkylamino group More preferred is a c-c alkylamino group, and more preferred is a methylamino group or
  • a tyramino group and most preferably a methylamino group.
  • Substituted amino groups such as a dimethylamino group, a methylethylamino group, a methylpropylamino group [eg, N— (lpropyl) N-methylamino group, etc.], a methylbutylamino group [eg, N (l— Butyl) -N-methylamino group, etc.], jetylamino group, ethylpropylamino group [eg, N- (1-propyl) -Nethylamino group, etc.], dipropylamino group [eg, di (1 propyl) amino group, di ( 2-propyl) amino group, etc.], di (1 butyl)
  • 3-methyl-2-pentyl) amino group di (4-methyl-2-pentyl) amino group, di (2,2-dimethyl-1-butyl) amino group, di (3,3 dimethyl-1-butyl) amino group, di (2,3 di Methyl (1-butyl) amino group or di (2-ethyl-1-butyl) amino group, preferably di (C—Calkyl) amino group (the alkyl groups are the same or different).
  • Ri more preferably, Jimechiruamino group, methyl E chill ⁇ amino group, methylpropylamino group, Jechiruamino group, E chill propylamino group, or a dipropylamino group, and more preferably, group other than R 11 Is a dimethylamino group or a jetylamino group, R 11 is a dimethylamino group or a methylethylamino group, and most preferably a dimethylamino group.
  • di (C—C alkyl) amino group means two alkyl groups
  • This 5- to 7-membered saturated heterocyclyl group includes, for example, azetidyl group, pyrrolidyl group, piperidyl group, piperazil group, morpholinyl group, thiomorpholinyl group
  • a perhydroazepine group preferably a 5- or 6-membered saturated heterocyclyl group containing 1 to 2 atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and sulfur nuclear power. More preferably, pyrrolidyl group, piperidyl group, morpholinyl group, Is a thiomorpholinyl group, more preferably a piperidyl group or a morpholinyl group.
  • R 2 , R 3 , R 4 , Substituent group a, Substituent group ⁇ , and “Halogeno group” in Substituent group y, and the halogeno moiety in each substituent include a fluoro group, a chloro group, It may be a bromo group or a iodine group, preferably a fluoro group, a black-or-mouth group or a bromine group, more preferably a fluoro group or a black-and-back group, and most preferably a fluoro group or is there.
  • the "C 1 -C alkoxy group" in R 8 of the general formula (I) is a C 1 -C alkyl group described below.
  • Substituted hydroxyl groups such as methoxy, ethoxy, 1-propoxy, 2 propoxy,] _ butoxy, 2-butoxy, 2-methyl-1 propoxy, 2-methyl-2 propoxy, 1 Pentyloxy group, 2 pentyloxy group, 3 pentyloxy group, 2-methyl-2-butoxy group, 3-methyl-2-butoxy group, 2 methyl-2 butoxy group, 1-hexyloxy group, 2 hexyloxy group, 3 hexoxy group, 2 —Methyl-1 pentyloxy group, 3-methyl-3 pentyloxy group, 2-ethyl-1-butoxy group, 2, 3 dimethyl-1 butoxy group, 1-heptyloxy group, 3 1-heptyloxy group, 4-1-heptyloxy group, 3-methyl-3 —Hexyloxy, 3-ethyl-3-pentyloxy, 3-octyloxy, 4-octyloxy, 3-ethyloxy group, 4-hexyloxy group, 4-noroxy
  • Alkoxy group (especially 2-propoxy group, 2-methyl-2-propoxy group or 2-methyl-2-butoxy group), most preferably 2-methyl-2-propoxy group .
  • R 8 of the general formula (I) is represented by 1 to 7 halo
  • a halogeno C—C alkoxy group is substituted with 1 to 5 fluoro, black or bromo groups.
  • a thioloxy group most preferably a cyclopropylmethyloxy group or Rumethyloxy group.
  • it is a benzyloxy group.
  • the ⁇ group '' is a hydroxyl group substituted with the following cC cycloalkyl group, for example,
  • It may be a chloropropyloxy group, a cyclobutyloxy group, a cyclopentyloxy group, a cyclohexyloxy group, a cycloheptyloxy group, or a cyclooctyloxy group, and preferably a C-C cycloalkyloxy group.
  • a xy group, more preferably C—C cycloalkyl It is a kiloxy group, and is most preferably a cyclopropyloxy group.
  • C—C alkoxy group in R 8 of the general formula (I) is 2 to 10 carbon atoms
  • a hydroxyl group substituted with a linear or branched alkenyl group (which may have one or more carbon-carbon double bonds) having, for example, a butoxy group, a 2-propyloxy group ( Aryloxy group), 2-butenyloxy group, 2-penteroxy group, 3-methyl-2-buturoxy group, 2-hexoxyloxy group, 3-methyl-2-penteroxy group, 2-heptuloxy group, 3-ethyl-2-penteroxy group, 2- Otaturoxy group, 3 ethyl-2-hexoxyloxy group, 2 non-oxyl group, or 2-deoxyloxy group, preferably CC alkyl group, more
  • Preferred is a C—C alkenyl group, and more preferred is a C—C alkenyl group.
  • C—C alkyloxy group in R 8 of the general formula (I) is 2 to 10 carbon atoms
  • a hydroxyl group substituted with a linear or branched alkynyl group (which may have one or more carbon-carbon triple bonds) having, for example, an ethuroxy group, a 2-propyloxy group, 2 —Butuloxy group, 2-pentyloxy group, 2-hexoxyloxy group, 2-heptyloxy group, 2-octyloxy group, 2-nonoxyloxy group, or 2-decyloxy group Possible, preferably a CC alkyl group, and more
  • Preferred is a C—C alkynyl group, and more preferred is a C—C alkynyl group.
  • the C C alkyl part of the “1 10 1 10 mino group” and the C C alkyl part of each substituent are 1
  • 1 10 1 is a linear or branched alkyl group having 10 to 10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, 1 propyl, 2-propyl, 1 butyl, 2-butyl, 2 —Methyl-1-propyl group, 2-methyl-2-propyl group, 1-pentyl group, 2-pentyl group, 3-pentyl group, 2-methyl-2-butyl group, 3-methyl-2-butyl group, 1,1 dimethyl-1-propyl group, 1-hexyl group, 2-hexyl group, 3-hexyl group, 2-methyl-1-pentyl group, 3-methyl-3-pentyl group, 2-ethyl-1-butyl group, 2,3 dimethyl-1-butyl group, 3-heptyl group, 4 to 1-heptyl group, 3-methyl-3 Xyl, 3-ethyl 3-pentyl, 3-octyl, 4-octyl, 3-ethyl 3-hexyl, 4-n
  • C-C alkylamino group for R 8 in the general formula (I) represents one CC alkyl group.
  • amino group substituted with a 10 group for example, methylamino group, ethylamino group, 1 propylamino group, 2-propylamino group, 1-butylamino group, 2-butylamino group, 2-methyl-1-propyl Amino group, 2-methyl 2-propylamino group, 1-pentylamino group, 2-pentylamino group, 3-pentylamino group, 2-methyl-2-butylamino group, 3-methyl-2-butylamino group, 2-methyl-2-butylamino group, 1 1-hexylamino group, 2--hexylamino group, 3-hexylamino group, 2-methyl-1 pentylamino group, 3-methyl-3-pentylamino group, 2-ethyl-1-butylamino group, 2,3 dimethyl-1-butylamino group, 1 Ptylamino group, 3-heptylamino group, 4-heptylamino group, 3-
  • Preferred is a C—C alkylamino group, and even more preferred is a C—C alkylamino group.
  • Tylethylamino group methylpropylamino group [eg, N- (1-propyl) -N-methylamino group, etc.], methylptylamino group [eg, N- (l-butyl) N-methylamino group N-methyl-N- (2-methyl-2-propyl) amino group, etc.], N-methyl-N- (2-methyl-2-butyl) amino group, N-methyl-N- (3-methyl-3-pentyl) amino group, N-methyl N— (3-ethyl 3-pentyl) amino group, N-methyl N— (3-ethyl 3-hexyl) amino group, N-methyl-N— (4-ethyl 4-tetraheptyl) amino group, N-methyl Tilu N— [4 (1 propyl) -4 monoheptyl] amino group, jetylamino group, ethyl propylamino group [for example, N— (1-propyl) —N eth
  • di (2-methyl 1-propyl) amino group di (2-methyl 2-propyl) amino group, N- (l-butyl) -N- (2-methyl-2-propyl) amino group, dipentyl Amino group [eg, di (1 pentyl) amino group, di (2 pentyl) amino group, di (3 pentyl) amino group, etc.], di (2-methyl-1-butyl) amino group, di (2-ethyl-1-propyl) ) Amino group, N— (1-pentyl) N— (2-methyl 2-propyl) amino group, dihexylamino group [eg, di (1 hexyl) amino group, di (2 hexyl) amino group Di (3-hexyl) amino group, etc.], di (2-methyl 1-pentyl) amino group, di (3-methyl 1-pentyl) amino group, di (4-methyl) -1 pentyl) amino group, di (2-methyl-2-pentyl) amino group
  • N-methyl N— (2-methyl-2-propyl) amino group N-ethyl N— (2-methyl 2-propyl) amino group, N— (1-propyl) N— (2-methyl 2— Propyl) amino group, N- (l-butyl) mono-N- (2-methyl-2-propyl) amino group, or di (2-methyl-2-propyl) amino group.
  • di (C—C alkyl) amino group is 2
  • the 5- to 7-membered saturated heterocyclyl group that may be formed can be, for example, a pyrrolidyl group, piperidyl group, piperazyl group, morpholinyl group, thiomorpholinyl group, or perhydroazepine group, Preferred is a 5- to 6-membered saturated heterocyclyl group containing 1 to 2 atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur nuclear atom, and more preferred are a pyrrolidinyl group and a piperidyl group.
  • a morpholinyl group or a thiomorpholinyl group more preferably a piperidyl group or a morpholinyl group.
  • the “ferro- (C—C alkyl) group” in R 6 and R 9 in the general formula (I) represents one phenol.
  • C alkyl group, more preferably a benzyl group or a 1-phenylethyl group.
  • the aromatic heterocyclyl moiety is a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, such as a furyl group or a chenyl group.
  • Pyrrolyl group pyrazolyl group, imidazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, triazolyl group, oxadiazolyl group, thiadiazolyl group, tetrazolyl group, pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, or pyradyl group It can be.
  • the 5- to 6-membered aromatic heterocyclyl group in R 6 and R 9 is preferably a chenyl group, an imidazolyl group, an oxazolyl group, a thiazolyl group, a triazolyl group, or a pyridyl group, and more preferably a chenyl group. Or a pyridyl group, most preferably a pyridyl group.
  • the 5- to 6-membered aromatic heterocyclyl group in Y 1 is preferably a pyrrolyl group, a furyl group, a chenyl group, an imidazolyl group, an oxazolyl group, a thiazolyl group, a pyridyl group, or a pyridazyl group, and more preferably.
  • 16 groups such as furylmethyl group, cherylmethyl group, pyrrolylmethyl group, virazolylmethyl group, imidazolylmethyl group, imidazolylethyl group, imidazolylpropyl group, imidazolylbutyl group, oxazolylmethyl group, oxaxylmethyl group, Zolylethyl group, oxazolylpropyl group, isoxazolylmethyl group, thiazolylmethyl group, thiazolylethyl group, thiazolylpropyl group, isothiazolylmethyl group, 1,2,3 oxaziazolylmethyl group, 1,2,3 thiadiazolylmethyl group, triazolylmethyl group, triazolylethyl group, tetrazolylmethyl group, biarylmethyl group, pyridylmethyl group, pyridylethyl group, pyridylpropyl group, pyriyl Dibutyl group,
  • cyclopropylmethoxy group cyclobutylmethoxy group
  • cyclopentylmethoxy group cyclopropylmethoxy group
  • ⁇ 3 8 1 6 amino group '' means the above c -c alkyl substituted with one c -c cycloalkyl group below.
  • 3 8 1 6 amino group for example, cyclopropylmethylamino group, cyclobutylmethylamino group, cyclopentylmethylamino group, cyclohexylmethylamino group, cyclohexylmethylamino group, 1-cyclopropylene Tyramino group, 2-cyclopropylethylamino group, 2-cyclobutylethylamino group, 2-cyclopentylethylamino group, 2-cyclohexylethylamino group, 2 cycloheptylethylamino group Group, 3 cyclopropyl 1-propylamino group, 2-cyclopropyl 1-propylamino group, 2-cyclopropyl 1-propylamino group, 3 cyclobutyl 1-propylamino group, 3 cyclopentyl-1-propylamino group, 3 Cyclohexyl 1-propylamino group, 4 Cyclopropyl mono 1-Butylamino
  • ⁇ 3 8 alkylamino group '' is an amino group substituted with one of the following C C cycloalkyl groups,
  • it can be a cyclopropylamino group, a cyclobutylamino group, a cyclopentylamino group, a cyclohexylamino group, a cycloheptylamino group, or a cyclooctylamino group.
  • a C—C cycloalkylamino group Preferably a C—C cycloalkylamino group, and more preferably a C—C cycloalkyl group.
  • 3 6 3 4 is a killed amino group, most preferably a cyclopropylamino group.
  • Amino group is the same or different two (C—C cycloalkyl) one (C—C
  • 3 8 1 6 kill) group for example, di (cyclopropylmethyl) amino group, N-cyclopropylmethyl-N-cyclobutylmethylamino group, N-cyclopropylmethyl-N- Cyclopentylmethylamino group, N-cyclopropylmethyl-N-cyclohexylmethylamino group, N cyclopropylmethyl-N cycloheptylmethylamino group, N cyclopropylmethyl-N-cyclomethylmethylamino group, N-cyclopropylmethyl-N-cyclopropylethylamino group, N-cyclopropylmethyl N— (3-cyclopropyl-1-propyl) amino group, di (cyclobutylmethyl) amino group, di (cyclopentylmethyl) amino group Di (cyclohexylmethyl) amino group, di (cycloheptylmethyl) amino group, or di (cyclooctylmethyl) amino group
  • ⁇ 3 8 alkyl) amino group '' is substituted with the same or different two C C cycloalkyl groups described below.
  • dicyclopropylamino group ⁇ cyclopropyl ⁇ cyclobutylamino group, ⁇ cyclopropyl ⁇ cyclopentylamino group, ⁇ cyclopropyl- ⁇ -cyclohexylamino group, ⁇ -cyclopropyl- ⁇ -Cycloheptylamino Group, N cyclopropyl N cyclooctylamino group, dicyclobutylamino group, dicyclopentylamino group, dicyclohexylamino group, dicycloheptylamino group, or dicyclotylamino group, preferably Is a di (C 1 -C cycloalkyl) amino group
  • a di (C—C cycloalkyl) amino group More preferably a dicyclopropyl.
  • N cyclopropylmethyl-N-methylamino group N cyclopropylmethyl-N ethylamino group, N cyclopropylmethyl-N propylamino group, N cyclopropylmethyl N butylamino group, N cyclopropylmethyl N pentylamino group, N Cyclopropylmethyl N-hexylamino group, N-cyclopropylethyl-N-methylamino group, N (3 cyclopropyl-1-propyl) -N-methylamino group, N-cyclobutylmethyl N-methylamino group, N-cyclopentylmethyl N-methylamino group, N-cyclohexylmethyl-N-methylamino group, N-cycloheptylmethyl N-methylamino group, or N-cyclooctylmethyl-N-methylamino group, preferably N-[(C-C cycloalkyl) — (
  • N— (C—C alkyl) amino group more preferably N — [(C 1 -C cyclohexane
  • R u , R 12 , substituent group j8, and substituent group ⁇ are represented by “N— (C—C
  • N— (C—C cycloalkyl) amino refers to one (C—C cycloalkyl)
  • N— (C—C cycloalkyl) amino group more preferably N — [(C—C cycloalkyl)
  • Amino group or hydroxyl (ethyl) amino group most preferably a hydroxylmethylamino group.
  • C C alkyl group for example, cyclopropylmethyl group, cyclobutylmethyl group
  • cyclopropylmethyl group Even more preferred is a cyclopropylmethyl group or a cyclopropylethyl group, and most preferred is a cyclopropylmethyl group.
  • the ⁇ group '' is a cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, and can be, for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, or a cyclooctyl group, Preferred is a C—C cycloalkyl group, and more preferred.
  • it is a c-c cycloalkyl group, more preferably, a c cycloalkyl group (
  • the "C—C alkylene group" in X 2 of the general formula (I) has 1 to 4 carbon atoms.
  • Alkylene groups such as methylene group, ethylene group [(CH 3) 2, methylmethylene
  • Suitable is a methylene group or ethylene group, and most preferred is a methylene group.
  • the "6- to 10-membered aryl group" in Y 2 of the general formula (I) is a 6- to 10-membered aromatic hydrocarbon group, for example, a phenyl group or a naphthyl group, Is a phenyl group.
  • the "9 to 10-membered unsaturated cyclic hydrocarbon group" in Y 2 of the general formula (I) is a group obtained by partially reducing a 9 to 10-membered aromatic hydrocarbon group, the hydrogen group a group a cyclic group bonded to Nag Upsilon 1 is a phenyl group.
  • the 9 to 10-membered unsaturated cyclic hydrocarbon group can be, for example, an indanyl group or a tetrahydronaphthyl group, and is preferably an indanyl group.
  • the "5- to 10-membered aromatic heterocyclyl group" in ⁇ 2 of the general formula (I) includes 1 to 4 atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur nuclear power.
  • 10-membered aromatic heterocyclic group for example, furyl group, chael group, pyrrolyl group, pyrazolyl group, imidazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, triazolyl group, oxadiazolyl group, Thiadiazolyl group, tetrazolyl group, pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, virazil group, azepiyl group, azosinyl group, azodiyl group, indolyl group, benzofuryl group, benzochel group, benzoimidazolyl Group, benzo
  • the "9 to 10-membered unsaturated heterocyclyl group" in ⁇ 2 of the general formula (I) is a group in which a 9 to 10-membered aromatic heterocyclyl group is partially reduced and is a saturated heterocyclyl group. Then, ⁇ 1 represents a group in which the cyclic group bonded to 1 is an aromatic ring group.
  • the 9 to 10-membered unsaturated heterocyclyl group can be, for example, an indole group, a dihydrobenzofuryl group, a dihydrobenzozoyl group, a tetrahydroquinolyl group, or a chromyl group, and preferably An indole group, a dihydrobenzofuryl group, or a dihydrobenzozo group.
  • the C C alkyl moiety is a straight or branched chain alkyl having 1 to 4 carbon atoms.
  • a c-c alkyl group more preferably a methyl group or
  • a til group most preferably a methyl group.
  • the "nologeno CC alkyl group" in the substituent group ⁇ of the general formula (I) represents 1 to 5 or more
  • a c C alkyl group substituted with a halogeno group such as a fluoromethyl group
  • Difluoromethyl group Difluoromethyl group, dichloromethyl group, dibromomethyl group, trifluoromethyl group, trichloromethyl group, 2-fluoroethyl group, 2-bromoethyl group, 2-chloroethyl group, 2-chloroethyl group, 2,2-difluoroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, 2,2,2 trichloroethyl group, pentafluoroethyl group, 3-fluoropropyl group, 3-chloropropyl group, 3, 3, 3-trifluoro group A propyl group, a 4 fluorobutyl group, or a 4,4,4 trifluorobutyl group, preferably a halogeno C 1 -C alkyl group (the halogeno
  • the C 1 -C alkyl group is a C 1 -C alkyl group substituted with 1 to 5 halogeno groups.
  • a trifluoromethyl group More preferably a trifluoromethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, or a pentafluoroethyl group, and most preferably trifluoromethyl group. It is a group.
  • alkyl group for example, methoxy group, ethoxy group, 1-propyloxy group, 2-propoxy group, 1-butoxy group, 2-butoxy group, or 2-methyl-2 —A propoxy group, preferably a C—C alkoxy group, more preferably a methoxy group.
  • ⁇ 16 group '' is the above-mentioned C C alkyl group substituted with one hydroxyl group, for example,
  • a hydroxyethyl group or a hydroxypropyl group more preferably a hydroxymethyl group or a hydroxyethyl group, and most preferably a hydroxymethyl group.
  • the "carboxy (C 1 -C alkyl) group" in the substituent group ⁇ of the general formula (I) is a single carboxyl group.
  • methoxycarboromethyl group for example, methoxycarboromethyl group, ethoxycarboromethyl group, propoxycarboromethyl group, butoxycarboromethyl group, pentyloxyporomethyl group, hexyloxycarboromethyl group, It may be a methoxycarbolethyl group, a methoxycarbolpropyl group, a methoxycarbolbutyl group, a methoxycarbonylpentyl group, or a methoxycarboxyl group, and preferably
  • It is a chloromethyl group or a methoxycarboruethyl group, and most preferably a methoxycarboromethyl group.
  • the "C C alkylene group" in the substituent group j8 of the general formula (I) is a group of 2 to 7 carbon atoms.
  • a straight chain or branched chain alkenyl group (which may have one or more carbon-carbon double bonds) having, for example, a bur group, a 2-probe group (aryl group), 2 -Butul group, 2-pentyl group, 3-methyl-2 butyr group, 2 hexyl group, 3 methyl 2-pental group, 2 heptul group, or 3 ethyl 2-pentyl group, Preferred is a C—C alkenyl group, and more preferred is a C—C alkenyl group.
  • the “CC alkyl group” in the substituent group j8 of the general formula (I) is a group of 2 to 7 carbon atoms.
  • Straight chain or branched chain alkynyl group (which may have one or more carbon-carbon triple bonds), such as an ethur group, 2-propyl group, 2-butur group, 2- It can be a pentyl group, a 2-hexyl group, or a 2-heptyl group, preferably C
  • the carbon atom of the boramino group (one C0NH—) is substituted with one of the above C C alkyl groups.
  • methyl carbolumino group ethyl carbolumino group, (1 propyl) carbolumino group, (2-propyl) carbolumino group, (1-butyl) carboamino group, (2- Butyl) carbolamino group, (2-methyl-1-propyl) carboamino group, (2-methyl-2-propyl) carbolamino group, (1 pentyl) carbolamino group, or (1 hexyl) It can be a carbo-lumino group, preferably (C—C alkyl)
  • a carbolumino group more preferably a (C—C alkyl) carbolumino group.
  • methylcarbolumino group More preferred is a methylcarbolumino group or an ethylcarbolumino group, and most preferred is a methylcarbonylamino group.
  • C alkyl) amino group means that the —C alkyl) carbo-lumino group has a nitrogen atom of 1
  • C cycloalkyl) amino refers to the nitrogen atom of —C alkyl) carbo-lamino group above.
  • a group in which the child is substituted with one of the above C C cycloalkyl groups for example, N methyl
  • a methanesulfo-lamino group or an ethanesulfo-lamino group is preferably a methanesulfo-lumino group.
  • Amino group N-methanesulfurol-N ethylamine group, N-methanesulfurol-N N-pyramino group, N-methanesulfurol-N butyramino group, N-methanesulfurol-N N-pentylamino group, N-methanesulfol group 1 N-hexylamino group, N ethanesulfurol N-methylamino group, N-propanesulfurol group N-methylamino group, N-butansulfurol group N-methylamino group, N-pentanesulfurol group N-methylamino group, or May be an N-hexanesulfo-N-methylamino group, preferably N— (C 1 -C
  • amino group substituted with a C 1 -C cycloalkyl group for example, N-methanesulfol
  • the "(CC alkyl) carbol group" in the substituent group ⁇ of the general formula (I) represents one of the above
  • a carbo group substituted with a C C alkyl group (one CO 2), for example methyl
  • Methylaminocarbol group Methylaminocarbol group, ethylaminocarbol group, (1 propylamino) carbol group, (2-propylamino) carbonyl group, (1-butylamino) carbonyl group, (2-butylamino) carbole- Group, (2-methyl-1-propylamino) carbol group, (2-methyl-2-propylamino) carbol group, (1 pentylamino) carbol group, or (1 hexylamino) carbonyl group.
  • (CC cycloalkylamino) carbol group in the substituent group ⁇ of the general formula (I) is
  • a cyclopropylamino carbo yl group, a cyclo butyl amino carbo ol group, a cyclopentyl amino carbo ol group, a cyclohexyl amino carbo ol group, a cyclo heptyl amino carbo ol group, or can be a cyclooctylaminocarbol group, preferably
  • a C—C cycloalkylaminocarbo yl group more preferably a C—C cycloalkyl group.
  • 3 6 3 4 is a luminocarbo group, most preferably a cyclopropylamino carbo group.
  • dimethylaminocarbol group (N-methyl-Nethylamino) carbol group, (N-methylN-propylamino) carbol group [for example, [N- (1 propyl) N-methylamino] carbol Group], (N-methyl-N-butylamino) carbol group [for example, [N- (l-butyl) -N-methylamino] carbol group, etc.], (N-methyl-N-pentylamino) carbol Group, (N-methyl-N-hexylamino) carbol group, jetylaminocarbonyl group, dipropylaminocarbon group [for example, di (1-propyl) aminocarbonyl group, di (2-propyl) aminocarbol group, etc.
  • a di (C—C alkyl) aminocarbo group (the alkyl group is
  • the two alkyl groups are the same or different), more preferably a dimethylaminocarbonyl group or a dimethylaminocarbo ol group, and most preferably a dimethylaminocarbo ol group.
  • the di (C C alkyl) aminocarbo group the two alkyl groups are
  • the di (C—C alkyl) aminocarbol group is, for example, pyrrolidyl.
  • It may be a carbo yl group, a piperidyl carbo ol group, a piperazyl carbo ol group, a morpho carbonyl carbonyl group, or a thiomorpholinyl carbo yl group, preferably a pyrrolidyl- A rucarbonyl group, a piperidylcarbol group, or a morpholylcarbol group.
  • aminocarbol group refers to one N— (C—C cycloalkyl) N— (C—C
  • N cyclopropyl N-methylamino carbo ol group N cyclopropyl N ethylamino carbo ol group
  • N Cyclopropyl-N-propylaminocarbol group N cyclopropyl N butylamino carbo ol group
  • N cyclopropyl N pentylamino carbo ol group N cyclopropyl-N hexylamino carbo ol group
  • N-Cyclobutyl-N-methylaminocarbonyl group N-Cyclopentyl N-methylaminocarbole group
  • N-Cyclohexyl group N-Methylaminocarbol group
  • N cyclooctyl-N-methylaminocarbo ol group an N cyclooctyl-N-methylaminocarbo o
  • a sulfonyl group more preferably N— (C—C cycloalkyl) N— (C—C alkyl).
  • It is a tyraminocarbo group, and is most preferably an N cyclopropyl-N-methylaminocarbonyl group.
  • a C C alkyl group substituted with one C C alkoxy group for example
  • a (C—C alkoxy) (C—C alkyl) group is preferably a (C—C alkoxy) (C—C alkyl) group, more preferably a (C—C alkyl) group.
  • amino (C-C alkyl) group in the substituent group ⁇ of the general formula (I) is one amino group.
  • a substituted C C alkyl group such as an aminomethyl group, an aminoethyl group,
  • Amino (1-propyl) group Amino (2-propyl) group, Amino (1-butyl) group, Amino (2-butyl) Group), an amino (2-methyl 1-propyl) group, an amino (2-methyl 2-propyl) group, an amino (1 pentyl) group, or an amino (1 hexyl) group, preferably Amino (C -C
  • alkyl 14 alkyl group, more preferably an amino (c-c alkyl) group (especially an aminomethyl group,
  • aminoethyl group or an aminopropyl group more preferably an aminomethyl group or an aminoethyl group, and most preferably an aminomethyl group.
  • methylaminomethyl group ethylaminomethyl group, propylaminomethyl group, butyraminomethyl group, pentylaminomethyl group, hexylaminomethyl group, methylaminoethyl group, methylaminopropyl group, It can be a methylaminobutyl group, a methylaminopentyl group, or a methylaminohexyl group, preferably (C 1 -C alkylamino)-(C 1 -C
  • a methylaminomethyl group or a methylaminoethyl group More preferably a methylaminomethyl group or a methylaminoethyl group, and most preferably a methylaminomethyl group.
  • 3 8 16 groups such as cyclopropylaminomethyl group, cyclobutylaminomethyl group, cyclopentylaminomethyl group, cyclohexylaminomethyl group, cycloheptylaminomethyl group, It may be a cutylaminomethyl group, a cyclopropylaminoethyl group, a cyclopropylaminopropyl group, a cyclopropylaminobutyl group, a cyclopropylaminopentyl group, or a cyclopropylaminopentyl group, preferably (C — C cycloalkyl amino
  • ⁇ 1 6 1 6 group '' is a c -c alkyl group substituted by one di (c -c alkyl) amino group.
  • dimethylaminomethyl group (N-methyl-Nethylamino) methyl group, (N-methyl-N-propylamino) methyl group, (N-methyl-N-butylamino) methyl group, (N— Methyl N pentylamino) methyl group, (N methyl N hexylamino) methyl group, jetylaminomethyl group, dimethylaminoethyl group, dimethylaminopropyl group, dimethylaminobutyl group, dimethylaminopentyl group, or dimethylaminohexyl group
  • a di (C 1 -C alkyl) amino- (C 1 -C alkyl) group (the alkyl group).
  • alkyl groups are the same or different, more preferably a dimethylaminomethyl group or a dimethylaminoethyl group, and most preferably a dimethylaminomethyl group.
  • di (C—C alkyl) amino- (C—C alkyl) group is the di (C—C alkyl) amino- (C—C alkyl) group.
  • the alkyl group together with the nitrogen atom of the amino group, forms a 5- to 7-membered saturated heterocyclyl group containing 1 to 3 atoms selected from the group consisting of nitrogen atom, oxygen atom and sulfur nuclear power.
  • the di (C—C alkyl) aminocarbol group
  • a pyrrolidylmethyl group a piperidylmethyl group, a piperazylmethyl group, a morpholinylmethyl group, or a thiomorpholinylmethyl group, preferably a pyrrolidylmethyl group, a piperidylmethyl group, or a mole It is a folinylmethyl group.
  • 3 8 1 6 kill) group refers to a C—C alkyl substituted with one di (C—C cycloalkyl) amino group as described above.
  • 3 8 1 6 kill group for example, dicyclopropylaminomethyl group, ( ⁇ cyclopropyl- ⁇ cyclobutylamino) methyl group, ( ⁇ cyclopropyl ⁇ cyclopentylamino) methyl group, ( ⁇ cyclopropyl ⁇ cyclohexane) Xylamino) methyl group, ( ⁇ cyclopropyl-1-cycloheptylamino) methyl group, ( ⁇ cyclopropyl ⁇ cyclooctylamino) methyl group, dicyclobutylaminomethyl group, dicyclopentylaminomethyl group, dicyclohexene Xylaminomethyl group, dicycloheptylaminomethyl group, dicyclotylaminomethyl group, dicyclopropylaminoethyl group, dicyclopropylaminopropyl group, dicyclopropylaminobutyl group, dicyclopropylaminopentyl group, Alternatively, it can be
  • C 1 -C alkyl groups substituted with N- (C 1 -C alkyl) amino groups such as (N-cyclopropyl-N-methylamino) methyl group, (N cyclopropyl N ethylamino) methyl group, (N cyclo Propyl-N-propylamino) methyl group, (N-cyclopropyl-N-butylamino) methyl group, (N-cyclopropyl-N-pentylamino) methyl group, (N-cyclopropyl-N-hexylamino) methyl group, (N-cyclobutyl-N-methylamino) methyl group, (N cyclopentyl-N-methylamino) methyl group, (N cyclohexyl N-methylamino) methyl group, (N cycloheptyl N-methylamino) methyl group, (N -cyclooctyl-N-methylamino)

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Description

明 細 書
置換インドール化合物
技術分野
[0001] 本発明は、 Liver X receptors (LXR)の働きを調節して、脂質代謝異常を改善する こと、または、炎症メディエーターの生成を制御することにより、優れた抗動脈硬化作 用および抗炎症作用を示す、置 ンドールイ匕合物またはその薬理上許容される塩 もしくはエステノレに関する。
[0002] さらに本発明は、置^ンドールイ匕合物またはその薬理上許容される塩もしくはェ ステルを含有する LXRモジュレーター、 LXRァゴニスト、または、 LXRアンタゴ-スト 、好適には、 LXRモジュレーターまたは LXRァゴ-スト、より好適には、 LXRモジユレ 一ターに関する。
[0003] さらに本発明は、置^ンドールイ匕合物またはその薬理上許容される塩もしくはェ ステルを有効成分として含有する医薬組成物、好適には、動脈硬化症、ァテローム 性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、高脂血症、高コレステロール血症、 脂質関連疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、動脈硬化性心疾患、心血管性疾患、 冠状動脈疾患、脳血管性疾患、腎疾患、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、腎炎、肝炎 、癌、または、アルッノヽイマ一病の治療または予防のための医薬組成物；より好適に は、動脈硬化症、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、高脂血 症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性疾患、動脈硬化性心疾患、心血 管性疾患、冠状動脈疾患、または、糖尿病の治療または予防のための医薬組成物； さらに好適には、動脈硬化症、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬 化症、動脈硬化性心疾患、心血管性疾患、または、冠状動脈疾患の治療または予 防のための医薬組成物；さらにより好適には、動脈硬化症、ァテローム性動脈硬化症 、または、動脈硬化性心疾患の治療または予防のための医薬組成物；最も好適には 、動脈硬化症の治療または予防のための医薬組成物に関する。また、本発明は、置 ンドールイ匕合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを有効成分とし て含有する ABCA1発現誘導、または、コレステロール逆転送促進のための医薬組 成物に関する。 [0004] さらに本発明は、医薬組成物、好適には、上記疾患の治療または予防のための医 薬組成物の製造のための置^ンドールイ匕合物またはその薬理上許容される塩もし くはエステルの使用に関する。
[0005] さらに本発明は、置^ンドールイ匕合物またはその薬理上許容される塩もしくはェ ステルの薬理的な有効量を、温血動物（特に、ヒト）に投与することによる疾患、好適 には、上記疾患の治療または予防のための方法に関する。
[0006] さらに本発明は、置^ンドールイ匕合物またはその薬理上許容される塩もしくはェ ステルの製造方法に関する。
[0007]
背景技術
[0008] 先進文明国では、高血圧症、高脂血症、高血糖症などにより引き起こされる循環器 疾患 (例えば、心疾患、脳血管疾患、腎疾患等)が、大きな問題になっている。これら 高血圧症、高脂血症および高血糖症の治療には、それぞれ抗高血圧薬、抗高脂血 症薬および抗糖尿病薬が用いられている。臨床では、抗高血圧薬として、ひおよび β遮断薬、利尿剤、カルシウム拮抗剤、 ACE阻害剤、および、 A— II拮抗剤等が、抗 高脂血症薬として、 HMG— CoA還元酵素阻害剤、陰イオン交換榭脂、ニコチン酸 誘導体、プロブコール、および、フイブラート類等が、抗糖尿病薬として、インシュリン 、スルホニル尿素類、メトフオルミン、および、グリタゾン類等が用いられている。これら の薬剤は、血圧および血中の脂質あるいは血糖レベルの調節に寄与している。しか し、心疾患、脳血管疾患および腎疾患による死亡率は、これらの医薬の使用によって も、大きく改善されてはおらず、より優れたこれらの疾患の治療薬の開発が望まれて いる。
[0009] 循環器疾患の直接の危険因子は、動脈壁の肥厚を伴う動脈硬化であり、その肥厚 の原因は、酸ィ匕低密度リポ蛋白コレステロール (LDL-C)の動脈壁への蓄積によるプ ラークの形成である（Ross, R., Annu. Rev. Physiol. 1995年，第 57卷， p.791-804; Stei nberg, D.， J. Biol. Chem. 1997年，第 272卷， p.20963- 20966)。このプラークは血液 の流れを阻害し、血栓の生成を促進する。
[0010] 近年、核内受容体 LXRが、脂質代謝の調節に重要な役割を果たしていることが明 らかになつてきた（Janowski, B. A., Willy, P. J., Falck, J. R.， Mangelsdorf, D. J., Nat ure, 1996年，第 383卷， p.728- 731)。 LXRには 2種類のァイソフォーム LXR αと LXR βがある。 LXR aは、哺乳動物の肝臓に高い割合で、腎臓、小腸、脾臓、副腎に少 量分布し、 LXR |8は全身の臓器および組織に分布している。 LXRは、血管壁のマク 口ファージ中にある酸化ステロール類の転写調節を受け、 ABCA1 (ATP Binding Ca ssette Transpoter- 1)および ApoE (Apolipoprotein E)の発現を誘導し、血管壁から のコレステロールの弓 Iき抜きおよび肝臓へのコレステロール逆転送系を促進させる（L u, T. T" Repa, J. J., Mangelsdorf, D. J" J. Biol. Chem., 2001年,第 276卷, p.37735 -37738) oまた、 LXRは、小腸においても ABCA1の発現を誘導し、食餌由来のコレ ステロールの消化管からの吸収を阻害する（Repa, J. J., Turley, S. D.， Lobaccaro, J. A., Medina, J., Li, L., Lustig, K., Shan, B., Heyman, R. A., Dietschy, J. M., Mange lsdorf, D. J., Science, 2002年，第 289卷， p.1524- 1529)。このようなコレステロール代 謝における LXRの重要性を考慮すると、 LXRを調節する薬剤は、動脈硬化症、ァテ ローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、高脂血症、脂質関連疾患、 動脈硬化性心疾患、心血管性疾患、または、冠状動脈疾患の治療または予防にお いて、有用であると期待される。
[0011] ァテローム性動脈硬化症は、また、慢性炎症性疾患とも考えられている（Ross, R., N. Engl. J. Med., 1986年，第 314卷， ρ.488- δ00)。近年、 LXRは、 NO合成酵素（nitri c oxide synthase)、シクロォキシゲナーゼ 2 (COX- 2)、インターロイキン 6 (IL- 6) のような炎症性メディエーターの発現を調節することにより、免疫機能の制御におい て重要な役割を果たしていること力 報告されている（Mangelsdorf, D. J., Tontonoz, P. et. al.， Nat. Med., 2003年，第 9卷， p.213- 219)。したがって、 LXR調節剤は、脂 質代謝の改善に加え、抗炎症作用により、動脈硬化の発生および進展を抑制するこ とが期待される。さらに、天然に存在するおよび合成された LXR活性化剤は、動物モ デルにおいて、化学的に発生させた皮膚炎を縮小することが示されている（Fowler, A. J., et. al, J. Invest. Dermatol. 2003年，第 120卷， p.246— 255)。このように、 LXR 調節剤は、多様な炎症性疾患の治療に有用であると期待される。
[0012] これまで LXR調節作用を有する（すなわち、 ABCA1の発現に作用する)インドー ルイ匕合物が知られているが、本発明の化合物とは構造が異なる (特許文献 1等参照）
。また本発明の置^ンドールイ匕合物に類似する構造を有する化合物が知られてい るが、それらの化合物が LXR調節作用を有することは知られていない (特許文献 2ま たは 3等参照)。
特許文献 1：国際公開第 03Z084544号パンフレット
特許文献 2 :国際公開第 98Z08818号パンフレット
特許文献 3：国際公開第 99Z43672号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0013] 発明者らは、 LXRに対して優れた結合活性を有する化合物を見出すために、置換 インドールイ匕合物の合成および薬理活性にっ 、て鋭意検討を行った結果、特定の 置 ンドールイ匕合物が、 LXRに対して優れた結合活性を有することを見出し、本 発明を完成させた。
[0014]
課題を解決するための手段
[0015] 本発明は、核内受容体 LXRの働きを調節して、脂質代謝異常を改善すること、また は、炎症メディエーターの生成を制御することにより、優れた抗動脈硬化作用および 抗炎症作用を示す、置 ンドールイ匕合物またはその薬理上許容される塩もしくは エステルを提供する。
[0016] さらに本発明は、置^ンドールイ匕合物またはその薬理上許容される塩もしくはェ ステルを含有する LXRモジュレーター、 LXRァゴニスト、または、 LXRアンタゴ-スト 、好適には、 LXRモジュレーターまたは LXRァゴ-スト、より好適には、 LXRモジユレ 一ターを提供する。
[0017] さらに本発明は、置^ンドールイ匕合物またはその薬理上許容される塩もしくはェ ステルを有効成分として含有する医薬組成物、好適には、動脈硬化症、ァテローム 性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、高脂血症、高コレステロール血症、 脂質関連疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、動脈硬化性心疾患、心血管性疾患、 冠状動脈疾患、脳血管性疾患、腎疾患、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、腎炎、肝炎 、癌、または、アルッノヽイマ一病の治療または予防のための医薬組成物；より好適に は、動脈硬化症、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、高脂血 症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性疾患、動脈硬化性心疾患、心血 管性疾患、冠状動脈疾患、または、糖尿病の治療または予防のための医薬組成物； さらに好適には、動脈硬化症、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬 化症、動脈硬化性心疾患、心血管性疾患、または、冠状動脈疾患の治療または予 防のための医薬組成物；さらにより好適には、動脈硬化症、ァテローム性動脈硬化症 、または、動脈硬化性心疾患の治療または予防のための医薬組成物；最も好適には 、動脈硬化症の治療または予防のための医薬組成物を提供する。また、本発明は、
2以上の置換基を有するベンゼンィ匕合物またはその薬理上許容される塩もしくはエス テルを有効成分として含有する ABCA1発現誘導、または、コレステロール逆転送促 進のための医薬組成物を提供する。
[0018] さらに本発明は、医薬組成物、好適には、上記疾患の治療または予防のための医 薬組成物の製造のための置^ンドールイ匕合物またはその薬理上許容される塩もし くはエステルの使用を提供する。
[0019] さらに本発明は、置^ンドールイ匕合物またはその薬理上許容される塩もしくはェ ステルの薬理的な有効量を、温血動物（特に、ヒト）に投与することによる疾患、好適 には、上記疾患の治療または予防のための方法を提供する。
[0020] さらに本発明は、置^ンドールイ匕合物またはその薬理上許容される塩もしくはェ ステルの製造方法を提供する。
[0021]
本発明は、
(1)一般式 (I)
[0022] [化 1]
Figure imgf000007_0001
[式中、 アルキル
Figure imgf000008_0001
基、ハロゲノ C Cアルキル基（当該ハロゲノ C Cアルキル基は、 1乃至 7個のハ
1 6 1 6
ロゲノ基で置換された C Cアルキル基を示す）、ヒドロキシル基、 C Cアルコキ
1 6 1 6 シ基、ハロゲノ C Cアルコキシ基（当該ハロゲノ C Cアルコキシ基は、 1乃至 7個
1 6 1 6
のハロゲノ基で置換された C Cアルコキシ基を示す）、 C Cアルキルチオ基、 C
1 6 1 6
-Cアルキルスルフィエル基、 C—Cアルキルスルホ-ル基、アミノ基、 C -Cアル
1 6 1 6 1 6 キルアミノ基、ジ (C— Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2
1 6
つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原 子および硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員 飽和へテロシクリル基を形成してもよい）、シァノ基、ニトロ基、ハロゲノ基、または、フ ェニノレ基を示し；
R5は、水素原子または C -Cアルキル基を示し；
1 6
R6は、式一 COR8 [式中、 R8は、 C— C アルコキシ基、ハロゲノ C— C アルコキシ
1 10 1 10
基（当該ハロゲノ C C アルコキシ基は、 1乃至 7個のハロゲノ基で置換された C
1 10 1
C アルコキシ基を示す）、（C -Cシクロアルキル)—(C -C アルキル)ォキシ基、フ
10 3 8 1 10
ェニルー (C C アルコキシ)基、置換フエ二ルー (C C アルコキシ)基（当該置換
1 10 1 10
基は、同一または異なり、置換基群 αより選択される 1乃至 3個の基である）、 C C
2 10 アルケニルォキシ基、 c C アルキニルォキシ基、 C Cシクロアルキルォキシ基
2 10 3 8
、フエ-ルォキシ基、置換フエニルォキシ基（当該置換基は、同一または異なり、置換 基群 αより選択される 1乃至 3個の基である）、 C—C アルキルアミノ基、または、ジ（
1 10
C C アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキ
1 10
ル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原 子力 なる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリ ル基を形成してもよい）を示す。 ]を有する基、
式—SO R9 [式中、 R9は、 C—Cアルキル基、フエ-ルー (C—Cアルキル)基、フ
2 1 6 1 6
ェニル基、置換フエニル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 αより選択 される 1乃至 3個の基である）、 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基、または、置換 5乃 至 6員芳香族へテロシクリル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群ひより 選択される 1乃至 3個の基である）を示す。 ]を有する基、
フエ-ルー (C Cアルキル)基、置換フ -ルー (C Cアルキル)基（当該置換基
1 6 1 6
は、同一または異なり、置換基群ひより選択される 1乃至 3個の基である）、 5乃至 6員 芳香族へテロシクリル (C—Cアルキル)基、または、置換 5乃至 6員芳香族へテロ
1 6
シクリル- (C— Cアルキル)基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群ひより
1 6
選択される 1乃至 3個の基である）を示し；
R7は、式—X 1Q
[式中、 R1Qは、式— COR11 [式中、 R11は、ヒドロキシル基、 C— Cアルコキシ基、（C
1 6 3
-Cシクロアルキル) (c -cアルキル)ォキシ基、 C—Cシクロアルキルォキシ基
8 1 6 3 8
、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、 [(C— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)]
1 6 3 8 1 6 アミノ基、 c -cシクロアルキルアミノ基、ジ (c -cアルキル)アミノ基（当該アルキル
3 8 1 6
基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒と なって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 3個の 原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい）、ジ [(C— Cシク
3 8 口アルキル) (C -Cアルキル)]アミノ基、ジ (C -Cシクロアルキル)アミノ基、 N— [(
1 6 3 8
C— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)]— N— (C— Cアルキル)アミノ基、 N— (
3 8 1 6 1 6
C— Cシクロアルキル)一 N— (C— Cアルキル)アミノ基、 N— [(C— Cシクロアルキ
3 8 1 6 3 8
ル)—(C -Cアルキル)] N— (C -Cシクロアルキル)アミノ基、ヒドロキシルァミノ基
1 6 3 8
、または、ヒドロキシル (c )アミノ基を示す。 ]を有する基、
1 -cアルキル
6
式— SO R12 [式中、 R12は、 C— Cアルキル基、（C— Cシクロアルキル)— (C— C
2 1 6 3 8 1 6 アルキル)基、 c— Cシクロアルキル基、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、 [(C— C
3 8 1 6 3 8 シクロアルキル)— (C— Cアルキル)]アミノ基、 C— Cシクロアルキルアミノ基、ジ (C
1 6 3 8 1 Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル
6
基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子 力 なる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル 基を形成してもよい）、ジ [(C -Cシクロアルキル) (C -Cアルキル)]アミノ基、ジ (C
3 8 1 6
— Cシクロアルキル)アミノ基、 N— [(C— Cシクロアルキル)一 (C— Cアルキル)]— N— (C — Cアルキル)アミノ基、 N— (C— Cシクロアルキル)— N— (C— Cアルキル
1 6 3 8 1 6
)ァミノ基、または、 N - [(C— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)]— N— (C— C
3 8 1 6 3 8 シクロアルキル)アミノ基を示す。 ]を有する基、
式 N(R13)COR14 [式中、 R13は、水素原子、 C - Cアルキル基、（C - Cシクロア
1 6 3 8 ルキル)— (C — Cアルキル)基、または、 C— Cシクロアルキル基を示し、 R14は、水
1 6 3 8
素原子、 c—Cアルキル基、（C —Cシクロアルキル) (c - cアルキル)基、または
1 6 3 8 1 6
、 C Cシクロアルキル基を示す。 ]を有する基、
3 8
式— N(R13)SO R15 [式中、 R13は、上記と同意義を示し、 R15は、 C— Cアルキル基
2 1 6
、 (c - cシクロアルキル)—(c - cアルキル)基、または、 c - cシクロアルキル基
3 8 1 6 3 8
を示す。 ]を有する基、または、テトラゾールー 5—ィル基を示し、
X2は、単結合、 C— Cアルキレン基、または、置換 C— Cアルキレン基（当該置換
1 4 1 4
基は、同一または異なり、置換基群 γより選択される 1乃至 2個の基であり、当該 2個 の置換基が一緒となってエチレン基もしくはトリメチレン基を形成してもよ ヽ）を示す。 ]を有する基を示し；
X1は、メチレン基または置換メチレン基（当該置換基は、 1または 2個の同一または 異なる C —Cアルキル基である）を示し；
1 4
Υ1は、フエ-ル基、置換フエ-ル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 αより選択される 1乃至 3個の基である）、 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基、または 、置換 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基 群 exより選択される 1乃至 3個の基である）を示し；
Υ2は、 6乃至 10員ァリール基、置換 6乃至 10員ァリール基（当該置換基は、同一ま たは異なり、置換基群 |8より選択される 1乃至 3個の基である）、 9乃至 10員不飽和環 状炭化水素基 (ただし、 Υ1に結合する環状基はベンゼン環である）、置換 9乃至 10員 不飽和環状炭化水素基 (ただし、 Υ1に結合する環状基はベンゼン環であり、当該置 換基は、同一または異なり、置換基群 )8より選択される 1乃至 3個の基である）、 5乃 至 10員芳香族へテロシクリル基、または、置換 5乃至 10員芳香族へテロシクリル基（ 当該置換基は、同一または異なり、置換基群 )8より選択される 1乃至 3個の基である） 、 9乃至 10員不飽和へテロシクリル基 (ただし、 Υ1に結合する環状基は芳香環である )、または、置換 9乃至 10員不飽和へテロシクリル基 (ただし、 Y1に結合する環状基は 芳香環であり、当該置換基は、同一または異なり、置換基群 |8より選択される 1乃至 3 個の基である）を示し；
置換基群 αは、 C Cアルキル基、ハロゲノ C Cアルキル基（当該ハロゲノ C
1 4 1 4 1 Cアルキル基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C Cアルキル基を示す）
4 1 4
、 C—Cアルコキシ基、および、ハロゲノ基力 なる群を示し；
1 4
置換基群 j8は、 C—Cアルキル基、ヒドロキシ (C -Cアルキル)基、カルボキシ (C
1 6 1 6 1
-Cアルキル)基、（c -cアルコキシ)カルボ-ルー (C—Cアルキル)基、ノ、ロゲノ C
6 1 6 1 6
Cアルキル基（当該ハロゲノ C Cアルキル基は、 1乃至 7個のハロゲノ基で置
1 6 1 6
換された C Cアルキル基を示す）、（C Cシクロアルキル) (C Cアルキル)基
1 6 3 8 1 6
、 C— Cァルケ-ル基、 C Cアルキ-ル基、 C Cシクロアルキル基、ヒドロキシ
2 7 2 7 3 8
ル基、 C Cアルコキシ基、ハロゲノ C Cアルコキシ基（当該ハロゲノ C Cアル
1 6 1 6 1 6 コキシ基は、 1乃至 7個のハロゲノ基で置換された C Cアルコキシ基を示す）、 C
1 6 1
—Cアルキルチオ基、 C—Cアルキルスルフィエル基、 C—Cアルキルスルホ-ル
6 1 6 1 6
基、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、 C— Cシクロアルキルアミノ基、ジ (C— Cァ
1 6 3 8 1 6 ルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当 該ァミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる 群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成 してもよい）、ジ (C— Cシクロアルキル)アミノ基、 N— (C— Cシクロアルキル)一 N— (
3 8 3 8
C—Cアルキル)アミノ基、ホルミルアミノ基、（C—Cアルキル)カルボ-ルァミノ基、
1 6 1 6
N— [(C— Cアルキル)カルボ-ル]— N— (C— Cアルキル)アミノ基、 N— [(C— C
1 6 1 6 1 6 アルキル)カルボ-ル]— N— (C— Cシクロアルキル)アミノ基、 C— Cアルキルスル
3 8 1 6
ホ-ルァミノ基、 N— (C— Cアルキルスルホ -ル) N— (C— Cアルキル)アミノ基、
1 6 1 6
N— (C— Cアルキルスルホ -ル) N— (C— Cシクロアルキル)アミノ基、ホルミル基
1 6 3 8
、（C—Cアルキル)カルボ-ル基、カルボキシル基、（C—Cアルコキシ)カルボ-ル
1 6 1 6
基、力ルバモイル基、（C Cアルキルァミノ)カルボ-ル基、（C Cシクロアルキル
1 6 3 8
ァミノ)カルボ-ル基、ジ (C Cアルキル)ァミノカルボ-ル基（当該アルキル基は、同
1 6
一または異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、 窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 3個の原子を含 有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい）、 N— (C -Cシクロアルキ
3 8
ル)—N—(C -Cアルキル)ァミノカルボニル基、シァノ基、ニトロ基、および、ハロゲ
1 6
ノ基からなる群を示し；
置換基群 0 は、 c—Cアルキル基、ヒドロキシ (c -cアルキル)基、（C—Cアルコ
1 6 1 6 1 6 キシ)—(C -Cアルキル)基、ァミノ (C -Cアルキル)基、（
1 6 1 6 C—Cアルキルァミノ)一（
1 6
c -cアルキル)基、（C—Cシクロアルキルァミノ)
3 8 (c 1 -cアルキル)基、 ジ
1 6 6 (C 1
-cアルキル)アミノー (c -cアルキル)基（当該アルキル基は、同一または異なり、
6 1 6
2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原 子および硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員 飽和へテロシクリル基を形成してもよい）、ジ (C Cシクロアルキル)アミノー (C— C
3 8 1 6 アルキル)基、 [N— (C— Cシクロアルキル)— N— (C— Cアルキル)ァミノ] (C— C
3 8 1 6 1 アルキル)基、ヒドロキシル基、 c -cアルコキシ基、 c -cシクロアルキルォキシ基
6 1 6 3 8
、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、 C— Cシクロアルキルアミノ基、ジ (C— Cアル
1 6 3 8 1 6 キル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当該 ァミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力もなる群 より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成し てもよい）、ジ (C— Cシクロアルキル)アミノ基、 N— (C— Cシクロアルキル)— N— (C
3 8 3 8
Cアルキル)アミノ基、および、ハロゲノ基からなる群を示す。 ]で表される化合物ま
1 6
たはその薬理上許容される塩もしくはエステルを提供する。
[0024] また、本発明は、上記一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩 もしくはエステルを含有する LXRモジュレーター、 LXRァゴ-スト、または、 LXRアン タゴニスト、好適には、 LXRモジュレーターまたは LXRァゴ-スト、より好適には、 LX Rモジュレーターを提供する。
[0025] また、本発明は、有効量の薬理的活性を示す上記一般式 (I)で表される化合物ま たはその薬理上許容される塩もしくはエステル、および、担体または希釈剤を含有す る医薬組成物を提供する。特に、本発明は、温血動物における疾患の治療または予 防のための上記医薬組成物を提供し、当該温血動物は、温血動物における LXR機 能の調節により治療または予防し得る疾患に罹患したヒトであり得る。当該疾患は、 L XR機能の調節により治療または予防し得る疾患であり得、好適には、動脈硬化症、 ァテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、高脂血症、高コレステロ ール血症、脂質関連疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、動脈硬化性心疾患、心血 管性疾患、冠状動脈疾患、脳血管性疾患、腎疾患、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、 腎炎、肝炎、癌、および、アルツハイマー病力もなる群より選択される疾患;より好適 には、動脈硬化症、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、高脂 血症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性疾患、動脈硬化性心疾患、心 血管性疾患、冠状動脈疾患、および、糖尿病からなる群より選択される疾患;さらに 好適には、動脈硬化症、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、 動脈硬化性心疾患、心血管性疾患、および、冠状動脈疾患からなる群より選択され る疾患；さらにより好適には、動脈硬化症、ァテローム性動脈硬化症、および、動脈 硬化性心疾患力 なる群より選択される疾患;最も好適には、動脈硬化症、であり得 る。本発明は、上記一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もし くはエステルを有効成分として含有する ABCA1発現誘導、または、コレステロール 逆転送促進のための医薬組成物をも提供する。
[0026] また、本発明は、医薬として使用するための上記一般式 (I)で表される化合物また はその薬理上許容される塩もしくはエステルを提供する。
[0027] また、本発明は、温血動物における疾患の治療または予防のための医薬の製造に おける 1以上の上記一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もし くはエステルの使用を提供し、当該温血動物は、温血動物における LXR機能の調節 により治療または予防し得る疾患に罹患したヒトであり得る。当該疾患は、上記に示さ れたものと同様であり得る。
[0028] また、本発明は、上記一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩 もしくはエステルの有効量を、温血動物に投与することによる温血動物用の疾患の治 療または予防のための方法を提供し、当該温血動物は、温血動物における LXR機 能の調節により治療または予防し得る疾患に罹患したヒトであり得る。当該疾患は、 上記に示されたものと同様であり得る。 [0029] また、本発明は、上記一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩 もしくはエステル； HMG- CoA還元酵素阻害剤、 HMG- CoAシンターゼ阻害剤、血漿 HDL上昇剤、コレステロール生合成阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スク アレンシンセターゼ阻害剤、高コレステロール血症治療剤、ァシルーコェンザィム A、 cholesteryl ester transfer protein阻害剤（以下、 CETP阻害剤という）、 ACAT阻害剤 、プロブコール、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸吸着イオン交換榭脂、フィブラ ート系薬剤、ニコチン酸誘導体、ナイァシンアミド、 LDL受容体誘導物質、ビタミン B
6、 ビタミン B 、抗酸ィ匕ビタミン、アンジォテンシン II阻害剤、アンジォテンシン変換酵素
12
阻害剤、 β—ブロッカー、フイブリノ一ゲン阻害剤、アスピリン、利尿剤、または、それ らの組合わせからなる群より選択される医薬;および担体または希釈剤を含有する医 薬組成物を提供する。
[0030] 本発明の上記（1)の一般式 (I)で表される化合物において、好適な化合物は、
(2) アルキル基、
Figure imgf000014_0001
ハロゲノ C Cアルキル基（当該ハロゲノ C Cアルキル基は、 1乃至 5個のハロゲ
1 4 1 4
ノ基で置換された C Cアルキル基を示す）、ヒドロキシル基、 C Cアルコキシ基、
1 4 1 4
ハロゲノ C -Cアルコキシ基（当該ハロゲノ C -Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のハ
1 4 1 4
ロゲノ基で置換された C Cアルキル基を示す）、 C Cアルキルスルホニル基、フ
1 4 1 4
ルォロ基、クロ口基、または、ブロモ基である（1)に記載された化合物、
(3) アルキル基、
Figure imgf000014_0002
トリフルォロメチル基、 2,2, 2—トリフルォロェチル基、ペンタフルォロェチル基、ヒドロ キシル基、メトキシ基、エトキシ基、フルォロ基、クロ口基、または、ブロモ基である（1) に記載された化合物、
(4)
Figure imgf000014_0003
および、 R4が、同一または異なり、水素原子、フルォロ基、または、 クロ口基である（1)に記載された化合物、
(5) R5が、水素原子または C Cアルキル基である（1)乃至 (4)のいずれかに記
1 4
載された化合物、
(6) R5が、水素原子である（1)乃至 (4)の 、ずれかに記載された化合物、
(7) R6が、式—COR8a [式中、 R8aは、 C -Cアルコキシ基、ハロゲノ C -Cアルコ キシ基（当該ハロゲノ C Cアルコキシ基は、 1乃至 7個のハロゲノ基で置換された C
1 6
-cアルコキシ基を示す）、（c -cシクロアルキル) (c -cアルキル)ォキシ基、
1 6 3 6 1 2
フエ-ルー (C Cアルコキシ)基、置換フエ-ルー (C Cアルコキシ)基（当該置換
1 2 1 2
基は、同一または異なり、置換基群 α 1より選択される 1乃至 2個の基である）、 C C
2 アルケニルォキシ基、 c Cアルキニルォキシ基、 C Cシクロアルキルォキシ基
8 2 8 3 6
、フエ-ルォキシ基、置換フエニルォキシ基（当該置換基は、同一または異なり、置換 基群 α 1より選択される 1乃至 2個の基である）、 C—Cアルキルアミノ基、ジ (C—C
1 6 1 6 アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が 当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からな る群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形 成してもよい)を示す。 ]を有する基、
式 SO R9a [式中、 R9aは、 C—Cアルキル基、フエ-ルー (C—Cアルキル)基、フ
2 1 4 1 2
ェニル基、置換フエニル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 α 1より選 択される 1乃至 2個の基である）、 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該へテロシク リル基は、チェニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、トリァゾリル基 、または、ピリジル基を示す)、または、置換 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該 ヘテロシクリル基は、チェニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、トリ ァゾリル基、または、ピリジル基を示し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群 a 1より選択される 1乃至 2個の基である）を示す。 ]を有する基、
フエ-ルー (C Cアルキル)基、置換フ -ルー (C Cアルキル)基（当該置換基
1 2 1 2
は、同一または異なり、置換基群 α 1より選択される 1乃至 2個の基である）、 5乃至 6 員芳香族へテロシクリル— (C— Cアルキル)基（当該へテロシクリル基は、チェ-ル
1 2
基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、トリァゾリル基、または、ピリジル基 を示す）、または、置換 5乃至 6員芳香族へテロシクリル—(C—Cアルキル)基（当該
1 2
ヘテロシクリル基は、チェニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、トリ ァゾリル基、または、ピリジル基を示し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群 a 1より選択される 1乃至 2個の基である）であり；
置換基群 α 1は、メチル基、ェチル基、トリフルォロメチル基、 2,2,2—トリフルォロェ チル基、ペンタフルォロェチル基、メトキシ基、エトキシ基、フルォロ基、クロ口基、お よび、ブロモ基力 なる群である（1)乃至（6)のいずれかに記載されたィ匕合物、
(8) R6が、式—COR8b [式中、 R8bは、 C -Cアルコキシ基、ハロゲノ C -Cアルコ
1 6 1 4 キシ基（当該ハロゲノ C -Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のフルォロ、クロ口もしくはブ
1 4
ロモ基で置換された C Cアルコキシ基を示す）、ベンジルォキシ基、 C Cァルケ
1 4 2 6
-ルォキシ基、フエ-ルォキシ基、または、置換フエニルォキシ基（当該置換基は、 同一または異なり、置換基群《2より選択される 1乃至 2個の基である）を示す。 ]を有 する基、または、
式— SO R% [式中、 R%は、フエ-ル基または置換フエ-ル基（当該置換基は、同一
2
または異なり、置換基群ひ 2より選択される 1乃至 2個の基である）を示す。 ]を有する 基であり；
置換基群 a 2は、メチル基、ェチル基、トリフルォロメチル基、メトキシ基、エトキシ基 、フルォロ基、および、クロ口基力 なる群である（1)乃至（6)のいずれかに記載され た化合物、
(9) R6が、式一 COR8 式中、 R&は、 C— Cアルコキシ基、または、ハロゲノ C— C
1 6 1 アルコキシ基（当該ハロゲノ C—Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のフルォロもしくはク
4 1 4
ロロ基で置換された C Cアルコキシ基を示す)を示す。 ]を有する基である（1)乃
1 4
至（6)の 、ずれかに記載された化合物、
(10) R6が、式— COR8d (式中、 R8dは、 C— Cアルコキシ基を示す)を有する基であ
3 5
る（1)乃至（6)の 、ずれかに記載された化合物、
(11) R7が、式 X2aR1Qa
[式中、 R1Qaは、式— CORUa [式中、 RUaは、ヒドロキシル基、 C— Cアルコキシ基、（C
1 4
— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)ォキシ基、 C— Cシクロアルキルォキシ基
3 6 1 4 3 6
、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、 [(C— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)]
1 4 3 6 1 4 アミノ基、ジ (C— Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの
1 4
当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子お よび硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和 ヘテロシクリル基を形成してもよい）、ヒドロキシルァミノ基、または、ヒドロキシル (C - cアルキル)アミノ基を示す。 ]を有する基、
4
式—SO R12a [式中、 R12aは、 C -Cアルキル基、（C -Cシクロアルキル)—(C -C
2 1 4 3 6 1 アルキル)基、 c— Cシクロアルキル基、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、 [(C— C
4 3 6 1 4 3 シクロアルキル)— (C— Cアルキル)]アミノ基、または、ジ (C— Cアルキル)アミノ基（
6 1 4 1 4
当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素 原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよ 、）を示 す。 ]を有する基、
式— N(R13a)COR1½ [式中、 R13aは、水素原子、 C— Cアルキル基、（C— Cシクロ
1 4 3 5 アルキル)—(C -Cアルキル)基、または、 C -Cシクロアルキル基を示し、 R14aは、
1 2 3 5
水素原子、 c -cアルキル基、（C—Cシクロアルキル) (c -cアルキル)基、また
1 4 3 5 1 2
は、 C Cシクロアルキル基を示す。 ]を有する基、
3 5
式— N(R13a)SO R15a [式中、 R13aは、上記と同意義を示し、 R15aは、 C— Cアルキル
2 1 4 基、（c シクロ
3 -c アルキル)
5 —(c 1 -cアルキル)基、または、
2 c 3 -cシクロアルキル
5
基を示す。 ]を有する基、または、テトラゾールー 5—ィル基を示し、
X2aは、単結合、 C -Cアルキレン基、または、置換 C -Cアルキレン基（当該置換
1 2 1 2
基は、同一または異なり、置換基群 γ 1より選択される 1乃至 2個の基であり、当該 2 個の置換基が一緒となってエチレン基もしくはトリメチレン基を形成してもよ 、）を示す 。 ]を有する基であり；
置換基群 0 1は、メチル基、ェチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシェチル基、メト キシメチル基、メトキシェチル基、アミノメチル基、アミノエチル基、メチルァミノメチル 基、メチルアミノエチル基、シクロプロピルアミノメチル基、シクロプロピルアミノエチル 基、ジメチルァミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エト キシ基、アミノ基、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、シクロプロピルアミノ基、シクロプチ ルァミノ基、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、フルォロ基、および、クロ口基からな る群である（1)乃至（10)のいずれかに記載されたィ匕合物、
(12)R7が、式— X2bR1Qb
[式中、 R1Qbは、式— CORUb [式中、 RUbは、ヒドロキシル基、 C— Cアルコキシ基、（C — Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)ォキシ基、 C— Cシクロアルキルォキシ基
3 5 1 2 3 5
、アミノ基、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、ジメチルァミノ基、メチルェチルァミノ基、 または、ヒドロキシルアミノ基を示す。 ]を有する基、
式 SO R12b [式中、 R12bは、 C Cアルキル基、（C Cシクロアルキル) (C
2 1 4 3 5 1 cアルキル)基、または、 c -cシクロアルキル基を示す。 ]を有する基、または、テト
2 3 5
ラゾール 5—ィル基を示し、
X2bは、単結合、メチレン基、エチレン基、または、置換メチレン基もしくは置換ェチ レン基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 γ 2より選択される 1乃至 2個の 基であり、当該 2個の置換基が一緒となってエチレン基もしくはトリメチレン基を形成し てもよい)を示す。 ]を有する基であり；
置換基群 0 2は、メチル基、ェチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、ァミノ メチル基、メチルァミノメチル基、ジメチルァミノメチル基、メトキシ基、メチルァミノ基、 ジメチルァミノ基、フルォロ基、および、クロ口基力もなる群である（1)乃至（10)のい ずれかに記載された化合物、
(13) R7が、式— X2 lfc
[式中、 R1Qcは、式— CORUc (式中、 RUcは、ヒドロキシル基、メトキシ基、または、エト キシ基を示す)を有する基、または、
式—SO R12e (式中、 R12eは、メチル基またはェチル基を示す)を有する基を示し、
2
X2eは、単結合、メチレン基、または、置換メチレン基（当該置換基は、 2個のフルォ 口基であり、当該 2個の置換基が一緒となってエチレン基を形成してもよい）を示す。 ] を有する基である（1)乃至（10)のいずれかに記載された化合物、
(14) R7が、式— X2dR1M
[式中、 R1Mは、式— CORUd (式中、 RUdは、ヒドロキシル基を示す)を有する基を示し
X2dは、メチレン基、または、置換メチレン基（当該 2個の置換基が一緒となってェチ レン基を形成する）を示す。 ]を有する基である（1)乃至（10)のいずれか〖こ記載され た化合物、
( 15) X1力 メチレン基である（1)乃至（14)のいずれかに記載された化合物、 (Ιδ) Υ1が、フエ-ル基、置換フエ-ル基（当該置換基は、同一または異なり、置換 基群 a 2より選択される 1乃至 2個の基である）、 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（ 当該へテロシクリル基は、ピロリル基、フリル基、チェニル基、イミダゾリル基、ォキサ ゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、または、ピリダジニル基を示す）、または、置換 5 乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該へテロシクリル基は、ピロリル基、フリル基、チ ェニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、または、ピリダ ジニル基を示し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群《2より選択される 1乃 至 2個の基である）である（1)乃至（15)のいずれかに記載されたィ匕合物、
(17) Y1が、フエ-ル基、置換フエ-ル基（当該置換基は、置換基群《3より選択さ れる 1個の基である）、チェ-ル基、ピリジル基、または、置換チェ-ル基もしくは置換 ピリジル基（当該置換基は、置換基群 a 3より選択される 1個の基である)であり； 置換基群 a 3は、メチル基、フルォロ基、および、クロ口基からなる群を示す（1)乃 至（15)のいずれかに記載されたィ匕合物、
( 18) Y1が、フ -ル基である（ 1)乃至（ 15)の 、ずれかに記載された化合物、
(19) Y2力 フエ-ル基、置換フエ-ル基（当該置換基は、同一または異なり、置換 基群 β 1より選択される 1乃至 3個の基である）、インダニル基もしくはテトラヒドロナフ チル基 (ただし、 Υ1に結合する環状基はベンゼン環である）、置^ンダニル基もしく は置換テトラヒドロナフチル基 (ただし、 Υ1に結合する環状基はベンゼン環であり、当 該置換基は、同一または異なり、置換基群 ι8 1より選択される 1乃至 3個の基である） 、 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該へテロシクリル基は、ピロリル基、フリル基、 チェニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、または、ピリ ミジ-ル基を示す）、置換 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該へテロシクリル基 は、ピロリル基、フリル基、チェニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基 、ピリジル基、または、ピリミジ-ル基を示し、当該置換基は、同一または異なり、置換 基群 j8 1より選択される 1乃至 3個の基である）、 9乃至 10員不飽和へテロシクリル基（ ただし、 Y1に結合する環状基は芳香環であり、当該不飽和へテロシクリル基は、イン ドリ-ル基、ジヒドロべンゾフリル基、ジヒドロべンゾチェ-ル基、テトラヒドロキノリル基
、または、クロマ二ル基を示す）、または、置換 9乃至 10員不飽和へテロシクリル基 (た だし、 Y1に結合する環状基は芳香環であり、当該不飽和へテロシクリル基は、インドリ
-ル基、ジヒドロべンゾフリル基、ジヒドロべンゾチェ-ル基、テトラヒドロキノリル基、ま たは、クロマ-ル基を示し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群 j8 1より選択 される 1乃至 3個の基である）であり；
置換基群 j8 1は、 C—Cアルキル基、ヒドロキシ (C—Cアルキル)基、カルボキシ（
1 6 1 4
C—Cアルキル)基、（C—Cアルコキシ)カルボ-ルー (C—Cアルキル)基、ハロゲ
1 4 1 4 1 4
ノ C Cアルキル基（当該ハロゲノ C Cアルキル基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で
1 4 1 4
置換された C—Cアルキル基を示す）、（C—Cシクロアルキル) (C—Cアルキル)
1 4 3 6 1 4 基、 C—Cァルケ-ル基、 C—Cアルキ-ル基、 C—Cシクロアルキル基、ヒドロキ
2 5 2 5 3 6
シル基、 C—Cアルコキシ基、ハロゲノ C—Cアルコキシ基（当該ハロゲノ C—Cァ
1 4 1 4 1 4 ルコキシ基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C Cアルコキシ基を示す）、 C
1 4
—Cアルキルチオ基、 C—Cアルキルスルフィエル基、 C—Cアルキルスルホ-ル
1 4 1 4 1 4
基、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、 C— Cシクロアルキルアミノ基、ジ (C— Cァ
1 4 3 6 1 4 ルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当 該ァミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる 群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成 してもよい）、ホルミルアミノ基、（C—Cアルキル)カルボ-ルァミノ基、 N— [(C—C
1 4 1 4 アルキル)カルボ-ル]— N— (C— Cアルキル)アミノ基、 C— Cアルキルスルホ-ル
1 4 1 4
アミノ基、 N— (C— Cアルキルスルホ -ル) N— (C— Cアルキル)アミノ基、ホルミ
1 4 1 4
ル基、（C Cアルキル)カルボ-ル基、カルボキシル基、（C Cアルコキシ)カルボ
1 4 1 4
-ル基、力ルバモイル基、（C—Cアルキルァミノ)カルボ-ル基、ジ (C—Cアルキル
1 4 1 4
)ァミノカルボニル基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基 が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子か らなる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基 を形成してもよい）、シァノ基、ニトロ基、フルォロ基、クロ口基、および、ブロモ基から なる群である（1)乃至（18)のいずれかに記載された化合物、
(20)Y2が、フエ-ル基、置換フエ-ル基（当該置換基は、同一または異なり、置換 基群 β 2より選択される 1乃至 2個の基である）、チェ-ル基、チアゾリル基、ピリジル 基、または、置換チェ-ル基、置換チアゾリル基もしくは置換ピリジル基（当該置換基 は、同一または異なり、置換基群 |8 2より選択される 1乃至 2個の基である）であり； 置換基群 j8 2は、 C—Cアルキル基、トリフルォロメチル基、 2,2,2—トリフルォロェ
1 4
チル基、ペンタフルォロェチル基、 C—Cァルケ-ル基、 C—Cアルキ-ル基、 C
2 4 2 4 3
—Cシクロアルキル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、メタンスルホ-ル基、
4
エタンスルホ-ル基、アミノ基、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ジ ェチルァミノ基、ホルミル基、メチルカルボ-ル基、ェチルカルボ-ル基、ニトロ基、フ ルォロ基、および、クロ口基力 なる群である（1)乃至（18)のいずれかに記載された 化合物、
(21) Y2が、フエ-ル基または置換フエ-ル基（当該置換基は、置換基群 j8 3より選 択される 1個の基である）であり；
置換基群 j8 3は、 C— Cアルキル基、トリフルォロメチル基、シクロプロピル基、メト
1 4
キシ基、エトキシ基、メタンスルホ-ル基、エタンスルホ-ル基、メチルァミノ基、ェチ ルァミノ基、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、メチルカルボ-ル基、ニトロ基、フル ォロ基、および、クロ口基力 なる群である（1)乃至（18)のいずれかに記載されたィ匕 合物である。
また、本発明の上記（1)の一般式 (I)で表される化合物において、（2)乃至 (4)から
Figure imgf000021_0001
R2、 R3、および、 R4、（5)乃至 (6)から選択された R5、（7)乃至（10)か ら選択された R6、（11)乃至（14)力 選択された R7、（15)から選択された X1、 (16) 乃至（18)から選択された V1、および、（19)乃至（21)力 選択された Y2を任意に組 み合わせて得られる化合物は、より好適である。そのようなより好適な化合物は、例え ば、
(22) アルキル基
Figure imgf000021_0002
、ハロゲノ C Cアルキル基（当該ハロゲノ C Cアルキル基は、 1乃至 5個のハロ
1 4 1 4
ゲノ基で置換された C Cアルキル基を示す）、ヒドロキシル基、 C Cアルコキシ
1 4 1 4
基、ハロゲノ C Cアルコキシ基（当該ハロゲノ C Cアルコキシ基は、 1乃至 5個の
1 4 1 4
ハロゲノ基で置換された C Cアルキル基を示す）、 C Cアルキルスルホニル基、
1 4 1 4
フルォロ基、クロ口基、または、ブロモ基であり； R5が、水素原子または C Cアルキル基であり；
1 4
R6が、式 COR8a [式中、 R8aは、 C -Cアルコキシ基、ハロゲノ C -Cアルコキシ
1 8 1 6 基（当該ハロゲノ C Cアルコキシ基は、 1乃至 7個のハロゲノ基で置換された C
1 6 1 cアルコキシ基を示す）、（c -cシクロアルキル) (c -cアルキル)ォキシ基、フエ
6 3 6 1 2
二ルー (C Cアルコキシ)基、置換フエ二ルー (C Cアルコキシ)基（当該置換基は
1 2 1 2
、同一または異なり、置換基群 α 1より選択される 1乃至 2個の基である）、 C Cァ
2 8 ルケニルォキシ基、 c Cアルキニルォキシ基、 、フ
2 8 C ロアルキルォキシ基
3 Cシク
6
ェニルォキシ基、置換フエ-ルォキシ基（当該置換基は、同一または異なり、置換基 群 α 1より選択される 1乃至 2個の基である）、 C—Cアルキルアミノ基、ジ (C—Cァ
1 6 1 6 ルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当 該ァミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる 群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成 してもよい)を示す。 ]を有する基、
式 SO R9a [式中、 R9aは、 C—Cアルキル基、フエ-ルー (C—Cアルキル)基、フ
2 1 4 1 2
ェニル基、置換フエニル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 α 1より選 択される 1乃至 2個の基である）、 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該へテロシク リル基は、チェニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、トリァゾリル基 、または、ピリジル基を示す)、または、置換 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該 ヘテロシクリル基は、チェニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、トリ ァゾリル基、または、ピリジル基を示し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群 a 1より選択される 1乃至 2個の基である）を示す。 ]を有する基、
フエ-ルー (C Cアルキル)基、置換フ -ルー (C Cアルキル)基（当該置換基
1 2 1 2
は、同一または異なり、置換基群 α 1より選択される 1乃至 2個の基である）、 5乃至 6 員芳香族へテロシクリル— (C— Cアルキル)基（当該へテロシクリル基は、チェ-ル
1 2
基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、トリァゾリル基、または、ピリジル基 を示す）、または、置換 5乃至 6員芳香族へテロシクリル—(C—Cアルキル)基（当該
1 2
ヘテロシクリル基は、チェニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、トリ ァゾリル基、または、ピリジル基を示し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群 a 1より選択される 1乃至 2個の基である）であり；
R7が、式— X2aR10a
[式中、 R1Qaは、式— CORUa [式中、 RUaは、ヒドロキシル基、 C— Cアルコキシ基、（C
1 4
— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)ォキシ基、 C— Cシクロアルキルォキシ基
3 6 1 4 3 6
、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、 [(C— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)]
1 4 3 6 1 4 アミノ基、ジ (C— Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの
1 4
当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子お よび硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和 ヘテロシクリル基を形成してもよい）、ヒドロキシルァミノ基、または、ヒドロキシル (C -
1
Cアルキル)アミノ基を示す。 ]を有する基、
4
式— SO R12a [式中、 R12aは、 C— Cアルキル基、（C— Cシクロアルキル)— (C— C
2 1 4 3 6 1 アルキル)基、 c— Cシクロアルキル基、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、 [(C— C
4 3 6 1 4 3 シクロアルキル)— (C— Cアルキル)]アミノ基、または、ジ (C— Cアルキル)アミノ基（
6 1 4 1 4
当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素 原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよ 、）を示 す。 ]を有する基、
式— N(R13a)COR1½ [式中、 R13aは、水素原子、 C— Cアルキル基、（C— Cシクロ
1 4 3 5 アルキル)—(C -Cアルキル)基、または、 C -Cシクロアルキル基を示し、 R14aは、
1 2 3 5
水素原子、 c -cアルキル基、（C—Cシクロアルキル) (c -cアルキル)基、また
1 4 3 5 1 2
は、 C Cシクロアルキル基を示す。 ]を有する基、
3 5
式— N(R13a)SO R15a [式中、 R13aは、上記と同意義を示し、 R15aは、 C— Cアルキル
2 1 4 基、（c -cシクロアルキル)—(c -cアルキル)基、または、 c -cシクロアルキル
3 5 1 2 3 5
基を示す。 ]を有する基、または、テトラゾールー 5—ィル基を示し、
X2aは、単結合、 C -Cアルキレン基、または、置換 C -Cアルキレン基（当該置換
1 2 1 2
基は、同一または異なり、置換基群 γ 1より選択される 1乃至 2個の基であり、当該 2 個の置換基が一緒となってエチレン基もしくはトリメチレン基を形成してもよ 、）を示す 。 ]を有する基であり； x1が、メチレン基であり；
Y1が、フエ-ル基、置換フエ-ル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 a 2より選択される 1乃至 2個の基である）、 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該 ヘテロシクリル基は、ピロリル基、フリル基、チェニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル 基、チアゾリル基、ピリジル基、または、ピリダジ-ル基を示す）、または、置換 5乃至 6 員芳香族へテロシクリル基（当該へテロシクリル基は、ピロリル基、フリル基、チェ-ル 基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、または、ピリダジニル 基を示し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群《2より選択される 1乃至 2個 の基である）であり；、
Y2力 フエ-ル基、置換フエ-ル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 β 1より選択される 1乃至 3個の基である）、インダニル基もしくはテトラヒドロナフチル 基 (ただし、 Υ1に結合する環状基はベンゼン環である）、置^ンダニル基もしくは置 換テトラヒドロナフチル基 (ただし、 Υ1に結合する環状基はベンゼン環であり、当該置 換基は、同一または異なり、置換基群 ι8 1より選択される 1乃至 3個の基である）、 5乃 至 6員芳香族へテロシクリル基（当該へテロシクリル基は、ピロリル基、フリル基、チェ ニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、または、ピリミジ -ル基を示す）、置換 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該へテロシクリル基は、 ピロリル基、フリル基、チェニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、ピ リジル基、または、ピリミジニル基を示し、当該置換基は、同一または異なり、置換基 群 j8 1より選択される 1乃至 3個の基である）、 9乃至 10員不飽和へテロシクリル基 (た だし、 Y1に結合する環状基は芳香環であり、当該不飽和へテロシクリル基は、インドリ -ル基、ジヒドロべンゾフリル基、ジヒドロべンゾチェ-ル基、テトラヒドロキノリル基、ま たは、クロマ-ル基を示す）、または、置換 9乃至 10員不飽和へテロシクリル基 (ただ し、 Y1に結合する環状基は芳香環であり、当該不飽和へテロシクリル基は、インドリ- ル基、ジヒドロべンゾフリル基、ジヒドロべンゾチェ-ル基、テトラヒドロキノリル基、また は、クロマ-ル基を示し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群 |8 1より選択さ れる 1乃至 3個の基である）である（1)に記載された化合物、
(23)
Figure imgf000024_0001
および、 R4が、同一または異なり、水素原子、 C—Cアルキル基 、トリフルォロメチル基、 2,2,2—トリフルォロェチル基、ペンタフルォロェチル基、ヒド 口キシル基、メトキシ基、エトキシ基、フルォロ基、クロ口基、または、ブロモ基であり； R5が、水素原子であり；
R6が、式一 COR8b [式中、 R8bは、 C— Cアルコキシ基、ハロゲノ C— Cアルコキシ
1 6 1 4 基（当該ハロゲノ C -Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のフルォロ、クロ口もしくはブロモ
1 4
基で置換された c - cアルコキシ基を示す）、ベンジルォキシ基、 C—Cァルケ-
1 4 2 6 ルォキシ基、フエニルォキシ基、または、置換フエ-ルォキシ基（当該置換基は、同 一または異なり、置換基群《2より選択される 1乃至 2個の基である）を示す。 ]を有す る基、または、
式— SO R% [式中、 R%は、フエ-ル基または置換フエ-ル基（当該置換基は、同一
2
または異なり、置換基群ひ 2より選択される 1乃至 2個の基である）を示す。 ]を有する 基であり；
R7が、式— X2bR10b
[式中、 R1Qbは、式— CORUb [式中、 RUbは、ヒドロキシル基、 C— Cアルコキシ基、（C
1 4
— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)ォキシ基、 C— Cシクロアルキルォキシ基
3 5 1 2 3 5
、アミノ基、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、ジメチルァミノ基、メチルェチルァミノ基、 または、ヒドロキシルアミノ基を示す。 ]を有する基、
式 SO R12b [式中、 R12bは、 C Cアルキル基、（C Cシクロアルキル) (C
2 1 4 3 5 1
Cアルキル)基、または、 C—Cシクロアルキル基を示す。 ]を有する基、または、テト
2 3 5
ラゾール 5—ィル基を示し、
X2bは、単結合、メチレン基、エチレン基、または、置換メチレン基もしくは置換ェチ レン基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 γ 2より選択される 1乃至 2個の 基であり、当該 2個の置換基が一緒となってエチレン基もしくはトリメチレン基を形成し てもよい)を示す。 ]を有する基であり；
X1が、メチレン基であり；
Υ1が、フエ-ル基、置換フエ-ル基（当該置換基は、置換基群 a 3より選択される 1 個の基である）、チェ-ル基、ピリジル基、または、置換チェ-ル基もしくは置換ピリジ ル基（当該置換基は、置換基群 a 3より選択される 1個の基である)であり； Y2力 フエ-ル基、置換フエ-ル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 β 2より選択される 1乃至 2個の基である）、チェ-ル基、チアゾリル基、ピリジル基、ま たは、置換チェニル基、置換チアゾリル基もしくは置換ピリジル基（当該置換基は、同 一または異なり、置換基群 β 2より選択される 1乃至 2個の基である）である（1)に記 載された化合物、
(24)
Figure imgf000026_0001
および、 R4が、同一または異なり、水素原子、フルォロ基、または 、ク 基であり；
R5が、水素原子であり；
R6が、式— COR8e [式中、 R&は、 C— Cアルコキシ基、または、ハロゲノ C— C了
1 6 1 4 ルコキシ基（当該ハロゲノ C—Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のフルォロもしくはクロ口
1 4
基で置換された C Cアルコキシ基を示す)を示す。 ]を有する基であり；
1 4
R7が、式— X2cR10c
[式中、 R1Qcは、式— CORUc (式中、 RUcは、ヒドロキシル基、メトキシ基、または、エト キシ基を示す)を有する基、または、
式 SO R1 (式中、 R1 は、メチル基またはェチル基を示す)を有する基を示し、
2
X2eは、単結合、メチレン基、または、置換メチレン基（当該置換基は、 2個のフルォ 口基であり、当該 2個の置換基が一緒となってエチレン基を形成してもよい）を示す。 ] を有する基であり；
X1が、メチレン基であり；
Y1が、フエ-ル基であり；
Y2力 フエ-ル基または置換フエ-ル基（当該置換基は、置換基群 |8 3より選択さ れる 1個の基である）である（1)に記載された化合物、
(25)
Figure imgf000026_0002
および、 R4が、同一または異なり、水素原子、フルォロ基、または 、ク 基であり；
R5が、水素原子であり；
R6が、式—COR8d (式中、 R8dは、 C—Cアルコキシ基を示す)を有する基であり；
3 5
R7が、式— X2dR1M
[式中、 R1Mは、式— CORUd (式中、 R1"は、ヒドロキシル基を示す)を有する基を示し X2dは、メチレン基、または、置換メチレン基（当該 2個の置換基が一緒となってェチ レン基を形成する）を示す。 ]を有する基であり；
X1が、メチレン基であり；
Y1が、フエ-ル基であり；
Y2力 フエ-ル基または置換フエ-ル基（当該置換基は、置換基群 |8 3より選択さ れる 1個の基である）である（1)に記載された化合物、
(26) アルキル基
Figure imgf000027_0001
、トリフルォロメチル基、 2,2,2—トリフルォロェチル基、ペンタフルォロェチル基、ヒド 口キシル基、メトキシ基、エトキシ基、フルォロ基、クロ口基、または、ブロモ基であり； R5が、水素原子であり；
R6が、式— COR8e [式中、 R&は、 C— Cアルコキシ基、または、ハロゲノ C— C了
1 6 1 4 ルコキシ基（当該ハロゲノ C—Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のフルォロもしくはクロ口
1 4
基で置換された C Cアルコキシ基を示す)を示す。 ]を有する基であり；
1 4
R7が、式— X2cR10c
[式中、 R1Qcは、式— CORUc (式中、 RUcは、ヒドロキシル基、メトキシ基、または、エト キシ基を示す)を有する基、または、
式 SO R1 (式中、 R1 は、メチル基またはェチル基を示す)を有する基を示し、
2
X2eは、単結合、メチレン基、または、置換メチレン基（当該置換基は、 2個のフルォ 口基であり、当該 2個の置換基が一緒となってエチレン基を形成してもよい）を示す。 ] を有する基であり；
Y1が、フエ-ル基であり；
Y2力 フエ-ル基、置換フエ-ル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 β 2より選択される 1乃至 2個の基である）、チェ-ル基、チアゾリル基、ピリジル基、ま たは、置換チェニル基、置換チアゾリル基もしくは置換ピリジル基（当該置換基は、同 一または異なり、置換基群 β 2より選択される 1乃至 2個の基である）である（1)に記 載された化合物、または、
(27) (4， 一 { [1一 （tert ブトキシカルボ-ル）一 1H—インドールー 2 ィル]メトキ シ }ー1, 1，一ビフヱ二ルー 4 ィル）酢酸、
(4， {[1 （tert ブトキシカルボ-ル）ー6 フルオロー 1H—インドールー 2—ィ ル]メトキシ} 1,1，ービフヱ-ルー 4 ィル）酢酸、
tert—ブチル 6 フルオロー 2— [({4，一 [(ヒドロキシァミノカルボ-ル）メチル] 1 ， 1， ビフエ二ルー 4ーィル }ォキシ）メチル]—1H インドール— 1—カルボキシレ ート、
1一（4，一 {[1一（tert ブトキシカルボ-ル）ー6 フルオロー 1H—インドールー 2 —ィル]メトキシ}— 1, 1' ビフエ-ルー 4—ィル）シクロプロパンカルボン酸、 (4，— {[1— (tert ブトキシカルボ-ル）—4, 6 ジフルオロー 1H—インドール— 2 ィル]メトキシ}ー1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）酢酸、
(4，— {[1— (tert ブトキシカルボ-ル）—5, 6 ジフルオロー 1H—インドール— 2 —ィル]メトキシ} 1， 1 '—ビフエ-ル一 4—ィル）齚酸、
(4，一{[1— (tert ブトキシカルボ-ル） 5 クロ口一 6 フルォロ一 1H—インド 一ルー 2 ィル]メトキシ} 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）酢酸、
(4，一{[1— (tert ブトキシカルボ-ル） 6 クロ口一 5 フルォロ一 1H—インド 一ルー 2 ィル]メトキシ} 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）酢酸、
(4，ー{[1— (tert ブトキシカルボ-ル） 6-ーフノレ才ロー 1H インド一ル— -2-ーィ ル]メトキシ} 2—メチノレー 1，1'ービフエ:二ル- -4 ィル）齚酸、
(4，一 {(1一 (tert一ブトキシカルボニル） -6-ーフノレ才ロー 1H インド —ル一 2- -ィ ル)メトキシ} 3—メチノレ -1,1'-ビフエ:二ル- 4 ィル）酢酸、
(4，ー{[1— (tert ブトキシカルボ-ル） -6-ーフノレ才ロー 1H インドール— -2-ーィ ル]メトキシ} 3 フルォロ 1 , 1 ' ビフ: 二ルー 4 ィル）酢酸、
(4，一 {[1— (tert ブトキシカルボ-ル） 6ーフノレ才ロー 1H インド'一ル- -2ーィ ル]メトキシ} 2 クロロー 1，1'ービフエ-ル- -4 ィル)齚酸、
(4，— {[1— (tert ブトキシカルボニル） -6- —フノレ才ロー 1H インドール— -2- -ィ ル]メトキシ} 3 クロ口 1 , 1，ービフエ- レ- -4 ィル）酢酸、
(4，— {[1— (tert ブトキシカルボ-ル） -6- —フノレ才ロー 1H インド一ル— -2- -ィ ル]メトキシ} 2'—フノレ才ロー 1, 1'ービフエこ二ルー 4 ィル）酢酸、 1— (4，— { [1— (tert—ブトキシカルボ-ル）—6—フルオロー 1H—インドール— 2 —ィル]メトキシ}— 3—フルォロ一 1, 1 '—ビフエ-ル一 4—ィル）シクロプロパンカル ボン酸、および、
[5— (4— { [1— (tert—ブトキシカルボ-ル）—6—フルオロー 1H—インドール— 2 —ィル]メトキシ}フエ-ル）—2—チェ-ル]酢酸力もなる群より選択される (1)に記載 された化合物である。
[0032] また、本発明は、
(28) (1)乃至（27)の 、ずれかに記載された一般式 (I)で表される化合物またはそ の薬理上許容される塩もしくはエステルを有効成分として含有する医薬組成物、
(29)動脈硬化症、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、高 脂血症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性疾患、動脈硬化性心疾患、 心血管性疾患、冠状動脈疾患、または、糖尿病の治療または予防のための（28)に 記載された医薬組成物、
(30)動脈硬化症、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、動 脈硬化性心疾患、心血管性疾患、または、冠状動脈疾患の治療または予防のため の（28)に記載された医薬組成物、
(31)動脈硬化症の治療または予防のための（28)に記載された医薬組成物、また は、
(32)動脈硬化性心疾患の治療または予防のための（28)に記載された医薬組成 物をも提供する。
[0033] さらに、本発明は、
(33) (1)乃至（27)の 、ずれかに記載された一般式 (I)で表される化合物またはそ の薬理上許容される塩もしくはエステル;ならびに、 HMG-CoA還元酵素阻害剤、 CE TP阻害剤、 ACAT阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸吸着イオン交換榭脂 、フイブラート系薬剤、ニコチン酸誘導体、アンジォテンシン II阻害剤、および、利尿 剤からなる群より選択される 1個以上の医薬を有効成分として含有する医薬組成物、
(34) (1)乃至（27)の 、ずれかに記載された一般式 (I)で表される化合物またはそ の薬理上許容される塩もしくはエステル;ならびに、 HMG-CoA還元酵素阻害剤、 CE TP阻害剤およびコレステロール吸収阻害剤力 なる群より選択される 1個以上の医 薬を有効成分として含有する医薬組成物、
(35) (1)乃至（27)の 、ずれかに記載された一般式 (I)で表される化合物またはそ の薬理上許容される塩もしくはエステル、ならびに、 HMG-CoA還元酵素阻害剤を有 効成分として含有する医薬組成物、
(36) HMG- CoA還元酵素阻害剤力 プラバスタチン、口パスタチン、シンパスタチン 、フルパスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、ピタパスタチン、または、ロスバ スタチンである（35)に記載された医薬組成物、または、
(37) HMG- CoA還元酵素阻害剤がプラバスタチン、アトルバスタチンまたはロスバ スタチンである（35)に記載された医薬組成物をも提供する。
[0034]
本発明において、一般式 (I)
Figure imgf000030_0001
R2、 R3、 R4、 R5、 R9、 R12、 R13、 R"、 R15、置換基 群 ι8、および、置換基群 γにおける「C— Cアルキル基」、ならびに、各置換基にお
1 6
ける C Cアルキル部分は、 1乃至 6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アル
1 6
キル基であり、例えば、メチル基、ェチル基、 1 プロピル基、 2—プロピル基、 1ーブ チル基、 2—ブチル基、 2—メチルー 1 プロピル基、 2—メチルー 2—プロピル基、 1 ペンチル基、 2 ペンチル基、 3 ペンチル基、 2—メチルー 2 ブチル基、 3—メ チル— 2 ブチル基、 1—へキシル基、 2 へキシル基、 3 へキシル基、 2—メチル 1 ペンチル基、 3—メチルー 1 ペンチル基、 2 ェチルー 1 ブチル基、 2,2— ジメチル 1 ブチル基、または、 2, 3 ジメチル 1 ブチル基であり得、好適には 、 C -Cアルキル基であり、より好適には、 C -Cアルキル基 (特に、メチル基、ェチ
1 4 1 3
ル基またはプロピル基)であり、さらに好適には、メチル基またはェチル基であり、最 も好適には、メチル基である。
[0035] 一般式（I) アルキ
Figure imgf000030_0002
ル基」は、 1乃至 7個の下記ハロゲノ基で置換された上記 C Cアルキル基であり、
1 6
例えば、フルォロメチル基、ジフルォロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基
、トリフルォロメチル基、トリクロロメチル基、 2—フルォロェチル基、 2—ブロモェチル 基、 2—クロ口ェチル基、 2—ョードエチル基、 2, 2—ジフルォロェチル基、 2,2,2—トリ フルォロェチル基、トリクロ口ェチル基、ペンタフルォロェチル基、 3—フルォロプロピ ル基、 3—クロ口プロピル基、 4 フルォロブチル基、 5—フルォロペンチル基、または 、 6—フルォ口へキシル基であり得、好適には、ハロゲノ C Cアルキル基（当該ハロ
1 4
ゲノ C Cアルキル基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C Cアルキル基
1 4 1 4 を示す）であり、より好適には、ハロゲノ C— Cアルキル基（当該ハロゲノ C— Cアル
1 4 1 4 キル基は、 1乃至 5個のフルォロ、クロ口もしくはブロモ基で置換された C -Cアルキ
1 4 ル基を示す)であり、さらにより好適には、トリフルォロメチル基、 2,2,2—トリフルォロ ェチル基、または、ペンタフルォロェチル基であり、最も好適には、トリフルォロメチル 基である。
[0036] 一般式 (I) -
Figure imgf000031_0001
Cアルコキシ基」、ならびに、各置換基における c - cアルコキシ部分は、上記 C
6 1 6 1
Cアルキル基で置換されたヒドロキシル基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、 1
6
—プロポキシ基、 2—プロポキシ基、 1—ブトキシ基、 2—ブトキシ基、 2—メチル 1— プロポキシ基、 2—メチルー 2—プロポキシ基、 1 ペンチルォキシ基、 2—ペンチル ォキシ基、 3 ペンチルォキシ基、 2—メチルー 2 ブトキシ基、 3—メチルー 2 ブト キシ基、 1一へキシルォキシ基、 2 へキシルォキシ基、 3 へキシルォキシ基、 2— メチルー 1 ペンチルォキシ基、 3—メチルー 1 ペンチルォキシ基、 2 ェチルー 1 ブトキシ基、 2,2 ジメチルー 1 ブトキシ基、または、 2,3 ジメチルー 1ーブトキ シ基であり得、好適には、 C -Cアルコキシ基であり、より好適には、メトキシ基また
1 4
はエトキシ基であり、最も好適には、メトキシ基である。
[0037] 一般式（I) アルコ
Figure imgf000031_0002
キシ基」は、 1乃至 7個の下記ハロゲノ基で置換された上記 C Cアルコキシ基であ
1 6
り、例えば、フルォロメトキシ基、ジフルォロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、ジブロモメ トキシ基、トリフルォロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、 2—フルォロエトキシ基、 2—ブ ロモエトキシ基、 2—クロ口エトキシ基、 2—ョードエトキシ基、 2,2—ジフルォロエトキシ 基、 2,2,2—トリフルォロエトキシ基、トリクロ口エトキシ基、ペンタフルォロエトキシ基、 3—フルォロプロポキシ基、 3—クロ口プロポキシ基、 4 フルォロブトキシ基、 5—フル ォロペンチルォキシ基、または、 6—フルォ口へキシルォキシ基であり得、好適には、 ハロゲノ C -Cアルコキシ基（当該ハロゲノ C -Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のハ
1 4 1 4
ロゲノ基で置換された c - cアルコキシ基を示す）であり、より好適には、ハロゲノ C
1 4 1
-Cアルコキシ基（当該ハロゲノ C -Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のフルォロ、クロ
4 1 4
口もしくはブロモ基で置換された c - cアルコキシ基を示す)であり、さらにより好適
1 4
には、トリフルォロメトキシ基、 2,2,2—トリフルォロエトキシ基、または、ペンタフルォロ エトキシ基であり、最も好適には、トリフルォロメトキシ基である。
[0038] 一般式（I) ルキルチオ
Figure imgf000032_0001
基」は、上記 C Cアルキル基で置換されたメルカプト基であり、例えば、メチルチオ
1 6
基、ェチルチオ基、 1 プロピルチオ基、 2—プロピルチオ基、 1 プチルチオ基、 2 ーブチルチオ基、 2—メチルー 1 プロピルチオ基、 2—メチルー 2—プロピルチオ基 、 1 ペンチルチオ基、 2 ペンチルチオ基、 3 ペンチルチオ基、 2—メチルー 2— ブチルチオ基、 3—メチルー 2 ブチルチオ基、 1一へキシルチオ基、 2 へキシル チォ基、 3 へキシルチオ基、 2—メチルー 1 ペンチルチオ基、 3—メチルー 1ーぺ ンチルチオ基、 2 ェチル 1 ブチルチオ基、 2,2-ジメチル 1 ブチルチオ基 、または、 2,3 ジメチルー 1ーブチルチオ基であり得、好適には、 C -Cアルキル
1 4 チォ基であり、より好適には、メチルチオ基またはェチルチオ基であり、最も好適には 、メチルチオ基である。
[0039] 一般式（I) ルキルスルフ
Figure imgf000032_0002
ィ-ル基」は、上記 c Cアルキル基で置換されたスルフィエル基（一 so—）であり、
1 6
例えば、メチルスルフィエル基、ェチルスルフィ-ル基、 1 プロピルスルフィエル基、 2—プロピルスルフィエル基、 1ーブチルスルフィエル基、 2—ブチルスルフィエル基、 2—メチルー 1—プロピルスルフィエル基、 2—メチル— 2—プロピルスルフィエル基、 1—ペンチルスルフィエル基、 2 ペンチルスルフィエル基、 3 ペンチルスルフィ二 ル基、 2—メチルー 2 ブチルスルフィエル基、 3—メチルー 2 ブチルスルフィエル 基、 1—へキシルスルフィエル基、 2 へキシルスルフィエル基、 3 へキシルスルフィ ニル基、 2—メチル—1—ペンチルスルフィエル基、 3—メチル—1—ペンチルスルフ ィ-ル基、 2 -ェチル— 1—ブチルスルフィ-ル基、 2,2—ジメチル— 1—ブチルスル フィエル基、または、 2,3 ジメチルー 1ーブチルスルフィエル基であり得、好適には、 c cアルキルスルフィエル基であり、より好適には、メタンスルフィエル基またはェ
1 4
タンスルフィエル基であり、最も好適には、メタンスルフィエル基である。
[0040] 一般式（I) ルキルスルホ
Figure imgf000033_0001
-ル基」は、上記 C Cアルキル基で置換されたスルホ -ル基（一 so—）であり、例
1 6 2
えば、メタンスルホ-ル基、エタンスルホ-ル基、 1 プロパンスルホ-ル基、 2—プロ パンスルホ-ル基、 1 ブタンスルホ-ル基、 2—ブタンスルホ-ル基、 2—メチルー 1 —プロパンスルホ-ル基、 2—メチル 2—プロパンスルホ-ル基、 1—ペンタンスル ホ-ル基、 2 ペンタンスルホ-ル基、 3 ペンタンスルホ-ル基、 2—メチル—2— ブタンスルホ-ル基、 3—メチルー 2 ブタンスルホ-ル基、 1一へキサンスルホ -ル 基、 2 へキサンスルホ-ル基、 3 へキサンスルホ-ル基、 2—メチルー 1 ペンタ ンスルホ-ル基、 3—メチルー 1 ペンタンスルホ-ル基、 2 ェチルー 1 ブタンス ルホ-ル基、 2,2-ジメチル 1 ブタンスルホ-ル基、または、 2, 3 ジメチル - 1 ブタンスルホ-ル基であり得、好適には、 C Cアルキルスルホ-ル基であり、より
1 4
好適には、メタンスルホ -ル基またはエタンスルホ-ル基であり、最も好適には、メタ ンスルホ-ル基である。
[0041] 一般式 (I)
Figure imgf000033_0002
R2、 R3、 R4、 RU、 R12、置換基群 β、および、置換基群 yにおける「 c -cアルキルアミノ基」は、 1個の上記 c -cアルキル基で置換されたァミノ基で あり、例えば、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、プロピルアミノ基 (例えば、 1 プロピ ルァミノ基、 2—プロピルアミノ基）、 1ーブチルァミノ基、 2—ブチルァミノ基、 2—メチ ルー 1 プロピルアミノ基、 2—メチルー 2—プロピルアミノ基、 1 ペンチルァミノ基、 2 ペンチルァミノ基、 3 ペンチルァミノ基、 2—メチルー 2 ブチルァミノ基、 3—メ チル一 2 ブチルァミノ基、 1—へキシルァミノ基、 2 へキシルァミノ基、 3 へキシ ルァミノ基、 2—メチルー 1 ペンチルァミノ基、 3—メチルー 1 ペンチルァミノ基、 2 ーェチルー 1ーブチルァミノ基、 2,2 ジメチルー 1ーブチルァミノ基、または、 2,3— ジメチルー 1ーブチルァミノ基であり得、好適には、 C Cアルキルアミノ基であり、よ
1 4
り好適には、 c -cアルキルアミノ基であり、さらに好適には、メチルァミノ基またはェ
1 3
チルァミノ基であり、最も好適には、メチルァミノ基である。
[0042] 一般式 (I)
Figure imgf000033_0003
R2、 R3、 R4、 RU、 R12、置換基群 β、および、置換基群 γにおける「 ジ (C -Cアルキル)アミノ基」は、同一または異なる 2個の上記 C -Cアルキル基で
1 6 1 6
置換されたァミノ基であり、例えば、ジメチルァミノ基、メチルェチルァミノ基、メチルプ 口ピルアミノ基 [例えば、 N— (l プロピル) N—メチルァミノ基等]、メチルブチルァ ミノ基 [例えば、 N (l—プチル)—N—メチルァミノ基等]、ジェチルァミノ基、ェチル プロピルアミノ基 [例えば、 N— (1—プロピル)— N ェチルァミノ基等]、ジプロピルァ ミノ基 [例えば、ジ (1 プロピル)アミノ基、ジ (2—プロピル)アミノ基等]、ジ (1 ブチル
)ァミノ基、ジ (2—プチル)アミノ基、ジ (2—メチル 1—プロピル)アミノ基、ジ (2—メチ ルー 2 プロピル)アミノ基、ジ (1 ペンチル)アミノ基、ジ (2 ペンチル)アミノ基、ジ (3 ペンチル)アミノ基、ジ (2—メチルー 1ーブチル)アミノ基、ジ (2—ェチルー 1 プロ ピル)アミノ基、ジ (1一へキシル)アミノ基、ジ (2 へキシル)アミノ基、ジ (3 へキシル） アミノ基、ジ (2—メチルー 1 ペンチル)アミノ基、ジ (3—メチルー 1 ペンチル)ァミノ 基、ジ (4—メチル—1—ペンチル)アミノ基、ジ (2—メチル—2—ペンチル)アミノ基、ジ(
3—メチルー 2 ペンチル)アミノ基、ジ (4ーメチルー 2 ペンチル)アミノ基、ジ (2,2— ジメチルー 1ーブチル)アミノ基、ジ (3,3 ジメチルー 1ーブチル)アミノ基、ジ (2,3 ジ メチル 1—プチル)アミノ基、または、ジ (2—ェチル 1—プチル)アミノ基であり得、 好適には、ジ (C— Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）であ
1 4
り、より好適には、ジメチルァミノ基、メチルェチルァミノ基、メチルプロピルアミノ基、 ジェチルァミノ基、ェチルプロピルアミノ基、または、ジプロピルアミノ基であり、さらに 好適には、 R11以外の基においてはジメチルァミノ基またはジェチルァミノ基であり、 R 11においてはジメチルァミノ基またはメチルェチルァミノ基であり、最も好適には、ジメ チルァミノ基である。また、「ジ (C— Cアルキル)アミノ基」は、 2つの当該アルキル基
1 6
が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子か らなる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基 を形成してもよぐこの 5乃至 7員飽和へテロシクリル基は、例えば、ァゼチジュル基、 ピロリジ -ル基、ピペリジル基、ピペラジ-ル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基
、または、パーヒドロアゼピ-ル基であり得、好適には、窒素原子、酸素原子および硫 黄原子力 なる群より選択される 1乃至 2個の原子を含有する 5乃至 6員飽和へテロ シクリル基であり、より好適には、ピロリジ -ル基、ピペリジル基、モルホリニル基、また は、チオモルホリニル基であり、さらに好適には、ピペリジル基またはモルホリニル基 である。
[0043] 一般式 (I)
Figure imgf000035_0001
R2、 R3、 R4、置換基群 a、置換基群 β、および、置換基群 yにお ける「ハロゲノ基」、ならびに、各置換基におけるハロゲノ部分は、フルォロ基、クロ口 基、ブロモ基、または、ョード基であり得、好適には、フルォロ基、クロ口基またはブロ モ基であり、より好適には、フルォロ基またはクロ口基であり、最も好適には、フルォロ 基である。
[0044] 一般式（I)の R8における「C -C アルコキシ基」は、下記 C -C アルキル基で置
1 10 1 10
換されたヒドロキシル基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、 1—プロポキシ基、 2 プロポキシ基、 ]_ ブトキシ基、 2—ブトキシ基、 2—メチルー 1 プロポキシ基、 2— メチルー 2 プロポキシ基、 1 ペンチルォキシ基、 2 ペンチルォキシ基、 3 ペン チルォキシ基、 2—メチルー 2 ブトキシ基、 3—メチルー 2 ブトキシ基、 2 メチル 2 ブトキシ基、 1一へキシルォキシ基、 2 へキシルォキシ基、 3 へキシルォキ シ基、 2—メチルー 1 ペンチルォキシ基、 3—メチルー 3 ペンチルォキシ基、 2— ェチルー 1 ブトキシ基、 2, 3 ジメチルー 1 ブトキシ基、 1一へプチルォキシ基、 3 一へプチルォキシ基、 4一へプチルォキシ基、 3—メチルー 3—へキシルォキシ基、 3 ーェチルー 3—ペンチルォキシ基、 3—ォクチルォキシ基、 4ーォクチルォキシ基、 3 ーェチルー 3—へキシルォキシ基、 4 ノ-ルォキシ基、 5—ノ-ルォキシ基、 4ーェ チルー 4一へプチルォキシ基、 4 デシルォキシ基、 5—デシルォキシ基、または、 4 一（1 プロピル）ー4一へプチルォキシ基であり得、好適には、 C -Cアルコキシ基
1 8
であり、より好適には、 C— Cアルコキシ基であり、さらに好適には、 C— Cアルコキ
1 6 2 6 シ基であり、さらにより好適には、 c - cアルコキシ基であり、特に好適には、 c - c
3 6 3 5 アルコキシ基 (特に、 2—プロポキシ基、 2—メチルー 2—プロポキシ基または 2—メチ ル— 2—ブトキシ基）であり、最も好適には、 2—メチル—2—プロポキシ基である。
[0045] 一般式（I)の R8における「ノヽロゲノ C—C アルコキシ基」は、 1乃至 7個の上記ハロ
1 10
ゲノ基で置換された上記 C -C アルコキシ基であり、例えば、フルォロメトキシ基、ジ
1 10
フルォロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、ジブロモメトキシ基、トリフルォロメトキシ基、ト リク口ロメトキシ基、 2—フルォロエトキシ基、 2—ブロモエトキシ基、 2—クロ口エトキシ 基、 2—ョードエトキシ基、 2, 2—ジフルォロエトキシ基、 2,2,2—トリフルォロエトキシ 基、 2,2,2 トリクロ口エトキシ基、ペンタフルォロエトキシ基、 3,3,3 トリフルォロ一 1 —プロポキシ基、 1,1,1—トリフルオロー 2—プロポキシ基、 1,1,1—トリクロ口— 2—プ 口ポキシ基、 4,4,4 トリフルォロ 1—ブトキシ基、 4,4,4 トリフルォロ 2 ブトキ シ基、 2—トリフルォロメチルー 1 プロポキシ基、 2—トリフルォロメチルー 2—プロボ キシ基、 5,5,5 トリフルオロー 1 ペンチルォキシ基、 5, 5, 5 トリフルオロー 2 ぺ ンチルォキシ基、 1,1,1 トリフルオロー 3 ペンチルォキシ基、 4,4,4 トリフルォロ —2—メチル—2 ブトキシ基、 4,4,4 トリフルォロ 3—メチル—2 ブトキシ基、 4, 4,4 トリフルオロー 2—メチルー 2 ブトキシ基、 6, 6, 6 トリフルオロー 1一へキシル ォキシ基、 6,6,6 トリフルオロー 2 へキシルォキシ基、 6, 6, 6 トリフルオロー 3— へキシルォキシ基、 5, 5, 5 トリフルオロー 2—メチルー 1 ペンチルォキシ基、 1,1, 1 トリフルォロ 3—メチルー 3 ペンチルォキシ基、 6,6,6 トリフルォロ 2 ェチ ル— 1—ブトキシ基、 6,6,6 トリフルォロ 2,3 ジメチル— 1—ブトキシ基、 7,7,7— トリフルォロ 1 ヘプチルォキシ基、 7, 7, 7 トリフルォロ 3 ヘプチルォキシ基、 1, 1,1 トリフルオロー 4一へプチルォキシ基、 6, 6, 6 トリフルオロー 3—メチルー 3 一へキシルォキシ基、 1,1,1 トリフルオロー 3 ェチルー 3 ペンチルォキシ基、 8, 8,8-トリフルォロ 3—ォクチルォキシ基、 8 , 8 , 8—トリフルォロ 4—ォクチルォキ シ基、 6, 6, 6—トリフルオロー 3—ェチルー 3—へキシルォキシ基、 9, 9, 9 トリフルォ 口一 4 ノ-ルォキシ基、 9,9,9 トリフルォロ一 5 ノ-ルォキシ基、 1, 1,1 トリフル オロー 4 ェチル 4 ヘプチルォキシ基、 9,9,9—トリフルォロ 4 デシルォキシ 基、 9,9,9 トリフルォロ 5 デシルォキシ基、または、 1,1,1 トリフルォロ— 4— ( 1 プロピル）ー4一へプチルォキシ基であり得、好適には、ハロゲノ C -Cアルコキ
1 6 シ基（当該ハロゲノ C Cアルコキシ基は、 1乃至 7個のハロゲノ基で置換された C
1 6 1
-cアルコキシ基を示す）であり、より好適には、ハロゲノ c -cアルコキシ基（当該
6 1 4
ハロゲノ C— Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のフルォロ、クロ口もしくはブロモ基で置
1 4
換された c -cアルコキシ基を示す）であり、さらに好適には、ハロゲノ c -cアルコ
1 4 1 4 キシ基（当該ハロゲノ C Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のフルォロもしくはクロ口基
1 4
で置換された C— Cアルコキシ基を示す)であり、最も好適には、 2,2,2—トリクロロェ トキシ基、 1,1,1 -トリフルォロ 2—プロポキシ基または 2—トリフルォロメチル - 2- プロポキシ基である。
一般式（I)の R8における「(； C Cシクロアルキル) (C C アルキル)ォキシ基」は
3 8 1 10
、 1個の下記 c -cシクロアルキル基で置換された下記 c -c アルコキシ基であり
3 8 1 10
、例えば、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ 基、シクロへキシルメトキシ基、シクロへキシルメトキシ基、 1ーシクロプロピルエトキシ 基、 2—シクロプロピルエトキシ基、 2—シクロブチルエトキシ基、 2—シクロペンチル エトキシ基、 2 シクロへキシルエトキシ基、 2 シクロへプチルェトキシ基、 3 シクロ プロピル 1 プロポキシ基、 2—シクロプロピル 1 プロポキシ基、 2—シクロプロ ピル 2 プロポキシ基、 3 シクロブチルー 1 プロポキシ基、 3 シクロペンチル —1—プロポキシ基、 3 シクロへキシル 1—プロポキシ基、 4 シクロプロピル一 1 —ブトキシ基、 4 シクロプロピル一 2 ブトキシ基、 3 シクロプロピル一 2—メチル 1 プロポキシ基、 3 シクロプロピルー2—メチルー 2 プロポキシ基、 4ーシクロ ブチルー 1 ブトキシ基、 5 シクロプロピル 1 ペンチルォキシ基、 5 シクロプロ ピル 2 ペンチルォキシ基、 5 シクロプロピル 3 ペンチルォキシ基、 4ーシク 口プロピル - 2-メチル 2 ブトキシ基、 4 -シクロプロピル 3 メチル 2 ブト キシ基、 6 シクロプロピル一 1—へキシルォキシ基、 6 シクロプロピル一 2 へキシ ルォキシ基、 6 シクロプロピル 3 へキシルォキシ基、 5 シクロプロピルー2—メ チル 1 ペンチルォキシ基、 5 シクロプロピル 3 メチル 1 ペンチルォキシ 基、 4 シクロプロピル— 2 ェチル—1—ブトキシ基、 4 シクロプロピル— 2,2 ジ メチルー 1 ブトキシ基、 4ーシクロプロピル 2, 3 ジメチルー 1 ブトキシ基、 1 シクロプロピノレ - 3—メチノレ 3 へキシノレォキシ基、 1 -シクロプロピノレ 3 ェチ ルー 3 ペンチルォキシ基、 1 シクロプロピル 3 ェチル 3 へキシルォキシ 基、 1ーシクロプロピルー4ーェチルー 4一へプチルォキシ基、または、 1ーシクロプロ ピルー4一（1 プロピル）ー4一へプチルォキシ基であり得、好適には、 (C -Cシク
3 6 口アルキル)—(c -cアルキル)ォキシ基であり、より好適には、 (c -cシクロアルキ
1 4 3 6
ル)— (C— Cアルキル)ォキシ基であり、さらに好適には、 (C— Cシクロアルキル)メ
1 2 3 6
チルォキシ基であり、最も好適には、シクロプロピルメチルォキシ基またはシクロプチ ルメチルォキシ基である。
[0047] 一般式（I)の R9における「フ -ルー (C—C アルコキシ)基」は、 1個のフ -ル基
1 10
で置換された上記 C—C アルコキシ基であり、例えば、ベンジルォキシ基、フエニル
1 10
エトキシ基、 3 フエ-ルー 1 プロポキシ基、 1 フエ-ルー 2 プロポキシ基、 4 フエ-ルー 1 ブトキシ基、 1 フエ-ルー 2 ブトキシ基、 3 フエ-ルー 2 メチル —1—プロポキシ基、 1—フエ-ルー 2—メチル—2 プロポキシ基、 5—フエ-ルー 1 ペンチルォキシ基、 5 フエ-ルー 2 ペンチルォキシ基、 1 フエ-ルー 3 ペン チルォキシ基、 4 フエ-ルー 2—メチルー 2 ブトキシ基、 4 フエ-ルー 3 メチル —2 ブトキシ基、 4—フエ-ルー 2—メチル—2 ブトキシ基、 6—フエ-ルー 1—へ キシルォキシ基、 6—フエ-ルー 2 へキシルォキシ基、 6—フエ-ルー 3 へキシル ォキシ基、 5 フエ-ルー 2—メチルー 1 ペンチルォキシ基、 1 フエ-ルー 3—メ チルー 3 ペンチルォキシ基、 4 フエ-ルー 2 ェチルー 1 ブトキシ基、 4 フエ -ルー 2,3 ジメチルー 1 ブトキシ基、 7 フエ-ルー 1一へプチルォキシ基、 7— フエ-ルー 3 へプチルォキシ基、 1 フエ-ルー 4一へプチルォキシ基、 6 フエ- ルー 3 メチル 3 へキシルォキシ基、 1 -フエニル 3 ェチル 3 ペンチル ォキシ基、 8—フエ-ルー 3—ォクチルォキシ基、 8—フエ-ルー 4ーォクチルォキシ 基、 6—フエ-ルー 3—ェチル—3—へキシルォキシ基、 9—フエ-ルー 4—ノ -ルォ キシ基、 1—フエ-ルー 5 ノ-ルォキシ基、 1—フエ-ルー 4 ェチル—4 へプチ ルォキシ基、 9 フエ-ルー 4 デシルォキシ基、 1 フエ-ルー 5 デシルォキシ基 、または、 1一フエ-ルー 4一 （1一プロピル）ー4一へプチルォキシ基であり得、好適 には、フエ-ルー (C— Cアルコキシ)基であり、より好適には、フエ-ルー (C— Cァ
1 6 1 4 ルコキシ)基であり、さらに好適には、フ -ルー (C—Cアルコキシ)基であり、最も好
1 2
適には、ベンジルォキシ基である。
[0048] 一般式（I)の R8、 RU、および、置換基群 γにおける「C—Cシクロアルキルォキシ
3 8
基」は、下記 c Cシクロアルキル基で置換されたヒドロキシル基であり、例えば、シ
3 8
クロプロピルォキシ基、シクロブチルォキシ基、シクロペンチルォキシ基、シクロへキ シルォキシ基、シクロへプチルォキシ基、または、シクロォクチルォキシ基であり得、 好適には、 C— Cシクロアルキルォキシ基であり、より好適には、 C— Cシクロアル キルォキシ基であり、最も好適には、シクロプロピルォキシ基である。
[0049] 一般式（I)の R8における「C— C ァルケ-ルォキシ基」は、 2乃至 10個の炭素原子
2 10
を有する直鎖または分枝鎖アルケニル基（1個以上の炭素 炭素二重結合を有して いてもよい）で置換されたヒドロキシル基であり、例えば、ビュルォキシ基、 2—プロべ -ルォキシ基 (ァリルォキシ基）、 2 ブテニルォキシ基、 2 ペンテ-ルォキシ基、 3 ーメチルー 2 ブテュルォキシ基、 2 へキセ -ルォキシ基、 3—メチルー 2 ペンテ -ルォキシ基、 2 ヘプテュルォキシ基、 3 ェチルー 2 ペンテ-ルォキシ基、 2— オタテュルォキシ基、 3 ェチルー 2 へキセ -ルォキシ基、 2 ノネ-ルォキシ基、 または、 2—デセ-ルォキシ基であり得、好適には、 C Cァルケ-ル基であり、より
2 8
好適には、 C—Cアルケニル基であり、さらに好適には、 C—Cアルケニル基であり
2 6 2 4
、最も好適には、 2—プロべ-ル基である。
[0050] 一般式（I)の R8における「C—C アルキ-ルォキシ基」は、 2乃至 10個の炭素原子
2 10
を有する直鎖または分枝鎖アルキニル基（1個以上の炭素 炭素三重結合を有して いてもよい）で置換されたヒドロキシル基であり、例えば、ェチュルォキシ基、 2—プロ ピ-ルォキシ基、 2—ブチュルォキシ基、 2—ペンチ-ルォキシ基、 2—へキシュルォ キシ基、 2—へプチ-ルォキシ基、 2—ォクチ-ルォキシ基、 2—ノ二-ルォキシ基、 または、 2—デシ-ルォキシ基であり得、好適には、 C Cアルキ-ル基であり、より
2 8
好適には、 C— Cアルキニル基であり、さらに好適には、 C— Cアルキニル基であり
2 6 2 4
、最も好適には、 2—プロピ-ルォキシ基である。
[0051] 一般式（I)の R8における「C— C アルキルアミノ基」および「ジ (C—C アルキル)ァ
1 10 1 10 ミノ基」の C C アルキル部分、ならびに、各置換基の C C アルキル部分は、 1
1 10 1 10 乃至 10個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基であり、例えば、メチル 基、ェチル基、 1 プロピル基、 2—プロピル基、 1 ブチル基、 2—ブチル基、 2—メ チルー 1 プロピル基、 2—メチルー 2—プロピル基、 1 ペンチル基、 2—ペンチル 基、 3 ペンチル基、 2—メチルー 2 ブチル基、 3—メチルー 2 ブチル基、 1,1 ジメチルー 1 プロピル基、 1一へキシル基、 2 へキシル基、 3 へキシル基、 2—メ チルー 1 ペンチル基、 3—メチルー 3 ペンチル基、 2 ェチルー 1 ブチル基、 2 ,3 ジメチルー 1 ブチル基、 3 へプチル基、 4一へプチル基、 3—メチルー 3 へ キシル基、 3—ェチルー 3—ペンチル基、 3—ォクチル基、 4ーォクチル基、 3—ェチ ルー 3—へキシル基、 4 ノ-ル基、 5—ノ-ル基、 4ーェチルー 4一へプチル基、 4 デシル基、 5 デシル基、または、 4一（1 プロピル） 4一へプチル基であり得、 好適には、 C— Cアルキル基であり、より好適には、 C— Cアルキル基であり、さら
1 8 1 6
に好適には、 c 2 -cアルキル基であり、さらにより好適には、 ルキル基であ
6 c 3 -cア
5
る。
[0052] 一般式（I)の R8における「C—C アルキルアミノ基」は、 1個の上記 C C アルキ
1 10 1 10 ル基で置換されたァミノ基であり、例えば、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、 1 プロピ ルァミノ基、 2—プロピルアミノ基、 1ーブチルァミノ基、 2—ブチルァミノ基、 2—メチル —1—プロピルアミノ基、 2—メチル 2—プロピルアミノ基、 1—ペンチルァミノ基、 2 ペンチルァミノ基、 3 ペンチルァミノ基、 2—メチルー 2 ブチルァミノ基、 3—メチ ルー 2—ブチルァミノ基、 2—メチルー 2—ブチルァミノ基、 1一へキシルァミノ基、 2— へキシルァミノ基、 3 へキシルァミノ基、 2—メチルー 1 ペンチルァミノ基、 3—メチ ルー 3 ペンチルァミノ基、 2 ェチルー 1ーブチルァミノ基、 2,3 ジメチルー 1ーブ チルァミノ基、 1一へプチルァミノ基、 3 へプチルァミノ基、 4一へプチルァミノ基、 3 ーメチルー 3—へキシルァミノ基、 3—ェチルー 3—ペンチルァミノ基、 3—ォクチルァ ミノ基、 4ーォクチルァミノ基、 3—ェチルー 3—へキシルァミノ基、 4ーノ-ルァミノ基、 5—ノ-ルァミノ基、 4—ェチル—4—ヘプチルァミノ基、 4 デシルァミノ基、 5—デシ ルァミノ基、または、 4— (1—プロピル）—4 ヘプチルァミノ基であり得、好適には、 c -cアルキルアミノ基であり、より好適には、 c -cアルキルアミノ基であり、さらに
1 6 2 6
好適には、 C— Cアルキルアミノ基であり、さらにより好適には、 C— Cアルキルアミ
3 6 3 5
ノ基 (特に、 2—プロピルアミノ基、 2—メチル 2—プロピルアミノ基または 2—メチル 2—ブチルァミノ基)であり、最も好適には、 2—メチルー 2—プロピルアミノ基である
[0053] 一般式 (I)の R8における「ジ (C—C アルキル)アミノ基」は、同一または異なる 2個
1 10
の上記 C C アルキル基で置換されたァミノ基であり、例えば、ジメチルァミノ基、メ
1 10
チルェチルァミノ基、メチルプロピルアミノ基 [例えば、 N— (1—プロピル)— N—メチ ルァミノ基等]、メチルプチルァミノ基 [例えば、 N— (l—プチル) N—メチルァミノ基 、 N—メチルー N—（2—メチルー 2—プロピル)アミノ基等]、 N—メチルー N— (2—メ チルー 2 ブチル)アミノ基、 N—メチルー N— (3—メチルー 3 ペンチル)アミノ基、 N メチル N—（3—ェチル 3—ペンチル)アミノ基、 N メチル N—（3—ェチル 3—へキシル)アミノ基、 N—メチルー N— (4ーェチルー 4一へプチル)アミノ基、 N—メ チルー N— [4一（1 プロピル）ー4一へプチル]アミノ基、ジェチルァミノ基、ェチル プロピルアミノ基 [例えば、 N— (1—プロピル)— N ェチルァミノ基等]、 N ェチル N—（2—メチル 2—プロピル)アミノ基、 N ェチル N—（2—メチル 2—ブチ ル)アミノ基、 N ェチル N— (3—メチル 3—ペンチル)アミノ基、 N ェチル N — (3 ェチル—3 ペンチル)アミノ基、ジプロピルアミノ基 [例えば、ジ (1—プロピル) アミノ基、ジ (2—プロピル)アミノ基等]、 N— (l プロピル)一 N— (2—メチル 2—プ 口ピル)アミノ基、ジブチルァミノ基 [例えば、ジ (1—プチル)アミノ基、ジ (2—プチル)ァ ミノ基等]、ジ (2—メチル 1—プロピル)アミノ基、ジ (2—メチル 2—プロピル)ァミノ 基、 N—(l—ブチル)—N— (2—メチルー 2—プロピル)アミノ基、ジペンチルァミノ基 [ 例えば、ジ (1 ペンチル)アミノ基、ジ (2 ペンチル)アミノ基、ジ (3 ペンチル)ァミノ 基等]、ジ (2—メチルー 1ーブチル)アミノ基、ジ (2—ェチルー 1 プロピル)アミノ基、 N— (1—ペンチル) N— (2—メチル 2—プロピル)アミノ基、ジへキシルァミノ基 [例 えば、ジ (1一へキシル)アミノ基、ジ (2 へキシル)アミノ基、ジ (3 へキシル)アミノ基 等]、ジ (2—メチル 1—ペンチル)アミノ基、ジ (3—メチル 1—ペンチル)アミノ基、 ジ (4ーメチルー 1 ペンチル)アミノ基、ジ (2—メチルー 2 ペンチル)アミノ基、ジ (3— メチルー 2 ペンチル)アミノ基、ジ (4ーメチルー 2 ペンチル)アミノ基、ジ (2,2 ジメ チルー 1ーブチル)アミノ基、ジ (3,3 ジメチルー 1ーブチル)アミノ基、ジ (2,3 ジメチ ルー 1ーブチル)アミノ基、ジ (2—ェチルー 1ーブチル)アミノ基、 N—（1一へキシル) N— (2—メチルー 2—プロピル)アミノ基、ジヘプチルァミノ基 [例えば、ジ (1一へプチ ル)アミノ基、ジ (2 へプチル)アミノ基等]、ジ (3 ェチルー 3 ペンチル)アミノ基、ジ ォクチルァミノ基 [例えば、ジ (1ーォクチル)アミノ基、ジ (2—ォクチル)アミノ基、ジ (4 ーォクチル)アミノ基等]、ジ (3—ェチルー 3—へキシル)アミノ基、ジノ -ルァミノ基 [例 えば、ジ (5—ノエル)アミノ基等]、ジ (4ーェチルー 4一へプチル)アミノ基、ジデシルァ ミノ基 [例えば、ジ (5 デシル)アミノ基等]、または、ジ [4ー(1 プロピル )ー4 ヘプ チル]アミノ基であり得、好適には、ジ (c - cアルキル)アミノ基であり、より好適には、
1 6
ジ (C -Cアルキル)アミノ基または N— (C -Cアルキル) N— (C -Cアルキル)ァ
2 6 1 4 2 6
ミノ基であり、さらに好適には、ジ (C— Cアルキル)アミノ基または N— (C— Cアルキ
3 6 1 4 ル)— N— (C— Cアルキル)アミノ基であり、さらにより好適には、ジ (C— Cアルキル)
3 6 3 5 アミノ基または N— (C -Cアルキル)—N—(C -Cアルキル)アミノ基であり、最も好
1 4 3 5
適には、 N—メチル N— (2—メチル 2—プロピル)アミノ基、 N ェチル N— (2 -メチル 2—プロピル)アミノ基、 N— ( 1—プロピル) N— (2—メチル 2—プロピ ル)アミノ基、 N— (l ブチル)一 N— (2—メチル 2—プロピル)アミノ基、または、ジ（ 2—メチル—2—プロピル)アミノ基である。また、「ジ (C— C アルキル)アミノ基」は、 2
1 10
つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原 子および硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員 飽和へテロシクリル基を形成してもよぐこの 5乃至 7員飽和へテロシクリル基は、例え ば、ピロリジ -ル基、ピペリジル基、ピペラジ-ル基、モルホリニル基、チオモルホリニ ル基、または、パーヒドロアゼピ-ル基であり得、好適には、窒素原子、酸素原子およ び硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 2個の原子を含有する 5乃至 6員飽和へ テロシクリル基であり、より好適には、ピロリジニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、 または、チオモルホリニル基であり、さらに好適には、ピペリジル基またはモルホリニ ル基である。
一般式（I)の R6および R9における「フエ-ルー (C—Cアルキル)基」は、 1個のフエ
1 6
-ル基で置換された上記 C Cアルキル基であり、例えば、フエ-ルメチル基、 1
1 6
フエ-ルェチル基、 2 フエ-ルェチル基、 3 フエ-ルー 1 プロピル基、 2 フエ -ル— 1—プロピル基、 1—フエ-ルー 1—プロピル基、 3—フエ-ルー 2 プロピル 基、 4 フエ-ルー 1 ブチル基、 4 フエ-ルー 2 ブチル基、 3 フエ-ルー 2—メ チル— 1—プロピル基、 3—フエ-ルー 2—メチル—2 プロピル基、 5—フエ-ルー 1 ペンチル基、 5 フエ-ルー 2 ペンチル基、 5 フエ-ルー 3 ペンチル基、 4 フエ-ルー 2—メチルー 2 ブチル基、 4 フエ-ルー 3—メチルー 2 ブチル基、 6 —フエ-ルー 1—へキシル基、 6—フエ-ルー 2 へキシル基、 6—フエ-ルー 3 へ キシル基、 5 フエ-ルー 2—メチルー 1 ペンチル基、 5 フエ-ルー 3—メチルー 1 ペンチル基、 4 フエ-ルー 2 ェチルー 1 ブチル基、 4 フエ-ルー 2, 2 ジメ チルー 1 ブチル基、または、 4 フエ-ルー 2,3 ジメチルー 1 ブチル基であり得 、好適には、フエ-ルー (C—Cアルキル)基であり、より好適には、フエ-ルー (C
1 4 1
Cアルキル)基であり、さらに好適には、ベンジル基または 1 フエ-ルェチル基であ
2
り、最も好適には、ベンジル基である。
[0055] 一般式 (I)の R9および Y1における「5乃至 6員芳香族へテロシクリル基」、および、 R6 における「(5乃至 6員芳香族へテロシクリル) (C—Cアルキル)基」の 5乃至 6員芳
1 6
香族へテロシクリル部分は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択 される 1乃至 4個の原子を含有する 5乃至 6員芳香族複素環基であり、例えば、フリル 基、チェニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、イソキサ ゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、トリァゾリル基、ォキサジァゾリル基、チア ジァゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、または、ピ ラジュル基であり得る。 R6および R9における 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基は、好 適には、チェニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、トリァゾリル基、 または、ピリジル基であり、より好適には、チェニル基またはピリジル基であり、最も好 適には、ピリジル基である。 Y1における 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基は、好適に は、ピロリル基、フリル基、チェニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基 、ピリジル基、または、ピリダジ -ル基であり、より好適には、チェニル基、チアゾリル 基またはピリジル基であり、最も好適には、ピリジル基である。
[0056] 一般式 (I)の R6における「(5乃至 6員芳香族へテロシクリル) (C Cアルキル)基」
1 6
は、 1個の上記 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基で置換された上記 C Cアルキル
1 6 基であり、例えば、フリルメチル基、チェ-ルメチル基、ピロリルメチル基、ビラゾリルメ チル基、イミダゾリルメチル基、イミダゾリルェチル基、イミダゾリルプロピル基、イミダ ゾリルブチル基、ォキサゾリルメチル基、ォキサゾリルェチル基、ォキサゾリルプロピ ル基、イソキサゾリルメチル基、チアゾリルメチル基、チアゾリルェチル基、チアゾリル プロピル基、イソチアゾリルメチル基、 1,2, 3 ォキサジァゾリルメチル基、 1,2,3 チ アジアゾリルメチル基、トリァゾリルメチル基、トリァゾリルェチル基、テトラゾリルメチル 基、ビラ-ルメチル基、ピリジルメチル基、ピリジルェチル基、ピリジルプロピル基、ピリ ジルブチル基、ピリダジニルメチル基、ピリミジニルメチル基、ピラジュルメチル基、ァ ゼピ-ルメチル基、ァゾシ-ルメチル基、ァゾ- -ルメチル基、インドリルメチル基、ベ ンゾフラ-ルメチル基、ベンゾチェ-ルメチル基、ベンゾイミダゾリルメチル基、ベンゾ ォキサゾリルメチル基、ベンゾイソキサゾリルメチル基、ベンゾチアゾリルメチル基、ベ ンゾイソチアゾリルメチル基、キノリルメチル基、イソキノリルルメチル基、キノキサリニ ルメチル基、または、キナゾリ-ルメチル基であり得、好適には、（5乃至 6員芳香族へ テロシクリル)— (C— Cアルキル)基であり、より好適には、（5乃至 6員芳香族へテロシ
1 2
クリル)—(C—Cアルキル)基（当該へテロシクリル基は、チェ-ル基、イミダゾリル基
1 2
、ォキサゾリル基、チアゾリル基、トリァゾリル基、または、ピリジル基を示す)であり、さ らに好適には、チェニルメチル基、イミダゾリルメチル基、ォキサゾリルメチル基、チア ゾリルメチル基、トリァゾリルメチル基、または、ピリジルメチル基であり、最も好適には 、ピリジルメチル基である。
一般式（I)の R11における「(C— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)ォキシ基」は
3 8 1 6
、 1個の下記 C—Cシクロアルキル基で置換された上記 C—Cアルコキシ基であり、
3 8 1 6
例えば、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基
、シクロへキシルメトキシ基、シクロへキシルメトキシ基、 1ーシクロプロピルエトキシ基 、 2—シクロプロピルエトキシ基、 2—シクロブチルエトキシ基、 2—シクロペンチルエト キシ基、 2 シクロへキシルエトキシ基、 2 シクロへプチルェトキシ基、 3 シクロプ 口ピル 1 プロポキシ基、 2—シクロプロピル 1 プロポキシ基、 2—シクロプロピ ルー 2 プロポキシ基、 3 シクロブチルー 1 プロポキシ基、 3 シクロペンチルー 1 プロポキシ基、 3 シクロへキシルー 1 プロポキシ基、 4ーシクロプロピル 1ーブ トキシ基、 4 シクロプロピル一 2 ブトキシ基、 3 シクロプロピル一 2—メチル 1— プロポキシ基、 3 シクロプロピル 2—メチルー 2 プロポキシ基、 4ーシクロブチル —1—ブトキシ基、 5—シクロプロピル— 1—ペンチルォキシ基、 5—シクロプロピル— 2 ペンチルォキシ基、 5 シクロプロピル 3 ペンチルォキシ基、 4ーシクロプロピ ルー 2—メチルー 2 ブトキシ基、 4ーシクロプロピルー3—メチルー 2 ブトキシ基、 6 シクロプロピノレ 1 へキシノレォキシ基、 6 シクロプロピノレ 2 へキシノレォキシ 基、 6 シクロプロピル一 3 へキシルォキシ基、 5 シクロプロピル一 2—メチル 1 ペンチルォキシ基、 5 シクロプロピル 3—メチルー 1 ペンチルォキシ基、 4 シクロプロピル 2 ェチル 1 ブトキシ基、 4 -シクロプロピル - 2,2-ジメチル - 1 ブトキシ基、または、 4ーシクロプロピル—2,3 ジメチルー 1 ブトキシ基であり 得、好適には、 (C Cシクロアルキル) (C Cアルキル)ォキシ基であり、より好適
3 6 1 4
には、（c -cシクロアルキル) (c -cアルキル)ォキシ基であり、さらに好適には、
3 5 1 2
(c -cシクロアルキル)—(c -cアルキル)ォキシ基であり、最も好適には、シクロプ
3 4 1 2
口ピルメチルォキシ基である。
一般式（I)の R11および R12における「[(C -Cシクロアルキル)—(C—Cアルキル)]
3 8 1 6 アミノ基」は、 1個の下記 c -cシクロアルキル基で置換された上記 c -cアルキル
3 8 1 6 アミノ基であり、例えば、シクロプロピルメチルァミノ基、シクロブチルメチルァミノ基、 シクロペンチルメチルァミノ基、シクロへキシルメチルァミノ基、シクロへキシルメチル アミノ基、 1—シクロプロピルェチルァミノ基、 2—シクロプロピルェチルァミノ基、 2— シクロブチルェチルァミノ基、 2—シクロペンチルェチルァミノ基、 2—シクロへキシル ェチルァミノ基、 2 シクロへプチルェチルァミノ基、 3 シクロプロピル 1 プロピ ルァミノ基、 2—シクロプロピル一 1—プロピルアミノ基、 2—シクロプロピル一 2—プロ ピルアミノ基、 3 シクロブチル一 1—プロピルアミノ基、 3 シクロペンチルー 1—プロ ピルアミノ基、 3 シクロへキシル 1—プロピルアミノ基、 4 シクロプロピル一 1—ブ チルァミノ基、 4 シクロプロピル一 2 ブチルァミノ基、 3 シクロプロピル一 2—メチ ルー 1—プロピルアミノ基、 3 シクロプロピル一 2—メチル 2 プロピルアミノ基、 4 ーシクロブチルー 1ーブチルァミノ基、 5 シクロプロピル 1 ペンチルァミノ基、 5 -シクロプロピル - 2-ペンチルァミノ基、 5 -シクロプロピル 3—ペンチルァミノ基 、 4ーシクロプロピル 2—メチルー 2 ブチルァミノ基、 4ーシクロプロピルー3—メチ ルー 2 ブチルァミノ基、 6 シクロプロピル 1一へキシルァミノ基、 6 シクロプロピ ルー 2 へキシルァミノ基、 6 シクロプロピル一 3 へキシルァミノ基、 5 シクロプロ ピル 2 メチル 1 ペンチルァミノ基、 5 -シクロプロピル 3 メチル 1 ペン チルァミノ基、 4 シクロプロピル— 2 ェチル—1—ブチルァミノ基、 4 シクロプロピ ルー 2,2 ジメチルー 1ーブチルァミノ基、または、 4ーシクロプロピル 2, 3 ジメチ ルー 1ーブチルァミノ基であり得、好適には、 (C -Cシクロアルキル) (C -Cアル キル)アミノ基であり、より好適には、 (C— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)アミ
3 5 1 2
ノ基であり、さらに好適には、 (c -cシクロアルキル)—(c -cアルキル)ァミノ基で
3 4 1 2
あり、最も好適には、シクロプロピルメチルァミノ基である。
[0059] 一般式 (I)の Ru、 R12、置換基群 j8、および、置換基群 γにおける「C— Cシクロア
3 8 ルキルアミノ基」は、 1個の下記 C Cシクロアルキル基で置換されたァミノ基であり、
3 8
例えば、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルァミノ基、シクロペンチルァミノ基、シク 口へキシルァミノ基、シクロへプチルァミノ基、または、シクロォクチルァミノ基であり得
、好適には、 C— Cシクロアルキルアミノ基であり、より好適には、 C— Cシクロアル
3 6 3 4 キルアミノ基であり、最も好適には、シクロプロピルアミノ基である。
[0060] 一般式（I)の R11および R12における「ジ [(C -Cシクロアルキル)—(C -Cアルキル
3 8 1 6
；)]アミノ基」は、同一または異なる 2個の下記 (C— Cシクロアルキル)一 (C— Cアル
3 8 1 6 キル)基で置換されたァミノ基であり、例えば、ジ (シクロプロピルメチル)アミノ基、 N— シクロプロピルメチル -N-シクロブチルメチルァミノ基、 N -シクロプロピルメチル - N -シクロペンチルメチルァミノ基、 N -シクロプロピルメチル -N-シクロへキシルメ チルァミノ基、 N シクロプロピルメチルー N シクロへプチルメチルァミノ基、 N シ クロプロピルメチル -N-シクロォクチルメチルァミノ基、 N -シクロプロピルメチル - N -シクロプロピルェチルァミノ基、 N -シクロプロピルメチル N— (3—シクロプロピ ルー 1 プロピル)アミノ基、ジ (シクロブチルメチル)アミノ基、ジ (シクロペンチルメチル )ァミノ基、ジ (シクロへキシルメチル)アミノ基、ジ (シクロへプチルメチル)アミノ基、また は、ジ (シクロォクチルメチル)アミノ基であり得、好適には、ジ [(c -cシクロアルキル
3 6
)— (C— Cアルキル)]アミノ基であり、より好適には、ジ [(C— Cシクロアルキル)— (C
1 4 3 5
— Cアルキル)]アミノ基であり、さらに好適には、ジ [(C— Cシクロアルキル)— (C -
1 2 3 4 1
Cアルキル)]アミノ基であり、最も好適には、ジ (シクロプロピルメチル)アミノ基である。
2
[0061] 一般式 (I)の Ru、 R12、置換基群 j8、および、置換基群 γにおける「ジ (C— Cシクロ
3 8 アルキル)アミノ基」は、同一または異なる 2個の下記 C Cシクロアルキル基で置換
3 8
されたアミノ基であり、例えば、ジシクロプロピルアミノ基、 Ν シクロプロピル Ν シ クロブチルァミノ基、 Ν シクロプロピル Ν シクロペンチルァミノ基、 Ν シクロプ 口ピル -Ν-シクロへキシルァミノ基、 Ν -シクロプロピル -Ν-シクロへプチルァミノ 基、 N シクロプロピル N シクロォクチルァミノ基、ジシクロブチルァミノ基、ジシク 口ペンチルァミノ基、ジシクロへキシルァミノ基、ジシクロへプチルァミノ基、または、ジ シクロォクチルァミノ基であり得、好適には、ジ (C -Cシクロアルキル)アミノ基であり
3 6
、より好適には、ジ (C— Cシクロアルキル)アミノ基であり、最も好適には、ジシクロプ
3 4
口ピルアミノ基である。
[0062] 一般式（I)の R11および R12における「N— [(C Cシクロアルキル) (C Cアルキ
3 8 1 6 ル)]—N— (C -Cアルキル)アミノ基」は、 1個の下記 (C -Cシクロアルキル)—(C
1 6 3 8 1
-Cアルキル)基、および、 1個の上記 c - cアルキル基で置換されたァミノ基であり
6 1 6
、例えば、 N シクロプロピルメチルー N—メチルァミノ基、 N シクロプロピルメチル —N ェチルァミノ基、 N シクロプロピルメチル—N プロピルアミノ基、 N シクロ プロピルメチル N ブチルァミノ基、 N シクロプロピルメチル N ペンチルアミ ノ基、 N シクロプロピルメチル N へキシルァミノ基、 N シクロプロピルェチル -N-メチルァミノ基、 N (3 シクロプロピル 1 プロピル) -N-メチルァミノ基、 N シクロブチルメチル N メチルァミノ基、 N シクロペンチルメチル N—メチ ルァミノ基、 N シクロへキシルメチルー N—メチルァミノ基、 N シクロへプチルメチ ルー N—メチルァミノ基、または、 N シクロォクチルメチルー N—メチルァミノ基であ り得、好適には、 N-[(C— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)]— N— (C— Cァ
3 6 1 4 1 4 ルキル)アミノ基であり、より好適には、 N-[(C— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキ
3 4 1 2 ル)] N— (C— Cアルキル)アミノ基であり、さらに好適には、 N-[(C -Cシクロア
1 2 3 4 ルキル)メチル]—N—メチルァミノ基であり、最も好適には、 N シクロプロピルメチル N—メチルァミノ基である。
[0063] 一般式 (I)の Ru、 R12、置換基群 j8、および、置換基群 γにおける「N— (C— Cシ
3 8 クロアルキル)— N— (C— Cアルキル)アミノ基」は、 1個の下記 C— Cシクロアルキ
1 6 3 8
ル基、および、 1個の上記 C Cアルキル基で置換されたァミノ基であり、例えば、 N
1 6
—シクロプロピル一 N—メチルァミノ基、 N シクロプロピル一 N ェチルァミノ基、 N -シクロプロピル -N-プロピルアミノ基、 N -シクロプロピル -N-ブチルァミノ基、 N -シクロプロピル -N-ペンチルァミノ基、 N -シクロプロピル -N-へキシルァミノ 基、 N シクロブチルー N—メチルァミノ基、 N シクロペンチルー N—メチルァミノ基 、 N シクロへキシルー N—メチルァミノ基、 N シクロへプチルー N—メチルァミノ基 、または、 N シクロォクチルー N—メチルァミノ基であり得、好適には、 N-(C -C
3 6 シクロアルキル) N— (C -Cアルキル)アミノ基であり、より好適には、 N— (C -C
1 4 3 4 シクロアルキル) N— (C -Cアルキル)アミノ基であり、さらに好適には、 N— (C—
1 2 3
Cシクロアルキル)—N—メチルァミノ基であり、最も好適には、 N シクロプロピル
4
N—メチルァミノ基である。
[0064] 一般式（I)の R11および R12における「N— [(C Cシクロアルキル) (C Cアルキ
3 8 1 6 ル)] N— (C— Cシクロアルキル)アミノ基」は、 1個の下記 (C— Cシクロアルキル）
3 8 3 8
- (c - cアルキル)基、および、 1個の下記 c - cシクロアルキル基で置換されたァ
1 6 3 8
ミノ基であり、例えば、 N シクロプロピルメチルー N シクロプロピルアミノ基、 N シ クロブチルメチル -N-シクロプロピルアミノ基、 N -シクロペンチルメチル N シク 口プロピルアミノ基、 N シクロへキシルメチル N シクロプロピルアミノ基、 N シ クロへプチルメチル N シクロプロピルアミノ基、 N シクロォクチルメチル N— シクロプロピルアミノ基、 N シクロプロピルェチル N シクロプロピルアミノ基、 N — (3 シクロプロピル 1 プロピル) -N-シクロプロピルアミノ基、 N -シクロプロピ ルメチルー N シクロブチルァミノ基、または、 N シクロプロピルメチルー N シクロ ペンチルァミノ基であり得、好適には、 N-[(C -Cシクロアルキル) (C -Cアルキ
3 6 1 4 ル)] N— (C— Cシクロアルキル)アミノ基であり、より好適には、 N-[(C— Cシクロ
3 6 3 4 アルキル) (C -Cアルキル)]—N—(C -Cシクロアルキル)アミノ基であり、さらに
1 2 3 4
好適には、 N— [(C— Cシクロアルキル)メチル]— N— (C— Cシクロアルキル)ァミノ
3 4 3 4
基であり、最も好適には、 N シクロプロピルメチル—N シクロプロピルアミノ基であ る。
[0065] 一般式（I)の R11における「ヒドロキシル (C -Cアルキル)アミノ基」は、 1個の上記 C
1 6 1 Cアルキル基および 1個のヒドロキシル基で置換されたァミノ基であり、例えば、ヒド
6
口キシル (メチル)アミノ基、ヒドロキシル (ェチル)アミノ基、ヒドロキシル (1—プロピル)ァ ミノ基、ヒドロキシル (2—プロピル)アミノ基、ヒドロキシル (1—ブチル)アミノ基、ヒドロキ シル (2—ブチル)アミノ基、ヒドロキシル (2—メチル 1—プロピル)アミノ基、ヒドロキシ ル (2—メチル 2—プロピル)アミノ基、ヒドロキシル (1—ペンチル)アミノ基、ヒドロキシ ル (2 ペンチル)アミノ基、ヒドロキシル (3 ペンチル)アミノ基、ヒドロキシル (2—メチ ルー 2 ブチル)アミノ基、ヒドロキシル (3—メチルー 2 ブチル)アミノ基、ヒドロキシル (2—メチル 2—ブチル)アミノ基、ヒドロキシル (1—へキシル)アミノ基、ヒドロキシル (2 —へキシル)アミノ基、ヒドロキシル (3 へキシル)アミノ基、ヒドロキシル (2—メチル 1 —ペンチル)アミノ基、ヒドロキシル (3—メチル 3 ペンチル)アミノ基、ヒドロキシル (2 —ェチルー 1 ブチル)アミノ基、ヒドロキシル (2, 3 ジメチルー 1 ブチル)アミノ基、 ヒドロキシル (1一へプチル)アミノ基、ヒドロキシル (3 へプチル)アミノ基、ヒドロキシル (4—ヘプチル)アミノ基、ヒドロキシル (3—メチル 3—へキシル)アミノ基、ヒドロキシル (3—ェチル 3—ペンチル)アミノ基、ヒドロキシル (3—ォクチル)アミノ基、ヒドロキシル (4—ォクチル)アミノ基、ヒドロキシル (3—ェチル 3—へキシル)アミノ基、ヒドロキシル (4—ノエル)アミノ基、ヒドロキシル (5—ノエル)アミノ基、ヒドロキシル (4—ェチル 4— ヘプチル)アミノ基、ヒドロキシル (4—デシル)アミノ基、ヒドロキシル (5—デシル)ァミノ 基、または、ヒドロキシル [4一（1 プロピル）ー4一へプチル]アミノ基であり得、好適 には、ヒドロキシル (C— Cアルキル)アミノ基であり、より好適には、ヒドロキシル (メチ
1 4
ル)アミノ基またはヒドロキシル (ェチル)アミノ基であり、最も好適には、ヒドロキシルメチ ルァミノ基である。
一般式 (I)の R12、 R13、 R"、 R15、および置換基群 j8における「(C -Cシクロアルキ
3 8
ル)—(c -cアルキル)基」は、 1個の下記 c -cシクロアルキル基で置換された上
1 6 3 8
記 C Cアルキル基であり、例えば、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基
1 6
、シクロペンチルメチル基、シクロへキシルメチル基、シクロへプチルメチル基、シクロ ォクチルメチル基、 1ーシクロプロピルェチル基、 2—シクロプロピルェチル基、 2—シ クロブチルェチル基、 2—シクロペンチルェチル基、 2—シクロへキシルェチル基、 2 -シクロへプチルェチル基、 3 -シクロプロピル 1 プロピル基、 2 -シクロプロピル 1 プロピル基、 2 シクロプロピル 2 プロピル基、 3 シクロブチルー 1 プロ ピル基、 3 -シクロペンチル 1 プロピル基、 3 -シクロへキシル 1 プロピル基、 4ーシクロプロピル 1 ブチル基、 4ーシクロプロピル 2 ブチル基、 3 シクロプ 口ピル - 2 メチル 1 プロピル基、 3 -シクロプロピル - 2 メチル - 2-プロピル 基、 4 シクロブチル— 1—ブチル基、 5 シクロプロピル— 1—ペンチル基、 5 シク 口プロピル 2 ペンチル基、 5 シクロプロピル 3 ペンチル基、 4ーシクロプロピ ルー 2—メチルー 2 ブチル基、 4ーシクロプロピルー3—メチルー 2 ブチル基、 6 —シクロプロピル一 1—へキシル基、 6 シクロプロピル一 2 へキシル基、 6 シクロ プロピル— 3—へキシル基、 5—シクロプロピル— 2—メチル—1—ペンチル基、 5— シクロプロピル 3 メチル 1 ペンチル基、 4 -シクロプロピル - 2-ェチル 1 ブチル基、 4ーシクロプロピル 2,2 ジメチルー 1 ブチル基、または、 4ーシクロ プロピル 2,3 ジメチルー 1 ブチル基であり得、好適には、 (C -Cシクロアルキ
3 6
ル)— (C— Cアルキル)基であり、より好適には、 (C— Cシクロアルキル)— (C— C
1 4 3 5 1 2 アルキル)基であり、さらに好適には、 (c -cシクロアルキル) (c ルキル)基
3 4 1 -cア
2
、さらにより好適には、シクロプロピルメチル基またはシクロプロピルェチル基であり、 最も好適には、シクロプロピルメチル基である。
[0067] 一般式 (I)の R12、 R13、 R"、 R15、および、置換基群 j8における「C—Cシクロアルキ
3 8
ル基」は、 3乃至 8個の炭素原子を有する環状アルキル基であり、例えば、シクロプロ ピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、 または、シクロォクチル基であり得、好適には、 C—Cシクロアルキル基であり、より好
3 6
適には、 c -cシクロアルキル基であり、さらに好適には、 c クロアルキル基（
3 5 3 -cシ
4
シクロプロピル基またはシクロブチル基）であり、最も好適には、シクロプロピル基であ る。
[0068] 一般式（I)の X2における「C— Cアルキレン基」は、 1乃至 4個の炭素原子を有する
1 4
アルキレン基であり、例えば、メチレン基、エチレン基 [ (CH ) 、メチルメチレン
2 2
基 [― CH(Me)―]、トリメチレン基 [ (CH )―]、メチルエチレン基 [― CH(Me)CH -
2 3 2 または一 CH CH(Me) ]、テトラメチレン基 [― (CH )―]、メチルトリメチレン基 [ CH
2 2 4
(Me)CH CH 一、 -CH CH(Me)CH または CH CH CH(Me) ]であり得、好適に
2 2 2 2 2 2
は、 C― Cアルキレン基であり、より好適には、 C― Cアルキレン基であり、さらに好
1 3 1 2
適には、メチレン基またはエチレン基であり、最も好適には、メチレン基である。
[0069] 一般式 (I)の Y2における「6乃至 10員ァリール基」は、 6乃至 10員の芳香族炭化水 素基であり、例えば、フエ-ル基またはナフチル基であり、好適には、フエニル基であ る。 [0070] 一般式 (I)の Y2における「9乃至 10員不飽和環状炭化水素基」は、 9乃至 10員芳 香族炭化水素基が部分的に還元された基であって、飽和炭化水素基ではなぐ Υ1に 結合する環状基がフエニル基である基を示す。 9乃至 10員不飽和環状炭化水素基 は、例えば、インダニル基またはテトラヒドロナフチル基であり得、好適には、インダニ ル基である。
[0071] 一般式 (I)の Υ2における「5乃至 10員芳香族へテロシクリル基」は、窒素原子、酸素 原子及び硫黄原子力もなる群より選択される 1乃至 4個の原子を含む 5乃至 10員芳 香族複素環基であり、例えば、フリル基、チェ-ル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミ ダゾリル基、ォキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、トリア ゾリル基、ォキサジァゾリル基、チアジアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリダ ジニル基、ピリミジニル基、ビラジ-ル基、ァゼピ-ル基、ァゾシニル基、ァゾ二-ル 基、インドリル基、ベンゾフラ-ル基、ベンゾチェ-ル基、ベンゾイミダゾリル基、ベン ゾ才キサゾリノレ基、ベンゾイソキサゾリノレ基、ベンゾチアゾリノレ基、ベンゾイソチアゾリ ル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、または、キナゾリニル基であり得 、好適には、 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基であり、より好適には、ピロリル基、フリ ル基、チェニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、また は、ピリミジ -ル基であり、さらに好適には、チェ-ル基、チアゾリル基またはピリジル 基であり、最も好適には、ピリジル基である。
[0072] 一般式 (I)の Υ2における「9乃至 10員不飽和へテロシクリル基」は、 9乃至 10員芳香 族へテロシクリル基が部分的に還元された基であって、飽和へテロシクリル基ではな ぐ Υ1に結合する環状基が芳香環基である基を示す。 9乃至 10員不飽和へテロシク リル基は、例えば、インドリ-ル基、ジヒドロべンゾフリル基、ジヒドロべンゾチェ-ル基 、テトラヒドロキノリル基、または、クロマ-ル基であり得、好適には、インドリ-ル基、ジ ヒドロべンゾフリル基、または、ジヒドロべンゾチェ-ル基である。
[0073] 一般式 (I)の置換基群 αにおける「C— Cアルキル基」、ならびに、各置換基にお
1 4
ける C Cアルキル部分は、 1乃至 4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アル
1 4
キル基であり、例えば、メチル基、ェチル基、 1 プロピル基、 2—プロピル基、 1ーブ チル基、 2—ブチル基、 2—メチルー 1 プロピル基、または、 2—メチルー 2—プロピ ル基であり得、好適には、 c -cアルキル基であり、より好適には、メチル基またはェ
1 3
チル基であり、最も好適には、メチル基である。
[0074] 一般式（I)の置換基群 αにおける「ノヽロゲノ C Cアルキル基」は、 1乃至 5個の上
1 4
記ハロゲノ基で置換された上記 c Cアルキル基であり、例えば、フルォロメチル基
1 4
、ジフルォロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、トリフルォロメチル基、ト リクロロメチル基、 2—フルォロェチル基、 2—ブロモェチル基、 2—クロ口ェチル基、 2 ーョードエチル基、 2, 2—ジフルォロェチル基、 2,2,2—トリフルォロェチル基、 2,2,2 トリクロ口ェチル基、ペンタフルォロェチル基、 3—フルォロプロピル基、 3—クロ口 プロピル基、 3, 3, 3—トリフルォロプロピル基、 4 フルォロブチル基、または、 4,4,4 トリフルォロブチル基であり得、好適には、ハロゲノ C -Cアルキル基（当該ハロゲ
1 2
ノ C -Cアルキル基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C -Cアルキル基を
1 2 1 2
示す)であり、より好適には、トリフルォロメチル基、 2,2,2—トリフルォロェチル基、ま たは、ペンタフルォロェチル基であり、最も好適には、トリフルォロメチル基である。
[0075] 一般式（I)の置換基群 αにおける「C -Cアルコキシ基」は、 1個の上記 C—Cァ
1 4 1 4 ルキル基で置換されたヒドロキシル基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、 1ープ 口ポキシ基、 2—プロポキシ基、 1 ブトキシ基、 2—ブトキシ基、または、 2—メチルー 2—プロポキシ基であり得、好適には、 C— Cアルコキシ基であり、より好適には、メト
1 3
キシ基またはエトキシ基であり、最も好適には、メトキシ基である。
[0076] 一般式 (I)の置換基群 βおよび置換基群 γにおける「ヒドロキシ (C -Cアルキル）
1 6 基」は、 1個のヒドロキシル基で置換された上記 C Cアルキル基であり、例えば、ヒ
1 6
ドロキシメチル基、ヒドロキシェチル基、ヒドロキシ (1 プロピル)基、ヒドロキシ (2—プ 口ピル)基、ヒドロキシ (1ーブチル)基、ヒドロキシ (2—ブチル)基、ヒドロキシ (2—メチル 1 プロピル)基、ヒドロキシ (2—メチルー 2—プロピル)基、ヒドロキシ (1 ペンチル） 基、または、ヒドロキシ (1一へキシル)基であり得、好適には、ヒドロキシ (C -Cアルキ
1 4 ル)基であり、より好適には、ヒドロキシ (C— Cアルキル)基 (特に、ヒドロキシメチル基
1 3
、ヒドロキシェチル基またはヒドロキシプロピル基）であり、さらに好適には、ヒドロキシメ チル基またはヒドロキシェチル基であり、最も好適には、ヒドロキシメチル基である。
[0077] 一般式（I)の置換基群 βにおける「カルボキシ (C -Cアルキル)基」は、 1個のカル ボキシル基で置換された上記 c Cアルキル基であり、例えば、カルボキシメチル
1 6
基、カルボキシェチル基、カルボキシ (1 プロピル)基、カルボキシ (2—プロピル)基、 カルボキシ (1ーブチル)基、カルボキシ (2—ブチル)基、カルボキシ (2—メチルー 1 プロピル)基、カルボキシ (2—メチルー 2—プロピル)基、カルボキシ (1 ペンチル)基 、または、カルボキシ (1一へキシル)基であり得、好適には、カルボキシ (C -Cアル
1 4 キル)基であり、より好適には、カルボキシ (C— Cアルキル)基 (特に、カルボキシメチ
1 3
ル基、カルボキシェチル基またはカルボキシプロピル基）であり、さらに好適には、力 ルボキシメチル基またはカルボキシェチル基であり、最も好適には、カルボキシメチ ル基である。
[0078] 一般式（I)の置換基群 j8における「（C Cアルコキシ)カルボ-ルー (C Cアル
1 6 1 6 キル)基」は、 1個の下記（C Cアルコキシ)カルボ-ル基で置換された上記 C C
1 6 1 6 アルキル基であり、例えば、メトキシカルボ-ルメチル基、エトキシカルボ-ルメチル 基、プロポキシカルボ-ルメチル基、ブトキシカルボ-ルメチル基、ペンチルォキシカ ルポ-ルメチル基、へキシルォキシカルボ-ルメチル基、メトキシカルボ-ルェチル 基、メトキシカルボ-ルプロピル基、メトキシカルボ-ルブチル基、メトキシカルボニル ペンチル基、または、メトキシカルボ-ルへキシル基であり得、好適には、
(C—Cアルコキシ）カルボ-ルー (C—Cアルキル)基であり、より好適には、（C
1 4 1 4 1
Cアルコキシ）カルボ-ルー (C—Cアルキル)基であり、さらに好適には、メトキシカ
2 1 2
ルポ-ルメチル基またはメトキシカルボ-ルェチル基であり、最も好適には、メトキシ カルボ-ルメチル基である。
[0079] 一般式 (I)の置換基群 j8における「C Cァルケ-ル基」は、 2乃至 7個の炭素原
2 7
子を有する直鎖または分枝鎖アルケニル基（1個以上の炭素 炭素二重結合を有し ていてもよい）であり、例えば、ビュル基、 2—プロべ-ル基（ァリル基）、 2—ブテュル 基、 2 ペンテ-ル基、 3—メチルー 2 ブテュル基、 2 へキセ -ル基、 3 メチル 2 ペンテ-ル基、 2 ヘプテュル基、または、 3 ェチルー 2 ペンテ-ル基であ り得、好適には、 C— Cァルケ-ル基であり、より好適には、 C— Cアルケニル基で
2 5 2 4
あり、最も好適には、ビュル基または 2—プロべ-ル基である。
[0080] 一般式 (I)の置換基群 j8における「C Cアルキ-ル基」は、 2乃至 7個の炭素原 子を有する直鎖または分枝鎖アルキニル基（1個以上の炭素 炭素三重結合を有し ていてもよい）であり、例えば、ェチュル基、 2—プロピ-ル基、 2—ブチュル基、 2— ペンチ-ル基、 2—へキシュル基、または、 2—へプチ-ル基であり得、好適には、 C
2
—Cアルキ-ル基であり、より好適には、 C—Cアルキ-ル基であり、最も好適には
5 2 4
、ェチュル基または 2—プロピ-ル基である。
[0081] 一般式（I)の置換基群 βにおける「(C—Cアルキル)カルボ-ルァミノ基」は、カル
1 6
ボ-ルァミノ基（一 C0NH—）の炭素原子が 1個の上記 C Cアルキル基で置換され
1 6
た基であり、例えば、メチルカルボ-ルァミノ基、ェチルカルボ-ルァミノ基、（1 プロ ピル)カルボ-ルァミノ基、（2—プロピル)カルボ-ルァミノ基、（1ーブチル)カルボ-ル アミノ基、（2—ブチル)カルボ-ルァミノ基、（2—メチルー 1 プロピル)カルボ-ルアミ ノ基、（2—メチルー 2—プロピル)カルボ-ルァミノ基、（1 ペンチル)カルボ-ルァミノ 基、または、（1一へキシル)カルボ-ルァミノ基であり得、好適には、 (C—Cアルキル
1 4
)カルボ-ルァミノ基であり、より好適には、 (C—Cアルキル)カルボ-ルァミノ基であ
1 3
り、さらに好適には、メチルカルボ-ルァミノ基またはェチルカルボ-ルァミノ基であり 、最も好適には、メチルカルボニルァミノ基である。
[0082] 一般式（I)の置換基群 j8における「N— [(C—Cアルキル)カルボ-ル]—N— (C
1 6 1
Cアルキル)アミノ基」は、上記 —Cアルキル)カルボ-ルァミノ基の窒素原子が 1
6 1 6
個の上記 C Cアルキル基で置換された基であり、例えば、 N メチルカルボ-ル
1 6
—N—メチルァミノ基、 N ェチルカルボ-ルー N—メチルァミノ基、 N—プロピル力 ルポ-ルー N—メチルァミノ基、 N ブチルカルボ-ルー N—メチルァミノ基、 N ぺ ンチルカルボ-ル N メチルァミノ基、 N へキシルカルボ-ル N メチルァミノ 基、 N—メチルカルボ-ルー N ェチルァミノ基、 N メチルカルボ-ルー N—プロピ ルァミノ基、 N メチルカルボ-ルー N ブチルァミノ基、 N メチルカルボ-ルー N ペンチルァミノ基、または、 N—メチルカルボ-ルー N へキシルァミノ基であり得 、好適には、 N— [(C— Cアルキル)カルボ-ル]— N— (C— Cアルキル)ァミノ基で
1 4 1 4
あり、より好適には、 N— [(C— Cアルキル)カルボ-ル]— N— (C— Cアルキル)アミ
1 2 1 2
ノ基であり、さらに好適には、 N メチルカルボ-ルー N—メチルァミノ基または N— ェチルカルボ-ルー N—メチルァミノ基であり、最も好適には、 N メチルカルボ-ル N—メチルァミノ基である。
[0083] 一般式（I)の置換基群 j8における「N— [(C -Cアルキル)カルボ-ル]—N— (C
1 6 3
Cシクロアルキル)アミノ基」は、上記 —Cアルキル)カルボ-ルァミノ基の窒素原
8 1 6
子が 1個の上記 C Cシクロアルキル基で置換された基であり、例えば、 N メチル
3 8
カルボ-ル N シクロプロピルアミノ基、 N ェチルカルボ-ル N シクロプロピ ルァミノ基、 N プロピルカルボ-ルー N シクロプロピルアミノ基、 N ブチルカル ボ-ル N シクロプロピルアミノ基、 N -ペンチルカルボ-ル N シクロプロピル アミノ基、 N へキシルカルボ-ルー N シクロプロピルアミノ基、 N—メチルカルボ- ルー N シクロブチルァミノ基、 N メチルカルボ-ル N シクロペンチルァミノ基 、または、 N—メチルカルボ-ルー N シクロへキシルァミノ基であり得、好適には、 N — [(C— Cアルキル)カルボ-ル]— N— (C— Cシクロアルキル)アミノ基であり、より
1 4 3 6
好適には、 N— [(C— Cアルキル)カルボ-ル]— N— (C— Cシクロアルキル)ァミノ
1 2 3 4
基であり、さらに好適には、 N—メチルカルボ-ルー N シクロプロピルアミノ基また は N ェチルカルボ-ルー N シクロプロピルアミノ基であり、最も好適には、 N—メ チルカルボ-ル N シクロプロピルアミノ基である。
[0084] 一般式（I)の置換基群 βにおける「C—Cアルキルスルホ -ルァミノ基」は、 1個の
1 6
上記 C Cアルキルスルホ-ル基で置換されたァミノ基であり、例えば、メタンスルホ
1 6
-ルァミノ基、エタンスルホ-ルァミノ基、 1 プロパンスルホ -ルァミノ基、 2—プロノ ンスルホ-ルァミノ基、 1 ブタンスルホ -ルァミノ基、 2—ブタンスルホ -ルァミノ基、 2—メチル— 1—プロパンスルホ -ルァミノ基、 2—メチル— 2—プロパンスルホ -ルァ ミノ基、 1 ペンタンスルホ -ルァミノ基、 2 ペンタンスルホ -ルァミノ基、 3 ペンタ ンスルホ-ルァミノ基、 2—メチルー 2 ブタンスルホ -ルァミノ基、 3—メチルー 2— ブタンスルホ -ルァミノ基、 1一へキサンスルホ -ルァミノ基、 2—へキサンスルホ-ル アミノ基、 3 へキサンスルホ -ルァミノ基、 2—メチルー 1 ペンタンスルホ -ルァミノ 基、 3—メチルー 1 ペンタンスルホ -ルァミノ基、 2 ェチルー 1 ブタンスルホ-ル アミノ基、 2,2 ジメチルー 1—ブタンスルホ -ルァミノ基、または、 2,3 ジメチルー 1 ブタンスルホ -ルァミノ基であり得、好適には、 C—Cアルキルスルホ -ルァミノ基
1 4
であり、より好適には、メタンスルホ -ルァミノ基またはエタンスルホ -ルァミノ基であり 、最も好適には、メタンスルホ -ルァミノ基である。
[0085] 一般式（I)の置換基群 j8における「N— (C Cアルキルスルホ -ル) N— (C C
1 6 1 アルキル)アミノ基」は、 1個の上記 C Cアルキルスルホ-ル基および 1個の c - c
6 1 6 1 アルキル基で置換されたァミノ基であり、例えば、 N—メタンスルホ-ルー N—メチル
6
アミノ基、 N—メタンスルホ -ル一 N ェチルァミノ基、 N—メタンスルホ -ル一 N プ 口ピルアミノ基、 N—メタンスルホ -ル一 N ブチルァミノ基、 N—メタンスルホ -ル一 N ペンチルァミノ基、 N—メタンスルホ -ル一 N へキシルァミノ基、 N エタンスル ホ-ルー N—メチルァミノ基、 N—プロパンスルホ-ルー N—メチルァミノ基、 N ブタ ンスルホ-ルー N—メチルァミノ基、 N—ペンタンスルホ-ルー N—メチルァミノ基、ま たは、 N へキサンスルホ-ルー N—メチルァミノ基であり得、好適には、 N— (C -C
1 アルキルスルホ -ル) N— (C— Cアルキル)アミノ基であり、より好適には、 N— (C
4 1 4 1
— Cアルキルスルホ -ル) N— (C— Cアルキル)アミノ基であり、さらに好適には、
2 1 2
N メタンスルホニル N メチルァミノ基または N エタンスルホニル N メチル アミノ基であり、最も好適には、 N—メタンスルホ -ル— N—メチルァミノ基である。
[0086] 一般式（I)の置換基群 j8における「N— (C Cアルキルスルホ -ル) N— (C C
1 6 3 シクロアルキル)アミノ基」は、 1個の上記 c - cアルキルスルホ-ル基および 1個の
8 1 6
C -Cシクロアルキル基で置換されたァミノ基であり、例えば、 N—メタンスルホ-ル
3 8
—N シクロプロピルアミノ基、 N—メタンスルホ-ルー N シクロブチルァミノ基、 N -メタンスルホ-ル N シクロペンチルァミノ基、 N -メタンスルホ-ル N シクロ へキシルァミノ基、 N エタンスルホ-ル N シクロプロピルアミノ基、 N プロパン スルホ-ル N シクロプロピルアミノ基、 N -ブタンスルホ-ル N シクロプロピ ルァミノ基、 N ペンタンスルホ -ル一 N シクロプロピルアミノ基、または、 N へキ サンスルホ -ル— N シクロプロピルアミノ基であり得、好適には、 N— (C— Cアル
1 4 キルスルホ -ル) N— (C -Cシクロアルキル)アミノ基であり、より好適には、 N— (C
3 6
— Cアルキルスルホ -ル) N— (C— Cシクロアルキル)アミノ基であり、さらに好適
1 2 3 4
には、 N—メタンスルホ-ルー N シクロプロピルアミノ基または N—エタンスルホ- ルー N シクロプロピルアミノ基であり、最も好適には、 N—メタンスルホ-ルー N シ クロプロピルアミノ基である。 [0087] 一般式（I)の置換基群 βにおける「(C Cアルキル)カルボ-ル基」は、 1個の上記
1 6
C Cアルキル基で置換されたカルボ-ル基（一 CO ）であり、例えば、メチルカル
1 6
ボ-ル基（ァセチル基）、ェチルカルボ-ル基、（1 プロピル)カルボ-ル基、（2—プ 口ピル)カルボ-ル基、（1ーブチル)カルボ-ル基、（2—ブチル)カルボ-ル基、（2—メ チルー 1 プロピル)カルボ-ル基、（2—メチルー 2—プロピル)カルボ-ル基、（1— ペンチル)カルボ-ル基、または、（1一へキシル)カルボ-ル基であり得、好適には、（ C Cアルキル)カルボ-ル基であり、より好適には、（C Cアルキル)カルボ-ル
1 4 1 3
基であり、さらに好適には、メチルカルボ-ル基またはェチルカルボ-ル基であり、最 も好適には、メチルカルボニル基である。
[0088] 一般式（I)の置換基群 における「(C Cアルコキシ)カルボ-ル基」は、 1個の上
1 6
記 C Cアルコキシ基で置換されたカルボ-ル基（一 CO ）であり、例えば、メトキ
1 6
シカルボニル基、エトキシカルボ-ル基、（1 プロポキシ)カルボ-ル基、（2—プロボ キシ)カルボ-ル基、（1 ブトキシ)カルボ-ル基、（2—ブトキシ)カルボ-ル基、（2—メ チルー 1 プロポキシ)カルボ-ル基、（2—メチルー 2—プロポキシ)カルボ-ル基、（1 ペンチルォキシ)カルボ-ル基、または、（1一へキシルォキシ)カルボ-ル基であり 得、好適には、 (C—Cアルコキシ)カルボ-ル基であり、より好適には、 (C—Cアル
1 4 1 3 コキシ)カルボ-ル基であり、さらに好適には、メトキシカルボ-ル基またはエトキシカ ルボニル基であり、最も好適には、メトキシカルボ-ル基である。
[0089] 一般式（I)の置換基群 における「(C Cアルキルァミノ)カルボ-ル基」は、 1個
1 6
の上記 C Cアルキルアミノ基で置換されたカルボ-ル基（一 CO ）であり、例えば
1 6
、メチルァミノカルボ-ル基、ェチルァミノカルボ-ル基、（1 プロピルァミノ)カルボ- ル基、（2—プロピルァミノ)カルボニル基、（1ーブチルァミノ)カルボニル基、（2—ブチ ルァミノ)カルボ-ル基、（2—メチルー 1 プロピルァミノ)カルボ-ル基、（2—メチルー 2—プロピルァミノ)カルボ-ル基、（1 ペンチルァミノ)カルボ-ル基、または、（1一へ キシルァミノ)カルボニル基であり得、好適には、（C Cアルキルァミノ)カルボニル
1 4
基であり、より好適には、 (C Cアルキルァミノ)カルボニル基であり、さらに好適には
1 3
、メチルァミノカルボ-ル基またはェチルァミノカルボ-ル基であり、最も好適には、メ チルァミノカルボ-ル基である。 [0090] 一般式（I)の置換基群 βにおける「(C Cシクロアルキルァミノ)カルボ-ル基」は、
3 8
1個の上記 C—Cシクロアルキルアミノ基で置換されたカルボ-ル基（一 CO ）であ
3 8
り、例えば、シクロプロピルアミノカルボ-ル基、シクロブチルァミノカルボ-ル基、シク 口ペンチルァミノカルボ-ル基、シクロへキシルァミノカルボ-ル基、シクロへプチル ァミノカルボ-ル基、または、シクロォクチルァミノカルボ-ル基であり得、好適には、
C—Cシクロアルキルアミノカルボ-ル基であり、より好適には、 C—Cシクロアルキ
3 6 3 4 ルァミノカルボ-ル基であり、最も好適には、シクロプロピルアミノカルボ-ル基である
[0091] 一般式（I)の置換基群 における「ジ (C—Cアルキル)ァミノカルボ-ル基」は、 1
1 6
個の上記ジ (C Cアルキル)ァミノ基で置換されたカルボ-ル基（一 CO ）であり、
1 6
例えば、ジメチルァミノカルボ-ル基、（N—メチルー N ェチルァミノ)カルボ-ル基、 (N メチル N プロピルァミノ)カルボ-ル基 [例えば、 [N—（ 1 プロピル) N—メ チルァミノ]カルボ-ル基等]、（N—メチルー N ブチルァミノ)カルボ-ル基 [例えば 、 [N— (l—ブチル)—N—メチルァミノ]カルボ-ル基等]、（N—メチルー N—ペンチ ルァミノ)カルボ-ル基、（N—メチルー N へキシルァミノ)カルボ-ル基、ジェチルァ ミノカルボニル基、ジプロピルアミノカルボ-ル基 [例えば、ジ (1 プロピル)ァミノカル ボニル基、ジ (2—プロピル)ァミノカルボ-ル基等]、ジブチルァミノカルボ-ル基、ジ ペンチルァミノカルボ-ル基、または、ジへキシルァミノカルボ-ル基であり得、好適 には、ジ (C Cアルキル)ァミノカルボ-ル基（当該アルキル基は、同一または異な
1 4
る）であり、より好適には、ジ (C— Cアルキル)ァミノカルボ-ル基（当該アルキル基は
1 2
、同一または異なる）であり、さらに好適には、ジメチルァミノカルボニル基またはジェ チルァミノカルボ-ル基であり、最も好適には、ジメチルァミノカルボ-ル基である。ま た、ジ (C Cアルキル)ァミノカルボ-ル基において、 2つの当該アルキル基が当該
1 6
ァミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力もなる群 より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成し てもよく、この場合、ジ (C—Cアルキル)ァミノカルボ-ル基は、例えば、ピロリジ-ル
1 6
カルボ-ル基、ピペリジルカルボ-ル基、ピペラジ-ルカルボ-ル基、モルホリ-ルカ ルボニル基、または、チオモルホリニルカルボ-ル基であり得、好適には、ピロリジ- ルカルボニル基、ピペリジルカルボ-ル基、または、モルホリ -ルカルボ-ル基である
[0092] 一般式（I)の置換基群 j8における「N— (C Cシクロアルキル) N— (C Cアル
3 8 1 6 キル)ァミノカルボ-ル基」は、 1個の上記 N— (C—Cシクロアルキル) N— (C—C
3 8 1 6 アルキル)ァミノ基で置換されたカルボ-ル基（一 CO ）であり、例えば、 N シクロプ 口ピル N—メチルァミノカルボ-ル基、 N シクロプロピル N ェチルァミノカル ボ-ル基、 N シクロプロピル—N—プロピルアミノカルボ-ル基、 N シクロプロピ ルー N ブチルァミノカルボ-ル基、 N シクロプロピル N ペンチルァミノカルボ -ル基、 N シクロプロピル— N へキシルァミノカルボ-ル基、 N シクロブチル— N—メチルァミノカルボ-ル基、 N シクロペンチル N—メチルァミノカルボ-ル基 、 N シクロへキシルー N—メチルァミノカルボ-ル基、 N シクロへプチルー N—メ チルァミノカルボ-ル基、または、 N シクロォクチルー N—メチルァミノカルボ-ル 基であり得、好適には、 N— (C— Cシクロアルキル)— N— (C— Cアルキル)アミノカ
3 6 1 4
ルボニル基であり、より好適には、 N— (C—Cシクロアルキル) N— (C—Cアルキ
3 4 1 2 ル)ァミノカルボ-ル基であり、さらに好適には、 N— (C—Cシクロアルキル) N—メ
3 4
チルァミノカルボ-ル基であり、最も好適には、 N シクロプロピル—N—メチルァミノ カルボニル基である。
[0093] 一般式（I)の置換基群 yにおける「（C—Cアルコキシ）—(C—Cアルキル)基」は
1 6 1 6
、 1個の上記 C Cアルコキシ基で置換された上記 C Cアルキル基であり、例え
1 6 1 6
ば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、ブトキシメチル基、ペン チルォキシメチル基、へキシルォキシメチル基、メトキシェチル基、メトキシプロピル基 、メトキシブチル基、メトキシペンチル基、または、メトキシへキシル基であり得、好適 には、（C— Cアルコキシ） (C— Cアルキル)基であり、より好適には、（C— Cァ
1 4 1 4 1 2 ルコキシ） (C— Cアルキル)基であり、さらに好適には、メトキシメチル基またはメト
1 2
キシェチル基であり、最も好適には、メトキシメチル基である。
[0094] 一般式 (I)の置換基群 γにおける「ァミノ (C—Cアルキル)基」は、 1個のアミノ基で
1 6
置換された上記 C Cアルキル基であり、例えば、アミノメチル基、アミノエチル基、
1 6
ァミノ (1 プロピル)基、ァミノ (2—プロピル)基、ァミノ (1ーブチル)基、ァミノ (2—ブチ ル)基、ァミノ (2—メチル 1—プロピル)基、ァミノ (2—メチル 2—プロピル)基、ァミノ (1 ペンチル)基、または、ァミノ (1一へキシル)基であり得、好適には、ァミノ (C -C
1 4 アルキル)基であり、より好適には、ァミノ (c -cアルキル)基 (特に、アミノメチル基、
1 3
アミノエチル基またはァミノプロピル基)であり、さらに好適には、アミノメチル基または アミノエチル基であり、最も好適には、アミノメチル基である。
[0095] 一般式（I)の置換基群 yにおける「（C—Cアルキルァミノ） -(C -Cアルキル)基
1 6 1 6
」は、 1個の上記 c -cアルキルアミノ基で置換された上記 c -cアルキル基であり
1 6 1 6
、例えば、メチルァミノメチル基、ェチルァミノメチル基、プロピルアミノメチル基、ブチ ルァミノメチル基、ペンチルァミノメチル基、へキシルァミノメチル基、メチルアミノエチ ル基、メチルァミノプロピル基、メチルアミノブチル基、メチルァミノペンチル基、また は、メチルァミノへキシル基であり得、好適には、（C -Cアルキルァミノ） -(C -C
1 4 1 4 アルキル)基であり、より好適には、（C— Cアルキルァミノ） (C— Cアルキル)基で
1 2 1 2
あり、さらに好適には、メチルアミノメチル基またはメチルアミノエチル基であり、最も好 適には、メチルァミノメチル基である。
[0096] 一般式（I)の置換基群 γにおける「(C Cシクロアルキルァミノ) (C Cアルキ
3 8 1 6 ル)基」は、 1個の上記 c -cシクロアルキルアミノ基で置換された上記 c -cアルキ
3 8 1 6 ル基であり、例えば、シクロプロピルアミノメチル基、シクロブチルァミノメチル基、シク 口ペンチルァミノメチル基、シクロへキシルァミノメチル基、シクロへプチルァミノメチル 基、シクロォクチルァミノメチル基、シクロプロピルアミノエチル基、シクロプロピルアミ ノプロピル基、シクロプロピルアミノブチル基、シクロプロピルアミノペンチル基、また は、シクロプロピルァミノへキシル基であり得、好適には、 (C— Cシクロアルキルアミ
3 6
ノ)—(c -cアルキル)基であり、より好適には、 (c -cシクロアルキルァミノ) (C
1 4 3 4 1
-Cアルキル)基であり、さらに好適には、シクロプロピルアミノメチル基またはシクロ
2
プロピルアミノエチル基であり、最も好適には、シクロプロピルアミノメチル基である。
[0097] 一般式（I)の置換基群 yにおける「ジ (C -Cアルキル)アミノー (C -Cアルキル）
1 6 1 6 基」は、 1個の上記ジ (c -cアルキル)ァミノ基で置換された c -cアルキル基であ
1 6 1 6
り、例えば、ジメチルァミノメチル基、（N—メチル—N ェチルァミノ)メチル基、（N—メ チルー N プロピルァミノ)メチル基、（N—メチルー N ブチルァミノ)メチル基、（N— メチル N ペンチルァミノ)メチル基、（N メチル N へキシルァミノ)メチル基、 ジェチルァミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、ジメチルァミノプロピル基、ジメチ ルァミノブチル基、ジメチルァミノペンチル基、または、ジメチルァミノへキシル基であ り得、好適には、ジ (C -Cアルキル)アミノー (C -Cアルキル)基（当該アルキル基
1 4 1 4
は、同一または異なる）であり、より好適には、ジ (C— Cアルキル)ァミノ (C— Cァ
1 2 1 2 ルキル)基（当該アルキル基は、同一または異なる）であり、さらに好適には、ジメチル アミノメチル基またはジメチルアミノエチル基であり、最も好適には、ジメチルアミノメチ ル基である。また、ジ (C— Cアルキル)アミノー (C— Cアルキル)基において、 2つの
1 6 1 6
当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子お よび硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和 ヘテロシクリル基を形成してもよぐこの場合、ジ (C— Cアルキル)ァミノカルボ-ル基
1 6
は、例えば、ピロリジ -ルメチル基、ピペリジルメチル基、ピペラジ-ルメチル基、モル ホリニルメチル基、または、チオモルホリニルメチル基であり得、好適には、ピロリジ- ルメチル基、ピペリジルメチル基、または、モルホリニルメチル基である。
[0098] 一般式（I)の置換基群 γにおける「ジ (C Cシクロアルキル)アミノー (C Cアル
3 8 1 6 キル)基」は、 1個の上記ジ (C—Cシクロアルキル)ァミノ基で置換された C—Cアル
3 8 1 6 キル基であり、例えば、ジシクロプロピルアミノメチル基、（Ν シクロプロピル— Ν シ クロブチルァミノ)メチル基、（Ν シクロプロピル Ν シクロペンチルァミノ)メチル基 、（Ν シクロプロピル一 Ν シクロへキシルァミノ)メチル基、（Ν シクロプロピル一 Ν シクロへプチルァミノ)メチル基、（Ν シクロプロピル Ν シクロォクチルァミノ)メ チル基、ジシクロブチルァミノメチル基、ジシクロペンチルァミノメチル基、ジシクロへ キシルァミノメチル基、ジシクロへプチルァミノメチル基、ジシクロォクチルァミノメチル 基、ジシクロプロピルアミノエチル基、ジシクロプロピルアミノプロピル基、ジシクロプロ ピルアミノブチル基、ジシクロプロピルアミノペンチル基、または、ジシクロプロピルアミ ノへキシル基であり得、好適には、ジ (C—Cシクロアルキル)アミノー (C—Cアルキ
3 6 1 4 ル)基であり、より好適には、ジ (C—Cシクロアルキル)アミノー (C—Cアルキル)基で
3 4 1 2
あり、最も好適には、ジシクロプロピルアミノメチル基である。
[0099] 一般式（I)の置換基群 γにおける「[Ν— (C Cシクロアルキル) Ν— (C Cァ ルキル)ァミノ] (C -Cアルキル)基」は、 1個の上記 N— (C -Cシクロアルキル)
1 6 3 8
N-(C -Cアルキル)ァミノ基で置換された C -Cアルキル基であり、例えば、 (N- シクロプロピル -N-メチルァミノ)メチル基、（N シクロプロピル N ェチルァミノ） メチル基、（N シクロプロピル— N プロピルァミノ)メチル基、（N シクロプロピル— N ブチルァミノ)メチル基、（N シクロプロピル N ペンチルァミノ)メチル基、（N シクロプロピル N へキシルァミノ)メチル基、（N シクロブチル N メチルアミ ノ)メチル基、（N シクロペンチルー N—メチルァミノ)メチル基、（N シクロへキシル N—メチルァミノ)メチル基、（N シクロへプチルー N—メチルァミノ)メチル基、（N -シクロォクチル -N-メチルァミノ)メチル基、（N -シクロプロピル -N-メチルアミ ノ)ェチル基、（N シクロプロピル—N—メチルァミノ)プロピル基、（N シクロプロピ ルー N メチルァミノ)ブチル基、（N シクロプロピル N メチルァミノ)ペンチル基 、または、（N シクロプロピル— N—メチルァミノ)へキシル基であり得、好適には、 [N — (C— Cシクロアルキル)— N— (C— Cアルキル)ァミノ] (C— Cアルキル)基で
3 6 1 4 1 4 あり、より好適には、 [N— (C— Cシクロアルキル)— N— (C— Cアルキル)ァミノ]— (
3 4 1 2
C— Cアルキル)基であり、最も好適には、（N シクロプロピル— N—メチルァミノ)メ
1 2
チル基である。
[0100] 一般式 (I)において、 Y1は、好適には、下記表 2における Yla乃至 Yleであり、より好 適には、 Yla、 Yle、または、 Yldであり、最も好適には、 Ylaである。 Y1の置換基である R 18は、置換基群 αより選択され、 R18の置換位置は、好適には、 Yla、 Yleおよび Y"にお ける 2位もしくは 3位、 Ylbにおける 5位もしくは 6位、または、 Yleにおける 3位もしくは 4 位であり、より好適には、 Yla、 Yleおよび Y"における 3位、 Ylbにおける 5位、または、 Yleにおける 4位である。
[0101] 一般式 (I)において、 Y2は、好適には、下記表 2における Y2a乃至 Y2kであり、より好 適には、
Figure imgf000062_0001
Y2d、 Y2e、 Y2g、または、 Y2kであり、最も好適には、 Y2aである。 Y2の 置換基である R7の置換位置は、好適には、 Y2a、 Y2bおよび Y2kにおける 3位または 4位 、 Y2d おける 3位、または、 Y2eおよび Y2g〖こおける 4位または 5位であり、より好適には 、 Y2 Y2bおよび Y2kにおける 4位、 Y2d〖こおける 3位、または、 Υ¾および Y2gにおける 5 位である。 Y2の置換基である R19は、置換基群 βより選択され、 R19の置換位置は、好 適には、 Y2aおよび Y2bにおける 2位または 3位、 Y2dにおける 2位、 Y2eにおける 3位ま たは 4位、 Y2g〖こおける 4位、または、 Y2kにおける 3位であり、より好適には、 Y2aおよび Y2bにおける 3位、 Y2d〖こおける 2位、または、 Y2e〖こおける 4位である。 Y2a〖こおける R19 は、好適には、 2 メチル基、 3 メチル基、 2 ェチル基、 2— (1—プロピル)基、 2— (2—プロピル)基、 2—トリフルォロメチル基、 2—シクロプロピル基、 2—メトキシ基、 2 メタンスルホ-ル基、 3 メタンスルホ-ル基、 2 ジメチルァミノ基、 2 メチルカル ボ-ル基、 2 -トロ基、 2 フルォロ基、 3 フルォロ基、 2 クロ口基、または、 3— クロ口基であり、より好適には、 2 メチル基、 3 メチル基、 2 フルォロ基、 3 フル 才ロ基、 2 クロ口基、または、 3 クロ口基である。
[0102] 本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容されるエステル力 塩 基性基を有する場合、酸と反応させて塩に変換することができ、本発明の一般式 (I) で表される化合物またはその薬理上許容されるエステルが、酸性基を有する場合、 塩基と反応させて塩に変換することができる。これらの塩が疾患の治療に用いられる 場合、これらは薬理上許容されるものでなければならな 、。
[0103] 本発明の一般式 (I)で表される化合物の塩基性基と形成される塩は、好適には、例 えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩;硝酸塩;過 塩素酸塩；硫酸塩;もしくは燐酸塩のような無機酸塩;メタンスルホン酸塩、トリフルォ ロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の弗素原子で置換されてもよい C C
1 6 アルカンスルホン酸との塩；ベンゼンスルホン酸塩、 p-トルエンスルホン酸塩等の C Cアルキルで置換されてもよい C C ァリールスルホン酸との塩；酢酸塩；りんご
4 6 10
酸塩；フマール酸塩：コハク酸塩；クェン酸塩；酒石酸塩；蓚酸塩；もしくはマレイン酸 塩のような有機酸塩；または、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オル二チン塩、グ ルタミン酸塩、ァスパラギン酸塩等のアミノ酸塩であり得、より好適には、ハロゲン化水 素酸塩である。
[0104] 本発明の一般式 (I)で表される化合物の酸性基と形成される塩は、好適には、例え ば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシ ゥム塩等のアル力リ土類金属塩；アルミニウム塩；鉄塩；亜鉛塩；銅塩；ニッケル塩；も しくはコノ レト塩のような金属塩；アンモ-ゥム塩等の無機アミン塩;もしくは、 t オタ チルァミン塩、ジベンジルァミン塩、モルホリン塩、ダルコサミン塩、フエ-ルグリシン アルキルエステル塩、エチレンジァミン塩、 N—メチルダルカミン塩、グァ-ジン塩、ジ ェチルァミン塩、トリエチルァミン塩、ジシクロへキシルァミン塩、 Ν,Ν'—ジベンジル エチレンジァミン塩、クロ口プロ力イン塩、プロ力イン塩、ジエタノールアミン塩、 Ν—べ ンジルフエネチルァミン塩、ピぺラジン塩、テトラメチルアンモ -ゥム塩、トリス (ヒドロキ シメチル)ァミノメタン塩、コリン塩、トロメタミン塩 [2—アミノー 2—(ヒドロキシメチル)プ 口パン— 1,3—ジオール塩]等の有機アミン塩のようなアミン塩;または、グリシン塩、リ ジン塩、アルギニン塩、オル二チン塩、グルタミン酸塩、ァスパラギン酸塩等のアミノ 酸塩であり得、より好適には、アルカリ金属塩である。
[0105] 本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエス テルは、大気中に放置することにより、もしくは、再結晶時に水分を吸着することによ り、水和物を形成することがある力 これらの水和物も本発明に包含される。さらに、 本発明の化合物は他の溶媒を取り込んで溶媒和物を形成することがあるが、これら の溶媒和物も本発明に包含される。
[0106] 本発明の化合物が 1個以上の不斉中心を有する場合、光学異性体 (ジァステレオ マーを含む）が存在し得、これら異性体およびその混合物は、式 (I)のような単一の式 で記載される。本発明は、これらの各異性体および任意の割合のそれらの混合物 (ラ セミ体を含む）の 、ずれも包含する。
[0107]
本発明は、一般式 (I)で表される化合物のエステルを包含する。これらのエステル は、一般式 (I)で表される化合物のヒドロキシル基またはカルボキシル基が、当該分 野で周知の方法に従い、保護基の付カ卩により修飾された化合物である（例えば「Prot ective Groups in Organic Synthesis, ¾econa £aition」, rheodora W. Greene and Pet er G.M. Wuts, 1991 , John Wiley & Sons, Inc.)。
[0108] この保護基の性質には特に限定はない。ただし、このエステルが疾患の治療での 使用に用いられる場合は、薬理上許容されるものでなければならず、例えば、この保 護基は、当該化合物を哺乳動物の生体内に投与した際に代謝過程 (例えば、加水 分解)で脱離し、一般式 (I)で表される化合物またはその塩を生成し得るものでなけ ればならない。すなわち、薬理上許容されるエステルは、本発明の一般式 (I)で表さ れる化合物の「プロドラッグ」である。し力しながら、本発明の一般式 (I)で表される化 合物のエステル力 疾患の治療以外に用いられる場合 (例えば、他の化合物の製造 のための中間体として用いられる場合）は、このエステルは薬理上許容されるもので ある必要はない。
[0109] 本発明の一般式 (I)で表される化合物のエステルが薬理上許容されるものであるか どうかは、容易に決定される。当該化合物をラットまたはマウスのような実験動物に静 脈内投与し、動物の血液または体液を調べ、本発明の一般式 (I)で表される化合物 またはその薬理上許容される塩が検出された場合、当該化合物は薬理上許容される エステルであると判断される。
[0110] 本発明の一般式 (I)で表される化合物はエステルに変換することができ、そのエス テルは、例えば、当該化合物のヒドロキシル基がエステルイ匕された化合物であり得る 。エステル残基は、エステルイ匕された合物が中間体として使用される場合には、一般 的保護基であり得、また、エステル化されたィ匕合物が薬理上許容されるものである場 合には、生体内の代謝過程 (例えば、加水分解)で脱離し得る保護基であり得る。
[0111] 上記一般的保護基は、加水分解、加水素分解、電気分解、光分解のような化学的 条件下で脱離し得るエステル保護基である。ヒドロキシル基が修飾された一般式 (I) で表される化合物の製造に用いられるこれら一般的保護基は、好適には、例えば、 以下のものであり得る：
(i) 1乃至 25個の炭素原子を有するアルキルカルボニル基、飽和もしくは不飽和 C
2 C ジカルボン酸のエステル形成残基、 1乃至 25個の炭素原子を有するハロゲノア
10
ルキルカルボ-ル基、 1乃至 25個の炭素原子を有する低級アルコキシアルキルカル ボニル基または、 1乃至 25個の炭素原子を有する不飽和アルキルカルボ-ル基のよ うな脂肪族ァシル基；
(ii)ァリールカルボ-ル基、ハロゲノアリールカルボ-ル基、低級アルキルァリール力 ルボニル基、低級アルコキシァリールカルボ-ル基、ニトロ化ァリールカルボ-ル基、 低級アルコキシカルボ-ルァリールカルボ-ル基、または、ァリール化ァリールカル ボニル基のような芳香族ァシル基； (iii) (C— Cアルコキシ)カルボ-ル基、または、ハロゲノ基およびトリ (C— Cアルキ
1 6 1 6 ル)シリル基力 なる群より選択される 1個以上の置換基で置換された (C— Cアルコ
1 6 キシ)カルボニル基のようなアルコキシカルボニル基；
(iv) C Cアルキル、ハロゲノおよび C Cアルコキシからなる群より選択される 1個
1 6 1 6
以上の置換基で置換されてもよ!、テトラヒドロビラ-ル基もしくはテトラヒドロチォビラ- ル基；
(v) C—Cアルキル、ハロゲノおよび C—Cアルコキシからなる群より選択される 1個
1 6 1 6
以上の置換基で置換されてもよ!、テトラヒドロフラ-ル基もしくはテトラヒドロチオフラ- ル基；
(vi)トリ (C—Cアルキル)シリル基、ジ (C—Cアルキル)ァリールシリル基またはジァリ
1 6 1 6
ール (C Cアルキル)シリル基のようなシリル基；
1 6
(vii) (C— Cアルコキシ)メチル基、（C— Cアルコキシ)— (C— Cアルコキシ)メチル
1 6 1 6 1 6
基、または、ハロゲノ基で置換された (C Cアルコキシ)メチル基のようなアルコキシ
1 6
メチル基；
(viii) (C Cアルコキシ)ェチル基、または、ハロゲノ基で置換された (C Cアルコ
1 6 1 6 キシ)ェチル基のような置換ェチル基；
(ix) C—Cアルキル、ハロゲノおよび C—Cアルコキシからなる群より選択される 1個
1 6 1 6
以上の置換基で置換されてもよいトリフエ-ルメチル基、または、 C— Cアルキル、 C
1 6
—Cアルコキシ、ニトロ、ハロゲノおよびシァノからなる群より選択される 1個以上の
1 6
置換基で置換されてもよ 、ベンジル基のようなァラルキル基；
(X) 3乃至 6個の炭素原子を有するァルケ-ルォキシカルボ-ル基；
(xi) C— Cアルキル、 C— Cアルコキシ、ニトロ、ハロゲノおよびシァノからなる群より
1 6 1 6
選択される 1個以上の置換基で置換されてもょ 、ァラルキルォキシカルボ-ル基；
(xii) C—C スルホン酸のエステル形成残基；
1 10
(xm)炭酸エステル；
(xiv)炭酸モノ (C Cアルキル)エステルもしくは炭酸ジ (C Cアルキル)エステルと
1 6 1 6
のエステノレ；
(XV)炭酸モノ (C— C 芳香族炭化水素)エステルもしくは炭酸ジ (C— C 芳香族炭 ィ匕水素)エステルとのエステル；
(xvi)リン酸エステル；
(xvii)リン酸モノ (C— Cアルキル)エステルもしくはリン酸ジ (C— Cアルキル)エステ
1 6 1 6
ルとのエステル；または、
(xviii)リン酸モノ (C C 芳香族炭化水素)エステルもしくはリン酸ジ (C C 芳香族
6 10 6 10 炭化水素)エステルとのエステル。
[0112] 生体内の代謝過程 (例えば、加水分解)で脱離し得るエステル基は、哺乳動物の生 体内に投与した際に代謝過程 (例えば、加水分解)で脱離し、一般式 (I)で表される 化合物またはその塩を生成するエステル基である。このようなエステル残基としての 保護基は、好適には、例えば、以下のものであり得る：
(i) l -[(C— Cアルキル)カルボ-ルォキシ]— (C— Cアルキル)基、 1— [(C— Cシ
1 6 1 6 3 8 クロアルキル)カルボ-ルォキシ] (C—Cアルキル)基、または、 1— [(C—C ァリー
1 6 6 12 ル)カルボ-ルォキシ] (C—Cアルキル)基のような 1 (ァシルォキシ)- (C—Cァ
1 6 1 6 ルキル)基；
00 (c cアルコキシ)カルボ-ルォキシアルキル基、または、置換されてもよいォキ
1 6
ソジォキソレニルメチル基（当該置換基は、 C—Cアルキル基、および、 C—Cアル
1 6 1 6 キルもしくはハロゲノで置換されてもよいァリール基力もなる群より選択される基である )のような置換カルボ-ルォキシアルキル基；
(iii) C— Cアルキルまたは C— Cアルコキシで置換されてもよいフタリジル基；
1 6 1 6
(iv)ヒドロキシル基の一般的保護基にぉ 、て示した脂肪族ァシル基；
(V)ヒドロキシル基の一般的な保護基にぉ 、て示した芳香族ァシル基；
(vi)コハク酸のハーフエステル残基；
(vii)リン酸エステル残基；
(viii)グルタメート、ァスパルテート等のアミノ酸のエステル形成残基；
(ix) l乃至 2個の C—Cアルキル基で置換されてもよい力ルバモイル基；または、
1 6
(X) 1— (ァシルォキシ)アルコキシカルボ-ル基（当該ァシルォキシ基は、上記脂肪族 ァシルォキシ基もしくは上記芳香族ァシルォキシ基を示す)。
[0113] ヒドロキシル基が修飾された一般式 (I)で表される化合物を生成するために用いら れる、生体内の代謝過程 (例えば、加水分解)で脱離し得る上記保護基において、脂 肪族ァシル基（特に、 C C アルキルカルボ-ル基）および置換カルボニルォキシ
1 25
アルキル基は、好適である。
[0114]
一般式 (I)で表される化合物において好適な化合物は、下記の表 1または 2に示さ れる化合物であり得る。ただし、本発明の化合物は、これらの化合物に限定されるも のではない。
[0115] 下記の表 1および 2においては、以下の略号を用いる；
allyl: 2—プロぺニノレ
cBu:シクロブチノレ
cbx-cPr： 1 力ノレボキシ 1 シクロプロピノレ
cPr:シクロプロピノレ
Dmbu : 2,3-ジメチル 2 ブチル
Et:ェチル
iPr: 2—プロピノレ
Mbu： 2 メチル 2—ブチル
Me:メチル
Mpe： 3—メチル 3—ペンチル
nPr: l プロピノレ
tBu： 2—メチル 2—プロピノレ
Tet:テトラゾリル。
[0116]
1]
[0117] [化 2]
Figure imgf000068_0001
例示化合 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 物番号
1 H H H H H COOtBu CH COOH
2
2 H H H H H COOtBu CH COOMe
2
3 H H H H H COOtBu CH CONH
2 2
4 H H H H H COOtBu CH CONHMe
2
5 H H H H H COOtBu CH CONMe
2 2
6 H H H H H COOtBu CH(Me)COOH
■7 H H H H H COOtBu CF COOH
2
8 H H H H H COOtBu cbx-cPr
9 H H H OMe H COOtBu CH COOH
2
10 H H H F H COOtBu CH COOH
2
11 H H H CI H COOtBu CH COOH
2
12 H H Me H H COOtBu CH COOH
2
13 H H F H H COOtBu CH COOH
2
14 H H F CI H COOtBu CH COOH
2
15 H H CI H H COOtBu CH COOH
2
16 H H CI F H COOtBu CH COOH
2
17 H OH H H H COOtBu CH COOH
2
18 H F H H H COCH CMe CH COOH
2 3 2
19 H F H H H COOiPr CH COOH
2
20 H F H H H COOtBu COOH
21 H F H H H COOtBu CONH
2
22 H F H H H COOtBu CONHMe
23 H F H H H COOtBu CONMe
2
24 H F H H H COOtBu NHSO Me H00D(9 )HD ne^OOD H H H d H Z -1
Figure imgf000070_0001
s^OSHN^HD ne^OOD H H H d H OS- ΐ 0 (a摩 ng^ooo H H H d H 6H si ODHN^HD ne^OOD H H H d H 8H n ^OOD H H H d H Lf-l si HN^OS^HD ne^ooD H H H d H 9f-l z z z
HN OS HD n ^OOD H H H d H 9f-l
Jc OSHD H H H d H ff-l
■W! OS HD n ^OOD H H H d H Zf-l
Ή OS HD ne^ooD H H H d H Zf-l
neiooD H H H d H lf-l
HOHNOD HD ne^OOD H H H d H Of-l
n iooD H H H d H 6S- ΐ
( つ) NOC H ne^ooD H H H d H 8ε- ΐ
(·¾！) NO: Hつ neiooD H H H d H ζε-ΐ
( u)a顧 OC Hつ ne^OOD H H H d H 9ε- ΐ iaaWNOD2HD ne^OOD H H H d H 9ε-ΐ
H H H d H η-ι
(¾3)ΗΝ032Η3 neiooD H H H d H εε-ΐ
Figure imgf000070_0002
iSHNOD^HD ne^OOD H H H d H ιε-ΐ
9 HN0DSHD H H H d H οε-ι
Figure imgf000070_0003
a^OOO^HD ngooo H H H d H sz-\
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^丄- s nO^OOD H H H d H 92-1 S(3摩 n ^ooD H H H d H 9Ζ-1 .8l.0C/900ldf/X3<I 89 960Ι/900Ζ OAV s^HNOD HD H d H d H 08- l
ZH ODHD H d H d H 6Z- I
OODHD H d H d H 8Z- ΐ
HOODHD ne^OOD H d H d H Ll- ΐ jjo-xqo 摩〇 H H H d H 91- ΐ
HOODHD n 摩 CO H H H d H sz- ΐ
H H H d H fl- ΐ
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(I^IF)OOD H H H d H ZL- ΐ
HOODHD (I^IF)OOD H H H ή H \l- ΐ 。— xq。 Z (dD)DOOD H H H d H oz- - ΐ
HOOD^HO Z (dD)D003 H H H d H 69- - ΐ
jjo-xqo ¾)DOOD H H H d H 89- ΐ
HOODHD ¾)DOOD H H H d H Z9- ΐ
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HOODHD nquiaOOD H H H d H 39- -ΐ
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HOODHD 3 oco H H H d H £9- - ΐ
H H H d H Z9- - ΐ
HOODHD ^nooD H H H d H 19- - ΐ
H H H d H 09- - ΐ
HOOD^HD H H H d H 69- -I
HOODYHD) ne^OOD H H H d H 89- - ΐ a丄 -S)YH ) H H H d H Z9- - ΐ
HOODYHD) ne^OOD H H H d H 99- -ΐ
(H つ ne^OOD H H H d H S9- -ΐ
¾o-xqo ne^OOD H H H d H f - - ΐ
H003HD ne^OOD H H H d H Z9- - ΐ .8l.0C/900Zdf/X3d 69 CC960l/900Z OAV / /-8ϊ/-0ε900ίΑ:<ιτ1£ εε96/ O0ι900ΝAV
〇soS H O
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〇8 n
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( u)s顺 OC Hつ ne^OOD H H H ID H _ -ΐ ne^OOD H H H ID H εετ- -ΐ ε z
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(¾i)HNOD2HD ne^OOD H H H ID H οετ- -ΐ
^HNOD^HD ne^OOD H H H ID H 6ZI- -ΐ ne^OOD H H H ID H 821- -ΐ
ZU OD ¥iD ne^ooD H H H ID H IZV -τ ne^OOD H H H ID H 921- - ΐ
HOOD HD ne^OOD H H H ID H ZI- - ΐ ne^OOD H H H ID H fZl- - ΐ
，〇S(a華 H H H ID H zz - ΐ neiOOD H H H ID H zzv -I ne^OOD H H H ID H \z\- - ΐ s^HNOD ne^OOD H H H ID H 021- - ΐ
¾NOD ne^OOD H H H ID H 6Π- - ΐ
H003 H H H ID H 8Π- - ΐ
HOOD HD ¾IOOD H H H ID H ΖΠ- - ΐ
HOOD HD H H H ID H 9Π- - ΐ
H H ID d H en- - ΐ
HOOO^O ne^OOD H H ID d H π- - ΐ
HOODWHD "9^003 H H ID d H εττ- -τ OOD HD H H ID d H z\\- -ΐ
HOOD HD ne^OOD H H ID d H ΐΐΐ- -ΐ
Figure imgf000073_0001
H003 HO ne^OOD H H d d H 60ΐ- -ΐ
L8lL0£/900ZdT/13d εε960ΐ/900Ζ OAV HOOD HD 甲 aoco H H H ID H ，91- - ΐ
H H H 10 H S9T- -T
HOOD HD 3 oc H H H ID H 291- -I
^nooD H H H ID H Ϊ9Ϊ- ΐ
HOOD'HD H H H 13 H 091- -ΐ
^ViD HDOOD H H H ID H 6SI- -ΐ
HOOD'HD ^ViD HDOOD H H H ID H 831- -ΐ
HOODVHD) ne^OOD H H H ID H SI- -ΐ 丄— S)YHつ） ng^OOD H H H 13 H 9ST- -ΐ
HOODYHD) ne^OOD H H H ID H 9SI- -ΐ
( 丄 S Hつ ne^OOD H H H ID H f l- - ΐ ne^OOD H H H 13 H SST- - ΐ
HOOD HD ne^OOD H H H ID H Z 1- - ΐ
HOCO(，)Hつ ne^OOD H H H ID H Ϊ9Ϊ- - ΐ
，。s(3摩 つ ne^OOD H H H ID H 031- - ΐ OSHN^HD ne^OOD H H H 13 H - ΐ 0つ (3摩 HO ne^OOD H H H ID H sn- -ΐ s^ODHN^HD ne^OOD H H H ID H Lfl- - ΐ
HODHN^HD ne^OOD H H H ID H 9Π- - ΐ 匪 0S つ ne^ooD H H H ID H - - ΐ
，HN OS¾D ne^OOD H H H ID H ffl- -I z z z
HN OS HD ne^OOD H H H ID H m- -ΐ 3 OS^HD ne^OOD H H H 13 H zn- -ΐ ne^OOD H H H ID H in- - ΐ 3 OS HD ne^OOD H H H ID H Ofl- - ΐ ne^OOD H H H ID H 6SI- - ΐ
HOHNOO^HO 00 H H H 10 H 8SI- - ΐ ne^OOD H H H ID H m- -I .8lZ.0£/900Z<If/X3d ZL CC9601/900Z OAV HOOD HD H H ή ID H 261- ΐ
ne^OOD H ID H ID H Ϊ6Ϊ- ΐ
HOODHD n ^OOD H ID H ID H 06ΐ- ΐ
HOOD(aW)HD H ID H ID H 68ΐ- -ΐ S(3摩 っ n oCO H ID H ID H 881- -ΐ ne^OOD H ID H ID H Ζ8ΐ- -ΐ n ^OOD H ID H ID H 98ΐ- -ΐ ngooo H 10 H 10 H 98Τ- -τ z z z
HN OS HD H ID H ID H - - ΐ ne^OOD H ID H ID H - ΐ ne^OOD H ID H ID H zsi- - ΐ OS¾D n ^OOD H ID H ID H ΐ8ΐ- - ΐ
H ID H ID H 08ΐ- -I n oCO H ID H ID H 6Ζΐ- - ΐ
ZH ODHD ne^OOD H ID H ID H 8Ζΐ- - ΐ n ^OOD H ID H ID H Ζΐ- - ΐ
HOOD'HD H ID H ID H 9Ζΐ- -ΐ n 華 CO H H H ID H 9Ζΐ- - ΐ
HOOD'HD n 摩 CO H H H ID H fLl- - ΐ n iHNOD H H H ID H εζτ- - ΐ
HOOO'HO ng 00 H H H ID H ZLV - ΐ
(I^IF)OOD H H H ID H ΐ Ι- -ΐ
HOOD'HD ( OCO H H H ID H ΟΖΐ- -ΐ 。— xq。 2e^(SH3)DOOD H H H ID H 69ΐ- -ΐ
HOOO^HD Z (dD)DOOD H H H ID H 89ΐ- -ΐ
)っ00つ H H H ID H Ζ9ΐ- -I
HOOD'HD 03)3OOD H H H ID H 99ΐ- - ΐ
甲 aoco H H H ID H 99ΐ- - ΐ .8l.0f/900idf/X3d εζ ff960l/900l OAV 1- -193 H CI F H H COOtBu CH COOMe
2
1- -194 H CI F H H COOtBu CH(Me)COOH
1- -195 H CI F H H COOtBu CF COOH
2
1- -196 H CI F H H COOtBu cbx-cPr
1- -197 H CI CI H H COOtBu CH COOH
[表 2]
化 3]
Figure imgf000077_0001
例示化合 R2 R3 R4 R16 R17 Y1 Y2 R7 R18 R19 物番号
2-1 H H H H H Y Y 3-CH COOH H 2- Me H H000 UD-f BZ入 ΒΙ入 Η Η Η Η d 62- z -z H ΗΟθ - ΒΙ入 Η Η Η Η d 82- -z -z H UOOD HD-£ BS入 Η Η Η Η d LZ- -z
H H HOOD HD-£ Βΐ入 Η Η Η Η d 92- -z
10- - ε H W人 人 Η Η Η Η H S2- -z
Ό- -z H Βΐ入 Η Η Η Η H fZ- -z d- -z H Β∑ 入 Η Η Η Η H zz- -z d- -z H ΒΖ入 Βΐ入 Η Η Η Η H zz- -z ε
dD- - ε H ¾o- qo-^ 入 Η Η Η Η H iz- -z ε
dD- -z H ΒΖ入 ΒΙ入 Η Η Η Η H 02- -z
- - ε H Β∑ ΒΙ入 Η Η Η Η H 61- -z
-z H ΒΖ入 ΒΙ入 Η Η Η Η H 81- -z - - ε H 入 ΒΙ入 Η Η Η Η H I- -z
，- -z H ΒΖ入 ΒΙ入 Η Η Η Η H 91- -z iD-ε H ΗΟθ - Β∑ ΒΙ入 Η Η Η Η H SI- -z
Ό-Ζ H ΗΟθ - ΒΖ入 ΒΙ入 Η Η Η Η H fl- -z d-ζ H ΗΟθ - Β∑ ΒΙΑ Η Η Η Η H ετ- -z d-Z H HOOD HD-f BS入 Η Η Η Η H z\- -z
H ΗΟθ - ΒΙΑ Η Η Η Η H \ \- -z os-z H HOOD RD-f 人 A Η Η Η Η H 01- -z
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H HOOC H - Β入 Βΐ入 Η Η Η Η H e- -z -z H HOOD HD-f 入 Η Η Η Η H f- -z
H HOOC H - %入 ΒΙ入 Η Η Η Η H ε -z -z H HOOD^HD- 入 Η Η Η Η H z -z
L8lL0£/900Zd£/13d 9Z eC960l/900Z OAV -z Η noD HD- ε BZ入 BI入 Η Η Η Η ή e- ζ -z Η ^WHNODZHD- -ε Β∑ BI入 Η Η Η Η d 93- -ζ
-z Η ^HNOD^HD- -ε BZ入 Βΐ入 Η Η Η Η d ee- -ζ -z Η OOD HD- -ε Β∑ Βΐ入 Η Η Η Η d -ζ
ή-Ζ HOOO^HD- -f BZ入 Βΐ入 Η Η Η Η d se- -ζ
\o-z ή-Ζ HOOD HD- -f Βΐ入 Η Η Η Η d -ζ
ή-Ζ HOOO^HD- -f ΒΖ入 Βΐ入 Η Η Η Η d -ζ ά-Ζ ή-Ζ HOOD HD- -f Β∑ Βΐ入 Η Η Η Η d oe- -ζ ε
ή-Ζ HOOO^HD- -f Β∑ ΒΙ入 Η Η Η Η d 6f- -ζ ε
dD-Z ή-Ζ HOOD HD- -f Β∑ ΒΙ入 Η Η Η Η d Sf- -ζ
ή-Ζ HOOO^HD- -f ΒΖ入 ΒΙ入 Η Η Η Η d Lf- -ζ ή-Ζ HOOD HD- -f Β∑ ΒΙ入 Η Η Η Η d 9f- -ζ - ε ά-Ζ HOOO^HD- -f ΒΖ入 ΒΙ入 Η Η Η Η d f- -ζ
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，os- S Η HOC -f 入 ΒΙ入 Η Η Η Η d 9ε- -ζ 0- ε Η HOOO^HD- -f ΒΙ入 Η Η Η Η d es- -ζ o-z Η HOC -f 入 Βΐ入 Η Η Η Η d ε- -ζ ε
Η HOOO^HD- -f ΒΙ入 Η Η Η Η d εε- -ζ ε
dD-Z Η HOOD HD -f 入 Βΐ入 Η Η Η Η d ζζ- -ζ
Η HOOO^HD -f BS入 ΒΙ入 Η Η Η Η d ιε- -ζ
Ύ .-Ζ Η HOOD HD -f 入 Βΐ入 Η Η Η Η d οε -ζ
L8U0£/900Zd£/L3d LL εε960ΐ/900Ζ OAV -z Η H00D H3- - Η Η d H d 38- Z
-z Η HOOD HD- -ε Η Η H d ，8- Z
Figure imgf000080_0001
H Η HOOD'HD- -s Η Η H H d 28- Z
H Η HOOD'HD- - Η Η H H d 18- Z
Η Η - Η Η H H d 08- Z
H Η HOOD'HD- -f qS Η Η H H d 6Z- Z
Ό- - ε Η jjo-xqo- -f Η Η H H d 8Z- Z
\D- -ζ Η jjo-xqo- - 人 Η Η H H d 11- Z
d - ε Η [ 。— xq。― -f Bg Η Η H H d 9Z- -z d- -ζ Η jjo-xqo- -f Bg Η Η H H d 9 - -z ε
dD- -ζ Η jjo-xqo- -f Bg Η Η H H d fL- -z ΐ
dD- -ζ Η jjo-xqo- - Bg Η Η H H d u- -z
- ε Η jjo-xqo- -f Bg Η Η H H d ZL- -z
-ζ Η jjo-xqo- -f Bg Η Η H H d \L- -z
- - ε Η jjo-xqo- -f Η Η H H d oz- -z
- -ζ Η jjo-xqo- -f Bg Η Η H H d 69- -z - -ζ Η jjo-xqo- - ε « Η Η H H d 89- -z iD-ε Η HOOD dD- -f Bg Η Η H H d Z9- -z
Ό-Ζ Η HOOD dO - 入 ΒΙ人 Η Η H H 99- -z
Η HOOD ήθ- -f Bg Η Η H H d 39- -z ή-Ζ Η HOOD HD- -f Bg Η Η H H ή ，9- -z ε
Η HOOD HO- -f Bg Η Η H H d S9- -z ε
dD-Z Η HOOD dD- - Bg Η Η H H d 29- -z
Η HOOD HD- -f Bg Η Η H H d 19- -z
Η HOOD -f Bg Η Η H H d 09 -z - ε Η HOOD HO -f Η Η H H d 63 -z
Figure imgf000080_0002
.8l .0C/900Zdf/X3d 8Z CC960l/900Z OAV
Figure imgf000081_0001
- 87 F H F H H vla y2a 4-CH COOH H 2-Et
2
- 88 F H F H H Yla 4-CH COOH H 3 - Et
2
- 89 F H F H H vla 4-CH COOH H 2-CF
2 3 - 90 F H F H H vla 4-CH COOH H 3 - CF
2 3 - 91 F H F H H vla 4-CH COOH H 2-OMe
2
Figure imgf000081_0002
- 98 F H F H H yla V2a 4-CH COOH H 3 - CI
2
-99 F H F H H yla V2a 4一 cbx— cPr H 2- Me
Figure imgf000081_0003
Figure imgf000081_0004
4一 cbx— cPr H 2- -Et
Figure imgf000081_0005
- 104 F H F H H yla 2a 4— cbx— cPr H 3- -CF
3 - 105 F H F H H Yla 4一 cbx— cPr H 2- -F - 106 F H F H H Yla Y 2a 4— cbx— cPr H 3- -F-107 F H F H H Yla 4一 cbx— cPr H 2- -CI-108 F H F H H yla y2a 4一 cbx - cPr H 3- -CI-109 F H F H H Yla 5-CH COOH H H
2
- 110 F H F H H yla y2e 5— cbx— cPr H H-111 F F H H H Yla 3-CH COOH H 2- Me
2
-112 F F H H H Yla γ 4-CH COOH H 2- Me
2
Figure imgf000081_0006
4-CH COOH H 3— Me
Figure imgf000082_0001
- 115 F F H H H Yl y2a 4-CH COOH H 3-Et
2
- 116 F F H H H Yla 4-CH COOH H 2-CF
2 3- 117 F F H H H Yl 4-CH COOH H 3-CF
2 3- 118 F F H H H Yla 4-CH COOH H 2-OMe
2
- 119 F F H H H Yl 4-CH COOH H 3-O e
2
- 120 F F H H H yla 4-CH COOH H 2— SO Me
2 2- 121 F F H H H yla 4-CH COOH H 3— SO Me
2 2- 122 F F H H H yla 4-CH COOH H 2-F
2
- 123 F F H H H yla y2a 4-CH COOH H 3-F
2
- 124 F F H H H yla y2a 4-CH COOH H 2- CI
2
- -125 F F H H H yla y2a 4-CH COOH H 3- CI
2
- 126 F F H H H yla y2a 4— cbx— cPr H 2- Me- -127 F F H H H yla y2a 4— cbx— cPr H 3- Me- -128 F F H H H yla y2a 4-cbx-cPr H 2- Et- -129 F F H H H yla y2a 4— cbx— cPr H 3- - Et- -130 F F H H H yla y2a 4— cbx— cPr H 2- - CF
3- -131 F F H H H yla y2a 4— cbx— cPr H 3- CF
3- -132 F F H H H yla y2a 4— cbx— cPr H 2- -F
- -133 F F H H H Yla y2a 4— cbx— cPr H 3- -F- -134 F F H H H Yla y2a 4— cbx— cPr H 2- -CI- -135 F F H H H Yla Y 2a 4— cbx— cPr H 3- -CI- -136 F F H H H Yla Y2e 5-CH COOH H H
2
- -137 F F H H H Yla 5— cbx— cPr H H
- -138 F CI H H H Yla y2a 3-CH COOH H 2- Me
2
- -139 F CI H H H Yla Y 2a 4-CH COOH H 2- Me
2
- -140 F CI H H H yla y2a 4-CH COOH H 3- Me
2
- -141 F CI H H H yla y2a 4-CH COOH H 2-Et
Figure imgf000083_0001
- 143 F CI H H H Yla y2a 4-CH COOH H 2-CF
2 3- 144 F CI H H H Yla 4-CH COOH H 3-CF
2 3- 145 F CI H H H Yla 4-CH COOH H 2-OMe
2
- 146 F CI H H H Yla 4-CH COOH H 3-OMe
2
- 147 F CI H H H Yl 4-CH COOH H 2— SO Me
2 2- 148 F CI H H H yla 4-CH COOH H 3— SO Me
2 2- 149 F CI H H H yl Y 2a 4-CH COOH H 2-F
2
- 150 F CI H H H yla 4-CH COOH H 3-F
2
- -151 F CI H H H yla y2a 4-CH COOH H 2- CI
2
- 152 F CI H H H yla y2a 4-CH COOH H 3- CI
2
- 153 F CI H H H yla y2a 4-cbx-cPr H 2- Me- -154 F CI H H H yla y2a 4-cbx-cPr H 3- Me- -155 F CI H H H yla y2a 4-cbx-cPr H 2- - Et- -156 F CI H H H yla y2a 4-cbx-cPr H 3- - Et- -157 F CI H H H yla y2a 4-cbx-cPr H 2- CF
3- -158 F CI H H H yla y2a 4-cbx-cPr H 3- CF
3- -159 F CI H H H yla y2a 4-cbx-cPr H 2- -F- -160 F CI H H H yla y2a 4-cbx-cPr H 3- -F- -161 F CI H H H Yla Y 2a 4-cbx-cPr H 2- -CI- -162 F CI H H H Yla y2a 4一 cbx— cPr H 3- -CI- -163 F CI H H H Yla 5-CH COOH H H
2
- -164 F CI H H H Yla Y 2e 5— cbx— cPr H H
- -165 CI H H H H Yla Y 2a 3-CH COOH H H
2
- -166 CI H H H H Yla y2a 3-CH COOH H 2- Me
2
- -167 CI H H H H Yla y2a 4-CH COOH H 2- Me
2
- -168 CI H H H H yla y2a 4-CH COOH H 3- Me
2
- -169 CI H H H H yla y2a 4-CH COOH H 2- Et - 170 CI H H H H Yla Y2a 4- CH COOH H 3-Et
2
Figure imgf000084_0001
- 173 CI H H H H Yl Y 2a 4- CH COOH H 2-OMe
2
Figure imgf000084_0002
- 178 CI H H H H yla y2a 4- -CH COOH H 3-F
2
Figure imgf000084_0003
- 181 CI H H H H yla y2a 4- -CH COOH 2-F H
2
Figure imgf000084_0004
- -184 CI H H H H yl Y2a 4- -CH COOH 3-F 3- Me
2
- -185 CI H H H H yla 4- -CH COOH 3-F 2-Et
2
- -186 CI H H H H yla y2a 4- -CH COOH 3-F 3-Et
2
Figure imgf000084_0005
- -189 CI H H H H Yla y2a 4- -CH COOH 3-F 2-F
2
Figure imgf000084_0006
- -192 CI H H H H Yl 4- -CH COOH 3-F 3- CI
2
- -193 CI H H H H Yla 3- - CH COOMe H 2- Me
2
- -194 CI H H H H Yla 3- - CH CONH H 2- Me
2 2
- -195 CI H H H H Yla 3- - CH CONHMe H 2- Me
2
H 2- Me
Figure imgf000084_0007
- -197 CI H H H H yla y2a 4- - CF COOH H 2— Me Η HOOD HO- -f BI入 Η Η 10 H ID ZZ- Z -z Η HOOD'HD- -f Bg入 BI入 Η Η ID H ID fZZ- Z -z Η HOOD'HO- -ε 入 Bt入 Η Η 10 H ID zzz- Z
Η Η e 入 入 Η Η H H ID zzz- Z
H Η HOOD'HD- e 入 A Η Η H H ID izz- Z
H Η HOOD'HD- -f Βΐ入 Η Η H H ID ozz- Z
Η Η -f ΒΙ入 Η Η H H 10 612- Z
H Η HOOD'HD- -f ΒΙ入 Η Η H H ID 812- Z - - ε Η jjo-xqo- -f 入 人 Η Η H H ID L I Z- Z
Iつ- -ζ Η jjo-xqo- -f 入 Η Η H H ID 912- -z d- - ε Η jjo-xqo- -f ΒΙ入 Η Η H H ID 1Z- -z d- -ζ Η jjo-xqo- -f Bg入 ΒΙ入 Η Η H H ID fl Z- -z ε
dD- -ε Η jjo-xqo- -f Bg入 Bt入 Η Η H H ID z\z- -z ε
dD- -ζ Η jjo-xqo- -f 入 BI入 Η Η H H ID z\ z- -z
- ε Η jjo-xqo- -f 入 BI入 Η Η H H ID \ \z- -z
-ζ Η jjo-xqo- -f Bg入 B1入 Η Η H H ID 012- -z
-ε Η jjo-xqo- -f Bg入 BI入 Η Η H H ID 602- -z - -ζ Η jjo-xqo- -f Bg入 BI入 Η Η H H 10 802- -z
-ζ Η jjo-xqo- -ε 入 Bt入 Η Η H H 13 服 -z iD-ε Η HOOD^D- -f 入 入 Η Η H H Ό -z
Ό-Ζ Η HOOD^O- -f Bg入 入 Η Η H H Ό -z
Η HOOD^D- -f Bg入 BI入 Η Η H H Ό wz- -z ά-Ζ Η HOOD^O- -f Bg入 BI入 Η Η H H Ό ZQZ- -z ε
dD-Z Η HOOD^D -f Bg入 BI入 Η Η H H 10 ZOZ -z ε
dD-Z Η HOODED -f 入 W入 Η Η H H 13 10Z -z
Η HOODED -f Bg入 入 Η Η H H ID OOZ -z
Η HOODOO -f 入 BI入 Η Η H H ID 66Ϊ -z
，― ε Η HOODED -f Bg入 Βΐ入 Η Η H H ID 861 -z
L8U0£/900Zdr/∑3d S8 960I/900Z O/A - -226 CI H CI H H Yla 4- CH COOH H 2-Et
2
- -227 CI H CI H H Yla v2a 4- CH COOH H 3-Et
2
- -228 CI H CI H H Yla y2a 4- CH COOH H 2-CF
2 3- -229 CI H CI H H Yla 4- CH COOH H 3-CF
2 3- -230 CI H CI H H yla y2a 4- CH COOH H 2-O e
2
- -231 CI H CI H H Yla 4- CH COOH H 3-OMe
2
- -232 CI H CI H H Yla 4- CH COOH H 2 - SO Me
2 2- -233 CI H CI H H yla 4- CH COOH H 3 - SO Me
2 2- -234 CI H CI H H yla Y2a 4- CH COOH H 2-F
2
Figure imgf000086_0001
- -243 CI H CI H H yla 2a 4- -cbx— cPr H 3- -CF
3- -244 CI H CI H H yla 4- -cbx— cPr H 2- -F- -245 CI H CI H H Yla 4- -cbx— cPr H 3- -F- -246 CI H CI H H Yla 4- -cbx— cPr H 2- -CI- -247 CI H CI H H yla y2a 4- -cbx— cPr H 3- -CI- -248 CI H CI H H Yla 5- -CH COOH H H
2
- -249 CI H CI H H yla 5- - cbx— cPr H H
Figure imgf000086_0002
Figure imgf000086_0003
4- -CH COOH H 2-Et
Figure imgf000087_0001
2- -266 CI F H H H Yla γ2 4- -cbx— cPr H 3- -Me
Figure imgf000087_0002
2- -275 CI F H H H yla 5- CH COOH H H
2
2- -276 CI F H H H yl Y 2e 5- -cbx— cPr H H
上記例示化合物において、好適な化合物は、
例示化合物番号 1-1 :(4'-{[1- (tert ブトキシカルボニル） 1H インド 2 ィル]メトキシ}ー1, 1，ービフヱ-ルー 4 ィル）酢酸、
例示化合物番号 1-27 : (4' - { [1 - (tert ブトキシカルボ-ル） 6 フルオロー 1 H—インドール 2 ィル]メトキシ}— 1,1，—ビフエ-ル 4 ィル）酢酸、 例示化合物番号 1-40 : tert ブチル 6 フルオロー 2— [({4， 一 [ (ヒドロキシァミノ力 ルポ-ル）メチル ]ー1, 1 'ービフエ-ルー 4ーィル }ォキシ）メチル]—1H—インドール 1一力ノレボキシレート、
例示化合物番号 1-54: 1—（4， 一 { [1一 （tert ブトキシカルボ-ル）一 6 フルォロ — 1H—インドール— 2—ィル]メトキシ}— 1, 1， ビフエ-ル— 4—ィル）シクロプロ パン力ノレボン酸、
例示化合物番号 1-77 : (4' - { [1 - (tert ブトキシカルボ-ル） 4, 6 ジフルォロ - 1H インドール 2 ィル]メトキシ } 1 , 1， ビフエ-ル 4 ィル）酢酸、 例示化合物番号 1-93： (4 '— { [ 1 (tert ブトキシカルボ-ル） 5, 6 ジフルォロ - 1H インドール 2 ィル]メトキシ } 1 , 1， ビフエ-ル 4 ィル）酢酸、 例示化合物番号 1-111： (4 ' { [ 1 (tert ブトキシカルボ-ル） 5 クロロー 6— フルオロー 1H—インドールー 2 ィル]メトキシ} 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）酢 酸、
例示化合物番号 1-192 : (4'— { [1一（tert ブトキシカルボ-ル） 6 クロロー 5— フルオロー 1H—インドールー 2 ィル]メトキシ} 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）酢 酸、
例示化合物番号 2-28： (4 '— { [ 1 (tert ブトキシカルボ-ル） 6 フルォロ 1 H—インドール 2 ィル]メトキシ } 2 メチル 1,1， 一ビフエ-ル 4 ィル）酢 酸、
例示化合物番号 2-29： (4 '— { ( 1 (tert ブトキシカルボ-ル） 6 フルォロ 1 H—インドール 2 ィル）メトキシ } 3 メチル 1,1， 一ビフエ-ル 4 ィル）酢 酸、
例示化合物番号 2-39： (4 '— { [ 1 (tert ブトキシカルボ-ル） 6 フルォロ 1 H—インドール 2 ィル]メトキシ } 3—フルォロ 1,1，—ビフエ-ル 4 ィル） 酢酸、 例示化合物番号 2-40： (4 '— { [ 1 (tert ブトキシカルボ-ル） 6 フルォロ 1 H—インドール— 2—ィル]メトキシ} 2 クロ口 1, 1，—ビフエ-ルー 4—ィル)酢酸 例示化合物番号 2-41： (4' - { [1 - (tert ブトキシカルボ-ル） 6 フルオロー 1 H—インドール— 2—ィル]メトキシ} 3 クロ口 1, 1，—ビフエ-ルー 4—ィル）酢酸 例示化合物番号 2-43： (4 '— { [ 1 (tert ブトキシカルボ-ル） 6 フルォロ 1 H—インドール— 2—ィル]メトキシ} 2，—フルォロ 1, 1， ビフエ-ル— 4—ィル） 酢酸、
例示化合物番号 2-76： 1—（4 ' { [ 1 (tert ブトキシカルボ-ル） 6 フルォロ - 1H インドール一 2 ィル]メトキシ } 3 フルォロ一 1 , 1， 一ビフエ-ル一 4 ィ ル）シクロプロパンカルボン酸、または、
例示化合物番号 2-82 : [5—（4 { [1一（tert ブトキシカルボ-ル） 6 フルォロ - 1H—インドール— 2—ィル]メトキシ }フエ-ル）— 2—チェ-ル]酢酸
の化合物である。
[0121]
本発明の一般式 (I)で表される化合物は、以下の A法乃至 Q法に従って製造するこ とがでさる。
[0122]
[0123] [化 4]
Figure imgf000090_0001
[0124] [ィ匕 5] B法
Figure imgf000091_0001
(lb) [化 6]
Figure imgf000092_0001
[0126] [ィ匕 7]
[6^ ] [82Ϊ0]
Figure imgf000093_0001
[8^ ] [Ζ2Ϊ0]
Figure imgf000093_0002
L8lL0£/900ZdT/13d V6 CC960l/900Z OAV
Figure imgf000094_0001
[0129] [化 10]
Figure imgf000095_0001
[0131] [化 12]
Figure imgf000096_0001
[0133] [化 14] K法
K一 1工程
HO— Y1 -Y2-R; -X1-0— Y1 -Y2- ;
(9) - X1— xb (13)
(33)
[0134] [化 15]
L法
L一 1工程
RfO— Y1— Xb )— Y1-B(OR9)2
(34) (R90)2B— B(OR9)2 (36)
(35)
L一 2工程 L一 3工程
^ RfO— Y1— Y2— R HO— Y1-Y2-R
Xb— Yし R7 (38) (9)
(37)
[0135] [化 16]
M法
M - 1工程
Xb一 Y2— R7 (R90)2B— Y2-R
(37) (R90)2B— B(OR9)2 (39)
(35)
M— 2工程
^ RfO— Y -Y2 -R7
RfO— Y1-Xb (38)
(34)
[0136] [化 17]
N法
N— 1工程 N— 2工程 Xa— Y2-CH2Xd »- Xa— Y2-CH2CN ^
(40) (41 ) HO -Y -B(OR9)2
(42)
N— 3工程
HO— Y1-Y2-CH2CN HO— Y1-Y2-CH2COORd
(43) (44)
[0137] [化 18] O法
O— 1工程
Xa― Y2-CH2CN ^ Xa— Y2-CH2COORd
(41) (45)
O— 2工程
^ HO— Y -Y2-CH2COORd
HO— Y -B(OR9)2 ( )
(42)
[0138] [化 19]
P法
p _ 1工程
Xa— Y2-CH2COORd ^ Xa— Y2 -C(Rh) (R^COO Rd
(45) Rh d (47) C 9)
RiXd (48)
HO— Y1-Y2-C(Rh)(Ri)COORd
HO— Y1-B(OR9);
(42)
[0139] [化 20]
Q法
Figure imgf000098_0001
(7)
[0140] 上記 A法乃至 Q法の化合物の構造式にぉ 、て、
Figure imgf000098_0002
R 9、 X1、 X2、
Figure imgf000098_0003
および、 Y2は、上記のものと同意義を示し、 Raは、 C Cアルキル基 を示し、 Rbは、メチル基またはェチル基を示し、 Reは、上記 R6におけるフエ-ルー (C
1
—Cアルキル)基、置換フエ二ルー (C—Cアルキル)基、 5乃至 6員芳香族へテロシ
6 1 6
タリルー (C—Cアルキル)基、または、置換 5乃至 6員芳香族へテロシクリル—(C
1 6 1
Cアルキル)基を示し、 Rdは、 C—Cアルキル基、ァリル基、その他のカルボキシル
6 1 6
基の保護基を示し、 は、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、ジ (C— Cアルキル)ァ
1 6 1 6
ミノ基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基 の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択 される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい )、ヒドロキシルァミノ基、または、ヒドロキシル (C—Cアルキル)アミノ基を示し、 Rfは、
1 6
ヒドロキシル基の保護基を示し、好適には、 c Cアルキル基およびフエ-ル基から
1 6
なる群より選択される 3個の基で置換されたシリル基 (特に、 tert ブチルジメチルシリ ル基、 tert ブチルジフエ-ルシリル基またはトリイロプロビルシリル基）、テトラヒドロフ ラニル基、テトラヒドロビラ-ル基、メトキシメチル基、または、ァリル基であり、 Rgは、水 素原子または C—Cアルキル基を示し、 2個の がー緒となってエチレン基またはト
1 6
リメチレン基（当該エチレン基またはトリメチレン基は、 1乃至 4個のメチル基で置換さ れてもよい）を形成してもよぐ Rhおよび は、 C—Cアルキル基を示し、一緒となつ
1 4
てエチレン基またはトリメチレン基を形成してもよぐ xaおよび xdは、クロ口基、ブロモ 基またはョード基を示し、 xbは、クロ口基、ブロモ基、ョード基、または、トリフルォロメ タンスルホ -ルォキシ基を示し、 Allocは、ァリルォキシカルボ-ル基を示し、 Allylは、 ァリル基を示す。
Xeは、クロ口基；ブロモ基；ョード基；メタンスルホ-ルォキシまたはエタンスルホ-ル ォキシのような低級アルキルスルホ -ルォキシ基；トリフルォロメタンスルホ-ルォキシ のようなハロゲノ低級アルキルスルホ -ルォキシ基；ベンゼンスルホ-ルォキシのよう なァリールスルホ-ルォキシ基； P—トルエンスルホ-ルォキシのような低級アルキル 化ァリールスルホ -ルォキシ基；または、 ρ クロ口べゼンスルホ-ルォキシのようなハ ロゲノアリールスルホ-ルォキシ基を示し、好適には、クロ口基、ブロモ基、ョード基、 メタンスルホ-ルォキシ基、または、 p トルエンスルホ-ルォキシ基であり、より好適 には、ブロモ基またはョード基である。 [0142] 下記 A法乃至 Q法の各工程の反応にぉ 、て、反応基質となる化合物が、アミノ基、 水酸基またはカルボキシル基等の目的の反応を阻害する基を有する場合、必要に 応じて適宜、それらの基への保護基の導入を行ってもよぐまた、必要に応じて適宜 、導入した保護基の除去を行なってもよい。そのような保護基は、通常反応を進行さ せるために用いられる保護基であれば特に限定はなぐ例えば、 T. H. Greene, P. G. Wuts, Protective uroups in Organic Synthesis. Third Edition, 1999年, John Wiley & Sons, In 等に記載された保護基であり得る。それらの保護基の導入反応、および 、当該保護基の除去反応は、上記文献に記載された方法のような常法に従って行う ことができる。
[0143] 下記 A法乃至 Q法の各工程の反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、 出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はなぐ例えば、下記溶媒群より 選択される。溶媒群は、へキサン、ペンタン、石油エーテル、シクロへキサンのような 脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;塩化メ チレン、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼン のようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラ ヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルの ようなエーテル類；アセトン、メチルェチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロへキ サノンのようなケトン類；酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルのようなエステル類； ァセトニトリル、プロピオ-トリル、ブチ口-トリル、イソブチ口-トリルのような-トリル類 ；酢酸、プロピオン酸のようなカルボン酸類;メタノール、エタノール、 1 プロパノール 、 2—プロパノール、 1ーブタノール、 2—ブタノール、 2—メチルー 1 プロパノール、 2—メチルー 2—プロパノールのようなアルコール類；ホルムアミド、ジメチルホルムァ ミド、ジメチルァセトアミド、 N—メチルー 2—ピロリドン、へキサメチルホスホロトリアミド のようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；水；および 、これらの混合物からなる。
[0144] 下記 A法乃至 Q法の各工程の反応において使用される酸は、反応を阻害しないも のであれば特に限定はなぐ例えば、下記酸群より選択される。酸群は、酢酸、プロピ オン酸、トリフルォロ酢酸、ペンタフルォロプロピオン酸のような有機酸、 p—トルエン スルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸のような有機スルホ ン酸、および、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸のような無機酸 からなる。
[0145] 下記 A法乃至 Q法の各工程の反応において使用される塩基は、反応を阻害しない ものであれば特に限定はなぐ例えば、下記塩基群より選択される。塩基群は、炭酸 リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩;炭 酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水 素塩;水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウムのようなアルカリ金属水酸ィ匕 物；水酸ィ匕カルシウム、水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属水酸ィ匕物；水素化リ チウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；リチウムアミ ド、ナトリウムアミド、カリウムアミドのようなアルカリ金属アミド;リチウムメトキシド、ナトリ ゥムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム tert—ブトキシド、カリウム tert ブトキシ ドのようなアルカリ金属アルコキシド；リチウムジイソプロピルアミドのようなリチウムアル キルアミド；リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミドのよ うなリチウムシリルアミド； n ブチルリチウム、 sec—ブチルリチウム、 tert ブチルリチ ゥムのようなアルキルリチウム；および、トリェチルァミン、トリブチルァミン、ジイソプロ ピルェチルァミン、 N—メチルピペリジン、 N—メチルモルホリン、 N ェチルモルホリ ン、ピリジン、ピコリン、 4— (Ν,Ν ジメチルァミノ)ピリジン、 4 ピロリジノピリジン、 2,6 —ジ (tert ブチル )一4—メチルピリジン、キノリン、 Ν,Ν ジメチルァニリン、 Ν,Ν— ジェチルァ-リン、 1,5 ジァザビシクロ [4,3,0]ノナー5 ェン（DBN)、 1,4 ジァザ ビシクロ [2,2,2]オクタン（DABCO)、 1,8 ジァザビシクロ [5,4,0]ゥンデカー 7 ェ ン（DBU)のような有機アミン力 なる。
[0146] 下記 A法乃至 Q法の各工程の反応において、反応温度は、溶媒、出発原料、試薬 等により異なり、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なる。
[0147] 下記 A法乃至 Q法の各工程の反応において、反応終了後、各工程の目的化合物 は、常法に従って反応混合物から単離される。例えば、（i)必要に応じて触媒等の不 溶物を濾去し、（ii)反応混合物に水および水と混和しない溶媒 (例えば、塩化メチレ ン、ジェチルエーテル、酢酸ェチル等）をカ卩えて、 目的化合物を抽出し、（iii)有機層 を水洗して、無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させ、（iv)溶媒を留去 することによって、目的化合物が得られる。得られた目的化合物は、必要に応じ、常 法、例えば、再結晶、再沈澱、または、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等により、 更に精製することができる。また、各工程の目的化合物は精製することなくそのまま次 の反応に使用することもできる。
[0148]
(A法）
A法は、式 (I)において、 X1がメチレン基である化合物（la)を製造する方法である。
(A— 1工程）
A— 1工程は、公知であるかまたは公知の化合物力 容易に得られる化合物（1)を 酸存在下にて亜硝酸塩と反応させて得られるジァゾ二ゥム塩を、還元剤で還元して、 化合物（2)を製造する工程である。
[0149] 使用される亜硝酸塩は、通常ジァゾィ匕反応に使用されるものであれば特に限定は なぐ例えば、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウムのようなアルカリ金属亜硝酸塩であり 得、好適には、亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸カリウムであり、最も好適には、亜硝酸 ナトリウムである。
[0150] 使用される酸は、通常ジァゾィヒ反応に使用されるものであれば特に限定はなぐ例 えば、上記酸群より選択される無機酸であり得、好適には、塩酸である。
[0151] 使用される還元剤は、通常ジァゾニゥム塩の還元反応に使用されるものであれば 特に限定はなぐ例えば、塩化スズ (II)のような金属塩ィ匕物、亜硫酸ナトリウムのよう なアルカリ金属亜硫酸塩、亜硫酸水素ナトリウムのようなアルカリ金属亜硫酸水素塩 、亜ジチオン酸ナトリウムのようなアルカリ金属亜ジチオン酸塩であり得、好適には、 金属塩化物であり、最も好適には、塩化スズ (Π)である。
[0152] 使用される溶媒は、例えば、上記溶媒群より選択され、好適には、有機酸類、水ま たはそれらの混合物であり、最も好適には、水である。
[0153] 反応温度は、通常、 40乃至 60°Cであり、好適には、 30乃至 30°Cである。
[0154] 反応時間は、通常、 10分間乃至 6時間であり、好適には、 30分間乃至 3時間であ る。 (A— 2工程）
A— 2工程は、
(A— 2a工程) A— 1工程で得られる化合物（2)を、公知である力または公知の化合 物から容易に得られる化合物（3)と反応させて、化合物 (4)を製造する工程である。
[0155] また、 A— 2工程は、
(A— 2b工程）： A— 1工程で得られる化合物（2)を公知である力または公知の化合 物から容易に得られる式 R5CH2COCOOHを有する化合物と反応させる工程;およ び、
(A— 2c工程）：引き続いて、 A— 2b工程で得られる化合物を酸存在下にて、式 RaO Hを有する化合物と反応させ、化合物 (4)を製造する工程によっても行うことができる
[0156] A— 2a工程および A— 2b工程において、使用される溶媒は、例えば、上記溶媒群 より選択され、好適には、芳香族炭化水素類であり、より好適には、ベンゼンまたはト ルェンである。
[0157] 反応温度は、通常、 0乃至 150°Cであり、好適には、 50乃至 100°Cである。
[0158] 反応時間は、通常、 10分間乃至 6時間であり、好適には、 30分間乃至 3時間であ る。
[0159] A— 2c工程において、使用される酸は、通常エステルイ匕反応に使用されるものであ れば特に限定はなぐ例えば、上記酸群より選択され、好適には、無機酸であり、より 好適には、塩酸または硫酸である。
[0160] 使用される溶媒は、例えば、上記溶媒群より選択され、好適には、芳香族炭化水素 類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、式 RaOHを有するアルコール、または、こ れらの混合物であり得、より好適には、式 RaOHを有するアルコールである。
[0161] 反応温度は、通常、 0乃至 150°Cであり、好適には、 50乃至 100°Cである。
[0162] 反応時間は、通常、 10分間乃至 6時間であり、好適には、 30分間乃至 3時間であ る。
(A— 3工程）
A—3工程は、 A— 2工程で得られる化合物 (4)を酸存在下にて反応させて、化合 物（5)を製造する工程である。
[0163] 使用される酸は、通常インドール環の形成反応に使用されるものであれば特に限 定はなぐ例えば、上記酸群より選択され、好適には、無機酸であり、より好適には、 硫酸またはポリリン酸である。
[0164] 使用される溶媒は、例えば、上記溶媒群より選択され、好適には、脂肪族炭化水素 類、芳香族炭化水素類またはこれらの混合物であり、より好適には、トルエンまたはキ シレンである。
[0165] 反応温度は、通常、 50乃至 250°Cであり、好適には、 70乃至 150°Cである。
[0166] 反応時間は、通常、 6時間乃至 72時間であり、好適には、 12時間乃至 48時間であ る。
(A—4工程）
A— 4工程は、 A- 3工程で得られる化合物（5)を用いて化合物（6)を製造するェ 程である。
[0167] A—4工程は、 R6が式—COR8を有する基であるときは G—1工程と同様の方法に 従って、 R6が式 SO R9を有する基であるときは F— 5工程と同様の方法に従って、
2
R6が であるときは H— 1工程と同様の方法に従って、行うことができる。
(A— 5工程）
A— 5工程は、 A— 4工程で得られる化合物（6)を還元して、化合物（7)を製造する 工程である。
[0168] 使用される還元剤は、通常エステルの還元反応に使用されるものであれば特に限 定はなぐ例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム、シ ァノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムのような水素化ホウ素アルカリ金 属、水素化アルミニウムリチウム、水素化リチウムトリエトキシドアルミニウムのような水 素化アルミニウム化合物、または、ジ (イソプチル)アルミニウムヒドリド、ジ (メトキシエト キシ)アルミニウムナトリウムジヒドリドのような水素化有機アルミニウム化合物であり得
、好適には、水素化有機アルミニウム化合物であり、より好適には、ジ (イソプチル)ァ ルミ二ゥムヒドリドである。
[0169] 使用される溶媒は、例えば、上記溶媒群より選択され、好適には、脂肪族炭化水素 類、芳香族炭化水素類、エーテル類、または、これらの混合物であり得、より好適に は、芳香族炭化水素類またはエーテル類であり、さらに好適には、トルエン、ジェチ ルエーテルまたはテトラヒドロフランである。
[0170] 反応温度は、通常、 80乃至 60°Cであり、好適には、 70乃至 30°Cである。
[0171] 反応時間は、通常、 10分間乃至 6時間であり、好適には、 30分間乃至 3時間であ る。
[0172] 得られた目的化合物は、必要に応じ、常法、例えば、再結晶、再沈澱、または、シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーにより、更に精製することができる。また、本工程の目 的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することができる。
(A— 6工程）
A— 6工程は、 A— 5工程で得られる化合物（7)をハロゲンィ匕試薬と反応させて、化 合物（8)を製造する工程である。
[0173] 使用されるハロゲンィ匕試薬は、通常ヒドロキシ基のハロゲン化反応に使用されるも のであれば特に限定はなぐ例えば、四塩ィ匕炭素もしくは四臭化炭素とトリフエニルホ スフインの組み合わせ； N クロロスクシンイミド、 N ブロモスクシンイミド、 N ョード スクシンイミドのような N ハロゲノスクシンイミド；上記 N ハロゲノスクシンイミドとトリ フエ-ルホスフィンの組み合わせ；沃素、トリフエ-ルホスフィンおよびイミダゾールの 組み合わせ;三塩化リン、五塩化リンのような塩化リン;または、三臭化リン、五臭化リ ンのような臭化リンであり得、好適には、四塩ィ匕炭素もしくは四臭化炭素とトリフエ-ル ホスフィンの組み合わせであり、より好適には、四臭化炭素とトリフエ-ルホスフィンの 組み合わせである。
[0174] 使用される溶媒は、例えば、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類であ り、より好適には、テトラヒドロフランである。
[0175] 反応温度は、通常、 50乃至 70°Cであり、好適には、 20乃至 40°Cである。
[0176] 反応時間は、通常、 10分間乃至 6時間であり、好適には、 10分間乃至 3時間であ る。
(A - 7工程）
A—7工程は、 A— 6工程で得られる化合物（8)を塩基存在下にて化合物（9)と反 応させて、化合物（la)を製造する工程である。化合物（9)は、公知である力、公知の 化合物から容易に得られるか、または、 L法もしくは N乃至 P法で得ることができる。
[0177] 使用される塩基は、通常フ ノールのアルキルィ匕反応に使用されるものであれば特 に限定はなぐ例えば、上記塩基群より選択されるアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金 属炭酸水素塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属 水素化物、アルカリ金属アミド、アルカリ金属アルコキシド、または、有機ァミンであり 得、より好適には、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属炭酸水素塩であり、さらに 好適には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムである。
[0178] 使用される溶媒は、例えば、上記溶媒群より選択され、好適には、アミド類であり、よ り好適には、ジメチルホルムアミドまたはジメチルァセトアミドである。
[0179] 反応温度は、通常、 0乃至 100°Cであり、好適には、 20乃至 60°Cである。
[0180] 反応時間は、通常、 10分間乃至 24時間であり、好適には、 30分間乃至 15時間で ある。
[0181] また、 A— 4工程で得られる化合物（6)を Nilsson, Ingermar et al., Acta Chem. Scan d. Ser. B, 1984年，第 38卷， p.49ト 500、 Nilsson, Ingermar et al" Acta Chem. Scand. Ser. B, 1985年，第 39卷， p.531— 548、 Bergman, Jan et al., Tetrahedron, 1989年，第 45卷， p.5549-5564等に記載された方法またはそれに準じた方法に従 、反応させる ことにより、化合物（7)においてインドール環 2位のヒドロキシメチル基が式— Χ^Ηを 有する基である化合物（7a)を製造することができる。また、化合物（7a)は、 R. C. Lar ock et al" J. Org. Chem., 1998年，第 63卷， p.7652- 7662、 A. Ayguen et al., Syn. Le tt" 2000年,第 12卷， P.1757- 1760、 G. Gribble et al" J. Org. Chem., 2002年,第 67 卷， p.lOOl- 1003、 R. A. Jones, et al., Tetrahedron, 1984年，第 40卷， p.4837- 4842、 G. W. Gribble, et al. J. Org. Chem., 1992年,第 57卷， p.5878— 5891、 S. Hibino, et al ., J. Org. Chem., 1984年，第 49卷， p.5006- 5008、 R. J. Sundberg, et al" J. Heterocy cl. Chem., 1981年，第 18卷， p.807-809等に記載された方法またはそれに準じた方法 に従 、製造することができる。
[0182] さらに、化合物（7a)を A— 6工程と同様の方法に従い反応させることにより、または 、 し. Larock, し omprehensive Organic Transformations, second Edition, 1999年, J ohn Wiley & Sons, Inc.等に記載された 2級アルコールもしくは 3級アルコールをハロ ゲンィ匕する方法に従い反応させることにより、化合物（8)においてインドール環 2位の 式 CH Xaを有する基が式 Χ1^を有する基である化合物（8a)を製造することがで
2
きる。
[0183] さらに、化合物（8a)を A— 7工程と同様の方法に従い反応させることにより、化合物
(la)においてインドール環 2位の式 CH
Figure imgf000107_0001
有する基である化合物 (Ia-1)を製造することができる。
[0184]
(B法）
B法は、式 (I)において、 R6が式 SO R9である化合物（lb)を製造する方法である。
2
(B—1工程）
B— 1工程は、公知である力または公知の化合物力 容易に得られる化合物（10) を塩基存在下にて、公知である力または公知の化合物力 容易に得られる化合物（1 1)と反応させて、化合物（12)を製造する工程である。
[0185] 使用される塩基は、通常スルホ二ルイ匕反応に使用されるものであれば特に限定は なぐ例えば、上記塩基群より選択され、好適には、有機ァミンであり、より好適には、 トリェチルァミンまたはピリジンである。
[0186] 使用される溶媒は、例えば、上記溶媒群より選択され、好適には、ハロゲンィ匕炭化 水素類またはエーテル類であり、より好適には、塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン である。
[0187] 反応温度は、通常、 0乃至 100°Cであり、好適には、 10乃至 60°Cである。
[0188] 反応時間は、通常、 10分間乃至 24時間であり、好適には、 30分間乃至 15時間で ある。
(B— 2工程）
B—2工程は、 B—1工程で得られる化合物（12)を、パラジウム触媒および塩基の 存在下にて、公知である力、公知の化合物力 容易に得られる力または K法で得ら れる化合物（13)と反応させて、化合物 (lb)を製造する工程である。
[0189] 使用されるパラジウム触媒は、通常炭素 炭素結合生成反応に使用されるもので あれば特に限定はなく、例えば、 J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysis: New Pe rspectives for the 21st Centuty, 2004年， John Wiley & Sons, Inc等に記載されたノ ラジウム触媒であり得る。使用されるパラジウム触媒は、例えば、テトラキス (トリフエ- ルホスフィン)パラジウム (0)、ビス [1,2—ビス (ジフエ-ルホスフイノ)ェタン]パラジウム (0 トリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0)、ビス (トリ一 t—ブチルホスフィン)パラ ジゥム (0)、ビス (トリシクロへキシルホスフィン)パラジウム (0)、塩化パラジウム (11)、酢酸 パラジウム (11)、ジクロロビス (トリフエ-ルホスフィン)パラジウム (11)、ジクロロビス [^チレ ンビス (ジフエ-ルホスフイン)]ジパラジウム ジクロロメタン付カ卩物、 [1,2—ビス (ジフエ -ルホスフイノ)ェタン]ジクロロパラジウム (11)、 [1, 1，一ビス (ジフエ-ルホスフイノ)フエ口 セン]ジクロロパラジウム (Π) ジクロロメタン付カ卩物、パラジウム (II)ァセチルァセトナー ト、ビス (ベンゾ-トリル)パラジウム (Π)クロリド、ビス (ァセタート)ビス (トリフエ-ルホスフィ ン)ノ ラジウム 01)、ビス (ァセトニトリル)ジクロロパラジウム (11)、ビス (ベンゾ-トリル)ジク ロロパラジウム (11)、 trans-ベンジル (クロ口)ビス (トリフエ-ルホスフィン)パラジウム (11)、 ノ ラジウム—炭素、水酸化パラジウム、水酸化パラジウム—炭素等であり得、好適に は、テトラキス (トリフエ-ルホスフィン)パラジウム (0)またはジクロロビス (トリフエ-ルホス フィン)パラジウム (II)であり、より好適には、ジクロロビス (トリフエニルホスフィン)パラジ ゥム (II)である。
本工程において、必要に応じて適宜、上記パラジウム触媒に配位し得るリン配位子 を使用してもよい。使用されるリン配位子は、例えば、 J. Tsuji, Palladium Reagents an d Catalysis: New Perspectives for the 2丄 Centuty, 2004牛, John Wiley & Sons, Inc 等に記されたリン配位子であり得る。使用されるリン配位子は、例えば、トリフエ-ル ホスフィン、トリ一 o トリルホスフィン、トリ一 m—トリルホスフィン、トリ一 p トリルホスフ イン、トリス (2, 6 ジメトキシフエ-ル)ホスフィン、トリス [2 (ジフエ-ルホスフイノ)ェチ ル]ホスフィン、ビス (2—メトキシフエ-ル)フエ-ルホスフィン、 2— (ジ一 t ブチルホス フイノ)ビフエ-ル、 2— (ジシクロへキシルホスフイノ)ビフエ-ル、 2— (ジフエ-ルホスフ イノ)— 2，—(Ν,Ν ジメチルァミノ)ビフエ-ル、トリ— t—ブチルホスフィン、ビス (ジフエ -ルホスフイノ)メタン、 1,2—ビス (ジフエ-ルホスフイノ)ェタン、 1,2—ビス (ジメチルホ スフイノ)ェタン、 1,3 ビス (ジフエニノレホスフイノ)プロノ ン、 1,4 ビス (ジフエ二ノレホス フイノ)ブタン、 1,5 ビス (ジフエニルホスフイノ)ペンタン、 1,6 ビス (ジフエ-ルホスフ イノ)へキサン、 1,2—ビス (ジメチルホスフイノ)ェタン、 1, 1，一ビス (ジフエ-ルホスフイノ )フエ口セン、ビス (2—ジフエ-ルホスフィノエチル)フエ-ルホスフィン、 2— (ジシクロへ キシルホスフイノ一 2，，6，一ジメトキシ一 1,1，一ビフエ-ル（S-PHOS)、 2 (ジシクロ へキシルホスフィノー 2，，4，，6，一トリ一 iso-プロピル一 1,1，一ビフエ-ル（X- PHOS)、 または、ビス (2—ジフエ-ルホスフイノフエ-ル)エーテル（DPEphos)等であり得、好適 には、トリフエ-ルホスフィン、トリ一 o トリルホスフィン、トリス [2— (ジフエ-ルホスフィ ノ)ェチル]ホスフィン、または、 1,2—ビス (ジフエ-ルホスフイノ)ェタンである。
[0191] 本工程において、必要に応じて適宜、触媒として金属塩を使用することができる。
使用される金属塩は、塩化銅 (I)、臭化銅 (I)、沃化銅 (I)、塩化銅 (II)、臭化銅 (II)、 沃化銅 (Π)のような銅塩であり得、好適には、塩化銅 (1)、臭化銅 (I)または沃化銅 (I) であり、より好適には、沃化銅 (I)である。
[0192] 使用される塩基は、通常上記パラジウム触媒と組み合わせて使用されるものであれ ば特に限定はなぐ例えば、上記塩基群より選択され、好適には、有機ァミンであり、 より好適には、テトラメチルダァ-ジンである。また、本工程では、塩基の代わりにテト ラ n—ブチルアンモ -ゥムフルオリドのようなテトラアルキルアンモ-ゥムフルオリドを 使用することちできる。
[0193] 使用される溶媒は、例えば、上記溶媒群より選択され、好適には、アミド類であり、よ り好適には、ジメチルホルムアミドまたはジメチルァセトアミドである。
[0194] 反応温度は、通常、 0乃至 150°Cであり、好適には、 20乃至 100°Cである。
[0195] 反応時間は、通常、 10分間乃至 12時間であり、好適には、 1時間乃至 6時間であ る。
[0196]
(C法）
C法は、式 (I)において、 X1がメチレン基である化合物（la)を製造する方法である。
(C 1工程）
C 1工程は、公知であるかまたは公知の化合物力 容易に得られる化合物（14) を触媒存在下にて水素添加反応に付し、化合物（15)を製造する工程である。 [0197] 化合物（14)は、例えば、 B. L. Zenitz, W. H. Hartung, J. Org. Chem., 1946年,第 11卷, p.444- 453、 H. E. Zieger et al, Tetrahedron, 1990年,第 46卷， p.2707-2714 等に記載された方法またはそれに準じた方法に従い、合成することができる。
[0198] 使用される触媒は、通常水素添加反応に使用されるものであれば特に限定はなぐ 例えば、パラジウム黒、パラジウム—炭素、パラジウム—硫酸バリウム、水酸化パラジ ゥム、水酸化パラジウム—炭素、白金—炭素、酸化白金、または、ラネー-ッケツルで あり得、好適には、ノラジウム—炭素または水酸化パラジウム—炭素である。
[0199] 本工程は、通常、常圧乃至 10000hPa、好適には、常圧乃至 5000hPaの水素雰囲気 下で行われる。
[0200] 使用される溶媒は、例えば、上記溶媒群より選択され、好適には、アルコール類で あり、より好適には、メタノールまたはエタノールである。
[0201] 反応温度は、通常、 0乃至 100°Cであり、好適には、 20乃至 50°Cである。
[0202] 反応時間は、通常、 10分間乃至 6時間であり、好適には、 30分間乃至 3時間であ る。
(C 2工程）
C— 2工程は、 C—1工程で得られる化合物（15)をァセチルイ匕することにより、化合 物（16)を製造する工程である。
[0203] 使用されるァセチルイ匕試薬は、通常ァセチルイ匕に使用されるものであれば特に限 定はなぐ例えば、無水酢酸またはァセチルクロリドであり得、好適には、無水酢酸で ある。
[0204] 本工程において、必要に応じて適宜、塩基を使用してもよい。使用される塩基は、 例えば、上記塩基群に記載された有機ァミンであり得、好適には、ピリジンである。
[0205] 使用される溶媒は、例えば、上記溶媒群より選択され、好適には、アルコール類で あり、より好適には、メタノールまたはアルコールである。
[0206] 反応温度は、通常、 0乃至 100°Cであり、好適には、 20乃至 70°Cである。
[0207] 反応時間は、通常、 10分間乃至 6時間であり、好適には、 30分間乃至 3時間であ る。
(C 3工程） C— 3工程は、 C— 2工程で得られる化合物（ 16)を金属試薬で処理することにより、 化合物（17)を製造する工程である。
[0208] 使用される金属試薬は、通常インドール環の形成反応に使用されるものであれば 特に限定はなぐ例えば、三塩ィ匕チタン、四塩ィ匕チタンのようなハロゲンィ匕チタン、上 記ハロゲンィ匕チタンと亜鈴との組み合わせ、または炭化チタンであり得、好適には、 三塩ィ匕チタンと亜鉛の組み合わせ、または、四塩ィ匕チタンと亜鉛の組み合わせであ る。
[0209] 使用される溶媒は、例えば、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類であ り、より好適には、テトラヒドロフランである。
[0210] 反応温度は、通常、 20乃至 120°Cであり、好適には、 50乃至 80°Cである。
[0211] 反応時間は、通常、 10分間乃至 6時間であり、好適には、 30分間乃至 3時間であ る。
(C 4工程）
C— 4工程は、 C— 3工程で得られる化合物（17)を用いて化合物（18)を製造する 工程である。
[0212] C— 4工程は、 R6が式一 COR8を有する基であるときは G— 1工程と同様の方法に 従って、 R6が式 SO R9を有する基であるときは F— 5工程と同様の方法に従って、
2
R6が であるときは H— 1工程と同様の方法に従って、行うことができる。
(C 5工程）
C— 5工程は、 C— 4工程で得られる化合物（18)をハロゲン化試薬と反応させて、 化合物（19)を製造する工程である。
[0213] 本工程は、例えば、 S. F. Vice et al.， Tetrahedron Letters, 1985年，第 26卷， p.525 3-5256に記載された方法またはそれに準じた方法に従い、行うことができる。
[0214] 使用されるハロゲンィ匕試薬は、通常ハロゲンィ匕反応に使用されるものであれば特に 限定はなぐ例えば、 N—クロロスクシンイミド、 N ブロモスクシンイミド、 N ョードス クシンイミドのような N ハロゲノスクシンイミド；臭素；臭素と酢酸の組み合わせ；また は、塩化スルフリルであり得、好適には、 N ハロゲノスクシンイミドであり、より好適に は、 N ブロモスクシンイミドである。 [0215] 本工程において、必要に応じて適宜、有機過酸化物を使用してもよい。使用される 有機過酸化物は、例えば、過酸ィ匕ベンゾィルまたは 2,2'—ァゾビス (イソブチ口-トリ ル)であり得、好適には、過酸ィ匕ベンゾィルである。
[0216] 本工程の反応は、 N—ハロゲノスクシンイミドおよび有機過酸ィ匕物を用いる場合に は、必要に応じて適宜、遮光下にて (好適には、遮光下にて)行われる。
[0217] 使用される溶媒は、例えば、上記溶媒群より選択され、好適には、ハロゲンィ匕炭化 水素類であり、より好適には、四塩ィ匕炭素である。
[0218] 反応温度は、通常、 0乃至 120°Cであり、好適には、 20乃至 90°Cである。
[0219] 反応時間は、通常、 10分間乃至 6時間であり、好適には、 30分間乃至 3時間であ る。
(C 6工程）
C— 6工程は、 C— 5工程で得られる化合物（19)を塩基存在下にて化合物（9)と反 応させて、化合物（la)を製造する工程である。化合物（9)は、公知である力、公知の 化合物から容易に得られるか、または、 L法もしくは N乃至 P法で得ることができる。
[0220] C 6工程は、 A— 7工程と同様の方法に従い、行うことができる。
[0221]
(D法）
D法は、化合物（5)において、 Raが Rbであり、 R5が水素原子である化合物（5a)を製 造する方法である。
(D— 1工程）
D— 1工程は、公知である力または公知の化合物力 容易に得られる化合物（20) を塩基存在下にて、公知である力または公知の化合物力 容易に得られる化合物（2
1)と反応させて、化合物（22)を製造する工程である。
[0222] 使用される塩基は、通常縮合反応に使用される塩基であれば特に限定はなぐ例 えば、上記塩基群より選択され、好適には、水素化ナトリウム、ナトリウムエトキシドま たはカリウム tert ブトキシドである。
[0223] 使用される溶媒は、例えば、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類また はアルコール類であり、より好適には、ジェチルエーテルまたはテトラヒドロフランであ る。
[0224] 反応温度は、通常、— 20乃至 100°Cであり、好適には、 0乃至 60°Cである。
[0225] 反応時間は、通常、 1時間乃至 48時間であり、好適には、 5時間乃至 24時間であ る。
(D - 2工程）
D—2工程は、 D— 1工程で得られる化合物（22)を還元剤存在下にて反応させて、 化合物（5a)を製造する工程である。
[0226] 使用される還元剤は、通常ニトロ基の還元反応に使用されるものであれば特に限 定はなぐ例えば、好適には、鉄である。鉄、亜鉛、白金、スズのような金属、塩化スズ
(II)のような金属塩ィ匕物であり得、好適には、鉄である。
[0227] 使用される酸は、通常ニトロ基の還元反応に使用されるものであれば特に限定はな ぐ例えば、上記酸群より選択され、好適には、酢酸または塩酸であり、より好適には
、酢酸である。
[0228] 使用される溶媒は、例えば、上記溶媒群より選択され、好適には、アルコール類、 カルボン酸類またはこれらの混合物であり、より好適には、メタノール、エタノール、酢 酸、または、これらの混合物であり、最も好適には、エタノール、酢酸またはこれらの 混合物である。
[0229] 反応温度は、通常、 20乃至 150°Cであり、好適には、 50乃至 80°Cである。
[0230] 反応時間は、通常、 10分間乃至 8時間であり、好適には、 30分間乃至 4時間であ る。
[0231] D— 2工程は、 C—1工程と同様の方法に従っても、行うことができる。
[0232]
(E法）
E法は、式 (I)において、 X1がメチレン基である化合物（la)を製造する方法である。 (E—1工程）
E— 1工程は、 A— 5工程で得られる化合物（7)をァゾジカルボキシレート試薬およ びホスフィン試薬の存在下にて化合物（9)と反応させて、化合物 (la)を製造する工程 である。化合物（9)は、公知である力、公知の化合物から容易に得られるか、または、 L法もしくは N乃至 P法で得ることができる。
[0233] 使用されるァゾジカルボキシレート試薬は、通常 Mitsunobu反応に使用されるもので あれば特に限定はなぐ例えば、ジメチルァゾジカルボキシレート、ジェチルァゾジカ ルボキシレート、ジプロピルァゾジカルボキシレート、ジイソプロピルァゾジカルボキシ レート、ジ (tert ブチル)ァゾジカルボキシレートのようなジアルキルァゾジカルボキシ レート；ビス (2, 2,2—トリクロロェチル)ァゾジカルボキシレート；ジフエニルァゾジカル ボキシレート； 1,1 ' (ァゾジカルボニル)ジピペリジン； Ν,Ν,Ν' ,Ν'ーテトラメチルァゾ ジカルボキサミド [1, 1 'ーァゾビス (Ν,Ν ジメチルホルムアミド)]；または、ジベンジル ァゾジカルボキシレートであり得、好適には、ジアルキルァゾジカルボキシレートまた は Ν,Ν,Ν' ,Ν'—(テトラメチルァゾジカルボキサミド)であり、より好適には、ジェチルァ ゾジカルボキシレートまたは Ν,Ν,Ν' ,Ν' (テトラメチルァゾジカルボキサミド)である。 ァゾジカルボキシレート試薬として、ポリスチレン等の高分子に固定ィ匕されたァゾジ力 ルボキシレート試薬 [好適には、エトキシカルボ-ルァゾカルボキシメチル ポリスチレ ン（ノババイオケム社、製品番号 01— 64— 0371)のようなポリスチレンに固定化され たァゾジカルボキシレート試薬]を使用することもできる。
[0234] 使用されるホスフィン試薬は、通常 Mitsunobu反応に使用されるものであれば特に 限定はなぐ例えば、トリフエ-ルホスフィン、トリトリルホスフィン、トリス (メトキシフエ- ル)ホスフィン、トリス (クロ口フエ-ル)ホスフィン、 2— (ジ一 t—ブチルホスフイノ)ビフエ -ル、または、トリ (1—ブチル)ホスフィンであり得、好適には、トリ (1—ブチル)ホスフィ ントリフエ-ルホスフィンまたはトリ (1—ブチル)ホスフィンである。ホスフィン試薬として 、ポリスチレン等の高分子に固定ィ匕されたホスフィン試薬 (好適には、トリフエニルホス フィン ポリスチレンのようなポリスチレンに固定化されたトリフエ-ルホスフィン）を使 用することちでさる。
[0235] 使用される溶媒は、例えば、上記溶媒群より選択され、好適には、ハロゲンィ匕炭化 水素類、エーテル類またはこれらの混合物であり、より好適には、ジクロロエタン、テト ラヒドロフランまたはこれらの混合物である。
[0236] 反応温度は、通常、 0乃至 100°Cであり、好適には、 0乃至 50°Cである。
[0237] 反応時間は、通常、 10分間乃至 48時間であり、好適には、 30分間乃至 36時間で ある。
[0238]
(F法）
F法は、式 (I)において、 R6が式—SO R9を有する基であり、 X1力メチレン基である
2
化合物 (Ic)を製造する方法である。
(F— 1工程）
F—1工程は、 A— 3工程で得られる化合物（5)または、 D— 2工程で得られる化合 物（5a)を塩基存在下にて、クロ口ギ酸ァリルと反応させて、化合物（23)を製造する 工程である。
[0239] 使用される塩基は、通常ァリルォキシカルボ二ルイ匕反応に使用されるものであれば 特に限定はなぐ例えば、上記塩基群より選択されるアルカリ金属炭酸塩、アルカリ 金属炭酸水素塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金 属水素化物、アルカリ金属アミド、アルカリ金属アルコキシド、リチウムアルキルアミド、 または、リチウムシリルアミドであり得、好適には、アルカリ金属水素化物であり、より好 適には、水素化ナトリウムである。
[0240] 使用される溶媒は、例えば、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類であ り、より好適には、テトラヒドロフランである。
[0241] 反応温度は、通常、 20乃至 80°Cであり、好適には、 0乃至 40°Cである。
[0242] 反応時間は、通常、 10分間乃至 24時間であり、好適には、 30分間乃至 14時間で ある。
(F— 2工程）
F— 2工程は、 F—1工程で得られる化合物（23)を還元して、化合物（24)を製造す る工程である。
[0243] F— 2工程は、 A— 5工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(F— 3工程）
F— 3工程は、 F— 2工程で得られる化合物（24)をハロゲンィ匕した後、得られたィ匕 合物を化合物（9)と反応させて、化合物（25)を製造する工程である。化合物（9)は、 公知であるか、公知の化合物から容易に得られるか、または、 L法もしくは N乃至 P法 で得ることができる。
[0244] F— 3工程は、 A— 6工程および A— 7工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(F—4工程）
F— 4工程は、 F— 3工程で得られる化合物（25)をパラジウム試薬存在下にてァリ ルォキシカルボ-ル基の除去反応を行 、、化合物（26)を製造する工程である。
[0245] 使用されるパラジウム試薬は、通常ァリルォキシカルボニル基の除去反応に使用さ れるものであれば特に限定はなぐ例えば、テトラキス (トリフエニルホスフィン)パラジゥ ム (0)、ビス [1,2—ビス (ジフエ-ルホスフイノ)ェタン]パラジウム (0)、トリス (ジベンジリデ ンアセトン)ジパラジウム (0)、ビス (トリ一 t—ブチルホスフィン)パラジウム (0)、ビス (トリシ クロへキシルホスフィン)パラジウム (0)、塩化パラジウム (11)、酢酸パラジウム (11)、ジクロ 口ビス (トリフエ-ルホスフィン)パラジウム (11)、ジクロロビス [メチレンビス (ジフエ-ルホス フィン)]ジパラジウム ジクロロメタン付カ卩物、 [1,2—ビス (ジフエニノレホスフイノ)ェタン] ジクロロパラジウム (11)、 [1,1 '—ビス (ジフエ-ルホスフイノ)フエ口セン]ジクロロパラジゥ ム (II) ジクロロメタン付カ卩物、パラジウム (II)ァセチルァセトナート、ビス (ベンゾ-トリル )パラジウム (Π)クロリド、ビス (ァセタート)ビス (トリフエ-ルホスフィン)パラジウム (11)、ビス (ァセトニトリル)ジクロロパラジウム (11)、ビス (ベンゾ-トリル)ジクロロパラジウム (Π)等で あり得、好適には、テトラキス (トリフエニルホスフィン)パラジウム (0)である。
[0246] 本工程において、必要に応じて適宜、補足剤を使用することができる。使用される 補足剤は、例えば、ピロリジン、ピぺリジン、モルホリン、ジェチルァミン、ギ酸、酢酸、 2—ェチルへキサン酸、 2—メチルへキサン酸ナトリウム塩、 5,5—ジメチルー 1,3—シ クロへキサンジオン、マロン酸ジメチル、または、トリブチルスズヒドリドであり得、好適 には、ピロリジンまたはモルホリンである。
[0247] 使用される溶媒は、例えば、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類、水 またはこれらの混合物であり、より好適には、ジォキサンまたはジォキサンおよび水の 混合物である。
[0248] 反応温度は、通常、 0乃至 100°Cであり、好適には、 20乃至 60°Cである。
[0249] 反応時間は、通常、 10分間乃至 6時間であり、好適には、 30分間乃至 3時間であ る。 (F— 5工程）
F— 5工程は、 F— 4工程で得られる化合物（26)を塩基存在下にて、公知であるか または公知の化合物から容易に得られる化合物（11)と反応させて、化合物 (Ic)を製 造する工程である。
[0250] 使用される塩基は、通常スルホ二ルイ匕反応に使用されるものであれば特に限定は なぐ例えば、上記塩基群より選択されるアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水 素塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属水素化物、 アルカリ金属アミド、アルカリ金属アルコキシド、リチウムアルキルアミド、アルキルリチ ゥム、または、有機ァミンであり得、好適には、アルカリ金属水素化物であり、より好適 には、水素化ナトリウムである。
[0251] 使用される溶媒は、例えば、上記溶媒群より選択され、好適には、アミド類であり、よ り好適には、ジメチルホルムアミドである。
[0252] 反応温度は、通常、— 20乃至 100°Cであり、好適には、 0乃至 60°Cである。
[0253] 反応時間は、通常、 30分間乃至 24時間であり、好適には、 1時間乃至 14時間であ る。
[0254]
(G法）
G法は、式 (I)において、 R6が式—COR8を有する基であり、 X1力メチレン基である 化合物 (Id)を製造する方法である。
(G— 1工程）
G— 1工程は、 F— 4工程で得られる化合物（26)を塩基存在下にて、公知であるか または公知の化合物から容易に得られる化合物（27)と反応させて、化合物 (Id)を製 造する工程である。
[0255] 使用される塩基は、通常ァシル化反応に使用されるものであれば特に限定はなぐ 例えば、上記塩基群より選択されるアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、 アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属水素化物、アル力 リ金属アミド、アルカリ金属アルコキシド、リチウムアルキルアミド、リチウムシリルアミド 、有機ァミン、または、これらの混合物であり得、好適には、アルカリ金属水酸化物、 有機アミンまたはこれらの混合物であり、より好適には、トリェチルァミン、 4— (Ν,Ν- ジメチルァミノ)ピリジンまたはこれらの混合物である。
[0256] 使用される溶媒は、例えば、上記溶媒群より選択され、好適には、ハロゲンィ匕炭化 水素類またはエーテル類であり、より好適には、塩化メチレンである。
[0257] 反応温度は、通常、— 20乃至 100°Cであり、好適には、 0乃至 50°Cである。
[0258] 反応時間は、通常、 10分間乃至 24時間であり、好適には、 30分間乃至 15時間で ある。
[0259] また、 G— 1工程は、化合物（26)を塩基存在下にて、式 R8COClを有する化合物 等と反応させることによつても行うことができる。この場合 G— 1工程は、 F— 1工程と同 様の方法、または、 Karam, Omar et al.， Tetrahedron Lett., 2003年，第 44卷， p.1511 —1514、 Feldman, K. S. et al, Org. Lett., 2002年,第 4卷， p.3525— 3528、 Maia, Hern ani L. S. et al., Eur. J. Org. Chem., 2001年，第 10卷， p.1967- 1970、 Kuramochi, Ko uji et al., Chem. Lett., 2002年，第 2卷， p.128-129等に記載された方法もしくはそれ らに準じた方法に従い、行うことができる。
[0260]
(H法）
H法は、式 (I)において、 R6が であり、 X1力メチレン基である化合物（Ie)を製造す る方法である。
(H—1工程）
H— 1工程は、 F— 4工程で得られる化合物（26)を塩基存在下にて、公知であるか または公知の化合物から容易に得られる化合物（28)と反応させて、化合物 (Ie)を製 造する工程である。
[0261] 使用される塩基は、通常アルキルィ匕反応に使用されるものであれば特に限定はな ぐ例えば、上記塩基群より選択されるアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素 塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属水素化物、ァ ルカリ金属アミド、アルカリ金属アルコキシド、リチウムアルキルアミド、または、リチウム シリルアミドであり得、好適には、アルカリ金属水素化物であり、より好適には、水素化 ナトリウムである。 [0262] 使用される溶媒は、例えば、上記溶媒群より選択され、好適には、アミド類であり、よ り好適には、ジメチルホルムアミドである。
[0263] 反応温度は、通常、 20乃至 100°Cであり、好適には、 20乃至 50°Cである。
[0264] 反応時間は、通常、 30分間乃至 24時間であり、好適には、 1時間乃至 15時間であ る。
[0265]
α法）
I法は、式（I)において、 R7が式—X2COOHを有する基であり、 X1がメチレン基であ る化合物（If)を製造する方法である。また、 I法は、式 (I)において、 R7が式— X2COR eを有する基であり、 X1力メチレン基である化合物 (Ig)を製造する方法である。
(1—1工程）
I— 1工程は、 A乃至 C法または E乃至 H法により得られる化合物（29)を脱エステル 化反応に付し、化合物 (If)を製造する工程である。
[0266] 脱エステル化反応は、エステル基（一 COORe)の種類に応じて、例えば、 Greene, T. H., Wuts, P. u. M., Protective uroups in Organic Syntnesis. Third Edition, 1999 年， John Wiley & Sons, Inc.等に記載された方法により、行うことができる。
[0267] Reが C Cアルキル基等である場合、塩基存在下で加水分解反応を行うことによ
1 6
り化合物 (if)を製造することができる。
[0268] 使用される塩基は、通常エステルの加水分解反応反応に使用される塩基であれば 特に限定はなぐ例えば、上記塩基群より選択されるアルカリ金属炭酸塩、アルカリ 金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、または、アルカリ金属アルコキシドであ り得、好適には、アルカリ金属水酸化物であり、より好適には、水酸ィ匕ナトリウムまたは 水酸ィ匕カリウムである。
[0269] 使用される溶媒は、例えば、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類、ァ ルコール類またはこれらの混合物であり、より好適には、テトラヒドロフラン、メタノール またはこれらの混合物である。なお、本加水分解反応においては、水は必須である。
[0270] 反応温度は、通常、 0乃至 80°Cであり、好適には、 10乃至 50°Cである。
[0271] 反応時間は、通常、 10分間乃至 24時間であり、好適には、 30分間乃至 15時間で ある。
[0272] Reがァリル基等である場合、ノ ラジウム試薬存在下にて脱ァリルイ匕反応を行 、、化 合物 (If)を製造することができる。本脱ァリル化反応は、 F— 4工程と同様の方法に従 い、行うことができる。
(1— 2工程）
1— 2工程は、 1—1工程で得られる化合物（If)を縮合剤存在下にて、公知であるか または公知の化合物から容易に得られる化合物（31)と反応させて、化合物 (Ig)を製 造する工程である。
[0273] 使用される縮合剤は、通常のアミド化反応に使用されるものであれば特に限定はな \、 R. し. Larock, し omprehensive Organic Transformations. Second Edition, 1999年, John Wiley & Sons, Inc.等に記載されたカルボン酸およびァミンの縮合反応に用い られる縮合剤であり得る。使用される縮合剤は、好適には、 1,3 ジシクロへキシルカ ルボジイミド、 1,3 ジイソプロピルカルボジイミド、 1—ェチル—3— (3 ジメチルアミ ノプロピル）カルボジイミド (WSCDI、 WSCDIの塩酸塩を含む）のようなカルボジイミ ド類；上記カルポジイミド類と下記塩基の組合せ；上記カルポジイミド類と N ヒドロキ シスクシンイミド、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾール、 N ヒドロキシ一 5 ノルボルネン — 2,3 ジカルボキシイミドのような N ヒドロキシ化合物の組合せ；または、 Ν,Ν' - カルボ-ルジイミダゾール（CDI)、 1, 1， 一ォキザリルジイミダゾールのようなイミダゾ ール類であり、より好適には、 1ーェチルー 3—（3 ジメチルァミノプロピル）カルボジ イミド、 1ーェチルー 3—（3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミドと 1ーヒドロキシべ ンゾトリアゾールの組み合わせ、または、 Ν,Ν' カルボ-ルジイミダゾールである。
[0274] 上記縮合剤と組合わせて使用される塩基は、通常のアミド化反応に使用されるもの であれば特に限定はなぐ例えば、上記塩基群より選択される有機ァミンであり、好適 には、トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、 4— (Ν,Ν ジメチルァ ミノ)ピリジン、または、これらの混合物であり、より好適には、トリェチルァミン、 4— (Ν, Ν ジメチルァミノ)ピリジン、または、これらの混合物である。 1— 2工程において過剰 量の化合物（31)を塩基として用いることもできる。
[0275] 使用される溶媒は、例えば、上記溶媒群より選択され、好適には、ハロゲンィ匕炭化 水素類、エーテル類、二トリル類、アルコール類、または、これらの混合物であり、より 好適には、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、 2—メチル 2—プロパノ ール、または、これらの混合物である。
[0276] 反応温度は、通常、 0乃至 100°Cであり、好適には、 10乃至 60°Cである。
[0277] 反応時間は、通常、 10分間乃至 24時間であり、好適には、 30分間乃至 15時間で ある。
[0278]
CF法）
J法は、式 (I)において、
Figure imgf000121_0001
または、 R4がフエ-ル基であり、 X1力メチレン基 である化合物 (Ih)を製造する方法である。
CF—1工程）
J 1工程は、 A乃至 C法または E乃至 H法により得られる化合物（32)をパラジウム 触媒存在下にて、ホウ酸試薬と反応させて、化合物 (Ih)を製造する工程である。
[0279] 使用されるホウ酸試薬は、例えば、フエ-ルボロン酸、 2 フエ-ルー 1,3,2 ジォ キサボリナン、（4,4,5,5)—テトラメチル— 1,3,2 ジォキサボロランであり得、好適に は、フエ-ルボロン酸である。
[0280] 使用されるパラジウム触媒は、通常炭素 炭素カップリング反応に使用されるもの であれば特に限定はなぐ例えば、上記 B— 2工程において示されたものと同様であ り得、好適には、トリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0)である。
[0281] 本工程において、必要に応じて適宜、上記パラジウム触媒に配意し得るリン配位子 を使用してもよい。使用されるリン配位子は、例えば、上記 B— 2工程において示され たものと同様であり得、好適には、トリ— o トリルホスフィンまたは 2— (ジ— t—ブチル ホスフイノ)ビフエ-ルであり、より好適には、トリ一 o トリルホスフィンである。
[0282] 本工程において、必要に応じて適宜、塩基を使用してもよい。使用される塩基は、 通常炭素 炭素カップリング反応に使用されるものであれば特に限定はなぐ例えば 、上記塩基群より選択されるアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アル力 リ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシド、または、有 機ァミンであり得、好適には、アルカリ金属炭酸水素塩であり、より好適には、炭酸水 素ナトリウムである。
[0283] 使用される溶媒は、例えば、上記溶媒群より選択され、好適には、芳香族炭化水素 類、アルコール類、水、または、これらの混合物であり、より好適には、トルエン、エタ ノール、水、または、これらの混合物である。
[0284] 反応温度は、通常、 20乃至 200°Cであり、好適には、 50乃至 150°Cである。
[0285] 反応時間は、通常、 10分間乃至 36時間であり、好適には、 30分間乃至 24時間で ある。
[0286]
(K法）
K法は、 B— 2工程で使用される化合物（13)を製造する方法である。
(K 1工程）
K 1工程は、化合物（9)を塩基存在下にて、公知である力または公知の化合物か ら容易に得られる化合物（33)と反応させて、化合物（13)を製造する工程である。化 合物（9)は、公知である力、公知の化合物から容易に得られるか、または、 L法もしく は N乃至 P法で得ることができる。
[0287] K—1工程は、 A— 7工程と同様の方法に従い、行うことができる。
[0288]
(L法）
L法は、 A— 7工程、 C— 6工程、 E— 1工程、 F— 3工程、または、 K— 1工程で使用 される化合物（9)を製造する方法である。
(L— 1工程）
L 1工程は、公知である力または公知の化合物力 容易に得られる化合物（34) を、パラジウム試薬および塩基の存在下にて、公知である力または公知の化合物か ら容易に得られる化合物（35)と反応させて、化合物（36)を製造する工程である。
[0289] 使用されるパラジウム触媒は、上記 B— 2工程において示されたものと同様であり得 、好適には、 [1, 1，一ビス (ジフエ-ルホスフイノ)フエ口セン]ジクロロパラジウム (II) ジ クロロメタン付加物である。また、 B— 2工程と同様に、必要に応じて適宜リン配位子を 使用することができる。 [0290] 使用される塩基は、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムのような酢酸アルカリ金属塩であり 、好適には、酢酸アルカリ金属塩であり、より好適には、酢酸カリウムである。
[0291] 使用される溶媒は、例えば、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類、ス ルホキシド類またはこれらの混合物であり、より好適には、テトラヒドロフラン、ジォキサ ン、ジメチルスルホキシド、または、これらの混合物であり、さらに好適には、ジメチル スノレホキシドまたはジォキサンである。
[0292] 反応温度は、通常、 20乃至 200°Cであり、好適には、 50乃至 150°Cである。
[0293] 反応時間は、通常、 30分間乃至 24時間であり、好適には、 2時間乃至 12時間であ る。
(L— 2工程）
L—2工程は、 L—1工程で得られる化合物（36)を、パラジウム触媒および塩基の 存在下にて、公知である力または公知の化合物力も容易に得られる化合物（37)と反 応させ、化合物（38)を製造する工程である。
[0294] 使用されるパラジウム触媒は、通常炭素 炭素結合生成反応に使用されるもので あれば特に限定はなぐ例えば、上記 B— 2工程において示されたものと同様であり 得、好適には、テトラキス (トリフエニルホスフィン)パラジウム (0)、酢酸パラジウム (II)ま たはトリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0)である。
[0295] L 2工程において、必要に応じて適宜、上記パラジウム触媒に配位し得るリン配 位子を使用してもよい。使用されるリン配位子は、例えば、上記 B— 2工程において 示されたものと同様であり得、好適には、トリフエ-ルホスフィン、トリ— o トリルホスフ イン、または、 1,3 ビス (ジフエ-ルホスフイノ)プロパンである。
[0296] 使用される塩基は、例えば、上記塩基群より選択され、好適には、アルカリ金属炭 酸塩であり、より好適には、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムである。
[0297] 使用される溶媒は、例えば、上記溶媒群より選択され、好適には、炭化水素類、ァ ルコール類、アミド類、水、または、これらの混合物であり、より好適には、トルエン、ェ タノール、ジメチルァセトアミド、水、または、これらの混合物であり、最も好適には、ト ルェンとエタノールの混合物、または、ジメチルァセトアミドと水の混合物である。
[0298] 反応温度は、通常、 20乃至 200°Cであり、好適には、 50乃至 150°Cである。 [0299] 反応時間は、通常、 1時間乃至 48時間であり、好適には、 3時間乃至 24時間であ る。
(L— 3工程）
L— 3工程は、 L 2工程で得られる化合物（38)において、 Rf基の除去を行い、ィ匕 合物（9)を製造する工程である。
[0300] L 3工程は、 Rf基の種類に応じて常法（例えば、 T. H. Greene, P. G. Wuts, Prote ctive Groups in Organic Synthesis. Third Edition, 1999年, John Wiley & Sons, Inc. 等に記載された方法）に従い行うことができる。
[0301]
(M法）
M法は、 L 3工程で使用される化合物（38)を製造する方法である。
(M—1工程）
M— 1工程は、公知である力または公知の化合物力 容易に得られる化合物（37) を、パラジウム試薬および塩基の存在下にて、公知である力または公知の化合物か ら容易に得られる化合物（35)と反応させて、化合物（39)を製造する工程である。
[0302] M—1工程は、 L—1工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(M— 2工程）
M— 2工程は、 M—1工程で得られる化合物（39)を、パラジウム触媒および塩基の 存在下にて、公知である力または公知の化合物力も容易に得られる化合物（34)と反 応させ、化合物（38)を製造する工程である。
[0303] M— 2工程は、 L— 2工程と同様の方法に従い、行うことができる。
[0304]
(N法）
N法は、 A— 7工程、 C— 6工程、 E— 1工程、 F— 3工程、または、 K— 1工程で使 用される化合物（9)において R7が式 CH COORdを有する基である化合物 (44)を
2
製造する方法である。
(N— 1工程）
N— 1工程は、公知である力または公知の化合物力 容易に得られる化合物 (40) をシァノ化試薬と反応させ、化合物 (41)を製造する工程である。
[0305] 使用されるシァノ化試薬は、通常ハロゲンィ匕アルキルのシァノ化反応に使用される ものであれば特に限定はなぐ例えば、アルカリ金属シアン化物であり得、好適には、 シアンィ匕ナトリウムまたはシアンィ匕カリウムである。
[0306] 使用される溶媒は、例えば、上記溶媒群より選択され、好適には、アルコール類、 水またはこれらの混合物であり、より好適には、エタノール、水またはこれらの混合物 であり、さらに好適には、エタノールおよび水の混合物である。
[0307] 反応温度は、通常、 0乃至 150°Cであり、好適には、 20乃至 100°Cである。
[0308] 反応時間は、通常、 30分間乃至 24時間であり、好適には、 2時間乃至 12時間であ る。
(N— 2工程）
N— 2工程は、 N—1工程で得られる化合物 (41)を、ノ《ラジウム触媒および塩基の 存在下にて、公知である力または公知の化合物力も容易に得られる化合物 (42)と反 応させ、化合物 (43)を製造する工程である。
[0309] N—2工程は、 L— 2工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(N— 3工程）
N—3工程は、
(N— 3a工程）： N— 2工程で得られる化合物 (43)を、酸存在下にて加水分解するェ 程;および、
(N— 3b工程）： N— 3a工程で得られる化合物を、酸存在下にて化合物 RdOHと反応 させ、化合物 (44)を製造する工程力 なる。
(N— 3a工程）
使用される酸は、例えば、上記酸群より選択される酸またはこれらの混合物であり、 好適には、塩酸または塩酸および酢酸の混合物であり、より好適には、塩酸および酢 酸の混合物である。
[0310] 使用される溶媒は、例えば、上記溶媒群より選択され、好適には、酢酸、水またはこ れらの混合物であり、より好適には、水である。 N— 3a工程において水は必ず使用さ れ、溶媒として水のみを用いることもできる。 [0311] 反応温度は、通常、 20乃至 180°Cであり、好適には、 50乃至 150°Cである。
[0312] 反応時間は、通常、 1時間乃至 72時間であり、好適には、 2時間乃至 48時間であ る。
[0313] N— 3a工程は、 O— la工程と同様の方法に従っても行うことができる。
(N— 3b工程）
使用される酸は、例えば、上記酸群より選択され、好適には、塩酸または硫酸であり
、より好適には、硫酸である。
[0314] 使用される溶媒は、例えば、上記溶媒群より選択され、好適には、アルコール類で ある。 N— 3b工程において、化合物 RdOHを溶媒として用いることが好ましい。
[0315] 反応温度は、通常、 20乃至 180°Cであり、好適には、 50乃至 150°Cである。
[0316] 反応時間は、通常、 1時間乃至 36時間であり、好適には、 2時間乃至 24時間であ る。
[0317] N— 3b工程は、 O— lb工程と同様の方法に従っても行うことができる。
[0318]
(O法）
O法は、 A— 7工程、 C— 6工程、 E— 1工程、 F— 3工程、または、 K— 1工程で使 用される化合物（9)において R7が式 CH COORdを有する基である化合物 (44)を
2
製造する方法である。
(O— 1工程）
O— 1工程は、
(O— la工程）： N—1工程で得られる化合物 (41)を、塩基存在下にて加水分解する 工程；および、
(0— lb工程）：0— la工程で得られる化合物を、塩基存在下にて化合物 RdXdと反 応させ、化合物 (45)を製造する工程力 なる。
(O— la工程）
使用される塩基は、例えば、上記塩基群より選択され、好適には、アルカリ金属水 酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物であり、より好適には、水酸化ナトリウムまた は水酸ィ匕カリウムである。 [0319] 使用される溶媒は、例えば、上記溶媒群より選択され、好適には、アルコール類、 水またはこれらの混合物であり、より好適には、アルコール類および水の混合物であ り、さらに好適には、エチレングリコールおよび水の混合物である。 O— la工程にお いては、溶媒として水のみ、微量成分として水を含有するエチレングリコール、または 、エチレングリコールのみを用いることもできる。
[0320] 反応温度は、通常、 50乃至 200°Cであり、好適には、 80乃至 160°Cである。
[0321] 反応時間は、通常、 1時間乃至 72時間であり、好適には、 2時間乃至 48時間であ る。
[0322] O— la工程は、 N— 3a工程と同様の方法に従っても行うことができる。
(O— lb工程）
使用される塩基は、例えば、上記塩基群より選択され、好適には、アルカリ金属炭 酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩またはアルカリ金属水素化物であり、より好適には、 アルカリ金属炭酸塩であり、さらに好適には、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムである
[0323] 使用される溶媒は、例えば、上記溶媒群より選択され、好適には、アミド類であり、よ り好適には、ジメチルホルムアミドである。
[0324] 反応温度は、通常、 0乃至 150°Cであり、好適には、 20乃至 100°Cである。
[0325] 反応時間は、通常、 1時間乃至 24時間であり、好適には、 2時間乃至 12時間であ る。
[0326] O— lb工程は、 N— 3b工程と同様の方法に従っても行うことができる。
(O— 2工程）
0— 2工程は、 O— 1工程で得られる化合物 (45)を、パラジウム触媒および塩基の 存在下にて、公知である力または公知の化合物力も容易に得られる化合物 (42)と反 応させ、化合物 (44)を製造する工程である。
[0327] O— 2工程は、 L— 2工程と同様の方法に従い、行うことができる。
[0328]
(P法）
P法は、 A— 7工程、 C— 6工程、 E— 1工程、 F— 3工程、または、 K— 1工程で使用 される化合物（9)において R7が式 C(Rh)(Ri)COORdを有する基である化合物（50) を製造する方法である。
(P— 1工程）
P— 1工程は、化合物 (45)を塩基存在下にて化合物 (47)および化合物 (48)と順 次反応させ、化合物 (49)を製造する工程である。化合物 (45)は、公知であるか、公 知の化合物力も容易に得られる力、または、 O—l工程で得ることができる。 P— 1ェ 程は、化合物 (47)およびィ匕合物 (48)の代わりに化合物 Xe— Rj— Xe (式中、 Rjはェ チレン基またはトリメチレン基を示す)を使用して行うこともできる。
[0329] 使用される塩基は、例えば、上記塩基群より選択され、好適には、アルカリ金属水 素化物であり、より好適には、水素化ナトリウムである。
[0330] 使用される溶媒は、例えば、上記溶媒群より選択され、好適には、アミド類であり、よ り好適には、ジメチルホルムアミドである。
[0331] 反応温度は、通常、 0乃至 150°Cであり、好適には、 20乃至 100°Cである。
[0332] 反応時間は、通常、 30分間乃至 12時間であり、好適には、 1時間乃至 6時間であ る。
(P— 2工程）
P— 2工程は、 P—1工程で得られる化合物 (49)を、ノ《ラジウム触媒および塩基の 存在下にて、公知である力または公知の化合物力も容易に得られる化合物 (42)と反 応させ、化合物（50)を製造する工程である。
[0333] P— 2工程は、 L— 2工程と同様の方法に従い、行うことができる。
[0334]
(Q法）
Q法は、式 (I)において、 R7が 5—テトラゾリルメチル基であり、 X1力メチレン基である 化合物 (Ii)を製造する方法である。
(Q - 1工程）
Q—1工程は、
(Q la工程）： N— 2工程で得られる化合物（43)のシァノ基を塩試薬の存在下にて 、アジィ匕ナトリウムと反応させて、テトラゾリル基へ変換する工程;および、 (Q— lb工程）： Q— la工程で得られる化合物のテトラゾリル基を塩基存在下にて、ァ リルクロリドまたはァリルプロミドと反応させて、化合物（51)を製造する工程力もなる。 (Q la工程）
使用される塩試薬は、例えば、上記酸群より選択される酸および上記塩基群より選 択される塩基から形成される塩であり、好適には、塩ィ匕アンモ-ゥム、ジメチルァミン 塩酸塩、トリェチルァミン塩酸塩、トリェチルァミン硫酸塩、または、トリェチルァミン酢 酸塩であり、より好適には、トリェチルァミン酢酸塩である。
[0335] 使用される溶媒は、例えば、上記溶媒群より選択される。本工程は、溶媒非存在下 にて行うこともできる。
[0336] 本工程にぉ 、て、必要に応じて適宜、超音波振動下にて反応を行うことができる。
[0337] 反応温度は、通常、 0乃至 150°Cであり、好適には、 20乃至 100°Cである。
[0338] 反応時間は、通常、 5分間乃至 6時間であり、好適には、 10分間乃至 3時間である
(Q— lb工程）
使用される塩基は、通常ァリル化反応に使用されるものであれば特に限定はなぐ 例えば、上記塩基群より選択されるアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、 アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属水素化物、アル力 リ金属アミド、アルカリ金属アルコキシド、リチウムアルキルアミド、または、リチウムシリ ルアミドであり得、好適には、アルカリ金属炭酸塩であり、より好適には、炭酸カリウム である。
[0339] 使用される溶媒は、例えば、上記溶媒群より選択され、好適には、アミド類であり、よ り好適には、ジメチルホルムアミドである。
[0340] 反応温度は、通常、 20乃至 80°Cであり、好適には、 0乃至 40°Cである。
[0341] 反応時間は、通常、 10分間乃至 24時間であり、好適には、 30分間乃至 12時間で ある。
(Q - 2工程）
Q— 2工程は、
(Q— 2a工程）： Q—1工程で得られる化合物（51)を、ァゾジカルボキシレート試薬お よびホスフィン試薬の存在下にて、 A— 5工程で得られる化合物（7)と反応させるェ 程;および、
(Q— 2b工程）：酸、ノ《ラジウム触媒および補足剤の存在下にて、 Q— 2a工程で得ら れる化合物のァリル基の除去反応を行って、化合物 (Ii)を製造する工程力もなる。 (Q— 2a工程）
Q— 2a工程は、 E—1工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(Q— 2b工程）
Q— 2b工程は、 Kimbonguila, A. M. et al., Tetrahedron, 1997年，第 53卷， p.12525 -12538等に記載された方法またはそれに準じた方法に従って行うことができる。
[0342] 使用される酸は、例えば、上記酸群より選択され、好適には、酢酸である。
[0343] 使用されるパラジウム試薬は、通常ァリル基の除去反応に使用されるものであれば 特に限定はなぐ例えば、上記 B— 2工程において示されたものと同様であり得、好 適には、テトラキス (トリフエ-ルホスフィン)パラジウム (0)である。
[0344] 使用される補足剤は、例えば、ピロリジン、ピぺリジン、モルホリン、ジェチルァミン、 ギ酸、酢酸、 2—ェチルへキサン酸、 2—メチルへキサン酸ナトリウム塩、 5,5—ジメチ ルー 1,3—シクロへキサンジオン、マロン酸ジメチル、トリブチルスズヒドリド、フエ-ル シラン、または、これらの混合物であり得、好適には、酢酸、フエ-ルシランまたはこれ らの混合物であり、より好適には、フエニルシランである。
[0345] 使用される溶媒は、例えば、上記溶媒群より選択され、好適には、ハロゲンィ匕炭化 水素類であり、より好適には、塩化メチレンである。
[0346] 反応温度は、通常、 0乃至 100°Cであり、好適には、 20乃至 60°Cである。
[0347] 反応時間は、通常、 10分間乃至 12時間であり、好適には、 30分間乃至 6時間であ る。
[0348]
本発明において、「動脈硬化症」は、（i)喫煙、遺伝のような種々の要因 (複合的な 要因を含む）に起因する動脈硬化症；および、（ii)高脂血症、高コレステロール血症 、脂質関連疾患、炎症性疾患、糖尿病、肥満、高血圧症のような動脈硬化症を引き 起こし得る疾患に起因する動脈硬化症を包含し、例えば、ァテローム性動脈硬化症 、細動脈硬化症、および、閉塞性動脈硬化症を包含する。「動脈硬化性心疾患」は、 動脈硬化症に起因する心血管性疾患を示し、「心血管性疾患」は、例えば、虚血性 心疾患、心不全、狭心症、および、心筋梗塞を包含する。
[0349] 本発明において、「炎症性疾患」は、炎症性サイト力インにより引き起こされる疾患を 示し、例えば、慢性関節リューマチ、骨関節炎、アレルギー性疾患、喘息、敗血症、 乾癬、および、骨粗鬆症を包含する。「自己免疫疾患」は、全身性エリトマト一デス、 潰瘍性大腸炎、および、クローン病を包含する。「糖尿病合併症」は、網膜症、腎症、 神経症、および、冠状動脈疾患を包含する。
[0350]
本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエス テルが、医薬として用いられる場合には、その目的に応じて下記薬剤と組み合わせ て、同時にまたは時間を置いて別々に投与するための医薬組成物を形成し得る。
[0351] 本発明の上記医薬組成物を「同時に投与する」場合、その投与形態は、ほぼ同じ 時間に投与できる投与形態であれば特に限定はなぐ例えば、糸且成成分である本発 明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルお よび下記薬剤を、別々の製剤の組み合わせの形態で、または、単一の製剤 (配合剤 )の形態で、投与することができ、別々の製剤の組み合わせの形態で投与することが 好ましい。
[0352] 本発明の上記医薬組成物を「時間を置いて別々に投与する」場合、その投与形態 は、異なった時間に別々に投与できる投与形態であれば特に限定はなぐ例えば、 始めに、一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステ ルを投与して、決められた時間の後、下記薬剤を投与したり、または、始めに下記薬 剤を投与して、決められた時間の後、一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上 許容される塩もしくはエステルを投与することができる。一方の有効成分を投与して 力 他方の有効成分を投与するまでの時間は特に限定はなぐ始めに投与した一方 の有効成分の作用が持続して 、る時間内に他方の有効成分を投与することが好まし い。
[0353] 本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエス テルと組み合わせて投与され得る薬剤は、その目的に合致して、所望の効果を示す ものであれば特に限定はなぐ例えば、 HMG- CoA還元酵素阻害剤、 HMG- CoAシン ターゼ阻害剤、血漿 HDL上昇剤、コレステロール生合成阻害剤、スクアレンェポキ シダーゼ阻害剤、スクアレンシンセターゼ阻害剤、高コレステロール血症治療剤、ァ シル—コェンザィム A、 CETP阻害剤、 ACAT阻害剤、プロブコール、コレステロール 吸収阻害剤、胆汁酸吸着イオン交換榭脂、フイブラート系薬剤、ニコチン酸誘導体、 ナイァシンアミド、 LDL受容体誘導物質、ビタミン B、ビタミン B 、抗酸ィ匕ビタミン、了
6 12
ンジォテンシン Π阻害剤、アンジォテンシン変換酵素阻害剤、 β ブロッカー、フイブ リノ一ゲン阻害剤、アスピリン、利尿剤、または、それらの組合わせであり得、好適に は、 HMG- CoA還元酵素阻害剤、 CETP阻害剤、 ACAT阻害剤、コレステロール吸収 阻害剤、胆汁酸吸着イオン交換榭脂、フイブラート系薬剤、ニコチン酸誘導体、アン ジォテンシン II阻害剤、利尿剤、または、それらの組合わせであり得、より好適には、 HMG-CoA還元酵素阻害剤、 CETP阻害剤またはそれらの組合わせであり、最も好適 には、 HMG- CoA還元酵素阻害剤である。
[0354] 本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエス テルおよび HMG-CoA還元酵素阻害剤を有効成分として含有する同時にまたは時間 を置いて別々に投与するための医薬組成物（当該医薬組成物は、必要に応じて CET P阻害剤を含有してもよい）は、優れた脂質代謝改善作用を示し、動脈硬化症、ァテ ローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、高脂血症、高コレステロール 血症、脂質関連疾患、動脈硬化性心疾患、心血管性疾患、冠状動脈疾患、または、 脳血管性疾患;好適には、動脈硬化症、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因す る動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、心血管性疾患、または、冠状動脈疾患;より好 適には、動脈硬化症、ァテローム性動脈硬化症、または、動脈硬化性心疾患;最も 好適には、動脈硬化症の治療または予防のための医薬組成物として有用である。ま た、当該医薬組成物は、温血動物用（特に、ヒト用）の医薬組成物として有用である。
[0355] 上記 HMG-CoA還元酵素阻害剤は、 HMG_CoA還元酵素阻害作用を有し、医薬と して用いられ得るものであれば限定はなぐ例えば、特開昭 57-2240号公報 (米国特 許第 4346227号明細書）に記載された、（+)-(3R,5R)- 3,5-ジヒドロキシ- 7-[(lS,2S,6S,8 3,8&¾-6-ヒドロキシ-2-メチル-8-[ )-2-メチルブチリルォキシ]-1,2,6,7,8,8&-へキサ ヒドロ- 1-ナフチル]ヘプタン酸（プラバスタチン） [(+)- (3R,5R)- 3,5-ジヒドロキシ- 7-K1S ,2S,6S,8S,8aR)- 6-ヒドロキシ- 2-メチル - 8- [(S)- 2-メチルブチリルォキシ ]- 1,2,6,7,8,8a -へキサヒドロ- 1-ナフチル]ヘプタン酸 一ナトリウム塩（プラバスタチン ナトリウム）の ようなプラバスタチンの塩を包含する]、特開昭 57-163374号公報 (米国特許第 42319 38号明細書）〖こ記載された (+)—(lS,3R,7S,8S,8aR)— 1,2,3,7,8,8a—へキサヒドロ— 3,7—ジ メチル -8-[2-[(2R,4R)-テトラヒドロ- 4-ヒドロキシ- 6-ォキソ -2H-ピラン- 2-ィル]ェチル] - 1-ナフチル （S)- 2-メチルブチレート（ロバスタチン）、特開昭 56- 122375号公報（米 国特許第 4444784号明細書）〖こ記載された (+)-(lS,3R,7S,8S,8aR)- 1,2,3,7,8,8a-へキ サヒドロ- 3,7-ジメチル- 8- [2- [(2R,4R)-テトラヒドロ- 4-ヒドロキシ- 6-ォキソ -2H-ピラン- 2-ィル]ェチル ]-1-ナフチル 2,2-ジメチルブチレート（シンパスタチン）、特開昭 60-5 00015号公報 (米国特許第 4739073号明細書）に記載された (±)- (3R*,5S*,6E)- 7- [3- ( 4-フルオロフェニル )-1-(1-メチルェチル )-1Η-インドール- 2-ィル] -3,5-ジヒドロキシ- 6-ヘプテン酸 (フルパスタチン）、特開平 1-216974号公報 (米国特許第 5006530号明 細書）に記載された (3R,5S,6E)-7-[4-(4-フルオロフェ-ル )- 2,6-ジ- (1-メチルェチル) -5-メトキシメチルビリジン- 3-ィル] -3,5-ジヒドロキシ- 6-ヘプテン酸（セリバスタチン）、 特開平 3-58967号公報 (米国特許第 5273995号明細書）に記載された (3R,5S)-7-[2-( 4-フルオロフェ-ル )-5-(1-メチルェチル )-3-フエ-ル- 4-フエ-ルァミノカルボ-ル -1 H-ピロール- 1-ィル] -3,5-ジヒドロキシヘプタン酸（アトルバスタチン）、特開平 1-2798 66号公報（米国特許第 5854259号および第 5856336号明細書）に記載された (E)-3,5- ジヒドロキシ -7-[4' - (4"-フルオロフェ-ル )-2， -シクロプロピルキノリン- 3， -ィル ]-6- ヘプテン酸 (ピタパスタチン）、特開平 5-178841号公報 (米国特許第 5260440号明細 書）に記載された (+)-(3R,5S)-7-[4- (4-フルオロフヱ-ル) -6-イソプロピル- 2-(N-メチ ル- N-メタンスルホ -ルァミノ)ピリミジン- 5-ィル] -3,5-ジヒドロキシ- 6(E)-ヘプテン酸（ ロスパスタチン）、または、それらの薬理上許容される塩であり得、好適には、プラバス タチン、アトルバスタチンまたはロスパスタチンであり、より好適には、プラバスタチン である。
上記 CETP阻害剤は、 CETP阻害作用を有し、医薬として用いられ得るものであれば 限定はなぐ例えば、国際公開第 00/17164号公報に記載された ds-4-[(3,5-ビストリ フルォロメチルベンジル)メトキシカルボニルァミノ- 2-ェチル -6-トリフルォロメチル- 3, 4-ジヒドロ- 2H-キノリン- 1-カルボン酸 ェチルエステル、もしくは、ェチル （2R,4S)-4 -[[3,5-ビス (トリフルォロメチル)ベンジル] (メトキシカルボ-ル)ァミノ] -2-ェチル -6- (トリ フルォロメチル) -3,4-ジヒドロキノリン- 1(2H)-カルボキシレート、または、特開平 11-49 743号公報もしくは特開平 11-222428号公報に記載された 2-メチルチオプロピオン酸 S-[2-[l-(2-ェチルブチル)シクロへキサンカルボ-ルァミノ]フエ-ル]エステルであ り得る。
上記 ACAT阻害剤は、 ACAT阻害作用を有し、医薬として用いられ得るものであれ ば限定はなぐ例えば、国際公開第 92/09561号パンフレットに記載された（士） N ( 1 , 2—ジフエ-ルェチル） 2—（2—ォクチルォキシフエ-ル）ァセタミド、米国特 許第 5491172号明細書、米国特許第 5633287号明細書、米国特許第 6093719号明細 書、米国特許第 6124309号明細書もしくは米国特許第 6143755号明細書に記載され た、 2, 6 ビス（1—メチルェチル）フエ-ル N— [ [2, 4, 6 トリス（1—メチルェチ ル)フエニル]ァセチル]スルファメート、米国特許第 5120738号明細書に記載された ( I S , 2S) - 2 - [N— (2, 2—ジメチルプロピル）—N—ノ-ルカルバモイル]アミノシ クロへキサン一 1—ィル 3— [N— (2, 2, 5, 5—テトラメチル一 1 , 3 ジォキサン一 4 カルボニル)ァミノ]プロピオネート、米国特許第 5990173号明細書に記載された（ S)— 2，， 3，， 5，一トリメチルー 4，一ヒドロキシ一 at—ドデシルチオ一 at—フエ-ルァ セタ-リド、米国特許第 5849732号明細書に記載された 2— [3—（2 シクロへキシル ェチル） 3— (4—ジメチルァミノフエ-ル）ウレイド]— 4—メトキシ一 6— tert ブチ ルフエノールおよびその塩酸塩、国際公開第 96/26948号パンフレットに記載された ( — )— 4— { (4R, 5R)— 2— [3— (2, 6 ジイソプロピルフエ-ル）ウレイドメチル]— 4, 5 ジメチルー 1 , 3 ジォキソランー2—ィル }フエニルフォスフェートおよびその モノナトリウム塩、欧州特許 0987254号明細書に記載された N— [2, 4 ビス (メチル チォ） 6 メチル 3 ピリジル] 2— [4— [2— (ォキサゾロ [4, 5— b]ピリジン一 2—ィルチオ)ェチル]ピぺラジン 1 ィル]ァセタミド、米国特許第 5475130号明細 書に記載された N— (2, 6 ジイソプロピルフエ-ル） 2—テトラデシルチオァセタミ ド、米国特許第 5733931号明細書に記載されたトランス 1, 4 ビス [ [1ーシクロへ キシル 3— (4—ジメチルァミノフエ-ル）ウレイド]メチル]シクロへキサン、国際公開 第 96/10559号パンフレットに記載された 1一べンジルー 1 [3 （ピラゾールー 3—ィ ル）ベンジル ]ー3— [2, 4 ビス（メチルチオ） 6 メチルピリジン 3 ィル]ゥレア 、米国特許第 5990150号明細書もしくは米国特許第 6127403号明細書に記載された 、 N—(4, 6 ジメチルー 1 ペンチルインドリンー7—ィル）—2, 2 ジメチルプロパ ンアミド、米国特許第 6063806号明細書もしくは米国特許第 6200988号明細書に記載 された、 N— (1—ォクチルー 5 カルボキシメチルー 4, 6 ジメチルインドリン 7— ィル）一 2, 2 ジメチルプロパンアミドおよびその硫酸塩、 N— [4一 （3,4 ジメチル フエ-ル）— 1,4 ジァザシクロへキシル]― (2E)—3— (3,5 ジメトキシ— 4—オタ チルォキシフエニル） 2—プロペンアミド、またはそれらの薬理上許容される塩であ り得、好適には、 N— (1—ォクチルー 5 カルボキシメチルー 4, 6 ジメチルインドリ ン 7 ィル） - 2, 2 ジメチルプロパンアミドおよびその硫酸塩である。
上記アンジォテンシン II阻害剤は、アンジォテンシン II阻害作用を有し、医薬として 用いられる得るものであれば限定はなぐ例えば、欧州特許出願公開第 0459136号 明細書もしくは欧州特許出願公開第 0520423号明細書に記載された、カンデサルタ ンもしくは 2-エトキシ -1-[ρ-(ο-1Η-テトラゾール -5-ィルフエ-ル)ベンジル] -7-ベンズ イミダゾールカルボン酸 1- (シクロへキシルォキシカルボ-ルォキシ)ェチルエステル (カンデサルタン シレキセチル）、国際公開第 91/14679号パンフレットに記載された 2-n-ブチル -4-スピロシクロペンタン- 1-[((2'-テトラゾール -5-ィル)ビフエ-ル -4-ィル )メチル ]-2-イミダゾリン- 5-オン (ィルベサルタン）、特開平 5-78328号公報 (米国特許 第 5459148号明細書）に記載された、オルメサルタンもしくは (5-メチル -2-ォキソ -1,3 -ジォキソレン- 4-ィル)メチル 4-(1-ヒドロキシ -1-メチルェチル )- 2-プロピル- 1-[[2'-( 1H-テトラゾール -5-ィル)ビフエ-ル -4-ィル]メチル]イミダゾール- 5-カルボキシレート (オルメサルタン メドキソミル）、特開平 5-320139号公報に記載された 2-プロピル- 8- ォキソ -1-[(2'-(1Η-テトラゾール -5-ィル)ビフエ-ル -4-ィル)メチル ]-4,5, 6,7-テトラヒ ドロシクロヘプトイミダゾール (プラトサルタン）、欧州特許出願公開第 0502314号明細 書に記載された 4し [(1,4'-ジメチル- 2'-プロピル [2,6'- bi- 1H-ベンズイミダゾール]- 1' -ィル)メチル ]-[1,1しビフエ-ル] -2-カルボン酸 (テルミサルタン）、欧州特許出願公 開第 0443983号明細書に記載された (S)-N-バレリル- Ν-([2'-(1Η-テトラゾール -5-ィ ル)ビフエ-ル- 4-ィル]メチル)ノ リン (バルサルタン）、欧州特許出願公開第 0403159 号明細書に記載された、ェプロサルタンもしくは 3-[1- (4-カルボキシフエ-ルメチル) - 2-n-ブチルイミダゾール _5_ィル] _2_チェ-ルメチル- 2_プロペン酸 メタンスルホネ ート (ェプロサルタン メシレート）、欧州特許出願公開第 0253310号明細書もしくは欧 州特許出願公開第 0511767号明細書に記載された、口サルタンもしくは 2-ブチル -4- クロ口- 1- [[2'- (1H-テトラゾール- 5-ィル) - [1,1'-ビフエ-ル]- 4-ィル]メチル]- 1H-イミ ダゾール -5-メタノール 一カリウム塩（口サルタン カリウム）、または、それらの薬理 上許容される塩であり得、好適には、オルメサルタンまたはオルメサルタン メドキソミ ルである。
[0359] 上記コレステロール吸収阻害剤は、消化管力 の食餌性コレステロールの吸収を 阻害する作用を有し、医薬として用いられ得るものであれば限定はなぐ例えば、 1 (4 フルオロフヱ-ル） 3 (R)— [3—（4 フルオロフヱ-ル）—3 (S)—ヒドロキシ プロピル]—4 (S) （4ーヒドロキシフエ-ル） 2 ァゼチジノン（ェゼチマイブ）であ り得る。
[0360] 上記胆汁酸吸着イオン交換榭脂は、コレステロールの体外排泄経路である胆汁酸 の排泄を増カロさせる作用を有し、医薬として用いられ得るものであれば限定はなぐ 例えば、コレスチラミン、コレスチミドまたは塩酸コレセベラムであり得る。
[0361] 上記フイブラート系薬剤は、医薬として用いられ得るものであれば限定はなぐ例え ば、クロフイブラート、クリノフイブラート、ベザフイブラート、フエノフイブラート、または、 ゼムフイブラートであり得る。
[0362] 上記ニコチン酸誘導体は、医薬として用いられ得るものであれば限定はなぐ例え ば、 -セリトロールまたはニコモールであり得る。
[0363] 上記利尿剤は、利尿作用を有し、医薬として用いられ得るものであれば限定はなく
、例えば、クロ口チアジド、ヒドロクロ口チアジド、フロセミド、ピレタ-ド（piretanide)、ま たは、ァゾセミド（azosemide)であり得る。
[0364] 上記 HMG- CoA還元酵素阻害剤、 CETP阻害剤、 AC AT阻害剤、アンジォテンシン I I阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、フイブラート系薬剤、ニコチン酸誘導体、また は、利尿剤が、酸または塩基とともに塩を形成し得る場合、これらの薬剤はその塩を 包含する。また上記薬剤に立体異性体が存在する場合、これらの薬剤は全ての立体 異性体および立体異性体の混合物を包含する。
[0365] 本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエス テルを、上記疾患の治療または予防のための医薬として使用する場合には、一般式 (I)で表される化合物またはその薬理学上許容される塩もしくはエステルを、それ自 体 (原末のまま)で投与することができ、あるいは適宜の薬理学的に許容される、賦形 剤、希釈剤等と混合して製造される、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤もしくはシロッ プ剤等の製剤として経口的に、または、同様に製造される注射剤、坐剤、貼付剤もし くは外用剤等の製剤として非経口的に (好適には、経口的に）投与することができる。
[0366] これらの製剤は、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤 、希釈剤等の添加剤を用いて、周知の方法で製造される。
[0367] 賦形剤は、例えば、有機系賦形剤または無機系賦形剤であり得る。有機系賦形剤 は、例えば、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マン-トール、ソルビトールのような糖誘導体；ト ゥモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、 α化デンプン、デキストリンのようなデンプン誘 導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；または、 プルランであり得る。無機系賦形剤は、例えば、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミ-ゥ ム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体;燐酸水 素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；または、硫酸カルシゥ ムのような硫酸塩であり得る。
[0368] 滑沢剤は、例えば、ステアリン酸;ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシゥ ムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーズワックス、ゲィ蝌のようなヮ ックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息 香酸ナトリウム； DL -ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのよ うなラウリル硫酸塩;無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類;または、上記賦形剤に記 載されたデンプン誘導体であり得る。
[0369] 結合剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル口 ース、ポリビュルピロリドン、ポリエチレングリコール、または、上記賦形剤に記載され た誘導体であり得る。
[0370] 崩壊剤は、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセル ロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロー スナトリウムのようなセルロース誘導体；カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチル スターチナトリウムのような化学修飾されたデンプン ·セルロース誘導体；または、架橋 ポリビュルピロリドンであり得る。
[0371] 乳化剤は、例えば、ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土;水酸ィ匕マグネシ ゥム、水酸ィ匕アルミニウムのような金属水酸ィ匕物；ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸 カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩ィ匕ベンザルコ -ゥムのような陽イオン界面 活性剤；または、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタ ン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤であり得る。
[0372] 安定剤は、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香 酸エステノレ類；クロロブタノ一ノレ、ペンジノレアノレコーノレ、フエ-ノレェチノレアノレコーノレの ようなアルコール類；塩化ベンザルコ-ゥム；フエノール、タレゾールのようなフエノー ル類；チメロサール；デヒドロ酢酸；または、ソルビン酸であり得る。
[0373] 矯味矯臭剤は、例えば、サッカリンナトリウム、アスパルテームのような甘味料;タエ ン酸、リンゴ酸、酒石酸のような酸味料；または、メントール、レモンエキス、オレンジェ キスのような香料であり得る。
[0374] 希釈剤は、通常希釈剤として用いられる化合物であり得、例えば、乳糖、マン-トー ル、ブドウ糖、ショ糖、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロー ス、微結晶性セルロース、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコ ール、グリセロール、デンプン、ポリビュルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシゥ ム、または、これらの混合物であり得る。
[0375] 一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルの投 与量は、疾患、患者の年齢等により異なるが、経口投与の場合には、 1回当り下限 0 . Olmg/kg (好適には、 0. 05mg/kg)、上限 500mg/kg (好適には、 100mg/kg)を、 静脈内投与の場合には、 1回当り下限 0. 001mg/kg (好適には、 0. 005mg/kg)、上 限 lOOmg/kg (好適には、 20mg/kg)を成人に対して、 1日当り 1乃至 6回、疾患およ びその症状に応じて投与することが望まし 、。
[0376]
発明の効果
[0377] 本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエス テルは、 LXRに対して優れた結合活性を有し、また、吸収、体内分布、血中半減期 等の点で、優れた薬物動力学的性質を有し、腎臓、肝臓、および他の臓器に対する 毒性も低い。従って、本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容さ れる塩もしくはエステルは、温血動物用、好適には、ヒト用の医薬として有用である。
[0378] 本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエス テルは、 LXRモジュレーター、 LXRァゴ-スト、または、 LXRアンタゴ-スト、好適に は、 LXRモジュレーターまたは LXRァゴ-スト、より好適には、 LXRモジュレーターと して有用である。本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される 塩もしくはエステルは、 ABCA1発現誘導、または、コレステロール逆転送促進のた めの医薬として有用である。
[0379] 本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエス テルは、好適には、動脈硬化症、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈 硬化症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性疾患、自己免疫 疾患、動脈硬化性心疾患、心血管性疾患、冠状動脈疾患、脳血管性疾患、腎疾患 、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、腎炎、肝炎、癌、または、アルツハイマー病;より好 適には、動脈硬化症、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、高 脂血症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性疾患、動脈硬化性心疾患、 心血管性疾患、冠状動脈疾患、または、糖尿病；さらに好適には、動脈硬化症、ァテ ローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、心血管 性疾患、または、冠状動脈疾患；さらにより好適には、動脈硬化症、ァテローム性動 脈硬化症、または、動脈硬化性心疾患;最も好適には、動脈硬化症の治療または予 防のための医薬として有用である。
[0380] 発明を実施するための最良の形態
[0381] 以下、実施例、試験例および製剤例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、 本発明の範囲は、これらに限定されるものではない。
[0382]
実施例
[0383] (実施例 1)
(4， { [1 （tert ブトキシカルボ-ル）ー6 フルオロー 1H—インドールー 2—ィ ル]メトキシ} 1, 1，ービフヱ-ルー 3 ィル）酢酸
(例示化合物番号： 2— 26)
(1 - 1)
水素化ナトリウム（55%油性， 5. 96g, 38. 7mmol)のテトラヒドロフラン（28ml)懸濁 液に、氷冷下にて 4 フルオロー 1—メチル—2 二トロベンゼン（10. 6g, 68. 3m mol)のテトラヒドロフラン（28ml)溶液を加え、室温にて 30分間撹拌した後、シユウ酸 ジェチル（74. Oml, 546mmol)をカ卩え、 40°Cにて 24時間撹拌した。氷冷下にて反 応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒、および、シユウ酸ジェチルを留去した。得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチ ル =8Zl— 6Z1)にて精製し、黄色油状のェチル 3- (4—フルオロー 2—二トロフ ヱ-ル） 2 ォキソプロパノエート（5. 51g,収率 32%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.92 (1Η, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 7.39-7.31 (2H, m), 4
3
.52 (2H, s), 4.35 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz).
[0384] (1 - 2)
実施例（1 1)で得られたェチル 3—（4 フルオロー 2 -トロフエ-ル） 2—ォ キソプロパノエート（5. 51g, 21. 6mmol)をエタノール 酢酸の混合溶媒（1 : 1, 84 ml)に溶解し、鉄粉末（10. 9g, 144mmol)を加え、 3. 5時間加熱還流した。反応液 を室温に戻し、テトラヒドロフランで希釈した。セライトを用いて不溶物を濾別し、減圧 下にて、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶 媒:塩化メチレン/アセトン = 15/1)にて精製し、黄色結晶のェチル 6 フルォロ 1H—インドールー 2 カルボキシレート（3. 62g,収率 81%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.89 (1Η, br. s), 7.61 (1H, dd, J = 8.8, 5.5 Hz), 7.20
3
(1H, m), 7.09 (1H, dd, J = 9.4, 2.0 Hz), 6.94 (1H, ddd, J = 9.4, 8.8, 2.0 Hz), 4.41 ( 2H, q, J = 7.0 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.0 Hz).
[0385] (1 - 3)
実施例（1— 2)で得られたェチル 6 フルォロ 1H インドール 2 カルボキシ レート（1. 70g, 8. 19mmol)の塩ィ匕メチレン（82ml)溶液に、トリエチノレアミン（4. 5 5ml, 32. 8mmol)、二炭酸ジ— tert—ブチル（3. 57g, 16. 4mmol)、および、 N, N ジメチルァミノピリジン（lOOmg, 0. 819mmol)を室温にて加え、終夜撹拌した 。反応液に水、および、飽和食塩水を加え、塩化メチレンで抽出した後、有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル =9Zl)にて精製し、黄 色油状の 1 tert ブチル 2 ェチル 6 フルオロー 1H—インドールー 1, 2 ジ カルボキシレート（1. 94g,収率 95%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.77 (1Η, dd, J = 10.2, 2.4 Hz), 7.51(1H, dd, J = 8.6
3
, 5.8 Hz), 7.05 (1H, s), 7.00 (1H, app td, J = 9.0, 2.4 Hz), 4.36 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.63 (9H, s), 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz).
[0386] (1 -4)
実施例（1 3)で得られた 1 tert ブチル 2 ェチル 6 フルオロー 1H イン ドール— 1, 2 ジカルボキシレート（19. Og, 57. 9mmol)のトルエン（290ml)溶液 に、 78°Cにて水素化ジイソブチルアルミニウム 1. OM—トルエン溶液（174ml, 174mmol)をカ卩え、撹拌下にて— 78°Cから— 20°Cまで 2. 5時間かけて昇温した。 反応液に硫酸ナトリウム 10水和物（143g)を加え、室温にて 10分間撹拌した後、トル ェン（300ml)、無水硫酸マグネシウム（50g)、および、セライト（30g)をカ卩え、更に 1 0分間撹拌した。セライトを用いて不溶物を濾別し、濾液を減圧下にて濃縮した。得ら れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒: n キサン Z酢酸ェチル = 3 /2)にて精製し、淡黄色油状の tert—ブチル 6 フルォロ 2— (ヒドロキシメチル )一 1H—インドールー 1 カルボキシレート（9. 20g,収率 60%)を得た。 Ή-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.70 (IH, dd, J = 10.6, 2.4 Hz), 7.42 (IH, dd, J = 8.
3
6, 5.9 Hz), 6.99 (IH, ddd, J = 9.4, 8.6, 2.4 Hz), 6.55 (IH, s), 4.79 (2H, d, J = 7.4 H z), 3.64 (IH, t, J = 7.4 Hz), 1.73 (9H, s).
[0387] (1 - 5)
4- (4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2 ジォキサボロラン 2 ィル）フエノール（ 3. 84g, 17. 5mmol)、および、文献（Muller, R. N. et al, Eur. J. Org. Chem., 200 2年，第 23卷， p. 3966-3973)に記載された方法に従って合成したメチル （3 ブロモ フエ-ル）アセテート（4. 00g, 17. 5mmol)の N, N ジメチルァセトアミド溶液—水 (15 : 1, 64ml)の混合溶液に、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0) (1. 00g, 0. 88mmol)、および、炭酸カリウム（4. 83g, 35. Ommol)を加え、 110。Cで 6時間加熱した。反応液を室温に戻した後、水に注ぎ酢酸ェチルで 2回抽出した。有 機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧 下にて溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n— へキサン Z酢酸ェチル =2Zl)にて精製し、メチル （4，—ヒドロキシ— 1, 1，—ビフ ヱ-ルー 3 ィル）アセテート（2. 83g,収率 67%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.50-7.43 (4Η, m), 7.40-7.35 (IH, m), 7.25-7.20 (1
3
H, m), 6.89 (2H, app d, J = 8.6 Hz), 3.71 (3H, s), 3.69 (2H, s).
[0388] (1 -6)
実施例（1 4)で得られた tert ブチル 6 フルォロ 2 （ヒドロキシメチル） 1 H—インドールー 1 カルボキシレート（280mg, 1. 06mmol)、および、実施例（1 —5)で得られたメチル （4，ーヒドロキシ—1, 1，ービフエ-ルー 3 ィル）アセテート (281mg, 1. 16mmol)のテトラヒドロフラン溶液（4ml)に、 N, N, Ν' , Ν，一テトラメ チルァゾジカルボキサミド (東京化成工業社、製品番号 A1458) (219mg, 1. 27m mol)、および、トリー n—ブチルホスフィン（295 1, 1. 27mmol)を順次加え、室温 で 8時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで 3回抽出した後、有機層を水、 および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒 を留去して得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒: n—へ キサン Z酢酸ェチル =2Zl)にて精製し、 tert ブチル 6 フルオロー 2— [ ({3， [ (メトキシカルボ-ル)メチル] 1, 1，ービフエ-ルー 4ーィル }ォキシ)メチル]
1H—インドール— 1 カルボキシレート（422mg,収率 81%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.89 (1Η, dd, J = 10.7, 2.1 Hz), 7.57-7.50 (2H, m),
3
7.48-7.35 (4H, m), 7.22 (1H, br d, J = 7.4 Hz), 7.08-7.02 (2H, m), 7.02-6.94 (1H, m), 6.70 (1H, s), 5.40 (2H, s), 3.70 (3H, s), 3.68 (2H, s), 1.65 (9H, s).
[0389] (1 - 7)
実施例（1— 6)で得られた tert ブチル 6 フルォロ 2— [ ( { 3 ' [ (メトキシカル ボ -ル）メチル ]—1, 1，ービフエ-ルー 4ーィル }ォキシ）メチル] 1H—インドール — 1—カルボキシレート（410mg, 0. 838mmol)のテトラヒドロフラン（10ml)溶液に 3N 水酸ィ匕ナトリウム水溶液（lml, 3mmol)を加え、室温にて 8時間攪拌した。反 応液を 1N—塩酸に注ぎ、酢酸ェチルで 3回抽出した後、有機層を水、および、飽和 食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得 られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒: n—へキサン Z酢酸 ェチル = 1Z1)にて精製し、無色アモルファスの標記化合物（334mg,収率 84%) を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.89 (1Η, dd, J = 11.0, 2.4 Hz), 7.55-7.51 (2H, m),
3
7.50-7.35 (4H, m), 7.23 (1H, app d, J = 7.4 Hz), 7.08-7.02 (2H, m), 7.02-6.94 (1H, m), 6.70 (1H, s), 5.40 (2H, s), 3.71 (2H, s), 1.65 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 475 ([M]+).
[0390]
(実施例 2)
3- (4，— { [1— (tert—ブトキシカルボ-ル）—6 フルオロー 1H—インドール— 2 ィル]メトキシ}ー1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）プロパン酸
(例示化合物番号： 1 56)
(2- 1)
文献（Fanwen, Z. et al.， Tetrahedron, 2002年，第 58卷， p. 825-844)に記載された方 法に従って合成した 4ーブロモー 4， （メトキシメトキシ） 1, 1，ービフエ-ル（3. 00 g, 10. 2mmol)、および、アクリル酸メチル（1. 40ml, 15. 3mmol)の混合物に、酢 酸パラジウム（Π) (114mg, 0. 51mmol)、トリ o トリルホスフィン（312mg, 1. 02 mmol)、および、トリェチルァミン（8. 44ml, 61. 2mmol)を加えた後、 100。Cにて 2 4時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルを加えた後、セライトを用いて濾過した。溶媒 を減圧下にて留去し、粗製のメチル 3— [4， （メトキシメトキシ）— 1, 1， ビフエ- ル— 4—ィル]アタリレートを得た。得られた粗製のメチル 3— [4，—（メトキシメトキシ )— 1, 1，一ビフエ-ルー 4—ィル]アタリレートのメタノール（50ml)溶液に 10%パラ ジゥム炭素（3g)を加えた後、水素雰囲気下、室温にて 6時間攪拌した。セライトを用 いて反応液を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 85Z15)にて精製し、粗 製のメチル 3— [4， - (メトキシメトキシ）— 1, 1， ビフエ-ルー 4—ィル]プロパノエ ートを得た。得られた粗製のメチル 3— [4， （メトキシメトキシ）—1, 1，—ビフエ- ルー 4 ィル]プロパノエートのアセトン（30ml)溶液に ρ -トルエンスルホン酸一水和 物（1. 63g, 8. 58mmol)をカ卩え、室温にて 12時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、粗製のメチル 3— (4'—ヒドロキ シ—1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）プロパノエートを得た。得られた粗製のメチル 3 一（4，ーヒドロキシ 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）プロパノエート、および、実施例（ 1—4)で得られた tert ブチル 6 フルオロー 2 （ヒドロキシメチル） 1H—インド 一ルー 1 カルボキシレート（1. 85g, 6. 96mmol)のテトラヒドロフラン溶液（32ml) に、 N, N, Ν' , N'—テトラメチルァゾジカルボキサミド (東京化成工業社、製品番号 A1458) (1. 45g, 8. 35mmol)、および、トリ— n—ブチルホスフィン（1. 94ml, 8. 35mmol)を順次加え、室温で 8時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで 3 回抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマト グラフィー（展開溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 10Zl)にて精製し、 tert—プチ ル 6 フルォロー2—[ ({4，ー [2 （メトキシカルボ-ル）ェチル] 1 , 1，一ビフエ -ル 4 ィル }ォキシ）メチル] 1 H インドール 1 カルボキシレート（ 1. 19g) を得た。 Ή-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.89 (IH, dd, J = 11.0, 2.0 Hz), 7.52 (2H, app d, J =
3
8.8 Hz), 7.48 (2H, app d, J = 8.0 Hz), 7.41 (IH, dd, J = 8.0, 5.4 Hz), 7.24 (2H, app d, J = 8.0 Hz), 7.04 (2H, app d, J = 8.8 Hz), 7.02-6.94 (IH, m), 6.70 (IH, s), 5.39 ( 2H, s), 3.68 (3H, s), 2.98 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.66 (2H, t, J = 7.7 Hz), 1.65 (9H, s).
[0391] (2- 2)
実施例 4と同様にして、実施例（2—1)で得られた tert—ブチル 6 フルオロー 2— [ ({4， 一 [2 （メトキシカルボ-ル）ェチル ]—1, 1，ービフエ-ルー 4ーィル }ォキシ） メチル ] 1Η—インドール— 1—カルボキシレート（136mg, 0. 270mmol)より無色 油状の標記化合物（65. 8mg,収率 50%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.89 (IH, dd, J = 11.0, 2.4 Hz), 7.50 (2H, app d, J =
3
8.8 Hz), 7.47 (2H, app d, J = 8.2 Hz), 7.40 (IH, dd, J = 8.2, 5.5 Hz), 7.24 (2H, app d, J = 8.2 Hz), 7.02 (2H, app d, J = 8.8 Hz), 7.00—6.92 (IH, m), 6.68 (IH, s), 5.38
(2H, s), 2.99 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.71 (2H, t, J = 7.7 Hz), 1.65 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 489 ([M]+).
[0392] (実施例 3)
tert ブチル 6 フルオロー 2—[ ({4' [ (メトキシカルボ-ル）メチル ]ー1, 1'ービ フエ-ル 4 ィル }ォキシ）メチル] 1 H—インドール 1 カルボキシレート (例示化合物番号: 1 28)
(3- 1)
(4 ブロモフヱ-ル）酢酸（lOlg, 468mmol)のメタノール溶液（1000ml)に氷冷 下、濃硫酸（30ml)を加え室温にて 2時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に酢酸ェ チルを加えた後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水、および、飽和食塩水で順次洗浄し 、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル =5Zl)にて精 製し、メチル （4 ブロモフエ-ル）アセテート（107g,収率 100%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.43 (2Η, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3
3
.69 (3H, s), 3.57 (2H, s). [0393] (3- 2)
実施例（3— 1)で得られたメチル （4 ブロモフエ-ル）アセテート（116g, 506mm ol)、および、 4—メトキシフエ-ルほう酸（77. Og, 507mmol)のトルエン一エタノー ル（6 : 1, 1167ml)の混合溶液に、 1M—炭酸ナトリウム水溶液（558ml)、および、 テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0) (2. 34g, 2. 03mmol)を加えた後、 攪拌下、 8時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、水に注ぎ酢酸ェチルで 3 回抽出した。有機層を水（2回）、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、淡黄色粉末のメチル （4'—メトキシ— 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）アセテート（125g,収率 96%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.52 (4Η, d, J = 8.4 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6
3
.97 (2H, d, J = 8.4 Hz), 3.85 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.66 (2H, s).
[0394] (3- 3)
実施例（3— 2)で得られたメチル （4， 一メトキシ一 1, 1， 一ビフエ-ルー 4—ィル)ァ セテート（2. 71g, 488mmol)に醉酸（20ml)、および、臭ィ匕水素酸（47%) (20ml) を加えた後、 8時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、氷水に注ぎ、 10分間 攪拌した。生成した沈殿を濾取し、水で洗浄した後、減圧下にて乾燥し、淡黄色粉末 の（4，ーヒドロキシ—1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）酢酸（1. 98g,収率 82%)を得た
JH-NMR (400MHz, DMSO— d ): δ 9.60 (1H, br s), 8.24 (1H, s), 7.49 (2H, d, J = 8.
6
6 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.6 Hz). ( 2H peak was not detected by overlapping with solvent peak.)
MS (EI) (m/z): 228 ([M] .
[0395] (3-4)
実施例（3— 3)で得られた (4，—ヒドロキシ— 1, 1， ビフエ-ルー 4—ィル）酢酸 (40 . Og, 175mmol)にメタノール（240ml)、および、濃硫酸（2. 4ml)を加え、 48時間 加熱還流した。反応液を室温に戻し、不溶物を濾別した後、濾液を減圧下にて濃縮 し淡茶色の固体を得た。得られた固体を n—へキサン 酢酸ェチルにて再結晶し、 淡黄色結晶のメチル （4，ーヒドロキシ—1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）アセテート（3 2. 3g、収率 76%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.45 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7
3
.29 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.25 (1H, s), 3.71 (3H, s), 3.66 (2 H, s).
[0396] (3- 5)
実施例（1—6)と同様にして、実施例（1—4)で得られた tert ブチル 6 フルォロ —2— (ヒドロキシメチル）—1H—インドール— 1—カルボキシレート（4. 50g, 17. 0 mmol)、および、実施例（3—4)で得られたメチル （4，ーヒドロキシ 1, 1，ービフエ 二ルー 4 ィル）アセテート（4. l lg, 17. Ommol)から、白色粉末の標記化合物（5 . 50g,収率 66%)を得た。
mp 131-132°C.
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.89 (1H, dd, J = 10.7, 2.0 Hz), 7.54-7.51 (4H, m), 7
3
.43 (1H, dd, J = 8.3, 5.4 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.9 9 (1H, ddd, J = 8.8, 8.3, 2.0 Hz), 6.71 (1H, s), 5.41 (2H, s), 3.71 (3H, s), 3.67 (2H, s), 1.66 (9H, s).
[0397] (実施例 4)
(4， { [1 （tert ブトキシカルボ-ル）ー6 フルオロー 1H—インドールー 2—ィ ル]メトキシ} 1,1，ービフヱ-ルー 4 ィル）酢酸
(例示化合物番号: 1 27)
実施例（3— 5)で得られた tert ブチル 6 フルォロ 2— [ ( {4' [ (メトキシカル ボ -ル）メチル ]—1, 1'ービフエ-ルー 4ーィル }ォキシ）メチル] 1H—インドール —1—カルボキシレート（5. 50g, 11. 2mmol)のテトラヒドロフラン（112ml)溶液に 1 N 水酸ィ匕ナトリウム水溶液（33. 7ml, 33. 7mmol)を加え、室温にて終夜攪拌し た。反応液を 1N—塩酸に注ぎ、酢酸ェチルで 3回抽出した後、有機層を水、および 、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去 して得られた残渣を酢酸ェチルにて再結晶し、白色粉末の標記化合物 (4. 39g,収 率 82%)を得た。 mp 168-170°C.
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.90 (1H, dd, J = 11.0, 2.0 Hz), 7.53 (4H, d, J = 8.6
3
Hz), 7.43 (2H, dd, J = 8.6, 5.5 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.6 H z), 6.99 (1H, ddd, J = 9.0, 8.6, 2.0 Hz), 6.71 (1H, s), 5.41 (2H, s), 3.71 (2H, s), 1.6 6 (9H, s).
[0398] (実施例 5)
[5- (4— { [1— (tert—ブトキシカルボ-ル）—6 フルオロー 1H—インドール— 2 ィル]メトキシ}フヱニル） 2—チェニル]酢酸
(例示化合物番号： 2— 82)
(5- 1)
4- (4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2 ジォキサボロラン 2 ィル）フエノール（ 1. 40g, 6. 4mmol)、および、文献（Jackson, P. M. et al" J. Chem. Soc. Perkin Tra ns.l., 1990年，第 11卷， p. 2909-2918)に記載された方法に従い、メチル 2 チェ- ルアセテートより合成したメチル （5 ブロモー 2 チェ-ル）アセテート（2. 00g, 8 . 5mmol)のトルエン—エタノール（5 : 1, 30ml)の混合溶液に、 2N—炭酸ナトリウム 水溶液（10ml)、トリ— o トリルホスフィン（120mg, 0. 13mmol)および、トリス (ジべ ンジリデンアセトン)ジパラジウム (0) (80mg, 0. 26mmol)を加えた後、攪拌下にて、 3時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を水 (2 回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へ キサン Z酢酸ェチル = 1Z6 1Z3)にて精製し、メチル [5—（4ーヒドロキシフエ- ル） 2 チェニル]アセテート（405mg,収率 26%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.43 (2Η, d, J = 8.6 Hz), 7.01 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6
3
.86 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.83 (2H, s), 3.75 (3H, s).
[0399] (5- 2)
実施例（1—6)と同様にして、実施例（1—4)で得られた tert ブチル 6 フルォロ — 2— (ヒドロキシメチル） 1H—インドール— 1—カルボキシレート（220mg, 0. 83 mmol)、および、実施例（5— 1)で得られたメチル [5—（4 ヒドロキシフエ-ル） 2 チェ-ル]アセテート（205mg, 0. 83mmol)力ら、淡黄色結晶の tert ブチル 6 フルォロ 2— [ (4一 [ (メトキシカルボ-ル)メチル] 2 チェ-ル}フエノ キシ)メチル] 1H—インドールー 1 カルボキシレート（83mg,収率 20%, n キ サン 酢酸ェチルより再結晶）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.89 (IH, dd, J = 11.3, 2.0 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.6
3
Hz), 7.42 (IH, dd, J = 8.6z), 7.05 (IH, d, J = 3.9 Hz), 7.01—6.95 (IH, m), 6.98 (2H , d, J = 8.6 Hz), 6.88 (IH, d, J = 3.9 Hz), 6.69 (IH, s), 5.38 (2H, s), 3.83 (2H, s), 3. 75 (3H, s), 1.65 (9H, s).
[0400] (5- 3)
実施例 4と同様にして、実施例（5— 2)で得られた tert—ブチル 6 フルォロ一 2— [ (4- {5 - [ (メトキシカルボ-ル)メチル] 2 チェ-ル}フヱノキシ)メチル] 1H インドールー 1 カルボキシレート（83mg, 0. 17mmol)から、無色針状結晶の標 記化合物（48mg,収率 59%, n キサン 酢酸ェチルより再結晶）を得た。
mp 154°C.
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.89 (IH, dd, J = 10.9, 2.3 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.6
3
Hz), 7.42 (IH, dd, J = 8.6, 5.5 Hz), 7.06 (IH, d, J = 3.9 Hz), 7.01—6.95 (3H, m), 6. 91 (IH, br d, J = 3.9 Hz), 6.69 (IH, s), 5.38 (2H, s), 3.88 (2H, s), 1.65 (9H, s).
[0401] (実施例 6)
[6- (4— { [1— (tert—ブトキシカルボ-ル）—6 フルオロー 1H—インドール— 2 ィル]メトキシ}フヱニル）ー3—ピリジル]酢酸
(例示化合物番号： 2— 79)
(6- 1)
2 ブロモー 5 メチルピリジン（6. 24g, 36. 3mmol)の四塩化炭素溶液（100ml) に、 N ブロモスクシンイミド（7. lg, 40mmol)、および、過酸化ベンゾィル（200mg )を加えた後、 2時間加熱還流した。反応液を室温に戻し不溶物を濾別した。減圧下 にて溶媒を留去して得られた残渣のエタノール（50ml)溶液に、水（10ml)、および、 シアンィ匕カリウム（2. 33g, 36mmol)をカロえ、 60°Cにて 2時間攪拌した。反応液を減 圧下にて濃縮した後、水を加え酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル =2Zl)に より精製し、淡黄色固体の（6 ブロモ—3 ピリジル)ァセトニトリル（2. 2g,収率 31 %)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.33 (1Η, dd, J = 2.3, 0.8 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.2
3
, 2.3 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 8.2, 0.8 Hz), 3.74 (2H, s).
[0402] (6- 2)
実施例（1— 5)と同様にして、 4— (4, 4, 5, 5—テトラメチル一 1, 3, 2 ジォキサボ ロラン 2 ィル）フエノール（1. 12g, 5. lmmol)、および、実施例（6— 1)で得られ た（6 ブロモ—3 ピリジル）ァセトニトリル（1. Og, 5. lmmol)から [6— (4—ヒドロ キシフエ-ル）—3 ピリジル]ァセトニトリル（1. lg)を得た。
JH-NMR (400MHz, DMSO d ): δ 9.74 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.91 (2H, d
- 6
J = 8.6 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.2 Hz) 7.77 (1H, dd, J = 8.2, 2.4 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.08 (2H, s).
[0403] (6- 3)
実施例（6— 2)で得られた [6— (4—ヒドロキシフエ-ル） 3—ピリジル]ァセトニトリ ル（1. 14g, 5. 4mmol)にエチレングリコール（純度 99.5%、 20ml)、および、水酸 化カリウム (0. 61g, l lmmol)を加え、 110°Cにて 5時間攪拌した。反応液を氷冷し 、 1N—塩酸にて中和し、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次 洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣に ァリルアルコール（20ml)、および、濃硫酸（lml)をカ卩え、 60°Cにて 3時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および、飽和食塩 水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢酸ェチル）にて精製し、黄 色粉末のァリル [6— (4—ヒドロキシフエ-ル）— 3 ピリジル]アセテート（0. 52g, 収率 35%)を得た。 Ή-NMR (400MHz, CDCl ): δ 8.53 (IH, br s), 7.82-7.74 (3H, m), 7.74-7.69 (IH,
3
m), 7.64-7.60 (IH, m), 6.80 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.97—5.85 (IH, m), 5.34-5.22 (2H, m), 4.64-4.61 (2H, m), 3.68 (2H, s).
[0404] (6-4)
実施例（1 4)で得られた tert ブチル 6 フルォロ 2 （ヒドロキシメチル） 1 H—インドールー 1 カルボキシレート（1. 56g, 5. 88mol)のベンゼン溶液（30ml) に、氷冷下にて、四臭化炭素（2. 93g, 8. 82mmol)、および、トリフエ-ルホスフィン (2. 31g, 8. 82mmol)をカ卩えた後、室温にて 2時間攪拌した。反応液に n—へキサ ンを加え不溶物を濾別した。得られた濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗 浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： n キサン Z酢酸ェチル = 20Zl - 9/1)にて精製し、 tert—ブチル 2- (ブロモメチル）—6 フルォロ 1H—イン ドール 1 カルボキシレート（1. 97g,収率 100%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.94-7.88 (IH, m), 7.45-7.40 (IH, m), 7.02—6.95 (1
3
H, m), 6.67 (IH, s), 4.91 (2H, s), 1.73 (9H, s).
[0405] (6- 5)
実施例（6— 4)で得られた tert ブチル 2 （ブロモメチル）ー6 フルオロー 1H— インドール— 1—カルボキシレート（188mg, 0. 57mmol)、および、実施例（6— 3) で得られたァリル [6— (4 ヒドロキシフエ-ル） 3 ピリジル]アセテート（154mg , 0. 57mmol)の N, N ジメチルホルムアミド溶液（3ml)に、炭酸セシウム（205mg , 0. 63mmol)をカ卩え、室温にて 2時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルを加え、水お よび飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を 留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n キサン Z酢酸ェチル = 3Zl)にて精製し、 tert ブチル 2— [ (4— — [ (ァリルォキシ力 ルボニル)メチル]ピリジン一 2 ィル }フエノキシ)メチル] 6 フルォロ 1 H イン ドール— 1 カルボキシレート（143mg,収率 48%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 8.53 (IH, dd, J = 2.3, 0.8 Hz), 7.93 (2H, d, J = 9.0
3
Hz), 7.88 (IH, dd, J = 11.0, 2.4 Hz), 7.67 (IH, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.63 (IH, dd, J
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L8lL0£/900ZdT/13d 09 V εε960ΐ/900Ζ OAV %水溶液（25 1, 0. 40mmol)のテトラヒドロフラン— tert—ブチルアルコール（2 : 1 , 0. 6ml)の混合溶液にカ卩え、室温にて終夜攪拌した。反応液を 0. 1N—塩酸に注 ぎ酢酸ェチルで抽出した後、有機層を水（2回）、および、飽和食塩水で順次洗浄し 、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカ ゲル分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン Zメタノール = 10Z1)にて 精製し、白色粉末の標記化合物（14mg,収率 71%)を得た。
mp 141-142°C.
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.89 (IH, d, J = 10.2 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.6 Hz),
3
7.52 (2H, d, J = 10.2 Hz), 7.42 (IH, dd, J = 8.6, 5.5 Hz), 7.32 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.99 (IH, m), 6.71 (IH, s), 5.42 (2H, s), 5.30 (IH, s), 3.65 (2H, s), 1.66 (9H, s).
MS (FAB+) (m/z): 491 ([M+H]"). (実施例 8)
(4，— { [6—フルオロー 1— (イソプロポキシカルボ-ル）— IH—インドール— 2—ィ ル]メトキシ} 1, 1，ービフヱ-ルー 4-ィル）酢酸
(例示化合物番号: 1 19)
(8- 1)
実施例（1— 2)で得られたェチル 6 フルォロ 1H インドール 2 カルボキシ レート（2. 50g, 12. lmmol)をテトラヒドロフラン（60ml)に溶解し、氷冷下にて水素 化ナトリウム（55%油性， 737mg, 16. 9mmol)をカ卩えて 30分間攪拌した。次いで、 クロロギ酸イソプロピル— 1. OMトルエン溶液（16. 9ml, 16. 9mmol)をカ卩えた後、 室温にて終夜攪拌した。反応液を水に注ぎ、（酢酸ェチルで 2回抽出した後、有機層 を 0. 1N—塩酸、 5%炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および、飽和食塩水で順次洗 浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： n—へキサン Z酢酸ェチル =9Zl— 6Z1)にて精製し、淡黄色油状の 2 ェチル 1 イソプロピル 6 フルオロー 1H インドールー 1, 2 ジカルボキシレート（3. 86g,収率 100%)を得た。 Ή-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.80 (IH, dd, J = 10.2, 2.4 Hz), 7.54 (IH, dd, J = 8.
3
6, 5.5 Hz), 7.10 (IH, s), 7.03 (IH, ddd, J = 9.0, 8.6, 2.4 Hz), 5.24 (IH, septet, J = 6.3 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.43 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.4 Hz).
[0409] (8- 2)
実施例（1—4)と同様にして、実施例（8— 1)で得られた 2 ェチル 1 イソプロピル
6 フルオロー 1H—インドール一 1, 2 ジカルボキシレートから、白色粉末のイソ プロピル 6 フルオロー 2— (ヒドロキシメチル）—1H—インドール— 1—カルボキシ レート（1. 63g,収率 54%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.73 (IH, dd, J = 11.0, 2.4 Hz), 7.43 (IH, dd, J = 8.
3
6, 5.5 Hz), 7.00 (IH, ddd, J = 9.0, 8.6, 2.4 Hz), 6.57 (IH, s), 5.34 (IH, septet, J = 6.3 Hz), 4.80 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.59 (IH, m), 1.54 (6H, d, J = 6.3 Hz).
[0410] (8- 3)
実施例（1— 6)および実施例 4と同様にして、実施例（8— 2)で得られたイソプロピル 6 フルオロー 2— (ヒドロキシメチル）—1H—インドール— 1—カルボキシレート（3 OOmg, 1. 19mmol)、および、実施例（3—4)で得られたメチル （4，ーヒドロキシー 1, 1，—ビフエ-ルー 4—ィル）アセテート（288mg, 1. 19mmol)から、無色結晶の 標記化合物（157mg, 2工程通算収率 29%)を得た。
mp 194- 196°C.
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.91 (IH, d, J = 10.6 Hz), 7.54 (4H, d, J = 6.6 Hz), 7
3
.45 (IH, m), 7.35 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.06 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.01 (IH, m), 6.74 ( IH, s), 5.43 (2H, s), 5.29 (IH, septet, J = 6.3 Hz), 3.71 (2H, s), 1.43 (6H, d, J = 6. 3 Hz).
MS (FAB+) (m/z): 462 ([M+H]"). [0411] (実施例 9)
(4， { [1 （tert ブトキシカルボ-ル）ー6 フルオロー 1H—インドールー 2—ィ ル]メトキシ}ー1, ービフヱ-ルー 4 ィル）（ジフルォロ）酢酸
(例示化合物番号: 1 53) (9- 1)
実施例（3— 2)で得られたメチル （4， 一メトキシ一 1, 1， 一ビフエ-ルー 4—ィル)ァ セテート（5. 71g, 22. 3mmol)の四塩化炭素溶液（60ml)に、 N ブロモスクシンィ ミド（4. 36g, 24. 5mmol)、および、過酸ィ匕べンゾィノレ（lOOmg)をカロえ、 1時間カロ 熱還流した。反応液を減圧下にて濃縮し、残渣を N, N ジメチルホルムアミド（50m 1)に溶解し、酢酸ナトリウム（5. 48g, 66. 8mmol)を加え 60°Cにて 1時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をメタノール（50ml)に溶 解し、ナトリウムメトキシド（28%メタノール溶液， 1ml)を加え室温にて 2時間攪拌した 。反応液に酢酸ェチルを加え、水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル =2Zl)にて精製し、無色粉末のメ チル ヒドロキシ（4， 一メトキシ一 1, 1， 一ビフエ-ルー 4—ィル）アセテートを（3. 08g ,収率 51%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.53 (2Η, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7
3
.44 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.21 (1H, d, J = 5.9 Hz), 3.84 (3H , s), 3.78 (3H, s), 3.43 (1H, d, J = 5.9 Hz).
[0412] (9- 2)
実施例（9— 1)で得られたメチル ヒドロキシ (4，一メトキシ一 1, 1，一ビフエ-ノレ一 4 ィル）アセテート（1. 19g, 4. 37mmol)を塩化メチレン（30ml)に溶解し、二酸化 マンガン（2g)を加え室温にて 5時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液から減圧下に て溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサ ン Z酢酸ェチル =2Zl)にて精製し、無色粉末のメチル （4'—メトキシ— 1, 1，—ビ フエ-ル— 4—ィル）（ォキソ）アセテート（1. 09g, 92%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.06 (2Η, d, J = 8.6 Hz), 7.67 (2H, d J = 8.6 Hz), 7.
3
57 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.99 (3H, s), 3.86 (3H, s).
[0413] (9- 3)
実施例（9 2)で得られたメチル （4，ーメトキシ 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）（ォ キソ）アセテート（0. 53g, 1. 96mmol)を塩化メチレン（5ml)に溶解し、氷冷下にて 、ジェチルァミノ硫黄トリフルオリド [DAST: (diethylamino)sulfor trifluoride] (0. 56m 1, 4. 31mmol)を滴下し、室温にて 3時間攪拌した。反応液に氷をカ卩ぇ 10分間攪拌 した後、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、お よび、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を 留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢 酸ェチル = 3/1)にて精製し、メチル ジフルォロ（4，—メトキシ— 1, 1，—ビフエ- ルー 4 ィル）アセテートを（0. 42g,収率 73%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.63 (2Η, d, J = 8.6 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7
3
.51 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.86 (3H, s), 3.84 (3H, s).
[0414] (9-4)
実施例（9 3)で得られたメチル ジフルォロ（4'ーメトキシー 1, 1 'ービフエ-ルー 4 ィル）アセテート（0. 42g, 1. 44mmol)、および、沃化テトラー n—ブチルアンモ- ゥム（0. 69g, 1. 87mmol)の塩化メチレン溶液（5ml)に、 78°Cにて三塩化ホウ 素— 1. ON塩化メチレン溶液（3. 6ml, 3. 6mmol)を加えた後、室温にて 1時間攪 拌した。反応液に氷を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸ェチルで 抽出した。有機層を、水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル =2Zl)にて精製し、無色粉末のメチル ジフルォロ（4，—ヒドロキシ— 1, 1，—ビフエ-ルー 4—ィル）アセテート（0. 37g,収 率 91%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.62 (2Η, d, J = 8.6 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7
3
.46 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.31 (1H, s), 3.86 (3H, s).
[0415] (9- 5)
実施例（6— 5)と同様にして、実施例（6— 4)で得られた tert ブチル 2—(プロモメ チル） 6 フルオロー 1H—インドール— 1—カルボキシレート（244mg, 0. 74mm ol)、および、実施例（9 - 5)で得られたメチル ジフルォロ（4，一ヒドロキシ一 1, 1， —ビフエ-ルー 4—ィル）アセテート（207mg, 0. 74mmol)から、 tert—ブチル 2 エ^つ。 06
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JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.77 (2Η, d, J = 8.2 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.2 Hz), 3
3
.68 (3H, s), 3.64 (2H, s), 1.35-1.32 (12H, m).
[0418] (10- 2)
実施例（10— 1)で得られたメチル [4— (4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2 ジォ キサボロラン一 2—ィル）フエ-ル]アセテート（1. 38g, 5. OOmmol)、および、 4 ブロモ 2 フルオロフェノール（1. 15g, 6. OOmmol)のトルエン一エタノール（5 : 1, 18ml)の混合溶液に、 2N—炭酸ナトリウム水溶液（6ml)、および、テトラキス（トリ フエ-ルホスフィン）パラジウム（0) (298mg, 0. 25mmol)をカ卩えた後、攪拌下、 10 0°Cにて 6時間攪拌した。反応液を室温にして、 1N 水酸ィ匕ナトリウム水溶液（10ml 、 lOmmol)を加えた後、 100°Cにて 2時間攪拌した。反応液を 1N—塩酸にカ卩え、酢 酸ェチルで 3回抽出した。有機層を水 (2回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣に、ァリルァ ルコール（10ml)、および、濃硫酸（lml)を氷冷下にて順次カ卩えた後、 50°Cにて 2時 間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を水 (2回)、お よび、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を 留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル =3Zl)にて精製し、無色粉末のァリル （3，—フルォロ— 4，—ヒドロ キシ—1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）アセテート（0. 43g,収率 33%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.50-7.45 (2Η, m), 7.37-7.23 (4H, m), 7.08-7.02 (1
3
H, m), 5.98-5.86 (1H, m), 5.34—5.21 (3H, m), 4.65-4.59 (2H, m), 3.69 (2H, s).
[0419] (10- 3)
実施例（6— 5)、および、実施例（6— 6)と同様にして、実施例（6— 4)で得られた ter t ブチル 2- (ブロモメチル）ー6 フルオロー 1H—インドールー 1 カルボキシレ ート（179mg, 0. 54mmol)、および、実施例（10— 2)で得られたァリル （3，一フル オロー 4，一ヒドロキシ一 1, 1，一ビフエ-ルー 4—ィル）アセテート（130mg, 0. 45m mol)から、淡黄色粉末の標記化合物（9 lmg, 2工程通算収率 40%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.91-7.85 (IH, m), 7.53-7.49 (2H, m), 7.46-7.41 (1
3
H, m), 7.38-7.32 (3H, m), 7.30-7.25 (IH, m), 7.12-7.06 (IH, m), 7.03—6.96 (IH, m ), 6.75 (IH, s), 5.48 (2H, s), 3.70 (2H, s), 1.68 (9H, s).
ESI(ES")(m/z): 492 ([M- H]+). (実施例 11)
(4， { [1 （tert ブトキシカルボ-ル）ー6 フルオロー 1H—インドールー 2—ィ ル]メトキシ} 2，一フルオロー 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）酢酸
(例示化合物番号： 2— 43)
(11 1)
実施例（10— 1)で得られたメチル [4— (4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2 ジォ キサボロラン— 2—ィル）フエ-ル]アセテート（2. 04g, 7. 39mmol)、および、 4— ブロモ—3 フルオロフェノール（1. 69g, 8. 87mmol)の N, N ジメチルホルムァ ミド溶液（50ml)に、酢酸パラジウム（Π) (50mg, 0. 22mmol)、トリ一 o トリルホス フィン（135mg, 0. 44mmol)、および、 2N—炭酸ナトリウム水溶液（15ml)をカ卩えた 後、 80°Cにて 3時間攪拌した。反応液を 0. 5N—塩酸に注ぎ、酢酸ェチルで 3回抽 出した。有機層を水 (2回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (溶出溶媒： n—へキサン Z酢酸ェチル = 80Z20 - 50/50)にて精製し、メチ ル （2，一フルオロー 4，一ヒドロキシ一 1, 1，一ビフエ-ルー 4—ィル）アセテート（1. 13g,収率 59%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.43 (2Η, br d, J = 8.0 Hz), 7.31 (2H, br d, J = 8.0
3
Hz), 7.26-7.21 (IH, m), 6.66—6.60 (2H, m), 5.25 (IH, br s), 3.71 (3H, s), 3.66 (2H, s). [0421] (11 - 2)
実施例（1—6)と同様にして、実施例（1—4)で得られた tert ブチル 6 フルォロ — 2— (ヒドロキシメチル） 1H—インドール— 1—カルボキシレート（240mg, 0. 90 5mmol)、および、実施例（11— 1)で得られたメチル （2，一フルオロー 4，ーヒドロキ シ— 1, 1，—ビフエ-ル— 4—ィル）アセテート（214mg, 0. 823mmol)から、 tert— ブチル 6 -フルォロ 2— [ ( { 2 フルォロ 4， [ (メトキシカルボ-ル）メチル] - 1 , 1， ビフエ-ルー 4—ィル }ォキシ）メチル]— 1H—インドール— 1—カルボキシレ ート（425mg,収率 96%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.86 (IH, dd, J = 10.8, 2.2 Hz), 7.48-7.44 (2H, m), 7
3
.41 (IH, dd, J = 8.3, 5.5 Hz), 7.36-7.30 (3H, m), 7.00-6.94 (IH, m), 6.83 (IH, dd, J = 8.3, 2.5 Hz), 6.78 (IH, dd, J = 12.3, 2.5 Hz), 6.67 (IH, s), 5.37 (2H, s), 3.70 (3 H, s), 3.65 (2H, s), 1.66 (9H, s).
[0422] (11 - 3)
実施例（1— 7)と同様にして、実施例（11— 2)で得られた tert—ブチル 6 フルォ 口一 2— [ ( { 2 フルォロ 4，一 [ (メトキシカルボ-ル）メチル] 1 , 1，一ビフエ-ル — 4—ィル }ォキシ）メチル]— 1H—インドール— 1—カルボキシレート（425mg, 0. 869mmol)から、無色粉末の標記化合物（183mg,収率 37%)を得た。
mp 171-173°C.
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.86 (IH, dd, J = 10.6, 2.0 Hz), 7.48 (2H, app d, J =
3
7.4 Hz), 7.42 (IH, dd, J = 8.3, 5.5 Hz), 7.36—7.30 (3H, m), 7.01—6.94 (IH, m), 6.84 (IH, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 6.78 (IH, dd, J = 11.9, 2.3 Hz), 6.68 (IH, s), 5.38 (2H, s ), 3.70 (2H, s), 1.67 (9H, s).
MS [ESI(ES-)] (m/z): 492 ([M- H]+).
[0423] (実施例 12)
(4， { [1 （tert-ブトキシカルボ-ル）ー6 フルオロー 1H—インドールー 2—ィル ]メトキシ } 2 フルォロ 1 , 1，一ビフエ-ル 4 ィル）酢酸
(例示化合物番号: 2— 38) (12- 1)
文献（deSolms, S.J. et al.， J. Med. Chem., 2003年,第 46卷， p. 2973-2984)に記載さ れた方法に従つて合成した 4ーブロモー 3 フルォ口べンジルアルコール（ 2. 05g , lOmmol)のテトラヒドロフラン溶液（15ml)に、氷冷下にて、四臭化炭素（3. 7g, 11 mmol)、および、トリフエ-ルホスフィン（2. 9g, l lmmol)をカ卩えた後、室温にて 1時 間攪拌した。反応液に n—へキサンを加え不溶物を濾過して、濾液を水に注ぎ、酢酸 ェチルで抽出した。有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマ トグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 15Z1— 12Z1)にて精製して 、粗製の 1—ブロモ—4— (ブロモメチル）—2 フルォロベンゼンを得た。得られた粗 製の 1 ブロモ 4 (ブロモメチル） 2 フルォロベンゼンから、実施例（ 11— 1 )と 同様にして、無色油状の（4 ブロモ—3 フルオロフェ -ル）ァセトニトリル（1. 6g、 2工程通算収率 75%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.31-7.24 (2Η, m), 7.05-7.02 (1Η, m), 3.75 (2H, s).
3
(12- 2)
実施例（12— 1)で得られた（4 -ブロモ 3 フルオロフェ -ル）ァセトニトリル（ 1. 6g , 7. 5mmol)、および、 4— (4, 4, 5, 5—テトラメチル一 1, 3, 2 ジォキサボロラン —2—ィル）フエノール（1. 65g, 7. 5mmol)の N, N ジメチルホルムアミドー水（20 : 1, 16ml)の混合溶液に、炭酸カリウム（2. Og、 14mmol)、および、テトラキス（トリ フエ-ルホスフィン）パラジウム（0) (190mg, 0. 16mmol)をカ卩えた後、 100。Cにて 3 時間攪拌した。反応液を水に注ぎ酢酸ェチルで 3回抽出した後、有機層を水 (2回） 、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶 媒を留去することにより淡黄色粉末の粗製の（2 フルオロー 4，ーヒドロキシー 1, 1， —ビフエ-ル— 4—ィル）ァセトニトリルを得た。得られた粗製の（2 フルォロ— 4， - ヒドロキシ— 1, 1， ビフエ-ル— 4—ィル）ァセトニトリルに酢酸（2ml)、および、濃塩 酸（2ml)を加えた後、 110°Cにて 1時間攪拌した。反応液を水に注ぎ酢酸ェチルで 抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣にァリルアルコール (6ml)、およ び、濃硫酸 (0. 6ml)を順次加えた後、室温にて 1時間攪拌した。反応液を水に注ぎ 酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を水 (2回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル =8Zl 2Z1) により精製し、無色固体のァリル（2 フルオロー 4，ーヒドロキシ—1, 1，ービフエ-ル —4—ィル）アセテート (780mg,収率 36%)を得た。
JH-NMR (500MHz, CDCl ): δ 7.45 (2Η, d, J= 9.0 Hz), 7.24 (IH, s), 7.15—7.13 (IH
3
, m), 6.97-6.95 (IH, m), 6.90 (2H, d, J= 9.0 Hz), 5.94—5.89 (IH, m), 5.32—5.28 (IH , m), 5.25-5.23 (IH, m), 4.89 (IH, br s), 4.63—4.61 (2H, m), 3.69 (2H, s).
ESI(ES-)(m/z): 285 ([M- H]").
(12- 3)
実施例（1— 6)、および、実施例（6— 6)と同様にして、実施例（1—4)で得られた ter t ブチル 6 フルオロー 2— (ヒドロキシメチル）—1H—インドール— 1—カルボキ シレート（120mg, 0. 45mmol)、および、実施例（12— 2)で得られたァリル （2— フルォロ一 4，一ヒドロキシ一 1, 1，一ビフエ-ル一 4—ィル）ァセテ一ト（129mg, 0. 4 5mmol)から、無色固体の標記化合物（107mg, 2工程通算収率 48%)を得た JH-NMR (500MHz, CDCl ): δ 7.89 (IH, d, J = 10.5 Hz), 7.51 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7
3
.43 (IH, dd, J = 8.5, 5.5 Hz), 7.27-7.25 (IH, overlaps with CHCl ), 7.19-7.17 (IH,
3
m), 7.05 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.01—6.96 (2H, m), 6.70 (IH, s), 5.41 (2H, s), 3.71 (2 H, s), 1.66 (9H, s).
ESI(ES-)(m/z): 493 ([M- H]").
第 1工程において得られる tert ブチル 2— [ ({4，一 [ (ァリルォキシカルボ-ル） メチル ] 2，一フルォロ一 1, 1，一ビフェン-ル一 4—ィル }ォキシ）メチル ]—6 フ ルオロー 1H—インドールー 1 カルボキシレートの NMRデータを以下に記す； 1H-NMR (500MHz, CDCl ): δ 7.90 (IH, dd, J = 10.5, 2.0 Hz), 7.51 (2H, d, J = 9.0
3
Hz), 7.43 (IH, dd, J = 8.5, 5.5 Hz), 7.27-7.25 (IH, overlaps with CHCl ), 7.17-7.1
3
5 (IH, m), 7.05 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.01—6.96 (2H, m), 6.71 (IH, s), 5.96—5.88 (IH , m), 5.41 (2H, s), 5.30 (IH, dd, J = 17.0, 1.0 Hz), 5.24 (IH, dd, J = 10.0, 1.0 Hz), 4.62 (2H, d, J = 4.5 Hz), 3.69 (2H, s), 1.66 (9H, s).
[0426] (実施例 13)
(4，ー { [1ー（tert—ブトキシカルボ-ル）ー6—フルオロー 1H—インドールー 2—ィ ル]メトキシ}— 2—クロ口一 1,1，一ビフエ-ルー 4—ィル)酢酸
(例示化合物番号： 2— 40)
(13 - 1)
3—クロロー 4ーヒドロキシフヱ-ル酢酸（3. 7g、 20mmol)のメタノール溶液に硫酸（ lml)を 0°Cで滴下した。反応液を室温にして 4時間攪拌した。減圧下にて、溶媒を留 去した後、水に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水 、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶 媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢酸ェ チル）にて精製し、粗製のメチル（3—クロ口一 4—ヒドロキシフエ-ル)ァセテ一トのを 得た。得られた粗製のメチル （3—クロ口一 4—ヒドロキシフエ-ル)アセテートの塩ィ匕 メチレン溶液（30ml)にピリジン（8. Oml、 99mmol)、および、トリフルォロメタンスル ホン酸無水物（3. 4ml、 20mmol)を氷冷下にて滴下し、 1時間攪拌した。反応液を 1 N—水酸ィ匕ナトリウム水溶液に注ぎ塩化メチレンで抽出した。有機層を水、 1N—塩 酸、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へ キサン Z酢酸ェチル =3Zl)にて精製し、無色固体のメチル （3—クロ口— 4— { [ ( トリフルォロメチル)スルホニル]ォキシ }フヱニル）アセテート（6. 3g,収率 95%)を得 た。
1H-NMR (500MHz, CDC1 ): δ 7.48 (1Η, d, J = 2.0 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7
3
.27 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 3.73 (3H, s), 3.64 (2H, s).
[0427] (13 - 2)
実施例（13— 1)で得られたメチル （3—クロ口一 4— { [ (トリフルォロメチル)スルホ- ル]ォキシ }フエ-ル）アセテート（317mg, 1. Ommol)、および、 4ーメトキシフエ-ル ほう酸（152mg, 1. Ommol)のトルエン一エタノール（5 : 1, 9ml)の混合溶液に、 2
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})]
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1H-NMR (500MHz, CDCl ): δ 7.90 (IH, dd, J = 11.0, 2.5 Hz), 7.43 (IH, dd, J = 9.
3
0, 5.5 Hz), 7.40-7.38 (3H, m), 7.30 (IH, d, J = 7.5 Hz), 7.22 (IH, dd, J = 7.5, 2.0 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.99 (IH, app td, J = 9.0, 2.5 Hz), 6.72 (IH, s), 5.42 (2H, s), 3.74 (3H, s), 3.64 (2H, s), 1.66 (9H, s).
(13 - 5)
実施例 4と同様にして、実施例（13—4)で得られた 2— [ ({2 '—クロロー 4' [ (メトキ シカルボ-ル）メチル] 1, 1，ービフエ-ルー 4ーィル }ォキシ）メチル ] 6 フルォ ロー 1H—インドールー 1 カルボキシレート（349mg, 0. 64mmol)から、無色固体 の標記化合物（189mg,収率 58%)を得た。
'H-NMR (400HZ, CDCl ): δ 7.89 (IH, dd, J = 11.2, 2.4 Hz), 7.46-7.38 (4H, m), 7.
3
31 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.23 (IH, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.9 9 (IH, app td, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.72 (IH, s), 5.42 (2H, s), 3.69 (2H, s), 1.66 (9H, s)
MS (FAB) (m/z): 509 ([M]+).
(実施例 14)
(4， { [1 （tert ブトキシカルボ-ル）ー6 フルオロー 1H—インドールー 2—ィ ル]メトキシ } 2 メチル 1 , 1，一ビフヱ-ル 4 ィル）酢酸
(例示化合物番号： 2— 28)
(14 1)
文献（Hanessian, S. et al., J. Org. Chem., 2003年,第 68卷， p. 7204-7218)に記載さ れた方法に従って合成した 1—ブロモ—4— (ブロモメチル）—2—メチルベンゼンを 出発原料に用い、実施例（15— 1)および実施例（1 5)と同様の方法により淡黄色 固体の（4，—ヒドロキシ— 2—メチル—1, 1， ビフエ-ル— 4—ィル）ァセトニトリル（ 969mg, 2工程通算収率 76%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.23-7.16 (5Η, m), 6.89 (2Η, d, J= 8.4 Hz), 4.86 (1 H, br s), 3.75 (2H, s), 2.28 (3H, s).
[0431] (14- 2)
実施例（12— 2)と同様にして、実施例（14— 1)で得られた (4， -ヒドロキシ一 2 メ チル一 1, 1，一ビフエ-ル一 4—ィル）ァセトニトリル（969mg, 4. 35mmol)力ら、淡 黄色油状のァリル （4，ーヒドロキシー2—メチルー 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）ァ セテート（1. 19g,収率 97%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.20-7.13 (5Η, m), 6.86 (2Η, d, J= 8.8 Hz), 5.98-5.
3
89 (IH, m), 5.32 (IH, dd, J= 17.2, 1.6 Hz), 5.24 (IH, dd, J= 10.4, 1.6 Hz), 4.84 (1 H, br s), 4.63 (2H, d, J= 5.6 Hz), 3.65 (2H, s), 2.25 (3H, s).
[0432] (14- 3)
実施例（1— 6)、および、実施例（6— 6)と同様にして、実施例（1—4)で得られた ter t ブチル 6 フルオロー 2— (ヒドロキシメチル）—1H—インドール— 1—カルボキ シレート（236mg, 0. 89mmol)、および、実施例（14 2)で得られたァリル （4，一 ヒドロキシ一 2—メチル 1, 1，一ビフエ-ルー 4—ィル）アセテート（251mg, 0. 89 mmol)から、無色固体の標記化合物（305mg, 2工程通算収率 69%)を得た。
JH-NMR (500MHz, CDCl ): δ 7.90 (IH, dd, J = 11.0, 2.5 Hz), 7.44 (IH, dd, J = 9.0
3
, 6.0 Hz), 7.26-7.15 (5H, m), 7.03 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.99 (IH, app td, J = 9.0, 2. 5 Hz), 6.73 (IH, s), 5.41 (2H, s), 3.67 (2H, s), 2.27 (3H, s), 1.66 (9H, s).
ESI(ES-)(m/z): 488 ([M- H]").
第 1工程において得られる tert ブチル 2— [ ({4，一 [ (ァリルォキシカルボ-ル） メチル ]ー2'—メチルー 1, 1 'ービフエ-ルー 4ーィル }ォキシ）メチル ]ー6 フルォ 口 1H—インドールー 1 カルボキシレートの NMRデータを以下に記す；
1H-NMR (500MHz, CDCl ): δ 7.90 (IH, dd, J = 11.5, 2.5 Hz), 7.44 (IH, dd, J = 8.5
3
, 5.5 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.19-7.14 (3H, m), 7.03 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.9 9 (IH, app td, J = 8.5, 2.5 Hz), 6.73 (IH, s), 5.97—5.90 (IH, m), 5.41 (2H, s), 5.31 (IH, dd, J = 15.5, 1.5 Hz), 5.24 (IH, dd, J = 10.5, 1.5 Hz), 4.63 (2H, d, J = 4.5 Hz) , 3.66 (2H, s), 2.26 (3H, s), 1.66 (9H, s). [0433] (実施例 15)
(4， { [1 （tert ブトキシカルボ-ル）ー6 フルオロー 1H—インドールー 2—ィ ル]メトキシ } - 3 フルォロ 1,1，—ビフエ-ル 4 ィル）酢酸
(例示化合物番号： 2— 39)
(15 - 1)
4 ブロモ 2 フルォロベンジルブロミド（5. Og, 19mmol)のエタノール一水（3 : 1 , 40ml)の混合溶液に、シアン化カリウム（1. 3g, 20mmol)をカ卩え、 60。Cにて 2時 間攪拌した。反応液を減圧下にて約 1Z5容量まで濃縮した後、 3%炭酸水素ナトリ ゥム水溶液に注ぎ、酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を水、および、飽和食塩水で 順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル =4Z 1 - 1/1)にて精製し、無色固体の（4 ブロモ 2 フルオロフヱ-ル）ァセトニトリ ル（3. 7g,収率 93%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.35-7.26 (3Η, m), 3.72 (2Η, s).
3
[0434] (15 - 2)
実施例（15— 1)で得られた（4 -ブロモ 2 フルオロフェ -ル）ァセトニトリル（ 1. 2g , 5. 6mmol)のエチレングリコール（純度 99.5%、 5ml)溶液に水酸化カリウム（0. 7 g, 12. 5mmol)をカ卩えて、 130°Cにて 2. 5時間攪拌した。反応液を室温にして、 1N —塩酸に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水（3回）、および、飽和食塩水で 順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残 渣の N, N ジメチルホルムアミド溶液（6ml)に炭酸カリウム（1. lg, 8. Ommol)お よび沃ィ匕メチル (0. 45ml, 7. 2mmol)をカ卩え、室温にて 2時間攪拌した。反応液を 酢酸ェチルで希釈し、水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトダラ フィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル =20Zl— 10Z1)にて精製し、油状 のメチル （4ーブロモー 2 フルオロフェ -ル）アセテート（0. 97g,収率 70%)を得 た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.33-7.28 (2Η, m), 7.06 (1Η, d, J = 8.0 Hz), 3.71 (3 H, s), 3.63 (2H, s).
[0435] (15 - 3)
実施例（1— 5)と同様にして、 4— (4, 4, 5, 5—テトラメチル一 1, 3, 2 ジォキサボ ロラン 2 ィル）フエノール（1. Og, 4. 7mmol)、および、実施例（15— 2)で得られ たメチル （4 ブロモ—2 フルオロフェ -ル）アセテート（0. 97g, 3. 9mmol)から 、無色固体のメチル（3 フルオロー 4，ーヒドロキシ—1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル） アセテート（1. Og,収率 96%)を得た。
JH-NMR (500MHz, CDCl ): δ 7.42 (2Η, d, J = 8.5 Hz), 7.30-7.21 (3H, m), 6.86 (2
3
H, d, J = 8.5 Hz), 5.11 (IH, br s), 3.74 (3H, s), 3.71 (2H, s).
[0436] (15 -4)
実施例（1— 6)、および、実施例 4と同様にして、実施例（1—4)で得られた tert—ブ チル 6 フルオロー 2— (ヒドロキシメチル）—1H—インドール— 1—カルボキシレー ト（102mg, 0. 39mmol)、および、実施例（15— 3)で得られたメチル（3 フルォロ —4，一ヒドロキシ一 1, 1，一ビフエ-ルー 4—ィル）アセテート（lOOmg, 0. 39mmol )から、無色固体の標記化合物（33mg, 2工程通算収率 16%)を得た。
JH-NMR (500MHz, CDCl ): δ 7.89 (IH, dd, J = 10.5, 2.0 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.5
3
Hz), 7.43 (IH, dd, J = 8.5, 5.5 Hz), 7.32-7.26 (3H, m), 7.06 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6. 99 (IH, app td, J = 8.5, 2.0 Hz), 6.71 (IH, s), 5.41 (2H, s), 3.76 (2H, s), 1.66 (9H, s).
ESI(ES-)(m/z): 492 ([M- H]").
[0437] (実施例 16)
(4， { [1 （tert ブトキシカルボ-ル）ー6 フルオロー 1H—インドールー 2—ィ ル]メトキシ} 3 クロ口 1,1，—ビフヱ-ルー 4—ィル）酢酸
(例示化合物番号： 2— 41)
(16 - 1)
4 ブロモ—2 クロ口安息香酸（2.0g, 8. 5mmol)の N, N ジメチルホルムアミドミ ド溶液（8ml)に炭酸カリウム（1. 38g, lOmmol)および沃化メチル（0. 623ml, 10 mmol)を氷冷下にて加え、室温にて 3時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチ ルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた油状の残渣のトルエン溶液 (30 ml)に水素化ジイソブチルアルミニウム 1. OMトルエン溶液（24ml, 24mmol)を — 78°Cにて滴下した後、 3時間かけて室温に昇温した。反応液に硫酸ナトリウム 10 水和物（12g)を加え 30分間室温で攪拌した後、セライトおよび無水硫酸マグネシゥ ムを加え室温で 30分間攪拌し、不溶物を濾別した。得られた濾液から減圧下にて溶 媒を留去し、固体の粗製の（4 ブロモ—2 クロ口フエ-ル)メタノールを得た。得ら れた粗製の（4 ブロモ 2 クロロフヱ-ル)メタノールから実施例（ 17— 1)と同様 の方法により、淡黄色固体の（4 ブロモ—2 クロ口フエ-ル）ァセトニトリル（1. 4g, 2工程通算収率 71%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.61 (1Η, d, J = 1.6 Hz), 7.47 (1H, br d, J = 8.0 Hz)
3
, 7.40 (1H, d, J = 8.0 Hz), 3.79 (2H, s).
[0438] (16 - 2)
実施例（1— 5)、および、（12— 2)と同様にして、実施例 (16— 1)で得られた (4ーブ ロモ— 2 クロ口フエ-ル）ァセトニトリル（1. 37g, 5. 9mmol)、および、 4— (4, 4, 5 , 5—テトラメチルー 1, 3, 2 ジォキサボロランー2 ィル）フエノール（1. 3g, 5. 9 mmol)から、淡黄色固体のァリル （3 クロ口— 4，—ヒドロキシ— 1, 1，—ビフエ-ル 4 ィル）アセテート (698mg, 2工程通算収率 39%)を得た。
[0439] 本工程において、実施例（1— 5)に相当する鈴木—宫浦カップリング反応は、反応 温度 85°Cにて行った。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.56 (1Η, d, J = 1.6 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7
3
.39 (1H, br d, J = 8.0 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.98— 5.90 (1H, m), 5.32 (1H, d, J = 16.4 Hz), 5.24 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.88 (1H, br s), 4.65 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.83 (2H, s).
[0440] (16 - 3)
実施例（1— 6)、および、実施例（6— 6)と同様にして、実施例（1—4)で得られた ter t ブチル 6 フルオロー 2— (ヒドロキシメチル）—1H—インドール— 1—カルボキ シレート（109mg, 0. 41mmol)、および、実施例（16— 2)で得られたァリル （3— クロ口一 4，一ヒドロキシ一 1, 1，一ビフエ-ルー 4—ィル）アセテート（123mg, 0. 41 mmol)から、無色固体の標記化合物（104mg, 2工程通算収率 50%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDC1 ): δ 7.89 (IH, dd, J = 10.5, 2.0 Hz), 7.60 (IH, d, J = 2.0,
3
Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.45-7.42 (2H, m), 7.35 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.06 (2H , d, J = 8.5 Hz), 6.99 (IH, app td, J = 8.5, 2.0 Hz), 6.71 (IH, s), 5.41 (2H, s), 3.86 (2H, s), 1.66 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 509 ([M]+).
第 1工程にて得られる tert—ブチル 2— [ ({4'— [ (ァリルォキシカルボ-ル)メチ ル]— 3， 一クロ口一 1, 1， 一ビフエニル 4 ィル }ォキシ）メチル] 6 フルォロ 1 H インドールー 1 カルボキシレートの NMRデータを以下に記す。
JH-NMR (500MHz, CDC1 ): δ 7.89 (IH, br d, J = 10.5 Hz), 7.59-7.58 (IH, m), 7.5
3
1 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.45-7.41 (2H, m), 7.33 (IH, d, J = 7.5 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.99 (IH, app td, J = 8.5, 2.5 Hz), 6.71 (IH, s), 5.97—5.89 (IH, m), 5.41 (2 H, s), 5.32 (IH, dd, J = 17.0, 1.5 Hz), 5.24 (IH, dd, J = 10.0, 1.5 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.0 Hz), 3.83 (2H, s), 1.66 (9H, s).
(実施例 17)
(4， 一 { (1— (tert ブトキシカルボ-ル）ー6 フルオロー 1H—インドールー 2—ィ ル)メトキシ } 3 メチル 1 , 1， 一ビフヱ-ル 4 ィル）酢酸
(例示化合物番号： 2— 29)
(17 - 1)
文献（Dawson, M. I., et al., J. Med. Chem., 1984年，第 27卷， p. 1516-1531)に記載 された方法に従って合成した (4ーブロモー 2 メチルフエ-ル)メタノール（3. 7g, 1 8. 4mmol)のテトラヒドロフラン溶液（50ml)に、氷冷下にて、四臭化炭素（6. 7g, 2 Ommol)、および、トリフエ-ルホスフィン（5. 2g, 20mmol)をカ卩えた後、室温にて 1 時間攪拌した。反応液に n—へキサンを加え不溶物を濾別した。得られた濾液を水 に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し 、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： n—へキサン Z酢酸ェチル = 100/0- 10 ZDにより、粗製の 4ーブロモー 1—(ブロモメチル） 2 メチルベンゼンを得た。得 られた粗製の 4 ブロモ 1— (ブロモメチル） 2—メチルベンゼンのエタノール一 水（3 : 1, 40ml)混合溶液に、シアンィ匕カリウム（1. 3g, 20mmol)をカロ免 60oCにて 1 . 5時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した後、有機層を飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた 残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 6/1 - 3/1)にて精製し、淡橙色固体の（4 -ブロモ 2 メチルフエ-ル)ァセトニ トリル（2. 4g,収率 63%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.38-7.36 (2Η, m), 7.23 (1Η, d, J = 8.0 Hz), 3.61 (2
3
H, s), 2.33 (3H, s).
(17- 2)
実施例（17— 1)で得られた (4 -ブロモ 2 メチルフエ-ル）ァセトニトリル（ 1. Og, 4. 8mmol)のエチレングリコール（純度 99.5%、 5ml)溶液に水酸化カリウム（0. 60 g, l lmmol)を加えて、 130°Cにて 1時間半攪拌した。反応液を室温にして、濃塩酸 を加え酸性にした後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水（3回）、および、飽和食塩 水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することに より固体を得た。得られた固体の N, N ジメチルホルムアミド溶液（6ml)に炭酸カリ ゥム（0. 97g, 7. Ommol)および沃化メチル（0. 37ml, 5. 9mmol)をカ卩え、室温に て 2時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、有機層を水、および、飽和食塩水 で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた 残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 99Z1— 10Z1)により、粗製のメチル （4 ブロモ 2—メチルフエ-ル）アセテート を得た。得られた粗製のメチル （4—ブロモ—2—メチルフエ-ル)アセテート、およ び、 4ー（4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2 ジォキサボロラン 2 ィル）フエノー ル（814mg, 3. 7mmol)から、実施例（1— 5)と同様にして無色固体のメチル （4' —ヒドロキシ一 3—メチル 1, 1， 一ビフエ-ルー 4—ィル）アセテート（0. 70g, 2ェ 程収率 56%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl ): δ 7.42 (2Η, d, J = 8.0 Hz), 7.34 (IH, s), 7.31 (IH, d, J
3
= 8.0 Hz), 7.23 (IH, d, J = 8.0 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.0 Hz), 5.10 (IH, br s), 3.72 (3H, s), 3.68 (2H, s), 2.36 (3H, s).
[0443] (17- 3)
実施例（1— 6)、および、実施例 4と同様にして、実施例（1—4)で得られた tert—ブ チル 6 フルオロー 2— (ヒドロキシメチル）—1H—インドール— 1—カルボキシレー ト（102mg, 0. 39mmol)、および、実施例（17— 2)で得られたメチル （4，ーヒドロ キシ— 3—メチル—1, 1，—ビフエ-ルー 4—ィル）アセテート（lOOmg, 0. 39mmol )から、無色固体の標記化合物 (43mg, 2工程通算収率 22%)を得た。
JH-NMR (500MHz, CDCl ): δ 7.89 (IH, dd, J = 11.0, 2.0 Hz), 7.52 (2H, d, J = 9.0
3
Hz), 7.43 (IH, dd, J = 9.0, 6.0 Hz), 7.39-7.36 (2H, m), 7.27-7.25 (IH, m), 7.04 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 6.99 (IH, app td, J = 9.0, 2.0 Hz), 6.71 (IH, s), 5.40 (2H, s), 3.7 2 (2H, s), 2.39 (3H, s), 1.66 (9H, s).
ESI(ES-)(m/z): 488 ([M- H]").
[0444] (実施例 18)
1— (4，— { [1— (tert—ブトキシカルボ-ル）—6 フルオロー 1H—インドール— 2 —ィル]メトキシ}— 1, 1 ' ビフエ-ルー 4—ィル）シクロプロパンカルボン酸
(例示化合物番号： 1 54)
(18 - 1)
実施例（3— 1)で得られたメチル （4 ブロモフエ-ル）アセテート（5. 73g, 25. Om mol)の N, N ジメチルホルムアミド（50ml)溶液に、 0°Cにて、水素化ナトリウム（55 %油性） (2. 40g, 55. Ommol)を加えた後、室温にて 10分間攪拌した。反応液を 0 °Cに冷却し、 1, 2 ジブロモェタン（2. 37ml, 27. 5mmol)を加えた後、室温にて 1 5時間攪拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を注ぎ、酢酸ェチルで抽出 した後、有機層を水（2回）、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル =9Zl)にて精製し、油状のメチル 1 (4 ブロモフエ-ル)シクロプロパンカルボキシレート（2. 97g,収率 47%)を得た
Ή-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.43 (2Η, d, J = 8.2 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.2 Hz), 3
3
.63 (3H, s), 1.63-1.59 (2H, m), 1.18-1.14 (2H, m).
[0445] (18 - 2)
実施例（1— 5)と同様にして、実施例（18— 1)で得られたメチル 1ー(4 ブロモフエ -ル)シクロプロパンカルボキシレート（2. 96g, 11. 6mmol)、および、 4一（4, 4, 5 , 5—テトラメチノレー 1, 3, 2 ジ才キサボロラン一 2—ィノレ）フエノーノレ（2. 55g, 11. 6mmol)力 ら、 白色粉末のメチル 1— (4， 一ヒドロキシ一 1, 1， 一ビフエ-ル一 4—ィ ル）シクロプロパンカルボキシレート（2. 49g,収率 80%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.46 (2Η, d, J = 8.2 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7
3
.36 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.95 (1H, s), 3.64 (3H, s), 1.65-1. 61 (2H, m), 1.24-1.20 (2H, m).
[0446] (18 - 3)
実施例（18— 2)で得られたメチル 1— (4， ヒドロキシ— 1 , 1， ビフエ-ル 4— ィル）シクロプロパンカルボキシレート（2. 49g, 9. 28mmol)のメタノール（30ml)溶 液に 1N 水酸ィ匕ナトリウム水溶液（25ml, 25mmol)をカ卩え、 60°Cにて 3時間攪拌 した。反応液を 1N—塩酸に注ぎ、酢酸ェチルで 3回抽出した後、有機層を水、およ び、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留 去して得られた残渣を、ァリルアルコール（30ml)に懸濁し、氷冷下にて、濃硫酸（3 ml)を加え、 60°Cにて 3時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで 2回抽出し た。有機層を水 (2回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル =2Zl)にて精製し、白色粉末のァリル 1一（ 4'ーヒドロキシ 1, 1 'ービフエ-ルー 4 ィル）シクロプロパンカルボキシレート（2. lg,収率 77%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.47-7.41 (4Η, m), 7.37 (2Η, d, J = 8.2 Hz), 6.85 (2 H, d, J = 8.6 Hz), 5.88-5.77 (IH, m), 5.20-5.12 (2H, m), 5.09 (IH, s), 4.57-4.54 (2 H, m), 1.67-1.63 (2H, m), 1.27-1.22 (2H, m).
[0447] (18 -4)
実施例（6— 5)、および、実施例（6— 6)と同様にして、実施例（6— 4)で得られた ter t ブチル 2- (ブロモメチル）ー6 フルオロー 1H—インドールー 1 カルボキシレ ート（187mg, 0. 57mmol)、および、実施例（18— 3)で得られたァリル 1一（4' ヒドロキシ一 1, 1，一ビフエ二ルー 4—ィル）シクロプロパンカルボキシレート（168mg , 0. 57mmol)から、淡黄色粉末の標記化合物（114mg, 2工程通算収率 40%)を 得た。
JH-NMR (400MHz, DMSO— d ): δ 12.33 (IH, s), 7.86 (IH, dd, J = 11.0, 2.0 Hz), 7.
6
68-7.59 (3H, m), 7.54 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.18-7.09 (3H, m), 6.87 (IH, s), 5.42 (2H, s), 1.58 (9H, s), 1.49-1.44 (2H, m), 1.19 - 1.13 (2H, m). ESI(ES-)(m/z): 500 ([M- H]").
[0448] (実施例 19)
1— (4，— { [1— (tert—ブトキシカルボ-ル）—6—フルオロー 1H—インドール— 2 —ィル]メトキシ} 3 フルォロ一 1, 1 ' ビフエ-ル一 4—ィル）シクロプロパンカル ボン酸
(例示化合物番号： 2— 76)
(19 1)
実施例（18— 1)、実施例（1— 5)、および、実施例（18— 3)と同様にして、実施例（1 5— 2)で得られたメチル （4ーブロモー 2 フルオロフェ -ル）アセテート（3. 4g, 14 mmol)から、 白色粉末のァリル 1— (3—フルォロ— 4，—ヒドロキシ— 1, 1，—ビフエ 二ルー 4 ィル）シクロプロパンカルボキシレート（2. 75g, 3工程通算収率 64%)を 得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.39 (2Η, d, J = 8.6 Hz), 7.29-7.15 (3H, m), 6.84 (2
3
H, d, J = 8.6 Hz), 5.88-5.76 (IH, m), 5.28 (IH, br s), 5.21-5.11 (2H, m), 4.58—4.55 (2H, m), 1.73-1.69 (2H, m), 1.26-1.22 (2H, m). [0449] (19 - 2)
実施例（6— 5)と同様にして、実施例（6— 4)で得られた tert ブチル 2—(プロモメ チル） 6 フルオロー 1H—インドール— 1—カルボキシレート（231mg, 0. 7mmo 1)、および、実施例（19— 1)で得られたァリル 1— (4，一ヒドロキシ一 1, 1，一ビフエ 二ルー 4 ィル）シクロプロパンカルボキシレート（200mg, 0. 64mmol)から、無色 粉末の tert ブチル 2— [ ({4，一 [1一（ァリルォキシカルボ-ル）シクロプロピル] — 3，一フルォロ 1 , 1，一ビフエ-ル 4 ィル }ォキシ）メチル] 6 フルォロ 1 H—インドール— 1 カルボキシレート（230mg,収率 64%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.87 (IH, dd, J = 11.0, 2.4 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.6
3
Hz), 7.41 (IH, dd, J = 8.6, 5.5 Hz), 7.31-7.20 (3H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7. 00-6.94 (IH, m), 6.69 (IH, s), 5.87-5.76 (IH, m), 5.39 (2H, s), 5.20-5.10 (2H, m), 4.57-4.54 (2H, m), 1.72-1.67 (2H, m), 1.65 (9H, s), 1.25—1.21 (2H, m).
[0450] (19 - 3)
実施例（6— 6)と同様にして、実施例（19 2)で得られた tert ブチル 2—[ ({4， — [ 1 (ァリルォキシカルボ-ル）シクロプロピル] 3， フルォロ 1 , 1， ビフエ -ル 4 ィル }ォキシ）メチル] 6 フルォロ 1 H—インドール 1 カルボキシ レート（230mg, 0. 41mmol)力ゝら、淡黄色粉末の標記化合物（160mg,収率 75% )を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.89 (IH, dd, J = 11.0, 2.0 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.6
3
Hz), 7.43 (IH, dd, J = 8.6, 5.5 Hz), 7.33-7.21 (3H, m), 7.05 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7. 02-6.95 (IH, m), 6.71 (IH, s), 5.40 (2H, s), 1.78-1.72 (2H, m), 1.66 (9H, s), 1.32- 1.27 (2H, m).
ESI(ES-)(m/z): 518 ([M- H]").
[0451] (実施例 20)
(4，— { [1— (tert ブトキシカルボ-ル）—6—ヒドロキシ— 1H—インドール— 2—ィ ル]メトキシ} 1, ービフヱ-ルー 4 ィル）酢酸
(例示化合物番号: 1 17) (20- 1)
文献（Christopher J. M., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1983年，第 20卷， p. 1129— 1131.)に記載された方法に従って合成したェチル 6 （ァリルォキシ） 1H—イン ドールー2—カルボキシレート（63011^, 2. 75mmol)の酢酸ェチル（5ml)溶液に、 N, N ジメチルァミノピリジン（16mg, 0. 13mmol)、および、二炭酸ジ— tert—ブ チル（730mg, 3. 34mmol)を室温にてカ卩え、 1時間撹拌した。反応液を減圧下に て濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: キ サン Z酢酸ェチル = 9Zl)にて精製し、油状の l—tert ブチル 2 ェチル 6—（ ァリルォキシ） 1H—インドール 1, 2 ジカルボキシレート（0. 89g,収率 100%)を 得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.64 (IH, d, J = 2.4 Hz), 7.46 (IH, d, J = 8.6 Hz), 7
3
.07 (IH, s), 6.92 (IH, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 6.16—6.03 (IH, m), 5.49—5.41 (IH, m), 5 .34-5.28 (IH, m), 4.65-4.59 (2H, m), 4.36 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.62 (9H, s), 1.39 (3 H, t, J =7.0 Hz).
[0452] (20- 2)
実施例（1—4)と同様にして、実施例（20—1)で得られた l—tert ブチル 2 ェ チル 6— (ァリルォキシ）— 1H—インドール 1, 2 ジカルボキシレート（0. 89g, 2. 57mmol)力ら、無色固体の tert—ブチル 6— (ァリルォキシ）—2— (ヒドロキシメチ ル） 1H—インドールー 1 カルボキシレート（0. 64g,収率 82%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.59 (IH, s), 7.38 (IH, d, J = 8.6 Hz), 6.91—6.87 (1
3
H, m), 6.51 (IH, s), 6.16—6.04 (IH, m), 5.48—5.39 (IH, m), 5.33—5.27 (IH, m), 4.77 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.60-4.57 (2H, m), 3.60 (IH, t, J = 5.1 Hz), 1.73 (9H, s).
[0453] (20- 3)
実施例（3— 3)で得られた (4，—ヒドロキシ— 1, 1， ビフエ-ルー 4—ィル)酢酸（1. 98g, 8. 67mmol)にァリルアルコール（20ml)、および、濃硫酸（2ml)を加え、 50 °Cにて 2時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣を酢酸ェチルに 溶解し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル =2Zl)にて精製し、 白色粉末のァリル （4，—ヒドロキシ— 1, 1，—ビフエ-ルー 4—ィル）アセテート（2. l lg,収率 91%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.47 (2Η, d, J = 8.6 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7
3
.31 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.96—5.85 (IH, m), 5.32—5.18 (2H , m), 5.03 (IH, s), 4.63-4.57 (2H, m), 3.68 (2H, s).
[0454] (20-4)
実施例（1— 6)、および、実施例（6— 6)と同様にして、実施例（20— 2)で得られた t ert—ブチル 6- (ァリルォキシ）—2— (ヒドロキシメチル）—1H—インドール— 1— カルボキシレート（212mg, 0. 70mmol、および、実施例（20— 3)で得られたァリル (4，一ヒドロキシ一 1, 1，一ビフエ-ルー 4—ィル）アセテート（188mg, 0. 70mmol )から、淡黄色粉末の標記化合物（22mg, 2工程通算収率 7%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl +DMSO— d ): δ 8.33(1H, br), 7.72 (IH, s), 7.56-7.48 (4
3 6
H, m), 7.39-7.28 (3H, m), 7.04 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.84—6.79 (IH, m), 6.62 (IH, s) , 5.37 (2H, s), 3.64 (2H, s), 1.63 (9H, s).
ESI(ES-)(m/z): 473 ([M— H]").
[0455] (実施例 21)
(4，— { [1— (tert ブトキシカルボ-ル）— IH—インドール— 2—ィル]メトキシ} 1 , 1，ービフヱ-ルー 4 ィル）酢酸
(例示化合物番号: 1 1)
実施例（1— 6)、および、実施例（6— 6)と同様にして、文献 (Freed, J. D. et al, J. Org. Chem., 2001年，第 66卷， p. 839-852)に記載された方法に従って合成した tert —ブチル 2- (ヒドロキシメチル） 1H—インドール— 1—カルボキシレート（198mg , 0. 80mmol)、および、実施例（20— 3)で得られたァリル （4，ーヒドロキシー 1, 1 ，ービフエ-ルー 4 ィル）アセテート（215mg, 0. 80mmol)力ら、無色粉末の標記 化合物（93mg, 2工程通算収率 25%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 8.13 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.53-7.47 (5H, m), 7.34-7. (+[H+ j) 88，： (ζ/ω) S •(s Ή6) S9"T '(s 'ΗΖ) 89·ε '(s Ήε) ΐ6·ε '(s 'ΗΖ) 6S"S '(ZH Z'S = f 'P 'Ηΐ) S9'9 '(s 'HI) S8"9 '(ZH 9·8 = f 'P 'ΗΖ) £0'L '(ZH Z'S = f ^ dd¾ Ήΐ) Z'L '(ΖΗ 9·8 = ΓΡ 'H Z) ZZ'L '(ω 'Η ) LVL-Z^'L '(^H Z'S = f 'P 'Ηΐ) VL 9 '-(OQD 'ZH勵 0，） 顺- HT
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(例示化合物番号: 1 15)
(23 - 1)
実施例（1— 3)、および、実施例（1—4)と同様にして、ェチル 5 クロ口一 1H—ィ ンドール— 2—カルボキシレート（2. 25g, 10. 06mmol)から、茶褐色固体の tert— ブチル 5 クロロー 2 （ヒドロキシメチル） 1H—インドールー 1 カルボキシレー ト（1. 42g,収率 50%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.88 (IH, d, J = 8.6 Hz), 7.45 (IH, d, J = 2.4 Hz), 7
3
.22 (IH, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 6.51 (IH, s), 4.79 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.62 (IH, t, J = 7.4 Hz), 1.72 (9H, s).
[0459] (23 - 2)
実施例（1— 6)、および、実施例 4と同様にして、実施例（23— 1)で得られた tert— ブチル 5 クロロー 2 （ヒドロキシメチル） 1H—インドールー 1 カルボキシレー ト（289mg, 1. Ommol)、および、実施例（20— 3)で得られたァリル （4，ーヒドロキ シ— 1, 1，—ビフエ-ル— 4—ィル）アセテート（302mg, 1. lmmol)から、淡黄色固 体の標記化合物（193mg, 2工程通算収率 64%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 8.08 (IH, d, J = 9.0 Hz), 7.48-7.54 (5H, m), 7.34 (2
3
H, d, J = 8.5 Hz), 7.25 (IH, d, J = 9.0 Hz), 7.06 (2H, d, J = 7.8 Hz), 6.69 (IH, s) 5. 41 (2H, s), 3.69 (2H, s), 1.67 (9H, s).
[0460] (実施例 24)
(4， { [1 （tert-ブトキシカルボ-ル）ー5—メチルー 1H—インドールー 2 ィル] メトキシ}ー1, 1，ービフヱ-ルー 4 ィル）酢酸
(例示化合物番号: 1 12)
(24 - 1)
実施例（1— 3)、および、実施例（1—4)と同様にして、ェチル 5—メチル 1H—ィ ンドール一 2—カルボキシレート（1. l lg, 6. 47mmol)力ら、無色油状の tert—ブ
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H, s), 1.66 (9H, s).
MS (FAB+) (m/z): 509 ([M] .
[0467] (実施例 28)
(4，— { [1— (tert ブトキシカルボ-ル）—4, 6 ジフルオロー 1H—インドール— 2 ィル]メトキシ}ー1, 1，ービフヱ-ルー 4 ィル）酢酸
(例示化合物番号: 1 77)
(28 - 1)
(3, 5 ジフルオロフェ -ル）ヒドラジン塩酸塩（1. 13g, 6. 28mmol)をベンゼン（14 ml)に懸濁し、氷冷下にて、ピルビン酸ェチル（0. 733ml, 6. 59mmol)、および、ト リエチルァミン (0. 917ml, 6. 59mmol)を加え、 1時間攪拌した。反応液を室温にし て 1時間撹拌した後、 4時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出し た。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶 媒を留去して得られた黄色固体に、トルエン（13ml)および、ポリリン酸（7. 54g)を 加え、攪拌下にて、終夜加熱還流した。反応液を室温にして、水を加えた後、セライト を用いて不溶物を濾別した。得られた濾液を酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 6Zl)にて精製し、黄色粉末のェチル 4, 6 ジフルオロー 1H—インドールー 2 カルボキシレート（873mg,収率 62%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.97 (1Η, br s), 7.26 (1H, s), 6.91 (1H, br d, J = 8.8
3
Hz), 6.65 (1H, ddd, J = 10.3, 8.1, 2.2 Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.3 Hz).
[0468] (28 - 2)
実施例（1— 3)、および、実施例（1—4)と同様にして、実施例（28— 1)で得られた ェチル 4, 6 ジフルオロー 1H—インドールー 2 カルボキシレート（873mg, 3. 8 8mmol)から、黄色粉末の tert ブチル 4, 6 ジフルオロー 2—(ヒドロキシメチル） 爵¾瀚缀エ )止 s教
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L8lL0£/900ZdT/13d εε960ΐ/900Ζ OAV 去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸 ェチル = 9Zl— 6Z1)にて精製し、ェチル 2— [ (3, 5—ジクロロフエ-ル）ヒドラゾ ノ]プロパノエートの E, Z混合体（3. 97g,収率 60%)を得た。
得られたェチル 2—[ (3, 5 ジクロ口フエ-ル）ヒドラゾノ]プロパノエートの E, Z混 合体（3. 97g, 14. 4mmol)にトルエン（29ml)および、ポリリン酸（17. 3g)を加え、 攪拌下にて、終夜加熱還流した。反応液を室温にして、水を加えた後、セライトを用 いて不溶物を濾別した。得られた濾液を酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： n—へキサン Z酢酸ェチル = 6Z 1)にて精製し、淡褐色粉末のェチル 4, 6 ジクロロ 1H—インドール— 2—カル ボキシレート（3. 73g,収率 100%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.98 (1Η, br s), 7.34 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.29(1H, d
3
, J = 2.2 Hz), 7.18 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.43 (3H, t, J = 7.3 Hz).
[0472] (29 - 2)
実施例（1— 3)、および、実施例（1—4)と同様にして、実施例（29— 1)で得られた ェチル 4, 6 ジクロロー 1H—インドールー 2 カルボキシレート（479mg, 1. 86m mol)から、黄色粉末の tert—ブチル 4, 6 ジクロロ 2— (ヒドロキシメチル） 1H —インドール— 1 カルボキシレート（317mg, 2工程通算収率 54%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.94 (IH, s), 7.25 (1H, s), 6.69 (1H, s), 4.82 (2H, d,
3
J = 7.3 Hz), 3.42 (IH, t, J = 7.3 Hz), 1.73 (9H, s).
[0473] (29 - 3)
実施例（1— 6)および (6— 6)と同様にして、実施例（29— 2)で得られた tert プチ ル 4, 6 ジクロロ 2— (ヒドロキシメチル）—1H—インドール— 1—カルボキシレー ト（235mg, 0. 75mmol)、および、実施例（20— 3)で得られたァリル （4，ーヒドロ キシ— 1, 1，—ビフエ-ル— 4—ィル）アセテート（200mg, 0. 75mmol)から、無色 固体の（4，— { [1— (tert—ブトキシカルボ-ル）—4, 6 ジクロロ 1H—インドール 2 ィル]メトキシ}ー1, 1，ービフヱ-ルー 4 ィル）酢酸（74mg, 2工程収率 18% •(s 'Η6) w\ '(s Ήε) WZ '(s
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L8lL0£/900ZdT/13d εε960ΐ/900Ζ OAV MS (FAB+) (m/z):503 ([M+H]"). (実施例 31)
(4，— { [1— (tert ブトキシカルボ-ル）—5, 6 ジフルオロー 1H—インドール— 2 ィル]メトキシ}ー1, 1，ービフヱ-ルー 4 ィル）酢酸
(例示化合物番号: 1 93)
(31 - 1)
3, 4ージフノレ才ロア二リン（5. 17g, 40. Ommol)を水冷した 4N—塩酸（30ml)にカロ え、亜硝酸ナトリウム（2. 76g, 40. Ommol)の水溶液（5ml)を 10分間かけて滴下し た。氷冷下にて、 30分間撹拌した後、酢酸ナトリウム (4. 60g, 56. lmmol)を少量 ずつ加え、 30分間撹拌した。反応液を 0°Cに冷却した 2—メチルァセト酢酸ェチル (6 . 3ml, 40. Ommol)、および、酢酸カリウム（11. 00g, 112. Ommol)のメタノール 懸濁液 (40ml)にカ卩え、同温にて 4時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで 抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた茶色油状物質にトルエン (400ml) 、および、ポリリン酸 (48. Og)を加え、攪拌下にて、 37時間加熱還流した。反応液を 室温にして、水（120ml)を加えた後、セライトを用いて不溶物を濾別した。得られた 濾液を酢酸ェチルで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト リウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトダラ フィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 9Zl)にて精製し、ェチル 5, 6— ジフルオロー 1H インドールー 2 カルボキシレートとェチル 4, 5 ジフルオロー 1H—インドールー 2—カルボキシレートの異性体混合物を得た。得られた異性体混 合物から、実施例（1— 3)、および、実施例（1—4)と同様にして、 tert ブチル 5, 6 ジフルオロー 2— (ヒドロキシメチル） 1H—インドール一 1—カルボキシレートと t ert—ブチル 4, 5 ジフルオロー 2— (ヒドロキシメチル）—1H—インドール— 1—力 ルポキシレートの混合物（2. 85g, 3工程通算収率 25%)を得た。本混合物の一部を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： n—へキサン Z酢酸ェチル = 15Z1 - 12/1)にて精製し、黄色固体の tert—ブチル 5, 6 ジフルオロー 2— (ヒドロキ シメチル） 1H—インドール一 1 カルボキシレート（184mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.82 (IH, dd, J = 12.2, 7.1 Hz), 7.26 (IH, dd, J = 9.
3
8, 7.8 Hz), 6.53 (IH, s), 4.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.57 (IH, t, J = 7.4 Hz), 1.73 (9H , s).
(31 - 2)
実施例（1— 6)、および、実施例 4と同様にして、実施例（31— 1)で得られた tert— ブチル 5, 6 ジフルオロー 2—(ヒドロキシメチル）—1H—インドールー 1 カルボ キシレート（165mg, 0. 582mmol)、および、実施例（20— 3)で得られたァリル （4 ，一ヒドロキシ一 1, 1，一ビフエ-ルー 4—ィル）アセテート（172mg, 0. 641mmol) から、淡黄色固体の標記化合物（230mg, 2工程通算収率 80%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 8.00 (IH, dd, J = 11.7, 6.8 Hz), 7.50-7.52 (4H, m),
3
7.33 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.21-7.26 (IH, m), 7.03 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.66 (IH, s), 5.38 (2H, s), 3.69 (2H, s), 1.65 (9H, s).
[0478] (実施例 32)
(4，— { [1— (tert ブトキシカルボ-ル）—5,6 ジクロロ— 1H—インドール— 2— ィル]メトキシ}ー1, 1，ービフヱ-ルー 4 ィル）酢酸
(例示化合物番号： 1 197)
(32 - 1)
実施例（28— 1)、実施例（1— 3)、および、実施例（1—4)と同様にして、 (3, 4ージ クロロロフエ-ル）ヒドラジン塩酸塩（23 lmg, 1. 08mmol)力ら、白色粉末の tert— ブチル 5, 6 ジクロロー 2—(ヒドロキシメチル）—1H—インドールー 1 カルボキシ レート（82mg, 3工程通算収率 24%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 8.13 (IH, s), 7.58 (IH, s), 6.52 (IH, s), 4.80 (2H, d,
3
J = 7.4 Hz), 3.49 (IH, t, J = 7.4 Hz), 1.73 (9H, s).
[0479] (32- 2)
実施例（1— 6)、および、実施例 4と同様にして、実施例（32— 1)で得られた tert— ブチル 5, 6 ジクロロー 2—(ヒドロキシメチル）—1H—インドールー 1 カルボキシ レート（82. Omg, 0. 259mmol)、および、実施例（3— 4)で得られたメチル （4，一 ヒドロキシ一 1, 1，一ビフエ-ルー 4—ィル）アセテート（63. Omg, 0. 259mmol)力 ら、白色粉末の標記化合物 (47. Omg, 2工程通算収率 34%)を得た。
mp 165- 166°C.
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.32 (1H, s), 7.58 (1H, s), 7.53 (4H, d, J = 8.6 Hz),
3
7.35 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.68 (1H, s), 5.40 (2H, s), 3.71 ( 2H, s), 1.67 (9H, s). (実施例 33)
(4，— { [ 1— (tert -ブトキシカルボ-ル） 5 クロ口 6 フルォロ― 1H インド 一ルー 2 ィル]メトキシ} 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）酢酸
(例示化合物番号: 1 111)
(33 - 1)
4 クロ口 3 フルォロア-リン（2. 50g, 17. 2mmol)を氷冷した 6N—塩酸（8ml )に加え、亜硝酸ナトリウム（1. 19g, 17. 2mmol)水溶液（2ml)を 10分間かけて滴 下した。氷冷下にて、 20分間撹拌した後、酢酸ナトリウム（1. 97g, 24. Ommol)を 少量ずつ加え、 30分間撹拌した。反応液を 0°Cに冷却した 2—メチルァセト酢酸ェチ ル（2. 70ml, 17. 2mmol)、および、酢酸カリウム（4. 73g, 48. 2mmol)のメタノー ル懸濁液（17ml)にカ卩え、同温にて 3時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチ ルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた褐色固体にトルエン（172ml)、および、 ポリリン酸（20. 6g)を加え、攪拌下にて、 37時間加熱還流した。反応液を室温にし て、水（100ml)を加えた後、セライトを用いて不溶物を濾別した。得られた濾液を酢 酸ェチルで抽出した後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ 一 (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル =9Zl)にて精製し、ェチル 5—クロロー 6 -フルォロ 1H—インドール 2 カルボキシレートとェチル 5 クロ口一 4 フ ルオロー 1H—インドールー 2—カルボキシレートの異性体混合物を得た。得られた 異性体混合物から、実施例（1 3)、および、実施例（1 4)と同様にして、淡黄色 粉末の tert—ブチル 5 クロ口 6 フルオロー 2— (ヒドロキシメチル） 1H—イン ドール 1 カルボキシレート（734mg, 3工程通算収率 14%)、および、褐色粉末 の tert—ブチル 5 クロ口一 4 フルオロー 2— (ヒドロキシメチル） 1H—インドー ルー 1 カルボキシレート（398mg, 3工程通算収率 8%)を得た。
tert—ブチル 5 クロ口 6 フルオロー 2— (ヒドロキシメチル） 1H—インドール 1一力ノレボキシレート：
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.79 (IH, d, J = 11.0 Hz), 7.51 (IH, d, J = 7.0 Hz),
3
6.51 (IH, s), 4.79 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.54 (IH, t, J = 7.4 Hz), 1.73 (9H, s).
tert—ブチル 5 クロ口— 4 フルオロー 2— (ヒドロキシメチル） 1H—インドール 1 カルボキシレート
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.70 (IH, d, J = 9.0 Hz), 7.25 (IH, dd, J = 9.0, 7.4
3
Hz), 6.70 (IH, s), 4.81 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.52 (IH, t, J = 7.4 Hz), 1.73 (9H, s).
[0481] (33 - 2)
実施例（1— 6)、および、実施例（6— 6)と同様にして、実施例（33— 1)で得られた t ert—ブチル 5 クロ口一 6 フルオロー 2— (ヒドロキシメチル） 1H—インドール — 1—カルボキシレー卜（120mg, 0. 400mmol)、および、実施例（20— 3)で得ら れたァリル （4，—ヒドロキシ— 1, 1，—ビフエ-ルー 4—ィル）アセテート（107mg, 0 . 400mmol)力 、白色粉末の標記化合物（50. Omg, 2工程通算収率 25%)を得 た。
[0482] 本工程において、実施例（6— 6)に相当するァリル基の脱保護反応では、塩基とし てモルホリンに代えてピロリジン、溶媒としてテトラヒドロフランに代えて 1, 4 ジォキ サン一水の混合溶媒（20 : 1)を用いた。
mp 151- 153°C.
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.99 (IH, d, J = 10.6 Hz), 7.54-7.50 (5H, m), 7.34 (
3
2H, d, J = 7.8 Hz), 7.04 (2H, d, J = 7.8 Hz), 6.67 (IH, s), 5.39 (2H, s), 3.69 (2H, s) , 1.66 (9H, s).
MS (FAB+) (m/z):509 ([M]+). 第 1工程において得られる tert ブチル 2— [ ({ [4，一 [ (ァリルォキシカルボ-ル) メチル] 1, 1，一ビフエ-ル一 4—ィル]ォキシ }メチル） 5 クロ口一 6 フルォロ 1H—インドールー 1 カルボキシレートの NMRデータを以下に記す； 1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.97 (IH, d, J = 10.6 Hz), 7.52-7.48 (5H, m), 7.32 (2
3
H, d, J = 8.6 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.65 (IH, s), 5.90 (IH, m), 5.37 (2H, s), 5.24 (2H, m), 4.60 (2H, m), 3.68 (2H, s), 1.65 (9H, s).
[0483] (実施例 34)
(4，— { [ 1— (tert -ブトキシカルボ-ル） 6 クロ口 5 フルォロ― 1H インド 一ルー 2 ィル]メトキシ} 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）酢酸
(例示化合物番号： 1 192)
(34 - 1)
実施例（28— 1)、実施例（1— 3)、および、実施例（1—4)と同様にして、 3 クロ口 4 フルオロフェ-ルヒドラジン塩酸塩（2. 88g, 14. 6mmol)力 ら、黄色粉末の te rt—ブチル 6 クロ口 5 フルオロー 2— (ヒドロキシメチル）—1H—インドール— 1 カルボキシレート（992mg, 3工程通算収率 23%)、および、黄色粉末の tert— ブチル 4 クロ口 5 フルオロー 2— (ヒドロキシメチル）—1H—インドール— 1— カルボキシレート（803mg, 3工程通算収率 18%)を得た。
tert—ブチル 6 クロ口 5 フルオロー 2— (ヒドロキシメチル） 1H—インドール 1一力ノレボキシレート：
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 8.06 (IH, d, J = 6.3 Hz), 7.24 (IH, s), 6.54 (IH, s),
3
4.80 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.51 (IH, t, J = 7.4 Hz), 1.73 (9H, s).
tert—ブチル 4 クロ口 5 フルオロー 2— (ヒドロキシメチル） 1H—インドール 1一力ノレボキシレート：
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.84 (IH, dd, J = 9.4, 4.7 Hz), 7.08 (IH, dd, J = 9.4
3
, 9.0 Hz), 6.73 (IH, s), 4.83 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.50 (IH, br s), 1.72 (9H, s).
[0484] (34- 2)
実施例（1— 6)、および、実施例 4と同様にして、実施例（34— 1)で得られた tert— ブチル 6 クロ口 5 フルオロー 2— (ヒドロキシメチル）—1H—インドール— 1— カルボキシレート（120mg, 0. 400mmol)、および、実施例（3—4)で得られたメチ ル （4，—ヒドロキシ— 1, 1，—ビフエ-ルー 4—ィル）アセテート（97. Omg, 0. 400 mmol)から、無色結晶の標記化合物（67. Omg, 2工程通算収率 33%)を得た。 1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 8.26 (IH, d, J = 6.4 Hz), 7.53 (4H, app d, J = 8.8 H
3
z), 7.35 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.25 (IH, d, J = 8.8 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.70 (IH, s), 5.40 (2H, s), 3.71 (2H, s), 1.67 (9H, s).
MS (FAB+) (m/z):509 ([M]+).
第 1工程において得られる tert—ブチル 2— [ ({4'— [ (メトキシカルボニル)メチ ル] 1 , 1，一ビフエ-ル 4 ィル }ォキシ）メチル] 6 クロ口一 5 フルォロ 1 H インドールー 1 カルボキシレートの NMRデータを以下に記す；
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 8.26 (IH, d, J = 6.6 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.
3
52 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.25 (IH, d, J = 9.8 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.70 (IH, s), 5.40 (2H, s), 3.72 (3H, s), 3.66 (2H, s), 1.67 (9H, s).
[0485] (実施例 35)
tert ブチル 6 フルオロー 2— ({ [4'一（1H—テトラゾールー 5—ィルメチル） 1 , 1，—ビフエ-ルー 4—ィル]ォキシ }メチル） 1H-インドール— 1 カルボキシレー 卜
(例示化合物番号： 1 55)
(35 - 1)
実施例（1— 5)と同様にして、 4 ブロモフエ-ルァセトニトリル（235mg, 1. 2mmol )、および、 4ー（4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2 ジォキサボロランー2 ィル） フエノール（220mg, 1. Ommol)から、淡黄色固体の（4，—ヒドロキシ— 1, —ビフ ェ-ル— 4—ィル）ァセトニトリル（151mg,収率 72%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO— d ): δ 9.57 (IH, br s), 7.60 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.49 (2
6
H, d, J = 7.2 Hz), 7.38 (2H, d, J = 7.6 Hz), 6.85 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.05 (2H, s).
[0486] (35 - 2) '(ω 'Ηΐ) SO'9— εΐ·9 '(ΖΗ 0·8 = f 'Ρ 'ΗΖ) S8"9 '(ΖΗ 0·8 = f 'Ρ 'ΗΖ) WL '(ΖΗ 0·8 = f ' Ρ 'ΗΖ) 6S"Z '(ΖΗ 0·8 = [ 'Ρ 'ΗΖ) WL 9 -(OQD 'ΖΗ勵 0，） Η顺- ΗΤ：呦 '爾掛
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（ / — 一 / ェ J Ί- ^ ^ [- I ) (I - 9S)
L8lL0£/900ZdT/13d V6V CC960l/900Z OAV 5.62 (IH, br s), 5.41—5.35 (2H, m), 5.18 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.28 (2H, s).
[0488] (35 - 3)
実施例（1—6)と同様にして、実施例（1—4)で得られた tert ブチル 6 フルォロ — 2— (ヒドロキシメチル） 1H—インドール— 1—カルボキシレート（231mg, 0. 87 mmol)、および、実施例（35— 2)で得られた 4，— [ (1 ァリル— 1H—テトラゾール — 5 ィル)メチル] 1 , 1，一ビフエ-ル 4 オールと 4，一 [ (2 ァリル一 2H—テ トラゾールー 5 ィル）メチル ] 1, 1，ービフエ-ルー 4 オールの混合物（254mg, 0. 87mmol)から、黄色固体の tert ブチル 2— [ ({4，一 [ (1ーァリル—1H—テト ラゾールー 5 ィル）メチル ]—1, 1，ービフエ-ルー 4ーィル }ォキシ）メチル ]ー6— フルオロー 1H—インドール— 1—カルボキシレート、および、 tert—ブチル 2~ [ ({ 4，一 [ (2 ァリル一 2H—テトラゾール 5 ィル)メチル] 1 , 1，一ビフエ-ル - 4 ーィル }ォキシ）メチル ]ー6 フルオロー 1H—インドールー 1 カルボキシレートの 混合物（370mg, 79%)を得た。
[0489] 分析用として上記混合物の一部をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： n 一へキサン Z酢酸ェチル = 5Zl— lZl)にて精製した。
高極性化合物：1 H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.89 (IH, dd, J = 10.4, 2.4 Hz), 7.52
3
(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.42 (IH, dd, J = 8.4, 6.0 Hz), 7.22 ( 2H, d, J = 8.4 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.98 (IH, app td, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.7 0 (IH, s), 5.88-5.78 (IH, m), 5.41 (2H, s), 5.30 (IH, d, J = 10.0 Hz), 5.09 (IH, d, J
= 17.2 Hz), 4.79 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.30 (2H, s), 1.66 (9H, s).
低極性化合物：1!" I— NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.89 (IH, dd, J = 11.2, 2.4 Hz), 7.51
3
(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.42 (IH, dd, J = 8.4, 6.0 Hz), 7.37 ( 2H, d, J = 8.4 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.98 (IH, app td, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.7 0 (IH, s), 6.12-6.02 (IH, m), 5.39—5.34 (4H, m), 5.17 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.28 (2H , s), 1.65 (9H, s).
[0490] (35 -4)
実施例（ 35— 3)で得られた tert -ブチル 2— [ ({4，一 [ (1 ァリル一 1H—テトラゾ 一ルー 5 ィル）メチル ] 1, 1，ービフエ-ルー 4ーィル }ォキシ）メチル ]ー6 フル オロー 1H—インドールー 1 カルボキシレートと tert ブチル 2— [ ({4，一 [ (2 ァ リル—2H—テトラゾールー 5 ィル）メチル ] 1, 1，ービフエ-ルー 4ーィル }ォキシ )メチル ] 6 フルオロー 1H—インドールー 1 カルボキシレートの混合物（370mg , 0. 69mmol)の塩化メチレン溶液 (4ml)に窒素雰囲気下にて、テトラキス（トリフエ -ルホスフィン）ノ《ラジウム（0) (30mg, 0. 026mmol)、酢酸（0. 15ml, 2. 6mmol )、および、フエ-ルシラン（0. 16ml, 1. 3mmol)をカ卩え、室温で 6時間攪拌した。反 応液を 0. 5N—塩酸に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和 食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得 られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：トルエン Z酢酸ェチル = 3/1 -0/100)にて精製後、メタノール 酢酸ェチル混合溶媒より結晶化し、無 色粉末の標記化合物（170mg,収率 49%)を得た。
JH-NMR (500MHz, DMSO— d ): δ 7.86 (1H, dd, J = 11.0, 2.0 Hz), 7.65-7.59 (5H,
6
m), 7.32 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.16-7.11 (3H, m), 6.86 (1H, s), 5.41 (2H, s), 4.31 (2 H, s), 1.58 (9H, s).
ESI(ES-)(m/z): 498 ([M- H]"). (実施例 36)
tert -ブチル 6 -フルォロ一 2— [ ( {4，一 [ (ァミノカルボ-ル）メチル] 1 , 1，一ビフ ェ-ルー 4ーィル }ォキシ）メチル] 1H—インドールー 1 カルボキシレート
(例示化合物番号: 1 29)
実施例 30と同様にして、実施例 4で得られた (4，一 { [1 (tert—ブトキシカルボ-ル )— 6 フルォロ一 1H—インドール一 2—ィル]メトキシ}— 1, 1，一ビフエ-ル一 4—ィ ル）酢酸（200mg, 0. 421mmol)と 28%アンモニア水（400 /z l)から、淡黄色粉末 の標記化合物（9mg,収率 5%)を得た。
mp 192-194°C.
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.89 (1H, dd, J = 11.0, 2.3 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.2
3
Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.6, 5.5 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.2 H z), 7.07 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.99 (1H, td, J = 8.6, 2.3 Hz), 6.71 (1H, s), 5.42 (2H, s ), 3.63 (2H, s), 1.66 (9H, s).
MS (FAB+) (m/z):475 ([M+H] .
[0492] (試験例 1)コトランスフエクシヨンアツセィ（Co- transfection assay)
試験化合物による LXRの転写活性の活性ィ匕作用または阻害作用は、細胞系アツセ ィであるコトランスフエクシヨンアツセィにより測定できる。 LXRは、 RXRとのへテロダイ マーを形成して機能することが示されている。コトランスフエクシヨンアツセィにおいて は、まず LXRおよび RXRの発現プラスミドと、 LXR- RXRヘテロダイマー応答 DNA配列 の 3コピーを含むルシフェラーゼレポーター発現プラスミドとを、哺乳類細胞に一過性 トランスフエクシヨンにより導入する。次にこのトランスフエクシヨンされた細胞を LXRァ ゴニスト活性を有する試験化合物で処理すると、 LXRの転写活性化作用が増強され 、試験化合物の LXRァゴ-スト活性力 ルシフェラーゼ活性の上昇として測定できる。 同様に、試験化合物の LXRアンタゴニスト活性は、試験化合物が、 LXRァゴ-ストに よる転写活性ィ匕を競合的に阻害する強さを決定することにより測定できる。
[0493] [1]使用物質
(1) CV-1アフリカミドリザル腎細胞（ATCC CCL-70)
(2)コトランスフエクシヨン発現プラスミド、 pCDNA- hLXR αまたは pCDNA- hLXR j8、 レポーター（LXREx3- pTAL- Luc Vector)
(3) Lipofect AMINE, Plus Reagent (INVITROGEN)のトランスフエクシヨン試薬
(4)細胞溶解緩衝液 [Paasive Lysis Buffer, 5 X (PROMEGA CORPORATION)を D. W.で希釈]
(5) Luciferase Assay Reagent (PROMEGA CORPORATION)
(6)培地 [Dulbecco' s Modified Eagle Medium (GIBCO) 500ml, Gentamicin Reagen t Solution(GIBCO) 2.5ml, 2mM L— Gluta Max I Suprement (GIBCO) 5.0ml, MEM Sod ium Pyruvate Solution (GIBCO) 5.0ml, Penicillin-Streptomycin (GIBCO) 5.0ml, Cha rcoal/Dextran Treated FBS (HyClone) 50ml]
(7) OPTI-MEM I Reduced-Serum Medium (GIBCO)
[0494] [2]スクリーニング試薬の調整 上記 CV- 1細胞を 96 Well Assay Plate (Costar 3610)に 2 X 104個 ZlOO μ MZwellに なるようにまき、 37°Cでー晚インキュベートした。
[0495] DNAトランスフエクシヨンは、トランスフエクシヨン試薬に添付された説明書に従い以 下のように行った。 2本の 50mlチューブに ΙΟ Ιの OPTI-MEM I Reduced-Serum Medi um (GIBCO)および 0.5 μ 1の Lipofect AMINE (INVITROGEN)をカロえ、その混合溶液 を撹拌することにより溶液 Aを得た。別のチューブにそれぞれ下記（1)の物質を加え 、その混合溶液を撹拌して 15分間静置することにより、溶液 Bを得た。また、下記（2) の物質を用 、て同様の操作を行うことにより溶液 Cを得た；
(1) 10 μ 1の OPTI— MEM I Reduced-Serum Medium, 1 μ 1の Plus Reagent (INVITRO GEN)、および 0.1 μ gの DNA[PCMX- LXR a (33ng)および LXRE (66ng)]；
(2) 10 μ 1の OPTI— MEM I Reduced-Serum Medium, 1 μ 1の Plus Reagent (INVITRO GEN)、および 0.1 μ gの DNA[PCMX— LXR jS (33ng)および LXRE (66ng)]。
上記溶液 Bのそれぞれに上記溶液 Aの全量を加え、撹拌して 15分間静置すること〖こ より、 LXR o;液を得た。また上記溶液 Cおよび溶液 Aを用いて同様の操作を行うこと により、 LXR |8液を得た。
[0496] 上記で CV-1細胞をインキュベートした 96 Well Assay Plateからデカンテーシヨンに より培地を取り除き水分をよく除去した後、 50 1/wellの OPTI-MEM I Reduced-Seru m Mediumを各 wellに加えた。さらに、各 wellに 20 1/wellの上記 LXR a液または LXR β液をカ卩えて、 37°Cで 3時間インキュベートした。
[0497] 3時間後に、各 wellに 70 μ 1/wellの 20% Charcoal FBS- DMEMをカ卩えた。培地である FBS- DMEMは、 9 : 1の比率の Charcoalおよび Dextran Treated FBSを混合して調整し た。次 ヽで、 lmM、 0.3mM、 0.1mM、 30 Μ、 10 M、 3 M、 1 M、また ίま Ο Μの濃 度になるように DMSOで調整した試験化合物を 1.4 1/wellずつ各 wellにカ卩えた。この とき実際の well中の試験化合物の濃度は上記の 1/100である。以上により調整された 各 well中の CV-1細胞を 37°Cでー晚インキュベートした。
[0498] [3]測定手順
上記インキュベートの後、 CV-1細胞を鏡検した。デカンテーシヨンにより培地を取り 除き水分をよく除去した後、各 wellの底面に白色のシールを貼った。蒸留水で 5倍に 希釈した Passive Lysys Buffer (5 X ) (PROMEGA CORPORATION)を 20 μ 1/wellずつ 各 wellに加え、プレートシェーカーを用いて 15分間かけて CV-1細胞を溶解した。 100 μ 1/wellの Luciferase Assay Reagent (PROMEGA CORPORATION)を各 wellに加え 、 Wallac ARVO HTS 1429 Multilabel Counter (登録商標； Perkin Elmer)または Analy st HT (登録商標； Bio Systems)を用いてルシフェラーゼ活性を測定した。
[0499] LXRZLXREコトランスフエクシヨンアツセィにより、試験化合物の作用の強さを示す EC 値、および、試験化合物の％活性ィ匕能を表すエフイカシー（Efficacy)を決定する
50
ことが出来る。エフイカシ一は、 LXRァゴ-スト活性を有するコントロールイ匕合物、また は、 LXRァゴ-スト活性を有しないコントロール (DMSOZ溶媒）に対する相対的な活 性ィ匕能で表される。本アツセィでは、 LXRァゴ-スト活性を有するコントロールイ匕合物 として、 N— (2,2,2 トリフルォロェチル) N— {4— [2,2,2 トリフルォロ一 1—ヒドロ キシー 1 (トリフルォロメチル)ェチル]フエ-ル}ベンゼンスルホンアミド（国際公開 WO 2000/054759の第 55頁に記載された化合物 12；以下、化合物 Dと 、う）を用いた。
[0500] 濃度一応答曲線は、（1Z2) LOG単位、計 8点の希釈系列の濃度での測定値から 作成した。各濃度での測定値は、一つの濃度につき 96wellプレートの 4wellの値の平 均値として算出した。本アツセィのデータを、次式にフィッティングさせて、 EC 値を算
50 出することができる：
Y = Bottom + (Top -Bottom)/(l + 10z)
Z = (logEC -X)*HillSlope
50
EC 値は、試験化合物が最大応答 (Top)とベースライン (Bottom)との間の中間値
50
与 X· 度として定 ^される [「Fitting to Sigmoidal dose-response (variable slope)」 (Graph Pad PRISM version 3.02)参照]。コントロール化合物である LXRァゴ-ストに 対する相対エフイカシーまたは0 /0コントロールの値は、コントロール化合物として用い た化合物 Dが示す最大応答値との比較により決定した。
[0501] φ:アツセィで^:験した場 、実施 f列 1、 2、 4力ら 8、 10力ら 19、 21力ら 24、 26力ら 2 9、および、 31から 36の化合物は、 LXR a〖こ対して 5 μ Μ以下の EC 値を示した。ま
50
た、実施例 1から 36の化合物は、 LXR |8に対して 3 μ Μ以下の EC 値を示した。以上
50
より、本発明の化合物は、 LXR aおよび LXR |8に対して優れた結合活性を有し、動脈 硬化症、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、高脂血症、高コ レステロール血症、脂質関連疾患、炎症性サイト力インにより引き起こされる疾患であ る炎症性疾患、または、糖尿病等の治療または予防のための医薬として有用である。
[0502]
(試験例 2)抗炎症作用
本試験例に用いた動物および試薬は、特に記するもの以外は、以下の通りである。
[0503] CD1マウス（6乃至 10週齢、雄および雌）は、日本チャールズ 'リバ一社より購入し、 温度および湿度の管理下飼育し、飼料および飲料水を随意に摂取させる。 1群 5匹 の動物を、 5日間の順化飼育後に実験に用いる。
[0504] ホルボール 12-ミリステート- 13-アセテート (TPA)は、刺激性の接触性皮膚炎を惹 起する。 0.03% (w/v) TPAZアセトン溶液 10 μ 1を試験マウスの左耳の内面および外 面それぞれに塗布する（計 20 1)。右耳にはアセトンのみを塗布する。 ΤΡΑ塗布の 4 5分後および 4時間後に、試験化合物（10mM—アセトン溶液 ) 20 1を両耳の両面に 塗布する。コントロール群動物は、同様に溶媒として用いたアセトンのみで処理する。
[0505] アレルギー性接触皮膚炎は、 CD1雌マウスの剪毛した背中に 15% (w/v) 4-エトキシ メチレン- 2-フエ-ル- 2-ォキサゾリン- 5-オン（ォキサゾロン） Zアセトン溶液 20 μ 1を 1 日 1回、 2日間塗布し感作させておき、 7日目に 2%ォキサゾロン/アセトン溶液 10 1 を左耳の両面に塗布して、惹起させる。右耳にはアセトンのみを塗布する。耳へのォ キサゾロン塗布の 45分後および 4時間後に、試験化合物（10mM—アセトン溶液) 20 μほたはアセトンを上述と同様にして塗布する。
[0506] 炎症の程度は、 ΤΡΑまたはォキサゾロンにより炎症が惹起された 18時間後に、試験 化合物で処理した左耳と、溶媒で処理した右耳との、耳の厚さ、および Ζまたは、耳 重量の増加割合を測定してを評価する。耳の厚さは、デジタルノギスで測定し、耳重 量の変化を測定するため、 6mmパンチを用いて組織採取を行う。炎症の程度は、次 式に従い定量化される：
耳増大率 (％) = 100 X [(a)-(b)/(b)]
[式中、（a)は、試験化合物で処理した左耳の厚さまたは重量であり、（b)は、コント口 ールの右耳の厚さまたは重量である]。 [0507] 本発明の化合物は、本方法で試験した場合、優れた抗炎症作用を示し、炎症性疾 患のための医薬として有用である。
[0508]
(試験例 3)血糖降下作用
本発明の化合物の血糖降下作用は、以下のようにして測定される。
[0509] 日本クレア社より購入した KKマウス (4乃至 5月齢）の尾静脈から血液を採取する。
遠心分離した後、血漿グルコース濃度をグルコース分析装置（Glucoloader- GXT、 A &T社）により測定する。これら糖尿病発症マウスを群分けし (一群 3乃至 4匹）、 0.1乃 至 0.001% (w/w)の試験化合物を含有する粉末状餌 (F-2、船橋農場)を 7日間与え る。試験化合物を投与されたマウス群を試験化合物投与群とし、試験化合物を含ま ない粉末状餌を投与されたマウス群をコントロール群とする。 7日後、各マウスの尾静 脈から血液を採取し、血漿グルコース濃度を測定する。血漿グルコース低下率は、次 式より算出される：
血漿グルコース低下率 (％) = (コントロール群の平均血漿グルコース濃度 試験 化合物投与群の平均血漿グルコース濃度) X 100Zコントロール群の血漿グルコース 濃度。
[0510] 本発明の化合物は、本方法で試験した場合、優れた血糖降下作用を示し、糖尿病 のための医薬として有用である。
[0511]
(製剤例 1)ハ ドカプセル剤
標準二分式ハードゼラチンカプセルに、粉末状の実施例 1の化合物（lOOmg)、ラタ トース（150mg)、セル口ース（50mg)およびステアリン酸マグネシウム（6mg)を充填して 、ハードカプセルを製造し、洗浄後、乾燥する。
[0512]
(製剤例 2)ソフトカプセル剤
大豆油、ォリーブ油のような消化性油状物、および、実施例 2の化合物の混合物を 、 lOOmgの活性成分を含有するように、ゼラチン中に注入して、ソフトカプセルを製造 し、洗浄後、乾燥する。 [0513]
(製剤例 3)錠剤
実施例 3の化合物（lOOmg)、コロイド性二酸ィ匕珪素（0.2mg)、ステアリン酸マグネシ ゥム（5mg)、微結晶性セルロース（275mg)、デンプン（llmg)およびラタトース（98.8mg )を用いて、常法に従って、錠剤を製造する。得られた錠剤には、必要に応じて、コー ティングを施すことができる。
[0514]
(製剤例 4)懸濁剤
懸濁剤 5ml中に、微粉ィ匕した実施例 4の化合物（lOOmg)、カルボキシメチルセル口 —スナトリウム（lOOmg)、安息香酸ナトリウム (5mg)、ソルビト—ル溶液（日本薬局方、 l.Og)、およびバニリン (0.025ml)を含有するように、懸濁剤を製造する。
[0515]
(製剤例 5)クリーム
ホワイトペトロラトム (40重量％)、微結晶性ワックス (3重量％)、ラノリン（10重量％)、 ソノレビタンモノラウレート（5重量0 /0)、 0.3%ポリオキシエチレン (20)ソルビタンモノラウレ ート（0.3重量0 /0)、および水 (41.7重量％)からなる 5gのタリ—ム中に、微粉化した実 施例 5の化合物（lOOmg)を混入することにより、クリームを製造する。
[0516]
産業上の利用可能性
[0517] 本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエス テルは、 LXRに対して優れた結合活性を有し、また、吸収、体内分布、血中半減期 等の点で、優れた薬物動力学的性質を有し、腎臓、肝臓、および他の臓器に対する 毒性も低い。従って、本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容さ れる塩もしくはエステルは、温血動物用、好適には、ヒト用の医薬として有用である。
[0518] 本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエス テルは、 LXRモジュレーター、 LXRァゴ-スト、または、 LXRアンタゴ-スト、好適に は、 LXRモジュレーターまたは LXRァゴ-スト、より好適には、 LXRモジュレーターと して有用である。本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される 塩もしくはエステルは、 ABCA1発現誘導、または、コレステロール逆転送促進のた めの医薬として有用である。
本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエス テルは、好適には、動脈硬化症、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈 硬化症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性疾患、自己免疫 疾患、動脈硬化性心疾患、心血管性疾患、冠状動脈疾患、脳血管性疾患、腎疾患 、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、腎炎、肝炎、癌、または、アルツハイマー病;より好 適には、動脈硬化症、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、高 脂血症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性疾患、動脈硬化性心疾患、 心血管性疾患、冠状動脈疾患、または、糖尿病；さらに好適には、動脈硬化症、ァテ ローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、心血管 性疾患、または、冠状動脈疾患；さらにより好適には、動脈硬化症、ァテローム性動 脈硬化症、または、動脈硬化性心疾患;最も好適には、動脈硬化症の治療または予 防のための医薬として有用である。

Claims

Figure imgf000203_0001
[式中、 アルキル
Figure imgf000203_0002
基、ハロゲノ C Cアルキル基（当該ハロゲノ C Cアルキル基は、 1乃至 7個のハ
1 6 1 6
ロゲノ基で置換された C Cアルキル基を示す）、ヒドロキシル基、 C Cアルコキ
1 6 1 6 シ基、ハロゲノ C Cアルコキシ基（当該ハロゲノ C Cアルコキシ基は、 1乃至 7個
1 6 1 6
のハロゲノ基で置換された C Cアルコキシ基を示す）、 C Cアルキルチオ基、 C
1 6 1 6
-Cアルキルスルフィニル基、 C—Cアルキルスルホニル基、アミノ基、 C -Cアル
1 6 1 6 1 6 キルアミノ基、ジ (C— Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2
1 6
つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原 子および硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員 飽和へテロシクリル基を形成してもよい）、シァノ基、ニトロ基、ハロゲノ基、または、フ ェニノレ基を示し；
R5は、水素原子または C -Cアルキル基を示し；
1 6
R6は、式一 COR8 [式中、 R8は、 C— C アルコキシ基、ハロゲノ C— C アルコキシ
1 10 1 10
基（当該ハロゲノ C C アルコキシ基は、 1乃至 7個のハロゲノ基で置換された C
1 10 1
C アルコキシ基を示す）、（C -Cシクロアルキル)—(C -C アルキル)ォキシ基、フ
10 3 8 1 10
ェニルー (C C アルコキシ)基、置換フエ二ルー (C C アルコキシ)基（当該置換
1 10 1 10
基は、同一または異なり、置換基群 αより選択される 1乃至 3個の基である）、 C C
2 10 アルケニルォキシ基、 c C アルキニルォキシ基、 C Cシクロアルキルォキシ基
2 10 3 8
、フエ-ルォキシ基、置換フエニルォキシ基（当該置換基は、同一または異なり、置換 基群 αより選択される 1乃至 3個の基である）、 C—C アルキルアミノ基、または、ジ（ C C アルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキ
1 10
ル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原 子力 なる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリ ル基を形成してもよい）を示す。 ]を有する基、
式—SO R9 [式中、 R9は、 C -Cアルキル基、フエ-ルー (C -Cアルキル)基、フ
2 1 6 1 6
ェニル基、置換フエニル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 αより選択 される 1乃至 3個の基である）、 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基、または、置換 5乃 至 6員芳香族へテロシクリル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群ひより 選択される 1乃至 3個の基である）を示す。 ]を有する基、
フエ-ルー (C Cアルキル)基、置換フ -ルー (C Cアルキル)基（当該置換基
1 6 1 6
は、同一または異なり、置換基群ひより選択される 1乃至 3個の基である）、 5乃至 6員 芳香族へテロシクリル (C—Cアルキル)基、または、置換 5乃至 6員芳香族へテロ
1 6
シクリル- (C— Cアルキル)基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群ひより
1 6
選択される 1乃至 3個の基である）を示し；
R7は、式—X 1Q
[式中、 R1Qは、式— COR11 [式中、 R11は、ヒドロキシル基、 C— Cアルコキシ基、（C
1 6 3
-Cシクロアルキル) (c -cアルキル)ォキシ基、 C—Cシクロアルキルォキシ基
8 1 6 3 8
、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、 [(C— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)]
1 6 3 8 1 6 アミノ基、 c -cシクロアルキルアミノ基、ジ (c -cアルキル)アミノ基（当該アルキル
3 8 1 6
基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒と なって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 3個の 原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい）、ジ [(C— Cシク
3 8 口アルキル) (C -Cアルキル)]アミノ基、ジ (C -Cシクロアルキル)アミノ基、 N— [(
1 6 3 8
C— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)]— N— (C— Cアルキル)アミノ基、 N— (
3 8 1 6 1 6
C— Cシクロアルキル)一 N— (C— Cアルキル)アミノ基、 N— [(C— Cシクロアルキ
3 8 1 6 3 8
ル)—(C -Cアルキル)] N— (C -Cシクロアルキル)アミノ基、ヒドロキシルァミノ基
1 6 3 8
、または、ヒドロキシル (c -cアルキル)アミノ基を示す。 ]を有する基、
1 6
式— SO R12 [式中、 R12は、 C— Cアルキル基、（C— Cシクロアルキル)— (C— C アルキル)基、 c Cシクロアルキル基、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、 [(C— C
3 8 1 6 3 8 シクロアルキル)— (C— Cアルキル)]アミノ基、 C — Cシクロアルキルアミノ基、ジ (C
1 6 3 8 1
- Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル
6
基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子 力 なる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル 基を形成してもよい）、ジ [(C - Cシクロアルキル) (C - Cアルキル)]アミノ基、ジ (C
3 8 1 6
— Cシクロアルキル)アミノ基、 N— [(C — Cシクロアルキル)一 (C — Cアルキル)]—
3 8 3 8 1 6
N— (C — Cアルキル)アミノ基、 N— (C— Cシクロアルキル)— N— (C— Cアルキル
1 6 3 8 1 6
)ァミノ基、または、 N - [(C— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)]— N— (C— C
3 8 1 6 3 8 シクロアルキル)アミノ基を示す。 ]を有する基、
式 N(R13)COR14 [式中、 R13は、水素原子、 C - Cアルキル基、（C - Cシクロア
1 6 3 8 ルキル)—(C - Cアルキル)基、または、 C - Cシクロアルキル基を示し、 R14は、水
1 6 3 8
素原子、 c—Cアルキル基、（C—Cシクロアルキル) (c -cアルキル)基、または
1 6 3 8 1 6
、 C Cシクロアルキル基を示す。 ]を有する基、
3 8
式— N(R13)SO R15 [式中、 R13は、上記と同意義を示し、 R15は、 C— Cアルキル基
2 1 6
、 (c -cシクロアルキル)—(c -cアルキル)基、または、 c -cシクロアルキル基
3 8 1 6 3 8
を示す。 ]を有する基、または、テトラゾールー 5—ィル基を示し、
X2は、単結合、 C— Cアルキレン基、または、置換 C— Cアルキレン基（当該置換
1 4 1 4
基は、同一または異なり、置換基群 γより選択される 1乃至 2個の基であり、当該 2個 の置換基が一緒となってエチレン基もしくはトリメチレン基を形成してもよ ヽ）を示す。 ]を有する基を示し；
X1は、メチレン基または置換メチレン基（当該置換基は、 1または 2個の同一または 異なる C —Cアルキル基である）を示し；
1 4
Υ1は、フエ-ル基、置換フエ-ル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 αより選択される 1乃至 3個の基である）、 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基、または 、置換 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基 群 exより選択される 1乃至 3個の基である）を示し；
Υ2は、 6乃至 10員ァリール基、置換 6乃至 10員ァリール基（当該置換基は、同一ま たは異なり、置換基群 |8より選択される 1乃至 3個の基である）、 9乃至 10員不飽和環 状炭化水素基 (ただし、 Υ1に結合する環状基はベンゼン環である）、置換 9乃至 10員 不飽和環状炭化水素基 (ただし、 Υ1に結合する環状基はベンゼン環であり、当該置 換基は、同一または異なり、置換基群 )8より選択される 1乃至 3個の基である）、 5乃 至 10員芳香族へテロシクリル基、または、置換 5乃至 10員芳香族へテロシクリル基（ 当該置換基は、同一または異なり、置換基群 )8より選択される 1乃至 3個の基である） 、 9乃至 10員不飽和へテロシクリル基 (ただし、 Υ1に結合する環状基は芳香環である )、または、置換 9乃至 10員不飽和へテロシクリル基 (ただし、 Υ1に結合する環状基は 芳香環であり、当該置換基は、同一または異なり、置換基群 |8より選択される 1乃至 3 個の基である）を示し；
置換基群 αは、 C Cアルキル基、ハロゲノ C Cアルキル基（当該ハロゲノ C
1 4 1 4 1 Cアルキル基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C Cアルキル基を示す）
4 1 4
、 C—Cアルコキシ基、および、ハロゲノ基力 なる群を示し；
1 4
置換基群 j8は、 C—Cアルキル基、ヒドロキシ (C -Cアルキル)基、カルボキシ (C
1 6 1 6 1
-Cアルキル)基、（c -cアルコキシ)カルボ-ルー (C—Cアルキル)基、ノ、ロゲノ C
6 1 6 1 6
Cアルキル基（当該ハロゲノ C Cアルキル基は、 1乃至 7個のハロゲノ基で置
1 6 1 6
換された C Cアルキル基を示す）、（C Cシクロアルキル) (C Cアルキル)基
1 6 3 8 1 6
、 C— Cァルケ-ル基、 C Cアルキ-ル基、 C Cシクロアルキル基、ヒドロキシ
2 7 2 7 3 8
ル基、 C Cアルコキシ基、ハロゲノ C Cアルコキシ基（当該ハロゲノ C Cアル
1 6 1 6 1 6 コキシ基は、 1乃至 7個のハロゲノ基で置換された C Cアルコキシ基を示す）、 C
1 6 1
—Cアルキルチオ基、 C—Cアルキルスルフィエル基、 C—Cアルキルスルホ-ル
6 1 6 1 6
基、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、 C— Cシクロアルキルアミノ基、ジ (C— Cァ
1 6 3 8 1 6 ルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当 該ァミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる 群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成 してもよい）、ジ (C— Cシクロアルキル)アミノ基、 N— (C— Cシクロアルキル)一 N— (
3 8 3 8
C—Cアルキル)アミノ基、ホルミルアミノ基、（C—Cアルキル)カルボ-ルァミノ基、
1 6 1 6
N— [(C— Cアルキル)カルボ-ル]— N— (C— Cアルキル)アミノ基、 N— [(C— C アルキル)カルボ-ル]— N— (C— Cシクロアルキル)アミノ基、 C— Cアルキルスル
3 8 1 6
ホ-ルァミノ基、 N— (C— Cアルキルスルホ -ル) N— (C— Cアルキル)アミノ基、
1 6 1 6
N— (C— Cアルキルスルホ -ル) N— (C— Cシクロアルキル)アミノ基、ホルミル基
1 6 3 8
、（C—Cアルキル)カルボ-ル基、カルボキシル基、（C—Cアルコキシ)カルボ-ル
1 6 1 6
基、力ルバモイル基、（C Cアルキルァミノ)カルボ-ル基、（C Cシクロアルキル
1 6 3 8
ァミノ)カルボ-ル基、ジ (C Cアルキル)ァミノカルボ-ル基（当該アルキル基は、同
1 6
一または異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、 窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 3個の原子を含 有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい）、 N— (C—Cシクロアルキ
3 8
ル)—N—(C—Cアルキル)ァミノカルボニル基、シァノ基、ニトロ基、および、ハロゲ
1 6
ノ基からなる群を示し；
置換基群 0 は、 c—Cアルキル基、ヒドロキシ (C—Cアルキル)基、（C—Cアルコ
1 6 1 6 1 6 キシ)—(C—Cアルキル)基、ァミノ (C—Cアルキル)基、（C—Cアルキルァミノ)一（
1 6 1 6 1 6
C—Cアルキル)基、（C—Cシクロアルキルァミノ) (C—Cアルキル)基、 ジ (C
1 6 3 8 1 6 1
—Cアルキル)アミノー (C—Cアルキル)基（当該アルキル基は、同一または異なり、
6 1 6
2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原 子および硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員 飽和へテロシクリル基を形成してもよい）、ジ (C Cシクロアルキル)アミノー (C— C
3 8 1 6 アルキル)基、 [N— (C— Cシクロアルキル)— N— (C— Cアルキル)ァミノ] (C— C
3 8 1 6 1 アルキル)基、ヒドロキシル基、 C—Cアルコキシ基、 C—Cシクロアルキルォキシ基
6 1 6 3 8
、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、 C— Cシクロアルキルアミノ基、ジ (C— Cアル
1 6 3 8 1 6 キル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当該 ァミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力もなる群 より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成し てもよい）、ジ (C— Cシクロアルキル)アミノ基、 N— (C— Cシクロアルキル)— N— (C
3 8 3 8
Cアルキル)アミノ基、および、ハロゲノ基からなる群を示す。 ]で表される化合物ま
1 6
たはその薬理上許容される塩もしくはエステル。 [2] アルキル基、ハロ
Figure imgf000208_0001
ゲノ C Cアルキル基（当該ハロゲノ C Cアルキル基は、 1乃至 5個のハロゲノ基
1 4 1 4
で置換された c 1 -Cアルキル基を示す）、ヒドロキシル基、
4 c 1 -cアルコキシ基、ハ
4
ロゲノ C Cアルコキシ基（当該ハロゲノ C Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のハロゲ
1 4 1 4
ノ基で置換された C Cアルキル基を示す）、 C Cアルキルスルホニル基、フル
1 4 1 4
ォロ基、クロ口基、または、ブロモ基である請求項 1に記載されたィ匕合物またはその薬 理上許容される塩もしくはエステル。
[3] アルキル基、トリフ
Figure imgf000208_0002
ルォロメチル基、 2,2,2—トリフルォロェチル基、ペンタフルォロェチル基、ヒドロキシ ル基、メトキシ基、エトキシ基、フルォロ基、クロ口基、または、ブロモ基である請求項 1 に記載されたィ匕合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル。
[4]
Figure imgf000208_0003
および、 R4が、同一または異なり、水素原子、フルォロ基、または、クロ 口基である請求項 1に記載されたィ匕合物またはその薬理上許容される塩もしくはエス テノレ。
[5] R5が、水素原子または C Cアルキル基である請求項 1乃至 4のいずれかに記載
1 4
された化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル。
[6] R5が、水素原子である請求項 1乃至 4のいずれかに記載されたィ匕合物またはその 薬理上許容される塩もしくはエステル。
[7] R6が、式 COR8a [式中、 R8aは、 C -Cアルコキシ基、ハロゲノ C -Cアルコキシ
1 8 1 6 基（当該ハロゲノ C Cアルコキシ基は、 1乃至 7個のハロゲノ基で置換された C
1 6 1 cアルコキシ基を示す）、（c -cシクロアルキル) (c -cアルキル)ォキシ基、フエ
6 3 6 1 2
二ルー (C Cアルコキシ)基、置換フエ二ルー (C Cアルコキシ)基（当該置換基は
1 2 1 2
、同一または異なり、置換基群 α 1より選択される 1乃至 2個の基である）、 C C了 ルケ-ルォキシ基、 C Cアルキ-ルォキシ基、 C Cシクロアルキルォキシ基、フ
2 8 3 6
ェニルォキシ基、置換フエ-ルォキシ基（当該置換基は、同一または異なり、置換基 群 α 1より選択される 1乃至 2個の基である）、 C—Cアルキルアミノ基、ジ (C—Cァ
1 6 1 6 ルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当 該ァミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる 群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成 してもよい)を示す。 ]を有する基、
式 SO R9a [式中、 R9aは、 C—Cアルキル基、フエ-ルー (C—Cアルキル)基、フ
2 1 4 1 2
ェニル基、置換フエニル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 α 1より選 択される 1乃至 2個の基である）、 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該へテロシク リル基は、チェニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、トリァゾリル基 、または、ピリジル基を示す)、または、置換 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該 ヘテロシクリル基は、チェニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、トリ ァゾリル基、または、ピリジル基を示し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群 a 1より選択される 1乃至 2個の基である）を示す。 ]を有する基、
フエ-ルー (C Cアルキル)基、置換フ -ルー (C Cアルキル)基（当該置換基
1 2 1 2
は、同一または異なり、置換基群 α 1より選択される 1乃至 2個の基である）、 5乃至 6 員芳香族へテロシクリル— (C— Cアルキル)基（当該へテロシクリル基は、チェ-ル
1 2
基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、トリァゾリル基、または、ピリジル基 を示す）、または、置換 5乃至 6員芳香族へテロシクリル—(C—Cアルキル)基（当該
1 2
ヘテロシクリル基は、チェニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、トリ ァゾリル基、または、ピリジル基を示し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群 a 1より選択される 1乃至 2個の基である）であり；
置換基群 α 1は、メチル基、ェチル基、トリフルォロメチル基、 2,2,2—トリフルォロェ チル基、ペンタフルォロェチル基、メトキシ基、エトキシ基、フルォロ基、クロ口基、お よび、ブロモ基力 なる群である請求項 1乃至 6のいずれかに記載されたィ匕合物また はその薬理上許容される塩もしくはエステル。 [8] R6が、式一 COR8b [式中、 R8bは、 C— Cアルコキシ基、ハロゲノ C— Cアルコキシ
1 6 1 4 基（当該ハロゲノ C -Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のフルォロ、クロ口もしくはブロモ
1 4
基で置換された c -cアルコキシ基を示す）、ベンジルォキシ基、 C—Cァルケ-
1 4 2 6 ルォキシ基、フエニルォキシ基、または、置換フエ-ルォキシ基（当該置換基は、同 一または異なり、置換基群《2より選択される 1乃至 2個の基である）を示す。 ]を有す る基、または、
式— SO R% [式中、 R%は、フエ-ル基または置換フエ-ル基（当該置換基は、同一
2
または異なり、置換基群ひ 2より選択される 1乃至 2個の基である）を示す。 ]を有する 基であり；
置換基群 a 2は、メチル基、ェチル基、トリフルォロメチル基、メトキシ基、エトキシ基 、フルォロ基、および、クロ口基力 なる群である請求項 1乃至 6のいずれかに記載さ れたィ匕合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル。
[9] R6が、式— COR8e [式中、 R&は、 C— Cアルコキシ基、または、ハロゲノ C— C了
1 6 1 4 ルコキシ基（当該ハロゲノ C—Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のフルォロもしくはクロ口
1 4
基で置換された C Cアルコキシ基を示す)を示す。 ]を有する基である請求項 1乃
1 4
至 6の 、ずれか〖こ記載された化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル
[10] R6が、式—COR8d (式中、 R8dは、 C—Cアルコキシ基を示す)を有する基である請
3 5
求項 1乃至 6のいずれかに記載されたィ匕合物またはその薬理上許容される塩もしくは エステル。
[11] R7が、式 X2aR1Qa
[式中、 R1Qaは、式— CORUa [式中、 RUaは、ヒドロキシル基、 C— Cアルコキシ基、（C
1 4
— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)ォキシ基、 C— Cシクロアルキルォキシ基
3 6 1 4 3 6
、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、 [(C— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)]
1 4 3 6 1 4 アミノ基、ジ (C— Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの 当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子お よび硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和 ヘテロシクリル基を形成してもよい）、ヒドロキシルァミノ基、または、ヒドロキシル (C -
1
Cアルキル)アミノ基を示す。 ]を有する基、
4
式 SO R12a [式中、 R12aは、 C -Cアルキル基、（C -Cシクロアルキル)—(C -C
2 1 4 3 6 1 アルキル)基、 c— Cシクロアルキル基、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、 [(C— C
4 3 6 1 4 3 シクロアルキル)— (C— Cアルキル)]アミノ基、または、ジ (C— Cアルキル)アミノ基（
6 1 4 1 4
当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素 原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよ 、）を示 す。 ]を有する基、
式— N(R13a)COR1½ [式中、 R13aは、水素原子、 C— Cアルキル基、（C— Cシクロ
1 4 3 5 アルキル)—(C -Cアルキル)基、または、 C -Cシクロアルキル基を示し、 R14aは、
1 2 3 5
水素原子、 c -cアルキル基、（C—Cシクロアルキル) (c -cアルキル)基、また
1 4 3 5 1 2
は、 C Cシクロアルキル基を示す。 ]を有する基、
3 5
式— N(R13a)SO R15a [式中、 R13aは、上記と同意義を示し、 R15aは、 C— Cアルキル
2 1 4 基、（c -cシクロアルキル)—(c -cアルキル)基、または、 c -cシクロアルキル
3 5 1 2 3 5
基を示す。 ]を有する基、または、テトラゾールー 5—ィル基を示し、
X2aは、単結合、 C -Cアルキレン基、または、置換 C -Cアルキレン基（当該置換
1 2 1 2
基は、同一または異なり、置換基群 γ 1より選択される 1乃至 2個の基であり、当該 2 個の置換基が一緒となってエチレン基もしくはトリメチレン基を形成してもよ 、）を示す 。 ]を有する基であり；
置換基群 0 1は、メチル基、ェチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシェチル基、メト キシメチル基、メトキシェチル基、アミノメチル基、アミノエチル基、メチルァミノメチル 基、メチルアミノエチル基、シクロプロピルアミノメチル基、シクロプロピルアミノエチル 基、ジメチルァミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エト キシ基、アミノ基、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、シクロプロピルアミノ基、シクロプチ ルァミノ基、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、フルォロ基、および、クロ口基からな る群である請求項 1乃至 10のいずれかに記載されたィ匕合物またはその薬理上許容 される塩もしくはエステル。
[12] R7が、式 X2bR1Qb
[式中、 R1Qbは、式— CORUb [式中、 RUbは、ヒドロキシル基、 C— Cアルコキシ基、（C
1 4
— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)ォキシ基、 C— Cシクロアルキルォキシ基
3 5 1 2 3 5
、アミノ基、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、ジメチルァミノ基、メチルェチルァミノ基、 または、ヒドロキシルアミノ基を示す。 ]を有する基、
式 SO R12b [式中、 R12bは、 C Cアルキル基、（C Cシクロアルキル) (C
2 1 4 3 5 1 cアルキル)基、または、 c -cシクロアルキル基を示す。 ]を有する基、または、テト
2 3 5
ラゾール 5—ィル基を示し、
X2bは、単結合、メチレン基、エチレン基、または、置換メチレン基もしくは置換ェチ レン基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 γ 2より選択される 1乃至 2個の 基であり、当該 2個の置換基が一緒となってエチレン基もしくはトリメチレン基を形成し てもよい)を示す。 ]を有する基であり；
置換基群 0 2は、メチル基、ェチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、ァミノ メチル基、メチルァミノメチル基、ジメチルァミノメチル基、メトキシ基、メチルァミノ基、 ジメチルァミノ基、フルォロ基、および、クロ口基力もなる群である請求項 1乃至 10の いずれか〖こ記載されたィ匕合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル。
[13] R7が、式 X2 lfc
[式中、 R1Qeは、式— CORUe (式中、 RUeは、ヒドロキシル基、メトキシ基、または、エト キシ基を示す)を有する基、または、
式—SO R12e (式中、 R12eは、メチル基またはェチル基を示す)を有する基を示し、
2
X2eは、単結合、メチレン基、または、置換メチレン基（当該置換基は、 2個のフルォ 口基であり、当該 2個の置換基が一緒となってエチレン基を形成してもよい）を示す。 ] を有する基である請求項 1乃至 10のいずれかに記載されたィ匕合物またはその薬理 上許容される塩もしくはエステノレ。 [14] R7が、式 X2dR1M
[式中、 R1Mは、式— CORUd (式中、 RUdは、ヒドロキシル基を示す)を有する基を示し
X2dは、メチレン基、または、置換メチレン基（当該 2個の置換基が一緒となってェチ レン基を形成する）を示す。 ]を有する基である請求項 1乃至 10のいずれかに記載さ れたィ匕合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル。
[15] X1が、メチレン基である請求項 1乃至 14のいずれかに記載されたィ匕合物またはそ の薬理上許容される塩もしくはエステル。
[16] Y1が、フエ-ル基、置換フエ-ル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 a 2より選択される 1乃至 2個の基である）、 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該 ヘテロシクリル基は、ピロリル基、フリル基、チェニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル 基、チアゾリル基、ピリジル基、または、ピリダジ-ル基を示す）、または、置換 5乃至 6 員芳香族へテロシクリル基（当該へテロシクリル基は、ピロリル基、フリル基、チェ-ル 基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、または、ピリダジニル 基を示し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群《2より選択される 1乃至 2個 の基である）である請求項 1乃至 15のいずれかに記載されたィ匕合物またはその薬理 上許容される塩もしくはエステノレ。
[17] Y1が、フエ-ル基、置換フエ-ル基（当該置換基は、置換基群 a 3より選択される 1 個の基である）、チェ-ル基、ピリジル基、または、置換チェ-ル基もしくは置換ピリジ ル基（当該置換基は、置換基群 a 3より選択される 1個の基である)であり；
置換基群 a 3は、メチル基、フルォロ基、および、クロ口基からなる群を示す請求項 1乃至 15のいずれかに記載されたィ匕合物またはその薬理上許容される塩もしくはェ ステル。 [18] Y1が、フエ-ル基である請求項 1乃至 15のいずれかに記載されたィ匕合物またはそ の薬理上許容される塩もしくはエステル。
[19] Υ2力 フエ-ル基、置換フエ-ル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 β 1より選択される 1乃至 3個の基である）、インダニル基もしくはテトラヒドロナフチル 基 (ただし、 Υ1に結合する環状基はベンゼン環である）、置^ンダニル基もしくは置 換テトラヒドロナフチル基 (ただし、 Υ1に結合する環状基はベンゼン環であり、当該置 換基は、同一または異なり、置換基群 ι8 1より選択される 1乃至 3個の基である）、 5乃 至 6員芳香族へテロシクリル基（当該へテロシクリル基は、ピロリル基、フリル基、チェ ニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、または、ピリミジ -ル基を示す）、置換 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該へテロシクリル基は、 ピロリル基、フリル基、チェニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、ピ リジル基、または、ピリミジニル基を示し、当該置換基は、同一または異なり、置換基 群 j8 1より選択される 1乃至 3個の基である）、 9乃至 10員不飽和へテロシクリル基 (た だし、 Y1に結合する環状基は芳香環であり、当該不飽和へテロシクリル基は、インドリ -ル基、ジヒドロべンゾフリル基、ジヒドロべンゾチェ-ル基、テトラヒドロキノリル基、ま たは、クロマ-ル基を示す）、または、置換 9乃至 10員不飽和へテロシクリル基 (ただ し、 Y1に結合する環状基は芳香環であり、当該不飽和へテロシクリル基は、インドリ- ル基、ジヒドロべンゾフリル基、ジヒドロべンゾチェ-ル基、テトラヒドロキノリル基、また は、クロマ-ル基を示し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群 |8 1より選択さ れる 1乃至 3個の基である）であり；
置換基群 j8 1は、 C—Cアルキル基、ヒドロキシ (C—Cアルキル)基、カルボキシ（
1 6 1 4
C—Cアルキル)基、（C—Cアルコキシ)カルボ-ルー (C—Cアルキル)基、ハロゲ
1 4 1 4 1 4
ノ C Cアルキル基（当該ハロゲノ C Cアルキル基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で
1 4 1 4
置換された C—Cアルキル基を示す）、（C—Cシクロアルキル) (C—Cアルキル)
1 4 3 6 1 4 基、 C—Cァルケ-ル基、 C—Cアルキ-ル基、 C—Cシクロアルキル基、ヒドロキ
2 5 2 5 3 6
シル基、 C—Cアルコキシ基、ハロゲノ C—Cアルコキシ基（当該ハロゲノ C—Cァ
1 4 1 4 1 4 ルコキシ基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C Cアルコキシ基を示す）、 C -cアルキルチオ基、 C—Cアルキルスルフィエル基、 C—Cアルキルスルホ-ル
1 4 1 4 1 4
基、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、 C— Cシクロアルキルアミノ基、ジ (C— Cァ
1 4 3 6 1 4 ルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当 該ァミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる 群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成 してもよい）、ホルミルアミノ基、（C—Cアルキル)カルボ-ルァミノ基、 N— [(C—C
1 4 1 4 アルキル)カルボ-ル]— N— (C— Cアルキル)アミノ基、 C— Cアルキルスルホ-ル
1 4 1 4
アミノ基、 N— (C— Cアルキルスルホ -ル) N— (C— Cアルキル)アミノ基、ホルミ
1 4 1 4
ル基、（C Cアルキル)カルボ-ル基、カルボキシル基、（C Cアルコキシ)カルボ
1 4 1 4
-ル基、力ルバモイル基、（C—Cアルキルァミノ)カルボ-ル基、ジ (C—Cアルキル
1 4 1 4
)ァミノカルボニル基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基 が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子か らなる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基 を形成してもよい）、シァノ基、ニトロ基、フルォロ基、クロ口基、および、ブロモ基から なる群である請求項 1乃至 18のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許 容される塩もしくはエステノレ。
Y2力 フエ-ル基、置換フエ-ル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 β 2より選択される 1乃至 2個の基である）、チェ-ル基、チアゾリル基、ピリジル基、ま たは、置換チェニル基、置換チアゾリル基もしくは置換ピリジル基（当該置換基は、同 一または異なり、置換基群 |8 2より選択される 1乃至 2個の基である）であり；
置換基群 j8 2は、 C—Cアルキル基、トリフルォロメチル基、 2,2,2—トリフルォロェ
1 4
チル基、ペンタフルォロェチル基、 C—Cァルケ-ル基、 C—Cアルキ-ル基、 C
2 4 2 4 3
—Cシクロアルキル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、メタンスルホ-ル基、
4
エタンスルホ-ル基、アミノ基、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ジ ェチルァミノ基、ホルミル基、メチルカルボ-ル基、ェチルカルボ-ル基、ニトロ基、フ ルォロ基、および、クロ口基力もなる群である請求項 1乃至 18のいずれかに記載され た化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル。 [21] Y2力 フエ-ル基または置換フエ-ル基（当該置換基は、置換基群 β 3より選択さ れる 1個の基である）であり；
置換基群 j8 3は、 C— Cアルキル基、トリフルォロメチル基、シクロプロピル基、メト
1 4
キシ基、エトキシ基、メタンスルホ-ル基、エタンスルホ-ル基、メチルァミノ基、ェチ ルァミノ基、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、メチルカルボ-ル基、ニトロ基、フル ォロ基、および、クロ口基力もなる群である請求項 1乃至 18のいずれかに記載された 化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル。
[22] アルキル基、ハロ
Figure imgf000216_0001
ゲノ C Cアルキル基（当該ハロゲノ C Cアルキル基は、 1乃至 5個のハロゲノ基
1 4 1 4
で置換された C—Cアルキル基を示す）、ヒドロキシル基、 C—Cアルコキシ基、ノヽ
1 4 1 4
ロゲノ C Cアルコキシ基（当該ハロゲノ C Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のハロゲ
1 4 1 4
ノ基で置換された C Cアルキル基を示す）、 C Cアルキルスルホ-ル基、フル
1 4 1 4
ォロ基、クロ口基、または、ブロモ基であり；
R5が、水素原子または C Cアルキル基であり；
1 4
R6が、式 COR8a [式中、 R8aは、 C—Cアルコキシ基、ハロゲノ C—Cアルコキシ
1 8 1 6 基（当該ハロゲノ C Cアルコキシ基は、 1乃至 7個のハロゲノ基で置換された C
1 6 1
Cアルコキシ基を示す）、（C—Cシクロアルキル) (C—Cアルキル)ォキシ基、 C
6 3 6 1 2 2 Cアルケニルォキシ基、 C Cアルキニルォキシ基、 C Cシクロアルキルォキ
8 2 8 3 6
シ基、フエ-ルォキシ基、置換フエニルォキシ基（当該置換基は、同一または異なり、 置換基群 α 1より選択される 1乃至 2個の基である）、 C—Cアルキルアミノ基、ジ (C
1 6 1 Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル
6
基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子 力 なる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル 基を形成してもよい）を示す。 ]を有する基、
式 SO R9a [式中、 R9aは、 C—Cアルキル基、フエ-ルー (C—Cアルキル)基、フ
2 1 4 1 2
ェニル基、置換フエニル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 α 1より選 択される 1乃至 2個の基である）、 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該へテロシク リル基は、チェニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、トリァゾリル基 、または、ピリジル基を示す)、または、置換 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該 ヘテロシクリル基は、チェニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、トリ ァゾリル基、または、ピリジル基を示し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群 a 1より選択される 1乃至 2個の基である）を示す。 ]を有する基、
フエ-ルー (C Cアルキル)基、置換フ -ルー (C Cアルキル)基（当該置換基
1 2 1 2
は、同一または異なり、置換基群 α 1より選択される 1乃至 2個の基である）、 5乃至 6 員芳香族へテロシクリル— (C— Cアルキル)基（当該へテロシクリル基は、チェ-ル
1 2
基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、トリァゾリル基、または、ピリジル基 を示す）、または、置換 5乃至 6員芳香族へテロシクリル—(C—Cアルキル)基（当該
1 2
ヘテロシクリル基は、チェニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、トリ ァゾリル基、または、ピリジル基を示し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群 a 1より選択される 1乃至 2個の基である）であり；
R7が、式— X2 10a
[式中、 R1Qaは、式— CORUa [式中、 RUaは、ヒドロキシル基、 C— Cアルコキシ基、（C
1 4
— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)ォキシ基、 C— Cシクロアルキルォキシ基
3 6 1 4 3 6
、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、 [(C— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)]
1 4 3 6 1 4 アミノ基、ジ (C— Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの
1 4
当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子お よび硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和 ヘテロシクリル基を形成してもよい）、ヒドロキシルァミノ基、または、ヒドロキシル (C -
1
Cアルキル)アミノ基を示す。 ]を有する基、
4
式 SO R12a [式中、 R12aは、 C -Cアルキル基、（C -Cシクロアルキル)—(C -C
2 1 4 3 6 1 アルキル)基、 c— Cシクロアルキル基、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、 [(C— C
4 3 6 1 4 3 シクロアルキル)— (C— Cアルキル)]アミノ基、または、ジ (C— Cアルキル)アミノ基（
6 1 4 1 4
当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素 原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよ 、）を示 す。 ]を有する基、
式— N(R13a)COR1½ [式中、 R13aは、水素原子、 C— Cアルキル基、（C— Cシクロ
1 4 3 5 アルキル)—(C -Cアルキル)基、または、 C -Cシクロアルキル基を示し、 R14aは、
1 2 3 5
水素原子、 c -cアルキル基、（C—Cシクロアルキル) (c -cアルキル)基、また
1 4 3 5 1 2
は、 C Cシクロアルキル基を示す。 ]を有する基、
3 5
式— N(R13a)SO R15a [式中、 R13aは、上記と同意義を示し、 R15aは、 C— Cアルキル
2 1 4 基、（c -cシクロアルキル)—(c 1 -cアルキル)基、または、
2 c 3 -cシクロアルキル
3 5 5
基を示す。 ]を有する基、または、テトラゾールー 5—ィル基を示し、
X2aは、単結合、 C -Cアルキレン基、または、置換 C -Cアルキレン基（当該置換
1 2 1 2
基は、同一または異なり、置換基群 γ 1より選択される 1乃至 2個の基であり、当該 2 個の置換基が一緒となってエチレン基もしくはトリメチレン基を形成してもよ 、）を示す 。 ]を有する基であり；
X1が、メチレン基であり；
Υ1が、フエ-ル基、置換フエ-ル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 a 2より選択される 1乃至 2個の基である）、 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該 ヘテロシクリル基は、ピロリル基、フリル基、チェニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル 基、チアゾリル基、ピリジル基、または、ピリダジ-ル基を示す）、または、置換 5乃至 6 員芳香族へテロシクリル基（当該へテロシクリル基は、ピロリル基、フリル基、チェ-ル 基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、または、ピリダジニル 基を示し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群《2より選択される 1乃至 2個 の基である）であり；、
Y2力 フエ-ル基、置換フエ-ル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 β 1より選択される 1乃至 3個の基である）、インダニル基もしくはテトラヒドロナフチル 基 (ただし、 Υ1に結合する環状基はベンゼン環である）、置^ンダニル基もしくは置 換テトラヒドロナフチル基 (ただし、 Υ1に結合する環状基はベンゼン環であり、当該置 換基は、同一または異なり、置換基群 ι8 1より選択される 1乃至 3個の基である）、 5乃 至 6員芳香族へテロシクリル基（当該へテロシクリル基は、ピロリル基、フリル基、チェ ニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、または、ピリミジ
-ル基を示す）、置換 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該へテロシクリル基は、 ピロリル基、フリル基、チェニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、ピ リジル基、または、ピリミジニル基を示し、当該置換基は、同一または異なり、置換基 群 j8 1より選択される 1乃至 3個の基である）、 9乃至 10員不飽和へテロシクリル基 (た だし、 Y1に結合する環状基は芳香環であり、当該不飽和へテロシクリル基は、インドリ -ル基、ジヒドロべンゾフリル基、ジヒドロべンゾチェ-ル基、テトラヒドロキノリル基、ま たは、クロマ-ル基を示す）、または、置換 9乃至 10員不飽和へテロシクリル基 (ただ し、 Y1に結合する環状基は芳香環であり、当該不飽和へテロシクリル基は、インドリ- ル基、ジヒドロべンゾフリル基、ジヒドロべンゾチェ-ル基、テトラヒドロキノリル基、また は、クロマ-ル基を示し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群 |8 1より選択さ れる 1乃至 3個の基である）である請求項 1に記載されたィ匕合物またはその薬理上許 容される塩もしくはエステノレ。 アルキル基、トリフ
Figure imgf000219_0001
ルォロメチル基、 2,2,2—トリフルォロェチル基、ペンタフルォロェチル基、ヒドロキシ ル基、メトキシ基、エトキシ基、フルォロ基、クロ口基、または、ブロモ基であり；
R5が、水素原子または C Cアルキル基であり；
1 4
R6が、式一 COR8b [式中、 R8bは、 C— Cアルコキシ基、ハロゲノ C— Cアルコキシ
1 6 1 4 基（当該ハロゲノ C—Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のフルォロ、クロ口もしくはブロモ
1 4
基で置換された C—Cアルコキシ基を示す）、（C—Cシクロアルキル)メチルォキシ
1 4 3 6
基、または、 C—Cアルケニルォキシ基を示す。 ]を有する基、または、
2 6
式— SO R% [式中、 R%は、フ -ル基、置換フ ニル基（当該置換基は、同一また
2
は異なり、置換基群 a 2より選択される 1乃至 2個の基である）、チェ-ル基、ピリジル 基、または、置換チェ-ル基もしくは置換ピリジル基（当該置換基は、同一または異 なり、置換基群《2より選択される 1乃至 2個の基である）を示す。 ]を有する基であり； R7が、式— X2bR10b
[式中、 R1Qbは、式— CORUb [式中、 RUbは、ヒドロキシル基、 C— Cアルコキシ基、（C — Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)ォキシ基、 C— Cシクロアルキルォキシ基
3 5 1 2 3 5
、アミノ基、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ヒドロ キシルァミノ基、ヒドロキシル (メチル)アミノ基、または、ヒドロキシル (ェチル)アミノ基を 示す。 ]を有する基、
式 SO R12b [式中、 R12bは、 C Cアルキル基、（C Cシクロアルキル) (C
2 1 4 3 5 1
Cアルキル)基、 C—Cシクロアルキル基、アミノ基、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、
2 3 5
ジメチルァミノ基、または、ジェチルァミノ基を示す。 ]を有する基、または、テトラゾー ルー 5—ィル基を示し、
X2bは、単結合、メチレン基、エチレン基、または、置換メチレン基もしくは置換ェチ レン基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 γ 2より選択される 1乃至 2個の 基であり、当該 2個の置換基が一緒となってエチレン基もしくはトリメチレン基を形成し てもよい)を示す。 ]を有する基であり；
X1が、メチレン基であり；
Υ1が、フエ-ル基、置換フエ-ル基（当該置換基は、置換基群 a 3より選択される 1 個の基である）、チェ-ル基、ピリジル基、または、置換チェ-ル基もしくは置換ピリジ ル基（当該置換基は、置換基群 a 3より選択される 1個の基である)であり；
Y2力 フエ-ル基、置換フエ-ル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 β 2より選択される 1乃至 2個の基である）、チェ-ル基、チアゾリル基、ピリジル基、ま たは、置換チェニル基、置換チアゾリル基もしくは置換ピリジル基（当該置換基は、同 一または異なり、置換基群 |8 2より選択される 1乃至 2個の基である）である請求項 1 に記載されたィ匕合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル。
Figure imgf000220_0001
および、 R4が、同一または異なり、水素原子、フルォロ基、または、クロ 口基であり；
R5が、水素原子であり；
R6が、式— COR8 式中、 R&は、 C— Cアルコキシ基、または、ハロゲノ C— Cァ
1 6 1 4 ルコキシ基（当該ハロゲノ C—Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のフルォロもしくはクロ口
1 4
基で置換された C Cアルコキシ基を示す)を示す。 ]を有する基であり； R7が、式— X2cR10c
[式中、 Rlfcは、式— CORUc (式中、 RU 、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、 または、シクロプロピルメチルォキシ基を示す)を有する基、または、
式— SO R12e (式中、 R12eは、メチル基、ェチル基、シクロプロピルメチル基、シクロプ
2
口ピルェチル基、または、シクロプロピル基を示す）を有する基を示し、
χ2Ίま、単結合、メチレン基、または、置換メチレン基（当該置換基は、同一または異 なり、置換基群 γ 3より選択される 1乃至 2個の基であり、当該 2個の置換基が一緒と なってエチレン基を形成してもよ!/ヽ）を示す。 ]を有する基であり；
X1が、メチレン基であり；
Υ1が、フエ-ル基であり；
Υ2力 フエ-ル基または置換フエ-ル基（当該置換基は、置換基群 |8 3より選択さ れる 1個の基である）である請求項 1に記載されたィ匕合物またはその薬理上許容され る塩もしくはエステル。
Figure imgf000221_0001
および、 R4が、同一または異なり、水素原子、フルォロ基、または、クロ 口基であり；
R5が、水素原子であり；
R6が、式— COR8d (式中、 R8dは、 C— Cアルコキシ基を示す)を有する基であり；
3 5
R7が、式— X2dR1M
[式中、 R1Mは、式— CORUd (式中、 RUdは、ヒドロキシル基を示す)を有する基を示し
X2dは、メチレン基、または、置換メチレン基（当該 2個の置換基が一緒となってェチ レン基を形成する）を示す。 ]を有する基であり；
X1が、メチレン基であり；
Y1が、フエ-ル基であり；
Y2力 フエ-ル基または置換フエ-ル基（当該置換基は、置換基群 |8 3より選択さ れる 1個の基である）である請求項 1に記載されたィ匕合物またはその薬理上許容され る塩もしくはエステル。 [26] アルキル基、トリフ
Figure imgf000222_0001
ルォロメチル基、 2,2,2—トリフルォロェチル基、ペンタフルォロェチル基、ヒドロキシ ル基、メトキシ基、エトキシ基、フルォロ基、クロ口基、または、ブロモ基であり；
R5が、水素原子であり；
R6が、式— COR8 式中、 R&は、 C— Cアルコキシ基、または、ハロゲノ C— Cァ
1 6 1 4 ルコキシ基（当該ハロゲノ C—Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のフルォロもしくはクロ口
1 4
基で置換された C Cアルコキシ基を示す)を示す。 ]を有する基であり；
1 4
R7が、式— X2cR10c
[式中、 R1Qcは、式— CORUc (式中、 RUcは、ヒドロキシル基、メトキシ基、または、エト キシ基を示す)を有する基、または、
式 SO R1 (式中、 R1 は、メチル基またはェチル基を示す)を有する基を示し、
2
X2eは、単結合、メチレン基、または、置換メチレン基（当該置換基は、 2個のフルォ 口基であり、当該 2個の置換基が一緒となってエチレン基を形成してもよい）を示す。 ] を有する基であり；
Y1が、フエ-ル基であり；
Y2力 フエ-ル基、置換フエ-ル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 β 2より選択される 1乃至 2個の基である）、チェ-ル基、チアゾリル基、ピリジル基、ま たは、置換チェニル基、置換チアゾリル基もしくは置換ピリジル基（当該置換基は、同 一または異なり、置換基群 |8 2より選択される 1乃至 2個の基である）である請求項 1 に記載されたィ匕合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル。
[27] (4，一 { [1一（tert ブトキシカルボ-ル） 1H—インドールー 2 ィル]メトキシ} 1, 1，ービフヱ-ルー 4 ィル）酢酸、
(4， { [1 （tert ブトキシカルボ-ル）ー6 フルオロー 1H—インドールー 2—ィ ル]メトキシ} 1, 1，ービフヱ-ルー 4 ィル）酢酸、
tert—ブチル 6 フルオロー 2— [ ( {4，一 [ (ヒドロキシァミノカルボ-ル）メチル ]— 1 , 1， ビフエ二ルー 4—ィル }ォキシ）メチル ] 1Η—インドール— 1—カルボキシレ ート、
1— (4，— { [1— (tert—ブトキシカルボ-ル）—6—フルオロー 1H—インドール— 2 —ィル]メトキシ}— 1, 1 ' ビフエ-ルー 4—ィル）シクロプロパンカルボン酸、 (4，— { [1— (tert ブトキシカルボ-ル）—4, 6 ジフルオロー 1H—インドール— 2 ィル]メトキシ}ー1, 1，ービフヱ-ルー 4 ィル）酢酸、
(4，— { [1— (tert ブトキシカルボ-ル）—5, 6 ジフルオロー 1H—インドール— 2 ィル]メトキシ}ー1, 1，ービフヱ-ルー 4 ィル）酢酸、
(4，— { [ 1— (tert -ブトキシカルボ-ル） 5 クロ口 6 フルォロ― 1H インド 一ルー 2 ィル]メトキシ} 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）酢酸、
(4，— { [ 1— (tert -ブトキシカルボ-ル） 6 クロ口 5 フルォロ― 1H インド 一ルー 2 ィル]メトキシ} 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）酢酸、
(4，一 { [1一（tert ブトキシカルボ-ル）ー6 フルオロー 1H—インドールー 2—ィ ル]メトキシ} 2—メチルー 1, 1，ービフヱ-ルー 4 ィル）酢酸、
(4，一 { (1— (tert ブトキシカルボ-ル）ー6 フルオロー 1H—インドールー 2—ィ ル)メトキシ} 3—メチルー 1, 1，ービフヱ-ルー 4 ィル）酢酸、
(4，一 { [1一（tert ブトキシカルボ-ル）ー6 フルオロー 1H—インドールー 2—ィ ル]メトキシ } - 3 フルォロ 1,1，—ビフエ-ル 4 ィル）酢酸、
(4，— { [1— (tert—ブトキシカルボ-ル）—6 フルオロー 1H—インドール— 2—ィ ル]メトキシ} 2 クロ口一 1,1，一ビフエ-ルー 4—ィル)酢酸、
(4，一 { [1一（tert ブトキシカルボ-ル）ー6 フルオロー 1H—インドールー 2—ィ ル]メトキシ} 3 クロ口 1,1，—ビフヱ-ルー 4—ィル）酢酸、
(4，一 { [1一（tert ブトキシカルボ-ル）ー6 フルオロー 1H—インドールー 2—ィ ル]メトキシ} 2，一フルオロー 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）酢酸、
1— (4，— { [1— (tert—ブトキシカルボ-ル）—6 フルオロー 1H—インドール— 2 —ィル]メトキシ} 3 フルォロ一 1, 1 ' ビフエ-ル一 4—ィル）シクロプロパンカル ボン酸、および、
[5— (4— { [1— (tert—ブトキシカルボ-ル）—6 フルオロー 1H—インドール— 2 —ィル]メトキシ}フエ-ル）— 2—チェ-ル]酢酸力もなる群より選択される請求項 1に 記載された化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル。
[28] 請求項 1乃至 27のいずれかに記載された一般式 (I)で表される化合物またはその 薬理上許容される塩もしくはエステルを含有する LXRモジュレーター。
[29] 請求項 1乃至 27のいずれかに記載された一般式 (I)で表される化合物またはその 薬理上許容される塩もしくはエステルを含有する LXRァゴ-スト。
[30] 請求項 1乃至 27のいずれかに記載された一般式 (I)で表される化合物またはその 薬理上許容される塩もしくはエステルを有効成分として含有する医薬組成物。
[31] ABCA1発現誘導のための請求項 30に記載された医薬組成物。
[32] コレステロール逆転送促進のための請求項 30に記載された医薬組成物。
[33] 動脈硬化症、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、高脂血症 、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性疾患、動脈硬化性心疾患、心血管 性疾患、冠状動脈疾患、または、糖尿病の治療または予防のための請求項 30に記 載された医薬組成物。
[34] 動脈硬化症、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、動脈硬化 性心疾患、心血管性疾患、または、冠状動脈疾患の治療または予防のための請求 項 30に記載された医薬組成物。
[35] 動脈硬化症の治療または予防のための請求項 30に記載された医薬組成物。 動脈硬化性心疾患の治療または予防のための請求項 30に記載された医薬組成物 [37] 医薬組成物の製造のための請求項 1乃至 27のいずれかに記載された一般式 (I)で 表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルの使用。
[38] 医薬組成物が、動脈硬化症、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬 化症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性疾患、動脈硬化性 心疾患、心血管性疾患、冠状動脈疾患、または、糖尿病の治療または予防のための 医薬組成物である請求項 37に記載された使用。
[39] 医薬組成物が、動脈硬化症、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬 化症、動脈硬化性心疾患、心血管性疾患、または、冠状動脈疾患の治療または予 防のための医薬組成物である請求項 37に記載された使用。
[40] 医薬組成物が、動脈硬化症の治療または予防のための医薬組成物である請求項 3 7に記載された使用。
[41] 医薬組成物が、動脈硬化性心疾患の治療または予防のための医薬組成物である 請求項 37に記載された使用。
[42] 請求項 1乃至 27のいずれかに記載された一般式 (I)で表される化合物またはその 薬理上許容される塩もしくはエステルの有効量を温血動物に投与することによる AB CA1発現誘導のための方法。
[43] 請求項 1乃至 27のいずれかに記載された一般式 (I)で表される化合物またはその 薬理上許容される塩もしくはエステルの有効量を温血動物に投与することによるコレ ステロール逆転送促進のための方法。
[44] 請求項 1乃至 27のいずれかに記載された一般式 (I)で表される化合物またはその 薬理上許容される塩もしくはエステルの有効量を温血動物に投与することによる疾患 の治療または予防のための方法。
[45] 疾患が、動脈硬化症、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、 高脂血症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性疾患、動脈硬化性心疾患 、心血管性疾患、冠状動脈疾患、または、糖尿病である請求項 44に記載された方法
[46] 疾患が、動脈硬化症、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、 動脈硬化性心疾患、心血管性疾患、または、冠状動脈疾患である請求項 44に記載 された方法。
[47] 疾患が、動脈硬化症である請求項 44に記載された方法。
[48] 疾患が、動脈硬化性心疾患である請求項 44に記載された方法。
[49] 温血動物がヒトである請求項 42乃至 48の 、ずれかに記載された方法。
[50] 請求項 1乃至 27のいずれかに記載された一般式 (I)で表される化合物またはその 薬理上許容される塩もしくはエステル;ならびに、 HMG-CoA還元酵素阻害剤、 CETP 阻害剤、 ACAT阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸吸着イオン交換榭脂、フ イブラート系薬剤、ニコチン酸誘導体、アンジォテンシン II阻害剤、および、利尿剤か らなる群より選択される 1以上の医薬を有効成分として含有する医薬組成物。
[51] 請求項 1乃至 27のいずれかに記載された一般式 (I)で表される化合物またはその 薬理上許容される塩もしくはエステル;ならびに、 HMG-CoA還元酵素阻害剤、 CETP 阻害剤およびコレステロール吸収阻害剤からなる群より選択される 1以上の医薬を有 効成分として含有する医薬組成物。 [52] 請求項 1乃至 27のいずれかに記載された一般式 (I)で表される化合物またはその 薬理上許容される塩もしくはエステル、および、 HMG-CoA還元酵素阻害剤を有効成 分として含有する医薬組成物。
[53] HMG- CoA還元酵素阻害剤力 プラバスタチン、口パスタチン、シンパスタチン、フ ルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、ピタパスタチン、または、ロスパスタ チンである請求項 52に記載された医薬組成物。
[54] HMG- CoA還元酵素阻害剤がプラバスタチン、アトルバスタチンまたはロスバスタチ ンである請求項 52に記載された医薬組成物。
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