JP2001505068A - 生物学的適合性コーティングを有する医療具及びそのためのカップリングの酸化方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、生物学的適合性コーティングを有し人体の組織に移植される医療具であって、人体の組織と実質的に生物学的適合性を有する材料で作られた異物（１１）を備えている。この異物（１１）は、人体の組織と接触するように構成された表面（１６）を有し、該表面は酸化可能である。このコーティングは、表面（１６）に担持された有機リンカー（２６）を含んでいる。生物活性剤（３２）が、化学反応または光化学機能によって、有機リンカー（２６）に結合されている。

Description

【発明の詳細な説明】 生物学的適合性コーティングを有する医療具 及びそのためのカップリングの酸化方法 本発明は生物学的適合性コーティングを有する医療具及びそのための、特に、 金属及びプラスチックで作られた医療具のためのカップリングの酸化方法に関す る。 従来、ペプチド又はタンパク質のような生物活性分子を医療具を形成する金属 に結合させることが困難だと思われてきた。１つの取り組み方は、活性化された とき、生物活性分子の取付を容易にするコーティング又はプライマーを使用する ことにある。かかるプライマーは典型的には、ポリウレタンコーティング又は、 ポリ乳酸又はポリイミドコーティングの形態であった。かかる取り組みはいくつ かの理由で特に満足ではなかった。金属とプライマーの間の結合はあまり強くな く、従って、生物活性剤が薄片にはげる傾向がある。プライマーそれ自体は、移 植された金属装置よりも生物学的適合性に劣る材料で形成される。従って、これ らの問題を解消する生物学的適合性コーティングを有する医療具及びそれを達成 する方法の要望がある。 一般的には、本発明の目的は、生物学的適合性コーティングを有する医療具及 びそのためのカップリングの酸化方法を提供することにある。 本発明の他の目的は、生物学的適合性コーティングのためのリンカー又はベー スが生物学的適合性である上記特徴の医療具及び方法を提供することにある。 本発明の他の目的は、有機カプラーを形成する有機リンカーを共有的に取り付 けるために医療具に使用される金属の酸化特性を利用する上記特徴の医療具及び 方法を提供することにある。 本発明の他の目的は、ペプチド又はタンパク質の形態の生物活性分子を取り付 けるのに有機カプラーを利用する上記特徴の医療具及び方法を提供することにあ る。 本発明の他の目的は、生物学的適合性コーティングを迅速且つ安価に着けるこ とができる上記特徴の医療具及び方法を提供することにある。 本発明の他の目的は、金属又はプラスチックで作られた移植片を含む上記特徴 の医療具及び方法を提供することにある。 本発明の追加の目的及び特徴は、好ましい実施形態を添付図面について詳細に 記載する以下の説明から明かであろう。 図１は、ベースが焼結チタン小球を保持している歯科用ポストの概略図である 。 図２は図１の２−２線における断面図であって、本発明に従って、焼結チタン 小球に生物学的適合性コーティングを着けように処理された後の歯科用ポストを 示す図である。 図３は、歯科用ポストのベースが本発明の方法で処理された後、歯科用ポスト のベース上の細胞の成長を示す、電子顕微鏡で撮った写真である。 図４は、歯科用ポストのベースに担持された球体の球面で人間の骨芽細胞が増 殖させられた様子を示す、図３に示すベースの外面の電子顕微鏡で撮ったもう一 枚の写真である。 図５は、コーティングされた金属用の本発明の方法の主要な工程を示すフロー チャートである。 図６は、本発明に従って生物学的適合性コーティングが表面につけられた膨張 可能なステントの等角図である。 図７は、図６の７−７線における断面図である。 図８は、本発明に従って生物学的適合性コーティングが表面につけられたブレ ストインプラントの断面図である。 図９は、図８の９−９線における断面図である。 一般的に、この医療具は、人体の組織に移植するためのものであり、生物学的 適合性コーティングを有し、人体の組織と実質的に生物学的適合性を有する材料 で形成された異物（foreign body）を備えている。この異物は、人体の組織と接 触するように構成された表面を有している。この異物の表面は、酸化可能である 。有機カップリング剤が表面に担持され、この表面と酸化カップリングを形成し ている。カップリング剤は、また、反応基を備えている。生物活性剤が、化学反 応によって、有機カップリング剤に結合させられている。 一般的に、この方法は、人体の組織に異物として移植可能な医療具に、生物活 性剤をカップリングする方法である。この医療具は、人体の組織に実質的に生物 学的適合性を有する材料で形成され、人体の組織と接触する酸化可能な表面を有 する。この方法は、異物の表面に存在する全ての酸化物を取除く工程を備えてい る。次いで、空気または酸素が異物の表面に接触しないようにされる。有機カッ プリング剤が、表面と接触して配置され、異物の表面と酸化カップリングを形成 する。生物活性剤が、有機カップリング剤との反応によって、異物の表面につけ られる。 より詳細には、図１および図２に示される本発明を組込んだ例は、歯科用ポス ト（合釘）１１の形態であり、このポストは円筒形のベース１２と中央に配置さ れた直立するポスト１３とを備えている。歯科用ポスト１１は、チタンのような 生物学的適合性を有する適当な材料で形成されている。ベース１２は、例えば、 直径１乃至２ミリメートル、高さ２乃至３ミリメートルの適当な寸法を有し、一 方、ポスト１３は、直径０．５乃至１ミリメートル、高さ５乃至１０ミリメート ルの範囲であるのがよい。このように、上述した歯科用ポスト１１は在来のもの であり、人の顎に埋込まれるために利用される。典型的には、円筒形ベース１２ を受け入れるように歯に穴をあけ、歯科用ポスト１１は患者の口から取外されて いた義歯を支持するために利用される。本発明によれば、円筒形ベース上で骨組 織の成長を促進させ、これによって、円筒形ベースを患者の顎の骨の中にしっか り固定するように、円筒形ベース１２を生物学的適合性コーティングで被覆する のが望ましい。円筒形ベース１２は、在来の市販のプロセスで付着させられた焼 結チタンの微小球すなわち小球を有する円筒面１６を備えている。微小球体は、 例えば、１／２ミリメートルあるいはそれ未満の適当な直径であるのがよい。も う一つの方法で説明するなら、微小球は、在来のピンヘッドの約１／２の寸法で あるのがよい。これらの微小球１７は、図５に示されている工程または流れ図に 関連して説明する本発明に従って、生物学的適合性コーティングで被覆されてい る。 医療具１１は、人体の組織に移植されるべき異物であると考えることができる 。この異物は人体の組織に接触するようになる表面を有する。異物を形成する材 料 は、酸化されることができる本発明によって選択された材料である。この材料は 、金属やプラスチックのような適当な材料からなる。特に利益のある金属は、ス テンレス鋼、チタニウムおよびチタン合金であり、特にニッケルチタン合金であ る。これらの材料は、人体の組織と生物学的適応性があるために選択されたもの である。医療具は、人体の組織に接触するようになる表面を有し、これらの表面 により、組織の成長を促進することが望まれる。かかる材料の表面はまた、酸化 されることができることを特徴とする。 本発明によれば、本発明によって処理されるべき医療具１１は、ステップ２１ によって示されているように除去される任意の既存の酸化物を有する。この酸化 物の除去は、例えば、この酸化物をエッチング溶液で除去することによって在来 の仕方で達成することができる。チタンおよびチタン合金をエッチングするのに 特に適していることがわかっている１つのエッチング溶液は、４％のフッ化水素 酸、３０％の硝酸、１５％の硫酸および残りが水である混合物である。 超音波攪拌を用いながら医療具を１分から５分間エッチング溶液に漬けておく 。この酸化物除去ステップが終了したならば、医療具または部品をエッチング溶 液から取り出し、医療具または部品を空気または酸素にさらすことなく続けて３ 回脱イオン水ですすぎを行い、それによって、部品の表面に新たな酸化物が形成 されないようにする。選択されるエッチング溶液を変えることはできるが、上記 の特定のエッチング溶液が、金属にピットを形成することなく酸化物を除去する のに効果的であることがわかった。 部品を脱イオン水で洗った後、部品をフードで覆われたベンチ内の窒素ガスの ような不活性雰囲気のブランケットに導入し、飽和シスチン溶液中に移送する。 良好であることがわかっている１つの溶液は、５０％の酢酸と幾らかの溶けてい ないシスチンを含む水からなる溶液である。部品をその溶液に室温で８乃至１２ 時間、高い温度、例えば６０℃で、より短い時間、例えば３０分乃至２時間漬け ておく。有機カップリング剤すなわちリンカーを部品の表面に、或いは、歯科用 ポストの場合には、円筒形表面１６に支持された微小球１７に接触させて置き、 表面、例えば、金属微小球と共に酸化カップリングを形成する。酸化反応は、大 変薄い層、例えば、約２０Åの厚さの単一層を形成する。図２には、この層が、 微小球１７を覆う誇張された層２６として表されている。有機リンカーシスチン を使用して起こる酸化カップリングは、シスチンがジスルフィド結合を有し、硫 黄が酸化剤として作用することによって起こる。酸化と同時に、酸化カップリン グは、金属と結合し、チタンの場合には、チタン−硫黄共有結合を作る。 金属を酸化し、また、以下の説明するようにポリマーを酸化するために本発明 に従ってその他の有機リンカーを使用することができることを理解すべきである 。これらの酸化剤には、有機過酸化物、有機スルホキシド、スルホンおよびスル ホン酸がある。医療具または部品の酸化物を含まない表面を有機リンカーに接触 させて置くことによって、図５にステップ２３で示されたような酸化カップリン グが形成される。 酸化カップリングが形成された後、部品をシスチン溶液から取り出して、この 部品を脱イオン水で洗浄することができる。図２に層２６によって示される酸化 カップリングの形成中に、酸化反応が既に行われているので、最早、部品を空気 又は酸素と接触しないように保つ必要は無い。 次に、図５のステップ３１で示すように、生物活性剤又は成長促進剤が付着さ れる。このことは、有機カップリング剤を用いることによって行われる。例えば 、（３−ジメチルアミノプロピル(3-dimethyl amino proproyl)３−エチルカル ボジイミドＨＣｌであるＥＤＣが入手可能である。このカップリング剤の目的は 、有機リンカーとの反応によって、生物活性剤を異物の表面に付着させることに ある。この反応は、数多くの種類の、例えば縮合反応、酸化反応、交換反応、置 換反応の何れであっても良いよい。換言すれば、結合は、反応性官能基によって 作られるものの１つである。かくして、様々な有機反応を用いることができ、そ の結果、例えば、エステル、エチル、或いはカーボン−カーボン結合になる。未 飽和二重結合があれば、重合反応を用いてもよい。 生物活性剤を付着するステップ３１では、この溶液の中に、高分子物質である がプロテインよりも側鎖が短いペプチドを少量入れるのが望ましい。米国特許第 5,354,736号に開示の種類の、例えば１５アミノ酸長のペプチドを用いることが できる。図５に示すステップ３１では、官能基およびペプチドが反応してアミノ 結合を形成するのが望ましい。かくして、アミノ末端結合生物活性剤又はカルボ キシル末端結合生物活性剤が提供される。 所望ならば、成長促進剤以外の物質を前述した方法で表面に付着させてもよい 。例えば、ヘパリン(Heparin)は、成長促進剤ではないが、同様の方法で金属に 付着させることができる。ステップ３１で行った生物活性剤の付着は、図２に示 すように、層３２によって示されている。 ステップ３１は、４〜８時間、好ましくは約６時間、室温で実施される。例え ば６０℃の温度で、同じ反応が約２〜３時間行われる。 図３、図４は、本発明に従って処理した歯科用ポスト１１からなる医療具の電 子顕微鏡による写真を示す。図３は１４倍のスポット倍率であり、図４は４９倍 のスポット倍率であった。歯科用ポスト１１を、前述の方法で処理した後に、成 長した人間の骨芽細胞を有する組織培養の中に入れた。使用した成長促進剤は、 米国特許第5,354,736号の教示に従って製造されたＰ１５で特定されるペプチド を有していた。３日間で、本発明に従って生物学的適合性コーティングを塗布し た状態で、組織培養からの細胞は、微小球１７の表面で、あたかも通常の環境に あるかのように相当に成長していた。かくして、細胞は、コーティングした表面 の全域に増殖しており、本発明の生物学的適合性コーティングの効能を示してい た。同様の組織培養に配置され、人の骨芽細胞からの非常に少ない細胞が表面に 付着していたが、これらが細胞と実際に接触していないとこには全く付着してい なかった、同様のコーティングを施していない医療具と比較された。 生物学的適合性コーティングをその上に備えた本発明を組み込んでいる別の医 療具が、膨張可能で、変形可能なステント３６の形で、図６に示されている。ス テントは、チタン、ニッケル、チタン合金などの前述した適当な生物学的適合性 を備えた材料で作られた細長い要素３７により形成され、それを通して、組織が 成長可能なダイアモンド形状の開口部を有している。これらの要素３７を、本発 明にしたがって、生物学的適合性コーティングにより被覆すると、望ましいこと が判明している。図７に示されるように、これらの要素３７の一つの断面図は、 外面４１、内面４２および端面４３、４４を有し、これらはいずれも、本発明の 生物学的適合性コーティングにより被覆されている。したがって、これらの面と の間に酸化カップリングを形成する層４６によって表される有機リンカーが設け られる。生物活性剤が、前述したような方法で、反応官能基(reaction function )によって、有機リンカーに結合され、層４７によって示されている。したがっ て、本発明によれば、ステント３６のすべての露出面は、生物学的適合性コーテ ィングにより覆われており、たとえば、血管形成術におけるように、患者の血管 の開通性を維持するために、ステントを人体の血管内に移植した後のステント上 での内皮細胞の成長を促進する。 本発明の別の実施例が図８に示されており、医療具５１は、ブレスト・インプ ラント即ち胸部埋込物の形をなしている。典型的には、ブレスト・インプラント は、ポリウレタンやポリエステルなどの適当な材料により作られた可撓性のある プラスチック製のエンベロープ５２を有している。エンベロープの内部は、シリ コンや大豆油などの種々の植物油などの適当な液体５３によって満たされている 。エンベロープ５２は、人体の組織と係合するように置かれるための外面５６を 備えている。この外面５６は、前述した金属医療具の外面と同様に処理されてい る。ブレスト・インプラントは、使用されるプラスチックおよび試薬の性質に応 じて、数分から１時間の適当な時間にわたり、有機過酸化物などの酸化剤に浸さ れる。その後、ブレスト・インプラントは、酸化剤から取り出され、脱イオン水 によって洗浄され、その後、所望の成長促進剤の溶液中に、反応速度を高める他 の試薬とともに入れられる。したがって、カップリング剤および成長促進剤が同 じ溶液中に入れられるので、室温で、たとえば、５ないし６時間の適当な時間に わたり、溶液中で、相互に作用する。温度を上げると、数分から１時間の間に、 反応が起こる。その後、ブレスト・インプラントは、溶液から取り出され、脱イ オン水によって洗浄され、乾燥されて、後の使用ための出荷に備えて、包装され る。 本発明によれば、プラスチックおよび金属医療具を含む医療具上に、生物学的 適合性コーティングが設けられていることがわかる。これらは、人体にとって異 物であるが、生物学的適合性コーティングのため、免疫システムによって、異物 とは認識されず、細胞成長のための基礎を供給することによって、その上で、細 胞を成長させることができる。本発明が有用な医療具は、以下のデバイスを含ん でいる。すなわち、移植可能な細動除去器、移植可能な細動除去器リード、ペー スメーカー、ペースメーカー・リード、人工心臓弁、ＬＶＡＤ、ステント、ステ ント移植片を含む心臓血管デバイス、移植可能なポンプ、移植可能なリード、鍋 牛管インプラント、再構成手術用インプラント、尿失禁デバイス、ペニスおよび プレスト・インプラントを含む軟組織用移植デバイス、および、縫合術、管閉塞 デバイスならびに外科的供給物を含む外科的な応急措置である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｆ 2/24 Ａ６１Ｆ 2/24 Ａ６１Ｌ 27/00 Ａ６１Ｌ 27/00 Ｕ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．人体の組織に埋込む生物学的適合性コーティングを有する医療具であって、 人体の組織と実質的に生物学的適合性を有する材料で作られた異物を備え、 前記異物は人体の組織と接触するように構成された表面を有し、該表面は酸化 可能であり、前記コーティングは前記表面に担持された有機リンカーを含み且 つ前記表面と反応性官能基(reaction funciton)によって前記有機リンカーに 結合した生物活性剤との酸化カップリングを形成する医療具。 ２．前記有機リンカーが、シスチン、有機過酸化物、有機スルホン、スルフォキ シド、および、スルホン酸からなる群から選択されたものである請求の範囲第 １項の医療具。 ３．前記生物活性剤が、成長促進剤、抗血栓剤、ステロイド、抗生物質、ホルモ ン、及び、サイトカインからなる群から選択されたものである請求の範囲第１ 項の医療具。 ４．前記生物活性剤が、ペプチドを含む請求の範囲第３項の医療具。 ５．前記ペプチドが、１５アミノ酸長のペプチドの形態である請求の範囲第４項 の医療具。 ６．縮合、酸化、交換反応、および、置換反応の群の一つを含む反応性官能基に よって、前記生物活性剤が結合させられている請求の範囲第１項の医療具。 ７．前記医療具は人体と実質的に生物学的適合性である金属で構成されている請 求の範囲第１項の医療具。 ８．前記金属は、ステンレス鋼、チタン、および、チタン合金の群から選択され ている請求の範囲第７項の医療具。 ９．前記医療具が、歯科用ポストすなわち歯科用合釘である請求の範囲第１項の 医療具。 10．前記医療具が、ステントである請求の範囲第１項の医療具。 11．前記材料が、プラスチックで形成されている請求の範囲第１項の医療具。 12．前記医療具が、ブレストインプラントすなわち胸部埋込み物である請求の範 囲第１項の医療具。 13．生物学的適合性コーティング有し異物として人体の組織に移植可能な医療具 であって、人体の組織と実質的に生物学的適合性を有する材料で形成され且つ 人体の組織と接触する酸化可能な表面を有する医療具に、生物活性剤を結合さ せる方法であって、 前記医療具の表面に存在する全ての酸化を除去し、 有機リンカーを前記表面と接触して配置し、前記表面との酸化カップリング を形成し、 前記有機リンカーとの反応により、生物活性剤を前記異物の表面に付ける方 法。 14．前記酸化物が除去された後に、酸化雰囲気が前記表面に接触しないようにす る請求の範囲第１３項の方法。 15．前記酸化物が除去された後に酸化雰囲気が前記表面に接触しないようにする 工程が、前記医療具を脱イオン水に浸す工程を備える請求の範囲第１４項の方 法。 16．前記酸化物が除去された後に酸化雰囲気が前記表面に接触しないようにする 工程が、前記医療具を不活性ガス雰囲気に浸す工程を備える請求の範囲第１４ 項の方法。 17．前記医療具が金属で形成され、該医療具は、酸化物を除去するためにエッチ ング液に浸される請求の範囲第１３項の方法。 18．前記医療具が金属表面を有する金属器具であり、前記有機リンカーがシスチ ンであり、シスチンと金属表面との間に共有結合を形成するように、前記医療 具が、室温で８ないし１２時間または約６０℃の高い温度で１ないし１．５時 間の間、シスチンに接触させ続けられる請求の範囲第１７項の方法。 19．前記有機リンカーおよび生物活性剤の両方が、同時に、前記表面に接触して 配置され、酸化カップリングと有機リンカーとの反応が、同時に起こるように される請求の範囲第１３項の方法。