WO2006106796A1

WO2006106796A1 - 医療用具及びその製造方法

Info

Publication number: WO2006106796A1
Application number: PCT/JP2006/306610
Authority: WO
Inventors: Takao Hanawa; Hironori Kawasaki; Takashi Kawabata
Original assignee: Japan Lifeline Co., Ltd.
Priority date: 2005-03-30
Filing date: 2006-03-23
Publication date: 2006-10-12
Also published as: EP1864689A1; EP1864689A4; JP2006271860A; US20090124984A1

Abstract

金属表面を有する医療用具において、その金属表面に電気化学反応により極性基を有する親水性有機化合物を中間層なしで直接的に固定してなることを特徴とする医療用具、及び、極性基を有する親水性有機化合物を溶解した溶液に金属表面を有する医療用具材料と電極とを浸漬し、該医療用材料を陰極、該電極を陽極とし、両極間に電圧を加えることにより、親水性有機化合物を医療用具材料の金属表面に電気化学反応により固定することを特徴とする医療用具の製造方法。その金属表面が薄い親水性有機化合物で強固に被覆されて、優れた潤滑性を有し、血管などへ挿入するときの操作性が良好であり、血管内皮などを傷つけるおそれの少ない医療用具、及び、該医療用具を簡単な工程により製造することができる医療用具の製造方法が提供される。

Description

明細書医療用具及びその製造方法

技術分野

本発明は、医療用具及びその製法に関する。さらに言季しくは、本発明は、金属表面を有する医療用具におレ、て、その械表面力 S薄レ、»性有樹匕で強固に被覆されて、優れた潤滑 I·生を有し、血管など入するときの操作性が良好であり、血管内皮などを傷つけるおそれの少ない医療用具、及び、該医療用具を簡単な工程により製造することができる医療用具の製法に関する。背景藤

(P T CA) 、ステント植え込み術などの治療や、心 »管造影などの検査においては、カテーテルが血管内の所定位置まで挿入される。カテーテルは柔軟な材質で形成されており、カテーテルを挿入する血管は^!な形状に屈曲してレヽるので、カテーテルのみでは、血管内の所定位置まで押し込むことは困難である。そのために、血管内にガイドワイヤを挿入し、そのガイドワイヤに沿ってカテーテルを血管内の所定位置まで押し進めること力 s行われてレ、る。

ガイドワイヤには、押し込^ g杭が少なく、血管内皮などを傷つけることなく、ガイドワイヤを容易に前進させることができる挿入性、手元側の回転力が先端まで伝わりやすく、血管の分！^尺で、狙！/、の血管に前進させることができるトルクイ !·生、使用時に血管の湾曲箇所の通過による変形で永久ひずみを起さず、先の屈曲分岐を選択しやすレヽ低永久ひずみ性、先則の摩聽数が小さく、表面が平滑で、ステントストラットなどに弓 Iつ协りにくい非トラップ性などの特性が要求される。

ガイドワイヤの表面に潤滑 I¹生を付与し、ガイドワイヤの挿入性を向上するために、ガイドワイヤの表面を親水性高分子、例えば、ポリエチレングリコールやポリビュルピロリドンなどで被覆すること力 S行われる。し力し、金属製のガイドワイヤと ¾7性高の間の親和力は小さく、ガイドワイヤの表面を直接的に «性高で被覆することは困難であり、ガイドワイャの表面に中間層を設け、その上を » '性高分子で被覆することが行われている。例えば、 ^^数を小さくし、人體状器官への挿入操作が容易なガイドワイヤの製駄法として、芯線の外周にイソシァネート基と可能な合鐘脂を被覆し、この合鎖脂膜の表面にィソシァネート基を有する化合物を結合させて未 ®¾のィソシァネ一ト基を形成し、合成樹脂膜の表面にィソシァネート基を介してポリエチレンダリコールを結合させ、親水性被膜を形成するガイドワイヤの製造方法が提案されている（特許文献

1 ) 。また、比較的簡便な装置を用いて、ガイドワイヤの表面に、平滑で、 β^Ι¥が均一な »性高分子の撫莫を形成する方法として、ガイドワイャの端部を把持して垂直に吊り下げ、ポリイソシァネート化^の裔夜を満たした移動セルとポリエチレンォキサイドとジシクロアミジン化の激夜を満たした移動セルをガイドワイャに揷通して下降させ、ポリウレタンのネ皮覆層を有するガイドワイヤの表面にポリエチレンォキサイド被膜を形成する方法が提案されている（特許文献 2) 。さらに、表面に容易にかつ簡単に潤滑性を発現することができ、操作性の向上と患者の苦痛の軽減に有効な医療用体内挿入具として、基質の表面をジィソシァネートで部^橋させた無水マレイン酸ハーフエステルで被覆した医療用体内挿入具が提案されている（特許文献 3) 。しかし、これらの方法は、中間層の形成と表面の HK性のネ湖莫の形成のために少なくとも 2工程を要して手間が力、かるのみならず、本来直径が小さいことが好ましいガイドワイヤが太くなるという問題がある。また、イソシァネート化^)を用いた^、未 Si ^物力 S残留すると、生体に対して毒性を示すおそれがある。

湿潤時に表面潤滑 I"生を発現し、摩擦耐久性に優れ、赚的な潤滑性を有する医療用ガイドワイヤの製; として、内芯部の表面に、 HTR†生高分質と、カルボキシル基含有高分質と、 zR隨、ァミノ基又はィソシァネート基を有する化^^との混^ #1の、嫌を被覆し、加熱処理を施す方法が提案されている（特許文献 4 ) 。また、潤滑性、柔軟性、 fctik栓性、電気 ¾謝生に優れた撫莫を備えた医療用具として、縣性高分子と増粘剤と保水剤とを含有した潤滑ネ纏リを塗布し、カロ熱阜燥した医療用具が提案されている（特許文献 5 ) 。し力、し、力 D»理を行うと、製造上工程数が増加し、 ^などの装置が必要となる。

謝表面に ¾ "る密新生に優れ、しカゝも厚さの小さな蒸着重合ネ藤を有し、この蒸着重合綱莫に対して化学的に固定されて容易に剥離、膽、分^ rることがなく、潤滑生に優れた HTK性高分子柳莫を有する潤滑!¹生医療器具の製造方法として、才表面に蒸着重合によりポリイミドなどの活 1*7素を有する蒸着重合棚莫を形成し、蒸着重合柳莫上に活^ k 素と KJS可能なィソシァネート化^及び活有水溶性高分子を塗工し、反応させる方法が提案されている（特許文献 6 ) 。この方法によれば、中間層に相当する蒸着重合ネ藤の厚さは小さいが、蒸着重合棚莫の形成には高価で誦な装置を要し、また、高温で処理するために^ JS部品にし力用できず、蒸着重合撫莫を形成したのちに^ M以外の部品を加えて医療用具を組み立てる必要があるがあった。

[特許文献 1] 特開平 5— 184666 報

[特許文献 2] 特開 2004— 49722号公報

[特許文献 3] 特開平 3— 236854号公報

[特許文献 4] 特開平 9— 154951号公報

[特許文献 5] 特開 2004— 215710号公報

[特許文献 6] 特開 2002— 95735号公報発明の開示

本発明は、録表面を有する医療用具において、その表面力 S薄い縣性棚匕^) で強固に被覆されて、優れた潤滑！¹生を有し、血管など^入するときの操作性が良好であり、血管内皮などを傷つけるおそれの少ない医療用具、及び、該医療用具を簡単な工程によりすることができる医療用具の製法をすることを目的としてなされたものである。

本発明者らは、上記のを解決すべく鋭意 W¾を重ねた結果、極 ftSを有する性棚匕^!を翻した赚に表面を有する薩用謝料ととを浸漬し、該医療用材料を隨、該慰亟を賺とし、両極間に ®£を加え、縣性棚匕^！を医療用才料の金属表面に電気化学 ϋより固定することにより、医療用具の^ Μ表面に^ Κ性有機ィ匕^を中間層なしで Ϊ»的に固定し得ることを見レ、だし、この知見に基づレヽて本発明を誠するに至った。

すなわち、本発明は、

( 1 ) 滅表面を有する医療用具におレヽて、その金属表面に電気化学 ®¾こより極隨を有する »性有機化合物を中間層なしで直接的に固定してなることを樹敫とする医療用具、

(2) 性纖ヒ^！が、窒素又はリンを含む極隨を有する化^!である（1)言纖の医療用具、

(3) 窒素を含む極隨が、アミノ基、イミノ基、アミド基又はイミド基である（2)記載の医療用具、 (4) 医療用具が、体内挿入用具である（1)、（2)又は（3)記載の医療用具、及び、

( 5 ) 極性基を有する^性匕 I勿を溶解した溶液に表面を有する医療用具材料と m@とを浸漬し、該医療用材料を,、該慰亟を P とし、両極間に ¾EEを力 Dえることにより、生有衞匕^を医療用;^才料の^ J1表面に電気化学 SJi:、により固定することを糊教とする医療用具の製造方法、

を ¾1共するものである。図面の簡単な説明

F i g.1は本発明に用いる電気化学の説明図、 F i g.2は本発明方法の実施の一態様の説明図、 F i g.3は実施例で用いた体腔モデルの説明図、 F i g.4は実施例で用レ、た冠状動脈モデルの説明図、 F i g.5は実施例で用いたガイドワイヤ芯線の側面図である。図中符号 1は慰 ftf、 2は »性有衞匕^^の水灘、 3は隨となる医療用酣料、 4は麵を表す。発明を実施するための最良の形態

本発明の医療用具は、金属表面を有する医療用具において、録表面に電気化学 ®¾こより親水性有樹匕合物を中間層なしで菌接的に固定してなる医療用具である。本発明の医療用具は、血管、心腔、食道、胃腔、腸などの体内に挿入され、表面潤滑性が要求される医療用具として好適に用いることができる。

本発明に用いる |¾性有衡匕合物としては、例えば、ポリエチレングリコール、ポリアクリルアミド、ポリビニノレピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリウレタン、ポリアクリル^ ¾びその塩、ポリエチレンィミン、カルボキシメチノ Hルロース、メチノ Mルロース、アルギン酸、たんぱく質、多糖類などを挙げることができる。本発明に用いる性有衡匕合物は、数平均分子量が 200〜 1, 000, 000であること力 S好ましく、 1 , 0 00〜 500 , 000であることがより好ましレヽ。縣性有衞匕^;の数平均分子量が 2 00未満であると、医療用具に十分な表面潤滑!"生が発現しないおそれがある。 H7性有機化合物の数平均分子量が 1, 000, 000を超えると、電気化学における取り极レ、が容易でなくなるとともに、医療用具の表面で血球など力 ^ΙτΚ性棚莫に取り込まれて障害が発生するおそれがある。

本発明において、 ¾7Κ性有樹匕^^有する極醒は、炭素原子と異なる電気陰个娘を有する原子を含む基であり、例えば、アミノ基（一 NH₂) 、ィミノ基 (=NH) 、アミド基（一 C ONH₂) 、イミド基 (- C ONHC O -) 、エポキシ基、イソシァネート基 (- N C O) 、シァノ基（一 C N) 、ニトロ基（一 N0₂) 、メルカプト基（一 S H) 、チォ基（一 S— ) 、ホスフイノ基（一P H₂) などを挙げることができる。親水性有衞匕合物は、これらの極 («の 1種を有することができ、あるいは、 2種以上を組み合わせて有することもできる。また、 1種の極は、 1個を有することができ、複数個を有することもできる。これらの極隨の中で、窒素又はリンを含む極隨を有する性有観匕合物を好適に用いることができ、アミノ基、イミノ基、アミド基又はイミド基を有する親水性有衡匕合物を特に好適に用いることができる。

本発明に用レヽる極隨を有する ¾7k性有樹匕^としては、例えば、両¾にァミノ基を有するポリエチレンダリコール、両末端にエポキシ基を有するポリエチレンダリコールなどを挙げることができる。両^ ffiにアミノ基を有するポリエチレングリコールは、例えば、ポリェチレングリコールと塩化ァリルとの Si^によりポリエチレングリコーノレジァリルエーテルとしたのち、二結合にアンモニアを付加することにより、両にァミノブ口ピル基を有するポリエチレングリコーノレを製造することができる。両にエポキシ基を有するポリエチレングリコーノレは、例えば、ポリエチレングリコーノレとェピクロロヒドリンとの S ^により両«に 2—ヒドロキシ _ 3—クロ口プロピノレ基を有するポリエチレングリコーノレとしたのち、 «ィ素して閉ることにより、両«にダリシジル基を有するポリエチレングリコーノレを製造することができる。

本発明の医療用具の製造において、極性を有する «性有衡匕合物を金属表面に固定する電気化学 Rii:、は、電気化学系にぉレ、て電気化学ポテンシャルが他動的要因によつて変化する反応であり、物質の電極面へ向かっての移動、電極面への吸着、電極面での解離、電子の授受などの過程を経過する。 F i g . 1は、本発明に用いる電気化学反応の説明図である。ポリエチレングリコール鎖の末端のァミノ基にプロトンが付加して第四級アンモニゥム基となり、 ,に向かって移動する。第四級アンモニゥム基は、 t亟面に吸着され、麵面においてァミノ基とプロトンに角 ¾·Τる。プロトンに隨から電子が与えられ、水素ガスが発生する。ァミノ基の孤立電子対の電子は、 ,である Sの自由電子と * ^されるので、ポリェチレングリコーノののァミノ基と亟である金属の間には強レ、結合力 s形成され、通電を停止した後もこの強レヽ結合が麟される。

本発明の医療用具において、 ϋτΚ性有衞匕合物により形成される棚莫の厚さは、 0. 0 1〜2 0 /z mであることが好ましく、 0. 1〜1 O i mであることがより好ましレ、。被膜の厚さが 0. 0 1 i m未満であると、医療用具に十分な潤滑十生が発現しないおそれがある。撫莫の厚さが 2 0 _μ ηιを超えると、擁莫の厚さが増カロしても潤滑性が向上t 、撫莫内に血球が取り込まれるなどの障害力 S発生するおそれがある。

本発明の医療用具は、体内挿入用具として好適に用いることができる。体内に揷入される医療用具としては、例えば、ステント、塞^コイル、人口心臓弁、ペースメーカー、人口血管などの長期にわたって挿入しつづけられる用具や、ガイドワイヤ、カテーテル類、血栓除去フィルターなどの的に挿入される用具などを挙げることができる。本発明の医療用具の製 ^^法にぉレ、ては、極'隨を有する性棚ヒ^を溶解した夜に金属表面を有する医療用才料と慰亟とを浸漬し、該医療用材料を ( ¾、該 ®¾を陽極とし、両極間にを加えることにより、性有樹匕合物を医療用才料の録表面に電気化学反応により固定する。

F i g . 2は、本発明方法の実施の一態様の説明図である。 €^§ 1に貯留した極性を有する ϋτΚ性有衡匕合物の水赚 2の中に、となる医療用才料 3と Ρ嶎亟 4力 S浸漬される。 H7性有樹匕合物の濃度は、 1〜 3 0重量％であること力 S好ましく、 5〜 1 5重量 %であることがより好ましレヽ。 »性有樹匕^の濃度が 1重量％未満であると、の厚さカ薄く、十分な潤滑性力 s発現しなレ、おそれがある。 ¾fek性麵匕^)の濃度が 3 0重量％を超えると、ネ雄内に血球が取り込まれるなどの P轄が発生するおそれがある。本発明方法においては、性有衞匕合物の水赚に、籠 ¾¾军質を溶解しておくことが好ましい。溶解する繩戀質としては、例えば、塩化ナトリゥム、塩化力リゥムなどを挙げることができる。 «® ^質を溶解しておくことにより、水溜夜が電気伝導性を持ち、尉亟と (^亟の間を電子力移動することができる。繩動質の濃度は、 1〜5重量％であることが好ましく、 2〜4重量％であることがより好ましい。質の濃度が 1 重量％未満であると、 7J碰の電気伝導性が低下するおそれがある。赚军質の濃度が 5重量⁰ /₀を超えると、質中のイオンが^ 表面に吸着するおそれがある。

本発明方法においては、 ^と βの間に与える ®£は、 0. 1〜： 1 0 Vであることが好ましく、 2〜 7 Vであることがより好ましい。 ¾ϊが 0 , I V未満であると、表面への性有衞匕合物の固定による被覆の形成に長時間を要するおそれがある。 ¾Ξが 1 0 Vを超えると、雄表面に気泡が大量に発生し、均一なネ簾が形成されなレヽおそれがある。本発明方法においては、 P麵の表面積にる電滅度が 1 X 1 0— ⁷〜5 X 1 ^K/ d m²であることが好ましく、 5 X 1 0 〜 1 X 1 C^AZ d m²であることがより好ましレヽ。電«度が 1 X 1 (T⁷A/ d m²未満であると、亟表面への H7性有衞匕^)の固定による被覆の形成に長時間を要するおそれがある。電¾! ^度が 5 Χ 1 0— ⁵AZ d m²を超えると、表面に気泡が大量に発生し、均一な裯莫が形成されないおそれがある。

本発明の医療用具の製造方法における電気化学は、常温において、水溜夜中で行うことができる。したがって、隨用具に顿以外の赚ゃ而鎌 IJ性に乏しレヽ部品が用レヽられているであっても、それらの部品を組み込んだ中間製品として電気化学 Si ^を行うことができる。また、 HzK性有衞匕^)による被覆は、電気伝導性を有する^ S表面にのみ行われるので、薬剤を塗工する工程のように、不必要な部分にまで被覆がはみ出すおそれがない。

極性基を有する性有匕合物を溶解した溶液に、金属表面を有する医療用具材料を浸漬し、電気化学 ®¾こより »性棚匕^)を金属表面に固定すると、初期段階では親水性續匕合物の付着の状態に部分的に差が生じても、 «性棚匕^)の付着が多レ、部分は電 ¾度が小さく、 ¾7性有衞匕^)の付着が少ない部分は電度が大きくなるので、 ¾7Κ性棚匕^)の付着力沙ない部分に舰的に «性有衞匕^!力 S付着し、最終的に均一な厚さの H ^性 ¾ 匕^の撫莫を形成することができる。

本発明方法においては、 ϋτΚ性棚匕合物の細莫の厚さは、 Ι¾7性有衞匕合物の分子量により制御することができる。例えば、両にァミノ基を有するポリェチレングリコールを用レヽた:^、両«のァミノ基が表面に結合するので、讓の厚さはポリエチレングリコーノレの鎖長の約 2分の 1となる。したがって、厚い棚莫が必要なは、分子量の大きいポリエチレングリコールを用い、薄レヽ撫莫が必要なは、分子量の小さいポリエチレングリコーノレを用いることにより、謝尺した厚さの 11 性有衞匕^の撫莫を形成することができる。実施例

以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によりなんら限定されるものではなレ、。

なお、実施例及び比棚において、ガイドワイヤの言鞭は下記の方法により行った。 ( 1 ) 挿入性 F i g.3に示す形状の長さ 90 Omm, 内径 2 mmの腔路を有するポリテトラフルォ口エチレン製の体腔モデルを 37°〇の窗£7]槽に浸漬し、ガイドワイヤを 20 Omm/m i nの速度で挿入し、負荷値すなわち押し込み抵抗値をロードセルで読み取った。

(2) 耐久性

揷入个生の,を 100回,操り返したときの押し込み抵抗ィ直により言科面した。また、 10 0回目抜去後における斗のコィノ 1^分を実体顕纖にて観察し、縣性棚匕合物の付着状態を観察した。

(3) トルク^ ¾生

F i g.4に示すヒトの冠状動脈を模倣したポリテトラフル才ロエチレン製のモデルを 37°Cの恒^ TMfに浸漬し、モデル内にガイドワイヤを挿入し、湾曲を与えた状態でガイドワイヤの手元側を、モーターにより時計回り方向に 720° 回転させたときの先端側の回転の状態を観察した。

実施例 1

長さ 1， 40 Omm, 圣 340 μπιで、遠にコィノレ部分を有する F i g.5に示す形状の SUS 316の線材を芯線として、ガイドワイヤを製造した。

脱ィオン水に、両^^こァミノプロピル基を有するポリェチレングリコール（数平均分子量 1, 000) 12重量⁰ /₀と塩化ナトリウム 3.0重量⁰ /₀を溶解した裔夜 2.0 Lを、底面の内径 135mm、高さ 200 mmのガラス製に A lた。

芯線を旨したのち、直径 45mm、ピッチ 10 mmのコイル状に卷き、コイルの中心軸が動鞭の中心軸に一致し、液面からコイルまでの翻隹と底面からコイルまでの鹏隹がほぼ等しくなるように設置した。また、コイルの中心軸の位置に、長さ 15 Ommの白金を、 StSの下端がコィノレの下端より約 1 Omm突き出すように取り付けた。

白金慰亟を謹とし、コィノレ状に巻いた:^泉を麵とし、マグネチックスターラーで撹拌子を回転して液を撹拌しながら、両極間に 5.0 Vの電圧を加えて 3分間通電し、電気ィ匕学を行った。通電を停止したのち、コィノレ状に卷レヽた芯線を取り出して脱イオン水で»し、表面にポリエチレングリコールの鄉莫が形成されたガイドワイヤを得た。ポリエチレングリコールのの厚さは、 1.2 μ mであった。

挿入性纖において、押し込み抵抗値は 0.26 Nであった。挿入性纖を 100回繰り返したのちの押し込み抵抗値は 0.28 Nであり、撫莫の剥離は認められなかつた。ト /レク縫性は、良好であった。比較例 1

実施例 1と同様にして、芯線をコイル状に卷き、脱ィオン水に両¾にァミノプロピル基を有するポリエチレングリコール（数平均分子量 1， 0 0 0 ) 1 2重量⁰ /₀と塩化ナトリゥム 3. 0重量％を溶解した溶液に 3分間浸漬し、通電を行うことなく、マグネチックスターラ一で難子を回転して液を難した。

藤から芯線を取り出して脱ィオン水で歸すると、芯線の表面に鄉莫は形成されていなかった。

挿入性試験において、押し込み抵抗値は 2. 5 3 Nであり、挿入性試験を 1 0 0回繰り返したのちの押し込み抵抗ィ直も、 2. 5 3 Nであった。トノレク feii†生は、不良であった。実施例 1及び比較例 1の結果を、第 1表に示す。

第 1表

産業上の利用可能 14

本発明の医療用具は、表面潤谢生が良好であり、金属表面に電気化学反応により親水性 «匕合物を中間層なしで直接的に固定しているので、生^ mi匕合物からなる柳莫と表面との結合が強固で、医療器具の使用中の撫莫の剥離や脱落がなく、餓成分の溶出を防ぐことができる。また、中間層がないので、金属表面の撫莫の厚さを薄くすることができる。本発明の医療器具は、ガイドワイヤ、ステントなどの体内に挿入する器具として好適に用いることができる。本発明の製 ^^法によれば、金属表面に性纖匕合物力 S中間層なしで直接的に固定された医療器具を、温和な条件下に、短時間で、効率的に製造することができる。

Claims

請求の範囲

1 . 表面を有する医療用具において、その^ M表面に電気化学により極 I4Sを有する I ^性有衞匕合物を中間層なしで ϋ¾的に固定してなることを敫とする医療用具。

2. »性續ヒ^/が、窒素又はリンを含む極' («を有する化^/である請求の範囲 1 記載の医療用具。

3 . 窒素を含む極隨が、アミノ基、イミノ基、アミド基又はイミド基である請求の範囲 2記載の医療用具。

4. 医療用具が、体内挿入用具である請求の範囲 1、請求の範囲 2又は請求の範囲 3記載の医療用具。

5. 極性基を有する «性 ^{匕を溶解した夜に表面を有する医療用具ネ才料ととを浸潰し、該医療用材料を亟、該をとし、両極間に siを加えることにより、性有衞匕合物を医療用才料の表面に電気化学により固定することをとする医療用具の製^去。