WO2006057303A1 - グリコペプチド抗生物質モノマー誘導体 - Google Patents

グリコペプチド抗生物質モノマー誘導体 Download PDF

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WO2006057303A1
WO2006057303A1 PCT/JP2005/021587 JP2005021587W WO2006057303A1 WO 2006057303 A1 WO2006057303 A1 WO 2006057303A1 JP 2005021587 W JP2005021587 W JP 2005021587W WO 2006057303 A1 WO2006057303 A1 WO 2006057303A1
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substituted
alkyl
hydrogen
group
pharmaceutically acceptable
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PCT/JP2005/021587
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English (en)
French (fr)
Inventor
Hirokazu Arimoto
Jun Lu
Yoshinori Yamano
Tatsuro Yasukata
Osamu Yoshida
Tsutomu Iwaki
Yutaka Yoshida
Issei Kato
Kenji Morimoto
Kayo Yasoshima
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nagoya University NUC
Shionogi and Co Ltd
Original Assignee
Nagoya University NUC
Shionogi and Co Ltd
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Publication date
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Priority to JP2006547828A priority patent/JP4330169B2/ja
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/14—Peptides containing saccharide radicals; Derivatives thereof, e.g. bleomycin, phleomycin, muramylpeptides or vancomycin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K9/006—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure
    • C07K9/008—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure directly attached to a hetero atom of the saccharide radical, e.g. actaplanin, avoparcin, ristomycin, vancomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links

Definitions

  • the present invention relates to a glycopeptide antibiotic derivative and a pharmaceutical composition containing the same.
  • Glycopeptide antibiotics are antibiotics having a complex polycyclic peptide structure produced by various microorganisms, and provide effective antibacterial agents against most gram-positive bacteria.
  • bacteria resistant to penicillin, cephalosporin, etc. have appeared, and multi-resistant and methicillin-resistant staphylococci (MRSA) infections have caused serious problems in the medical field.
  • MRSA methicillin-resistant staphylococci
  • Glycopeptide antibiotics such as vancomycin are typically effective against such microorganisms, and vancomycin has become the last tool drug for MRSA and other resistant bacterial infections.
  • VRE vancomycin-resistant enterococci
  • VRE has different mechanisms and levels of resistance depending on the type of gene it possesses, and it depends on the genes involved in resistance, such as Van A, B, C, D, E, and G.
  • ticobranin the same glycopeptide antibiotic as vancomycin
  • Van A type VRE is a bacterial species that requires special measures in clinical practice, but there is no glycopeptide antibiotic effective against such resistant strains.
  • Staphylococcus aureus (VRSA) that has acquired resistance to VRE has also been discovered. Therefore, there is a need to develop glycopeptide derivatives with improved activity and selectivity. Numerous derivatives of vancomycin and other glycopeptides are known. For example, see the following literature.
  • Patent Document 1 JP-A-61-251699
  • Patent Document 2 JP-A-7-258289
  • Patent Document 3 International Publication WO96 / 30401 Pamphlet
  • Patent Document 4 International Publication WO00 / 39156 Pamphlet
  • Patent Document 5 Japanese Patent Laid-Open No. 2000-302687
  • Patent Document 6 International Publication WO2004 / 44222 Pamphlet
  • Patent Document 7 International Publication WO2001 / 81372 Pamphlet
  • the present invention relates to novel derivatives of glycopeptide antibiotics that have increased and improved properties compared to conventional glycopeptide antibiotics.
  • Certain glycopeptide derivatives of the present invention in particular vancomycin derivatives, exhibit increased antimicrobial activity compared to vancomycin itself.
  • the present invention provides:
  • glycopeptide antibiotic derivative aglycone part is the part of the glycopeptide antibiotic-derived physical strength excluding the sugar part;
  • the (Sac-NH) moiety is an amino sugar or a sugar chain containing an amino sugar
  • R A has the formula:
  • one or more of the same or different heteroatom groups may be interposed and substituted, may be alkylene or alkene;
  • Y is NR 2 CO—, — CONR 2 — (where R 2 is hydrogen or lower alkyl), or the formula: [Chemical 1]
  • Ar 1 and Ar 2 are each independently substituted !, and may have an unsaturated bond V, may be a carbocycle or a heterocycle)
  • R A is as defined above;
  • R B is —OH, —NR3 ⁇ 4 5 (where R 5 and R 5 ′ are independently hydrogen, optionally substituted alkyl, —NH—R, —NH—COR, —NH— CONHR, —O—R (where each R is independently hydrogen or substituted, optionally alkyl) or Minosugar residue) or —OR 6 (R 6 is substituted or alkyl (the alkyl moiety may be intervened by a heteroatom group);
  • Re is hydrogen or optionally substituted alkyl (the alkyl moiety may be intervened by a heteroatom group (preferably -NH-));
  • R D is hydrogen or lower alkyl
  • R may be substituted, alkyl
  • a pharmaceutical composition preferably an antibacterial agent, containing the compound of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the present invention further includes the above compound (1), its pharmaceutically acceptable salt, their solvate, and the pharmaceutical composition of (2), except that R A is 4 (monofluorobenzoylamino) benzyl.
  • R A is 4 (monofluorobenzoylamino) benzyl.
  • the present invention further Ar 1 Hue - Ren, Y mosquito NR 2 CO-, and Ar 2 is mono-fluoro Fe - compounds of (1) except for the case of Le, a pharmaceutically acceptable salt, thereof
  • the present invention relates to a solvate and the pharmaceutical composition of (2).
  • the present invention further relates to the compound of the above (1) except when Ar 2 is monofluorophenol, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, and a pharmaceutical composition of (2).
  • the present invention further relates to the following compounds (3) to (18), pharmaceutically acceptable salts thereof, or solvates thereof; and pharmaceutical compositions containing them, preferably antibacterial agents.
  • (3) The compound according to (1) above, wherein Y is a group represented by NR 2 CO or —CONR 2 — (wherein R 2 is hydrogen or lower alkyl).
  • Ar 1 and Ar 2 are an optionally substituted aryl, an optionally substituted heteroaryl, an optionally substituted heterocycle, or an optionally substituted cycloalkyl.
  • Ar 1 and Ar 2 are replaced !, may! / Near reel, replaced !, may be heteroaryl, optionally substituted heterocycle, or substituted Or a compound of (1) above, wherein Y is —NHCO or —CONH.
  • X 1 is lower alkylene
  • X 2 and X 3 are each independently a single bond, lower alkylene or the heteroatom group
  • Y is a formula: [Chemical 6]
  • a group represented by: Ar 1 is substituted !, may! /, Phenol, substituted !, may, heteroaryl, optionally substituted heterocycle, or substituted Optionally substituted cycloalkyl; and Ar 2 is substituted !, may! /, Aryl, substituted !, may be heterocyclic or substituted, may be cycloalkyl, Compound of (1) above.
  • Ar 2 is lower alkyl, lower alkoxy, cycloalkyl, aryloxy, aralkyloxy, optionally substituted aryloxy lower alkyl, optionally substituted aryloxycarbol, lower alkoxycarbo -Ru, nitro, hydroxy, force ruboxy, succinoxy, SO NH, SO Me, SO -cyclic amino, optionally substituted
  • Ar 2 is halogen, modified di- or trihalogenated lower alkyl, modified di- or trihalogenated lower alkoxy, modified di- or trihalogenated lower alkylthio, mono- or di-lower alkylamido cycloalkylmethyl
  • Oxy, benzyloxy, lower alkoxycarbonylami group-tro force is a group force that is substituted by one or more selected substituents !, which may be a aryl, (1) to (10) above No !, some compound.
  • X 1 is lower alkylene
  • X 2 is a single bond, lower alkylene or the heteroatom group
  • X 3 is a single bond, lower alkylene or heteroatom group
  • Y is NHCO or CON H—
  • Ar 1 is substituted , May! /, Heteroaryl
  • Ar 2 is substituted !, may! / ⁇ file, substituted, may be heterocyclic or substituted !, may be ! /,
  • R B is one NR (where R 5 and R are each independently hydrogen, optionally substituted alkyl, NH—R, —NH—COR, —NH—CONHR, —O—R ( Each R is independently hydrogen or substituted, optionally alkyl) or amino sugar residue), Re is hydrogen; and RD is hydrogen, preferred in (1) above. Or a compound of any one of (3) to (15) above.
  • R B is — NR 5 R (where R 5 is hydrogen,! ⁇ Is substituted with a hydrophilic substituent, an anolequinolene NH—R, —NH—COR, —NH—CONHR, —O—R ( Each R is independently hydrogen or substituted, optionally alkyl) or amino sugar residue), R G is hydrogen; and R D is hydrogen, as preferred in (1) above. Or a compound of any one of (3) to (15) above.
  • the present invention also provides
  • R A has the formula:
  • Y is NR 2 CO—, — CONR 2 — (where R 2 is hydrogen or lower alkyl), or the formula:
  • Ar 1 and Ar 2 are each independently substituted! And may have an unsaturated bond, V, or a group represented by a carbocyclic or heterocyclic ring;
  • R B is —OH or —NR 5 ′ (wherein R 5 and R 5 ′ are each independently hydrogen or substituted, optionally alkyl);
  • R G is hydrogen or optionally substituted alkyl (the alkyl moiety may be intervened by a heteroatom group);
  • R D is hydrogen or lower alkyl
  • X 1 is a lower alkylene
  • X 2 may be a single bond or a heteroatom group
  • lower alkylene
  • X 3 is a single bond
  • Y is NHCO-or CONH-
  • Ar 1 is Substituted, may be a file
  • Ar 2 is substituted !, may be! /
  • a file, and R B is OH, R e and R D are hydrogen
  • the present invention relates to a compound represented by the chemical formula (7), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, and a pharmaceutical composition containing them.
  • the glycopeptide antibiotic derivative of the present invention is antibacterial against various bacteria such as staphylococci, streptococci, pneumococci, and enterococci including MRSA. Shows activity.
  • this compound is effective against vancomycin-resistant bacteria derived from them, and particularly effective against vancomycin-resistant enterococci (VRE) and vancomycin-resistant Staphylococcus aureus (VRSA). is there. Therefore, it is useful for treating or preventing various bacterial infections such as meningitis, septicemia, pneumonia, arthritis, peritonitis, bronchitis, empyema and the like.
  • the more preferred compounds of the present invention are highly soluble in water, have good pharmacokinetics, and are safe in terms of Z or toxicity.
  • “Glycopeptide antibiotic derivative aglycone part” is a part of a known glycopeptide antibiotic derivative characterized by a polycyclic peptide core that is optionally substituted with a sugar group, excluding the “sugar part” described below. Means. One or more “sugar moieties” may be removed, but preferably only one is removed. For example, when the glycopeptide antibiotic derivative is vancomycin, the aglycone part is a sugar chain (disaccharide) part containing an amino sugar, that is, a part excluding a-L-vancosaminiru / 3-D-darcobilanose. Means.
  • vancomycin modified at the N-terminus of the peptide chain specifically a de-Leu derivative from which N-methyl D-leucine has been removed and its acyl form are known (Expert Opin. Ther. Patents (2004) 14, 141). Pp. 173), the portion obtained by removing the “sugar moiety” from these vancomycin derivatives according to the above also corresponds to the aglycone moiety.
  • Known glycopeptide antibiotic derivatives include JP-A-61-251699, JP-A-7-258289, International Publication WO96 / 30401, International Publication WO00 / 39156, JP2000-302687, International Publication WO2004. US Pat. No. 4,639,433; U.S. Pat. No.
  • R and R are independently hydrogen or a group represented by the formula R R CH—, where R and R
  • R are independently R, R— (C—C) —alkyl or R— (C—C—alkyl).
  • R is hydrogen, C—C—alkyl, C—C—anoleke-nore, C—C—a
  • Til indul, tetralinyl, decalyl, adamantyl, monocyclic heterocycle containing 3-8 atoms in the ring or bicyclic heterocycle containing 6-11 atoms (provided that , At least one atom in the ring system is carbon, at least one atom in the ring system is a heteroatom selected from 0, N and S forces, R is one or more hydroxy, di-
  • R is a force that is hydrogen or R and R, and
  • R and R are R, R— (C—C—alkyl) or R— (C—C—alke
  • -L may be a group represented by
  • n 1 or 2
  • R and R is other than hydrogen
  • 3 2 is not methyl (iv) when R and R are both hydrogen, R is hydrogen or methyl
  • X and Y are each independently hydrogen or black mouth
  • R is hydrogen, 4-Eppan vancosaminyl, actinosaminyl or list saminyl,
  • R 1 is hydrogen or mannose
  • R 2 is -NH, -NHCH or 1 N (CH),
  • R 3 is —CH 2 CH 2 (CH 3 ), [p—OH ⁇ m—C1], p-rhamnose , [P rhamnose monogalactose], [p-galactose monogalactose] or [p—CH 2 O rhamnose]
  • R 4 is CH (CO) NH, benzyl, [p—OH] phenol or [p—OH, m—C1]
  • R 5 is hydrogen or mannose
  • R 6 is 4-Epi-Bancosaminyl, L-Acosaminyl, L-List Saminyl or L-actinosaminyl,
  • R 7 is (C to C) alkyl, (C to C) alkyl, (C to C) alkyl-R 8 , (
  • R 8 (C to C —alkyl) — O—R 8 , which is bonded to the amino group of R 6 ,
  • R 8 is a) an unsubstituted polycyclic aryl or (i) hydroxy, (ii) halo, (iii) -toro, (iv) (C-C) alkyl, (V) (C-C) -alkaryl , (Vi) (C-C) alkynyl, (vii) (C
  • each R 1G substituent is independently hydrogen, (C-C) -alkyl, (C-C) -alkoxy
  • the basic force represented by the mouth-substituted fur] and the group force constituted are independently selected.
  • Substituents Polycyclic aryls substituted with one or more substituents,
  • a 1 is OC (A 2 ) — C (A 2 ) — O, one O— C (A 2 ) — O, one C (A 2 ) — O
  • R 11 is (i) hydrogen, (ii) -toro, (iii) hydroxy, (iv) halo, (v) (C-C) -alkyl, (vi) (C ⁇ C) -alkoxy, (vii) (C-C) -alkyl, (viii) (
  • R 7 is (C to C-alkyl).
  • R 11 is hydrogen, (C-C) -alkyl, (C-C) -alkoxy or
  • q is from 0 to 4,
  • R 12 is (i) halo, (ii) -toro, (iii) (C-C) -alkyl, (iv) (C-C) -alkoxy
  • r is a force from 1 to 5, provided that the sum of q and r is not greater than 5,
  • Z is (i) a single bond, (ii) unsubstituted or hydroxy, (C-C) -alkyl or (C
  • each R 14 substituent is hydrogen, (C to C) alkyl or (C to C
  • R 15 is one o, one s, one so—, -so
  • R 13 is (i) (C-C) heterocyclyl, (ii) heteroaryl, (iii) unsubstituted, or (
  • a 3 and A 4 are (i) a bond, (ii) O—, (iii) —S (0) t— (where t is from 0 to 2), (iv) —C (R 17 )-(wherein each R 17 substituent is hydrogen, (C-C) -alkyl, hydroxy,
  • Phenyl substituted by xy independently selected forces, or both R 18 substituents together are (C 1 -C 6) -cycloalkyl) forces independently selected, R 16 is as defined above
  • R 1 is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkenyl, substituted cycloalkenyl, aryl, heteroaryl, Heterocyclic and R a — Y— R b — (Z); or, optionally, R a — Y—R b — (Z) substituted saccharide forces are selected as group forces;
  • R 2 is hydrogen or a saccharide group optionally substituted with —R a —Y—R b — (Z);
  • R 3 is OR e or NR e R e ;
  • R 4 is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, -R a -YR b- (Z), —C (0) R d and optionally Depending on the group force of the saccharide group substituted by —R a —Y—R b — (Z) is also selected;
  • R 5 hydrogen, inlet, CH (R C ) —NR C R C ⁇ —CH (R C ) —NR c R e and CH (R C ) — NR C -R a -YR b- (Z ) Selected from the group of forces;
  • R 6 is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, -R a -YR b- (Z), -C (0) R d and as required
  • — NRc—R a —YR b — (Z) substituted saccharide group force is the group force selected, or R 6 is linked together with the atom to which each is attached, — NR e — R a — Y— R b — (Z) to form an optionally substituted heterocyclic ring;
  • R 7 is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, -R a -YR b- (Z) and — C (0) R d groups Force is also selected;
  • R 8 is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkenyl, substituted cycloalkenyl, aryl, heteroaryl and Heterocyclic force is a group force selected;
  • R 9 is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkenyl, substituted cycloalkyl, aryl, heteroaryl and Heterocyclic force is a group force selected;
  • R 1G is selected from the group forces of alkyl and substituted alkyl forces
  • R 11 is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkenyl, substituted cycloalkenyl, aryl, heteroaryl and Heterocyclic force is the group force selected force R 1C> and R 11 are joined together with the carbon and nitrogen atoms to which they are attached to form a heterocyclic ring;
  • R 12 is also selected from the group force consisting of hydrogen, alkyl, substituted alkyl and —C (0) OR d
  • R 13 is selected from hydrogen or a group force consisting of —OR 14 ;
  • R 14 is also selected from hydrogen, —C (0) R d and a saccharide group
  • Each R a is independently selected as a group force of alkylene, substituted alkylene, alkylene, substituted alkylene, alkylene and substituted alkylene force;
  • Each R b is independently selected from the group force alkylene, substituted alkylene, alkylene, substituted alkylene, alkylene and substituted alkylene forces;
  • Each R e is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alke, alkyl Group, consisting of alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkenyl, substituted cycloalkenyl, aryl, heteroaryl, heterocyclic and —C (0) R d, independently selected;
  • Each R d is alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkenyl, substituted cycloalkyl, aryl, heteroaryl and Heterocyclic force is a group force that is independently selected;
  • R e is a saccharide group
  • X 1 , X 2 and X 3 are independently selected from hydrogen or black mouth;
  • Each Y is oxygen, sulfur, S—S—, —NR C —, — S (O) —, —SO—, —NR c C (0)
  • R c 0—, -OP (O) (OR c ) NR c —, —OC (0) 0 NR c C (0) 0 NR c C (0) NR e —, —OC (0) NR e and NR e SO NR e force selected independently from
  • Each Z is independently selected from hydrogen, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl and heterocyclic;
  • n 0, 1 or 2;
  • X is 1 or 2, provided that At least one of R 2 , R 4 , R 5 , R 6 or R 7 has a substituent of the formula —R a — Y— R b — ( ⁇ ) ⁇ ;
  • R 1 is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkenyl, substituted cycloalkenyl, aryl, heteroaryl, Is selected from the group consisting of heterocyclic and R a — Y— R b — (Z) force; or R 1 is R a — Y— R b — (Z), R f , — C (0) R f or — a saccharide group optionally substituted with C (O) — R a — Y— R b — (Z);
  • R 2 is hydrogen, or R a — Y— R b — (Z), — C (0) R f or one C (0) — R a — Y—R b — ( ⁇ ) is a saccharide group optionally substituted with ⁇ ;
  • R 3 is one OR c ⁇ one NR C R C, -O - R a -Y - R b - (Z), one NR C - R a - Y - R b - (Z), one NR e R e , or single O-R e in which either; or R 3 is a nitrogen linked substituent, an oxygen-linked substituents, or sulfur-linked substituents containing one or more phosphono groups;
  • R 4 is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, -R a -YR b- (Z), — C (0) R d and R a — Y— R b — (Z), R f , one C (0) R f or one C (O) — R a — Y— R b — From a saccharide group optionally substituted with (Z) Selected from the group consisting of;
  • R 6 is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, -R A -YR B- (Z) — C (0) R D and — NR C — R A — Y— R B — A force selected from the group of saccharide groups optionally substituted by (Z), or R 6 is linked together with the atoms to which they are attached — NR E — R A —Y—R B — (Z) can form an optionally substituted heterocyclic ring;
  • R 7 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkenyl, alkyl, substituted alkynyl, -R A -YR B- (Z) and — C (0) R D force Is;
  • R 8 is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkenyl, substituted cycloalkenyl, aryl, heteroaryl and Selected from the group of heterocyclic forces;
  • R 9 is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkenyl, substituted cycloalkyl, aryl, heteroaryl and Selected from the group of heterocyclic forces;
  • R 1G is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkenyl, substituted cycloalkenyl, aryl, heteroaryl and A force selected from the group of heterocyclic forces; or R 8 and R 1G are joined to form —Ar 1 —O—Ar 2 —, where Ar 1 and Ar 2 are independently Are arylenes or heteroarylenes;
  • R 11 is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkenyl, substituted cycloalkenyl, aryl, heteroaryl and A force selected from the group of heterocyclic forces or R 1C> and R 11 are linked to form a heterocyclic ring with the carbon and nitrogen atoms to which they are attached;
  • R 12 is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkenyl, substituted Chloralkell, aryl, heteroaryl, heterocyclic, — C (0) R D , — C (NH) R D , — C (0) NR C R C , — C (0) OR D , — C (NH ) NR C R C and — R A — Y— R B — (Z) selected from the force group, or R 11 and R 12 are linked together with the nitrogen atom to which they are attached to the heterocycle Forming a formula ring;
  • R 13 is selected from the group consisting of hydrogen or —OR 14 ;
  • R 14 is also selected from hydrogen, —C (0) R D and a saccharide group
  • Each R A is independently selected from the group forces alkylene, substituted alkylene, alkylene, substituted alkylene, alkylene and substituted alkylene forces;
  • Each R B is independently selected from the group consisting of a covalent bond, alkylene, substituted alkylene, alkylene, substituted alkylene, alkylene, and substituted alkylene force, provided that R B is Z is hydrogen In some cases not covalent bonds;
  • Each R E is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, Aruke - Le, substituted alkenyl - le, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, Shikuroaruke - Le, substituted Shikuroaruke - le, Ariru, Heteroariru, Independently selected from the group consisting of heterocyclic and —C (0) R D ;
  • Each RD is alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkenyl, substituted cycloalkyl, aryl, heteroaryl and Selected independently from the group of heterocyclic forces;
  • R E is a saccharide group
  • Each R F is independently alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkenyl, substituted cycloalkenyl, aryl. , Heteroaryl or heterocyclic;
  • R X is an N-linked aminosaccharide or N-linked heterocyclic, and X 1 , X 2 and X 3 are independently selected from hydrogen or chlorine;
  • Each Y is oxygen, sulfur, — S— S—, — NR C —, — S (O) —, —SO—, —NR C C (0)
  • Each Z is independently selected from hydrogen, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl and heterocyclic;
  • n 0, 1 or 2;
  • X is 1 or 2]
  • Each dash represents a covalent bond
  • Group A is a modified or unmodified ⁇ amino acid residue, alkyl, aryl, aralkyl, alkanoyl, aroyl, aralkanol, heterocycle, heterocycle-carbocycle, heterocycle-anolequinole, heterocycle alkyl carbocycle, alkylsulfo. -, Allylsulfonyl, guanidinyl, strength rubermoyl or xanthyl;
  • Each of the A-A groups contains a modified or unmodified alpha amino acid residue, where (i) A
  • the aromatic side chain is bridged together by two or more covalent bonds, and (iii) the A group has a terminal carboxyl, ester, amide or N-substituted amide group;
  • the Y group is a single bond, 0, NR or S;
  • X group is 0, NR, S, SO, C (0) 0, C (0) S, C (S) 0, C (S) S, C (NR) 0, C ( 0) NR or halo (in which Y and R are not present);
  • R, R, R and R are independently hydrogen, alkyl, aryl, aralkyl, alkano
  • any pharmaceutically acceptable salt thereof (provided that at least one substituent of the formula: YXR is not hydroxyl; X and Y are not both O; X and Y are But not S and 0, or O and S, respectively; and if two or more such substituents are present, these may be the same or different);
  • X is hydrogen or black mouth
  • R is 4-E peak - Bankosaminiru or a group represented by the formula -R a -R 7a, provided that R a is 4-E Phi Banco Sami sulfonyl, Amino of R 7a is R a in what is defined below Is attached to the group;
  • R 2 is one NHCH or one N (CH) R 7b , where R 7b is as defined later ;
  • R 6 is 4-Epi-Bancosaminyl
  • R 7 is as defined below and is attached to the amino group of R 6 ;
  • R 7 , R 7a and R 7b are each independently hydrogen, C alkyl, C alkyl, (
  • R 7 , R 7a and R 7b are
  • R 8 is also chosen as a group force with the following forces: a) One or more of the group forces that are either not substituted or independently chosen A polycyclic aryl group substituted with a substituent, (i) hydroxy, (ii) halogen, (iii) nitro, (i v ) C alkyl, (v) C alkyl, (vi) C alkyl, ( v ii) C Al
  • each R 1G is independently hydrogen, C alkyl, C alkoxy
  • a 1 is one OC (A 2 ) C (A 2 ) O—, one OC (A 2 ) O—, one C (A 2 ) O— or one C (
  • R 11 is a group force consisting of: (i) hydrogen, (ii) -tro, (iii) hydroxy, (iv) halogen (v) C alkyl, (vi) C alkoxy, (vi
  • R 7 is C alkyl 1 R 8 , R 11 is water
  • q is 0 to 4; is a group force consisting of the following forces: independently selected: (i) halogen, (ii) nitro, (iii) C alkyl, (iv) C alkoxy, ( V) Halo- (C alk R), (vi) halo- (C alkoxy), (vii) hydroxy and (viii) C thioalkyl; r
  • 1-6 1-6 is 1-5, where the sum of q and r is not greater than 5;
  • Z is the group power of: (i) a single bond, (ii ) Unsubstituted or hydroxy, C alkyl or C
  • R 15 is —O—, —S—SO—, —SO
  • R 13 is a group power consisting of: (I) C heterocycle, (ii) Hete
  • C cycloalkyl substituted with one or more independently selected: (i) C alkyl, (ii) C alkoxy, (iii) C alkell
  • a 3 and A 4 are each independently selected as follows: (i) bond, (ii) —O (iii) —S (0) t—, where t is 0-2 , (Iv) — C (R 17 ) —, where R 17 is independently Force selected from hydrogen, C alkyl, hydroxy and C alkoxy or both
  • R 17 substituents combine to form O, (v) -N (R 18 ) —, where R 18 are each independently hydrogen,
  • R 18 substituents of C together form C cycloalkyl;
  • R 16 is R 12 or R 13 as defined above
  • u is 0-4 except for those compounds in which R is 4-Evancosaminyl and R 2 is —NH (CH 3) in the same compound].
  • glycopeptide antibiotic derivatives include, for example, noncomycin, ticobranine, ristomycin, ristocetin, actabranin, actinoidin (Actinoidin), aldacin, avopalcin, azureomycin (Azureomycin), balhimycin, Chloroorticin-8 (01101: 001 61 ⁇ 1-8), black mouth orienticin B (ChloroorienticinB), black mouth polysporin (De caplanin), N-temethinolenonomicin (demethylvancomycin), eremomazu Eremomycin, Galacanolin, Galvecardin, Helvecardin, Izupeptin, Kibdelin, Mannopeptin, Orienticin, Panolevodicine, Parvodin Synmoni cin, Oritavanshin (Ori tavancin), telavancin, Dalbavancin, A-40926 and the like.
  • the sugar moiety means a monosaccharide or polysaccharide (eg, disaccharide) moiety, and includes an amino sugar, a sugar chain containing an amino sugar, or other sugar or sugar chain moiety.
  • it means an amino sugar moiety or a sugar chain (preferably disaccharide) moiety containing an amino sugar.
  • vancomycin it means a disaccharide moiety added to a phenol moiety, that is, an a-L-vancosaminileu / 3D-darcoviranose moiety.
  • Typical sugar moieties include, for example, D-glucose, D-mannose, D-xylose, D-galactose, noncosamine, 3-desmethylvancosamine, 3-epoxyvancosamine, 4-epoxivancosamine, acosamine, actinosamine, daunosamine, 3-Epidaunosamine, Listosamine, N-Methyl D Glucamine, D Glucuronic acid, N-Acetyl mono D-Darcosamine, N-Acetyl D Galactosamine, Sialic acid, 2-O- (a-L Bancosamini B) ⁇ -D-Dalcoviranose, 2 O— (3 Desmethyl-one a-L Bancosaminyl)-—D-Dalcoviranose, sucrose, ratatose, or maltose).
  • “Sugar residue” means the remaining portion when the above “sugar moiety” force is also removed by one. “Amino sugar residue” means an amino sugar or a remaining part of a sugar chain containing an amino sugar when one amino group is removed.
  • the "Sac-NH” moiety means an amino sugar moiety or a sugar chain moiety containing an amino sugar known in glycopeptide antibiotic derivatives.
  • the “amino sugar moiety” represents a monosaccharide group having an amino group or a substituted amino group.
  • Typical amino sugar moieties include L noncosamile, 3-desmethyl-bancosaminyl, 3-epi-bancosaminyl, 4-epi-banco saminyl, 4-ketobancosaminyl, acosamuel, actinosaminyl, daunosaminyl.
  • 3-epide-daunosaminyl ristosaminyl, N-methyl-D glucaminyl, N-acetyl D-darcosamil, or N-acyl D-darcosamil.
  • Actinosaminil, Acosaminiel, 4-Eppanbancosaminyl, 4-ketohbancosaminil, ristosaminil, or Bancosaminil are preferred.
  • L-Bancosaminyl is preferred.
  • the sugar chain portion containing an amino sugar include a-L vancosaminyl- ⁇ -D-darcopyranose and 3-desmethyl-1-at-L-vancosaminyl-13-D-darcoviranose.
  • glycopeptide antibiotic derivative aglycone part one (Sac-—) is a glycopeptide antibiotic derivative having an amino sugar moiety at the terminal.
  • the glycopeptide antibiotic derivative of the present invention is a compound in which the group R A is bonded to the amino group in the terminal amino sugar.
  • R A has the formula:
  • a feature of RA is that it contains an amide bond in the Y moiety.
  • “Lower alkyl” means a monoradical of a straight or branched saturated hydrocarbon chain having 1 to 6 carbon atoms, and is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyric. Nore, sec-butinole, tert-butinole, n-pentinole, isopentinole, neopentinole, tert-pen Examples include til, n-hexyl, and isohexyl.
  • Group power selected hetero-atom linking group eg S— S—, —NR 1 CO—, —NR′O—, —NR ′S —, OSO —, one OCO, one SO NR 1 — Means etc.
  • Alkylene means a diradical of a linear or branched saturated hydrocarbon chain having 1 to 6 carbon atoms, such as methylene, ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene, ethylethylene, penta And methylene or hexamethylene.
  • a linear alkylene having 1 to 4 carbon atoms and examples thereof include methylene, ethylene, trimethylene and tetramethylene.
  • it is methylene.
  • Alkellene means a diradical of a linear or branched unsaturated hydrocarbon chain having 2 to 6 carbon atoms having one or more double bonds to the above “alkylene”.
  • alkylene For example, beylene, probelene or butylene.
  • Preferred is a straight chain alkylene having 2 to 3 carbon atoms, and examples thereof include beylene and probelene.
  • Alkylene or alkylene refers to an alkylene or alkylene having 1 to 5 substituents, preferably 1 to 3 substituents.
  • substituent is selected from the group consisting of the following groups: optionally substituted alkyl (eg, methyl, ethyl, isopropyl, benzyl, force rubamoylalkyl (eg : Rubamoylmethyl), mono or dialkyl rubamoylalkyl (eg dimethylcarbamoylethyl), hydroxyalkyl, heterocyclealkyl (eg morpholinoethyl, tetrahydrovinylruethyl), alkoxycarboalkyl (eg ethoxycarbo) -Rumethyl, ethoxycarbo-ruethyl), mono- or dialkylaminoalkyl (eg dimethylaminoethyl), etc.
  • optionally substituted alkyl eg, methyl, e
  • intervening and substituted may mean alkylene or alkene.
  • the term “intervening” refers to both a case where a hetero atom group exists between carbon atoms constituting alkylene or alkene and a case where a hetero atom group exists between the carbon atom and ⁇ ⁇ or Ar 2. means.
  • -O-CH one, -CH-O-, -CH
  • X 1 is preferably C1-C3 alkylene.
  • X is preferably a single bond, C1 ′ 3 alkylene, O or NH. Particularly preferred is a single bond or NH.
  • Y— is preferably —NHCO—CONH—NMeCO CONMe or the following group:
  • Y may be a piperazine ring group.
  • Particularly preferred is one NHCO or CONH.
  • X 3 is preferably a single bond, C1-C3 alkylene, O or NH. Particularly preferred is a single bond.
  • Ar 1 and Ar 2 may each independently be substituted and have an unsaturated bond! Or may be a carbocycle or a heterocycle.
  • Carbocycle optionally having an unsaturated bond in the definition of Ar 1 and Ar 2 means carbon. It means cycloalkyl having 3 to 10 carbon atoms, cycloalkenyl having 3 to 10 carbon atoms or aryl.
  • Cycloalkyl includes, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like. Preferably, it is a C3-C6 cycloalkyl, for example, a cyclopentyl and a cyclohexyl are mentioned.
  • “Cycloalkenyl” includes, for example, a cycloprobe (eg, 1-cycloprobe), cyclobutene (eg, 1-cyclobuture), cyclopentane (eg, 1-cyclopent-1-yl, 2 -Cyclopentene-1-yl, 3-cyclopentene-1-yl), cyclohexyl (eg, 1-cyclohexene-1-yl, 2-cyclohexene-1-yl, 3- Cyclohexene-1-yl), cycloheptyl (for example, 1-cycloheptul), cyclootatur (for example, 1-cyclootatur), and the like.
  • 1-cyclohexene-1-yl, 2-cyclohexene-1-yl and 3-cyclohexene-1-yl are preferred!
  • Aryl refers to monocyclic aromatic hydrocarbon groups (phenyl) and polycyclic aromatic hydrocarbon groups (for example, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthryl, 2-anthryl, 9-anthryl, 1-phenanthryl). , 2-phenanthryl, 3-phenanthryl, 4-phenanthryl, 9-phenanthryl, etc.). Preferable is phenyl or naphthyl (1-naphthyl, 2-naphthyl).
  • heterocycle optionally having an unsaturated bond in the definition of Ar 1 and Ar 2 means a heterocycle or a heteroaryl.
  • Heterocycle means a non-aromatic heterocyclic group having a bond at any substitutable position having at least one nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom in the ring, for example, 1 -Pyrrolinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, 1-pyrrolidyl, 2-pyrrolidyl, 3-pyrrolidinyl, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 1-imidazolyl- , 2-imidazolidyl, 4-imidazolidyl, 1- virazolyl, 3-virazolyl, 4- virazolinyl, 1- virazolidinyl, 3- virazolidinyl, 4- virazolidinyl, piperidinylated 2-piperidyl, 3 -Piperidyl, 4-piperidyl, 1-piperazinyl, 2-piperazinyl, 2-morpholyl, 3-morpholyl, morpholine-containing tetrahydrobi
  • Heteroaryl means a monocyclic aromatic heterocyclic group and a fused aromatic heterocyclic group.
  • Monocyclic aromatic heterocyclic groups may contain from 1 to 4 oxygen atoms, sulfur atoms, and Z or nitrogen atoms in the ring. It means a group which may have a bond at a desired position.
  • the fused aromatic heterocyclic group may contain 1 to 4 oxygen atoms, sulfur atoms, and Z or nitrogen atoms in the ring, and 5 to 8 membered aromatic rings are 1 to 4 5 to 5 It means a group having a bond at any substitutable position, which is condensed with an 8-membered aromatic carbocyclic ring or other 5- to 8-membered aromatic heterocyclic ring. .
  • heteroaryl examples include furyl (eg, 2-furyl, 3-furyl), chael (eg, 2-chelle, 3-chelle), pyrrolyl (eg, 1-pyrrolyl, 2-chylyl), Pyrrolyl, 3-pyrrolyl), imidazolyl (eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl), virazolyl (eg, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl), triazolyl (eg, 1, 2 , 4-Triazol-1-yl, 1, 2, 4-triazol-3-yl, 1, 2, 4-triazol-4-yl), tetrazolyl (eg 1-tetrazolyl, 2-tetrazolyl, 5 -Tetrazolyl), oxazolyl (eg 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl), isoxazolyl (eg 3-isoxazolyl (eg
  • the carbocycle and Z or heterocycle constituting 1 and 2 include those in which an aromatic ring and a non-aromatic ring are condensed.
  • Ar 1 is a divalent atomic group, and therefore the carbon atom or hetero atom constituting the carbocycle or heterocycle described above expressed as a monovalent substituent. In the force Ar 1, it is further involved in bonds with other atomic groups.
  • Ar 1 is preferably a divalent ring as shown below:
  • phenylene (including 1,2-, 1,3-, and 1,4-phenylene) is particularly preferred.
  • Preferred embodiments of the heterocyclic group include a 5- or 6-membered ring group containing 1 to 2 N atoms.
  • Ar 2 can also be selected from the following condensed ring models.
  • Ar 2 is preferably an aryl which may be substituted, in particular a file which may be substituted.
  • substituent of “having an unsaturated bond, carbocyclic ring or heterocyclic ring” in the definitions of Ar 1 and Ar 2 lower alkyl, hydroxy lower alkyl, optionally substituted lower Alkoxy (examples of substituents: hydroxy, phenyl, optionally substituted heterocycle (preferably 5 to 6 membered ring), lower alkoxy, optionally substituted amino (examples of substituents, lower alkyl , A lower alkyl, a sheared phenyl), an optionally substituted lower alkoxy lower alkyl (examples of substituents: hydroxy, lower alkoxy, an optionally substituted heterocycle (preferably 5-6) Member ring)), cycloalkyl, optionally substituted aryloxy, optionally substituted aralkyloxy, optionally substituted aryloxy lower alkyl, optionally substituted Ruokishikarubo - le, lower alkoxides aryloxycarbonyl, nitro,
  • Substituted with a primary alkyl sulfo-amino group it may be substituted with an amino group (for example, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an acyl group (for example, a lower alkyl carbonyl group, an amino lower alkyl carbonyl group, a lower alkyl amino lower alkyl carbo group group).
  • an amino group for example, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an acyl group (for example, a lower alkyl carbonyl group, an amino lower alkyl carbonyl group, a lower alkyl amino lower alkyl carbo group group).
  • heterocycle preferably a 5- to 6-membered ring
  • optionally substituted amino lower alkyl optionally substituted rubamoyl (examples of substituents: lower alkyl, CN, OH), Powerful Lubamoyl which may be replaced Oxy, halogen, halogenated lower alkyl, halogenated lower alkoxy, halogenated lower alkylthio, halogenated lower alkyl carbo, heterocyclo lower alkyl, heterocyclo lower alkoxy, cycloalkyl lower alkoxy, optionally substituted, Aralkyloxy, substituted !, may be heteroaryl (preferably 5-6 membered ring), optionally substituted heteroaryl-lower alkyl, optionally substituted heteroaryl-lower alkyloxy, substituted Optionally substituted heterocycle, optionally substituted, heterocycle lower alkyl, optionally substituted, heterocycle lower alkyloxy, optionally substituted heterocycle lower alkyl, Heterocycle amino
  • Examples of the optionally substituted amino include amino-containing mono- or di-lower alkylamino, phenol-containing N-alkyl-N-phenylamino-containing mono- or di-lower alkoxy lower alkylamino-containing mono- or dihydroxy-lower alkylamino lower alcohol.
  • Examples include amino (substituent: lower alkyl), substituted, and acetylamino (example of substituent: substituted, may be heterocyclic (substituent: lower alkyl), aminoalkylamino). Is done.
  • Examples of the substituents on the above-mentioned aryl, aralkyl, heteroaryl and heterocycle which may be substituted include lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxy, lower alkyl, heterocycle (preferably 5 to 6 membered ring), and sialylation. Is done.
  • substituents of “having an unsaturated bond, carbocyclic or heterocyclic ring” in the definitions of Ar 1 and Ar 2 are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl , N-butyl, isobutyl, t-butyl, vinyl, allyl, propargyl, OH, methoxy, Ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, t-butyloxy, vinyloxy, allyloxy, propargyloxy, benzyloxy, 2,3,4-picoloxy, furfuryloxy, thiophenemethyloxy, imidazolylmethyloxy, villa Zolylmethyloxy, triazolylmethyloxy, thiazolylmethyloxy, oxazolylmethyloxy, isoxazolylmethyloxy, phenylethyloxy, 2,3,4-pyridylethyloxy
  • Piperazino eg, 4-methylbiperazino
  • piperidyl e.g, 4-methylbiperazino
  • morpholino F, Cl, Br, CF, OCF, OCH CF, CN, oxo and the like.
  • These substituents can preferably be substituted on Ar 1 or Ar 2 by 1 to 3 groups.
  • Examples of more preferred combinations of substituents include 1) lower alkyl, aralkyloxy and -tro, 2) lower alkyl, aralkyloxy and amiro 3) lower alkyl, hydroxy and -toro, and 4) lower alkyl, hydroxy and amino Etc.
  • one of preferred embodiments is optionally substituted furene.
  • Preferred substituents on phenylene include halogen, hydroxy, hydroxy lower alkyl, substituted, lower alkoxy, substituted, and amino (examples of substituents: low Primary alkyl, heterocycle, heterocycle lower alkyl, lower alkoxy lower alkyl, hydroxy lower alkyl, lower alkyl sulfol), optionally substituted amino lower alkyl, optionally substituted heterocycle, substituted Heterocyclic lower alkyl, which may be substituted, may be substituted by heterocyclic lower alkyl, may be phenylene, substituted, or may be rubamoyl (substituent) Examples: lower alkyl), which may be substituted! May be rubamoyl lower alkyl.
  • the heterocycle is preferably substituted with lower alkyl or the like, and examples thereof include heterocycle (eg, morpholino, piperazine-containing piperidino) and pyrid
  • one of preferred embodiments is an optionally substituted 5- to 7-membered heterocycle.
  • Preferred examples of the substituent on the heterocyclic ring include lower alkyl, oxo, halogen, amino lower alkyl, mono- or di-lower alkylamino lower alkyl, and lower alkoxy lower alkyl.
  • Ar 2 includes halogen, modified di- or tri-halogenated lower alkyl, modified di-, tri-, or tetra-halogen lower alkoxy, modified di-, tri-, or tetra-halogenated lower alkylthio, mono- or di-lower alkylamido.
  • Cycloalkylmethyloxy optionally substituted benzyloxy, lower alkoxycarbolamine-containing nitro, heterocycle (eg, each substituted by lower alkyl, etc., morpholine-containing piperazino, piperidinated pyrrolidino) ,
  • Oxycarbonylca is a group force that is substituted by one or more selected substituents, But I prefer a reel or hetero ring.
  • Alkyloxy means a group in which the above “alkyl” substituted by the above “aryl” is substituted with an oxygen atom.
  • benzyloxy diphenylmethyloxy, triphenylmethyloxy, phenethyloxy, 1-naphthylmethyl Oxy, 2-naphthylmethyloxy and the like.
  • “Lower alkoxy” means a group in which the above “lower alkyl” is substituted with an oxygen atom.
  • methoxy and ethoxy are preferable.
  • Aryloxy means a group in which the above “aryl” is substituted with an oxygen atom.
  • Substituted or optionally amino means a substituted or unsubstituted amino.
  • Optionally substituted strength ruberamoyl means substituted or unsubstituted strength ruberamoyl.
  • Substituents for “substituted, optionally, amino” and “substituted, optionally rubamoyl” include optionally substituted alkyl (eg, methyl, ethyl, isopropyl, benzyl, force ruba).
  • Moylalkyl eg, rubamoylmethyl
  • mono- or dialkyl rubamoylalkyl eg, dimethylcarbamoylethyl
  • hydroxyalkyl heterocyclealkyl (eg, morpholinoethyl, tetrahydrovillaruethyl)
  • alkoxy propylalkyl Eg, ethoxycarbomethyl, ethoxycarboethyl
  • mono- or dialkylaminoalkyl eg, dimethylaminoethyl), etc.
  • alkoxyalkyl eg, methoxyethyl, ethoxymethyl, ethoxyethyl, i-propoxychetyl, etc.
  • acyl for example, Hol Alkyl, optionally substituted alkyl carboyl (for example, acetyl, propylonyl, butyrinole, isobutyryl, norelolinole,
  • Optionally substituted aryl carbonate eg benzoyl, toluoyl, etc.
  • optionally substituted aralkyl eg benzyl, 4-F benzyl, etc.
  • hydroxy optionally substituted alkyl Sulfol (eg, methanesulfol, e.g.
  • Tansulfonyl isopropylsulfonyl, 2,2,2-trifluoroethanesulfonyl, benzylsulfonyl, methoxyethyl sulfole, etc.), aryl reels which may be substituted with alkyl or halogen (for example, benzenesulfol) , Toluenesulfol, 4-fluorobenzenesulfol), cycloalkyl (eg, cyclopropyl, etc.), aryl optionally substituted with alkyl (eg, 4-methylphenol, etc.), alkyl Aminosulfol (for example, methylaminosulfol, dimethylaminosulfol, etc.), alkylaminocarbol (for example, dimethylamine) Tyraminocarbon, etc.), alkoxy carbo yl (for example, ethoxy carbole, etc.), cycloalkyl carbo
  • amino group of “substituted, optionally, amino” and “substituted, optionally, rubamoyl” is substituted with alkylene (eg, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene), etc.
  • a ring that may contain o and S atoms may be formed together with the nitrogen atom of the amino group.
  • the “substituted, optionally, amino” and “substituted, optionally, rubermoyl” amino groups have a sulfur atom and a Z or oxygen atom together with the adjacent nitrogen atoms of the two substituents of the amino group.
  • the ring which may be contained in the ring or may form a nitrogen-containing heterocycle (preferably a 5- to 7-membered ring, and preferably saturated), is oxo, lower alkyl or Or substituted with hydroxy or the like.
  • the sulfur atom forming the ring may be substituted with oxo.
  • R B, R e, as a chemical modification in R D include the substituents described for example JP 2001- 163898. Specific examples are shown below.
  • R B is also selected from the following (2-1) to (2-7) group forces:
  • alkyl in the substituent may be further substituted with an alkyloxycarbole or an aryloxycarboro.
  • the aryl ring in the substituent may be further substituted with halogen, nitro, amino-containing hydroxy, carboxy, alkyloxycarbol, or amino, or alkyl.
  • R 7 is indol or thioindole, or imidazolyl, optionally substituted with nitrogen by C1-C3 alkyl;
  • a 2 , and A 3 are each an arbitrary amino acid unit, and R is a hydroxy at the carboxy terminus of the tripeptide.
  • (2-6) has a substituent! /, May be hydrazino or hydroxamic acid, and the substituent is alkyl, or arylalkyl optionally further substituted with alkyl; and
  • (2-7) optionally substituted alkoxy, which is further substituted with -toro, hydroxamic acid, or alkyl, and is an aryl carbonate; provided that In (2-2) to (2-7), the existing aryl ring can contain a heteroatom and the existing carbon-carbon single bond is a heteroatom or o (p o) (OR F ) 0— (wherein R F is hydrogen, alkyloxycarbol or aryloxy force sulfonyl), and iminoca may also be interrupted with selected hetero groups;
  • R B is preferably —OH, —NHR 5 , or —NR 5 R 5 ′ (where R 5 and R 5 ′ are hydrogen, optionally substituted alkyl, NH—R, —NH—COR , —NH—CONHR, —O—R (wherein each R is independently hydrogen or optionally substituted alkyl), or an amino sugar residue).
  • R 5 and R 5 is hydrogen.
  • the optionally substituted alkyl substituent is preferably a hydrophilic substituent such as an amino-containing mono- or di-lower alkylamino-containing trialkylamine, an amino lower alkyl amino-containing hydroxy lower alkylamido-hydroxy, carboxy, Lower alkoxycarbol, SO H, PO H, optionally substituted rubamoyl, quaternary ammonium groups (eg:
  • heteroaryl optionally substituted heterocyclic thio, guanidino, NHSO
  • NH, hydroxy lower alkoxy force is also selected same or different 1 to: L0, preferably
  • N atom in the heterocycle may be quaternized to form a salt.
  • substituents of the heterocyclic ring which may be substituted include hydroxy, ami-inoxyloxy, amino lower alkyl, and quaternary ammonium lower alkyl.
  • the lower alkyl group on the quaternary ammonium group may be further substituted with a substituted alkyl (substituent: carboxy, hydroxy, quaternary ammonium group)!
  • R e is also selected from the following (3-1) to (3-4) group forces: hydrogen;
  • Substituted with alkyl, cycloalkyl or alkylene ! may! /, Aminomethyl, and each of the alkyl, cycloalkyl and alkylene may have a substituent.
  • alkyl in the monoalkylamino or dialkylamino substituent may be further substituted with amino.
  • alkyl which may have a substituent, and the substituent may be substituted with an alkyloxy group or arylcarbonyl, which may be an amino or an aryl.
  • the optionally substituted alkyl substituent is preferably substituted in the force, which is described above! However, alkyl substituents are exemplified.
  • R D is selected from the group consisting of (41) to (46):
  • (4 2) has a substituent! / May be alkyl, and the substituent may be alkyloxycarbol, aryl-alkylated aryl, allylcarbol, carbamo , Mono or dialkyl-powered rubermoyl or mono- or diarylalkyl-powered rubermoyl or a combination thereof, wherein alkyl or aryl in the substituent is further alkyloxycarbol or aryloxycarbo -Substituted with V, may be substituted with amino or hydroxy;
  • R D is preferably hydrogen or a substituent, and may be alkyl.
  • the N-terminal portion is deleucine converted to a single NH, and further converted into NH.
  • Preferred compounds of the invention can be classified into the following categories:
  • R A is the formula:
  • Ar 1 and Ar 2 are substituted !, may! /, A benzene ring, and a compound wherein Y is a single NHCO 2 — or CONH, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof;
  • R A is the formula:
  • X 1 is lower alkylene;
  • X 2 is a single bond, lower alkylene or the heteroatom group;
  • X 3 is a single bond, lower alkylene or the heteroatom group;
  • Y is —NHCO or —CONH—;
  • Ar 1 may be substituted !, may! /, A benzene ring; and
  • Ar 2 may be substituted !, may be a benzene ring, may be substituted, may be a heterocycle, or may be substituted , Which is a cycloalkyl group], a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof;
  • X 1 is lower alkylene; X 2 and X 3 are single bonds, lower alkylene or the heteroatom group; Ar 1 is substituted !, may be! /, Benzene ring; and Ar 2 is substituted Can be a benzene ring, substituted !, may! /, A heterocycle or substituted, a cycloa Compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof;
  • Ar 2 is lower alkyl, nitro, aralkyloxy, optionally substituted amide hydroxyl, halogen, oxo, lower alkoxy, aryloxy, rubamoyl, substituted !, may rubamoyloxy, and A group force that also has a heterocyclic group power A compound that is substituted with one or more selected substituents and is a benzene ring or a heterocyclic ring, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a compound thereof Solvates; another preferred embodiment of Ar 2 is halogen, modified di or trihalogen ⁇ lower alkyl, modified di or trihalogen ⁇ lower alkoxy, modified di or trihalogen ⁇ lower alkylthio, mono or dilower alkylamido cyclo Alkylmethyloxy, benzyloxy, lower alkoxycarbonylami group-tro force group power selection Substituted with one or more substituents, which are aryls; and
  • Each category 1 of 1) and 10) above can be composed of any combination of two or more.
  • R A has the formula:
  • X 1 is a lower ananolene; X 2 is a single bond; X 3 is a single bond; Y is —NHCO 2 — or —CONH—; Ar 1 is substituted !, may! /, A benzene ring; and Ar 2 is substituted !, may V, benzene ring, substituted !, may! /, Heterocyclic or substituted, may be cycloalkyl, preferably optionally substituted benzene Is a ring].
  • examples of the substituent on Ar 1 include an optionally substituted amino
  • substituents on Ar 2 are preferably halogen, modified or trihalogenated lower alkyl, mono, di or trihalogenated lower alkoxy, modified di or trihalogenated lower alkylthio, mono or dilower alkylamido cycloalkyl Methyloxy, benzyloxy, lower alkoxycarbonylami group nitro force is one or more selected substituents
  • R B is -NR
  • R e is a group other than hydrogen (preferably, Substituted or may be alkyl)
  • R B and R e are as described above.
  • Ar 1 is substituted and is a hetero reel.
  • X 1 is lower alkylene
  • X 2 is a single bond, lower alkylene or the heteroatom group
  • X 3 is a single bond, lower alkylene or heteroatom group
  • Y is NHCO or CONH—
  • Ar 1 is substituted !, May! /, Heteroaryl
  • Ar 2 is substituted !, may! /, Phenol, substituted, heterocycle or substituted, may be cycloalkyl If it is.
  • R B is one NR 5 '(where R 5 and are each independently hydrogen, an optionally substituted alkyl, or an amino sugar residue), R e is hydrogen; and R D is hydrogen If.
  • R B is — NR 5 R 5 ′ (where R 5 is hydrogen, R 5 ′ is an alkyl or amino sugar residue substituted with a hydrophilic substituent), R G is hydrogen; and R D is If it is hydrogen.
  • R B is —OH
  • R G is an optionally substituted alkyl (the alkyl moiety may be mediated by a heteroatom group); and
  • R D is hydrogen.
  • R B is —OH
  • R e is an alkyl substituted with a hydrophilic substituent (the alkyl moiety may have a heteroatom group present); and are hydrogen.
  • X 1 is lower alkylene
  • X 2 is a single bond, lower alkylene or heteroatom group
  • X 3 is a single bond, lower alkylene or heteroatom group
  • Y is —NHCO or CONH—
  • Ar 1 is substituted , May be a file or substituted, may be a heteroaryl
  • Ar 2 is substituted, may be a file, substituted !, may be a heterocycle or substituted! ⁇
  • R B is one NR (wherein R 5 and are each independently hydrogen, optionally substituted alkyl, or amino sugar residue);
  • Re may be substituted or alkyl (the hetero moiety may be present in the alkyl moiety);
  • R D is lower alkyl
  • X 1 is lower alkylene, preferably C1-C3 alkylene;
  • X 2 is a single bond, lower alkylene or the above heteroatom group (e.g., NH), preferably a single bond;
  • X 3 is a single bond, lower alkyl Rukilene or heteroatom group (eg NH), preferably a single bond;
  • Y is —NHCO— or —CONH—;
  • Ar 1 is substituted !, may! /, Heteroaryl or substituted! V, heterocycle (preferably a 5-6 membered ring); and
  • Ar 2 is substituted !, may! /, Phenyl, substituted, heterocycle (preferably 5-6) Membered ring) or substituted! / ⁇ cycloalkyl (preferably a 3-7 membered ring).
  • R B for RC and R D moieties, the following 1) to 4):
  • R B is —OH, —NR 5 ′ (where R 5 and R 5 ′ are each independently hydrogen, optionally substituted alkyl, —NH—R, —NH—COR, —NH— CONHR, —O—R (where each R is independently hydrogen or substituted, optionally alkyl) or amino sugar residue) or one OR 6 (R 6 is optionally substituted, alkyl (The alkyl moiety may be interspersed with a heteroatom group (eg, preferably 1 or 2 of NH, O, etc.));
  • Re may be substituted or alkyl (the hetero moiety may be present in the alkyl moiety);
  • R D is lower alkyl
  • Table 1 is an expanded example of R B , R C and R D for two types of R A , and Table 2 shows R B , Re and R
  • the compounds of the present invention include any combination of groups shown in Tables 1 and 2.
  • the present invention includes the above-mentioned compounds, pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof. All theoretically possible tautomers, geometric isomers and the like of the compounds of the present invention are also within the scope of the present invention.
  • “Pharmaceutically acceptable” means not prophylactically or therapeutically harmful! /.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the compound of the present invention include basic salts such as alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts; alkaline earth metals such as calcium salts and magnesium salts.
  • Ammonium salt Trimethylamine, Triethylamine, Dicyclohexylamine, Ethanolamine, Diethanolamine, Triethanolamine, Brocaine, Medalamine, Diethanolamine, Ethylenediamine, etc.
  • aralkylamine salts such as ⁇ , ⁇ -dibenzylethylenediamine, venetamine salts
  • heteroaromatic amine salts such as pyridine salts, picoline salts, quinoline salts, isoquinoline salts
  • tetramethylammonium salts Tetraethylammonium salt, benzyltrimethylammonium salt, benzyltriethylammonium salt, benzyltributylammonium salt, methyltrioctylammonium salt, tetraptylammonium salt, etc.
  • Quaternary ammonia salt basic amino acid such as arginine salt and lysine salt Acid salts.
  • acidic salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, bicarbonate, perchlorate; acetate, propionate, lactate, maleate, Organic acid salts such as fumarate, tartrate, malate, kenate, and ascorbate; sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate, and ⁇ -toluenesulfonate; Examples include acidic amino acids such as aspartate and glutamate.
  • solvates of the compounds of the present invention and various solvates are within the scope of the present invention, and examples include monosolvates, disolvates, monohydrates, dihydrates and the like.
  • the compound of the present invention is obtained by using vancomycin or a known derivative thereof as a raw material, and aminoamino moiety (R A ), C-terminal moiety (R B ), resorcinol moiety (), or methylamino moiety (R-terminal moiety) of R amino moiety.
  • D can be synthesized by various chemical modifications.
  • the chemical modification may be performed according to the methods described in, for example, JP-A-7-258289, WOOO / 39156 ⁇ -, JP-A-2001-163898, and the like. Details are as follows.
  • the amino moiety of the amino sugar the R A moiety: Formula: X 1 -Ar 1 -X 2 -Y-X 3 -Ar 2
  • the Schiff base formation reaction is carried out in a polar solvent such as dimethylformamide or methanol or a mixed solvent thereof, optionally in the presence of a base, optionally under an inert atmosphere such as nitrogen or argon. Perform at a temperature of about 25 ° C to about 100 ° C. This reaction is usually carried out at room temperature to 100 ° C, preferably about 60 ° C force about 80 ° C, and about 30 minutes force for 2 hours.
  • a polar solvent such as dimethylformamide or methanol or a mixed solvent thereof
  • a base optionally under an inert atmosphere such as nitrogen or argon.
  • the base to be used include alkylamine (eg, diisopropylethylamine).
  • the intermediate Schiff base may then be reduced or catalytically reduced with a metal hydride complex, preferably without isolation.
  • a metal borohydride such as sodium borohydride or sodium cyanoborohydride can be used.
  • Catalytic reduction is carried out using hydrogen in the presence of a homogeneous or heterogeneous catalyst such as a club tree catalyst, a Wilkinson catalyst, palladium charcoal, platinum charcoal or rhodium charcoal.
  • the reduction reaction is carried out at a temperature of about 25 ° C to about 100 ° C for about 1-24 hours.
  • it is carried out in an excess amount of sodium cyanoborohydride (eg 3 to 5 molar equivalents) in the above solvent at about 60 ° C to about 80 ° C.
  • vancomycin may be used as a raw material and the resorcinol moiety may be alkylated by a conventional method.
  • vancomycin is used as a raw material, and the methylamine part at the N-terminal part is, for example, N-alkylated by a conventional method.
  • the present invention also includes a pharmaceutical composition containing the novel glycopeptide derivative of the present invention.
  • the glycopeptide compound in the form of a pharmaceutically acceptable salt is a bacterial
  • the compound of the present invention can be formulated into usual preparations, for example, solid preparations such as tablets, powders, granules, capsules; An oily suspension; or a liquid form such as a syrup or elixir.
  • the compound of the present invention can be used as an aqueous or oily suspension injection or nasal solution.
  • the formulations of the present invention are prepared by combining (eg, mixing) a therapeutically effective amount of a compound of the present invention with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
  • the preparation of the compound of the present invention is produced by a known method using well-known and readily available components.
  • the active ingredient is mixed with the carrier or diluted with the carrier, or placed in a carrier that is in the form of a capsule, sachet, paper, or other container. .
  • the carrier When the carrier acts as a diluent, the carrier is a solid, semi-solid, or liquid material that acts as a medium, and they are tablets, pills, powders, mouthpieces, elixirs, suspensions, emulsions, solutions. , Syrups, aerosols (solids in liquid media
  • Ointments for example, containing up to 10% active compounds.
  • the compound of the present invention is preferably formulated prior to administration.
  • the carrier is a solid, liquid, or a mixture of solid and liquid.
  • the compound of the present invention is dissolved in a 4% dextrose ZO. 5% sodium quenate aqueous solution for intravenous injection.
  • Solid formulations include powders, tablets and capsules.
  • a solid carrier is one or more substances that also serve as a material for fragrances, lubricants, solubilizers, suspensions, binders, tablet disintegrants, and capsules.
  • Tablets for oral administration include calcium carbonate, sodium carbonate with disintegrants such as corn starch, alginic acid, and binders such as Z or gelatin, acacia, and lubricants such as magnesium stearate, stearic acid, talc. And suitable excipients such as latatose and calcium phosphate.
  • the carrier is a finely divided solid which is mixed with the finely divided active ingredient.
  • the active ingredients are mixed in the appropriate proportions with a carrier having the necessary binding properties and consolidated into the desired shape and size. Powders and tablets contain from about 1 to about 99 weight percent of the active ingredient which is the novel combination of the present invention.
  • Suitable solid carriers are magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sugar, ratatoose, pectin, dextrin, starch, gelatin, tragacanth gum, methylcellulose, sodium carboxymethylenosesoleose, low melting wax, cocoa butter.
  • Liquid formulations include suspensions, emulsions, syrups, and elixirs.
  • the active ingredient can be dissolved or suspended in a pharmaceutically acceptable carrier such as sterile water, sterile organic solvent, or a mixture of both.
  • a pharmaceutically acceptable carrier such as sterile water, sterile organic solvent, or a mixture of both.
  • the active ingredient can often be dissolved in a suitable organic solvent, for example an aqueous propylene glycol solution.
  • Other compositions can also be prepared by spraying the active ingredients.
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on the administration method, the patient's age, weight, condition and type of disease.In general, in the case of oral administration, about 0.1 mg to 7000 mg, preferably about 0. 5 mg to 2000 mg may be divided and administered if necessary. In the case of parenteral administration, about 0.1 mg to: LOOOmg per day for adults, preferably about 0.5 mg to 5 OOmg is administered.
  • Carboxylic acid derivative 3 was prepared as follows.
  • the crude ester 2 was hydrolyzed with 5.6 g (lOOmmol) of potassium hydroxide, 20 mL of THF, 20 mL of water and 30 mL of methanol. The reaction was stirred until starting material was completely consumed by TLC analysis (about 16 hours). The reaction was acidified and extracted with chloroform (3 ⁇ 30 mL). The black mouth form layer was collected, washed with water, and dried over magnesium sulfate. Filtration was performed, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a pale yellow powder. This was recrystallized with ethyl acetate Z-hexane to obtain 4.984 g (86%) of white crystals.
  • the aldehyde derivative 5 was produced from the carboxylic acid derivative 3 produced in Production Example 1, and was reacted to obtain the target compound.
  • Rf 0.62 (ethyl acetate).
  • Compound 16 was produced in the same manner as in Example 1.
  • DIEAO. 114 mL (2 eq.) was added to DMFZMeOH 1: 1 (20 mL) BO.495 g (0.333 mmol, 1 eq) and anoaldehyde 15 (0.149 g, 0.333 mmol, 1 eq) in 1 (20 mL). Eq.) Solution. The solution was heated at 70 ° C for 2 hours and then cooled to room temperature. After adding NaB H CNO. 0836g (l. 332mmol, 4eq), the reaction mixture was further heated at 70 ° C.

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Abstract

　本発明は新規なグリコペプチド抗生物質誘導体を提供する。 これらの誘導体は、式：（グリコペプチド抗生物質誘導体アグリコン部分）－（Ｓａｃ－ＮＨ）－ＲＡ［式中、（グリコペプチド抗生物質誘導体アグリコン部分）は、公知のグリコペプチド抗生物質誘導体から糖部分を除いた部分；（Ｓａｃ－ＮＨ）部分は、アミノ糖またはアミノ糖を含む糖鎖の部分；ＲＡは、式：－Ｘ１－Ａｒ１－Ｘ２－Ｙ－Ｘ３－Ａｒ２（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は１）単結合、２）－Ｎ＝、＝Ｎ－、－ＮＲ１－、－Ｏ－等からなる群から選択されるヘテロ原子基等；Ｙは、－ＮＲ２ＣＯ－、－ＣＯＮＲ２－（ここに、Ｒ２は水素または低級アルキル）等］で示される。これらの誘導体は、バンコマイシン耐性の細菌に対する抗菌活性を有する。

Description

明 細 書
グリコペプチド抗生物質モノマー誘導体
技術分野
[0001] 本発明はグリコペプチド抗生物質誘導体およびそれを含有する医薬組成物に関す る。
背景技術
[0002] グリコペプチド抗生物質は、様々な微生物により産生される複雑な多環ペプチド構 造を有する抗生物質であり、大部分のグラム陽性菌に対して有効な抗菌剤を提供す る。近年、ペニシリン、セファロスポリンなどに耐性の細菌が現れ、多耐性およびメチ シリン耐性ブドウ球菌（MRSA)感染は医療現場にお!、て重要な問題を招 、て 、る。 バンコマイシンのようなグリコペプチド抗生物質は典型的に、このような微生物に対し て有効であり、そしてバンコマイシンは MRSAおよび他の耐性菌感染の最後のツー ル薬物となっている。
しかし、バンコマイシン耐性腸球菌 (VRE)など、特定の微生物はバンコマイシンに 対する耐性を現し始めて ヽる。 VREは保有する遺伝子のタイプによって耐性の機構 や程度が異なり、それは Van A, B, C, D, E, G等の耐性に関与する遺伝子に依存す る。この中で例えば、 Van B型 VREには、バンコマイシンと同じグリコペプチド系の抗 生物質であるティコブラニンが有効である。一方、 Van A型の VREは臨床上、特に対 策を必要とする菌種であるが、このような耐性株に有効なグリコペプチド系抗生物質 で上巿に至ったものは無い。また最近では、 VREの耐性を獲得した黄色ブドウ球菌（ VRSA)も発見されている。従って、改善された活性や選択性を有するグリコペプチド 誘導体を開発する必要がある。バンコマイシンおよび他のグリコペプチドの多数の誘 導体は公知である。例えば以下の文献参照。
[0003] 特許文献 1 :特開昭 61-251699公報
特許文献 2：特開平 7-258289公報
特許文献 3：国際公開 WO96/30401パンフレット
特許文献 4:国際公開 WO00/39156パンフレット 特許文献 5：特開 2000-302687公報
特許文献 6：国際公開 WO2004/44222パンフレット
特許文献 7：国際公開 WO2001/81372パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 本発明は、従来のグリコペプチド抗生物質に比べて増大し改善された特性を有す るグリコペプチド抗生物質の新規な誘導体に関する。本発明の特定のグリコペプチド 誘導体、特にバンコマイシン誘導体はバンコマイシン自体と比較して増大した抗菌活 性を示す。
課題を解決するための手段
[0005] 即ち、本発明は、
(1) 式：
(グリコペプチド抗生物質誘導体ァグリコン部分）一（Sac— NH) -RA
[式中、
(グリコペプチド抗生物質誘導体ァグリコン部分）は、グリコペプチド抗生物質誘導 体力も糖部分を除 、た部分であり；
(Sac— NH)部分は、アミノ糖またはアミノ糖を含む糖鎖の部分であり；
RAは、式：
X1 - Ar1 - X2 - Y - X3 - Ar2
(式中、 X1、 X2および X3はそれぞれ独立して、
1)単結合、
2)— N =、 =N―、— NR1— (ここに、 R1は水素または低級アルキル）、 O—、— S 一、 SO および SO—からなる群から選択されるへテロ原子基、またはそれら
2
の連結基、あるいは；
3)同一もしくは異なる該ヘテロ原子基が 1個もしくはそれ以上介在して 、てもよくかつ 置換されて 、てもよ 、アルキレンまたはァルケ-レン；
Yは、 NR2CO—、— CONR2— (ここに、 R2は水素または低級アルキル）、または 式： [化 1]
Ν
Figure imgf000005_0001
(式中、 R3はアルキレン）
で示される基;および
Ar1および Ar2はそれぞれ独立して、置換されて!、てもよくかつ不飽和結合を有して V、てもよ 、炭素環またはへテロ環）
で示される基である]
で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物：
好ましくは、式：
[化 2]
Figure imgf000005_0002
または
Figure imgf000006_0001
より好ましくは、式:
[化 4]
Figure imgf000006_0002
[式中、 RAは、前記と同意義であり；
RBは、— OH、 -NR¾5 (ここに、 R5および R5' は、それぞれ独立して水素、置 換されていてもよいアルキル、— NH— R、— NH— COR、— NH— CONHR、— O -R (各 Rは、それぞれ独立して水素または置換されて 、てもよ 、アルキル)またはァ ミノ糖残基)または— OR6 (R6は置換されて 、てもよ 、アルキル (アルキル部分には、 ヘテロ原子基が介在して 、てもよ 、）であり；
Reは、水素または置換されていてもよいアルキル (アルキル部分には、ヘテロ原子 基 (好ましくは、 - NH- )が介在して 、てもよ 、）であり；および
RDは、水素または低級アルキルであり、
Rは置換されて 、てもよ 、アルキル]
で示される化合物、
〔但し、いずれの場合も（グリコペプチド抗生物質誘導体ァグリコン部分）―（Sac— N H)部分が、式：
[化 5]
Figure imgf000007_0001
(式中、 Rは糖残基）
で示される基である場合を除く）〕
：および
(2)上記本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含 有する医薬組成物、好ましくは抗菌剤に関する。
本発明は、さらに RAが 4 （モノフルォ口べンゾィルァミノ）ベンジルである場合を除 ぐ上記（1)の化合物、その製薬上許容される塩、それらの溶媒和物および (2)の医 薬組成物に関する。 本発明は、さらに Ar1がフエ-レン、 Yカ NR2CO-、かつ Ar2がモノフルオロフェ- ルである場合を除く上記（1)の化合物、その製薬上許容される塩、それらの溶媒和 物、および（2)の医薬組成物に関する。
本発明は、さらに Ar2がモノフルオロフヱ-ルである場合を除く上記（1)の化合物、 その製薬上許容される塩、それらの溶媒和物、および (2)の医薬組成物に関する。 本発明はさらに下記（3)〜（18)の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれ らの溶媒和物；並びにそれを含有する医薬組成物、好ましくは抗菌剤に関する。 (3) Yが、 NR2CO または— CONR2— (ここに、 R2は水素または低級アルキル） で示される基である、上記（1)の化合物。
(^Ar1および Ar2が、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロア リール、置換されていてもよいへテロサイクル、または置換されていてもよいシクロア ルキルである、上記（1)の化合物。
(5) Ar1および Ar2が置換されて!、てもよ!/ヽァリール、置換されて!、てもよ 、ヘテロァリ ール、置換されていてもよいへテロサイクル、または置換されていてもよいシクロアル キル、および Yが— NHCO または— CONH である、上記（1)の化合物。
(6) X1が低級アルキレンである、上記（1)の化合物。
(7) X2が単結合、低級アルキレンまたは前記へテロ原子基である、上記（1)の化合 物。
(8) X3が単結合、低級アルキレンまたは前記へテロ原子基である、上記（1)の化合 物。
(9) X1が低級アルキレン; X2が単結合、低級アルキレンまたは前記へテロ原子基; X3 が単結合、低級アルキレンまたは前記へテロ原子基; Υがー NHCO または CO NH-； Ar1が置換されていてもよいフエ-ル、置換されていてもよいへテロアリール、 置換されて 、てもよ 、ヘテロサイクル、または置換されて 、てもよ 、シクロアルキル； および Ar2が置換されて!、てもよ!/、フエ-ル、置換されて!、てもよ 、ヘテロ環または置 換されて 、てもよ ヽシクロアルキルである、上記（ 1)の化合物。
(10) X1が低級アルキレン; X2および X3がそれぞれ独立して単結合、低級アルキレン または前記へテロ原子基; Yが式： [化 6]
Figure imgf000009_0001
(式中、 R3はアルキレン）
で示される基; Ar1が置換されて!、てもよ!/、フエ-ル、置換されて!、てもよ 、ヘテロァリ ール、置換されていてもよいへテロサイクル、または置換されていてもよいシクロアル キル；および Ar2が置換されて!、てもよ!/、ァリール、置換されて!、てもよ 、ヘテロ環ま たは置換されて 、てもよ 、シクロアルキルである、上記（1)の化合物。
(l l)Ar2が、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、ァリールォキシ、ァラ ルキルォキシ、置換されていてもよいァリールォキシ低級アルキル、置換されていて もよぃァリールォキシカルボ-ル、低級アルコキシカルボ-ル、ニトロ、ヒドロキシ、力 ルボキシ、シァ入ォキソ、 SO NH、 SO Me、 SO -環状ァミノ、置換されていてもよ
2 2 2 2
ぃァミノ、置換されていてもよい力ルバモイル、置換されていてもよい力ルバモイルォ キシ、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ハロゲン化低 級アルキルチオ、ハロゲン化低級アルキルカルボ-ル、ヘテロサイクロ低級アルキル
、ヘテロサイクロ低級アルコキシ、シクロアルキル低級アルコキシ、ァラルキルォキシ、 置換されて 、てもよ 、ヘテロァリール、置換されて 、てもよ 、ヘテロァリール-低級ァ ルキル、置換されていてもよいへテロアリール-低級アルキルォキシ、ヘテロサイクル
、ヘテロサイクル低級アルキルォキシ、置換されていてもよいァリール、および置換さ れていてもよいへテロアリール力 なる群力 選択される 1またはそれ以上の置換基 によって置換されていてもよい、ァリール、ヘテロ環または下記の縮合環
Figure imgf000010_0001
のいずれかである、上記（1)から（10)のいずれかの化合物。
(12) Ar2が、ハロゲン、モ入ジまたはトリハロゲン化低級アルキル、モ入ジまたはトリ ハロゲン化低級アルコキシ、モ入ジまたはトリハロゲン化低級アルキルチオ、モノま たはジ低級アルキルアミ入シクロアルキルメチルォキシ、ベンジルォキシ、低級アル コキシカルボニルアミ入-トロ力 なる群力 選択される 1またはそれ以上の置換基 によって置換されて!、てもよ ヽァリールである、上記（1)から（10)の!、ずれかの化合 物。
( 13) Ar1が、置換されて!、てもよ！/ヽァミノによって置換されて！、てもよ！/、フエ-ルであ る、上記（1)から（12)のいずれかの化合物。
(l^Ar1が、置換されていてもよいへテロアリールである、上記（1)から（12)のいず れかの化合物。
( 15) X1が低級アルキレン; X2が単結合、低級アルキレンまたは前記へテロ原子基； X3が単結合、低級アルキレンまたはへテロ原子基； Yが NHCO または CON H—； Ar1が置換されて!、てもよ!/、ヘテロァリール；および Ar2が置換されて!、てもよ!/ヽ フエ-ル、置換されて 、てもよ 、ヘテロ環または置換されて!、てもよ!/、シクロアルキル である、上記（1)から（12)のいずれかの化合物。
(16) が—011 ; が水素；および RDが水素である、上記（1)で好ま 、と記載され た化合物または上記（3)〜（15)のいずれかの化合物。 (17) RBが一 NR （ここに、 R5および R はそれぞれ独立して水素、置換されて いてもよいアルキル、 NH— R、— NH— COR、— NH— CONHR、— O— R (各 R は、それぞれ独立して水素または置換されて 、てもよ 、アルキル)またはアミノ糖残 基）、 Reが水素；および RDが水素である、上記（1)で好ま 、と記載された化合物ま たは上記（3)〜（15)のいずれかの化合物。
(18) RBが— NR5R （ここに、 R5が水素、！^ が親水性置換基によって置換された ァノレキノレー NH— R、— NH— COR、— NH— CONHR、— O— R (各 Rは、それぞ れ独立して水素または置換されて 、てもよ 、アルキル)またはアミノ糖残基）、 RGが水 素；および RDが水素である、上記（1)で好ま U、と記載されたィ匕合物または上記（3) 〜（ 15)の!、ずれかの化合物。
本発明は、また、
式：
[化 8]
Figure imgf000011_0001
中、
RAは、式：
X1 - Ar1 - X2 - Y - X3 - Ar2
(式中、 X1、 X2および X3はそれぞれ独立して、
1)単結合、
2)— N =、 =N―、— NR1— (ここに、 R1は水素または低級アルキル）、 一、 SO および SO—からなる群から選択されるへテロ原子基、またはそれら
2
の連結基、あるいは；
3)同一もしくは異なる該ヘテロ原子基力 1個もしくはそれ以上介在していてもよくか つ置換されて 、てもよ 、アルキレンまたはァルケ-レン；
Yは、 NR2CO—、— CONR2— (ここに、 R2は水素または低級アルキル）、または 式：
[化 9]
Figure imgf000012_0001
(式中、 R3はアルキレン）
で示される基;および
Ar1および Ar2はそれぞれ独立して、置換されて!、てもよくかつ不飽和結合を有して V、てもよ 、炭素環またはへテロ環で示される基であり；
RBは、— OHまたは— NR 5' (ここに、 R5および R5' はそれぞれ独立して水素ま たは置換されて 、てもよ 、アルキル）であり；
RGは、水素または置換されていてもよいアルキル (アルキル部分には、ヘテロ原子 基が介在して 、てもよ 、)であり；および
RDは、水素または低級アルキルである]
で示される、上記（1)記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒 和物；およびこれらを含有する医薬組成物に関する。
本発明は、また、 X1が低級アルキレン; X2が単結合またはへテロ原子基が介在して いてもょ 、低級アルキレン； X3が単結合； Yが NHCO -または CONH -； Ar1が 置換されて 、てもよ 、フエ-ル；および Ar2が置換されて!、てもよ!/、フエ-ルであり、か つ RBは OH、 Reおよび RDは水素である、前記化 7の化学式で表された化合物、その 製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物、およびこれらを含有する医薬組成 物に関する。
発明の効果 [0008] 本発明のグリコペプチド抗生物質誘導体、その製薬上許容される塩、またはそれら の溶媒和物は、 MRSAを含むブドウ球菌、レンサ球菌、肺炎球菌、腸炎球菌等種々 の細菌に対して抗菌活性を示す。特に、本ィ匕合物はそれら由来のバンコマイシン耐 性型菌に対しても有効であり、特にバンコマイシン耐性型腸炎球菌 (VRE)やバンコ マイシン耐性型黄色ブドウ球菌 (VRSA)に対しても有効である。よって、髄膜炎、敗血 症、肺炎、関節炎、腹膜炎等、気管支炎、膿胸等、種々の細菌感染症を治療または 予防するのに有用である。またより好ましい本発明化合物は水溶性が高ぐ体内動態 が良好であり、および Zまたは毒性面でも安全である。
発明を実施するための最良の形態
[0009] ( 1)化合物
本発明化合物の説明のため、本明細書中で用いる用語を以下に説明する。各用 語は単独でまたは他の用語と一緒になつて同一の意義を有する。
「グリコペプチド抗生物質誘導体ァグリコン部分」とは、糖基で必要に応じて置換さ れる多環ペプチドコアにより特徴付けられる公知のグリコペプチド抗生物質誘導体か ら、後記の「糖部分」を除いた部分を意味する。「糖部分」は 1箇所またはそれ以上、 除かれていてもよいが、好ましくは 1箇所だけ除かれる。例えばグリコペプチド抗生物 質誘導体がバンコマイシンである場合には、ァグリコン部分は、アミノ糖を含む糖鎖（ ジサッカライド)部分、即ち、 a—L—バンコサミニルー /3—D—ダルコビラノースを除 いた部分を意味する。さらには、バンコマイシンのペプチド鎖 N末の修飾体、具体的 には N メチル D ロイシンが除去された脱 Leu誘導体およびそのァシル体が公 知であり（Expert Opin. Ther.Patents(2004)14, 141〜173頁）、これらバンコマイシン 誘導体から上記に従って「糖部分」を除いた部分もまた、ァグリコン部分に該当する。 公知のグリコペプチド抗生物質誘導体としては、特開昭 61-251699公報、特開平 7-2 58289公報、国際公開 WO96/30401パンフレット、国際公開 WO00/39156パンフレット 、特開 2000-302687公報、国際公開 WO2004/44222パンフレット；米国特許第 4, 639 , 433号；同第 4, 643, 987号；同第 4, 497, 802号；同第 4, 698, 327号；同第 5, 591 , 714号；同第 5, 840, 684号；および同第 5, 843, 889号； EP0802199 ; EP 0801075 ; EP0667353 ;WO97/28812 ;WO97/38702 ;WO98/52589 ; W098Z52592 ;ならびに J. Am. Chem. Soc. , 1996, 118, 13107〜13108 ;J . Am. Chem. Soc. , 1997, 119, 12041〜12047 ;および J. Am. Chem. Soc . , 1994, 116, 4573〜4590に開示されている誘導体力挙げられる。
具体的には、以下に記載の化合物群から選択され得る。
式：
[化 10]
Figure imgf000014_0001
で示される化合物またはその医薬上許容される塩 (特開昭 61— 251699公報）： [式中、 Rおよび Rは独立して水素またはメチル、
Rおよび Rは独立して水素または、式 R R CH—で示される基であり、ここで Rお
2 3 6 7 6 よび Rは独立して R 、 R— (C— C )—アルキルまたは R— (C— C—ァルケ-ル
7 5 5 1 5 5 2 5
)であり、ここで Rは水素、 C— C —アルキル、 C— C —ァノレケ-ノレ、 C— C —ァ
5 1 10 2 10 1 4 ルコキシ、 C— C —シクロアルキル、 C— C —シクロアルケ-ル、フエニル、ナフト
3 10 5 12
チル、インデュル、テトラリニル、デカリ-ル、ァダマンチル、環内に 3〜8個の原子を 含む単環式異項環系または 6〜 11個の原子を含む 2環式異項環系であり（但し、環 系内の少なくとも一つの原子は炭素であり、環系内の少なくとも一つの原子は、 0、 N および S力 選択されるへテロ原子であり、 Rは一つまたはそれ以上のヒドロキシ、二
5
トロ、 C— C —アルコキシ、 c— C —アルキル、フエニル、 C— C —アルキルチオ
1 10 1 10 1 6
、二トリル、ハロゲン、 C— C —ァシルアミ入アミ入 C— C —ジアルキルアミノ基で
2 4 1 4
置換されていてもよい）、 Rは水素である力 または Rと R、および
1 2 Zまたは Rと Rは一緒になつて式:
4 3 4
[化 11]
Figure imgf000015_0001
(式中、 Rおよび Rは R、 R— (C— C—アルキル）または R— (C— C—ァルケ
6 7 5 5 1 5 5 2 5
-ル)である）で示される基を表してもよく、
nは 1または 2であり、但し、 (i)Rおよび Rのうち少なくとも一つは水素以外のもの
2 3
であり、（ii) nが 2の場合 Rは水素であり、（iii)Rカ チルで、 Rが水素である場合 R
3 2 はメチルではなぐ（iv)Rおよび Rが両方とも水素である場合、 Rは水素またはメチ
1 2
ルで nは 1である] ;
式:
[化 12]
Figure imgf000015_0002
で示される化合物またはその塩 (特開平 7— 258289公報）：
[式中、
Xおよび Yは各々独立に水素またはクロ口であり、
Rは、水素、 4ーェピーバンコサミニル、ァクチノサミニルまたはリストサミニルであり、
R1は水素またはマンノースであり、
R2は、 -NH 、 -NHCHまたは一 N (CH ) であり、
2 3 3 2
R3は、 -CH CH (CH ) 、 [p— OHゝ m— C1]フエ-ル、 p—ラムノース一フエ-ル 、 [p ラムノース一ガラクトース]フエ-ル、 [p—ガラクトース一ガラクトース]フエ-ル または [p— CH O ラムノース]フエ-ルであり、
3
R4は、 CH (CO)NH、ベンジル、 [p— OH]フエ-ルまたは [p— OH、 m— C1]
2 2
フエ-ルであり、
R5は水素またはマンノースであり、
R6は、 4—ェピ—バンコサミニル、 L—アコサミニル、 L リストサミニルまたは L ァ クチノサミニルであり、
R7は、 (C〜C )ァルケ-ル、（C〜C )アルキ -ル、（C〜C )アルキル—R8、 (
2 16 2 12 1 12
C〜C —アルキル）—ハロ、（C〜C—ァルケ-ル）— R8、 (C〜C—アルキ -ル）
1 12 2 6 2 6
— R8、（C〜C —アルキル）— O—R8であって、 R6のァミノ基に結合しており、
1 12
R8は、 a)非置換多環ァリールまたは（i)ヒドロキシ、（ii)ハロ、（iii)-トロ、（iv) (C〜 C ) アルキル、 （V) (C〜C )—ァルケ-ル、 (vi) (C〜C ) アルキニル、 (vii) (C
6 1 6 1 6
〜C )—アルコキシ、（viii)ハロ—（C〜C )—アルキル、（ix)ハロ—（C〜C ) ァ
1 6 1 6 1 6 ルコキシ、 )カルボ—（C〜C )—アルコキシ、（xi)カルボベンジルォキシ、（xii) (
1 6
c〜c ) アルキル、（c〜c ) アルコキシ、ハロまたは-トロで置換されたカルボ
1 6 1 6
ベンジルォキシ、（xiii)式：— S(0)n，R9 [式中、 n，は 0〜2である。 R9は（C〜C ) -
1 6 アルキル、フエ-ルまたは（c〜c )—アルキル、
1 6 (c〜
1 c )—アルコキシ、ハロまた 6
は-トロで置換されたフエ-ルである]で示される基および (xiv)式：— C (O) N (R10)
2
[式中、各 R1G置換基は独立に水素、 (C〜C )—アルキル、 (C〜C )—アルコキシ
1 6 1 6
、フエ二ルカ、または（c〜c ) アルキル、（c〜c ) アルコキシ、ハロまたはニト
1 6 1 6
口で置換されたフ -ルである]で示される基力も構成される群力も独立に選択される 置換基 1個またはそれ以上で置換された多環ァリール、
b)非置換へテロアリールまたは（i)ハロ、 (ii) (C〜C ) アルキル、
1 6
Figure imgf000016_0001
—アルコキシ、（iv)ハロ—（c〜C )—アルキル、（V)ハロ—（C〜C )—アルコキシ
1 6 1 6
、（vi)フ -ル、（vii)チオフヱ-ル、（viii)ハロ、（C〜C )—アルキル、（C〜C )
1 6 1 6 ァルケ-ル、（c〜c )—アルキ -ル、（
1 6 c〜
1 c )—アルコキシまたは-トロで置換さ 6
れたフエ-ル、（ix)カルボ—（C〜C )アルコキシ、（X)カルボベンジルォキシ、（xi) (
1 6
c〜c ) アルキル、（c〜c ) アルコキシ、ハロまたは-トロで置換されたカルボ ベンジルォキシ、（xii)前記で定義された式：— S(0)n'R9で示される基、（xiii)前記 で定義された式： -C(0)N(R10) で示される基および (xiv)チェ-ルカゝら構成され
2
る群力 独立に選択される置換基 1個またはそれ以上で置換されたへテロァリール、 c)式：
[化 13]
Figure imgf000017_0001
中、
A1は、 OC(A2) — C(A2) — O 、一 O— C(A2) — O 、一 C(A2) — O また
2 2 2 2 は— C(A2) — C(A2) — C(A2) — C(A2) —である。各 A2—置換基は水素、（C〜
C )—アルキル、 (c〜c )アルコキシおよび（c〜c )—シクロアルキルから独立に
6 1 6 4 10
選ばれる]
で示される基、
d)式:
[化 14]
Figure imgf000017_0002
[式中、
pは 1力ら 5であり、 R11は、（i)水素、（ii)-トロ、（iii)ヒドロキシ、（iv)ハロ、（v) (C〜 C )—アルキル、 (vi) (C〜C )—アルコキシ、 (vii) (C〜C )—アルキル、 (viii) (
8 1 6 9 12
C〜C )—アルキ -ル、 （ix) (C〜C )—アルコキシ、 （X) (C〜c )—アルコキシ、
2 9 9 12 1 3
ヒドロキシ、ハロー（c〜
1 c )—アルコキシまたは（
3 c〜
1 c )アルキルチオで置換され 4
た（C〜C )—アルコキシ、 （xi) (C〜C )—ァルケニルォキシ、 （xii) (C〜C ) -
1 3 2 5 1 13 アルキ -ルォキシ、 （xiii)ハロ—（C〜C )—アルキル、 （xiv)ノヽ口 （C〜C ) ァ
1 6 1 6 ルコキシ、 （XV) (c〜C )—アルキルチオ、 （xvi) (C〜C )—アルカノィルォキシ、
2 6 2 10
(xvii)カルボキシ—（C〜C )—ァルケ-ル、 (xviii) (C〜C )—アルキルスルホ二
2 4 1 3 ルォキシ、（xix)カルボキシ—（C〜C ) アルキル、（xx)N— [ジ（C〜C )ァルキ
1 3 1 3 ル]ァミノ （C〜C )アルコキシ、 （xxi)シァノ—（C〜C )—アルコキシおよび（xxii
1 3 1 6
)ジフヱ二ルー (C〜c ) アルキル力 構成される群力 独立に選択される。但し、 R が（C〜C )—アルキル、（C〜C )—アルコキシまたはハロである時は、 pは 2に
1 8 1 8
等しいか、 2より大きくなければならないものとする。また、 R7が（C〜C—アルキル）
1 3
—R8である時は、 R11は水素、（C〜C )—アルキル、（C〜C )—アルコキシまたは
1 8 1 8
ハロではないものとする]
で示される基、
e)式:
[化 15]
Figure imgf000018_0001
[式中、
qは 0から 4までであり、
R12は、（i)ハロ、（ii)-トロ、 (iii) (C〜C )—アルキル、 (iv) (C〜C )—アルコキ
1 6 1 6
シ、（V)ハロ—（C〜C )—アルキル、（vi)ハロ—（C〜C )—アルコキシおよび (vii)
1 6 1 6
ヒドロキシおよび (vii) (C〜C )—チォアルキル力も構成される群力も独立に選択さ
1 6
れ、
rは 1から 5である力 但し、 qと rとの合計は 5よりも大きくはないものとし、
Zは、（i)一重結合、（ii)非置換、またはヒドロキシ、 (C〜C )—アルキルまたは (C
1 6 1
〜C )—アルコキシで置換された二価の（C〜C ) アルキル、（iii)二価の（C〜C
6 1 6 2 6
)—ァルケニル、（iv)二価の（C〜C )—アルキニル、または（V)式：
2 6
-(C(R14) )5—1^15—またはー1^15—（じ(1^14) )s-
2 2
[式中、 sは 0〜6であり、各 R14置換基は、水素、（C〜C ) アルキルまたは（C〜C
1 6 4
)—シクロアルキルから独立に選択され、 R15は、一 o 、 一 s 、 一so—、 -so
10 2 一、 一 SO— O 、 一 C(O)—、 一 OC(O)—、 一 C(0)0—、 一 NH 、 一 N(C〜
2 1
C—アルキル）一および一 C(0)NH―、 一 NHC(O)—、 一 N = N—から選択される
6
]で示される基から構成される群から選択される基であり、
R13は、（i)(C〜C ) ヘテロシクリル、 (ii)ヘテロァリール、 (iii)非置換、または (
4 10
C〜C ) アルキルで置換された（C〜C )ーシクロアルキルまたは（iv)非置換、ま
1 6 4 10
たはハロ、ヒドロキシ、ニトロ、（c〜c )—アルキル、（c〜c )—アルコキシ、ハロ — (c〜c )—アルコキシ、ハロ—（c〜c )—アルキル、 （c〜c )—アルコキシフ
1 3 1 3 1 3
ェニル、フエ-ル、フエ二ルー (C〜c )—アルキル、 （c〜c )—アルコキシフエ-
1 3 1 6
ル、フエ-ルー (C〜c ) アルキ-ルおよび（c〜
1 c ) アルキルフエ-ルから独
1 3 6
立に選択された置換基 1個から 5個で置換されたフエ二ルカゝら構成される群カゝら独立 に選択される]
で示される基、
f)非置換 (C〜C )—シクロアルキル、または（i) (C〜C )—アルキル、（ii) (C〜
4 10 1 6 1
C )—アルコキシ、 (iii) (C〜C )—ァルケ-ル、 (lv) (C〜C )—アルキ -ル、 (v) (
6 1 6 1 6
C〜C )ーシクロアルキル、（vi)フヱ-ル、（vii)フヱ-ルチオ、（viii)-トロ、ハロ、（
4 10
c〜c )—アルカノィルォキシまたはカルボシクロアルコキシにより置換されたフエ-
1 6
ルおよび (ix)式：—Z—R13 (式中、 Zおよび R13は前記と同義である）で示される基か ら構成される群力 独立に選択される置換基 1個またはそれ以上で置換された (C〜
4
C )ーシクロアルキルおよび
g)式:
[化 16]
Figure imgf000019_0001
[式中、
A3および A4は、（i)結合、 (ii) O—、 (iii)— S(0)t— (式中、 tは 0から 2までであ る）、 (iv)— C(R17) - (式中、各 R17置換基は水素、（C〜C )—アルキル、ヒドロキ
2 1 6
シ、（c〜c ) アルキル、（c〜c ) アルコキシから独立に選択される力、または
1 6 1 6
両 R17置換基を合わせて Oである）、 (v)-N(R18) —(式中、各 R18置換基は水素、（
2
c〜c ) アルキル、 （c〜c )ーァルケニル、 (c〜c ) アルキニル、 （ 〜
1 6 1 6 1 6 c 4 c 10 ) ーシクロアルキル、フエ二ルカ またはニトロ、ハロまたは（c〜
1 c ) アルカノィルォ 6
キシで置換されたフエ二ルカ 独立に選択される力、または両 R18置換基を合わせて (C〜C )ーシクロアルキルである）力 各々独立に選択され、 R16は前記で定義し
4 10
た R12または R13であり、 uは 0〜4である]
で示される基から構成される群から選択される]；
Figure imgf000020_0001
整数を表す]で示される化合物（特開 2000— 302687公報）：あるいは
式 I：
[化 18]
Figure imgf000021_0001
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、立体異性体およびプロドラッグ (特 表 2002— 533472公報）：
[式中、
R1は、水素、アルキル、置換アルキル、ァルケ-ル、置換アルケ -ル、アルキ -ル、 置換アルキ -ル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケ-ル、置換シク ロアルケ-ル、ァリール、ヘテロァリール、複素環式および Ra— Y— Rb— (Z) ；また は必要に応じて Ra—Y—Rb— (Z)で置換されたサッカリド基力 なる群力 選択さ れ；
R2は、水素、または必要に応じて—Ra—Y—Rb— (Z)で置換されたサッカリド基で あり；
R3は、 OReまたは NReReであり；
R4は、水素、アルキル、置換アルキル、ァルケ-ル、置換アルケ -ル、アルキ -ル、 置換アルキ -ル、 -Ra-Y-Rb- (Z) 、—C (0)Rdおよび必要に応じて—Ra—Y— Rb- (Z)で置換されたサッカリド基カもなる群力も選択され；
R5iま、水素、ノヽ口、 CH (RC)—NRCRCゝ -CH (RC)—NRcReおよび CH (RC)— NRC-Ra-Y-Rb- (Z)力らなる群から選択され； R6は、水素、アルキル、置換アルキル、ァルケ-ル、置換アルケ -ル、アルキ -ル、 置換アルキ -ル、 -Ra-Y-Rb- (Z) 、—C (0)Rdおよび必要に応じて— NRc—R a-Y-Rb- (Z)で置換されたサッカリド基力 なる群力 選択される力、または お よび R6は、それぞれが結合している原子と一緒に連結して、— NRe— Ra— Y— Rb— (Z) で必要に応じて置換された複素環式環を形成し；
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、ァルケ-ル、置換アルケ -ル、アルキ -ル、 置換アルキ -ル、 -Ra-Y-Rb- (Z) および— C (0)Rd力もなる群力も選択され；
R8は、水素、アルキル、置換アルキル、ァルケ-ル、置換アルケ -ル、アルキ -ル、 置換アルキ -ル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケ-ル、置換シク ロアルケ-ル、ァリール、ヘテロァリールおよび複素環式力 なる群力 選択され；
R9は、水素、アルキル、置換アルキル、ァルケ-ル、置換アルケ -ル、アルキ -ル、 置換アルキ -ル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケ-ル、置換シク ロアルケ-ル、ァリール、ヘテロァリールおよび複素環式力 なる群力 選択され；
R1Gは、アルキルおよび置換アルキル力 なる群力 選択され；
R11は、水素、アルキル、置換アルキル、ァルケ-ル、置換アルケ -ル、アルキ-ル 、置換アルキ -ル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケ-ル、置換シ クロアルケ-ル、ァリール、ヘテロァリールおよび複素環式力 なる群力 選択される 力 R1C>および R11は、それらが結合している炭素および窒素原子と一緒に結合して、 複素環式環を形成し；
R12は、水素、アルキル、置換アルキルおよび— C (0) ORdからなる群力も選択され
R13は、水素または― OR14からなる群力 選択され；
R14は、水素、— C (0)Rdおよびサッカリド基カも選択され；
各 Raは、アルキレン、置換アルキレン、ァルケ-レン、置換ァルケ-レン、アルキ- レンおよび置換アルキ-レン力 なる群力 独立して選択され；
各 Rbは、アルキレン、置換アルキレン、ァルケ-レン、置換ァルケ-レン、アルキ- レンおよび置換アルキ-レン力 なる群力 独立して選択され；
各 Reは、水素、アルキル、置換アルキル、ァルケ-ル、置換アルケ -ル、アルキ- ル、置換アルキ -ル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケ-ル、置換 シクロアルケ-ル、ァリール、ヘテロァリール、複素環式および— C(0)Rdからなる群 力 独立して選択され；
各 Rdは、アルキル、置換アルキル、ァルケ-ル、置換アルケ -ル、アルキ -ル、置 換アルキ -ル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケ-ル、置換シクロ ァルケ-ル、ァリール、ヘテロァリールおよび複素環式力 なる群力 独立して選択さ れ；
Reは、サッカリド基であり；
X1、 X2および X3は、水素またはクロ口から独立して選択され；
各 Yは、酸素、硫黄、 S— S―、— NRC—、— S(O)—、—SO―、 -NRcC(0)
2
OSO OC(O) NRcSO C(0)NRc C(0)0 S
2 2
O NRC—、 -SO O—、― P(O) (ORc)O—、― P(O) (ORc)NRc ― OP(O) (O
2 2
Rc)0—、 -OP(O) (ORc)NRc—、—OC(0)0 NRcC(0)0 NRcC(0 )NRe—、—OC(0)NRe および NReSO NRe 力 なる群から独立して選択さ
2
れ；
各 Zは、水素、ァリール、シクロアルキル、シクロアルケ-ル、ヘテロァリールおよび 複素環式から独立して選択され；
nは、 0、 1または 2であり；および
Xは、 1または 2であり、ただし、
Figure imgf000023_0001
R2、 R4、 R5、 R6または R7のうち少なくとも 1つは、 式― Ra— Y— Rb— (Ζ)χの置換基を有し;さらに、ただし、
(i) Υがー NRe であり、 Reが 1 4個の炭素原子のアルキルであり、 Zが水素であり、 および Rbがアルキレンである場合、 Rbは少なくとも 5個の炭素原子を含み；
(ii) Yが— C(0)NRc—であり、 Zが水素であり、および Rbがアルキレンである場合、 R bは少なくとも 5個の炭素原子を含み；
(iii) Yが硫黄であり、 Zが水素であり、および Rbがアルキレンである場合、 Rbは少なく とも 7個の炭素原子を含み；および
(iv) Yが酸素であり、 Zが水素であり、および Rbがアルキレンである場合、 Rbは少なく とも 11個の炭素原子を含む]; 式 I :
[化 19]
Figure imgf000024_0001
の
の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体またはプロドラッグ (特 表 2003— 531869公報）：
[式中、
R1は、水素、アルキル、置換アルキル、ァルケ-ル、置換アルケ -ル、アルキ -ル、 置換アルキ -ル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケ-ル、置換シク ロアルケ-ル、ァリール、ヘテロァリール、複素環式および Ra— Y— Rb— (Z) 力ら なる群より選択されるか;または R1は、 Ra— Y— Rb— (Z) 、 Rf、— C (0)Rfもしくは — C (O)— Ra— Y— Rb— (Z)で必要に応じて置換されたサッカリド基であり；
R2は、水素、または Ra— Y— Rb— (Z) 、
Figure imgf000024_0002
— C (0)Rfもしくは一 C (0)— Ra— Y—Rb— (Ζ)χで必要に応じて置換されたサッカリド基であり；
R3は、一 ORcゝ 一 NRCRC、—O - Ra—Y - Rb -（Z) 、 一 NRC - Ra - Y - Rb -（Z) 、 一 NReRe、もしくは一 O— Reであるか；または R3は、 1以上のホスホノ基を含む窒素 結合置換基、酸素結合置換基もしくは硫黄結合置換基であり；
R4は、水素、アルキル、置換アルキル、ァルケ-ル、置換アルケ -ル、アルキ -ル、 置換アルキ -ル、 -Ra-Y-Rb- (Z) 、— C (0)Rdおよび Ra— Y— Rb— (Z) 、 Rf 、 一 C (0)Rfもしくは一 C (O)— Ra— Y— Rb— (Z)で必要に応じて置換されたサッカ リド基からなる群より選択され； R5は、水素、ハロ、— CH (RC) -NRCR -CH (RC) -NRCR\— CH (RC) -NRC Ra - Y - Rb - (Z) CH (RC) - Rx CH (RC) - NRC - Ra - C ( = 0) - Rお よび 1以上のホスホノ基を含む置換基からなる群より選択され；
R6は、水素、アルキル、置換アルキル、ァルケ-ル、置換アルケ -ル、アルキ -ル、 置換アルキ -ル、 -RA-Y-RB- (Z) — C (0) RDおよび— NRC— RA— Y— RB— ( Z) で必要に応じて置換されたサッカリド基力 なる群より選択される力、または お よび R6は連結されて、これらが結合する原子と共に— NRE— RA—Y—RB— (Z) で必 要に応じて置換された複素環式環を形成し得；
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、ァルケ-ル、置換アルケ -ル、アルキ -ル、 置換アルキニル、 -RA-Y-RB- (Z) および— C (0) RD力もなる群より選択され；
R8は、水素、アルキル、置換アルキル、ァルケ-ル、置換アルケ -ル、アルキ -ル、 置換アルキ -ル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケ-ル、置換シク ロアルケ-ル、ァリール、ヘテロァリールおよび複素環式力 なる群より選択され；
R9は、水素、アルキル、置換アルキル、ァルケ-ル、置換アルケ -ル、アルキ -ル、 置換アルキ -ル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケ-ル、置換シク ロアルケ-ル、ァリール、ヘテロァリールおよび複素環式力 なる群より選択され；
R1Gは、水素、アルキル、置換アルキル、ァルケ-ル、置換アルケ -ル、アルキ-ル 、置換アルキ -ル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケ-ル、置換シ クロアルケ-ル、ァリール、ヘテロァリールおよび複素環式力 なる群より選択される 力 ；または R8および R1Gは、連結されて— Ar1— O— Ar2—を形成し、ここで、 Ar1およ び Ar2は、独立してァリーレンまたはへテロアリーレンであり；
R11は、水素、アルキル、置換アルキル、ァルケ-ル、置換アルケ -ル、アルキ-ル 、置換アルキ -ル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケ-ル、置換シ クロアルケ-ル、ァリール、ヘテロァリールおよび複素環式力 なる群より選択される 力 または R1C>および R11は連結されて、これらが結合する炭素原子および窒素原子 と共に複素環式環を形成し；
R12は、水素、アルキル、置換アルキル、ァルケ-ル、置換アルケ -ル、アルキ-ル 、置換アルキ -ル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケ-ル、置換シ クロアルケ-ル、ァリール、ヘテロァリール、複素環式、— C (0)RD、— C (NH)RD、 — C (0)NRCRC、— C (0) ORD、— C (NH)NRCRCおよび— RA— Y— RB— (Z) 力らな る群より選択されるか、または R11および R12は連結されて、これらが結合する窒素原 子と共に複素環式環を形成し；
R13は、水素または— OR14からなる群より選択され；
R14は、水素、— C (0)RDおよびサッカリド基カも選択され；
各 RAは、アルキレン、置換アルキレン、ァルケ-レン、置換ァルケ-レン、アルキ- レンおよび置換アルキ-レン力 なる群力 独立して選択され；
各 RBは、共有結合、アルキレン、置換アルキレン、ァルケ-レン、置換ァルケ-レン 、アルキ-レンおよび置換アルキ-レン力 なる群より独立して選択され、但し、 RBは 、 Zが水素である場合には共有結合ではなく；
各 REは、水素、アルキル、置換アルキル、ァルケ-ル、置換アルケ -ル、アルキ- ル、置換アルキ -ル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケ-ル、置換 シクロアルケ-ル、ァリール、ヘテロァリール、複素環式および— C (0)RDからなる群 より独立して選択され；
各 RDは、アルキル、置換アルキル、ァルケ-ル、置換アルケ -ル、アルキ -ル、置 換アルキ -ル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケ-ル、置換シクロ ァルケ-ル、ァリール、ヘテロァリールおよび複素環式力 なる群より独立して選択さ れ；
REは、サッカリド基であり；
各 RFは、独立して、アルキル、置換アルキル、ァルケ-ル、置換アルケ -ル、アルキ -ル、置換アルキ -ル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケ-ル、置 換シクロアルケ-ル、ァリール、ヘテロァリールまたは複素環式であり；
RXは、 N結合アミノサッカリドまたは N結合複素環式であり、 X1、 X2および X3は、水 素または塩素から独立して選択され；
各 Yは、酸素、硫黄、— S— S―、— NRC—、— S (O)—、—SO―、 -NRCC (0)
2
OSO OC (O) NRCSO C (0)NRC— C (0) 0 S
2 2
O NRC -、 - so O—、― P (O) (ORc) 0—、― P (O) (ORC)NRC -、― OP (O) (o Rc)0—、 一 OP(O) (ORc)NRc 、 一 OC(0)0—、 一 NRcC(0)0—、 NRcC(0) NRC 、 一OC(0)NRc 、 一C( = 0)—および NRcSO NRC 力、らなる群より独
2
立して選択され；
各 Zは、水素、ァリール、シクロアルキル、シクロアルケ-ル、ヘテロァリールおよび 複素環式から独立して選択され；
nは、 0、 1または 2であり；および
Xは、 1または 2である]；
式：
A A— A— A— A— A— A
1 2 3 4 5 6 7
で示されるグリコペプチド (特開 2002— 520422公報）：
[式中、
各ダッシュは、共有結合を表し；
A基は、修飾または非修飾 α アミノ酸残基、アルキル、ァリール、ァラルキル、ァ ルカノィル、ァロイル、ァラルカノィル、ヘテロ環、ヘテロ環—カルボ-ル、ヘテロ環— ァノレキノレ、ヘテロ環 アルキル カルボ-ル、アルキルスルホ -ル、ァリールスルホ ニル、グァニジニル、力ルバモイルまたはキサンチルを含み；
A〜A基のそれぞれは、修飾または非修飾 α アミノ酸残基を含み、ここで (i)A
2 7 1 基は、 A基上のアミノ基に結合し、（ii) A、 Aおよび A基のそれぞれは、芳香族側
2 2 4 6
鎖を有し、この芳香族側鎖は、 2つ以上の共有結合により共に架橋しており、および ( iii)A基は、末端カルボキシル、エステル、アミドまたは N—置換アミド基を有し;およ び
A〜A基の 1つ以上は、グリコシド結合を介して、それぞれ 1つ以上の糖残基を有 する 1つ以上のグリコシド基に結合しており、ここで、少なくとも 1つの該糖残基は、 式： YXR、 N+ (R ) =CR R、 N = PR R R、 N+R R Rまたは P+R R Rの 1っ以
1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 上の置換基を有するように修飾された二糖である：
[式中、
Y基は、単結合、 0、 NRまたは Sであり；
X基は、 0、 NR、 S、 SO、 C(0)0、 C(0)S、 C(S)0、 C(S)S、 C(NR )0、 C( 0) NRまたはハロ（この場合、 Yおよび Rは存在しない）であり；および
R、 R、 Rおよび Rは、独立して、水素、アルキル、ァリール、ァラルキル、アルカノ
1 2 3
ィル、ァロイル、ァラルカノィル、ヘテロ環、ヘテロ環—カルボ-ル、ヘテロ環—アル キル、ヘテロ環—アルキル カルボ-ル、アルキルスルホ-ルまたはァリールスルホ
-ル；および任意のその薬学的に許容しうる塩である（ただし、式： YXRの少なくとも 1 つの置換基は、ヒドロキシルではなく； Xおよび Yは、両方とも Oではなく； Xおよび Yは 、それぞれ、 Sおよび 0、または Oおよび Sではなく；および 2つ以上の該置換基が存 在するならば、これらは同一であっても異なっていてもよい）が；ただし、 A力 N—置
4 換ァミノへキソース残基を有するグルコース残基を有する二糖に結合して 、るとき、該 グルコース残基は、少なくとも 1つの該置換基: YXR、 N+ (R ) =CR R、 N = PR R
1 2 3 1 2
R、 N+R R Rまたは P+R R Rを有するように修飾されている] ]；
3 1 2 3 1 2 3
式：
[化 20]
Figure imgf000028_0001
の化合物、またはその塩 (特開平 11— 502534公報）：
[式中、
Xは水素またはクロ口であり；
Rは 4—ェピ—バンコサミニルまたは式—Ra—R7aで表される基、ただし Raは 4—ェ ピーバンコサミニルであり、 R7aはあとで定義されるもので Raのァミノ基に結合するもの である；
R2は一 NHCHまたは一 N (CH )R7bであり、ここに R7bはあとで定義されるものであ る；
R6は 4—ェピ—バンコサミニルであり；
R7は下に定義するもので R6のァミノ基に結合しており；および
R7、 R7aおよび R7bはおのおの独立して水素、 C ァルケ-ル、 C アルキ -ル、（
2-16 2-12
C アルキル）— R8、 (C アルキル）—ノヽ口、 （C ァルケ-ル）— R8、 (C アルキ
1-12 1-12 2-6 2-6
-ル）— R8および (C アルキル） - O— R8力ら選ばれ、ただし R7、 R7aおよび R7bは
1-12
全てが水素ではないものとし、 R8は以下力も成る群力も選ばれたものである： a)置換されてないか、または次のものから成る群力も独立に選ばれた 1つ若しくは それ以上の置換基で置換された多環状ァリール基、（i)ヒドロキシ、（ii)ハロゲン、 (iii )ニトロ、 （iv) C アルキル、 (v) C ァルケ-ル、 （vi) C アルキ -ル、 （vii) C アル
1-6 1-6 1-6 1-6 コキシ、（viii)ハロ—（C アルキル）、（ix)ハロ—（C アルコキシ）、（x)カルボ—（C
1-6 1-6
アルコキシ）、（Xi)カルボベンジルォキシ、（Xii) C アルキル、 C アルコキシ、ハ
1-6 1-6 1-6
口または-トロで置換されたカルボベンジルォキシ、（xiii)式— S (0) n'— R9で表さ れる基、ここに n'は 0〜2であり、 R9は C アルキル、フエ-ルまたは C アルキル、 C
1-6 1-6
アルコキシ、ハロ、若しくは-トロで置換されたフエ-ルおよび（xiv)式— C (0) N (
1-6
R1G) で表される基、ここに各々の R1Gは独立して水素、 C アルキル、 C アルコキ
2 1-6 1-6 シ、フエ-ルまたは C アルキル、 C アルコキシ、ハ口、若しくは-トロで置換された
1-6 1-6
フエ-ル；
b)無置換の、または次のものから成る基力 独立して選択された 1つ若しくはそれ 以上の置換基で置換されたへテロァリール基 (i)ハロゲン、 (ii) C アルキル、 (iii) C
1-6
アルコキシ、 （iv)ハロ―（C アルキル）、 （V)ハロ―（C アルコキシ）、 （vi)フエ二
1-6 1-6 1-6
ル、（vii)チォフエ-ル、（viii)ハロゲン、 C アルキル、 C ァルケ-ル、 C アルキ
1-6 1-6 1-6
-ル、 C アルコキシ、または-トロで置換されたフエ-ル、（ix)カルボ一（C アルコ
1-6 1-6 キシ）、（X)カルボベンジルォキシ、（xi) C アルキル、 C アルコキシ、ハロまたは-
1-6 1-6
トロで置換されたカルボベンジルォキシ、（Xii)上で定義された式— S (O) n'— で 表される基、（xiii)上で定義された式— C (0) N (R1C>) で表される基および (xiv)チ
2
ェ-ノレ；
C)次の式で表される基 [化 21]
Figure imgf000030_0001
ただし A1は一 OC (A2) C (A2) O—、 一 OC (A2) O—、 一 C (A2) O—または一 C (
2 2 2 2
A2) C (A2) C (A2) C (A2) —であり、各 A2置換基は独立して水素、 C アルキル、
2 2 2 2 1-6
C アルコキシおよび C シクロアルキル力 成る群から選ばれたものである；
1-6 4-10
d)次の式で表される基
[化 22]
Figure imgf000030_0002
ただし pは 1〜5であり；および R11は次のものから成る群力 独立に選ばれる (i)水素 、（ii) -トロ、（iii)ヒドロキシ、（iv)ハロゲン (v) C アルキル、 (vi) C アルコキシ、（vi
1-8 1-8
i) C アルキル、 (viii) C アルキ -ル、 (ix) C アルコキシ、（X) C アルコキシ、
9-12 2-9 9-12 1-3
ヒドロキシ、ハロー C アルコキシまたは C アルキルチオで置換された C アルコキ
1-3 1-4 1-3 シ、（xi) C ァルケ-ルォキシ、（xii) C アルキ-ルォキシ、（xiii)ハロー C アル
2-5 1-13 1-6 キル、（xiv)ハロー C アルコキシ、（XV) C アルキルチオ、（xvi) C アルカノィル
1-6 2-6 2-10
ォキシ、（xvii)カルボキシ—（C ァルケ-ル）、（xviii) C アルキルスルフォ -ルォ
2-4 1-3
キシ、（xix)カルボキシ―（C アルキル）、（XX) N— [ジ（C アルキル]ァミノ—（C
1-3 1-3 1 - アルコキシ）、（XXi)シァノ—（C アルコキシ）および（Χχϋ)ジフエ-ル— (C アル
3 1-6 1-6 キル）、ただし R11が C アルキル、 C アルコキシまたはハロゲンの場合は、 pは 2ま
1-9 1-8
たはそれ以上でなければならず、または R7が C アルキル一 R8の場合は、 R11は水
1-3
素、 C アルキル、 C アルコキシまたはハロゲンではな！/ヽ；
1-9 1-8
e)次の式で表される基
[化 23]
Figure imgf000030_0003
ただし qは 0〜4であり； は次のもの力 成る群力 独立に選ばれたものであり、 (i) ハロゲン、（ii)二トロ、（iii) C アルキル、（iv) C アルコキシ、（V)ハロ—（C アルキ ル）、（vi)ハロ―（C アルコキシ）、（vii)ヒドロキシおよび (viii) C チォアルキル; r
1-6 1-6 は 1〜5であり、ただし qと rの和は 5より大きくはなく； Zは次のもの力 成る群力 選ば れたものであり、（i)単結合、（ii)無置換の、またはヒドロキシ、 C アルキル若しくは C
1-6
アルコキシで置換された 2価の C アルキル、（iii) 2価の C アルケニル、（iv) 2価
1-6 1-6 2-6
(DC アルキ-ル、または (V)式—（C (R14) ) sR15 または— R15 (C (R14) ) s—で表
2-6 2 2 される基、ただし sは 0〜6であり、各々の R14置換基は独立して水素、 C アルキルま
1-6 たは C シクロアルキルから選ばれ、および R15は— O—、— S— SO—、— SO
4-10 2 SO O C (O) OC (O) C (0) 0 NH N (C アル
2 1-6 キル）—、 C (0) NH―、— NHC (O)—および— N = N—力、ら選ばれ；および R13 は以下のものから成る群力 独立に選ばれたものである：（i) C ヘテロ環、 (ii)へテ
4-10
ロアリール、（iii)無置換の、または C アルキルで置換された C シクロアルキルお
1-6 4-10
よび (iv)無置換の、または次力も独立に選ばれた 1〜5個の置換基で置換されたフエ -ル：ノヽロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、 C アルキル、 C アルコキシ、ハロー C アル
1-10 1-10 1-3 コキシ、ハロー C アルキル、 C アルコキシフエ-ル、フエ-ル、フエ-ルー（C ァ
1-3 1-3 1-3 ルキル）、 C アルコキシフエ-ル、フエ-ルー（C アルキ-ル）および C アルキル
1-6 1-3 1-6 フエ-ル；
f)無置換の、または次力 成る群力 独立に選ばれた 1つまたはそれ以上で置換さ れた C シクロアルキル：（i) C アルキル、（ii) C アルコキシ、（iii) C ァルケ-ル
4-10 1-6 1-6 1-6
、 (iv) C アルキ -ル、（V) C シクロアルキル、（vi)フエ-ル、（vii)フエ-ルチオ、（
1-6 4-10
viii)ニトロ、ハロ、 C アルカノィルォキシまたはカルボシクロアルコキシで置換された
1-6
フエ-ルおよび (ix)式 ZR13で表される基、ただし Zおよび R13は上記のとおり；およ び
g)次の式
[化 24]
Figure imgf000031_0001
で表される基、ただし A3および A4は各々独立して次力 選ばれる：（i)結合、（ii)—O (iii)— S (0) t—、ここで tは 0〜2、 (iv)— C (R17) —、ここで R17は各々独立して 水素、 C アルキル、ヒドロキシおよび C アルコキシから選ばれる力 または両方の
1-6 1-6
R17置換基が合体して Oとなる、 (v) -N (R18) —、ただし R18は各々独立して水素、
2
C アルキル、 C アルケニル、 C アルキニル、 C シクロアルキル、フエニル、並
1-6 1-6 1-6 4-10
びにニトロ、ハロ、若しくは c アルカノィルォキシで置換されたフエニル、または両方
1-6
の R18置換基が合体して C シクロアルキルとなる; R16は上で定義した R12または R13
4-10
であり；および uは 0〜4であり、ただし同一化合物において Rが 4ーェピーバンコサミ ニルで R2がー NH (CH )である化合物を除く]。
3
[0017] グリコペプチド抗生物質誘導体のより具体的な例として例えば、ノ ンコマイシン、テ ィコブラニン、リストマイシン、リストセチン、ァクタブラニン、ァクチノィジン (Actinoidi n)、アルダシン、ァボパルシン、ァズレオマイシン（Azureomycin)、バルヒマイシン（ Balhimycin)、クロロォリェンチシン八（01101：001 61^ ^1八）、クロ口オリエンチシン B (ChloroorienticinB)、クロ口ポリスポリン（Chloropolysporin)、デカプラ-ン（De caplanin)、 N—テメチノレノ ンコマシイン (demethylvancomycin)、エレモマづンン ( Eremomycin)、ガラカノレジン (Galacardin)、へノレべカノレジン (Helvecardin)、ィズ ぺプチン（Izupeptin)、キブデリン（Kibdelin)、マンノぺプチン（Mannopeptin)、 オリエンチシン（Orienticin)、パノレボジシン（Parvodicin)、シンモ-シン（Synmoni cin)、ォリタバンシン（Oritavancin)、テラバンシン（Telavancin)、ダノレババンシン（ Dalbavancin)、 A— 40926などが挙げられる。
[0018] 糖部分とは、モノサッカリドまたはポリサッカリド (例：ジサッカリド)部分を意味し、アミ ノ糖、アミノ糖を含む糖鎖、またはそれ以外の糖もしくは糖鎖の部分を包含する。好ま しくは、アミノ糖部分またはアミノ糖を含む糖鎖 (好ましくはジサッカリド)部分を意味す る。例えば、バンコマイシンの場合には、フエノール部分に付加したジサッカリド部分 、即ち a—L—バンコサミニルー /3 D—ダルコビラノース部分を意味する。代表的 な糖部分として例えば、 D グルコース、 D マンノース、 D キシロース、 D ガラク トース、ノ ンコサミン、 3—デスメチルバンコサミン、 3—ェピ一バンコサミン、 4—ェピ バンコサミン、アコサミン、ァクチノサミン、ダウノサミン、 3—ェピーダウノサミン、リス トサミン、 N—メチル D グルカミン、 D グルクロン酸、 N ァセチル一 D—ダルコ サミン、 N ァセチルー D ガラクトサミン、シアル酸、 2— O— ( a—L バンコサミニ ル） β—D—ダルコビラノース、 2 O— (3 デスメチル一 a—L バンコサミニル ) - —D—ダルコビラノース、スクロース、ラタトース、またはマルトース）が挙げられ る。
「糖残基」とは、上記「糖部分」力も ΟΗを 1個除 、た場合の残余部分を意味する。 「ァミノ糖残基」とは、アミノ糖またはアミノ糖を含む糖鎖力もアミノ基を 1個除いた場 合の残余部分を意味する。
[0019] 「Sac— NH」部分は、グリコペプチド抗生物質誘導体において公知のアミノ糖部分 またはアミノ糖を含む糖鎖部分を意味する。「ァミノ糖部分」とは、アミノ基または置換 アミノ基を有するモノサッカリド基を表す。代表的なアミノ糖部分には、 L ノ ンコサミ -ル、 3—デスメチル—バンコサミニル、 3—ェピ—バンコサミニル、 4—ェピ—バンコ サミニル、 4ーケトーバンコサミニル、アコサミュエル、ァクチノサミニル、ダウノサミニ ル、 3—ェピ—ダウノサミニル、リストサミニル、 N—メチル—D グルカミニル、 N ァ セチル D -ダルコサミル、または N -ァシル D -ダルコサミルなどが挙げられる。 ァクチノサミニル、アコサミニエル、 4ーェピーバンコサミニル、 4ーケトーバンコサミニ ル、リストサミニル、またはバンコサミニルが好ましい。特に、 L—バンコサミニルが好ま しい。またアミノ糖を含む糖鎖部分としては、 a—L バンコサミニル— β— D—ダル コピラノース、 3—デスメチル一 at—L—バンコサミニル一 13—D—ダルコビラノースな どが例示される。
[0020] 以上、要するに「（グリコペプチド抗生物質誘導体ァグリコン部分）一（Sac— ΝΗ)」 は、アミノ糖部分を末端に有するグリコペプチド抗生物質誘導体である。
従って、本発明のグリコペプチド抗生物質誘導体は、末端のアミノ糖におけるァミノ 基に基: RAが結合している化合物である。
RAは、式：
X1 - Ar1 - X2 - Y - X3 - Ar2
で示される。 RAの特徴は、 Y部分にアミド結合を含む点にある。
[0021] 「低級アルキル」は、炭素数 1〜6個の直鎖状または分枝状の飽和炭化水素鎖のモ ノラジカルを意味し、メチル、ェチル、 n-プロピル、イソプロピル、 n-ブチル、イソブチ ノレ、 sec-ブチノレ、 tert-ブチノレ、 n-ペンチノレ、イソペンチノレ、ネオペンチノレ、 tert-ペン チル、 n-へキシル、イソへキシルが挙げられる。
[0022] X1、 X2および X3の定義における「連結基」とは、 N =、 =N―、 -NR1- (ここに、 R1は水素または低級アルキル）、 O—、— S—、—SO および— SO—からなる
2
群力 選択されるへテロ原子基力 なる連結基を意味し、例えば S— S—、 -NR1 CO—、 -NR'O- , -NR'S - , OSO —、 一 OCO 、 一 SO NR1—等を意味
2 2
する。
[0023] 「アルキレン」は、炭素数 1〜6個の直鎖状または分枝状の飽和炭化水素鎖のジラ ジカルを意味し、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン 、ェチルエチレン、ペンタメチレン又はへキサメチレン等が挙げられる。好ましくは、炭 素数 1〜4個の直鎖状のアルキレンであり、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレンま たはテトラメチレンが挙げられる。好ましくはメチレンである。
「ァルケ-レン」は、上記「アルキレン」に 1個またはそれ以上の二重結合を有する炭 素数 2〜6個の直鎖状又は分枝状の不飽和炭化水素鎖のジラジカルを意味し、例え ば、ビ-レン、プロべ-レンまたはブテ-レンが挙げられる。好ましくは、炭素数 2〜3 個の直鎖状のァルケ-レンであり、例えば、ビ-レンまたはプロべ-レンが挙げられる
[0024] 「置換されて!、てもよ!/、アルキレンまたはァルケ-レン」とは、 1〜5個の置換基、好 ましくは 1〜3個の置換基を有するアルキレンまたはァルケ-レンを表し、ここに、置 換基は以下カゝらなる群カゝら選択される：置換されて ヽてもよ 、アルキル (例えば、メチ ル、ェチル、イソプロピル、ベンジル、力ルバモイルアルキル（例：力ルバモイルメチル )、モノまたはジアルキル力ルバモイルアルキル（例：ジメチルカルバモイルェチル）、 ヒロドキシアルキル、ヘテロサイクルアルキル（例：モルホリノエチル、テトラヒドロビラ二 ルェチル）、アルコキシカルボ-ルアルキル（例：エトキシカルボ-ルメチル、エトキシ カルボ-ルェチル）、モノまたはジアルキルアミノアルキル（例：ジメチルアミノエチル） 等）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシェチル、エトキシメチル、エトキシェチル、 i -プロポキシェチル等）、ァシル（例えば、ホルミル、置換されていてもよいアルキル力 ルポ-ル（例えば、ァセチル、プロピロ-ル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバ レリル、ビバロイル、へキサノィル、オタタノィル、メトキシェチルカルボニル、 2,2,2-トリ フノレオロェチノレカノレボニノレ、エトキシカノレボニノレメチノレカノレボニノレ、ァノレコキシァノレキ ルカルボ-ル（例：メトキシェチルカルボ-ル）、アルキル力ルバモイルアルキルカル ボ-ル（例：メチルカルバモイルェチルカルボ-ル）、アルコキシカルボ-ルァセチル 等）、置換されていてもよいァリールカルボ-ル (例えば、ベンゾィル、トルオイル等）） 、置換されていてもよいァラルキル（例えば、ベンジル、 4— F ベンジル等）、ヒドロキ シ、置換されていてもよいアルキルスルホ-ル（例えば、メタンスルホ -ル、エタンスル ホニル、イソプロピルスルホニル、 2,2,2-トリフルォロェタンスルホニル、ベンジノレスノレ ホ -ル、メトキシェチルスルホ -ル等）、アルキルまたはハロゲンで置換されていても よいァリールスルホ-ル（例えば、ベンゼンスルホ -ル、トルエンスルホ -ル、 4-フル ォロベンゼンスルホ -ル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル等）、アルキルで 置換されていてもよいァリール（例えば、 4 メチルフエ-ル等）、アルキルアミノスル ホ-ル（例えば、メチルアミノスルホ -ル、ジメチルアミノスルホ -ル等）、アルキルアミ ノカルボ-ル（例えば、ジメチルァミノカルボ-ル等）、アルコキシカルボ-ル（例えば 、エトキシカルボ-ル等）、シクロアルキルカルボ-ル（例えば、シクロプロピルカルボ -ル、シクロへキシルカルボ-ル等）、置換されていてもよいスルファモイル（例えば、 スルファモイル、メチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル等）、アルキルカルボ -ルァミノ（例：メチルカルボ-ルァミノ）、ヘテロサイクル（例：モルホリノ、テトラヒドロピ ラエル）、置換されて 、てもよ ヽァミノ（例：モノまたはジアルキルァミノ（例：ジメチルァ ミノ）、ホルミルァミノ)。
従って、「同一もしくは異なる該ヘテロ原子基が 1個もしくはそれ以上介在していて もよくかつ置換されていてもよいアルキレンまたはァルケ-レン」とは、 N =、 =N— 、—NR1— (ここに、 R1は水素または低級アルキル）、 O—、— S―、—SO およ び SO—力 なる群力 選択される同一もしくは異なるヘテロ原子基が 1個もしくは
2
それ以上介在して 、てもよくかつ置換されて 、てもよ 、アルキレンまたはァルケ-レ ンを意味する。ここで「介在」とは、ヘテロ原子基がアルキレンまたはァルケ-レンを構 成する炭素原子間に存在する場合および、該炭素原子と ΑΛ Υまたは Ar2の間に存 在する場合のいずれをも意味する。例えば、 -O-CH 一、 -CH—O—、 -CH
2 2 2
-O-CH 一、 CH -NH-CH 一、 一 O— CH— O 、 一 CH— O— CH— NH CH 一、 CH N = CH- CH -0-CH = N-CH 一、ならび【 O-CH
： CH- CH = CH-0- CH = CH— O— CH —、 CH NH-CH=CH
2 2
一、 0— CH = CH— 0—、あるいは一（CH -0) -Ar1 - (0-CH—O)— Y—
2 2
(O— CH )— Ar2などが例示される。またアルキレンがォキソで置換された場合として
2
は、好ましくは CO が例示される。
X1は好ましくは、 C1〜C3アルキレンである。
Xは好ましくは、単結合、 C1' 3アルキレン、 Oまたは NHである。特に好ましくは 単結合または NHである。
Y—は好ましくは、 -NHCO- CONH- NMeCO CONMe また は以下の基である：
[化 25] 、人
リ
Q1 Q2
また、 Yはピペラジン環基であってもよい。
特に好ましくは一 NHCO または CONH である。
X3は好ましくは、単結合、 C1〜C3アルキレン、 Oまたは NHである。特に好ましくは 単結合である。
また、 Y— X3—および— X2— Y—でそれぞれ次の構造
[化 26]
Figure imgf000036_0001
または を形成してもよい。
Ar1および Ar2は、それぞれ独立して、置換されていてもよくかつ不飽和結合を有し て!、てもよ 、炭素環またはへテロ環である。
Ar1および Ar2の定義における「不飽和結合を有していてもよい炭素環」とは、炭素 数 3〜10のシクロアルキル、炭素数 3〜10のシクロアルケ-ルまたはァリールを意味 する。
「シクロアルキル」は例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ へキシル、シクロへプチル、シクロォクチル等が挙げられる。好ましくは、炭素数 3〜6 のシクロアルキルであり、例えば、シクロペンチル、シクロへキシルが挙げられる。
「シクロアルケ-ル」は例えば、シクロプロべ-ル（例えば、 1-シクロプロべ-ル）、シ クロブテュル（例えば、 1-シクロブテュル）、シクロペンテ-ル（例えば、 1-シクロペン テン- 1-ィル、 2-シクロペンテン- 1-ィル、 3-シクロペンテン- 1-ィル）、シクロへキセ- ル（例えば、 1-シクロへキセン- 1-ィル、 2-シクロへキセン- 1-ィル、 3-シクロへキセン- 1-ィル）、シクロヘプテュル（例えば、 1-シクロヘプテュル）、シクロオタテュル（例えば 、 1-シクロオタテュル）等が挙げられる。特に、 1-シクロへキセン- 1-ィル、 2-シクロへ キセン- 1-ィル、 3-シクロへキセン- 1-ィルが好まし!/、。
「ァリール」は単環芳香族炭化水素基 (フエニル)および多環芳香族炭化水素基 (例 えば、 1-ナフチル、 2-ナフチル、 1-アントリル、 2-アントリル、 9-アントリル、 1-フエナン トリル、 2-フエナントリル、 3-フエナントリル、 4-フエナントリル、 9-フエナントリル等）を意 味する。好ましくは、フエニルまたはナフチル（1-ナフチル、 2-ナフチル）が挙げられ る。
Ar1および Ar2の定義における「不飽和結合を有していてもよいへテロ環」とは、へ テロサイクルまたはへテロアリールを意味する。
「ヘテロサイクル」とは、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子を少なくとも 1以上環 内に有する、置換可能な任意の位置に結合手を有する非芳香族複素環式基を意味 し、例えば、 1-ピロリニル、 2-ピロリニル、 3-ピロリニル、 1-ピロリジ -ル、 2-ピロリジ- ル、 3-ピロリジニル、 1-イミダゾリ-ル、 2-イミダゾリ-ル、 4-イミダゾリ-ル、 1-イミダゾ リジ -ル、 2-イミダゾリジ -ル、 4-イミダゾリジ -ル、 1 -ビラゾリ-ル、 3 -ビラゾリ-ル、 4- ビラゾリニル、 1-ビラゾリジニル、 3-ビラゾリジニル、 4-ビラゾリジニル、ピペリジ入 2-ピ ペリジル、 3-ピペリジル、 4-ピペリジル、 1-ピペラジニル、 2-ピペラジニル、 2-モルホリ -ル、 3-モルホリ -ル、モルホリ入テトラヒドロビラ-ル等が挙げられる。なお、「非芳 香族複素環式基」は、非芳香族であれば、飽和であってもよぐ不飽和であってもよ い。
「ヘテロァリール」は、単環芳香族複素環式基および縮合芳香族複素環式基を意 味する。単環芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および Zまたは窒素原子 を環内に 1〜4個含んでいてもよい 5〜8員の芳香環力 誘導される、置換可能な任 意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。縮合芳香族複素環式基は、酸 素原子、硫黄原子、および Zまたは窒素原子を環内に 1〜4個含んでいてもよい 5〜 8員の芳香環が、 1〜4個の 5〜8員の芳香族炭素環もしくは他の 5〜8員の芳香族へ テロ環と縮合して 、る、置換可能な任意の位置に結合手を有して 、てもよ 、基を意 味する。
「ヘテロァリール」としては、例えば、フリル（例えば、 2-フリル、 3-フリル）、チェ-ル（ 例えば、 2-チェ-ル、 3-チェ-ル）、ピロリル（例えば、 1-ピロリル、 2-ピロリル、 3-ピロ リル）、イミダゾリル（例えば、 1-イミダゾリル、 2-イミダゾリル、 4-イミダゾリル）、ビラゾリ ル（例えば、 1-ピラゾリル、 3-ピラゾリル、 4-ピラゾリル）、トリァゾリル（例えば、 1, 2, 4- トリァゾール- 1-ィル、 1, 2, 4-トリァゾリール- 3-ィル、 1, 2, 4-トリァゾール- 4-ィル）、 テトラゾリル (例えば、 1-テトラゾリル、 2-テトラゾリル、 5-テトラゾリル）、ォキサゾリル（ 例えば、 2-ォキサゾリル、 4-ォキサゾリル、 5-ォキサゾリル）、イソキサゾリル（例えば、 3-イソキサゾリル、 4-イソキサゾリル、 5-イソキサゾリル）、チアゾリル（例えば、 2-チア ゾリル、 4-チアゾリル、 5-チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例えば、 3-イソ チアゾリル、 4-イソチアゾリル、 5-イソチアゾリル）、ピリジル（例えば、 2-ピリジル、 3-ピ リジル、 4-ピリジル）、ピリダジ-ル（例えば、 3-ピリダジ -ル、 4-ピリダジ -ル）、ピリミ ジ-ル（例えば、 2-ピリミジ -ル、 4-ピリミジ -ル、 5-ピリミジ-ル）、フラザ-ル（例えば 、 3-フラザ-ル）、ピラジュル（例えば、 2-ピラジュル）、ォキサジァゾリル（例えば、 1, 3, 4-ォキサジァゾール -2-ィル）、ベンゾフリル（例えば、 2-ベンゾ [b]フリル、 3-ベンゾ [b]フリル、 4-ベンゾ [b]フリル、 5-ベンゾ [b]フリル、 6-ベンゾ [b]フリル、 7-ベンゾ [b]フリ ル）、ベンゾチェ-ル（例えば、 2-ベンゾ [b]チェ-ル、 3-ベンゾ [b]チェ-ル、 4-ベン ゾ [b]チェ-ル、 5-ベンゾ [b]チェ-ル、 6-ベンゾ [b]チェ-ル、 7-ベンゾ [b]チェ-ル） 、ベンズイミダゾリル（例えば、 1-ベンゾイミダゾリル、 2-ベンゾイミダゾリル、 4-ベンゾ イミダゾリル、 5-ベンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾォキサゾリル、キノキサリ ル (例えば、 2-キノキサリニル、 5-キノキサリニル、 6-キノキサリニル）、シンノリニル (例 えば、 3-シンノリ-ル、 4-シンノリ-ル、 5-シンノリ-ル、 6-シンノリ-ル、 7-シンノリ- ル、 8-シンノリ-ル）、キナゾリル（例えば、 2-キナゾリ-ル、 4-キナゾリ-ル、 5-キナゾ リニル、 6-キナゾリ-ル、 7-キナゾリ-ル、 8-キナゾリ-ル）、キノリル（例えば、 2-キノリ ル、 3-キノリル、 4-キノリル、 5-キノリル、 6-キノリル、 7-キノリル、 8-キノリル）、フタラジ -ル（例えば、 1-フタラジュル、 5-フタラジュル、 6-フタラジュル）、イソキノリル（例え ば、 1-イソキノリル、 3-イソキノリル、 4-イソキノリル、 5-イソキノリル、 6-イソキノリル、 7- イソキノリル、 8-イソキノリル）、プリル、プテリジ-ル（例えば、 2-プテリジ -ル、 4-プテ リジニル、 6-プテリジニル、 7-プテリジニル）、カルバゾリル、フエナントリジニル、アタリ ジ-ル（例えば、 1 -アタリジ -ル、 2 -アタリジ-ル、 3 -アタリジ-ル、 4 -アタリジ-ル、 9- アタリジ -ル）、インドリル（例えば、 1-インドリル、 2-インドリル、 3-インドリル、 4-インドリ ル、 5-インドリル、 6-インドリル、 7-インドリル）、イソインドリル、ファナジ-ル（例えば、 1-フエナジ-ル、 2-フエナジ-ル）またはフエノチアジ-ル（例えば、 1-フエノチアジ- ル、 2-フエノチアジ-ル、 3-フエノチアジ-ル、 4-フエノチアジ-ル）等が挙げられる。
Ar Ar
1および 2を構成する炭素環および Zまたはへテロ環は芳香族環と非芳香族 環が縮合したものも含まれる。
RAの定義式から明らかなとおり、 Ar1は 2価の原子団であるから、 1価の置換基とし て表現された上記の炭素環若しくはへテロ環を構成する炭素原子若しくはへテロ原 子力 Ar1においては更に他の原子団との結合に関与することとなる。
Ar1は、好ましくは以下に示す 2価の環である：
[化 27]
Figure imgf000040_0001
[化 28]
Figure imgf000040_0002
中でも特に、フエ-レン（1， 2—、 1， 3—、および 1， 4—フエ-レンを含む）が好まし レ、。またへテロ環基の好ましい態様は、 N原子を 1〜2個含有する 5または 6員環基を 包含する。
Ar2は、下記の縮合環カゝら選択することもできる。
[化 29]
Figure imgf000041_0001
Ar2は、好ましくは置換されていてもよいァリール、特に置換されていてもよいフエ- ルである。
Ar1および Ar2の定義における「不飽和結合を有して 、てもよ 、炭素環またはへテ 口環」の置換基としては、低級アルキル、ヒロキシ低級アルキル、置換されていてもよ い低級アルコキシ（置換基の例：ヒドロキシ、フエ-ルォキシ、置換されていてもよいへ テロ環 (好ましくは 5〜6員環）、低級アルコキシ、置換されていてもよいアミノ (置換基 の例、低級アルキル、低級ァルケ-ル、シァ入フエ-ル）、置換されていてもよい低 級アルコキシ低級アルキル (置換基の例：ヒドロキシ、低級アルコキシ、置換されてい てもよいへテロ環 (好ましくは 5〜6員環））、シクロアルキル、置換されていてもよいァ リールォキシ、置換されていてもよいァラルキルォキシ、置換されていてもよいァリー ルォキシ低級アルキル、置換されていてもよいァリールォキシカルボ-ル、低級アル コキシカルボニル、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、シァ 入ォキソ、カルボキシ低級ァルケ-ル、 SO -環状ァミノ (好ましくは 5〜6員環）、低
2
級アルキルスルホ-ルアミ入置換されて 、てもよ 、ァミノ（置換基の例：低級アルキ ル、低級アルコキシ、ァシル（例：低級アルキルカルボニル、ァミノ低級アルキルカル ボ -ル、低級アルキルアミノ低級アルキルカルボ-ル）、ヘテロサイクル（好ましくは 5 〜6員環））、置換されていてもよいアミノ低級アルキル、置換されていてもよい力ルバ モイル（置換基の例：低級アルキル、 CN、 OH)、置換されていてもよい力ルバモイル ォキシ、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ハロゲン化 低級アルキルチオ、ハロゲン化低級アルキルカルボ-ル、ヘテロサイクロ低級アルキ ル、ヘテロサイクロ低級アルコキシ、シクロアルキル低級アルコキシ、置換されていて もよ 、ァラルキルォキシ、置換されて!、てもよ 、ヘテロァリール (好ましくは 5〜6員環 )、置換されていてもよいへテロアリール-低級アルキル、置換されていてもよいへテロ ァリール-低級アルキルォキシ、置換されていてもよいへテロサイクル、置換されてい てもよ 、ヘテロサイクル低級アルキル、置換されて 、てもよ 、ヘテロサイクル低級アル キルォキシ、置換されていてもよいへテロサイクルカルボ-ル低級ァルケ-ル、置換 されていてもよいへテロサイクルアミ入置換されていてもよいァリール、および置換さ れていてもよいへテロサイクルカルボ-ル低級ァルケ-ル、 SCO R、 OC( = S)OR、
2
OC( = 0)SR、 C( = S)OR、 SC( = 0)SR、 SC( = S)SR、 OC( = S)NH、 SC( =
2
0)NH、 SC( = S)NH、 OC( = S)NHR、 SC( = 0)NHR、 SC( = S)NHR、 OS
2 2
O NHRゝ OSO NHPh、 OC( = S)NR、 SC( = 0)NR、 SC( = S)NR、 C( = S)
2 2 2 2 2
NH、 C( = S)NHR、 C( = S)NR (Rは低級アルキル）、 CONHCN、 CONHOH
2 2
が例示される。上記置換されていてもよいァミノとしては、アミ入モノまたはジ低級ァ ルキルァミノ、フエ-ルアミ入 N—アルキル—N—フエ-ルアミ入モノまたはジ低級 アルコキシ低級アルキルアミ入モノまたはジヒドロキシ低級アルキルアミノ低級アルコ キシカルボ-ルアミ入低級アルキル力ルバモイルアミ入低級アルキルカルボニルァ ミノ、 NHC( = 0)SR, NHC( = S)OR, NHC( = S)SR, NHC( = S)R, NH(CH
2
) OH、N[(CH ) OH] (Rは低級アルキル）、置換されていてもよいへテロサイクル
2 2 2 2
ァミノ (置換基：低級アルキル）、置換されて 、てもよ 、ァセチルァミノ (置換基の例： 置換されて 、てもよ 、ヘテロ環（置換基の例：低級アルキル）、アミ入アルキルァミノ） が例示される。上記置換されていてもよいァリール、ァラルキル、ヘテロァリール、へ テロサイクル上の置換基としては、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ 低級アルキル、ヘテロ環 (好ましくは 5〜6員環）、シァ入が例示される。
Ar1および Ar2の定義における「不飽和結合を有して 、てもよ 、炭素環またはへテ 口環」の上記置換基は、より具体的には、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル 、 n—ブチル、イソブチル、 tーブチル、ビニル、ァリル、プロパルギル、 OH、メトキシ、 エトキシ、 n プロピルォキシ、イソプロピルォキシ、 n—ブチルォキシ、イソブチルォ キシ、 tーブチルォキシ、ビニルォキシ、ァリルォキシ、プロパルギルォキシ、ベンジル ォキシ、 2,3,4-ピコリルォキシ，フルフリルォキシ，チォフェンメチルォキシ、イミダゾリ ルメチルォキシ、ビラゾリルメチルォキシ、トリアゾリルメチルォキシ、チアゾリルメチル ォキシ、ォキサゾリルメチルォキシ、イソォキサゾリルメチルォキシ、フエニルェチルォ キシ、 2,3,4-ピリジルェチルォキシ、フリルェチルォキシ、チォフェンェチルォキシ、ィ ミダゾリルェチルォキシ、ビラゾリルェチルォキシ、トリアゾリルェチルォキシ、チアゾリ ルェチルォキシ、ォキサゾリルェチルォキシ、イソォキサゾリルェチルォキシ、シクロ プロピルメチルォキシ、シクロペンチルメチルォキシ、シクロへキシルメチルォキシ、テ トラヒドロピランー4 ィルメチルォキシ、 [1,3]ジォキソラン- 2-ィルメチルォキシ、 OC O Me、 NHCO Me、 OCONHMe, NHCONHMe、 NHCOMe、 CONH、 CO
2 2 2
NHMe、 CONMe、 OCONHPh, SCO Me、 OC( = S)OMe, OC( = 0)SMe,
2 2
C( = S)OMe、 SC( = 0)SMe、 SC( = S)SMe、 NHC( = 0)SMe、 NHC( = S)0 Meゝ NHC( = S)SMe, OC( = S)NH、 SO NH、 SO Me、 SC( = 0)NH、 SC(
2 2 2 2 2
= S)NH、 OC( = S)NHMe、 SC( = 0)NHMe、 SC( = S)NHMe、 OSO NHM
2 2 eゝ OSO NHPh、 OC( = S)NMe、 SC( = 0)NMe、 SC( = S)NMe、 NHC( =
2 2 2 2
S)Me、 C( = S)NH、 C( = S)NHMe、 C( = S)NMe、 NO、 NH、 NHMe、 NM
2 2 2 2
e、 NHEtゝ NEt、 NH(CH ) OH)ゝ N[(CH ) OH]、ピペラジ -ル、 4—アルキル
2 2 2 2 2 2 2
ピペラジノ（例えば、 4ーメチルビペラジノ）、ピベリジ-ル、モルホリノ、 F、 Cl、 Br、 CF 、 OCF、 OCH CF、 CN、ォキソ等である。
3 3 2 3
これらの置換基は、 Ar1または Ar2上に、好ましくは 1〜3個置換し得る。
より好ましい置換基の組合わせの一例として、 1)低級アルキル、ァラルキルォキシ および-トロ、 2)低級アルキル、ァラルキルォキシおよびアミ入 3)低級アルキル、ヒ ドロキシおよび-トロ、ならびに 4)低級アルキル、ヒドロキシおよびァミノなどが例示さ れる。
Ar1としては、好ましい態様の 1つは、置換されていてもよいフエ-レンである。フエ 二レン上の好ましい置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、 置換されて 、てもよ 、低級アルコキシ、置換されて 、てもよ 、ァミノ (置換基の例：低 級アルキル、ヘテロ環、ヘテロ環低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、ヒドロ キシ低級アルキル、低級アルキルスルホ -ル）、置換されていてもよいアミノ低級アル キル、置換されていてもよいへテロ環、置換されていてもよいへテロ環低級アルキル、 置換されて 、てもよ 、ヘテロ環低級アルキルによって置換されて 、てもよ 、フエ-レ ン、置換されて 、てもよ 、力ルバモイル（置換基の例：低級アルキル）、置換されて!ヽ てもよい力ルバモイル低級ァルケ-ルである。ヘテロ環としてこのましくは、それぞれ 低級アルキル等によって置換されて 、てもよ 、ヘテロサイクル (例：モルホリノ、ピペラ ジ入ピペリジノ）、ピリジルが例示される。
Ar1としては、好ましい態様の 1つは、置換されていてもよい 5〜7員へテロ環である 。ヘテロ環上の置換基として好ましくは、低級アルキル、ォキソ、ハロゲン、ァミノ低級 アルキル、モノまたはジ低級アルキルアミノ低級アルキル、低級アルコキシ低級アル キルが例示される。
Ar2としては、ハロゲン、モ入ジまたはトリハロゲン化低級アルキル、モ入ジ、トリ、 またはテトラハロゲンィ匕低級アルコキシ、モ入ジ、トリ、またはテトラハロゲン化低級ァ ルキルチオ、モノまたはジ低級アルキルアミ入シクロアルキルメチルォキシ、置換さ れていてもよいベンジルォキシ、低級アルコキシカルボ-ルアミ入ニトロ、ヘテロ環（ 例：それぞれ低級アルキル等によって置換されて 、てもよ 、モルホリ入ピペラジノ、 ピペリジ入ピロリジノ）、置換されていてもよいァセチルアミ入置換されていてもよい 低級アルコキシ、ァシル（例：置換されて 、てもよ 、低級アルキルカルボ-ル）、およ び置換されて 、てもよ 、低級アルキルォキシカルボ二ルカ なる群力 選択される 1 またはそれ以上の置換基によって置換されて 、てもよ ヽァリールまたはへテロ環が好 ましい。
「ァラルキルォキシ」とは、上記「ァリール」が置換した上記「アルキル」が酸素原子 に置換している基を意味し、例えば、ベンジルォキシ、ジフエ-ルメチルォキシ、トリフ ェニルメチルォキシ、フエネチルォキシ、 1-ナフチルメチルォキシ、 2-ナフチルメチル ォキシ等が挙げられる。
「低級アルコキシ」とは、上記「低級アルキル」が酸素原子に置換して 、る基を意味し 、例えば、メトキシ、エトキシ、 n-プロポキシ、イソプロポキシ、 n-ブトキシ、イソブトキシ 、 tert-ブトキシなどが挙げられる。特に、メトキシ、エトキシが好ましい。
「ァリールォキシ」とは、上記「ァリール」が酸素原子に置換して 、る基を意味する。 「置換されて 、てもよ 、ァミノ」は、置換または非置換のアミノを意味する。
「置換されていてもよい力ルバモイル」は、置換または非置換の力ルバモイルを意味 する。
「置換されて 、てもよ 、ァミノ」および「置換されて 、てもよ 、力ルバモイル」の置換 基としては、置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、ェチル、イソプロピル、 ベンジル、力ルバモイルアルキル（例：力ルバモイルメチル）、モノまたはジアルキル力 ルバモイルアルキル（例：ジメチルカルバモイルェチル）、ヒロドキシアルキル、ヘテロ サイクルアルキル（例：モルホリノエチル、テトラヒドロビラ-ルェチル）、アルコキシ力 ルポ-ルアルキル（例：エトキシカルボ-ルメチル、エトキシカルボ-ルェチル）、モノ またはジアルキルアミノアルキル（例：ジメチルアミノエチル）等）、アルコキシアルキル (例えば、メトキシェチル、エトキシメチル、エトキシェチル、 i-プロポキシェチル等）、 ァシル（例えば、ホルミル、置換されていてもよいアルキルカルボ-ル（例えば、ァセ チル、プロピロニル、ブチリノレ、イソブチリル、ノ レリノレ、イソバレリル、ピバロィル、へキ サノィル、オタタノィル、メトキシェチルカルボニル、 2,2,2-トリフルォロェチルカルボ二 ル、エトキシカルボニルメチルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル（例：メトキ シェチルカルボ-ル）、アルキル力ルバモイルアルキルカルボ-ル（例：メチルカルバ モイルェチルカルボ-ル）、アルコキシカルボ-ルァセチル等）、置換されていてもよ ぃァリールカルボ-ル（例えば、ベンゾィル、トルオイル等））、置換されていてもよい ァラルキル（例えば、ベンジル、 4— F ベンジル等）、ヒドロキシ、置換されていてもよ いアルキルスルホ-ル（例えば、メタンスルホ -ル、エタンスルホ -ル、イソプロピルス ルホニル、 2, 2,2-トリフルォロェタンスルホニル、ベンジルスルホニル、メトキシェチル スルホ-ル等）、アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいァリールスルホ-ル (例えば、ベンゼンスルホ -ル、トルエンスルホ -ル、 4-フルォロベンゼンスルホ -ル） 、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル等）、アルキルで置換されていてもよいァリ ール（例えば、 4 メチルフエ-ル等）、アルキルアミノスルホ -ル（例えば、メチルアミ ノスルホ -ル、ジメチルアミノスルホ -ル等）、アルキルアミノカルボ-ル（例えば、ジメ チルァミノカルボ-ル等）、アルコキシカルボ-ル（例えば、エトキシカルボ-ル等）、 シクロアルキルカルボ-ル（例えば、シクロプロピルカルボ-ル、シクロへキシルカル ボ-ル等）、置換されていてもよいスルファモイル（例えば、スルファモイル、メチルス ルファモイル、ジメチルスルファモイル等）、アルキルカルボ-ルァミノ（例：メチルカル ボ-ルァミノ）、ヘテロサイクル (例：モルホリ入テトラヒドロビラ-ル）、置換されていて もよ 、ァミノ (例：モノまたはジアルキルァミノ (例：ジメチルァミノ）、ホルミルァミノ)等が 挙げられる。上記置換基でモノまたはジ置換されて 、てもよ 、。
「置換されて 、てもよ 、ァミノ」および「置換されて 、てもよ 、力ルバモイル」のァミノ 基は、アルキレン (例えば、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン)等で置換され
、ァミノ基の窒素原子と共に、 o、 S原子を含有してもよい環を形成していてもよい。
「置換されて 、てもよ 、ァミノ」および「置換されて 、てもよ 、力ルバモイル」のァミノ 基は、ァミノ基の 2つの置換基が隣接する窒素原子と共に硫黄原子および Zまたは 酸素原子を環内に含有して 、てもよ 、含窒素へテロサイクル（、好ましくは 5〜7員環 であり、また好ましくは飽和である）を形成してもよぐ該環はォキソ、低級アルキルま たはヒドロキシ等で置換されて 、てもよ 、。環を形成する硫黄原子はォキソで置換さ れていてもよい。例えば、ピペリジ入ピペラジ入モルホリ入ピロリジ入チアジナン- 2 -ィル、 2-ォキソピペリジ入 2-ォキソピロリジ入 1,1-ジォキシド- 1,2-チアジナン- 2-ィ ル、 4-ヒドロキシモルホリノ等の 5員または 6員の環等が好まし 、。
「置換されて 、てもよ 、ァリール」および「置換されて 、てもよ 、ヘテロァリール」の 置換基は、「置換されて 、てもよ 、ァミノ基」の場合と同様である。
RAにおける式： 一 X1— Ar1— X2— Y— X3— Ar2で示される基の好ましい態様を以 下 ：不す。
(1) -CH - (置換) Ph- CONR—（置換 Ph)
2
(2) -CH - (置換) Ph- NRCO—（置換 Ph)
2
(3) -CH - (置換) Ph- -CH2-CONR- (置換 Ph)
2
(4) -CH - (置換) Ph- -CH2-NRCO- (置換 Ph)
2
(5) -CH - (置換) Ph- X— CONR—（置換 Ph)
2
(6) -CH - (置換) Ph— X— NRCO—（置換 Ph) (7) -CH （置換) Ph— Q （置換 Ph)
2
(8)— CH （置換) Het— CONR （置換 Ph)
2
(9) CH （置換) Het— NRCO （置換 Ph)
2
(10) -CH—(置換） Ph— CONR— CH—(置換 Ph)
2 2
(11) -CH （置換） Ph—NRCO— CH （置換 Ph)
2 2
(12) -CH （置換） Ph—CH— CONR— CH （置換 Ph)
2 2 2
(13) -CH （置換） Ph—CH -NRCO-CH （置換 Ph)
2 2 2
(14) -CH—(置換） Ph— X— CONR— CH—(置換 Ph)
2 2
(15) -CH—(置換） Ph— X— NRCO— CH—(置換 Ph)
2 2
(16) -CH—(置換) Ph— Q— CH—(置換 Ph)
2 2
(17) -CH—(置換) Het— CONR— CH—(置換 Ph)
2 2
(18)— CH （置換) Het— NRCO— CH （置換 Ph)
2 2
(19)— (CH ) m— (置換） Ph— CONR— (置換 Ph)
2
(20) - (CH ) m— (置換） Ph— NRCO (置換 Ph)
2
(21)— (CH ) m- (置換） Ph—CH -CONR- (置換 Ph)
2 2
(22) (CH ) m- (置換） Ph—CH -NRCO- (置換 Ph)
2 2
(23) - (CH ) m— (置換） Ph— X— CONR— (置換 Ph)
2
(24) - (CH ) m— (置換） Ph— X— NRCO— (置換 Ph)
2
(25) (CH ) m- (置換) Ph—Q— (置換 Ph)
2
(26) (CH ) m- (置換) Het— CONR （置換 Ph)
2
(27) (CH ) m- (置換) Het— NRCO （置換 Ph)
2
[上記式中、 Ph =フエニル； R =水素または低級アルキル； X = Oまたは NH； Qは前 記の Q1または Q2 ;Hetは、ヘテロァリールまたはへテロサイクル (好ましくは 5または 6員）； mは 2または 3 ; (置換）は置換されていてもよい、を示す]
RB、 Re、 RDにおける化学修飾としては、例えば特開 2001— 163898号に記載の 置換基が挙げられる。具体的には以下に例示される。
RBは、以下の（2— 1)〜（2— 7)力もなる群力も選択される：
(2— 1)ヒドロキシ： (2- 2)置換基を有して!/、てもよ 、モノまたはジアルキルァミノ (ただし、 (2-4)を除く )であり、ここに 2つのアルキルは結合して環を形成してもよぐ該置換基は、アミ入モ ノアルキルァミノ、ジアルキルァミノ、トリアルキルアンモ-ゥム、ヒドロキシ、グァ -ジノ 、カルボキシ、アルキルォキシカルボ-ル、シァノで置換されていてもよい力ルバモイ ル、モノまたはジアルキル力ルバモイル、モノまたはジァリール力ルバモイル、ァリー ル、アルキルアミドもしくはァリールアミド、アルキルウレァもしくはァリールゥレア、一（ C = 0) N——N+ (RX) 、—N+(RX) (CH ) COORY、—N+ (RX) (CH ) N+(RX) 、 一
3 2 2 m 2 2 m 3
SO— ORY (ここで、 mは 1〜3であり、 Rxは、 C1〜C3アルキルであり、そして RYは、
2
水素または C1〜C3アルキルである）、もしくは— P = 0 (ORY) (ここで、 RYは、水素も
2
しくは C1〜C3アルキルである）、またはその組み合わせであり、ここで、該置換基中 のアルキルはさらに、アルキルォキシカルボ-ルもしくはァリールォキシカルボ-ルで 置換されて 、てもよ 、ァミノで置換されて 、てもよく、また該置換基中のァリール環は さらに、ハロゲン、ニトロ、アミ入ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルォキシカルボ-ル、 ァミノで置換されて 、てもよ 、アルキル、もしくはァシル化されて 、てもよ 、ヒドロキシ アルキルまたはチォアルキル、またはその組み合わせで置換され得る；
(2— 3)ァミノまたはヒドロキシで置換されて!、てもよ!/ヽシクロアルキルアミノ；
(2— 4)二置換メチルアミノー NHCHR6R7であり、ここで、 R6は、カルボキシ、置換基 を有していてもよいアルキルォキシカルボ-ル、力ルバモイル、もしくは置換基を有し て！、てもよ 、モノアルキル力ルバモイル、もしくは置換基を有して 、てもよ 、シクロア ルキルカルバモイルから選択され、ここで、該置換基は、アミ入モノアルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、トリアルキルアンモ-ゥム、カルボキシ、ヒドロキシ、 - (C = 0) N—— N+ (RX) 、 - (CH ) COORx(ここで、 mは、 1〜3であり、 Rxは、 C1〜C3アルキルで
3 2 m
ある）で置換されていてもよいァリール、—N+(RX) (CH ) COORY (ここで、 RYは、水
2 2 m
素または C1〜C3アルキルである）、もしくは— N+ (RX) (CH ) N+(RX)、またはその
2 2 m 3
組み合わせであり、 R7は、 C1〜C3アルキルで窒素が置換されていてもよいインドー ルもしくはチォインドール、またはイミダゾリルである；
(2— 5)トリペプチド R— A1— A2— A3—：ここで、 、 A2、および A3はそれぞれ任意の アミノ酸単位であり、 Rは、該トリペプチドのカルボキシ末端の、ヒドロキシ、ァミノもしく は置換基を有していてもよいモノまたはジアルキルアミノを表し、該置換基は、アミ入 モノアルキルアミ入ジアルキルァミノ、トリアルキルアンモ-ゥム、グァ-ジノ、もしくは ァリーノレである；
(2-6)置換基を有して!/、てもよ 、ヒドラジノまたはヒドロキサム酸であり、該置換基は 、アルキル、もしくはさらにアルキルで置換されていてもよいァリールアルキルである； および
(2— 7)置換基を有していてもよいアルコキシであり、該置換基は、さらに-トロ、ヒドロ キサム酸、もしくはアルキルで置換されて 、てもよ 、ァリールカルボ-ルである； ただし、（2— 2)〜（2— 7)において、存在するァリール環はへテロ原子を含むこと ができ、そして存在する炭素 炭素一重結合は、ヘテロ原子で、または o (p = o) (ORF) 0— (ここで、 RFは、水素、アルキルォキシカルボ-ルまたはァリールォキシ力 ルポニルである）、およびイミノカも選択されるへテロ基で中断されていることがある；
RBは好ましくは、— OH、― NHR5、または— NR5R5' (ここに、 R5および R5' は水 素、置換されていてもよいアルキル、 NH— R、— NH— COR、— NH— CONHR 、— O— R (各 Rは、それぞれ独立して水素または置換されていてもよいアルキル）、 またはアミノ糖残基)である。好ましくは、 R5、 R5 の 、ずれか一方は水素である。 置換されていてもよいアルキルの置換基としては、親水性の置換基が好ましぐ例 えばアミ入モノまたはジ低級アルキルアミ入トリアルキルァミン、ァミノ低級アルキル アミ入ヒドロキシ低級アルキルアミ入ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボ -ル、 SO H、 PO H、置換されていてもよい力ルバモイル、 4級アンモ-ゥム基（例：
3 3 2
トリアルキルアミノ (例：ー N+ (CH ) ) )、置換されて!、てもよ ヽ複素環基 (ヘテロサイ
3 3
クルまたはへテロアリール）、置換されていてもよい複素環チォ、グァニジノ、 NHSO
2
NH、ヒドロキシ低級アルコキシ力も選択される同一または異なる 1〜： L0個、好ましく
2
は 1〜6個の置換基が例示される。複素環内の N原子部分は 4級化されて塩を形成し ていてもよい。置換されていてもよい複素環の置換基としては、ヒドロキシ、アミ入力 ルボキシ、ァミノ低級アルキル、 4級アンモ-ゥム低級アルキルが例示される。また 4 級アンモ-ゥム基上の低級アルキル基はさらに置換アルキル（置換基:カルボキシ、 ヒドロキシ、 4級アンモ-ゥム基）で置換されて!、てもよ!/、。 Reは、以下の（3— 1)〜（3—4)力もなる群力も選択される： 水素;
アルキル、シクロアルキルまたはアルキレンで置換されて!、てもよ!/、アミノメチ ルであり、該アルキル、シクロアルキルおよびアルキレンはそれぞれ置換基を有して いてもよぐ該置換基は、アルキルォキシカルボ-ルまたはァリールォキシカルボ- ルで置換されていてもよいアミ入モノアルキルアミ入ジアルキルァミノ、トリアルキル アンモ-ゥム、シクロアルキルで置換されていてもよいァリール、ヒドロキシ、グァ-ジ 入 、カノレボキシ、 、もしくは一（
2 2 2 m 3
— N—— N+ (RX) (ここで、 mは 〜 であり、 Rxは、 〜 アルキルである）、ま
3
たはその組み合わせであって、ここで、該モノアルキルアミノまたはジアルキルァミノ 置換基中のアルキルは、さらにァミノで置換されていることがある；
置換基を有していてもよいアルキ-ルであり、該置換基は、アルキルォキシ力 ルポ-ルまたはァリールォキシカルボ-ルで置換されて 、てもよ 、ァミノ、またはァリ ールである；および
ハロゲン；
ただし、（ および（ において、存在するァリール環はへテロ原子を含む ことができ、そして存在する炭素 炭素一重結合は、ヘテロ原子で、または o(p = o) ( - (ここで、 は、水素、アルキルォキシカルボ-ルまたはァリールォキシ カルボニルである）、アミド、およびィミノ力 選択されるへテロ基で中断されていること がある。
は、好ましくは水素または置換されていてもよいアルキルである。置換されていて もよいアルキルの置換基は好ましくは、前記 である力、 における置換され て！、てもよ 、アルキルの置換基が例示される。
と の好ましい組合せとしては、 が水素、 は、モノまたはジ低級 アルキルアミノ低級アルキル、トリ低級アルキルアンモ-ゥム低級アルキル、またはァ ミノ糖残基）、 および は、共にヒドロキシ低級アルキル）、または—
+ (Me) 、であり、 が水素、モノまたはジ置換アミノ低級アルキル（ 置換基の例：低級アルキル、モノまたはジ低級アルキルアミノ低級アルキル、トリ低級 アルキルアンモ-ゥム低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルコ キシ低級アルキル、 -CH CON-N+ (Me)、 1〜6個のヒドロキシで置換された低
2 3
級アルキル、およびカルボキシ、ヒドロキシ、ォキソ、置換されていてもよい力ルバモイ ル、グァ-ジド、スルホン酸基、リン酸基、 NHSO NHおよび Zまたはァミノで置換さ
2 2
れた低級アルキル、置換されて 、てもよ 、ヘテロ環低級アルキル (置換基：ァミノ低級 アルキル）、置換されて!、てもよ 、4級アンモ-ゥム低級アルキル（置換基：カルボキ シ、ヒドロキシ、 4級アンモ-ゥム基)）である場合が例示される。具体的には後記の表 1—6〜表 1—8の場合が挙げられる。また別の好ましい態様としては、表 47〜53、 9 9〜108の場合が挙げられる。
RDは、以下の（4 1)〜（4 6)からなる群から選択される：
(4 1)水素；
(4 2)置換基を有して!/、てもよ 、アルキルであり、該置換基は、アルキルォキシカル ボ -ル、アミ入アルキル化されていてもよいァリール、ァリールカルボ-ル、カルバモ ィル、モノまたはジアルキル力ルバモイルまたはモノまたはジァリールアルキル力ルバ モイルまたはその組み合わせであり、ここで、該置換基中のアルキルまたはァリール は、さらにアルキルォキシカルボ-ルまたはァリールォキシカルボ-ルで置換されて V、てもよ 、アミ入またはヒドロキシで置換されて 、てもよ ヽ；
(4— 3)置換基を有して!/、てもよ 、アルキルォキシカルボ-ルであって、該置換基は
、アルキル化されて!/ヽてもよ!/、ァリールである；
(4 4)ァリールアミドまたはァリ一ルチオアミド；
(4— 5)アルキル化されて!/ヽてもよ!/ヽァミノまたはアミジノ；および
(4— 6) -トロソ；ただし、（4— 2)〜（4— 5)において、存在するァリール環はへテロ原 子を含み得、そして、存在する炭素 炭素一重結合はへテロ原子で中断されている ことがある。
RDは好ましくは水素または置換基を有して 、てもよ 、アルキルである。
また文献（例： Expert Opin. Ther.Patents(2004)14, 141〜173頁）記載の方法に準じ て、 N末端部分を脱ロイシンィ匕して一 NHに変換したり、さらにそれをァシルイ匕しても
2
よい (例：表 110)。 本発明の好ましい化合物は以下のカテゴリーに分類できる：
1) RAが、式：
X1 - Ar1 - X2 - Y - X3 - Ar2
[式中、各記号は上記の定義と同意義である]
で示される基である化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物；
2) Ar1および Ar2が、置換されて!、てもよ 、ァリールまたは置換されて 、てもよ 、へテ ロアリールまたは置換されて 、てもよ 、シクロアルキルである化合物、その製薬上許 容される塩、またはそれらの溶媒和物；
3) Ar1および Ar2が置換されて!、てもよ!/、ベンゼン環、および Yが一 NHCO -または CONH である化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物；
4) X1が低級アルキレンである化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶 媒和物；
5) X2が単結合、低級アルキレンまたは前記へテロ原子基である化合物、その製薬上 許容される塩、またはそれらの溶媒和物；
6) X3が単結合、低級アルキレンまたは前記へテロ原子基である化合物、その製薬上 許容される塩、またはそれらの溶媒和物；
7) RAが、式：
X1 - Ar1 - X2 - Y - X3 - Ar2
[ここに、 X1は低級アルキレン; X2は単結合、低級アルキレンまたは前記へテロ原子 基; X3は単結合、低級アルキレンまたは前記へテロ原子基; Yは— NHCO または - CONH -； Ar1は置換されて!、てもよ!/、ベンゼン環；および Ar2は置換されて!、て もよ 、ベンゼン環、置換されて 、てもよ 、ヘテロ環または置換されて 、てもよ 、シクロ アルキルである]で示される基である化合物、その製薬上許容される塩、またはそれ らの溶媒和物；
8) RA力 式： X1— A — X2— Q— Ar2または一 X1— A — Q— X3— Ar2
[ここに、 X1は低級アルキレン; X2および X3は単結合、低級アルキレンまたは前記へ テロ原子基; Ar1は置換されて!、てもよ!/、ベンゼン環；および Ar2は置換されて!ヽても よ 、ベンゼン環、置換されて!、てもよ!/、ヘテロ環または置換されて 、てもよ 、シクロア ルキル]で示される基である化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒 和物；
9) Ar2が、低級アルキル、ニトロ、ァラルキルォキシ、置換されていてもよいアミ入ヒド 口キシ、ハロゲン、ォキソ、低級アルコキシ、ァリールォキシ、力ルバモイル、置換され て!、てもよ 、力ルバモイルォキシ、およびへテロ環基力もなる群力 選択される 1また はそれ以上の置換基によって置換されて 、てもよ 、ベンゼン環またはへテロ環であ る化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物; Ar2の別の好ましい 態様は、ハロゲン、モ入ジまたはトリハロゲンィ匕低級アルキル、モ入ジまたはトリハロ ゲンィ匕低級アルコキシ、モ入ジまたはトリハロゲンィ匕低級アルキルチオ、モノまたは ジ低級アルキルアミ入シクロアルキルメチルォキシ、ベンジルォキシ、低級アルコキ シカルボニルアミ入-トロ力 なる群力 選択される 1またはそれ以上の置換基によ つて置換されて ヽてもよ 、ァリールである；および
10)アミノ糖部分力 L—バンコサミニル、 3 デスメチル—バンコサミニル、 3 ェピ バンコサミニル、 4ーェピーバンコサミニル、 4ーケトーバンコサミニル、アコサミニエ ル、ァクチノサミニル、ダウノサミニル、 3—ェピーダウノサミ -ル、リストサミニル、 N— メチル—D グルカミニル、 N ァセチルー D—ダルコサミル、または N ァシル—D —ダルコサミル、より好ましくは L—バンコサミニルである化合物、その製薬上許容さ れる塩、またはそれらの溶媒和物。
上記 1) 10)の各カテゴリ一は任意に 2つまたはそれ以上の組合わせをもって化 合物を構成することができる。
11) さらに好ましい本発明化合物は、
RAが、式：
X1 - Ar1 - X2 - Y - X3 - Ar2
[ここに、 X1は低級ァノレキレン； X2は単結合； X3は単結合； Yは— NHCO -または― CONH-； Ar1は置換されて!、てもよ!/、ベンゼン環；および Ar2は置換されて!、てもよ V、ベンゼン環、置換されて!、てもよ!/、ヘテロ環または置換されて 、てもよ 、シクロアル キル、好ましくは置換されていてもよいベンゼン環である]で示される基である。ここで 、 Ar1上の置換基としては、置換されていてもよいァミノが例示され、および/または Ar2上の置換基は、好ましくはハロゲン、モ入ジまたはトリハロゲン化低級アルキル、 モノ、ジまたはトリハロゲン化低級アルコキシ、モ入ジまたはトリハロゲンィ匕低級アル キルチオ、モノまたはジ低級アルキルアミ入シクロアルキルメチルォキシ、ベンジル ォキシ、低級アルコキシカルボニルアミ入ニトロ力 なる群力 選択される 1またはそ れ以上の置換基であり、 RBがー NR であり、 Reが水素以外の基 (好ましくは、置 換されて 、てもよ 、アルキル)であり、および Zまたは は水素以外の基 (例：置換基 を有していてもよいアルキル）である。この内、 RBおよび Reの化学修飾としては好まし くは、前記の通りである。
さらに本発明化合物の別の好ましい態様は以下の通りである。
12) Ar1が、置換されて!ヽてもよ 、ヘテロァリールである場合。
13) X1が低級アルキレン; X2が単結合、低級アルキレンまたは前記へテロ原子基; X3 が単結合、低級アルキレンまたはへテロ原子基； Yが NHCO または CONH— ； Ar1が置換されて!、てもよ!/、ヘテロァリール；および Ar2が置換されて!、てもよ!/、フエ -ル、置換されて 、てもよ 、ヘテロ環または置換されて 、てもよ 、シクロアルキルであ る場合。
14) が― OH ;RGが水素；および RDが水素である、場合。
15) RBが一 NR 5' (ここに、 R5および はそれぞれ独立して水素、置換されて いてもよいアルキル、またはアミノ糖残基）、 Reが水素；および RDが水素である場合。
16) RBが— NR5R5' (ここに、 R5が水素、 R5' が親水性置換基によって置換された アルキルまたは、アミノ糖残基）、 RGが水素；および RDが水素である場合。
17) RBがー OH、 RGが置換されていてもよいアルキル（アルキル部分には、ヘテロ原 子基が介在して 、てもよ 、）；および RDが水素である場合。
18) RBが— OH、 Reが親水性置換基によって置換されたアルキル (アルキル部分に は、ヘテロ原子基が介在していてもよい）；および が水素である場合。
19) X1が低級アルキレン; X2が単結合、低級アルキレンまたはへテロ原子基; X3が単 結合、低級アルキレンまたはへテロ原子基; Yがー NHCO または CONH—； Ar 1が置換されて 、てもよ 、フエ-ルまたは置換されて 、てもよ 、ヘテロァリール; Ar2が 置換されて 、てもよ 、フエ-ル、置換されて!、てもよ 、ヘテロ環または置換されて！ヽ てもよぃシクロアルキルであり、かつ RB、 Rcおよび RD部分について、以下の 1)〜3)：
1) RBが一 NR (ここに、 R5および はそれぞれ独立して水素、置換されてい てもよいアルキル、またはアミノ糖残基）；
2) Reが置換されて 、てもよ 、アルキル (アルキル部分には、ヘテロ原子基が介在し ていてもよい）；
3) RDが低級アルキル；
の少なくとも 、ずれか 1つの場合を満たす場合。
(20) X1が低級アルキレン、好ましくは C1〜C3アルキレン; X2が単結合、低級アル キレンまたは前記へテロ原子基 (例: NH)、好ましくは単結合; X3が単結合、低級ァ ルキレンまたはへテロ原子基 (例： NH)、好ましくは単結合; Yが— NHCO—または -CONH-； Ar1が置換されて!、てもよ!/、ヘテロァリールまたは置換されて!、てもよ V、ヘテロサイクル (好ましくは 5〜6員環）；および Ar2が置換されて!、てもよ!/、フエ-ル 、置換されて 、てもよ 、ヘテロ環 (好ましくは 5〜6員環）または置換されて 、てもよ!/ヽ シクロアルキル (好ましくは 3〜7員環)である場合。その一態様としては、さらに RB、 R Cおよび RD部分について、以下の 1)〜4)：
1) RBが— OH、― NR 5' (ここに、 R5および R5' はそれぞれ独立して水素、置換 されていてもよいアルキル、— NH— R、— NH— COR、— NH— CONHR、— O— R (各 Rは、それぞれ独立して水素または置換されて 、てもよ 、アルキル)またはァミノ 糖残基)または一 OR6 (R6は置換されて 、てもよ 、アルキル (アルキル部分にはへテ 口原子基 (例： NH, O等が好ましくは 1〜2個）が介在していてもよい）；
2) Reが置換されて 、てもよ 、アルキル (アルキル部分には、ヘテロ原子基が介在し ていてもよい）；
3) RDが低級アルキル；
4) N末端が脱ロイシン化されて ヽる場合、
の少なくともいずれか 1つの場合を満たす場合を含む。
[0036] より具体的な本発明化合物を以下に例示する。
[0037] [表 1-1]
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000056_0002
1-2]
Figure imgf000057_0001
1-3]
Figure imgf000058_0001
l-4]
Figure imgf000059_0001
1-5] [9-im 湖]
Figure imgf000060_0001
.8STZ0/S00Zdf/X3d 89 C0C .S0/900Z OAV
Figure imgf000061_0001
1-7]
Figure imgf000062_0001
1-8]
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000063_0002
13d 1-9 C0C.S0/900∑: OAV
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000064_0002
2] N02 O-Furfuryl Me H H bond CONH bond CH2
0-
N02 Thiophene Me H H bond CONH bond CH2 methyl
0-
N02 Cyclohexyl Me H H bond CONH bond CH2 methyl
0
N02 Tetrahydro Me H H bond CONH bond CH2 pyran-4-yl
o-
[1,3]dioxola
N02 Me H H bond CONH bond CH2 n-2- vlmethvl
NH2 OH Me H H bond CONH bond CH2
NH2 OMe Me H H bond CONH bond CH2
NH2 OiPr Me H H bond CONH bond GH2
NH2 OnBu Me H H bond CONH bond CH2 隱 OBn H H H bond CONH bond CH2
NH2 OBn Me H H bond CONH bond CH2 3]
Figure imgf000066_0001
2-4]
Figure imgf000067_0001
2- 5] NC(=S)NH2 OBn H H H bond CONH bond CH2
OCONH2 OBn H H H bond CONH bond ノ CH2
CONHMe OBn H H H bond CONH bond CH2
CN OH H H H bond CONH bond ■A CH2
CN OMe H H H bond CONH bond , X CH2
CN OiPr H H H bond CONH bond CH2
CN OnBu H H H bond CONH bond CH2
CN OBn H H H bond CONH bond CH2
CN O-Picolyl H H H bond CONH bond CH2
OBn N02 H H H bond CONH bond
Figure imgf000068_0001
CH2
OMe N02 H H H bond CONH bond GH2 2- 6]
Figure imgf000069_0001
- 7] N02 Me OBn H H bond CONH bond CH2
NHAc H OBn H H bond CONH bond CH2
NHAc H H OBn H bond CONH bond
Figure imgf000070_0001
CH2
NHAc H H H OBn bond CONH bond 、 CH2
NHAc H OMe H H bond CONH bond GH2
NHAc H H OMe H bond CONH bond 飞 ^ ' CH2
NHAc H H H OMe bond CONH bond CH2
F OH Me H H bond CONH bond CH2
F O e Me H H bond CONH bond CH2
F OiPr Me H H bond CONH bond っハ CH2
F OnBu Me H H bond CONH bond CH2 - 8] F OBn H H H bond CONH bond CH2
F OBn Me H H bond CONH bond CH2
F O-Picoly! Me H H bond CONH bond
Figure imgf000071_0001
CH2
CI OH Me H H bond CONH bond
CI OMe Me H H bond CONH bond GH2
CI OiPr Me H H bond GONH bond 飞', CH2
CI OnBu Me H H bond CONH bond CH2
CI OBn H H H bond CONH bond GH2
CI OBn Me H H bond GONH bond CH2
CI O-Picolyi Me H H bond GONH bond CH2
Br OBn Me H H bond CONH bond ^ CH29]
Figure imgf000072_0001
10]
Figure imgf000073_0001
- 11]
Figure imgf000074_0001
- 12] NHMe OMe H H H bond CONH GH2 '- "^- CH2
N02 OBn H H H bond NHCO 0 •A CH2 隱 OMe H H H bond NHCO 0 CH2
NHMe OMe H H H bond NHCO 0 CH2
N02 OBn H H H bond NHCO NH GH2
N02 OMe H H H bond NHCO NH CH2
Figure imgf000075_0001
NHMe OMe H H H bond NHCO NH CH2
NMeC
NHMe OBn H H H bond 0 CH2
0
NMeC
NHMe OBn H H H bond NH GH2
0
NHMe OBn H H H I叉尸 っ GH2
NHMe OBn H H H CH2 - 13] N02 OBn Me H H bond CONH bond )0 CH2
NHMe OBn H H H bond GONH bond CH2
N02 OBn Me H H bond CONH bond GH2
NHMe OBn H H H bond CONH bond CH2
N02 OBn Me H H bond CONH bond CH2
NHMe OBn H H H bond CONH bond Ί Χ CH2
N02 OBn Me H H bond CONH bond CH2
NHMe OBn H H H bond CONH bond CH2 1
N02 OBn Me H H bond CONH bond -ス r CH2
N02 OBn Me H H bond CONH bond CH2
NHMe OBn H H H bond CONH bond •A CH2 - 14]
Figure imgf000077_0001
- 15]
Figure imgf000078_0001
- 16]
Figure imgf000079_0001
表中、 Me:メチル、 Et:ェチル、 Pr: n-プロピル、 iPr:イソプロピル、 iBu:イソブチル、 t
Bu: t-ブチノレ、 bond:単結合である。
[0061] 表 1は RA2種について RB、 RCおよび RDを展開した例であり、表 2は RB、 Reおよび R
Dそれぞれ 2種について RAを展開させた例である。本発明化合物としては、表 1およ び表 2に示す基の任意の組合わせが包含される。
[0062] 本発明は、上記化合物、その製薬上許容される塩およびそれらの溶媒和物を包含 する。本発明化合物の理論上可能なすべての互変異性体、幾何異性体等も、本発 明の範囲内である。
[0063] 「製薬上許容される」とは、予防上または治療上有害ではな!/、ことを意味する。
本発明化合物の製薬上許容される塩としては、塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩 、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金 属塩；アンモ-ゥム塩；トリメチルァミン塩、トリェチルァミン塩、ジシクロへキシルァミン 塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩 、メダルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジァミン塩等の脂肪族ァミン塩； Ν,Ν-ジベンジルエチレンジァミン、ベネタミン塩等のァラルキルアミン塩；ピリジン塩、 ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のへテロ環芳香族ァミン塩;テトラメチルアン モ -ゥム塩、テトラエチルァモ -ゥム塩、ベンジルトリメチルアンモ -ゥム塩、ベンジル トリェチルアンモ -ゥム塩、ベンジルトリブチルアンモ -ゥム塩、メチルトリオクチルァ ンモ -ゥム塩、テトラプチルアンモ-ゥム塩等の第 4級アンモ-ゥム塩；アルギニン塩 、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。酸性塩としては、例えば、塩酸塩、 硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩;酢酸 塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、 クェン酸塩、ァスコルビン酸塩等の有機酸塩;メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 ρ-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；ァスパラギン酸 塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられる。
また本発明化合物の溶媒和物、各種溶媒和物も本発明の範囲内であり、例えば、 一溶媒和物、二溶媒和物、一水和物、二水和物等が挙げられる。
(2)—般的製造法
以下に代表的な製造法を記載するが、特にこれらの製法に限定する意味ではなく 、他の製造法によっても本発明化合物を製造することができる。
本発明化合物は、バンコマイシンまたはその公知の誘導体を原料に用いて、ァミノ 糖のアミノ部分 (RA)、または C末端部分 (RB)、レゾルシノール部分 ( ）、もしくは N 末端部分のメチルァミノ部分 (R
D )を種々化学修飾することにより合成できる。当該化 学修飾は、例えば、特開平 7— 258289号、 WOOO/39156^-,特開平 2001— 16 3898号等に記載の方法に準じて行えばよい。詳しくは以下の通りである。
1)RA部分の修飾
代表的には、バンコマイシンを原料に用いて、ァミノ糖のアミノ部分に、 RA部分:式: X1 - Ar1 - X2 - Y - X3 - Ar2
で示される側鎖に対応する種々のアルデヒドを所望により塩基存在下で反応させ、 中間体であるシッフ塩基を形成し、これを続いて還元することにより N—アルキルィ匕し て、 目的の 2級ァミンを形成させればよい。
詳細には、シッフの塩基の形成反応は、所望により窒素またはアルゴンのような不 活性雰囲気下に、ジメチルホルムアミドまたはメタノールのような極性溶媒またはそれ らの混合溶媒中で、所望により塩基存在下、約 25°Cから約 100°Cの温度で実施する 。この反応は通常、室温〜 100°C、好ましくは約 60°C力 約 80°Cの温度で、約 30分 力も 2時間行われる。使用する塩基としては、アルキルアミン (例：ジイソプロピルェチ ルァミン)などが例示される。
次に中間体のシッフ塩基を、好ましくは単離せずに、水素化金属錯体により還元す るか接触還元すればよい。水素化金属錯体としては、水素化ホウ素ナトリウムまたは 水素化シァノホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素金属が使用できる。接触還元は、ク ラブトリー触媒、ウィルキンソン触媒、パラジウム炭、白金炭またはロジウム炭のような 均一系または不均一系触媒の存在下、水素を使用して行われる。還元反応は約 25 °Cから約 100°Cの温度で約 1〜24時間行われる。好ましくは、水素化シァノホウ素ナ トリウムの過剰量 (例： 3〜5モル当量)用い、上記溶媒中で、約 60°Cから約 80°Cで実 施される。
[0065] 2) RB部分の修飾
代表的には、バンコマイシンを原料に用いて、 C末端であるカルボン酸部分を常法 によりアミド化することにより、 RB=—NR 5'である各種アミド誘導体に変換できる。
[0066] 3) Re部分の修飾
代表的には、バンコマイシンを原料に用いて、レゾルシノール部分を常法によりァ ルキル化すればよい。
[0067] 4) RD部分の修飾
代表的には、バンコマイシンを原料に用いて、 N末端部分のメチルァミン部分を常 法により例えば N -アルキル化すればょ 、。
[0068] (3)医薬組成物
本発明はまた、本発明の新規なグリコペプチド誘導体を含有する医薬組成物を含 む。従って、好ましくは製薬上許容される塩の形態のグリコペプチドィ匕合物は、細菌 感染の治療処置および予防処置のための経口または非経口投与用に処方され得る 経口投与による場合、本発明化合物は通常の製剤、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、 カプセル剤等の固形剤；水剤；油性懸濁剤；またはシロップ剤もしくはエリキシル剤等 の液剤のいずれかの剤形としても用いることができる。非経口投与による場合、本発 明化合物は、水性または油性懸濁注射剤、点鼻液として用いることができる。その調 製に際しては、慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、懸 濁化剤、保存剤、安定剤等を任意に用いることができる。抗菌薬としては、特に経口 剤、静脈注射剤等が好ましい。
本発明の製剤は、治療有効量の本発明化合物を製薬上許容される担体または希 釈剤とともに組み合わせる (例えば混合する）ことによって製造される。本発明化合物 の製剤は、周知の、容易に入手できる成分を用いて既知の方法により製造される。 本発明化合物の医薬組成物を製造する際、活性成分は担体と混合されるかまたは 担体で希釈されるか、カプセル、サッシエー、紙、あるいは他の容器の形態をしてい る担体中に入れられる。担体が希釈剤として働く時、担体は媒体として働く固体、半 固体、または液体の材料であり、それらは錠剤、丸剤、粉末剤、口中剤、エリキシル 剤、懸濁剤、ェマルジヨン剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤 (液体媒質中の固体
)、軟膏にすることができ、例えば、 10%までの活性ィ匕合物を含む。本発明化合物は 投与に先立ち、製剤化するのが好ましい。
当業者には公知の適当な担体はいずれもこの製剤のために使用できる。このような 製剤では担体は、固体、液体、または固体と液体の混合物である。例えば、静脈注 射のために本発明化合物を 4%デキストロース ZO. 5%クェン酸ナトリウム水溶液中 に溶解する。固形の製剤は粉末、錠剤およびカプセルを包含する。固形担体は、香 料、滑沢剤、溶解剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤、カプセル剤にする材料としても 役立つ 1またはそれ以上の物質である。経口投与のための錠剤は、トウモロコシデン プン、アルギン酸などの崩壊剤、および Zまたはゼラチン、アカシアなどの結合剤、 およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、滑石などの滑沢剤とともに炭酸カル シゥム、炭酸ナトリウム、ラタトース、リン酸カルシウムなどの適当な賦形剤を含む。 粉末剤では担体は細かく粉砕された活性成分と混合された、細かく粉砕された固 体である。錠剤では活性成分は、適当な比率で、必要な結合性を持った担体と混合 されており、所望の形と大きさに固められている。粉末剤および錠剤は約 1〜約 99重 量％の本発明の新規ィ匕合物である活性成分を含んでいる。適当な固形担体は、炭 酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、砂糖、ラタトース、ぺクチン、デキス トリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシ メチノレセノレロース、低融点ワックス、ココアバターである。
[0070] 液体製剤は懸濁剤、ェマルジヨン剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を含む。活性 成分は、滅菌水、滅菌有機溶媒、または両者の混合物などの製薬上許容し得る担体 中に溶解または懸濁することができる。活性成分はしばしば適切な有機溶媒、例え ばプロピレングリコール水溶液中に溶解することができる。水性デンプン、ナトリウム力 ルポキシメチルセルロース溶液、または適切な油中に細カゝく砕！、た活性成分を散布 することによってその他の組成物を製造することもできる。
本発明化合物の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態および疾患の種類 によっても異なる力 通常、経口投与の場合、成人 1日あたり約 0. lmg〜7000mg、 好ましくは、約 0. 5mg〜2000mgを、要すれば分割して投与すればよい。また、非 経口投与の場合、成人 1日あたり約 0. lmg〜： LOOOmg、好ましくは、約 0. 5mg〜5 OOmgを投与する。
実施例
[0071] 以下に本発明を実施例によりさらに詳細に説明する力 本発明はいかなる意味に お!、てもこれら実施例に制限されるものではな!/、。
以下の製造例および実施例に示すすべての MSデータは、平均モル重量により計 算している (C = 12.0107, H = 1.0079, 0 = 15.9994, N = 14.0067, C1 = 35.4527, P = 30.9738, Na = 22.9898)。
製造例 1
カルボン酸誘導体 3の製造
[化 30]
Figure imgf000084_0001
カルボン酸誘導体 3を次のとおり製造した。
4—メチル— 3—ヒドロキシ— 2— -トロ安息香酸 l (Aldrich) 3. 943g (20. Ommol )の乾燥 DMF40mL溶液に、臭化べンジル 4. 98mL (42mmol)および細か!/、粉末 炭酸カリウム 5. 8g (42mmol)をカ卩えた。この混合物をアルゴン雰囲気下、 65°Cにて 40時間撹拌した。得られた溶液を水および酢酸ェチルに注ぐことにより反応を停止さ せた。生成物を酢酸ェチルで抽出（3x40mL)した。酢酸ェチル層を集め、水および ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、溶媒を減圧留去して粘性 黄色油状物 2を得た。
R = 0.87 (酢酸ェチル：エタノール = 4:1).
f
1H NMR (CDC1 ): 7.76 (d, J = 8.00, 1H), 7.42 (m, 11H), 5.33 (s, 2H), 4.96 (s, 2H),
3
2.40 (s, 3H).
[0072] 粗製のエステル 2を、水酸化カリウム 5. 6g (lOOmmol)、 THF20mL、水 20mLお よびメタノール 30mLを用いて加水分解した。 TLC分析により出発物質が完全に消 費されたことが示されるまで、反応物を撹拌した (約 16時間)。反応物を酸性にし、ク ロロホルムで抽出（3x30mL)した。クロ口ホルム層を集め、水で洗浄し、硫酸マグネ シゥムで乾燥した。ろ過し、溶媒を減圧留去し、淡黄色粉末を得た。これを酢酸ェチ ル Zへキサンで再結晶し、白色結晶 4. 984g (86%)を得た。
R = 0.60 (酢酸ェチル：エタノール = 4:1).
f
1 H NMR (CDC1 ): 7.82 (d, 1H, J = 8.04Hz), 7.38-7.43 (m, 6H), 4.98 (s, 2H), 2.43 (
3
s, 3H).
[0073] 実施例 1
[化 31]
Figure imgf000085_0001
製造例 1にて製造したカルボン酸誘導体 3からアルデヒド誘導体 5を製造し、それを ノ 応させて目的化合物を得た。
[化 32]
Figure imgf000085_0002
5 化合物 4
ィ匕合物 3 (0. 574g、 2mmol)、塩ィ匕ォキサリノレ 0. 226mL (2. 6mmol、 1. 3当量) 、ジクロロメタン 20mLおよび DMF2滴の混合物を 40分間加熱還流した。ジクロロメ タンおよび過剰の塩化ォキサリルを蒸留し、粘性黄色油状物を得た。得られた残渣 を THFに溶解し、 4—ァミノべンジルアルコール（和光） 0. 246g (2mmol)、トリェチ ルァミン 0. 348mL (2. 5mmol)および THFlOmLを含む、氷浴中にて 0°Cまです ベて冷却しておいた丸底フラスコ（lOOmL)に素早く移した。酸塩化物の添加後、溶 液を 0°Cにて 30分間撹拌した。この溶液を酢酸ェチルおよび炭酸水素ナトリウム水 溶液を含むフラスコに注ぐことにより反応を停止させた。生成物を酢酸ェチルで抽出 (3x30mL)した。酢酸ェチル抽出物を集め、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネ シゥムで乾燥した。ろ過し、溶媒を減圧留去し、生成物を淡黄色固体として得た。こ れを酢酸ェチル Zへキサンで再結晶し、白色結晶 0. 588g (75%)を得た。
1 H NMR (CDC13): 7.74 (s, ΙΗ,), 7.55 (d, 2H, J = 7.60Hz), 7.34 (d, 2H, J = 7.60Hz ), 7.36-7.45 (m, 7H), 5.02 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 2.40 (s, 3H).
[0075] 化合物 5
化合物 4 (0. 588g)、二酸化マンガン（Mn02) 3gおよびジクロロメタン 20mLの混 合物を室温にて 3時間撹拌し、 TLC分析により出発物質が完全に消費されて!、るこ とを確認した。溶媒を減圧留去し、淡黄色固体 0. 46g (77%)を得た。
1 H NMR (CDC13): 9.95 (s, ΙΗ,), 7.89 (d, 2H, J = 8.32Hz), 7.76 (d, 2H, J = 8.32Hz ), 7.39-7.45 (m, 7H), 5.03 (s, 2H), 2.43 (s, 3H).
[0076] 化合物 6
ジイソプロピルェチルァミン（DIEA) O. 114mL (2当量）をバンコマイシン 0. 495g (0. 333mmol、 1当量）の DMFZメタノール（1： 1、 20mL)溶液にカロえ、アルデヒド 化合物 5 (0. 13g、0. 333mmol、 1当量）を加えた。溶液を 70°Cにて 2時間加熱し た後、室温まで冷した。シァノ水素化ホウ素ナトリウム 0. 0836g (l. 332mmol、 4当 量)をカ卩えた後、反応混合物を 70°Cにてさらに 24時間撹拌し、一晩常温まで冷却し た。次いで、ジェチルエーテル 400mLに注いだ。白色沈殿物を遠心分離により分離 した。沈殿物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物 6 (0. 376g、 62% )を白色固体として得た。
Rf = 0.45 (ァセトニトリル：水： TFA= 1:1:0.01).
MS (MALDI-TOF, CHCA) C88H93C12NllNa028 [M+Na]+として：
計算値 1846.63、実測値 1846.15.
[0077] 実施例 2
[化 33]
Figure imgf000087_0001
3 8 9
(1) Vancomycin* HCI (1 eq.)
DMF-MeOH (1 :1) |_Pr2NEt2
70 \m, 2h
► 10
(2) NaBH3CN (4 eq.) 70 l¾I 2 0 h
91 % (two steps)
化合物 8
製造例 1にて製造したカルボン酸誘導体 3 (0. 574g、 2mmol)、塩ィ匕ォキサリル 0 . 226mL (2. 6mmol、 1. 3当量）、ジクロロメタン 20mLおよび DMF2滴の混合物を 40分間加熱還流した。ジクロロメタンおよび過剰の塩ィ匕ォキサリルを蒸留し、粘性黄 色油状物を得た。得られた残渣を THFに溶解し、 3—ァミノべンジルアルコール (和 光） 0. 246g (2mmol)、トリェチルァミン 0. 348mL (2. 5mmol)および THFlOmL を含む、氷浴中にて 0°Cまですベて冷却しておいた丸底フラスコ（lOOmL)に素早く 移した。酸塩化物の添加後、溶液を 0°Cにて 30分間撹拌した。この溶液を酢酸ェチ ルおよび炭酸水素ナトリウム水溶液を含むフラスコに注ぐことにより反応を停止させた 。生成物を酢酸ェチルで抽出（3x30mL)した。酢酸ェチル抽出物を集め、水および ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、溶媒を減圧留去し、生成物 を淡黄色固体として得た。これをカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル）により精製し、 ィ匕合物 8 (0. 678g、 86%)を得た。
Rf = 0.62 (酢酸ェチル).
1 H NMR (CDC13): 7.78 (s, ΙΗ,), 7.63 (s, IH), 7.36-7.45 (m, 9H), 7.19 (d, IH, J = 7.60Hz), 5.03 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 2.42 (s, 3H).
[0079] 化合物 9
化合物 8 (0. 678g)、二酸化マンガン（Mn02) 3. 07gおよびジクロロメタン 20mL の混合物を室温にて 2時間撹拌し、 TLC分析により出発物質が完全に消費されて!ヽ ることを確認した。溶媒を減圧留去し、粗生成物 (0. 554g)を得、カラムクロマトダラ フィー（酢酸ェチル）により精製し、化合物 9 (0. 491g、 73%)を得た。
1 H NMR (CDC13): 10.01 (s, ΙΗ,), 7.92 (d, IH, J = 7.60Hz), 7.85 (s, IH), 7.71 (d, 1 H, J = 8.00Hz), 7.54 (t, IH, J = 8.00Hz), 7.37-7.45 (m, 7H), 5.03 (s, 2H), 2.42 (s, 3H).
[0080] 化合物 10
ジイソプロピルェチルァミン（DIEA) O. 114mL (2当量）をバンコマイシン 0. 495g (0. 333mmol、 1当量）の DMFZメタノール（1： 1、 20mL)溶液にカロえ、アルデヒド 化合物 9 (0. 13g、0. 333mmol、 1当量）を加えた。溶液を 70°Cにて 2時間加熱し た後、室温まで冷した。シァノ水素化ホウ素ナトリウム 0. 0836g (l. 332mmol、 4当 量)をカ卩えた後、反応混合物を 70°Cにてさらに 24時間撹拌し、一晩常温まで冷却し た。次いで、ジェチルエーテル 400mLに注いだ。白色沈殿物を遠心分離により分離 した。沈殿物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物 10 (0. 565g、 93 %)を白色固体として得た。
Rf = 0.51 (ァセトニトリル：水： TFA= 1:1:0.01).
MS (MALDI-TOF, CHCA) C88H93C12NllNa028 [M+Na]+として：
計算値 1846.63、実測値 1846.37.
[0081] 実施例 3
[化 35]
Figure imgf000089_0001
化合物 11
実施例 2で製造した化合物 10 (51. 8mg、0. 028mmol)のメタノール 3mL溶液を 、 10%パラジウム—炭素触媒 50mgの存在下、接触還元し (約 3時間）、対応するアミ ノフエノール化合物 11を得た。
MS (MALDI-TOF, CHCA) C H CI N NaO [M+Na]+として：
81 89 2 11 26
計算値 1726.53、実測値 1726.67.
実施例 4
[化 36]
Figure imgf000089_0002
実施例 1と同様にして化合物 16を製造した。
[化 37] reflux, 20 h
Figure imgf000090_0001
45 % 70 i . 16
(2) NaBHjCN (4 eq. o i¾, 2 0
63 % (two steps)
[0083] 化合物 13
製造例 1にて製造したカルボン酸誘導体 3 (2. 87g、 10. Ommol)、塩ィ匕ォキサリ ル 1. 13mL (l. 3当量）、ジクロロメタン 80mLおよび DMF2滴の混合物を 40分間加 熱還流した。ジクロロメタンおよび過剰の塩ィ匕ォキサリルを蒸留し、粘性黄色油状物 を得た。得られた残渣を THFに溶解し、 3—アミノー 1—プロパノール 0. 92mL (12 mmol、 1. 2当量）、トリエチノレアミン 3. 48mL (25mmol、 2. 5当量）および THF80 mLを含む、氷浴中にて 0°Cまですベて冷却しておいた丸底フラスコ（250mL)に素 早く移した。酸塩化物の添加後、溶液を 0°Cにて 30分間撹拌した。この溶液を酢酸 ェチルおよび炭酸水素ナトリウム水溶液を含むフラスコに注ぐことにより反応を停止さ せた。生成物を酢酸ェチルで抽出（3x40mL)した。酢酸ェチル抽出物を集め、水お よびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、溶媒を減圧留去し、生 成物を淡黄色油状物として得た。この粗製物質をさらに精製せずに次の反応に用い た。
R = 0.65 (酢酸ェチル：エタノール = 4:1).
f
1H NMR 7.28-7.42 (m, 7H,), 4.98 (s, 2H), 3.73 (t, 2H, J = 5.60Hz), 3.55 (q, 2H, J = 5.60Hz), 2.36 (s, 3H), 1.77 (m, 2H).
[0084] 化合物 14
撹拌した塩化チォ -ル（2. 04mL、 28mmol)の DMFlOmL溶液に、アルゴン雰 囲気下 0°Cにてヨウ化カリウム（24. 5g、 DMF70mL中 0. 15mol)およびアルコール 化合物 13 (DMF30mL中 lOmmol)をシリンジでカ卩えた。反応混合物を 50°Cにて 3 時間撹拌した後、水でタエンチし、エーテルで抽出（3xl00mL)した。集めたエーテ ル抽出物をチォ硫酸ナトリウム水溶液および水でうまく洗浄した。有機溶液を無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、溶媒を減圧留去し、生成物を淡黄色固体として 得た。これを酢酸ェチル Zへキサンで再結晶し、淡黄色結晶 2. 41g (53. 1%、 2ェ 程)を得た。
1H NMR 7.36-7.43 (m, 6H,), 7.28 (d, 1H, J = 8.40Hz), 4.99 (s, 2H), 3.51 (q, 2H, J = 6.40Hz), 3.24 (t, 2H, J = 6.40Hz), 2.38 (s, 3H), 2.12 (m, 2H).
[0085] 化合物 15
4—ヒドロキシベンズアルデヒド 0. 336g (2. 75mmol)のアセトン 10mL溶液に、無 水炭酸カリウム 0. 345g (2. 5mmol)および化合物 14 (1. 135g、 2. 5mmol)を加 えた。反応物を 20時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却した後、水 200mLに 注いだ。ろ過し、生成物を白色固体として得、カラムクロマトグラフィー（5%メタノール Zクロ口ホルム）により精製し、化合物 15 (0. 504g、 45%)を得た。
R = 0.50 (クロロホノレム：メタノーノレ = 95:5).
f
1 H NMR(CDC1 ): 9.89 (s, ΙΗ,), 7.84 (d, 2Η, J = 8.40Hz), 7.27-7.41 (m, 7H), 7.27 (
3
s, 1H), 7.01 (d, 2H, J = 8.40Hz), 4.99 (s, 2H), 4.17 (t, 2H, J = 6.00Hz), 3.64 (t, 2H, J = 6.00Hz), 2.38 (s, 3H), 2.15 (m, 3H).
[0086] 化合物 16
ジイソプロピルェチルァミン（DIEA) O. 114mL (2当量）をバンコマイシン 0. 495g (0. 333mmol、 1当量）の DMFZメタノール（1： 1、 20mL)溶液にカロえ、アルデヒド 化合物 15 (0. 149g、0. 333mmol、 1当量）を加えた。溶液を 70°Cにて 2時間加熱 した後、室温まで冷却した。シァノ水素化ホウ素ナトリウム 0. 0836g (l . 332mmol、 4当量)を加えた後、反応混合物を 70°Cにてさらに 24時間撹拌し、一晩常温まで冷 却した。次いで、ジェチルエーテル 400mLに注いだ。白色沈殿物を遠心分離により 分離した。沈殿物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物 16 (0. 396g、 63%)を白色固体として得た。
R = 0.34 (ァセトニトリル：水： TFA= 1:1:0.01).
f
MS (MALDI, CHCA) C H CI N NaO [M+Na]+として計算値 1904.71、実測値 1905.
91 99 2 11 29
04. [0087] 実施例 5
[化 38]
Figure imgf000092_0001
24
化合物 24
実施例 2にて製造した化合物 10 (364. 2mg、0. 2mmol)を乾燥ジメチルスルホキ シド（DMSO)4mLに溶解した。これに、乾燥ジメチルホルムアミド（DMF) 4mLおよ び 3— (ジメチルァミノ）プロピルアミン（ナカライ） 50. 4μL·(0. 4mmol、 2当量）をカロ えた。混合物を 0°Cまで冷却し、 DMFO. 5mL中の HBTU(TCI)113. 6mg(0. 3m mol、 1. 5当量）および HOBT (和光） 40. 5mg(0. 3mmol、 1. 5当量）をカ卩え、続 いてジイソプロピルェチルァミン（DIEA) 171 L(lmmol、 5. 0当量）をカ卩えた。次 いで反応物を室温まで昇温し、一晩 (約 12時間）撹拌した。反応混合物をジクロロメ タン 200mLに注いだ。得られた沈殿物をろ過し、ジクロロメタンで洗浄し、減圧乾燥 した。沈殿物を逆相 HPLC(Develosil ODS— HG— 5、 Φ 20mmx250mm、ァ セトニトリル：水： TFA=1:2:0. 1%、流速 2mLZ分、 UV:215nm、 t =18. 63分
R
)により精製し、化合物 24 (45. 5mg、 45%)を淡色固体として得た。
MS (MALDI-TOF, CHCA) C H CI N NaO [M+Na]+として：
93 105 2 13 27
計算値 1930.80、実測値 1931.59.
[0088] 実施例 6
[化 39]
Figure imgf000093_0001
化合物 26
(アミノメチル）ホスホン酸 (Aldrich)155.4mg(l.4mmol)およびジイソプロピル ェチルァミン（DIEA)O.24mL(l.4mmol)を水 1.5mL中にて混合し、均一になる まで撹拌した。次いでァセトニトリル 5mLおよびホルムアルデヒド（水中 37%溶液、 1 6.5/zL、0.22mmol)をカ卩え、続いて実施例 2にて製造した化合物 10 (364.2mg 、 0.2mmol)およびジイソプロピルェチルァミン（DIEA)O.24mL(l.4mmol)を加 えた。混合物を室温にて 20時間撹拌した後、溶液を 20%TFA水溶液により中和し た。ァセトニトリルを減圧留去し、得られた懸濁液を凍結乾燥した。回収した固体を逆 相 HPLC (Develosil ODS— HG— 5、 Φ 20mmx250mm、ァセトニトリル：水： T FA=1:1:0.1%, M3mL/^ UV:215nm, t =13.58分）により精製し、ィ匕
R
合物 26 (66. lmg、 17%)を得た。
MS (MALDI-TOF, CHCA) C H CI N NaO P [M+Na]+として：
90 99 2 12 31
計算値 1969.68、実測値 1967.77.
実施例 7
化合物 27 [化 40]
Figure imgf000094_0001
ジイソプロピルェチルァミン（DIEA)O.114mL(2当量）を、ジメチルホルムアミド（D MF)Zメタノール（MeOH)l:l(20mL)中のクロ口オリエンチシン BO.495g(0.333 mmol、 1当量）およびァノレデヒド 19(0.0857g、 0.333mmol、 1当量）の溶液にカロ えた。溶液を 70°Cにて 3時間加熱した後、室温まで冷やした。シァノ水素化ホウ素ナ トリウム（NaBH CN)0.084g(l.332mmol、 4当量）を加えた後、反応混合物を 70
3
°Cにてさらに 24時間撹拌し、一晩常温まで冷却した。次いでジェチルエーテル (Et
2
O)300mLに注いだ。沈殿物を遠心分離により分離した。沈殿物を HPLC(Develosil ODS-HG-5, Φ 20 mmx250 mm,ァセトニトリル：水：トリフルォロ酢酸（TFA) =1:2: 0. 1%、流速 3mL/分、 UV:215nm)により精製し、ィ匕合物 27 (110.2mg、 36%) を淡黄色固体として得た。
MS (MALDI-TOF, CHCA) C H CI N NaO [M+Na]+として：
80 86 2 10 27
計算値 1713.49,実測値 1713.94.
実施例 8
化合物 29
[化 41]
Figure imgf000094_0002
29
DIEAO.114mL(2当量）を、 DMFZMeOHl： 1 (20mL)中のクロ口オリエンチシン BO.495g(0.333mmol、 1当量）およびァノレデヒド 15 (0.149g、 0.333mmol、 1 当量)の溶液にカ卩えた。溶液を 70°Cにて 2時間加熱した後、室温まで冷やした。 NaB H CNO. 0836g (l. 332mmol、 4当量）をカロえた後、反応混合物を 70°Cにてさらに
3
24時間撹拌し、一晩常温まで冷却した。次いで、 Et O400mLに注いだ。白色沈殿
2
物を遠心分離により分離した。沈殿物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、ィ匕 合物 29 (0. 135g、 22%)を白色固体として得た。
MS (MALDI, CHCA) C H CI N NaO [M+Na]+として：
91 99 2 11 29
計算値 1904.71,実測値 1904.95.
[0091] 実施例 9
化合物 31
[化 42]
Figure imgf000095_0001
31
DIEAO. 114mL (2当量）を、 DMFZMeOHl： 1 (20mL)中のクロ口オリエンチシン BO. 495g (0. 333mmol、 1当量）およびァノレデヒド 9 (0. 13g、 0. 333mmol、 1当 量）の溶液にカ卩えた。溶液を 70°Cにて 2時間加熱した後、室温まで冷やした。 NaBH
3
CNO. 0836g (l. 332mmol、4当量）をカロえた後、反応混合物を 70°Cにてさらに 24 時間撹拌し、一晩常温まで冷却した。次いで、 Et O400mLに注いだ。白色沈殿物を
2
遠心分離により分離した。沈殿物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合 物 31 (0. 205g、 34%)を白色固体として得た。
MS (MALDI-TOF, CHCA) C H CI N NaO [M+Na]+として：
88 93 2 11 28
計算値 1846.63,実測値 1846.64.
[0092] 実施例 10
カルボン酸誘導体 32から下記のスキームに従って化合物 37を調製した。
[化 43] '(s ΉΖ) 8'S '(ΖΗ ΐ·6 = f 'Ρ 'ΗΖ) 90· '(ΖΗ 8"Ζ = f 'Ηΐ) 0S"Z '(ΖΗ 9'S = f 'Ρ 'ΗΖ)
8S"Z '(ΖΗ ΐ·8 = f 'Ρ 'Ηΐ) 99" 'Ηΐ) 3Ζ" 'Ηΐ) 9ΖΌΙ： 9 (9Ρ— Η Ν-Ηΐ
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•(ΖΗ ΐ·9 = f 'Ρ 'ΗΖ) W '(ΖΗ 8'S = f 'Ηΐ) LZ' '( ΖΗ 9"Ζ = f 'Ρ 'Ηΐ) ΐΓΖ '(ΖΗ 8"Ζ = f 'Ηΐ) ΓΖ '(ΖΗ ΐ·8 = f 'Ρ 'Ηΐ) 0Ζ" 'Ηΐ) S
Ζ· '(s Ήΐ) 69·8 '(s 'Ηΐ) 9 8 '(s 'Ηΐ) 90·6 '(s 'Ηΐ) 2Ζ Ϊ： 9 (9Ρ— Η Ν-Ηΐ
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.8STZ0/S00Zdf/X3d ャ6 C0C.S0/900Z OAV 5.22 (1H, t, J = 5.6 Hz), 4.52 (2H, d, J = 5.6 Hz).
[0095] 化合物 35
化合物 34 (39.9 g, 128.6 mmol)のァセトニトリル溶液（280 mL)を氷冷下で攪拌しな がら溶液中に 37%ホルマリン（46.2 mL, 643 mmol)をカ卩えた後、水素化シァノホウ素 ナトリウム (40.3 g, 643 mmol)を加えた。得られた混合液に酢酸 (40 mL)を氷冷下で 滴下し、混合溶液を氷冷下で 30分間攪拌した。 37%ホルマリン (28 mL, 386 mmol)を 加え、氷冷下で 60分間攪拌し、得られた溶液を減圧濃縮した。残渣に 2規定水酸ィ匕 ナトリウム水溶液を加え、 pHを 8〜9に調整して沈殿を析出させた。この沈殿を濾取し て、水とジイソプロピルエーテルで洗浄しィ匕合物 35を淡黄色粉末として得た。収量 42 .7 g (98%)
1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.32 (1Η, s), 7.73 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.50 (2H, d, J = 12.6 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.08—7.06 (2H, m), 5.24 (1H, br s), 4.53 (2H, d, J = 11.4 Hz), 3.05 (6H, s).
[0096] 化合物 36
ジメチルスルホキシド（26 mL, 267 mmol)のジクロロメタン溶液（100 mL)に一 78°C でォキザリルクロリド（16.5 mL, 189 mmol)のジクロロメタン溶液（100 mL)を滴下した。 混合液を 78°Cで 15分間攪拌した後、得られた反応液に化合物 35 (37.6 g, 111.2 mmol)のジクロロメタン (300 mL)とジメチルスルホキシド（30mL)の混合溶液を 78°C で滴下し、 30°Cで 1時間攪拌した。反応液にトリェチルァミン (47 mL, 334 mmol)の ジクロロメタン溶液 (50 mL)を滴下し、 20°Cで 30分攪拌した。得られた溶液を減圧 濃縮し、残渣に水を加え、析出した結晶を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し 化合物 36を淡黄色粉末として得た。収量 36 g (96%)
1H-NMR (DMSO-d6) δ： 10.60 (1Η, s), 10.03 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 10.6 Hz), 7.70 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.62 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.53 (2H, d, J = 13.6 Hz), 7.10 (1H, s), 3.06 (6H, s).
[0097] 化合物 37
バンコマイシン塩酸塩（44.6g, 30 mmol)と化合物 36 (10.6g, 31.5 mmol)のメタノー ル（300mL)とジメチルホルムアミド（300mL)の混合溶液にジイソプロピルェチルァミン (10.5 mL, 60 mmol)をカ卩え、 70°Cで 2時間攪拌した。反応液に水素化シァノホウ素ナ トリウム（7.5 g, 120 mmol)を加え、 70°Cで 12時間攪拌した。反応液をエーテル（1500 mL)に注加し、析出した沈殿を濾取し、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、凍 結乾燥して化合物 37を白色粉末として得た。
収量 17.1 g (28%)
元素分析 C83H90C12F3N11025 -2.5HC1 · 10H2O
計算値： C: 56.34%, H: 5.13%. N: 8.71%, C1: 4.01%, F: 3.22%
実測値： C: 48.75%, H: 5.36%. N: 7.77%, C1: 7.68%, F: 2.73%
MS(ESI): 1770[Μ+3]+ , 1768[Μ+1]- [0098] 実施例 11
同様にして、以下の化合物を調製した。
[0099] [表 3]
R RD
X1―
OH H H
X3― Y一 X2
し
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000103_0001
〔 u〔〕swno
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000105_0001
Nil X3 Y X2 Ar1 XI 7C素分斩
0 結合 CONH 鰌合 計算艟 G80H8SCi2N10O25'2HCM3H2O
V C 2
C: 48.88%. H: 5.85¾— N: 7.13¾, CI: 7.21% 実測値: C: 49.00%, H: 5.73¾. N: 7.35%, Ci: 6.83% 合 CO H ,,α, CH 計職 CS 1 H89Cf2N 10O25 · 2HCI - 15H20
Ύ C: 4S,27¾. H: 6.00%. N: 6.95%, CI: 7.04%
実測値： C; 48.14%, H: 6.05¾, N 7.25%, CI: 6—匪
'•^i \ 結合 CO H 結台 CHZ 計算値 C80H85CI2Wl 1O27 '2HCi* "H2O
C: 4S.66¾, H; 5.56%. N: 7.80%, CI: 7.18% 実測値： C: 48.80%, H: 5.97%. : 7.90¾, CJ: 6J9%
O28'2HCi' 12H2 a k -' J 結合 COWH ι 計難 画 0
" " CH2 O
C: 49 J 9%. H: 5.81%. N: 7通 C!: 7.17% 実灤爐： G: 49.10%, H: 5.98%. N: 7.57%, CI; 6.20% 結 CONH 鲒龠 „ 計算値 O^H90CI2tvi1OO26'2HC卜
[ +H ^ 1703
C: 48.57%, H: 5,97%. N: 6.91%, Ci: 6.99% 実測 tt: C: 48J7¾. H; 5.3S¾. N: 7.10¾, CI: 6.60%
CONH 結台 CH2 計算値 C87H92GI2 10O26'2HCi'9H2O
C: 52.25 H; 5纖 : 7纖, Ci: 7,09% f - 実測値: C: 51.97%. H; 5.58¾. N: 7.08%. CI; 7.31¾ 3 1
ft i l 卜
結台 CONH 含 η χ 卜 計算値 C88H94CI2N10O26'3HCI' 10H2O o j C; 51,10%, H: 5.70%. N: 6.77%, Ci: 8.57% 実測 ft: C: 01.30%, H: 5.68%. N: 6.94%, CI: 7.37¾
Figure imgf000106_0001
¾〔ョ0
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000108_0001
¾u ts14oll
Figure imgf000109_0001
δ 計算値 G80H85CI3hH0O25 ' 1 ,6HCI ' 11.9H20
結食 CONH 結合 [ +1]" - 1891
1 C: 48.88%, H: 5,6β¾, N: 7,13¾, 01; 8.30% SSI C{ Hli¾: C: 48.82%, H: 5.39%. N: 7.22 , CI: 812%
〔〕0111
ろ 言十算爐 C81HS5CI2F3N10O '
結龠 CONH 結佥 CH, [ T - 1743
oo'3 = 1741 C; 48.88¾t H: 5.30 H: 1.04%, Ci; 8 J 9%, F: 2.88%
実測饞： C: 49.89%. H: 5.28%, N: 7.44%, CJ: 6J8%, F: 2J3¾
0 CO H 計算缠 F3 10O26*2,1H '1OH2O
1741
C: 48.68%, H: a.40%. N; 7.01%, Ci: 127%, F; 2,85% 実測僮： C: . %, H: 5.27%. N: 11Ί%、 Ci: 7.20%, 2.72%
[
CONH r =欄 計募爐 C80H85C3N ' 1 ,2HCI， 1 .3H20
籙台
1691 C: 49.52¾» H: N: 7.22%, C!: 7,67%
実瀾爐： C: 49.49%, H; 5.S3%, N: 7,41%, 011.12%
0 計算 C80H85 2Br Ν10Ο25Ί JHCf■ 1 .6H20 結合 CONH 儘
結合 GHa [M+1]" ^ 1730
C: 47.93%, H: 5.52%. N: 8.99¾, CI; 6,37%, Br: 3.99%
Br
実蠲値： C: 47.93%, H; 5.37 ; ΊΆ C!: 6.38%. Bn 3.89%
,.、
丫 27HCI - 8JH20 ' 餘 CONH 糙合 CH2 計算爐 C80H84CI3N t1027-
C: 48.21%, H: 5.26%. N: 773¾, Ci: 10.14%
実溯髗： C: 48.15%, H; 5,21%. N: 7 7%, CI; 10.14% 計算値 G80H84 4N 10O25 * 1.9HCI， 9H20
α CONH 結合 CH2 1725
cr C 'x a C: 49.05%, H: 5.35%. N: 7 J 5%. CI: 10.68%
実瀾値： C: 49.02%, H: 5.26%. N: 7.30%, CI; 10J8¾ 火 結合 CONH 計算齄 O81H84Ci2F4N10O25*2.1HGI*10,2H2O 鰱合
実測鑪： C: 43.54%, H: S息 : 7.12%, CI; 7J8%, F: 3.57%
C NH 計算値 C81H85C F3 0O2SS1'1.SHCH1.9H2O
Vi CO 耱合 [Μ+1Γ ^ 1757
C: 47.64%, H: 5.46%. N; Ol; 8.77%, F: 2,79%, S; 1.57%
SCF3
実灏鑪： C; 47.62%, H; 5.41%. N: 8.96%, CI; .孤 F: 2,02%, S; 1.41% 1757
J 弒台 CONH 計算髗 C82H87Ci2F3N 10O26， 1.9HC1 '11-1 H20
[Μ+1Γ™ 1755 C: 4S.i>2%, N: 5.53%. : 6J1¾, CI: 6 ¾, f; 2.Bi%
0、
n m i 卖測髗： C: 48.63%, H: 5.0 : 6.98%. Gl: 6.88%, F; 2J7¾
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000112_0001
〔〕
Figure imgf000113_0001
0〔〕寸 πο
o
o d
%08"9 :10 %L0'2 Ή " 09*S： H ¾98'iQ :0 、 _ i J %86'ε :I0 !%998 :N '%LZ' :H ZL'BQ :0 Z 0 - 丫 古 HNOO II OZm l ' I0HS' L-9WU N2I086H .80腿 +|
%£L'Z '%92'L -IO '% t'L： N Ή '%t2' P :0
808i = Jl+W] ¾H0 HNOO G、
OZm l ί » \0HQ'Z ' S 0 ϊ ίΗΖάΖ\ ΡΒ 20 p¾+I 丫
S tsSoll2
Figure imgf000115_0001
Ar2 X3 Y X2 Ai X1 質 分析 元素分析
CONH a CH2
計算値 C82H87CI2N11026 - 1 ,3HCI■ 8.7H20
C: 51.36%, H: 5.56%. N: 8,03%, CI: 6.10%
実測値： C: 51.34%, H: 5,62%. N: 8.19%, CI: 6.03% 結合 CONH a
計算値 C88H91 CI2N1 1026 - 1.8HCi■ 8.9H20
C: 52.44%, H: 5.53%. N: 7.64%, CI: 6.68S
実測値： C: 52.41%, H: 5.49%. N: 7.66%, CI: 6.75%
! i
CONH CH2 [Μ = 1789
-γ osn +1Γ 計算値 C88H91 GI2N1 1026 · 2.0HCI■ 9.5H20
C: 51.97%, H: 5.55 : 7.58%, CI: 6.97S
実測値： C: 51.97%, H: 5.44X. N: 7.65%, CI: 7.07%
SSI
Figure imgf000116_0001
〔
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000118_0001
Figure imgf000119_0001
^〔〕〔S01212
Figure imgf000120_0001
Ar2 X3 Y X2 Art X I :分祈 元举分析
(X r 、 計算値 C89H96CI2N10O26'2.5HCi - 10.0H2O
a COMH a
oへ % , J . ^ r CHZCH2
C: 51.79%. H: 5.79%. N: 6.79%, CI: 7.73% 実測値： C: 51.74%, H: 5.73%. N: 6.91%, CI: 7.76%
6 'o CH2CH2 [ +3]+ = 1808 計算値 G90H98CH2N10O26 · 2.3HC!■ 9.3H20
CONH ■Y 、、- CH, [M+1]—= 1806 0: 52.52%, H: 5.82%, N: 6.81%, CI: 7.41 %
実測値： C: 52.49%, H: 5.64%. N: 6.84%, CI: 7,34%
CH2CH2 [ +3]+ = 1853 計算値 C90H97CI2N1 1028 - 1.9HCI ' 9.6H20 fe GONH 冬ま - ' CH2 [Μ+ΙΓ = 1851 G: 51.62%, H: 5.68%. N: 7.36%, CI: 6.60%
実測値： C: 51.59%, H: 5.47%. N: 7.43%, CI: 6.52% C81 H85C 2F3N10O25■ 1 JHCi ' 10.4H2O .F CONH o 計算値
ij F 、 CH2
C: 49.24S, H: 5.48%. N: 7.09%, CI: 6.64%, F: 2.88% 萸測値： C: 49.21%, H: 5.34%, N: 11%, CI: 6.55%, F:2.88 J -
Figure imgf000121_0001
〕〔〕
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000123_0001
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Figure imgf000130_0001
Figure imgf000130_0002
sffiw
Figure imgf000131_0001
Figure imgf000132_0001
sfflw0134
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Figure imgf000134_0001
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〔〔〕^∞εΐο S〔¾4
Figure imgf000138_0001
Figure imgf000139_0001
Figure imgf000139_0002
S〔〕S01414
Figure imgf000140_0002
Ar2 X3 Y X2 Ar1 X1 質量分析 兀素分析 計算値 C87H92CI2 120283.2(HC!) 14(H20)
CONN 結合 CH2 1823 [M+H]+
S G： 47.64% H： 5.66% CI； 8.40% N： 7.66% 0： 30.63% へ'へ ϊΝ 実測値： H(%) 5.23 C(%) 47.59 N(X) 7.74 Cl(¾) 8.40 計算値 C87H92CI2N120282.9(HCI) 8(H20)
CONH CH2 1823 [M十 Γ G： 50.37% H： 5.39% CI 8.37% N ； 8.10% 0 27.76% 実測値： H( 5.24 C(%) 50.23 N(%) 8.22 Cl(%) 8.12
Figure imgf000140_0001
f
人丫ノ C¾ 計算値 C87H97CI2N11029 2(HCI) 11(H20) la a' CONH 結合 CH?
、人 1830 T
rJ C： 49.69% H： 5.80% CI： 6.74% N 7.33% 0 30.44% 丫 実測値： Cl(%) 6.85 5.62 C(%) 49.57 N(%) 7.34
Me 、ノ。
Figure imgf000141_0001
Figure imgf000142_0001
/ 02 計算値 C87H97CI2N1 1028 1.2(HCI) 12(H20)
CONH 結合 CH, 1814 [ +H]
、。へ C： 50.34% H： 5.93% CI： 5.47% N： 7.42% 0： 30.83% 実測値： Ci(%) 5.76 H(%) 5.71 C(%) 50.43 N(%) 7.57
〕〔〕〔448014
Figure imgf000143_0002
Figure imgf000143_0001
Figure imgf000144_0001
¾〕〕〔146500 計算値 C86H93CWN13025 · 3.7HC] · 12.2H20
OH " H C: 46.84%, H: 5.54%. N: 8.26%, CI: 12.38¾ 実測値: C: 46,83%, H: 5.52%. N: 8.34%, Ci: 12.41% ヽ NH H 計算値 C87H98CI4N14027 · 2.8HC!■ 12.4H20
OH 、ノ N丫 N H H [Μ+1Γ = 1912 C: 46.67%, H: 5.65%. N: 8.76%, CI: 10.77% 実測値： C: 46.69%, H: 5.60%. N: 8.75%, Ci: 10.72% OH NH
計算値 C87H93CI4N13027 '3.6HCI■ 12.5H20
OH H [M+]]~ = 1893 0: 46.42%, H; 5,44%. N: 8.09%, Gl: 1 1 .97% 実測値： C: 46.39%, H: 5.27%. N: 8.1 1¾, CI: 1 1.95%
OH
ノ H 計算値 C83H92CI4N12025' 3.4HCI ' 13.2H20
OH \ 〜 H [M+1]— = 179S C: 46.13%, H: 5.68%. N: 7.78S, CI: 12.14% 実測値： C: 46.1 1 %, H: 5.50%. N: 7.94%, CI: 12.17%
1 026 - 1.6HC!■ 9.4H20
H H 計算値 C84H93CI4N1 1
C: 49.40%, H: 5.60%. CI: 9.72%, N: 7.54% 実測 tt: C: 49.41%, H: 5,76%. 01: 9.78%, N: 7.30% ヽ 〜〜、 Cl [Μ+3Γ = 計算値 C85H97CI5N 12024 ' 1.2HCI■ 10.4H2O
H H 〗812
[ H-1]" - 1810 C: 49.10%, H: 5.77%. Gl: 10.57%, N: 8.08% 実測値: C: 49.18%, H: 5.76%. CI: 10.62%, N: 7.53% 計算値 C85H95Gi4N13025' 2.3HC卜 9.6H20
H o H H
C: 48.68%, H: 5.60%. CI: 10.65%, N: 8.68% 一 実測値： G: 48.83¾, H: 5.63%. CI: 10.60%, N: 8.23%
II
Π li
[ +3]+ = 1q o829 計算値 C84H91 CI4N 1 1 027 - 1.4HCI * 8.7H20
OH H H
[Μ+1Γ = 1827 C: 49.55%, H: 5.44%. CI: 9.40S, N: 7.57% 荚測値： C: 49.60%, H: 5.51 %. Ci: 9.34%, N: 7.57%
〔〕〕0147 〜 S03H
H [Μ+3]+ = 1864
OH Η 計算値 C83H91 CI4N 1 1028S · 1.5HCI " 1 1.2H20
[ +1]~ = 1862 C: 47.00%, H: 5.46%. CI: 9.19%, N: 7.26%, S: 1.51 % 実測値： C: 47.10%, H: 5.30%. CI: 9.1 1%, N: 6.99%, S: 1 .42% \ o
H [Μ+3Γ = 1896 計算値 C88H100Ci4N14025■ 2.9HOI · 10.2H2O
OH ΝγΝΗ2 Η
工 Π [Μ+1Γ = 1894 C: 48.37%, H: 5.69%. CI: 11.20%. N: 8.97%
NH 実測値: C: 48.39%, H: 5.72%, CI: 1 1.15%, N: 8.95%
Η 計算値 C84H89CI4 1 1028 - 1.1 HCI - 7.6H20
Η
C: 49.96%, H: 5.26%. Ci: 8.95%, N: 7.63% 実測値: G: 50.09%, H: 5.25%. CI: 8.90%, N: 6.89% 、/ ^S。3H [M+3]' = 1834 計算値 G82H89GWN 1 1 O27S - 0.6HCI - 5.7H20
H Η Η
[M+1]— = 1832 C: 50.27¾, H: 5.20%. CI: 8.32%, N: 7.86%, S: 1.64% 実測値： C: 50.46%, H: 5.36%. CI: 8.25%, N; 6.91 %, S: 1.47% 計算値 G87H98CWN 14024■ 2.1 HCI - 8.6H20
Η Η
H NH2 C: 49,83%, H: 5.64%. CI: 10.31 %, N: 9.35%
NH 実測値： C: 50.09%, H: 5.64%. CI: 10.24%, N: 8.33% 計算値 C86H96CWN 14026■ 2.5HCI ' 9.2H20
Η Η
C: 48,26%, H: 5.50%. Ci: 10.77%, N: 9.16%
Figure imgf000146_0001
実測値： C: 48,41 , H: 5.46%. CI: 10.68%, N: 8.60% 人へ
計算値 C84H95CI4N13024.3.2HC
Η 卜 9.7H20
H Η
C: 47.95%, H: 5.63%. CI: 12.13%, N: 8.65% 一
il 実測値： C: 48.03%, H: 5.56%. CI: 1 1.91 %, N: 8.39% il
κι
計算値 C84H94CI4N 12025 · 2.6HCI - 9.5H20
Η Η Η
C: 48.52%, H: 5.60%. CI: 1 1.25%, N: 8.08% 実測値： C: 48.48%, H: 5.52%. CI: 1 1.27%, N: 8.00%
Figure imgf000147_0001
S〔¾¾0145
Figure imgf000148_0002
Figure imgf000148_0001
Figure imgf000149_0001
Figure imgf000150_0001
Figure imgf000151_0001
Ar2 X3 Y X2 Arl X1 質量分析 元素分析
計算値 C88H93Ci2N13026 - 1.8HCI ' 10.6H2O
CONH 会 •A CH2 C: 50,91 %, H; 5.63%, N: 8.77%, CI: 6.49%
実測値： C: 50.91 %. H: 5.55¾. H: 8,77%, CI: 6,50% 計算値 G87H94CI2 W0O26S ·〗 ,7HCS - 9.8H20
CONH ま ,
CH2 C: 51.29%, H: 5.70%, N: 6.88%, CI: 6.44%, S: 1.57%
。 [ +1 ]" = Π97
実測値： C: 51.26%, H: 5.67%. N: 6.93%, CI; 6.39%, S: 1.38%
へ
+ 計算値 C80H9OCI2R3N 1 1026 - 1.9HCI * 1 .2H20
CONH CH2CH2 C: 47 55%, H: 5.70%, N; 7.63%, CI: 6.84%, F: 2.82
実測値： C: 47.46%, H: 5.60%. N: 7.80%, CI: 6.84%. F: 2.45
〕 。獼鰱 ΦT遂¾ L8
Figure imgf000152_0001
Figure imgf000153_0001
¾535701
Figure imgf000154_0001
s 〔〕ffl0154^ RA Rc R°
χίΑΓι
OH H H
Y-CO-NR
MR-CO
Ar2
Figure imgf000155_0001
Figure imgf000156_0001
SSo6 0 計算値 C82H92CI2 12027 · 1 ,9HCI■' 15.0H2O
CONH 結 CH2CH2 C: 47.17%, H: 5.98%. N: 8.05%, CI: 6.62%
実測値： C: 47.1 8%. H: 5.82%. : 8.18%, Ci: 6.54%
C 計算値 C80H84CI2F4N12026 ' 1.3HCI ' 14.6H20
結合 CONH 結合 CH2CH2 C: 46.04%, H: 5.53%. N: 8.05%, CI; 5.61 %. F: 3.64%
実 I値： C: 45.98%, H: 5.33%. N: 8.04%, Gi: 5.62%, F: 3.53S
F
,0
や 計箅値 C79H84CI3F 12026 ' 1.5HCI ' 13.9H20
結合 CONH CH2CH2 [Μ+1Γ = 1742 G: 46.33%, H: 5.58%. N: 8.21 %, C!: 7.79%, F; 0.93%
F 実測値： C: 46,32%, H: 5.54%. N: 8.27%, Ct: 7,75%, F: 0.95%
■■ W 一—
0
-?
+ 計算値 C79H84C13F 12026 · 1.2HCI ' 14.7H20
C! CONH CH2CH2 C: 46.25%, H: 5.63¾. N: 8.19%, CI: 7.26%, F: 0.93%
11 実測値： C: 46.21%, H: 5.49%. H: 8.28%. Ct; 7.26%, F: .03%
s3s015 us∞ΐο3
Figure imgf000158_0001
Figure imgf000159_0001
^¾¾0156 RA Rc f
OH H H
^,Υ Y= CO-WR
NR CO
Figure imgf000160_0001
〔〕 結合 CONH 結合 CH2
Figure imgf000161_0001
計算値 C79HS7CI2N1 102? - 1 9HCI · 1 .2H20
C: 43.30%, H: 5.71%. N: 1.84%, CI: ?'04¾ 実測值： C 4S.29¾, H: 5.58%. N; 7.81 %, GI; 6.96%
CONH CH2
曾十算値 C79H84CI2F3N11027 ' 1 ,6HC! '9.9H20
Figure imgf000161_0002
C; 47,82%, H: 5.35%. N: 7.77¾, G!; 6.43¾, F: 87¾ 実測値: C: 47,79%, H: 5.18%, N; 7.79 CI: 6,51%. F: 2.76%
CONH GH
1 F 計算懂 C81 H90CI2F3N13O25 ^2,?HGI
C: 47.12%, H; 5.57 , N; S,S2¾† CI: ^07%, F: 2.78% 実測値： G: 47. H: 5.40%+ N: B.S3%† CI; 8.0PX F: 2.65%
¾ίρ in CONH 結合 CH2 了 = 808
計算 fi CS9H96CI2N10O27■ 1.5HCI ' 1 1 H2
0: 51.35%, H: 5.84%. N: 6.79%, GI: 6 02¾ 実測値： C: 51.89%, H: 5.59%. N: 6.77%+ CI: 5細
CONH 結合 GH2
計算値 C87H95CI2N11027' 1 ,7Η0Ι Ί 1 ,2Η20
Figure imgf000161_0003
¾
C: 50.69%, Η: 5.82%. Ν 7.47%, CI: 6,38% 実測値: 0 50.72%, Η: 5.78%. Ν: 7.46%† CI: Q.33%
Figure imgf000162_0001
S 〔〕S01626
Figure imgf000163_0001
Figure imgf000164_0001
^646801
Figure imgf000165_0001
Figure imgf000166_0001
SMS07
Figure imgf000167_0001
F: 2.63¾
ss f
。 CF3 結合 CO H 結合 CH2 [Μ Γ= 1 67
計算値 CS2H84C!2F3N U026- 2.0HC ' 13.SH20
C: 47.15%, H: 5.4S¾. N; 7.38%, CI; 6.79%. F; 2,73%
実測値； C: 47.1 %, H: 5A3%. N: 7.47%, CI: 6.S0%, F: 2.72% 。
結合 GONH 結合 CH2 [M 1]— 1799
計算値 CS3H87G(2F3 10028 - 1 HC 13.6H20
C: 47.30¾, H: 5.54%. N: 6.65%. CI: 6-22%, F 2.70%
実測 β: C; 47.23%. H: δ,48¾. N: 6.71%, CI: 6.13%, 2.69%
1
ή 「N、
結合 CONH 結合 CH2 [ +1Γ = 9
^ Λί 計算髗 G84H92C F3N 11026-2.9HGI ' ί .9Η20
C; 46,4 ¾. Η: 5.78%. Ν; 7.09%, CI: 7.99¾, F: 2.65%
実測値: C; 46.36%. Η; 5.71%. Ν; 7.2S%t CI; 8,02¾, F: 2.49%
GONH 結合 CH2 1S25
計算値 CS6H94C12F3N11026*2,8HCI■ 13.5H20
G: 47.58¾τ Η: 5.75%. Η: 7.10%, C\: 7— 84 F: 2.63%
実測値： G: 47.53%, H: 5—65% N; 7,29 CI: l. %, F: 2.63%
丫
NH
糸 ca' CONH 結合 CH2 [M+，]— - 1813
計算値 G^H9 CI2F3Ni1026'2.8HGi'】3. H20
G: 47.45%, H: 5- ; 7. 6%, CI: 7.91%L F: 2.65%
実測値 C: 47. H: 5,68%. N: 7,35%, CI: 7.93%, F: 2.6β%
S〕¾72
Figure imgf000169_0001
ss ¾u言〕 0
Figure imgf000170_0001
結合 CONH CH2
計算値 20Ϊ5 · 2.4HCI ' .5Η20
G: 46.95%, Η; 5. & 1%. Ν: 7.73¾' Cl: 10.44%
実測値： C; 46.92%, H: 5.69%. N: 7纖, C\ 10.46%
ヽ
結合 CONH 。 A Λ-N 、 [ +l]"^ 1786
計算値 F3N12026 · 2.2HCh14.1 H20
C: 46.44%, H: 5,67¾. 7.93%, C!: 7.02%. F: 2.69%
実測値： C; 46,37%, H: 5.4S . N: 8.01%, Ci: 7,05%, : 2,67%
Figure imgf000171_0001
結合 " Τ ゝ
CONH 結合 CH2 - 810
計算値 C83H85Gi2F3N12027 ' 2.3HCI *11,0H2O
C: 7,64%. H: 5.26%. N; 8.03%, Cl: 7,29%, F: 2.72%
実測値： C: 47.75%, H: 5.36 . H: 8.05¾, Gi; 7.33%. F: 1.02%
Η
ή 。 Η
GONH ίρα口 CH2 [Μ-^-ΐΓ = 801
計算 ft G82H86C12F3N11028-1 ,6HCi ' 13.8H20
C: 46,71¾, H: 5.5 ¾. N: 7.31 ¾, Ci: S05%, F: 2 0%
突測値： C: 46.65%, H: 5.49V N: 7.47%, Ci; 6肅. F: 2,61%
— N—
結合 J Y 0 0Η2 [Μ+1Γ ^ ^810
計算爐 GB5H92Gi2F3N11O26'2.2HC 20.6H2O
C; 45,1 ¾, H: 6.03%. N: 6.811 Cl; 6,58%, F: 2,52%
実測値： C: 45.10%. H: 5.98%. N: 6,87¾ C: 6.58%. F: 2.46%
〕 sa 〔^0171
TN N ¾¾!£53 Ν oil一 0§0 =ε一HSOJ--- 1Ρϋ一 0s %S¾ ±寸0一. : .. ,
Q
/
ェ z
Figure imgf000173_0001
Ar2 X3 Y X2 Ar1 XI 質量分析 兀素分析 口 CONH 結 ^ CH2
計算値 C87H100 2N12O25 3HCM3H2Q
C: 5835%. H: 5.65%. N: 9.42%. G!; 3-97%
[M+U = 1783 実測値： C: 49.28%, H: 6.01%. N: 3.08%, Ci: 7.96%
CONH CH2
計算値 C8TO98Ci2N12026-2HCM 5H20
C: m%, H: 5.49%. N: 9.34%, Ci: 3.94%
実測爐： C: 50.06%. H: 5.92%. N: 8.13%f Ci: 7.12%
； )
〕〔〕 〔737701
Figure imgf000174_0001
sffl0174^
Figure imgf000175_0001
結合 CQNH 結口. CH2
F 計算値 C86H92CI2F3N1 l028-2.SHCi-13.5H20
C: 55-66¾, H: 5.00%. H: 8.30%, CI: 3.82%, F: 3.07%
[Μ+1]"= 1854 実測値： C: 47.73%, H: 5.78%. N: 6.82%, CI: 6.21%, F: 2.65%
CONH CH2
計算値 082H86CI2F3N11027-2HO 14H20
C: 55,16%, H: 4.85%. N: 8.63%, CI: 3.97%, F: 3.19¾
1784 実瀕値： C: 46.7%, H: 5.53%. N: 7.45%, Ct: 6.64%, F: 2.67% 士
中 CO H Λ CH2
計算値 087H97C F3 t2026'2.5HC卜 5H20
C: 5634%, H: 5.27%. N: 9.06%, CI: 3.82%, F: 3.07% 実測値： C: 47.13%, H: 5,72%. N 7.65%, C 7,33%, F; 2.55%
、 - &■
口 CONH 結合 .众 CH2
1 N、 計算値 C86H98CI2N12026 - 2HC! - 14H20
。 C: 57.81%, H: 5.53%. N: 9.41%, Ch 3,97%
[ +1]" - 17SS 実測値： C: 48.77, H: 5.98%- N: 7.97%, CI: 6.86%
S 〔SS0178 §
Figure imgf000177_0001
Figure imgf000178_0001
z、 义
wo CONH d cm
計算値 C84H91 CI4N 1 1026■ 2HCi - 1 1 H20
C: 55.66%, H: 5.06«. N: 8.50%, Ci: 7.82%
実測値： C: 48.25%. H: 5,64%. N: 7.45%, CI: 10.1 3% γ
CONH Ψα口 GH2
計算値 C82H89CI4N1 1025 - 1.5HCI■ 13H20
C: 55.63%, H: 5.07%. N: 8.7%, Ci: 8.01 %
実測値： C. 47,73%, H: 5.48%. N: 7.67%, Ci: 9.7%
.ο
。 .人 CONH 〕 CH2
kJ 計算値 C84H920I4N1 2O26 ' 1.5HCI '〗 3.5H20
C: 55.21%, H: 5.07%. N 9.20%, Ch 7.76%
[Μ+ Γ = 1825 実瀾値： C: 47.75%. H: 5.58%. N: 8.10%, CI: 8,87%
o
oo
S82 RA Rc
OH H H
,γ Y- CO- NR
NR-CO
r3
Ar2 X3 Y X2 Arl X1 質量分析 元素分析
o、 \ 計算値 C85HS4CI2 f 0O26 - 2.0HGI - 15.8H20
CONH CH2 [MH - 1 742 C; 48,61S, H: 6.12%. N: 6.67%, CI: 6.?5¾
実測儘： C: 48.55%, H: 6.05%. N: β.76%, CI. 6.80% 計算儘 C83H92CI2N10O27 ' 1.5HC! ' 12.4H20
CONH CH2 C; 49,58%, H: 5.93%. : 6.97%, CI: 6.17%
実測値： C; 49.56%, H: 5.86%- N: 6,96%, Ci: 6.18% 計算値 C85H93CI2N1 1026 ' 1 ,5HCI ' 1 1.3H20
¾ ·
CONH CH2 C: 50,69%, H; 5.86%. N: 7.65%, CI: 6.16%
+ 実測値： C: 50.67%, H: 5.79V N: 7.72%, Ci: 6.24% 計算直 C78H82CI2F3N ! 1026S- 1 .8HCI - 1 K8H20
&±^. k
CONH CH2 [M+1]- = 1748 C: 46.20%, H: 5.34%. N; 7.60%, CI; 6.54%, F: 2.8 , S: f .58%
実測値： C: 46, 9%, H: 5.37%, N; 7,71 %, CI: 6.59%, F; 2-86%, S: 1.69%
¾017
Figure imgf000180_0001
%
Figure imgf000181_0001
Figure imgf000182_0001
Figure imgf000183_0001
s≤∞
Figure imgf000184_0001
Ar2 Χ3 Υ X2 X1 質量分析 元素分斩 結合 CONH 結合 CH2
計算値 C81H86Ci2F2N10025S-1.3HCh3.3H2O
C; 50.21%, H: 5.41V : 7.23%, Ci: 6.04%, F: 1.96 S: 1.65%
[M+1]" = 1739実測値： C: 50.35%, H: 5.50¾. N: 6.75%, C): 6風 F: t.72¾, S: 1.39%
、
結合 CONH CH2
計算懾 CS6H95Ci2F3N12O26'2.4HGh10.3H2O
[M+3j+ - 1341 C; 48,87%, H; 5,63¾. N: 7.95¾. C\ フ .38%, F; 2 Q%
[M+1]" - m 実測値： C: 48.99%. H: 5,67 N: 7A5%T CI: 7.43%, F: 2.18%
CONH CH2
計算値 C85H92Gl2F3Nn 027 · i.9HCl- 11.8H20
[ +3]+ - 1S2S G; 4840%. H: 5.61%. N: 7.30¾( C f: 2,70%
[ +1 = 1826 実測値： C: 48.38%, H; 5.54%, N; 7.41%, Ci; 6.56%. F: 2 % ϊ COHH 結合 CH2
12F3N12,026 ·0.8ΗΟί 6.2Η2Ο
f i 言十算儘 CS6H97G
C: 47.74%, H: 8.07%. N: 7.77%, Cf: 4.59%, F: 2.63¾ 実測髗： C: 47.78% H: 5.78¾, N: 7.98¾, CI: 4.76¾' F: 173%
Figure imgf000185_0001
〔su〔〕o9∞ΐο s〔3s018
Figure imgf000186_0002
Figure imgf000186_0001
Figure imgf000187_0001
^〕〔〕〔930189
Figure imgf000188_0001
Figure imgf000189_0002
Figure imgf000189_0001
Figure imgf000190_0001
〔〕〔
計算値 2026 · 2AH01 - 16H20 C: 46.58%, H: 6 1%. : 7.95%, GI; 7.38%
CONH [M+H]+= 1737 実測値: C: 4β.69%, Η: 6.04 : 7,90%, CI: 7.53% 人 pし 計算値 C83 0C5CI2 12026 ' 2.4HC! ' フ H20
C: 46.44%, H; 6.41%. N: 7.83%, CI: 7.27% 結合 CONH CH2CH2 実測値: C: 46.38%, H: 6. 2%. U: 7,85%, Ci: 7.33%
計算値 C84H94Ci2N 10O26 ' i.DHCh 10.SH2O
Y C: 50,59%, H: 5,9 e : 7.02%, CI: 6.93%
CONH CH2 実測値： C: 50.43%, H: 5.64%. N: 7.15%, 0\: 6.97%
- ；
o! t
Figure imgf000192_0001
Ar2 X3 Y X2 Ar1 X I 質量分析 分析
CONH 結合 CH2
r 計算値 C79H85C 2F3N12026■ 2.0HCI . 13.0H2O
C: 46.20¾, H: 5.58%. GI: 6-91 , F: 2-78, N; 8.18% 実測値： C: 46.25%, H: 5.50¾. 6.46, F: 2.77, N: 8.24%
CONH CH2
、へへ 計算値 C77H81 CS2F3 12026S■ 2.0HOI ' 1 .0H2O
C: 44.60%, H: 5.40%. Ci: 6.84, F: 2.75, N: 8.10, S: 1.55%
[Μ+1 = 1749 実測値： C: 44.51%, H: 5.24%. CL 7-02, F: 2.42, N: 8.06, S: 1 ,55%
Figure imgf000193_0001
Figure imgf000193_0003
Figure imgf000193_0002
Figure imgf000194_0001
〔
Figure imgf000195_0001
Figure imgf000195_0002
〔〕S0197I
Figure imgf000196_0001
Figure imgf000197_0001
O/SAV SPS090vu 961/sosfcld-ssls·
Figure imgf000198_0001
K〔〕 §66ΐο^
Figure imgf000199_0001
Figure imgf000199_0002
Figure imgf000199_0003
〔〕 sa0201s
Figure imgf000200_0001
Figure imgf000201_0001
s §§slc H CI 計算値 G86H9SCI3F3N 025 ' 1.9HCI' 13.3H20
[Μ+3Γ - 1827
H H 0: 7-569i Hi 5.87%, : 7.74%, CI: 8,00%, F; 2 %
[Μ+1Γ^ 1825 実測値： C: 47.54%. H: 5.69%. H: ?.87%, C!: 8,腦, F: 2,55¾ zェ 計算値 GS8H94GI2F3Ni3O27'3.0HCI-14.1H2O
H H C: 46鳳 H; 5.59%. N: 8.07%. CI: 7. & 5%, F: 2.53%
O八。 突測値： C: 46.78¾r H.5.51 N: S.13%. C!: 7.73%. F: 2.51%
1
」
計籠 Ce9H103CI2F3N 16025S-1 0\ ' 1 5H20
H H G: 46.02¾, H: 5,81%. M: 9.55%, CI: 7.48%, F: 2.45%, S: 1.38%
V 実測値： G: 45.97¾t H: 5.66%. N; 9,77¾, Ct: 7.49%, F: 2.48¾. S 1.35% 个 計算籠 C35H94G12F3N 11027 ^ 2.1 HCI ^ 11 ,9H20
H H C; 4¾J4¾; H: 5.70%, N: 1.21%, CI: 6.85%: F 2.69%
実測 [| C: 47,13%, H: 5.66¾, N: 7.25%f CI: 6.81%, F: 2.72%
OH 計算値 3027 ' £,8HCi- 4.4H20
H H [M+ f^ 1878 C; 46.52%, H: 5.56%. N: 8 J 2%, CI: 7.59%, F: ¾
^測値； C; 46.6&¾, H: 5.48¾. N: 7,96%r CI: 7.58¾, F: 2.49%
O八 OH 計算値 G8?HS?GI2F3N12026 2.8HCI' 5.0H2O
H H [Μ+1Γ - S53 C: 46.92¾, N: 5.87%. N; 7.55%, C [：フ 2 %
実 Ϊ臓： C: 46.89%, H: 5.65¾. : Oi 7.64¾r F: 2.46%
計讓 CS5H94Ci2F3Nl 1 Oil■ 2.9HCI Ί 1.8Η20
Figure imgf000203_0001
H H H C: 47+53 H: 5,65%. N: 7.17%, CI: 8.09%. F: 2.65%
[ +1Γ = 1828 実測値： G: 47.46%, H: 5.43%. N: 7.2?¾, CI: 8-13%. F: 2.64¾
Figure imgf000204_0001
Figure imgf000204_0002
R° RD 質量分析 元素分析
計算値 C83H93CU4N 132027 · 2.3HCI 13.5H20
-NH(CH2)20(CH2)2OH H H [M+3]+ - 1847 C: 45.86%, H: 5.67%, N: 8.38%, CI: 10.2S¾
実測値： C: 45.80%, H: 5.45%. N: 8.50%, CI: 10.26¾ 計算髖 C81 H91 C刚 1 5027S -2.1 HCI - 1 .1 H20
~NH(CH2)2NHS02NH2 H H C; 45-10%, H: 5.39%, N: 9.74%, CI: 10.03%, S: 1.49% 実測値： C: 45.16%, H: 5.36%. N: 9.54%, CI: 9.98%, S: 1.28% 計算値 C82H87CI4Ni 5026 '2.5HG1■ 12.9H20
-NHCHsCONHCN H H [Μ+3 - 1841 C: 45.5 ί %, Η: 5.37%, Ν: 9.71%, CI: 10.65%
実測値： C: 45.50%, H: 5.36%. N: 9.73%, CI: 10.67% 計算値 CS2H91 CI4N13026 - f .8HCI - 1 1.SH20
-NH(CH2)2OMe H H G: 47.02%, H: 5.60¾, N: 8.69%, CI; 9.82%
実測値： C: 47.04%, H: 5.54%. N: 8.64%, G【： 9.85% 計算惶 C81H88CI4N14026 ' 2.0HCI■ 1 1 .9H20
-NHCH2CONH2 H H [M+3]+ = 1816 C: 46.27%, H: 5.45%, N: 9.33%, Ci: 10.12%
実測値： Q: 46.27¾, H: 5.34%. N: 9.38%, CI: 10.16%
Figure imgf000205_0001
Figure imgf000205_0002
RB R° RD 質量分析 ¾素分析
. H 計算値 C82H91C12F3 14027S'2.2HCI- 3H20
^ ^ NHS02NH2 H H G: 44.72%, H: 5.57%. N: 8.90%, Ci: 6.76%, F: 2.59%, S: 1.46% 実測値： C: 44.67, H: 5.38%. N: 8.99%, Ci: 6.79%, F: 2.70%, S: 1.51%
2
Figure imgf000206_0002
Figure imgf000206_0001
〔〕0208
計算値 C80H84CI2F3M1 1 O26-2.6HC卜 15.2H20
C: 45.49%. H: 5.58%. N: 7.29%, CI: 7.72%, F: 2.70% 実測値： C: 45.53%, H: 5 52%. N: 7.07%, CI: 7,77%, F: 2,56%
Figure imgf000207_0001
計算値 G80H79C12F3N12O26■ 2.7HCI - 15-7H20
OH H C: 45.03%, H; 5.34 : 7.88%, CS: 7.81%, F: 2.67% 実測値： C: 44.99%, H; 5.17%. N: 7.99%, C!: 7.77%, F: 2.66% NH
il
同様にして、以下の化合物を調製した。
[表 112]
Figure imgf000208_0001
[表 113]
Figure imgf000209_0001
実施例 14
同様にして、以下の化合物を調製した。
[表 114] 0211
Figure imgf000210_0001
Figure imgf000211_0001
Figure imgf000212_0001
AV
Figure imgf000213_0001
〕〔〕〔
Figure imgf000214_0001
計算値 G79H84CI3F 32026' 1.4HGI- 13.1 H20
0: 46.74%, H: 5.54S, N; 8-28%, CI: 7.68%, F: 0.94% 実測値： G: 46.72%, H; 5,26¾, N: 8.34%, CI: 7.70%, F: 1.04%
Figure imgf000215_0001
〕〔 〔
、 ( ~、
> ί s .,、
バ i 計算値 C80H86CI2F2N12026S .1 -5HCI ' 10.9H2O
〉.
C: 47.48%, H: 5.44%, N: 8.31%, 01: 6.13%, F: 1.88%, S: 1.58¾ 実測値： C: 47.48%, H: 5.31 %, N: 3.35¾, Ci: 6.19%, F: 1 ,96%, S: 1.59¾ i'ヽ ' fr；
.· - 人 ：
計算値 C80H94C 2N 12026* 1.5HCI · 13.0H2O
[M+1]+ = 1710
C: 48.94%, H: 6.03%, N: 8.56%, CI: 6.32%
実測値： C: 48.89%, H: 5.91%, : 8.63%, C): 6.33%
ノ'
? Ccf 、 計算儘 C83H100CI2N12O26 ' 1.5HCI , 12.4H20
[ +1]+ = 1751
Cr 49.09%, H: 6.27%, N; 8.28%, Ci: S.11% 実測値： C: 49.04%, H: 6.21%, N: 8.44%, CI: 6,06%
〔〕 rX ' — "'
、 , 丫ヽゝ 計算値 C84H96CI2N12027 - 1 ,5HCI ' 1 1 ,8H20
[ +1]+ - 1775
C: 49.36%, H: 5.97%, N: 8.22%, CI; 6.07% 実測値： C: 49.3 %r H: 5J7%, N: 8.34%, C!: 8.02% ' r、、「ヽ
計算爐 C81 H87Ci2F3N12027■ 1.6HCI ' Ί 0.2H2O
[M+1]+ = 1787
C: 47.91 %, H: 5.41%, N: 8.28%, CI: 6.29%, F: 2.81 % 実測値： C: 47.87%, H: 5.33%, N: 8.35%, CI: 6.27%, F: 2.90%
計算値 C79H8SCI2F3N13O26 '2.0HCW2.0H2O
C: 46.27%, H: 5.51%. N: 8.88%. CI: 6.92%, F: 2.78¾ 実 ¾値: C: 46.41 %, H: 5.51%. N: 8.43%, CI: 6.85%, F: 2.96% ^〕〔 〔12210218
計算儘 C81 H90CI2F3N11026■ 2.0HCI ' 10.0H2O
〔Μ+1] 1760
ξ 0: 4β.29¾, H: 5.60%. H: 7.65%, CI:フ.04¾, F: 2.83% 。 ΧΙ 実測儘： C: 48.33%, H: 5.63%. N: 7.51¾ CI: 7.00¾, F: 3.08% ^fiC "
+
II 計算値 C81 H92CI2F3N1 1027 - 1 ,9HC! ' 10.5H2O
Γ卜 -· C: 47.74%, H: 5.68%. N: 7.56%, CI: 6.78%, F: 2.80% 実測値： C: 47.73%, H: 5.58%. N; 7.63%, CI: 6.71%, F: 2.74%
Figure imgf000217_0001
i Oz-ooiAV i3.
Figure imgf000218_0001
〔〕6ΐ20
〕〔2002
Wト "
f );-ー 計算値 C86H95CI2F3hn 2027 · 1.5HCI■ 9.2Η20
ζ tyri-、 C: 49.73%, H: 5.58%. N: 8.09%, G!: 5.97¾, F: 2,74% (, , - ' 実測 fit: C: 49.71%. H: 5.58%. N; 8.18¾, CS: 5.95%, F: 2.80% W • —
Ϋ―H ！; ,
ΉW1〜.。 - 'リ
0
;
c 計算値 G85H94C N12026 - 1.8HCH 1.2H20 リ' -。 。 [ +1]" = 1839
C: 48.41%, H: 5.65%. H: 7.97%, CI: 9.75% 実測値： C: 48.41%, H: 5.66%. N: 8.07%, CI: 9.71%
'、 人， ，丄人 Λ .上
：;. « J ί ¾ i Γ ^
^ .13 X °"ΐ
構造 g量分析 桌分析
Figure imgf000220_0001
計算値 C82H90CI2F3 13025■ 2.4HCi - 1.0H2O
[M+1]+ = 1784
C: 47.97%, H: 5.52%. N: 8.87%, CI: 7.60%, F: 2.78« 実測値： C: 47.98S, H: 5.39%. N: 8.98¾, 01 7.61%, F±S2%
t 針算髖 G83H89CI2F3N14025■ 2.3HCI■ 10.7H2O
C: 47.76%, H: 5.44¾. N: 9,40%, CI: 7.30S, F: 2.73¾ ¾渊儻： C; 47.75%, H: 5.24¾. N: 9.41%, CI: ?.29», F: 2.77%
Α τ '
H"算値 C82H90CI2F3N 13O25-2.3HCI - 10.7H2O
C: 47.84¾, H: 5.53¾. N: 8.85S, Clr 7.58%, F: 2.77%
， 実測爐： C: 47.80%, H. 5.45%. N: 8.92¾, Ci: 7.53%, F: 2.87%
*>
OioiAV iz-o3ioosT卜 8sl.
Figure imgf000221_0001
〕 s§ 〔§9
Figure imgf000222_0001
素分析質量分析兀
算値計 C892642C7H4CI4140H116H20l --..
C 4632%42% N 869% C289% H 5i 1::::.,.,.,.
実値測 C 4638% 8813%2% H 52 N% CI 128:::::.,.,.,.
00
！! . .
十
+
Figure imgf000223_0001
参考例
同様にして、以下の化合物を調製した c [表 128]
Figure imgf000224_0001
[0225] 試験例 1
抗菌活性のインビトロ測定
(試験方法）
当業者に周知の陽イオン調整ミューラーヒントン液体培地を用いた微量液体希釈 法により、本発明化合物のいくつかについて最小発育阻止濃度 (MIC)を測定した。 (結果）
本発明の化合物は、バンコマイシン耐性菌を含む種々の細菌に対して強い抗菌活 性を示した。特に以下の表に示すように、バンコマイシン耐性型 (VRE VanA)の腸炎 球菌に対しては、既存薬よりも顕著に強い活性を示した。
[0226] [表 129]
Figure imgf000224_0002
表中、 VCMはバンコマイシンを、 TEICはティコブラニンを意味する。
製剤例
以下に示す製剤例 1 8は例示にすぎな 、ものであり、発明の範囲を何ら限定する ことを意図するものではない。「活性成分」なる用語は、本発明化合物、その互変異 性体、それらのプロドラッグ、それらの製薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和 物を意味する。
製剤例 1
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：
用量
(mgZカプセル）
活性成分 250
デンプン (乾燥） 200
ステアリン酸マグネシウム 10
合計 460mg
[0228] 製剤例 2
錠剤は下記の成分を用いて製造する：
用量
(mgZ錠剤）
活性成分 250
セルロース (微結晶） 400
二酸ィ匕ケィ素（ヒューム） 10
ステアリン酸 5
合計 665mg
成分を混合し、圧縮して各重量 665mgの錠剤にする。
[0229] 製剤例 3
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する：
重量
活性成分 0. 25
エタノーノレ 25. 75
プロペラント 22 (クロロジフルォロメタン） 74. 00
合計 100. 00 活性成分とエタノールを混合し、この混合物をプロペラント 22の一部にカ卩え、—30 °Cに冷却し、充填装置に移す。ついで必要量をステンレススチール容器へ供給し、 残りのプロペラントで希釈する。バブルユニットを容器に取り付ける。
[0230] 製剤例 4
活性成分 60mgを含む錠剤は次のように製造する：
活性成分 60mg
デンプン 45mg
微結晶性セルロース 35mg
ポリビュルピロリドン（水中 10%溶液） 4mg
ナトリウムカルボキシメチルデンプン 4. 5mg
ステアリン酸マグネシウム 0. 5mg
滑石 lmg
合計 150mg
活性成分、デンプン、およびセルロースは No. 45メッシュ U. S.のふるいにかけて 、十分に混合する。ポリビュルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、つい で混合物を No. 14メッシュ U. S.ふるいに通す。このようにして得た顆粒を 50°Cで 乾燥して No. 18メッシュ U. S.ふるいに通す。あらかじめ No. 60メッシュ U. S.ふる いに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、および滑 石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量 150mgの錠剤を得る。
[0231] 製剤例 5
活性成分 80mgを含むカプセル剤は次のように製造する：
活性成分 80mg
デンプン 59mg
微結晶性セルロース 59mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
合計 200mg
活性成分、デンプン、セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、 No. 45メッシュ U. S.のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに 200mgずつ充填する。 [0232] 製剤例 6
活性成分 225mgを含む坐剤は次のように製造する：
活性成分 225mg
飽和脂肪酸グリセリド 2000mg
合計 2225mg
活性成分を No. 60メッシュ U. S.のふるいに通し、あら力じめ必要最小限に加熱し て融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。ついでこの混合物を、みかけ 2gの型 に入れて冷却する。
[0233] 製剤例 7
活性成分 50mgを含む懸濁剤は次のように製造する：
活性成分 50mg
ナトリウムカルボキシメチルセルロース 50mg
シロップ 1. 25ml
安息香酸溶液 0. 10ml
香料 q. v.
色素 q. v.
精製水を加え合計 5ml
活性成分を No. 45メッシュ U. S.のふるいにかけ、ナトリウムカルボキシメチルセル ロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストにする。安息香酸溶液および香料 を水の一部で希釈して加え、攪拌する。ついで水を十分量加えて必要な体積にする
[0234] 製剤例 8
静脈用製剤は次のように製造する：
活性成分 lOOmg
飽和脂肪酸グリセリド 1000ml
上記成分の溶液は通常、 1分間に lmlの速度で患者に静脈内投与される。 産業上の利用可能性
[0235] 本発明のグリコペプチド誘導体、その製薬上許容される塩およびそれらの溶媒和 物は、医療処置において有用であり、抗菌活性を含む生体活性を示す。従って、本 発明は、感染性疾患、特に、動物においてグラム陽性微生物によって引き起こされる 疾患を処置するための方法を提供し、本発明の化合物は、特にメチシリン耐性ブドウ 球菌によって引き起こされる感染を処置するのに有用である。また、この化合物は、 バンコマイシン耐性腸球菌 (VRE)を含む、腸球菌による感染を処置するのに有用で ある。このような疾患の例には、重篤なブドウ球菌性の感染、例えば、ブドウ球菌心内 膜炎およびブドウ球菌敗血症がある。

Claims

請求の範囲
(グリコペプチド抗生物質誘導体ァグリコン部分）―（Sac— NH)— RA
[式中、
(グリコペプチド抗生物質誘導体ァグリコン部分）は、グリコペプチド抗生物質誘導 体力も糖部分を除 、た部分であり；
(Sac— NH)部分は、アミノ糖またはアミノ糖を含む糖鎖の部分であり；
RAは、式：
X1 - Ar1 - X2 - Y - X3 - Ar2
(式中、 X1、 X2および X3はそれぞれ独立して、
1)単結合、
2)— N =、 =N―、— NR1— (ここに、 R1は水素または低級アルキル）、 O—、— S 一、 SO および SO—からなる群から選択されるへテロ原子基、またはそれら
2
の連結基、あるいは；
3)同一もしくは異なる該ヘテロ原子基が 1個もしくはそれ以上介在して 、てもよくかつ 置換されて 、てもよ 、アルキレンまたはァルケ-レン；
Yは、 NR2CO—、— CONR2— (ここに、 R2は水素または低級アルキル）、または 式：
[化 1]
Figure imgf000229_0001
(式中、 R3はアルキレン）
で示される基;および
Ar1および Ar2はそれぞれ独立して、置換されて!、てもよくかつ不飽和結合を有して V、てもよ 、炭素環またはへテロ環
〔但し、（グリコペプチド抗生物質誘導体ァグリコン部分）―（Sac— NH)部分力 式： [化 2]
Figure imgf000230_0001
(式中、 Rは糖残基）
で示される基である場合を除く〕 ]
で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[2] (Sac— NH)部分力 L バンコサミニル、 3 デスメチル—バンコサミニル、 3 ェ ピーバンコサミニル、 4ーケトーバンコサミニル、アコサミュエル、ァクチノサミニル、ダ ウノサミニル、 3—ェピ一ダウノサミニル、リストサミニル、 N—メチル D グルカミニ ル、 N ァセチルー D ダルコサミル、または N ァシルー D ダルコサミルである、 請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[3] (Sac— NH)部分が、 L バンコサミニルである、請求項 1記載の化合物、その製薬 上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[4] さらに RAが、 4 （モノフルォ口べンゾィルァミノ）ベンジルである場合を除く、請求項 1〜3のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒 和物。
[5] さらに Ar1がフエ-レン; Yが一 NR2CO—；かつ Ar2がモノフルオロフェ-ルである 場合を除ぐ請求項 1〜3のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、ま たはそれらの溶媒和物。
[6] さらに Ar2が、モノフルオロフヱ-ルである場合を除ぐ請求項 1〜3のいずれかに記 載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
式：
[化 3]
Figure imgf000231_0001
中、
RAは、式：
X1 - Ar1 - X2 - Y - X3 - Ar2
(式中、 X1、 X2および X3はそれぞれ独立して、
1)単結合、
2)— N =、 =N―、— NR1— (ここに、 R1は水素または低級アルキル）、 O—、— S 一、 SO および SO—からなる群から選択されるへテロ原子基、またはそれら
2
の連結基、あるいは；
3)同一もしくは異なる該ヘテロ原子基力 1個もしくはそれ以上介在していてもよくか つ置換されて 、てもよ 、アルキレンまたはァルケ-レン； Yは、— NR2CO—、 -CONR2- (ここに、 R2は水素または低級アルキル）、または 式：
[化 4]
Figure imgf000232_0001
(式中、 R3はアルキレン）
で示される基;および
Ar1および Ar2はそれぞれ独立して、置換されて!、てもよくかつ不飽和結合を有して V、てもよ 、炭素環またはへテロ環で示される基であり；
RBは、— OH、― NR 5' (ここに、 R5および はそれぞれ独立して水素、置換 されていてもよいアルキル、— NH— R、— NH— COR、— NH— CONHR、— O— R (各 Rは、それぞれ独立して水素または置換されて 、てもよ 、アルキル)またはァミノ 糖残基)または一 OR6〔R6は置換されて 、てもよ 、アルキル (アルキル部分には、へ テロ原子基が介在して 、てもよ 、）〕であり；
Reは、水素または置換されていてもよいアルキル (アルキル部分には、ヘテロ原子 基が介在して 、てもよ 、)であり；および
Rは置換されて 、てもよ 、アルキルである]
で示される、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒 和物。
式：
[化 5]
Figure imgf000233_0001
中、
RAは、式：
X1 - Ar1 - X2 - Y - X3 - Ar2
(式中、 X1、 X2および X3はそれぞれ独立して、
1)単結合、
2)— N =、 =N―、— NR1— (ここに、 R1は水素または低級アルキル）、 O—、— S 一、—SO および—SO—からなる群から選択されるへテロ原子基、またはそれら
2
の連結基、あるいは；
3)同一もしくは異なる該ヘテロ原子基力 1個もしくはそれ以上介在していてもよくか つ置換されて 、てもよ 、アルキレンまたはァルケ-レン；
Yは、 NR2CO—、— CONR2— (ここに、 R2は水素または低級アルキル）、または 式：
[化 6]
Figure imgf000233_0002
(式中、 R3はアルキレン) で示される基;および
Ar1および Ar2はそれぞれ独立して、置換されて!、てもよくかつ不飽和結合を有して V、てもよ 、炭素環またはへテロ環で示される基であり；
RBは、— OH、― NR 5' (ここに、 R5および はそれぞれ独立して水素、置換 されていてもよいアルキル、— NH— R、— NH— COR、— NH— CONHR、— O— R (各 Rは、それぞれ独立して水素または置換されて 、てもよ 、アルキル)またはァミノ 糖残基)または一 OR6〔R6は置換されて 、てもよ 、アルキル (アルキル部分には、へ テロ原子基が介在して 、てもよ 、）〕であり；
RGは、水素または置換されていてもよいアルキル (アルキル部分には、ヘテロ原子 基が介在して 、てもよ 、)であり；および
RDは、水素または低級アルキルである]
で示される、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒 和物。
[9] 式：
[化 7]
Figure imgf000234_0001
[式中、各記号は請求項 8における定義と同意義である]
で示される、請求項 8記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒 和物。
[10] RA力 4 （モノフルォ口べンゾィルァミノ）ベンジルである場合を除ぐ請求項 7〜9 のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[11] Ar1がフエ-レン; Yが一 NR2CO—；かつ Ar2がモノフルオロフェ-ルである場合を 除ぐ請求項 7〜9のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそ れらの溶媒和物。
[12] Ar2が、モノフルオロフェ-ルである場合を除ぐ請求項 7〜9のいずれかに記載の 化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[13] Y力 NR2CO または— CONR2— (ここに、 R2は水素または低級アルキル）で 示される基である、請求項 1から 12までのいずれか記載の化合物、その製薬上許容 される塩、またはそれらの溶媒和物。
[14] Ar1および Ar2が、置換されて!、てもよ 、ァリールまたは置換されて 、てもよ 、へテ ロアリールまたは置換されていてもよいシクロアルキルである、請求項 1から 12までの いずれか記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[15] Ar1および Ar2が置換されていてもよいァリール、および Yが一 NHCO または一 C ONH である、請求項 1から 12までのいずれか記載の化合物、その製薬上許容さ れる塩、またはそれらの溶媒和物。
[16] X1が低級アルキレンである、請求項 1から 12までのいずれか記載の化合物、その 製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[17] X2が単結合、低級アルキレンまたは前記へテロ原子基である、 1から 12までのいず れか記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[18] X3が単結合、低級アルキレンまたは前記へテロ原子基である、請求項 1から 12まで のいずれか記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[19] X1が低級アルキレン; X2が単結合、低級アルキレンまたは前記へテロ原子基; X3が 単結合、低級アルキレンまたは前記へテロ原子基； Yが NHCO または CON H—； Ar1が置換されて!、てもよ!/、フエ-ル；および Ar2が置換されて!、てもよ!/、フエ- ル、置換されて 、てもよ 、ヘテロ環または置換されて 、てもよ 、シクロアルキルである 、請求項 1から 12までのいずれか記載の化合物、その製薬上許容される塩、または それらの溶媒和物。
X1が低級アルキレン; X2および X3がそれぞれ独立して単結合、低級アルキレンまた は前記へテロ原子基； Yが式：
[化 8]
Figure imgf000236_0001
(式中、 R3はアルキレン）
で示される基; Ar1が置換されて!、てもよ!/、フエニル；および Ar2が置換されて!、てもよ V、ァリール、置換されて!、てもよ!/、ヘテロ環または置換されて 、てもよ 、シクロアルキ ルである、請求項 1から 12までのいずれか記載の化合物、その製薬上許容される塩 、またはそれらの溶媒和物。
Ar2が、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、ァリールォキシ、ァラルキ ルォキシ、置換されていてもよいァリールォキシ低級アルキル、置換されていてもよい ァリールォキシカルボ-ル、低級アルコキシカルボ-ル、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキ シ、シァ入ォキソ、 SO NH、 SO Me、 SO -環状アミ入置換されていてもよいアミ
2 2 2 2
入置換されていてもよい力ルバモイル、置換されていてもよい力ルバモイルォキシ、 ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ハロゲン化低級ァ ルキルチオ、ハロゲン化低級アルキルカルボ-ル、ヘテロサイクロ低級アルキル、へ テロサイクロ低級アルコキシ、シクロアルキル低級アルコキシ、ァラルキルォキシ、置 換されて!/、てもよ!/、ヘテロァリール、置換されて 、てもよ 、ヘテロァリール-低級アル キル、置換されていてもよいへテロアリール-低級アルキルォキシ、ヘテロサイクル、 ヘテロサイクル低級アルキルォキシ、置換されていてもよいァリール、および置換され ていてもよいへテロアリール力もなる群力も選択される 1またはそれ以上の置換基に よって置換されていてもよい、ァリール、ヘテロ環または下記の縮合環
[化 9]
Figure imgf000237_0001
のいずれかである、請求項 1から 14まで、および 16から 18までのいずれかに記載の 化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[22] Ar2が、ハロゲン、モノ、ジまたはトリハロゲン化低級アルキル、モ入ジまたはトリハ ロゲン化低級アルコキシ、モ入ジまたはトリハロゲン化低級アルキルチオ、モノまた はジ低級アルキルアミ入シクロアルキルメチルォキシ、ベンジルォキシ、低級アルコ キシカルボニルアミ入ニトロ力 なる群力 選択される 1またはそれ以上の置換基に よって置換されていてもよいァリールである、請求項 1から 18まで、および 20のいず れかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[23] Ar1が、置換されて!、てもよ！/ヽァミノによって置換されて！、てもよ！/、フエ-ルである、 請求項 1から 20までのいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、または それらの溶媒和物。
[24] Ar1が、置換されていてもよいへテロアリールである、請求項 1から 13までのいずれ 力に記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[25] X1が低級アルキレン; X2が単結合、低級アルキレンまたは前記へテロ原子基; X3が 単結合、低級アルキレンまたはへテロ原子基; Yがー NHCO—または— CONH—； Ar1が置換されて!、てもよ!/、ヘテロァリールまたは置換されて!、てもよ!/、ヘテロサイク ル；および Ar2が置換されて!、てもよ!/、フエ-ル、置換されて!、てもよ 、ヘテロ環また は置換されて 、てもよ 、シクロアルキルである、請求項 1から 12までの!/、ずれか記載 の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[26] RBが— OH ;Reが水素；および RDが水素である、請求項 8から 25までのいずれか記 載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[27] RBが一 NR (ここに、 R5および はそれぞれ独立して水素、置換されてい てもよぃァノレキノレ、 一 NH—R、 一NH— COR、 一NH— CONHR、 一O—R (各 Rは 、それぞれ独立して水素または置換されて 、てもよ 、アルキル)またはアミノ糖残基） 、 Reが水素；および RDが水素である、請求項 8から 25までのいずれか記載の化合物 、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[28] RBが— NR5R (ここに、 R5が水素、 が親水性置換基によって置換されたァ ルキル、— NH— R、— NH— COR、— NH— CONHR、— O— R (各 Rは、それぞれ 独立して水素または置換されて 、てもよ 、アルキル)またはアミノ糖残基）、 Reが水素 ；および RDが水素である、請求項 8から 25までのいずれか記載の化合物、その製薬 上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[29] RBがー OH、 Reが置換されていてもよいアルキル（アルキル部分には、ヘテロ原子 基が介在していてもよい）；および RDが水素である、請求項 8から 25までのいずれか 記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[30] RBがー OH、 Reが親水性置換基によって置換されたアルキル (アルキル部分には、 ヘテロ原子基が介在していてもよい）；および RDが水素である、請求項 8から 25まで のいずれか記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[31] X1が低級アルキレン; X2が単結合、低級アルキレンまたはへテロ原子基; X3が単結 合、低級アルキレンまたはへテロ原子基; Yがー NHCO—または— CONH—； Ar1 が置換されて 、てもよ 、フエ-ル、置換されて!、てもよ 、ヘテロァリールまたは置換さ れて 、てもよ 、ヘテロサイクル; Ar2が置換されて!、てもよ!/、フエ-ル、置換されて!ヽ てもよいへテロ環または置換されていてもよいシクロアルキルであり、かつ RB、 RCおよ び RD部分について、以下の 1)〜3)：
1)RBが一 NR (ここに、 R5および はそれぞれ独立して水素、置換されてい てもよぃァノレキノレ、 一 NH—R、 一NH— COR、 一NH— CONHR、 一O—R (各 Rは 、それぞれ独立して水素または置換されて 、てもよ 、アルキル)またはアミノ糖残基） 2) Reが置換されて 、てもよ 、アルキル (アルキル部分には、ヘテロ原子基が介在し ていてもよい）；
3) RDが低級アルキル；
の少なくともいずれか 1つの場合を満たす、請求項 7〜 12のいずれか記載の化合物 、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
式：
[化 10]
Figure imgf000239_0001
中、
RAは、式：
X1 - Ar1 - X2 - Y - X3 - Ar2
(式中、 X1、 X2および X3はそれぞれ独立して、
1)単結合、
2)— N =、 =N―、— NR1— (ここに、 R1は水素または低級アルキル）、 O—、— S 一、 SO および SO—からなる群から選択されるへテロ原子基、またはそれら
2
の連結基、あるいは；
3)同一もしくは異なる該ヘテロ原子基力 1個もしくはそれ以上介在していてもよくか つ置換されて 、てもよ 、アルキレンまたはァルケ-レン；
Yは、 NR2CO—、— CONR2— (ここに、 R2は水素または低級アルキル）、または 式：
[化 11]
Figure imgf000240_0001
(式中、 R3はアルキレン）
で示される基;および
Ar1および Ar2はそれぞれ独立して、置換されて!、てもよくかつ不飽和結合を有して V、てもよ 、炭素環またはへテロ環で示される基であり；
RBは、— OHまたは— NR 5' (ここに、 R5および R5' はそれぞれ独立して水素ま たは置換されて 、てもよ 、アルキル）であり；
RGは、水素または置換されていてもよいアルキル (アルキル部分には、ヘテロ原子 基が介在して 、てもよ 、)であり；および
RDは、水素または低級アルキルである]
で示される、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒 和物。
X1が低級アルキレン; X2が単結合またはへテロ原子基が介在していてもよい低級ァ ルキレン； X3が単結合； Yが NHCO -または CONH -； Ar1が置換されて!ヽても よいフエ-ル；および Ar2が置換されていてもよいフエ-ルであり、かつ RBは OH、 Rc および RDは水素である、請求項 32記載の化合物、その製薬上許容される塩、または それらの溶媒和物。
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