JP5430576B2 - 公知の癌治療に対して難治性の癌の予防または治療用のピロロ[1,2−c]イミダゾール誘導体 - Google Patents
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Description
(発明の背景)
前立腺癌患者にLHRH(性腺刺激ホルモン放出ホルモン;GnRHと同一)アゴニストを投与すると血清テストステロンが一時的に上昇し、腫瘍の再発や悪化のリスクが上昇する。一方、LHRHアゴニストとステロイド生合成阻害剤(aminoglutethimide、ketoconazole)との併用により、血清テストステロン上昇は抑制されることが知られている(例えば、非特許文献1参照)。
前立腺癌が再び増殖能を獲得するメカニズムとして、(1)より低濃度のアンドロゲンにより腫瘍増殖が刺激されること、(2)アンドロゲン受容体の変異によりリガンドの選択性が低下すること(例えば、非特許文献2参照)、(3)精巣摘出などの外科的去勢術、GnRHアゴニストによる去勢術やエストロゲン薬によるアンドロゲン生産阻害では抑制できない副腎が生産する低活性アンドロゲン(例えばデヒドロエピアンドロステロン;DHEA、デヒドロエピアンドロステロンサルフェート;DHEA−S)を高活性アンドロゲン(例えばテストステロン、ジヒドロテストステロン)に変換する酵素の発現が上昇すること(例えば、非特許文献3参照)などが考えられている。
また、17α-ヒドロキシラーゼおよびステロイドC17,20リアーゼの阻害薬である化合物CB7630(abiraterone acetate)は、臨床試験において、抗癌薬docetaxelへの耐性を有する前立腺癌に対する有効性が検討されている(例えば、非特許文献4参照)。
しかしながら、アンドロゲン非依存性前立腺癌に対して有効な医薬は未だ見出されていない。
本発明は、これらの知見に基づいて完成された。
〔1〕ステロイドC17,20リアーゼ阻害薬を含有する、アンドロゲン非依存性前立腺癌の予防または治療薬(以下、「本発明のAIPCの予防または治療薬」ともいう)。
〔2〕ステロイドC17,20リアーゼ阻害薬が、化合物(I)またはその塩もしくはそのプロドラッグである、上記〔1〕記載の予防または治療薬。
〔3〕Arが置換基を有していてもよい単環もしくは二環性芳香族縮合環である上記〔2〕記載の予防または治療薬。
〔4〕Arが置換されていてもよく、環構成原子として0〜4個のヘテロ原子を含む5〜10個の原子から構成され炭素原子で結合する芳香環である上記〔2〕記載の予防または治療薬。
〔5〕Arが式:
〔6〕Arが式:
〔7〕Arが式:
〔8〕化合物(I)が、水酸基が結合した炭化水素の立体配置がS配置のエナンチオマーである上記〔2〕記載の予防または治療薬。
〔9〕化合物(I)が、水酸基が結合した炭化水素の立体配置がR配置のエナンチオマーである上記〔2〕記載の予防または治療薬。
〔10〕化合物(I)が、以下の化合物からなる群から選択されるものである、上記〔2〕記載の予防または治療薬:
(±)−7−(5−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−オール、
(±)−7−(5−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−オール、
(±)−7−(4’−フルオロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−オール、
(±)−7−(4’−フルオロ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−オール、
(±)−6−(7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル)−N−メチル−2−ナフタミド、
(±)−N−エチル−6−(7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル)−2−ナフタミド、
(±)−6−(7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル)−N−イソプロピル−2−ナフタミド、および
(±)−6−(7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル)−2−ナフタミド。
〔11〕化合物(I)が、以下の化合物からなる群から選択されるものである、上記〔2〕記載の予防または治療薬:
(±)−7−(4’−フルオロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−オール、
(±)−7−(4’−フルオロ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−オール、
(±)−6−(7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル)−N−メチル−2−ナフタミド、および
(±)−6−(7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル)−2−ナフタミド。
〔12〕(+)−7−(4’−フルオロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−オールまたはその塩を含有する、アンドロゲン非依存性前立腺癌の予防または治療薬。
〔13〕(−)−7−(4’−フルオロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−オールまたはその塩を含有する、アンドロゲン非依存性前立腺癌の予防または治療薬。
〔14〕(+)−7−(4’−フルオロ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−オールまたはその塩を含有する、アンドロゲン非依存性前立腺癌の予防または治療薬。
〔15〕(−)−7−(4’−フルオロ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−オールまたはその塩を含有する、アンドロゲン非依存性前立腺癌の予防または治療薬。
〔16〕(+)−6−(7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル)−N−メチル−2−ナフタミドまたはその塩を含有する、アンドロゲン非依存性前立腺癌の予防または治療薬。
〔17〕(−)−6−(7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル)−N−メチル−2−ナフタミドまたはその塩を含有する、アンドロゲン非依存性前立腺癌の予防または治療薬。
〔18〕(+)−6−(7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル)−2−ナフタミドまたはその塩を含有する、アンドロゲン非依存性前立腺癌の予防または治療薬。
〔19〕(−)−6−(7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル)−2−ナフタミドまたはその塩を含有する、アンドロゲン非依存性前立腺癌の予防または治療薬。
〔20〕併用薬剤と組み合わせてなることを特徴とする、上記〔1〕記載の予防または治療薬。
〔21〕併用薬剤が、性ホルモン薬、アルキル化薬、代謝拮抗薬、抗癌性抗生物質、植物アルカロイド、免疫療法薬、分子標的薬、細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤からなる群から選択される1種以上である、上記〔20〕記載の予防または治療薬。
〔22〕併用薬剤が、GnRH受容体アゴニストまたはGnRH受容体アンタゴニストである上記〔20〕記載の予防または治療薬。
〔23〕抗癌薬に対する耐性を有する癌の治療薬であって、化合物(I)またはその塩もしくはそのプロドラッグと、併用薬剤とを組み合わせてなる治療薬(以下、「本発明の抗癌薬に対する耐性を有する癌の治療薬」ともいう)。
〔24〕抗癌薬が、性ホルモン薬、アルキル化薬、代謝拮抗薬、抗癌性抗生物質、植物アルカロイド、免疫療法薬、分子標的薬、細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤からなる群から選択される1種以上である上記〔23〕記載の治療薬。
〔25〕抗癌薬が、GnRH受容体アゴニストまたはGnRH受容体アンタゴニストである上記〔23〕記載の治療薬。
〔26〕併用薬剤が、性ホルモン薬、アルキル化薬、代謝拮抗薬、抗癌性抗生物質、植物アルカロイド、免疫療法薬、分子標的薬、細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤からなる群から選択される1種以上である上記〔23〕記載の治療薬。
〔27〕併用薬剤が、GnRH受容体アゴニストまたはGnRH受容体アンタゴニストである上記〔23〕記載の治療薬。
〔28〕抗癌薬に対する癌の耐性獲得の予防薬であって、化合物(I)またはその塩もしくはそのプロドラッグと、併用薬剤とを組み合わせてなる予防薬(以下、「本発明の抗癌薬に対する癌の耐性獲得の予防薬」ともいう)。
〔29〕抗癌薬が、性ホルモン薬、アルキル化薬、代謝拮抗薬、抗癌性抗生物質、植物アルカロイド、免疫療法薬、分子標的薬、細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤からなる群から選択される1種以上である上記〔28〕記載の予防薬。
〔30〕抗癌薬が、GnRH受容体アゴニストまたはGnRH受容体アンタゴニストである上記〔28〕記載の予防薬。
〔31〕併用薬剤が、性ホルモン薬、アルキル化薬、代謝拮抗薬、抗癌性抗生物質、植物アルカロイド、免疫療法薬、分子標的薬、細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤からなる群から選択される1種以上である上記〔28〕記載の予防薬。
〔32〕併用薬剤が、GnRH受容体アゴニストまたはGnRH受容体アンタゴニストである上記〔28〕記載の予防薬。
〔33〕哺乳動物に対して、ステロイドC17,20リアーゼ阻害薬の有効量、またはステロイドC17,20リアーゼ阻害薬および併用薬剤の有効量を投与することを特徴とする、当該哺乳動物におけるアンドロゲン非依存性前立腺癌の予防または治療方法。
〔34〕哺乳動物に対して、化合物(I)またはその塩もしくはそのプロドラッグおよび併用薬剤の有効量を投与することを特徴とする、抗癌薬に対する耐性を有する癌の治療方法、または抗癌薬に対する癌の耐性獲得の予防方法。
〔35〕アンドロゲン非依存性前立腺癌の予防または治療薬を製造するための、ステロイドC17,20リアーゼ阻害薬、またはステロイドC17,20リアーゼ阻害薬および併用薬剤の使用。
〔36〕抗癌薬に対して耐性を有する癌の治療薬、または抗癌薬に対する癌の耐性獲得の予防薬を製造するための、化合物(I)またはその塩もしくはそのプロドラッグ、および併用薬剤の使用。
本発明において、「アンドロゲン非依存性前立腺癌」とは「精巣摘出、ホルモン治療など、なんらかの治療を通じたアンドロゲンの生産または機能の阻害により腫瘍の増殖能が一旦抑制された後、再び増殖能を獲得した前立腺癌」を意味する。また、「増殖能の抑制」とは精巣摘出、ホルモン治療など、なんらかの治療を通じてアンドロゲンの生産または機能を阻害する療法を受けた前立腺癌の患者において、血中のPSA(前立腺特異抗原、Prostate Specific Antigen)濃度の低下、CT(Computed Tomography)、MRI(Magnetic Resonance Imaging)、超音波などの方法によって腫瘍増殖の抑制または骨痛の改善が観察される状態を意味する。血中PSA濃度の低下とは、例えば、血中PSA濃度が治療前の50%以下になることをいう。
ステロイドC17,20リアーゼ阻害薬としては、ステロイドC17,20リアーゼ阻害活性を有する化合物あるいは組成物が挙げられ、具体的には例えば、化合物(I)またはその塩もしくはそのプロドラッグが挙げられる。
R1、R2、R3、R4およびR5で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば鎖式炭化水素基または環式炭化水素基等が挙げられる。
該「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。該「アルコキシ基」としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等のC1-10アルコキシ基等が挙げられる。該「アシルオキシ基」としては、例えばホルミルオキシ、C1-10アルキル−カルボニルオキシ(例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシ等)等が挙げられる。該「アルキルチオ基」としては、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ等のC1-10アルキルチオ基等が挙げられる。該「アルキルスルホニル基」としては、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル等のC1-10アルキルスルホニル基等が挙げられる。該「アシルアミノ基」としては、例えばホルミルアミノ、ジホルミルアミノ、モノ−またはジ−C1-10アルキル−カルボニルアミノ(例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、ジアセチルアミノ等)等が挙げられる。該「モノ−またはジ−アルキルアミノ基」としては、上述の低級アルキルアミノやジ低級アルキルアミノと同様のものが例示される。該「アルコキシカルボニル基」としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル等のC1-10アルコキシ−カルボニル基等が挙げられる。該「アルキルカルボニル基」としては、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル等のC1-10アルキル−カルボニル基等が挙げられる。該「アルキニルカルボニル基」としては、例えばエチニルカルボニル、1−プロピニルカルボニル、2−プロピニルカルボニル等のC2-10アルキニル−カルボニル基等が挙げられる。該「シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のC3-10シクロアルキル基等が挙げられる。該「アリール基」としては、例えばフェニル、1−ナフチル、2−ナフチル等のC6-14アリール基等が挙げられる。該「芳香族複素環基」としては、例えば炭素原子以外に窒素、酸素および硫黄から選ばれたヘテロ原子を1または2種、好ましくは1ないし4個含む1ないし3環式芳香族複素環基等が挙げられる。具体的には、たとえばチエニル、ピリジル、フリル、ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、テトラゾリル、キノリル、インドリル、イソインドリル等が挙げられる。該「アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル等のC1-10アルキル基等が挙げられる。
(±)−7−(5−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−オール、
(±)−7−(5−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−オール、
(±)−7−(4’−フルオロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−オール、
(±)−7−(4’−フルオロ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−オール、
(±)−6−(7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル)−N−メチル−2−ナフタミド、
(±)−N−シクロプロピル−6−(7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル)−2−ナフタミド、
(±)−N−エチル−6−(7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル)−2−ナフタミド、
(±)−N−シクロブチル−6−(7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル)−2−ナフタミド、
(±)−6−(7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル)−N−イソプロピル−2−ナフタミド、
(±)−6−(7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル)−2−ナフタミド、
(+)−7−(5−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−オール、
(+)−7−(5−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−オール、
(+)−7−(4’−フルオロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−オール、
(+)−7−(4’−フルオロ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−オール、
(+)−6−(7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル)−N−メチル−2−ナフタミド、
(+)−N−シクロプロピル−6−(7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル)−2−ナフタミド、
(+)−N−エチル−6−(7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル)−2−ナフタミド、
(+)−N−シクロブチル−6−(7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル)−2−ナフタミド、
(+)−6−(7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル)−N−イソプロピル−2−ナフタミド、
(+)−6−(7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル)−2−ナフタミド、
(−)−7−(5−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−オール、
(−)−7−(5−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−オール、
(−)−7−(4’−フルオロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−オール、
(−)−7−(4’−フルオロ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−オール、
(−)−6−(7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル)−N−メチル−2−ナフタミド、
(−)−N−シクロプロピル−6−(7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル)−2−ナフタミド、
(−)−N−エチル−6−(7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル)−2−ナフタミド、
(−)−N−シクロブチル−6−(7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル)−2−ナフタミド、
(−)−6−(7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル)−N−イソプロピル−2−ナフタミド、および
(−)−6−(7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル)−2−ナフタミド。
(+)−7−(4’−フルオロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−オールまたはその塩、
(−)−7−(4’−フルオロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−オールまたはその塩、
(+)−7−(4’−フルオロ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−オールまたはその塩、
(−)−7−(4’−フルオロ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−オールまたはその塩、
(+)−6−(7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル)−N−メチル−2−ナフタミドまたはその塩、
(−)−6−(7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル)−N−メチル−2−ナフタミドまたはその塩、
(+)−6−(7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル)−2−ナフタミドまたはその塩、または
(−)−6−(7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル)−2−ナフタミドまたはその塩
が好ましい。
併用薬剤としては、特に限定されないが、例えば、性ホルモン薬、アルキル化薬、代謝拮抗薬、抗癌性抗生物質、植物アルカロイド、免疫療法薬、分子標的薬、細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤から選択される1種以上を使用することができる。
growth factor)、TGFβ(transforming growth factorβ)、HGF(hepatocyte growth factor)、VEGF(vascular endothelial growth factor)等〕等が挙げられる。
(1)AIPCの予防または治療薬と併用薬剤を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
(2)患者の症状(軽症、重症など)に応じて、併用薬物の種類を選択することができる、
(3)AIPCの予防または治療薬と作用機序が異なる併用薬剤を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
(4)AIPCの予防または治療薬と作用機序が異なる併用薬剤を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
(5)AIPCの予防または治療薬と併用薬剤とを併用することにより、相乗効果が得られる。
(1)錠剤、散剤、顆粒剤:
ステロイドC17,20リアーゼ阻害薬(例えば、化合物(I’))に、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤または滑沢剤等を添加して圧縮成型することにより製造することができる。味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の向上のため、圧縮成型後にコーティングを行ってもよい。
(2)カプセル剤:
粉末状、顆粒状または液状としたステロイドC17,20リアーゼ阻害薬(例えば、化合物(I’))を、カプセルに充填するか、カプセル基剤で被包成型することにより製造することができる。カプセルおよびカプセル基剤の原料としては、例えば、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが挙げられる。
(3)注射剤:
ステロイドC17,20リアーゼ阻害薬(例えば、化合物(I’))を、例えば分散剤、保存剤、等張化剤等と共に水性注射剤として、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油等の植物油、プロピレングリコール等に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤として成型することにより製造することができる。
(4)座剤:
ステロイドC17,20リアーゼ阻害薬(例えば、化合物(I’))を油性または水性の固状、半固状あるいは液状の組成物とすることにより製造することができる。このような組成物に用いる油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド(例えば、カカオ脂、ウイテプゾル類等)、中級脂肪酸(例えば、ミグリオール類等)、あるいは植物油(例えば、ゴマ油、大豆油、綿実油等)等が挙げられる。水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体等が挙げられる。
化合物(I’)としては、特に、
(+)−7−(4’−フルオロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−オールまたはその塩、
(−)−7−(4’−フルオロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−オールまたはその塩、
(+)−7−(4’−フルオロ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−オールまたはその塩、
(−)−7−(4’−フルオロ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−オールまたはその塩、
(+)−6−(7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル)−N−メチル−2−ナフタミドまたはその塩、
(−)−6−(7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル)−N−メチル−2−ナフタミドまたはその塩、
(+)−6−(7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル)−2−ナフタミドまたはその塩、または
(−)−6−(7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル)−2−ナフタミドまたはその塩
が好ましい。
該治療薬は、抗癌薬に対する耐性を生じた癌の患者、特に、アンドロゲン非依存性前立腺癌の患者に投与するために有用である。
化合物(I’)としては、特に、
(+)−7−(4’−フルオロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−オールまたはその塩、
(−)−7−(4’−フルオロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−オールまたはその塩、
(+)−7−(4’−フルオロ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−オールまたはその塩、
(−)−7−(4’−フルオロ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−オールまたはその塩、
(+)−6−(7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル)−N−メチル−2−ナフタミドまたはその塩、
(−)−6−(7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル)−N−メチル−2−ナフタミドまたはその塩、
(+)−6−(7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル)−2−ナフタミドまたはその塩、または
(−)−6−(7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル)−2−ナフタミドまたはその塩
が好ましい。
該予防薬は、化合物(I’)と併用薬剤とを組み合わせて、常法に従って製剤化することができる。有効成分である化合物(I’)と併用薬剤とはそれぞれ別々に製剤化してもよいし、両者を混合して製剤化してもよい。該予防薬を経口投与する場合の剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの固形製剤が挙げられる。また、静脈内、皮下、筋肉内などに非経口投与する場合の剤型としては、注射剤、坐薬若しくは舌下錠などが挙げられる。また、舌下、皮下および筋肉内などに投与するため、舌下錠、マイクロカプセル等の徐放製剤の剤型としてもよい。具体的な製剤法としては、前記本発明のAIPCの予防または治療薬について例示した方法と同様の方法またはこれに準じる方法が使用できる。
該予防薬の患者への投与法は、選択される化合物(I’)の種類、併用薬剤の種類、投与対象に選ばれる動物種とその症状、剤型、投与回数等により適宜設定すればよい。具体的な投与法としては、前記本発明のAIPCの予防または治療薬と併用薬剤を組み合せる場合と同様の方法またはこれに準じる方法が使用できる。
化合物(I’)は、前述のように毒性が低く、副作用が少ないという優れた効果も有するので、本発明の抗癌薬に対する耐性を有する癌の治療薬および抗癌薬に対する癌の耐性獲得の予防薬は、哺乳動物(例えば、ヒト、サル、特にヒト)に対して有用である。
化合物(I’)に属する被験化合物として、(+)−6−(7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル)−N−メチル−2−ナフタミドを使用した。経口投与のため、秤量した被験化合物を乳鉢に移し、0.5%メチルセルロース溶液を加えて、乳棒で十分に混和させて懸濁液とした。
6〜12歳去勢雄性カニクイザル6匹を血中DHEA濃度が偏らないように1群が3匹となるように被験化合物7.5mg/kg/回投与群および15mg/kg/回投与群の2群に分けた。被験化合物を1日2回(bid)、1週間反復経口投与した。採血は1日2回、投与3日前から最終投与日まで行なった。投与終了約1ヶ月後vehicle(0.5%メチルセルロース)を投与し、同じスケジュールで採血を行なった。血清DHEAおよび血清テストステロン濃度をRIA(ラジオイムノアッセイ)法により測定した。
被験化合物を投与した群の血清DHEA濃度を図1に示し、被験化合物の投与終了約1ヶ月後にvehicleを投与した群の血清DHEA濃度を図2に示す。また、被験化合物を投与した群の血清テストステロン濃度を図3に示し、被験化合物の投与終了約1ヶ月後にvehicleを投与した群の血清テストステロン濃度を図4に示す。
アンドロゲン非依存性前立腺癌の患者においては、副腎が産生する低活性アンドロゲン(例えばDHEA、DHEA−S)を高活性アンドロゲン(例えばテストステロン、ジヒドロテストステロン)に変換する酵素の発現が上昇している。被験化合物の投与開始後に血清DHEA濃度および血清テストステロン濃度が低下し、投与期間中もこれらの濃度は低値に保たれた。
化合物(I’)が、本発明のアンドロゲン非依存性前立腺癌の予防または治療薬として有用であることが示された。また、化合物(I’)が、併用薬剤と組み合わせることにより、抗癌薬に対する耐性を有する癌の治療薬、或いは抗癌薬に対する癌の耐性獲得の予防薬として有用であることが示された。
本発明における製剤例を以下に記載する。製剤例において、化合物(I)としては、例えば(+)−7−(4’−フルオロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−オール、(−)−7−(4’−フルオロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−オール、(+)−7−(4’−フルオロ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−オール、(−)−7−(4’−フルオロ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−オール、(+)−6−(7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル)−N−メチル−2−ナフタミド、(−)−6−(7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル)−N−メチル−2−ナフタミド、(+)−6−(7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル)−2−ナフタミド、および(−)−6−(7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル)−2−ナフタミドから選択される1種以上を使用することができる。
(1)化合物(I) 1g
(2)乳糖 197g
(3)トウモロコシ澱粉 50g
(4)ステアリン酸マグネシウム 2g
上記(1)、(2)およびトウモロコシ澱粉(20g)を混和し、トウモロコシ澱粉(15g)と25mLの水から作ったペーストとともに顆粒化し、これにトウモロコシ澱粉(15g)と上記(4)を加え、混合物を圧縮錠剤機で圧縮して、錠剤1錠当たり化合物(I)を0.5mg含有する直径3mmの錠剤2000個を製造する。
(1)化合物(I) 2g
(2)乳糖 197g
(3)トウモロコシ澱粉 50g
(4)ステアリン酸マグネシウム 2g
製剤例1と同様の方法により、錠剤1錠当たり化合物(I)を1.0mg含有する直径3mmの錠剤2000個を製造する。
(1)化合物(I) 5.0mg
(2)乳糖 60.0mg
(3)トウモロコシ澱粉 35.0mg
(4)ゼラチン 3.0mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
上記(1)、(2)および(3)の混合物を10%ゼラチン水溶液0.03ml(ゼラチンとして3.0mg)を用い、1mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、40℃で乾燥した後、再び篩過する。得られた顆粒を上記(5)と混合し、圧縮する。得られた中心錠を蔗糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水懸液による糖衣でコーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出することにより、コート錠を製造する。
精製水1575gに、酸化チタン67.5g、三二酸化鉄4.05gを分散させる。一方、精製水4500gに、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910(信越化学工業社製「TC−5」グレードR)502.2gおよびマクロゴール6000(三洋化成社製「マクロゴール6000P」)101.3gを溶解する。それらを混合して、被覆剤とする。
化合物(I)2039g、D−マンニトール2821gおよび結晶セルロース(旭化成製「PH101」)600gを、流動造粒乾燥機(パウレック社製)に入れ、温風下で予備混合し、混合物を得る。ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達社製「HPC」グレードL)180gを溶解した水溶液3000gを該混合物にスプレーして、造粒末を得る。得られた造粒末5076gを、パワーミル(昭和化学機械工作所製)を用いて整粒末とする。得られた整粒末2256g、カルボキシメチルスターチナトリウム(DMV社製「Primojel」)120gおよびステアリン酸マグネシウム24gをタンブラー混合機(昭和化学機械工作所製)を用いて混合して混合末とする。この混合末2220gを打錠機(菊水製作所製)により打錠し、素錠を得る。
フィルムコーティング機(フロイント社製)中で、素錠に対して被覆剤を噴霧して、1錠当たり15mgの被覆を行い、フィルムコーティング錠を得る。
Claims (6)
- (+)−6−(7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル)−N−メチル−2−ナフタミドまたはその塩を含有する、アンドロゲン非依存性前立腺癌の予防または治療薬。
- 併用薬剤と組み合わせてなることを特徴とする、請求項1記載の予防または治療薬。
- 併用薬剤が、性ホルモン薬、アルキル化薬、代謝拮抗薬、抗癌性抗生物質、植物アルカロイド、免疫療法薬、分子標的薬、細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤からなる群から選択される1種以上である、請求項2記載の予防または治療薬。
- 併用薬剤が、プレドニゾロンである、請求項2記載の予防または治療薬。
- 併用薬剤が、GnRH受容体アゴニストまたはGnRH受容体アンタゴニストである請求項2記載の予防または治療薬。
- 1日当たり0.1ないし40mg/kg体重の(+)−6−(7−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−7−イル)−N−メチル−2−ナフタミドまたはその塩が、ヒトに対して投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1記載の予防または治療薬。
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