WO2006057152A1 - タンパク質分解酵素阻害化合物からなる糖尿病治療剤 - Google Patents

タンパク質分解酵素阻害化合物からなる糖尿病治療剤 Download PDF

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Definitions

  • Antidiabetic agent comprising a proteolytic enzyme inhibitory compound
  • the present invention relates to a proteolytic enzyme inhibitory compound, particularly a compound represented by the general formula (I)
  • Diabetes and Z or diabetic complications comprising a compound represented by the following formula, a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof Prevention and Z or treatment.
  • Insulin is the most important glycemic hormone in animals, and its production and secretion is confined to splenic j8 cells. Therefore, research and development of diabetes drugs include (1) research on development, differentiation, cell death and regeneration of spleen j8 cells, (2) research on insulin secretion mechanism, and (3) research on insufficient insulin action. ing.
  • Spleen j8 cells were previously thought to be non-proliferating cells. After the birth of the spleen, ⁇ cells were newly born from progenitor cells according to various situations, and splenic islands were created. Also, Sorted j8 cells are also known to proliferate at a low rate. On the other hand, some of the j8 cells are lost due to apoptosis and turn over every 40-50 days. In this way, it has been found that the amount of spleen ⁇ cells gradually increases throughout life.
  • insulin secretagogues typified by sulfo-urea agents exhaust slip spleen ⁇ cells.
  • GLP-1 glucagon-like peptide 1
  • GIP gastric inhibitory peptide
  • GLP-1 and GIP are a group of intestinal hormones called incretins, which are peptides that are deeply involved in the regulation of sugar homeostasis. GLP-1 is synthesized in intestinal L-cells by tissue-specific post-translational processing of the glucagon precursor prebloglucagon and released into the circulation in response to a diet. These peptides are the major mediators of the intestinal axis and act by binding to specific receptors.
  • GLP-1 is known to act mainly on the spleen and promote insulin release by ⁇ cells in a glucose concentration-dependent manner. It has also been suggested that it may suppress glucagon secretion, delay gastric cavitation, and increase peripheral glucose processing.
  • GLP-1 administration can normalize postprandial glucose levels in non-insulin dependent diabetic patients, suggesting the potential of GLP-1 as a therapeutic agent for diabetes (Non-Patent Document 1).
  • GLP-1 also has the effect of improving glucose control in insulin-dependent diabetic patients (Non-patent Document 2).
  • Non-patent Document 3 since the insulin release promoting action of GLP-1 depends on the plasma glucose concentration (Non-patent Document 3), severe hypoglycemia with low GLP-1 mediated insulin release at low plasma glucose concentrations. There are advantages such as not causing illness and not showing weight gain. Therefore, it is considered that highly safe treatment of diabetes can be achieved by controlling the blood GLP-1 level as needed.
  • GLP-1 itself or modified GLP-1 can be administered.
  • Power-activated GLP-1 (GLP-l [7-36] amide) is about 1 to Because it becomes inactive GLP-1 (GLP-l [9-36] amide) with a very short plasma half-life of 6 minutes (non-patent document 4), its potential as a therapeutic agent is limited. Yes.
  • exendin-4 has been developed as a stable modified GLP-1 agonist, but it requires injection twice a day, and side effects such as vomiting have been reported.
  • DPP-IV dipeptidylpeptidase IV of active GLP-1
  • Patent Document 1 a compound that induces production or secretion of GLP-1 (Patent Document 1) has also been reported.
  • the proteolytic enzyme inhibitory compound described in JP-A-52-89640 has been shown to suppress the onset of diabetes-like symptoms in a diabetic animal model, and suppresses fasting blood glucose level, It has been reported to show knee insulin production or secretion retention, suppression of plasma glucagon content and glucagon content (Non-Patent Documents 9, 10, 11, and 12).
  • the compound has been shown to promote a significant decrease in blood glucose and thus a decrease in insulin requirement for non-insulin dependent diabetic patients.
  • glucagon secretion abnormality may be improved (Non-patent Document 13).
  • proteolytic enzyme inhibitory compounds according to the present invention are disclosed in JP-A-8-109164, JP-A-7-206801, JP-A-8-143529, JP-A-61-33173. Although these compounds are described in Gazette and Non-Patent Document 14, these compounds can be used to suppress fasting blood glucose levels, keep knee insulin production or secretion, suppress plasma glucagon levels, promote GLP 1 increase, and diabetic complications. It has been shown that it has the action of Patent Document 1: Pamphlet of International Publication No. 99Z08991.
  • Patent Document 3 JP-A-8-109164.
  • Patent Document 4 JP-A-7-206801.
  • Patent Document 6 JP-A-61 33173.
  • Non-Patent Document 2 Creutzfeldt, W. O. and 5 others, Diabetes Care 1996, 19th, No. 6, p. 580-586.
  • Non-patent document 3 George, G. H., 2 people, Nature, 1993, No. 361, p. 362-365.
  • Non-Patent Document 5 Balkan, B and 2 others, Diabetologia, 1999, 42nd pp. 1324-1331.
  • Non-Patent Document 7 The 41st Annual Meeting of the Japanese Diabetes Society, 1998, No. 3N 004.
  • Non-Patent Document 8 The 43rd Annual Meeting of the Japan Diabetes Society, 2000, No. I 5-12. p.342.
  • Non-patent document 9 Sakai, 3 people, Diabetes, 1981, No. 24, No. 1, p. 77-79.
  • Non-Patent Document 10 Sakai, Hoka 3 people, diabetes, 1984, No. 27, No. 10, p. 1083-10
  • Non-Patent Document 11 Eto et al., 9 others, Journal of Endocrine Society of Japan, 1984, No. 60, No. 5, ⁇ 684-695.
  • Non-Patent Document 12 Shimoda, 7 forces, Pancreas, 1993, No. 8, No. 2, p. 196-203.
  • Non-Patent Document 13 Setoguchi, et al., 7 people, Contemporary Medicine, 1989, No. 21, pp. 2806 to 2810.
  • Non-patent document 14 Fujii, S, Biochimca Biophysica Acta, 1981, No. 661, No. 2, p.342.
  • the present inventors seek to find a compound that suppresses and increases Z or lowers blood glucose level.
  • Prophylactic and Z or therapeutic agent for diabetes and Z or diabetic complications comprising a proteolytic enzyme inhibitory compound
  • R iZ represents a hydrogen atom or a Cl-4 alkyl group
  • GLP-1 characterized by administering an effective amount of a compound represented by the general formula (I) described in the above (3), a salt thereof, a solvate thereof or a prodrug thereof to a mammal.
  • a gluca characterized by administering an effective amount of a compound represented by the general formula (I) described in the above (3), a salt thereof, a solvate thereof or a prodrug thereof to a mammal. Gon amount control method,
  • a splenic ⁇ -cell characterized by administering an effective amount of a compound represented by the general formula (I) described in (3), a salt thereof, a solvate thereof or a prodrug thereof to a mammal.
  • Cell regeneration promoting method
  • Insulin synthesis characterized by administering an effective amount of a compound represented by the general formula (I) described in (3), a salt thereof, a solvate thereof or a prodrug thereof to a mammal Promotion method,
  • the compound represented by the general formula (I) is N-aryl-N — [(E) —2-methyl-3- [4- (4-amidinophenoxycarbol) monophenyl] prop Nyl] aminoacetate or N-aryl N— ⁇ (2E) — 3— [4— ( ⁇ 4— [Amino (imino) methyl] phenoxy ⁇ carbol) phenol] 2-methyl-2-pro Penol ⁇ glycine, their salts, their solvates or their prodrugs.
  • the proteolytic enzyme inhibitory compound according to the present invention comprises a GLP-1 production enhancing action, a glucagon amount inhibiting action, a blood glucose level raising and Z or lowering action, a lipid rise inhibiting and / or lowering action, and insulin Since it has a synthesis promoting action, it can be used as a preventive and Z or therapeutic agent for diabetes and Z or diabetic complications.
  • FIG. 1 shows changes over time in the hypoglycemic effect of a compound according to the present invention in KK—A y ZTa mice (* *: P ⁇ 0. Olvs control group, *: P ⁇ 0. It is a figure which shows (05vs control group).
  • examples of the Cl to 3 alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and an isopropyl group.
  • the Cl to 4 alkyl group includes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec butyl and tert butyl groups.
  • Cl to 6 alkyl groups include straight chain and branched alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, sec butyl, tert butyl, pentyl and hexyl groups. Is mentioned.
  • Cl to 8 alkyl groups include linear and branched groups such as methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, sec butyl, tert butynole, pentinole, hexyl, heptinole and octyl groups.
  • An alkyl group is mentioned.
  • the Cl to 10 alkyl group includes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butinole, isobutinole, sec-butinole, tert-butinole, pentinole, hexinole, heptinole, octyl, nor and Examples thereof include linear and branched alkyl groups such as a decyl group.
  • examples of the C7-10 phenylalkyl group include straight-chain and branched alkyl groups of methyl, ethyl, propyl and butyl groups which are substituted by one phenyl group.
  • the C2-10 alkenyl group includes vinyl, probe (eg, aryl or 2-propenyl), butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl, nonenyl. And straight-chain and branched alkenyl groups such as decenyl, undecyl and dodecyl groups.
  • examples of the Cl-4 alkoxy group include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy and tert-butoxy groups.
  • the Cl-10 alkoxy group includes methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, hexyloxy, Examples include straight-chain and branched alkoxy groups such as isohexyloxy, heptyloxy, octyloxy, noroxy and decyloxy groups.
  • examples of the C2-5 acyl group include straight chain and branched chain acyl groups such as ethanol, propanol, butanol, 2-methylpropanol, pentanoyl, 2-methylbutanoyl and 3-methylbutanoyl groups.
  • examples of the halogen atom include fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.
  • a trihalomethyl group is a methyl group substituted with three halogen atoms.
  • Specific examples include trifluoromethyl, trichloromethyl, and tribromomethyl groups.
  • examples of the Cl to 4 alkylene group include methylene, ethylene, propylene, isopropylene, butylene, and isobutylene groups.
  • the Cl-8 alkylene group includes linear and branched alkylene groups such as methylene, ethylene, propylene, isopropylene, butylene, isobutylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene and otatamethylene groups. Can be mentioned.
  • the C2-8 alkylene group includes linear and branched alkylene groups such as ethylene, propylene, isopropylene, butylene, isobutylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene and octamethylene groups. Is mentioned.
  • the C2-8 alkylene ylene group includes straight-chain groups such as beylene, probelene, 1 or 2 butenylene, butagenylene, pentenylene, hexenylene, heptenylene and octylene. As well as branched alkylene groups.
  • the C2-8 alkylene group includes ethylene, 1 or 2 propylene, 1 or 2-butynylene, pentylene, hexynylene, heptylene and octylene. Examples thereof include straight-chain and branched alkynylene groups such as a dilene group.
  • a C2-8 alkylene group in which one or two carbon atoms in the main chain are substituted with a sulfur atom or a sulfur atom and a phenylene group includes thiaethylene (one CH—S
  • 1 or 2 carbon atoms in the main chain are sulfur atoms or sulfur atoms and C4-8 alkylene groups substituted with biphenylene groups include thiabutylene (one S—CH—C ⁇ C, C ⁇ C—CH—S), thiapenti- Len(
  • the 7- to 14-membered bicyclic or tricyclic heterocycle containing one nitrogen atom includes indole, indoline, quinoline, 1,2,3,4-tetrahydroquinoline and carbazole. A ring etc. are mentioned.
  • the C2-10 alkane group having 1 to 3 double bonds includes a bull, a pail (for example, a aryl or 2-probe), a buture, a pentale, Hexael, heptul, otatur, nonel, deserl, butagel, pentagel, hexagenil, heptagenil, octagenil, nonagenil, decadienyl, hexatriol, heptatriel, otatrie- Ruthel, nonatriol, decatryl group and the like and isomers thereof.
  • a pail for example, a aryl or 2-probe
  • a buture for example, a aryl or 2-probe
  • a pentale Hexael
  • heptul heptul
  • otatur nonel
  • deserl butagel
  • pentagel pentagel
  • hexagenil heptagenil
  • octagenil nonagenil
  • examples of the protease inhibitor compound include serine protease inhibitor compounds such as trypsin inhibitor compounds and chymotrypsin inhibitor compounds, preferably trypsin inhibitor compounds.
  • examples of serine protease inhibitor compounds include, for example, JP-A-52-89640, JP-A-8-109164, JP-A-7-206801, JP-A-8-143529. And the like, and salts thereof, solvates thereof, and prodrugs thereof described in JP-A-61-33173.
  • the compound names according to the present invention and the compound names shown in the examples were named by ACDZName (version 6.00, manufactured by Advance d Chemistry Development Inc.).
  • preferred compounds include those represented by general formula (I), 6 amidino 2 naphthyl p gua-dinobenzoate, 6 amidino 1 naphthyl 4— [(4,5 dihydro 1 1H —imidazole 2 —yl ) Amino] benzoate and N, N-dimethylcarbamoylmethyl 4- (4-gua-dinobenzoyloxy) phenol acetate, salts thereof, solvates thereof and prodrugs thereof.
  • specific compounds represented by the general formula (I) include 4 [amino (imino) methyl] phenyl 4- ⁇ [(2 ethoxy-2-oxoethyl) (phenol ) Amino] carbol ⁇ benzoate, 4— [amino (imino) methyl] phenol 4— ⁇ (1E) — 3— [(2 ethoxy-2 oxoethyl) (phenol) amino] 3 oxo 1 Probe ⁇ benzoate, ethyl N— [4— ( ⁇ 4— [amino] imoxy) carbol) benzoyl] tryptophanate, ethyl 1— [4— ( ⁇ 4— [amino ( Imino) methyl] phenoxy ⁇ carbol) benzoyl] -L-prolinate, ethyl 1 [4 ((4- (amino) methyl ⁇ phenoxy ⁇ carbol) benzoyl] —D-prolinate, benzy
  • Ethyl 4 ( ⁇ [(2R) — 2— ( ⁇ (2E) —3— [4 ( ⁇ 4— [Amino (imino) methyl] phenol ⁇ carbol) phenyl] 2 Methyl 2 propenoyl ⁇ Amino) 3 Ethoxy-3 oxopropyl] sulfar ⁇ methyl) benzoate, ethyl 3— ( ⁇ [(2R) -2- ( ⁇ (2E) — 3— [4— ( ⁇ 4 [Amino (imino) methyl] Phenyl ⁇ Carbon) Fur]-2-Methyl-2-propenoyl ⁇ Amino) 1-3Ethoxy1-3-oxopropyl] sulfar ⁇ methyl) benzoate, 4- [Amino (Imino) methyl] phenol 4 — ((1E) — 3— ⁇ [(1 R) —2 ethoxy—1— ( ⁇ [(2E) —4 ethoxy—
  • the compound represented by the general formula (I) is preferably
  • N is a hydrogen atom.
  • the compound has a leukotriene B4 (LTB4) receptor antagonistic activity in addition to the proteolytic enzyme inhibitory activity against trypsin, thrompin, spleen and plasma kallikrein, plasmin and the like (Japanese Patent Laid-Open No. 8-143529).
  • GLP-1 means glucagon-like peptide 1-1.
  • GLP-1 increase promotion or production enhancement includes GLP-1 production and induction of Z or secretion, but may be an action.
  • GLP-1 production and Z or secretion induction are GLP-1 induction resulting from an increase in lmRNA expression, GLP-1 production resulting from an increase in protein synthesis, and GLP-1 production. Induction induced by increased secretion from cells, GLP-1 induced by increased secretion into blood, and GLP-lmRNA and Z in each process. Or the action selected from suppression of GLP-1 degradation.
  • suppression of GLP-1 decrease is an action that may contain an inhibitory action on GLP-1 degradation.
  • blood glucose (value) increase suppression and Z or blood glucose (value) decrease are the suppression of an increase in fasting and satiety blood glucose levels and the activity of reducing Z or blood glucose level, after glucose load It is selected from the activity that suppresses the blood glucose level up to 2 hours and suppresses Z or the blood glucose level and the activity that suppresses the increase of HbA and decreases Z or HbA
  • fasting blood glucose level is about 126 mgZdL or less
  • blood glucose level for up to 2 hours after glucose load is about 200 mgZdL or less
  • HbA is about 6.1% or less.
  • the fasting blood glucose level is about 1 lOmgZdL or less
  • the blood glucose level for 2 hours after glucose load is about 140 mgZdL or less
  • the HbA is about 5.5% or less.
  • the suppression of the amount of glucagon is an action including reducing the fasting blood glucagon concentration to about 430 pgZ mL or less.
  • the promotion of insulin synthesis is an action even if the insulin secretion index is about 0.4 or more, preferably about 0.8 or more.
  • blood lipid improvement or lipid lowering means a decrease in total cholesterol level, an increase in HDL (High Density Lipoprotein) cholesterol level, LDL (Low
  • Denscity Lipoprotein Lowers the amount of cholesterol, lowers the amount of free fatty acids, and lowers the amount of neutral fat (triglyceride, etc.). Lowering total cholesterol means that it only needs to have an activity to lower total cholesterol, preferably lowering about 240 mgZdL or less, particularly preferably about 220 mgZdL or less on fasting. means.
  • the increase in the amount of HDL cholesterol means that it only needs to have an activity to increase the amount of HDL cholesterol, preferably an action that can increase to about 40 mgZdL or more, particularly preferably about 50 mgZdL or more on an empty stomach Means.
  • LDL cholesterol level reduction has the activity to reduce LDL cholesterol level. This means that, however, it preferably means an action that can be reduced to about 150 mgZdL or less on an empty stomach.
  • the reduction in the amount of free fatty acid means that it should have an activity to reduce the amount of free fatty acid! / ⁇ , but preferably has an action that can be reduced to about 620 EqZL or less.
  • reduced triglyceride means that it should have activity to reduce triglyceride, but preferably about 200 mg ZdL or less, particularly preferably about 150 mg fasting. It means an action that can be reduced below ZdL.
  • splenic ⁇ cell regeneration promotion means proliferation of splenic ⁇ cells decreased in the body, separation of stem cells (eg, embryonic stem cells, etc.) into insulin secreting cells, and sputum or proliferation.
  • stem cells eg, embryonic stem cells, etc.
  • somatic stem cells such as splenic stem epithelial cells
  • somatic stem cells such as splenic stem epithelial cells
  • an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an alkylene group, an alkylene group, and an alkylene group include straight-chain and branched-chain groups.
  • Optically active substances having optical activity (D, L, d, 1), tautomers, polar bodies by chromatographic separation (high polarity, low polarity), equilibrium compounds, rotamers Any mixture of these and racemic mixture are all included in the present invention.
  • the compound represented by the general formula (I) according to the present invention is converted into a salt by a known method.
  • the salt include alkali metal salts, alkaline earth metal salts, ammonium salts, amine salts, acid addition salts and the like.
  • a pharmaceutically acceptable salt is preferable, and an acid addition salt is particularly preferable.
  • the salt is preferably water-soluble. Suitable salts include alkali metal (eg, potassium, sodium, etc.), alkaline earth metal (eg, calcium, magnesium, etc.) salts, ammonium salts, pharmaceutically acceptable organic amines (eg, , Tetramethylammonium, triethylamine, methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine monotris (hydroxymethyl) aminomethane, lysine, arginine, N -Methyl D glucamine, etc.).
  • alkali metal eg, potassium, sodium, etc.
  • alkaline earth metal eg, calcium, magnesium, etc.
  • ammonium salts eg, pharmaceutically acceptable organic amines (eg, , Tetramethylammonium, triethylamine, methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine,
  • the acid addition salt is preferably water-soluble.
  • Suitable acid addition salts include, for example, inorganic acid salts or acetates such as hydrochloride, dihydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, nitrate, trifluoroacetate , Lactate, tartrate, benzoate, tamate, methanesulfonate, dimethanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethionate, glucuronate and Powers including organic acid salts such as dulconate, etc.
  • Preferred are hydrochloride, dihydrochloride, dimethanesulfonate and methanesulfonate.
  • the solvate is preferably non-toxic and water-soluble. Suitable solvates include examples For example, solvates such as water and alcohol solvents (for example, ethanol and the like) can be mentioned.
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) is a compound that is converted into the compound represented by the general formula (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like in vivo.
  • a prodrug of the compound represented by the general formula (I) when the compound represented by the general formula (I) has an amino group, the amino group is acylated, alkylated, or phosphorylated.
  • Compound (for example, the amino group of the compound represented by the general formula (I) is converted to eicosanolation, alanylation, pentylaminocarbolation, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolene 4-yl) Methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, bivalyloxymethylation, acetomethylation, tert-butylated compounds, etc.), and compounds represented by general formula (I) have a hydroxyl group In this case, the hydroxyl group is acylated, alkylated, phosphorylated, borated, for example (for example, the hydroxyl group of the compound represented by the general formula (I) is acetylated, palmylated, propanoylated, When the compound represented by the general formula (I) has a carboxy group, valoylation, succination, fumarylation, alanylation, dimethylaminomethylcarbonylated compounds
  • proteolytic enzyme inhibiting compounds are disclosed in JP-A-52-89640, JP-A-8-109164, JP-A-7-206801, JP-A-8-143529.
  • it can be produced according to the method described in JP-A-61-33173 or a method analogous thereto, the method shown in the Examples of the gazette or a known method.
  • the compound according to the present invention represented by the general formula (I) is produced according to the method described in JP-A-8-109164 or a method analogous thereto or the method described in the examples of the publication. be able to.
  • the compound according to the present invention is used for diabetes, for example, non-insulin dependent diabetes mellitus, ketosis resistant diabetes, young adult-onset diabetes, insulin-dependent diabetes, diabetes that tends to ketosis, juvenile diabetes, insulin deficiency diabetes, It is considered useful as a preventive and Z or therapeutic agent for starvation diabetes, latent diabetes (potential diabetes), unstable diabetes, asymptomatic diabetes, splenic diabetes, or prediabetes (borderline diabetes).
  • the compound according to the present invention has diabetic complications such as diabetic acidosis, diabetic neuropathy, diabetic polyneuropathy, diabetic myopathies, diabetic lipoids. Necrosis, diabetic gastric paresis, diabetic xanthoma, diabetic gangrene, glycouremic arthritis, diabetic balanitis, diabetic thoracic nerve root disorder, diabetic muscular atrophy, diabetic coma, diabetic thread Spherical sclerosis, diabetic lipemia, diabetic gingivitis, diabetic eczema, diabetic neurotic vaginal fluid, diabetic spinal cord fistula, diabetic breathing, diabetic iris leveosis, diabetic One or more complications selected from cataract, diabetic dermatitis, diabetic nephropathy and diabetic retinopathy, arteriosclerosis, ischemic heart disease, myocardial infarction, angina, cerebrovascular disorder, stroke, Cerebral infarction, obstructive arteriosclerosis
  • the compound according to the present invention has LTB4 (leukotriene B4) antagonism and the like in addition to the blood glucose-improving action and the lipid-improving action (JP-A-8-143529), and is therefore included in diabetic complications. It is considered useful for the prevention and Z or treatment of arteriosclerosis (Arterioscler Thromb Vase Biol., 24,369-375 (2004)).
  • the compounds according to the present invention are considered to be useful as preventive and Z or therapeutic agents for diseases that can be prevented and Z or treated by GLP-1.
  • Diseases that can be prevented and Z or treated by GLP-1 mean diseases that can be prevented and Z or treated by increasing the level of GLP-1 in the blood, Z or thread and tissue, and maintaining and suppressing Z or decrease it. To do.
  • the above diseases and glucagonoma or glucagonoma syndrome and hyperglucagonemia can be mentioned.
  • the toxicity of the compounds according to the present invention is very low and is sufficiently safe for use as a medicine.
  • the compounds, their salts, their solvates or their prodrugs according to the present invention are: (1) complementation and Z or enhancement of the prevention and Z or therapeutic effects of the above-mentioned diseases by the compounds according to the present invention. , (2) Kinetics of compounds according to the present invention ⁇ Absorption, reduction in dosage, and Z or (3) Combination or combination with other drugs to reduce side effects of the compounds according to the present invention It may be administered as an agent.
  • the combination of the compound according to the present invention and another drug may be administered in the form of a combination agent in which both components are mixed in one preparation, or in a separate preparation. May be.
  • simultaneous administration and administration by time difference are included.
  • the administration according to the time difference may be such that the drug according to the present invention is administered first, the other drug may be administered later, the other drug is administered first, and the compound according to the present invention is administered later.
  • each administration method is the same or different.
  • the other drug may be a low molecular weight compound or a high molecular protein, polypeptide, polynucleotide (DNA, RNA, gene), antisense, decoy, antibody, or vaccine. Etc.
  • the dosage of other drugs can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the compounding ratio of the drug according to the present invention and other drugs includes the age and body weight of the administration subject, the administration method, the administration time, the target disease, the symptoms, the combination It can be selected as appropriate. For example, 0.01 to 100 parts by mass of another drug may be used for 1 part by mass of the drug according to the present invention. Two or more other drugs may be administered in combination at an appropriate ratio.
  • other drugs that complement and Z or enhance the preventive and Z or therapeutic effects of the drug according to the present invention are not only those that have been found so far, but will be found in the future based on the mechanism described above. Included.
  • Examples of other drugs include aldose reductase inhibitors, insulin preparations, insulin secretagogues, fast-acting insulin secretagogues, sulfonylureas, biguanides, GLP-1 analogs, DPP-IV inhibitors , At-dalcosylase inhibitors, glucagon antagonists, PPAR agonists, PPAR— ⁇ agonists, PPAR— ⁇ agonists, or PPAR—a and ⁇ agonists, fructose 'bisphosphatase inhibitors, GSK—3 j8 inhibitors, High Low-affinity sodium Z-glucose cotransporter inhibitor, Glut4 translocation promoter, phosphatidylinositol stimulator, phosphatase, PG synthesis stimulator, trypsin phosphatase inhibitor, hydroxysteroid dehydrogenase inhibitor, cal- Chin, palmitoyltransferase inhibitor, lipase inhibitor, lipid peroxidase inhibitor
  • aldose reductase inhibitor for example, Risarestat, Imirestat, Sorbiny Nore, Fidarestat, Xenaresstat, Ponareresstat, Tonorrestat, Zonolerestat, Epalrestat, Metosolvinyl, Minolrestat, Lindolestat
  • aldose reductase inhibitor for example, Risarestat, Imirestat, Sorbiny Nore, Fidarestat, Xenaresstat, Ponareresstat, Tonorrestat, Zonolerestat, Epalrestat, Metosolvinyl, Minolrestat, Lindolestat
  • examples include JTT-811, SG-210, bimoclomol, AL-1567, TAT, AS-3201, NZ-314, and AD 5467.
  • Insulin preparations include, for example, insulin detemir, insulin isnorthol, insulin 'granoresin, insulin' gnorelidin, insulin 'spout mouth, insulin (gene thread reversible) (trade name; Ishuman), inhaled insulin, transdermal insulin , Insulin semi— synthe tic, insulin oral, HMR-4006, NN-344, INGAP peptide, Albulin, Baslin, AI-401 and the like.
  • insulin secretagogue examples include repaglinide, miglitol, exesenide, and AVE-0010.
  • fast-acting insulin secretagogues examples include nateglinide and mitiglinide 'calcium hydrate.
  • Examples of the sulfonylurea drug include tolptamide, glycloviramide, acetohexamide, chlorpropamide, tolazamide, gliclaside, daribenclamide, glimepiride and the like.
  • biguanides examples include metformin and buformin.
  • GLP-1 analogs include insulinotropin, liraglutide, CJC 1131, GLP-1, R-1583, LY-307161, and rGLP-1 (Betatropin).
  • DPP-IV inhibitors examples include LAF-237, P-32,98, P-93,01, TS-021, 815541, 825964, 823093, TA-6666, and MK-0431.
  • Examples of the inhibitor include miglitol, voglibose and carboxylose.
  • Examples of the glucagon antagonist include NN-2501.
  • the PPAR agonist may be an agonist for PPAR o ;, y and ⁇ receptors. A combination of two or more of these may be used. Examples thereof include GW-677954, GW-544 and bexarotene.
  • PPAR- ⁇ agonists for example, pioglitazone 'hydrochloric acid, rosiglitazone' maleic acid
  • PPAR—alpha agonists such as K—l l l, LY—510929, AVE—0847 and
  • PPAR-a and ⁇ agonists include, for example, muraglitazar, tesaglitazar, ⁇ — 559, GW—409544 and ONO—5129 isometric.
  • fructose 'bisphosphatase inhibitor examples include CS-917 and MB063 22.
  • GSK-3 j8 inhibitors examples include CT118637, GI179186X, CP-70949, GW78475 2X and GW784775X.
  • Examples of the high and low affinity sodium Z glucose cotransporter inhibitor include T-1095, KGT-1251, AVE-2268 and the like.
  • Examples of the Glut4 migration promoter include YM-1919.
  • Examples of phosphatidylinositol stimulants include reglitarsal.
  • Examples of the insulin sensitivity enhancer include FK-614, MBX-102, CLX-0901, dexlipotam, and GPI-5633.
  • Examples of the phosphate addition-degrading enzyme inhibitor include ingliforib and AVE-5688.
  • prostaglandin synthesis stimulants include Tarabetic.
  • trypsin phosphatase inhibitor examples include ISIS-113715.
  • Examples of the hydroxysteroid dehydrogenase inhibitor include BVT-3498 and AMG-331.
  • Palmitoyltransferase inhibitor is ST-1326.
  • lipase inhibitor examples include orlistat and ATL-962.
  • lipid peroxidase inhibitors examples include tirilazad 'mesylic acid.
  • Examples of the donomin D2 agonist include promocributine mesylate and uridine.
  • ⁇ 3 agonists examples include YM-178, solabegron hydrochloride, N-5984, and LY-377604.
  • amylin agonist examples include pramlintide acetate and the like.
  • histamine HI antagonist examples include ReN-1869 and the like.
  • Examples of the sodium channel antagonist include oxcarbazepine and the like.
  • Examples of adenosine A2 agonists include MRE-0094.
  • Examples of the potassium channel opener include NN-414 and the like.
  • antioxidant examples include EGb-761.
  • Examples of 5-HT uptake inhibitors include duloxetine hydrochloride.
  • Examples of 5-HT2C agonists include APD-356.
  • TNF- ⁇ antagonists examples include BLX-1002.
  • anti-CD3 monoclonal antibody examples include TRX-4.
  • anti-GDF-8 antibodies examples include ⁇ -029.
  • IL-2 agonists examples include denileukin diftitox.
  • HGF-1 examples include mecasermin rinfabate, somatomedin-I (genetical recombination), mecasermin (genetic recombination), PV-705, and pegpisomanto.
  • somatostatin agonists examples include BIM-23190.
  • PKC inhibitors examples include ruboxistaurin and the like.
  • NGF agonist examples include TAK-428 and the like.
  • Examples of the EGF agonist include DWP-401 and the like.
  • Examples of PDGF agonists include force prermin and the like.
  • immunosuppressive drugs examples include tiplimotide, AVE-0277, NBI-6024, rhG AD65 and the like.
  • antidiabetic or diabetic complications include, for example, pyridoxamine 'hydrochloride, virginyl guanidine, capsaicin, S-15261, CS-011, R-1439, R-765, R-1438, R-1440, AnervaX. RA, V—411, Gluconoct, TAK—654, c—33 47, CKD—401, ESP—A, Y—128, QR—333, EXO—226, P—57, 2nd generation leptin, RO — 63— 8695 and DI-5012.
  • antihypertensive drugs for example, antihypertensive drugs, diuretics, hyperlipidemia drugs, circulation improving drugs, stroke drugs, kidney disease drugs, knee disease drugs, antiplatelet drugs, anti-arteries
  • examples include sclerosants and anti-inflammatory drugs.
  • Antihypertensive drugs include calcium antagonists, angiotensin II synthase inhibitors and Ngiotensin ⁇ antagonist, etc.
  • diuretic examples include torasemide, amicolide, furosemide, hydrothiazia thiazide, mannitol, isosorbide, azosemide, spironolatatone and potassium canleate.
  • Examples of drugs for treating hyperlipidemia include PPAR a and ⁇ agonists, HMG-CoA reductase inhibitors, and cholesterol absorption inhibitors.
  • PPAR a and ⁇ agonists include PPAR a and ⁇ agonists, HMG-CoA reductase inhibitors, and cholesterol absorption inhibitors.
  • vasodilators examples include vasodilators, platelet aggregation inhibitors, thrombolytic agents and the like.
  • vasodilators e.g., butoctamide 'semisuccinic acid, fosphenytoin disodi um, ozadarel' sodium, amantadine 'hydrochloric acid, idebenone, -sergoline, arracetam, memantine' hydrochloric acid, dirubadipine, allocinolol 'hydrochloric acid, bedipine 'Hydrochloric acid, cal Vezirol, perindopril elpmin, oral sultan; potassium, candesartan cilexetil, bosentan, irbesartan, fasudil hydrate 'hydrochloric acid, nicorandil, pravastatin' sodium, eptifibatide, icosapentate ethyl, cil
  • Examples of the therapeutic agent for stroke include ozadarel 'sodium, argatroban, edaravone, aspirin, ticlovidin, cilostazol, and sulfarin.
  • Examples of the therapeutic agents for renal diseases include dilazep hydrochloride, dipyridamole, icodextrin, persanthin, comedian, prednin, solmedrol, endoxan, imran, bredinin, sandymiyun, heparin, hufarin, renibase and captolyl.
  • Examples of therapeutic agents for splenic diseases include urinastatin, gabexate mesylate, most potent mesylate and nafamostat mesylate.
  • Antiplatelet drugs include, for example, daltenoline 'sodium, danapaloid' sodium, henoline 'calcium, heparin' sodium, heparin analogs, parnaparin 'sodium, leviparin' sodium, citrate 'sodium and ⁇ rufaline' potassium, etc. Can be mentioned.
  • anti-atherosclerotic agents examples include pravastatin, simpastatin, clofibrate, clinofibrate, bezafibrate, cholestyramine, probucol, -seritrol, eicosapentaenoic acid, ticlopidine, cilostazol, beraprost, and limaprost .
  • Examples of the anti-inflammatory drug include NSAID (nonsteroidal anti-inflammatory analgesic) and selective COX (cycloxygenase) II inhibitor.
  • NSAID nonsteroidal anti-inflammatory analgesic
  • selective COX cycloxygenase II inhibitor
  • the mass ratio of the compound according to the present invention to another drug is not particularly limited.
  • Other drugs may be administered in combination of any two or more.
  • the compound of the present invention or the combination of the compound of the present invention and another drug for the above purpose it is usually administered systemically or locally in an oral or parenteral form.
  • the dose of the compound according to the present invention varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but is usually once a day in a range of from 1 to 1 lg per adult.
  • the dose varies depending on various conditions, and therefore the dose may be sufficient if it is less than the above dose, or administration may be necessary beyond the range.
  • a solid preparation for internal use or a liquid for internal use for oral administration or a slow-release in oral administration. It is used as a releasable preparation or injection for parenteral administration, external preparation, inhalant or suppository.
  • Examples of solid preparations for internal use for oral administration include tablets, pills, capsules, powders and granules.
  • Capsules include hard capsules and soft capsules.
  • one or more of the active substances can be used as it is or in the form of excipients (eg, ratatoses, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), binders (eg, hydroxypropyl). Cellulose, polypyrrole pyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, etc.), disintegrants (eg, calcium cellulose glycolate), lubricants (eg, magnesium stearate), stabilizers, solubilizing agents (eg, , Glutamic acid, aspartic acid, etc.) and the like, and formulated into a conventional method.
  • excipients eg, ratatoses, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.
  • binders eg, hydroxypropyl.
  • disintegrants eg, calcium cellulose glycolate
  • a coating agent for example, sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.
  • a coating agent for example, sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.
  • two or more layers are also included. Also included are the forces of absorbable substances such as gelatin.
  • Liquid preparations for internal use for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like.
  • a solution one or more active substances are dissolved, suspended or emulsified in a commonly used diluent (for example, purified water, ethanol, or a mixture thereof).
  • this solution may contain wetting agents, suspending agents, emulsifiers, sweeteners, flavors, fragrances, preservatives or buffers.
  • sustained-release preparations for oral administration are also effective.
  • the gel-forming substance used in these sustained-release preparations can swell with a solvent, colloidal particles are connected to each other, take a three-dimensional network structure, and form a jelly-like object that loses fluidity. It is a substance. On the preparation, it is mainly used as a binder, thickener and sustained release base.
  • hydroxypropylmethyl cellulose (hereinafter abbreviated as HPMC) is preferably used.
  • HPMC HPMC with different substitution degrees and viscosities of hydroxypropoxyl and methoxyl groups
  • Metroles 6 OSH (HPMC2910) or 90SH (HPMC2208) type with average viscosity power OOOcps is suitable. .
  • Injections for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections used by dissolving or suspending in a solvent at the time of use.
  • An injection is used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent.
  • the solvent include distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol, and combinations thereof.
  • this injection contains a stabilizer, a solubilizing agent (for example, glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), a suspending agent, an emulsifying agent, a soothing agent, a buffering agent or a preservative.
  • a solubilizing agent for example, glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.
  • a suspending agent for example, glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.
  • Including, ok. These are sterilized in the final process or manufactured by aseptic manipulation. It can also be used as a sterilized solid agent (for example, a lyophilized product is produced and dissolved in sterilized or sterile distilled water for injection or other solvent before use).
  • Examples of external dosage forms for parenteral administration include ointments, gels, creams, poultices, patches, liniments, sprays, inhalants, sprays, aerosols and the like. Includes nasal drops. These contain one or more active substances and are prepared by known methods or commonly used formulations.
  • the ointment is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by mixing or melting one or more active substances in a base.
  • the ointment base is selected from known or commonly used forces.
  • higher fatty acid or higher fatty acid ester for example, adipic acid, myristic acid, normitic acid, stearic acid, oleic acid, adipic acid ester, myristic acid ester, palmitic acid ester, stearic acid ester, oleic acid ester, etc.
  • Waxes eg, beeswax, whale wax, ceresin, etc.
  • surfactants eg, polyoxyethylene alkyl ether phosphates, etc.
  • Higher alcohols eg, cetanol, stearyl alcohol, cetostearyl alcohol, etc.
  • silicone oil eg, dimethylpolysiloxane
  • hydrocarbons eg, lyophilic petrolatum, white petrolat
  • the gel is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by melting one or more active substances in a base.
  • the gel base may be selected from known or commonly used forces.
  • lower alcohols for example, ethanol, isopropyl alcohol, etc.
  • gelling agents for example, carboxymethylcellulose, hydroquine chinose resinose, hydroxypropino resinose, ethino resinose, etc.
  • neutralizer For example, triethanolamine, diisopropanolamine, etc.
  • surfactants eg, polyethylene glycol monostearate, etc.
  • gums water, absorption promoters and anti-rash agents are used alone or in combination of two or more.
  • absorption promoters and anti-rash agents are used alone or in combination of two or more.
  • it may contain a preservative, an antioxidant or a flavoring agent.
  • the cream is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting or emulsifying one or more active substances in a base.
  • the cream base is selected from known or commonly used ones. For example, higher fatty acid esters, lower alcohols, hydrocarbons, polyhydric alcohols (eg, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, etc.), higher alcohols (eg, 2-hexyldecanol, cetanol, etc.), emulsifiers (For example, polyoxyethylene alkyl ethers, fatty acid esters, etc.), water, absorption accelerators and anti-rash agents are used alone or in admixture of two or more. Furthermore, a preservative, an antioxidant or a flavoring agent may be included.
  • the poultice is produced by a known or commonly used formulation.
  • one or more active substances can be melted into a base, spread as a kneaded product and spread on a support.
  • the poultice base is selected from known or commonly used ones.
  • thickeners eg, polyacrylic acid, polybutylpyrrolidone, gum arabic, starch, gelatin, methylcellulose, etc.
  • wetting agents eg, urea, glycerin, propylene glycol, etc.
  • fillers eg, kaolin, oxidized) Zinc, talc, calcium, magnesium, etc.
  • Solubilizers, tackifiers and anti-rash agents may be used alone or in admixture of two or more. Further, it may contain a preservative, an antioxidant or a flavoring agent.
  • the patch is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base and spreading and coating them on a support.
  • the base for patch is selected from known or commonly used ones. For example, those selected from high molecular weight bases, fats and oils, higher fatty acids, tackifiers and rash prevention agents may be used alone or in admixture of two or more. Further, it may contain a preservative, an antioxidant or a flavoring agent.
  • the liniment is produced by a known or commonly used formulation.
  • one or more active substances may be selected from water, alcohol (for example, ethanol, polyethylene dallicol, etc.), higher fatty acids, glycerin, soap, emulsifier, suspending agent and the like. It is prepared by dissolving, suspending or emulsifying as described above. In addition, it may contain preservatives, antioxidants or flavoring agents!
  • sprays, inhalants, and sprays are buffers that provide isotonicity with stabilizers such as sodium bisulfite, such as sodium chloride and sodium quenate.
  • stabilizers such as sodium bisulfite, such as sodium chloride and sodium quenate.
  • an isotonic agent such as citrate may be contained.
  • a method for producing a spray is described in detail in, for example, US Pat. Nos. 2,868,691 and 3,095,355.
  • Inhalants for parenteral administration include aerosols, inhalable powders or inhalable solutions, which are dissolved or suspended in water or other suitable medium at the time of use.
  • the form to use may be sufficient.
  • preservatives eg, salt benzalcoum, parabec Colorants, buffering agents (for example, sodium phosphate, sodium acetate, etc.), tonicity agents (for example, sodium chloride salt, concentrated glycerin, etc.), thickeners (for example, cariboxybule polymer, etc.) ), An absorption accelerator and the like are appropriately selected as necessary.
  • buffering agents for example, sodium phosphate, sodium acetate, etc.
  • tonicity agents for example, sodium chloride salt, concentrated glycerin, etc.
  • thickeners for example, cariboxybule polymer, etc.
  • An absorption accelerator and the like are appropriately selected as necessary.
  • lubricants eg, stearic acid and its salts
  • binders eg, starch, dextrin, etc.
  • excipients eg, lactose, cellulose, etc.
  • coloring It is prepared by appropriately selecting an agent, preservative (for example, salt benzalcoum, paraben, etc.) or an absorption enhancer.
  • a nebulizer for example, an atomizer, nebulizer, etc.
  • an inhalation administration device for powder medicine is usually used when administering an inhalation powder.
  • compositions for parenteral administration include suppositories for rectal administration and pessaries for intravaginal administration that contain one or more active substances and are prescribed by conventional methods.
  • Glucose solutions (2 gZkg, 10 mLZ) were orally administered to animals fasted for 18 hours or more from the administration on the 14th day.
  • the blood glucose level was measured before and 120 minutes after the glucose load.
  • Each compound was administered 3 hours before glucose loading. All blood was collected under anesthesia 3 hours after glucose loading.
  • the blood was centrifuged to obtain plasma. Plasma was stored frozen in an ultra-low temperature freezer until measurement and used for the following measurements.
  • Plasma insulin levels are ELISA methods (Insulin Kit for Levis Insulin Mouse, Shibayagi Co., Ltd.) and plasma glucagon levels (hereinafter abbreviated as I RG levels) are ELISA methods (YK090 Glucagon). EIA kit, Yauchihara Laboratory Co., Ltd.), and measurement was performed using a plate reader (Immuno Mini NJ-2300, Nalge 'Nunk' International Co., Ltd.).
  • the mean value error was calculated for each group. Significant difference tests were performed between the vehicle group and each treatment group after the F test, with Student t-test in the case of equal variance and Aspin-Werch t test in the case of unequal variance. The significance level is less than 5% (p ⁇ 0.05), and it is divided into less than 1% (* *: p ⁇ 0.01) and less than 5% (*: p ⁇ 0.05). To do.
  • Table 1 shows the effect on blood glucose level of a single dose of each compound.
  • Test compound 1 showed a significant hypoglycemic effect 6 hours after administration compared to the control medium group.
  • Control Compound 1 did not show a significant hypoglycemic effect.
  • Table 2 shows the effect on blood glucose levels on the 3rd and 11th day after repeated administration of each compound.
  • Test compound 1 showed a hypoglycemic effect by repeated administration.
  • Table 3 shows the effect on blood glucose level in the glucose tolerance test after 14 days of repeated administration of each compound.
  • Test compound 1 showed a significant hypoglycemic effect compared to the solvent control group. On the other hand, with reference compound 1, no significant difference was observed.
  • Table 4 shows the effect of each compound on TC and TG levels 3 hours after glucose loading after 14 days of repeated administration. Test compound 1 showed a decrease in the amount of TC and TG.
  • Table 5 shows the effect of each compound on blood glucose levels, plasma insulin (IRI) levels, and plasma glucagon (IRG) levels 3 hours after glucose loading after repeated administration for 14 days.
  • Test compound 1 showed a decrease in blood glucose level, an increase in IRI amount, and a decrease in IRG amount.
  • Table 6 shows the effect on mouse body weight after 14 days of repeated administration of each compound. Test compound 1 showed no change in body weight compared to the control vehicle group. On the other hand, Control Compound 1 showed significant weight gain.
  • Test compound 1 improved glucose tolerance in spontaneously diabetic mice and exhibited hypoglycemic and lipid-lowering effects by repeated oral administration. It was also understood that this effect was due to an increase in plasma insulin levels and a decrease in glucagon levels. On the other hand, no effect on weight gain was observed.
  • Control compound 1 440.6 ⁇ 24.3 287.9 ⁇ 28.6
  • Test compound 1 99.2 ⁇ 3.6 81.4 ⁇ 7.1
  • Control compound 1 114.6 ⁇ 4.8 72.7 ⁇ 4.7
  • KK-A y / Ta Jcl mice male, 6-7 weeks of age, number of cases; 8) were tested for 7 consecutive days with test compound 2 (N-aryl N— ⁇ (2E) — 3— [4— ( ⁇ 4 [Amino (methyl) phenoxy ⁇ carbol) phenol] 2-methyl-2-propenol ⁇ glycine dimethanesulfonate) and control compound 1 (5— ⁇ 4 [2— (5 ethylpyridine 2-yl) ethoxy] benzyl ⁇ -1,3 thiazolidine 2,4 dione; pioglitazone) are each given in a diet of 16.8 mg ZlOOg. In addition, a group fed with normal food is taken as a control group.
  • Table 7 shows the effect of each compound on the blood glucose level due to continuous dietary administration.
  • Test compound 2 showed a significant hypoglycemic effect on day 5 after administration, and was superior to that of control compound 1.
  • Table 8 shows the change in body weight at that time. Control Compound 1 showed a tendency to gain weight, but Test Compound 2 was powerful with no difference from the control group.
  • test compound 2 has a stronger blood glucose compared to control compound 1 by repeated dietary administration. It showed a lowering effect, but the weight gaining effect was not shown
  • KK-AVTa Jcl mice male, 6 weeks of age, number of cases: 8) were tested for 7 days on a test compound 2 (N aryl-N— ⁇ (2E) — 3— [4— ( ⁇ 4 [amino] phenoxy ⁇ carbonyl) phenyl] 2-methyl-2-propenoyl ⁇ glycine dimethanesulfonate) 0.56mg, 1.68mg, 5.6mg and 16.8mg / 100g, respectively Compound 1 (5— ⁇ 4 -— [2- (5-ethylpyridin-2-yl) ethoxy] benzyl ⁇ -1,3 thiazolidine 2,4 dione; pioglitazone) was mixed at 5.6 mg and 16.8 mg / 100 g, respectively. Administer. In addition, a group fed with normal food is taken as a control group.
  • Tail vein bleeds were taken on days 6, 11, 16, 21, and 28 before administration of each compound.
  • the compound administration power of each compound was also obtained by collecting tail vein blood samples, and then adding 0.2 mg, 0.6, 2.0, and 6. Omg / mL 0.5% CMC suspension of Test Compound 2 at 5 mLZkg.
  • the suspensions of Control Compound 1 (2.0 and 6 mgZmL) were forcibly administered by oral administration at 5 mLZkg, blood was collected approximately 30 minutes later, further necropsied, and the weights of the knee, liver and kidney were measured. In the control group, the same amount of 0.5% CMC was administered.
  • the blood glucose level in tail vein blood sampling for each elapsed day was measured by the method described in Example 1.
  • the plasma glucagon level after gavage on day 28 was the ELI described in Example 1.
  • Measured by SA method Sugar hemoglobin (Hb l Ac) value is latex agglutination method
  • GLP-1 amount is ELISA method (YK160 GLP-1 EIA kit, Yanaihara Laboratory Co., Ltd.)
  • TG is the method described in Example 1 Measured with Furthermore, the total insulin content of the spleen after oral administration of the compound was homogenized by adding 75% ethanol to the frozen spleen, and the insulin fraction was collected from the centrifuged supernatant by Sep-Pak (C 18; WATER) treatment. It measured by ELISA method.
  • Histopathological analysis of the spleen was performed by embedding and slicing the tissue in paraffin according to a conventional method, Grimelius staining, Gomori's aldehyde. This was performed by fuchsin staining and Helman's Herrestrom staining.
  • Figure 1 (b; 0.56 mg test compound 2Zl00g bait, 68 mg test compound 2Zl00g bait, X; 5.6 mg test compound 2Zl00g bait, *; 16.8 mg test compound 2Zl00g bait, ⁇ ; 16.
  • change in satiety blood glucose level was 6 days in the highest dose group of test compound 2 (16.8 mg / l 00g).
  • the blood glucose level was significantly decreased, and the effect persisted until the end (day 28).
  • the knee weight was increased by administration of Test Compound 2!].
  • liver and kidney weights were inhibited from increasing by administration of test compound 2, whereas control compound 1 further increased liver weight (Table 12).
  • Test Compound 2 increased the total splenic insulin content (Table 13).
  • administration of test compound 2 resulted in hypertrophy of the splenic islet cells and the knee.
  • An increase in the number of vesicles was observed, which is interpreted as an effect of promoting splenic ⁇ -cell proliferation and an effect of enhancing splenic ⁇ -cell function by enhancing GLP-1 secretion.
  • Test compound 2 has a glucagon content lowering effect in addition to a knee ⁇ cell proliferation promoting effect and a knee ⁇ 8 cell function promoting effect by GLP-1 production promoting action, and a stronger blood glucose lowering than control compound 1 The diabetic condition was improved by action and lipid lowering action.
  • test compound 2 has LTB4 antagonism, etc. in addition to these actions (JP-A-8-143529), so it is considered useful for the prevention and treatment or treatment of arteriosclerosis included in diabetic complications. (Arterioscler Thromb Vase Biol., 24,369-375 (2004)).
  • Test compound 2 1.68 620.9 ⁇ 79.6
  • Control compound 1 16.8 497.0 ⁇ 26.3
  • Test compound 2 0.56 1.23 ⁇ 0.1
  • Test compound 2 1.68 1.00 ⁇ 0.19
  • Test compound 2 1.68 9.40 ⁇ 2.24
  • the following ingredients were mixed by a conventional method and then tableted to obtain 10,000 tablets each containing 5 mg of the active ingredient.
  • the solution is sterilized by a conventional method, filled into ampoules 5 mL at a time, freeze-dried by a conventional method, and 10,000 ampoules containing 20 mg of active ingredient in one ampule. Got.
  • the proteolytic enzyme-inhibiting compound according to the present invention can be used as an active ingredient of a preventive and Z or therapeutic agent for diabetes and Z or diabetic complications.

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Description

タンパク質分解酵素阻害化合物からなる糖尿病治療剤
技術分野
[oooi] 本発明は、タンパク質分解酵素阻害化合物を含有してなる糖尿病および Zまたは 糖尿病性合併症の予防および Zまたは治療剤に関する。
[0002] さらに詳しく言えば、本発明は、タンパク質分解酵素阻害化合物、特に、一般式 (I) [化 1]
Figure imgf000003_0001
(式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、それらの塩、 それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる糖尿病および Zまた は糖尿病性合併症の予防および Zまたは治療剤に関する。
背景技術
[0003] 現在、重症糖尿病患者に対しては、主にインスリン製剤投与治療が行われており、 速攻型あるいは除放型皮下投与製剤、吸入製剤、経口製剤など、患者の QOLの改 善を目指した様々な製剤が開発されて!ヽるが、血糖値に応じた微調整を行ってくれ る脾 j8細胞の機能には到底及ばない。また、長期投与においては、糖尿病合併症（ 細小血管障害ゃ大血管障害)を発症し、動脈硬化症の大きなリスクファクターとなつ ている。
[0004] インスリンは動物における最も重要な血糖調節ホルモンであり、その産生および分 泌は脾 j8細胞に限局される。したがって、糖尿病薬の研究や開発として、（1)脾 j8細 胞の発生、分化、細胞死および再生に関する研究、（2)インスリン分泌機構に関する 研究、（3)インスリン作用不足に関する研究等が行われている。
[0005] 脾 j8細胞は、かっては増殖しない細胞であると考えられていた力 出生後もさまざ まな状況に応じて前駆細胞から新たに β細胞が新生して脾島が造られている。また、 分ィ匕した j8細胞も低率ではあるが増殖することが知られている。その一方で、 j8細胞 の一部がアポトーシスにより失われ、 40〜50日ごとにターンオーバーしている。この ようにして脾 β細胞量としては一生涯を通じてゆるやかに増加して 、ることが解ってき た。
[0006] β細胞が損傷をうけた場合や、妊娠、肥満などでインスリン抵抗性が出現し、インス リン必要量が増加する場合には、 β細胞の肥大が起こるとともに、新たな β細胞が前 駆細胞から新生する。その結果、）8細胞量が増カロして、正常な糖代謝が維持される
[0007] 一方、スルホ-ル尿素剤に代表されるインスリン分泌促進剤は 、ずれ脾 β細胞を 疲弊させる。
[0008] 再生医学的アプローチとしては、 in vivoで内因性の脾 β細胞前駆 (幹)細胞分ィ匕 誘導システムを賦活化することにより、生体内で脾 細胞を増殖促進し、機能亢進す る方法が、将来の新 ヽ糖尿病治療法として注目を集めて！/、る。脾 β細胞の分化 · 増殖および機能亢進作用としてヒト胎児膝細胞を用いた研究力 HGF (肝細胞増殖 因子)等各種増殖因子のサイト力イン類が注目され、最近多くの報告がなされて!/、る 。また、同作用を有する消化管ホルモンである、グルカゴン様ペプチド 1 (以下、 G LP— 1と略記する。）および胃抑制ペプチド (以下 GIPと略記する。）に関する治療法 が注目されている。
[0009] GLP— 1および GIPは、インクレチンと呼ばれる一群の腸由来ホルモンであり，糖の ホメォスタシスの制御に深く関与するペプチドである。 GLP—1は、グルカゴン前駆体 のプレブログルカゴンの組織特異的な翻訳後プロセシングにより腸の L細胞において 合成され、食事に反応して循環中へ放出される。これらのペプチドは、腸島軸の主要 メディエーターであり、特定の受容体に結合することによって作用する。
[0010] GLP— 1は、主として脾臓に作用し、 β細胞によるインスリン放出をグルコース濃度 依存的に促進することが知られている。また、グルカゴンの分泌を抑制し、胃の空洞 化を遅らせ、末梢のグルコース処理を高める可能性が示唆されている。
[0011] GLP—1の投与によりインスリン非依存型糖尿病患者において食後のグルコースレ ベルが正常化され得ることから、 GLP— 1の糖尿病治療薬としての可能性が示唆さ れている（非特許文献 1)。また、 GLP—1はインスリン依存型糖尿病患者において血 糖コントロールを改善する作用も有している（非特許文献 2)。さらに、 GLP— 1のイン スリン放出促進作用は血漿グルコース濃度に依存しているため（非特許文献 3)、低 い血漿グルコース濃度では GLP— 1介在性のインスリン放出が低ぐ重篤な低血糖 症を招かないこと、および体重増加を示さない等のメリットがある。従って、必要時に 応じ、血中 GLP—1量をコントロールすることによって、安全性の高い糖尿病治療が 可能になると考えられる。
[0012] 血中 GLP—1量をコントロールする方法として、 GLP—1自体あるいは改変 GLP— 1投与が可能である力 活性型 GLP— 1 (GLP-l[7-36]amide)は約 1〜6分と非常に 短い血漿中半減期で不活性型 GLP— 1 (GLP-l[9-36]amide)になるため（非特許文 献 4)、その治療剤としての可能性が限定されている。また、安定な改変 GLP— 1作 動薬として、 exendin-4等が開発されているが、 1日 2回の注射が必要であり、また嘔 吐等の副作用が報告されて 、る。
[0013] さらに、血中 GLP— 1量がコントロールされる機序の一つに、活性型 GLP— 1のジ ぺプチジルぺプチダーゼ IV (以下、 DPP— IVと略記する。 )による不活ィ匕が知られて いる。よって、 DPP— IV阻害により、必要量の血中活性型 GLP—1を維持させること が可能である (非特許文献 5、非特許文献 6)。
[0014] また、 GLP—1産生あるいは分泌を誘導する化合物 (特許文献 1)も報告されている
(非特許文献 7、 8)。
[0015] 特開昭 52— 89640号公報に記載されているタンパク質分解酵素阻害化合物は、 糖尿病動物モデルにおいて糖尿病様症状の発症を抑制することが示されており、空 腹時血糖値の抑制、膝インスリン産生または分泌保持、血漿グルカゴン量およびグ ルカゴン含量の抑制を示すことが報告されている（非特許文献 9、 10、 11、および 12 )。また、当該化合物はインスリン非依存性糖尿病患者に対して有意な血糖の低下、 ひいてはインスリン必要量の減少を促すことが示されている。また、グルカゴン分泌異 常の改善の可能性も示唆されて 、る（非特許文献 13)。
[0016] 一方、本発明に係るタンパク質分解酵素阻害化合物は、特開平 8— 109164号公 報、特開平 7— 206801号公報、特開平 8— 143529号公報、特開昭 61— 33173 号公報および非特許文献 14に記載されているが、これら化合物については、空腹時 血糖値の抑制、膝インスリン産生または分泌保持、血漿グルカゴン量の抑制、 GLP 1増加促進および糖尿病合併症の抑制等の作用を有することは示されて 、な 、。 特許文献 1：国際公開第 99Z08991号パンフレット。
特許文献 2：特開昭 52— 89640号公報。
特許文献 3：特開平 8— 109164号公報。
特許文献 4：特開平 7— 206801号公報。
特許文献 5：特開平 8— 143529号公報。
特許文献 6：特開昭 61 33173号公報。
非特許文献 l : Gutniak, M. K.、ほか 3名、ディアべテス ケア（Diabetes Care) , 1994年、第 17卷、第 9号、 p. 1039〜1044。
非特許文献 2 : Creutzfeldt, W. O.、ほか 5名、ディアべテス ケア（Diabetes Car e) 1996年、第 19卷、第 6号、 p. 580〜586。
非特許文献 3 : George, G. H.、ほ力 2名、ネイチヤー（Nature)、 1993年、第 361 卷、 p. 362〜365。
非特許文献 4 :T. J. Kieffer、ほか 2名、エンドクリノロジ一（Endocrinology) , 1995 年、第 136卷、 p. 3585〜3596。
非特許文献 5 : Balkan, B 、ほか 2名、ディアべトロギア（Diabetologia)、 1999年、 第 42卷、 p. 1324〜1331。
非特許文献 6 : Holst, J. J.、ディアべテス（Diabetes)、 1998年、第 47卷、 p. 1663 〜1670。
非特許文献 7 :第 41回日本糖尿病学会年次学術集会、 1998年、 No. 3N 004。 非特許文献 8 :第 43回日本糖尿病学会年次学術集会、 2000年、 No. I 5— 12。 p . 342。
非特許文献 9 :酒井、ほ力 3名、糖尿病、 1981年、第 24卷、第 1号、 p. 77〜79。 非特許文献 10 :酒井、ほカゝ 3名、糖尿病、 1984年、第 27卷、第 10号、 p. 1083〜10
930
非特許文献 11 :衛藤、ほか 9名、日本内分泌学会雑誌、 1984年、第 60卷、第 5号、 ρ . 684〜695。
非特許文献 12 : Shimoda、ほ力 7名、パンクレアス（Pancreas)、 1993年、第 8卷、 第 2号、 p. 196〜203。
非特許文献 13 :瀬戸口、ほか 7名、現代医療、 1989年、第 21卷、 p. 2806〜2810。 非特許文献 14 : Fujii, S、バイオケミカ'バイオフイジ力'ァクタ（Biochimca Biophy sica Acta) , 1981年、第 661卷、第 2号、 p. 342。
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0017] 血糖値の上昇を抑制および Zまたは降下させる作用を有する化合物を見出すこと ができれば、糖尿病および Zまたは糖尿病性合併症の予防および Zまたは治療剤と して有用であり、このような化合物を見出すことが求められている。
課題を解決するための手段
[0018] 本発明者らは、血糖値の上昇を抑制および Zまたは降下する化合物を見出すべく
、鋭意研究した結果、本発明に係るタンパク質分解酵素阻害化合物がこの課題を達 成することを見出し、本発明を完成した。
[0019] すなわち、本発明は、
(1) タンパク質分解酵素阻害化合物を含有してなる糖尿病および Zまたは糖尿病 性合併症の予防および Zまたは治療剤、
(2) タンパク質分解酵素阻害化合物が、セリンプロテアーゼ阻害化合物である前記 (1)記載の剤、
(3) タンパク質分解酵素阻害化合物が、一般式 (I)
[化 2]
Figure imgf000007_0001
[式中、 R1および R2は、それぞれ独立して、水素原子、 Cl〜4アルキル基、 Cl〜47 ルコキシ基、 C2〜5ァシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、ベンゾィル基または COOR4 基（基中、 R4は Cl〜3アルキル基を表わす。）を表わし、 Aは単結合、 Cl〜4アルキ レン基または
[化 3]
—— c=c—
R5 R6
(基中、 R5および R6は、それぞれ独立して、水素原子または Cl〜4アルキル基を表 わす。）を表わし、 R3は
[化 4]
Figure imgf000008_0001
(基中、 R7および R8は、それぞれ独立して、（1)水素原子、（2)フエニル基、（3) C7 〜10フエ-ルアルキル基、（4) C1〜4アルキル基、ノヽロゲン原子および— R11— CO OR12基（基中、 R11は単結合、 Cl〜8アルキレン基、 C2〜87ルケ-レン基または C 2〜8アルキ-レン基を表わし、 R12は水素原子、 Cl〜4アルキル基、 C7〜10フエ- ルアルキル基、フ -ル基、ァリル基またはプロパルギル基を表わす。）から選ばれる 1以上の置換基で置換されたフエ-ル基または C7〜10フエ-ルアルキル基、（5) C1 〜10アルキル基、（6)二重結合を 1〜3個有する C2〜 10アルケ-ル基、（7)三重結 合を 1〜2個有する C2〜： L0アルキ-ル基、（8)—Rlla—COXR12基 (基中、 Rllaは、 単結合、 Cl〜8アルキレン基、主鎖中の 1もしくは 2個の炭素原子が硫黄原子もしく は硫黄原子およびフエ-レン基で置換された C2〜8アルキレン基、 C2〜87ルケ- レン基、主鎖中の 1または 2個の炭素原子が硫黄原子もしくは硫黄原子およびフエ- レン基で置換された C4〜87ルケ-レン基、 C2〜8アルキ-レン基または主鎖中の 1 もしくは 2個の炭素原子が硫黄原子もしくは硫黄原子およびフエ-レン基で置換した C4〜8アルキ-レン基を表わし、 Xは酸素原子または NH基を表わし、 R12は前記と 同じ意味を表わす。）、（9) 1個の窒素原子を含む 7〜14員の二または三環式へテロ 環で置換された CI〜4アルキル基、（10)じ3〜7シクロァルキル基または（11)じ1〜 4アルコキシ基で置換された Cl〜6アルキル基を表わし、 R9は（1)水素原子、（2) C 1〜8アルキル基、（3) C7〜 10フエ-ルアルキル基、（4)二重結合を 1〜3個有する C2〜10アルケニル基、（5)三重結合を 1〜2個有する C2〜10アルキニル基、（6) —^^。。。！^基基中 ！^ぉょび！^は前記と同じ意味を表ゎす。）、（7) C3〜7 シクロアルキル基または（8) Cl〜4アルコキシ基で置換された Cl〜6アルキル基を 表わし、
[化 5]
Figure imgf000009_0001
は 1〜2個の窒素原子を含む 4〜7員の単環式へテロ環を表わし、 R1"は（1)水素原 子、（2) C7〜： L0フエ-ルアルキル基または（3) COOR13基 (基中、 R13は水素原子、 Cl〜4アルキル基または C7〜10フエ-ルアルキル基を表わす。））で示される基を 表わす。ただし、 R7および R8は同時に水素原子を表わさないものとし、かつ 、 お よび R9のうち少なくともひとつの基力 ¾ ブチルエステル基を含有する基を表わすとき 、他の基はカルボキシル基を含有する基を表わさないものとする。 ]で示される化合 物、それらの塩、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグである前記（1)記載の 剤、
(4)一般式 (I)で示される化合物が
[化 6]
Figure imgf000009_0002
(式中、 RiZは水素原子または Cl〜4アルキル基を表わす。）で示される化合物であ る前記（3)記載の剤、
(5) R12が、水素原子またはェチル基である前記 (4)記載の剤、 (6) GLP— 1産生増強剤である前記（3)記載の剤、
(7) グルカゴン量抑制剤である前記（3)または（6)記載の剤、
(8) 血糖上昇抑制および Zまたは血糖降下剤である前記（3)または（6)記載の剤、
(9) 脂質低下剤である前記 (3)または (7)記載の剤、
( 10) 脾 j8細胞再生促進剤である前記 (3)記載の剤、
( 11) インスリン合成促進剤である前記（3)、 （6)または（10)記載の剤、
( 12) 糖尿病が、インスリン非依存性またはインスリン依存性糖尿病である前記（1) 記載の剤、
( 13)タンパク質分解酵素阻害化合物が、一般式 (I)
[化 7]
Figure imgf000010_0001
[式中、すべての記号は前記（3)記載と同じ意味を表わす。 ]で示される化合物、そ れらの塩、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグである動脈硬化の予防およ び Zまたは治療剤、
( 14) 前記（3)記載の一般式 (I)で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物 またはそれらのプロドラッグと、アルドース還元酵素阻害薬、インスリン製剤、インスリ ン分泌促進薬、速効型インスリン分泌促進薬、スルホニル尿素薬、ビグアナイド薬、 G LP— 1アナログ、 DPP— IV阻害薬、 a—ダルコシラーゼ阻害薬、グルカゴン拮抗薬 、 PPAR (ペルォキシソーム増殖活性ィ匕受容体)作動薬、 PPAR— y作動薬、 PPA R— α作動薬、 PPAR— αおよび γ作動薬、フルクトース 'ビスフォスファターゼ阻害 薬、 GSK—3 j8 (Glycogen Synthase Kinase 3 j8 )阻害薬、高低親和性ナトリウム Z グルコース共輸送体阻害薬、 Glut4 (グルコーストランスポータ一一 4)移行促進薬、 フォスファチジルイノシトール刺激薬、リン酸付加分解酵素阻害薬、プロスタグランジ ン合成刺激薬、トリプシンフォスファターゼ阻害薬、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナー ゼ阻害薬、カル-チン ·パルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、リパーゼ阻害薬、脂質 過酸化酵素阻害薬、ドーパミン D2作動薬、 β 3作動薬、アミリン作動薬、ヒスタミン Η 1拮抗薬、ナトリウムチャネル拮抗薬、アデノシン Α2作動薬、カリウムチャネル開口薬 、抗酸化薬、 5— ΗΤ (セロトニン）取り込み阻害薬、 5— HT2C作動薬、 TNF— a (T umor Necrosis Factor— α )拮抗薬、抗 CD3モノクローナル抗体、抗 GDF— 8 (Gro wth/Differentiation Factor 8)抗体、 IL - 2作動薬、組換ヒト IGF - 1 (Insulin - like growth factor- 1)、ソマトスタチン作動薬、 PKC (プロテインキナーゼ C)阻害薬、 N GF (Nerve growth factor)作動薬、 EGF (Epidermal Growth actor)作動薬、 PDG F (Platelet - derived growth Factor)作動薬、免疫抑制薬および糖尿病性合併症 薬力 選択される 1種以上とを組み合わせてなる医薬、
( 15) 前記（3)記載の一般式 (I)で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物 またはそれらのプロドラッグと、降圧薬、利尿薬、高脂血症治療薬、循環改善薬、脳 卒中治療薬、腎疾患治療薬、脾疾患治療薬、抗血小板薬、抗動脈硬化薬および抗 炎症薬から選択される 1種以上とを組み合わせてなる医薬、
( 16) 糖尿病および Zまたは糖尿病性合併症の予防および Zまたは治療剤の製造 のための前記（3)記載の一般式 (I)で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和 物またはそれらのプロドラッグの使用、
( 17) 前記（3)記載の一般式 (I)で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物 またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする糖尿病 および Zまたは糖尿病性合併症の予防および Zまたは治療方法、
( 18) GLP— 1産生増強剤の製造のための前記（3)記載の一般式 (I)で示される化 合物、それらの塩、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグの使用、
( 19) 前記（3)記載の一般式 (I)で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物 またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする GLP— 1産生増強方法、
(20) グルカゴン量抑制剤の製造のための前記（3)記載の一般式 (I)で示される化 合物、それらの塩、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグの使用、
(21) 前記（3)記載の一般式 (I)で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物 またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするグルカ ゴン量抑制方法、
(22) 血糖上昇抑制および Zまたは血糖降下剤の製造のための前記（3)記載の一 般式 (I)で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッ グの使用、
(23) 前記（3)記載の一般式 (I)で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物 またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする血糖上 昇抑制および Zまたは血糖降下方法、
(24) 脂質低下剤の製造のための前記 (3)記載の一般式 (I)で示される化合物、そ れらの塩、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグの使用、
(25) 前記（3)記載の一般式 (I)で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物 またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする脂質低 下方法、
(26) 脾 |8細胞再生促進剤の製造のための前記（3)記載の一般式 (I)で示される 化合物、それらの塩、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグの使用、
(27) 前記（3)記載の一般式 (I)で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物 またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする脾 β細 胞再生促進方法、
(28) インスリン合成促進剤の製造のための前記（3)記載の一般式 (I)で示される化 合物、それらの塩、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグの使用、
(29) 前記（3)記載の一般式 (I)で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物 またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするインスリ ン合成促進方法、
(30) 動脈硬化の予防および Ζまたは治療剤の製造のための前記 (3)記載の一般 式 (I)で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグ の使用、
(31) 前記（3)記載の一般式 (I)で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物 またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする動脈硬 化の予防および Ζまたは治療方法、 (32) タンパク質分解酵素阻害化合物力 6 アミジノ 2 ナフチル p グァ-ジ ノベンゾエートもしくは 6 アミジノ一 2 ナフチル 4— [ (4, 5 ジヒドロ一 1H—イミ ダゾールー 2—ィル）ァミノ]ベンゾエート、それらの塩、それらの溶媒和物またはそれ らのプロドラッグである前記（1)記載の剤、および
(33) 一般式 (I)で示される化合物が、 N ァリル—N— [ (E)— 2—メチルー 3— [4 - (4—アミジノフエノキシカルボ-ル）一フエ-ル]プロぺノィル]ァミノ アセテートもし くは N ァリル一 N— { (2E)— 3— [4— ({4— [ァミノ (ィミノ)メチル]フエノキシ }カル ボ -ル）フエ-ル ] 2—メチルー 2—プロぺノィル}グリシン、それらの塩、それらの溶 媒和物またはそれらのプロドラッグである前記 (4)記載の剤に関する。
発明の効果
[0021] 本発明に係るタンパク質分解酵素阻害化合物は、 GLP— 1産生増強作用、グルカ ゴン量抑制作用、血糖値の上昇抑制および Zまたは降下作用、脂質の上昇抑制お よび/または低下作用ならびにインスリン合成促進作用を有するため、糖尿病および Zまたは糖尿病合併症の予防および Zまたは治療剤として使用することができる。 図面の簡単な説明
[0022] [図 1]図 1は、 KK—AyZTaマウスにおける、本発明に係る化合物の血糖降下作用の 経時的変化（* * : P< 0. Olvs対照群、 * : P< 0. 05vs対照群）を示す図である。 発明を実施するための最良の形態
[0023] 本明細書中、 Cl〜3アルキル基としては、メチル、ェチル、プロピルおよびイソプロ ピル基が挙げられる。
本明細書中、 Cl〜4アルキル基としては、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、 ブチル、イソブチル、 sec ブチルおよび tert ブチル基が挙げられる。
[0024] 本明細書中、 Cl〜6アルキル基としては、メチル、ェチル、プロピル、ブチル、イソ ブチル、 sec ブチル、 tert ブチル、ペンチルおよびへキシル基等の直鎖状なら びに分枝状アルキル基が挙げられる。
本明細書中、 Cl〜8アルキル基としては、メチル、ェチル、プロピル、ブチル、イソ ブチル、 sec ブチル、 tert ブチノレ、ペンチノレ、へキシル、へプチノレおよびォクチ ル基等の直鎖状ならびに分枝状アルキル基が挙げられる。 [0025] 本明細書中、 Cl〜 10アルキル基としては、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル 、ブチノレ、イソブチノレ、 sec—ブチノレ、 tert—ブチノレ、ペンチノレ、へキシノレ、へプチノレ 、ォクチル、ノ-ルおよびデシル基等の直鎖状および分枝状アルキル基が挙げられ る。
本明細書中、 C7〜 10フエ-ルアルキル基としては、フエ-ル基 1個によって置換さ れているメチル、ェチル、プロピルおよびブチル基の直鎖状ならびに分枝状アルキ ル基が挙げられる。
[0026] 本明細書中、 C2〜 10アルケ-ル基としては、ビニル、プロべ-ル（例えば、ァリル または 2—プロぺニル）、ブテニル、ペンテニル、へキセニル、ヘプテニル、ォクテ二 ル、ノネニル、デセニル、ゥンデセ-ルおよびドデセ -ル基等の直鎖状ならびに分枝 状アルケニル基が挙げられる。
本明細書中、 Cl〜4アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ ポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec—ブトキシおよび tert—ブトキシ基が挙げられる。
[0027] 本明細書中、 Cl〜10アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ ロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec—ブトキシ、 tert—ブトキシ、ペンチルォキシ、ィ ソペンチルォキシ、ネオペンチルォキシ、へキシルォキシ、イソへキシルォキシ、ヘプ チルォキシ、ォクチルォキシ、ノ-ルォキシおよびデシルォキシ基等の直鎖状ならび に分枝状アルコキシ基が挙げられる。
本明細書中、 C2〜5ァシル基としては、エタノィル、プロパノィル、ブタノィル、 2—メ チルプロパノィル、ペンタノィル、 2—メチルブタノィルおよび 3—メチルブタノィル基 等の直鎖状ならびに分枝状ァシル基が挙げられる。
[0028] 本明細書中、ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子が挙げら れる。
本明細書中、トリハロメチル基とは、 3個のハロゲン原子で置換されたメチル基であ る。具体的には、トリフルォロメチル、トリクロロメチルおよびトリブロモメチル基等があ げられる。
[0029] 本明細書中、 Cl〜4アルキレン基としては、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプ ロピレン、ブチレンおよびイソブチレン基等が挙げられる。 本明細書中、 Cl〜8アルキレン基としては、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプ ロピレン、ブチレン、イソブチレン、ペンタメチレン、へキサメチレン、ヘプタメチレンお よびオタタメチレン基等の直鎖状ならびに分枝状アルキレン基が挙げられる。
[0030] 本明細書中、 C2〜8アルキレン基としては、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、 ブチレン、イソブチレン、ペンタメチレン、へキサメチレン、ヘプタメチレンおよびォクタ メチレン基等の直鎖状ならびに分枝状アルキレン基が挙げられる。
本明細書中、 C2〜8ァノレケ-レン基としては、ビ-レン、プロべ-レン、 1 または 2 ブテニレン、ブタジェニレン、ペンテ二レン、へキセニレン、ヘプテニレンおよびォ クテ-レン基等の直鎖状ならびに分枝状ァルケ-レン基が挙げられる。
[0031] 本明細書中、 C2〜8アルキ-レン基としては、ェチ-レン、 1 または 2 プロピ- レン、 1 または 2—ブチニレン、ペンチ二レン、へキシニレン、へプチ二レンおよびォ クチ二レン基等の直鎖状ならびに分枝状アルキニレン基が挙げられる。
本明細書中、主鎖中の 1もしくは 2個の炭素原子が硫黄原子もしくは硫黄原子およ びフエ-レン基で置換された C2〜8アルキレン基としては、チアエチレン（一CH— S
2
—と一 S— CH—を表わすものとする。）、チアトリメチレン（一CH— CH— S―、 -
2 2 2
CH -S-CH―、 -S -CH -CH—を表わすものとする。）、チアテトラメチレン、
2 2 2 2
チアペンタメチレン、チアへキサメチレン、チアヘプタメチレン、チアオタタメチレンお よびこれらの異性体またはこれらのうちのいずれかのメチレン基がフエ-レン基で置 換された基 (例えば、—CH -S-CH -C H一等）が挙げられる。
2 2 6 4
[0032] 本明細書中、主鎖中の 1もしくは 2個の炭素原子が硫黄原子もしくは硫黄原子およ びフエ-レン基で置換された C4〜87ルケ-レン基としては、チアブテ-レン（ S― CH― CH = CH 、 一 CH = CH— CH—S を表わすものとする。）、チアペンテ
2 2
二レン（一 S— CH— CH— CH = CH 、 一 S— CH— CH = CH— CH —、 一 CH
2 2 2 2
-S-CH—CH = CH を表わすものとする。）、チアへキセ-レン、チアへプテ-
2 2
レン、チアオタテ-レンおよびこれらの異性体またはこれらのうちの 、ずれかのメチレ ン基がフエ-レン基で置換された基 (例えば、—S— CH—CH = CH— C H一等）
2 6 4 が挙げられる。
[0033] 本明細書中、主鎖中の 1もしくは 2個の炭素原子が硫黄原子もしくは硫黄原子およ びフエ-レン基で置換された C4〜8アルキ-レン基としては、チアプチ-レン（一 S— CH— C≡C一、 C≡C— CH—S を表わすものとする。）、チアペンチ-レン（
2 2
-S -CH -CH C≡C一、 C≡C CH CH S一、 S CH C≡C
2 2 2 2 2
CH 一、 -CH C≡C CH S一、 -CH S CH C≡C一、 C≡C C
2 2 2 2 2
H -S -CH一）を表わすものとする。）、チアへキシュレン、チアへプチ-レン、チ
2 2
ァォクチ-レンおよびこれらの異性体またはこれらのうちのいずれかのメチレン基がフ ェ-レン基で置換された基 (例えば、—S— CH— C≡C— C H一等）を表わす。
2 6 4
[0034] 本明細書中、 1個の窒素原子を含む 7〜14員の二または三環式へテロ環としては 、インドール、インドリン、キノリン、 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリンおよびカルバゾー ル環等が挙げられる。
本明細書中、二重結合を 1〜3個有する C2〜10アルケ-ル基としては、ビュル、プ 口ぺ-ル（例えば、ァリルまたは 2—プロべ-ル）、ブテュル、ペンテ-ル、へキセ-ル 、ヘプテュル、オタテュル、ノネ-ル、デセ -ル、ブタジェ -ル、ペンタジェ -ル、へキ サジェニル、ヘプタジェニル、ォクタジェニル、ノナジェニル、デカジエニル、へキサ トリエ-ル、ヘプタトリエ-ル、オタタトリエ-ル、ノナトリエ-ル、デカトリェ-ル基等お よびこれらの異性体が挙げられる。
[0035] 本明細書中、三重結合を 1〜2個有する C2〜10アルキ-ル基としては、ェチュル、 プロピニノレ、ブチニノレ、ペンチ二ノレ、へキシニノレ、へプチ二ノレ、ォクチ二ノレ、ノニニノレ 、デシニル、ブタジィニル、ペンタジィニル、へキサジィニル、ヘプタジィニル、ォクタ ジィ -ル、ノナジィニル、デカジィ-ル基等およびこれらの異性体が挙げられる。 本明細書中、 C3〜7シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シク 口ペンチル、シクロへキシルおよびシクロへプチル基等が挙げられる。
[0036] 一般式 (I)中、
[化 8]
Figure imgf000016_0001
が表わす窒素原子 1〜2個を含む単環の 4〜7員環としては、ピロール、ピロリジン、ィ ミダゾール、イミダゾリジン、ピリジン、ピぺリジン、ピラジン、ピぺラジンおよびピリミジ ン環等が挙げられる。
本明細書中、タンパク質分解酵素阻害化合物としては、例えば、トリプシン阻害化 合物、キモトリブシン阻害化合物などのセリンプロテアーゼ阻害化合物が挙げられ、 好ましくはトリプシン阻害化合物である。
[0037] 本明細書中、セリンプロテアーゼ阻害化合物としては、例えば、特開昭 52— 8964 0号公報、特開平 8— 109164号公報、特開平 7— 206801号公報、特開平 8— 143 529号公報および特開昭 61— 33173号公報に記載されたィ匕合物、それらの塩、そ れらの溶媒和物ならびにそれらのプロドラッグなどが挙げられる。本発明に係る化合 物名および実施例に示す化合物名は、 ACDZName (バージョン 6. 00、 Advance d Chemistry Development Inc.社製）によって命名した。それら化合物のうち 、好ましい化合物として、一般式 (I)に示される化合物、 6 アミジノー 2 ナフチル p グァ -ジノベンゾエート、 6 アミジノ一 2 ナフチル 4— [ (4, 5 ジヒドロ一 1H —イミダゾールー 2—ィル）ァミノ]ベンゾエートおよび N, N -ジメチルカルバモイルメ チル 4一（4ーグァ -ジノベンゾィルォキシ）フエ-ルアセテート、それらの塩、それら の溶媒和物ならびにそれらのプロドラッグが挙げられる。
[0038] 本明細書中、一般式 (I)に示される具体的な化合物としては、 4 [ァミノ (ィミノ)メ チル]フエ-ル 4— { [ (2 エトキシ— 2—ォキソェチル）（フエ-ル）ァミノ]カルボ- ル}ベンゾエート、 4— [ァミノ（ィミノ)メチル]フエ-ル 4— { (1E)— 3— [ (2 ェトキ シ— 2 ォキソェチル）（フエ-ル）ァミノ] 3 ォキソ 1 プロべ-ル}ベンゾエート 、ェチル N— [4— ({4— [ァミノ（ィミノ）メチル]フ ノキシ }カルボ-ル）ベンゾィル] トリプトフアナート、ェチル 1— [4— ({4— [ァミノ (ィミノ)メチル]フエノキシ }カルボ- ル）ベンゾィル]—L—プロリナート、ェチル 1 [4一（{4—[ァミノ（ィミノ）メチル]フ エノキシ }カルボ-ル）ベンゾィル]—D—プロリナート、ベンジル 1 [4一（{4 [ァ ミノ（ィミノ）メチル]フエノキシ }カルボ-ル）ベンゾィル]—D プロリナート、 4— [アミ ノ（ィミノ）メチル]フエ-ル 4 - { [ベンジル（ 2 エトキシ— 2 ォキソェチル）ァミノ] カルボ-ル}ベンゾエート、 4— [ァミノ（ィミノ）メチル]フエ-ル 4— { (1E)— 3— [ (2 -ェトキシ 2 ォキソェチル）（フエ-ル）ァミノ] 2 メチル 3 ォキソ 1 プロ ぺ-ル }ベンゾエート、ェチル 1— { (2E)— 3— [4— ({4— [ァミノ（ィミノ）メチル]フ エノキシ }カルボ-ル）フエ-ル ] 2—プロぺノィル}ー1^—プロリナート、ェチル 1 { (2E)— 3— [4— ( {4 [ァミノ (ィミノ)メチル]フ ノキシ }カルボ-ル）フ -ル]― 2 —プロぺノィル} D プロリナート、メチル 5 [ァミノ (ィミノ)メチル ]—2— [ (4— { [ (2—エトキシ— 2—ォキソェチル）（フエ-ル）ァミノ]カルボ-ル }ベンゾィル）ォキシ ]べンゾ ト、 4— [ァミノ (ィミノ)メチル]フエ-ル 4— { (1E)— 3— [ (2 エトキシ — 2 ォキソェチル）（フエ-ル）ァミノ]— 1 メチル 3 ォキソ 1 プロべ-ル } ベンゾ ト、 4 - [ァミノ（ィミノ）メチル]フエ-ル 4— { ( 1E)— 3 [ベンジル (2- ェトキシ 2 ォキソェチル）ァミノ] 2 メチル 3 ォキソ 1 プロぺニル }ベン ゾ ト、ェチル N— { (2E)— 3— [4— ({4— [ァミノ (ィミノ)メチル]フ ノキシ }力 ルポ-ル）フエ-ル ] 2—メチルー 2—プロぺノィル}ー1^—フエ-ルァラニナート、ェ チル N— { (2E)—3— [4— ({4 [ァミノ (ィミノ)メチル]フ ノキシ }カルボニル）フ ェ-ル ] 2—メチルー 2—プロぺノィル}ー1^—トリプトフアナート、ベンジル 1 { (2 E)— 3— [4— ({4 [ァミノ (ィミノ)メチル]フ ノキシ }カルボ-ル）フ -ル]— 2—メ チルー 2 プロぺノィル}ー1^—プロリナート、ジェチル N- { (2E) -3- [4- ({4 - [ァミノ（ィミノ）メチル]フエノキシ }カルボ-ル）フエ-ル]— 2—メチル 2—プロべ ノィル }—L グルタミナート、 4— [ァミノ (ィミノ)メチル]フ -ル 4 { (1E) 3— [ ベンジル（ 2 エトキシ一 2 ォキソェチル）ァミノ]— 1 メチル 3 ォキソ 1 プ
}べンゾ ト、
4 - [ァミノ（ィミノ）メチル]フエ-ル 4— [ (1E)— 3— (4 ベンジルピペラジン 1— ィル） 2 メチル 3 ォキソ 1 プロべ-ル]ベンゾ ト、 4 - [ァミノ（ィミノ）メ チル]フエ-ル 4— ( ( 1E)— 3— { [ ( 1R)— 2—エトキシ 2 ォキソ 1 フエ-ル ェチル]ァミノ } - 2 メチル 3 ォキソ 1 プロべ-ル）ベンゾ ト、 4 - [ァミノ (ィミノ）メチル]フ -ル 4— { (1E)— 3— [ (2 エトキシ— 2—ォキソェチル）（4— フルオロフェ -ル）ァミノ]— 2—メチル 3—ォキソ 1—プロべ-ル}ベンゾ ト、 4- [ァミノ (ィミノ)メチル]フエ-ル 4— { (1E)—3— [ (2 エトキシ— 2—ォキソェチ ル）（4 メチルフエ-ル）ァミノ] 2—メチルー 3 ォキソ 1—プロべ-ル}ベンゾェ ート、 4— [ァミノ（ィミノ）メチル]フエ-ル 4— [ (4 ベンジルピペラジン一 1—ィル） カルボ-ル]ベンゾエート、 4— [ァミノ（ィミノ）メチル]フエ-ル 4— [ (1E)— 3— (4 —ベンジルピペラジン一 1—ィル） 3—ォキソ 1—プロべ-ル]ベンゾエート、ェチ ル N—ァリル一 N— [ (E)—2—メチル 3— [4— (4—アミジノフエノキシカルボ- ル）一フエ-ル]プロぺノィル]ァミノ アセテート、 4— [ァミノ（ィミノ）メチル]フエ-ル 4— { (1E)— 3— [ (2 エトキシ— 2—ォキソェチル）（2 プロビュル）ァミノ]— 2—メ チル 3 ォキソ 1 プロべ-ル}ベンゾエート、 4 [ァミノ（ィミノ）メチル]フエ-ル 4— { ( 1E)— 3 [ベンジル（ 2 エトキシ一 2 ォキソェチノレ）ァミノ] 3 ォキソ 1—プロべ-ル}ベンゾエート、ジェチル 5— ({ (2E)—3— [4— ({4— [ァミノ（ィミノ )メチル]フエノキシ }カルボ-ル）フエ-ル]— 2—メチル 2—プロぺノィル }ァミノ）ィ ソフタラート、ジェチル N— { (2E)— 3— [4— ({4— [ァミノ (ィミノ)メチル]フエノキシ }カルボ-ル）フエ-ル] 2—メチル— 2—プロぺノィル} L ァスパルテート、ェチ ル 4— { [ { (2E)— 3— [4— ( {4 [ァミノ (ィミノ)メチル]フ ノキシ }カルボ-ル）フエ -ル]— 2—メチル 2—プロぺノィル } ( 2—エトキシ 2—ォキソェチル）ァミノ]メチ ル}ベンゾエート、ジェチル 2—（{ (2E)—3— [4— ({4 [ァミノ（ィミノ）メチル]フエ ノキシ }カルボ-ル）フエ-ル ] 2—メチルー 2—プロぺノィル}ァミノ）マロネート、ジ ェチル N— { (2E)—3— [4— ({4 [ァミノ (ィミノ)メチル]フ ノキシ }カルボニル） フエ-ル] 2—メチル 2—プロぺノィル} N ベンジル一 L ァスパルテート、ジ ェチル N— { (2E)—3— [4— ({4 [ァミノ (ィミノ)メチル]フ ノキシ }カルボニル） フエ-ル]— 2—メチル 2—プロぺノィ —グルタミナート、ジェチル N— { (2 E)— 3— [4— ({4 [ァミノ（ィミノ）メチル]フ ノキシ }カルボ-ル）フ -ル]— 2 プ 口ぺノィル}—L—グルタミナート、ジェチル N— { (2E)—3— [4— ({4— [ァミノ（ィ ミノ）メチル]フエノキシ }カルボ-ル）フエ-ル ]ー2—ブテノィル }—Lーグルタミナート
4 - [ァミノ (ィミノ)メチル]フエ-ル 4— { ( 1E)— 3— [ ( ( 1R)— 2—エトキシ 1— { [ (2—エトキシ 2—ォキソェチル)スルファ -ル]メチル } 2—ォキソェチル）ァミノ] — 2—メチル 3—ォキソ 1—プロべ-ル}ベンゾエート、 1—ベンジル 5 ェチノレ N— { (2E)—3— [4— ({4 [ァミノ（ィミノ）メチル]フ ノキシ }カルボニル）フ ニル ]— 2—メチル 2 プロぺノィル}— L グルタミナート、 5 ベンジル 1—ェチル N-{(2E)-3-[4-({4- [ァミノ (ィミノ)メチル]フ ノキシ }カルボニル）フ ニル] — 2—メチル 2 プロぺノィル}— L グルタミナート、 1—ベンジル 4 ェチルェ ステル N— { (2E)—3— [4— ({4 [ァミノ (ィミノ)メチル]フ ノキシ }カルボニル）フ ェ-ル ]—2—メチル—2 プロぺノィル}—1^ ァスパルテート、 1—ベンジル 4—ィ ソブチル N— { (2E)— 3— [4— ({4— [ァミノ（ィミノ）メチル]フ ノキシ }カルボ-ル )フエ-ル] 2 メチル 2 プロぺノィル } L ァスパルテート、 N— { ( 2E)— 3— [4— ( {4 [ァミノ (ィミノ)メチル]フエノキシ }カルボ-ル）フエ-ル]― 2 メチル 2 プロぺノィル}ー ーァスパラギン酸 4一べンジル 1 ェチルエステル、ジェチル
2— ({(2E)— 3— [4— ({4— [ァミノ (ィミノ)メチル]フ ノキシ }カルボ-ル）フ - ル]— 2—メチル—2—プロぺノィル}ァミノ）へキサンジエート、ジェチル 2- ({ (2E) — 3— [4— ( {4 [ァミノ (ィミノ)メチル]フエノキシ }カルボ-ル）フエ-ル] 2 メチ ルー 2 プロぺノィル}ァミノ）ヘプタンジォアート、 4— [ァミノ（ィミノ）メチル]フエ-ル
4— {(1E)— 3— [(4 エトキシ一 4—ォキソブチル）ァミノ] 2 メチル 3 ォキ ソ一 1 プロべ-ル}ベンゾエート、 4 - [ァミノ（ィミノ）メチル]フエ-ル 4— { ( 1E)— 3— [(2 エトキシ一 2—ォキソェチル）ァミノ]— 2—メチル 3—ォキソ 1—プロべ -ル }べンゾエート、ジェチル 3— ({(2E)— 3— [4— ({4— [ァミノ (ィミノ）メチル]フ エノキシ }カルボ-ル）フエ-ル] 2—メチル 2—プロぺノィル}ァミノ）ペンタンジォ アート、 4—[ァミノ (ィミノ)メチル]フ ニル 4一（（1E)—3— {ァリル [(2E)—4 エト キシ 4 ォキソ 2 ブテニル]アミノ } 2 メチル 3 ォキソ 1 プロぺニル） ベンゾエート、ェチル N— { (2E)— 3— [4— ({4— [ァミノ（ィミノ）メチル]フ ノキシ }カルボ-ル）フエ-ル ] 2—メチルー 2—プロぺノィル} -4- (エトキシカルボ-ル） フエ二ルァラニナート、
ェチル 4— ({[(2R)— 2— ({ (2E)—3— [4一（{4— [ァミノ (ィミノ)メチル]フ ノキ シ }カルボ-ル）フエニル] 2 メチル 2 プロぺノィル }ァミノ） 3 エトキシ— 3 ォキソプロピル]スルファ-ル }メチル）ベンゾエート、ェチル 3— ({[(2R) -2- ( { (2E)— 3— [4— ( {4 [ァミノ (ィミノ)メチル]フ ノキシ }カルボ-ル）フ -ル]― 2 -メチル 2 プロぺノィル }ァミノ）一 3 エトキシ一 3 ォキソプロピル]スルファ- ル}メチル）ベンゾエート、 4 - [ァミノ（ィミノ）メチル]フエ-ル 4— ((1E)— 3— {[(1 R)— 2 エトキシ— 1— ({ [ (2E)—4 エトキシ— 4—ォキソ—2 ブテュル]スルフ ァ-ル }メチル） 2 ォキソェチル]アミノ } 2 メチル 3 ォキソ 1 プロべ- ル）ベンゾエート、ェチル N— { (2E)— 3— [4— ({4— [ァミノ（ィミノ）メチル]フヱノ キシ }カルボ-ル）フエ-ル]— 2—メチル—2 プロぺノィル} 3— (エトキシカルボ -ル）フエ-ルァラニナート、ェチル 2— { [ (2R)—2—（{ (2E)—3— [4— ({4—[ァ ミノ（ィミノ）メチル]フエノキシ }カルボ-ル）フエ-ル]― 2—メチル 2—プロぺノィル} ァミノ） 3—エトキシ一 3—ォキソプロピル]スルファ-ル }ベンゾェート、 4— [アミノ（ ィミノ）メチル]フエ-ル 4— { ( 1E)— 3— [ (2 エトキシ 2 ォキソェチル）（3 メ チル 2 ブテュル）ァミノ] - 2 メチル 3 ォキソ 1 プロべ-ル}ベンゾエート 、ェチル 2— [ (ァリル { (2E)—3— [4— ({4— [ァミノ (ィミノ)メチル]フ ノキシ }カル ボ -ル）フエ-ル ]ー2—メチルー 2—プロぺノィル}ァミノ）メチル]ベンゾエート、ジェ チル 2— (ァリル { (2E)— 3— [4— ({4— [ァミノ (ィミノ)メチル]フエノキシ }カルボ- ル）フエ-ル ] 2—メチルー 2 プロぺノィル}ァミノ）マロネート、ェチル 3 [ (ァリ ル { (2E)— 3— [4一（{4 [ァミノ (ィミノ)メチル]フ ノキシ }カルボニル）フ ニル] 2—メチルー 2 プロぺノィル}ァミノ）メチル]ベンゾエート、ェチル 4 [ (ァリル { (2 E)— 3— [4— ({4 [ァミノ (ィミノ)メチル]フ ノキシ }カルボ-ル）フ -ル]— 2—メ チルー 2 プロぺノィル}ァミノ）メチル]ベンゾエート、 4 [ァミノ（ィミノ）メチル]フエ -ル 4— { (1E) 3— [ [ (2E)—4—エトキシ一 4—ォキソ 2—ブテ-ノレ] (2—エト キシ一 2 ォキソェチル）ァミノ] 2 メチル 3 ォキソ 1 プロべ-ル }ベンゾェ ート、ジェチル 2— [{ (2E)—3— [4— ({4 [ァミノ (ィミノ)メチル]フエノキシ }カル ボ -ル）フエ-ル ] 2—メチルー 2 プロぺノィル} (4 エトキシー4ーォキソブチル） ァミノ]マロネート、 4 - [ァミノ (ィミノ)メチル]フエ-ル 4— { ( 1E)— 3 [ァリル (4 - エトキシ— 4—ォキソブチル）ァミノ]— 2—メチル—3—ォキソ—1—プロべ-ル}ベン ゾエート、
4— [ァミノ（ィミノ）メチル]フエ-ル 4— ( (1E)— 3— { (2 エトキシ一 2—ォキソェチ ル） [ (2E, 4E)—へキサ— 2, 4 ジェ -ル]アミノ} 2—メチル—3—ォキソ—1— プロべ-ル）ベンゾエート、 4 - [ァミノ（ィミノ）メチル]フエ-ル 4— { ( 1E)— 3 [ビ ス（ 3—エトキシ 3 ォキソプロピル）ァミノ] 2 メチル 3 ォキソ 1 プロべ- ル}ベンゾエート、 4 - [ァミノ（ィミノ)メチル]フエ-ル 4— { ( 1E)— 3— [ ( ( 1R)— 2 —エトキシ— 1— { [ (3 エトキシ— 3—ォキソプロピル)スルファ -ル]メチル } 2— ォキソェチル）ァミノ]— 2—メチル—3—ォキソ—1—プロべ-ル}ベンゾエート、 4— [ ァミノ (ィミノ)メチル]フエ-ル 4— { ( 1E)— 3— [ ( ( 1R)— 2—エトキシ 1— { [ (4— ェトキシ 4 ォキソブチル)スルファ -ル]メチル } 2 ォキソェチル）ァミノ] 2— メチル 3—ォキソ 1—プロべ-ル}ベンゾエート、ジェチル N ァリル一 N— { (2 E)— 3— [4— ({4 [ァミノ (ィミノ)メチル]フ ノキシ }カルボ-ル）フ -ル]— 2—メ チルー 2 プロぺノィル} Lーァスパルテート、ジェチル N— [ (2E)—3—（4一 { [ 4— [ァミノ（ィミノ）メチル ]—2 (メトキシカルボ-ル）フヱノキシ]カルボ-ル}フエ- ル） 2—メチル 2—プロぺノィル]—L グルタミナート、メチル 2— [ (4— { (1E) — 3 [ァリル（ 2—エトキシ 2 ォキソェチル）ァミノ] 2 メチル 3 ォキソ 1 —プロべ-ル}ベンゾィル）ォキシ ] 5—[ァミノ（ィミノ）メチル]ベンゾエート、 4—[ァ ミノ (ィミノ)メチル]フエ-ル 4— { (1E)— 3— [ (2 エトキシ一 2—ォキソェチル）（ィ ソプロピル）ァミノ]— 2—メチル—3—ォキソ—1—プロべ-ル}ベンゾエート、ェチル N— { (2E)—3— [4— ({4 [ァミノ（ィミノ）メチル]フ ノキシ }カルボニル）フ ニル ]一 2 メチル 2 プロぺノィル } L ロイシナ一ト、ジェチル N— { 3— [4一（ { 4 - [ァミノ（ィミノ）メチル]フエノキシ }カルボ-ル）フエ-ル]プロパノィル} L グルタ ミナート、 4 [ァミノ (ィミノ)メチル]フエ-ル 4— { 3 [ァリル（2 エトキシ 2 ォ キソェチル）ァミノ]— 3—ォキソプロピル }ベンゾェート、ジェチル N— { (2E)—3— [4— ( {4 [ァミノ (ィミノ)メチル]フエノキシ }カルボ-ル）フエ-ル]― 2 メチル 2 —プロぺノィル}— N— (3—エトキシ— 3—ォキソプロピル）—L—ァスパルテート、 4 - [ァミノ (ィミノ)メチル]フ -ル 4— { (1E)—3— [ (2 エトキシ— 2—ォキソェチ ル）（プロピル）ァミノ]— 2—メチル—3—ォキソ—1—プロべ-ル}ベンゾエート、 4— [ァミノ（ィミノ）メチル]フ ニル 4— ( (1E)— 3— { [ (IS)— 1— (エトキシカルボ -ル） 2 メチルプロピル]アミノ } 2 メチル 3 ォキソ 1 プロべ-ル）ベン ゾエート、ジェチル N— [ (2E)— 3— (4— { [4— [ァミノ (ィミノ)メチル ]—2 (エト キシカルボ-ル）フエノキシ]カルボ-ル}フエ-ル）— 2—メチル— 2—プロぺノィル] — L グルタミナート、ェチル 2— [ (4— { ( 1E)— 3 [ァリル（2 エトキシ 2 ォ キソェチル）ァミノ] - 2 メチル 3 ォキソ 1 プロべ-ル}ベンゾィル）ォキシ] —5— [ァミノ (ィミノ)メチル]ベンゾエート、 4— [ァミノ (ィミノ)メチル]フエ-ル 3— { ( 1E)— 3 [ァリル（2 エトキシ 2 ォキソェチル）ァミノ] - 2 メチル 3 ォキソ —1—プロべ-ル}ベンゾエート、ジェチル N— { (2E)—3— [3— ({4— [ァミノ（イミ ノ）メチル]フエノキシ }カルボ-ル）フエ-ル] 2—メチル 2—プロぺノィル } L グルタミナート、 N—ァリル一 N— { (2E)—3— [4— ({4— [ァミノ (ィミノ)メチル]フエ ノキシ }カルボ-ル）フエ-ル ] 2—メチルー 2 プロぺノィル}グリシン、 4 （ァリル { (2E)— 3— [4— ( {4 [ァミノ (ィミノ)メチル]フエノキシ }カルボ-ル）フエ-ル]― 2 —メチル一 2 プロぺノィル}ァミノ）ブタン酸、 N— { (2E)— 3— [4— ({4— [ァミノ (ィ ミノ）メチル]フエノキシ }カルボ-ル）フエ-ル] 2—メチル 2—プロぺノィル} N — [ (2E, 4E)—へキサ— 2, 4 ジェ -ル]グリシン、 3— [{ (2E)— 3— [4— ({4— [ ァミノ（ィミノ）メチル]フエノキシ }カルボ-ル）フエニル]— 2—メチル— 2—プロぺノィ ル} (3 エトキシ— 3—ォキソプロピル）ァミノ]プロパン酸、 N— { (2E)— 3— [4— ({ 4— [ァミノ（ィミノ）メチル]フエノキシ }カルボ-ル）フエ-ル]— 2—メチル 2—プロべ ノィル }—N—（2—カルボキシェチル） j8—了ラニン、 N—{ (2E)—3—[4—({4 - [ァミノ（ィミノ）メチル]フエノキシ }カルボ-ル）フエ-ル]— 2—メチル 2—プロべ ノィル }—L グルタミン酸、（4S)—4— ({ (2E)—3— [4— ({4— [ァミノ (ィミノ)メチ ル]フ ノキシ }カルボ-ル）フ -ル ]ー2—メチルー 2 プロぺノィル}ァミノ）ー5— エトキシ一 5—ォキソペンタン酸、 [{ (2E)—3— [4— ({4— [ァミノ (ィミノ)メチル]フエ ノキシ }カルボ-ル）フエ-ル] 2 メチル 2 プロぺノィル } (3 エトキシー 3—ォ キソプロピル)ァミノ]酢酸、 N— { (2E)— 3— [4— ( {4 [ァミノ (ィミノ)メチル]フヱノ キシ }カルボ-ル）フエ-ル]— 2—メチル— 2—プロぺノィル }— N— (2—エトキシ— 2 —ォキソェチル） β—ァラニン、（2S) - 2- ({ (2Ε)—3— [4— ({4— [ァミノ (イミ ノ）メチル]フエノキシ }カルボ-ル）フエ-ル]— 2—メチル— 2—プロぺノィル }ァミノ） - 5—エトキシ 5 ォキソペンタン酸、 4 - [ァミノ (ィミノ）メチル]フエ-ル 4— { ( 1 Ε)— 3— [ (2 エトキシ一 2—ォキソェチル）（イソブチル）ァミノ] 2 メチル 3— ォキソ 1—プロべ-ル}ベンゾエート、 4— [ァミノ（ィミノ）メチル]フエ-ル 4— { (1E )— 3— [ (2 エトキシ 2 ォキソェチル）（イソペンチル）ァミノ] - 2 メチル 3— ォキソ 1—プロべ-ノレ }ベンゾェート、
4 - [ァミノ（ィミノ）メチル]フエ-ル 4— { ( 1E)— 3 [シクロプロピル（2 エトキシ 2—ォキソェチル）ァミノ]— 2—メチル—3—ォキソ—1—プロべ-ル}ベンゾエート、 4— [ァミノ（ィミノ）メチル]フ -ル 4— { (1E)—3— [ァリル（3—エトキシ— 3—ォキ ソプロピル）ァミノ]— 2—メチル 3—ォキソ 1—プロべ-ル}ベンゾエート、 4— [ァ ミノ（ィミノ）メチル]フ -ル 4— { (1E)— 3— [ (3 エトキシ一 3—ォキソプロピル） ( プロピル）ァミノ]— 2—メチル—3—ォキソ—1—プロべ-ル}ベンゾエート、 N— { (2 E)— 3— [4— ({4 [ァミノ (ィミノ)メチル]フ ノキシ }カルボ-ル）フ -ル]— 2—メ チル— 2 プロぺノィ イソプロピルグリシン、 N— { (2E)— 3— [4— ({4— [ ァミノ（ィミノ）メチル]フエノキシ }カルボ-ル）フエニル]— 2—メチル— 2—プロぺノィ ル}—N—イソブチルグリシン、 N— { (2E)— 3— [4— ({4— [ァミノ (ィミノ)メチル]フ エノキシ }カルボ-ル）フエ-ル]— 2—メチル—2—プロぺノィル}—N プロピルグリ シン、 (4R)— 4— ({ (2E)— 3— [4— ({4 [ァミノ (ィミノ)メチル]フ ノキシ }カルボ -ル）フエ-ル] 2 メチル 2 プロぺノィル }ァミノ）一 5 エトキシ一 5—ォキソぺ ンタン酸、 4 - [ァミノ (ィミノ)メチル]フエ-ル 4— { ( 1E)— 3— [ (2 エトキシ 2— ォキソェチル）（ 3 エトキシ一 3 ォキソプロピル）ァミノ] 2 メチル 3 ォキソ 1—プロべ-ル}ベンゾエート、 (3S) 3 （ァリル { (2E) 3— [4一（{4 [ァミノ（ィ ミノ）メチル]フエノキシ }カルボ-ル）フエニル] - 2—メチル - 2-プロぺノィル}ァミノ )—4 エトキシ一 4—ォキソブタン酸、 N—ァリル一 N— { (2E)—3— [4— ({4— [ァ ミノ（ィミノ）メチル]フエノキシ }カルボ-ル）フエ-ル]― 2—メチル 2—プロぺノィル} — L ァスパラギン酸、 4 - [ァミノ (ィミノ)メチル]フエ-ル 4— { ( 1E)— 3 [シクロ へキシル（ 2 エトキシ一 2 ォキソェチル）ァミノ] 2 メチル 3 ォキソ 1 プ 口べ-ル}ベンゾエート、ジェチル 2— [{ (2E)— 3— [4— ({4— [ァミノ（ィミノ）メチ ル]フエノキシ }カルボ-ル）フエ-ル ]ー2—メチルー 2—プロぺノィル} (2—エトキシ — 2 ォキソェチル）ァミノ]マロネート、 4 - [ァミノ (ィミノ)メチル]フエ-ル 4— { ( 1E )— 3— [ (3—エトキシ 3 ォキソプロピル）（イソプロピル）ァミノ] - 2 メチル - 3- ォキソ 1—プロべ-ル}ベンゾエート、ジェチル N— { (2E)— 3— [4— ({4— [アミ ノ（ィミノ）メチル]フエノキシ }カルボ-ル）フエ-ル] 2—メチル 2—プロぺノィル} —N— (2—エトキシ— 2—ォキソェチル）— L ァスパルテート、ジェチル 2- [{ (2 E)— 3— [4— ({4 [ァミノ (ィミノ)メチル]フ ノキシ }カルボ-ル）フ -ル]— 2—メ チル— 2 プロぺノィル} (3 エトキシ— 3—ォキソプロピル）ァミノ]マロネート、 [{ (2 E)— 3— [4— ({4 [ァミノ (ィミノ)メチル]フ ノキシ }カルボ-ル）フ -ル]— 2—メ チル— 2—プロぺノィル } ( 2—エトキシ— 2—ォキソェチル）ァミノ]酢酸、
4—[ァミノ（ィミノ）メチル]フ ニル 4一（（IE)— 3 {ァリル [ (IS)— 2 エトキシー 1 メチル 2 ォキソェチル]アミノ } 2 メチル 3 ォキソ 1 プロぺニル）ベ ンゾエート、ジェチル N ァリル一 N— { (2E)— 3— [4— ({4— [ァミノ（ィミノ）メチ ル]フエノキシ }カルボ-ル）フエ-ル] 2—メチル 2—プロぺノィル } D ァスパ ルテート、ジェチル N— { (2E)—3— [4— ({4— [ァミノ (ィミノ)メチル]フ ノキシ } カルボ-ル）フエ-ル]— 2—メチル— 2—プロぺノィル } N— ( 2—エトキシ— 2—ォ キソェチル） D—ァスパルテート、ジェチル N— { (2E)— 3— [4— ({4— [アミノ（ ィミノ）メチル]フエノキシ }カルボ-ル）フエ-ル] 2—メチル 2—プロぺノィル} N - (2 エトキシ— 2—ォキソェチル）—L ァスパルテート、 4— [ァミノ (ィミノ)メチル ]フエ-ル 4— { ( 1E)— 3 [ベンジル（3 エトキシ一 3 ォキソプロピル）ァミノ] - 2—メチル 3—ォキソ 1—プロべ-ル}ベンゾエート、ジェチル N— { (2E)— 3— [4— ( {4 [ァミノ (ィミノ)メチル]フエノキシ }カルボ-ル）フエ-ル]― 2 メチル 2 —プロぺノィル}— N— (3—エトキシ— 3—ォキソプロピル）—D—ァスパルテート、 4 - [ァミノ (ィミノ)メチル]フ -ル 4— { ( 1E)— 3— [ [ ( 1R)— 2—エトキシ 1 メチ ルー 2 ォキソェチル] ( 2 エトキシ一 2 ォキソェチル）ァミノ] 2 メチル 3— ォキソ 1—プロべ-ル}ベンゾエート、 4— [ァミノ（ィミノ）メチル]フエ-ル 4— { (1E )— 3— [ [ (1R)— 2 エトキシ一 1—メチル 2—ォキソェチル] (3 エトキシ一 3— ォキソプロピル）ァミノ]— 2—メチル 3—ォキソ 1—プロべ-ル}ベンゾエート、 (2 S) - 2- (ァリル { (2E)—3— [4— ({4— [ァミノ (ィミノ)メチル]フ ノキシ }カルボ二 ル）フエニル] 2 メチル 2 プロぺノィル }ァミノ）一 4 エトキシ一 4 ォキソブタ ン酸、ジェチル N— { (2E)— 3— [4— ({4— [ァミノ (ィミノ)メチル]フ ノキシ }カル ボニル）フエ-ル] 2 メチル 2 プロぺノィル } N— (4—エトキシ 4 ォキソ プチル） L ァスパルテート、 2— [{ (2E)—3— [4— ({4— [ァミノ (ィミノ)メチル]フ エノキシ }カルボ-ル）フエ-ル]— 2—メチル—2 プロぺノィル} (4 エトキシ— 4— ォキソブチル）ァミノ]— 3—エトキシ— 3—ォキソプロパン酸、ジェチル N— { (2E) — 3— [4— ( {4 [ァミノ (ィミノ)メチル]フエノキシ }カルボ-ル）フエ-ル] 2 メチ ルー 2 プロぺノィル } N— [ ( 2E)— 4 エトキシ一 4 ォキソ 2 ブテュル]ァス パルテート、 4 [ァミノ (ィミノ)メチル]フ ニル 4 { (1E)—3—[ァリル（（11¾ 2 —エトキシ— 1— { [ (2—エトキシ— 2—ォキソェチル)スルファ -ル]メチル }— 2—ォ キソェチル）ァミノ]— 2—メチル—3—ォキソ—1—プロべ-ル}ベンゾエート、 4— [ァ ミノ (ィミノ)メチル]フエ-ル 4— { (1E)— 3— [ ( (1R)— 2—エトキシ 1— { [ (2 ェ トキシ 2 ォキソェチル）スルファ -ル]メチル } 2 ォキソェチル）（4 エトキシー 4—ォキソブチル）ァミノ]— 2—メチル—3—ォキソ—1—プロべ-ル}ベンゾエート、 ジェチル 2— [{ (2E)— 3— [4— ({4— [ァミノ (ィミノ)メチル]フエノキシ }カルボ- ル）フエ-ル ] 2—メチルー 2 プロぺノィル} (4ーメトキシー4ーォキソブチル）アミ ノ]マロネート、ジェチル N— { (2E)—3— [4— ({4 [ァミノ (ィミノ)メチル]フ ノキ シ }カルボ-ル）フエ-ル] 2 メチル 2 プロぺノィル } N— (4 ェトキシ 4 ーォキソブチル） L グルタメート、ジェチル 2— [{ (2E)— 3— [4— ({4 [ァミノ (ィミノ）メチル]フエノキシ }カルボ-ル）フエ-ル ] 2—メチルー 2—プロぺノィル} (ィ ソペンチル)ァミノ]マロネート、 4— { { (2E)— 3— [4— ( {4 [ァミノ (ィミノ)メチル]フ エノキシ }カルボ-ル）フエ-ル]— 2—メチル— 2—プロぺノィル } [ 2—エトキシ— 1— (エトキシカルボ-ル）—2—ォキソェチル]アミノ}ブタン酸、ジェチル 2— [{ (2E)— 3— [4— ({4— [ァミノ（ィミノ）メチル]フ ノキシ }カルボ-ル）フ -ル]— 2—メチル —2 プロぺノィル} (6 エトキシ— 6—ォキソへキシル）ァミノ]マロネート、ェチル N— { (2E)—3— [4— ({4 [ァミノ (ィミノ)メチル]フ ノキシ }カルボニル）フ ニル] 2—メチルー 2 プロぺノィ (4 エトキシー4ーォキソブチル） L—フエ -ルァラ-ナート、ジェチル N ァリル一 N— { (2E)—3— [4— ({4— [ァミノ（ィミノ )メチル]フエノキシ }カルボ-ル）フエ-ル]— 2—メチル 2—プロぺノィル } L グ ルタメート、ェチル N— { (2E)—3— [4— ({4— [ァミノ (ィミノ)メチル]フ ノキシ }力 ルポ-ル）フエ-ル] 2 メチル 2 プロぺノィル } N— (4 ェトキシ 4 ォキ ソブチノレ） L一口イシナート、ジェチノレ 3— [{ (2E)—3— [4— ({4 ァミノ (ィミノ )メチル]フエノキシ }カルボ-ル）フエ-ル]— 2—メチル 2—プロぺノィル} (イソペン チル)ァミノ]ペンタンジォアート、ジェチル 3— [{ (2E)—3— [4— ({4 [ァミノ (ィ ミノ）メチル]フエノキシ }カルボ-ル）フエ-ル ]ー2—メチルー 2—プロぺノィル} (プロ ピル)ァミノ]ペンタンジォアート、ジェチル 3— [{ (2E)—3— [4— ({4— [ァミノ (ィミノ )メチル]フエノキシ }カルボ-ル）フエ-ル ]ー2—メチルー 2—プロぺノィル} (シクロへ キシル）ァミノ]ペンタンジォアート、 4— [ァミノ (ィミノ)メチル]フエ-ル 4— { (1E)— 3— [ ( 2—エトキシ 2 ォキソェチル）（へキシル）ァミノ] 2 メチル 3 ォキソ — 1 プロべ-ル}ベンゾ ト、 4 - [ァミノ（ィミノ）メチル]フエ-ル 4— { ( 1E)— 3 — [ (2 エトキシ一 2—ォキソェチル） ( 1 -プロピルブチル）ァミノ] 2 メチル 3 —ォキソ一 1—プロべ-ル}ベンゾエー K N— { (2E)— 3— [4— ({4— [ァミノ（ィミノ )メチル]フエノキシ }カルボ-ル）フエ-ル]— 2—メチル 2—プロぺノィル } N へ キシ グリシン、
N— { (2E)—3— [4— ({4 [ァミノ (ィミノ)メチル]フ ノキシ }カルボニル）フ ニル] - 2 メチル - 2-プロぺノィル} - N イソペンチルグリシン、 4 - [ァミノ（ィミノ）メチ ル]フエ-ル 4 { (1Ε)—3—[ (2 エトキシー2—ォキソェチル）（メチル）ァミノ] 2—メチル 3—ォキソ 1—プロべ-ル}ベンゾ ト、 N— { (2E)— 3— [4— ({4 - [ァミノ（ィミノ）メチル]フエノキシ }カルボ-ル）フエ-ル]— 2—メチル 2—プロべ ノィル }—N シクロへキシルグリシン、 N— { (2E)— 3— [4— ({4— [ァミノ (ィミノ)メ チル]フエノキシ }カルボ-ル）フエ-ル]— 2—メチル— 2—プロぺノィル } N シク 口プロピルグリシン、 4 - [ァミノ（ィミノ）メチル]フエ-ル 4— { ( 1E)— 3 [シクロペン チル（ 2 エトキシ一 2 ォキソェチル）ァミノ] 2 メチル 3 ォキソ 1—プロべ -ル }ベンゾェート、 4— [ァミノ（ィミノ）メチル]フエ-ル 4— { (1E)— 3— [シクロブチ ル（ 2—エトキシ 2 ォキソェチル）ァミノ] 2 メチル 3 ォキソ 1 プロべ- ル}ベンゾ ト、 N— { (2E)— 3— [4— ({4— [ァミノ (ィミノ)メチル]フ ノキシ }カル ボ -ル）フエ-ル ] 2—メチルー 2 プロぺノィル}—N—シクロペンチルグリシン、 4 - [ァミノ (ィミノ)メチル]フエ-ル 4— { ( 1E)— 3 [ブチル（2 エトキシ 2 ォキ ソェチル）ァミノ]— 2—メチル—3—ォキソ—1—プロべ-ル}ベンゾ ト、 N— { (2 E)— 3— [4— ({4 [ァミノ (ィミノ)メチル]フ ノキシ }カルボ-ル）フ -ル]— 2—メ チルー 2 プロぺノィル} N ブチルグリシン、 4 [ァミノ（ィミノ）メチル]フエ-ル
4 { (1E) 3—[ (3—エトキシー3
Figure imgf000028_0001
2—メチル
3—ォキソ 1—プロべ-ル}ベンゾエート、 4— [ァミノ（ィミノ）メチル]フエ-ル 4— { ( 1E)— 3— [ (3—エトキシ 3 ォキソプロピル）（ェチル）ァミノ] - 2 メチル 3— ォキソ 1 プロべ-ル}ベンゾエート、 N— { (2E)— 3— [4— ( {4 [ァミノ（ィミノ）メ チル]フエノキシ }カルボ-ル）フエ-ル] 2—メチル 2—プロぺノィル } N—プロ ピル一 β—ァラニン、 Ν— { (2Ε)—3— [4— ({4— [ァミノ (ィミノ)メチル]フ ノキシ } カルボ-ル）フエ-ル ] 2—メチルー 2—プロぺノィ —イソプロピル 13ーァ ラニン、 4— [ァミノ (ィミノ)メチル]フエ-ル 4— { (1E)—3— [ (2 エトキシ一 2—ォ キソェチル）（ェチル）ァミノ] 2 メチル 3 ォキソ 1 プロべ-ル }ベンゾエー ト、 Ν— { (2Ε)— 3— [4— ( {4 [ァミノ (ィミノ)メチル]フエノキシ }カルボ-ル）フエ二 ル] 2 メチル 2 プロぺノィル } Ν ェチルグリシン、 Ν— { (2Ε)— 3— [4— ( {4— [ァミノ（ィミノ）メチル]フエノキシ }カルボ-ル）フエ-ル]— 2—メチル 2 プロ ぺノィル} Ν— (1—プロピルブチル）グリシン、 Ν— { (2Ε)—3— [4— ({4— [ァミノ (ィミノ）メチル]フエノキシ }カルボ-ル）フエ-ル ] 2—メチルー 2—プロぺノィル} Ν—メチルグリシン、 Ν— { (2Ε)— 3— [4— ({4— [ァミノ (ィミノ)メチル]フ ノキシ }力 ルポ-ル）フエ-ル ] 2—メチルー 2—プロぺノィ —メチルー 13ーァラニン、 Ν— { (2Ε)—3— [4— ({4 [ァミノ (ィミノ)メチル]フ ノキシ }カルボニル）フ ニル] — 2—メチル 2—プロぺノィル}— Ν ェチルー 13—ァラニンおよび Ν ァリル一 Ν 一 { (2Ε) - 3- [4- ({4- [ァミノ (ィミノ)メチル]フ ノキシ }カルボニル）フ ニル]一 2—メチルー 2—プロぺノィル } j8—ァラニン、それらの塩、それらの溶媒和物なら びにそれらのプロドラッグが挙げられる。
一般式 (I)に示される化合物として好ましくは、
[化 9]
Figure imgf000028_0002
(式中、 は水素原子または CI〜4アルキル基を表わす。）で示される化合物であり 、より好ましくは、 R12がェチル基であるェチル N ァリル一 N— [ (E)—2—メチル — 3— [4— (4—アミジノフエノキシカルボ-ル） フエ-ル]プロぺノィル]ァミノ ァセ テート、すなわち、式 (I— la)
[化 10]
Figure imgf000029_0001
で示される化合物および R が水素原子である N ァリル一 N— { (2E)— 3— [4一（ {4— [ァミノ（ィミノ）メチル]フ ノキシ }カルボ-ル）フ -ル]— 2—メチル 2 プロ ぺノィル}グリシン、すなわち、式 (I— lb)
[化 11]
Figure imgf000029_0002
で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物ならびにそれらのプロドラッグであ る。当該化合物は、トリプシン、スロンピン、脾および血漿カリクレインならびにプラスミ ンなどに対するタンパク分解酵素阻害活性にカ卩えて、ロイコトリェン B4 (LTB4)受容 体拮抗作用が認められる (特開平 8— 143529号公報)。
[0049] 本明細書中、 GLP— 1とは、グルカゴン様ペプチド一 1を意味する。
本明細書中、 GLP— 1増加促進あるいは産生増強とは、 GLP— 1産生および Zま たは分泌誘導を含んで 、てもよ 、作用である。
[0050] 本明細書中、 GLP— 1産生および Zまたは分泌誘導とは、 GLP— lmRNA発現の 増加に起因する当該誘導、 GLP— 1タンパク質合成の増加に起因する当該誘導、 G LP— 1産生細胞からの分泌増加に起因する当該誘導、 GLP— 1の血中への分泌増 加に起因する当該誘導およびそれぞれの過程における GLP— lmRNAおよび Zま たは GLP— 1分解の抑制から選択される作用である。
本明細書中、 GLP—1低下抑制とは、 GLP—1分解阻害作用を含んでいてもよい作 用である。
[0051] 本明細書中、血糖 (値)上昇抑制および Zまたは血糖 (値)降下とは、空腹時および 飽食時血糖値の上昇を抑制および Zまたは当該血糖値を低下させる活性、糖負荷 後 2時間までの血糖値の上昇を抑制および Zまたは当該血糖値を低下させる活性 および HbA の上昇を抑制および Zまたは HbA を低下させる活性から選択される
1C 1C
1種以上をなし得る効果を有していればよいことを意味している。さらに、好ましくは、 空腹時血糖値が約 126mgZdL以下、糖負荷後 2時間までの血糖値が約 200mgZ dL以下および HbA が約 6. 1%以下力 選択される 1種以上をなし得る効果を有し
1C
ていることを意味し、特に、好ましくは、空腹時血糖値が約 l lOmgZdL以下、糖負 荷後 2時間までの血糖値が約 140mgZdL以下および HbA が約 5. 5%以下から
1C
選択される 1種以上をなし得る効果を有して 、ることを意味する。
[0052] 本明細書中、グルカゴン量抑制とは、空腹時の血中グルカゴン濃度を約 430pgZ mL以下に低下させることを含んで 、てもよ 、作用である。
本明細書中、インスリン合成促進とは、インスリン分泌指数を約 0. 4以上、好ましく 約 0. 8以上にすることを含んで 、てもよ 、作用である。
[0053] 本明細書中、血中脂質改善あるいは脂質低下とは、空腹時における、総コレステロ ール量低下、 HDL (High Dencity Lipoprotein)コレステロール量増カロ、 LDL (Low
Denscity Lipoprotein)コレステロール量低下、遊離脂肪酸量低下および中性脂肪 (トリグリセライド等)量低下力も選択される 1種以上をなし得る作用を意味する。 総コレステロール量低下とは、総コレステロール量を低下させる活性を有して ヽれ ばよいことを意味する力 好ましくは空腹時約 240mgZdL以下、特に好ましくは空 腹時約 220mgZdL以下に低下させ得る作用を意味する。
[0054] HDLコレステロール量増加とは、 HDLコレステロール量を増加させる活性を有して いればよいことを意味する力 好ましくは空腹時約 40mgZdL以上、特に好ましくは 空腹時約 50mgZdL以上に増加させ得る作用を意味する。
LDLコレステロール量低下とは、 LDLコレステロール量を低下させる活性を有して 、ればよ 、ことを意味して 、るが、好ましくは空腹時約 150mgZdL以下に低下させ 得る作用を意味する。
[0055] 遊離脂肪酸量の低下とは、遊離脂肪酸量を低下させる活性を有して ヽればよ!/ヽこ とを意味しているが、好ましくは約 620 EqZL以下に低下させ得る作用を意味する 中性脂肪量低下とは、中性脂肪量を低下させる活性を有して ヽればよ ヽことを意味 しているが、好ましくは空腹時約 200mgZdL以下、特に好ましくは空腹時約 150mg ZdL以下に低下させ得る作用を意味する。
[0056] 本明細書中、脾 β細胞再生促進とは、体内で減少した脾 β細胞の増殖、幹細胞（ 例えば、胚性幹細胞等）のインスリン分泌細胞への分ィ匕および Ζまたは増殖あるい は体性幹細胞 (例えば、脾幹上皮細胞など)からインスリン分泌細胞への分化および Ζまたは増殖の促進を意味する。また、脾 |8細胞の肥大による機能亢進も含む。
[0057] 本発明にお 、ては、特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。例えば、 アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキ レン基、ァルケ-レン基、アルキ-レン基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含ま れる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体 ζ (Ε、 Ζ、シス、トランス体）、不斉 炭素の存在等による異性体 (R、 S体、《、 |8配置、ェナンチォマー、ジァステレオマ 一）、旋光性を有する光学活性体 (D、 L、 d、 1体)、互変異性体、クロマトグラフ分離 による極性体 (高極性体、低極性体)、平衡ィヒ合物、回転異性体、これらの任意の割 合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
[0058] 本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
[化 12] 、
は紙面の向こう側（すなわち α 配置）に結合していることを表わし、
[化 13]
ノ
は紙面の手前側（すなわち 13 配置）に結合していることを表わし、 [化 14] Z
は α 配置、 β—配置またはそれらの混合物であることを表わし、
[化 15]
Ζ
は、 α 配置と j8—配置の混合物であることを表わす。
[0059] 本発明に係る一般式 (I)で示される化合物は、公知の方法で塩に変換される。塩と しては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニゥム塩、アミン塩、酸付加塩 等が挙げられる。塩としては薬学的に許容される塩が好ましい、特に、好ましくは、酸 付加塩である。
[0060] 塩は、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（例えば、カリウム 、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム等）の塩、 アンモ-ゥム塩、薬学的に許容される有機アミン (例えば、テトラメチルアンモ-ゥム、 トリエチルァミン、メチルァミン、ジメチルァミン、シクロペンチルァミン、ベンジルァミン 、フエネチルァミン、ピぺリジン、モノエタノールァミン、ジエタノールァミン一トリス（ヒド 口キシメチル）ァミノメタン、リジン、アルギニン、 N—メチル D グルカミン等）の塩 が挙げられる。
[0061] 酸付加塩は水溶性であることが好ま 、。適当な酸付加塩としては、例えば、塩酸 塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような 無機酸塩または酢酸塩、トリフルォロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、タエ ン酸塩、メタンスルホン酸塩、二メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンス ルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩およびダルコン 酸塩のような有機酸塩等が挙げられる力 好ましくは、塩酸塩、二塩酸塩、二メタンス ルホン酸塩およびメタンスルホン酸塩である。
[0062] 一般式 (I)で示される化合物およびそれらの塩は、溶媒和物に変換することもでき る。
溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例 えば、水、アルコール系の溶媒 (例えば、エタノール等）のような溶媒和物が挙げられ る。
[0063] 一般式 (I)で示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等によ る反応により一般式 (I)で示される化合物に変換される化合物を!ヽぅ。一般式 (I)で示 される化合物のプロドラッグとしては、一般式 (I)で示される化合物がアミノ基を有する 場合には、そのアミノ基がァシル化、アルキル化、リン酸ィ匕されたィ匕合物（例えば、一 般式 (I)で示される化合物のァミノ基がエイコサノィル化、ァラニル化、ペンチルァミノ カルボ-ル化、（5—メチル 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4—ィル)メトキシカ ルボニル化、テトラヒドロフラ-ル化、ピロリジルメチル化、ビバロイルォキシメチル化、 ァセトキシメチル化、 tert プチルイ匕されたィ匕合物など）、一般式 (I)で示される化合 物が水酸基を有する場合には、該水酸基がァシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸 ィ匕された化合物 (例えば、一般式 (I)で示される化合物の水酸基がァセチル化、パル ミトィル化、プロパノィル化、ビバロイル化、サクシ-ル化、フマリル化、ァラニル化、ジ メチルァミノメチルカルボ二ルイ匕されたィ匕合物など）、一般式 (I)で示される化合物が カルボキシ基を有する場合には、該カルボキシ基がエステル化、アミドィ匕されたィ匕合 物（例えば、一般式 (I)で示される化合物のカルボキシ基がェチルエステル化、イソ プロピルエステル化、フエ-ルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルァ ミノメチルエステル化、ビバロイルォキシメチルエステル化、エトキシカルボ-ルォキ シェチルエステル化、フタリジルエステル化、（5—メチルー 2 ォキソ 1, 3 ジォ キソレンー4 ィル）メチルエステル化、シクロへキシルォキシカルボ-ルェチルエス テル化、メチルアミドィ匕されたィ匕合物など）、一般式 (I)で示される化合物がカルボキ シ基を有する場合には、該カルボキシ基カ^ドロキシメチル基と置き換わった化合物 等が挙げられる。これらの化合物はそれ自体公知の方法によって製造することができ る。また、一般式 (I)で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のい ずれであってもよい。
[0064] [本発明に係る化合物の製造方法]
本明細書中、タンパク質分解酵素阻害化合物は、特開昭 52— 89640号公報、特 開平 8— 109164号公報、特開平 7— 206801号公報、特開平 8— 143529号公報 もしくは特開昭 61 - 33173号公報に記載された方法もしくはこれらに準ずる方法、 当該公報の実施例に示す方法または公知の方法に従って製造することができる。特 に、一般式 (I)で示される本発明に係る化合物は、特開平 8— 109164号公報に記 載された方法もしくはこれらに準ずる方法または当該公報の実施例に示す方法に従 つて製造することができる。
[0065] [医薬品への適用]
本発明に係る化合物は、糖尿病、例えば、インスリン非依存性糖尿病、ケトーシス 抵抗性糖尿病、若年者の成人発症型糖尿病、インスリン依存性糖尿病、ケトーシス に傾きやすい糖尿病、若年性糖尿病、インスリン不足性糖尿病、飢餓糖尿病、潜在 性糖尿病（ポテンシャル糖尿病）、不安定型糖尿病、無症状糖尿病、脾性糖尿病もし くは糖尿病前症 (境界型糖尿病)等の予防および Zまたは治療剤として有用であると 考えられる。
[0066] ひ ヽては、本発明に係る化合物は、糖尿病性合併症、例えば、糖尿病性ァシドー シス、糖尿病性神経障害、糖尿病性多発性神経障害、糖尿病性ミエ口パシー、糖尿 病性リポイド類壊死病、糖尿病性胃不全麻痺、糖尿病性黄色腫、糖尿病性壊疽、糖 尿病性関節炎、糖尿病性亀頭炎、糖尿病性胸髄神経根障害、糖尿病性筋萎縮症、 糖尿病性昏睡、糖尿性糸球体硬化症、糖尿病性脂肪血症、糖尿病性歯肉炎、糖尿 病性湿疹、糖尿病性神経症性悪質液、糖尿病性脊髄ろう、糖尿病性大呼吸、糖尿 病性虹彩ルべォ一シス、糖尿病性白内障、糖尿病性皮膚炎、糖尿病性腎症および 糖尿病性網膜症から選択される 1種以上の合併症、動脈硬化症、虚血性心疾患、心 筋梗塞、狭心症、脳血管障害、脳卒中、脳梗塞、閉塞性動脈硬化症および間欠性 跛行等の大血管障害の予防および Zまたは治療剤として有用であると考えられる。
[0067] 本発明に係る化合物は、血糖改善作用および脂質改善作用等に加えて、 LTB4 ( ロイコトリェン B4)拮抗作用等を有することから (特開平 8— 143529号公報)、糖尿 病合併症に含まれる動脈硬化の予防および Zまたは治療に有用であると考えられる (Arterioscler Thromb Vase Biol., 24,369- 375(2004) )。死の四重奏（糖尿病、高脂 血症、高血圧症および肥満（内臓脂肪の蓄積) )またはシンドローム X(耐糖能異常、 インスリン抵抗性、高 VLDL、低 HDL、高血圧）などを称して、マルチプル 'リスクファ クタ一症候群と呼ばれていた力 最近、これらをメタボリックシンドロームと称し、動脈 硬化による循環器病 (心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、閉塞性動脈硬化症など)発症の 原因として注目されている。
[0068] また、本発明に係る化合物は、 GLP- 1により予防および Zまたは治療され得る疾 患の予防および Zまたは治療剤として有用であると考えられる。 GLP— 1により予防 および Zまたは治療され得る疾患とは、血中および Zまたは糸且織 GLP— 1濃度の増 カロ、その維持および Zまたは低下抑制によって、予防および Zまたは治療され得る 疾患を意味する。例えば、上記疾患ならびにグルカゴノーマもしくはグルカゴノーマ 症候群および高グルカゴン血症等が挙げられる。
[0069] [毒性]
本発明に係る化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために 十分安全である。
[0070] 本発明に係る化合物、それらの塩、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグ は、（1)本発明に係る化合物による上記した疾患の予防および Zまたは治療効果の 補完および Zまたは増強、（2)本発明に係る化合物の動態 ·吸収改善、投与量の低 減、および Zまたは（3)本発明に係る化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組 み合わせて、あるいは併用剤として投与してもよい。
[0071] 本発明に係る化合物と他の薬剤の併用剤は、 1つの製剤中に両成分を配合した配 合剤の形態で投与してもよぐまた別々の製剤にして投与する形態をとつてもよい。こ の別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含ま れる。また、時間差による投与は、本発明に係る薬剤を先に投与し、他の薬剤を後に 投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明に係る化合物を後に投与してもよ く、それぞれの投与方法は同じでも異なって 、てもよ 、。
[0072] 前記他の薬剤は、低分子化合物であってもよぐまた高分子の蛋白、ポリペプチド、 ポリヌクレオチド（DNA、 RNA、遺伝子）、アンチセンス、デコイ、抗体であるか、また はワクチン等であってもよい。他の薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基 準として適宜選択することができる。また、本発明に係る薬剤と他の薬剤の配合比は 、投与対象の年齢および体重、投与方法、投与時間、対象疾患、症状、組み合わせ などにより適宜選択することができる。例えば、本発明に係る薬剤 1質量部に対し、他 の薬剤を 0. 01乃至 100質量部用いればよい。他の薬剤は任意の 2種以上を適宜の 割合で組み合わせて投与してもよい。また、本発明に係る薬剤の予防および Zまた は治療効果を補完および Zまたは増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基 づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
[0073] 他の薬剤としては、例えば、アルドース還元酵素阻害薬、インシュリン製剤、インシ ュリン分泌促進薬、速効型インシュリン分泌促進薬、スルホニル尿素薬、ビグアナイド 薬、 GLP—1アナログ、 DPP—IV阻害薬、 at—ダルコシラーゼ阻害薬、グルカゴン 拮抗薬、 PPAR作動薬、 PPAR— γ作動薬、 PPAR— α作動薬、または PPAR— a および γ作動薬、フルクトース 'ビスフォスファターゼ阻害薬、 GSK— 3 j8阻害薬、高 低親和性ナトリウム Zグルコース共輸送体阻害薬、 Glut4移行促進剤、フォスファチ ジルイノシトール刺激薬、リン酸付加分解酵素阻害薬、 PG合成刺激薬、トリプシンフ ォスファターゼ阻害薬、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬、カル-チン.パ ルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、リパーゼ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、ドー ノミン D2作動薬、 β 3作動薬、アミリン作動薬、ヒスタミン HI拮抗薬、ナトリウムチヤネ ル拮抗薬、アデノシン A2作動薬、カリウムチャネル開口薬、抗酸化薬、 5—HT取り 込み阻害薬、 5— HT2C作動薬、 TNF— α拮抗薬、抗 CD3モノクローナル抗体、抗 GDF— 8抗体、 IL— 2作動薬、組換ヒト IGF—1、ソマトスタチン作動薬、 PKC阻害薬 、 NGF作動薬、 EGF作動薬、 PDGF作動薬、免疫抑制薬、その他糖尿病治療薬お よび糖尿病性合併症薬等が挙げられる。
[0074] アルドース還元酵素阻害薬として、例えば、リサレスタツト、イミレスタツト、ソルビニー ノレ、フィダレスタツト、ゼナレスタツト、ポナノレレスタツト、トノレレスタツト、ゾポノレレスタツト 、ェパルレスタツト、メトソルビニール、ミナルレスタツト、リンドルレスタツト、 JTT— 811 、 SG— 210、 bimoclomol、 AL— 1567、 TAT、 AS— 3201、 NZ— 314および AD 5467等が挙げられる。
インスリン製剤として、例えば、インスリン.デテミール、インスリン.ァスノ ルト、インス リン'グラノレジン、インスリン'グノレリジン、インスリン'リスプ口、インスリン (遺伝子糸且換え ) (商品名；イスヒューマン）、吸入インスリン、経皮インスリン、 insulin semi— synthe tic, insulin oral、 HMR— 4006、 NN— 344、 INGAP peptide, Albulin, Basu linおよび AI— 401等が挙げられる。
[0075] インスリン分泌促進薬として、例えば、レパグリニド、ミグリトール、ェクセナチド、およ び AVE— 0010等が挙げられる。
速効型インスリン分泌促進薬として、例えば、ナテグリニドおよびミチグリニド 'カルシ ゥム水和物等が挙げられる。
[0076] スルホニル尿素薬として、例えば、トルプタミド、グリクロビラミド、ァセトへキサミド、ク ロルプロパミド、トラザミド、グリクラシド、ダリベンクラミドおよびグリメピリド等が挙げら れる。
ビグアナイド薬として、例えば、メトホルミンおよびブホルミン等が挙げられる。
[0077] GLP— 1アナログとして、例えば、インシユリノトロピン、 liraglutide、 CJC 1131、 GLP— 1、 R— 1583、 LY— 307161および rGLP—1 (Betatropin)等が挙げられ る。
DPP— IV阻害薬として、例えば、 LAF- 237, P— 32,98、 P— 93,01、 TS— 0 21、 815541、 825964、 823093、 TA— 6666および MK— 0431等力挙げられる a—ダルコシラーゼ阻害薬として、例えば、ミグリトール、ボグリボースおよびァカル ボース等が挙げられる。
[0078] グルカゴン拮抗薬として、例えば、 NN— 2501等が挙げられる。
PPAR作動薬として、 PPAR o;、 yおよび δ受容体に対する作動薬であればよぐ これらの 2以上の組み合わせであってもよい。例えば、 GW— 677954、 GW—544 および bexarotene等が挙げられる。
[0079] PPAR- γ作動薬として、例えば、ピオグリタゾン '塩酸、ロシグリタゾン 'マレイン酸
、 balaglitazone、 R— 483、 netoglitazone、 naveglitazar、 T— l dl、 S LJN Ε7
001および CLX— 0921等が挙げられる。
PPAR— α作動薬として、例えば、 K—l l l、 LY— 510929、 AVE— 0847および
AVE - 8134等が挙げられる。
[0080] PPAR- aおよび γ作動薬として、例えば、ムラグリタザル、テサグリタザル、 ΤΑΚ — 559、 GW— 409544および ONO— 5129等力挙げられる。
フルクトース 'ビスフォスファターゼ阻害薬として、例えば、 CS— 917および MB063 22等が挙げられる。
[0081] GSK- 3 j8阻害薬として、 CT118637、 GI179186X, CP— 70949、 GW78475 2Xおよび GW784775X等が挙げられる。
高低親和性ナトリウム Zグルコース共輸送体阻害薬として、例えば、 T— 1095、 K GT— 1251および AVE— 2268等が挙げられる。
[0082] Glut4移行促進剤としては、 YM— 1919等が挙げられる。
フォスファチジルイノシトール刺激薬として、例えば、レグリタザル等が挙げられる。 インスリン感受性増強薬として、例えば、 FK— 614、 MBX— 102、 CLX— 0901、 dexlipotamおよび GPI— 5693等が挙げられる。
[0083] リン酸付加分解酵素阻害薬として、例えば、 ingliforibおよび AVE— 5688等が挙 げられる。
プロスタグランジン合成刺激薬として、例えば、 Tarabetic等が挙げられる。 トリプシンフォスファターゼ阻害薬として、例えば、 ISIS— 113715等が挙げられる。
[0084] ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬として、例えば、 BVT—3498および A MG— 331等が挙げられる。
カル-チン.パルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬として、例えば、 ST— 1326等が 挙げられる。
リパーゼ阻害薬として、例えば、オルリスタツトおよび ATL— 962等が挙げられる。
[0085] 脂質過酸化酵素阻害薬として、例えば、チリラザド'メシル酸等が挙げられる。
ドーノ ミン D2作動薬として、例えば、メシル酸プロモクリブチンおよびゥリジン等が 挙げられる。
β 3作動薬として、例えば、 YM—178、 solabegron hydrochloride, N— 5984 および LY— 377604等力挙げられる。
[0086] アミリン作動薬として、例えば、 pramlintide acetate等が挙げられる。
ヒスタミン HI拮抗薬として、例えば、 ReN— 1869等が挙げられる。
ナトリウムチャネル拮抗薬として、例えば、オクスカルバゼピン等が挙げられる。 アデノシン A2作動薬として、例えば、 MRE— 0094等が挙げられる。
[0087] カリウムチャネル開口薬として、例えば、 NN— 414等が挙げられる。
抗酸化薬として、例えば、 EGb— 761等が挙げられる。
5— HT取り込み阻害薬として、例えば、デュロキセチン'塩酸等が挙げられる。 5— HT2C作動薬として、例えば、 APD— 356等が挙げられる。
TNF- α拮抗薬として、例えば、 BLX— 1002等が挙げられる。
[0088] 抗 CD3モノクローナル抗体として、例えば、 TRX— 4等が挙げられる。
抗 GDF— 8抗体として、例えば、 ΜΥΟ— 029等が挙げられる。
IL— 2作動薬として、例えば、 denileukin diftitox等が挙げられる。
組換ヒ HGF— 1として、例えば、 mecasermin rinfabate,ソマトメジン— I (遺伝子 組換え）、メカセルミン (遺伝子組換え）、 PV— 705およびぺグピソマント等が挙げら れる。
ソマトスタチン作動薬として、例えば、 BIM— 23190等が挙げられる。
PKC阻害薬として、例えば、ルボキシスタウリン等が挙げられる。
[0089] NGF作動薬として、例えば、 TAK— 428等が挙げられる。
EGF作動薬として、例えば、 DWP— 401等が挙げられる。
PDGF作動薬として、例えば、ベ力プレルミン等が挙げられる。
免疫抑制薬として、例えば、 tiplimotide、 AVE— 0277、 NBI— 6024および rhG AD65等が挙げられる。
[0090] その他糖尿病または糖尿病性合併症薬として、例えば、ピリドキサミン'塩酸、ビラ ジノィルグァ-ジン、カプサイシン、 S— 15261、 CS— 011、 R— 1439、 R— 765、 R — 1438、 R— 1440、 AnervaX. RA、 V— 411、 Gluconoct, TAK— 654、 c— 33 47、 CKD— 401、 ESP— A、 Y— 128、 QR— 333、 EXO— 226、 P— 57、第二世 代レプチン、 RO— 63— 8695および DI - 5012等が挙げられる。
[0091] さらに、他の薬剤としては、例えば、降圧薬、利尿薬、高脂血症治療薬、循環改善 薬、脳卒中治療薬、腎疾患治療薬、膝疾患治療薬、抗血小板薬、抗動脈硬化薬お よび抗炎症薬等が挙げられる。
[0092] 降圧薬としては、カルシウム拮抗薬、アンギオテンシン II合成酵素阻害薬およびァ ンギオテンシン π拮抗薬等がある。具体的には、例えば、マレイン酸ェラナプリル、メ シル酸ドキサゾシン、塩酸イミダプリスル、塩酸テモカプリル、二ルバジピン、塩酸マ- ジピン、リシノプリル、カルべシロール、塩酸べタキソロール、シル-ジピン、塩酸セリ プロロール、 -プラジロール、ァラセプリル、シラザプリル、酒石酸メトプロロール、塩 酸バル-ジピン、トランドラプリル、塩酸キナプリル、塩酸べナゼプリル、塩酸エホ-ジ ピン、塩酸ブナゾシン、カプトプリル、塩酸デラプリル、テルミサルタン、マロン酸ボピ ンドロール、ゥラピジル、フエロジピン、塩酸テラゾシン、塩酸ァモスラロール、了ラニジ ピン、力ドララジン、塩酸チリソロール、カンデサルタン、口サルタン 'カリウム、パルサ ルタン、ァテノロール、ヒドロクロ口チアジド、メチルドーノ 、二フエジピンおよび-トロプ ルシド 'ナトリウム等が挙げられる。
[0093] 利尿薬としては、例えば、トラセミド、アミ口リド、フロセミド、ヒドロクロ口チアジド、マン 二トール、イソソルビド、ァゾセミド、スピロノラタトンおよびカンレイ酸カリウム等が挙げ られる。
[0094] 高脂血症治療薬としては、例えば、 PPAR aおよび δ作動薬、 HMG— CoA還元 酵素阻害薬ならびにコレステロール吸収阻害薬等が挙げられる。具体的には、例え ば、クロフイブラートアルミニウム、アトルバスタチン'カルシウム 水和物、ベザフイブ ラート、クリノフイブラート、クロフイブラート、フエノフイブラート、コレスチミド、コレスチラ ミン、デキストラン硫酸ナトリウム、エラスターゼ、フルパスタチン'ナトリウム、 -セリトロ ール、ニコモール、ピタパスタチン'カルシウム、ポリェンホスファチジルコリン、プラバ スタチン'ナトリウム、プロブコール、シンパスタチン、ソイステロール、アルプロスタジ ル、 -セルゴリン、塩酸-カルジピン、ニコチン酸トコフエノール、酒石酸ィフェンプロ ジル、アルガトロバン、ェポプロステノール 'ナトリウム、ポリスチレンスル 'ナトリウム、メ シル酸ァメジ-ゥム、シチコリン、塩酸ファスジル水和物、塩酸ロメリジンおよびフマル 酸-ゾフヱノン等が挙げられる。
循環改善薬としては、例えば、血管拡張薬、血小板凝集抑制薬、血栓溶解薬等が 挙げられる。具体的には、例えば、ブトクタミド'セミコハク酸、 fosphenytoin disodi um、ォザダレル 'ナトリウム、ァマンタジン'塩酸、イデべノン、 -セルゴリン、ァ-ラセ タム、メマンチン'塩酸、二ルバジピン、ァロチノロール'塩酸、ベ-ジピン'塩酸、カル ベジロール、ぺリンドプリル エルプミン、口サルタン.カリウム、カンデサルタンシレキ セチル、ボセンタン、ィルベサルタン、ファスジル水和物'塩酸、ニコランジル、プラバ スタチン'ナトリウム、ェプティフィバチド、ィコサペント酸ェチル、シロスタゾール、クロ ピドグレル '硫酸、アブシキシマブ、キシメラガトラン、アルテプラーゼ、チソキナーゼ およびロシグリタゾン 'マレイン酸等が挙げられる。
[0095] 脳卒中治療薬としては、例えば、ォザダレル 'ナトリウム、アルガトロバン、エダラボン 、アスピリン、チクロビジン、シロスタゾールおよびヮルフアリン等が挙げられる。
腎疾患治療薬としては、例えば、ジラゼプ '塩酸、ジピリダモール、ィコデキストリン、 ペルサンチン、コメリアン、プレドニン、ソルメドロール、エンドキサン、イムラン、ブレデ ィニン、サンディミユン、へパリン、ヮーフアリン、レニベースおよびカプトリル等が挙げ られる。
[0096] 脾疾患治療薬としては、例えば、ゥリナスタチン、メシル酸ガべキサート、メシル酸力 モスタツトおよびメシル酸ナファモスタツト等が挙げられる。
抗血小板薬としては、例えば、ダルテノ リン'ナトリウム、ダナパロイド'ナトリウム、へ ノ リン'カルシウム、へパリン'ナトリウム、へパリン類似物質、パルナパリン'ナトリウム 、レビパリン'ナトリウム、クェン酸 'ナトリウムおよびヮルフアリン'カリウム等が挙げられ る。
[0097] 抗動脈硬化薬としては、例えば、プラバスタチン、シンパスタチン、クロフイブラート、 クリノフイブラート、ベザフイブラート、コレスチラミン、プロブコール、 -セリトロール、ェ ィコサペンタエン酸、チクロピジン、シロスタゾール、ベラプロストおよびリマプロスト等 が挙げられる。
[0098] 抗炎症薬等としては、例えば、 NSAID (非ステロイド系消炎鎮痛剤）および選択的 COX (シクロォキシゲナーゼ) II阻害薬等が挙げられる。具体的には、例えば、ァスピ リン、ロキソニン、ジクロフエナク、セレコキシブ、チアプロフェン酸、アルミノプロフェン 、フルルビプロフェンアキセチル、ザルトプロフェン、スプロフェン、ケトプロフェン、プ ラノプロフェン、フェンチアザク、ドロキシカム、イブプロフェン、ァセクロフエナク、アン フエナク.ナトリウム、テノキシカム、ォキサプロジン、ピロキシカム、ェモルファゾン、ト ルフエナム酸、インドメタシンフアルネシル、プログルメタシン'マレイン酸、スリンダク、 モフエゾラク、エトドラク、ロナゾラク 'カルシウム、アンピロキシカム、メサラジン、デフラ ザコート、二メスリド、エトリコキシブ、ケトロラック'トロメタモール、パレコキシブ、口ベン ザリット'ニナトリウム、オーラノフィン、ロキソプロフェン 'ナトリウム、ブシラミン、ァクタリ ット、ピロキシカム'けい皮酸、ナブメトン、サラゾスルフアビリジン、ロルノキシカム、メロ キシカム、プレド-ゾロン'フアルネシル酸、ジァセレイン、口フエコキシブ、バルデコキ シブ、デキサメタゾン 'パルミチン酸、フルチカゾン 'プロピオン酸、メチルプレド -ゾロ ン'スレプタン酸、ブデソ -ド、ジフルプレドナート、デキサメタゾン.プロピオン酸、ジ フロラゾン.酢酸、プレドニゾロン '吉草酸酢酸、ヒドロコルチゾン '酪酸プロピオン酸、 クロベタゾン.酪酸、デプロドン'プロピオン酸、ハロベタゾール 'プロピオン酸、ハルシ ノ -ド、アムシノ -ド、ベタメタゾン '酪酸プロピオン酸、モメタゾン 'フランカルボン酸、 メチルプレドニゾロン 'ァセポン酸、エトフエナマート、タカルシトール、ケトプロフェン、 フルルビプロフェン、ゥフエナマート、フエルビナク、ベクロメタゾン.プロピオン酸、了 ズレンスルホン酸ナトリウム、オルゴティン、ミゾリビンおよびメトトレキサート等が挙げ られる。
[0099] 本発明に係る化合物と他の薬剤の質量比は特に限定されない。
他の薬剤は、任意の 2種以上を組み合わせて投与してもよ 、。
本発明に係る化合物または本発明に係る化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目 的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与され る。
[0100] 本発明に係る化合物の投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理 時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、 から lgの範囲で一 日一回から数回経口投与される力、または成人一人当たり、一回につき、 0. 力 ら 300mgの範囲で一日一回力 数回非経口投与される力、または一日 1時間から 2 4時間の範囲で静脈内に持続投与される。
[0101] もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より 少な 、量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
本発明に係る化合物または本発明に係る化合物と他の薬剤の併用剤を投与する 際には、経口投与のための内服用固形剤もしくは内服用液剤、経口投与における徐 放性製剤または非経口投与のための注射剤、外用剤、吸入剤もしくは坐剤等として 用いられる。
[0102] 経口投与のための内服用固形剤には、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤お よび顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが 含まれる。
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのまま 力 または賦形剤（例えば、ラタトース、マン-トール、グルコース、微結晶セルロース 、デンプン等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビュルピロリドン 、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸カルシ ゥム等）、滑沢剤 (例えば、ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤 (例え ば、グルタミン酸、ァスパラギン酸等)等と混合され、常法に従って製剤化して用いら れる。また、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセ ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆して 、てもよ 、し、 また 2以上の層で被覆していてもよい。さらに、ゼラチンのような吸収されうる物質の力 プセルも包含される。
[0103] 経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロッ プ剤およびエリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以 上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤 (例えば、精製水、エタノール、または それらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらに、この液剤は、湿潤剤、懸濁 ィ匕剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤または緩衝剤等を含有していてもよ い。
[0104] また、経口投与における徐放性製剤もまた有効である。これらの徐放性製剤に用い るゲル形成物質とは、溶媒を含んで膨潤し、そのコロイド粒子が互いにつながり、三 次元の網目構造をとり、流動性を失ったゼリー様の物体を形成し得る物質である。製 剤上は、主に結合剤、増粘剤および徐放性基剤として使用される。例えば、アラビア ゴム、カンテン、ポリビュルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリ コールエステル、カルボキシビ二ルポリマー、カルボキシメチルセルロース、カルボキ シメチルセルロースナトリウム、グァガム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロー ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、メチルセルロースまたはヒド ロキシェチルメチルセルロースが使用できる。中でもヒドロキシプロピルメチルセル口 ース（以下 HPMCと略す）が好適に用いられる。 HPMCは、ヒドロキシプロボキシル 基ゃメトキシル基の置換度や粘度の異なる種々のタイプのものがあるが、メトローズ 6 OSH (HPMC2910)または 90SH (HPMC2208)タイプで、平均粘度力 OOOcps のものが適している。
[0105] 非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶 解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以 上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば 、注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー ル、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さら に、この注射剤は、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、ァスパラギン酸、ポリ ソルベート 80 (登録商標)等)、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤または保存剤 等を含んで 、てもよ 、。これらは最終工程にぉ 、て滅菌するか無菌操作法によって 製造される。また、無菌の固形剤 (例えば、凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌 化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解される。 )として使用することも できる。
[0106] 非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿 布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、エアゾル剤および点鼻剤 等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法また は通常使用されている処方により調製される。
[0107] 軟膏剤は、公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつ またはそれ以上の活性物質を基剤に混和または溶融させて調製される。軟膏基剤は 、公知あるいは通常使用されているもの力 選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高 級脂肪酸エステル (例えば、アジピン酸、ミリスチン酸、ノ ルミチン酸、ステアリン酸、 ォレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステ アリン酸エステル、ォレイン酸エステル等）、ロウ類（例えば、ミツロウ、鯨ロウ、セレシ ン等）、界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等 )、高級アルコール（例えば、セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコ ール等）、シリコン油（例えば、ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類 (例えば、親 水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類 (例えば、ェ チレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー ル、マクロゴール等）、植物油（例えば、ヒマシ油、ォリーブ油、ごま油、テレビン油等） 、動物油（例えば、ミンク油、卵黄油、スクヮラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤また はかぶれ防止剤から選ばれるものが単独でまたは 2種以上を混合して用いられる。さ らに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤または着香剤等を含んでいてもよい。
[0108] ゲル剤は、公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつま たはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて調製される。ゲル基剤は公知あるいは 通常使用されているもの力も選ばれる。例えば、低級アルコール (例えば、エタノール 、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒド 口キシェチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース、ェチノレセノレロース等）、中和 剤（例えば、トリエタノールァミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（例えば 、モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤およびかぶれ 防止剤から選ばれるものが単独でまたは 2種以上を混合して用いられる。さらに、保 存剤、抗酸化剤または着香剤等を含んでいてもよい。
[0109] クリーム剤は、公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひと つまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて製造される。クリーム 基剤は、公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸 エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（例えば、プロピレングリコ ール、 1, 3—ブチレングリコール等）、高級アルコール（例えば、 2—へキシルデカノ ール、セタノール等）、乳化剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂 肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤およびかぶれ防止剤力 選ばれるものが単独 でまたは 2種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤または着香剤等 を含んでいてもよい。
[0110] 湿布剤は、公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつ またはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して 製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものカゝら選ばれる。例えば 、増粘剤（例えば、ポリアクリル酸、ポリビュルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラ チン、メチルセルロース等）、湿潤剤（例えば、尿素、グリセリン、プロピレングリコール 等）、充填剤（例えば、カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水
、溶解補助剤、粘着付与剤およびかぶれ防止剤カゝら選ばれるものが単独でまたは 2 種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤または着香剤等を含んでい てもよい。
[0111] 貼付剤は、公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつ またはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される 。貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高 分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤およびかぶれ防止剤力 選ばれるものが 単独でまたは 2種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤または着香 剤等を含んでいてもよい。
リニメント剤は、公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひと つまたはそれ以上の活性物を水、アルコール (例えば、エタノール、ポリエチレンダリ コール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤および懸濁化剤等力 選ばれ るものが単独でまたは 2種以上に溶解、懸濁または乳化させて調製される。さらに、 保存剤、抗酸化剤または着香剤等を含んで!/ヽてもよ ヽ。
[0112] 噴霧剤、吸入剤、およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸 水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば、塩化ナトリウム 、クェン酸ナトリウムあるいはクェン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー 剤の製造方法は、例えば、米国特許第 2, 868, 691号および同第 3, 095, 355号 に詳しく記載されている。
[0113] 非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤または吸入用 液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水または他の適当な媒体に溶解または懸 濁させて使用する形態であってもよい。
[0114] これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（例えば、塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、パラべ ン等)、着色剤、緩衝化剤 (例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等)、等張化剤 ( 例えば、塩ィ匕ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（例えば、カリボキシビュルポリマー 等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
[0115] 吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（例えば、ステアリン酸およびその塩等）、結合 剤（例えば、デンプン、デキストリン等）、賦形剤（例えば、乳糖、セルロース等）、着色 剤、防腐剤 (例えば、塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、パラベン等)または吸収促進剤などを必 要に応じて適宜選択して調製される。
[0116] 吸入用液剤を投与する際には、通常噴霧器 (例えば、アトマイザ一、ネブライザ一 等)が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使 用される。
非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を 含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および睦内投与のためのぺッ サリー等が含まれる。 実施例
[0117] 以下、実施例および生物学的実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれ らに限定されるものではない。
[0118] 実施例 1
投与開始日（投与 1日目）に、肥満 · Π型自然発症糖尿病マウス; KK AyZTa Jcl マウス (雄、 6週齢、 n=8)に本発明に係る被験化合物 1 (ェチル N ァリル N— [ (E)—2—メチル 3— [4— (4—アミジノフエノキシカルボ-ル）一フエニル]プロぺノ ィル]ァミノ アセテート 'メタンスルホン酸塩)もしくは対照化合物 1 (5— {4 [2—（5 ェチルピリジンー2 ィル）エトキシ]ベンジル }ー1, 3 チアゾリジン—2, 4 ジォ ン;ピオダリタゾン)をそれぞれ 30mgZkg、または対照媒体 (0. 5%CMC)を経口投 与し、投与後 6時間に眼窩静脈叢力 採血した。血糖値は、酵素電極法にてアントセ ンス II (ダイキン工業株式会社)を用いて測定した。なお、当該試験は給餌 '給水下で 実施した。
上記単回投与に引き続き、連続して計 14日間、各化合物の同量を 1日 1回反復強 制経口投与した。 3および 11日目の各化合物投与後 6時間に同様に採血し、血糖値 を測定した。
[0119] 14日目の投与から 18時間以上絶食させた動物にグルコース溶液（2gZkg、 10m LZkg)を経口投与した。なお、当該糖負荷前、糖負荷後 120分に血糖値を測定し た。なお、各化合物投与は糖負荷前 3時間に行った。また、糖負荷後 3時間に麻酔 下、全採血した。当該血液を、遠心分離して血漿を得た。なお、血漿は、測定時まで 超低温フリーザーに凍結保存し、以下の測定に使用した。
血糖値はへキソキナーゼ — 6— PDH法、総コレステロール量（以下、 TC量と略 記する。 )は酵素法により、トリグリセライド量 (以下、 TG量と略記する。 )は GPO'HD AOS法によって検出し、生化学自動分析装置 (AU400、ォリンパス株式会社)を用 いて測定した。血漿インスリン量（以下、 IRI量と略記する。）は ELISA法（レビスインス リンマウス用インスリンキット，株式会社シバヤギ）、および血漿グルカゴン量 (以下、 I RG量と略記する。）は ELISA法 (YK090 Glucagon EIAキット、株式会社矢内原 研究所）によって検出し、プレートリーダー（Immuno Mini NJ— 2300、ナルジェ' ヌンク 'インターナショナル株式会社)を用いて測定した。
[0120] 血糖値、 TC量、 TG量、 IRI量、 IRG量、体重値は、それぞれ群ごとに平均値士標 準誤差を算出した。有意差検定は、媒体群と各投与群間について、 F検定後、等分 散の場合にはスチューデントの t検定を、不等分散の場合はアスピン—ゥエルヒの t検 定を行った。なお、有意水準は 5%未満 (pく 0. 05)を有意とし、 1%未満（* * :p< 0. 01)および 5%未満（* :p< 0. 05)とに分けて表示する。
[0121] [結果]
表 1は、各化合物の単回投与による血糖値への影響を示す。被験化合物 1は、投 与後 6時間に対照媒体群に比し有意な血糖降下作用を示した。一方、対照化合物 1 は有意な血糖降下作用は示さなかった。
表 2は、各化合物の反復投与後 3日目および 11日目の血糖値への影響を示す。被 験化合物 1は、反復投与により血糖降下作用を示した。
[0122] 表 3は、各化合物の 14日間反復投与後の糖負荷試験における血糖値への影響を 示す。被験化合物 1は、溶媒対照群に比し有意な血糖低下作用を示した。一方、対 照化合物 1では有意差は認められな力つた。 表 4は、各化合物の 14日間反復投与後の糖負荷後 3時間における TC量および T G量への影響を示す。被験化合物 1は、 TC量および TG量の低下を示した。
表 5は、各化合物の 14日間反復投与後の糖負荷後 3時間における血糖値、血漿ィ ンスリン (IRI)量、および血漿グルカゴン (IRG)量への影響を示す。被験化合物 1は 、血糖値の低下、 IRI量の増カロ、および IRG量の減少を示した。
[0123] 表 6は、各化合物の 14日間反復投与後におけるマウス体重への影響を示す。被験 化合物 1は、対照媒体群に比し体重変化を示さなかった。一方、対照化合物 1は有 意な体重増加を示した。
被験化合物 1は、強制反復経口投与により、自然発症糖尿病マウスでの耐糖能を 改善し、血糖低下作用および脂質低下作用を示した。また、この作用は血漿中インス リン量の増加およびグルカゴン量の減少作用によると解された。一方、体重増加作用 は認められなかった。
[0124] [表 1] 投与前（mg dL) 6時間後
対照媒体 441.9± 19.9 321.9± 22.6 被験化合物 1 443.5 ± 19.6 263.5± 1 1.0 *
対照化合物 1 440.6 ±24.3 287.9±28.6
[0125] [表 2]
3曰目（mg dL) 1 1曰目
対照媒体 286.0±26.2 331.4士 33.3 被験化合物 1 205.5土 7.0 * 297.4 ± 18.4
対照化合物 1 224.4± 14.4 220.3土 8.2 *
[0126] [表 3] 糖負荷 H'J (mg/dL) 糖負荷後 120分
対対照照媒媒体体 156.3±7.6 285.8± 20.9 被被験験化化合合物物 11 155.0±5.2 235.0土 5.9 *
対対照照化化合合物物 11 156.9±5.3 236.9± 19.6
[0127] [表 4] TC(mg/dL) TG(mg/dL)
対照媒体 110.8 ±5.2 87.6±6.7
被験化合物 1 99.2±3.6 81.4±7.1
対照化合物 1 114.6±4.8 72.7±4.7
[0128] [表 5] 血糖値（mgZdL) IRKng/imL) IRG(ngZmL) 対照媒体 288.3±22.3 1.19 ±033 501.3±43.0 被験化合物 1 251.0土 7.2 1.74±017 410.7±31.5 対照化合物 1 289.9±20.6 1.25±ひ,28 487.7±45.8
[0129] [表 6] 体重 (g)
対照媒体 29.5±0.5
被験化合物 1 29.3±0.3
対照化合物 1 31.7±0.8 *
[0130] 実施例 2
KK-Ay/Ta Jclマウス (雄、 6〜7週齢、例数; 8匹）に、連続 7日間、本発明に係 る被験化合物 2 (N -ァリル N— { (2E)— 3— [4— ( {4 [ァミノ (ィミノ)メチル]フエ ノキシ }カルボ-ル）フエ-ル] 2—メチル 2—プロぺノィル}グリシン ·二メタンスル ホン酸塩）と、対照化合物 1 (5— {4 [2—（5 ェチルピリジン 2 ィル)エトキシ] ベンジル }ー1, 3 チアゾリジン 2, 4 ジオン；ピオグリタゾン）をそれぞれ 16. 8m gZlOOg混餌投与する。なお、通常餌を与えた群を対照群とする。
[0131] 各化合物の混餌投与前（1日目）、 2日目、 5日目、 7日目、 14日目にお 、て尾静脈 採血し、実施例 1に記載した方法により血糖値を測定した。同時に体重測定を行った
[0132] [結果]
表 7は、各化合物の連続混餌投与による血糖値への影響を示す。被験化合物 2は 、投与後 5日目より有意な血糖降下作用を示し、対照化合物 1の作用を勝るものであ つた。表 8は、そのときの体重変化を示す。対照化合物 1は体重増加傾向を示したが 、被験化合物 2では対照群との差は認められな力つた。
以上，被験化合物 2は反復混餌投与により，対照化合物 1に比し，より強力な血糖 低下作用を示したが，体重増加作用は示さな力つた
[表 7] 血糖値 (mgZdL) _
1曰目 2曰目 5曰目 7曰目 14曰目 対照群 306.5±19.5 388.8±28.1 509.5±41.8 456.3±54.1 446.8±38.0 被験化合物 2 300.0±18.9 286.5±58.3 314.8±14.4** 291.0±5.1** 248.0±11.5** 対照化合物 1 309.3±21.2 323.3±15.7 350.0±13.6* 311.3±19.4* 270.5±10.8**
[0134] [表 8] 体重 (g)
1曰 S 2曰目 5曰 g 7曰巨 14曰目 対照群 30.0±0.9 30.0 ±1.0 32.1±1.1 32.6±1.2 35.4±1.4 被験化合物 2 30.6 ±0.6 29.8±0.7 30.6±0.8 32.4±1.0 34.6 ±1.3 対照化合物 1 29.8±0.7 30.4±0.7 33.3±0.8* 34.6±0.6 39.4±1.1
[0135] 実施例 3
KK-AVTa Jclマウス (雄、 6週齢、例数; 8匹）に、連続 7日間、本発明に係る被 験化合物 2 (N ァリル— N— { (2E)— 3— [4— ( {4 [ァミノ (ィミノ)メチル]フエノキ シ}カルボニル）フエニル] 2—メチル 2—プロぺノィル}グリシン ·二メタンスルホン 酸塩）をそれぞれ 0.56mg、 1.68mg、 5.6mgおよび 16.8mg/100g,対照ィ匕合 物 1(5— {4— [2— (5 ェチルピリジンー2 ィル）エトキシ]ベンジル }ー1, 3 チア ゾリジン 2, 4 ジオン；ピオグリタゾン）をそれぞれ 5.6mgおよび 16.8mg/100g となるよう混餌投与する。なお、通常餌を与えた群を対照群とする。
[0136] 各ィ匕合物の混餌投与前、 6日目、 11日目、 16日目、 21日目および 28日目におい て尾静脈採血した。
さらに、各化合物の混餌投与力も 28日目には、尾静脈採血した後に、それぞれ被 験ィ匕合物 2の 0.2、 0.6、 2.0および 6. Omg/mL 0.5%CMC懸濁液を 5mLZk gで、それぞれ対照化合物 1の 2.0および 6mgZmL同懸濁液を 5mLZkgで強制経 口投与し、約 30分後に採血して、さらに剖検を行い、膝臓、肝臓および腎臓重量を 測定した。対照群においては 0.5%CMCを同量投与した。
各経過日ごとの尾静脈採血における血糖値は実施例 1に記載した方法により測定し た。また、 28日目の強制経口投与後の血漿グルカゴン量は実施例 1に記載した ELI SA法にて測定した。また、糖ィ匕ヘモグロビン (Hb l Ac)値は、ラテックス凝集法、 GL P— 1量は ELISA法 (YK160 GLP— 1 EIAキット、株式会社矢内原研究所）、 T Gは実施例 1に記載した方法にて測定した。さらに、化合物経口投与後の脾総インス リン含量は、凍結脾に 75%エタノールを加えてホモジネート後、遠心上清を Sep-Pak (C 18 ; WATER)処理にてインスリン分画を採取して、 ELISA法にて測定した。
[0137] 脾臓の病理組織解析 (脾ランゲルノヽンス島 ( α、 β、 δ細胞)の病理解析）は、常法 に従い、組織をパラフィン包埋および薄切して、グリメリウス染色、 Gomoriのアルデヒド 'フクシン染色およびへルマン'ヘレルストローム染色により行った。
[0138] [結果]
図 1 (ロ；0. 56mg被験化合物 2Zl00g餌、 68mg被験化合物 2Zl00g餌 、 X ; 5. 6mg被験化合物 2Zl00g餌、 * ; 16. 8mg被験化合物 2Zl00g餌、〇；5 . 6mg対照化合物 lZlOOg餌、 + ; 16. 8mg対照化合物 lZlOOg餌、◊;対照群） に示したように、飽食時血糖値の変化は、被験化合物 2の最高用量群（16. 8mg/l 00g)では、混餌投与 6日目より、対照群に比し、有意な血糖値の低下を示し、その 効果は最終（28日目）まで持続した。また、中用量群（5. 6mgZl00g)では、投与 1 6日目力 血糖の低下傾向が認められ、最終（28日目）には、対照群に比して有意な 血糖低下が認められた (表 9)。一方、対照化合物 1の高用量群（16. 8mg/100g) では、投与 6日目および 1 1日目では有意な血糖低下が求められた力 その後、徐々 に増加し、最終（28日目）には血糖低下作用は認められな力つた (表 9)。
[0139] 最終 (28日目）の強制経口投与 30分後の血漿中 GLP— 1変化では、被験化合物 2の投与により、血漿中 GLP— 1の増加作用が認められた (表 10)。その結果、血漿 中グルカゴン量が減少し、血糖値、 HbAlCおよび TG値の減少が認められた（表 11
) o
臓器重量においては、膝重量は被験化合物 2の投与により増力!]した。一方、肝臓 および腎臓重量は、被験化合物 2の投与により増加が抑制されたが、対照化合物 1 は肝臓重量をさらに増加させた (表 12)。
[0140] 被験化合物 2の投与により、脾総インスリン含量の増加が認められた (表 13)。また 、膝病理所見により、被験化合物 2の投与により、脾ラ氏島細胞の肥大および膝 |8細 胞の数の増加が認められ、 GLP— 1分泌亢進作用による脾 β細胞増殖促進効果お よび脾 β細胞機能亢進効果と解される。
[0141] 被験化合物 2は、 GLP— 1産生促進作用による膝 β細胞増殖促進作用および膝 ι8細胞機能亢進作用に加えて、グルカゴン量低下作用を示し、対照化合物 1に比し より強力な血糖低下作用および脂質低下作用により糖尿病状態を改善した。また、 被験化合物 2は、これらの作用に加えて LTB4拮抗作用等を有するため（特開平 8— 143529号公報）、糖尿病合併症に含まれる動脈硬化の予防および Ζまたは治療に 有用であると考えられる（Arterioscler Thromb Vase Biol., 24,369- 375(2004))。
[0142] [表 9] 投与量 (g/100g餌） 血糖値 (mg/dL)
対照群 0 534.9 ± 58.3
被験化合物 2 0.56 524.6±47.:3
被験化合物 2 1.68 620.9 ± 79.6
被験化合物 2 5.6 369.7 ±39,6*
被験化合物 2 16.8 251.2 ±34.7**
対照化合物 1 5.6 561.6±28,:2
対照化合物 1 16.8 497.0±26.3
[0143] [表 10] 投与量 (g/100g餌） GLP-1 (ng/mL)
対照群 0 1.26±0.1 7
被験化合物 2 0.56 1.23±0.1フ
被験化合物 2 1.68 1.00±0.19
被験化合物 2 5.6 1.1 7 + 0.13
被験化合物 2 16.8 2.06±0.32*
対照化合物 1 5.6 1.79 ±0.23
対照化合物 1 16.8 1.72 ±0.19
[0144] [表 11] 投与量 (g/100g餌） 血糖値 (mg/dL〉 HbA1 c(%) Glucagonvpg/mL) TG(mg/mL) 対照群 0 581.3±24.0 6.1 ±0.5 487.9±56.9 109.1 ±8.9 被験化合物 2 0.56 518.2±40,4 6.3±0.4 451.2±61.7 1 17.0±9.5 被験化合物 2 1.68 581.9±47,6 6.6±0,2 244.4±45.8** 1 19.0 ±3.4 被験化合物 2 5.6 406.3 ±39.7** 5.1 ±0.4 21 1.1 ± 23.9** 1 12.0±8.3 被験化合物 2 16.8 359.2 ±33.0** 3.0±0.2** 188.7±38.5** 154.9±9.2** 対照化合物 1 5.6 555.7±43.5 7.1 ±0,5 531.5±46.7 1 16.9± 12.9 対照化合物 1 16.8 51 1.0±44.0 5.5±0.4 454.8 ±30.9 109.2±3.8
[0145] [表 12] 重量 )
投与量 (g/100g餌） 肝臓 腎臓 膝臓 対照群 0 1.93±0.07 0.48 ±0.01 0.37±0.01 被験化合物 2 0.56 2.01 ±0.08 0.47 ±0.01 0.342±0.01 被験化合物 2 1.68 2.08±0.07 0.49 ±0.01 0.41 ±0.02 被験化合物 2 5.6 1.80±0.10 0.46 ±0.01 0.54±0.03** 被験化合物 2 16.8 1.52±0.06** 0.41 ±0.01** 0.45 ±0.03* 対照化合物 1 5.6 2.38±0.09** 0.49 ±0.01 0.34±0.00* 対照化合物 1 16.8 2.62±0.1 1** 0.49 ±0.02 0.36±0.01
[0146] [表 13] 投与量 (g/100g餌） 総降インスリン含量 ( g)
対照群 0 12.23 ± 1.43
被験化合物 2 1.68 9.40 ±2.24
被験化合物 2 5.6 17·1 1 ±2.7'3
被験化合物 2 16.8 18.74±2.55 +
対照化合物 1 16.8 10.43± 1.81
[0147] 製剤例 1
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に 5mgの活性成分を含有 する錠剤 1万錠を得た。
14] 'ェチル N—ァリル一 N— [(E) —2—メチルー 3— [4 - (4一アミジノフエノ キシカルボニル） —フエニル] プロぺノィル] ァミノ アセテート 'メタンスルホン酸 塩または N—ァリル一 N— {(2 E) — 3— [4— ({4- [ァミノ （ィミノ） メチル] フエノキシ } カルボニル） フエニル] 一 2—メチル— 2—プロぺノィル} グリシン .二 メタンスルホン酸塩 …… 50 g
'カルボキシメチルセルロースカルシウム （崩壊剤） …… 20 g
•ステアリン酸マグネシウム （潤滑剤） …… 1 0 g
'微結晶セルロース …… 920 g
[0148] 製剤例 2
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、 5mLずつアンプ ルに充填し、常法により凍結乾燥し、 1アンプル中 20mgの活性成分を含有するアン プル 1万本を得た。
[表 15]
'ェチル N—ァリル一 N— [(E) —2—メチル一3— [4— (4—アミジノフエノ キシカルボニル） 一フエニル] プロぺノィル] ァミノ アセテート ·メタンスルホン酸 塩または N—ァリル一 N— {(2 E) —3— [4- ({4— [ァミノ （ィミノ） メチル] フエノキシ } カルボニル） フエニル] 一 2—メチル一 2—プロぺノィル} グリシン '二 メタンスルホン酸塩 …… 200 g
'マンニトール …… 20 g
•蒸留水 …… 50 L 産業上の利用可能性
[0149] 本発明に係るタンパク質分解酵素阻害化合物は、糖尿病および Zまたは糖尿病性 合併症の予防および Zまたは治療剤の有効成分として使用することができる。

Claims

請求の範囲 [1] タンパク質分解酵素阻害化合物を含有してなる糖尿病および Zまたは糖尿病性合 併症の予防および Zまたは治療剤。 [2] タンパク質分解酵素阻害化合物が、セリンプロテアーゼ阻害化合物である請求の範 囲第 1項記載の剤。 [3] タンパク質分解酵素阻害化合物が、一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000056_0001
[式中、 R1および R2は、それぞれ独立して、水素原子、 Cl〜4アルキル基、 Cl〜4ァ ルコキシ基、 C2〜5ァシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、ベンゾィル基または COOR4 基（基中、 R4は Cl〜3アルキル基を表わす。）を表わし、 Aは単結合、 Cl〜4アルキ レン基、または
[化 2]
Figure imgf000056_0002
(基中、 R5および R6は、それぞれ独立して、水素原子または Cl〜4アルキル基を表 わす。）を表わし、 R3は
[化 3]
Figure imgf000056_0003
(基中、 R7および R8は、それぞれ独立して、（1)水素原子、（2)フエニル基、（3) C7 〜10フエ-ルアルキル基、（4) C1〜4アルキル基、ノヽロゲン原子および— R11— CO OR12基（基中、 R11は単結合、 Cl〜8アルキレン基、 C2〜87ルケ-レン基または C 2〜8アルキ-レン基を表わし、 R は水素原子、 Cl〜4アルキル基、 C7〜10フエ- ルアルキル基、フ -ル基、ァリル基またはプロパルギル基を表わす。）から選ばれる 1以上の置換基で置換されたフエ-ル基または C7〜10フエ-ルアルキル基、（5) C1 〜10アルキル基、（6)二重結合を 1〜3個有する C2〜 10アルケ-ル基、（7)三重結 合を 1〜2個有する C2〜： L0アルキ-ル基、（8)—Rlla—COXR12基 (基中、 Rllaは、 単結合、 Cl〜8アルキレン基、主鎖中の 1もしくは 2個の炭素原子が硫黄原子もしく は硫黄原子およびフエ-レン基で置換された C2〜8アルキレン基、 C2〜87ルケ- レン基、主鎖中の 1または 2個の炭素原子が硫黄原子もしくは硫黄原子およびフエ- レン基で置換された C4〜87ルケ-レン基、 C2〜8アルキ-レン基または主鎖中の 1 もしくは 2個の炭素原子が硫黄原子もしくは硫黄原子およびフエ-レン基で置換した C4〜8アルキ-レン基を表わし、 Xは酸素原子または NH基を表わし、 R12は前記と 同じ意味を表わす。）、（9) 1個の窒素原子を含む 7〜14員の二または三環式へテロ 環で置換された Cl〜4アルキル基、（10)じ3〜7シクロァルキル基または（11)じ1〜 4アルコキシ基で置換された Cl〜6アルキル基を表わし、 R9は（1)水素原子、（2) C 1〜8アルキル基、（3) C7〜 10フエ-ルアルキル基、（4)二重結合を 1〜3個有する C2〜10アルケニル基、（5)三重結合を 1〜2個有する C2〜10アルキニル基、（6) —^^。。。！^基基中 ！^ぉょび！^は前記と同じ意味を表ゎす。）、（7) C3〜7 シクロアルキル基または（8) Cl〜4アルコキシ基で置換された Cl〜6アルキル基を 表わし、
[化 4]
Figure imgf000057_0001
は 1〜2個の窒素原子を含む 4〜7員の単環式へテロ環を表わし、 R1()は（1)水素原 子、（2) C7〜： L0フエ-ルアルキル基または（3) COOR13基 (基中、 R13は水素原子、 Cl〜4アルキル基、または C7〜 10フエ-ルアルキル基を表わす。；)）で示される基を 表わす。ただし、 R7および R8は同時に水素原子を表わさないものとし、かつ 、 お よび R9のうち少なくともひとつの基力 ¾ ブチルエステル基を含有する基を表わすとき 、他の基はカルボキシル基を含有する基を表わさないものとする。 ]で示される化合 物、それらの塩、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグである請求の範囲第 1 項記載の剤。
Figure imgf000058_0001
(式中、 R1は水素原子または Cl〜4アルキル基を表わす。）で示される化合物であ る請求の範囲第 3項記載の剤。
[5] R12が、水素原子またはェチル基である請求の範囲第 4項記載の剤。
[6] GLP— 1産生増強剤である請求の範囲第 3項記載の剤。
[7] グルカゴン量抑制剤である請求の範囲第 3項または第 6項記載の剤。
[8] 血糖上昇抑制および Zまたは血糖降下剤である請求の範囲第 3項または第 6項記 載の剤。
[9] 脂質低下剤である請求の範囲第 3項または第 7項記載の剤。
[10] 脾 β細胞再生促進剤である請求の範囲第 3項記載の剤。
[11] インスリン合成促進剤である請求の範囲第 3項、第 6項または第 10項記載の剤。
[12] 糖尿病が、インスリン非依存性またはインスリン依存性糖尿病である請求の範囲第 1 項記載の剤。
[13] タンパク質分解酵素阻害化合物が、一般式 (I)
[化 6]
Figure imgf000058_0002
[式中、すべての記号は請求の範囲第 3項記載と同じ意味を表わす。 ]で示される化 合物、それらの塩、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグである動脈硬化の 予防および zまたは治療剤。
[14] 請求の範囲第 3項記載の一般式 (I)で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和 物またはそれらのプロドラッグと、アルドース還元酵素阻害薬、インスリン製剤、インス リン分泌促進薬、速効型インスリン分泌促進薬、スルホニル尿素薬、ビグアナイド薬、 GLP— 1アナログ、 DPP— IV阻害薬、 a—ダルコシラーゼ阻害薬、グルカゴン拮抗 薬、 PPAR作動薬、 PPAR— y作動薬、 PPAR— a作動薬、 PPAR— αおよび γ 作動薬、フルクトース.ビスフォスファターゼ阻害薬、 GSK— 3 阻害薬、高低親和性 ナトリウム Ζグルコース共輸送体阻害薬、 Glut4移行促進薬、フォスファチジルイノシ トール刺激薬、リン酸付加分解酵素阻害薬、プロスタグランジン合成刺激薬、トリプシ ンフォスファターゼ阻害薬、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬、カルニチン •パルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、リパーゼ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、 ドーパミン D2作動薬、 β 3作動薬、アミリン作動薬、ヒスタミン HI拮抗薬、ナトリウムチ ャネル拮抗薬、アデノシン A2作動薬、カリウムチャネル開口薬、抗酸化薬、 5 -HT 取り込み阻害薬、 5— HT2C作動薬、 TNF— α拮抗薬、抗 CD3モノクローナル抗体 、抗 GDF— 8抗体、 IL— 2作動薬、組換ヒト IGF—1、ソマトスタチン作動薬、 PKC阻 害薬、 NGF作動薬、 EGF作動薬、 PDGF作動薬、免疫抑制薬および糖尿病性合併 症薬から選択される 1種以上とを組み合わせてなる医薬。
[15] 請求の範囲第 3項記載の一般式 (I)で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和 物またはそれらのプロドラッグと、降圧薬、利尿薬、高脂血症治療薬、循環改善薬、 脳卒中治療薬、腎疾患治療薬、膝疾患治療薬、抗血小板薬、抗動脈硬化薬および 抗炎症薬から選択される 1種以上とを組み合わせてなる医薬。
[16] 糖尿病および Zまたは糖尿病性合併症の予防および Zまたは治療剤の製造のため の請求の範囲第 3項記載の一般式 (I)で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒 和物またはそれらのプロドラッグの使用。
[17] 請求の範囲第 3項記載の一般式 (I)で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和 物またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする糖尿 病および Zまたは糖尿病性合併症の予防および Zまたは治療方法。
[18] GLP— 1産生増強剤の製造のための請求の範囲第 3項記載の一般式 (I)で示される 化合物、それらの塩、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグの使用。
[19] 請求の範囲第 3項記載の一般式 (I)で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和 物またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする GLP 1産生増強方法。
[20] グルカゴン量抑制剤の製造のための請求の範囲第 3項記載の一般式 (I)で示される 化合物、それらの塩、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグの使用。
[21] 請求の範囲第 3項記載の一般式 (I)で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和 物またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするダル 力ゴン量抑制方法。
[22] 血糖上昇抑制および Zまたは血糖降下剤の製造のための請求の範囲第 3項記載の 一般式 (I)で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラ ッグの使用。
[23] 請求の範囲第 3項記載の一般式 (I)で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和 物またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする血糖 上昇抑制および Zまたは血糖降下方法。
[24] 脂質低下剤の製造のための請求の範囲第 3項記載の一般式 (I)で示される化合物、 それらの塩、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグの使用。
[25] 請求の範囲第 3項記載の一般式 (I)で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和 物またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする脂質 低下方法。
[26] 脾 β細胞再生促進剤の製造のための請求の範囲第 3項記載の一般式 (I)で示され る化合物、それらの塩、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグの使用。
[27] 請求の範囲第 3項記載の一般式 (I)で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和 物またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする脾 ι8 細胞再生促進方法。
[28] インスリン合成促進剤の製造のための請求の範囲第 3項記載の一般式 (I)で示され る化合物、それらの塩、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグの使用。
[29] 請求の範囲第 3項記載の一般式 (I)で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和 物またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするインス リン合成促進方法。
[30] 動脈硬化の予防および Zまたは治療剤の製造のための請求の範囲第 3項記載の一 般式 (I)で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッ グの使用。
[31] 請求の範囲第 3項記載の一般式 (I)で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和 物またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする動脈 硬化の予防および Zまたは治療方法。
[32] タンパク質分解酵素阻害化合物力 6 アミジノー 2 ナフチル p グァ -ジノベン ゾエートもしくは 6 アミジノー 2 ナフチル 4 [ (4, 5 ジヒドロー 1H—イミダゾー ルー 2—ィル）ァミノ]ベンゾエート、それらの塩、それらの溶媒和物またはそれらのプ ロドラッグである請求の範囲第 1項記載の剤。
[33] 一般式 (I)で示される化合物が、 N ァリル—N— [ (E)—2—メチルー 3— [4一（4一 アミジノフエノキシカルボ-ル）一フエ-ル]プロぺノィル]ァミノ アセテートもしくは N —ァリル— N— { (2E)— 3— [4— ({4— [ァミノ（ィミノ）メチル]フ ノキシ }カルボ-ル )フエ-ル] 2—メチルー 2—プロぺノィル}グリシン、それらの塩、それらの溶媒和物 またはそれらのプロドラッグである請求の範囲第 4項記載の剤。
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