TWI426901B - 癌的預防或治療藥物 - Google Patents
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Description
本發明係關於預防或治療雄激素非依賴性之前列腺癌(androgen-independent prostate cancer)的藥物。
前列腺癌為主要發生於年長男子的癌症,其中雄激素(androgen)牽涉該症之進行頗深。所以,抑制雄激素之生產或功能可壓制腫瘤生長。為了藉由抑制雄激素之生產或功能來治療前列腺癌,採用:外科去勢(surgical castration)諸如睪丸切除術(orchiectomy)及類似方法、以促性腺激素釋放激素(GnRH)促效劑進行去勢,以抗雄激素藥物進行雄激素信號封阻、以及以動情素藥物抑制雄激素生產。
關於前列腺癌之治療藥物,已知有:己烯雌酚(diethylstilbestrol)、乙酸氯地孕酮(chlormadinone acetate)、乙酸環丙氯地孕酮(cyproterone acetate)、乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、乙酸布舍瑞林(buserelin acetate)、乙酸亮丙瑞林(leuprorelin acetate)、加尼瑞克(ganirelix)、氟他胺(flutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、尼魯米特(nilutamide)、度他雄胺(dutasteride)、非那斯特萊(finasteride)、地塞米松(dedamethasone)、潑尼松龍(prednisolone)、酮康唑(ketoconazole)、分解酶抑制劑及類似藥物(例如,參見專利文獻1)。尤其,外科去勢諸如睪丸切除術及類似方法、以促性腺激素釋放激素(GnRH)促效劑去勢及以抗雄激素藥物進行雄激素信號封阻為極有用的治療方法,因為其產生的副作用極少且有效率高。
當將LHRH(促黃體化激素釋放激素,與GnRH相同)促效劑投與至前列腺癌患者時,血清睪固酮暫時增加且腫瘤復發及惡化之危險增加。另一方面,已知血清睪固酮增加係藉由LHRH促效劑與類固醇生物合成抑制劑(胺魯米特(aminoglutethimide)、酮康唑(ketoconazole))組合使用而受到壓制(例如,參見非專利文獻1)。
在臨床上,癌症治療之問題為當患者對於治療藥物產生抗性時,治療藥物之效力減低且發生癌症復發、轉移等。因此,需要開發適於投與至對於治療藥物產生抗性之癌症患者的藥劑。即使在正接受抑制雄激素之產生或功能之治療的前列腺癌患者中,腫瘤仍可能再次獲得生長能力。前列腺癌一度藉由一些治療諸如睪丸切除術、激素治療等抑制雄激素之產生或功能而壓制其生長能力後,再次獲得生長能力者被稱為雄激素非依賴性前列腺癌(AIPC)。
關於前列腺癌再次獲得生長能力的機制,咸認為有:(1)經由較低濃度的雄激素而刺激腫瘤生長;(2)由於雄激素受體突變而導致配體的選擇性降低(例如,參見非專利文獻2);(3)將腎上腺所產生之低活性雄激素[例如,脫氫表雄固酮(dehydroepiandrosterone;DHEA)、硫酸脫氫表雄固酮(DHEA-S)]轉變為高活性雄激素(例如睪固酮、二氫睪固酮)的酶的表現增加,此不受外科去勢(諸如睪丸切除術及類似方法)、以GnRH促效劑進行之去勢以及以動情素藥物進行之雄激素生產抑制所抑制(例如,參見非專利文獻3);以及類似機制。
此外,化合物CB7630(乙酸阿比特龍(abiraterone acetate))係17α-羥化酶及類固醇C17,20
分解酶抑制劑,目前正以臨床試驗研究該化合物對於對多西紫杉醇(docetaxel,抗癌藥物)具抗性之前列腺癌的有效性(例如,參見非專利文獻4)。
不過,尚未發現用於雄激素非依賴性前列腺癌之藥劑。
由於上述狀況,臨床上需要能克制雄激素非依賴性前列腺癌之藥劑。
專利文獻1:WO2002/40484。
非專利文獻1:在狗中用LHRH促效劑治療之第1天期間睪丸之雄激素上升可藉由胺魯米特(aminoglutethimide)或酮康唑(ketoconazole)封阻:J. Steroid Biochem. vol.31,No.6,pages 963-970(1988)。
非專利文獻2:雄激素受體之新穎突變:比卡魯胺(bicalutamide)停藥症狀之可能機制;T Hara et al. Cancer Research vol. 63,pages 149-153(2003)。
非專利文獻3:在雄激素非依賴性前列腺癌中,使腎上腺雄激素轉變為睪固酮之基因之表現增加;M Stanbrough et al. Cancer Research vol. 66,pages 2815-2825(2006)。
非專利文獻4:Cougar Biotechnology消息發布“Cougar Biotechnology宣佈啟動CB7630(乙酸阿比特龍)之第三期試驗”(April 29,2008)。
本發明之目的係提供預防或治療雄激素非依賴性前列腺癌的藥物,其在作為藥劑上非常有用。
本發明者進行深入的研究,以圖找出用於預防或治療雄激素非依賴性前列腺癌之較優異藥物,結果發現類固醇C17,20
分解酶抑制劑(尤其是式(1)所代表之化合物:
[式中,n為1至3之整數且Ar為視需要具有取代基之芳族環](以下稱為「化合物(1)」),在預防或治療雄激素非依賴性前列腺癌上有用。此外,本發明者已發現包含類固醇C17,20
分解酶抑制劑(尤其是化合物類(1))及合用藥物(concomitant drug)之組合之藥劑可用於預防或治療雄激素非依賴性前列腺癌。再者,本發明者已發現包含化合物(I)與合用藥物之組合的藥劑適於投與至對治療藥物(抗癌藥物)出現抗性之癌症患者。再者,本發明者已發現包含化合物(I)與合用藥物之組合的藥劑用於預防對癌症產生抗性。
根據此等發現而完成本發明。
所以,本發明係關於下列[1]至[36]。
[1]預防或治療雄激素非依賴性前列腺癌之藥物,包含類固醇C17,20
分解酶抑制劑(以下亦稱為「本發明之預防或治療AIPC之藥物」)。
[2]上述[1]之藥物,其中,類固醇C17,20
分解酶抑制劑為化合物(I)或其鹽或其前藥。
[3]上述[2]之藥物,其中,Ar為視需要具有取代基之單環或雙環芳族稠合環。
[4]上述[2]之藥物,其中,Ar為具有5至10個原子作為環構成原子的芳族環,該等原子含有0至4個雜原子,該環視需要經取代且以碳原子鍵結。
[5]上述[2]之藥物,其中,Ar為下式所代表之基:
[式中,m1為1至4之整數,m2
為0至3之整數,且R1
及R2
為相同或相異且各獨立地為氫原子、視需要具有取代基之羥基、視需要具有取代基之硫醇基、視需要具有取代基之胺基、醯基、鹵素原子或視需要具有取代基之烴基];
下式所代表之基:
[式中,m3為1至5之整數,m4為0至4之整數,R3
及R4
為相同或相異且各獨立地為氫原子、視需要具有取代基之羥基、視需要具有取代基之硫醇基、視需要具有取代基之胺基、醯基、鹵素原子或視需要具有取代基之烴基];或
下式所代表之基:
[式中,m5為1至4之整數,R5
為氫原子、視需要具有取代基之羥基、視需要具有取代基之硫醇基、視需要具有取代基之胺基、醯基、鹵素原子或視需要具有取代基之烴基]。
[6]上述[2]之藥物,其中,Ar為下式所代表之基:
[式中,R6
及R7
為相同或相異且各獨立地為氫原子或低碳數烷基],或
下式所代表之基:
[式中,m4為0至4之整數,且R3
及R4
為相同或相異且各獨立地為氫原子、視需要具有取代基之羥基、視需要具有取代基之硫醇基、視需要具有取代基之胺基、醯基、鹵素原子或視需要具有取代基之烴基]。
[7]上述[2]之藥物,其中,Ar為下式所代表之基:
式中,R6
及R7
為相同或相異且各獨立地為氫原子或低碳數烷基。
[8]上述[2]之藥物,其中,化合物(I)為對映異構物,其中與羥基鍵結之烴之立體組態為S組態。
[9]上述[2]之藥物,其中,化合物(I)為對映異構物,其中與羥基鍵結之烴之立體組態為R組態。
[10]上述[2]之藥物,其中,化合物(I)係選自下列化合物所組成之群組:
(±)-7-(5-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-醇,
(±)-7-(5-氟苯并[b]噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-醇,
(±)-7-(4’-氟[1,1’-聯苯]-3-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-醇,
(±)-7-(4’-氟[1,1’-聯苯]-4-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-醇,
(±)-6-(7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲醯胺,
(±)-N-乙基-6-(7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲醯胺,
(±)-6-(7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-N-異丙基-2-萘甲醯胺,以及
(±)-6-(7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲醯胺。
[11]上述[2]之藥物,其中,化合物(1)係選自下列化合物所組成之群組:
(±)-7-(4’-氟[1,1’-聯苯]-3-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-醇,
(±)-7-(4’-氟[1,1’-聯苯]-4-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-醇,
(±)-6-(7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲醯胺,以及
(±)-6-(7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲醯胺。
[12]預防或治療雄激素非依賴性前列腺癌之藥物,包含(+)-7-(4’-氟[1,1’-聯苯]-3-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-醇或其鹽。
[13]預防或治療雄激素非依賴性前列腺癌之藥物,包含(-)-7-(4’-氟[1,1’-聯苯]-3-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-醇或其鹽。
[14]預防或治療雄激素非依賴性前列腺癌之藥物,包含(+)-7-(4’-氟[1,1’-聯苯]-4-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-醇或其鹽。
[15]預防或治療雄激素非依賴性前列腺癌之藥物,包含(-)-7-(4’-氟[1,1’-聯苯]-4-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-醇或其鹽。
[16]預防或治療雄激素非依賴性前列腺癌之藥物,包含(+)-6-(7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲醯胺或其鹽。
[17]預防或治療雄激素非依賴性前列腺癌之藥物,包含(-)-6-(7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲醯胺或其鹽。
[18]預防或治療雄激素非依賴性前列腺癌之藥物,包含(+)-6-(7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲醯胺或其鹽。
[19]一種預防或治療雄激素非依賴性前列腺癌之藥物,包含(-)-6-(7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲醯胺或其鹽。
[20]上述[1]之藥物,其係與合用藥物組合使用。
[21]上述[20]之藥物,其中,合用藥物為選自性激素藥物、烷化藥物、抗代謝藥物、抗癌抗生素、植物生物鹼、免疫治療藥物、分子靶向藥物(molecularly-targeted drug)及抑制細胞生長因子或其受體之作用之藥劑所組成群組中之一種或多種。
[22]上述[20]之藥物,其中,合用藥物為GnRH受體促效劑或GnRH受體拮抗劑。
[23]對於抗癌藥物具抗性之癌症的治療藥物,其包含化合物(1)或其鹽或其前藥與合用藥物之組合(在下文中,亦被稱為「本發明之對於抗癌藥物具抗性之癌症的治療藥物」)。
[24]上述[23]之藥物,其中,抗癌藥物為選自性激素藥物、烷化藥物、抗代謝藥物、抗癌抗生素、植物生物鹼、免疫治療藥物、分子靶向藥物(molecularly-targeted drug)及抑制細胞生長因子或其受體之作用之藥劑所組成群組中之一種或多種。
[25]上述[23]之藥物,其中,抗癌藥物為GnRH受體促效劑或GnRH受體拮抗劑。
[26]上述[23]之藥物,其中,合用藥物為選自性激素藥物、烷化藥物、抗代謝藥物、抗癌抗生素、植物生物鹼、免疫治療藥物、分子靶向藥物及抑制細胞生長因子或其受體之作用之藥劑所組成群組中之一種或多種。
[27]上述[23]之藥物,其中,合用藥物為GnRH受體促效劑或GnRH受體拮抗劑。
[28]預防癌症對於抗癌藥物產生抗性之藥物,包含化合物(1)或其鹽或其前藥與合用藥物之組合(在下文中,亦被稱為「本發明之預防癌症對於抗癌藥物產生抗性的藥物」)。[29]上述[28]之藥物,其中,抗癌藥物為選自性激素藥物、烷化藥物、抗代謝藥物、抗癌抗生素、植物生物鹼、免疫治療藥物、分子靶向藥物及抑制細胞生長因子或其受體之作用之藥劑所組成群組中之一種或多種。
[30]上述[28]之藥物,其中,抗癌藥物為GnRH受體促效劑或GnRH受體拮抗劑。
[31]上述[28]之藥物,其中,合用藥物為選自性激素藥物、烷化藥物、抗代謝藥物、抗癌抗生素、植物生物鹼、免疫治療藥物、分子靶向藥物及抑制細胞生長因子或其受體之作用之藥劑所組成群組中之一種或多種。
[32]上述[28]之藥物,其中,合用藥物為GnRH受體促效劑或GnRH受體拮抗劑。
[33]在哺乳動物中預防或治療雄激素非依賴性前列腺癌之方法,包含將類固醇C17,20
分解酶抑制劑以有效量投與至哺乳動物,或將類固醇C17,20
分解酶抑制劑及合用藥物以有效量投與至哺乳動物。
[34]治療對於抗癌藥物具有抗性之癌症或預防癌症對於抗癌藥物產生抗性之方法,其包含將化合物(1)或其鹽或其前藥及合用藥物以有效量投與至哺乳動物。
[35]類固醇C17,20
分解酶抑制劑之用途或類固醇C17,20
分解酶抑制劑與合用藥物之用途,係用於製造預防或治療雄激素非依賴性前列腺癌的藥物。
[36]化合物(I)或其鹽或其前藥與合用藥物之用途,係用於製造治療對於抗癌藥物具有抗性之癌症的治療藥物、或用於製造預防癌症對於抗癌藥物產生抗性的藥物。
本發明之預防或治療AIPC的藥物為有用的,因其可被投與至出現臨床問題之雄激素非依賴性前列腺癌患者。此外,本發明之對於抗癌藥物具抗性之癌症的治療藥物係有用於投與至對於抗癌藥物產生抗性之癌症患者。再者,本發明之預防癌症對於抗癌藥物產生抗性的藥物係有用的,因其可被投與至患者,以預防癌症復發。
本發明係關於預防或治療雄激素非依賴性前列腺癌之藥物,其包含類固醇C17,20
分解酶抑制劑。
在本發明中,「雄激素非依賴性前列腺癌(AIPC)」意指「一旦藉由一些治療諸如睪丸切除術、激素治療及類似方法抑制雄激素之產生或功能而壓制腫瘤生長能力後,再次獲得生長能力之前列腺癌」。此外,「生長能力之壓制」意指在接受治療(藉由諸如睪丸去除術、激素療法等一些治療而抑制雄激素之生產或功能)的前列腺癌患者中,觀察到PSA(前列腺特異性抗原)血中濃度降低、腫瘤生長受到壓制(藉由CT(電腦斷層攝影)、MRI(核磁共振照影術)、超音波及類似方法測出)、或骨骼疼痛減輕的狀態。PSA血中濃度降低意指,例如,PSA血中濃度為治療前之50%或更低。
再者,「再次獲得生長能力」意指前列腺癌患者一旦藉由抑制雄激素之生產或功能的療法而壓制腫瘤之生長能力後,觀察到PSA血中濃度連續增加,腫瘤生長(藉由CT、MRI、超音波及類似方法測出),骨骼疼痛出現或惡化或新的轉移病灶的狀態。PSA血中濃度連續增加意指,例如,定期檢查時接續二次或多次觀察到PSA血中濃度增加。
類固醇C17,20
分解酶抑制劑可為具有類固醇C17,20
分解酶抑制活性之化合物或組成物,可特定性地列舉化合物(I)或其鹽或其前藥。
在本說明書中,與化合物(I)相關之結構式中各代號之定義以及較佳化合物(I)之特定例如下。
n為整數1至3且較佳為1。
m1為1至4之整數,較佳為1或2且特佳為1。
m2為0至3之整數,較佳為0或1且特佳為0。
m3為1至5之整數,較佳為1至3且特佳為1。
m4為0至4之整數,較佳為0或1,且特佳為0。
m5為1至4之整數,較佳為1或2,且特佳為1。
就R1
、R2
、R3
、R4
或R5
而言,視需要具有取代基之羥基的例子包括:未經取代之羥基;以及低碳數烷氧基(例如,C1-4
烷氧基,諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基等),低碳數烷醯氧基(例如,C1-4
烷醯氧基,諸如乙醯氧基、丙醯氧基等),視需要具有取代基之胺甲醯氧基(例如,未經取代之胺甲醯氧基,及經1或2個C1-4
烷基取代之胺甲醯氧基,諸如甲基胺甲醯氧基、乙基胺甲醯氧基、二甲基胺甲醯氧基、二乙基胺甲醯氧基、乙基甲基胺甲醯氧基等),及類似基團。
就R1
、R2
、R3
、R4
或R5
而言,視需要具有取代基之硫醇基之例子包括:未經取代之硫醇基;以及低碳數烷硫基(例如,C1-4
烷硫基,諸如甲硫基、乙硫基、丙硫基等),低碳數烷醯硫基(例如,C1-4
烷醯硫基,諸如乙醯硫基、丙醯硫基等),及類似基團。
就R1
、R2
、R3
、R4
或R5
而言,視需要具有取代基之胺基之例子包括:未經取代之胺基;以及低碳數烷基胺基(例如,C1-4
烷基胺基,諸如甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基等),二低碳數烷基胺基(例如,二-C1-4
烷基胺基,諸如二甲基胺基、二乙基胺基等),C1-4
烷醯基胺基(例如,乙醯基胺基、丙醯基胺基等),及類似基團。
就R1
、R2
、R3
、R4
或R5
而言,醯基之例子包括:烷醯基(例如,C1-6
烷醯基,諸如甲醯基、乙醯基、丙醯基及類似基團);烷基磺醯基(例如,C1-4
烷基磺醯基,諸如甲基磺醯基、乙基磺醯基及類似基團);芳醯基(例如,C6-10
芳醯基,諸如:苯甲醯基、甲基苯甲醯基、萘甲醯基及類似基團);視需要具有取代基之胺甲醯基(例如,單-或二-C1-10
烷基-胺甲醯基,諸如甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、異丙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基及類似基團,單-或二-C3-8
環烷基-胺甲醯基,諸如環丙基胺甲醯基、環丁基胺甲醯基及類似基團,單-或二-C6-14
芳基-胺甲醯基,諸如苯基胺甲醯基、二苯基胺甲醯基及類似基團,單-或二-C7-16
芳烷基-胺甲醯基,諸如苯甲基胺甲醯基、二苯甲基胺甲醯基及類似基團等);視需要具有取代基之胺磺醯基(例如,單-或二-C1-10
烷基胺磺醯基,諸如甲基胺磺醯基、乙基胺磺醯基、二甲基胺磺醯基、二乙基胺磺醯基及類似基團,單-或二-C3-8
環烷基胺磺醯基,諸如環丙基胺磺醯基、環丁基胺磺醯基及類似基團,單-或二-C6-14
芳基胺磺醯基,諸如苯基胺磺醯基、二苯基胺磺醯基及類似基團,單-或二-C7-16
芳烷基胺磺醯基,諸如苯甲基胺磺醯基、二-苯甲基胺磺醯基及類似基團等);及類似基團。
就R1
、R2
、R3
、R4
或R5
而言,鹵素之例子包括:氟、氯、溴及碘。
就R1
、R2
、R3
、R4
或R5
而言,「視需要具有取代基之烴基」的「烴基」的例子包括:鏈狀烴基、環狀烴基及類似基團。
鏈狀烴基之例子包括:具有1至10之碳數之直鏈或分枝鏈烴基及類似基團,且其特定例包括:烷基、烯基及類似基團。此等之中,以烷基為特佳。「烷基」之例子包括:C1-10
烷基,諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基等,及類似基團,其中較佳為C1-6
烷基(例如,甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基等)。「烯基」之例子包括:C2-10
烯基,諸如乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、異丁烯基、第二丁烯基等,及類似基團,其中較佳為C2-6
烯基(例如,乙烯基、1-丙烯基、烯丙基等)。「炔基」之例子包括:C2-10
炔基,諸如乙炔基、1-丙炔基、炔丙基等,及類似基團,其中較佳為C2-6
炔基(例如,乙炔基等)。
環狀烴基之例子包括:具有3至18之碳數之環狀烴基;更特定而言,例如為脂環族烴基、芳族烴基及類似基團。
「脂環族烴基」之例子包括:具有3至10個碳原子之單環或縮合多環基;更特定而言,為環烷基、環烯基、此等基與C6-14
芳基(例如苯等)等之二環或三環稠合環,及類似基團。「環烷基」之例子包括:C3-6
環烷基,諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基等,及類似基團,以及「環烯基」之例子包括:C3-6
環烯基,諸如環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基等,及類似基團。
「芳族烴基」之例子包括:具有6至18個碳原子之單環芳族烴基、具有6至18個碳原子之縮合多環芳族烴基及類似基團;更特定而言,可列舉C6-14
芳基,諸如苯基、1-萘基、2-萘基、2-茚基、2-蒽基及類似基團,較佳為C6-10
芳基(例如,苯基等),及類似基團。
在「視需要具有取代基之烴基」中,「鏈狀烴基」之取代基無特殊限定,可列舉,例如,鹵素原子、羥基、烷氧基、醯氧基、烷硫基、醯基胺基、羧基、烷氧基羰基、側氧基、烷基羰基、環烷基、芳基、芳族雜環基及類似基團。此等取代基係在化學可接受範圍內取代於「鏈狀烴基」上,其中取代基之數目為1至5,較佳為1至3。當取代基之數目為2或更多時,此等取代基可為相同或相異。
在「視需要具有取代基之烴基」中,「環狀烴基」之取代基無特殊限定,可列舉,例如,鹵素原子、羥基、烷氧基、醯氧基、烷硫基、烷基磺醯基、單-或二-烷基胺基、醯基胺基、羧基、烷氧基羰基、炔基羰基、烷基、環烷基、芳基、芳族雜環基及類似基團。此等取代基係在化學可接受範圍內取代於「環狀烴基」上,其中取代基之數目為1至5,較佳為1至3。當取代基之數目為2或更多時,此等取代基可為相同或相異。
「鹵素原子」之例子包括氟、氯、溴、碘及類似原子。「烷氧基」之例子包括:C1-10
烷氧基,諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、戊氧基、己氧基等,及類似基團。「醯氧基」之例子包括:甲醯氧基、C1-10
烷基-羰氧基(例如,乙醯氧基、丙醯氧基等)及類似基團。「烷硫基」之例子包括:C1-10
烷硫基,諸如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基等,及類似基團。「烷基磺醯基」之例子包括:C1-10
烷基磺醯基,諸如甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基等,及類似基團。「醯基胺基」之例子包括:甲醯基胺基、二-甲醯基胺基、單-或二-C1-10
烷基-羰基胺基(例如,乙醯基胺基、丙醯基胺基、丁醯基胺基、二乙醯基胺基等)及類似基團。「單-或二-烷基胺基」之例子為與上述低碳數烷基胺基及二低碳數烷基胺基相似者。「烷氧基羰基」之例子包括:C1-10
烷氧基羰基,諸如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基等,及類似基團。「烷基羰基」之例子包括:C1-10
烷基-羰基,諸如乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基等,及類似基團。「炔基羰基」之例子包括:C2-10
炔基-羰基,諸如乙炔基羰基、1-丙炔基羰基、2-丙炔基羰基等,及類似基團。「環烷基」之例子包括:C3-10
環烷基,諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基等,及類似基團。「芳基」之例子包括:C6-14
芳基,諸如,苯基、1-萘基、2-萘基等,及類似基團。「芳族雜環基」之例子包括:單-至三-環芳族雜環基,其除了含有碳原子之外,復含有一或二種選自氮、氧,硫及類似原子之雜原子,該雜原子較佳為1至4個。更特定而言,可列舉,例如,噻吩基、吡啶基、呋喃基、吡基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、嗒基、四唑基、喹啉基、吲哚基、異吲哚基及類似基團。「烷基」之例子包括C1-10
烷基,諸如甲基、乙基、丙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、第三丁基、戊基等,及類似基團。
上述「烴基」視需要具有之取代基,在化學可接受之範圍內,可進一步具有1至5個(較佳1至3個)下示取代基。此等取代基之例子包括:鹵素原子(例如,氟、氯、溴等)、羥基及C1-6
烷氧基(例如,甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基等)。
就R6
或R7
而言,低碳數烷基之例子包括:具有1至4之碳數之直鏈、分枝鏈或環狀烷基。更特定而言,可列舉,例如,甲基、乙基、正丙基,異丙基、丁基、異丁基、第二丁基,第三丁基、環丙基、環丁基及類似基團。
就Ar而言,視需要具有取代基之芳族環的例子包括:視需要具有1或多個取代基之單環或雙環芳族稠合環及類似芳族環。此外,亦以下述基團作為Ar為較佳:具有5至10個原子作為環構成原子的芳族環,該等原子含有0至4個雜原子且該環視需要經取代及以碳原子鍵結(在式(I)中,芳族環係鍵結於縮合咪唑環之碳原子而非雜原子)。
就Ar而言,視需要具有取代基之芳族環的取代基之例子包括:視需要具有取代基之羥基、視需要具有取代基之硫醇基、視需要具有取代基之胺基、醯基、鹵素原子及視需要具有取代基之烴基。「視需要具有取代基之羥基」、「視需要具有取代基之胺基」、「醯基」、「鹵素原子」及「視需要具有取代基之烴基」包括於上述R1
、R2
、R3
、R4
及R5
處所例示者。
在式(I)中,Ar為上述式(1)、(2)或(3)所代表之基團。更特定而言,在式(I)中,Ar以式(1)或式(2)所代表之基為較佳,且以式(1)所代表之基為特佳。式(1)所代表之基團中,以上述式(1-1)所代表之基為更佳;且在該式(1-1)所代表之基團中,以其中R6
及R7
皆為氫原子,或R6
及R7
之一為氫原子,而另一為甲基或乙基之基團為特佳。
此等以式(2)代表之基團中,以上述式(2-1)所代表之基團為更佳;且在該式(2-1)所代表之基團中,以其中m4為0且R3
為鹵素原子之基團為更佳。
化合物(I)在一分子中具有1個或多個不對稱碳。由於此等不對稱碳所產生之R組態及S組態皆包含於化合物(I)中;就作為該化合物而言,其中,鍵結於羥基之碳原子(即在下式中以*標記之碳原子)之立體組態(絕對組態)為S組態之化合物為較佳
[式中,各代號如上文定義]。
化合物(I)之較佳特定例包括下列化合物:
(±)-7-(5-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-醇,
(±)-7-(5-氟苯并[b]噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-醇,
(±)-7-(4’-氟[1,1’-聯苯]-3-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-醇,
(±)-7-(4’-氟[1,1’-聯苯]-4-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-醇,
(±)-6-(7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲醯胺,
(±)-N-環丙基-6-(7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲醯胺,
(±)-N-乙基-6-(7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲醯胺,
(±)-N-環丁基-6-(7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲醯胺,
(±)-6-(7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-N-異丙基-2-萘甲醯胺,
(±)-6-(7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲醯胺,
(+)-7-(5-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-醇,
(+)-7-(5-氟苯并[b]噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-醇,
(+)-7-(4’-氟[1,1’-聯苯]-3-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-醇,
(+)-7-(4’-氟[1,1’-聯苯]-4-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-醇,
(+)-6-(7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲醯胺,
(+)-N-環丙基-6-(7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲醯胺,
(+)-N-乙基-6-(7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲醯胺,
(+)-N-環丁基-6-(7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲醯胺,
(+)-6-(7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-N-異丙基-2-萘甲醯胺,
(+)-6-(7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲醯胺,
(-)-7-(5-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-醇,
(-)-7-(5-氟苯并[b]噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-醇,
(-)-7-(4’-氟[1,1’-聯苯]-3-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-醇,
(-)-7-(4’-氟[1,1’-聯苯]-4-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-醇,
(-)-6-(7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲醯胺,
(-)-N-環丙基-6-(7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲醯胺,
(-)-N-乙基-6-(7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲醯胺,
(-)-N-環丁基-6-(7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲醯胺,
(-)-6-(7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-N-異丙基-2-萘甲醯胺,以及
(-)-6-(7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲醯胺。
化合物(I)可藉由已知方法製造,此等方法為,例如,WO 2002140484、EP-A-1471056等所記載之方法或依據此等文獻之方法。當化合物(I)具有光學異構物時,從消旋物解析出之光學異構物亦涵蓋在本發明之化合物內。該光學異構物可藉由本身已知之合成方法或分離方法(濃縮、溶劑萃取、管柱層析、再結晶等)呈單獨的產物而得到。
化合物(I)之鹽之例子包括:酸加合鹽,
諸如無機酸鹽(例如,鹽酸鹽、硫酸氫鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽等);有機酸鹽(例如,乙酸鹽、三氟乙酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、丙酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等),及類似鹽。化合物(I)之鹽可為水合物。
化合物(I)之前藥係指可在酶、胃酸等之作用下藉由活體內反應轉變成化合物(I)之化合物。
化合物(I)之前藥之例子包括從化合物(I)之咪唑氮之醯化或烷化而生成之化合物(例如,經二甲基胺基磺醯化、乙醯氧基甲基化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二茂烷-4-基)甲氧羰基甲基化、特戊醯氧基甲基化、苯甲氧基甲基化等之化合物);從化合物(I)之羥基之醯化、烷化、磷醯化、硫酸化或硼酸化而生成的化合物(例如,其中羥基被乙醯化、棕櫚醯化、丙醯化、特戊醯化、琥珀醯化、富馬醯化、丙胺醯化、二甲基胺基甲基羰基化等之化合物(I));及類似化合物。此等化合物可藉由本技術領域本身已知之方法製備。
化合物(I)之前藥可以其原樣或醫藥上可接受之鹽存在。此等鹽之例子包括:當化合物(1)之前藥具有酸性基,諸如羧基時,可列舉與無機鹼(例如,鹼金屬諸如鈉及鉀;鹼土金屬諸如鈣及鎂;過渡金屬諸如鋅、鐵及銅等)、有機鹼(例如,有機胺諸如三甲基胺、三乙基胺、吡啶、2-甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己基胺、N,N’-二苯甲基乙二胺等;鹼性胺基酸諸如精胺酸、離胺酸或鳥胺酸等)、及類似鹼所形成之鹽。當化合物(I)之前藥具有鹼性基,諸如胺基及類似基時,可列舉與無機酸或有機酸(例如,鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、碳酸、重碳酸、甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等)、酸性胺基酸(諸如天冬胺酸、麩胺酸等)、及類似酸所形成之鹽。
再者,化合物(I)之前藥可為水合物或非水合物。
化合物(I)之前藥等可為於如Development of Pharmaceutical Products,vol.7,Molecule Design,163-198,Hirokawa Shoten(1990)中所述之生理條件下能轉變成化合物(I)之化合物。
類固醇C17,20
分解酶抑制劑(尤其是化合物(I)或其鹽或其前藥(在下文中總稱為「化合物(I’)」)在患有雄激素非依賴性前列腺癌之患者中提供抑制腫瘤生長之優異效果,毒性低及副作用少。所以,本發明之含有類固醇C17,20
分解酶抑制劑(尤其是化合物(I’))之預防或治療AIPC之藥物對於哺乳動物(例如,人類、猴子,尤其是人類)有用。
關於化合物(I’),以下列化合物為特佳:
(+)-7-(4’-氟[1,1’-聯苯]-3-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-醇或其鹽,
(-)-7-(4’-氟[1,1’-聯苯]-3-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-醇或其鹽,
(+)-7-(4’-氟[1,1’-聯苯]-4-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-醇或其鹽,
(-)-7-(4’-氟[1,1’-聯苯]-4-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-醇或其鹽,
(+)-6-(7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲醯胺或其鹽,
(-)-6-(7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲醯胺或其鹽,
(+)-6-(7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲醯胺或其鹽,
(-)-6-(7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲醯胺或其鹽。
本發明之預防或治療AIPC之藥物可為組合有合用藥物之藥劑。藉由將本發明之含有化合物(I’)以作為活性成分之預防或治療AIPC的藥物與合用藥物加以組合,可進一步增加對於雄激素非依賴性前列腺癌之預防或治療效果。
在本發明中,合用藥物為包括抗癌藥物之概念。
合用藥物無特殊限定,可使用,例如,選自性激素藥物、烷化藥物、抗代謝藥物、抗癌抗生素、植物生物鹼、免疫治療藥物、分子靶向藥物及抑制細胞生長因子或其受體之作用之藥劑中之一種或多種。
「性激素藥物」之例子包括:磷雌酚(fosfestrol)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、氯烯雌醚(chlorotrianisene)、乙酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、乙酸氯地孕酮(chlormadinone acetate)、乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate)、達那唑(danazol)、烯丙雌醇(allylestrenol)、孕三烯酮(gestrinone)、甲帕黴素(mepartricin)、鈣穩錠(raloxifene)、奧美昔芬(ormeloxifene)、左美洛昔芬(levormeloxifene)、抗動情素藥物(例如,檸檬酸他莫昔芬(tamoxifen citrate)、檸檬酸托瑞米芬(toremifene citrate)等)、避孕藥製劑、美雄烷(mepitiostane)、睪內酯(testlactone)、胺魯米特(aminoglutethimide)、GnRH受體調節劑[GnRH受體促效劑(例如,乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、乙酸布舍瑞林(buserelin acetate)、乙酸亮丙瑞林(leuprorelin acetate)等);GnRH受體拮抗劑(例如,加尼瑞克(ganirelix)、西曲瑞克(cetrorelix)、普來納西(abarelix)等)]、屈洛昔芬(droloxifene)、環硫雄醇(epitiostanol)、磺酸炔雌醇(ethinylestradiol sulfonate)、芳香環轉化酶抑制劑[例如,鹽酸法倔唑(fadrozole hydrochloride)、阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、諾曼癌素雅(exemestane)、伏氯唑(vorozole)、福美斯坦(formestane)等]、抗雄激素藥物[例如,氟他胺(flutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、尼魯米特(nilutamide)等]、5α-還原酶抑制劑[例如,非那斯特萊(finasteride)、愛普列特(epristeride)、度他雄胺(dutasteride)等]、腎上腺皮質激素藥物[例如,皮質醇(cortisol)、地塞米松(dexamethasone)、潑尼松龍(prednisolone)、倍他米松木(betamethasone)、曲安奈德(triamcinolone)等]、雄激素合成抑制劑[例如,阿比特龍(abiraterone)等]、類視色素(retinoid)及延遲類視色素代謝之藥物(例如,利阿唑(liarozole)等)、動情素受體調降劑(ER down-regulator)[例如,氟維司群(fulvestrant,商品名:Faslodex)等]、及類似物。
烷化藥物之例子包括:氮芥、氮芥-N-氧化物鹽酸鹽、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、噻替派(thiotepa)、卡波昆(carboquone)、托西溴苄銨(improsulfan tosylate)、白消安(busulfan)、鹽酸尼莫司汀(nimustine hydrochloride)、二溴甘露醇(mitobronitol)、美法侖(melphalan)、達卡巴嗪(dacarbazine)、雷莫司汀(ranimustine)、雌莫司汀磷酸鈉(estramustine phosphate sodium)、三伸乙基蜜胺(triethylenemelamine)、卡氮芥(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、鏈脲佐菌素(streptozocin)、哌泊溴烷(pipobroman)、依托格魯(etoglucid)、卡鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)、米帕(miboplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、草酸鉑(oxaliplatin)、沙鉑(satraplatin)、六甲蜜胺(altretamine)、胺莫司汀(ambamustine)、二溴螺氯銨(dibrospidium hydrochloride)、福莫司汀(fotemustine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、嘌口密替派(pumitepa)、苯達莫司汀(ribomustin)、替莫唑胺(temozolomide)、崔消安(treosulphan)、氯乙環磷醯胺(trophosphamide)、淨司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)、阿多來新(adozelesin)、半胱胺亞硝脲(cystemustine)、筆折來新(bizelesin)、及類似物。
「抗代謝藥物」之例子包括:巰基嘌啉(mercaptopurine)、核糖6-巰基嘌啉(6-mercaptopurine riboside)、硫代肌苷(thioinosine)、胺甲喋呤(methotrexate)、依諾他濱(enocitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、阿糖胞苷十八烷基磷酸鈉(cytarabine ocfosfate)、鹽酸環胞苷(ancitabine hydrochloride)、5-FU藥物[例如,氟尿嘧啶(fluorouracil)、恩世康(tegafur)、UFT、去氧氟尿苷(doxifluridine)、卡莫氟(carmofur)、佳洛他濱(gallocitabine)、乙嘧替氟(emitefur)等]、胺甲喋呤(aminopterin)、甲醯四氫葉酸鈣(leucovorin calcium)、硫代胍(tabloid)、甘胺硫嘌呤(butocine)、亞葉酸鈣(folinate calcium)、左亞葉酸鈣(levofolinate calcium)、克拉區濱(cladribine)、氟達拉濱(fludarabine)、吉西他濱(gemcitabine)、羥基脲(hydroxycarbamide)、噴司他汀(pentostatin)、吡曲克辛(piritrexim)、碘苷(idoxuridine)、丙雙脒腙(mitoguazone)、噻唑呋林(tiazofurine)、胺莫司汀(ambamustine)、及類似物。
抗癌抗生素之例子包括:放線菌素-D(actinomycin-D)、放線菌素-C(actinomycin-C)、絲裂黴素C(mitomycin C)、色黴素A3(chromomycin A3)、鹽酸博來黴素(bleomycin hydrochloride)、硫酸博來黴素(bleomycin sulfate)、硫酸培洛黴素(peplomycin sulfate)、鹽酸道諾黴素(daunorubicin hydrochloride)、鹽酸阿黴素(doxorubicin hydrochloride)、鹽酸阿柔比星(aclarubicin hydrochloride)、鹽酸吡柔比星(pirarubicin hydrochloride)、鹽酸表柔比星(epirubicin hydrochloride)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、光神黴素(mithramycin)、肉瘤黴素(sarcomycin)、嗜癌黴素(carzinophilin)、米托坦(mitotane)、鹽酸佐柔比星(zorubicin hydrochloride)、鹽酸米托蒽醌(mitoxantrone hydrochloride)、鹽酸依達比星(idarubicin hydrochloride)、及類似物。
植物生物鹼之例子包括:依托泊沙(etoposide)、磷酸依托泊沙(etoposide phosphate)、硫酸長春鹼(vinblastine sulfate)、硫酸長春新鹼(vincristine sulfate)、長春地辛(vindesine sulfate)、替尼泊苷(teniposide)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel)、長春瑞濱(vinorelbine)、及類似物。
「免疫治療藥物(BRM)」之例子包括:必醫你舒[Picibanil(商品名)]、雲芝素[Krestin(商品名)]、西佐南(sizofiran)、香菇多醣(lentinan)、百士欣(ubenimex)、干擾素(interferon)、介白素(interleukin)、巨嗜細胞群落刺激因子(macrophage colony stimulating factor)、顆粒球群落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor)、促紅血球生成素(erythropoietin)、淋巴毒素(lymphotoxin)、BCG疫苗(BCG vaccine)、短小棒狀桿菌(Corynebacterium parvum)、左旋四咪唑(levamisole)、多醣K(polysaccharide K)、丙考達唑(procodazole)、癌症疫苗(GVAX(商品名))、Sipuleucel-T(Provenge(商品名)、Lapuleucel-T(Neuvenge(商品名)、DCVax-Prostate(商品名)、ONCOVEX GM-CSF(商品名)、PROSTVAC-VF(商品名)、PROMUNE(商品名)等,及類似物。
關於「抑制細胞生長因子或細胞生長因子受體之作用之藥劑」中的「細胞生長因子」,可述及任何能促進細胞增殖之物質,其通常為分子量不超過20,000且藉由與受體結合在低濃度能顯示其活性的胜肽:(1)EGF(表皮生長因子)或實質具有與EGF相同活性之物質[例如,EGF,細胞分裂因子(heregulin)(HER2配體),及類似物];(2)胰島素或實質具有與胰島素相同活性之物質[例如,胰島素、IGF(胰島素-類似性生長因子)-1、IGF-2、及類似物];(3)FGF(纖維母細胞生長因子)或實質具有與FGF相同活性之物質[例如,酸性FGF、鹼性FGF、KGF(角質細胞生長因子)、FGF-10、及類似物];(4)其他細胞生長因子[例如,CSF(群落刺激因子)、EPO(促紅血球生成因子)、IL-2(介白素-2)、NGF(神經生長因子)、PDGF(血小板-衍生性生長因子)、TGFβ(轉化生長因子β)、HGF(肝細胞生長因子)、VEGF(血管內皮生長因子)等];及類似物。
「細胞生長因子受體」之例子包括能與上述細胞生長因子結合之任何受體,包括:EGF受體、HER2(細胞分裂因子(heregulin)受體)、胰島素受體、IGF受體、FGF受體-1或FGF受體-2、HGF受體(c-met)、及類似受體。
「抑制細胞生長因子之作用之藥劑」之例子包括:HER2抗體[賀癌平(trastuzumab)(Herceptin(商品名))等]、EGFR抗體[爾必得舒(Cetuximab)(Erbitux(商品名))等]、抗VEGF抗體[例如,貝伐西耐博(bevacizumab)(Avastin(商品名))、抗RANKL抗體(狄諾塞麥(denosumab))、抗CTLA-4抗體(依匹利麥(ipilimumab))、VEGFR抗體、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、VEGFR抑制劑、EGFR抑制劑[埃羅替尼(erlotinib)(Tarceva(商品名))]、酪胺酸激酶抑制劑[諸如鈣替尼(gefitinib)(Iressa(商品名)等)、拉帕替尼(lapatinib)(EGF受體/HER2酪胺酸激酶抑制劑)、桑尼替尼(sunitinib)(VEGF受體-2/PDGF受體/Kit之酪胺酸激酶抑制劑)、索拉非尼(sorafenib)(Raf激酶/任何VEGF受體之激酶抑制劑)、阿西替尼(axitinib)(任何VEGF受體、PDGF受體β及c-Kit之酪胺酸激酶抑制劑)及類似物]、依西美坦(ispinesib)(運動蛋白(kinesin)抑制劑)、洛那法尼(lonafarnib)(法尼基(farnesyl)轉移酶抑制劑)、德福里默(deforolimus)(mTOR抑制劑)、會壓制細胞生長因子及其受體之表現的核糖酶、反義藥物(antisense drug)、及類似物。
除了上述之外,亦可使用,例如,下列化合物作為合用藥物:L-天冬醯胺酶(L-asparaginase)、醋葡醛內酯(aceglatone)、鹽酸甲基苄肼(procarbazine hydrochloride)、原卟啉-鈷錯合物鹽(protoporphyrin-cobalt complex salt)、汞血卟啉-鈉(mercuric hematoporphyrin-sodium)、拓樸異構酶I抑制劑[例如,伊立替康(irinotecan)、拓樸替康(topotecan)等]、拓樸異構酶II抑制劑[例如,索布佐生(sobuzoxane)等]]、分化誘生性藥物[例如,類視色素(retinoid)、維生素D等]、血管生成抑制劑[例如,沙利竇邁(thalidomide)、SU11248等]、腫瘤血管標靶藥物[康普立亭-A-4(combretastatin-A-4)前藥,5,6-MeXAA]、α-封阻劑[例如,鹽酸坦索洛辛(tamsulosin hydrochloride)、萘哌地爾(naftopidil)、烏拉地爾(urapidil)、阿夫唑嗪(alfuzosin)、特拉唑嗪(terazosin)、哌唑嗪(prazosin)、西洛多辛(silodosin)等]、絲胺酸/羥丁胺酸激酶抑制劑、內皮素(endothelin)受體拮抗劑[例如,阿曲生坦(atrasentan)、茲伯天坦(zibotentan)等],蛋白酶體(proteasome)抑制劑[例如,硼替佐米(bortezomib)等]、Hsp90抑制劑[例如,坦螺旋黴素(tanespimycin)等]、螺內酯(spironolactone)、米諾地爾(minoxidil)、11α-羥基孕酮(11α-hydroxyprogesterone)、骨再吸收抑制/轉移遏阻劑[例如,唑來磷酸(zoledronic acid)、阿崙膦酸(alendronic acid)、帕米膦酸(pamidronic acid)、伊替膦酸(etidronic acid)、伊班膦酸(ibandronic acid)、氯膦酸(clodronic acid)]、及類似物。
在本發明中之合用藥物以GnRH受體調節劑[例如,GnRH受體促效劑(例如,乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、乙酸布舍瑞林(buserelin acetate)、乙酸亮丙瑞林(leuprorelin acetate)等)或GnRH受體拮抗劑(例如,加尼瑞克(ganirelix)、西曲瑞克(cetrorelix)、阿巴瑞克(abarelix)等)]為較佳,以及以GnRH受體促效劑為特佳。
當將本發明之預防或治療AIPC之藥物與合用藥物加以組合時,投與預防或治療AIPC之藥物及合用藥物之時機無限定。可將該二藥物同時投與至投與對象或將該二藥物以分階段的方式投與。可將預防或治療AIPC之藥物與合用藥物分別製成製劑或製成呈含有該二者之組合劑之形成。合用藥物之劑量可依照臨床所使用之劑量,且可根據投與之對象、投與途徑、疾病、組合等而適當地選擇。合用藥物之劑量為,例如,合用藥物單獨使用時所用劑量的1/3至3倍。
本發明之預防或治療AIPC之藥物及合用藥物之投與方式無特殊限定,只需在投與時將預防或治療AIPC之藥物與合用藥物加以組合即可。此等投與方式之例子包括下列者:(1)投與同時處理預防或治療AIPC之藥物與合用藥物而得之單一製劑,(2)經由相同投與途徑,同時投與經分開製造之預防或治療AIPC之藥物及合用藥物的兩種製劑,(3)經由相同投與途徑,以分階段方式投與經分開製造之預防或治療AIPC之藥物及合用藥物的兩種製劑,(4)經由不同投與途徑,同時投與經分開製造之預防或治療AIPC之藥物及合用藥物的兩種製劑,(5)經由不同投與途徑,以分階段方式投與(例如以先投與預防或治療AIPC之藥物,再投與合用藥物之次序投與或以相反之順序投與)經分開製造之預防或治療AIPC之藥物及合用藥物的兩種製劑等。
藉由將本發明之預防或治療AIPC之藥物與合用藥物加以組合,可以得到下述優異的效果。
(1)預防或治療AIPC之藥物及合用藥物之劑量與其各個單獨投與時相較可以減少,
(2)合用藥物之種類可依據患者之症狀(輕度、重度等)來選擇,
(3)藉由選擇預防或治療AIPC之藥物及具有不同作用機制之合用藥物,可將治療期間拉長,
(4)藉由選擇預防或治療AIPC之藥物及具有不同作用機制之合用藥物,可使療效延長,
(5)藉由組合使用預防或治療AIPC之藥物及合用藥物,可以得到協同的(synergistic)療效。
當將本發明之預防或治療AIPC之藥物以醫藥製劑投與至患者時,可將類固醇C17,20
分解酶抑制劑(例如,化合物(1’))調配成單一製劑,或者可與合用藥物、醫藥上可接受之載劑等混合而得到製劑。在醫藥製劑中類固醇C17,20
分解酶抑制劑(例如,化合物(1’))之比例通常為0.1至100%(w/w)。當合用藥物含於醫藥製劑中時,類固醇C17,20
分解酶抑制劑(例如,化合物(1’))之比例通常為0.1至99.9%(w/w)。
本發明之上述醫藥製劑之口服劑型為,例如,固體劑型諸如錠劑、膠囊劑、顆粒劑、粉末劑、及類似劑型。供腸道外投與諸如靜脈內、皮下、肌內投與等之劑型為,例如,注射劑、栓劑、舌下錠等。供舌下、皮下、肌內及類似途徑投與之劑型為,例如,持續釋放製劑,諸如舌下錠、微膠囊等。
關於醫藥上可接受之載劑,使用,例如,各種習知作為製劑材料之有機或無機載劑物質;在固體劑型之情況,該等載劑物質以適當量與賦形劑、潤滑劑、黏合劑、崩散劑及增稠劑等適當地摻合;在液體劑型之情況,該等載劑物質以適當量與溶劑、分散劑、助溶劑、懸浮劑、等張劑、緩衝劑及緩和劑(soothing agents)等適當地摻合,等。需要時,亦可依照習知方法使用添加劑諸如保存劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑等。
賦形劑之較佳例子包括:乳糖、蔗糖、D-甘露醇、澱粉、結晶形纖維素、輕質無水矽酸等。潤滑劑之較佳例子包括:硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石粉、矽石膠體等。黏合劑之較佳例子包括結晶形纖維素、蔗糖、D-甘露醇、糊精、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮等。崩散劑之較佳例子包括:澱粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉等。增稠劑之較佳例子包括:天然橡膠、纖維素衍生物、丙烯酸系聚合物等。溶劑之較佳例子包括:注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇(macrogol)、芝麻油、玉米油等。分散劑之較佳例子包括:Tween 80、HCO 60、聚乙二醇、羧甲基纖維素、海藻酸鈉等。助溶劑之較佳例子包括:聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸苯甲酯、乙醇、三胺基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。懸浮劑之較佳例子包括:界面活性劑,諸如:硬脂基三乙醇胺、硫酸月桂酯鈉、月桂基胺基丙酸、卵磷脂、氯化苯二甲烴銨(benzalkonium chloride)、苄索氯銨(benzethonium chloride)、甘油單硬脂酸酯等;親水性聚合物諸如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等。等張劑之較佳例子包括:氯化鈉、甘油、D-甘露醇等。緩衝劑之較佳例子包括:緩衝劑,諸如:磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等。緩和劑之較佳例子包括:苯甲醇等。保存劑之較佳例子包括:對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脫氫乙酸、山梨酸等。抗氧化劑之較佳例子包括亞硫酸鹽、抗壞血酸等。
醫藥製劑可根據習用方法製造。製造方法之例子如下所示。
(1)錠劑、粉末、顆粒:
該等可例如,藉由將賦形劑、崩散劑、黏合劑、潤滑劑等加至類固醇C17,20
分解酶抑制劑(例如,化合物(I’))中及將該混合物壓模而製造。為了味道、改善在腸道中之性質或持續時間,可於壓模後施加包衣(coating)。
(2)膠囊:
其可藉由將類固醇C17,20
分解酶抑制劑(例如,化合物(I’))以粉末、顆粒或液體之形式充填入膠囊中或用膠囊基劑進行包膠形成而製造。關於膠囊及膠囊基劑之原料,可列舉,例如,明膠、羥丙基甲基纖維素等。
(3)注射劑:
其可藉由將類固醇C17,20
分解酶抑制劑(例如,化合物(I’)),連同例如分散劑、保存劑、等張劑等一起加工成水性注射劑而製造:或藉由將類固醇C17,20
分解酶抑制劑溶解、懸浮或乳化於植物油(諸如橄欖油、芝麻油、棉子油、玉米油等)、丙二醇、及類似物中形成油性注射液而製造。
(4)栓劑:
其可藉由將類固醇C17,20
分解酶抑制劑(例如,化合物(I’))加工成油性或水性固體、半固體或液體組成物而製造。關於用於該組成物之油性基劑,可列舉,例如,高碳數脂肪酸甘油酯(例如,可可脂、Witepsols等);中鏈脂肪酸(例如,Miglyol等):植物油(例如,芝麻油、大豆油、棉子油等)、及類似油性基劑。關於水性凝膠基劑,可列舉,例如,天然橡膠、纖維素衍生物、乙烯基聚合物、丙烯酸系聚合物、及類似水性凝膠基劑。
醫藥製劑之投與方法可根據類固醇C17,20
分解酶抑制劑(例如,化合物(1’))之種類、合用藥物之種類、所選做為投與對象之動物種類及其症狀、劑型、給藥之次數等而適當地選擇。例如,上述醫藥製劑經口投與至罹患雄激素非依賴性前列腺癌之成人患者時,每日劑量為能使類固醇C17,20
分解酶抑制劑(例如,化合物(1’))達有效量,通常為約0.001至約500毫克/公斤體重,較佳為約0.1至約40毫克/公斤體重,更佳為約0.5至約20毫克/公斤體重。腸道外投與時或組合使用類固醇C17,20
分解酶抑制劑(例如,化合物(1’))與合用藥物時,該劑量通常小於上述劑量。不過,類固醇C17,20
分解酶抑制劑(例如,化合物(1’))之實際投與量則係視諸如:所選之化合物、製劑之各種形式、年齡、體重、患者之性別、疾病之嚴重度、投與途徑、投與期間及間隔等因素,且可依據醫師之判斷而隨需要改變。
上述醫藥製劑之投與途徑無特殊限定,例如,可使用口服或腸道外途徑。在本文中「腸道外」意指靜脈內、肌內、皮下、鼻內、皮內、慢慢灌注、腦內、直腸內、陰道內及腹膜腔內投與、及類似途徑。
上述醫藥製劑之投與期間及間隔視各種狀況而改變,以及依據醫師之判斷視需要而決定。投與方法包括:分次投與、每日投與、間歇投與、大劑量之短期投與、多次投與、及類似投與方法。例如,就口服投與而言,劑量宜每日單次投與或分成數份投與(以每日分成2或3份投與為尤佳)。此外,可投與持續釋放製劑,亦可經長時間點滴輸注。
為了預防及治療雄激素非依賴性前列腺癌,亦可將化學治療以外之治療法諸如:手術治療(包括睪丸切除術、熱治療法、放射線療法及類似療法)與包括投與本發明之預防或治療AIPC之藥物的化學治療法合用。
再者,本發明係關於對於抗癌藥物具有抗性之癌症的治療藥物,其包含化合物(I’)與合用藥物之組合。
關於化合物(I’),以下列化合物為特佳:
(+)-7-(4’-氟[1,1’-聯苯]-3-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-醇或其鹽,
(-)-7-(4’-氟[1,1’-聯苯]-3-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-醇或其鹽,
(+)-7-(4’-氟[1,1’-聯苯]-4-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-醇或其鹽,
(-)-7-(4’-氟[1,1’-聯苯]-4-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-醇或其鹽,
(+)-6-(7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲醯胺或其鹽,
(-)-6-(7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲醯胺或其鹽,
(+)-6-(7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲醯胺或其鹽,以及
(-)-6-(7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲醯胺或其鹽。
雖然抗癌化合物無特殊限定,不過可列舉,例如,選自性激素藥物、烷化藥物、抗代謝藥物、抗癌抗生素、植物生物鹼、免疫治療藥物、分子靶向藥物及抑制細胞生長因子或其受體之作用之藥劑中之一種或多種。關於合用藥物,可特別列舉與能和上述預防或治療AIPC之藥物同時使用之合用藥物相似者。更特定而言,關於抗癌藥物,可列舉GnRH受體調節劑[GnRH受體促效劑(例如,乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、乙酸布舍瑞林(buserelin acetate)、乙酸亮丙瑞林(leuprorelin acetate)等);GnRH受體拮抗劑(例如,加尼瑞克(ganirelix)、西曲瑞克(cetrorelix)、阿巴瑞克(abarelix)等)]。
雖然癌症無特別限定,但可列舉,例如,前列腺癌、雄激素非依賴性前列腺癌、乳癌、子宮體癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、結腸直腸癌及食道癌,尤其可列舉前列腺癌及雄激素非依賴性前列腺癌。
「對於抗癌藥物具有抗性」意指抗癌藥物由於重覆使用而效力漸減,且如欲提供開始使用該治療藥物時所得到之療效,則劑量需要增加。
對於抗癌藥物具有抗性之癌症包括,例如,觀察到因腫瘤對治療藥物產生抗性而致腫瘤復發或轉移之癌症、僅接受抗癌藥物投與治療的癌症、以及接受抗癌藥物投與及其他治療(手術治療、放射線治療、冷凍療法(cryotherapy)等)的癌症。當癌症為前列腺癌或雄激素非依賴性前列腺癌時,「對於抗癌藥物具有抗性之癌症」意指一度藉由抑制雄激素之生產或功能的療法而抑制腫瘤之生長能力後,又觀察到PSA血中濃度連續增加,腫瘤生長(藉由CT、MRI、超音波及其類似方法測定),骨骼疼痛出現或惡化、或新轉移病灶的癌症。PSA血中濃度之連續增加意指定期檢查時連續2次或更多次觀察到,例如,PSA血中濃度增加之狀態。
與治療藥物組合之合用藥物之例子包括選自性激素藥物、烷化藥物、抗代謝藥物、抗癌抗生素、植物生物鹼、免疫治療藥物、分子靶向藥物及抑制細胞生長因子或其受體之作用之藥劑中之一種或多種。關於合用藥物,可特別列舉與能和上述預防或治療AIPC之藥物同時使用之合用藥物相似者。關於合用藥物,以GnRH受體調節劑[例如,GnRH受體促效劑(例如,乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、乙酸布舍瑞林(buserelin acetate)、乙酸亮丙瑞林(leuprorelin acetate)等)及GnRH受體拮抗劑(例如,加尼瑞克(ganirelix)、西曲瑞克(cetrorelix)、阿巴瑞克(abarelix)等)]為較佳,且以GnRH受體促效劑為特佳。
治療藥物可藉由將化合物(I’)與合用藥物經由習知方法而調配成製劑。化合物(I’)及合用藥物(均為活性成分)可分別獨立地製成製劑或可加以混合後製成製劑。供口服之藥劑之劑型,例如為固體劑型,諸如錠劑、膠囊劑、顆粒劑、粉末劑、及類似物。供腸道外投與諸如靜脈內、皮下、肌內投與等之劑型為,例如,注射劑、栓劑、舌下錠等。供舌下、皮下、肌內及類似途徑投與之劑型為,例如,持續釋放製劑,諸如舌下錠、微膠囊等。關於特定的製備方法,可使用與對本發明之上述預防或治療AIPC之藥物所例示之方法相似的方法或根據該等之方法。
將治療藥物投與至患者之方法可根據所選化合物(I’)之種類、合用藥物之種類、所選作為投與對象之動物之種類及其症狀、劑型、給藥之次數等而適當地選擇。關於特定的投與方法,可使用與對於本發明之上述預防或治療AIPC之藥物與合用藥物之組合所例示之方法相似的方法或根據該等的方法。
治療藥物係用於投與至對於抗癌藥物產生抗性之癌症患者,尤其是雄激素非依賴性前列腺癌患者。
此外,本發明係關於預防癌症對於抗癌藥物產生抗性之藥物,其為包含化合物(I’)與合用藥物之組合之預防藥物。
關於化合物(I’),以下列化合物為特佳:
(+)-7-(4’-氟[1,1’-聯苯]-3-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-醇或其鹽,
(-)-7-(4’-氟[1,1’-聯苯]-3-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-醇或其鹽,
(+)-7-(4’-氟[1,1’-聯苯]-4-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-醇或其鹽,
(-)-7-(4’-氟[1,1’-聯苯]-4-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-醇或其鹽,
(+)-6-(7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲醯胺或其鹽,
(-)-6-(7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲醯胺或其鹽,
(+)-6-(7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲醯胺或其鹽,以及
(-)-6-(7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲醯胺或其鹽。
關於合用藥物、抗癌藥物及癌症,可列舉在上述「對於抗癌藥物具有抗性之癌症之治療藥物」中所述者。
預防藥物可藉由將化合物(I’)與合用藥物經由習知方法而調配成製劑。化合物(I’)及合用藥物(均為活性成分)可分別獨立地製成製劑或可加以混合後製成製劑。供口服之預防藥劑之劑型,例如為固體劑型,諸如錠劑、膠囊劑、顆粒劑、粉末劑等。供腸道外投與諸如靜脈內、皮下、肌內投與等之劑型為,例如,注射劑、栓劑、舌下錠等。供舌下、皮下、肌內及類似途徑投與之劑型為,例如,持續釋放製劑,諸如舌下錠、微膠囊等。關於特定的製備方法,可使用與對本發明之上述預防或治療AIPC之藥物所例示之方法相似的方法或根據該等之方法。
將預防藥物投與至患者之方法可根據所選化合物(1,
)之種類、合用藥物之種類、所選作為投與對象之動物之種類及其症狀、劑型、給藥之次數等而適當地選擇。關於特定的投與方法,可使用與對於本發明之上述預防或治療AIPC之藥物與合用藥物之組合所例示之方法相似的方法或根據該等的方法。
既然化合物(1’),如上述,提供低毒性及較少副作用之優越效果,本發明之對於抗癌藥物具有抗性之癌症的治療藥物以及預防癌症對於抗癌藥物產生抗性的藥物係用於哺乳動物類(例如人類、猴子,尤其是人類)。
本發明以下述實驗例及配方例詳細說明。此等僅為具體實施例,非用於限定本發明,且此等可在不偏離本發明之範圍下加以修改。
使用(+)-6-(7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲醯胺作為隸屬化合物(1’)之受試化合物。就口服而言,稱量受試化合物之重量及將其置於研缽中,於其中加入0.5%甲基纖維素溶液,將該混合物用杵充分混合以得到懸浮液。
將6至12歲去勢雄性食蟹猴以使脫氫表雄固酮(DHEA)血中濃度大致相同之方式分成二群(7.5毫克/公斤1次之受試化合物投與群及15毫克/公斤/次之受試化合物投與群),各群包括3隻食蟹猴。重複經口投與受試化合物,每日二次,歷時1星期。從投與前3日直至投與之最後1日每日收集血液檢體2次。完成投與後約1個月,投與載劑(0.5%甲基纖維素),且依照相同時間表收集血液檢體。藉由RIA(放射性免疫測定)測量血清DHEA濃度及血清睪固酮濃度。
受試化合物投與群之血清DHEA濃度係示於第1圖中,以及載劑投與群(其中該載劑係於受試化合物投與完成後約1個月投與)之血清DHEA濃度係示於第2圖中。此外,受試化合物投與群之血清睪固酮濃度係示於第3圖中,以及載劑投與群(其中該載劑係於受試化合物投與完成後約1個月投與)之血清睪固酮濃度係示於第4圖中。
在雄激素非依賴性前列腺癌患者中,將腎上腺所產生之活性較低的雄激素(例如DHEA及DHEA-S)轉變為高活性雄激素(例如睪固酮及二氫睪固酮)之酶的表現增加。開始投與受試化合物後,血清DHEA濃度及血清睪固酮濃度減低且即便在投藥期間該濃度維持在低濃度。
此顯示化合物(I’)為預防或治療雄激素非依賴性前列腺癌的有用藥物。此外,此顯示化合物(I’),當與合用藥物組合時,可作為對於抗癌藥物具抗性之癌症的治療藥物或預防癌症對於抗癌藥物產生抗性的藥物。
本發明之配方例記載於下文。在配方例中,可使用,例如,選自下列者中之一種或二種作為化合物(I):(+)-7-(4’-氟[1,1’-聯苯]-3-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-醇、(-)-7-(4’-氟[1,1’-聯苯]-3-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-醇、(+)-7-(4’-氟[1,1’-聯苯]-4-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-醇、(-)-7-(4’-氟[1,1’-聯苯]-4-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-醇、(+)-6-(7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲醯胺、(-)-6-(7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲醯胺、(+)-6-(7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲醯胺及(-)-6-(7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲醯胺。
配方例1:
(1)化合物(1) 1g
(2)乳糖 197g
(3)玉米澱粉 50g
(4)硬脂酸鎂 2g
將上述(1)、(2)及玉米澱粉(20g)混合且用玉米澱粉(15g)及水(25mL)製成之糊劑進行製粒。將玉米澱粉(15g)及上述(4)加入其中,且用打錠機將該混合物製錠以得到2000錠直徑為3mm且每錠含有化合物(1)(0.5mg)之錠劑。
配方例2:
(1)化合物(1) 2g
(2)乳糖 197g
(3)玉米澱粉 50g
(4)硬脂酸鎂 2g
以與配方例1相同之方式,製造2000錠直徑為3mm且每錠含有化合物(1)(1.0mg)之錠劑。
配方例3:
(1)化合物(I) 5.0mg
(2)乳糖 60.0mg
(3)玉米澱粉 35.0mg
(4)明膠 3.0mg
(5)硬脂酸鎂 2.0mg
將上述(1)、(2)及(3)之混合物用10%明膠水溶液(0.03ml,以明膠計3.0mg)製粒。使顆粒通過1mm篩孔篩,於40℃乾燥,及再次過篩。將所得之顆粒與上述(5)混合及進行製錠。將所得之蕊錠用蔗糖、二氧化鈦、滑石及阿拉伯膠之水性糖包覆懸浮液包覆。所得經包覆錠劑再以蜂蠟包覆以得到包衣錠。
配方例4:
將氧化鈦(67.5g)及三氧化二鐵(4.05g)分散於純水(1575g)中。分別地,將羥丙基甲基纖維素2910(由信越化學股份有限公司(Shin-Etsu Chemial Co.,Ltd.)製造,「TC-5」R級,502.2g)及聚乙二醇6000(由三洋化學工業股份有限公司(Sanyo Chemical Industries,Ltd.)製造,「macrogol 6000P」,101.3g)溶於純水(4500g)。將此等摻合並作為包覆劑。
將置於液化床型製粒器-乾燥器(由POWREX公司製造)之化合物(I)(2039g)、D-甘露醇(2821g)及結晶形纖維素(由Asahi Kasei公司製造,「PH101」,600g)於存在加熱輸入空氣下預混合以得到混合物。將羥丙基纖維素(由日本曹達(NIPPON SODA)股份有限公司製造,「HPC」L級,180g)之水溶液(3000g)噴灑在該混合物上以得到經製粒之粉末。將所得到之經製粒之粉末(5076g)用磨粉機(由昭和化學機械工業股份有限公司(Showa Kagaku Kikai Kosakusho Co.,Ltd.)製造)處理以得到磨細粉末。將所得磨細粉末(2256g)、羧甲基澱粉鈉(由DMV製造,「Primojel」,120g)與硬脂酸鎂(24g)在轉鼓混合機(由昭和化學機械工業股份有限公司製造)中混合以得到混合粉末。藉由打錠機(由KIKUSUI SEISAKUSHO LTD製造)將混合粉末(2220g)製錠以得到無包衣錠劑。
在膜衣製造機(由Freund公司製造)中,將包覆劑噴灑於無包衣錠劑上,每錠施加15mg包覆層,藉此得到加膜衣錠劑。
本發明之用於預防或治療AIPC的藥物係有用,因其可被投與至臨床上出現實際問題之雄激素非依賴性前列腺癌患者。此外,本發明之用於治療對於治療藥物(抗癌藥物)具抗性之癌症的藥物係有用於投與至對於抗癌藥物產生抗性之癌症患者。再者,本發明之用於預防癌症對於抗癌藥物產生抗性的藥物係有用,因其可被投與至患者以預防癌症復發。
本案係根據日本專利申請案第2007-280813號,該案之內容以引用方式全文納入本文。
第1圖顯示接受受試化合物投與之去勢雄性食蟹猴之血清脫氫表雄固酮(DHEA)濃度,其中,黑圓圈(-●-)表示受試化合物(7.5毫克/公斤1劑)投與群,以及白圓圈(-○-)表示受試化合物(15毫克/公斤/劑)投與群。
第2圖顯示投與受試化合物後約1個月,接受載劑(0.5%甲基纖維素)投與之去勢雄性食蟹猴之血清DHEA濃度,其中,黑圓圈(-●-)表示受試化合物(7.5毫克/公斤/劑)投與群,以及白圓圈(-O-)表示受試化合物(15毫克/公斤/劑)投與群。
第3圖顯示接受受試化合物投與之去勢雄性食蟹猴之血清睪固酮濃度,其中,黑圓圈(-●-)表示受試化合物(7.5毫克/公斤/劑)投與群,以及白圓圈(-○-)表示受試化合物(15毫克/公斤/劑)投與群。
第4圖顯示接受受試化合物後約1個月,接受載劑(0.5%甲基纖維素)投與之去勢雄性食蟹猴之血清睪固酮濃度,其中,黑圓圈(-●-)表示受試化合物(7.5毫克/公斤/劑)投與群,以及白圓圈(-○-)表示受試化合物(15毫克/公斤/劑)投與群。
由於本案的圖式為化合物的結果數據,並非本案的代表圖。故本案無指定代表圖。
Claims (5)
- 一種(+)-6-(7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲醯胺或其鹽的用途,係用於製造預防或治療雄激素非依賴性前列腺癌之藥物。
- 如申請專利範圍第1項之用途,其中該(+)-6-(7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲醯胺或其鹽係以口服每日投藥2或3份。
- 如申請專利範圍第2項之用途,其中該(+)-6-(7-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲醯胺或其鹽係以每日每公斤體重約0.1至約40mg之劑量投藥。
- 如申請專利範圍第1項之用途,其中該藥物係與合用藥物組合使用,其中該合用藥物為選自性激素藥物、烷化藥物、抗代謝藥物、抗癌抗生素、植物生物鹼、免疫治療藥物、分子靶向藥物及抑制細胞生長因子或其受體之作用之藥劑所組成群組中之一種或多種。
- 如申請專利範圍第4項之用途,其中,該合用藥物為促性腺激素釋放激素(GnRH)受體促效劑或GnRH受體拮抗劑。
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