WO2006079608A2 - Verfahren zur herstellung von 2-oxo-cycloalkancarbonsäureethylestern und 2-oxo-cycloalkencarbonsäureethylestern - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 2-oxo-cycloalkancarbonsäureethylestern und 2-oxo-cycloalkencarbonsäureethylestern Download PDF

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    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a process for preparing saturated ethyl 2-oxo-cycloalkanecarboxylates or unsaturated 2-oxo-cycloalkenecarboxylates of the formula (I) by ring expansion of the corresponding cycloalkanones or cycloalkenones of the formula (II) with ethyl diazoacetate (ethyl diazoacetate, CAS no 623-73-4) in the presence of a catalytic amount of a Lewis acid.
  • ethyl diazoacetate ethyl diazoacetate, CAS no 623-73-4
  • the present invention relates to a process for the preparation of ring-extended cycloalkanones or cycloalkenones of the formula (III) by fragmentation of the inventively prepared 2-oxo-cycloalkane or 2-oxo-cycloalkencarbonklareethylester of formula (I).
  • formulas (I), (II) and (III) see below.
  • 2-Oxo-cycloalkane or 2-oxo-cycloalkencarboxylic acid ethyl ester of the formula (I) are valuable intermediates in the preparation of makocyclic ketones, which are sought after, inter alia, as musk fragrances.
  • J. Org. Chem. 1987, 52, 1106 discloses the ring expansion of cyclotridecanone or cyclopentadecanone to 2-oxo-cyclotetradecancarbonklarethylester or 2-oxo-cyclohexadecancarbonklareethylester with 1, 1 equivalents
  • this object is achieved by a process for the preparation of a 2-oxo-cycloalkane or 2-oxo-cycloalkenecarboxylic acid ethyl ester of the formula (I)
  • X represents a saturated or a mono- or polyunsaturated C 9 -C 9 -KeUe which is optionally substituted by a C r C 4 -alkyl radical
  • the molar amount of Lewis acid used is in the range of 0.01 to 0.5 equivalent, based on the amount of cycloalkanone or cycloalkenone of the formula (II).
  • the chain X is connected in the cycloalkanone or cycloalkenone of the formula (II) via its two terminal chain C atoms with the carboxyl-C atom.
  • the compounds of formula (IM) contain an additional carbon atom in the ring.
  • X is preferably a saturated or a mono- or polyunsaturated Cn-Ci7 chain which is optionally substituted by a C r C 4 alkyl radical.
  • C 1 -C 4 -alkyl radical is meant a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • Preferred dC 4 -alkyl radicals are methyl and ethyl.
  • X represents a saturated or a mono- or polyunsaturated C 2 -C 5 alkyl which is optionally substituted by a methyl or ethyl radical.
  • X is one of the following radicals:
  • Advantageous Lewis acid catalysts for the process according to the invention are those based on boron, titanium, iron, zinc or aluminum.
  • Preferred Lewis acids are boron tribromide, boron trichloride, boron trifluoride dibutyl ether complex, boron trifluoride-diethyl ether complex (BF 3 etherate), boron trifluoride-acetic acid complex, boron trifluoride-dimethyl ether complex, triethyloxonium tetrafluoroborate, titanium chloride, titanium chloride triisopropylate, titanium tetraiso per pylate, iron trichloride, zinc chloride, zinc fluoride, zinc iodide and aluminum chloride.
  • Lewis acids are boron trifluoride-diethyl ether complex, boron trifluoride-acetic acid complex, boron trifluoride-dimethyl ether complex, triethyloxonium tetrafluoroborate and titanium chloride.
  • a most preferred Lewis acid is the boron trifluoride-diethyl ether complex.
  • 0.01 to 0.5 molar equivalents of the Lewis acid are used, preferably 0.01 to 0.25 equivalents and particularly preferably 0.02 to 0.1 equivalents.
  • the equivalents relate here - as already stated - to the amount of cycloalkanone or cycloalkenone of the formula (II).
  • ethyl diazoacetate Preferably 1 to 2 molar equivalents of ethyl diazoacetate are used, preferably 1, 1 to 1, 5 molar equivalents of ethyl diazoacetate, based on the amount of cycloalkanone or cycloalkenone of the formula (II).
  • reaction is preferably carried out in an organic diluent.
  • AIs suitable diluents which can be used individually or as a mixture are exemplified:
  • open-chain or cyclic dialkyl or alkyl aryl ethers such as diethyl ether, dibutyl ether, diethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether (diglyme), diethylene glycol diethyl ether, tetrahydrofuran, anisole, dioxane;
  • aliphatic or aromatic hydrocarbons having 6 to 15 carbon atoms such as cyclohexane, n-heptane, isooctane, toluene, ethylbenzene, xylene, petroleum ether, benzene;
  • chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and dichlorobenzene.
  • Particularly preferred diluents are (i) aromatic hydrocarbons having 7 to 10 carbon atoms such as toluene and xylene or (ii) cyclic dialkyl or alkylaryl ethers such as anisole, diethylene glycol dimethyl ether or dioxane, the diluents of groups (i) and (ii) also can be used in a mixture.
  • Very particularly preferred diluents are toluene and diethylene glycol dimethyl ether.
  • toluene and / or diethylene glycol dimethyl ether either as a solvent mixture or as a separate solvent, used to dilute the different reactants.
  • the Lewis acid is preferably added to the cycloalkanone or cycloalkenone of the formula (II), which is usually introduced in admixture with diluent, preferably at temperatures in the range from -10 to 80 ° C., preferably in the range from 0 to 30 ° C, see Examples 1a and 2, below.
  • Diazoessigklasted Acidethylesters advantageously takes place to the mixture comprising Lewis acid, cycloalkanone or cycloalkenone and usually diluents, preferably at a temperature in the range of -10 to 80 0 C, preferably in the range of -5 ° C to 50 0 C, especially preferably in the range of 0 ° C to 30 ° C; compare Examples 1a and 2 below.
  • the addition of the diazoacetic acid ethyl ester is preferably carried out slowly. After completion of the addition of the diazoacetic acid ethyl ester usually closes a post-reaction time of 1 to 10 hours, preferably from 2 to 6 hours, more preferably from 2 to 4 hours, at temperatures in the range of 20 to 60 ° C, preferably in the range of 30 to 50 ° C, on.
  • the process according to the invention for the preparation of the compounds of the formula (I) is advantageously carried out in a protective gas atmosphere, such as, for example, nitrogen or argon.
  • Ketones of the formula (II); they comprise in the ring an additional element -CH 2 -, in addition to the links of the chain X.
  • the invention thus also relates to a process for the preparation of a "ring-extended" cycloalkanone or cycloalkenone of the formula (III)
  • step (b) fragmenting the 2-oxo-cycloalkane or 2-oxo-cycloalkenecarboxylic acid ethyl ester of the formula (I) formed in step (a) to give the cycloalkanone or cycloalkenone of the formula (III),
  • X represents a saturated or a mono- or polyunsaturated C 9 -C 9 -KeWe which is optionally substituted by a C 1 -C 4 -alkyl radical.
  • cycloalkanones or cycloalkenones of the formula (III) are renowned musk fragrances.
  • valuable musk fragrances such as muscone, cibeton, cyclopentadecanone or cyclohexadecanone can be prepared.
  • step (b) preference is given to fragmentation which takes place by means of saponification plus decarboxylation, preferably in the presence of a strong base, such as sodium hydroxide solution or potassium hydroxide solution.
  • the fragmentation is preferably carried out as a one-pot reaction.
  • the inventive method for preparing the compounds of formula (IM) may, for. In one step, i. as a one-pot reaction, or two- or three-stage, d. H. in two or three separate reactions.
  • the single-stage reaction allows the preparation of compounds of formula (Ml) in good overall yields in a simple, process-economical manner.
  • the preferred one-step process for the preparation of the compounds of the formula (III) can be carried out, for example, as follows:
  • Compound (M) is presented in a diluent, preferably under a protective gas atmosphere, and optionally cooled and a catalytic amount of Lewis acid added.
  • a reaction time of the reaction mixture follows, optionally with heating of the reaction mixture.
  • a strong base preferably an aqueous solution of NaOH or KOH, is added to this reaction mixture containing as intermediate the compound of formula (I).
  • the reaction is stopped, usually by adding water or an aqueous salt solution.
  • the combined organic phases are freed from the diluent and the products (III) are isolated in a customary manner, for example by distillation, chromatography or optionally crystallization. See also Example 2.
  • a two-step process can be performed as follows:
  • compound (II) is initially charged in a diluent, preferably under a protective gas atmosphere, cooled if necessary, and a catalytic amount of Lewis acid and then ethyl diazoacetate are added. After reaching the desired conversion or after the desired reaction time, the reaction is stopped, usually by adding water or an aqueous salt solution. After extraction of the aqueous phase, the combined organic phases are freed from the diluent and the products of the formula (I) are isolated in the customary manner, for example by distillation, chromatography or optionally crystallization.
  • (I) is fragmented as a crude product or in purified form in the presence of a strong base, preferably with sodium or potassium hydroxide in ethanol.
  • a strong base preferably with sodium or potassium hydroxide in ethanol.
  • the reaction is stopped, usually by adding water, an aqueous salt solution or an aqueous acid.
  • the combined organic phases are freed from the diluent and the products of the formula (III) are isolated in the customary manner, for example by distillation, chromatography or optionally crystallization. See also Examples 1a, b, below.
  • the described second stage of the reaction can also be carried out by itself as a two-step process; This results in a total of three stages.
  • Examples 1a and 1b illustrate the two-stage reaction procedure for the preparation of compounds of the formula (III) using the example of the preparation of (E, ZJ- ⁇ . ⁇ -cycloheptadecen-1-one.
  • the reaction mixture was then admixed with 250 ml of NaHCO 3 solution, the phases were separated and the aqueous phase was extracted twice with 200 ml of toluene each time.
  • the combined organic phases were dried over Na 2 SO 4 and concentrated after filtration.
  • the crude product obtained (270 g) was used without further purification in the following step (the GC content of the desired 2-oxo-cycloheptencarboxylic acid ethyl ester was 95%, which corresponds to a yield of about 98%).
  • Example 1a The crude product from Example 1a (270 g) was initially charged in 550 ml of ethanol, admixed with 113.3 g (1.96 mol) of potassium hydroxide in 673 g of water and refluxed for two hours. Subsequently, the ethanol was distilled off via a column top.
  • reaction mixture was washed with 300 ml of saturated NaCl solution. and 200 ml of toluene are quenched, the phases are separated, the aqueous phase is extracted twice with 200 ml of toluene, the combined organic phases are distilled with 200 ml. H 2 O and then dried over Na 2 SO 4 .
  • Cyclopentadecan-1-one of 82% The cyclopentadecan-1-one thus obtained had very good perfumery quality after purification.

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Abstract

Beschrieben wird ein Verfahren zur Herstellung eines 2-Oxo-cycloalkan- bzw. 2- Oxo-cycloalkencarbonsäureethylesters der Formel (I) mit folgendem Schritt: Umsetzen von Diazoessigsäureethylester mit einem Cycloalkanon oder Cycloalkenon der Formel (II), wobei X eine gesättigte oder eine ein- oder mehrfach ungesättigte C<SUB>9</SUB>-C<SUB>19</SUB>-Kette darstellt, die gegebenenfalls durch einen C<SUB>1</SUB>-C<SUB>4</SUB>-Alkylrest substituiert ist, in Gegenwart einer Lewis-Säure zu dem 2-Oxo-cycloalkan- bzw. 2-Oxo-cycloalkencarbonsäureethylester der Formel (I), wobei die molare Menge an eingesetzter Lewis-Säure im Bereich von 0,01 bis 0,5 Äquivalenten liegt, bezogen auf die Menge an Cycloalkanon oder Cycloalkenon der Formel (II).

Description

Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-cycloalkancarbonsäureethylestem und 2- Oxo-cycloalkencarbonsäureethylestem
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung gesättigter 2- Oxo-cycloalkancarbonsäureethylester bzw. ungesättigter 2-Oxo- cycloalkencarbonsäureethylester der Formel (I) durch Ringerweiterung der entsprechenden Cycloalkanone bzw. Cycloalkenone der Formel (II) mit Diazoessigsäureethylester (Ethyl-diazoacetat, CAS-Nr. 623-73-4) in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Lewis-Säure. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von ringerweiterten Cycloalkanonen bzw. Cycloalkenonen der Formel (III) durch Fragmentierung der erfindungsgemäß hergestellten 2-Oxo-cycloalkan- bzw. 2-Oxo-cycloalkencarbonsäureethylester der Formel (I). Zu den Formeln (I), (II) und (III) siehe unten.
2-Oxo-cycloalkan- bzw. 2-Oxo-cycloalkencarbonsäureethylester der Formel (I) sind wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung makocyclischer Ketone, welche unter anderem als Moschusriechstoffe begehrt sind.
Sofern nicht anders angegeben sind im folgenden unter Äquivalenten jeweils molare Äquivalente zu verstehen. In HeIv. Chim. Acta, Vol. 58, Fase. 8, 2409 (1975) und HeIv. Chim. Acta, Vol. 62, Fase. 8, 2630 (1979) ist die Ringerweiterung von Cycloalkanonen mit 12-15 C- Ringatomen (Cyclododecanon bis Cyclopentadecanon) mit 1,5 Äquivalenten Diazoessigsäureethylester in Gegenwart von 1,5 Äquivalenten Triethyloxonium- tetrafluoroborat ("Meerweinsalz") in Dichloromethan zu den entsprechenden 2- Oxo-cycloalkanonecarbonsäureethylestem mit 13-16 C-Ringatomen (Ausbeute Ci3-Ring: 79%; Ci4-Ring: 64%; Ci5-Ring: 65%; Ci6-Ring: 51%) beschrieben. Die Reaktionszeit betrug 2 - 3 h.
Z. Chem. 28, Heft 10, 365 beschreibt die Ringerweiterung von (E,Z)-Cylododeca- 4,8-dien-1-on zu (E,Z)-13-Carbethoxycyclocylotrideca-5,9-dien-1-on und dessen Regioisomer (E1Z)-13-Carbethoxycyclocylotrideca-4,8-dien-1-on mit 1 ,5 Äquivalenten Diazoessigsäureethylester in Gegenwart von 1 ,5 Äquivalenten Triethyloxonium-tetrafluoroborat in Dichloromethan mit einer Ausbeute von 55%. Die Reaktionszeit betrug 3 h.
J. Org. Chem. 1987, 52, 1106 offenbart die Ringerweiterung von Cyclotridecanon bzw. Cylopentadecanon zu 2-Oxo-cyclotetradecancarbonsäurethylester bzw. 2- Oxo-cyclohexadecancarbonsäureethylester mit 1 ,1 Äquivalenten
Diazoessigsäureethylester in Gegenwart von 1 ,1 Äquivalenten Bortrifluorid- Diethylether-Komplex in Diethylether mit einer Ausbeute von 57% bzw. 90%. Die Reaktionszeit betrug 75 h bzw. 94 h.
In Tetrahedron Letters 1995, 36(32), 5737 wird die Ringerweiterung von Cyclododecanon und 8-Cyclohexadecenon mit Diazoessigsäureethylester in Gegenwart von Bortrifluorid-Diethylether-Komplex in Dichlormethan zu den entsprechenden beta-Ketoestern beschrieben. Eine genaue Vorschrift fehlt. Die oben genannte Literatur verweist auf J. Org. Chem. 1983, 48, 2590, in der 4 Äquivalente Diazoessigsäureethylester in Gegenwart von 4 Äquivalenten Bortrifluorid-Diethylether-Komplex in Dichlormethan verwendet werden.
Die im Stand der Technik beschriebenen Verfahren zeigen mehrere der folgenden Nachteile: die Reaktionszeiten sind zu lange; die Ausbeuten sind zu niedrig; es werden mindestens äquimolare Mengen an Lewis-Säure eingesetzt; die typischen Lösungsmittel Diethylether oder Dichlormethan sind für ein technisches Verfahren ungeeignet; es werden schwer abtrennbare Produkte erhalten, die auf mehrfache Ringerweiterungsreaktion zurückzuführen sind.
Es war daher die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Ringerweiterung von Cycloalkanonen bzw. Cycloalkenonen der Formel (II) (siehe unten) anzugeben, welches preiswert und mit hohen Ausbeuten in technischem Maßstab durchgeführt werden kann. Vorzugsweise sollte die erreichbare Produktreinheit dabei hoch und die Reaktionszeit möglichst kurz sein.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung eines 2-Oxo-cycloalkan- bzw. 2-Oxo-cycloalkencarbonsäureethylesters der Formel (I)
Figure imgf000004_0001
(I)
mit folgendem Schritt:
Umsetzen von Diazoessigsäureethylester mit einem Cycloalkanon oder Cycloalkenon der Formel (II) - A -
Figure imgf000005_0001
(H)
wobei
X eine gesättigte oder eine ein- oder mehrfach ungesättigte C9-Ci9-KeUe darstellt, die gegebenenfalls durch einen CrC4-Alkylrest substituiert ist,
in Gegenwart einer Lewis-Säure
zu dem 2-Oxo-cycloalkan- bzw. 2-Oxo-cycloalkencarbonsäureethylester der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass
die molare Menge an eingesetzter Lewis -Säure im Bereich von 0,01 bis 0,5 Äquivalenten liegt, bezogen auf die Menge an Cycloalkanon oder Cycloalkenon der Formel (II).
Die Kette X ist im Cycloalkanon bzw. Cycloalkenon der Formel (II) über ihre beiden endständigen Ketten-C-Atome mit dem Carboxyl-C-Atom verbunden. Die Verbindungen der Formel (IM) enthalten ein zusätzliches C-Atom im Ring.
Bevorzugt bedeutet X eine gesättigte oder eine ein- oder mehrfach ungesättigte Cn-Ci7-Kette, die gegebenenfalls durch einen CrC4-Alkylrest substituiert ist.
Unter einem d-C4-Alkylrest wird ein geradekettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Bevorzugte d-C4-Alkylreste sind Methyl und Ethyl. Besonders bevorzugt bedeutet X einen gesättigten oder einen ein- oder mehrfach ungesättigten Ci2-Ci5-Alkylrest, der gegebenenfalls durch einen Methyl- oder Ethylrest substituiert ist.
Ganz besonders bevorzugt bedeutet X einen der folgenden Reste:
-(CH2J12-
-(CH2J13-
-(CH2J14-
-CH(CH3HCH2)H-
-CH2-CH2-CH=CH-(CH2)6"CH=CH-CH2-CH2-
-(CH2J6-CH=CH-(CH2J7-
In Zhumal Obshchei Khimii (1990), 60(5), 1073-77 ist zwar die Ringerweiterung von 2-Oxo-4-trimethylsilanyl-cyclobutancarbonsäuremethylester bzw. 3- Trimethylsilanylcyclobutanon zu 2-Oxo-4-trimethylsilanylcyclopentan-1 ,3- dicarbonsäure-1 -ethyl-3-methylester bzw. 2-Oxo-trimethylsilanyl- cyclopentancarbonsäureethylester mit 1 ,1 Äquivalenten
Diazoessigsäureethylester in Gegenwart von 0,02 molaren Äquivalenten Bortrifluorid-Diethylether-Komplex in Diethylether beschrieben; die erreichten Ausbeuten lagen aber nur bei 61% bzw. 58% nach einer Reaktionszeit von 20 h. Dem Fachmann ist zudem bekannt, dass Ringerweiterungen von Cyclobutanringen zu Cyclopentanringen aufgrund der hohen Ringspannung in Cyclobutanringen leicht vonstatten gehen.
Aus dem Stand der Technik ließ sich somit nicht ableiten, dass Ringerweiterungen bei größeren, vergleichsweise schwer erweiterbaren Ringen, mit katalytischen Mengen an Lewis-Säure erreichbar sind und dann noch schneller und effizienter verlaufen als bei der Ringerweiterung gemäß Zhumal Obshchei Khimii. Die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren erzielten Ausbeuten an Verbindungen der Formel (I) liegen überraschenderweise meist über 90%, regelmäßig sogar über 95% der Theorie.
Vorteilhafte Lewis-Säure-Katalysatoren für das erfindungsgemäße Verfahren sind solche auf Basis von Bor, Titan, Eisen, Zink oder Aluminium.
Bevorzugte Lewis-Säuren sind Bortribromid, Bortrichlorid, Bortrifluorid- Dibutylether-Komplex, Bortrifluorid-Diethylether-Komplex (BF3-Etherat), Bortrifluorid-Essigsäure-Komplex, Bortrifluorid-Dimethylether-Komplex, Triethyloxonium-tetrafluoroborat, Titanchlorid, Titanchlorid-triisopropylat, Titantetraiso pro pylat, Eisentrichlorid, Zinkchlorid, Zinkfluorid, Zinkiodid und Aluminiumchlorid.
Besonders bevorzugte Lewis-Säuren sind Bortrifluorid-Diethylether-Komplex, Bortrifluorid-Essigsäure-Komplex, Bortrifluorid-Dimethylether-Komplex, Triethyloxonium-tetrafluoroborat und Titanchlorid.
Eine ganz besonders bevorzugte Lewis-Säure ist der Bortrifluorid-Diethylether- Komplex.
Erfindungsgemäß werden 0,01 bis 0,5 molare Äquivalente der Lewis-Säure eingesetzt, bevorzugt 0,01 bis 0,25 Äquivalente und insbesondere bevorzugt 0,02 bis 0,1 Äquivalente. Die Äquivalente beziehen sich hierbei - wie bereits ausgeführt - auf die Menge an Cycloalkanon oder Cycloalkenon der Formel (II).
Vorzugsweise werden 1 bis 2 molare Äquivalente Diazoessigsäureethylester eingesetzt, bevorzugt 1 ,1 bis 1 ,5 molare Äquivalente Diazoessigsäureethylester, bezogen auf die Menge an Cycloalkanon oder Cycloalkenon der Formel (II).
Die Reaktion wird vorzugsweise in einem organischen Verdünnungsmittel durchgeführt. AIs geeignete Verdünnungsmittel, welche einzeln oder als Gemisch eingesetzt werden können, seien beispielhaft genannt:
offenkettige oder cyclische Dialkyl- bzw. Alkylarγlether wie Diethylether, Dibutylether, Diethoxyethan, Diethylenglykol-dimethylether (Diglyme), Diethylenglykol-diethylether, Tetrahydrofuran, Anisol, Dioxan;
aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe mit 6 bis 15 Kohlenstoffatomen wie Cyclohexan, n-Heptan, Isooctan, Toluol, Ethylbenzol, XyIoIe, Petrolether, Benzol;
chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform und Dichlorbenzol.
Bevorzugt sind aromatische Kohlenwasserstoffe und deren Gemische mit Ethern.
Besonders bevorzugte Verdünnungsmittel sind (i) aromatische Kohlenwasserstoffe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen wie Toluol und XyIoI oder (ii) cyclische Dialkyl- bzw. Alkylarylether wie Anisol, Diethylenglykol-dimethylether oder Dioxan, wobei die Verdünnungsmittel der Gruppen (i) und (ii) auch im Gemisch eingesetzt werden können.
Ganz besonders bevorzugte Verdünnungsmittel sind Toluol und Diethylenglykol- dimethylether. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden Toluol und/oder Diethylenglykol-dimethylether, entweder als Lösungsmittelgemisch oder als separate Lösungsmittel, zur Verdünnung der unterschiedlichen Reaktionspartner eingesetzt.
Die Zugabe der Lewis-Säure erfolgt vorzugsweise zu dem Cycloalkanon bzw. Cycloalkenon der Formel (II), welches üblicherweise im Gemisch mit Verdünnungsmittel vorgelegt wird, bevorzugt bei Temperaturen im Bereich von -10 bis 800C, bevorzugt im Bereich von 0 bis 300C, siehe die Beispiele 1a und 2, unten. Die Zugabe des Diazoessigsäureethylesters erfolgt vorteilhafterweise zu dem Gemisch umfassend Lewis-Säure, Cycloalkanon bzw. Cycloalkenon sowie üblicherweise Verdünnungsmittel, bevorzugt bei einer Temperatur im Bereich von -10 bis 800C, bevorzugt im Bereich von -5°C bis 500C, besonders bevorzugt im Bereich von 0°C bis 30°C; vergleiche die Beispiele 1a und 2, unten.
Die Zugabe des Diazoessigsäureethylesters erfolgt vorzugsweise langsam. Nach beendeter Zugabe des Diazoessigsäureethylesters schließt sich üblicherweise eine Nachreaktionszeit von 1 bis 10 Stunden, bevorzugt von 2 bis 6 Stunden, besonders bevorzugt von 2 bis 4 Stunden, bei Temperaturen im Bereich von 20 bis 60°C, bevorzugt im Bereich von 30 bis 50°C, an.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) wird vorteilhafterweise in einer Schutzgasatmosphäre, wie beispielsweise Stickstoff oder Argon, durchgeführt.
Aus den erfindungsgemäß herstellbaren 2-Oxo-cycloalkan- bzw. 2-Oxo- cycloalkencarbonsäureethylesters der Formel (I) lassen sich mittels
Fragmentierung (Verseifung und Decarboxylierung) Cycloalkanone oder
Cycloalkenone der Formel (III) (siehe unten) herstellen. Die Cycloalkanone oder
Cycloalkenone der Formel (III) sind "ringerweitert" im Vergleich zu den Edukt-
Ketonen der Formel (II); sie umfassen im Ring ein zusätzliches Element -CH2-, zusätzlich zu den Gliedern der Kette X.
Die Erfindung betrifft somit auch ein Verfahren zur Herstellung eines „ringerweiterten" Cycloalkanons oder Cycloalkenons der Formel (IM)
Figure imgf000010_0001
(III)
mit folgenden Schritten:
(a) Herstellen eines 2-Oxo-cycloalkan- bzw. 2-Oxo- cycloalkencarbonsäureethylesters der Formel (I)
Figure imgf000010_0002
(I)
gemäß einem entsprechenden erfindungsmäßen Verfahren (siehe oben sowie den beigefügten Anspruch 1), vorzugsweise in einer bevorzugten Ausgestaltung (siehe oben sowie die abhängigen Patentansprüche),
(b) Fragmentieren des in Schritt (a) gebildeten 2-Oxo-cycloalkan- bzw. 2-Oxo- cycloalkencarbonsäureethylesters der Formel (I) unter Bildung des Cycloalkanons oder Cycloalkenons der Formel (III),
wobei X eine gesättigte oder eine ein- oder mehrfach ungesättigte C9-Ci9-KeWe darstellt, die gegebenenfalls durch einen d-C4-Alkylrest substituiert ist.
Viele Cycloalkanone oder Cycloalkenone der Formel (III) sind begehrte Moschusriechstoffe. Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der ringerweiterten Cycloalkanone oder Cycloalkenone der Formel (IM) sind beispielsweise wertvolle Moschusriechstoffe wie Muscon, Zibeton, Cyclopentadecanon oder Cyclohexadecanon herstellbar.
Bevorzugt ist in Schritt (b) eine Fragmentierung, die im Wege einer Verseifung plus Decarboxylierung abläuft, bevorzugt in Gegenwart einer starken Base wie Natronlauge oder Kalilauge. Die Fragmentierung wird vorzugsweise als Eintopfreaktion durchgeführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (IM) kann z. B. einstufig, d.h. als Eintopfreaktion, oder zwei- bzw. dreistufig, d. h. in zwei oder drei separat erfolgenden Reaktionen, geführt werden. Die einstufige Reaktionsführung ermöglicht auf einfache, verfahrensökonomische Weise die Herstellung von Verbindungen der Formel (Ml) in insgesamt guten Ausbeuten.
Das bevorzugte einstufige Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (IM) kann beispielsweise folgendermaßen durchgeführt werden:
Verbindung (M) wird in einem Verdünnungsmittel, bevorzugt unter Schutzgasatmosphäre, vorgelegt und gegebenenfalls abgekühlt und eine katalytische Menge Lewis-Säure zugegeben. Nach Zugabe von Diazoessigsäureethylester schließt sich eine Nachreaktionszeit der Reaktionsmischung an, gegebenenfalls unter Erwärmung der Reaktionsmischung. Anschließend wird dieser Reaktionsmischung, die als Zwischenprodukt die Verbindung der Formel (I) enthält, eine starke Base, vorzugsweise eine wässrige Lösung von NaOH oder KOH, zugegeben. Zur Beschleunigung der Reaktion ist es vorteilhaft, die Reaktionsmischung zu erwärmen. Nach Erreichen des gewünschten Umsatzes bzw. der gewünschten Reaktionszeit wird die Reaktion, üblicherweise durch Zugabe von Wasser oder einer wässrigen Salzlösung, abgebrochen. Nach Extraktion der wässrigen Phase werden die vereinigten organischen Phasen vom Verdünnungsmittel befreit und die Produkte (III) auf übliche Art isoliert, beispielsweise durch Destillation, Chromatographie oder gegebenenfalls Kristallisation. Vergleiche hierzu auch Beispiel 2.
Ein zweistufiges Verfahren kann beispielsweise folgendermaßen durchgeführt werden:
In einer ersten Stufe wird Verbindung (II) in einem Verdünnungsmittel, bevorzugt unter Schutzgasatmosphäre, vorgelegt, gegebenenfalls abgekühlt und eine katalytische Menge an Lewis-Säure sowie anschließend Diazoessigsäureethylester zugegeben. Nach Erreichen des gewünschten Umsatzes bzw. nach der gewünschten Reaktionszeit wird die Reaktion, meist durch Zugabe von Wasser oder einer wässrigen Salzlösung abgebrochen. Nach Extraktion der wässrigen Phase werden die vereinigten organischen Phasen vom Verdünnungsmittel befreit und die Produkte der Formel (I) auf übliche Art isoliert, beispielsweise durch Destillation, Chromatographie oder gegebenenfalls Kristallisation.
In der zweiten Stufe wird (I), als Rohprodukt oder in gereinigter Form, in Gegenwart einer starken Base fragmentiert, vorzugsweise mit Natriumlauge oder Kaliumlauge in Ethanol. Zur Beschleunigung der Reaktion ist es vorteilhaft, die Reaktionsmischung zu erwärmen. Nach Erreichen des gewünschten Umsatzes bzw. nach der gewünschten Reaktionszeit wird die Reaktion, meist durch Zugabe von Wasser, einer wässrigen Salzlösung oder einer wässrigen Säure abgebrochen. Nach Extraktion der wässrigen Phase werden die vereinigten organischen Phasen vom Verdünnungsmittel befreit und die Produkte der Formel (IM) auf übliche Art isoliert, beispielsweise durch Destillation, Chromatographie oder gegebenenfalls Kristallisation. Vergleiche hierzu auch die Beispiele 1a, b, unten. Die beschriebene zweite Stufe der Reaktion kann auch selbst als für sich zweistufiges Verfahren durchgeführt werden; es ergibt sich dann ein insgesamt dreistufiges Verfahren.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Sofern nicht anders angegeben, beziehen sich die Angaben auf das Gewicht.
Beispiele 1a, b (zweistufige Reaktionsführung):
Die Beispiele 1a und 1 b verdeutlichen die zweistufige Reaktionsführung zur Herstellung von Verbindungen der Formel (IM) am Beispiel der Herstellung von (E, ZJ-δ.θ-Cycloheptadecen-i-on.
Beispiel 1a (Herstellung von 2-Oxo-cycloheptencarbonsäureethylester):
Unter Stickstoff-Schutzgasatmosphäre wurden 200 g (0,85 mol) (E/Z)-8- Cyclohexadecenon (Reinheit >98,5%, Gewichtsverhälnis (E) : (Z) -Isomer: 2 : 1) in 200 ml_ eines geeigneten Verdünnungsmittels (Mischung aus Diglyme und Toluol) vorgelegt und bei Raumtemperatur 6 g BF3-Etherat (42,3 mmol) zugegeben. Anschließend wurde auf 00C abgekühlt und es wurden langsam 125,5 g (1,10 mol) Diazoessigsäureethylester in 200 ml_ des geeigneten Verdünnungsmittels (Mischung aus Diglyme und Toluol) innerhalb von ca. 30 min zugetropft. Danach wurde 3 Stunden bei 50°C nachgerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit 250 ml_ NaHCO3 - Lösung versetzt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase zweimal mit je 200 ml_ Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und nach Filtration eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (270 g) wurde ohne weitere Reinigung in die folgende Stufe eingesetzt (der GC-Gehalt an gewünschtem 2-Oxo-cycloheptencarbonsäureethylester lag bei 95%, was einer Ausbeute von etwa 98% entspricht). 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ (ppm) = 1-20-1.40 (m, 19H), 1.50-1.85 (m, 4H), 1.90-2.10 (m, 4H), 2.42-2.64 (m, 2H), 3.43-3.53 (, 1H), 4.13-4.18 (m, 2H), 5.26- 5.38 (m, 2H).
MS (m/z) % : 322 (29; M+), 304 (19), 278 (3), 277 (19), 276 (31), 248 (11), 231 (21), 230 (21), 216 (7), 191 (7), 187 (8), 179 (7), 177 (9), 175 (8), 166 (9), 163 (14), 161 (10), 152 (16), 149 (23), 147 (14), 135 (30), 121 (27), 97 (17), 95 (38), 81 (48), 69 (27), 55 (100), 41 (52).
IR (cm 1): 2928, 2855, 2118, 1791 , 1732, 1703, 1426, 1371 , 1244, 1196, 1097, 1025, 717.
IR (cm"1): 2926, 2854, 2116, 1732, 1705, 1562, 1443, 1370, 1277, 1025, 968.
Beispiel 1b (Fragmentierung):
Das Rohprodukt aus Beispiel 1a (270 g) wurde in 550 ml Ethanol vorgelegt, mit 113,3 g (1 ,96 mol) Kaliumhydroxid in 673 g Wasser versetzt und zwei Stunden refluxiert. Anschließend wurde das Ethanol über einen Kolonnenkopf abdestilliert.
Das Reaktionsgemisch wurde mit 300 ml_ gesättigter NaCI-Lsg. und 200 ml_ Toluol gequencht, die Phasen getrennt, die wässrige Phase zweimal mit je 200 ml_ Toluol extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 200 ml_ dest. H2O gewaschen und anschließend über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Toluols wurden 207 g Rohprodukt erhalten mit einem GC-Gehalt an einer Mischung aus (E,Z)-8- und (E,Z)-9-Cycloheptadecen-1-on (= (E,Z)-8,9-Cyclo- heptadecen-1-on) von 94%. Nach fraktionierter Destillation wurden 178 g (E1Z)- 8,9-Cycloheptadecen-1-on erhalten (Sdp.: 1090C, 0,16 mbar), welches folgende Zusammensetzung aufwies (GC): 33,5% (E)-8-Cycloheptadecen-1-on, 17,3% (Z)-8-Cycloheptadecen-1-on, 30,9% (E)-9-Cycloheptadecen-1-on und 17,3% (Z)- 9-Cycloheptadecen-1-on (entsprechend einem Gesamtgehalt an (E,Z)-8,9-Cyclo- heptadecen-1-on von 99%). Das so erhaltene (E,Z)-8,9-Cycloheptadecen-1-on hatte sehr gute parfümistische Qualität. Beispiel 2 (einstufige Reaktionsführung):
Unter Stickstoff-Schutzgasatmosphäre wurden 200 g (0,85 mol) (E/Z)-8- Cyclohexadecenon (31 ,8% (Z)-Isomer und 67,5% (E)-Isomer) in 200 ml_ Toluol vorgelegt und bei Raumtemperatur wurde erst 5,68 g (42,4 mmol) Diglyme (Diethylenglykol-dimethylether) und dann 6g BF3-Etherat (42,3 mmol) zugegeben. Bei Zutropfen von 125,5 g (1 ,10 mol) Diazoessigsäureethylester in 242 g Toluol wurde die Temperatur durch Wasserbadkühlung kontrolliert, so dass die Temperatur zwischen 30 und 40°C gehalten wurde. Danach wurde noch 3 Stunden bei 500C gerührt, die GC-Kontrolle ergab zu diesem Zeitpunkt einen Gehalt von 92% 2-Oxo-cycloheptadec-8,9-encarbonsäureethylester. Der Ansatz wurde anschließend mit 50%iger NaOH (1 ,7 mol) versetzt und 1 Stunde refluxiert. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde der Ansatz mit 2M HCl neutralisiert. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und diese zweimal mit je 100 g Toluol extrahiert. Nach Entfernen des Toluols wurde 205 g Rohprodukt erhalten mit einem GC-Gehalt an einer Mischung aus (E,Z)-8- und (E,Z)-9-Cyclo- heptadecen-1-on von 92%. Nach fraktionierter Destillation wurden 175 g (E1Z)- 8,9-Cycloheptadecen-1-on erhalten (Sdp.: 1090C bei 0,16 mbar), welche folgende Zusammensetzung aufwies (GC-Anteile): 35,5% (E)-8- Cycloheptadecen-1-on, 15,7% (Z)-8- Cycloheptadecen-1-on, 29,1% (E)-9- Cycloheptadecen-1-on und 15,7% (Z)-9- Cycl oheptadecen-1-on (entsprechend einem Gesamtgehalt an (E,Z)-8,9-Cycloheptadecen-1-on von 96%). Das so erhaltene (E,Z)-8,9-Cycloheptadecen-1-on hatte sehr gute parfümistische Qualität.
Beispiel 3:
Analog zu Beispiel 2 wurden 30 g (166 mmol) Cyclododecan-1-on in 40 ml_ Diglyme, 1 ,16 g BF3-Etherat (8,22 mmol) und 24g (214 mmol) Diazoessigsäureethylester in 50 ml_ Diglyme umgesetzt. Nach Verseifung und Decarboxylierung in Gegenwart von 2 molaren Äquivalenten 50%iger Natronlauge wurden 32 g Rohprodukt erhalten mit einem GC-Gehalt an Cyclotridecan-1-on von 84%. Nach fraktionierter Destillation wurden in einer ersten Fraktion 2,3 g Cyclododecan-1-on zurückgewonnen und in einer zweiten Fraktion 24 g mit einem Gehalt an Cyclotridecan-1-on von 97%.
Beispiel 4:
Analog zu Beispiel 2 wurden 30 g (142 mmol) Cyclotetradecan-1-on in 40 ml_ Diglyme, 2,04 g BF3-Etherat (14 mmol) und 21 g (185 mmol)
Diazoessigsäureethylester in 45 ml_ Diglyme umgesetzt. Nach Verseifung und
Decarboxylierung in Gegenwart von 2 molaren Äquivalenten 50%iger
Natronlauge wurden 33 g Rohprodukt erhalten mit einem GC-Gehalt an
Cyclopentadecan-1-on von 82%. Das so erhaltene Cyclopentadecan-1-on hatte nach Aufreinigung sehr gute parfümistische Qualität.
Beispiel 5:
Analog zu Beispiel 2 wurden 30 g (127 mmol) (E,Z)-8-Cyclohexadecenon in 50 ml_ Diglyme, 6,36 mmol (C2Hs)3OBF4 (1 M in CH2CI2) ("Meerweinsalz"), 152 mmol Diazoessigsäureethylester in 180 ml_ Diglyme umgesetzt. Nach Verseifung und Decarboxylierung in Gegenwart von 2 molaren Äquivalenten 50%iger Natronlauge wurden 35 g Rohprodukt erhalten mit einem GC-Gehalt an (E,Z)-8- und (E.ZJ-θ-Cycloheptadecen-i-on von insgesamt 86%.
Beispiele 6-9 (einstufige Reaktionsführung; Variation der Lewis-Säure):
Die Reaktionsführung entsprach der aus Beispiel 2, jedoch wurden statt BF3- Etherat gleiche molare Mengen der folgenden Lewis-Säuren eingesetzt:
Bortrifluorid-Essigsäure-Komplex (Beispiel 6) Bortrifluorid-Dimethylether-Komplex (Beispiel 7) Triethyloxonium-tetrafluoroborat (Beispiel 8) Titanchlorid TiCI4 (Beispiel 9). Die jeweiligen Ergebnisse der Reaktionsführung waren sehr ähnlich zu denen aus Beispiel 2.
Beispiel 10 (einstufige Reaktionsführung; Variation des Verdünnungsmittels):
Die Reaktionsführung entsprach der aus Beispiel 2, jedoch wurde das Verdünnungsmittel variiert. Als Verdünnungsmittel wurden eingesetzt:
Gemische aus Toluol und Diglyme sowohl für das 8-Cyclohexadecenon als auch den Diazoessigsäureethylester. Das Mischungsverhältnis ToluohDiglyme wurde dabei zwischen 3:1 und 1 :3 variiert. Die Resultate der Reaktionsführung entsprachen jeweils im Wesentlichen den Resultaten aus Beispiel 2.

Claims

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung eines 2-Oxo-cycloalkan- bzw. 2-Oxo- cycloalkencarbonsäureethylesters der Formel (I)
Figure imgf000018_0001
(I)
mit folgendem Schritt:
Umsetzen von Diazoessigsäureethylester mit einem Cycloalkanon oder Cycloalkenon der Formel (II)
Figure imgf000018_0002
(II)
wobei
X eine gesättigte oder eine ein- oder mehrfach ungesättigte C9-Ci9-KeWe darstellt, die gegebenenfalls durch einen d-C4-Alkylrest substituiert ist, in Gegenwart einer Lewis-Säure
zu dem 2-Oxo-cycloalkan- bzw. 2-Oxo-cycloalkencarbonsäureethylester der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass
die molare Menge an eingesetzter Lewis-Säure im Bereich von 0,01 bis 0,5 Äquivalenten liegt, bezogen auf die Menge an Cycloalkanon oder Cycloalkenon der Formel (II).
2. Verfahren zur Herstellung eines Cycloalkanons oder Cycloalkenons der Formel (III)
Figure imgf000019_0001
(III)
mit folgenden Schritten:
(a) Herstellen eines 2-Oxo-cycloalkan- bzw. 2-Oxo- cycloalkencarbonsäureethylesters der Formel (I)
Figure imgf000019_0002
(I) gemäß Anspruch 1 ,
(b) Fragmentieren des in Schritt (a) gebildeten 2-Oxo-cycloalkan- bzw. 2-Oxo- cycloalkencarbonsäureethylesters der Formel (I) unter Bildung des Cycloalkanons oder Cycloalkenons der Formel (III),
wobei
X eine gesättigte oder eine ein- oder mehrfach ungesättigte C9-Ci9-KeUe darstellt, die gegebenenfalls durch einen CrC4-Alkylrest substituiert ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei X eine gesättigte oder eine ein- oder mehrfach ungesättigte Cn-Ci7-KeWe, vorzugsweise Ci2-Ci5-Kette bedeutet, die gegebenenfalls durch einen CrC4-Alkylrest substituiert ist.
4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei der CrC4-Alkylrest ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Ethyl.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
Figure imgf000020_0001
-(CH2J14-
-CH(CH3HCH2)H-
-CH2-CH2-CH=CH-(CH2)6-CH=CH-CH2-CH2-
und -(CH2)6-CH=CH-(CH2)7-
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, wobei die Lewis-Säure eine auf Basis von Bor, Titan, Eisen, Zink oder Aluminium ist.
7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei die Lewis-Säure ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Bortrifluorid-Diethylether-Komplex, Bortrifluorid-
Essigsäure-Komplex, Bortrifluorid-Dimethylether-Komplex, Triethyloxonium- tetrafluoroborat und Titanchlorid.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei 0,01 bis 0,25 molare Äquivalente der Lewis-Säure eingesetzt werden, vorzugsweise 0,02 bis 0,1 Äquivalente, bezogen auf die Menge an Cycloalkanon oder Cycloalkenon der Formel (II).
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei 1 bis 2 molare Äquivalente Diazoessigsäureethylester eingesetzt werden, vorzugsweise 1 ,1 bis 1 ,5 molare Äquivalente Diazoessigsäureethylester, bezogen auf die Menge an Cycloalkanon oder Cycloalkenon der Formel (II).
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei das Umsetzen von Diazoessigsäureethylester mit einem Cycloalkanon oder Cycloalkenon der Formel (II) in Gegenwart eines Verdünnungsmittels erfolgt, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
offenkettige oder cyclische Dialkyl- bzw. Alkylarylether,
aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe mit 6 bis 15 Kohlenstoffatomen,
chlorierte Kohlenwasserstoffe und
deren Gemische.
11. Verfahren nach Anspruch 10, wobei das Verdünnungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Diglyme,
Toluol und
deren Gemischen.
12. Verfahren nach Anspruch 2 oder einem der Ansprüche 3 bis 11 , soweit auf Anspruch 2 rückbezogen, wobei die Fragmentierung des 2-Oxo-cycloalkan- bzw. 2-Oxo-cycloalkencarbonsäureethylesters gemäß Schritt (b) erfolgt, indem der Ester verseift und das resultierende Produkt decarboxyliert wird, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base.
13. Verfahren nach Anspruch 2, nach einem der Ansprüche 3 bis 11 , soweit auf Anspruch 2 rückbezogen, oder nach Anspruch 12, wobei die Reaktionsführung einstufig ist.
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