WO2006049078A1

WO2006049078A1 - 皮膚疾患治療用外用剤

Info

Publication number: WO2006049078A1
Application number: PCT/JP2005/019784
Authority: WO
Inventors: Hidetoshi Hamamoto; Mitsuru Endo; Sueko Matsumura; Kanako Shiota; Masaki Ishibashi
Original assignee: Medrx Co., Ltd.
Priority date: 2004-11-05
Filing date: 2005-10-27
Publication date: 2006-05-11
Also published as: JP2006131544A

Abstract

　患部を目立たなくしたり、皮膚細胞の過剰増殖により生じたカスなどを積極的に除去するために患部を被覆できる外用剤であって、患部の蒸れや薬剤の過剰吸収による副作用が抑制されているものを提供する。本発明の皮膚疾患治療用外用剤は、エマルション型接着剤成分、水、および皮膚疾患治療用薬剤を含むことを特徴とする。

Description

明細書

皮膚疾患治療用外用剤

技術分野

[0001] 本発明は、乾癬等の皮膚疾患を治療するための外用剤に関するものである。

背景技術

[0002] 乾癬や皮膚炎等の皮膚疾患は、悪性腫瘍自体でもな!、限り致死的なものではな、。しかし、痒みを伴うなど不快なものが多いば力りでなぐ安眠できなくなったり、はがれ落ちる皮膚を周囲にばらまいてしまうことがある。そして何よりも、見た目が悪いという問題がある。そのために、日常的な一般活動を止めたり変更せざるを得なくなったり、皮膚疾患を隠すための服装をしなければならな力つたり、時には自殺さえ考えるなど、皮膚疾患患者の生活の質は肉体的にも精神的にも損なわれている。

[0003] それにも関わらず、多くの皮膚疾患の原因は未だ不明な点が多い。遺伝子疾患や自己免疫疾患といわれているものもあるが、やはり特効薬など効果的な治療方法は見出されていないのが現状である。し力も、症状の改善と悪ィ匕が交互に繰り返されつつ、治療が長期間にわたる場合が多い。その一方で副作用のおそれがある薬剤を投与され続けているというのが実情であり、患者は治療に対する不安と苛立ちを常に持つている。

[0004] これら皮膚疾患には、ステロイド剤等を含む軟膏やクリーム剤の適用が一般的である。しかし、単に外用剤を塗布するのみでは衣服などに付着してしまい、薬剤効果が十分に発揮されないという問題があった。そこで、外用剤の単純塗布では十分な効果がみられない場合には、外用剤を塗布した患部の上を、患部よりもやや大きめのプラスチックフィルムで覆う密封閉鎖療法（Occlusive Dressing Therapy,略して ODT t ヽわれることもある）が行なわれて!/、た。

[0005] しかし、密封閉鎖療法には、薬剤の副作用を増大させるという問題がある。皮膚の角質層は、普通の状態で約 10%の水分を有している力その主成分であるケラチンには水を吸収する性質があるため、皮膚をプラスチックフィルムなどで覆って湿度を 1 00%にすると、角質水分量は 10〜30%も増加する。そして、塗布された製剤中の薬剤は、その濃度差に従って角質層に拡散するので、角質水分量の増加により経皮吸収性が増大する。その上、角質層中における薬剤の移動が容易になるため、真皮への移行量も増大する。その結果、密封閉鎖療法において特にステロイド剤を用いた場合には、皮膚萎縮や毛細血管の拡張などの副作用が深刻になった。

[0006] また、密封閉鎖療法は潰瘍などの湿潤性病変に用いることができないば力りでなく、全身的な影響を生じ易い乳幼児や、皮膚力の薬剤吸収量が多い老人では特に副作用が問題となる。

[0007] 更に密封閉鎖療法では、毛のう炎ゃセッなどの細菌性感染症や、汗の貯留を原因とする汗疹を生じることがある。また、特に夏には患部が蒸れ、悪臭を発することさえある。

[0008] この様に種々の問題がある密封閉鎖療法ではある力 1960年代には皮膚疾患の治療方法として流行し、それ以後も改良方法が検討されて、る。

[0009] 例えば特開平 11— 130679号公報には、糖質コルチコイド (ステロイド剤の一種）、溶媒および水不溶性被膜形成剤を含む爪乾癬治療用マ-キュア液が開示されている。しかし、当該製剤はあくまで爪乾癬を対象とするマ-キュア液であって、速乾性が志向されている。従って、各実施例で用いられている溶媒には 96%エタノールが含まれて!/、るものがあるが、親油性のェチルアセテートやブチルアセテートも含んで!/ヽる。つまり、当該マ-キュア液は有機高分子の有機溶媒溶液であるので、乾いた後にできた被膜は非常に密なものとなり、水の放散能を有さない。その結果、皮膚疾患患部に適用すると、ステロイド剤の副作用や蒸れなど密封閉鎖療法と同様の問題が生じる。

[0010] 特開平 13— 521914号公報には、皮膚疾患患部にシァノアクリラートエステル組成物を適用し、 in situで重合させることによって被膜を形成する方法が記載されている。しかし、当該組成物はいわゆる瞬間接着剤類似のものであって、水の放散性はないことから、やはり密封閉鎖療法と同様の問題が生じる。実際、当該文献の [発明の属する技術分野]項には、当該組成物により形成される被膜は閉塞層として機能することが明示されている。

[0011] また、特開平 13— 513549号公報には、ァ-オンポリマー等とカチオンポリマーを含む物質であって、水の存在下でフィルムまたはゲルを形成するものが記載されている。ここで、当該文献には「フィルムまたはゲル」を形成すると記載されているが、各ポリマーは水の存在下でァ-オンとカチオンの静電的作用により互いに架橋される（ゲルィ匕する）ので、形成されるのはフィルム状のものであっても、学術的な定義ではゲルである。この様な場合、極性基周辺に結合した水分子までが蒸発することはあり得ず、常に水分が内包された状態になる。その結果、むしろ患部に水分を与えてしまうことになり、当然に患部の水分は放散されないので、当該製剤を皮膚疾患患部に投与すれば密封閉鎖療法と同じ問題が起こる。

発明の開示

[0012] 上述した様に、皮膚疾患に対してはステロイド剤を含有する外用剤が主に用いられており、密封閉鎖療法も併用される場合があった。しかし、薬剤の過剰な皮膚吸収による副作用や蒸れ等による悪影響があり、必ずしも皮膚疾患にとり有効なものとはいえなかった。

[0013] そこで、本発明が解決すべき課題は、患部を目立たなくしたり、皮膚細胞の過剰増殖により生じたカスなどを積極的に除去するために患部を被覆できる外用剤であって、患部を密封閉鎖するものではないことから、蒸れや薬剤の過剰吸収による副作用が抑制されているものを提供することにある。

[0014] 本発明者らは、上記課題を解決すベぐ特に患部で被膜を形成するための成分につき鋭意研究を進めた。その結果、いわゆるエマルシヨン型接着剤成分を水に懸濁したもので患部を被覆すれば、水分の蒸散に伴って患部の水分を放散できると共に、乾固後においても患部の湿度を適度に保つことにより患部の蒸れや薬剤の過剰な吸収も抑制できることを見出して、本発明を完成した。

[0015] 即ち、本発明の皮膚疾患治療用外用剤は、エマルシヨン型接着剤成分、水、および皮膚疾患治療用薬剤を含むことを特徴とする。

図面の簡単な説明

[0016] [図 1]サンプルの水分透過試験の結果を示したものであり、 Y軸は各サンプルの水の透過量として初期からの水分減量を表し、 X軸は経過時間を表す。

[図 2]皮膚の相対水分量試験の結果を示したものであり、 X軸は経過時間、 Y軸は相対皮膚水分含量を表す。

発明を実施するための最良の形態

[0017] 本発明の皮膚疾患治療用外用剤が対象とする皮膚疾患は、感染症など薬剤の免疫抑制作用や患部の被覆により悪ィヒするおそれのあるもの以外であれば特に制限されないが、例えば乾癬、湿疹、皮膚炎、結節性痒疹、掌躕膿疱症、扁平紅色苔癬、アミロイド苔癬、環状肉芽腫、光沢苔癬、慢性円板状エリテマトーデス、フォックス'フオアダイス病、肥厚性瘢痕、ケロイド、尋常性白斑、シャンバーグ病、リンパ腫を挙げることがでさる。

[0018] 本発明の皮膚疾患治療用外用剤は、少なくともエマルシヨン型接着剤成分、水、および皮膚疾患治療用薬剤を必須構成成分とし、水を含んだままの状態で患部に塗布する点に要旨を有する。製剤力もの水分の蒸散に伴って患部力もの水分も放散される上に、固化後でも患部を保護しつつ湿度を適度に保持できるため、患部の蒸れや薬剤の過剰な皮膚吸収を抑制できる力である。

[0019] なお、従来のプラスター剤といわれる製剤は、一般的には脂溶性高分子の有機溶媒溶液を乾燥することにより製造されるが、脂溶性高分子を水に懸濁したものを乾燥して製造される場合がある（エマルシヨン法)。しかし、本発明者らが見出した知見によれば、プラスター剤の水分透過性は十分ではない。これは、エマルシヨン法により製造されたプラスター剤であっても、実質的に水を含まなくなるまで乾燥を進めることから、得られた脂溶性高分子基剤は患部由来の水分に対する親和性を完全に失つてしまうことによると考えられる。

[0020] 本発明で用いるエマルシヨン型接着剤成分は、その微粒子を分散媒である水に分散でき且つその状態を維持できる接着剤成分であって、患者であるヒトゃ動物に対して刺激性が低いものであれば特にその種類は制限されない。但し、好適なものとしては、ポリ酢酸ビュル、酢酸ビ-ルーアクリル酸エステル共重合物、酢酸ビニルーバーサチック酸共重合物等の酢酸ビュルビニルエステル共重合物、酢酸ビュルェチレン共重合物、酢酸ビニルーアクリル酸共重合物、酢酸ビニルーアクリル酸アミド共重合物等のポリ酢酸ビュル系；ポリアクリル酸エステル、アクリル酸エステルアクリル酸共重合物、アクリル酸エステルースチレン共重合物等のポリアクリル酸エステル系；ウレタン系；天然ゴム、ポリイソプレン、ポリブタジエン、スチレンブタジエン等のゴムラテックス系などを例示することができ、これらから 1を選択するか、これら 2以上の混合物を使用することができる。これらの中では、ポリ酢酸ビュルが好適である。

[0021] ここで、「〜系の〜と他のモノマーとの共重合物」は、〜を主なモノマー（50%以上）とする共重合物をいう。例えば、ポリ酢酸ビュル系の酢酸ビュルアクリル酸エステル共重合物の場合、モノマーとしての酢酸ビュルがアクリル酸エステルよりも多い。また、共重合物とするのは、主に耐水性やエマルシヨンの安定性を高めるためである。

[0022] エマルシヨン型接着剤成分の配合量としては、 10質量％以上、 75質量％以下が好ましい。 10質量％未満であると固化し難くなる場合がある一方で、 75質量％を超えると水に分散し難くおそれがある。

[0023] 本発明のエマルシヨン型接着剤成分は、水を必須構成成分とする。接着剤成分により患部を被覆する場合、接着剤成分の有機溶媒溶液を使用し、患部で有機溶媒の蒸散と共に被膜を形成させることも考えられる。しかし、有機溶媒は安全性が低く刺激性が高いので、外用剤成分として適さない。一方、水は安全であり刺激性も低ぐ外用剤成分としての利便性も高い。また、接着剤成分を水に分散させたエマルシヨンを患部に投与した場合、製剤中の水の蒸散につれて患部の水分もある程度除去することができる上に、固化後も引き続き患部の水分を適度に放散することができるため、患部における蒸れや薬剤の過剰な皮膚透過を抑制することができる。

[0024] 本発明に係る外用剤への水の配合量は、 20質量％以上、 85質量％以下が好適である。 20質量％未満であるとエマルシヨン型接着剤成分の均一分散が困難になる場合があるのみでなぐ当初の水分含量が十分でないと、形成される被膜の水分透過性が十分に発揮できないおそれがある。一方、 85質量％を超えると固化までの時間がかかる過ぎる場合がある。

[0025] 本発明外用剤に添加する皮膚疾患治療用薬剤は、治療対象である皮膚疾患の治療に適するものを適宜選択すればよい。その種類としては、例えばステロイド剤、コールタール剤、ビタミン D3誘導体、ビタミン A誘導体、サリチル酸、免疫抑制剤を挙げることができ、これらから 1または 2以上を選択して使用することができる。なお、本発明外用剤によれば、薬剤の過剰な皮膚透過を抑制して副作用を低減できるので、効果は優れるものの副作用が心配されるステロイド剤を好適に用いることが可能になる

[0026] 本発明の外用剤へは、固化時間、即ち被膜形成時間を調整するために、必要に応じて水分蒸散促進剤を配合してもよい。斯かる水分蒸散促進剤としては、エタノールやイソプロノ V—ルを例示することができる力当然、安全性や刺激性を考慮して添加量を制限する必要がある。

[0027] また、必要に応じて、接着剤成分の分散安定性を向上させるために界面活性剤を配合してもよい。斯カる界面活性剤としては、例えばポリビュルアルコール、ポリソルベート類、ショ糖脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル等を挙げることができる。

[0028] 更に、必要に応じて可塑剤を配合してもよい。可塑剤によって、被膜形成後における製剤の物理的性能を調整することができる。斯カる可塑剤としては、例えばミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジイソプロピル等のエステル類；マクロゴール；脂肪酸；脂肪酸のグリセリンエステル；アルコール類などを例示できる。

[0029] その他、本発明の目的を逸脱しない限り、賦形剤、着色剤、香料、潤沢剤、結合剤、乳化剤、増粘剤、湿潤剤、安定剤、保存剤、溶解補助剤、緩衝剤、 pH調整剤などを配合してもよい。

[0030] 本発明に係る皮膚疾患治療用外用剤の剤形は、本発明の主旨から比較的可塑性を有するものであれば特に限定されないが、例えば、エアロゾル剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤等を挙げることができる。なお、軟膏剤等の剤形であっても、接着剤成分の固化後においては衣服等への付着を低減することが可能になる。

[0031] 本発明に係る皮膚疾患治療用外用剤の製造方法は、上記剤形に応じた一般的製法をそのまま適用できる。例えば、接着剤成分エマルシヨンに水や皮膚疾患治療用薬剤および他の成分を加え、均一になるまでよく攪拌すればょ、。

[0032] 本発明の皮膚疾患治療用外用剤は、患者の症状や年齢、皮膚疾患治療用薬剤の適切な投与量などを考慮した上で、患部に適量を塗布する。この際、製剤中に本願発明で規定されている量の水分が含まれる状態であれば、ある程度事前に乾燥させた上で塗布してもよい。 [0033] 本発明外用剤は、従来のマ-キュア剤ほどの速乾性はないものの、水分の蒸散につれ接着剤成分が固化するので、衣服への付着等による薬剤の目減りを低減できる。また、通常の貼付剤に比べ、屈曲部や指などにおいても皮膚の凹凸に沿った投与が可能になる。更に、固化後においても患部からの水分を放散できることから、患部の蒸れや薬剤の過剰な皮膚透過を抑制できるので、本発明外用剤は皮膚疾患の治療手段として極めて優れるものである。

[0034] 以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はもとより下記実施例により制限を受けるものではなぐ前 ·後記の趣旨に適合し得る範囲で適当に変更を加えて実施することも可能であり、それらはいずれも本発明の技術的範囲に含まれる。

実施例

[0035] 製造例 1、 2 被膜形成型クリーム製剤の製造

先ず、吉草酸ベタメタゾンと防腐剤をセバシン酸ジェチルとマクロゴールに溶解し、更に 50%ポリ酢酸ビュルエマルシヨンと精製水を加え、その他の成分と共に均一になるまでよく攪拌混合し、表 1の配合に従った被膜形成型クリーム製剤を製造した。

[0036] [表 1]

比較製造例 1 従来のプラスター剤の製造

表 2に示す配合で、溶媒法を用いてプラスター剤を製造した。即ち、溶媒としてのトルェンに、ブチルヒドロキシトルエン、スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体、脂環族飽和炭化水素榭脂、ポリブテン、流動パラフィン、セバシン酸ジェチル、マクロゴールを加えて均一混合した。当該混合物をプラスチックフィルムに均一な厚み（50 m)で塗工し、 80°Cで 20分間乾燥した。次いで、膏体面にポリエステル布を合わせてラミネートし、所望の大きさに切断してプラスター剤を製造した。

[0038] [表 2]

[0039] 比較製造例 2 従来のマニキュア剤の製造

特開平 11 130679号公報の実施例 1を参照し、表 3に示す配合でマニキュア剤を製造した。

[0040] [表 3]

[0041] 試験例 1 水分透過度試験

上記製造例 1の被膜形成型クリーム製剤を、乾燥後の被膜厚さが 50 mになるよう調整してプラスチックフィルムに塗工し、 32°Cで 30分間乾燥した。形成された被膜をプラスチックフィルムより剥がし取ったものをサンプル 1、前記乾燥後室温で 7日間放置し形成された被膜を剥がし取ったものをサンプル 2とした。また、上記比較製造例 1 のブラスタ一剤をサンプル 3、ポリ塩ィ匕ビユリデンフィルム (旭化成社製、商品名：サランラップ)をサンプル 4として、以下の試験を行なった。

[0042] 直径 3cmの口を有する筒状の瓶に精製水を 10g入れた後、各サンプルで瓶口を密封して 32°Cで静置した。 1時間後、 3時間後、 6時間後、 12時間後および 24時間後に重量測定を行ない、水の減量を測定した。試験は、各サンプルごとに 3例ずつ行なつて平均を計算した。結果を図 1に示す。

[0043] 当該結果の通り、従来の密封閉鎖療法で用いられるポリ塩ィヒビ二リデンフィルムとプラスター剤では、水の透過がほとんどみられな力つた。一方、本発明外用剤による被膜であるサンプル 1と 2では、明らかな水分透過性がみられた。しかし、サンプル 1 に比べてサンプル 2の方力水分透過性は低かった。この原因は、サンプル 2は被膜形成後 7日間放置されたものであるため、被膜中の粘着成分が熟成され、水分が透過するための細孔の一部が塞がれてしまったことにあると考えられる。従って、本発明外用剤は直接患部に塗布するか、或いは別途形成した被膜を患部に被覆する場合であっても被膜形成後できるだけ早く患部に適用することが重要である。

[0044] 試験例 2 水分透過度試験

上記比較製造例 2のマ-キュア剤を、乾燥後の被膜厚さが 50 mになるよう調整してプラスチックフィルムに塗工し、乾燥して被膜を形成させた。この被膜をプラスチックフィルムカゝら剥がしてサンプルとし、上記試験例 1と同様の方法で水分透過性試験を行なった。上記製造例 1による被膜についても同様に実験を行なった。得られた結果を表 4に示す。

[0045] [表 4]

[0046] 上記結果の通り、製造例 1による被膜は水分を透過させることができるが、マニキュァ剤による被膜には水分透過性がみられない。これは、マ-キュア剤の溶媒は揮発性の高い有機溶媒のみで水を含まないため、形成された被膜は非常に密なものとなることによると考えられる。従って、この様な従来技術による被膜で皮膚疾患患部を覆うと蒸れが生じ、感染症のおそれが増大すると考えられる。また、アルコール等の溶媒自体も、皮膚刺激性を有することから好ましヽものではな、。

[0047] 試験例 3

上記製造例 1の被膜形成型クリーム製剤を被験者 6人の前腕中央部に塗布し、被膜を形成させた。その部分の皮膚相対水分量を、経時的にコルネオメーター（Coura ge+Khazaka Electronic BmbH社製、 CM825PC)を用いて測定した。測定は、塗布前と塗布後 1、 3、 6時間の時点で行なった。また、比較のために、同じ被験者により、未処置の場合と、上記比較製造例 1のプラスター剤またはポリ塩ィ匕ビユリデンフィルム（商品名：サランラップ)を貼付した場合においても、同様に測定を行なった。結果を図

2に示す。

[0048] 当該結果によれば、従来のプラスター剤とポリ塩ィ匕ビユリデンフィルムで皮膚を覆つた場合には、皮膚の水分量が経時的に上昇して蒸れた状態になったのに対し、本発明外用剤による被膜では皮膚水分量はほとんど変化しな力つた。従って、本発明外用剤による被膜は、十分な水分透過性を有することから、従来の密封閉鎖療法とは異なり、患部の蒸れや薬剤の過剰吸収の問題が解消されてヽることが実証された。

[0049] 試験例 4

乾癬患者 3人の患部に上記製造例 2の被膜形成型クリーム製剤を適量塗布し、乾燥させることによって被膜を形成した。塗布から 6時間後に被膜を剥離し、次の項目について観察した。結果を表 5に示す。

[0050] (1) 患部外観

本発明外用剤により処置した後の患部の状態を、次の指標で評価した。 a：患部以外の皮膚とほとんど変わらず自然であった。

b：患部以外の皮膚との間に若干違和感があるが自然であった。

c：患部以外の皮膚との間の違和感が大き!、ものの、塗布前の患部に比べると自然な方である。

d :塗布前の患部に比べ、見た目はほとんど変わらない。

e：塗布前の患部よりも見た目が悪くなつた。

[0051] (2) 皮膚脱落量

本発明外用剤を塗布している間における皮膚の脱落量を、次の指標で評価した。 a：塗布面からの皮膚の脱落はな力つた。

b：患塗布面からの皮膚の脱落が少しあった。

c：患塗布面からの皮膚の脱落がかなりあった。

d :塗布面からの皮膚の脱落は、塗布前の患部と変わりな力つた。

e：塗布面力もの皮膚の脱落は、塗布前の患部よりも多力つた。

[0052] (3) 患部クリアランス

本発明外用剤による被膜を剥離した際における皮膚のクリアランスについて、次の指標で評価した。

a :被膜の剥離の際、不要な皮膚片のほとんどが吸着除去された。

b :被膜の剥離の際、不要な皮膚片の約半分が吸着除去された。

c :被膜の剥離の際、不要な皮膚片は少し吸着除去された。

d :被膜の剥離の際、不要な皮膚片はほとんど吸着除去できな力つた。

e :被膜の剥離した後における患部の不要な皮膚片は、塗布前よりも増えた。

[0053] [表 5]

[0054] 当該結果より、本発明外用剤を乾癬患部に適用することによって、患部の見た目を改善できること、塗布中においては皮膚の脱落が生じないこと、および形成された被膜を剥離することにより患部のクリアランスが可能になることが証明された。即ち、本発明の皮膚疾患治療用外用剤は、皮膚疾患患部のクリアランスが可能であり、患者の生活の質を向上できるなど、従来の皮膚疾患治療手段に比して著しく効果の高いものである。

産業上の利用可能性

[0055] 本発明の皮膚疾患治療用外用剤は、その含有水分の蒸散に伴って積極的に患部の水分を放散でき、固化後においても患部の水分を適度に保つことができる。その結果、薬剤の過剰な皮膚吸収や患部の蒸れなど、従来の密封閉鎖療法の欠点を効果的に低減することができる。また、固化後は患部に密着して被覆できるので、患部を保護することができ、且つ目立たなくできる。そして、特に乾癬など過剰な皮膚増殖がみられる疾患では、皮膚のカスを吸着し、固化した製剤と共に除去できる。従って、本発明の皮膚疾患治療用外用剤は、従来にない皮膚疾患の治療手段を提供できるものとして、産業上極めて優れている。

Claims

請求の範囲

[1] エマルシヨン型接着剤成分、水、および皮膚疾患治療用薬剤を含むことを特徴とする皮膚疾患治療用外用剤。

[2] 上記水の含有量が 20質量％以上である請求項 1に記載の乾癬治療用外用剤。

[3] 上記エマルシヨン型接着剤成分が、ポリ酢酸ビュル系、ポリアクリル酸エステル系、ポリウレタン系およびゴムラテックス系力もなる群より選択される 1または 2以上の混合物である請求項 1または 2に記載の皮膚疾患治療用外用剤。

[4] 上記エマルシヨン型接着剤成分がポリ酢酸ビニルである請求項 1または 2に記載の皮膚疾患治療用外用剤。

[5] 上記皮膚疾患治療用薬剤が、ステロイド剤、コールタール剤、ビタミン D3誘導体、ビタミン A誘導体、サリチル酸および免疫抑制剤力なる群より選択される 1または 2 以上の混合物である請求項 1〜4のいずれかに記載の皮膚疾患治療用外用剤。

[6] 上記皮膚疾患治療用薬剤力 Sステロイド剤である請求項 1〜4の、ずれかに記載の皮膚疾患治療用外用剤。