WO2006092086A1 - A method for the preparation of dl-nebivovol and its hydrochloride salt - Google Patents

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WO2006092086A1
WO2006092086A1 PCT/CN2005/000570 CN2005000570W WO2006092086A1 WO 2006092086 A1 WO2006092086 A1 WO 2006092086A1 CN 2005000570 W CN2005000570 W CN 2005000570W WO 2006092086 A1 WO2006092086 A1 WO 2006092086A1
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WO
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reaction
intermediate compound
benzopyran
dihydro
fluoro
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Application number
PCT/CN2005/000570
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English (en)
French (fr)
Inventor
Peng Chen
Chunlei Lv
Original Assignee
Zhejiang Medicine Co., Ltd. Xinchang Pharmaceutical Factory
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Publication date
Application filed by Zhejiang Medicine Co., Ltd. Xinchang Pharmaceutical Factory filed Critical Zhejiang Medicine Co., Ltd. Xinchang Pharmaceutical Factory
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of a ⁇ -blocker, and more particularly to a process for the preparation of DL-nepirol and its hydrochloride. Background technique
  • DL-Nibivolol is a cardiac selective ⁇ -blocker with vasodilating action. It is mainly used for the treatment of essential hypertension. It has remarkable curative effect, convenient medication and less adverse reactions. The advantages are a new promising antihypertensive drug. Nebivolol was originally developed by Johnson & Johnson. First approved in Germany and the Netherlands in 1997 for the treatment of essential hypertension. In May 2004, the beta blocker Nebilet was approved in the US and began its market experience in North America.
  • Nebivolol has four chiral carbon atoms with eight isomers, and the target product for the treatment of essential hypertension is one of the enantiomers, namely D-Nibivolol and L-Nibivolol.
  • EP0334429 owned by Johnson & Johnson, USA, is based on EP0145067 and US4654362, and is a patent for the synthesis of L-Nibivolol. The synthesis method is shown in Synthetic Route 2:
  • NaBH(OAc) 3 is used as a catalyst in the condensation reaction.
  • NaBH(OAc) 3 is not easy to prepare, is difficult to obtain, and uses NaBH(OAc) 3 as a catalyst for the above condensation and reduction reaction.
  • NaBH(OAc) 3 has a high reducing activity, and it is easy to directly reduce the aldehyde group of the raw material without performing a condensation reaction; therefore, the condensation reaction in the synthesis route 4 does not meet the industrialization requirements. .
  • the technical problem to be solved by the present invention is to overcome the deficiencies of the prior art and to provide a new method for preparing DL- nebivolol and its hydrochloride in accordance with industrial requirements.
  • a method for preparing DL-nepirol and its hydrochloride comprising the following steps - 1
  • R is selected from a hydrogen atom or a benzyl group; and is selected from the group consisting of a hydrogen atom, trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethylsilyl, tetrahydropyranyl or p-toluenesulfonate;
  • the catalyst used in the hydrogenation condensation reaction described in the step 2) is a 5% Pd-CaCO 3 -l ⁇ 5 % Pb catalyst or an active nickel catalyst; the 5% Pd-CaC0 3 -l ⁇
  • the preparation method of 5% Pb catalyst is as follows: 5% palladium catalyst which is partially poisoned by adding 1 to 5% of lead by adding calcium carbonate as a skeleton, and is abbreviated as: 5% Pd-CaC0 3 -l ⁇ 5 % Pb catalyst. Catalyst 5% Pd-CaC0 3 -l ⁇ 5% Pb is commercially available (as available from Acros).
  • the 5% Pd-CaCO 3 -l ⁇ 5 % Pb catalyst can convert the key intermediates I and II into a next product with high yield under relatively mild reaction conditions, and the purity is high, and almost no secondary is produced. Product and other impurities. TLC point plate, the product point is the main point, no impurity points are visible;
  • the preparation method of the active nickel catalyst is as follows: In a glass-lined reactor, one part by weight of an aluminum-nickel alloy of 20 to 40 mesh (containing 50% of nickel) and 5 to 20 parts by weight of deionized water are added. The temperature in the autoclave was cooled to below 5 °C with jacketed chilled brine. The analytically pure sodium hydroxide is slowly added in an amount of 1.5 to 2.5 parts by weight, and the feeding rate is preferably not more than 5 °C. After the end of the addition, the reaction was carried out at -5 to 5 ° C for 30 minutes. Replace the alkaline water with deionized water until the pH is 7. Substitution with absolute ethanol for 6 times gave the desired active nickel catalyst.
  • the catalyst enables the condensation of the key intermediates I and II under relatively mild reaction conditions, conversion to a next product in high yield, high purity, and little by-products and other impurities.
  • the product point is the main point and no impurity spots are visible.
  • the crystallization method described in the step 2) is as follows: the crude nebivolol is dissolved in absolute absolute ethanol or absolute anhydrous isopropanol having a weight of 5 to 10 times the weight of the nebivolol, and then added as nebivolol. Seoul 1% of the weight of the needle is decolorized with activated carbon for 10 to 30 minutes, then pass the frozen brine, at -20 ⁇ - 30
  • Crystallization was carried out in a °C environment.
  • the crystallization time is 2 to 3 days.
  • the preparation of the intermediate compound I can be directly or further synthesized by the method described in Tetrahedron 2000, 56, 6339-6344; the intermediate compound II can be referred to J. Am.
  • the method of the invention has the advantages of being practical, low in cost and industrializable.
  • the compound 2-amino-1-(6-fluoro-3,4-dihydro-2-H-benzopyran) can be directly obtained by using p-fluorophenol as a raw material.
  • -1-ethanol intermediate compound IA
  • the methylene chloride layer was combined, washed three times with 50 L ⁇ 3 of deionized water, and dichloromethane was evaporated under reduced pressure to obtain 55 kg of dark red.
  • the thick liquid that is, the intermediate compound IB, yield: 96.6%, and the TLC dot plate is a point.
  • the methylene chloride layer was combined, washed three times with 50 L ⁇ 3 of deionized water, and dichloromethane was evaporated under reduced pressure to obtain 60 kg of dark red.
  • a hydrogenation reaction is carried out: a hydrogen pressure of 0.5 to 5.0 MPa; a reaction temperature of 60 ° C ; and a reaction time of 24 hr.
  • the hydrogen pressure was discharged and replaced with nitrogen.
  • the pale yellow filtrate was distilled under reduced pressure at a vacuum of -0.09 MPa and at a temperature of 80 ° C to obtain a pale red viscous material, which was obtained as a crude compound (the compound ⁇ - ⁇ ) 50 kg. Yield: 89.7%.
  • the product point is the main point and no impurity spots are visible.
  • the solution was chilled and crystallization was carried out at -30 °C.
  • the crystallization time was 3 days.
  • the white crystals were filtered by a centrifuge to obtain 35 kg of crude nebivolol.
  • the yield was 89.6%, the TLC plate, the product point was the main point, and no impurity spots were observed.
  • the filtrate was transferred to a crystallization kettle, passed through a chilled brine, and crystallized at -30 °C.
  • the crystallization time was 3 days.
  • the white crystals were filtered by a centrifuge and then subjected to the above six recrystallization operations with absolute absolute ethanol to obtain 10 kg of DL-nepirol finished product. Yield: 33%, TLC plate is a point. HPLC analysis, purity greater than 99%.
  • a hydrogenation reaction is carried out: a hydrogen pressure of 0.5 to 5.0 MPa; a reaction temperature of 80 ° C ; and a reaction time of 24 hr.
  • the hydrogen pressure was discharged and replaced with nitrogen.
  • Nitrogen pressure filtration the filter residue is waste activated nickel catalyst, stored in deionized water, concentrated treatment and recovery.
  • the pale yellow filtrate was distilled under reduced pressure at a vacuum of -0.09 MPa and at a temperature of 80 ° C to give a pale red viscous material, which was the crude compound (compound ⁇ - ⁇ ) 48 kg. Yield: 86.2%.
  • the product point is the main point and no impurity spots are visible.
  • the solution was chilled and crystallization was carried out at -30 °C.
  • the crystallization time was 2 days.
  • the white crystals were filtered by a centrifuge to obtain a crude product of 30 kg of nebivolol. The yield was 79.0%, the TLC plate, the product point was the main point, and no impurity spots were observed.
  • the filtrate was transferred to a crystallization kettle, passed through a chilled brine, and crystallized under a -20 atmosphere.
  • the crystallization time is 3 days.
  • the white crystals were filtered by a centrifuge and then subjected to the above eight recrystallization operations with absolute anhydrous isopropanol to obtain 10 kg of DL-nepirol finished product. Yield: 33%, TLC plate is a point. HPLC analysis, purity greater than 99%.
  • the crude nebivolol hydrochloride will be 23 kg of 2-amino-1-(6-fluoro-3,4-dihydro-2-H-benzopyran) tris-trimethylsilyl ether (intermediate compound IB) and 21 kg 2-Trimethylsiloxy-2-(6-fluoro-3,4-dihydro-2-H-benzopyran) acetaldehyde (intermediate compound II-A) was added to a 500 L autoclave. Add 300L of water Methanol, plus 2.3 kg of active nickel catalyst.
  • a hydrogenation reaction is carried out: a hydrogen pressure of 0.5 to 5.0 MPa; a reaction temperature of 80 ° C ; and a reaction time of 24 hr.
  • the hydrogen pressure was discharged and replaced with nitrogen.
  • Nitrogen pressure filtration the filter residue is waste activated nickel catalyst, stored in deionized water, concentrated treatment and recovery.
  • the pale yellow filtrate was distilled under reduced pressure at a vacuum of -0.09 MPa at a temperature of 80 ° C to obtain a pale red viscous material, which was a crude compound (compound ⁇ - ⁇ ) 40 kg. Yield: 94.3%.
  • the product point is the main point and no impurity spots are visible.
  • the solution was chilled and crystallization was carried out in an atmosphere of -20.
  • the crystallization time was 3 days.
  • the white crystals were filtered by a centrifuge to obtain 30 kg of crude nebivolol.
  • the yield was 89.5%, the TLC plate, the product point was the main point, and no impurity spots were observed.
  • the filtrate was transferred to a crystallization kettle, passed through a chilled brine, and crystallized at -30 °C.
  • the crystallization time was 3 days.
  • the white crystals were filtered by a centrifuge, and then subjected to the above six recrystallization operations with absolute anhydrous isopropanol to obtain 10 kg of DL-nepirol finished product. Yield: 33%, TLC plate is a point. HPLC analysis, purity greater than 99%.
  • a hydrogenation reaction is carried out: a hydrogen pressure of 0.5 to 5.0 MPa; a reaction temperature of 70 ° C; and a reaction time of 14 hr.
  • the filtrate was transferred to a crystallization kettle, passed through a chilled brine, and crystallized at -30 °C.
  • the crystallization time was 2 days.
  • the white crystals were filtered by a centrifuge and then subjected to the above eight recrystallization operations with absolute absolute ethanol to obtain 10 kg of DL-nepirol finished product. Yield: 33%, TLC plate is a point. HPLC analysis, purity greater than 99%.
  • a hydrogenation reaction is carried out: a hydrogen pressure of 0.5 to 5.0 MPa; a reaction temperature of 60 ° C ; and a reaction time of 24 hr.
  • the hydrogen pressure was discharged and replaced with nitrogen.
  • Nitrogen pressure filtration the filter residue is waste activated nickel catalyst, stored in deionized water, concentrated treatment and recovery.
  • the pale yellow filtrate was distilled under reduced pressure at a vacuum of -0.09 MPa at a temperature of 80 ° C to give a pale red viscous material, which was obtained as a crude compound (compound III-D) 55 kg. Yield: 94.2%.
  • the product point is the main point and no impurity spots are visible.
  • the solution was chilled and crystallization was carried out at -30 °C.
  • the crystallization time was 3 days.
  • the white crystals were filtered by a centrifuge and the crude nebivolol 29 kg was obtained.
  • the yield was 88.3%, the TLC plate, the product point was the main point, and no impurity spots were observed.
  • the filtrate was transferred to a crystallization kettle, passed through a chilled brine, and crystallized at -30 °C.
  • the crystallization time was 2 days.
  • the white crystals were filtered by a centrifuge, and then subjected to the above six recrystallization operations with absolute anhydrous isopropanol to obtain 10 kg of DL-nepirol finished product. Yield: 34.5%, TLC plate is a point. HPLC analysis, purity greater than 99%.
  • the hydrogen pressure was discharged and replaced with nitrogen.
  • Nitrogen pressure filtration the filter residue is waste activated nickel catalyst, stored in deionized water, concentrated treatment and recovery.
  • the pale yellow filtrate was distilled under reduced pressure at a vacuum of - 0.09 MPa and a temperature of 80 ° C to obtain a pale red viscous material, which was a crude compound (compound ⁇ - ⁇ ) 53 kg. Yield: 95.9%.
  • the product point is the main point and no impurity spots are visible.
  • the solution was chilled and crystallization was carried out at -30 °C.
  • the crystallization time was 3 days.
  • the white crystals were filtered by a centrifuge to obtain a crude product of 30 kg of nebivolol. The yield was 90.7%, the TLC plate, the product point was the main point, and no impurity spots were observed.
  • the filtrate was transferred to a crystallization kettle, passed through a chilled brine, and crystallized at -20 °C.
  • the crystallization time was 3 days.
  • the white crystals were filtered by a centrifuge and then subjected to the above eight recrystallization operations with absolute absolute ethanol to obtain 10 kg of DL-nepirol finished product. Yield: 33%, TLC plate is a point. HPLC analysis, purity greater than 99%.
  • Ethyl 2-benzylamino-1-(6-fluoro-3,4-dihydro-2-H-benzopyran)-1 p-toluenesulfonate (intermediate compound IL) and 2-trimethyl Silyloxy-2-(6-fluoro-3,4-dihydro-2-H-benzopyran) acetaldehyde (intermediate compound II-A) is used as a raw material, and is condensed and reduced by an active nickel catalyst.
  • the crude product of nebitropol hydrochloride was then treated with HC1.
  • the synthetic route is as follows:
  • a hydrogenation reaction is carried out: a hydrogen pressure of 0.5 to 5.0 MPa; a reaction temperature of 70 Torr; and a reaction time of 18 hr.
  • the filtrate was transferred to a crystallization kettle, passed through a chilled brine, and crystallized at -20 °C.
  • the crystallization time was 2 days.
  • the white crystals were filtered by a centrifuge, and then subjected to the above eight recrystallization operations with absolute anhydrous isopropanol to obtain 9 kg of DL-nepirol finished product. Yield: 32%, TLC plate is a point. HPLC analysis, purity greater than 99%.

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Description

DL-奈必洛尔及其盐酸盐的制备方法 技术领域
本发明涉及一种 β -受体阻滞剂的制备方法， 尤其涉及 DL-奈必洛尔及其 盐酸盐的制备方法。 背景技术
奈必洛尔 （DL- Nibivolol) 为一种兼有血管扩张作用的心脏选择性 β -受 体阻滞剂， 主要用于治疗原发性高血压， 它具有疗效显著、 服药方便、 不良 反应少等优点， 是一个新的有前途的降压药物。 奈必洛尔最初由美国 Johnson & Johnson公司研制开发。 1997年首次在德国和荷兰获准上市用于治疗原发性 高血压。 2004年 5 月， β受体阻断剂 Nebilet (奈必洛尔） 在美国获得上 市批准， 在北美地区开始了市场经历。
奈必洛尔有四个手性碳原子， 共有八个异构体， 而用于治疗原发性高血 压药用目标产物为其中一对对映异构体， 即 D- Nibivolol和 L- Nibivolol的混 合物 DL-奈必洛尔 （DL- Nibivolol) 。
美国 Johnson & Johnson公司拥有的专利 EP0145067和 US4654362, 系最 初研制开发合成 DL-奈必洛尔 （DL- Nibivolol) 的方法。 该专利以苯并四氢吡 喃环氧结构物为关键中间体， 按照合成路线 1合成 DL-奈必洛尔：
Figure imgf000003_0001
苯并四氢吡喃环氧结构物
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0002
脱保护基
Figure imgf000004_0003
结晶提纯
DL -奈必洛尔 （DL- Nibivolol ) 合成路线 1
美国 Johnson & Johnson 公司拥有的另一专利 EP0334429 是在 EP0145067和 US4654362的基础上， 合成 L-奈必洛尔（L- Nibivolol)的专利。 其中的合成方法见合成路线 2:
L-奈必洛尔
L-奈必洛尔
Figure imgf000004_0004
合成路线 2
文献 Tetrahedron 2000,56 , 6339-6344报道了一条类似专利 EP0334429路 线， 用于合成 D-奈必洛尔 （D- Nibivolol) ， 见合成路线 3: D -奈必洛尔
Figure imgf000005_0001
合成路线 3 该文献实际上是利用了 EP0145067的专利方法来合成 D-奈必洛尔， 但是 采用了不同于专利的方法来合成以上路线中的两个关键中间体。
文献： J.Am. Chem.Soc.1998,120,8340-8347报道了另一条合成合成 D-奈 必洛尔 （D- Nibivolol) 方法， 见合成路线 4:
Figure imgf000005_0002
脱保护基
D-奈必洛尔
合成路线 4 该合成方法中采用了 NaBH(OAc)3 作为缩合反应中的催化剂， NaBH(OAc)3不容易制备， 很难获得， 而且用 NaBH(OAc)3做催化剂， 对于以 上缩合并还原反应来讲， 并不适合， 因为， NaBH(OAc)3的还原活性高， 很容 易将原料的醛基直接还原， 从而不进行缩合反应； 因此， 合成路线 4中的縮 合反应， 不符合产业化要求。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足， 提供一种新的符合 产业化要求的制备 DL-奈必洛尔及其盐酸盐的方法。
合成路线如下： ■0、
Figure imgf000006_0001
F- ΟΡ2
(中间体化合物 I ) (中间体化合物 II )
缩合还原
Figure imgf000006_0002
(化合物 III) 脱保护基、 成盐
Figure imgf000006_0003
Nebivolol (粗品） 精制
Figure imgf000006_0004
D-Nebivolol (S,R,R,R构型)
Figure imgf000006_0005
L-Nebivolol (R，S,S,S构型） 本发明所要解决的技术问题是通过以下技术途径来实现的： 制备 DL-奈必洛尔及其盐酸盐的方法， 包括以下步骤- 1 ) 按现有技术方法制备中间体通式化合物 I和 II：
Figure imgf000006_0006
其中， R选自氢原子或苄基； 选自氢原子、 三甲基硅、 叔丁基二甲基 硅、 叔丁基二乙基硅、 四氢吡喃基或对甲基苯磺酸根；
Figure imgf000007_0001
中间体化合物 Π 其中， P2选自三甲基硅、 叔丁基二甲基硅或叔丁基二乙基硅；
2) 将通式化合物 I和 II进行催化加氢缩合， 然后依次进行脱保护基、 成 盐酸盐、 选择性结晶、 重结晶即得 DL-奈必洛尔盐酸盐成品。
上述制备方法中， 步骤 2 ) 中所述的加氢缩合反应所用的催化剂为 5%Pd-CaC03-l〜5%Pb 催化剂或者活性镍催化剂； 所述的 5%Pd-CaC03-l〜 5%Pb催化剂制备方式为： 用碳酸钙做骨架， 加入 1〜5%的铅使钯部分中毒的 5%钯催化剂,简称为： 5%Pd-CaC03-l〜5%Pb催化剂。催化剂 5%Pd-CaC03-l〜 5%Pb可从市场购买得到 （如可购于 Acros公司） 。
5%Pd-CaC03-l〜5%Pb催化剂能够使关键中间体 I和 II的缩合在反应条 件相对温和的条件下， 高收率地转化为下一步产物， 且纯度高， 几乎不产生 副产物与其他杂质。 TLC点板,产物点为主要点， 看不到杂质点；
活性镍催化剂的制备方法如下： 在搪玻反应釜中加入 20〜40目的铝镍合 金一重量份 （含镍 50%) ， 去离子水 5〜20重量份。 用夹套冷冻盐水将釜内 温度冷至 5°C以下。 缓慢加入分析纯的氢氧化钠 1.5〜2.5重量份 ，加料速度以 温度不超过 5°C为宜。 加料结束后， 在 -5〜5°C反应 30分钟。 用去离子水置换 碱水，直到 pH为 7为止。用无水乙醇置换 6次，即得到所需的活性镍催化剂。 该催化剂能够使关键中间体 I和 II的缩合在相对温和的反应条件条件下进行， 高收率地转化为下一步产物，且纯度高， 几乎不产生副产物与其他杂质。 TLC 点板,产物点为主要点， 看不到杂质点。
步骤 2)中所述的结晶方法如下： 用重量为奈必洛尔粗品重量 5〜10倍的 绝对无水乙醇或者绝对无水异丙醇将奈必洛尔粗品溶解， 再加入为奈必洛尔 粗品重量 1%的针用活性炭脱色 10〜30分钟， 然后通冷冻盐水， 在 -20 〜- 30
°C环境下进行结晶。 结晶时间为 2〜3天。
中间体通式化合物 I的制备可参照文献 Tetrahedron 2000,56 , 6339-6344所 述的方法直接或者进一步合成； 中间体通式化合物 II可参照文献 J.Am.
Chem.Soc.1998,120,8340-8347所述的方法直接得到。
本发明方法具有切实可行， 成本低， 可产业化等优点。
以下通过实施例来进一步描述本发明的有益效果， 应该理解的是， 这些 实施例仅用于例证的目的， 决不限制本发明的保护范围。 具体实施方式
[中间体化合物 I类的制备实施例 ]
1、 合成 2-氨基小（6-氟 -3， 4-二氢 -2-H-苯并吡喃） -1-乙醇（中间体化合 物 I-A)
按照文献 Tetrahedron 2000,56 , 6339-6344的方法以对氟苯酚为原料， 可 直接得到化合物 2-氨基 -1- (6-氟 -3， 4-二氢 -2-H-苯并吡喃） -1-乙醇 （中间体 化合物 I-A) 。
1、 合成 2-氨基 -1- (6-氟 -3， 4-二氢 -2-H-苯并吡喃）小三甲基硅乙醚（中 间体化合物 I-B)
将 45公斤 2-氨基 -1- (6-氟 -3， 4-二氢 -2-H-苯并吡喃） -1-乙醇（中间体化 合物 I-A)加入到 500L的搪玻反应釜中， 用 300L二氯甲烷溶解，用冷冻盐水 冷却到 10°C以下， 加入碳酸氢钠 20公斤， 控制温度在 10°C以下滴加三甲基 氯硅垸 25公斤， 滴完在 20°C反应 8小时。 然分散在 1000L 10%食盐水中， 分离， 水层用 100L二氯甲烷提取一次， 合并二氯甲烷层， 用 50LX 3的去离 子水洗三次， 减压蒸干二氯甲烷， 得到 55公斤深红色粘稠状液体， 即中间体 化合物 I-B， 收率： 96.6%， TLC点板为一个点。
3、 合成 2-氨基小（6-氟 -3， 4-二氢 -2-H-苯并吡喃）小叔丁基二甲基硅乙 醚 （中间体化合物 I-C)
将 45公斤 2-氨基 -1- (6-氟 -3， 4-二氢 -2-H-苯并吡喃） -1-乙醇（中间体化 合物 I-A)加入到 500L的搪玻反应釜中， 用 300L二氯甲垸溶解，用冷冻盐水 冷却到 10°C以下， 加入碳酸氢钠 20公斤， 控制温度在 10°C以下滴加叔丁基 二甲基氯硅烷 30公斤， 滴完在 15°C反应 4小时。 然分散在 1000L 10%食盐 水中， 分离， 水层用 100L二氯甲烷提取一次， 合并二氯甲烷层， 用 50LX 3 的去离子水洗三次， 减压蒸干二氯甲烷， 得到 60公斤深红色粘稠状液体， 即 中间体化合物 I-C, 收率： 90.8%， TLC点板为一个点。
4、 合成 2-氨基 -1- (6-氟 -3， 4-二氢 -2-H-苯并吡喃） -1-叔丁基二乙基硅乙 醚 （中间体化合物 I-D)
将 45公斤 2-氨基 -1- (6-氟 -3， 4-二氢 -2-H-苯并吡喃） -1-乙醇（中间体化 合物 I-A)加入到 500L的搪玻反应釜中， 用 300L二氯甲烷溶解， 用冷冻盐水 冷却到 10°C以下， 加入碳酸氢钠 20公斤， 控制温度在 10°C以下滴加叔丁基 二乙基氯硅烷 35公斤， 滴完在 15°C反应 4小时。 然分散在 1000L 10%食盐 水中， 分离， 水层用 100L二氯甲烷提取一次， 合并二氯甲烷层， 用 50LX 3 的去离子水洗三次， 减压蒸干二氯甲垸， 得到 65公斤深红色粘稠状液体， 既 中间体化合物 I-D， 收率： 90.5%， TLC点板为一个点。
5、 合成 2-氨基小 (6善 3， 4-二氢 -2-H-苯并吡喃) -1- (2-四氢吡喃) - 乙醚 （中间体化合物 I-E)
将 45公斤 2-氨基 -1- (6-氟 -3， 4-二氢 -2-H-苯并吡喃） -1-乙醇（中间体化合物 I-A)加入到 500L的搪玻反应釜中， 用 300L二氯甲烷溶解， 用冷冻盐水冷却 到 10°C以下， 加入对甲苯磺酸吡啶盐 2公斤， 控制温度在 10°C以下加入 3， 4-二氢吡喃 18公斤， 在 35°C反应 8小时。然分散在 1000L 10%食盐水中， 分 离， 水层用 100L二氯甲垸提取一次， 合并二氯甲烷层， 用 50LX 3的去离子 水洗三次， 减压蒸干二氯甲烷， 得到 56公斤深红色粘稠状液体， 既中间体化 合物 I-E, 收率： 89.9%， TLC点板为一个点。
6、合成 2-氨基 -1- (6-氟 -3， 4-二氢 -2-H-苯并吡喃）小对甲苯磺酸乙酯（中 间体化合物 I- F)
将 45公斤 2-氨基 -1- (6-氟 -3， 4-二氢 -2-H-苯并吡喃） -1-乙醇（中间体化 合物 I-A)加入到 500L的搪玻反应釜中， 用 400L二氯甲垸溶解， 用冷冻盐水 冷却到 10°C以下， 加入吡啶 20公斤， 控制温度在 10°C以下加入对甲苯磺酰 氯 40公斤， 在 45°C反应 6小时。 然分散在 1000L 10%食盐水中，.分离， 水 层用 100L二氯甲烷提取一次， 合并二氯甲垸层， 用 50LX 3的去离子水洗三 次，减压蒸干二氯甲烷，得到 73公斤深红色粘稠状液体，既中间体化合物 I-F， 收率： 95.1%， TLC点板为一个点。
7、 合成 2-苄胺基 -1- (6-氟 -3， 4-二氢 -2-H-苯并吡喃）小乙醇 （中间体化 合物 I-G)
以 2-氨基 -1- (6-氟 -3， 4-二氢 -2-H-苯并吡喃） -1-乙醇（中间体化合物 I-A) 为原料， 经过酰胺化， 还原， 得到中间体化合物 I-G， 反应式如下：
Figure imgf000010_0001
将 50公斤 2-氨基 -1- (6-氟 -3， 4-二氢 -2-H-苯并吡喃） -1-乙醇（中间体化 合物 I-A) ， 加入到 500L搪玻反应釜中， 加入 200L二氯甲垸， 搅拌溶解， 用 冷冻盐水控制温度在 20°C下滴加苯甲酰氯 45公斤和 100L二氯甲烷的溶液， 滴完在 0〜 20°C反应 4小时。 然后， 加入 100L水， 搅拌 30分钟， 静置 20 分钟， 分去水层。 二氯甲烷层再用 100L水洗两次， 减压蒸干二氯甲烷， 得到 深红色粘稠状物， 即得到 2-苯甲酰胺基 -1- (6-氟 -3， 4-二氢 -2-H-苯并吡喃） -1- 苯甲酸乙酯 80公斤， 收率： 81.8%， TLC点板为一个点。
在 1000L的搪玻反应釜中， 加入 400L四氢呋喃， 40公斤硼氢化钾， 50 公斤氯化锌， 用冷却水冷却， 40°C下搅拌 2小时。 然后滴加 2-苯甲酰胺基 -1- (6-氟 -3， 4-二氢 -2-H-苯并吡喃） -1-苯甲酸乙酯 50公斤和 200L甲苯组成的 溶液， 滴完在 80〜 90°C下回流反应 10小时。 冷却到常温， 甩滤， 用 200L 甲苯洗滤渣， 合并所有滤液至 1500L分离器中， 用 200L水 X 3萃取， 洗涤三 次。 减压蒸干甲苯， 得到淡黄色粘稠状物质， 即为 2-苄胺基 -1- (6-氟 -3， 4- 二氢 -2-H-苯并吡喃） -1-乙醇 （中间体化合物 I-G) 30公斤。 收率： 74.1% , TLC点板为一个点。
8、合成 2-苄胺基 -1- (6-氟 -3， 4-二氢 -2-H-苯并吡喃） -1-三甲基硅乙醚（中 间体化合物 I-H)
将 31公斤 2-苄胺基 -1- (6-氟 -3， 4-二氢 -2-H-苯并吡喃） -1-乙醇（中间体 化合物 I-G)加入到 500L的搪玻反应釜中， 用 300L二氯甲烷溶解， 用冷冻盐 水冷却到 10°C以下， 加入碳酸氢钠 20公斤， 控制温度在 10°C以下滴加三甲 基氯硅垸 13公斤， 滴完在 20°C反应 8小时。 然分散在 1000L 10%食盐水中， 分离， 水层用 100L二氯甲垸提取一次， 合并二氯甲烷层， 用 50LX 3的去离 子水洗三次， 减压蒸干二氯甲烷， 得到 35公斤深红色粘稠状液体， 即中间体 化合物 I-H， 收率： 95.5%， TLC点板为一个点。
9、 合成 2-苄胺基 -1- (6-氟 -3， 4-二氢 -2-H-苯并吡喃） -1-叔丁基二甲基硅 乙醚 （中间体化合物 I-I)
将 31公斤 2-苄胺基小（6-氟 -3， 4-二氢 -2-H-苯并吡喃） -1-乙醇（中间体化合 物 I-G)加入到 500L的搪玻反应釜中， 用 300L二氯甲垸溶解， 用冷冻盐水冷 却到 10°C以下， 加入碳酸氢钠 20公斤， 控制温度在 10°C以下滴加叔丁基二 甲基氯硅烷 15公斤， 滴完在 15°C反应 4小时。 然分散在 1000L 10%食盐水 中， 分离， 水层用 100L二氯甲烷提取一次， 合并二氯甲烷层， 用 50LX 3的 去离子水洗三次， 减压蒸干二氯甲烷， 得到 39公斤深红色粘稠状液体， 即中 间体化合物 1-1， 收率： 95.3%， TLC点板为一个点。
10、 合成 2-苄胺基小 （6-氟 -3， 4-二氢 -2-H-苯并吡喃） 小叔丁基二乙基 硅乙醚 （中间体化合物 I-J)
将 31公斤 2-苄胺基 -1- (6-氟 -3， 4-二氢 -2-H-苯并吡喃） -1-乙醇（中间体 化合物 I-G)加入到 500L的搪玻反应釜中， 用 300L二氯甲烷溶解， 用冷冻盐 水冷却到 10°C以下， 加入碳酸氢钠 20公斤， 控制温度在 10°C以下滴加叔丁 基二乙基氯硅烷 17公斤， 滴完在 15°C反应 4小时。 然分散在 1000L 10%食 盐水中， 分离， 水层用 100L二氯甲垸提取一次， 合并二氯甲烷层， 用 50LX 3的去离子水洗三次， 减压蒸干二氯甲垸， 得到 40公斤深红色粘稠状液体， 既中间体化合物 I-J， 收率： 91.4%， TLC点板为一个点。
11、 合成 2-苄胺基 -1- (6-氟 -3， 4-二氢 -2-H-苯并吡喃) 小 (2-四氢吡喃) -乙醚 （中间体化合物 I-K)
将 31公斤 2-苄胺基 -1- (6-氟 -3， 4-二氢 -2-Η-苯并吡喃） -1-乙醇（中间体 化合物 I-G)加入到 500L的搪玻反应釜中， 用 300L二氯甲烷溶解， 用冷冻盐 水冷却到 10°C以下， 加入对甲苯磺酸吡啶盐 2公斤， 控制温度在 10°C以下加 入 3， 4-二氢吡喃 10公斤， 在 35°C反应 8小时。 然分散在 1000L 10%食盐水 中， 分离， 水层用 100L二氯甲烷提取一次， 合并二氯甲烷层， 用 50LX 3的 去离子水洗三次， 减压蒸干二氯甲烷， 得到 38公斤深红色粘稠状液体， 既中 间体化合物 I-K， 收率： 95.8%， TLC点板为一个点。
12、 合成 2-苄胺基 -1- (6-氟 -3， 4-二氢 -2-Η-苯并吡喃） -1 对甲苯磺酸乙 酯 （中间体化合物 I-L)
将 31公斤 2-苄胺基小（6-氟 -3， 4-二氢 -2-Η-苯并吡喃）小乙醇（中间体 化合物 I-G)加入到 500L的搪玻反应釜中， 用 300L二氯甲垸溶解， 用冷冻盐 水冷却到 10°C以下， 加入吡啶 20公斤， 控制温度在 10°C以下加入对甲苯磺 酰氯 21公斤， 在 45°C反应 6小时。 然分散在 1000L 10%食盐水中， 分离， 水层用 100L二氯甲烷提取一次， 合并二氯甲烷层， 用 50LX 3的去离子水洗 三次， 减压蒸干二氯甲烷， 得到 35公斤深红色粘稠状液体， 既中间体化合物 I-L， 收率： 95.7%， TLC点板为一个点。
[中间体化合物 Π类的制备实施例 ]
采用文献 J.Am. Chem.Soc.1998,120,8340-8347的方法可直接得到下述化
1 )、 2-三甲基硅烷氧基 -2- (6-氟 -3， 4-二氢 -2-H-苯并吡喃） 乙醛（中间 体化合物 II -A) 。
2)、 2-叔丁基二甲基硅烷氧基 -2- (6-氟 -3， 4-二氢 -2-H-苯并吡喃） 乙醛 (中间体化合物 Π -B) 。
3 )、 2-叔丁基二乙基硅烷氧基 -2- (6-氟 -3， 4-二氢 -2-H-苯并吡喃） 乙醛 (中间体化合物 II -C) 。
[活性镍催化剂的制备实施例 ]
在 300L搪玻反应釜中加入 20〜40目的铝镍合金 12kg (含镍 50%) ， 去 离子水 100L。 用夹套冷冻盐水将釜内温度冷至 5Ό以下。 缓慢加入分析纯的 氢氧化钠 19.2kg，加料速度以温度不超过 5°C为宜。 加料结束后， 在 0°C反应 30分钟。 用去离子水置换碱水， 直到 pH为 7为止。 用无水乙醇置换 6次， 即得到所需的活性镍 6kg。
[实施例 1 ]
以 2-苄胺基小 （6-氟 -3， 4-二氢 -2-H-苯并吡喃） 小乙醇 （中间体化合物 I-G)和 2-三甲基硅烷氧基 -2- (6-氟 -3， 4-二氢 -2-H-苯并吡喃） 乙醛 （中间体 化合物 Π -Α) 为原料， 用 5%Pd-CaCO l〜5%Pb催化剂做缩合并还原， 然后 用 HC1处理得到盐酸奈必洛尔粗品。 合成路线如下：
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000013_0003
将 30公斤 2-苄胺基 -1- (6-氟 -3， 4-二氢 -2-H-苯并吡喃） -1-乙醇（中间体 化合物 I-G)和 25公斤 2-三甲基硅烷氧基 -2- (6-氟 -3， 4-二氢 -2-H-苯并吡喃） 乙醛 （中间体化合物 Π -Α) 加入到 500L的高压釜中， 加入 300L无水乙醇， 再加入 5%Pd-CaC03-l〜5%Pb催化剂 3公斤。
然后， 进行加氢反应： 氢气压力为 0.5〜5.0Mpa; 反应温度为 60°C ; 反应 时间为 24hr。
加氢反应结束后， 卸氢气压力， 用氮气置换。 氮气压滤， 滤渣为废 5%Pd-CaC03-l〜5%Pb催化剂， 存放入于去离子水中， 集中处理后回收套用。 淡黄色滤液在真空度为 -0.09MPa，温度为 80°C下减压蒸馏，得到淡红色粘稠物， 为本实施例目的化合物粗品 （化合物 ΙΠ-Α) 50公斤。 收率： 89.7%。 TLC点 板,产物点为主要点， 看不到杂质点。
在 500L搪玻反映釜中， 加入以上化合物 ΙΠ-Α (红色粘稠物） 50公斤， 加入 200L的绝对无水乙醇溶解，并加入 10公斤干 HC1气体与 200L绝对无水 乙醇配成的绝对无水盐酸乙醇， 加热搅拌反应。温度控制： 60°C ; 反应时间： lOhro
反应结束后， 通冷冻盐水， 在 -30°C环境下进行结晶。 结晶时间为 3天。 白色结晶经过离心机摔滤即得到奈必洛尔粗品 35公斤。 收率 89.6%, TLC点 板,产物点为主要点， 看不到杂质点。
在 500L搪玻反应釜中加入以上奈必洛尔粗品 30公斤，加入 200L绝对无 水乙醇， 加热搅拌溶解， 再加入奈必洛尔粗品重量 300克针用活性炭脱色 30 分钟， 趁热过滤掉活性炭。
滤液转移至结晶釜， 通冷冻盐水， 在 -30°C环境下进行结晶。 结晶时间为 3天。 白色结晶经过离心机摔滤后， 再用绝对无水乙醇经过以上六次重结晶操 作，即得到 DL-奈必洛尔成品 10公斤。收率： 33%， TLC点板为一个点。 HPLC 分析， 纯度大于 99%。
[实施例 2]
以 2-苄胺基 -1- (6-氟 -3， 4-二氢 -2-H-苯并吡喃） -1-乙醇 （中间体化合物 I-G)和 2-三甲基硅垸氧基 -2- (6-氟 -3， 4-二氢 -2-H-苯并吡喃） 乙醛 （中间体 化合物 Π -Α) 为原料， 按照实施例 1的路线， 用活性镍催化剂做缩合并还原， 然后用 HC1处理得到盐酸奈必洛尔粗品。
将 30公斤 2-苄胺基 -1- (6-氟 -3， 4-二氢 -2-Η-苯并吡喃） -1-乙醇（中间体 化合物 I- Η)和 25公斤 2-三甲基硅烷氧基 -2- (6-氟 -3， 4-二氢 -2-Η-苯并吡喃） 乙醛 （中间体化合物 Π -Α) 加入到 500L的高压釜中， 加入 300L无水乙醇， 再加入活性镍催化剂 3公斤。
然后， 进行加氢反应： 氢气压力为 0.5〜5.0Mpa; 反应温度为 80°C ; 反应 时间为 24hr。
加氢反应结束后， 卸氢气压力， 用氮气置换。 氮气压滤， 滤渣为废活性 镍催化剂， 存放入于去离子水中， 集中处理后回收套用。 淡黄色滤液在真空 度为 -0.09MPa,温度为 80°C下减压蒸馏， 得到淡红色粘稠物， 为本实施例目的 化合物粗品 （化合物 ΠΙ-Α) 48公斤。 收率： 86.2%。 TLC点板,产物点为主要 点， 看不到杂质点。
在 500L搪玻反映釜中， 加入以上化合物 ΠΙ-Α (红色粘稠物） 48公斤， 加入 200L的绝对无水乙醇溶解，并加入 10公斤干 HC1气体与 200L绝对无水 乙醇配成的绝对无水盐酸乙醇， 加热搅拌反应。 温度控制： 50°C ; 反应时间： 20hr。
反应结束后， 通冷冻盐水， 在 -30°C环境下进行结晶。 结晶时间为 2天。 白色结晶经过离心机摔滤即得到奈必洛尔粗品 30公斤。 收率 79.0%， TLC点 板,产物点为主要点， 看不到杂质点。
在 500L搪玻反应釜中加入以上奈必洛尔粗品 30公斤，加入 200L绝对无 水异丙醇， 加热搅拌溶解， 再加入奈必洛尔粗品重量 300克针用活性炭脱色 20分钟， 趁热过滤掉活性炭。
滤液转移至结晶釜， 通冷冻盐水， 在 -20环境下进行结晶。 结晶时间为 3 天。 白色结晶经过离心机摔滤后， 再用绝对无水异丙醇经过以上八次重结晶 操作， 即得到 DL-奈必洛尔成品 10公斤。 收率： 33%, TLC点板为一个点。 HPLC分析， 纯度大于 99%。
[实施例 3] 以 2-氨基 -1- (6-氟 -3， 4-二氢 -2-H-苯并吡喃） -1-三甲基硅乙醚 （中间体 化合物 I-B)和 2-三甲基硅烷氧基 -2- (6-氟 -3， 4-二氢 -2-H-苯并吡喃）乙醛（中 间体化合物 II -A) 为原料， 用活性镍催化剂做缩合并还原， 然后用 HC1处理 得到盐酸奈必洛尔粗品。 合成路线如下：
Figure imgf000016_0001
中间体化合物 I -B 中间体化合物 II -A
'崔化剂 H2
Figure imgf000016_0002
化合物 III-B
HC1
Figure imgf000016_0003
盐酸奈必洛尔粗品 将 23公斤 2-氨基 -1-(6-氟 -3， 4-二氢 -2-H-苯并吡喃）小三甲基硅乙醚（中 间体化合物 I-B) 和 21公斤 2-三甲基硅烷氧基 -2- (6-氟 -3， 4-二氢 -2-H-苯并 吡喃） 乙醛 （中间体化合物 II -A) 加入到 500L的高压釜中， 加入 300L无水 甲醇， 再加入活性镍催化剂 2.3公斤。
然后， 进行加氢反应： 氢气压力为 0.5〜5.0Mpa; 反应温度为 80°C ; 反应 时间为 24hr。
加氢反应结束后， 卸氢气压力， 用氮气置换。 氮气压滤， 滤渣为废活性 镍催化剂， 存放入于去离子水中， 集中处理后回收套用。 淡黄色滤液在真空 度为 -0.09MPa，温度为 80°C下减压蒸馏， 得到淡红色粘稠物， 为本实施例目的 化合物粗品 （化合物 ΠΙ-Β) 40公斤。 收率： 94.3%。 TLC点板,产物点为主要 点， 看不到杂质点。
在 500L搪玻反映釜中， 加入以上化合物 III-B (红色粘稠物） 40公斤， 加 入 200L的绝对无水乙醇溶解， 并加入 8公斤干 HC1气体与 200L绝对无水乙 醇配成的绝对无水盐酸乙醇，加热搅拌反应。温度控制： 40 °C ;反应时间： 20hr。
反应结束后， 通冷冻盐水， 在 -20环境下进行结晶。 结晶时间为 3天。 白 色结晶经过离心机摔滤即得到奈必洛尔粗品 30公斤。收率 89.5%， TLC点板, 产物点为主要点， 看不到杂质点。
在 500L搪玻反应釜中加入以上奈必洛尔粗品 30公斤，加入 200L绝对无 水异丙醇， 加热搅拌溶解， 再加入奈必洛尔粗品重量 300克针用活性炭脱色 30分钟， 趁热过滤掉活性炭。
滤液转移至结晶釜， 通冷冻盐水， 在 -30°C环境下进行结晶。 结晶时间为 3天。 白色结晶经过离心机摔滤后， 再用绝对无水异丙醇经过以上六次重结晶 操作， 即得到 DL-奈必洛尔成品 10公斤。 收率： 33%， TLC点板为一个点。 HPLC分析， 纯度大于 99%。
[实施例 4]
以 2-苄胺基 -1- (6-氟 -3， 4-二氢 -2-H-苯并吡喃） 小叔丁基二甲基硅乙醚 (中间体化合物 I-I)和 2-叔丁基二甲基硅垸氧基 -2- (6-氟 -3， 4-二氢 -2-H-苯 并吡喃） 乙醛 （中间体化合物 Π -Β) 为原料， 用 5%Pd-CaCOrl〜5%Pb催化 剂做缩合并还原， 然后用 HC1处理得到盐酸奈必洛尔粗品。 合成路线如下：
Figure imgf000018_0001
催化剂 H,
Figure imgf000018_0002
盐酸奈必洛尔粗品
将 35公斤 2-苄胺基 -1- (6-氟 -3， 4-二氢 -2-H-苯并吡喃） -1-叔丁基二甲基 硅乙醚（中间体化合物 I-I)和 25公斤 2-叔丁基二甲基硅烷氧基 -2- (6-氟 -3， 4-二氢 -2-H-苯并吡喃） 乙醛（中间体化合物 Π -Β)加入到 500L的高压釜中， 加入 300L无水异丙醇， 再加入 5%Pd-CaC03-l〜5%Pb催化剂 3.5公斤。
然后， 进行加氢反应： 氢气压力为 0.5〜5.0Mpa; 反应温度为 70°C ; 反应 时间为 14hr。
加氢反应结束后， 卸氢气压力， 用氮气置换。 氮气压滤， 滤渣为废 5%Pd- CaC03-l〜5%Pb催化剂， 存放入于去离子水中， 集中处理后回收套用。 淡黄色滤液在真空度为 -0.09MPa,温度为 80°C下减压蒸馏，得到淡红色粘稠物， 为本实施例目的化合物粗品 （化合物 III-C) 55公斤。 收率： 97.0%。 TLC点 板,产物点为主要点， 看不到杂质点。
在 500L搪玻反映釜中， 加入以上化合物 III-C (红色粘稠物） 55公斤， 加 入 200L的绝对无水乙醇溶解，并加入 10公斤干 HC1气体与 200L绝对无水乙 醇配成的绝对无水盐酸乙醇，加热搅拌反应。温度控制： 50 °C；反应时间： 20hr。 反应结束后， 通冷冻盐水， 在 -20°C环境下进行结晶。 结晶时间为 3天。 白色结晶经过离心机摔滤即得到奈必洛尔粗品 30公斤。 收率 85.2%， TLC点 板,产物点为主要点， 看不到杂质点。
在 500L搪玻反应釜中加入以上奈必洛尔粗品 30公斤，加入 200L绝对无 水乙醇， 加热搅拌溶解， 再加入奈必洛尔粗品重量 300克针用活性炭脱色 20 分钟， 趁热过滤掉活性炭。
滤液转移至结晶釜， 通冷冻盐水， 在 -30°C环境下进行结晶。 结晶时间为 2天。 白色结晶经过离心机摔滤后，再用绝对无水乙醇经过以上八次重结晶操 作，即得到 DL-奈必洛尔成品 10公斤。收率： 33%， TLC点板为一个点。 HPLC 分析， 纯度大于 99%。
[实施例 5]
以 2-苄胺基 -1- (6-氟 -3， 4-二氢 -2-H-苯并吡喃） -1-叔丁基二乙基硅乙醚 (中间体化合物 I-J)和 2-叔丁基二乙基硅烷氧基 -2- (6-氟 -3， 4-二氢 -2-H-苯 并吡喃） 乙醛 （中间体化合物 II -C)为原料， 用活性镍催化剂做缩合并还原， 然后用 HC1处理得到盐酸奈必洛尔粗品。 合成路线如下：
Figure imgf000019_0001
催化剂 H;
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000019_0003
将 36公斤 2-苄胺基 -1- (6-氟 -3， 4-二氢 -2-H-苯并吡喃） -1-叔丁基二乙基 硅乙醚（中间体化合物 I-J) 和 26公斤 2-叔丁基二乙基硅垸氧基 -2- (6-氟 -3， 4-二氢 -2-H-苯并吡喃） 乙醛 （中间体化合物 II -C) 加入到 500L的高压釜中， 加入 300L无水甲醇， 再加入活性镍催化剂 2.3公斤。
然后， 进行加氢反应： 氢气压力为 0.5〜5.0Mpa; 反应温度为 60°C ; 反应 时间为 24hr。
加氢反应结束后， 卸氢气压力， 用氮气置换。 氮气压滤， 滤渣为废活性 镍催化剂， 存放入于去离子水中， 集中处理后回收套用。 淡黄色滤液在真空 度为 -0.09MPa,温度为 80°C下减压蒸馏， 得到淡红色粘稠物， 为本实施例目的 化合物粗品 （化合物 III-D) 55公斤。 收率： 94.2%。 TLC点板,产物点为主要 点， 看不到杂质点。
在 500L搪玻反映釜中， 加入以上化合物 III-D (红色粘稠物） 55 公斤， 加入 300L的绝对无水乙醇溶解， 并加入 8公斤干 HC1气体与 150L绝对无水 乙醇配成的绝对无水盐酸乙醇， 加热搅拌反应。温度控制： 60°C ; 反应时间： 5 r。
反应结束后， 通冷冻盐水， 在 -30°C环境下进行结晶。 结晶时间为 3天。 白色结晶经过离心机摔滤即得到奈必洛尔粗品 29公斤。 收率 88.3%， TLC点 板,产物点为主要点， 看不到杂质点。
在 500L搪玻反应釜中加入以上奈必洛尔粗品 29公斤，加入 200L绝对无 水异丙醇， 加热搅拌溶解， 再加入奈必洛尔粗品重量 300克针用活性炭脱色 30分钟， 趁热过滤掉活性炭。
滤液转移至结晶釜， 通冷冻盐水， 在 -30°C环境下进行结晶。 结晶时间为 2天。 白色结晶经过离心机摔滤后， 再用绝对无水异丙醇经过以上六次重结晶 操作， 即得到 DL-奈必洛尔成品 10公斤。 收率： 34.5%, TLC点板为一个点。 HPLC分析， 纯度大于 99%。
[实施例 6]
以 2-苄胺基 -1- (6-氟 -3， 4-二氢 -2-H-苯并吡喃） -1- (2-四氢吡喃） -乙醚 (中间体化合物 I-K) 和 2-叔丁基二乙基硅烷氧基 -2- (6-氟 -3， 4-二氢 -2-H- 苯并吡喃） 乙醛 （中间体化合物 II -C) 为原料， 用活性镍催化剂做缩合并还 原， 然后用 HC1处理得到盐酸奈必洛尔粗品。 合成路线如下：
Figure imgf000021_0001
将 32公斤 2-苄胺基 -1- (6-氟 -3， 4-二氢 -2-H-苯并吡喃） -1- (2-四氢吡喃） -乙醚 （中间体化合物 I-K)和 26公斤 2-叔丁基二乙基硅烷氧基 -2- (6-氟 -3， 4-二氢 -2-H-苯并吡喃） 乙醛（中间体化合物 II -C)加入到 500L的高压釜中， 加入 300L无水甲醇， 再加入活性镍催化剂 3.2公斤。
然后，进行加氢反应： 氢气压力为 0.5〜5.0Mpa; 反应温度为 70°C ; 反应 时间为 10hi。
加氢反应结束后， 卸氢气压力， 用氮气置换。 氮气压滤， 滤渣为废活性 镍催化剂， 存放入于去离子水中， 集中处理后回收套用。 淡黄色滤液在真空 度为- 0.09MPa,温度为 80°C下减压蒸馏， 得到淡红色粘稠物， 为本实施例目的 化合物粗品 （化合物 ΠΙ-Ε) 53公斤。 收率： 95.9%。 TLC点板,产物点为主要 点， 看不到杂质点。
在 500L搪玻反映釜中， 加入以上化合物 ΓΠ-Ε (红色粘稠物） 53公斤， 加 入 300L的绝对无水乙醇溶解， 并加入 8公斤干 HC1气体与 150L绝对无水乙 醇配成的绝对无水盐酸乙醇， 加热搅拌反应。 温度控制： 60 C ; 反应时间： 5hr。
反应结束后， 通冷冻盐水， 在 -30°C环境下进行结晶。 结晶时间为 3天。 白色结晶经过离心机摔滤即得到奈必洛尔粗品 30公斤。 收率 90.7%， TLC点 板,产物点为主要点， 看不到杂质点。
在 500L搪玻反应釜中加入以上奈必洛尔粗品 30公斤，加入 200L绝对无 水乙醇， 加热搅拌溶解， 再加入奈必洛尔粗品重量 300克针用活性炭脱色 20 分钟， 趁热过滤掉活性炭。
滤液转移至结晶釜， 通冷冻盐水， 在 -20 °C环境下进行结晶。 结晶时间为 3天。 白色结晶经过离心机摔滤后， 再用绝对无水乙醇经过以上八次重结晶操 作，即得到 DL-奈必洛尔成品 10公斤。收率： 33%， TLC点板为一个点。 HPLC 分析， 纯度大于 99%。
[实施例 7]
以 2-苄胺基 -1- (6-氟 -3， 4-二氢 -2-H-苯并吡喃） -1 对甲苯磺酸乙酯 （中 间体化合物 I-L)和 2-三甲基硅垸氧基 -2- (6-氟 -3， 4-二氢 -2-H-苯并吡喃） 乙 醛（中间体化合物 II -A)为原料， 用活性镍催化剂做缩合并还原， 然后用 HC1 处理得到盐酸奈必洛尔粗品。 合成路线如下：
Figure imgf000023_0001
9Si(CH3)3
化合物 ΙΠ-F
HC1
Figure imgf000023_0002
将 38公斤 2-苄胺基 -1- (6-氟 -3， 4-二氢 -2-H-苯并吡喃） -1-对甲苯磺酸 乙酯（中间体化合物 I-L)和 21公斤 2-三甲基硅烷氧基 -2-(6-氟 -3，4-二氢 -2-H- 苯并吡喃） 乙醛 （中间体化合物 II -A)加入到 500L的高压釜中， 加入 300L 无水甲醇， 再加入活性镍催化剂 3.8公斤。
然后， 进行加氢反应： 氢气压力为 0.5〜5.0Mpa; 反应温度为 70Ό ; 反应 时间为 18hr。
加氢反应结束后， 卸氢气压力， 用氮气置换。 氮气压滤， 滤渣为废活性 镍催化剂， 存放入于去离子水中， 集中处理后回收套用。 淡黄色滤液在真空 度为 -0.09MPa,温度为 80°C条件下减压蒸馏， 得到淡红色粘稠物， 为本实施例 目的化合物粗品 （化合物 III-F) 50公斤。 收率： 88.8%。 TLC点板,产物点为 主要点， 看不到杂质点。
在 500L搪玻反映釜中， 加入以上化合物 III-F (红色粘稠物） 50公斤， 加 入 200L的绝对无水乙醇溶解， 并加入 8公斤干 HC1气体与 200L绝对无水乙 醇配成的绝对无水盐酸乙醇， 加热搅拌反应。 温度控制： 40°C ; 反应时间： 反应结束后， 通冷冻盐水， 在 -30°C环境下进行结晶。 结晶时间为 3天。 白色结晶经过离心机摔滤即得到奈必洛尔粗品 28公斤。 收率 88.2%， TLC点 板,产物点为主要点， 看不到杂质点。
在 500L搪玻反应釜中加入以上奈必洛尔粗品 28公斤，加入 200L绝对无 水异丙醇， 加热搅拌溶解， 再加入奈必洛尔粗品重量 300克针用活性炭脱色 30分钟， 趁热过滤掉活性炭。
滤液转移至结晶釜， 通冷冻盐水， 在 -20 °C环境下进行结晶。 结晶时间为 2天。 白色结晶经过离心机摔滤后， 再用绝对无水异丙醇经过以上八次重结晶 操作， 即得到 DL-奈必洛尔成品 9公斤。 收率： 32%, TLC点板为一个点。 HPLC分析， 纯度大于 99%。

Claims

权 利 要 求
1、 制备 DL-奈必洛尔及其盐酸盐的方法， 包括以下步骤
1 ) 按现有技术方法制备中间体通式化合物 I和 II :
Figure imgf000025_0001
中间体通式化合物 I
其中， R选自氢原子或苄基； Pt选自氢原子、三甲基硅、叔丁基二甲基硅、 叔丁基二乙基硅、 四氢吡喃基或对甲基苯磺酸根；
Figure imgf000025_0002
中间体通式化合物 II 其中， P2选自三甲基硅、 叔丁基二甲基硅或叔丁基二乙基硅；
2) 将通式化合物 I和 II进行催化加氢缩合， 然后依次进行脱保护基、 成 ：盐、 选择性结晶、 重结晶即得 DL-奈必洛尔盐酸盐成品。
Figure imgf000025_0003
D-Nebivolol (S,R,R,R构型)
Figure imgf000025_0004
LNebivolol (R，S，S,S构型）
2、 按照权利要求 1的方法， 其特征是： 步骤 2) 中所述的催化加氢缩合 反应所用的催化剂为 5%Pd-CaCOrl〜5%Pb催化剂或者活性镍催化剂。
3、 按照权利要求 2的方法， 其特征是所述的活性镍催化剂通过以下方法 制备： 在反应釜中加入为 20〜40目的含镍 50%铝镍合金 1重量份， 去离子水 5〜20重量份， 将釜内温度冷至 5 °C以下， 加入氢氧化钠 1.5〜2.5重量份 ，控 制加料速度使反应温度不超过 5°C， 加料结束后， 在 -5〜5°C温度条件下反应 30分钟， 用去离子水置换碱水， 直到 pH为 7为止， 再用无水乙醇置换 6次， 即得。
4、 按照权利要求 1的方法， 其特征是： 步骤 2) 中所述的选择性结晶方 式为用奈必洛尔粗品重量 5〜10倍的绝对无水乙醇或者绝对无水异丙醇将奈 必洛尔粗品溶解， 再加入为奈必洛尔粗品重量 1%的针用活性炭脱色 10〜30 分钟， 然后通冷冻盐水， 在 -20〜- 30°C环境下进行结晶， 结晶时间为 2〜3天。
2
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"Graphical Synthetic Routes of (S,R,R,R)-Nebivovol", TETRAHEDRON, vol. 56, no. 14, 2000, pages 6339 8 AND 6339 - 6344 - 6344 *
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