WO2006093353A1 - 放出制御組成物 - Google Patents

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WO2006093353A1
WO2006093353A1 PCT/JP2006/304672 JP2006304672W WO2006093353A1 WO 2006093353 A1 WO2006093353 A1 WO 2006093353A1 JP 2006304672 W JP2006304672 W JP 2006304672W WO 2006093353 A1 WO2006093353 A1 WO 2006093353A1
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WO
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acid
oral administration
physiologically active
active substance
granules
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PCT/JP2006/304672
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Hajime Ishida
Yukihiro Nomura
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Company Limited
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    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Definitions

  • the present invention relates to controlled release compositions. More specifically, the present invention relates to (1) a steroid C 17 , 2 that exhibits high water solubility under acidic conditions.
  • a controlled-release capsule preparation for oral administration containing a granule coated with an enteric coating agent containing a lyase inhibitor and a hydrophilic polymer, and (ii) a fluidizing agent, more specifically, (i) ⁇ Su steroid Cl 7 to core particles, 20 Riaze inhibitor and hydrophilic polymer and coated enteric ⁇ grains and the coated core granules with an enteric coating agent (ii) release for oral administration containing a fluidizing agent It relates to a controlled capsule formulation.
  • Oral preparations such as tablets, capsules, and granules are the most frequently used dosage forms in the medical field because they are easy to take and safer than injections. .
  • oral administration preparations have been developed that have long-lasting drug effects once or twice a day for the purpose of improving Q0L (Quality Of Life) and providing labor-saving and economical medical care.
  • W0 02/40484 includes a steroid C 1 7 , 2 having excellent anticancer activity. Lyase inhibitors have been disclosed.
  • 0 2004/82679 includes the steroid C 17 , 2 above.
  • a controlled release composition comprising a lyase inhibitor and a hydrophilic polymer is disclosed. Disclosure of the invention
  • the object of the present invention is the steroid c 1 7 , 2 .
  • An object of the present invention is to provide a controlled-release composition for oral administration in which the sustainability of the effective blood concentration of a lyase inhibitor is further improved.
  • the present inventors have found that the above-mentioned steroid c 1 7 , 2 .
  • the inclusion of granules containing lyase inhibitors and hydrophilic polymers and coated with an enteric coating in a capsule together with a fluidizing agent makes the maximum blood concentration significantly higher than that of a rapid-release preparation. It has been found that sustained drug release over time can then be achieved. As a result of further research based on these findings, the present inventors have completed the present invention.
  • a physiologically active substance which is a compound represented by the following formula or a salt thereof and a hydrophilic polymer: Containing granules coated with a coating layer containing an enteric coating agent
  • a physiologically active substance which is a compound represented by the following formula or a salt thereof and a hydrophilic polymer: Coat containing enteric coating agent on elementary granules coated with coating layer A controlled release capsule formulation for oral administration containing an enteric granule coated with an inging layer and (ii) a fluidizing agent,
  • n represents an integer of 1 to 3 and Ar represents an aromatic ring which may have a substituent.
  • hydrophilic polymer selected from hydroxypropynolesenorose, hydroxypropylmethylenosesenoylose, methylcellulose, polyethyleneoxide, carboxymethylcellulose sodium and low-substituted hydroxypropylcellulose; Containing,
  • a controlled release agent for oral administration according to the above [1] which contains a fluidizing agent selected from calcium phosphate, talc, corn starch, magnesium aluminate metasilicate, and calcium hydrogenphosphate granules.
  • n represents an integer of 1 to 3 and Ar represents an aromatic ring which may have a substituent.
  • a physiologically active substance which is a salt thereof
  • hydrophilic polymer selected from hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylenocellulose, methinocellulose, polyethylene oxide, canolepoxymethylenoreserose sodium and low-substituted hydroxypropylcellulose;
  • n represents an integer of 1 to 3
  • Ar represents an aromatic ring which may have a substituent
  • a physiologically active substance which is a salt thereof
  • Lactose sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, starch, pregelatinized starch, dextrin, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose sodium, gum arabic, dextrin, pullulan, synthetic key acid
  • An excipient selected from aluminum and magnesium aluminate metasilicate, and
  • Enteric coating agent selected from senorelose acetate phthalate, hydroxypropinolemethinolecellulose phthalate, hydroxymethylcellulose acetate succinate and methacrylate copolymer;
  • a lubricant selected from magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica, synthetic aluminum silicate and magnesium aluminate metasilicate, and
  • a fluidizing agent selected from calcium phosphate, talc, corn starch, magnesium metasilicate aluminate and calcium hydrogenphosphate granule, and
  • a controlled release capsule preparation for oral administration according to the above (2) which comprises a lubricant selected from magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica, synthetic aluminum silicate and magnesium aluminate metasilicate.
  • the physiologically active substance is (+) -6- (7-Hydroxy-6,7-dihydro-5H -Pyroguchi [1,2-c] midazol-7-yl) -N-methyl-
  • n represents an integer of 1 to 3
  • Ar represents an aromatic ring which may have a substituent
  • a physiologically active substance which is a compound represented by Molecules (e.g., hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcenorose, methylolcellulose, polyethyleneoxide, canorepo'xymethylcenorelose sodium and low substituted hydroxypropylcellulose)
  • Molecules e.g., hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcenorose, methylolcellulose, polyethyleneoxide, canorepo'xymethylcenorelose sodium and low substituted hydroxypropylcellulose
  • the supply air temperature is 55 to 75 ° C, preferably 60 to 70 C, and the supply air amount is 1.0 to 3.0 m per 3.5 liters of the effective capacity of the rolling fluidized bed coating machine. 3 / min, is favored properly is 1. 5 ⁇ 2. 5m 3 / rain.
  • Humidity conditions Exhaust humidity is 60 to 95% RH, preferably 60 to 90% RH, more preferably 70 to 803 ⁇ 4 RH.
  • (V) Spraying speed Effective capacity of rolling fluidized bed coating machine as injection speed 3.5 to 20-40 g / rain, preferably 25 to 35 g / min per liter.
  • n represents an integer of 1 to 3
  • Ar represents an aromatic ring which may have a substituent.
  • a physiologically active substance which is a salt thereof and (2) a hydrophilic polymer (eg, hydroxypropinorecellulose, hydroxypropinoremethinocellulose, methinorecellulose, polyethyleneoxide, A granule coated with a coating layer comprising a canoleboxoxymethylenorescenellose sodium and a hydrophilic polymer selected from low-substituted hydroxypropylcellulose),
  • a hydrophilic polymer eg, hydroxypropinorecellulose, hydroxypropinoremethinocellulose, methinorecellulose, polyethyleneoxide, A granule coated with a coating layer comprising a canoleboxoxymethylenorescenellose sodium and a hydrophilic polymer selected from low-substituted hydroxypropylcellulose
  • a pharmaceutical composition comprising the granule according to [14] above,
  • a preventive / treating method for prostate cancer, breast cancer, uterine cancer or ovarian cancer comprising administering an effective amount of the pharmaceutical composition according to [15] above to a mammal,
  • Humidity condition Exhaust humidity is 60 to 95% RH.
  • the disintegrating agent is croscarmellose sodium or crystalline cellulose
  • the supply air temperature is 55 to 75 ° C, and the supply air amount is 1.0 to 3.0 m 3 / min per 3.5 liters of the effective capacity of the rolling fluidized bed coating machine.
  • Humidity condition Exhaust humidity is 60 to 95% RH.
  • a physiologically active substance which is a compound represented by the following formula or a salt thereof and a hydrophilic polymer:
  • a controlled-release capsule preparation for oral administration containing a granule coated with an enteric coating agent and (ii) a fluidizing agent,
  • a physiologically active substance which is a compound represented by A controlled release capsule for oral administration, comprising an enteric granule coated with an enteric coating agent on a coated elementary granule, and (ii) a fluidizing agent,
  • Elution rate of the bioactive substance from is less than 10%, preferably less than 5%, more preferably less than 3%, and
  • n represents an integer of 1 to 3 and Ar represents an aromatic ring which may have a substituent.
  • a physiologically active substance which is a salt thereof
  • n represents an integer of 1 to 3 and Ar represents an aromatic ring which may have a substituent.
  • a physiologically active substance which is a salt thereof
  • the controlled release capsule for oral administration comprising a fluidizing agent selected from calcium phosphate, talc, corn starch, magnesium metasilicate aluminate and calcium hydrogenphosphate granule ,
  • n represents an integer of 1 to 3
  • Ar represents an aromatic ring which may have a substituent
  • a physiologically active substance which is a salt thereof
  • hydrophilic polymer selected from hydroxypropynolesenorose, hydroxypropylmethylenosesenoylose, methylcellulose, polyethyleneoxide, carboxymethylcellulose sodium and low-substituted hydroxypropylcellulose;
  • Lactose sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, starch, pregelatinized starch, dextrin, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, gum arabic, dextrin, punoleran, synthesis Excipients selected from aluminum and metacathetic acid aluminates, and
  • a disintegrant selected from lactose, sucrose, starch, carboxymethylcellulose, carboxymethylcenocellulose calcium, croscanolemellose sodium, crystalline senorelose, canolepoxymethyl starch sodium and low-substituted hydroxypropylcellulose To the coated elementary granules,.
  • An enteric coating agent selected from senorelose acetate phthalate, hydroxypropynole methenores cenorelose phthalate, hydroxy metheno lesenoreose acetate succinate and a methacrylic acid copolymer,
  • a lubricant selected from magnesium stearate, calcium stearate, tanolec, colloidal silica, synthetic aluminum silicate and magnesium aluminate metasilicate, and
  • the physiologically active substance is (+) -6- (7-Hydroxy-6,7-dihydro-5H-pyro mouth [1,2-c] imidazole-7-yl) -N-methyl-
  • the controlled release capsule preparation for oral administration according to any one of the above [25] to [30], which is 2-naphthamide or a salt thereof,
  • n represents an integer of 1 to 3
  • Ar represents an aromatic ring which may have a substituent.
  • a hydrophilic polymer for example, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcenolose, polyethyleneoxide, carboxymethylcellulose
  • the supply air temperature is 55 to 75 ° C, preferably 60 to 70 ° C, and the supply air amount is 1.0 to 3 per liter of effective capacity of rolling fluidized bed coating machine. It is 0 m 3 / min, preferably 1.5 to 2.5 m 3 / min.
  • Humidity conditions Exhaust humidity is 60 to 95% RH, preferably 60 to 90 ° / 0 RH, and more preferably 70 to 80% RH.
  • (V) Spraying speed Rotating fluidized bed coating machine as injection speed Effective capacity 3.5 20 to 40 g / min per liter, preferably 25 to 35 g / min.
  • n represents an integer of 1 to 3
  • Ar represents an aromatic ring which may have a substituent
  • a physiologically active substance which is a compound represented by Molecule (for example, a hydrophilic polymer selected from hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl senorose, methino reseno relose, polyethylene oxide, canolepoxymethyl cellulose sodium and low substituted hydroxypropyl cellulose) And coated granules,
  • a pharmaceutical composition comprising the granule according to [3 8] above, [40] The pharmaceutical composition according to [39] above, which is a prophylactic / therapeutic agent for prostate cancer, breast cancer, uterine cancer or ovarian cancer,
  • [4 1] A method for preventing / treating prostate cancer, breast cancer, uterine cancer or ovarian cancer, comprising administering an effective amount of the pharmaceutical composition according to [3 9] to a mammal, [4 2] ] Use of the pharmaceutical composition of the above [39] for producing a prophylactic / therapeutic agent for prostate cancer, breast cancer, uterine cancer or ovarian cancer,
  • Humidity condition Exhaust humidity is 60 to 95% RH.
  • the disintegrating agent is croscarmellose sodium or crystalline cellulose
  • the supply air temperature is 55 to 75 ° C, and the supply air amount is 1.0 to 3.0 m 3 / rain per 3.5 liters of the effective capacity of the rolling fluidized bed coating machine.
  • Humidity condition Exhaust humidity is 60 to 95% RH.
  • (V) Fog speed The effective capacity of the rolling fluidized bed coating machine as the injection speed is 35-40 g / tnin per 3.5 liters.
  • the disintegrant is croscarmellose sodium or crystalline cellulose
  • a pharmaceutical composition comprising the granule according to [4 6] above, and [48] The pharmaceutical composition according to [47] above, which is a controlled-release capsule preparation for oral administration.
  • controlled release capsule preparation for oral administration means that the release profile after oral administration of a physiologically active substance contained in the capsule preparation is controlled to be different from that in the administration of the physiologically active substance itself. Includes both controlled release rate (controlled release), controlled more (accelerated dissolution) and controlled release start time (dissolved delay). Furthermore, a combination of these two or more controls is also included. Further, it is not necessary to control the release throughout the dissolution process, and if the release is controlled in part, the controlled release capsule preparation for oral administration of the present invention (hereinafter simply referred to as “release control ability”). In some cases, it is referred to as a “psel formulation”.
  • Ar is a monocyclic or bicyclic aromatic condensed ring which may have a substituent
  • Ar may be substituted, and the compound is an aromatic ring composed of 5 to 10 atoms including 0 to 4 heteroatoms as ring-constituting atoms and bonded by a carbon atom,
  • ml represents an integer of 1 to 4
  • m2 represents an integer of 0 to 3
  • Ra 1 and Ra 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydroxyl group, a substituent A thiol that may have a substituent, an amino group that may have a substituent, an acyl, a halogen atom, or a hydrocarbon group that may have a substituent, a group represented by the formula:
  • m3 represents an integer of 1 to 5
  • m4 represents an integer of 0 to 4
  • Ra 3 and Ra are the same or different, and represent a hydrogen atom, an optionally substituted hydroxyl group, and a substituent.
  • a thiol that may have, an amino, an acyl, a halogen atom that may have a substituent, or a hydrocarbon group that may have a substituent) or a group represented by the formula:
  • m5 is an integer of 1 to 4
  • Ra 5 is hydrogen atom, a hydroxyl group which may have a substituent, a thiol which may have a substituent, may have a substituent A good amino, acyl, halogen atom or a hydrocarbon group optionally having substituent (s))
  • Ra e and Ra 7 are the same or different and each represents a hydrogen atom or lower alkyl
  • m4 represents an integer of 0 to 4
  • Ra 3 and Ra 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a hydroxyl group which may have a substituent, or a group which may have a substituent.
  • Ra 6 and Ra 7 are the same or different and each represents a hydrogen atom or lower alkyl
  • Examples include compounds that are R-configuration enantiomers.
  • n is an integer of 1 to 3, with 1 being preferred.
  • ral is an integer of 1 to 4, preferably 1 or 2, particularly preferably 1.
  • m2 is an integer of 0 to 3, preferably 0 or 1, particularly preferably 0.
  • ra3 is an integer of 1 to 5, preferably 1 to 3, and particularly preferably 1.
  • ra4 is an integer of 0 to 4, preferably 0 or 1, and particularly preferably P.
  • m5 is an integer of 1 to 4, preferably 1 or 2, and particularly preferably 1.
  • Examples of the hydroxyl group that may have a substituent represented by Ra ⁇ Ra Ra Ra 4 and Ra 5 include an unsubstituted hydroxyl group, for example, lower alkoxy (eg, methoxy, ethoxy).
  • Examples of the thiol optionally having a substituent represented by Ra ⁇ Ra 2 , Ra 3 , Ra 4 and Ra 5 include unsubstituted thiol, lower alkylthio (eg, methinoretio, ethylthio, propylthio, etc.) 4 alkylthio), lower Arukanoiruchio (eg, Asechiruchio include _ 4 Arukanoiruchio) such as propionic two Lucio.
  • lower alkylthio eg, methinoretio, ethylthio, propylthio, etc.
  • lower Arukanoiruchio eg, Asechiruchio include _ 4 Arukanoiruchio
  • Examples of the amino group optionally having a substituent represented by Ra Ra 2 , Ra 3 , Ra 4 and Ra 5 include an unsubstituted amino group and a lower alkylamino group (eg, methylamino group, ethylamino group, propylamino group).
  • a lower alkylamino group eg, methylamino group, ethylamino group, propylamino group.
  • _ 4 Arukiruamino) etc. a di-lower alkylamino Roh (eg, Jimechiruamino, di Arukiruamino) such Jechiruamino, _ 4 alkanoyloxy noisy Rua amino (e.g., Asechiruamino, propionyl Rua amino, etc.) and the like et be.
  • Ra 1, Ra 2, Ra 3, as the Ashiru for Ra and Ra 5 for example alkanol I le (eg formyl, Asechiru, such Puropioyuru ( ⁇ - 6 Arukanoiru) alkyl Noresuruhoniru (e.g., methylsulfonyl, Such as ethylsulfur (: 4 alkylsulphonyl), aroyl (eg, benzoyl, toluoyl, naphthoyl, etc.), optionally substituted rubamoyl (eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoinole, dimethylcarbamoyl, Mono- or di-C ⁇ alkinorecanoleva moinole, such as jetylcarbamoyl, for example mono- or di-C 6 14 allyl force rubamoi, such as fenenorecanole vainole benzylcarbamoyl, and
  • halogen represented by Ra Ra 2 , Ra 3 , Ra 4 and Ra 5 examples include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Examples of the “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by Ra 1 , Ra 2 , Ra 3 , Ra 4 and Ra 5 include a chain hydrocarbon group or a cyclic group And hydrocarbon groups.
  • Examples of the chain hydrocarbon group include straight chain or branched chain hydrocarbon groups having 1 to 10 carbon atoms, and specific examples include alkyl, alkenyl, alkynyl and the like. Of these, alkyl is particularly preferable.
  • Examples of the “alkyl” include alkyl such as methinole, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptinole, sec-butinole, tert-puchinole, pentinore, isopentinole, netininore, hexinole, isohexyl and the like.
  • but _ 6 alkyl e.g., methylation, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, sec - heptyl, tert- butyl, etc.
  • alkenyl include bur, 1-propenyl, allyl, isopropenyl, 1-buteninole, 2-butulyl, 3-pteninole, isopteninole, sec-putul and the like C 2 —l flalkenyl. including but C 2 - 6 alkenyl (e.g., Bulle, 1-propenyl, Ariru etc.) are preferable.
  • alkynyl examples include echul, 1-probule, propargyl and the like. Although alkynyl etc. Ru mentioned, C 2 _ 6 ⁇ Kiniru (e.g., Echiniru etc.) are preferable.
  • cyclic hydrocarbon group examples include a cyclic hydrocarbon group having 3 to 18 carbon atoms, and specific examples include an alicyclic hydrocarbon group and an aromatic hydrocarbon group.
  • alicyclic hydrocarbon group examples include monocyclic or condensed polycyclic groups composed of, for example, 3 to 10 carbon atoms, such as cycloalkyl, cycloalkenyl, and C 6- 1 2 or 3 rings with 4 reels (eg benzene etc.) And a formula condensed ring.
  • cycloalkyl for example Shikuropuropi Le, cyclobutyl, consequent opening Penchinore, c 3 of Kishinore like to consequent opening - such as 6 cycloalkyl
  • Anore keno les are examples of the "cycloalkenyl El", for example Shikuropuro base sulfonyl, Shikurobuteni Honoré, sik port Penteyuru, C 3 of cyclohexenyl, etc., to a consequent opening - 6 cycloalkenyl or the like can be mentioned, et al are.
  • aromatic hydrocarbon group examples include monocyclic aromatic hydrocarbon groups composed of 6 to 18 carbon atoms, condensed polycyclic aromatic hydrocarbon groups, and the like. , the phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-Indeyuru, 2-anthryl, etc. C 6 -. 1 4 Ariru are exemplified, C 6 1 0 Ariru (e.g., phenyl etc.) and the like are not preferable.
  • the substituent that the “chain hydrocarbon group” in the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” may have is not particularly limited, but for example, a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy, an acyloxy Alkylthio, acylamino, carboxyl, alkoxycarbonyl, oxo, alkylcarbonyl, cycloalkyl, aryl, aromatic heterocyclic group and the like.
  • These substituents are substituted on the “chain hydrocarbon group” in a chemically acceptable range, and the number of substituents of the substituent is 1 to 5, preferably 1 to 3. However, when the number of substituents is 2 or more, they may be the same or different.
  • the substituent that the “cyclic hydrocarbon group” in the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” may have is not particularly limited, but for example, a halogen atom, a hydroxyl group, a ⁇ / Examples thereof include alkoxy, acyloxy, ananolkithio, ananol 4 / sulfonyl, mono- or di-alkylamino, acylamino, carboxyl, alkoxycarbonyl, alkynylcarbonyl, alkyl, cycloalkyl, aryl, and aromatic heterocyclic group.
  • substituents are substituted on the “cyclic hydrocarbon group” within a chemically acceptable range, and the number of substituents of the substituent is 1 to 5, preferably 1 or 3. However, when the number of substituents is 2 or more, they may be the same or different.
  • substituents include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • alkoxy include C 10 alkoxy such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like.
  • acyloxy examples include formyloxy, C ⁇ alkyl-carbonyloxy (eg, acetoxy, propionyloxy, etc.) and the like.
  • alkylthio examples include ⁇ ,., ⁇ alkylthio and the like such as methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio and the like.
  • alkylsulfonyl examples include d 10 alkylsulfonyl such as methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl and the like.
  • Examples of the “acinoleamino” include formylamino, diformylamino, mono- or di-C 10 alkyl-carboamino (for example, acetylamino, propionylamino, butyrylamino, diacetylamino) and the like.
  • Examples of the “mono- or di-alkylamino” include those similar to the above-mentioned lower alkylamino di-lower alkylamino.
  • Examples of the “alkoxycarbonyl” include alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, and the like.
  • alkylcarbonyl examples include acetyl, propionyl, butyryl, valeryl and the like. And alkylcarbonyl.
  • alkynylcarbonyl examples include C 3 _ 1 () alkynylcarbonyl such as ethynylcarbonyl. 1-propylcarbonyl, 2-propynylcarbonyl and the like.
  • cycloalkyl examples include c 3 — 1 () cycloalkyl such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
  • the “Ariru”. For example phenyl, 1-naphthyl, C 6 _ 1 4 Ariru such as 2-naphthyl Le and the like.
  • the “aromatic heterocyclic group” is, for example, a 1 to 3 cyclic group containing 1 or 2 hetero atoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur in addition to carbon atoms, and preferably 1 to 4 hetero atoms. An aromatic heterocyclic group etc. are mentioned.
  • chenil, pyridyl, furylpyrazur, pyrimidinyl examples include midazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridazinyl, tetrazolyl, quinolyl, indolyl, isoindolyl and the like.
  • alkyl examples include methyl, ethyl, propinole, isopropylinole, ptyl, sec-petitenole, tert-butyl, pentole / le and the like.
  • the substituent that the “hydrocarbon group” may have further has 1 to 5, preferably 1 to 3 substituents within the chemically acceptable range as shown below. May be.
  • substituents include a halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine), a hydroxyl group, _ 6 alkoxy (e.g., main butoxy, ethoxy, Purobokishi, isopropoxy, etc.).
  • the lower alkyl represented by Ra 6 and Ra 7 is, for example, a linear, branched or cyclic alkyl having 1 to 4 carbon atoms, specifically, methyl, ethyl, pill, isopropyl, butyl. , Isoptyl, sec-petitanol, tert-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl and the like. .
  • Examples of the aromatic ring optionally having a substituent represented by Ar include a monocyclic or bicyclic aromatic condensed ring optionally having one or more substituents.
  • it may be substituted and an aromatic ring composed of 5 to 10 atoms containing 0 to 4 heteroatoms as ring-constituting atoms (wherein the aromatic ring is not a heteroatom but a carbon Ar is also preferably exemplified as the group (which is bonded to the condensed imidazole ring in the formula (I) -A by an elementary atom).
  • Examples of the substituent in the aromatic ring which may have a substituent represented by Ar include a hydroxyl group which may have a substituent, a thiol which may have a substituent, and a substituent which may have a substituent Good amino, acyl, halogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent may be mentioned.
  • Examples of the “hydrocarbon group” include those exemplified above for Ra Ra 2 , Ra Ra 4 and Ra 5 .
  • the compound represented by the formula (I) -A may form a salt, such as an acid addition salt such as an inorganic acid salt (for example, hydrochloride, sulfate, hydrobromide, phosphorus Acid salts, etc.), organic acid salts (eg acetate, trifluoroacetate, succinate, maleate, fumarate, propionate, kenate, tartrate, lactate, oxalate, methane Sulfonates, p-toluenesulfonates, etc.).
  • an acid addition salt such as an inorganic acid salt (for example, hydrochloride, sulfate, hydrobromide, phosphorus Acid salts, etc.), organic acid salts (eg acetate, trifluoroacetate, succinate, maleate, fumarate, propionate, kenate, tartrate, lactate, oxalate, methane Sulfonates, p-toluenesulfonates, etc.).
  • the compound represented by the general formula (1) -A or a salt thereof may be a hydrate, both of which are within the scope of the present invention.
  • Compound (I) -A including salts and hydrates is referred to as Compound (I) -A including salts and hydrates.
  • the compound represented by the formula (I) -A and its prodrug have an excellent effect as a medicine, and in particular, steroid C 1 7 , 2 . Excellent inhibitory activity against lyase. These compounds have low toxicity and few side effects.
  • the controlled release capsule preparation of the present invention containing the compound represented by the formula (I) -A and a prodrug thereof is a mammal (eg, human, ushi, horse, pig, nu, cat, For monkeys, mice, rats, etc., especially humans, for example: (i) Androgen or estrogen-lowering drugs [ie, suppression of androgen production and subsequent estrogen production.
  • diseases related to androgens or estrogens such as (1) primary cancers of malignant tumors (eg, prostate cancer, breast cancer, uterine cancer, oval cancer, etc.), Metastasis or recurrence, (2) various symptoms associated with these cancers (eg, pain, cachexia, etc.)
  • primary cancers of malignant tumors eg, prostate cancer, breast cancer, uterine cancer, oval cancer, etc.
  • Metastasis or recurrence eg, pain, cachexia, etc.
  • various symptoms associated with these cancers eg, pain, cachexia, etc.
  • the controlled-release capsule preparation of the present invention is useful as a preventive and therapeutic agent for hormone-independent prostate cancer (AIPC), hormone therapy-untreated prostate cancer (HNPC), and the like.
  • AIPC hormone-independent prostate cancer
  • HNPC hormone therapy-untreated prostate cancer
  • the prodrug of compound (I) -A is a compound that is converted into compound (I) -A by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like in a living body.
  • the prodrug is compounded in vivo (steroid C 1 7 , 2 by being converted to DA. Since it exhibits lyase inhibitory activity, It shall be included in the physiologically active substance contained in the controlled release capsule preparation of the present invention.
  • a prodrug of compound (I) -A a compound in which imidazole nitrogen of compound (I) -A is acylated or alkylated (eg, dimethylaminosulfonylated, acetomethylated, (5-methyl-2 -Oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxyporomethylation, bivalyloxymethylation, benzyloxymethylation, etc.); hydroxyl group of compound (I) -A is acylated, alkyl , Phosphorylated, sulfated, borated compounds (eg, the hydroxyl group of compound (I) -A is acetylated, palmitoylated, propanoylated, bivalylated, succinylated, fumarylated, alanylated, dimethyl And the like) and the like.
  • imidazole nitrogen of compound (I) -A is acylated or alkylated (eg, di
  • the prodrug of compound (I) -A may be itself or a pharmacologically acceptable salt.
  • an acidic group such as carboxyl
  • an inorganic base eg, alkali metal such as sodium or potassium, alkaline earth such as calcium or magnesium
  • Metal transition metals such as zinc, iron, copper, etc.
  • organic bases eg, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexoleamine, ⁇ , ⁇ Salts with organic amines such as' -dibenzenoleethylenediamine, tromethamine [tris (hydroxymethyl) methylamine], tert-butylamine, basic amino acids such as arginine, lysine and ornithine) Can be mentioned.
  • the prodrug of compound (I) -A has a basic group such as an amino group, an inorganic acid or an organic acid (eg, hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, carbonic acid, bicarbonate, formic acid, acetic acid, propionic acid, Trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzene sulphonic acid, p-tonoleens sulphonic acid, etc.), acidic amino acids such as aspartic acid, glutamic acid, etc. Salt.
  • the prodrug of compound (I) -A may be either a hydrate or a non-hydrate.
  • Compound (I) -A has one or more asymmetric carbon atoms in the molecule, and both R configuration and S configuration are included in the present invention with respect to these asymmetric carbons.
  • Compound (I) -A is preferably a compound in which the absolute configuration of the carbon atom to which the hydroxyl group is bonded is the S configuration.
  • (+)-6- (7-hydroxy-6,7-dihydro-5H-pyro-mouth [1,2-c] imidazol-7-yl) -N-methyl-2-naphthamide is preferred.
  • the compound represented by the formula (I) -A can be produced, for example, by the method disclosed in W0 02/4048.
  • the physiologically active substance contained in the controlled release capsule preparation of the present invention is acidic. It shows high water solubility under the conditions.
  • solubility in the first liquid of the Japanese Pharmacopoeia disintegration test at 37 ° C (hereinafter referred to as “Solubility (Pharmaceological 1st liquid, 37 ° C)”) May be abbreviated to about 0.1 rag / mL, preferably about 1 mg / mL or more, more preferably about 5 mg / tnL or more.
  • the “hydrophilic polymer” contained in the controlled release capsule preparation of the present invention is a hydrogel that absorbs water and diffuses the physiologically active substance dispersed in the gel, or is itself It means the ability to control the release of a physiologically active substance by dissolving in water ⁇ or a polymer that swells when insoluble in water and controls the release of the physiologically active substance.
  • the viscosity of the hydrophilic polymer is, for example, preferably 1 mPa ′s or more, more preferably 4 mPa ⁇ s or more, as the viscosity of a 2 wt% aqueous solution (measurement temperature: 20 ° C.).
  • the release period of the physiologically active substance from the composition is arbitrarily adjusted by adjusting the viscosity of the hydrophilic polymer used as the release controlling base and the blending ratio thereof. can do. .
  • hydrophilic polymer HPC SSL (trade name, manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.) (viscosity of 2 wt% aqueous solution at 20 ° C:. 2. 0 ⁇ 2 9 mPa ⁇ s), HPC- SL (trade name, Japan Soda Ltd. (Ltd.)) (2 0 ° viscosity of 2 wt% aqueous solution at C:. 3.
  • HPC-SL-T trade name, Nippon Soda ( (Made by Co., Ltd.) (Viscosity of 2 wt% aqueous solution at 20 ° C: 1.2 to 3.7 raPa s), HPC-L (trade name, manufactured by S Hon Soda Co., Ltd.) (Double at 20 ° C) % Of aqueous solution: 6.0 to 10.0 mPa ⁇ s), HPC-M (trade name, manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.) (viscosity of 2% by weight aqueous solution at 20 ° C: 150 to 400 mPa ⁇ s), HPC -H (trade name, manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.) (Hydroxypropylcellulose such as 2% aqueous solution at 20 ° C: 1000 to 4 000 raPa ⁇ s), especially HPC-SL-T
  • TC-5E (trade name, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (20 ° viscosity of 2 wt% aqueous solution at C: about 3raPa 'S), TC-5EW ( trade name, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co.) ( Viscosity of 2 wt% aqueous solution at 20 ° C: about 3mPa, s), SB-4 (trade name, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (Viscosity of 2 wt% aqueous solution at 20 ° C: approx.
  • TC-5MW (trade name, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (Viscosity of 2 wt% aqueous solution at 20 ° C: approx. 4.5 raPa ⁇ S), TC-5R
  • Metrows 60SH- 50 (trade name, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (Viscosity of 2% by weight aqueous solution at 20 ° C: approx. 50 mPa ⁇ s)
  • Metrose 65SH-50 (trade name, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (20 ° viscosity of 2 wt% aqueous solution at C: about 50raPa ⁇ s)
  • main Chutes 90SH- 100 (trade name, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co.) (2 wt in 20 ° C 0/0 aqueous solution viscosity of: Approx.
  • Metrose 65SH-400 (trade name, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (Viscosity of 2% by weight aqueous solution at 20 ° C: approx. 400 mPas)
  • Metrose 90SH- 400 (trade name, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)
  • Metrose SM15 (trade name, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosity: approx. 15 mPa ⁇ s, 2% by weight aqueous solution, 20 ° C)
  • Metrose SM25 (trade name, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) ( Viscosity of 2 wt% aqueous solution at 20 ° C: approx. 25 mPa ⁇ s)
  • Metrose SM100 (trade name, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (Viscosity of 2 wt% aqueous solution at 20 ° C: approx.
  • Metolose SM400 (trade name, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co. (Ltd.)) (2 0 ° 2 wt% water in C Viscosity of solution: approx. 400 raPa ⁇ s)
  • Metrose SM1500 (trade name, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (Viscosity of 2% by weight aqueous solution at 20 ° C: approx. 1500 mPa ⁇ s)
  • Metrose SM4000 (trade name, (Manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosity of 2% by weight aqueous solution at 20 ° C: approx.
  • WSR N-12K (trade name, manufactured by Union Carbide) (2 wt% water-solution viscosity at 20 ° C: 400 to 800 mPa ⁇ s)
  • WSR N-60K (trade name, manufactured by Union Carbide) ( Viscosity of 2 wt% aqueous solution at 20 ° C: 2000-4000mPa ⁇ s)
  • WSR 301 (trade name, manufactured by Yuon Carbide) (Viscosity of 1 wt% aqueous solution at 25 ° C: 1500-4500mPa-s)
  • WSR Coagulant (trade name, manufactured by Union Carbide) (Viscosity of 1 wt% aqueous solution at 25 ° C: 4500-7500mPa ⁇ s)
  • WSR 303 (trade name, manufactured by Union Carbide) (1 at 25 ° C) Viscosity of weight% aqueous solution: 70000-10000raPa ⁇ s), WSR 30
  • Sunrose F-150MC (trade name, manufactured by Nippon Paper Industries Co., Ltd.) (Viscosity of 1% by weight aqueous solution at 25 ° C: 1200-1800mPa ⁇ s), Sunrose F-300MC (trade name, manufactured by Nippon Paper Industries Co., Ltd.)
  • LH-11 (trade name, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), LH-21 (trade name, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), LH- 31 (Product name, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), LH - 22 (trade name, manufactured by Shin-Etsu chemical Co., Ltd.), LH- 32 (trade name, manufactured by Shin-Etsu chemical Co., Ltd.), LH- 2 0 (trade name, manufactured by Shin-Etsu chemical Industries (Co., Ltd.)), LH -30 (trade name, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) These hydrophilic polymers may be used by mixing two or more kinds at an appropriate ratio.
  • the content of the physiologically active substance in the controlled-release capsule preparation of the present invention is as follows. Depending on the size of the pharmaceutical preparation, etc., for example, about 1 to about 90% by weight, preferably about 5 to about 85% by weight, more preferably about 10 to about 80% by weight, particularly preferably about 20 to about 40% by weight. %.
  • the content of the hydrophilic polymer in the controlled-release capsule preparation of the present invention varies depending on the content of the physiologically active substance, the size of the preparation, the kind of the hydrophilic polymer, etc., for example, about 3 to about 90% by weight Preferably, it is about 3 to about 90% by weight, more preferably about 3 to about 50% by weight, and particularly preferably about 3 to about 10% by weight.
  • the above-mentioned controlled release capsule preparation contains granules having the above-mentioned physiologically active substance and hydrophilic polymer in the above-mentioned contents, respectively, so that an acidic pH corresponding to elution near the stomach in the early stage after oral administration (for example, The immediate elution of physiologically active substances in P H1-3) is suppressed, and the bioactivity in the weakly acidic to weakly alkaline (eg, pH 5-8) equivalent to the elution in the small intestine after that, especially in the upper small intestine to the lower small intestine. Substance elution lasts for a long time.
  • an acidic pH corresponding to elution near the stomach in the early stage after oral administration for example, The immediate elution of physiologically active substances in P H1-3
  • the bioactivity in the weakly acidic to weakly alkaline eg, pH 5-8
  • Granules containing the above-mentioned physiologically active substance and hydrophilic polymer can be produced by mixing and molding these components in the above-mentioned contents.
  • mixing and molding can be carried out according to a method commonly used in the field of pharmaceutical technology.
  • the dispersion mode of the physiologically active substance in the molded product may be uniform dispersion or non-uniform dispersion, but uniform dispersion is desirable.
  • a pharmacologically acceptable carrier may be used during mixing and Z or molding.
  • “pharmacologically acceptable carriers” include various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials, such as excipients, lubricants, binders, and disintegrants. But excipients and disintegrants are preferably used. If necessary, formulation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like can also be used. ,
  • excipients include lactose, sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, starch, arsenic starch, dextrin, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, gum arabic, Examples include dextrin, pullulan, synthetic aluminum silicate and magnesium metasilicate aluminate, with D-mannitol and crystalline cellulose being preferred.
  • the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica, synthetic aluminum silicate, magnesium metasilicate and magnesium.
  • Preferred examples of the binder include arsenic starch, sucrose, gelatin, gum arabium, methinolecellulose, canolepoxy methenoresenololose, carboxymethinoresenololose sodium, crystalline senorelose, sucrose, D-mannitol, Examples include trehalose, dextrin, pullulan, hydroxypropylcellulose, hydroxypipylmethylcellulose, and polypyrrole pyrrolidone.
  • disintegrants include lactose, sucrose, starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethylosenorellose canoleum, croscanolemellose sodium, crystalline cellulose, carboxymethylstarch sodium, low-substituted histidine
  • disintegrants include lactose, sucrose, starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethylosenorellose canoleum, croscanolemellose sodium, crystalline cellulose, carboxymethylstarch sodium, low-substituted histidine
  • examples include droxyp oral pill cellulose, among which croscarmellose sodium, crystal cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, and the like are preferable, and in particular, croscarmellose sodium and crystalline cellulose are preferable.
  • preservative examples include paraoxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • Preferable examples of the antioxidant include sulfite and ascorbate.
  • Suitable examples of colorants include water-soluble edible tar pigments (eg, edible pigments such as edible red Nos. 2 and 3, edible yellows Nos. 4 and 5, and edible blue Nos. 1 and 2), water-insoluble lakes Pigments (eg, aluminum salts of the above-mentioned water-soluble edible tar pigments), natural pigments (eg, ⁇ -force rotin, chlorophyll, bengara) and the like.
  • the sweetening agent include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, stevia and the like.
  • the content of the carrier in the controlled release capsule preparation of the present invention varies depending on the type of physiologically active substance, the type of carrier, the size of the preparation, etc., but is about 1 to about 94 weight, for example. /.
  • the content of the excipient or (and) disintegrating agent in the controlled release capsule preparation of the present invention depends on the content of the physiologically active substance, the type of excipient or (and) disintegrant, the size of the preparation, etc. Different forces, for example about 1 to about 50% by weight, preferably about 1 to about 20% by weight. /. More preferably from about 1 to about 10 weights. /. It is.
  • n represents an integer of 1 to 3
  • Ar represents an aromatic ring which may have a substituent
  • a physiologically active substance which is a salt thereof
  • hydrophilic polymer selected from hydroxypropinolecellulose, hydroxypropenolemethinolecellulose, methylsenolose, polyethyleneoxide, carboxymethinoresenorelose sodium and low-substituted hydroxypropylcellulose;
  • Lactose sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, starch, pregelatinized starch, dextrin, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, gum arabic, dextrin, pullulan, synthetic key acid Excipients selected from aluminum and magnesium aluminate metasilicate (preferably D-mannitol, crystalline cellulose) and '
  • Lactose sucrose, starch, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose canoleum, croscanolemellose sodium, crystalline cellulose, carboxymethyl starch sodium and low-substituted hydroxypropylcellulose
  • disintegrating agents preferably, croscarmellose sodium, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, etc., particularly preferably croscarmellose sodium, crystalline cellulose.
  • the physiologically active substance contained in the above-mentioned controlled release capsule preparation is weakly acidic to weakly alkaline and has relatively low water solubility.
  • elution of the physiologically active substance after the small intestine and If absorption is at risk of insufficient, for the purpose of adjusting the dissolution behavior of the composition the use of such pH adjusting agent or other soluble complement agents which may be added O pH adjusting agent, environment [rho Eta It is possible to reduce the change in drug dissolution due to.
  • the in vivo pH may vary among individual patients, the reduction in changes in drug elution due to environmental ⁇ is extremely significant in order to obtain uniform efficacy for various patients. .
  • pH adjusters include oxalic acid, tartaric acid, adipic acid, ascorbic acid, malic acid, fumaric acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, aspartic acid, glutamic acid, and other organic acids and salts thereof (for example, Sodium dihydrogen acid, disodium citrate, calcium citrate, monosodium fumarate, monosodium succinate, sodium aspartate, magnesium aspartate, arginine glutamate, potassium glutamate, sodium glutamate, etc.), phosphoric acid Inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid and salts thereof (for example, potassium dihydrogen phosphate and sodium dihydrogen phosphate), acidic polymers such as carboxybule polymer and salts thereof.
  • organic acids and salts thereof for example, Sodium dihydrogen acid, disodium citrate, calcium citrate, monosodium fumarate, monosodium succinate, sodium aspartate, magnesium aspartate, arginine glutamate
  • solubilizers include, for example, cyclodextrins such as] 3-cyclodextrin, maltosyl- ⁇ -cyclodextrin, surfactants such as polysorbate 80 glycerol monostearate, polyethylene glycol 4000 Examples include polyethylene glycols such as polyethylene glycol 6000.
  • the content of pH adjusters and other solubilizing agents varies depending on the type and content of the physiologically active substance, the size of the composition, etc., for example, 1 to 50 weights. /. , Preferably 5-40 layers Amount ° /. It is.
  • the Japanese Pharmacopoeia Dissolution Test Method 1 using the phosphate buffer lOOOmL containing 0.5% sodium dodecyl sulfate (rotating basket method, rotating At several 125 rpm and 37 ° C)
  • the elution rate of the physiologically active substance from the controlled release composition 45 minutes after the start of the test is 70% or more, preferably 80% or more, more preferably 90 ° /. That's it.
  • core particles for example, inert carrier particles are preferable, and specifically, core particles produced from sucrose, lactose, starch, crystalline cellulose, waxes, and the like are used.
  • the average particle size of the core particles is preferably about ⁇ to about ⁇ , ⁇ / ⁇ , preferably about 500 / ra to about 700 m.
  • the content of the core particles in the controlled release capsule preparation of the present invention varies depending on the content of the physiologically active substance, the size of the preparation, the kind of the core particles, etc., but for example, about 1 to about 70% by weight, 1 to about 50% by weight, more preferably about 1 to about 30% by weight.
  • the elementary granules are, for example, the above-mentioned bioactive substances and hydrophilic polymers (for example, hydroxypropyl) dissolved in a suitable dispersion or solvent such as water, lower alcohol (eg, methanol, ethanol, etc.) on the core particles.
  • a suitable dispersion or solvent such as water, lower alcohol (eg, methanol, ethanol, etc.) on the core particles.
  • Cellulose eg, HC-SSL, HPC-SL, HPC-SL-T, etc.
  • Hydroxypropylmethylcellulose eg, TC-5-RW, TC-5-EW, etc.
  • excipients eg D-mannitol, crystalline cellulose
  • disintegrants eg croscarmellose sodium, crystalline cellulose.
  • Low substituted hydroxypropylcellulose eg L-HPC-32) etc.
  • Rotating granulation method, pan coating method, fluidized bed coating which is performed by adding the product as a coating agent and adding it as a spray or powder as a solution or suspension. It can also be prepared by a coating method, a melt granulation method and an extrusion Malmo method.
  • the supply air temperature is 55 to 75 ° C, preferably 60 to 70 ° C, and the supply amount is usually the effective capacity of the rolling fluidized bed coating machine 3.5 to 1.0 per liter 3. 0 m 3 / min, preferably 1.5 to 2.5 m 3 / min. -
  • Humidity conditions Exhaust humidity is 60 to 95% RH, preferably 60 to 90% RH, more preferably 70 to 80% RH.
  • (V) Spraying speed Usually, the injection speed is 20 to 40 g / min, preferably 25 to 35 g / min per 3.5 liters of effective capacity of the rolling fluidized bed coating machine.
  • Examples of methods for preventing nozzle adhesion in a rolling fluidized bed coating machine include periodic cleaning during the process and use of trapping air. .
  • the obtained elementary granule has an excellent property that it is difficult to aggregate.
  • a granule is produced by coating a core particle with a coating agent containing a physiologically active substance and a disintegrating agent using a rolling fluidized bed coating machine, the following conditions can be set.
  • Humidity condition Exhaust humidity is 60 to 95% RH, preferably 60 to 90% RH, more preferably 70 to 80% RH.
  • the disintegrant is croscarmellose sodium and / or crystalline cellulose. More preferably, the following conditions are set.
  • the supply air temperature is 55 to 75 ° C, preferably 60 to 70 ° C, and the supply air amount is Effective capacity of the tumbling fluidized bed coating machine 3.5 liters per 1. 0 ⁇ 3. 0m 3 / min, is preferable properly is 1. 5 ⁇ 2. 5m 3 / min.
  • Humidity condition Exhaust humidity is 60 to 95% RH, preferably 60 to 90% RH, more preferably 70 to 80% RH.
  • the disintegrant is croscarmellose sodium and / or crystalline cellulose.
  • Such a physiologically active substance may be any of solid, powder, crystal, oil, solution, etc., for example, nourishing tonics, antipyretic analgesics, antipsychotics, anti-anxiety drugs, Depressant, hypnotic sedative, antispasmodic, central nervous system agonist, cerebral metabolism improving agent, cerebral circulation improving agent, antiepileptic agent, sympathomimetic agent, gastrointestinal drug, antacid, antiulcer agent, antitussive expectorant, antiemetic Agents, respiratory accelerators, bronchodilators, antiallergic agents, dental and oral drugs, antihistamines, cardiotonic agents, arrhythmic agents, diuretics, antihypertensive agents, vasoconstrictors, coronary vasodilators, peripheral vasodilators Drugs, Hyperlipidemia Agents, Antibacterial Agents, Antibiotics, Chemotherapy Agents, Diabetes Agents, Osteoporosis Agents, Antirheumatic Drugs, Skeletal Mus
  • Examples of nourishing tonics include vitamin A, vitamin D, vitamin E (such as acetic acid d- ⁇ -tocopherol), vitamins (such as dibenzoinolethiamine and fursultiamine hydrochloride), vitamin ⁇ 2 (such as riboflavin butyrate), vitamins ⁇ 6 (such as pyridoxine hydrochloride), vitamin C (such as ascorbic acid, sodium L-ascorbate), vitamin ⁇ 1 2 (such as hydroxocobalamin acetate, cyanobaramin), minerals such as calcium, magnesium and iron, protein Amino acids, oligosaccharides, herbal medicines and the like.
  • vitamins such as dibenzoinolethiamine and fursultiamine hydrochloride
  • vitamin ⁇ 2 such as riboflavin butyrate
  • vitamins ⁇ 6 such as pyridoxine hydrochloride
  • vitamin C such as ascorbic acid, sodium L-ascorbate
  • vitamin ⁇ 1 2 such as hydroxoco
  • Antipyretic analgesics and anti-inflammatory drugs include, for example, aspirin, acetaminophen, ethenzamide, ibuprofen, diphenhydramine hydrochloride, (chlorphenylamine maleate, dihydrocodine phosphate, nospower pin, methylephedrine hydrochloride, phenyl chloride
  • Examples include propanolamine, caffeine, anhydrous caffeine, serrapeptase, lysozyme chloride, tolfenamic acid, mefenamic acid, diclofenac sodium, flufenamic acid, salicylamide, aminobilin, ketoprofen, indomethacin, pucolome, pentazocine and the like.
  • Examples of psychotropic drugs include chlorpromazine and reserpine.
  • Examples of anti-anxiety drugs include alprazolam, chlordiazepoxide, and diazepam.
  • antidepressants examples include imipramine, maprotiline hydrochloride, amphetamine and the like.
  • Hypnotic sedatives include, for example, estazolam, nitrazepam, diazepam, perlapine, and fenova ⁇ / pitar sodium.
  • antispasmodic agents examples include scopolamine hydrobromide, diphenhydramine hydrochloride, and papaverine hydrochloride.
  • Examples of the central nervous system drug include citicoline.
  • Examples of the cerebral metabolism improving agent include meclofenixate hydrochloride. Examples of the cerebral circulation improving agent include vinpocetine. Examples of antiepileptic agents include phenytoin and carbamazepine.
  • Examples of the sympathomimetic agent include isoproterenol hydrochloride.
  • Examples of gastrointestinal agents include diastase, sugar-containing pepsin, lotus extract, cellulase A P 3, lipase A P, and healthy gastrointestinal agents such as keihi oil, and intestinal agents such as berberine chloride, resistant lactic acid bacteria, and bifidobacteria.
  • Examples of the antacid include magnesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, magnesium metasilicate aluminate, synthetic hydrotalcite, precipitated calcium carbonate, magnesium oxide, and the like.
  • anti-ulcer agent examples include lansoprazole, omebrazole, rabebrazol, pantoprazole, famotidine, cimetidine, and ranitidine hydrochloride.
  • antitussive expectorant examples include cloperastine hydrochloride, dextromethorphan hydrobromide, theophylline, guaiacol sulphonate, guaifenesin, and codin phosphate.
  • Antiemetics include, for example, difenidol hydrochloride and methucoramide.
  • Examples of the respiratory accelerator include levalorphan tartrate.
  • bronchodilators examples include theophylline and salbutamol sulfate.
  • Antiallergic drugs include amlexanox and seratrodast.
  • dental and oral drugs examples include oxytetracycline, triamcinolone acetonide, chlorhexidine hydrochloride, lidocaine and the like.
  • antihistamine examples include diphenhydramine hydrochloride, promethazine, isothipentyl hydrochloride, d-chlorpheniramine maleate, and the like.
  • cardiotonic agent examples include caffeine and digoxin.
  • arrhythmia agent examples include pro-hydrochloric acid hydrochloride, propranolol hydrochloride, and pindolol.
  • diuretics examples include thiaside agents such as isosorbide, furosemide, H C TZ and the like.
  • Antihypertensive agents include, for example, delapril hydrochloride, captopril, hexamethine bromide bromide, hydralazine hydrochloride, labetalol hydrochloride, manidipine hydrochloride, candesartan cilexetinole, and methinoredenox. Rosanoletan, Basresanoretan, Eposanoretan, -Inole Besartan, Tasosartan, Telmisartan, etc.
  • vasoconstrictor for example, phenylephrine hydrochloride and the like can be mentioned.
  • coronary vasodilators examples include carbochromene hydrochloride, molsidomine, and perapamil hydrochloride.
  • peripheral vasodilators examples include cinnarizine.
  • hyperlipidemia agents examples include celipastatin sodium, sympastatin, pravastatin sodium and the like.
  • bile agent examples include dehydrocholic acid and trepeptone.
  • Antibiotics include, for example, cephalexin, cefaclor, amoxicillin, pibmesilinum hydrochloride, cefothiam hexetyl, cephadoxyxeffix, cefditorenpipoxil, cefterampipoxil, cefpodoximiproxetil hydrochloride, hydrochloric acid hydrochloride Cefazolin, cefmenoxime hydrochloride, cefmucin, cefem, such as sodium ginze, ampicillin, cyclacillin, snorbenicillin sodium, nalidixic acid, enoxacin, and other synthetic antibacterial agents, monobatams, such as carmonam natrium, penem and carpapenem antibiotics Substances.
  • chemotherapeutic agents include sulfamethizole, sulfa hydrochloride, amethizole, and thiazosulfone.
  • antidiabetic agents include tolptamide, pioglitazone hydrochloride, daribenclamide, troglidazone, rosiglitazone maleate, carbose, miglito And emigrate.
  • osteoporosis agents examples include ibriflavone.
  • Examples of skeletal muscle relaxants include metcarbamol.
  • antispasmodic agents examples include methalizine hydrochloride and dimenhydrinate.
  • Antirheumatic drugs include methotrexate and psylamine.
  • the hormonal agent examples include liothyloene sodium, dexamethasone sodium phosphate, prednisolone, oxendron, and leuprorelin acetate.
  • Alkaloid narcotics include opium, morphine hydrochloride, tocone, oxycodone hydrochloride, opium alkaloid hydrochloride, and cocaine hydrochloride.
  • sulfa drugs examples include suffamin, sulfisomidine, sulfamethizole and the like.
  • Examples of drugs for treating gout include alopurinol and colchicine.
  • Examples of the blood coagulation inhibitor include dicumarol.
  • antineoplastic agent examples include 5-fluorouracil, uracil, mitomycin.
  • Alzheimer's disease drugs examples include idebenone and vinpocetine.
  • the controlled-release capsule preparation of the present invention can be further enhanced by combining the compound represented by the formula (I) -A or a prodrug or salt thereof with a physiologically active substance having other medicinal properties.
  • a physiologically active substance having other medicinal properties can be made.
  • Other bioactive substances having medicinal properties include, for example, “sex hormone agents (hormonal agents)”, “alkylating agents”, “antimetabolites”, “anticancer antibiotics”, “plant alkaloids”, “ Immunotherapy agents ”,“ drugs that inhibit the action of cell growth factors and their receptors ”and the like (hereinafter abbreviated as concomitant drugs).
  • the concomitant drug can be used as another pharmaceutical composition, or can be prepared as a mixture by including it in the above-mentioned controlled release capsule preparation.
  • biohormonal lj examples include, for example, Phosphostronore, Jetinorestilbestrol, Black mouth trianiserin, Medroxyprogesterone acetate, Megastrol oxalate, Clonolemadinone acetate, Cyproterone acetate, Danazonore, Dienogest, Asopris Ninore, Allylestrenol, gestrinone, nomegestrol, tadenan, meha ° / retricin, raloxifene, onomeromoxifene, revolme mouth xifene, antiestrogens (eg tamoxifen taenoate, toremifene citrate), ER down regulator (For example, fulvestrant), human menopausal gonadotropin, follicle stimulating hormone, pill preparation, mepitiostan, test ratatane, aminoglutethimide, LHRH receptor modulator [LH—
  • alkylating agent examples include nitrogen mustard, nitrogen mustard-N-oxide, chloramptyl, cyclophosphamide, phosphamide, thiotepa, canolepocon, toprolenoic acid improsenophane, busphane , Dimustine hydrochloride, mitoprotonitole, me / lephalan, dakanolevazine, ranimustine, estramustine sodium phosphate, triethylenemelamine, carmustine, oral mucin, streptozocin, pipbroman, etoglucid, carboplatin, cisplatin, mipopratin, Oxalibratine, Noretretamine, ambumustine, dibrosbihydrochloride, fotemustine, pre-donimustine, pumitepa, ribomustine, temozofine middo, treosulfan, tofophosphamide, dinostatin timamarer,
  • antimetabolite examples include mercaptopurine, 6-mercaptopurine riboside, thioinosine, methotrexate, enositabine, cytarabine, cytarabine otaphosphatate, ancitabine hydrochloride, 5-FU agent (eg, fluoro Racil, tegafur, UFT, doxyfluridine, carmofur, galocitabine, emiteful, etc.), aminopterin, leucovorin calcium, tabloid, putocin, fluorite calcium, repofluorate calcium, cladribine, fludarabine, gemcitabine, hypedroxystatin , Pyritrexim, idoxyuridine, mitoguazone, thiazofurin and the like.
  • 5-FU agent eg, fluoro Racil, tegafur, UFT, doxyfluridine, carmofur, galocitabine, emiteful, etc.
  • aminopterin
  • anticancer antibiotics include actinomycin! , Actinomycin C, mitomycin C, chromomycin A3, bleomycin hydrochloride, bleomycin sulfate, pepromycin sulfate, daunorubicin hydrochloride, doxorubicin hydrochloride, aclarubicin hydrochloride, pirarubicin hydrochloride, epilubicin hydrochloride, neocalcinostatin, misuramycin Examples include sarcomycin, carcinophylline, mitotane, zorubicin hydrochloride, mitoxantrone hydrochloride, and idarubicin hydrochloride.
  • plant alkaloid examples include etoposide, etoposide phosphate, vinplastin sulfate, vincristine sulfate, vindesine sulfate, teniposide, paclitaxel, docetaxel, vinorelbine and the like.
  • Immunotherapy includes, for example, picibanil, krestin, schizophyllan, lentinan, ube metas, interferon, interleukin, macrophage colony stimulating factor, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin, lymphotoxin, BCG vaccine , Corynebatterum parvum, levamisole, polysaccharide K, and procodazole.
  • Growth factor '' can be any substance that promotes cell growth, and is usually a peptide with a molecular weight of 20,000 or less, and exerts its action at a low concentration by binding to a receptor.
  • EGF epidermal growth factor
  • IGF insulin-like growth factor
  • IGF insulin-like growth factor
  • IGF insulin-like growth factor
  • FGF fibroblast growth factor
  • Substance eg, acidic FGF, basic FGF, KGF (keratinocyte growth factor), FGF-10 etc.
  • CSF colony stimulating iactor, EP0 (erythropoietin), I-2) nterleukin-2
  • NGF ⁇ nerve growth factor eg, PDGF (platelet-derived growth factor), TGF ⁇ (transforming growth factor) 3), HGF (hepatocyte growth factor), VEGF (vascular endothelial growth factor) and the like.
  • the “cell growth factor receptor” may be any receptor capable of binding to the above-mentioned cell growth factors. Specifically, EGF receptor, HER2 (herregulin receptor) Insulin receptor, IGF receptor, FGF receptor-1 or FGF receptor_2.
  • Cell growth factors such as antibodies against VEGF (eg, bevacizumab), VEGF receptor antibodies, EGF receptor antibodies such as cetuximab, and HER2 antibodies such as Herceptin Antibodies to the factor and its receptor, Gegefitinib, L-mouth tinib (EGF receptor tyrosine kinase inhibitor), GW2016 (EGF receptor / HER2 tyrosine kinase inhibitor), W098-03505A and W001-77107A Tyrosine kinase inhibitors such as HER2 tyrosin kinase inhibitor) and liposomes that suppress the expression of cell growth factors and their receptors, antisense drugs, siRNA drugs, and the like.
  • VEGF eg, bevacizumab
  • EGF receptor antibodies such as cetuximab
  • HER2 antibodies such as Herceptin Antibodies to the factor and its receptor
  • Gegefitinib L-mouth tinib
  • L-asparaginase, asegraton, procarbazine hydrochloride In addition to the above drugs, L-asparaginase, asegraton, procarbazine hydrochloride.
  • the concomitant drug is preferably an LHRH receptor modulator (LHRH modulator) [eg, LHRH receptor agonist (eg, goserelin acetate, buserelin acetate, leuprorelin acetate, etc.) or an LHRH receptor antagonist (eg, ganirelitas, cetrorelitas, abarelitas, etc.) In combination with these, androgen or estrogen in the blood can be removed more effectively.
  • LHRH receptor modulator LHRH receptor modulator
  • LHRH receptor agonist eg, goserelin acetate, buserelin acetate, leuprorelin acetate, etc.
  • LHRH receptor antagonist eg, ganirelitas, cetrorelitas, abarelitas, etc.
  • the concomitant drug may be used in an amount of about 0.01 to 100 parts by weight per 1 part by weight of the physiologically active substance described above.
  • the content of the concomitant drug in the controlled-release capsule preparation of the present invention varies depending on the type of the physiologically active substance, the concomitant drug, the size of the preparation, etc., for example, about 1 to about 90% by weight, preferably about 5 to about 85 weight. /. More preferably from about 10 to about 80 weights. /. Especially preferred is about 20 to about 40 weight. /. It is.
  • enteric granules containing the above-mentioned bioactive substance and hydrophilic polymer, preferably granules in which the above-mentioned bioactive substance and hydrophilic polymer are coated on the core particles (hereinafter referred to as these
  • enteric granules can be obtained by coating a coating layer containing an enteric coating agent.
  • the enteric coating agent is not particularly limited as long as it is a pharmacologically acceptable polymer and can form a membrane structure having a function of controlling the release of the physiologically active substance described above.
  • the enteric coating agent is not particularly limited as long as it is a pharmacologically acceptable polymer and can form a membrane structure having a function of controlling the release of the physiologically active substance described above.
  • the coating polymer is, for example, a water-insoluble or sparingly water-soluble polymer. The polymers shown can be used.
  • Polymer showing a solubility in water P H-dependent for example, an acidic ( ⁇ 1 ⁇ 3) insoluble or sparingly soluble in a medium such as gastric juice, weakly acidic to weakly alkaline such as intestinal fluid (P H5 ⁇ 8
  • a polymer having an acidic dissociation group that is soluble in a medium within any pH range of (1) is preferred.
  • Examples of such a pH-dependent polymer having water solubility include cellulose acetate phthalate, hydroxy pinole methinole cellulose phthalate, hydroxymethyl cellulose acetate succinate, methacrylic acid used as an enteric coating agent.
  • Acid copolymers (methacrylic acid-methyl acrylate copolymer, methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer, etc., eg Eudragit L100-55 (dry methacrylic acid copolymer LD), Eudragit L30D-55 (methacrylic acid copolymer LD), Eudragit L100 (methacrylic acid copolymer L), Eudragit S100 (methacrylic acid copolymer S), FS (trade name, Rohm Pharma)) and the like. Two or more kinds of these polymers may be mixed and used at an appropriate ratio. ,
  • polymers exhibiting water-solubility with delayed dissolution include HPC-SSL (trade name, manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.) (the viscosity of 2% by weight aqueous solution at 20 ° C). Degree: 2.0 ⁇ 2 ⁇ 9raPa ⁇ s), HPC-SL (trade name, manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.) (2 at 20 ° C) Viscosity of weight% aqueous solution: 3.0 to 5.9 raPa ⁇ s), HPC-SL-T (trade name, manufactured by 3 Soda Co., Ltd.) (Viscosity of 2 wt% aqueous solution at 20 ° C: 1.2 to .
  • HPC -L trade name, manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.
  • HPC-M trade name , Nippon Soda Co., Ltd.
  • HPC-H trade name, manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.
  • HPC-H trade name, manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.
  • TC-5E trade name, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.
  • TC-5EW trade name, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.
  • SB-4 trade name, Shin-Etsu Chemical ( (Made by Co., Ltd.) (Viscosity of 2 wt% aqueous solution at 20 ° C: 4raPa ⁇ s
  • TC-5MW manufactured trade name, manufactured by Shin-
  • TC -5R trade name, manufactured by Shin-Etsu chemical Industries Co.
  • TC-5RW product name, Shin-Etsu chemical Co., Ltd.
  • TC-5S trade name, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.
  • Metro 65SH-400 (trade name, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosity of 2% by weight aqueous solution at 20 ° C: approx. 400 mPa ⁇ s)
  • Metrose 90SH-400 (trade name, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) Ltd.) (2 wt in 20 ° C 0/0 aqueous solution viscosity: about 400 mPa ⁇ s)
  • Metolose 65SH-1500 (trade name, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (2 wt ° at 20 ° C /.
  • the viscosity of the aqueous solution about 1500 mPa - s), Metolose 60SH - 4000 manufactured (trade name, manufactured by Shin-) (2 wt 0/0 aqueous solution viscosity at 20 ° C: about 4000 mPa ⁇ s), Metolose 65SH- 4000 (Product name, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (Viscosity of 2% by weight aqueous solution at 20 ° C: about 4000 raPa-s), Metrose 90SH-4000 (Product name, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) ( 2 0 ° C Viscosity of 2 weight 0 / o aqueous solution at about 4000 mPa ⁇ s), METTLOSE 90SH-30000 (trade name, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (Viscosity of 2 wt% aqueous solution at 20 ° C: about
  • Metrose SM15 (trade name, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (Viscosity: approx. 15 mPa ⁇ s, double weight ° / water solution, 20.C)
  • Metrose SM 25 (trade name, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) Ltd.) (2 0 ° viscosity of 2 wt% aqueous solution at C: about 25 mPa ⁇ s)
  • Metolose SM100 (trade name, Shin-Etsu chemical Co., Ltd.) (2 wt% aqueous solution viscosity at 20 ° C: about Loompa ⁇ s)
  • Metrows SM400 (trade name, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (Viscosity of 2% by weight aqueous solution at 20 ° C: approx.
  • WSR Coagulant (trade name, manufactured by Union Carbide) (viscosity of 1 wt% aqueous solution at 25 ° C: 4500-7500raPas)
  • WSR 303 (trade name, manufactured by Union Carbide) (25 Viscosity of 1 wt% aqueous solution at ° C: 7500-10000mPa ⁇ s)
  • Polyethylene oxides such as WSR 308 (trade name, made of union carbide) (viscosity of 1 wt% aqueous solution at 25 ° C: 10000-15000mPa ⁇ s);
  • Saint Rose F- l MC (trade name, manufactured by Nippon Paper Industries Co., Ltd.) (viscosity of 1 wt% aqueous solution at 25 ° C: 1200 ⁇ l 8 00mPa ⁇ s), Saint Rose F- 300MC (trade name, manufactured by Nippon Paper Industries Co., Ltd.) (1 weight at 25 ° C 0 /. Viscosity of aqueous solution: 2500 to 3000 mPa ⁇ s), Sunrose F-1000MC (trade name, manufactured by Nippon Paper Industries Co., Ltd.) (1 weight at 25 ° C. /. Viscosity of aqueous solution: 8000 ⁇ Carboxymethinoresenorelose sodium such as 12000 mPas);
  • the polymer has a viscosity of 2% by weight aqueous solution at 20 ° C or 1% by weight aqueous solution at 25 ° C of lOmPa ⁇ s or more. Two or more kinds of these polymers may be mixed and used
  • water-insoluble or poorly water-soluble polymer examples include block polymers and copolymers.
  • a water-insoluble or poorly water-soluble polymer is one having a water solubility of less than 0.1 mg / mL at 37 ° C.
  • carnauba wax, hydrogenated castor oil, hydrogenated rapeseed oil, polyglycerin and other fat-soluble bases a composition in which at least one of cellulose ester, talyl polymer, polybutylacetate, polybutyryl chloride and components is selected from the above polymers Or a mixture thereof.
  • the enteric coating agent comprises a methacrylic acid-methyl acrylate copolymer or a methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer, in particular Eudragit L100 (methacrylic acid copolymer L), Eudragit S100 (methacrylic acid copolymer). Acid copolymer S).
  • Eudragit L100 (methacrylic acid copolymer L) and Eudragit S100 (methacrylic acid copolymer S) are preferably used in a ratio of 1: 2 to 1: 4, preferably 1: 3.
  • the enteric coating: agent is poly (ethyl acrylate, methyl metatalylate, trimethyl ammo-ethyl metatalylate chloride).
  • a lubricant or a plasticizer may be added to the enteric coating agent.
  • the softening temperature is an important factor for adjusting the mechanical properties of the polymer.
  • lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, tanolec, colloidal silica, synthetic aluminum silicate, magnesium aluminate metasilicate, and talc is particularly preferable.
  • Plasticizers include, for example, cetyl tributyl citrate, acetyl cetyl triacetate, castor oil, diacetylenated monoglyceride, dibutyl sebacate, jetyl phthalate, glycerin, mono and diacetylated monoglycerides, polyethylene glycol, propylene glycol , Triacetin, triethyl citrate and the like, and triethyl citrate is particularly preferable.
  • the average particle size of the enteric granules is preferably about 50 / m to about 2000 / m, more preferably about 100 / m to about 1400 / x m.
  • Enteric granules are produced by coating and drying elementary granules with an aqueous dispersion or non-aqueous solution containing an enteric coating agent (hereinafter also referred to as “enteric coating solution”).
  • enteric coating solution an enteric coating agent or the like is compression-molded around the elementary granules to form a coating layer. It is also manufactured. Examples of a method for coating elementary granules with an enteric coating solution include a spray coating method.
  • the amount of enteric coating layer after drying is about 0.01 wt. /. ⁇ About 500 wt%, preferably about 0.1 wt ° /. To about 300% by weight, more preferably about 1% to about 200% by weight.
  • the thickness of the moon cake coating layer is about 1 x ra to about 10 mm, preferably about 5 m to about 5 mra.
  • water or an organic solvent can be used alone or a mixture of both can be used.
  • the mixing ratio of water and organic solvent (water / organic solvent: weight ratio) when the mixed solution is poured can be varied in the range of 1 to 100%.
  • the organic solvent is not particularly limited as long as it dissolves the coating polymer, and those used for the production of the elementary granules, preferably lower alcohols (eg, methanol, ethanol, etc.) are used. However, water or a mixture of water and an organic solvent is more preferably used.
  • an acid such as tartaric acid, succinic acid, succinic acid, fumaric acid and maleic acid may be added to the enteric coating solution.
  • an enteric coating solution is spray-coated on elementary granules by, for example, a fluidized bed coating method, a pan coating method or the like. It is preferable to coat using a rolling fluidized bed coating machine. If necessary, enteric coating solution with talc, titanium oxide, magnesium stearate, calcium stearate as lubricant, glycerin fatty acid ester, hydrogenated castor oil, triethyl taenoate, cetyl alcohol, stearyl alcohol, etc. May be added as a plasticizer. ,
  • an antistatic agent such as talc may be mixed if necessary.
  • One or more ionic, nonionic, or polymeric surfactants may be added as stabilizers to the enteric coating solution.
  • suitable surfactants are jetano Luramine, Fatty acid, Hydroxypropyl methylcellulose, Hydroxypropenorecenolellose, Monoethanol / leamine, Nonoxynol, Acetoxynore, Oleic acid, Poloxamer, Polyoxyethylene 50 stearate, Polyoxyfatty acid, Polyoxyl hydrocarbon ether, Polyoxyl hydrocarbon ether
  • polysorbate 80 povidone, fatty acid salt, sodium lauryl sulfate, sorbitan ester, trolamine, etc., but are not limited thereto.
  • the content of the enteric coating agent in the controlled release capsule preparation of the present invention varies depending on the type of bioactive substance, the type of enteric coating agent, the size of the preparation, etc., for example, about 1 to about 80% by weight, Preferably about 1 to about 50 weights. /. More preferably, it is about 10 to about 30% by weight.
  • the content of the lubricant or (and) plasticizer in the coating layer of the controlled release capsule preparation of the present invention is the content of the physiologically active substance, lubricant or (and) plasticizer relative to the entire controlled release capsule preparation.
  • Enteric granules are coated with a coating layer containing the above-mentioned enteric coating agent on the elementary granules using the method described above, whereby an acidic pH corresponding to elution near the stomach at the initial stage after oral administration (for example, P H1 ⁇ 3) immediate elution of the physiologically active substance can be suppressed in, and then the small intestine since, particularly the upper small intestine ⁇ weakly acidic to weakly alkaline corresponding to elution with the lower small intestine (e.g., P H5 ⁇ 8) in physiological activity Substance elution lasts for a long time.
  • the use of a controlled release membrane makes it possible to more precisely control elution at the initial stage after administration.
  • the dissolution rate of the physiologically active substance from the composition is less than 10%, preferably less than 5%, more preferably less than 3%, 2) Release in 24 hours after the start of the test in the Japanese Pharmacopoeia Dissolution Test Method 2 (paddle method, paddle rotation speed 50 rpm, 37 ° C) using 900 mL of the second solution of the Japanese Pharmacopoeia Disintegration Test
  • the elution rate of the physiologically active substance from the control composition is 70% or more, preferably 80% or more, more preferably 90% or more.
  • enteric granules of the present invention are specifically the core particles
  • Hydrophilic polymer selected from hydroxypropinoresenorerose, hydroxypropinoremethinoresenellose, methylcellulose, polyethylene oxide, sodium carboxymethylcellulose, and low-substituted hydroxypropylcellulose (Preferably, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose),
  • Lactose sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, starch, pregelatinized starch, dextrin, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, gum arabic, dextrin, pullulan
  • An excipient selected from synthetic aluminum silicate and magnesium aluminate (preferably D-mannitol, crystalline cellulose), and
  • Disintegrating agent selected from lactose, sucrose, starch, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, croscarmellose sodium, crystalline cellulose, carboxymethyl starch sodium and low-substituted hydroxypropylcellulose (preferably To elementary granules coated with a coating layer containing croscarmellose sodium, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, etc., particularly preferably croscarmellose sodium, crystalline cellulose)
  • Enteric coating agent selected from cellulose acetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxymethylcellulose acetate succinate opimethacrylic acid copolymer ⁇ (preferably a metatar / reic acid copolymer)
  • a lubricant selected from magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal strength, synthetic aluminum silicate and magnesium aluminate metasilicate (preferably Tanorek) and
  • the physiologically active substances include: (1) (+) -6- (7-Hydroxy-6,7-dihydro-5H-pyro [l, 2_c] imidazole -7-yl) -N-methyl-2 -Naphthamide or a salt thereof is preferably used.
  • the release controlling force pusher of the present invention comprises the enteric granule and the fluidizing agent contained in the force pusher.
  • fluidizing agents include light anhydrous caustic acid, hydrous silicon dioxide, crystal cell mouth, synthetic aluminum silicate, titanium oxide, heavy anhydrous caustic acid, magnesium hydroxide magnesium, stearic acid, magnesium stearate, Calcium stearate, tricalcium phosphate, talc, corn starch, magnesium aluminometasilicate, calcium hydrogenphosphate granule, etc. are used, and light anhydrous caustic acid is preferred.
  • the fluidity of enteric granules can be improved and charging can be prevented.
  • the capsule may contain a lubricant such as magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica, synthetic aluminum silicate, or magnesium metasilicate aluminate.
  • a lubricant such as magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica, synthetic aluminum silicate, or magnesium metasilicate aluminate.
  • Capsules include gelatin capsules, hydroxypropyl methylcellulose capsules, among others hydroxypropylmethylcellulose Capsule 1 is preferred.
  • the controlled release capsule of the present invention can be produced by adding and mixing the above enteric granules and a fluidizing agent and, if necessary, a lubricant and the like.
  • the content of the fluidizing agent mixed with the enteric granules varies depending on the content of the physiologically active substance, the type of fluidizing agent, the size of the formulation, etc., for example, about 0.001 to about 10% by weight, preferably about 0.005 to about 1% by weight, more preferably about 0.01 to about 0.05% by weight. /. It is. -The content of the lubricant etc. mixed with the enteric granules in the controlled release capsule preparation of the present invention varies depending on the content of the physiologically active substance, the type of lubricant, etc., the size of the preparation, etc. ⁇ About 10 weight. /. Preferably about 0.01 to about 1 weight. /. More preferably from about 0.05 to about 0.1 weight. /. It is.
  • the dissolution rate of the physiologically active substance from the controlled release capsule preparation 45 minutes after the start of the test is 70% or more, preferably 80% or more, more preferably 90% or more.
  • the controlled-release capsule preparation of the present invention has low toxicity and few side effects, it is suitable for mammals (for example, humans, urchins, horses, peta, inu, cats, monkeys, mice, rats, etc., especially humans). And can be safely administered orally, especially steroids C 17 , 2 .
  • Inhibition of lyase can be used as a therapeutic and prophylactic agent for the above-mentioned various diseases, preferably cancers such as prostate cancer and breast cancer, for which a prophylactic / therapeutic effect can be obtained.
  • the dose of the controlled release capsule preparation of the present invention varies depending on the type of physiologically active substance, the administration target, the number of administrations, etc., for example, an adult solid tumor patient (for example, the previous When administered orally to patients with prostate cancer, the effective dose of physiologically active substance is usually about 0.001 to about 500 tng / kg body weight, preferably about 0.1 to about 40 mg. / kg body weight, more preferably about 0.5 to about 20 mg / kg body weight.
  • the controlled release capsule preparation of the present invention can be further enhanced by using it in combination with other physiologically active substances having medicinal effects.
  • physiologically active substances having other medicinal effects those similar to the above-mentioned concomitant drugs are preferably exemplified.
  • the concomitant drug can be used as another pharmaceutical composition, or can be prepared as a mixture by including it in the above-mentioned controlled-release round tablet formulation.
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose. Further, the mixing ratio of the physiologically active substance and the concomitant drug in the controlled release capsule preparation of the present invention can be appropriately selected depending on the administration subject, target disease, symptom, combination and the like. For example, when the administration subject is a human, the concomitant drug may be used in an amount of 0.01 to 100 parts by weight per 1 part by weight of the physiologically active substance described above.
  • (+)-6- (7-hydroxy-6,7-dihydrone-5H-pyromouth [l, 2_c] imidazol-7-yl) -N -Methyl-2_naphthamide (hereinafter referred to as Compound A) was used.
  • the 14th revised Japanese Pharmacopoeia compatible products were used as hydroxypropinoresenorelose, crystalline senorelose, and croscanolemellose sodium.
  • hydroxypropylmethylcellulose (TC-5-EW) to about 6072 mL of purified water, add about 66 g of crystalline cellulose (PH101) and disperse, and then add low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC-32W). About 176 g was added and dispersed. About llOOg of Compound A was uniformly dispersed in the obtained polymer dispersion to prepare a coating solution. Self-applied CP-507 as the core particle Approx. 720 g of the compound A-containing coating solution prepared above About 7245 g was coated using a rolling fluidized bed coating apparatus (MP-10). Koh one coating conditions, air supply temperature of about 65 ° C, about the supply amount 1.
  • MP-10 rolling fluidized bed coating apparatus
  • Coating conditions are: supply temperature is about 50 ° C, supply amount is about 1.6m 3 / rain, spray pressure is about 0.3MPa, spray air amount is about 100Nl / hr, rotor speed is about 250rpm.
  • the spray injection speed was about 30 g / min, and the gun position was on the lower side.
  • the mixture was sieved with a 1400 / m sieve, and the passed granules were further sieved with an sieve of 850 111 to collect the granules remaining on the sieve.
  • the resulting granule (enteric granule) weighed about 2720 g and the drug content was about 32% by weight of the granule.
  • Example 2 The same as in Example 1 except that the spray rate was about 20 g / min. Got.
  • the exhaust humidity in the pipe was about 70% RH, and the product temperature was about 30 ° C. No coating solution was observed on the nozzle.
  • TC-5-EW hydroxypropylmethylcellulose
  • PH101 crystalline cellulose
  • the coating conditions are: air supply temperature of about 65 ° C, air supply amount of about 1.8m 3 / rain,
  • the lathe pressure was about 0.5 MPa
  • the amount of spray air was about 100 Nl / hr
  • the rotor speed was about 400 rpm
  • the spray injection speed was about 30 g / min
  • the gun position was the lower side.
  • the exhaust humidity in the pipe was about 90% RH
  • the product temperature was about 30 ° C. No nozzle sticking to the coating liquid was observed.
  • After finishing the coating operation it was sieved with a sieve of 1180 Aim, and the passed granules were further sieved with a sieve of 710 m to collect the granules remaining on the sieve.
  • the weight of the resulting condylar particles was about 2000 g.
  • Example 6 Elementary granules were obtained in the same manner as in Example 5 except that the spray rate was about 20 g / min. The exhaust humidity in the pipe was about 70% RH, and the product temperature was about 32 ° C. No coating liquid was observed on the nozzle.
  • hydroxypropylmethylcellulose (TC-5-EW) to about 42504 mL of purified water, dissolve and add about 462 g of crystalline cellulose (raiOl), and then disperse low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC-32).
  • About 1232 g was dispersed.
  • About 7700 g of Compound A was uniformly dispersed in the obtained polymer dispersion to prepare a coating solution.
  • About 50,600 g of SELPHY CP-507 as the core particle was coated with about 52600 g of the compound A-containing coating solution prepared above using a tumbling fluidized bed coating device (MP-25). Coating conditions, air supply temperature of about 65 ° C, about the supply amount 10.
  • the weight of (elementary granule) was about 14220 g.
  • a dissolution test was conducted using 6 capsules obtained in Example 1.
  • the elution rate of all 6 compounds A from the psel agent is 0%
  • the dissolution rate of Compound A from the controlled-release capsule 45 minutes after the start of the test was in the range of 91-97%, with an average value of 94% Met.
  • dehydrated THF 150 ml was cooled to 165 ° C. in a dry ice-acetone bath, and n-butyllithium hexane solution (1.6 M: 45.2 m 1) was added.
  • 6-promo N-methyl-2-naphthamide 8.68 g was added in dehydrated THF (700 ml) cooled to 10 ° C. at a temperature below 55 ° C., and the mixture was stirred for 1 hour.
  • 6-Bromo-2-naphthoic acid (1.51 g) was dissolved in dehydrated THF (5 Om 1) and cooled to 1100 ° C. in a liquid nitrogen / jetyl ether bath. Under stirring, n-butyllithium hexane solution (1.6 M; 7.88 ml) was added dropwise at a temperature below 195 ° C over 5 minutes. — After stirring at 100 ° C for 30 minutes and at 80 ° C for 10 minutes, it is cooled again to 100 ° C, and 5, 6-dihydro-7 H-pyro-mouth [1, 2-c] imidazole 7- On (0.61 ⁇ ) dewatering 11?
  • the (1 1 m 1) solution was added dropwise at a temperature below 90 ° C in 5 minutes. After stirring at the same temperature for 30 minutes, the temperature was raised to 170 ° C over 30 minutes, and then saturated ammonium chloride aqueous solution (25m 1) was added to stop the reaction. After stirring for 10 minutes, ethyl acetate (50 ml) was added and the mixture was partitioned. The organic layer was removed and the aqueous layer was concentrated to dryness. The obtained residue was purified by flash column chromatography, and the target fraction was dissolved in methanol. The solution was concentrated, ether was added to the precipitated powder, and the mixture was collected by filtration and dried. The title compound (180 mg) was obtained as a colorless powder. The mother liquor was concentrated to obtain a residue (449 mg) containing the title compound.
  • Elemental analysis calculated value; C 17 H 15 N 3 0 2 ⁇ H 2 0; C65.58; H5.50; N13.50.
  • steroid c 17 , 2 has a significantly improved blood concentration persistence.
  • a controlled release capsule preparation for oral administration of an imidazole derivative having lyase inhibitory activity is provided.

Description

明細書
放出制御組成物
技術分野
本発明は放出制御組成物に関する。 より詳細には、 本発明は、 （1 ) 酸性条件 下で高い水溶解性を示すステロイド C1 7 , 2。 リアーゼ阻害物質と親水性高分子とを 含有し、 腸溶コーティング剤でコーティングされた顆粒と （ii) 流動化剤とを含 有する経口投与用放出制御カプセル製剤、 より具体的には、 （ i ) 核粒子に該ス テロイド Cl 7 , 20 リァーゼ阻害物質と親水性高分子とをコーティングした素顆粒を 腸溶コーティング剤でコーティングした腸溶顆粒と （ii) 流動化剤とを含有する 経口投与用放出制御カプセル製剤に関する。
背景技術
錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤などの経口投与製剤は、 服用が容易であり、 注射剤 等と比較して安全であること力ゝら、 医療現場で最も高頻度に使用される投与剤形 である。 近年、 患者の Q0L (Quality Of Life)向上や省力的か 経済的な医療の提 供を目的として、 1 日 1〜2回の投与で薬効が長時間持続する経口投与製剤が開発 されている。
酸性条件下で水溶解性の高い薬物は、 通常の速放性製剤では胃内で速やかに溶 出して吸収されるため、 有効血中濃度の持続時間が短く、 また、 投与後初期の血 中薬物濃度の急な立ち上がりのために毒性を発現するなどの問題がある。 したが つて、 特に胃内での徐放性または非放出性が付与された放出制御製剤の開発が強 く望まれる。 しかしながら、 薬物によっては、 インビボにおいて、 インビトロで の溶出試験から期待されるような血中薬物動態を示さない場合も多く、 未だ有効 な経口投与用放出制御製剤が得られていない薬物も多数存在するのが現状である。
W0 02/40484には、 優れた抗癌作用を有するステロイド C1 7 , 2。，リアーゼ阻害物 質が開示されている。
0 2004/82679には、 上記ステロイド C1 7 , 2。 リアーゼ阻害物質と親水性高分子 とを含有する放出制御組成物が開示されている。 発明の開示
本発明の目的は、 上記ステロイド c1 7 , 2。 リアーゼ阻害物質の有効血中濃度の持 続性がさらに改善された経口投与用放出制御組成物を提供することである。
本発明者らは、 上記の目的を達成すべく鋭意検討を重ねた結果、 上記ステロイ ド c1 7 , 2。 リアーゼ阻害物質と親水性高分子とを含有し、 腸溶コーティング剤でコ 一ティングされた顆粒を流動化剤と共にカプセルに包含せしめることにより、 速 放性製剤に比べて最高血中濃度が顕著に低下し、 その後の長時間にわたる持続的 な薬物放出が実現され得ることを見出した。 本発明者らは、 これらの知見に基づ いてさらに研究を重ねた結果、 本発明を完成するに至った。
すなわち、 本発明は、
〔 1〕 （ i ) 式 -.
Figure imgf000004_0001
(式中、 n は 1 ないし 3 の整数、 Ar は置換基を有していてもよい芳香環を示 す。 ） で表される化合物またはその塩である生理活性物質と親水性高分子とを含 有し、 腸溶コーティング剤を含むコーティング層でコーティングされた顆粒と
(i i) 流動化剤とを含有する経口投与用放出制御カプセル製剤、
〔2〕 ( i ) 核粒子に式：
Figure imgf000004_0002
(式中、 n は 1 ないし 3 の整数、 Ar は置換基を有していてもよい芳香環を示 す。 ） で表される化合物またはその塩である生理活性物質と親水性高分子とを含 むコーティング層をコーティングした素顆粒に腸溶コーティング剤を含むコーテ イング層をコーティングした腸溶顆粒と （ii) 流動化剤とを含有する経口投与用 放出制御カプセル製剤、
〔3〕 以下の溶出特性を有することを特徴とする上記 〔1〕 または 〔2〕 記載の 経口投与用放出制御力プセル製剤：
1 ) 0. lmol/L塩酸 lOOOmL を用いた日本薬局方溶出試験法第 1法 （回転バスケッ ト法、 回転数 125 rpm、 37°C) において、 試験開始 120分後における放出制御力 プセル製剤からの生理活性物質の溶出率が 10%未満、 好ましくは 5%未満、 より 好ましくは 3%未満である、 および
2 ) 0. 5%ドデシル硫酸ナトリウムを含むリン酸緩衝液 （pH7. 2) lOOOmL を用いた 日本薬局方溶出試験法第 1法 （回転バスケット法、 回転数 125 rpm、 37°C) にお いて、 試験開始 45 分後における放出制御カプセル製剤からの生理活性物質の溶 出率が 70%以上、 好ましくは 80%以上、 より好ましくは 90%以上である、
〔4〕 ( i ) (1)式 :
Figure imgf000005_0001
(式中、 n は 1 ないし 3 の整数、 Ar は置換基を有していてもよい芳香環を示 す。 ） で表される化合物またはその塩である生理活 1 "生物質と
(2)ヒ ドロキシプロピノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピルメチノレセノレロース、 メ チルセルロース、 ポリエチレンォキシド、 カルボキシメチルセルロースナトリ ウ ムおよぴ低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる親水性高分子とを 含有し、
(3)セルロースァセテ一トフタレート、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースフ タレート、 ヒ ドロキシメチルセルロースアセテートサクシネートおよびメタタリ ル酸コポリマーから選ばれる腸溶コーティング剤を含むコーティング層でコーテ イングされた顆粒と (ii) 軽質無水ケィ酸、 含水二酸化ケイ素、 結晶セルロース、 合成ケィ酸アルミ 二ゥム、 酸化チタン、 重質無水ケィ酸、 水酸化アルミナマグネシウム、 ステアリ ン酸、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 第三リン酸カルシ ゥム、 タルク、 トウモロコシデンプン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよ びリン酸水素カルシウム造粒物から選ばれる流動化剤とを含有する上記 〔1〕 記 載の経口投与用放出制御力プセル製剤、
〔5〕 ( i ) 核粒子に、 （1)式：
(D -A
Figure imgf000006_0001
(式中、 n は 1 ないし 3 の整数、 Ar は置換基を有していてもよい芳香環を示 す。 ） で表される化合物またはその塩である生理活性物質と
(2)ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチノレセルロース、 メ チノレセルロース、 ポリエチレンォキシド、 カノレポキシメチノレセノレロースナトリウ ムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる親水性高分子とを 含むコーティング層をコーティングした素顆粒に、
(3)セルロースアセテートフタレート、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレセノレロースフ タレート、 ヒ ドロキシメチルセルロースァセテ一トサクシネートおよびメタクリ ル酸コポリマーから選ばれる腸溶コーティング剤を含むコーティング層をコーテ イングした腸溶顆粒と、
(ii) 軽質無水ケィ酸、 含水二酸化ケイ素、 結晶セルロース、 合成ケィ酸アルミ 二ゥム、 酸化チタン、 重質^水ケィ酸、 水酸化アルミナマグネシウム、 ステアリ ン酸、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 第ミリン酸カルシ ゥム、 タルク、 トウモロコシデンプン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよ ぴリン酸水素カルシウム造粒物から選ばれる流動化剤とを含有する上記 〔2〕 記 載の経口投与用放出制御力プセル製剤、 ( i ) 核粒子 (1)式：
Figure imgf000007_0001
(式中、 n は 1 ないし 3 の整数、 Ar は置換基を有していてもよい芳香環を示 す。 ） で表される化合物またはその塩である生理活性物質、
(2)ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレセノレロース、 メ チルセノレロース、 ポリエチレンォキシド、 カルボキシメチノレセ /レロースナトリウ ムおよび低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロースから選ばれる親水性高分子、
(3)乳糖、 白糖、 D -マンニトール、 D-ソルビトール、 デンプン、 α化デンプン、 デキストリン、 結晶セルロース、 低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース、 カル ボキシメチ セルロースナトリウム、 アラビアゴム、 デキストリン、 プルラン、 合成ケィ酸アルミニウムおよぴメタケイ酸アルミン酸マグネ^ウムから選ばれる 賦形剤、 および
(4)乳糖、 白糖、 デンプン、 カルポキシメチルセルロース、 カルボキシメチノレセ ノレロースカノレシゥム、 クロスカノレメロースナトリウム、 結晶セノレロース、 カノレボ キシメチルスターチナトリゥムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースか ら選ばれる崩壌剤とを含むコーティング層をコーティングした素顆粒に、
(5) (a)セノレロースアセテートフタレート、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレセルロース フタレート、 ヒ ドロキシメチルセルロースァセテ一トサクシネートおよぴメタク リル酸コポリマーから選ばれる腸溶コーティング剤、
(b)ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 タルク、 コロイ ドシ リ力、 合成ケィ酸アルミニウムおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムから選 ばれる滑沢剤および
(c)タエン酸ァセチルトリプチル、 クェン酸ァセチルトリエチル、 ヒマシ油、 ジ ァセチル化モノグリセリ ド、 セパシン酸ジプチル、 フタル酸ジェチル、 グリセリ ン、 モノ及びジァセチル化モノグリセリ ド、 ポリエチレングリコール、 プロピレ ングリコール、 トリアセチンおよぴクェン酸トリエチルから選ばれる可塑剤とを 含むコーティング層をコーティングした腸溶顆粒と、
(ii) 軽質無水ケィ酸、 含水二酸化ケイ素、 結晶セルロース、 合成ケィ酸アルミ 二ゥム、 酸化チタン、 重質無水ケィ酸、 水酸化アルミナマグネシウム、 ステアリ ン酸、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 第三リン酸カルシ ゥム、 タルク、 トウモロコシデンプン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム _およ びリン酸水素カルシウム造粒物から選ばれる流動化剤、 および
(iii) ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 タルク、 コロイ ドシリカ、 合成ケィ酸アルミェゥムおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムか ら選ばれる滑沢剤とを含有する上記 〔2〕 記載の経口投与用放出制御カプセル製 剤、
〔7〕 生理活性物質が（+) -6- (7-ヒ ドロキシ- 6， 7-ジヒ ドロ- 5H -ピロ口 [1，2 - c]ィ ミダゾール- 7-ィル） -N-メチル -2-ナフタミ ドまたはその塩である上記 〔1〕 〜 〔6〕 のいずれかに記載の経口投与用放出制御カプセル製剤、
〔8〕 流動化剤が軽質無水ケィ酸である上記 〔1〕 〜 〔6〕 のいずれかに記載の 経口投与用放出制御カプセル製剤、
〔9〕 核粒子が結晶セルロース、 白糖、 乳糖、 澱粉おょぴワックス類から選ばれ る粒子である上記 〔2〕 、 〔3〕 、 〔5〕 および 〔6〕 のいずれかに記載の経口 投与用放出制御カプセル製剤、
〔1 0〕 核粒子が結晶セルロース粒子である上記 〔2〕 、 〔3〕 、 〔5〕 および 〔6〕 のいずれかに記載の経口投与用放出制御カプセル製剤、
〔1 1〕 癌の予防または治寒用である上記 〔1〕 〜 〔1 0〕 のいずれかに記載の 経口投与用放出制御力プセル製剤、
〔1 2〕 前立腺癌または乳癌の予防または治療用である上記 〔1〕 〜 〔1 0〕 の いずれかに記載の経口投与用放出制御カプセル製剤、
〔1 3〕 核粒子に、 （1)式：
Figure imgf000009_0001
(式中、 n は 1 ないし 3 の整数、 Ar は置換基を有していてもよい芳香環を示 す。 ） で表される化合物またはその塩である生理活性物質と（2)親水性高分子 (例えば、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセノ ロー ス、 メチノレセルロース、 ポリエチレンォキシド、 カノレポ'キシメチルセノレロースナ トリゥムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる親水性高分 子） とを含むコーティング剤を、 転動流動層コーティング機を用いてコーティン グして顆粒を製造する方法において、 以下の条件に設定することを特徴とする当 該顆粒の製造方法；
( i ) 転動流動層コーティング機のノズル付着を防止する。
(ii) 乾燥条件：給気温度は 55〜75°C、 好ましくは 60〜70 Cであり、 給気量は 転動流動層コーティング機の有効容量 3. 5 リットル当たり 1. 0〜3. 0m3/min、 好ま しくは 1. 5〜2. 5m3 /rainである。
(iii) 温度条件：製品温度として 25〜35°C、 好ましくは 25〜30°Cである。
(iv) 湿度条件：排気湿度として 60〜95%RH、 好ましくは 60〜90%RH、 さらに好 ましくは 70〜80¾RHである。
( V ) 噴霧速度：注液速度として転動流動層コーティング機の有効容量 3. 5 リツ トル当たり 20〜40g/rain、 好ましくは 25〜35g/minである。
〔1 4〕 上記 〔1 3〕 記載の製造法で製造される、 核粒子に、 （1)式：
Figure imgf000009_0002
(式中、 n は 1 ないし 3 の整数、 Ar は置換基を有していてもよい芳香環を示 す。 ） で表される化合物またはその塩である生理活性物質と（2)親水性高分子 (例えば、 ヒ ドロキシプロピノレセルロース、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレセルロー ス、 メチノレセルロース、 ポリエチレンォキシド、 カノレボキシメチノレセノレロースナ トリゥムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる親水性高分 子） とを含むコーティング層をコーティングした顆粒、
〔1 5〕 上記 〔1 4〕 記載の顆粒を含有してなる医薬組成物、
〔1 6〕 前立腺癌、 乳癌、 子宮癌または卵巣癌の予防. ·治療剤である上記-〔1 5〕 記載の医薬組成物、
〔1 7〕 哺乳動物に対して、 上記 〔1 5〕 記載の医薬組成物の有効量を投与する ことを特徴とする前立腺癌、 乳癌、 子宮癌または卵巣癌の予防 ·治療方法、
〔 1 8〕 前立腺癌、 乳癌、 子宮癌または卵巣癌の予防 ·治療剤を製造するための 上記 〔1 5〕 の医薬組成物の使用、
〔1 9〕 核粒子に、 生理活性物質および崩壊剤とを含むコーティング剤を、 転動 流動層コーティング機を用いてコーティングして顆粒を製造 る方法において、 以下の条件に設定することを特徴とする当該顆粒の製造方法；
( i ) 湿度条件：排気湿度として 60〜95%RHである。
(ii) 崩壌剤がクロスカルメロースナトリウムまたは結晶セルロースである、
〔2 0〕 以下の条件に設定することを特徴とする上記 〔1 9〕 記載の製造方法；
( i ) 転動流動層コーティング機のノズノレ付着を防止する。
(ii) 乾燥条件：給気温度は 55〜75°Cであり、 給気量は転動流動層コーティング 機の有効容量 3. 5リットル当たり 1. 0〜3. 0m3 /minである。
(iii) 温度条件：製品温度として 25〜35°Cである。
(iv) 湿度条件：排気湿度として 60〜95%RHである。
( V ) 噴霧速度：注液速度として転動流動層コーティング機の有効容量 3. 5 リツ トル当たり 20〜40g/tninである。 (vi) 崩壊剤がクロスカルメロースナトリゥムまたは結晶セルロースである、
〔2 1〕 コーティング剤が、 生理活性物質および崩壊剤の他に、 親水性高分子お よび （または） 賦形剤をさらに含有する上記 〔1 9〕 または 〔2 0〕 記載の製造 法、
〔2 2〕 上記 〔1 9〕 記載の製造法で製造される、 核粒子に、 生理活性物質と崩 壊剤とを含むコーティング層をコーティングした顆粒、
〔2 3〕 上記 〔2 2〕 記載の顆粒を含有してなる医薬組成物、
〔2 4〕 経口投与用放出制御カプセル製剤である上記 〔2 3〕 記載の医薬組成物、 〔2 5〕 ( i ) 式：
Figure imgf000011_0001
(式中、 n は 1 ないし 3 の整数、 Ar は置換基を有していてもよい芳香環を示 す。 ） で表される化合物またはその塩である生理活性物質と親水性高分子とを含 有し、 腸溶コーティング剤でコーティングされた顆粒と （ii) 流動化剤とを含有 する経口投与用放出制御カプセル製剤、
〔2 6〕 ( i ) 核粒子に式：
Figure imgf000011_0002
(式中、 n は 1 ないし 3 の整数、 Ar は置換基を有していてもよい芳香環を示 す。 ） で表される化合物またはその塩である生理活性物質と親水'性高分子と,をコ 一ティングした素顆粒に腸溶コーティング剤をコーティングした腸溶顆粒と (ii) 流動化剤とを含有する経口投与用放出制御カプセル剤、
〔2 7〕 以下の溶出特性を有することを特徴とする上記 〔2 5〕 または 〔2 6〕 記載の放出制御組成物：
1 ) 0. lmol/L塩酸 lOOOmLを用いた Θ本薬局方溶出試験法第 1法 （回転バスケッ ト法、 回転数 125 rpm、 37°C) において、 試験開始 120分後における放出制御組 成物からの生理活性物質の溶出率が 10%未満、 好ましくは 5%未満、 より好まし くは 3%未満である、 および
2 ) 0. 5%ドデシル硫酸ナトリゥムを含むリン酸緩衝液 （pH7. 2) lOOOmL を用いた 日本薬局方溶出試験法第 1法 （回転バスケッ ト法、 回転数 125 rpm、 37°C) お いて、 試験開始 45 分後における放出制御組成物からの生理活性物質の溶出率が 70°/。以上、 好ましくは 80%以上、 より好ましくは 90%以上である、
〔2 8〕 （ i ) (1)式：
Figure imgf000012_0001
，
(式中、 n は 1 ないし 3 の整数、 Ar は置換基を有していてもよい芳香環を示 す。 ） で表される化合物またはその塩である生理活性物質と
(2)ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレセルロース、 メ チノレセ /レロース、 ポリエチレンォキシド、 力/レポキシメチレセノレロースナトリ ウ ムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる親水性高分子とを 含有し、
(3)セルロースァセテ一トフタレート、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースフ タレート、 ヒ ドロキシメチルセルロースアセテートサクシネートおよぴメタクリ ル酸コポリマーから選ばれる腸溶コーティング剤でコーティングされた顆粒と
(ii) 軽質無水ケィ酸、 含水二酸化ケイ素、 結晶セルロース、 合成ケィ酸'アルミ 二ゥム、 酸化チタン、 重質無水ケィ酸、 水酸化アルミナマグネシウム、 ステアリ ン酸、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 第三リン酸カルシ ゥム、 タルク、 トウキロコシデンプン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよ ぴリン酸水素カルシウム造粒物から選ばれる流動化剤とを含有する上記 〔2 5〕 記載の経口投与用放出制御力プセル製剤、
〔2 9〕 ( i ) 核粒子に、 （1)式：
(I)一 A
Figure imgf000013_0001
(式中、 n は 1 ないし 3 の整数、 Ar は置換基を有していてもよい芳香環を示 す。 ） で表される化合物またはその塩である生理活性物質と
(2)ヒ ドロキシプロピルセノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレメチルセノレロース、 メ チノレセノレロース、 ポリエチレンォキシド、 力/レポキシメチノレセルロースナトリ ウ ムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる親水性高分子とを コーティングした素顆粒に、
(3)セルロースァセテ一トフタレート、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースフ タレート、 ヒ ドロキシメチルセルロースァセテ一トサクシネートおよびメタクリ ル酸コポリマーから選ばれる腸溶コーティング剤をコーティングした腸溶顆粒と、
(ii) 軽質無水ケィ酸、 含水二酸化ケイ素、 結晶セルロース、 合成ケィ酸アルミ 二ゥム、 酸化チタン、 重質無水ケィ酸、 水酸化アルミナマグネシウム、 ステアリ ン酸、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 第三リン酸カルシ ゥム、 タルク、 トウモロコシデンプン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよ ぴリン酸水素カルシウム造粒物から選ばれる流動化剤とを含有する上記 〔2 6〕 記載の経口投与用放出制御カプセル剤、
〔3 0〕 （ i ) 核粒子に、 （1)式：
(I) - A
Figure imgf000013_0002
(式中、 n は 1 ないし 3 の整数、 Ar は置換基を有していてもよい芳香環を示 す。 ） で表される化合物またはその塩である生理活性物質、
(2)ヒ ドロキシプロピノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピルメチノレセノレロース、 メ チルセルロース、 ポリエチレンォキシド、 カルボキシメチルセルロースナトリウ ムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる親水性高分子、
(3)乳糖、 白糖、 D-マンニトール、 D-ソルビトール、 デンプン、 α化デンプン、 デキス トリン、 結晶セルロース、 低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ル ボキシメチルセルロースナトリウム、 アラビアゴム、 デキストリン、 プノレラン、 合成ケィ酸アルミニゥムおよびメタケィ.酸アルミン酸マグネシゥムから選ばれる 賦形剤、 および
(4)乳糖、 白糖、 デンプン、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキシメチルセ ノレロースカルシウム、 クロスカノレメロースナトリウム、 結晶セノレロース、 カノレポ キシメチルスターチナトリゥムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースか ら選ばれる崩壊剤とをコーティングした素顆粒に、 .
(5) (a)セノレロースアセテートフタレート、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレセノレロース フタレート、 ヒドロキシメチノレセノレロースァセテ一トサクシネートおよびメタク リル酸コポリマーから選ばれる腸溶コーティング剤、
(b)ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 タノレク、 コロイ ドシ リ力、 合成ケィ酸アルミニウムおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムから選 ばれる滑沢剤および
(c)クェン酸ァセチルトリブチル、 クェン酸ァセチルトリエチル、 ヒマシ油、 ジ ァセチル化モノグリセリ ド、 セバシン酸ジブチル、 フタル酸ジェチル、 グリセリ ン、 モノ及びジァセチノレ化モノグリセリ ド、 ポリエチレングリコール、 プロピレ ングリコール、 トリァセチンおょぴクェン酸トリェチルから選ばれる可塑剤とを 含むコーティング剤をコーティングした腸溶顆粒と、
(ϋ) 軽質無水ケィ酸、 含水二酸化ケイ素、 結晶セルロース、 合成ケィ酸アルミ 二ゥム、 酸化チタン、 重質無水ケィ酸、 水酸化アルミナマグネシウム、 ステアリ ン酸、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 第三リン酸カルシ ゥム、 タルク、 トゥモロコシデンプン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよ びリン酸水素カルシウム造粒物から選ばれる流動化剤、 および
(ii i) ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 タノレク、 コロイ ドシリカ、 合成ケィ酸アルミニウムおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムか ら選ばれる滑沢剤とを含有する上記 〔2 6〕 記載の経口投与用放出制御カプセル 剤、
〔3 1〕 生理活性物質が（+) -6- (7 -ヒ ドロキシ- 6， 7-ジヒ ドロ- 5H-ピロ口 [1，2- c] ィミダゾール- 7-ィル） -N-メチル -2-ナフタミドまたはその塩である上記 〔2 5〕 〜 〔3 0〕 のいずれかに記載の経口投与用放出制御カプセル製剤、
〔3 2〕 流動化剤が軽質無水ケィ酸である上記 〔2 5〕 〜 〔3 0〕 のいずれかに 記載の経口投与用放出制御力プセル製剤、
〔3 3〕 核粒子が結晶セルロース、 白糖、 乳糖、 澱粉およびヮック 類から選ば れる粒子である上記 〔2 5〕 〜 〔3 2〕 のいずれかに記載の経口投与用放出制御 カプセル製剤、
〔3 4〕 核粒子が結晶セルロース粒子である上記 〔2 5〕 〜 〔3 2〕 のいずれか に記載の経口投与用放出制御力プセル製剤、
〔3 5〕 癌の予防または治療用である上記 〔2 5〕 〜 〔3 4〕 のいずれかに記載 の経口投与用放出制御カプセル製剤、
〔3 6〕 前立腺癌または乳癌の予防または治療用である上記 〔2 5〕 〜 〔3 4〕 のいずれかに記載の経口投与用放出制御カプセル製剤、
〔3 7〕 核粒子に、 （1)式：
( I )一 A
Figure imgf000015_0001
(式中、 n は 1 ないし 3 の整数、 Ar は置換基を有していてもよい芳香環を示 す。 ） で表される化合物またはその塩である生理活性物質と（2)親水性高分子 (例えば、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロー ス、 メチルセノレロース、 ポリエチレンォキシド、 カルボキシメチルセルロースナ トリゥムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる親水性高分 子） とを転動流動層コーティング機を用いてコーティングして顆粒を製造する方 法において、 以下の条件に設定することを特徴とする当該顆粒の製造方法；
( i ) 転動流動層コーティング機のノズル付着を防止する。
(ii) 乾燥条件：給気温度は 55〜75°C、 好ましくは 60〜70°Cであり、 給気量は 転動流動層コーティング機の有効容量 3, 5 リットル当たり 1. 0〜3. 0m3 /min、 好ま しくは 1. 5〜2. 5m3 /minである。
(iii) 温度条件：製品温度として 25〜35°C、 好ましくは 25〜30°Cである。
(iv) 湿度条件：排気湿度として 60〜95%RH、 好ましくは 60〜90°/0RH、 さらに好 ましくは 70〜80%RHである。
( V ) 噴霧速度：注液速度として転動流動層コーティング機 有効容量 3. 5 リツ トル当たり 20〜40g/min、 好ましくは 25〜35g/minである。
〔3 8〕 上記 〔3 7〕 記載の製造法で製造される、 核粒子に、 （1)式：
( 1 )一八
Figure imgf000016_0001
(式中、 n は 1 ないし 3 の整数、 Ar は置換基を有していてもよい芳香環を示 す。 ） で表される化合物またはその塩である生理活性物質と（2)親水性高分子 (例えば、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセノレロー ス、 メチノレセノレロース、 ポリエチレンォキシド、 カノレポキシメチルセルロースナ トリゥムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる親水性高分 子） とをコーティングした顆粒、
〔3 9〕 上記 〔3 8〕 記載の顆粒を含有してなる医薬組成物、 〔4 0〕 前立腺癌、 乳癌、 子宮癌または卵巣癌の予防 ·治療剤である上記 〔3 9〕 記載の医薬組成物、
〔4 1〕 哺乳動物に対して、 上記 〔3 9〕 記載の医薬組成物の有効量を投与する ことを特徴とする前立腺癌、 乳癌、 子宮癌または卵巣癌の予防 ·治療方法、 〔4 2〕 前立腺癌、 乳癌、 子宮癌または卵巣癌の予防 ·治療剤を製造するための 上記 〔3 9〕 の医薬組成物の使用、
〔4 3〕 核粒子に、 生理活性物質および崩壊剤とを転動流動層コーティング機を 用いてコーティングして顆粒を製造する方法において、 以下の条件に設定するこ とを特徴とする当該顆粒の製造方法；
( i ) 湿度条件：排気湿度として 60〜95%RHである。
(ii) 崩壌剤がクロスカルメロースナトリゥムまたは結晶セルロースである、
〔4 4〕 以下の条件に設定することを特徴とする上記 〔4 3〕 記載の製造方法；
( i ) 転動流動層コーティング機のノズル付着を防止する。
(ii) 乾燥条件：給気温度は 55〜75°Cであり、 給気量は転動流動層コーティング 機の有効容量 3. 5リットル当たり 1. 0〜3. 0m3 /rainである。
(iii) 温度条件：製品温度として 25〜35°Cである。
(iv) 湿度条件：排気湿度として 60〜95%RHである。
( V ) 嘖霧速度：注液速度として転動流動層コーティング機の有効容量 3. 5 リツ トル当たり 20〜40g/tninである。
. (vi) 崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムまたは結晶セルロースである、
〔4 5〕 核粒子に、 生理活性物質および崩壌剤の他に、 親水性高分子および （ま たは） 賦形剤をコーティングする上記 〔4 3〕 または 〔4 4〕 記載の製造法、
〔4 6〕 上記 〔4 3〕 記載の製造法で製造される、 核粒子に、 生理活性物質と崩 壌剤とをコーティングした顆粒、
〔4 7〕 上記 〔4 6〕 記載の顆粒を含有してなる医薬組成物、 および 〔4 8〕 経口投与用放出制御カプセル製剤である上記 〔4 7〕 記載の医薬組成物 などを提供する。
発明を実施するための最良の形態
本明細書において 「経口投与用放出制御カプセル製剤」 とは、 該カプセル製剤 中に含まれる生理活性物質の経口投与後の放出プロファイルが、 該生理活性物質 自体の投与におけるそれとは異なるように制御された組成物をいい、 放出速度が より低く制御 （徐放化） されたもの、 より大きく制御 （溶解促進） されたも^、 および放出開始時期が制御 （溶解遅延） されたもののいずれをも包含し、 さらに はそれらの 2以上の制御を組み合わせたものも包含する。 また、 溶出の過程全体 にわたつて放出が制御される必要はなく、 その一部において放出が制御されてさ えいれば、 本発明の経口投与用放出制御カプセル製剤 （以下、 単に 「放出制御力 プセル製剤」 という場合もある） に包含される。
式（I) - Aで表される化合物の好適な例としては、 以下の化合物：
〔1〕 式中、 Arが置換基を有していてもよい単環または二環性芳香族縮合環で ある化合物、
〔2〕 式中、 Arが置換されていてもよく、 環構成原子として 0ないし 4個のへ テロ原子を含む 5 ないし 10個の原子から構成され炭素原子で結合する芳香環で ある化合物、
〔3〕 式中、 Arが式：
Figure imgf000018_0001
(式中、 mlは 1ないし 4の整数を、 m2は 0ないし 3の整数を示し、 Ra1 および Ra2 は同一または異なって、 水素原子、 置換基を有していてもよい水酸基、 置換 基を有していてもよいチオール、 置換基を有していてもよいァミノ、 ァシル、 ハ ロゲン原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す） で表される基、 式：
Figure imgf000019_0001
(式中、 m3は 1ないし 5 の整数を、 m4は 0ないし 4の整数を示し、 Ra3および Ra は同一または異なって、 水素原子、 置換基を有していてもよい水酸基、 置換 基を有していてもよいチオール、 置換基を有していてもよいァミノ、 ァシル、 ハ ロゲン原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す） で表される基ま たは式：
Figure imgf000019_0002
(式中、 m5は 1ないし 4の整数を示し、 Ra5は水素原子、 置換基を有していても よい水酸基、 置換基を有していてもよいチオール、 置換基を有していてもよいァ ミノ、 ァシル、 ハロゲン原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示 す） で表される基である化合物、
〔4〕 式中、 Arが式：
Figure imgf000019_0003
(式中、 Rae および Ra7 は同一または異なって、 水素原子または低級アルキルを 示す） で表される基または、 式：
Figure imgf000020_0001
(式中、 m4は 0ないし 4の整数を示し、 Ra3および Ra4は同一または異なって、 水素原子、 置換基を有していてもよい水酸基、 置換基を有していてもよいチ_ォ一 ル、 置換基を有していてもよいァミノ、 ァシル、 ハロゲン原子または置換基を有 していてもよい炭化水素基を示す） で表される基である化合物、
〔5〕 式中、 Arが式：
Figure imgf000020_0002
(式中、 Ra6 および Ra7 は同一または異なって、 水素原子または低級アルキルを 示す） で表される基である化合物、
〔6〕 立体配置が S配置のェナンチォマーである化合物、 および
〔7〕 立体配置が R配置のェナンチォマーである化合物等が挙げられる。
各式中の各記号の定義は次の通りである。 '
nは 1ないし 3の整数であるが、 1が好ましい。
ralは 1ないし 4の整数であるが、 1または 2が好ましく、 特に 1が好ましい。 m2は 0ないし 3の整数であるが、 0または 1が好ましく、 特に 0が好ましい。 ra3は 1ないし 5の整数であるが、 1ないし 3が好ましく、 特に 1が好ましい。 ra4は 0ないし 4の整数であるが、 0または 1が好ましく、 特に Pが好ましい。 m5は 1ないし 4の整数であるが、 1または 2が好ましく、 特に 1が好ましい。 Ra\ Ra Ra Ra4 および Ra5 で示される置換基を有していてもよい水酸基と しては、 無置換の水酸基の他、 たとえば低級アルコキシ （例、 メ トキシ、 ェトキ シ、 プロポキシ等の C1 アルコキシ) 、 低級アルカノィルォキシ (例、 ァセチル ォキシ、 プロピオニルォキシ等の _4アルカノィルォキシ） 、 置換基を有してい てもよい力ルバモイルォキシ （例、 無置換の力ルバモイルォキシの他、 たとえば メチルカルバモイルォキシ、 ェチノレ力ルバモイルォキシ、 ジメチルカルバモイノレ 才キシ、 ジェチルカルバモイルォキシ、 ェチルメチルカルバモイルォキシ等の 1 または 2個の 4アルキルで置換された力ルバモイルォキシ） 等が挙げられる。
Ra\ Ra2、 Ra3、 Ra4 および Ra5 で示される置換基を有していてもよいチオール としては、 無置換のチオールの他、 たとえば低級アルキルチオ （例、 メチノレチォ、 ェチルチオ、 プロピルチオ等の -4アルキルチオ) 、 低級アルカノィルチオ (例、 ァセチルチオ、 プロピオ二ルチオ等の _ 4アルカノィルチオ） 等が挙げられる。
Ra Ra2、 Ra3、 Ra4 および Ra5 で示される置換基を有していてもよいァミノと しては、 無置換のァミノの他、 たとえば低級アルキルアミノ （例、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルアミノ等の _4アルキルァミノ） 、 ジ低級アルキルアミ ノ （例、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ等のジ アルキルァミノ） 、 _4 アルカノィルァミノ （例、 ァセチルァミノ、 プロピオニルァミノ等） 等が挙げら れる。
Ra1 , Ra2、 Ra3、 Ra および Ra5 で示されるァシルとしては、 たとえばアルカノ ィル （例、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオュル等の（^— 6アルカノィル） 、 アルキ ノレスルホニル （例、 メチルスルホニル、 ェチルスルホュル等の（：ぃ4アルキルスノレ ホニル） 、 ァロイル （例、 ベンゾィル、 トルオイル、 ナフトイル等） 、 置換基を 有していてもよい力ルバモイル （例、 メチルカルバモイル、 ェチルカルバモイノレ、 ジメチルカルバモイル、 ジェチルカルバモイル等のモノ-またはジ -C^ アルキ ノレカノレバモイノレ、 たとえばフエ二ノレカノレバモイノレ、 ジフエ二ノレカノレバモイノレ等の モノ-またはジ -C6 14 ァリール力ルバモイル、 たとえばベンジルカルバモイル、 ジベンジルカルバモイル等のモノ-またはジ- C7 1 6 ァラルキル力ルバモイル等） 、 置換基を有していてもよいスルファモイル （例、 メチルスルファモイル、 ェチル スルファモイル、 ジメチルスルファモイル、 ジェチルスルファモイル等のモノ- またはジ -cい 1 0 アルキルスルファモイル、 たとえばフェニノレスルフ了モイノレ、 ジ フエニルスルファモイル等のモノ-またはジ- c6_14 ァリールスルファモイル、 た とえばベンジルスノレファモイノレ、 ジべンジ /レスルファモイノレ等のモノ-またはジ- c7一 1 6 ァラルキルスルファモイル等) 等が挙げられる。
Ra Ra2、 Ra3、 Ra4 および Ra5 で示されるハロゲンとしては、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素が挙げられる。
Ra1 , Ra2、 Ra3、 Ra4 および Ra5 で示される 「置換基を有していてもよい炭化水 素基」 の 「炭化水素基」 としては、 例えば鎖式炭化水素基または環式炭化水素基 等が挙げられる。
該鎖式炭化水素基としては例えば、 炭素数 1 ないし 10 の直鎖状または分枝状 鎖式炭化水素基等を示し、 具体的には、 例えばアルキル、 アルケニル、 アルキニ ル等が挙げられる。 これらの中で特にアルキルが好ましい。 該 「アルキル」 とし ては、 例えばメチノレ、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソプチノレ、 sec -ブチノレ、 tert—プチノレ、 ペンチノレ、 ィソペンチノレ、 ネ才 ンチノレ、 へキシノレ. イソへキシル等の アルキル等が挙げられるが、 _ 6 アルキル （例えば、 メ チル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 sec -プチル、 tert-ブチル 等） が好ましい。 該 「ァルケニル」 としては、 例えばビュル、 1-プロぺニル、 ァ リル、 イソプロぺニル、 1-ブテニノレ、 2 -ブテュル、 3-プテニノレ、 イソプテニノレ、 sec-プテュル等の C2— l flアルケニル等が挙げられるが C2— 6 アルケニル （例えば、 ビュル、 1-プロぺニル、 ァリル等） が好ましい。 該 「アルキニル」 としては、 例 えばェチュル、 1-プロビュル、 プロパルギル等の ^。 アルキニル等が挙げられ るが、 C2 _ 6ァ キニル （例えば、 ェチニル等） が好ましい。
該環式炭化水素基としては例えば、 炭素数 3 ないし 18 の環式炭化水素基、 具 体的には、 例えば、 脂環式炭化水素基、 芳香族炭化水素基等が挙げられる。
該 「脂環式炭化水素基」 としては、 例えば 3 ないし 10個の炭素原子から構成 される単環式または縮合多環式の基、 具体的にはシクロアルキル、 シクロアルケ ニルおよびこれらと C6- 1 4 ァリール （例えば、 ベンゼン等） 等との 2または 3環 式縮合環等が挙げられる。 該 「シクロアルキル」 としては、 例えばシクロプロピ ル、 シクロブチル、 シク口ペンチノレ、 シク口へキシノレ等の c3—6シクロアノレキノレ等 が、 該 「シクロアルケエル」 としては、 例えばシクロプロべニル、 シクロブテニ ノレ、 シク口ペンテュル、 シク口へキセニル等の C3 - 6 シクロアルケニル等が挙げら れる。
該 「芳香族炭化水素基」 としては、 例えば 6 ないし 18個の炭素原子から構成 される単環式芳香族炭化水素基、 縮合多環式芳香族炭化水素基等が挙げられ、 _具 体的には、 フエニル、 1-ナフチル、 2-ナフチル、 2-インデュル、 2-アンスリル等 の C6— 1 4ァリールが挙げられ、 C6. 1 0ァリール (例えば、 フエニル等) 等が好まし い。
該 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 中の 「鎖式炭化水素基」 が有して いてもよい置換基としては、 特に限定されないが、 例えばハロゲン原子、 水酸基、 アルコキシ、 ァシルォキシ、 アルキルチオ、 ァシルァミノ、 カルボキシル、 アル コキシカルボニル、 才キソ、 アルキルカルボニル、 シクロアルキル、 ァリール、 芳香族複素環基等が挙げられる。 これらの置換基は、 「鎖式炭化水素基」 上に化 学的に許容される範囲において置換され、 その置換基の置換基数は 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個である。 ただし、 置換基の数が 2個以上の場合は同一ま たは異なっていてもよい。
該 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 中の 「環式炭化水素基」 が有して いてもよい置換基としては、 特に限定されないが、 例えばハロゲン原子、 水酸基、 ア^/コキシ、 ァシルォキシ、 ァノレキルチオ、 ァノレキ 4/ス ホニル、 モノ-または ジ-アルキルァミノ、 ァシルァミノ、 カルボキシル、 アルコキシカルボニル、 ァ ルキニルカルポニル、 アルキル、 シクロアルキル、 ァリール、 芳香族複素環基等 が挙げられる。 これらの置換基は、 「環式炭化水素基」 上に化学的に許容される 範囲において置換され、 その置換基の置換基数は 1ないし 5個、 好ましくは 1な いし 3個である。 ただし、 置換基の数が 2個以上の場合は同一または異なってい てもよい。 該 「ハロゲン原子」 としては、 例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素が挙げられ る。 該 「アルコキシ」 としては、 例えばメ トキシ、 ェトキシ、 プロポキシ、 イソ プロポキシ、 ブトキシ、 ィソブトキシ、 sec-ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシ ルォキシ等の Cト 1 0 アルコキシ等が挙げられる。 該 「ァシルォキシ」 としては、 例えばホルミルォキシ、 C^ ^ アルキル-カルボニルォキシ (例えば、 ァセトキシ, プロピオニルォキシ等) 等が挙げられる。 該 「アルキルチオ」 としては、 例えば メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ等の Ο, . , ο アルキル チォ等が挙げられる。 該 「アルキルスルホニル」 としては、 例えばメチルスルホ ニル、 ェチルスルホニル、 プロピルスルホニル等の d 1 0 アルキルスルホニル等 が挙げられる。 該 「アシノレアミノ」 としては、 例えばホルミルァミノ、 ジホルミ ルァミノ、 モノ-またはジ- C卜 1 0 アルキル-カルボエルアミノ (例えば、 ァセチル ァミノ、 プロピオニルァミノ、 ブチリルァミノ、 ジァセチルァミノ等） 等が挙げ られる。 該 「モノ-またはジ-アルキルァミノ」 としては、 上述の低級アルキルァ ミノゃジ低級アルキルアミノと同様のものが例示される。 該，「アルコキシカルボ ニル」 としては、 例えばメ トキシカルボニル、 エトキシカルボ二ノレ、 プロポキシ カルボニル、 イソプロポキシカルボニル、 ブトキシカルボュル等の アルコ キシカルボニル等が挙げられる。 該 「アルキルカルボニル」 としては、 例えばァ セチル、 プロピオニル、 ブチリル、 バレリル等の 。 アルキルカルボニル等が 挙げられる。 該 「アルキニルカルボニル」 としては、 例えばェチニルカルポニル. 1-プロピュルカルポニル、 2-プロピニルカルポニル等の C3 _ 1 () アルキニルカルボ ニル等が挙げられる。 該 「シクロアルキル」 としては、 例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル等の c3_1 () シクロアルキル等が 挙げられる。 該 「ァリール」 .としては、 例えばフエニル、 1-ナフチル、 2-ナフチ ル等の C6 _ 1 4 ァリール等が挙げられる。 該 「芳香族複素環基」 と,しては、 例えば 炭素原子以外に窒素、 酸素おょぴ硫黄から選ばれたヘテロ原子を 1または 2種、 好ましくは 1ないし 4個含む 1ないし 3環式芳香族複素環基等が挙げられる。 具 体的には、 たとえばチェニル、 ピリジル、 フリルピラジュル、 ピリミジニル、 ィ ミダゾリル、 ピラゾリル、 チアゾリル、 ィソチアゾリル、 ォキサゾリル、 イソォ キサゾリル、 ピリダジニル、 テトラゾリル、 キノリル、 インドリル、 イソインド リル等が挙げられる。 該 「アルキル」 としては、 例えばメチル、 ェチル、 プロピ ノレ、 イソプロピノレ、 プチル、 sec -プチノレ、 tert-ブチル、 ペンチ/レ等の ^ ァノレ キル等が挙げられる。
前記 「炭化水素基」 が有していてもよい置換基は更に下記に示されるような置 換基を、 化学的に許容される範囲において 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3 個有していてもよい。 このような置換基としては例えばハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素） 、 水酸基、 _6 アルコキシ （例えば、 メ トキシ、 エトキシ, プロボキシ、 イソプロポキシ等） が挙げられる。
Ra6 および Ra7 で示される低級アルキルとしては、 例えば、 炭素数 1 ないし 4 の直鎖状、 分枝状または環状のアルキルを示し、 具体的にはメチル、 ェチル、 プ 口ピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 sec -プチノレ、 tert -プチル、 シク 口プロピル、 シクロブチル等が挙げられる。 .
Arで示される置換基を有していてもよい芳香環とは、 1 またはそれ以上の置換 基を有していてもよい単環または二環性芳香族縮合環等が例示される。 また、 置 換されていてもよく、 環構成原子として 0ないし 4個のへテロ原子を含む 5ない し 10個の原子から構成される芳香環 （ここで該芳香環はへテロ原子ではなく炭 素原子で式 (I) - A 中の縮合イミダゾール環と結合している） も、 Ar として好適に 例示される。
Arで示される置換基を有していてもよい芳香環における置換基としては、 置換 基を有していもよい水酸基、 置換基を有していもよぃチオール、 置換基を有して いてもよいァミノ、 ァシル、.ハロゲン原子または置換基を有していてもよい炭化 水素基が挙げられる。 該 「置換基を有していてもよい水酸基」 、該 「置換基を有 していてもよいァミノ」 、 該 「ァシル」 、 該 「ハロゲン原子」 および該 「置換基 を有していてもよい炭化水素基」 としては、 それぞれ上記 Ra Ra2 , Ra Ra4お ょぴ Ra5で例示されたものが挙げられる。 式 (I) -A で表される化合物は、 塩を形成していてもよく、 該塩としては酸付加 塩、 例えば無機酸塩 （例えば、 塩酸塩、 硫酸塩、 臭化水素酸塩、 リン酸塩等） 、 有機酸塩 （例えば、 酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 コハク酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 プロピオン酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 乳酸塩、 シユウ酸塩、 メ タンスルホン酸塩、 p-トルエンスルホン酸塩等） 等が挙げられる。
尚、 一般式（1) - A で表される化合物またはその塩は水和物であってもよく、 い ずれも本発明の範囲内である。 以下、 塩、 水和物も含め化合物（I) -Aと称する。 式 (I) - A で表される化合物およびそのプロドラッグは医薬として優れた効果を 有しており、 特にステロイ ド C1 7 , 2。 リアーゼに対し優れた阻害活性を有する。 こ れらの化合物は毒性が低く、 副作用も少ない。
したがって、 式（I) -A で表される化合物およびそのプロドラッグを含有する本 発明の放出制御カプセル製剤は、 哺乳動物 （例えば、 ヒ ト、 ゥシ、 ゥマ、 ブタ、 ィヌ、 ネコ、 サル、 マウス、 ラット等、 特にヒト） に対して、 例えば（i)アンド ロゲンあるいはエストロゲン低下薬 [即ち、 アンドロゲンの生成の抑制およびそ れに続くエストロゲンの生成を抑制する （エストロゲンはアンドロゲンを基質と して合成される） 作用を有する医薬] 、 （ii)アンドロゲンあるいはエストロゲン に関連する疾病、 例えば、 （1)悪性腫瘍 （例えば、 前立腺癌、 乳癌、 子宮癌、 卵 巣癌等） の原発癌、 転移または再発、 （2)それらの癌に伴う諸症状 （例えば、 痛 み、 悪液質等） 、 （3)前立腺肥大症、 男性化症、 多毛症、 男性型禿頭症、 男児性 早熟症、 子宮内膜症、 子宮筋腫、 子宮腺筋症、 乳腺症、 多曩胞性卵巣症候群等の ような各種疾病、 好ましくは前立腺癌、 乳癌等の予防 ·治療剤として有用である。 さらに、 本発明の放出制御カプセル製剤は、 ホルモン非依存性前立腺癌 (AIPC) 、 ホルモン療法未治療前立腺癌 （HNPC) などの予防，治療剤としても有 用である。 ，
化合物（I) - A のプロドラッグとは、 生体内において酵素や胃酸等による反応に より化合物（I) - A に変換する化合物をいう。 該プロドラッグは、 生体内で化合物 (D-Aに変換されることによりステロイド C1 7, 2。 リアーゼ阻害活性を示すので、 本発明の放出制御カプセル製剤に含有される生理活性物質の中に包含されるもの とする。
化合物（I) -A のプロドラッグとしては、 化合物（I) -A のイミダゾール窒素がァ シル化またはアルキル化された化合物 （例、 ジメチルアミノスルホニル化、 ァセ トキシメチル化、 （5 -メチル -2-ォキソ -1, 3 -ジォキソレン- 4 -ィル） メ トキシカ ルポエルメチル化、 ビバロイルォキシメチル化、 ベンジルォキシメチル化された 化合物等） ；化合物（I) -A の水酸基がァシル化、 アルキル化、 リン酸化、 硫酸化、 ホウ酸化された化合物 （例、 化合物（I) -A の水酸基がァセチル化、 パルミ トイル 化、 プロパノィル化、 ビバロイル化、 スクシ二ル化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメチルァミノメチルカルボニル化された化合物等) 等が挙げられる。 これらの 化合物は自体公知の方法によつて製造することができる。
化合物（I) - A のプロドラッグはそれ自身であっても、 薬理学的に許容される塩 であってもよい。 このような塩としては、 化合物（I) - A のプロドラッグがカルボ キシル等の酸性基を有する場合、 無機塩基 （例、 ナトリウム、，カリウム等のアル カリ金属、 カルシウム、 マグネシウム等のアルカリ土類金属、 亜鉛、 鉄、 銅等の 遷移金属等） や有機塩基 （例、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリエタノールァミン、 ジ シクロへキシゾレアミン、 Ν, Ν'-ジベンジノレエチレンジァミン、 トロメタミン [トリ ス （ヒ ドロキシメチル） メチルァミン] 、 tert -ブチルァミン等の有機アミン類、 アルギニン、 リジン、 オル二チン等の塩基性アミノ酸類等） 等との塩が挙げられ る。
化合物（I) -A のプロドラッグがァミノ等の塩基性基を有する場合、 無機酸や有 機酸 （例、 塩酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸、 炭酸、 重炭酸、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン 酸、 トリフルォロ酢酸、 フマル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスノレホン酸、 p-トノレエンスノレ ホン酸等） 、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸等の酸性アミノ酸等との塩が挙げら れる。 また、 化合物（I) -A のプロ ドラッグは水和物および非水和物のいずれであって もよい。
化合物（I) -Aは分子内に 1 ないしそれより多い不斉炭素を有するが、 これら不 斉炭素に関し R配置、 S配置のいずれも本発明に包含される。
化合物（I) -A としては、 水酸基が結合した炭素原子の絶対配置が S配置である 化合物が好ましい。
式（I) -Aで表される化合物のなかでも、 とりわけ（±) _7_ (5-メ トキシベンゾ [b] チォフェン- 2-ィル） -6， 7-ジヒ ドロ- 5H-ピロ口 [1， 2 - c]ィミダゾール- 7-オール、 ( ± ) -7 -（5-フルォ口べンゾ [b]チォフェン- 2-ィノレ）- 6， 7-ジヒ ドロ - 5H-ピロ口 [ 1， 2_c]イミダゾール -7-オール、 （士） -7- (4，-フルォロ [1, 1， -ビフエ-ル ]-3-ィ ル）-6, 7—ジヒ ドロ - 5H-ピロ口 [1， 2_c]ィミダゾール- 7_オール、 (±) -7- (4，一フルォ 口 [1, 1， -ビフエニル] -4-ィノレ）- 6, 7-ジヒドロ- 5H-ピロ口 [1, 2- c]ィミダゾール- 7 - オール、 ( ± ) -6- (7-ヒ ドロキシ- 6, 7 -ジヒ ドロ - 5H-ピロ口 [1, 2- c]イ ミダゾーノレ - 7-ィル） -N-メチル -2-ナフタミ ド、 （土）- N-シクロプロピル r6- (7-ヒ ドロキシ - 6, 7-ジヒ ドロ- 5Η -ピロ口 [1，2- c]ィミダゾール- 7-ィル）-2-ナフタミ ド、 （土）- Ν - ェチルー 6- (7-ヒ ドロキシ- 6， 7 -ジヒ ドロ - 5Η-ピロ口 [1， 2 - c]イ ミダゾーノレ- 7—ィ ノレ） -2 -ナフタミ ド、 （土） -Ν-シクロブチル- 6- (7-ヒ ドロキシ -6, 7-ジヒ ドロ - 5Η -ピ ロロ [1， 2 - c]イミダゾール- 7 -ィノレ）- 2-ナフタミ ド、 （±) -6- (7-ヒ ドロキシ- 6, 7- ジヒ ドロ - 5Η-ピロ口 [1， 2 - c]ィミダゾール -7-ィノレ） ィソプロピル- 2-ナフタミ ド、 （± ) -6- (7 -ヒ ドロキシ- 6， 7 -ジヒ ドロ- 5Η-ピロ口 [1， 2- c]イミダゾール- 7-ィ ル）- 2-ナフタミ ド、 （+) -7- (5-メ トキシベンゾ [b]チォフェン- 2 -ィル） - 6， 7-ジヒ ドロ- 5H-ピロ口 [1, 2- c]ィミダゾール -7-オール、 （+) -7- (5-フルォロベンゾ [b]チ ォフェン- 2-ィル） - 6， 7 -ジヒ ドロ- 5H-ピロ口 [1， 2 - c]ィミダゾール -7-オール、 (+) -7- (4，-フルォロ [1， 1，-ビフエニル] - 3 -ィル） -6, 7-ジヒ ドロ- 5H7ピロ口 [1, 2- c] イ ミダゾーノレ- 7-オール、 （+) -7- (4，-フルォロ [1, 1，-ビフエ二ル]- 4-ィル） -6， 7-ジ ヒ ドロ- 5H-ピロ口 [1, 2-c]ィミダゾール -7-オール、 （+) -6- (7-ヒドロキシ- 6, 7-ジ ヒ ドロ - 5H-ピロ口 [ 1， 2-c]イ ミダゾール -7-ィノレ） -N-メチル- 2-ナフタミ ド、 （+) - N -シク口プロピル- 6- (7-ヒ ドロキシ -6, 7 -ジヒ ドロ - 5H-ピロ口 [1， 2-c]ィミダゾー ル -7-ィル） - 2-ナフタミ ド、 （+) - N-ェチル -6- (7-ヒ ドロキシ- 6, 7-ジヒ ドロ- 5H-ピ 口口 [1, 2 - c]ィミダゾール -7-ィル） - 2-ナフタミ ド、 （+) - N -シクロブチル- 6- (7 -ヒ ドロキシ- 6, 7 -ジヒ ドロ -5H -ピロ口 [1， 2- c]イミダゾール _7 -ィル） -2-ナフタミ ド (+) -6- (7 -ヒ ドロキシ- 6， 7-ジヒ ドロ- 5H-ピロ口 [1， 2- c]イミダゾール- 7 -ィノレ） -N - イソプロピル- 2-ナフタミ ド、 （+) -6- (7-ヒ ドロキシ- 6, 7-ジヒ ドロ - 5H-ピロ口 [ 1, 2-c]ィミダゾール -7 -ィル） -2-ナフタミ ド、 (-) -7- (5-メ トキシベンゾ [b]チォ フェン- 2-ィル） - 6, 7-ジヒ ドロ- 5H-ピロ口 [1， 2- c]イミダゾール- 7-オール、 （-） - 7- (5-フルォロベンゾ [b]チォフェン- 2-ィル） -6, 7 -ジヒ ドロ- 5H -ピロ口 [1, 2-c]ィ ミダゾール- 7-オール、 （-) -7- (4，-フルォロ [1, 1，-ビフエニル ] -3-ィル） - 6, 7-ジヒ ドロ- 5H -ピロ口 [1, 2- c]ィミダゾール- 7 -オール、 （-) -7- (4，-フルォロ [1， Γ-ビフ ェニル ] -4-ィル） -6, 7-ジヒ ドロ- 5H -ピロ口 [1, 2- c]ィミダゾール- 7-オール、 （-) - 6 -（7-ヒ ドロキシ- 6, 7 -ジヒ ドロ - 5H -ピロ口 [1, 2-c]ィミダゾール- 7-ィノレ） - N-メチ ル- 2 -ナフタミ ド、 （-） - N -シクロプロピル - 6- (7-ヒ ドロキシ -6， 7 -ジヒ ドロ - 5H -ピ ロロ [1, 2 - c]イミダゾール- 7-ィル ) -2-ナフタミ ド、 （-） -N-ェチル- 6- (7-ヒ ドロキ シ- 6, 7 -ジヒ ドロ- 5H-ピロ口 [1, 2-c]ィミダゾーノレ - 7 -ィル） -2-ナフタミ ド、 （-) - N -シクロブチル -6- (7-ヒ ドロキシ- 6, 7-ジヒ ドロ - 5H-ピロ口 [1, 2-c]ィミダゾ一 ル- 7-ィル） -2-ナフタミ ド、 （-） -6- (7-ヒ ドロキシ- 6， 7 -ジヒドロ -5Η-ピロ口 [1， 2 - c]イミダゾール -7-ィノレ） - N-ィソプロピノレ- 2-ナフタミ ド、 （-） -6- (7-ヒ ドロキシ- 6, 7-ジヒ ドロ- 5H-ピロ口 [1, 2- c]イミダゾール- 7-ィル） -2-ナフタミ ド、 （+) - 6- (7-ヒ ドロキシ- 6， 7-ジヒ ドロ- 5H-ピロ口 [1，2- c]ィミダゾール- 7 -ィル） - 2-ナフタ ミ ド、 （-）- 6-（7-ヒ ドロキシ- 6, 7-ジヒドロ- 5H-ピロ口 [1, 2- c]ィミダゾーノレ - 7 -ィ ル）- 2 -ナフタミ ドなどが好ましい。 特に、 （+) -6 -（7 -ヒ ドロキシ- 6, 7-ジヒ ドロ- 5H -ピロ口 [1, 2 - c]ィミダゾール- 7-ィル） - N -メチル- 2-ナフタミドが好ましい。 式（I) - Aで表される化合物は、 例えば、 W0 02/4048 に開示された方法により 製造することができる。
好ましくは、 本発明の放出制御カプセル製剤に含有される生理活性物質は酸性 条件下で高い水溶解性を示すものであり、 具体的には、 37°Cにおける、 日本薬局 方崩壊試験の第 1液に対する溶解度 （以下、 「溶解度 （局方 1液， 37°C) 」 と略 記する場合がある） が約 0. 1 rag/mL以上、 好ましくは約 1 mg/mL以上、 より好ま しくは約 5 mg/tnL以上のものである。
本発明の放出制御カプセル製剤に含有される 「親水性高分子」 とは、 水を吸収 することによりハイドロゲルとなり、 該ゲル中に分散した生理活性物質を拡散さ せる力、、 あるいはそれ自身が水に溶解することにより生理活性物質の放出を制御 できる力 \ あるいは水には不溶で膨潤し生理活性物質の放出を制御する高分子を 意味する。
該親水性高分子の粘度は、 例えば 2重量％水溶液の粘度 （測定温度： 20°C) と して、 好ましくは 1 mPa ' s以上、 より好ましくは 4 mPa · s以上である。 本発明 の放出制御カプセル製剤においては、 放出制御性基剤として用いられる親水性高 分子の粘度やその配合比などを調節することによって、 該組成物からの生理活性 物質の放出期間を任意に調節することができる。 .
親水性高分子の具体例としては、 HPC- SSL (商品名、 日本曹達 （株） 製） (20°Cにおける 2重量％水溶液の粘度： 2. 0〜2. 9mPa■ s) 、 HPC-SL (商品名、 日 本曹達 （株） 製） （20°Cにおける 2 重量％水溶液の粘度： 3. 0〜5. 9mPa ' s) 、 HPC-SL-T (商品名、 日本曹達 （株） 製） （20°Cにおける 2重量％水溶液の粘度： 1. 2〜3. 7raPa■ s) 、 HPC- L (商品名、 S本曹達 （株） 製） （20°Cにおける 2 重 量％水溶液の粘度： 6. 0〜10. 0mPa · s) 、 HPC- M (商品名、 日本曹達 （株） 製） (20°Cにおける 2 重量％水溶液の粘度： 150〜400mPa · s) 、 HPC- H (商品名、 日 本曹達 （株） 製） （20°Cにおける 2重量％水溶液の粘度： 1000〜4000raPa · s) な どのヒ ドロキシプロピルセルロース、 特に HPC- SL- T (商品名、 日本曹達 （株） 製） ； ，
TC-5E (商品名、 信越化学工業 （株） 製） （20°Cにおける 2 重量％水溶液の粘 度：約 3raPa ' S) 、 TC-5EW (商品名、 信越化学工業 （株） 製） （20°Cにおける 2 重量％水溶液の粘度：約 3mPa， s) 、 SB- 4 (商品名、 信越化学工業 （株） 製） (20°Cにおける 2重量％水溶液の粘度：約 4raPa ' s) 、 TC-5MW (商品名、 信越化 学工業 （株） 製） （20°Cにおける 2重量％水溶液の粘度：約 4. 5raPa · s) 、 TC-5R
(商品名、 信越化学工業 （株） 製） （20°Cにおける 2 重量％水溶液の粘度：約 6raPa - s) 、 TC-5RW (商品名、 信越化学工業 （株） 製） （20°Cにおける 2 重量％ 水溶液の粘度：約 6mPa · s) 、 TC-5S (商品名、 信越化学工業 （株） 製） （20°Cに おける 2重量％水溶液の粘度：約 15mPa · s) 、 メトローズ 60SH- 50 (商品名、 信 越化学工業 （株） 製） （20°Cにおける 2重量％水溶液の粘度：約 50mPa · s)―、 メ トローズ 65SH- 50 (商品名、 信越化学工業 （株） 製） （20°Cにおける 2重量％水 溶液の粘度：約 50raPa ■ s ) 、 メ トローズ 90SH- 100 (商品名、 信越化学工業 (株） 製） （20°Cにおける 2重量0 /0水溶液の粘度：約 lOOraPa · s) 、 メ トローズ 65SH-400 (商品名、 信越化学工業 （株） 製） （20°Cにおける 2重量％水溶液の粘 度：約 400mPa■ s) 、 メ トローズ 90SH- 400 (商品名、 信越化学工業 （株） 製）
(20°Cにおける 2重量％水溶液の粘度：約 400raPa · s) 、 メ トローズ 65SH- 1500
(商品名、 信越化学工業 （株） 製） （20°Cにおける 2 重量％水溶液の粘度：約 1500raPa■ s) 、 メ トローズ 60SH- 4000 (商品名、 信越化学工業 （株） 製） （20°C における 2重量0 /0水溶液の粘度：約 4000raPa · s) 、 メ トローズ 65SH-4000 (商品 名、 信越化学工業 （株） 製） （20 °Cにおける 2 重量％水溶液の粘度 ：約 4000mPa - s) 、 メ トローズ 90SH- 4000 (商品名、 信越化学工業 （株） 製） （20°C における 2重量0 /o水溶液の粘度：約 4000mPa■ s) 、 メトローズ 90SH- 30000 (商 品名、 信越化学工業 （株） 製） （20°Cにおける 2 重量％水溶液の粘度：約 30000raPa - s) などのヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 特に TC- 5EW (商品 名、 信越化学工業 （株） 製） ； ，
メ トローズ SM15 (商品名、 信越化学工業 （株） 製） （粘度：約 15mPa · s、 2 重 量％水溶液、 20°C) 、 メ トローズ SM25 (商品名、 信越化学工業 （株） 製） （20°C における 2重量％水溶液の粘度：約 25mPa■ s) 、 メ トローズ SM100 (商品名、 信 越化学工業 （株） 製） （20°Cにおける 2重量％水溶液の粘度：約 lOOraPa · s) 、 メトローズ SM400 (商品名、 信越化学工業 （株） 製） （20°Cにおける 2重量％水 溶液の粘度：約 400raPa · s) 、 メ トローズ SM1500 (商品名、 信越化学工業 （株） 製） （20°Cにおける 2 重量％水溶液の粘度：約 1500mPa . s) 、 メ トローズ SM4000 (商品名、 信越化学工業 （株） 製） （20°Cにおける 2 重量％水溶液の粘 度：約 4000mPa · s) 、 メ トローズ SM8000 (商品名、 信越化学工業 （株） 製） (20°Cにおける 2重量％水溶液の粘度：約 8000raPa · s) などのメチルセルロー ス ；
WSR N-12K (商品名、 ユニオンカーバイド社製） （20°Cにおける 2重量％水—溶液 の粘度： 400〜800mPa · s) 、 WSR N-60K (商品名、 ユニオンカーバイ ド社製） (20°Cにおける 2重量％水溶液の粘度： 2000〜4000mPa · s) 、 WSR 301 (商品名、 ユエオンカーバイド社製） （25 °Cにおける 1 重量％水溶液の粘度 ： 1500〜 4500mPa - s) 、 WSR Coagulant (商品名、 ユニオンカーバイ ド社製） （25°Cにお ける 1 重量％水溶液の粘度： 4500〜7500mPa · s) 、 WSR 303 (商品名、 ユニオン カーバイド社製） （25°Cにおける 1 重量％水溶液の粘度： 7500〜10000raPa · s) 、 WSR 308 (商品名、 ユニオンカーバイド社製） （25°Cにおける 1 重量％水溶液の 粘度： 10000〜15000mPa · s) などのポリエチレンォキシド；
サンローズ F- 150MC (商品名、 日本製紙社製） （25°Cにおける 1重量％水溶液の 粘度： 1200〜1800mPa · s ) 、 サンローズ F- 300MC (商品名、 日本製紙社製）
(25°Cにおける 1 重量％水溶液の粘度： 2500〜3000mPa■ s) 、 サンローズ F- 1000MC (商品名、 日本製紙社製） （25°Cにおける 1 重量％水溶液の粘度： 8000〜 12000mPa · s) などのカノレボキシメチゾレセノレロースナトリウム；
LH-11 (商品名、 信越化学工業 （株） 製） 、 LH- 21 (商品名、 信越化学工業 （株） 製） 、 LH-31 (商品名、 信越化学工業 （株） 製） 、 LH- 22 (商品名、 信越化学工業 (株） 製） 、 LH- 32 (商品名、 信越化学工業 （株） 製） 、 LH- 20 (商品名、 信越化 学工業 （株） 製） 、 LH- 30 (商品名、 信越化学工業 （株） 製） な^の低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース ；などが挙げられる。 これら親水性高分子は、 2種 類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
本発明の放出制御カプセル製剤中の生理活性物質の含量は、 生理活性物質の種 類、 製剤の大きさなどによって異なるが、 例えば約 1〜約 90重量％、 好ましくは 約 5〜約 85重量 %、 より好ましくは約 10〜約 80重量％、 特に好ましくは約 20〜約 40重量％である。
また、 本発明の放出制御カプセル製剤中の親水性高分子の含量は、 生理活性物 質の含量、 製剤の大きさ、 親水性高分子の種類などによって異なるが、 例えば約 3〜約 90重量％、 好ましくは約 3〜約 90重量％、 より好ましくは約 3〜約 50重量％、 特に好ましくは約 3〜約 10重量％である。 - 上記の放出制御カプセル製剤は、 上記した生理活性物質および親水性高分子を それぞれ上記した含量で有する顆粒を含むことにより、 経口投与後初期の胃付近 での溶出に相当する酸性 pH (例えば、 PH1〜3) における生理活性物質の即時溶出 が抑制され、 且つその後の小腸以後、 特に小腸上部〜小腸下部での溶出に相当す る弱酸性〜弱アルカリ性 （例えば、 pH5〜8) において生理活性物質の溶出が長時 間持続される。
上記した生理活性物質と親水性高分子とを含有する顆粒は、 これらの成分をそ れぞれ上記した含量で混合し、 成型することによって製造することができる。 こ こで、 混合および成型は、 製剤技術分野において慣用の方法に従って行うことが できる。 成型物中の生理活性物質の分散様式は、 均一分散でもよいし不均一分散 でもよいが、 均一分散が望ましい。
また、 混合および Zまたは成型の際に、 薬理学的に許容される担体を用いても よい。 ここで 「薬理学的に許容される担体」 としては、 製剤素材として慣用の各 種有機あるいは無機担体物質、 例えば賦形剤、 滑沢剤、 結合剤、 崩壌剤などが挙 げられ、 なかでも賦形剤およびノまたは崩壊剤が好ましく用いられる。 また必要 に応じて、 防腐剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤などの製剤添加物を用いることも できる。 ，
賦形剤の好適な例としては、 乳糖、 白糖、 D-マンニトール、 D-ソルビトール、 デンプン、 ひ化デンプン、 デキストリン、 結晶セルロース、 低置換度ヒドロキシ プロピルセルロース、 カルボキシメチルセルロースナトリウム、 アラビアゴム、 デキス トリン、 プルラン、 合成ケィ酸アルミニウム、 メタケイ酸アルミン酸マグ ネシゥムなどが挙げられ、 なかでも D-マンニトール、 結晶セルロースなどが好ま しい。
滑沢剤の好適な例としては、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシ ゥム、 タルク、 コロイ ドシリカ、 合成ケィ酸アルミニウム、 メタケイ酸アルミン 酸マグネシゥムなどが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、 ひ化デンプン、 ショ糖、 ゼラチン、 アラビア^ム、 メチノレセルロース、 カノレポキシメチノレセノレロース、 カルボキシメチノレセノレロース ナトリウム、 結晶セノレロース、 白糖、 D-マンニトール、 トレハロース、 デキスト リン、 プルラン、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプ口ピルメチルセ ルロース、 ポリ ビュルピロリ ドンなどが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、 乳糖、 白糖、 デンプン、 カルボキシメチルセル口 ース、 カルボキシメチノレセノレロースカノレシゥム、 クロスカノレメロースナトリウム、 結晶セルロース、 カルボキシメチルスターチナトリウム、 低置換度ヒ ドロキシプ 口ピルセルロースなどが挙げられ、 なかでもクロスカルメロースナトリウム、 結 晶セル口 ス、 低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロースなどが好ましく、 特にク ロスカルメロースナトリゥム、 結晶セルロースが好ましい。
防腐剤の好適な例としては、 パラォキシ安息香酸エステル類、 クロロブタノ一 ル、 ベンジルアルコール、 フエネチルアルコール、 デヒ ドロ酢酸、 ソルビン酸な どが挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、 亜硫酸塩、 ァスコルビン酸塩などが挙げられる。 着色剤の好適な例としては、 水溶性食用タール色素 （例、 食用赤色 2 号および 3号、 食用黄色 4号および 5.号、 食用青色 1号および 2号などの食用色素） 、 水 不溶性レーキ色素 （例、 前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩） 、 天然色 素 （例、 β -力ロチン、 クロロフィル、 ベンガラ） などが挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、 サッカリンナトリウム、 グリチルリチン酸二カリ ゥム、 アスパルテーム、 ステビアなどが挙げられる。 本発明の放出制御カプセル製剤中の担体の含量は、 生理活性物質の種類、 担体 の種類、 製剤の大きさなどによって異なるが、 例えば約 1〜約 94重量。/。、 約 1〜 約 90重量％、 好ましくは約 1〜約 85重量％、 より好ましくは約 1〜約 80重量％、 さらに好ましくは約 1〜約 50重量％、 特に好ましくは約 1〜約 20重量。/。、 最も好 ましくは約 1〜約 10重量％である。
特に、 本発明の放出制御カプセル製剤中の賦形剤または （および） 崩壌剤の含 量は、 生理活性物質の含量、 賦形剤または （および） 崩壊剤の種類、 製剤の大き さなどによって異なる力 例えば約 1〜約 50重量％、 好ましくは約 1〜約 20重 量。/。、 より好ましくは約 1〜約 10重量。 /。である。
具体的に、 上記の顆粒として好ましいものは、 （1)式：
Figure imgf000035_0001
(式中、 n は 1 ないし 3 の整数、 Ar は置換基を有していてもよい芳香環を示 す。 ） で表される化合物またはその塩である生理活性物質、
(2)ヒ ドロキシプロピノレセルロース、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレセルロース、 メ チルセノレロース、 ポリエチレンォキシド、 カルボキシメチノレセノレロースナトリ ウ ムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる親水性高分子、
(3)乳糖、 白糖、 D-マンニトール、 D-ソルビトール、 デンプン、 α化デンプン、 デキストリン、 結晶セルロース、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、 カル ポキシメチルセルロースナトリ ウム、 アラビアゴム、 デキス トリン、 プルラン、 合成ケィ酸アルミニウムおよ.ぴメタケイ酸アルミン酸マグネシウムから選ばれる 賦形剤 （好ましくは、 D-マンニトール、 結晶セルロース） および '
(4)乳糖、 白糖、 デンプン、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキシメチルセ ルロースカノレシゥム、 クロスカノレメロースナトリウム、 結晶セルロース、 カルボ キシメチルスターチナトリゥムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースか ら選ばれる崩壊剤 （好ましくは、 クロスカルメロースナトリウム、 結晶セルロー ス、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなど、 特に好ましくはクロスカルメ ロースナトリウム、 結晶セルロース） を含有して構成される。
上記の放出制御カプセル製剤に含有される生理活性物質が弱酸性〜弱アル力リ 性で比較的水溶解性が低く、 経口投与用製剤として用いた際に小腸以後での生理 活性物質の溶出および吸収が不十分となるおそれのある場合、 組成物からの溶出 挙動の調節を目的として、 pH調整剤やその他の溶解補 剤を添加してもよい Ό pH 調整剤等の使用によって、 環境 ΡΗ による薬物溶出性の変化を低減することがで きる。 また、 個々の患者において、 生体内 pHが異なる場合があるため、 様々な 患者に対して均一な薬効を得るためには、 環境 ΡΗ による薬物溶出性の変化の低 減は、 極めて有意義である。
pH調整剤としては、 例えばクェン酸、 酒石酸、 アジピン酸、 ァスコルビン酸、 リンゴ酸、 フマル酸、 マロン酸、 コハク酸、 マレイン酸、 ァスパラギン酸、 グル タミン酸などの有機酸およびその塩類 （例えば、 クェン酸二水素ナトリウム、 ク ェン酸ニナトリウム、 クェン酸カルシウム、 フマル酸一ナトリウム、 コハク酸一 ナトリウム、 ァスパラギン酸ナトリウム、 ァスパラギン酸マグネシウム、 グルタ ミン酸アルギニン、 グルタミン酸カリウム、 グルタミン酸ナトリウムなど） 、 リ ン酸、 塩酸、 硫酸などの無機酸およびその塩類 （例えばリン酸二水素カリウム、 リン酸ニ水素ナトリゥムなど） 、 カルボキシビュルポリマーなどの酸性ポリマー およびその塩類が挙げられる。 なかでも、 クェン酸、 酒石酸、 フマル酸、 ァスコ ルビン酸、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸およびその塩類などが好ましい。 また. 他の溶解補助剤としては、 例えば、 ]3 -シクロデキストリン、 マルトシル- β -シ クロデキストリン、 などのシクロデキストリン類、 ポリソルベート 80ゃモノス テアリン酸グリセリンなどの界面活性剤類、 ポリエチレングリコ ル 4000ゃポ リエチレングリコール 6000などのポリエチレングリコール等が挙げられる。
pH調整剤や他の溶解補助剤の含量は、 生理活性物質の種類およびその含量、 組 成物の大きさなどによって異なるが、 例えば 1〜50重量。/。、 好ましくは 5〜40重 量 °/。である。
上記した生理活性物質と親水性高分子とを含有する顆粒において、 0. 5%ドデシ ル硫酸ナトリゥムを含むリン酸緩衝液 lOOOmL を用いた日本薬局方溶出試験法第 1法 （回転バスケット法、 回転数 125 rpm、 37°C) において、 試験開始 45分後に おける放出制御組成物からの生理活性物質の溶出率が 70%以上、 好ましくは 80% 以上、 より好ましくは 90°/。以上である。
上記した生理活性物質と親水性高分子とを含有する 粒としては、 核粒子に上 記した生理活性物質と親水性高分子とを含むコーティング層をコーティングした 素顆粒が好ましい。
核粒子としては、 例えば、 不活性担体粒子が好ましく、 具体的には、 白糖、 乳 糖、 澱粉、 結晶セルロース、 ワックス類などで製造された核粒子が用いられる。 核粒子の平均粒子径は約 ΙΟΟ μ ηι〜約 Ι, δΟΟ / ηκ 好ましくは約 500 / ra〜約 700 mであるものが好ましい。
本発明の放出制御カプセル製剤中の核粒子の含量は、 生理活性物質の含量、 製 剤の大きさ、 核粒子の種類などによって異なるが、 例えば約 1〜約 70重量％、 好 ましくは約 1〜約 50重量％、 より好ましくは約 1〜約 30重量％である。
素顆粒は、 例えば核粒子上に水、 低級アルコール （例、 メタノール、 エタノー ルなど） 等の適当な分散あるいは溶媒に溶解した、 上記の生理活性物質および親 水性高分子 （例えば、 ヒ ドロキシプロピルセルロース （例、 HC- SSL、 HPC- SL、 HPC-SL-Tなど） 、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース （例、 TC- 5- RW、 TC- 5- EW など） ） 、 あるいはこれらと結合剤、 賦形剤 （例えば、 D -マンニトール、 結晶セ ルロース） 、 崩壊剤 (例えば、 クロスカルメロースナトリウム、 結晶セルロース. 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース （例、 L - HPC- 32 など） など） などとの混 合物をコーティング剤として使用して、 少量づっ溶液あるいは懸濁液としてスプ レーまたは粉末として添加して行う転動造粒法、 パンコーティング法、 流動層コ ーティング法、 溶融造粒法および押し出しマルメ法などによつても調製すること ができる。 特に、 素顆粒は、 核粒子に上記の生理活性物質と親水性高分子とを含むコーテ ィング剤を、 転動流動層コーティング機を用いてコーティングすることが好まし く、 その際、 以下の条件に設定することが好ましい。
( i ) 転動流動層コーティング機のノズノレ付着を防止する。
(ii) 乾燥条件：給気温度は 55〜75°C、 好ましくは 60〜70°Cであり、 給気量は 通常、 転動流動層コーティング機の有効容量 3. 5 リットル当たり 1. 0〜3. 0m3/min、 好ましくは 1. 5〜2. 5m3 /minである。 ―
(iii) 温度条件：製品温度として 25〜35。C、 好ましくは 25〜30°Cである。
(iv) 湿度条件：排気湿度として 60〜95%RH、 好ましくは 60〜90%RH、 より好ま しくは 70〜80%RHである。
( V ) 噴霧速度：注液速度として通常、 転動流動層コーティング機の有効容量 3. 5リツトル当たり 20〜40g/min、 好ましくは 25〜35g/minである。
転動流動層コーティング機のノズル付着を防止する方法としては、 工程中の定 期的清掃、 捕助エアー使用などが挙げられる。 .
この条件設定により、 得られた素顆粒は団粒しにくいという優れた性質を有す る。
また、 核粒子に、 生理活性物質および崩壌剤とを含むコーティング剤を転動流動 層コーティング機を用いてコーティングして顆粒を製造する場合、 以下の条件に設 定することができる。
( i ) 湿度条件：排気湿度として 60〜95%RH、 好ましくは 60〜90%RH、 より好ま しくは 70〜80%RHである。
(ii) 崩壌剤がクロスカルメロースナトリウムおよび （または） 結晶セルロース である。 より好ましくは、 以下の条件に設定する。
( i ) 転動流動層コーティング機のノズル付着を防止する。
(ii) 乾燥条件：給気温度は 55〜75°C、 好ましくは 60〜70°Cであり、 給気量は 転動流動層コーティング機の有効容量 3. 5 リ ッ トル当たり 1. 0〜3. 0m3 /min、 好ま しくは 1. 5〜2. 5m3/minである。
(iii) 温度条件：製品温度として 25〜35°C、 好ましくは 25〜30°Cである。
(iv) 湿度条件：排気湿度として 60~95%RH、 好ましくは 60〜90%RH、 より好ま しくは 70〜80%RHである。
( V ) 噴霧速度：注液速度として転動流動層コーティング機の有効容量 3. 5 リツ トル当たり 20〜40g/min、 好ましくは 25〜35g/rainである。 ―
(vi) 崩壌剤がクロスカルメロースナトリウムおよび （または） 結晶セルロース である。
上記の条件に設定することにより、 以下の効果が得られる。
( 1 ) 顆粒の製造速度を上げることが可能となる。
( 2 ) 転動流動層コーティング機の高い管体内湿度下で顆粒を製造した場合におい ても、 顆粒またはそれを含有する医薬組成物 （例えば、 放出制御カプセル製剤） 力 らの生理活性物質の溶出性は良好である。
また、 上記の条件に設定することにより、 式（I) - Aで表される化合物もしくは そのプロドラッグまたはその塩以外の生理活性物質にも適用が可能となる。
そのような生理活性物質としては、 固形状、 粉状、 結晶状、 油状、 溶液状など 何れのものでもよく、 例えば滋養強壮保健薬、 解熱鎮痛消炎薬、 向精神薬、 抗不 安薬、 抗うつ薬、 催眠鎮静薬、 鎮痙薬、 中枢神経作用薬、 脳代謝改善剤、 脳循環 改善剤、 抗てんかん剤、 交感神経興奮剤、 胃腸薬、 制酸剤、 抗潰瘍剤、 鎮咳去痰 剤、 鎮吐剤、 呼吸促進剤、 気管支拡張剤、 抗アレルギー薬、 歯科口腔用薬、 抗ヒ スタミン剤、 強心剤、 不整脈用剤、 利尿薬、 血圧降下剤、 血管収縮薬、 冠血管拡 張薬、 末梢血管拡張薬、 高脂血症用剤、 利胆剤、 抗生物質、 化学療法剤、 糖尿病 用剤、 骨粗しょう症用剤、 抗リウマチ薬、 骨格筋弛緩薬、 鎮けい剤、 ホルモン剤、 アルカロイ ド系麻薬、 サルファ剤、 痛風治療薬、 血液凝固阻止剤、 抗悪性腫瘍剤、 ァルツハイマー病治療薬などから選ばれた 1種または 2種以上の成分が用いられ る。
滋養強壮保健薬としては、 例えばビタミン A、 ビタミン D、 ビタミン E (酢酸 d— α—トコフエロールなど） 、 ビタミン (ジベンゾィノレチアミン、 フルス ルチアミン塩酸塩など） 、 ビタミン Β 2 (酪酸リボフラビンなど） 、 ビタミン Β 6 (塩酸ピリ ドキシンなど） 、 ビタミン C (ァスコルビン酸、 Lーァスコルビン酸 ナトリウムなど） 、 ビタミン Β 1 2 (酢酸ヒ ドロキソコバラミン、 シァノコバラミ ンなど） のビタミン、 カルシウム、 マグネシウム、 鉄などのミネラル、 タンパク、 アミノ酸、 オリゴ糖、 生薬などが挙げられる。
解熱鎮痛消炎薬としては、 例えばアスピリン、 ァセトァミノフェン、 ェテンザ ミ ド、 イブプロフェン、 塩酸ジフェンヒ ドラミン、 （Π -マレイン酸クロルフエ二 ラミン、 リン酸ジヒ ドロコディン、 ノス力ピン、 塩酸メチルエフェドリン、 塩酸 フエニルプロパノールァミン、 カフェイン、 無水カフェイン、 セラぺプターゼ、 塩化リゾチーム、 トルフエナム酸、 メフエナム酸、 ジクロフェナクナトリウム、 フルフエナム酸、 サリチルアミ ド、 アミノビリン、 ケトプロフェン、 インドメタ シン、 プコローム、 ペンタゾシンなどが挙げられる。
向精神薬としては、 例えばクロルプロマジン、 レセルピンなどが挙げられる。 抗不安薬としては、 例えばアルプラゾラム、 クロルジァゼポキシド、 ジァゼパ ムなどが挙げられる。
抗うつ薬としては、 例えばイミプラミン、 塩酸マプロチリン、 アンフェタミン などが挙げられる。
催眠鎮静薬としては、 例えばエスタゾラム、 ニトラゼパム、 ジァゼパム、 ペル ラピン、 フエノバ^/ピタールナトリゥムなどが挙げられる。
鎮痙薬には、 例えば臭化水素酸スコポラミン、 塩酸ジフェンヒドラミン、 塩酸 パパべリンなどが挙げられる。 ，
中枢神経作用薬としては、 例えばシチコリンなどが挙げられる。
脳代謝改善剤としては、 例えば塩酸メクロフエニキセートなどが挙げられる。 脳循環改善剤としては、 例えばビンポセチンなどが挙げられる。 抗てんかん剤としては、 例えばフエニトイン、 カルバマゼピンなどが挙げられ る。
交感神経興奮剤としては、 例えば塩酸イソプロテレノールなどが挙げられる。 胃腸薬には、 例えばジアスターゼ、 含糖ペプシン、 ロートエキス、 セルラーゼ A P 3、 リパーゼ A P、 ケィヒ油などの健胃消化剤、 塩化ベルべリン、 耐性乳酸 菌、 ビフィズス菌などの整腸剤などが挙げられる。
制酸剤としては、 例えば炭酸マグネシウム、 炭酸水素ナトリウム、 メタケイ酸 アルミン酸マグネシウム、 合成ヒ ドロタルサイ ト、 沈降炭酸カルシウム、 酸化マ グネシゥムなどが挙げられる。
抗潰瘍剤としては、 例えばランソプラゾール、 オメブラゾール、 ラベブラゾー ル、 パントプラゾール、 ファモチジン、 シメチジン、 塩酸ラニチジンなどが挙げ られる。
鎮咳去痰剤としては、 例えば塩酸クロペラスチン、 臭化水素酸デキストロメ ト ルファン、 テオフィリン、 グアヤコールスルホン酸力リウム、. グァイフェネシン. リン酸コディンなどが挙げられる。
鎮吐剤としては、 例えば塩酸ジフエ二ドール、 メ トク口プラミ ドなどが挙げら れる。
呼吸促進剤としては、 例えば酒石酸レバロルフアンなどが挙げられる。
気管支拡張剤としては、 例えばテオフィリン、 硫酸サルブタモールなどが挙げ られる。
抗アレルギー薬としては、 アンレキサノクス、 セラトロダストなどが挙げられ る。
歯科口腔用薬としては、 例えばォキシテトラサイクリン、 トリアムシノロンァ セトニド、 塩酸クロルへキシジン、 リ ドカインなどが挙げられる。，
抗ヒスタミン剤としては、 例えば塩酸ジフェンヒ ドラミン、 プロメタジン、 塩 酸ィソチペンジル、 d卜マレイン酸クロルフェニラミンなどが挙げられる。
強心剤としては、 例えばカフェイン、 ジゴキシンなどが挙げられる。 不整脈用剤としては、 例えば塩酸プロ力インアミ ド、 塩酸プロプラノロール、 ピンドロールなどが挙げられる。
利尿薬としては、 例えばイソソルピド、 フロセミ ド、 H C T Zなどのチアシド 剤などが挙げられる。
血圧降下剤としては、 例えば塩酸デラプリル、 カプトプリル、 臭化へキサメ ト 二ゥム、 塩酸ヒドララジン、 塩酸ラベタロール、 塩酸マニジピン、 カンデサルタ ンシレキセチノレ、 メチノレ ドノヽ。、 ロサノレタン、 バスレサノレタン、 ェポサノレタン、 -ィノレ ベサルタン、 タソサルタン、 テルミサルタンなどが挙げられる。
血管収縮剤としては、 例えば塩酸フエ二レフリンなどが挙げられる。
冠血管拡張剤としては、 例えば塩酸カルボクロメン、 モルシドミン、 塩酸ペラ パミルなどが挙げられる。
末梢血管拡張薬としては、 例えばシンナリジンなどが挙げられる。
高脂血症用剤としては、 例えばセリパスタチンナトリウム、 シンパスタチン、 プラバスタチンナトリゥムなどが挙げられる。
利胆剤としては、 例えばデヒドロコール酸、 トレピプトンなどが挙げられる。 抗生物質には、 例えばセファレキシン、 セファクロル、 ァモキシシリン、 塩酸 ピブメシリナム、 塩酸セフォチアムへキセチル、 セフアド口キシ^ セフィキシ ム、 セフジトレンピポキシル、 セフテラムピポキシル、 セフポドキシミプロキセ チル、 塩酸セフォチアム、 塩酸セファゾプラン、 塩酸セフメノキシム、 セフス口 ジンナトリウムなどのセフエム系、 アンピシリン、 シクラシリン、 スノレべニシリ ンナトリウム、 ナリジクス酸、 エノキサシンなどの合成抗菌剤、 カルモナムナト リゥムなどのモノバタタム系、 ぺネム系及びカルパぺネム系抗生物質などが挙げ られる。
化学療法剤としては、 例えばスルファメチゾール、 塩酸スルフ,ァメチゾール、 チアゾスルホンなどが挙げられる。
糖尿病用剤としては、 例えばトルプタミド、 塩酸ピオグリタゾン、 ダリべンク ラミド、 トログリダゾン、 マレイン酸ロジグリタゾン、 ァカルボース、 ミグリ ト ール、 エミグリテートなどが挙げられる。
骨粗しよう症用剤としては、 例えばイブリフラボンなどが挙げられる。
骨格筋弛緩薬としては、 メ トカルバモールなどが挙げられる。
鎮けい剤としては、 塩酸メタリジン、 ジメンヒドリナートなどが挙げられる。 抗リウマチ薬としては、 メソトレキセート、 プシラミンなどが挙げられる。 ホルモン剤としては、 例えばリオチロエンナトリウム、 リン酸デキメタゾンナ トリウム、 プレドニゾロン、 ォキセンドロン、 酢酸リュープロレリンなどが挙げ られる。
アルカロイ ド系麻薬として、 ァヘン、 塩酸モルヒネ、 トコン、 塩酸ォキシコド ン、 塩酸ァヘンアルカロイ ド、 塩酸コカインなどが挙げられる。
サルファ剤としては、 例えばスフファミン、 スルフィソミジン、 スルファメチ ゾールなどが挙げられる。
痛風治療薬としては、 例えばァロプリノール、 コルヒチンなどが挙げられる。 血液凝固阻止剤としては、 例えばジクマロールが挙げられる。
抗悪性腫瘍剤としては、 例えば 5—フルォロウラシル、 ゥラシル、 マイトマイ シンなどが挙げられる。
アルツハイマー病治療薬としては、 例えばイデべノン、 ビンポセチンなどが挙 げられる。
また、 本発明の放出制御カプセル製剤は、 式（I) -A で表される化合物もしくは そのプロドラッグまたはその塩に他の薬効を有する生理活性物質と併用すること によって、 その効果をより一層増強させることができる。 他の薬効を有する生理 活性物質としては、 例えば 「性ホルモン剤 （ホルモン系薬剤） 」 、 「アルキル化 剤」 、 「代謝拮抗剤」 、 「抗癌性抗生物質」 、 「植物アルカロイ ド」 、 「免疫療 法剤」 、 「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」 等 （以下、 併用薬物と略記する） が挙げられる。 併用薬物は別の医薬組成物として用いるこ ともできるし、 上記の放出制御カプセル製剤中に含めるように製して合剤とする こともできる。 「生ホルモン斉 lj」 としては、 例えば、 ホスフェストローノレ、 ジェチノレスチルべ ストロール、 クロ口トリァニセリン、 酢酸メ ドロキシプロゲステロン、 齚酸メゲ ストロール、 酢酸クロノレマジノン、 酢酸シプロテロン、 ダナゾーノレ、 ジエノゲス ト、 ァソプリス二ノレ、 ァリルエストレノール、 ゲストリノン、 ノメゲストロール、 タデナン、 メハ °/レトリシン、 ラロキシフェン、 オノレメロキシフェン、 レボルメ口 キシフェン、 抗エストロゲン剤 （例えば、 タエン酸タモキシフェン、 クェン酸ト レミフェン等） 、 ER ダウンレギュレーター (例えばフルべストラント等）、 .ヒ ト 閉経ゴナドトロピン、 卵胞刺激ホルモン、 ピル製剤、 メピチォスタン、 テストラ タ トン、 アミノグルテチイミド、 L H R H受容体調節薬 [ L H— R H受容体ァゴ 二スト （例えば、 酢酸ゴセレリン、 酢酸プセレリン、 酢酸リュープロレリン等） 、 L H— R H受容体アンタゴニスト (例えば、 ガニレリクス、 セトロレリタス、 ァ バレリクス等） ] 、 ドロロキシフェン、 ェピチォスタノ一ノレ、 スルホン酸ェチニ ルエストラジオール、 ァロマターゼ阻害薬 （例えば、 塩酸フア ドロゾール、 アナ ス トロゾーノレ、 レトロゾーノレ、 ェキセメスタン、 ポロゾーノレ、 フォノレメスタン 等） 、 抗アンドロゲン薬 （例えば、 フルタミ ド、 ビカルタミ ド、 ニルタミ ド等） 、 5 ーレダクターゼ阻害薬 （例えば、 フィナステリ ド、 デュタステリ ド、 ェプリ ステリ ド等） 、 副腎皮質ホルモン系薬剤 （例えば、 コルチゾール、 デキサメタゾ ン、 プレドニゾロン、 ベタメタゾン、 トリアムシノロン等） 、 アンドロゲン合成 阻害薬 （例えば、 アビラテロン等） 、 レチノイ ドおよびレチノイドの代謝を遅ら せる薬剤 （例えば、 リアロゾール等） 等が挙げられる。
「アルキル化剤」 としては、 例えば、 ナイ トロジェンマスタード、 塩酸ナイ ト ロジェンマスタード- N-ォキシド、 クロラムプチル、 シクロフォスフアミ ド、 ィ ホスフアミド、 チォテパ、 カノレポコン、 トシノレ酸インプロスノレファン、 ブス フ アン、 塩酸二ムスチン、 ミ トプロニトーノレ、 メ /レファラン、 ダカノレバジン、 ラニ ムスチン、 リン酸エストラムスチンナトリウム、 トリエチレンメラミン、 カルム スチン、 口ムスチン、 ストレプトゾシン、 ピポブロマン、 ェトグルシド、 カルボ プラチン、 シスプラチン、 ミポプラチン、 ネダプラチン、 ォキサリブラチン、 ァ ノレトレタミン、 アンバムスチン、 塩酸ジブロスビジゥム、 フォテムスチン、 プレ ドニムスチン、 プミテパ、 リボムスチン、 テモゾ口ミ ド、 トレォスルファン、 ト 口フォスフアミ ド、 ジノスタチンスチマラマー、 ァドゼレシン、 システムスチン、 ビゼレシン等が挙げられる。
「代謝拮抗剤」 としては、 例えば、 メルカプトプリン、 6-メルカプトプリンリ ボシド、 チォイノシン、 メ トトレキサ一ト、 エノシタビン、 シタラビン、 シタラ ビンオタフォスフアート、 塩酸アンシタビン、 5- FU系 剤 （例えば、 フルォロウ ラシル、 テガフール、 UFT、 ドキシフルリジン、 カルモフール、 ガロシタビン、 エミテフール等） 、 アミノプテリン、 ロイコボリンカルシウム、 タブロイ ド、 プ トシン、 フオリネィ トカルシウム、 レポフオリネイトカルシウム、 クラドリビン、 フルダラビン、 ゲムシタビン、 ヒ ドロキシカルバミ ド、 ペントスタチン、 ピリ ト レキシム、 ィドキシゥリジン、 ミ トグァゾン、 チアゾフリン等が挙げられる。
「抗癌性抗生物質」 としては、 例えば、 ァクチノマイシン ！、 ァクチノマイシ ン C、 マイ トマイシン C、 クロモマイシン A3、 塩酸ブレオマイシン、 硫酸ブレオ マイシン、 硫酸ぺプロマイシン、 塩酸ダウノルビシン、 塩酸ドキソルビシン、 塩 酸アクラルビシン、 塩酸ピラルビシン、 塩酸ェピルビシン、 ネオカルチノスタチ ン、 ミスラマイシン、 ザルコマイシン、 カルチノフィリン、 ミ トタン、 塩酸ゾル ビシン、 塩酸ミ トキサントロン、 塩酸イダルビシン等が挙げられる。
「植物アルカロイド」 としては、 例えば、 エトポシド、 リン酸エトポシド、 硫 酸ビンプラスチン、 硫酸ビンクリスチン、 硫酸ビンデシン、 テニポシド、 パクリ タキセル、 ドセタキセル、 ビノレルビン等が挙げられる。
「免疫療法剤（BRM)」 としては、 例えば、 ピシバニール、 クレスチン、 シゾフ イラン、 レンチナン、 ウベ メタス、 インターフェロン、 インターロイキン、 マ クロファージコロニー刺激因子、 顆粒球コロニー刺激因子、 エリスロポイエチン、 リンホトキシン、 BCG ワクチン、 コリネバタテリゥムパルブム、 レバミゾール、 ポリサッカライド K、 プロコダゾール等が挙げられる。
「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」 における、 「細胞 増殖因子」 としては、 細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよ く、 通常、 分子量が 20, 000 以下のペプチドで、 受容体との結合により低濃度で 作用が発揮される因子が挙げられ、 具体的には、 （l) EGF (epidermal growth factor)またはそれと実質的に同一の活性を有する物質 〔例、 EGF、 ヘレダリン (HER2 リガンド） 等〕 、 （2) インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を 有する物質 〔例、 インシュリ ン、 IGF (insulin- like growth factor) - 1、 IGF- 2 等〕 、 （3) FGF (fibroblast growth factor)またはそれと実質的に同一の活性を 有する物質 〔例、 酸性 FGF、 塩基性 FGF、 KGF (keratinocyte growth factor) , FGF- 10 等〕 、 （4 ) その他の細胞増殖因子 〔例、 CSF (colony stimulating iactor 、 EP0 (erythropoietin) 、 Iし - 2 nterleukin-2) 、 NGF ^nerve growth factor)、 PDGF (platelet-derived growth factor)、 TGF β (transforming growth factor ]3 )、 HGF (hepatocyte growth factor)、 VEGF (vascular endothelial growth factor)等〕 等が挙げられる。
「細胞増殖因子の受容体」 としては、 上記の細胞増殖因子と結合能を有する受 容体であればいかなるものであってもよく、 具体的には、 EGF受容体、 HER2 (へ レグリン受容体） 、 インシュリン受容体、 IGF受容体、 FGF受容体- 1 または FGF 受容体 _2等が挙げられる。
「細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤」 としては、 VEGFに対する抗体 （例えば べバシツマブ） 、 VEGF受容体に対する抗体、 セツキシマブをはじめとする EGF受 容体抗体、 ハーセプチンをはじめとする HER2抗体等の細胞増殖因子およびその 受容体に対する抗体、 ゲゲフイチニブ、 エル口チニブ （EGF受容体チロシンキナ ーゼ阻害薬） 、 GW2016 (EGF 受容体/ HER2 チロシンキナーゼ阻害薬） 、 W098 - 03505A パンフレツトおよび W001- 77107A パンフレツト記載の化合物 （HER2 チロ シンキナーゼ阻害薬） 等のチロシンキナーゼ阻害薬おょぴ細胞増殖因子やその受 容体の発現を抑制するリポザィム、 アンチセンス医薬、 siRNA 医薬等が挙げられ る。
前記の薬剤の他に、 L-ァスパラギナーゼ、 ァセグラトン、 塩酸プロカルバジン. プロ トポルフィリン · コバルト錯塩、 水銀へマトポルフィリン .ナトリウム、 ト ポイソメラーゼ I 阻害薬 （例、 イリノテカン、 トポテカン等） 、 トポイソメラー ゼ II 阻害薬 （例えば、 ソブゾキサン等） 、 分化誘導剤 （例、 レチノィド、 ビタ ミン D類等） 、 血管新生阻害薬 （例えばサリ ドマイド、 SU11248等） 、 セリン - スレオニンキナーゼ阻害薬、 エンドセリン受容体拮抗薬 （例えば、 ァトラセンタ ン等） 、 プロテアゾーム阻害薬 （例えば、 ボルテゾミブ等） 、 HspgO阻害薬 (例え ば 17-AAG等）、 スピロノラク トン、 ミノキシジル、 11 α—ヒ ドロキシプロゲステ 口ン、 骨吸収阻害■転移抑制薬（例えば、 ゾレドロン酸、 ァレドロン酸、 パミン ドロン酸、 ェチンドロン酸、 ィバンドロン酸、 クロドロン酸）、 《 1遮断薬 （例 えば、 タムスロシン、 ナフトピジノレ、 ゥラビジノレ、 ァノレフゾシン、 テラゾシン、 プラゾシン、 シロドシン等） 等も用いることができる。
併用薬物は、 好ましくは LHRH受容体調節薬 （LHRHモジュレーター） [例えば LHRH受容体ァゴニスト （例えば、 酢酸ゴセレリン、 酢酸ブセレリン、 酢酸リュー プロレリン等） あるいは LHRH受容体アンタゴニスト （例えば、 ガニレリタス、 セトロレリタス、 アバレリタス等） ] であり、 これらと併用することにより、 よ り効果的に血中のアンドロゲンあるいはエストロゲンを除去することができる。 併用薬物の投与量は、 臨床上用いられている用量を基準として適宜選択するこ とができる。 また、 本発明の放出制御カプセル製剤中の生理活性物質と併用薬物 の配合比は、 投与対象、 対象疾患、 症状、 組み合わせなどにより適宜選択するこ とができる。 例えば投与対象がヒ トである場合、 上記した生理活性物質 1重量部 に対し、 併用薬物を約 0. 01〜100重量部用いればよい。
本発明の放出制御カプセル製剤中の併用薬物の含量は、 生理活性物質や併用薬 物の種類、 製剤の大きさなどによって異なるが、 例えば約 1〜約 90重量％、 好ま しくは約 5〜約 85重量。/。、 より好ましくは約 10〜約 80重量。/。、 特に好ましくは約 20〜約 40重量。/。である。
上記した生理活性物質と親水性高分子とを含有する顆粒、 好ましくは核粒子に 上記した生理活性物質と親水性高分子とをコーティングした顆粒 （以下、 これら の素顆粒と略記する場合がある） に、 腸溶コーティング剤を含むコーティング層 をコーティングすることにより、 腸溶顆粒を得ることが出来る。
腸溶コーティング剤は、 薬理学的に許容される高分子であって、 上記した生理 活性物質の放出を制御する機能を有する膜構造を形成し得るものであれば特に制 限はない。 放出制御膜の種類も特に制限はなく、 例えば、 1)多孔質膜のように比 較的大きな微細孔を有し、 該微細孔を通して内包物を放出制御するもの、 2)フィ ルム状の非多孔質膜で、 膜形成高分子の分子運動に伴 分子鎖間隙を通じた拡散 により内包物を放出制御するもの、 3)膜の溶解、 分解に伴って内包物を放出制御 するものなどが挙げられる。 上記 1)や 2)の場合には、 被覆高分子として、 例え ば水不溶性または水難溶性の高分子などが、 また 3)の場合には、 例えば pH依存 型または溶解遅延型の水溶解性を示す高分子などが用いられ得る。
PH依存型の水溶解性を示す高分子は、 例えば、 胃液のような酸性 (ρΗ1〜3)媒体 中では不溶または難溶性であり、 腸液のような弱酸性〜弱アルカリ性 (PH5〜8)の いずれかの pH範囲内の媒体中では溶解性である、 酸性の解離基を有する高分子 が好ましい。 このような pH依存型の水溶解性を示す高分子としては、 腸溶コー ティング剤として使用される、 セルロースアセテートフタレート、 ヒ ドロキシプ 口ピノレメチノレセルロースフタレート、 ヒ ドロキシメチルセルロースアセテートサ クシネート、 メタクリル酸コポリマー （メタクリル酸-メチルアタリレートコポ リマー、 メタクリル酸-ェチルアタリレートコポリマー等、 例えば、 オイドラギ ット L100- 55 (乾燥メタクリル酸コポリマー L D ) 、 オイドラギット L30D- 55 (メタクリル酸コポリマー L D ) 、 オイドラギット L100 (メタクリル酸コポリマ 一 L ) 、 オイドラギット S100 (メタクリル酸コポリマー S ) 、 FS (商品名、 ロー ム ·ファーマ社） ） などが挙げられる。 これら高分子は、 2種類以上を適宜の割 合で混合して用いてもよい。 ，
溶解遅延型の水溶解性を示す高分子の具体例としては、 高分子の具体例として は、 HPC- SSL (商品名、 日本曹達 （株） 製） （20°Cにおける 2重量％水溶液の粘 度： 2. 0〜2· 9raPa · s) 、 HPC-SL (商品名、 日本曹達 （株） 製） （20°Cにおける 2 重量％水溶液の粘度： 3. 0〜5. 9raPa · s) 、 HPC-SL-T (商品名、 3本曹達 （株） 製） （20°Cにおける 2 重量％水溶液の粘度： 1. 2〜3. 7raPa · s) 、 HPC-L (商品名、 日本曹達 （株） 製） （20°Cにおける 2 重量％水溶液の粘度： 6. 0〜10. OmPa · s) 、 HPC-M (商品名、 日本曹達 （株） 製） （20°Cにおける 2重量％水溶液の粘度： 150 〜400raPa . S) 、 HPC-H (商品名、 日本曹達 （株） 製） （20°Cにおける 2重量％水 溶液の粘度： 1000〜4000mPa ' s) などのヒドロキシプロピルセルロース（HPC)； TC-5E (商品名、 信越化学工業 （株） 製） （20°Cにお る 2 重量％水溶液の粘 度：約 3raPa . s) 、 TC-5EW (商品名、 信越化学工業 （株） 製） （20°Cにおける 2 重量％水溶液の粘度：約 3mPa ' s) 、 SB- 4 (商品名、 信越化学工業 （株） 製） (20°Cにおける 2重量％水溶液の粘度：約 4raPa · s) 、 TC-5MW (商品名、 信越化 学工業 （株） 製） （20°Cにおける 2重量％水溶液の粘度：約 4. 5mPa · s) 、 TC-5R (商品名、 信越化学工業 （株） 製） （20°Cにおける 2 重量％水溶液の粘度：約 6mPa - s) 、 TC-5RW (商品名、 信越化学工業 （株） 製） （20°Cにおける 2重量％ 水溶液の粘度：約 6mPa · s) 、 TC-5S (商品名、 信越化学工業. (株） 製） （20°Cに おける 2重量％水溶液の粘度：約 15mPa■ s) 、 メトローズ 60SH- δθ (商品名、 信 越化学工業 （株） 製） （20°Cにおける 2重量％水溶液の粘度：約 50mPa · s) 、 メ トローズ 65SH- 50 (商品名、 信越化学工業 （株） 製） （20°Cにおける 2重量％水 溶液の粘度：約 50mPa ■ s ) 、 メ トローズ 90SH-100 (商品名、 信越化学工業 (株） 製） （¾)°Cにおける 2重量％水溶液の粘度：約 lOOmPa ' s) 、 メ トローズ 65SH-400 (商品名、 信越化学工業 （株） 製） （20°Cにおける 2重量％水溶液の粘 度：約 400mPa · s) 、 メ トローズ 90SH- 400 (商品名、 信越化学工業 （株） 製） (20°Cにおける 2重量0 /0水溶液の粘度：約 400mPa■ s) 、 メトローズ 65SH-1500 (商品名、 信越化学工業 （株） 製） （20°Cにおける 2 重量 °/。水溶液の粘度：約 1500mPa - s) 、 メトローズ 60SH - 4000 (商品名、 信越化学工業 （株） 製） （20°C における 2重量0 /0水溶液の粘度：約 4000mPa■ s) 、 メトローズ 65SH- 4000 (商品 名、 信越化学工業 （株） 製） （20 °Cにおける 2 重量％水溶液の粘度：約 4000raPa - s) 、 メ トローズ 90SH-4000 (商品名、 信越化学工業 （株） 製） （20°C における 2重量0 /o水溶液の粘度：約 4000mPa · s) 、 メ トローズ 90SH- 30000 (商 品名、 信越化学工業 （株） 製） （20 °Cにおける 2 重量％水溶液の粘度：約 30000mPa · s) などのヒ ドロキシプロピノレメチノレセノレロース ；
メ トローズ SM15 (商品名、 信越化学工業 （株） 製） （粘度：約 15mPa · s、 2 重 量 °/。水溶液、 20。C) 、 メ トローズ SM25 (商品名、 信越化学工業 （株） 製） （20°C における 2重量％水溶液の粘度：約 25mPa · s) 、 メトローズ SM100 (商品名、 信 越化学工業 （株） 製） （20°Cにおける 2重量％水溶液 粘度：約 lOOmPa · s) 、 メトローズ SM400 (商品名、 信越化学工業 （株） 製） （20°Cにおける 2重量％水 溶液の粘度：約 400mPa■ s) 、 メ トローズ SM1500 (商品名、 信越化学工業 （株） 製） （20°Cにおける 2 重量％水溶液の粘度：約 1500mPa . s ) 、 メ トローズ SM4000 (商品名、 信越化学工業 （株） 製） （20°Cにおける 2 重量％水溶液の粘 度：約 4000mPa · s ) 、 メ トローズ SM8000 (商品名、 信越化学工業 （株） 製） (20°Cにおける 2 重量％水溶液の粘度：約 8000raPa · s) などのメチルセルロー ス； - WSR N-12K (商品名、 ユニオンカーバイド社製） (20°Cにおける 2 重量％水溶液 の粘度： 400〜800mPa · s ) 、 WSR N-60K (商品名、 ユニオンカーパイド社製） (20°Cにおける 2重量％水溶液の粘度： 2000〜4000mPa · s) 、 WSR 301 (商品名 ユニオンカーバイ ド社製） （25 °Cにおける 1 重量％水溶液の粘度： 1500〜
4500mPa · s) 、 WSR Coagulant (商品名、 ユニオンカーバイド社製） （25°Cにお ける 1 重量％水溶液の粘度： 4500〜7500raPa■ s) 、 WSR 303 (商品名、 ユニオン カーバイド社製） （25°Cにおける 1 重量％水溶液の粘度： 7500〜10000mPa ■ s)
WSR 308 (商品名、 ユニオンカーバイドネ土製） （25°Cにおける 1 重量％水溶液の 粘度： 10000〜15000mPa · s) などのポリエチレンォキシド；
サンローズ F- l MC (商品名、 日本製紙社製） （25°Cにおける 1 重量％水溶液の 粘度： 1200〜l800mPa · s ) 、 サンローズ F- 300MC (商品名、 日本製紙社製） (25°Cにおける 1 重量0 /。水溶液の粘度： 2500〜3000mPa · s) 、 サンローズ F- 1000MC (商品名、 日本製紙社製） （25°Cにおける 1重量。/。水溶液の粘度： 8000〜 12000mPa■ s) などのカルボキシメチノレセノレロースナトリウム；
LH-11 (商品名、 信越化学工業 （株） 製） 、 LH- 21 (商品名、 信越化学工業 （株） 製） 、 LH_31 (商品名、 信越化学工業 （株） 製） 、 LH- 22 (商品名、 信越化学工業 (株） 製） 、 LH- 32 (商品名、 信越化学工業 （株） 製） 、 LH_20 (商品名、 信越化 学工業 （株） 製） 、 LH- 30 (商品名、 信越化学工業 （株） 製） などの低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース ；などが挙げられる。 好ましくは、 20°Cにおける 2 重量％水溶液の粘度ないし 25°Cにおける 1重量％水溶液の粘度が lOmPa · s以上 の高分子である。 これら高分子は、 2種類以上を適宜の割合で混合して用いても よい。
水不溶性または水難溶性の高分子としては、 ブロックポリマー及びコポリマー が含まれる。 水不溶性または水難溶性の高分子とは、 37°Cにおける水溶解度が 0. 1 mg/mL未満のものをいう。 例えば、 カルナゥバロウ、 硬化ヒマシ油、 硬化ナ タネ油、 ポリグリセリンなどの脂溶性基剤；セルロースエステル、 アタリルポリ マー、 ポリビュルアセテート、 ポリビュルクロリド、 成分の少なくとも 1 つが上 記高分子から選択される組成物、 又はそれらの混合物等である。 例えば、 ポリビ ニルアセテート、 ポリメチルメタタリレート、 ポリ （ビュルクロリド， ビュルァ ノレコール， ビュルアセテート） （ビュルクロリ ド、 ビュルアルコール及ぴビュル アセテートのターポリマー） 等である。 また、 例えば、 ェチルセルロース、 セル ロースアセテート、 セノレロースアセテートプチレート、 セノレロースアセテートプ 口ピオネート、 ニ トロセルロース、 ポリメチノレメタタリレート、 ポリ （ェチノレア タリレート， メチルメタタリレート） 、 例えばオイドラギット NE (商品名、 ロー ム■ フアルマ社） 、 ポリエチレン、 ポリイソブチレン、 ポリ （ェチルァクリレー ト， メチルメタクリレート， .トリメチルアンモニォェチルメタクリレートクロリ ド） 、 例えばオイドラギット RS、 RL (商品名、 ローム ·フアルマ社） 、 成分の少 なくとも 1つが上記高分子から選択される組成物、 又はそれらの混合物等である 力 それらに限定されない。 市販のラテックス、 シユードラテックス及ぴポリマ 一エマルシヨンも被覆に使用できる。 本発明の好適な一実施態様では、 腸溶コーティング剤は、 メタクリル酸-メチ ルァクリレートコポリマー又はメタクリル酸 -ェチルァクリレートコポリマー、 特にオイ ドラギット L100 (メタクリル酸コポリマー L ) 、 オイドラギット S100 (メタクリル酸コポリマー S ) である。 特に、 オイドラギット L100 (メタクリル 酸コポリマー L ) とオイドラギット S100 (メタクリル酸コポリマー S ) とを 1 ： 2〜1 ： 4、 好ましくは 1 ： 3の割合で用いる場合が好ましい。
また、 別の好適な一実施態様では、 腸溶コーティング:剤は、 ポリ （ェチルァク リレート， メチルメタタリレート， トリメチルアンモ-ォェチルメタタリレート クロリ ド） である。
高分子の軟化温度を調整するために、 腸溶コーティング剤に滑沢剤、 可塑剤な どを加えてもよい。 軟化温度は、 高分子の機械的性質を調節するための重要な因 子である。
滑沢剤としては、 例えば、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸力ルシゥ ム、 タノレク、 コロイドシリカ、 合成ケィ酸アルミニウム、 メタケイ酸アルミン酸 マグネシウムなどが挙げられ、 なかでもタルクが好ましい。
可塑剤としては、 例えば、 クェン酸ァセチルトリブチル、 クェン酸ァセチルト リエチル、 ヒマシ油、 ジァセチノレ化モノグリセリ ド、 セバシン酸ジブチル、 フタ ル酸ジェチル、 グリセリン、 モノ及びジァセチル化モノグリセリ ド、 ポリエチレ ングリコール、 プロピレングリコール、 トリァセチン、 クェン酸トリェチルなど が挙げられ、 なかでもクェン酸トリェチルが好ましい。
腸溶顆粒の平均粒子径は、 好ましくは約 50 / mないし約 2000 / m、 さらに好ま しくは約 100 / mないし約 1400 /x mである。
腸溶顆粒は、 素顆粒に腸溶コーティング剤を含む水性分散液または非水性溶液 (以下、 「腸溶コーティング液」 ともいう） により被覆、 乾燥することにより製 造される。 あるいは、 例えば、 多層錠や有核錠を調製する場合と同様の製剤技術 分野において慣用の方法を用いて、 腸溶コーティング剤等を素顆粒の周囲に圧縮 成型して被覆層として形成させることによつても製造される。 腸溶コーティング液による素顆粒の被覆方法として、 例えば噴霧コーティング する方法などが挙げられる。
乾燥後の腸溶コーティング層の量は、 素顆粒に対して約 0. 01重量。/。〜約 500重 量％、 好ましくは約 0. 1 重量 °/。〜約 300重量％、 さらに好ましくは約 1 重量％〜約 200重量％である。
また、 月昜溶コーティング層の膜厚は、 約 1 x ra〜約 10mm、 好ましくは約 5 m〜 約 5mraである。 - 腸溶コーティング液用の溶媒としては、 水又は有機溶媒を単独であるいは両者 の混液を用いることができる。 混液を甩いる際の水と有機溶媒との混合比 （水/ 有機溶媒：重量比） は、 1〜100%の範囲で変化させることができる。 該有機溶媒 としては、 被覆高分子を溶解するものであれば特に限定されないが、 上記素顆粒 の製造に使用されるもの、 好ましくは、 低級アルコール （例、 メタノール、 エタ ノールなど） が用いられる。 しかしながら、 水または水と有機溶媒との混液がよ り好ましく用いられる。 この時、 必要であれば腸溶コーティング液中に安定化剤 として酒石酸、 クェン酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン酸などの酸を加えても よい。
噴霧コーティングにより被覆する場合の操作は通常のコーティング法により実 施することができ、 具体的には、 腸溶コーティング液を例えば流動層コーティン グ法、 パンコーティング法等により素顆粒にスプレーコーティングすることで実 施することができ、 転動流動層コーティング機を用いてコーティングすることが 好ましい。 この時必要であれば、 腸溶コーティング液にタルク、 酸化チタン、 ス テアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウムなどを滑沢剤として、 グリセ リン脂肪酸エステル、 硬化ヒマシ油、 タエン酸トリエチル、 セチルアルコール、 ステアリルアルコールなどを可塑剤として添加してもよい。 ,
コーティング後、 必要に応じてタルクなどの帯電防止剤を混合してもよい。 腸溶コーティング液中には、 安定化剤として 1 以上のイオン性、 非イオン性、 又は高分子の界面活性剤を添加してもよい。 適切な界面活性剤の例は、 ジェタノ ールァミン、 脂肪酸、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 ヒ ドロキシプロピ ノレセノレロース、 モノエタノー/レアミン、 ノノキシノール、 才ク トキシノーノレ、 ォ レイン酸、 ポロクサマー、 ポリオキシエチレン 50 ステアレート、 ポリオキシ脂 肪酸、 ポリオキシル炭化水素エーテル、 ポリ ソルベート （例えば、 ポリソルベー ト 80 など） 、 ポビドン、 脂肪酸塩、 ラウリル硫酸ナトリウム、 ソルビタンエス テル、 トロラミン等であるが、 それらに限定されない。
本発明の放出制御カプセル製剤中の腸溶コーティン 剤の含量は、 生理活性物 質の種類、 腸溶コーティング剤の種類、 製剤の大きさなどによって異なるが、 例 えば約 1〜約 80重量％、 好ましくは約 1〜約 50重量。/。、 より好ましくは約 10〜約 30重量％である。
本発明の放出制御カプセル製剤のコーティング層の滑沢剤または （および） 可 塑剤等の含量は、 放出制御カプセル製剤全体に対して、 生理活性物質の含量、 滑 沢剤または （および） 可塑剤等の種類、 製剤の大きさなどによって異なるが、 例 えば約 1〜約 60重量％、 好ましくは約 1〜約 40重量。/。、 より.好ましくは約 1〜約 20重量％である。
腸溶顆粒は、 素顆粒に上記した腸溶コーティング剤を含むコーティング層を、 上記の方法を用いて被覆することにより、 経口投与後初期の胃付近での溶出に相 当する酸性 pH (例えば、 PH1〜3) における生理活性物質の即時溶出が抑制され、 且つその後の小腸以後、 特に小腸上部〜小腸下部での溶出に相当する弱酸性〜弱 アルカリ性 （例えば、 PH5〜8) において生理活性物質の溶出が長時間持続される。 特に、 放出制御膜の利用により投与後初期における溶出をより厳密に制御するこ とが可能となる。
具体的には、 腸溶顆粒において、
1 ) 日本薬局方崩壌試験の第 1液 900 mL を用いた日本薬局方溶出試験法第 2法 (パドル法、 パドルの回転数 50rpm、 37°C) において、 試験開始 15分後における 放出制御組成物からの生理活性物質の溶出率は 10%未満、 好ましくは 5%未満、 よ り好ましくは 3%未満であり、 2 ) 日本薬局方崩壊試験の第 2液 900 mL を用いた日本薬局方溶出試験法第 2法 (パドル法、 パドルの回転数 50 rpm、 37°C) において、 試験開始 24時間後にお ける放出制御組成物からの生理活性物質の溶出率は 70%以上、 好ましくは 80%以 上、 より好ましくは 90%以上である。
また、 具体的に本発明の腸溶顆粒とは、 核粒子に、
(1)上記した生理活性物質、
(2)ヒ ドロキシプロピノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレセノレロース、 メ チルセルロース、 ポリエチレンォキシド、 カルボキシメチルセルロースナトリ ウ ムおよび低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロースから選ばれる親水性高分子 （好 ましくは、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロー ス） 、
(3)乳糖、 白糖、 D-マン-トール、 D-ソルビトール、 デンプン、 α化デンプン、 デキス トリン、 結晶セルロース、 低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース、 カル ボキシメチルセルロースナトリウム、 アラビアゴム、 デキストリン、 プルラン、 合成ケィ酸アルミニウムおよびメタケィ酸アルミン酸マグネシゥムから選ばれる 賦形剤 （好ましくは、 D-マンニトール、 結晶セルロース） 、 および
(4)乳糖、 白糖、 デンプン、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキシメチルセ ルロースカルシウム、 クロスカルメロースナトリウム、 結晶セルロース、 カルボ キシメチルスターチナトリゥムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースか ら選ばれる崩壊剤 （好ましくは、 クロスカルメロースナトリゥム、 結晶セルロー ス、 低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロースなど、 特に好ましくはクロスカルメ ロースナトリウム、 結晶セルロース） とを含むコーティング層をコーティングし た素顆粒に、
(5) (a)セルロースアセテートフタレート、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、 ヒ ドロキシメチルセルロースアセテートサクシネートおょぴメタク リル酸コポリマ^ ~から選ばれる腸溶コーティング剤 （好ましくは、 メタタリ/レ酸 コポリマー） 、 (b)ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 タルク、 コロイ ドシ リ力、 合成ケィ酸アルミニウムおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムから選 ばれる滑沢剤 （好ましくは、 タノレク） および
(C)タエン酸ァセチルトリプチル、 クェン酸ァセチルトリエチル、 ヒマシ油、 ジ ァセチル化モノグリセリ ド、 セバシン酸ジブチノレ、 フタノレ酸ジェチル、 グリセリ ン、 モノ及ぴジァセチル化モノグリセリ ド、 ポリエチレングリコール、 プロピレ ングリコール、 トリァセチンおよびクェン酸トリエチルから選ばれる可塑剤—（好 ましくは、 タエン酸トリエチル） とを含むコーティング層をコーティングしたも のである。
生理活性物質としては、 （1) (+) -6- (7 -ヒ ドロキシ- 6， 7-ジヒ ドロ- 5H-ピロ口 [l, 2_c]ィミダゾール -7-ィル） -N-メチル -2-ナフタミ ドまたはその塩が好ましく 用いられる。
本発明の放出制御力プセル剤は、 上記の腸溶顆粒と流動化剤とを力プセルに含 有せしめたものである。 - 流動化剤としては、 例えば、 軽質無水ケィ酸、 含水二酸化ケイ素、 結晶セル口 ース、 合成ケィ酸アルミニウム、 酸化チタン、 重質無水ケィ酸、 水酸化アルミナ マグネシウム、 ステアリン酸、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシ ゥム、 第三リン酸カルシウム、 タルク、 トウモロコシデンプン、 メタケイ酸アル ミン酸マグネシウム、 リン酸水素カルシウム造粒物などが用いられるが、 なかで も軽質無水ケィ酸が好ましい。
流動化剤を配合せしめることにより、 腸溶顆粒の流動性が向上し、 また帯電を 防止できる。
さらに、 カプセルには、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 タルク、 コロイドシリカ、 合成ケィ酸アルミニウム、 メタケイ酸アルミン酸マグ ネシゥムなどの滑沢剤などを酉己合してもよい。
カプセルとしては、 ゼラチン ·カプセル、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロー ス■カプセルなどが挙げられ、 なかでもヒドロキシプロピルメチルセルロース · カプセル 1号が好ましい。
本発明の放出制御カプセル剤は、 上記の腸溶顆粒と流動化剤、 さらに必要に応 じて滑沢剤などを添加混合して製造することができる。
本発明の放出制御カプセル製剤において腸溶顆粒^混合される流動化剤の含量 は、 生理活性物質の含量、 流動化剤の種類、 製剤の大きさなどによって異なるが、 例えば約 0. 001〜約 10重量％、 好ましくは約 0. 005〜約 1重量ん より好ましくは 約 0. 01〜約 0. 05重量。/。である。 - 本発明の放出制御カプセル製剤において腸溶顆粒と混合される滑沢剤等の含量 は、 生理活性物質の含量、 滑沢剤等の種類、 製剤の大きさなどによって異なる力 例えば約 0. 001〜約 10重量。/。、 好ましくは約 0. 01〜約 1重量。/。、 より好ましくは 約 0. 05〜約 0. 1重量。/。である。
本発明の放出制御カプセル剤において、
1 ) 0. lmol/L塩酸 lOOOmL を用いた日本薬局方溶出試験法第 1法 （回転バスケッ ト法、 回転数 125 rpra, 37°C) において、 試験開始 120分後における放出制御力 プセル製剤からの生理活性物質の溶出率は 10%未満、 好ましくは 5%未満、 より好 ましくは 3%未満であり、
2 ) 0. 5%ドデシル硫酸ナトリウムを含むリン酸緩衝液 （PH7. 2) lOOOmL を用いた 日本薬局方溶出試験法第 1法 （回転バスケット法、 回転数 125 rPm、 37°C) にお いて、 試験開始 45分後における放出制御カプセル製剤からの生理活性物質の溶 出率は 70%以上、 好ましくは 80%以上、 より好ましくは 90%以上である。
本発明の放出制御カプセル製剤は毒性が低く、 副作用も少ないので、 哺乳動物 (例えば、 ヒト、 ゥシ、 ゥマ、 プタ、 ィヌ、 ネコ、 サル、 マウス、 ラット等、 特 にヒト） に対して安全に経口投与することができ、 特にステロイド C1 7 , 2。 リア一 ゼを阻害することにより予防 ·治療効果が得られうる上記の各種疾患、 好ましく は前立腺癌や乳癌等の癌の治療および予防薬として用いることができる。
本発明の放出制御カプセル製剤の投与量は、 生理活性物質の種類、 投与対象、 その投与回数等によっても異なるが、 例えば、 成人の固形腫瘍患者 （例えば、 前 立腺癌患者） に経口投与する場合の一 3当たりの投与量は、 生理活性物質の有効 量として、 通常、 約 0. 001 ないし約 500tng/kg体重、 好ましくは、 約 0. 1 ないし 約 40mg/kg体重、 さらに好ましくは、 約 0. 5ないし約 20mg/kg体重である。
本発明の放出制御カプセル製剤は、 他の薬効を有する生理活性物質と併用する ことによって、 その効果をより一層増強させることができる。 他の薬効を有する 生理活性物質としては、 上記した併用薬物と同様のものが好ましく例示される。 併用薬物は別の医薬組成物として用いることもできるし、 上記の放出制御丸プセ ル製剤中に含めるように調製して合剤とすることもできる。
併用薬物の投与量は、 臨床上用いられている用量を基準として適宜選択するこ とができる。 また、 本発明の放出制御カプセル製剤中の生理活性物質と併用薬物 の配合比は、 投与対象、 対象疾患、 症状、 組み合わせなどにより適宜選択するこ とができる。 例えば投与対象がヒトである場合、 上記した生理活性物質 1 重量部 に対し、 併用薬物を 0. 01〜100重量部用いればよい。
実施例 .
以下に、 実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、 これらは単なる例 示であって、 本宪明の範囲を何ら限定するものではない。
尚、 以下の実施例には、 生理活性物質として（+) -6- (7 -ヒドロキシ- 6, 7-ジヒド 口- 5H-ピロ口 [l, 2_c]イ ミダゾール- 7 -ィル） -N-メチル - 2_ナフタミ ド （以後、 化 合物 Aと称する） を用いた。
また、 ヒ ドロキシプロピノレセノレロース、 結晶セノレロース、 クロスカノレメロース ナトリゥムとしては、 第十四改正日本薬局方適合品を用いた。
実施例 1
精製水約 6072mL にヒ ドロキシプロピルメチルセルロース（TC- 5- EW)約 176g を 添加溶解し、 結晶セルロース（PH101)を約 66g添加分散後、 低置換度ヒドロキシ プロピルセルロース（L- HPC- 32W)を約 176g添加分散した。 得られたポリマー分散 液に化合物 Aを約 llOOg均一に分散させコーティング液とした。 核粒子としてセ ルフィ了 CP- 507約 720gに対し、 上記で調製した化合物 A含有コーティング液を 転動流動層コーティング装置 (MP- 10)を用いて約 7245g をコーティングした。 コ 一ティング条件は、 給気温度を約 65°C、 給気量を約 1. 8m3 /min、 スプレー圧を約 0. 3MPa、 スプレーエア量を約 100Nl/hr、 ローター回転数を約 400rpra、 スプレー 注入速度を約 30g/分、 ガン位置を下部側面とした。 管体内排気湿度は約 90°/。RHで あり、 製品温度は約 27°Cであった。 コーティング液のノズル付着は認められなか つた。 コーティング操作終了後 1180 /z m の篩で篩過し、 通過した顆粒を更に 710 μ ια の篩で篩過して篩上に残った顆粒について回収した。 得られた顆粒 （素顆 粒） の重量は約 2010gであった。
次に、 エタノール約 7664gと精製水約 852mLとの混液にタエン酸トリエチルを 約 59g溶解後、 オイドラギット S100を約 444g、 オイドラギット L100を約 148g それぞれ溶解した。 得られたポリマー溶液にタルクを約 296g均一に分散させコ 一ティング液とした。 上記顆粒 （素顆粒） 約 1848g に対し、 上記で調製した高分 子含有コーティング液を転動流動層コーティング装置 (MP- 10)を用いて約 9282g をコーティングした。 コーティング条件は、 給気温度を約. 50°C、 給気量を約 1. 6m3 /rain、 スプレー圧を約 0. 3MPa、 スプレーエア量を約 100Nl/hr、 ローター回 転数を約 250rpm、 スプレー注入速度を約 30g/分、 ガン位置を下部側面とした。 コーティング操作終了後 1400 / mの篩で篩過し、 通過した顆粒を更に 850 111 の 篩で篩過して篩上に残った顆粒について回収した。 得られた顆粒 （腸溶顆粒） の 重量は約 2720gで、 薬物含量は顆粒の約 32重量％であった。
得られた顆粒 （腸溶顆粒） 約 2530g、 タルク約 2. 0gおよびァエロジル約 0. 5g をタンブラ一混合機 （15L) を用いて混合し混合顆粒約 2520g を得た。 混合条件 は回転速度約 30rpm、 混合時間約 2分とした。 つづいて混合顆粒約 2439gを、 力 プセル充填機 （ザナシー 6 F.) を用いて HPMCカプセル 1号約 540gに充填し、 そ の後充填したカプセルを棚温度約 40°Cで約 16 時間真空乾燥し、 カプセル剤約 2570gを得た。
実施例 2
スプレー注入速度を約 20g/分としたこと以外は実施例 1と同様にして、 素顆粒 を得た。 管体内排気湿度は約 70%RHであり、 製品温度は約 30°Cであった。 コーテ ィング液のノズル付着は認められなかった。
実施例 3
精製水約 6072 mL 〖こヒ ドロキシプロピルメチルセルロース（TC- 5- EW)約 176 g を添加溶解し、 結晶セルロース（PH101)を約 66 g添加分散後、 クロスカルメロ一 スナトリウム（Ac- Di- Sol)を約 176 g添加分散した。 得られたポリマー分散液に 化合物 A を約 1100 g均一に分散させコーティング液とした。 核粒子としてセル フィァ CP- 507約 720 gに対し、 上記で調製した化合物 A含有コーティング液を 転動流動層コーティング装置 (MP- 10)を用いて約 7245 g をコーティングした。 コ 一ティング条件は、 給気温度を約 65°C、 給気量を約 1. 8m3/min、 スプレー圧を約 0. 5MPa、 スプレーエア量を約 100Nl/hr、 ローター回転数を約 400 rpm、 スプレー 注入速度を約 30 g/分、 ガン位置を下部側面とした。 管体内排気湿度は約 90%RH であり、 製品温度は約 29°Cであつた。 コーティング液のノズル付着は認められな かった。 コーティング操作終了後 1180 μ ηι の篩で篩過し、 通過した顆粒を更に 710 /x mの篩で篩過して篩上に残った顆粒について回収した。 得られた顆粒 （素顆 粒） の重量は約 2000 gであった。
実施例 4
スプレー注入速度を約 20g/分としたこと以外は実施例 3と同様にして、 素顆粒 を得た。 管体内排気湿度は約 70%RHであり、 製品温度は約 32°Cであった。 コーテ ィング液のノズル付着は認められなかった。
実施例 5
精製水約 6072 mL にヒ ドロキシプロピルメチルセルロース（TC- 5- EW)約 176 g を添加溶解し、 結晶セルロース（PH101)を約 242g添加分散した。 得られたポリマ 一分散液に化合物 A を約 1100 g均一に分散させコーティング液とした。 核粒子 としてセルフィァ CP- 507約 720 gに対し、 上記で調製した化合物 A含有コーテ イング液を転動流動層コーティング装置 (MP- 10)を用いて約 7245 gをコーティン グした。 コーティング条件は、 給気温度を約 65°C、 給気量を約 1. 8m3/rain、 スプ レー圧を約 0. 5MPa、 スプレーエア量を約 100Nl/hr、 ローター回転数を約 400 rpm、 スプレー注入速度を約 30 g/分、 ガン位置を下部側面とした。 管体内排気湿度は 約 90%RHであり、 製品温度は約 30°Cであった。 コーティング液のノズル付着は認 められなかった。 コーティング操作終了後 1180 Ai m.の篩で篩過し、 通過した顆粒 を更に 710 m の篩で篩過して篩上に残った顆粒について回収した。 得られた顆 粒 （素顆粒） の重量は約 2000 gであった。
実施例 6 ― スプレー注入速度を約 20g/分としたこと以外は実施例 5と同様にして、 素顆粒 を得た。 管体内排気湿度は約 70%RHであり、 製品温度は約 32°Cであった。 コーテ ィング液のノズル付着は認、められなかった。
実施例 7
精製水約 42504 mLにヒドロキシプロピルメチルセルロース（TC-5- EW)約 1232 g を添加溶解し、 結晶セルロース（raiOl)を約 462 g添加分散後、 低置換度ヒドロ キシプロピルセルロース（L-HPC- 32)を約 1232 g添加分散した。 得られたポリマ 一分散液に化合物 Aを約 7700 g均一に分散させコーティング液とした。 核粒子 としてセルフィァ CP- 507約 5040 gに対し、 上記で調製した化合物 A含有コーテ イング液を転動流動層コーティング装置 (MP- 25)を用いて約 52600g をコーティン グした。 コーティング条件は、 給気温度を約 65°C、 給気量を約 10. 8m3/min、 スプ レーエア量を約 400Nl/rain、 ローター回転数を約 260 rpm、 スプレー注入速度を 約 120g/分、 ガン位置を下部側面とした。 コーティング液のノズル付着は認めら れなかった。 コーティング操作終了後 1180 /i inの篩で篩過し、 通過した顆粒を更 に 710 μ ΐη の篩で篩過して篩上に残った顆粒について回収した。 得られた顆粒
(素顆粒） の重量は約 14220gであった。
試験例 1 溶出試験 （1 )
実施例 1で得られたカプセル剤 6個を用いて溶出試験を実施した。 その結果、 1 ) O. lmol/L塩酸 lOOOmL を用いた日本薬局方溶出試験法第 1法 （回転バスケッ ト法、 回転数 125 rpm、 37°C) において、 試験開始 120分後における放出制御力 プセル剤からの化合物 A の溶出率は 6個全て 0%であり、 かつ 2 ) 0. 5%ドデシル 硫酸ナトリウムを含むリン酸緩衝液 （PH7. 2) lOOOraL を用いた日本薬局方溶出試 験法第 1法 （回転バスケット法、 回転数 125 rpm、 37°C) において、 試験開始 45 分後における放出制御カプセル剤からの化合物 Aの溶出率は 91- 97%の範囲にあり 平均値は 94%であった。
試験例 2 溶出試験 （2 )
実施例 1〜 6で得られた素顆粒を用いて溶出試験を実施した。 その結果、 0. 5% ドデシル硫酸ナトリウムを含むリン酸緩衝液 (pH6. 8) 900mLを用いた日本薬局方 溶出試験法第 1法 （回転バスケット法、 回転数 50 rpm、 37°C) において、 試験開 始 15分後における素顆粒からの化合物 Aの溶出率は表 1のとおりであった。
〔表 1〕
Figure imgf000062_0001
この結果から、 崩壌剤としてクロスカルメロースナトリウムおよび （または） 結晶セルロースを使用することにより、 素顆粒からの生理活性物質の溶出性は製 造速度 （管体内排気湿度） に影響を受けず、 製造速度を上げることが可能である ことが分かった。
参考例 1 6— （7—ヒ ドロキシ一 6， 7—ジヒドロ一 5 H—ピロ口
c ] イミダゾールー 7—ィル） 一 N—メチル一 2—ナフタミドの製造
Figure imgf000063_0001
アルゴン雰囲気下、 脱水 THF (1 50m l ) をドライアイス一ァセトン浴で 一 6 5°Cに冷却し、 n—ブチルリチウムへキサン溶液 （1. 6M： 45. 2 m 1 ) を加えた。 この溶液に 10°Cに冷却した 6—プロモ一 N—メチル一 2—ナフ タミ ド （8. 68 g) の脱水 THF (700m l ) 溶液を一 55 °C以下で加え、 1時間撹拌した。 次いで 5, 6—ジヒドロー 7 H—ピロ口 [1， 2— c] イミダ ゾール— 7—オン （3. 6 5 g) の脱水 THF溶液 （60m l ) を滴下した。 同 温度で 1. 5時間撹拌後、 飽和塩化ァンモニゥム水 （1 20m l ) を加えて反応 を停止した。 減圧下、 溶媒を留去し、 得られた残渣からエタノール可溶物を抽出 して再度溶媒を留去した。 残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （溶出液、 クロ口ホルム/ 7 %_アンモニア含メタノール； 19/1→9Z 1) で精製した。 溶出物をメタノールから再結晶し、 表題化合物 （3. 36 g) を無色結晶として得た。
-丽 R (CDC13+CD30D) δ :2.89—3.02 (2Η, m), 3.04 (3H, s), 4.12-4.25 (lH，m): 4.27-4.43 (1H, m)， 6.79 (1H, s), 7.20 (1H， q, J=4.6Hz) , 7.54 (1H, s), 7.63 (1H, dd, J=l.8Hz, 8.6Hz) , 7.83 (2H, s)， 7.89 (1H， d, J=8.6Hz) , 8.03 (1H， s), 8.28 (1H， s). IR (KBr) : 3500- 3000， 1644, 1605, 1559, 1497, 1464, 1318, 1082 cm-1.
参考例 2 ( + ) — 6— （7—ヒ ドロキシ一 6， 7—ジヒ ドロー 5 H—ピロ口
[1， 2— c] イミダゾールー 7—ィル） 一N—メチルー 2—ナフタミ ドの製造 参考例 1で得た 6— （7—ヒ ドロキシ一 6， 7—ジヒ ドロ一 5 H—ピロ口 [1: 2— c] イミダゾールー 7—ィル） 一N—メチル一 2—ナフタミ ドを光学異性体 分離カラム （キラルパック AD：ダイセル化学工業製） を用いるクロマトダラ フィー (溶出液：へキサン一エタノール = 1 ： 1) に付した。 第 2溶出分として (+ ) - 6 - (7—ヒ ドロキシ一 6, 7—ジヒ ドロ一 5 H—ピロ口 [1, 2_ c] ィミダゾール— 7—ィル) 一 N—メチル一 2—ナフタミ ドが得られた。 鏡像 体過剰率〉 99% e e [a] D2°+83. 1° (C=0. 997, メタノール） 参考例 3 6 - (7—ヒ ドロキシ一 6， 7—ジヒ ドロ一 5 H—ピロ口 [1， 2— c] イミダゾールー 7—ィル） 一2—ナフタミドの製造
Figure imgf000064_0001
( i ) 6— （7—ヒ ドロキシ一 6， 7—ジヒ ドロ _ 5 H—ピロ口 [] 2 ] ィミダゾールー 7 fル） _ 2—ナフトェ酸の製造
6—ブロモー 2—ナフトェ酸 （1. 51 g) を脱水 THF (5 Om 1 ) に溶解 し、 液体窒素/ジェチルエーテル浴で一 100°Cに冷却した。.撹拌下、 n—プチ ルリチウムへキサン溶液 （1. 6M ; 7. 88ml ) を一 95 °C以下で 5分間を 要して滴下した。 — 100°Cで 30分、 一 80°Cで 10分撹拌後、 再度一 10 0°Cに冷却し、 5, 6—ジヒドロ一 7 H—ピロ口 [1, 2— c] イミダゾール一 7—オン （0. 61 §) の脱水丁11？ ( 1 1 m 1 ) 溶液を一 90°C以下で、 5分 間で滴下した。 同温度で 30分攪拌した後、 30分をかけて一 70°Cに昇温後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液 （25m 1 ) を加えて反応を停止した。 10分間攪 拌した後、 酢酸ェチル （50m l) を加えて分配し、 有機層を除いて水層を濃縮 乾固した。 得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ一に付して精製し、 目的分画をメタノールに溶解した。 本溶液を濃縮し、 析出粉末にエーテルを加え てろ取後、 乾燥した。 表題化合物 （180mg) を無色粉末として得た。 また、 母液を濃縮し、 表題化合物を含む残留物 （449mg) を得た。
^-NMR (CD3OD) δ ； 2.87-3.13 (2Η, ra), 4.28—4.50 (2H, m), 6.94 (1H, s), 7.65 (1H， dd, J=l.6Hz, 8.6Hz) , 7.90 (1H, d， J=8.4Hz), 7.99 (1H， d, J=8.6Hz) , 8.01 (1H, s)， 8.06 (1H， dd, J=l.4Hz, 8.4Hz) , 8.09 (1H， s)， 8.57 (1H, s).
IR (KBr)： 3500 - 3000， 1698, 1609, 1551， 1480, 1397， 1325, 1086 cm一
FAB- Mass: 295 (MH+)
(ii) 6— （7—ヒ ドロキシー 6, 7—ジヒ ドロ一 5H—ピロ口 [1， 2— c] イミダゾール一 7—ィル） 一2—ナフタミドの製造
6— （ 7—ヒ ドロキシ一 6 , 7—ジヒ ドロ一 5H—ピロ口 [1, 2— c] イミ ダゾールー 7—ィル） _ 2—ナフトェ酸 (449mg) 、 1一ェチル一 3— (3 —ジメチルァミノプロピル） カルポジィミド ·塩酸塩 （321mg) 、 1—ヒ ド 口キシ一 1 H—べンゾトリァゾール■ 1水和物 (301 mg) を DMF (7. 6 m l ) に溶解し、 氷冷攪拌下、 ジイソプロピルェチルァミン （2 16mg) を加 えた。 室温に戻して 1 8時間かき混ぜた。 反応液にシリカゲル （3 g) を添加し て減圧下、 濃縮乾固し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開液： クロ口ホルム/ 7%アンモニア水含有メタノール.： 1 9/1) に付し て精製した。 溶出物を濃縮乾固し、 残留物をエタノールから再結晶して表題化合 物 （ 53 m g ) を得た。
XH-NMR (CDCI3+CD3OD) 6； 2.94-3.00 (2H， m), 4.15-4.40 (2H， m), 6.82 (1H, s), 7.58 (1H, s)， 7.66 (1H, dd, J=l.8Hz, 8.6Hz), 7.90 (2H, s), 7.95 (1H, d， J=8.6Hz) , 8.07 (1H, s), 8.40 (1H， s).
IR (KBr)： 3345, 1663, 1618， 1599, 1493, 1414, 1080 era一1.
元素分析：計算値； C17H15N302 ■ H20;C65.58;H5.50;N13.50.
測定値； C65.63;H5.50;N13.73.
参考例 4 ( + ) —6— (7—ヒ ドロキシ一 6， 7—ジヒ ドロ一 5 H—ピロ口 [1， 2-c] イミダゾール一 7—ィル） —2—ナフタミ ドおよび （一） 一6— (7—ヒ ドロキシー 6, 7—ジヒドロ一 5 H—ピロ口 [1， 2— c] イミダゾー ル一 7—ィル） 一2—ナフタミドの製造
参考例 2と同様に、 参考例 3で得た 6— （ 7—ヒ ドロキシー 6 , 7—ジヒ ドロ 一 5 H—ピロ口 [1， 2— c] イ ミダゾーノレ一 7—ィノレ） 一2—ナフタミ ドを光 学異性体分離カラム （キラルパック AD ：ダイセル化学工業製） を用いるクロ マトグラフィー (溶出液：へキサン一エタノール = 1 ： 1) に付すと、 （+ ) — 6— (7—ヒ ドロキシ一 6， 7—ジヒドロー 5 H—ピロ口 [ 1， 2— c] イミダ ゾールー 7—^ fル） 一 2—ナフタミドおよび、 （一） 一6— (7—ヒ ドロキシー 6， 7—ジヒ ドロ一 5 H—ピロ口 [1， 2— c ] イミダゾール一 7—ィル） 一 2 一ナフタミドが得られる。 産業上の利用可能性
本発明によれば、 血中濃度持続性が顕著に改善された、 ステロイド c17,2。 リア ーゼ阻害活性を有するィミダゾール誘導体の経口投与用放出制御カプセル製剤が 提供される。 本出願は、 日本で出願された特願 2005— 05 9501を基礎としており その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims

請求の範囲
( i ) 式：
(I )一 A
Figure imgf000067_0001
(式中、 n は 1 ないし 3 の整数、 Ar は置換基を有していてもよい芳香環を示 す。 ） で表される化合物またはその塩である生理活性物質と親水性高分子とを含 有し、 腸溶コーティング剤を含むコーティング層でコーティングされた顆粒と
(ii) 流動化剤とを含有する経口投与用放出制御カプセル製剤。
2 . ( i ) 核粒子に式：
(I )一 A
Figure imgf000067_0002
(式中、 n は 1 ないし 3 の整数、 Ar は置換基を有していてもよい芳香環を示 す。 ） で表される化合物またはその塩である生理活性物質と親水性高分子とを含 むコーティング層をコーティングした素顆粒に腸溶コーティング剤を含むコーテ イング層をコーティングした腸溶顆粒と （ii) 流動化剤とを含有する経口投与用 放出制御カプセル製剤。
3 . 以下の溶出特性を有することを特徴とする請求項 1または 2記載の経口投 与用放出制御カプセル製剤：
1 ) 0. lmol/L塩酸 lOOOmL を用いた日本薬局方溶出試験法第 1法 （回転バスケッ ト法、 回転数 1 rpra、 37°C) において、 試験開始 120分後における放出制御力 プセル製剤からの生理活性物質の溶出率が 10%未満である、 および 2 ) 0. 5%ドデシル硫酸ナトリウムを含むリン酸緩衝液 （pH7. '2) lOOOmL を用いた 日本薬局方溶出試験法第 1法 （回転バスケット法、 回転数 125 rpm、 37°C) にお いて、 試験開始 45分後における放出制御カプセル製剤からの生理活性物質の溶 出率が 70%以上である。
4 . ( i ) (1)式
Figure imgf000068_0001
(式中、 n は 1 ないし 3 の整数、 Ar は置換基を有していてもよい芳香環を示 す。 ） で表される化合物またはその塩である生理活性物質と
(2)ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 メ チルセルロース、 ポリエチレンォキシド、 カルボキシメチルセルロースナトリ ウ ムおよぴ低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる親水性高分子とを 含有し、
(3)セルロースアセテートフタレート、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースフ タレート、 ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネートおょぴメタクリ ル酸コポリマーから選ばれる腸溶コーティング剤を含むコーティング層でコーテ ィングされた顆粒と
(ii) 軽質無水ケィ酸、 含水二酸化ケイ素、 結晶セルロース、 合成ケィ酸アルミ 二ゥム、 酸化チタン、 重質無水ケィ酸、 水酸化アルミナマグネシウム、 ステアリ ン酸、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 第三リン酸カルシ ゥム、 タルク、 トウモロコシデンプン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよ びリン酸水素カルシウム造粒物から選ばれる流動化剤とを含有する請求項 1記載 の経口投与用放出制御カプセル製剤。
5 . ( i ) 核粒子に、 （1)式：
(I )一 A
Figure imgf000069_0001
(式中、 n は 1 ないし 3 の整数、 Ar は置換基を有していてもよい芳香環を示 す。 ） で表される化合物またはその塩である生理活性物質と
(2)ヒ ドロキシプロピノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレセノレロース、 メ チノレセノレロース、 ポリエチレン才キシド、 カノレポキシメチノレセノレロースナトリゥ ムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる親水性高分子とを 含むコーティング層をコーティングした素顆粒に、
(3)セノレロースアセテートフタレート、 ヒ ドロキシプロピルメチノレセノレロースフ タレート、 ヒ ドロキシメチルセノレロースアセテートサクシネ トおよぴメタクリ ル酸コポリマーから選ばれる腸溶コーティング剤を含むコーティング層をコーテ イングした腸溶顆粒と、
(ii) 軽質無水ケィ酸、 含水二酸化ケイ素、 結晶セルロース、 合成ケィ酸アルミ 二ゥム、 酸化チタン、 重質無水ケィ酸、 水酸化アルミナマグネシウム、 ステアリ ン酸、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 第三リン酸カルシ ゥム、 タノレク、 トウモロコシデンプン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよ ぴリン酸水素カルシウム造粒物から選ばれる流動化剤とを含有する請求項 2記載 の経口投与用放出制御カプセル製剤。
6 . ( i ) 核粒子に、 （1)式： ，
Figure imgf000070_0001
(式中、 n は 1 ないし 3 の整数、 Ar は置換基を有していてもよい芳香環を示 す。 ） で表される化合物またはその塩である生理活性物質、
(2)ヒ ドロキシプロピノレセルロース、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレセルロース、 メ チルセノレロース、 ポリエチレンォキシド、 カルボキシメチノレセノレロースナトリウ ムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる親水性高分子、
(3)乳糖、 白糖、 D-マンニトール、 D-ソルビトール、 デンプン、 a化デンプン、 デキス トリン、 結晶セルロース、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、 カル ポキシメチノレセノレロースナトリウム、 アラビアゴム、 デキストリン、 プノレラン、 合成ケィ酸アルミニウムおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムから選ばれる 賦形剤、 および
(4)乳糖、 白糖、 デンプン、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキシメチルセ ルロースカノレシゥム、 クロスカノレメロースナトリウム、 結晶セ /レロース、 カノレポ キシメチルスターチナトリゥムおよび低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロースか ら選ばれる崩壌剤とを含むコーティング層をコーティングした素顆粒に、
(5) (a)セノレロースァセテ一トフタレ一ト、 ヒ ドロキシプロピ /レメチルセノレロース フタレート、 ヒ ドロキシメチルセルロースァセテ一トサクシネートおよびメタク リル酸コポリマーから選ばれる腸溶コーティング剤、
(b)ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 タルク、 コロイ ドシ リカ、 合成ケィ酸アルミニウムおよぴメタケイ酸アルミン酸マグネシウムから選 ばれる滑沢剤および -
(c)クェン酸ァセチルトリブチル、 クェン酸ァセチルトリエチル、 ヒマシ油、 ジ ァセチル化モノグリセリ ド、 セバシン酸ジブチル、 フタル酸ジェチル、 グリセリ ン、 モノ及ぴジァセチル化モノグリセリ ド、 ポリエチレングリコール、 プロピレ ングリコール、 トリアセチンおよびタエン酸トリエチルから選ばれる可塑剤とを 含むコーティング層をコーティングした腸溶顆粒と、
(ii) 軽質無水ケィ酸、 含水二酸化ケイ素、 結晶セルロース、 合成ケィ酸アルミ 二ゥム、 酸化チタン、 重質無水ケィ酸、 水酸化アルミナマグネシウム、 ステアリ ン酸、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 第三リン酸カルシ ゥム、 タルク、 トウモロコシデンプン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよ びリン酸水素カルシウム造粒物から選ばれる流動化剤、 および -
(iii) ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 タルク、 コロイ ドシリカ、 合成ケィ酸アルミニウムおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムか ら選ばれる滑沢剤とを含有する請求項 2記載の経口投与用放出制御カプセル製剤。
7 . 生理活性物質が（+) -6- (7-ヒ ドロキシ- 6, 7 -ジヒ ドロ -5H -ピロ口 [1， 2 - c]ィ ミダゾール- 7-ィル）- N-メチル -2-ナフタミドまたはその塩である請求項 1〜 6の いずれかに記載の経口投与用放出制御カプセル製剤。
8 . 流動化剤が軽質無水ケィ酸である請求項 1〜 6のいずれかに記載の経口投 与用放出制御力プセル製剤。
9 . 核粒子が結晶セルロース、 白糖、 乳糖、 澱粉おょぴワックス類から選ばれ る粒子である請求項 2、 3、 5および 6のいずれかに記載の経口投与用放出制御 カプセル製剤。
1 0 . 核粒子が結晶セルロース粒子である請求項 2、 3、 5および 6のいずれ かに記載の経口投与用放出制御力プセル製剤。
1 1 . 癌の予防または治療用である請求項 1〜1 0のいずれかに記載の経口投 与用放出制御力プセル製剤。
1 2 . 前立腺癌または乳癌の予防または治療用である
かに記載の経口投与用放出制御力プセル製剤。
1 3 . 核粒子に、 （1)式：
Figure imgf000072_0001
(式中、 n は 1 ないし 3 の整数、 Ar は置換基を有していてもよい芳香環を示 す。 ） で表される化合物またはその塩である生理活性物質と（2)親水性高分子と を含むコーティング剤を、 転動流動層コーティング機を用いてコーティングして 顆粒を製造する方法において、 以下の条件に設定することを特徴とする当該顆粒 の製造方法； -
( i ) 転動流動層コーティング機のノズル付着を防止する。
(ii) 乾燥条件：給気温度は 55〜75°Cであり、 給気量は転動流動層コーティング 機の有効容量 3. 5リットル当たり 1. 0~3. 0ra3 /minである。
(iii) 温度条件：製品温度として 25〜： 35°Cである。
(iv) 湿度条件：排気湿度として 60〜95/。RHである。
( V ) 噴霧速度：注液速度として転動流動層コーティング機の有効容量 3. 5 リツ トノレ当たり 20~40g/minである。
1 4 . 請求項 1 3記載の製造法で製造される、 核粒子に、 （1)式：
Figure imgf000072_0002
(式中、 n は 1 ないし 3 の整数、 Ar は置換基を有していてもよい芳香環を示 す。 ） で表される化合物またはその塩である生理活性物質と（2)親水性高分子と を含むコーティング層をコーティングした顆粒。
15. 請求項 14記載の顆粒を含有してなる医薬組成物。
16. 前立腺癌、 乳癌、 子宮癌または卵巣癌の予防 ·治療剤である請求項 15記 載の医薬組成物。
1 7. 哺乳動物に対して、 請求項 1 5記載の医薬組成物の有効量を投与すること を特徴とする前立腺癌、 乳癌、 子宮癌または卵巣癌の予防 ·治療方法。
18. 前立腺癌、 乳癌、 子宮癌または卵巣癌の予防 ·治療剤を製造するための請 求項 1 5記載の医薬組成物の使用。
1 9. 核粒子に、 生理活性物質およぴ崩壌剤とを含むコーティング剤を、 転動流 動層コーティング機を用いてコーティングして顆粒を製造する方法において、 以 下の条件に設定することを特徴とする当該顆粒の製造方法；
( i ) 湿度条件：排気湿度として 60〜95%RHである。
(ii) 崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムまたは結晶セルロースである。
20. 以下の条件に設定することを特徴とする請求項 1 9記載の製造方法；
(i ) 転動流動層コーティング機のノズル付着を防止する。
(ii) 乾燥条件：給気温度は 55〜75°Cであり、 給気量は転動流動層コーティング 機の有効容量 3.5リットル当たり 1.0〜3.0m3/minである。 (iii) 温度条件：製品温度として 25〜35°Cである。
(iv) 湿度条件：排気湿度として 60〜95°/。RHである。
( V ) 噴霧速度：注液速度として転動流動層コーティング機の有効容量 3. 5 リツ トル当たり 20〜40g/minである。
(vi) 崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムまたは結晶セルロースである。
2 1 . コーティング剤が、 生理活性物質および崩壊剤の他に、 親水性高分子およ び （または） 賦形剤をさらに含有する請求項 1 9または 2 0記載の製造法。
2 2 . 請求項 1 9記載の製造法で製造される、 核粒子に、 生理活性物質と崩壊剤 とを含むコーティング層をコーティングした顆粒。
2 3 · 請求項 2 2記載の顆粒を含有してなる医薬組成物。 2 4 . 経口投与用放出制御カプセル製剤である請求項 2 3記載の医薬組成物
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