WO2006101058A1 - ３，６－ジクロロピリダジン－１－オキシドの製造法 - Google Patents

３，６－ジクロロピリダジン－１－オキシドの製造法 Download PDF

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acid
anhydride
hydrogen peroxide
dichloropyridazine
mmol
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PCT/JP2006/305486
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Yoshihisa Tsukamoto
Noriaki Kudo
Toshio Kaneko
Hiroyuki Komai
Harumi Nakagawa
Original Assignee
Sankyo Agro Company, Limited
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/12—Halogen atoms or nitro radicals

Definitions

  • the present invention relates to a novel and simple method for producing 3, 6-dichloropyridazine-1-oxide, which is useful as an intermediate for the synthesis of a physiologically active substance.
  • Non-Patent Document 1 describes a method for producing 3,6-dichloropyridazine 1-year-old xoxide by reacting 3,6 dichroic pyridazine with monoperphthalic acid in ether.
  • the yield of 3,6-dichloropyridazine 1-oxide is 9.4% or less, which is not satisfactory as a production method.
  • Non-Patent Document 2 describes a method for producing 3,6-dichloropyridazine 1-year-old xoxide by reacting 3,6 dicyclopyridazine with perbenzoic acid in black mouth form.
  • the reaction time is as long as 2 weeks, and the yield of 1,6-dichloropyridazine 1-year-old xoxide is 50% or less, which is not satisfactory as a production method.
  • Non-Patent Document 3 describes a method for producing 3,6-dichloropyridazine 1-oxide by reacting 3,6-dichlorocyclopyridazine with 74% hydrogen peroxide and maleic anhydride in dichloromethane. Is described. However, in this method, the reaction time is as long as 7 days, and the yield of 1,6-dichloropyridazine 1-oxide is also 50%. Furthermore, 74% hydrogen peroxide is difficult to obtain and is not satisfactory as a production method.
  • Non-Patent Document 4 describes a method for producing 3,6-dichloropyridazine 1-oxide by reacting 3,6-dichloropyridazine with 90% hydrogen peroxide and dichloromaleic anhydride in dichloromethane. Is described. This method yields 86% yield of 3,6-dichloropyridazine-1-oxide. However, 90% hydrogen peroxide is not satisfactory as a production method that is difficult to obtain and difficult to handle.
  • Non-Patent Document 1 Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1962, 10 ⁇ , 10, 989–992
  • Non-patent document 2 Journal of Pharmaceutical Sciences, 1962, 82 ⁇ , 2, 244-248
  • Non-Patent Document 3 Journal of Heterocynch Chemistry, 9 ⁇ , 1972, 351-354
  • Non-Patent Document 4 Synthesis, 1973, 495-496
  • an object of the present invention is to provide a simple and high-yield synthesis method. To do.
  • 3,6 dichroic pyridazine is a hydrogen peroxide or urea having a concentration of 60% or less in the presence of a suitable acid anhydride. It has been found that 3,6-dichlorodipyridazine 1-oxide can be obtained in high yield by anti-reversing it with Urea hydrogen peroxide addition compound (UHP). completed.
  • UHP Urea hydrogen peroxide addition compound
  • the present invention provides:
  • Acid anhydride is formic anhydride, acetic anhydride, trichloroacetic anhydride, trifluoroacetic anhydride, propionic anhydride, butyric anhydride, succinic anhydride, maleic anhydride, dichloromaleic anhydride, phthalic anhydride 1, 6-dichlorophthalic anhydride, tetrachlorophthalic anhydride and tetrabromophthalic anhydride, (1) to (3) The manufacturing method of any one of these;
  • Acid anhydride is trifluoroacetic anhydride, maleic anhydride, dichloromaleic anhydride , 3, 6-dichlorophthalic anhydride, tetrachlorophthalic anhydride, and tetrabromophthalic anhydride, one or more types of acid anhydrides, ;
  • Acid is formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, pivalic acid, cyclohexane strength rubonic acid, 1-methylcyclohexane carboxylic acid, 1-adamantane carboxylic acid, attalic acid, methacrylic acid, croton Acid, 3,3-dimethylacrylic acid, tiglic acid, cinnamic acid, trifluoroacetic acid, chloroacetic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid, (10) The production method described in;
  • Acid is formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, bivalic acid, cyclohexane strength rubonic acid, 1-methylcyclohexanecarboxylic acid, 1-adamantanecarboxylic acid, attalic acid, methacrylic acid, croton
  • 3,6-dichloropyridazine 1-oxide which is a synthetic intermediate of a physiologically active substance, can be synthesized more easily and in high yield.
  • 3,6 Diclomouth Pyridazine which is a raw material of the method of the present invention, is a force using a commercially available product, or one described in Helvetica Chimica Acta 85 pp. 2195-2213 (2002) According to the method, it can be produced by chlorinating 1,2-dihydropyridazine 3,6-dione obtained from maleic anhydride and hydrazine with phosphorus oxychloride. It can also be produced according to the method described in Journal of the American Chemical Society, 73, 1873-1874 (1951), US Pat. No. 2,671086, and the like.
  • the acid anhydride used in the method of the present invention is not particularly limited as long as it reacts with hydrogen peroxide to give peroxy acid (peracid).
  • the acid anhydride to be used include lower alkyl carboxylic acid anhydrides, lower haloalkyl carboxylic acid anhydrides, lower alkenyl carboxylic acid anhydrides, lower haloalkenyl carboxylic acid anhydrides, and lower alkynyl carboxylic acid anhydrides.
  • the amount of the acid anhydride used in the present invention is usually:! To 20 mol per lmol of 3,6 dichloropyridazine, preferably 2 ⁇ 10mo1.
  • the acid anhydride is used in excess of the number of moles of water present in the reaction system, resulting in a higher yield of 3,6-dichloro Pyridazine- 1-oxide is obtained.
  • acids corresponding to acid anhydrides such as maleic anhydride, dichloromaleic anhydride, 3,6-dichlorophthalphthalic anhydride, tetrachlorophthalic anhydride, tetrabromophthalic anhydride (maleic acid, If dianhydride can be regenerated from dichloromaleic acid, 3,6-dichlorophthalic acid, tetrachlorophthalic acid, tetrabromophthalic acid, etc.) by intramolecular dehydration reaction, it will be present in the reaction system. Even if the number of moles of acid anhydride is less than that of water, 3,6-dichloropyridazine 1-oxide is obtained in higher yield.
  • the amount of acid anhydride used in the method of the present invention is usually 0.5 to 5 mol per lmol of 3,6 dichroic pyridazine, Preferably:! ⁇ 3mol
  • the hydrogen peroxide used in the present invention is hydrogen peroxide having a concentration of 60% or less, and a commercially available one can be used.
  • concentration of hydrogen peroxide is not particularly limited as long as it is 60% or less, but is preferably 20 to 60%, and more preferably 50 to 60%.
  • the amount of hydrogen peroxide used is usually 0.5 to 5 mol (0.5 to 5 equivalents), preferably 1 to 5 mol (l to 5 equivalents) per lmol of 3,6-dichloropyridazine. More preferably, it is 1 to 3 mol (1 to 3 equivalents).
  • the hydrogen peroxide addition compound of urea used in the method of the present invention it is produced according to the force using a commercially available one or the method described in JP-A-2002-60380 or the like. That power S.
  • the amount of the hydrogen peroxide addition compound of urea used in the present invention is usually 0.5 to 5 mol (0.5 to 5 equivalents) per lmol of 3,6-dichloropyridazine, Is 1 to 5 mol (1 to 5 equivalents), more preferably 1 to 3 mol (1 to 3 equivalents).
  • the method of the present invention can be carried out in the presence or absence of a solvent.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • hydrocarbons such as hexane, heptane, benzene, toluene, xylene, dichloromethane, chlorophenol, 1,2-dichloroethane
  • examples thereof include halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride and black benzene, nitriles such as acetonitrile, and carboxylic acids such as formic acid, acetic acid and trifluoroacetic acid, and mixed solvents thereof.
  • carboxylic acid is used as the solvent, the solvent can also serve as the acid described later.
  • the present invention is performed using an acid, if necessary.
  • the amount of acid is usually from 0.0 :! to lOOmol, preferably from 0.:! To 2 mol per lmol of 3,6-dichloropyridazine. It is.
  • the amount of acid is usually 0. Olmol or more, preferably 0.:! To 20 mol, relative to lmol of 3,6-dichloropyridazine. By adding acid, 3,6-dichloropyridazine-1-oxide can be obtained in higher yield.
  • Examples of the acid used include formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, pivalic acid, cyclohexanecarboxylic acid, 1-methylcyclohexanecarboxylic acid, 1-adamantanecarboxylic acid, acrylic acid, Methacrylic acid, crotonic acid, 3,3-dimethylacrylic acid, tiglic acid, cinnamic acid, trifluoroacetic acid, chloroacetic acid, carboxylic acids such as benzoic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid or p-toluenesulfone Examples thereof include sulfonic acids such as acids, preferably formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, pivalic acid, cyclohexanecarboxylic acid, 1-methylcyclohexanecarboxylic acid, 1-adapter.
  • the method of the present invention is performed using a dehydrating agent, if necessary.
  • the dehydrating agent to be used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • molecular sieves 3
  • molecular sieves (4 A) molecular sieves (4 A), anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, etc. It is possible to mention S, preferably anhydrous magnesium sulfate.
  • hydrogen peroxide is added to 3,6 dichroic pyridazine:! To 5 equivalents, and an acid anhydride is added in excess of the number of moles of water present in the reaction system. This is particularly preferable in terms of yield. In the present invention, it is particularly preferable in terms of yield to add 1 to 5 equivalents of the hydrogen peroxide addition compound of urea to 3,6-dichloropyridazine.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 78 to 150 ° C., preferably ⁇ 10 ° C. to 80 ° C.
  • the reaction time is generally 30 minutes to 5 days, preferably 1 hour to 3 days when hydrogen peroxide having a concentration of 60% is used. In the present invention, the reaction time is generally 30 minutes to 4 days, preferably 1 hour to 3 days, when a hydrogen peroxide addition compound of urea is used.
  • the desired 3,6-dichloropyridazine 1-year-old xoxide can be collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the reaction mixture is poured into water, extracted with a water-immiscible solvent, the extract is dried, and then the solvent is distilled off to obtain 3,6-dichloropyridazine 1 oxide.
  • 3, 6-Dichloromouth pyridazine 1 1-year-old xoxide can be purified by conventional methods such as recrystallization or column chromatography if necessary.
  • Aqueous aqueous solution ((1lOOmmLL)) was added, and after stirring for 11 hours at 00 ° C CC, the mixture was extracted with dichlorochlorolomethatanone. .
  • the organic / organic layer is washed and washed with 44 %% hydro-oxygenated natatotrilium aqueous solution, and the washed solution is re-extracted with dichlorochlorolomethametan. I did. . Combine this with the previous organic layer, and in the order of saturated sodium chloride chlorinated anammonium aqueous solution and saline water.
  • Aqueous layer C was extracted with 1,2-dichloroethane (2 ⁇ 50 ml) to obtain organic layer D and aqueous layer D.
  • Organic layer C and organic layer D were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and 9.39 g of 3,6-dichloropyridazine 1-oxide (purity 99.9%, yield 83.0%) Got.
  • Organic layer A and organic layer B were combined and washed with water (100 ml) to obtain organic layer C and aqueous layer C.
  • Aqueous layer C was extracted with 1,2-dichloroethane (2 ⁇ 50 ml) to obtain organic layer D and aqueous layer D.
  • Organic layer C and organic layer D were combined, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and 9, 6-dichloropyridazine-1-oxide 9 ⁇ 73 g (purity 93.2%, yield 81 ⁇ 9%) Got.
  • Aqueous layer C was extracted with 1,2-dichloroethane (2 X 5 ml) to obtain organic layer D and aqueous layer D.
  • Organic layer C and organic layer D were combined, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and 3, 6-dichloropyridazine-1-oxide 0.995 g ( Purity 74.7%, yield 64.6%).
  • Tetrachlorophthalic anhydride 578 mg (2.02 mmol), urea hydrogen peroxide addition compound 1 91 mg (2.03 mmol), 3,6-dichloropyrita, gin 151 mg (l. Olmmol) are suspended in 2 mL of acetic acid, Stir at room temperature for 2 days.
  • acetic acid stir at room temperature for 2 days.
  • the production ratio was 1: 4 in molar ratio. This means that the conversion rate of the reaction is 80%.
  • the compound synthesized in Reference Example 1 has a herbicidal action and can be used as a herbicide.
  • a herbicidal action for example, in paddy fields, by treating flooded soil before or after germination of weeds, strong weeds of paddy fields, annual broad-leaved weeds such as azena and kikashidasa; perennial calygaceae weeds such as firefly It shows herbicidal activity against grass weeds such as Tainubie and does not show any harmful phytotoxicity to rice.
  • Reference Example 2 (Wetting agent) Compound obtained by Reference Example 1 (10 parts by mass), Carplex # 80D (Yoshio Shiono Pharmaceutical Co., Ltd., 10 parts by mass), Gohsenol GL05 (Nippon Gosei Chemical Co., Ltd., 2 parts by mass), New Coal 291PG (Dioctylsulfosuccinate sodium salt, manufactured by Nippon Emulsifier Co., Ltd., 0.5 parts by mass), Neogen Powder (Daiichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd., 5 parts by mass), Radiolite # 200 (Sample Showa Chemical Co., Ltd., 10 parts by mass) and H derivative (Keiwa Furnace Co., Ltd., 62.5 parts by mass) are mixed thoroughly to obtain X-Sample KII-1 (Fuji Bowdal Co., Ltd.) To obtain a wettable powder.
  • a 1 / 10,000a pot was filled with paddy soil, and the seeds of Tainubie, firefly, and annual broad-leaved weeds (Azena and Kikashidasa) that had been awakened to dormancy were mixed in the surface layer lcm.
  • a tuber of Mizugayari was sprouting, and a 2.2-leaf rice seedling was transplanted to make it flooded and grown in a warm room.
  • the prescribed amount of wettable powder prepared according to Reference Example 2 was diluted in water, and the spray solution was treated with flooded soil. And the phytotoxicity to transplanted rice was measured.
  • the compound synthesized in Reference Example 1 showed an activity of 5 against broad-leaved weeds, fireflies, and Mizugayari at a dose of lOgZa, and 2 activities against Tainubier.
  • paddy rice showed 0 activity (no phytotoxicity).
  • 3,6-dichloropyridazine 1 oxide can be provided simply and with high yield, and various physiologically active substances can be advantageously synthesized using this as a synthetic intermediate.

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Abstract

　３，６－ジクロロピリダジンに、酸無水物と濃度６０％以下の過酸化水素又は尿素の過酸化水素付加化合物とを反応させることを特徴とする、３，６－ジクロロピリダジン－１－オキシドの製造法。

Description

明 細 書
3， 6 ジクロ口ピリダジン 1ーォキシドの製造法
技術分野
[0001] 本発明は、生理活性物質の合成中間体として有用である 3, 6 _ジクロロピリダジン - 1—ォキシドの新規で簡便な製造法に関する。
背景技術
[0002] 非特許文献 1には、 3, 6 ジクロ口ピリダジンをエーテル中、モノ過フタル酸と反応 させ、 3, 6—ジクロ口ピリダジン 1一才キシドを製造する方法が記載されている。し 力し、この方法では、 3, 6—ジクロ口ピリダジン 1ーォキシドの収率は 9. 4%以下で あり、製造法として満足できるものではない。
[0003] 非特許文献 2には、 3, 6 ジクロ口ピリダジンをクロ口ホルム中、過安息香酸と反応 させ、 3, 6—ジクロ口ピリダジン 1一才キシドを製造する方法が記載されている。し かし、この方法では反応時間は 2週間という長期間であり、また、 3, 6 ジクロロピリダ ジン 1一才キシドの収率も 50%以下であり、製造法として満足できるものではなレ、。
[0004] 非特許文献 3には、 3, 6—ジクロ口ピリダジンをジクロロメタン中、 74%過酸化水素 、無水マレイン酸と反応させ、 3, 6—ジクロ口ピリダジン一 1—ォキシドを製造する方 法が記載されている。しかし、この方法では反応時間は 7日間という長期間であり、ま た、 3， 6—ジクロ口ピリダジン一 1—ォキシドの収率も 50%である。さらに 74%過酸化 水素は入手が困難であり、製造法として満足できるものではない。
[0005] 非特許文献 4には、 3, 6—ジクロ口ピリダジンをジクロロメタン中、 90%過酸化水素 、ジクロロ無水マレイン酸と反応させ、 3, 6—ジクロ口ピリダジン一 1—ォキシドを製造 する方法が記載されている。この方法では 3, 6—ジクロ口ピリダジン— 1—ォキシドが 86%の収率で得られる。しかし、 90%過酸化水素は入手が困難かつ取扱が難しぐ 製造法として満足できるものではない。
非特許文献 1 :ケミカル アンド ファーマシューティカル ブレチン（Chemical & Phar maceutical Bulletin) , 1962年、 10卷、 10号、 989— 992頁
非特許文献 2 :薬学雑誌、 1962年、 82卷、 2号、 244— 248頁 非特許文献 3 :ジャーナル ォブ ヘテロサイクリック ケミストリー（Journal of Heterocy clic Chemistry) , 9卷、 1972年、 351— 354頁
非特許文献 4 :シンセシス（Synthesis) , 1973年、 495— 496頁
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] したがって、本発明は、生理活性物質の合成中間体としての 3, 6 ジクロロピリダ ジン 1一才キシドの重要性に鑑み、その簡便で、収率の高い合成法を提供すること を課題とする。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明者らは、上記課題を達成するために鋭意検討した結果、 3, 6 ジクロ口ピリ ダジンを、適当な酸無水物の存在下、濃度 60%以下の過酸化水素又は尿素の過酸 ィ匕水素付加ィ匕合物 (Urea hydrogen peroxide addition compound, UHP)と反 J心させる 事により、高収率で 3, 6—ジクロ口ピリダジン 1ーォキシドが得られることを見出し、 本発明を完成した。
[0008] すなわち、本発明は、
(1) 3, 6 ジクロ口ピリダジンに、酸無水物と濃度 60%以下の過酸化水素又は尿素 の過酸化水素付加化合物とを反応させることを特徴とする、 3, 6—ジクロ口ピリダジン 1一才キシドの製造法；
(2) 3, 6 ジクロ口ピリダジンに、酸無水物と濃度 60%以下の過酸化水素とを反応さ せることを特徴とする、（1)記載の製造法；
(3) 3, 6—ジクロ口ピリダジンに、酸無水物と尿素の過酸化水素付加化合物とを反応 させることを特徴とする、（1)記載の製造法；
(4)酸無水物が、酢酸蟻酸無水物、無水酢酸、無水トリクロ口酢酸、無水トリフルォロ 酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、無水コハク酸、無水マレイン酸、ジクロロマレイ ン酸無水物、フタル酸無水物、 3, 6—ジクロロフタル酸無水物、テトラクロロフタル酸 無水物及びテトラブロモフタル酸無水物から選ばれる 1種類以上の酸無水物であるこ とを特徴とする、（1)〜（3)のいずれか 1項記載の製造法；
(5)酸無水物が、無水トリフルォロ酢酸、無水マレイン酸、ジクロロマレイン酸無水物 、 3, 6—ジクロロフタル酸無水物、テトラクロロフタル酸無水物及びテトラブロモフタル 酸無水物から選ばれる 1種類以上の酸無水物であることを特徴とする、 （4)記載の製 造法；
(6)酸無水物が、無水マレイン酸であることを特徴とする、 （5)記載の製造法；
(7)酸無水物が、ジクロロマレイン酸無水物であることを特徴とする、（5)記載の製造 法。
(8)酸無水物が、無水トリフルォロ酢酸であることを特徴とする、（5)記載の製造法；
(9)酸無水物が、テトラクロロフタル酸無水物であることを特徴とする、 （5)記載の製 造法。
(10)反応系に酸を加えることを特徴とする、（1)〜（9)のいずれか 1項記載の製造法
(11)酸がギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバリン酸、シクロへキサン力 ルボン酸、 1ーメチルシクロへキサンカルボン酸、 1ーァダマンタンカルボン酸、アタリ ル酸、メタクリル酸、クロトン酸、 3, 3—ジメチルアクリル酸、チグリン酸、桂皮酸、トリフ ルォロ酢酸、クロ口酢酸、安息香酸、メタンスルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸 又は p -トルエンスルホン酸であることを特徴とする、（10)記載の製造法；
(12)酸がギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ビバリン酸、シクロへキサン力 ルボン酸、 1ーメチルシクロへキサンカルボン酸、 1ーァダマンタンカルボン酸、アタリ ル酸、メタクリル酸、クロトン酸、 3, 3—ジメチルアクリル酸、チグリン酸、桂皮酸、トリフ ルォロ酢酸又はクロ口酢酸であることを特徴とする、（11)記載の製造法；
(13)反応系に脱水剤を加えることを特徴とする、（1)〜（12)のいずれか 1項記載の 製造法；
(14)脱水剤が無水硫酸マグネシウムであることを特徴とする、（13)記載の製造法；
(15) 3, 6—ジクロ口ピリダジンに対して、過酸化水素を:!〜 5当量及び酸無水物を反 応系内に存在する水のモル数より過剰なモル数添加する力 \あるいは、尿素の過酸 化水素付加化合物を:!〜 5当量添加することを特徴とすることを特徴とする、（1)〜（1 4)のレ、ずれか 1項記載の製造法；
である。 発明の効果
[0009] 本発明の方法によれば生理活性物質の合成中間体である 3， 6 ジクロ口ピリダジ ン一 1—ォキシドを、より容易に、高収率で合成することができる。
発明を実施するための最良の形態
[0010] 本発明の方法の原料である 3, 6 ジクロ口ピリダジンは、市販されているものを用い る力、、又は Helvetica Chimica Acta 85卷 2195〜2213頁 (2002年)に記載されている方 法に準じてマレイン酸無水物とヒドラジンから得られる 1 , 2—ジヒドロピリダジン 3, 6 —ジオンを、ォキシ塩化リンで塩素化することにより製造することができる。また、 Jour nal of the American Chemical Society, 73卷、 1873〜1874頁 (1951年)、米国特許第 2 671086号明細書等に記載されている方法に準じても製造できる。
[0011] 本発明の方法で使用する酸無水物としては、過酸化水素と反応しペルォキシ酸（ 過酸）を与えるものであれば特に限定されない。使用する酸無水物としては、例えば 、低級アルキルカルボン酸の無水物、低級ハロアルキルカルボン酸の無水物、低級 アルケニルカルボン酸の無水物、低級ハロアルケ二ルカルボン酸の無水物、低級ァ ルキニルカルボン酸の無水物、芳香族カルボン酸の無水物、ハロゲン化芳香族カル ボン酸の無水物、低級アルキルジカルボン酸の無水物、低級ハロアルキルジカルボ ン酸の無水物、低級アルケニルジカルボン酸の無水物、低級ハロアルケニルジカル ボン酸の無水物、芳香族ジカルボン酸の無水物、ハロゲン化芳香族ジカルボン酸の 無水物、低級アルキルスルホン酸の無水物、低級ハロアルキルスルホン酸の無水物 、低級アルケニルスルホン酸の無水物、低級ハロアルケニルスルホン酸の無水物、 低級アルキニルスルホン酸の無水物、芳香族スルホン酸の無水物、ハロゲン化芳香 族スルホン酸の無水物、低級アルキルジスルホン酸の無水物、低級ハロアルキルジ スルホン酸の無水物、低級アルケユルジスルホン酸の無水物、低級ハロアルケニル ジスルホン酸の無水物、芳香族ジスルホン酸の無水物、ハロゲン化芳香族ジスルホ ン酸の無水物、及び、これらの酸の混合酸無水物であり得、好適には、例えば、酢酸 蟻酸無水物、無水酢酸、無水トリクロ口酢酸、無水トリフルォロ酢酸、無水プロピオン 酸、無水酪酸、無水コハク酸、無水マレイン酸、ジクロロマレイン酸無水物、フタル酸 無水物、 3, 6—ジクロロフタル酸無水物、テトラクロロフタル酸無水物及びテトラブロ モフタル酸無水物等、更に好ましくは、無水トリフルォロ酢酸、無水マレイン酸、ジクロ ロマレイン酸無水物、 3, 6—ジクロロフタル酸無水物、テトラクロロフタル酸無水物及 びテトラブロモフタル酸無水物等を挙げることが出来る。
[0012] 濃度 60%以下の過酸化水素を使用する場合は、本発明で使用する酸無水物の量 は、 3， 6 ジクロロピリダジン lmolに対し、通常:!〜 20molであり、好適には 2〜10mo 1である。 3, 6—ジクロ口ピリダジンと過酸化水素とを反応させる際、酸無水物を、反応 系内に存在する水のモル数より過剰に用いることにより、より高収率で 3， 6—ジクロ口 ピリダジン— 1—ォキシドが得られる。また、後述のように、脱水剤等による脱水により 、反応系内の水をある程度除去した後、酸無水物を反応系内に残在する水のモル数 より過剰用いることにより、より高収率で 3， 6—ジクロ口ピリダジン _ 1 _ォキシドが得 られる。さらに、無水マレイン酸、ジクロロマレイン酸無水物、 3, 6—ジクロ口フタノレ酸 無水物、テトラクロロフタル酸無水物、テトラブロモフタル酸無水物等の酸無水物に対 応する酸（マレイン酸、ジクロロマレイン酸、 3, 6—ジクロロフタル酸、テトラクロ口フタ ル酸、テトラブロモフタル酸等）から分子内脱水反応により酸無水物を再生することが 可能な場合には、反応系内に存在する水のモル数より少ないモル数の酸無水物を 用いても、より高収率で 3, 6—ジクロ口ピリダジン 1ーォキシドが得られる。
[0013] 尿素の過酸化水素付加化合物を使用する場合は、本発明の方法で使用する酸無 水物の量は、 3, 6 ジクロ口ピリダジン lmolに対し、通常 0. 5〜5molであり、好適に は:!〜 3molである
[0014] 本発明で使用する過酸化水素は、濃度 60%以下の過酸化水素であり、市販され ているものを用いることができる。過酸化水素の濃度は、 60%以下であれば特に限 定はないが、好ましくは 20〜60%であり、更に好ましくは 50〜60%である。使用す る過酸化水素の量は、 3， 6—ジクロ口ピリダジン lmolに対し、通常 0. 5〜5mol (0. 5 〜5当量）であり、好適には l〜5mol (l〜5当量）、更に好適には l〜3mol (l〜3当 量)である。
[0015] 本発明の方法で使用する尿素の過酸化水素付加化合物としては、市販されている ものを用いる力、、又は特開 2002— 60380号公報等に記載されている方法に準じて 製造すること力 Sできる。 [0016] 本発明で使用する尿素の過酸化水素付加化合物の量は、 3, 6—ジクロ口ピリダジ ン lmolに対し、通常 0· 5〜5mol (0. 5〜5当量）であり、好適には l〜5mol (l〜5当 量）、更に好適には l〜3mol (l〜3当量）である。
[0017] 本発明の方法は、溶媒の存在下又は非存在下で行うことができる。使用する溶媒 は、反応に影響がない限り特に限定はなレ、が、例えば、へキサン、ヘプタン、ベンゼ ン、トルエン、キシレンのような炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホノレム、 1， 2—ジク ロロェタン、四塩化炭素、クロ口ベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、ァセトニトリ ルのような二トリル類、及びギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸のようなカルボン酸類、並び にこれらの混合溶媒が挙げられる。溶媒としてカルボン酸を用いる場合は、溶媒は、 後述する酸を兼ねることもできる。
[0018] 本発明は、必要に応じて、酸を使用して行なわれる。酸の量は、濃度 60%以下の 過酸化水素を使用する場合、 3， 6—ジクロ口ピリダジン lmolに対して、通常 0. 0：!〜 lOOmolであり、好適には 0.：!〜 2molである。尿素の過酸化水素付加化合物を使用 する場合、酸の量は、 3, 6—ジクロ口ピリダジン lmolに対して、通常 0. Olmol以上で あり、好適には 0. ：!〜 20molである。酸を加えることで、より高収率で 3, 6—ジクロロピ リダジン— 1—ォキシドが得られる。
[0019] 使用される酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバリ ン酸、シクロへキサンカルボン酸、 1ーメチルシクロへキサンカルボン酸、 1ーァダマン タンカルボン酸、アクリル酸、メタクリル酸、クロトン酸、 3, 3—ジメチルアクリル酸、チ グリン酸、桂皮酸、トリフルォロ酢酸、クロ口酢酸、安息香酸のようなカルボン酸、メタン スルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸又は p—トルエンスルホン酸のようなスルホ ン酸を挙げることができ、好ましくは、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピ バリン酸、シクロへキサンカルボン酸、 1—メチルシクロへキサンカルボン酸、 1—ァダ マンタンカルボン酸、アクリル酸、メタクリル酸、クロトン酸、 3, 3—ジメチルアクリル酸 、チグリン酸、桂皮酸、トリフルォロ酢酸又はクロ口酢酸である。
[0020] 本発明の方法は、必要に応じて、脱水剤を使用して行われる。使用される脱水剤と しては、反応に影響がない限り特に限定はないが、例えば、モレキュラーシーブス（3
A)、モレキュラーシーブス (4 A)、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム等を 挙げること力 Sでき、好ましくは無水硫酸マグネシウムである。
[0021] 本発明においては、 3, 6 ジクロ口ピリダジンに対して、過酸化水素を：!〜 5当量、 酸無水物を、反応系内に存在する水のモル数より過剰なモル数添加することが収率 の点で特に好ましい。また、本発明においては、尿素の過酸化水素付加化合物を、 3, 6—ジクロ口ピリダジンに対して 1〜5当量添カ卩することが収率の点で特に好ましい
[0022] 本発明において、反応温度は、通常— 78乃至 150°C、好適には— 10°C乃至 80°C の範囲で行われる。
[0023] 本発明において、反応時間は、濃度 60%の過酸化水素を使用する場合は、一般 には 30分乃至 5日間、好適には 1時間乃至 3日間である。本発明において、反応時 間は、尿素の過酸化水素付加化合物を使用する場合は、一般には 30分乃至 4日間 、好適には 1時間乃至 3日間である。
[0024] 反応終了後、所望の 3, 6—ジクロ口ピリダジン 1一才キシドは常法にしたがって反 応混合物より採取できる。例えば、反応混合物を水にあけ、水不混和性溶媒で抽出 を行い、抽出液を乾燥後、溶媒を留去することにより 3， 6—ジクロ口ピリダジン 1 ォキシドが得られる。 3, 6—ジクロ口ピリダジン 1一才キシドは、必要ならば再結晶、 又はカラムクロマトグラフィー等の常法によって精製することができる。
実施例
[0025] 以下、本発明の方法を実施例、参考例及び試験例によって更に具体的に説明す るが、本発明はこれらに限定されるものではない。
[0026] 実施例 1
3, 6—ジクロ口ピリダジン 1. 00g (6. 71mmol)と 1 , 2—ジクロロェタン（9. 7mL)の 混合物に室温で 60%過酸化水素 0. 61ml (13. 5mmol)及びトリフルォロ酢酸 0. 26 ml (3. 4mmol)を加えた。この混合物を氷冷し、撹拌しながらジクロロマレイン酸無水 物 1. 02g (6. l lmmol)をカ卩えた。反応混合物を氷冷し、撹拌しながら、 30分後、 60 分後、 90分後、 120分後に、それぞれジクロロマレイン酸無水物 1 · 00g (5. 99mmol )、1. 00g (5. 99mmol)、 1. 03g (6. 17mmol)、 1. 02g (6. l lmmol)をカロえた。 （反 応系中の水の量は 0· 30g (16. 7mmol)であった。）その後、室温で 19時間撹拌した 後、反応液を氷冷し、 10%亜硫酸ナトリウム水溶液（10mL)を加え、 0°Cで 1時間撹 拌後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を 4%水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、洗 浄液をジクロロメタンで再抽出した。これを先の有機層と合わせて、飽和塩化アンモ ニゥム水溶液、食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧にて濃 縮し、 3, 6—ジクロロピリダジン一 1—ォキシド 816mg (純度 96. 4%、収率 71。/0)を 得た。
[0027] 実施例 2
11 ,, 22——ジジククロロロロェェタタンン（（llOOmmLL))にに氷氷冷冷下下、、 6600%%過過酸酸化化水水素素 00.. 6611mmll ((1133.. 55mmmmooll))及及 びび無無水水硫硫酸酸ママググネネシシウウムム 444411mmgg ((33.. 6666mmmmooll))ををカカロロええたた。。 （（反反応応系系中中のの水水のの量量はは 00.. 33 00gg ((1166.. 77mmmmooll))ででああっったた力力 脱脱水水剤剤（（無無水水硫硫酸酸ママググネネシシウウムム））にによよりり、、ほほぼぼ完完全全にに脱脱 水水さされれたた。。））ここのの混混合合物物をを氷氷冷冷ししななががらら、、 3300分分間間撹撹拌拌しし、、ジジククロロロロママレレイインン酸酸無無水水物物 22 .. 2255gg ((1133.. 55mmmmooll))及及びび 33,, 66——ジジククロロ口口ピピリリダダジジンン 11.. 0011gg ((66.. 7799mmmmooll))ををカカロロええたた。。室室 温温でで 1199時時間間撹撹拌拌ししたた後後、、反反応応混混合合物物をを氷氷冷冷しし、、 1100%%亜亜硫硫酸酸ナナトトリリウウムム水水溶溶液液（（1l0OmmLL ))をを加加ええ、、 00°°CCでで 11時時間間撹撹拌拌後後、、ジジククロロロロメメタタンンでで抽抽出出ししたた。。有有機機層層をを 44%%水水酸酸化化ナナトトリリ ゥゥムム水水溶溶液液でで洗洗浄浄しし、、洗洗浄浄液液ををジジククロロロロメメタタンンでで再再抽抽出出ししたた。。ここれれをを先先のの有有機機層層とと合合わわ せせてて、、飽飽和和塩塩化化アアンンモモニニゥゥムム水水溶溶液液、、食食塩塩水水のの順順でで洗洗浄浄しし、、無無水水硫硫酸酸ママググネネシシウウムム でで乾乾燥燥ささせせ減減圧圧ににてて濃濃縮縮しし、、 33,, 66——ジジククロロロロピピリリダダジジンン—— 11——ォォキキシシドド 00.. 889900gg ((純純度度
Figure imgf000009_0001
[0028] 実施例 3
3, 6—ジクロロピリダジン 10. 0g (67. lmmol)、無水マレイン酸 59. 3g (605mmol) 、クロトン酸 0. 58g (6. 7mmol)及び 1 , 2—ジクロロェタン（100ml)を混合し、 40分間 撹拌した。この混合物に撹拌しながら 50%過酸化水素 11. 52ml (20 lmmol)をカロえ 、室温で 40時間 30分撹拌後、 1， 2—ジクロロェタン（100ml)をカ卩えて氷冷した。 （反 応系中の水の量は 6. 85g (381mmol)であった。）この混合物に水酸化ナトリウム水 溶液 [水酸化ナトリウム 48. 3g (l . 21mol)及び水 200mはり調製]を氷冷しながら 1 時間 30分かけて加えた。亜硫酸ナトリウム 2. 6g (20. 6mmol)を加え、氷冷しながら 1 時間撹拌した。水を 50ml加え、混合物を濾過した。濾液を分液し有機層 Aと水層 Aを 得た。水層 Aを 1， 2—ジクロロェタン（3 X 50ml)で抽出し、有機層 Bと水層 Bを得た。 有機層 Aと有機層 Bを合わせ、水（100ml)で洗浄し、有機層 Cと水層 Cを得た。水層 Cを 1 , 2—ジクロロエタン（2 X 50ml)で抽出し、有機層 Dと水層 Dを得た。有機層 Cと 有機層 Dを合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧にて濃縮し、 3， 6—ジクロロピ リダジン一 1—ォキシド 9. 39g (純度 97. 9%、収率 83. 0%)を得た。
[0029] 実施例 4
3, 6—ジクロロピリダジン 1. 00g (6. 71mmol)、無水マレイン酸 4. 63g (47. 2mmo 1)、 1 , 2—ジクロロェタン（8. 5mL)の混合物に室温で、ビバリン酸 1. 60ml (13. 9m mol)及び 60%過酸化水素 0. 92ml (20. 2mmol)を加え、室温で 5日間撹拌した。 （ 反応系中の水の量は 0. 46g (25. 6mmol)であった。）反応混合物を氷冷し、 10%亜 硫酸ナトリウム水溶液（19mL)を加え、 0°Cで 1時間撹拌後、ろ過し、得られた個体を ジクロロメタンで洗浄した。この洗浄液と先の濾液を合わせ、ジクロロメタンで抽出した 。有機層を 5%水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、洗浄液をジクロロメタンで再抽出し た。これを先の有機層と合わせて、飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液、食塩水の順で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧にて濃縮し、 3, 6—ジクロ口ピリダジン — 1—ォキシド Ό. 886g (純度 98. 2%、収率 78. 5%)を得た。
[0030] 実施例 5
無水硫酸マグネシウム 13. 65g (1 13. 4mmol)と 1 , 2—ジクロロェタンの混合物に 氷冷浴中冷却しながら、 50%過酸化水素 11. 52ml (201mmol)をカ卩え、 30分撹拌し た。氷冷浴を除き、 3, 6—ジクロ口ピリダジン 10· 0g (67. lmmol)、無水マレイン酸 3 2. 94g (335. 9mmol)及びアタリノレ酸 4. 60ml (67. lmmol)をカロ免、室温で 27時間 撹拌した。 （反応系中の水の量は 6. 85g (381mmol)であった力 脱水剤（無水硫酸 マグネシウム）により、ほぼ完全に脱水された。）この混合物に水酸化ナトリウム水溶 液 [水酸化ナトリウム 26. 8g (671mmol)及び水 150mはり調製]を氷冷しながら 1時 間かけて加えた。その後、反応混合物に 1， 2—ジクロロェタン（100ml)及び亜硫酸 ナトリウム 17. 13g (135. 9mmol)をカ卩え、氷冷しながら 30分間撹拌した。この混合物 をろ過し、固体を 1， 2—ジクロロェタンで洗浄した。濾液と洗液を合わせ、水を 50ml 加え、分液した。水層を 1 , 2—ジクロロェタン（2 X 50ml)で抽出し、有機層を合わせ た。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧にて濃縮し、 3, 6—ジクロ口ピリダジン— 1 —ォキシド、 10. 00g (純度 98. 5%、収率 89. 0%)を得た。
[0031] 実施例 6
3, 6—ジクロロピリダジン 10. 0g (67. lmmol)、無水マレイン酸 59. 3g (605mmol) 、クロトン酸 0. 58g (6. 7mmol)及び 1 , 2—ジクロロェタン（100ml)の混合物に、撹拌 しながら 50%過酸化水素 11. 52ml (201mmol)を 10分かけて加えた。この混合物を 室温で 24時間撹拌後、 1， 2—ジクロロェタン（100ml)を加えて氷冷した。 （反応系中 の水の量は 6. 85g (381mmol)であった。）この混合物に水酸化ナトリウム水溶液 [水 酸化ナトリウム 48. 3g (l . 21mol)及び水 200mはり調製]を氷冷しながら 1時間 30分 かけて加えた。亜硫酸ナトリウム 2. 6g (20. 6mmol)を加え、氷冷しながら 30分撹拌 した。水を 50ml加え、混合物を濾過した。濾液を分液し有機層 Aと水層 Aを得た。水 層 Aを 1 , 2—ジクロロェタン（3 X 50ml)で抽出し、有機層 Bと水層 Bを得た。有機層 A と有機層 Bを合わせ、水（100ml)で洗浄し、有機層 Cと水層 Cを得た。水層 Cを 1 , 2 —ジクロロェタン（2 X 50ml)で抽出し、有機層 Dと水層 Dを得た。有機層 Cと有機層 Dを合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧にて濃縮し、 3, 6—ジクロロピリダ ジン— 1—ォキシド 9· 73g (純度 93. 2%、収率 81 · 9%)を得た。
[0032] 実施例 7
3, 6—ジクロロピリダジン 1 · 0g (6. 71mmol)、無水マレイン酸 3· 31g (33. 8mmol) 、クロトン酸 0. 0625g (0. 73mmol)及び 1 , 2—ジクロロェタン（10ml)の混合物に、 撹拌しながら 50%過酸化水素 1. 15ml (20. lmmol)を加えた。この混合物を室温で 24時間撹拌後、 1 , 2—ジクロロェタン（10ml)を加えて氷冷した。 （反応系中の水の 量は 0· 685g (38. lmmol)であった。）この混合物に水酸化ナトリウム水溶液 [水酸 化ナトリウム 2. 72g (68mmol)及び水 12mはり調製]を氷冷しながら 20分かけて加え た。亜硫酸ナトリウムの. 253g (2. Olmmol)を加え、氷冷しながら 10分撹拌した。混 合物を濾過し、濾液を分液し有機層 Aと水層 Aを得た。水層 Aを 1 , 2 _ジクロ口エタ ン（3 X 5ml)で抽出し、有機層 Bと水層 Bを得た。有機層 Aと有機層 Bを合わせ、水（1 Oml)で洗浄し、有機層 Cと水層 Cを得た。水層 Cを 1， 2—ジクロロェタン（2 X 5ml)で 抽出し、有機層 Dと水層 Dを得た。有機層 Cと有機層 Dを合わせ、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、減圧にて濃縮し、 3, 6—ジクロロピリダジン— 1—ォキシド 0. 9573g ( 純度 74· 7%、収率 64· 6%)を得た。
[0033] 実施例 8
3, 6 ジクロロピリダジン 165. 7mg (l . 1 lmmol)、無水マレイン酸 499. 8mg (5. 1 Ommol)、クロトン酸 19. 8mg (0. 223mmol)及びヘプタン（2ml)の混合物に、撹拌し ながら 50%過酸化水素 0. 129ml (2. 22mmol)を加えた。この混合物を 30°Cで 22時 間撹拌後、放冷し、ジクロロメタン（10ml)及び 10wZv%水酸化ナトリウム水溶液（5 mL)をカ卩ぇ撹拌した。これを分液し、有機層を濃縮し、 3， 6—ジクロ口ピリダジン— 1 —ォキシド 140. 5mg (純度 97. 8%、収率 75. 0%)を得た。
[0034] 実施例 9
3, 6 ジクロロピリダジン 165. 3mg (l . 1 lmmol)、無水マレイン酸 302. 3mg (3. 0 8mmol)、クロトン酸 20. 5mg (0. 238mmol)及びヘプタン（2ml)の混合物に、撹拌し ながら 50%過酸化水素 0. 129ml (2. 22mmol)を加えた。この混合物を 65°Cで 22時 間撹拌後、放冷し、ジクロロメタン（10ml)及び 10w/v%水酸化ナトリウム水溶液（3 mL)を加え撹拌した。これを分液し、有機層を濃縮し、 3， 6—ジクロ口ピリダジン 1 —ォキシド 118. Omg (純度 98. 2%、収率 63. 3%)を得た。
[0035] 実施例 10
3, 6 ジクロロピリダジン 165. 7mg (l . 1 lmmol)、無水マレイン酸 300. 8mg (3. 0 7mmol)、クロトン酸 19. lmg (0. 222mmol)及びヘプタン（2ml)の混合物に、撹拌し ながら 50%過酸化水素 0. 097ml (1. 66mmol)をカロえた。この混合物を 65°Cで 22時 間 30分撹拌後、放冷し、ジクロロメタン（10ml)及び 10w/v%水酸化ナトリウム水溶 液（3mL)を加え撹拌した。これを分液し、有機層を濃縮し、 3, 6—ジクロ口ピリダジン —1—ォキシド 118. Omg (純度 92. 4%、収率 59. 5%)を得た。
[0036] 実施例 11
3, 6 ジクロロピリダジン 165. lmg (l . 1 lmmol)、無水マレイン酸 499. 3mg (5. 0 9mmol)、クロトン酸 19. lmg (0. 222mmol)及びシクロへキサン（2ml)の混合物に、 撹拌しながら 50%過酸化水素 0. 129ml (2. 22mmol)を加えた。この混合物を 35°C で 22時間撹拌後、放冷し、ジクロロメタン（10ml)及び 10w/v%水酸化ナトリウム水 溶液（5mL)を加え撹拌した。これを分液し、有機層を濃縮し、 3, 6 _ジクロロピリダジ ン— 1—ォキシド 138· lmg (純度 97· 8%、収率 73. 7%)を得た。
[0037] 実施例 12
3, 6 ジクロロピリダジン 165. 3mg (l . l lmmol)、無水マレイン酸 499. 5mg (5. 0 9mmol)、クロトン酸 19. 3mg (0. 224mmol)及びメチルシクロへキサン（2ml)の混合 物に、撹拌しながら 50%過酸化水素 0. 129ml (2. 22mmol)を加えた。この混合物を 35°Cで 22時間撹拌後、放冷し、ジクロロメタン（10ml)及び 10w/v%水酸化ナトリウ ム水溶液（5mL)を加え撹拌した。これを分液し、有機層を濃縮し、 3, 6—ジクロロピリ ダジン— 1—ォキシド 138. 6mg (純度 98. 2%、収率 74. 3%)を得た。
[0038] 実施例 13
3, 6 ジクロロピリダジン 166. 4mg (l . 12mmol)、無水マレイン酸 500. lmg (5. 1 Ommol)、クロトン酸 21. Omg (0. 244mmol)及びクロ口ベンゼン（2ml)の混合物に、 撹拌しながら 50%過酸化水素 0. 244ml (4. 19mmol)を加えた。この混合物を室温 で 22時間撹拌後、ジクロロメタン（10ml)及び 10w/v%水酸化ナトリウム水溶液（5m L)を加え撹拌した。これを分液し、有機層を濃縮し、 3， 6—ジクロ口ピリダジン 1 ォキシド 143. 4mg (純度 82. 2%、収率 63. 8%)を得た。
[0039] 実施例 14
3, 6 ジクロロピリダジン 165. 4mg (l . l lmmol)、無水マレイン酸 500. lmg (5. 1 Ommol)、クロトン酸 21. Omg (0. 244mmol)及び 2 クロ口トルエン（2ml)の混合物に 、撹拌しながら 50%過酸化水素 0. 244ml (4. 19mmol)を加えた。この混合物を室温 で 22時間撹拌後、ジクロロメタン（10ml)及び 10w/v%水酸化ナトリウム水溶液（5m L)を加え撹拌した。これを分液し、有機層を濃縮し、 3， 6—ジクロ口ピリダジン 1 ォキシド、 138. 5mg (純度 87. 7%、収率 66. 3%)を得た。
[0040] 実施例 15
3, 6 ジクロロピリダジン 165. 3mg (l . 1 lmmol)、無水マレイン酸 1000. 2mg (10 . 2mmol)、クロトン酸 19. 2mg (0. 223mmol)及び 1 , 2 ジクロロェタン（2ml)の混合 物に、撹拌しながら 30%過酸化水素 0. 345ml (3. 32mmol)を加えた。この混合物を 30°Cで 22時間撹拌後、放冷し、ジクロロメタン（10ml)及び 10w/v%水酸化ナトリウ ム水溶液（lOmL)加え撹拌した。これを分液し、有機層を濃縮し、 3, 6—ジクロ口ピリ ダジン— 1—ォキシド 144. 8mg (純度 83. 4%、収率 65. 9%)を得た。
[0041] 実施例 16
3, 6—ジクロロピリダジン 165. 5mg (l . l lmmol)、無水マレイン酸 1001. 0mg (10 . 2mmol)、クロトン酸 19. 2mg (0. 223mmol)及びヘプタン（2ml)の混合物に、撹拌 しながら 30%過酸化水素 0. 345ml (3. 32mmol)を加えた。この混合物を 34°Cで 22 時間撹拌後、放冷し、ジクロロメタン（10ml)及び 10w/v%水酸化ナトリウム水溶液（1 OmL)加え撹拌した。これを分液し、有機層を濃縮し、 3, 6—ジクロ口ピリダジン _ 1 _ ォキシド 132. 4mg (純度 98. 7。/。、収率 71. 3%)を得た。
[0042] 実施例 17
尿素の過酸化水素付加化合物 1. 32g (14. Ommol)をジクロロメタン 10mLに懸濁 させ、氷冷下、無水トリフルォロ酢酸 1. 69mL (12. Ommol)を加えた。室温で 30分撹 拌後、再び氷冷し、 3, 6—ジクロ口ピリダジン 1. 43g (9. 60mmol)を加え室温にて 1 2時間撹拌した。反応溶液に 10%亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、過剰の尿素の過 酸化水素付加化合物を分解させ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液、水、食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧 にて濃縮し、 3, 6—ジクロロピリダジン一 1—ォキシド 1 · 47g (収率 93%)を得た。 ^-NMR OOMHz'CDCl ) δ (ppm): 7.79 (1H， d, J = 8.2 Hz), 7.13 (1H， d, J = 8.2 Hz
3
)·
[0043] 実施例 18
3, 6—ジクロロピリダジン 1. 01g (6. 78mmol)とジクロロマレイン酸無水物 2. 26g ( 13. 5mmol)を 1 , 2—ジクロロェタン 10mLに懸濁させ、トリフルォロ酢酸 0· 26mL (3 . 4mmol)を加え、引き続き、尿素の過酸化水素付加化合物 1. 27g (13. 5mmol)を 加え室温にて 18時間撹拌した。反応溶液に 10%亜硫酸ナトリウム水溶液（lOmL)を 加え、 0°Cで 1時間撹拌後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を 4%水酸化ナトリウム 水溶液で洗浄し、洗浄液をジクロロメタンで再抽出した。これを先の有機層と合わせ て、飽和塩化アンモニゥム水溶液、食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥させ減圧にて濃縮し、 3, 6—ジクロロピリダジン— 1—ォキシド 980. 4mg (純度 9 9. 6%)を得た。よって正味の 3, 6—ジクロ口ピリダジン一 1—ォキシドの収量は 976 mg (収率 87%)となる。
[0044] 実施例 19
3, 6—ジクロロピリダジン 1. 01g (6. 78mmol)とジクロロマレイン酸無水物 2. 25g ( 13. 5mmol)を 1， 2—ジクロ口エタン 8mLに懸獨させ、酢酸 2. 4mL (42mmol)をカロえ 、引き続き、尿素の過酸化水素付加化合物 1. 26g (13. 4mmol)を加え室温にて 26 時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣にジクロロメタンと 10%亜硫酸ナトリウム水溶 液（lOmL)をカ卩え、 0°Cで 1時間撹拌後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を 4%水 酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、洗浄液をジクロロメタンで再抽出した。これを先の有 機層と合わせて、飽和塩化アンモニゥム水溶液、食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥させ減圧にて濃縮し、 3， 6—ジクロ口ピリダジン一 1—ォキシド 935 . 2mg (純度 99. 0%)を得た。よって正味の 3, 6—ジクロ口ピリダジン一 1—ォキシド の収量は 926mg (収率 83%)となる。
[0045] 実施例 20
3, 6—ジクロロピリダジン 10· 0g (67. lmmol)とジクロロマレイン酸無水物 22· 3g ( 134mmol)を 1 , 2—ジクロロェタン lOOmLに懸濁させ水浴中にて撹拌し、尿素の過 酸化水素付加化合物 12. 6g (134mmol)を 4回に分割して 1. 5時間かけて加えた。 1 7時間撹拌し、反応溶液に 10%亜硫酸ナトリウム水溶液（lOOmL)をカ卩え、 0°Cで 2. 5時間撹拌後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を 4%水酸化ナトリウム水溶液で洗 浄し、洗浄液をジクロロメタンで再抽出した。これを先の有機層と合わせて、飽和塩化 アンモニゥム水溶液、食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧 にて濃縮し、 3, 6—ジクロロピリダジン— 1—ォキシド 9· 80g (純度 96· 2%)を得た。 よって正味の 3， 6—ジクロ口ピリダジン一 1—ォキシドの収量は 9. 43g (収率 85%)と なる。
[0046] 実施例 21
テトラクロロフタル酸無水物 578mg (2. 02mmol)、尿素の過酸化水素付加化合物 1 91mg (2. 03mmol)、 3， 6—ジクロロピリタ、、ジン 151mg (l . Olmmol)を酢酸 2mLに懸 濁させ、室温で 2日間撹拌した。反応溶液の一部をサンプリングして1 H— NMRを測 定すると、 3, 6—ジクロ口ピリダジンと 3， 6—ジクロ口ピリダジン一 1—ォキシド以外の ピークは観測されなかった。また、その生成比はモル比で 1 : 4であった。これは、反 応の変換率が 80%であることを意味している。
[0047] 実施例 22
3, 6—ジクロ口ピリダジン 1. 01g (6. 78mmol)とマレイン酸無水物 1. 33g (13. 6m mol)をジクロロメタン 5mL_酢酸 5mLの混合溶媒に溶解させ、室温にて尿素の過酸 化水素付加化合物 1. 27g (13. 5mmol)をカ卩えた。 3日間撹拌し、反応溶液を濃縮 後、ジクロロメタンと 10%亜硫酸ナトリウム水溶液（lOmL)をカ卩え、 0°Cで 0. 5時間撹 拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を 4%水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、洗 浄液をジクロロメタンで再抽出した。これを先の有機層と合わせて、飽和塩化アンモ ニゥム水溶液、食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧にて濃 縮し、 3, 6—ジクロロピリダジン一 1—ォキシド 774. 6mg (純度 88. 6%)を得た。よつ て正味の 3， 6—ジクロ口ピリダジン一 1—ォキシドの収量は 686mg (収率 61 %)となる
[0048] 参考例
参考例 1
6 クロ口一 3— (2, 6 ジメチルフエノキシ） 4 ピリダジノーノレ
(1) 6—クロ口一 3— (2, 6—ジメチルフエノキシ）ピリダジン 1—ォキシド
2, 6 ジメチノレフエノーノレ 268mg (2. 20ミリモノレ）、 1 , 4ージ才キサン（3mL)及び ジメチルスルホキシド（3mL)を混合し、この混合物に氷冷下、カリウム tert ブトキ シド 270mg (2. 41ミリモル）をカ卩え、 10分間攪拌した。そこに上記実施例 3又は 19の 方法により製造された 3, 6 ジクロ口ピリダジン 1一才キシド 370mg (2. 24ミリモノレ） を加え、室温で 10時間攪拌後、 2日間放置した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、酢酸 ェチルで抽出した。有機層を合わせ、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン：酢酸ェチル、グラディエント）で精製し、 6 クロ口一 3— (2, 6 ジメチルフエ ノキシ）ピリダジン 1—ォキシドを 350mg (l . 39ミリモノレ、収率 63. 1 %)得た。
[0049] (2) 4, 6—ジクロ口 _ 3 _ (2， 6—ジメチルフエノキシ）ピリダジン
(1)により得られた 6 _クロ口 _ 3 _ (2， 6—ジメチルフエノキシ）ピリダジン 1—ォキ シド 330mg(l. 31ミリモノレ）をジクロロメタン（0.6mL)及びォキシ塩ィ匕リン 0. 60mL( 6. 5ミリモル）と混合し、この混合物を 1時間攪拌し、更に 5日間放置した。反応混合 物を氷冷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を合わせ、水及び飽和食塩水で 順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル、グラディエント）で精製し、 4， 6—ジクロ Π-3- (2, 6—ジメチノレフエノキシ）ピリダジンを 322mg(l. 20ミリモノレ、収率 91. 6 %)得た。
[0050] (3) 6_クロ口 _3_ (2, 6—ジメチルフエノキシ） _4_ピリダジノール
(2)により得られた 4， 6—ジクロ口 _3_(2, 6—ジメチルフエノキシ）ピリダジンを 30 Omg(l. 12ミリモル）をジメチルスルホキシド（8mL)に溶かし、この溶液に 10% (W/ V)水酸化ナトリウム水溶液 0. 80mL(2.0ミリモル）をカ卩えて、室温でー晚攪拌した。 更に 10% (W/V)水酸化ナトリウム水溶液 0.80mL(2. 0ミリモル）を追加し、原料の 消失後、反応混合物を氷冷水に注いだ。塩酸で酸性とした後、酢酸ェチルで抽出し た。有機層を合わせ、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェ チル、グラディエント）及び分取薄層クロマトグラフィー（Merck社製、 1· 05744、ジク ロロメタン：メタノール =9:1にて展開）で精製し、 6 クロ口一 3— (2, 6 ジメチルフ エノキシ） 4 ピリダジノーノレを 128mg(0. 510ミリモノレ、収率 45. 50/0)得た。
'H-NMR (200MHZ, DMSO— d ) δ ppm:7.18-7.05 (3H, m)， 6.83 (1H， s), 2.05 (6H, s)
6 融点 (°C):214-215。
[0051] 参考例 1において合成された化合物は、殺草作用を有しており、除草剤として使用 すること力 Sできる。例えば、水田において、雑草の発芽前又は発芽後に湛水土壌処 理することにより、水田の強雑草である、ァゼナ、キカシダサのような一年生広葉雑草 ；ホタルイ、ミズガヤッリのような多年生カャッリグサ科雑草；又は、タイヌビエのような イネ科雑草に対して除草活性を示し、かつ、イネに対しては問題となる薬害を示さな レ、。
[0052] 参考例 2 (水和剤）参考例 1によって得た化合物（10質量部）、カープレックス # 80D (塩野 義製薬株式会社製、 10質量部）、ゴーセノール GL05 (日本合成化学株式会社製、 2質量部）、ニューコール 291PG (ジォクチルスルホサクシネートナトリウム塩、 日本乳 化剤株式会社製、 0. 5質量部）、ネオゲンパウダー (第一工業製薬株式会社製、 5質 量部）、ラジオライト # 200 (昭和化学工業株式会社製、 10質量部)及び H微分 (啓 和炉材株式会社製、 62. 5質量部）を充分に混合し、エックサンプル KII—1型 (不二 バウダル株式会社製)で粉砕し、水和剤を得た。
[0053] 試験例
次に、生物試験例を挙げて、具体的にその効果を示す。
[0054] 試験例 1
水田雑草発芽前処理
1/10, 000aポットに水田土壌を充填し、休眠覚醒したタイヌビエ、ホタルイ及び 一年生広葉雑草 (ァゼナ及びキカシダサ）の種子を表層 lcmに混和した。また、催芽 したミズガヤッリの塊茎を植え、更に 2. 2葉期の水稲の苗を移植して湛水状態とし温 室内で生育させた。移植 3日後に、参考例 2に準じて調製した水和剤の所定薬量を 水に希釈し、その散布液を湛水土壌処理し、処理 25日後に次に示す判定基準に従 つて除草効果及び移植水稲に対する薬害を測定した。
[0055] (判定基準）
0 : 生育抑制率 0〜 10
1 : 生育抑制率 11〜 30
2 : 生育抑制率 31〜 50
3 : 生育抑制率 51〜 70
4 : 生育抑制率 71〜 90
5 : 生育抑制率 91〜 100'
その結果、参考例 1において合成された化合物は、 lOgZaの薬量で、広葉雑草、 ホタルイ、ミズガヤッリに対して 5の活性を示し、タイヌビエに対して 2の活性を示した。 一方、水稲には 0の活性 (薬害なし)を示した。
産業上の利用可能性 本発明によれば、簡便かつ高収率で 3, 6—ジクロ口ピリダジン 1 ォキシドを提 供できるので、これを合成中間体として使用し各種の生理活性物質を有利に合成で きる。

Claims

請求の範囲
[I] 3, 6—ジクロ口ピリダジンに、酸無水物と濃度 60%以下の過酸化水素又は尿素の 過酸化水素付加化合物とを反応させることを特徴とする、 3， 6—ジクロ口ピリダジン一 1—ォキシドの製造法。
[2] 3, 6—ジクロ口ピリダジンに、酸無水物と濃度 60%以下の過酸化水素とを反応させる ことを特徴とする、請求項 1記載の製造法。
[3] 3, 6—ジクロ口ピリダジンに、酸無水物と尿素の過酸化水素付加化合物とを反応さ せることを特徴とする、請求項 1記載の製造法。
[4] 酸無水物が、酢酸蟻酸無水物、無水酢酸、無水トリクロ口酢酸、無水トリフルォロ酢 酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、無水コハク酸、無水マレイン酸、ジクロロマレイン 酸無水物、フタル酸無水物、 3, 6—ジクロロフタル酸無水物、テトラクロロフタル酸無 水物及びテトラブロモフタル酸無水物から選ばれる 1種類以上の酸無水物であること を特徴とする、請求項：!〜 3のいずれか 1項記載の製造法。
[5] 酸無水物が、無水トリフルォロ酢酸、無水マレイン酸、ジクロロマレイン酸無水物、 3
, 6—ジクロロフタル酸無水物、テトラクロロフタル酸無水物及びテトラブロモフタル酸 無水物から選ばれる 1種類以上の酸無水物であることを特徴とする、請求項 4記載の 製造法。
[6] 酸無水物が、無水マレイン酸であることを特徴とする、請求項 5記載の製造法。
[7] 酸無水物が、ジクロロマレイン酸無水物であることを特徴とする、請求項 5記載の製 造法。
[8] 酸無水物が、無水トリフルォロ酢酸であることを特徴とする、請求項 5記載の製造法
[9] 酸無水物が、テトラクロロフタル酸無水物であることを特徴とする、請求項 5記載の 製造法。
[10] 反応系に酸を加えることを特徴とする、請求項:!〜 9のいずれか 1項記載の製造法。
[II] 酸がギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ビバリン酸、シクロへキサンカルボ ン酸、 1ーメチルシクロへキサンカルボン酸、 1ーァダマンタンカルボン酸、アクリル酸 、メタクリル酸、クロトン酸、 3, 3—ジメチルアクリル酸、チグリン酸、桂皮酸、トリフルォ 口酢酸、クロ口酢酸、安息香酸、メタンスルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸又は p トルエンスルホン酸であることを特徴とする、請求項 10記載の製造法。
[12] 酸がギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ビバリン酸、シクロへキサンカルボ ン酸、 1—メチルシクロへキサンカルボン酸、 1—ァダマンタンカルボン酸、アクリル酸 、メタクリル酸、クロトン酸、 3， 3—ジメチルアクリル酸、チグリン酸、桂皮酸、トリフルォ 口酢酸又はクロ口酢酸であることを特徴とする、請求項 11記載の製造法。
[13] 反応系に脱水剤をカ卩えることを特徴とする、請求項 1〜： 12のいずれ力 4項記載の製 造法。
[14] 脱水剤が無水硫酸マグネシウムであることを特徴とする、請求項 13記載の製造法。
[15] 3, 6 ジクロ口ピリダジンに対して、過酸化水素を 1〜5当量及び酸無水物を反応 系内に存在する水のモル数より過剰なモル数添加する力 \あるいは、尿素の過酸化 水素付加化合物を:!〜 5当量添加することを特徴とすることを特徴とする、請求項：!〜 14のレ、ずれか 1項記載の製造法。
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