WO2006046538A1 - 血液試料における特定成分の濃度測定方法および濃度測定装置 - Google Patents

血液試料における特定成分の濃度測定方法および濃度測定装置 Download PDF

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blood sample
plasma
specific component
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Koji Sugiyama
Takeshi Takagi
Original Assignee
Arkray, Inc.
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    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N27/00—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means
    • G01N27/26—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating electrochemical variables; by using electrolysis or electrophoresis
    • G01N27/28—Electrolytic cell components
    • G01N27/30—Electrodes, e.g. test electrodes; Half-cells
    • G01N27/327—Biochemical electrodes, e.g. electrical or mechanical details for in vitro measurements
    • G01N27/3271—Amperometric enzyme electrodes for analytes in body fluids, e.g. glucose in blood

Definitions

  • the present invention relates to a technique for measuring the concentration of a specific component (eg, glucose) in a blood sample containing blood cells.
  • a specific component eg, glucose
  • Electrode methods can be broadly divided into equilibrium point methods (endpoint methods) and differential methods (rate methods).
  • the equilibrium point method is a method of calculating the glucose concentration based on the equilibrium value when the change with time of the output from the electrode gradually approaches a certain value.
  • the differential method is a method of calculating the glucose concentration based on the extreme value when the output is differentiated n times (n is a positive integer).
  • the hematocrit is determined as the cause of the decrease in measurement accuracy, and an attempt is made to establish a calculation method that eliminates the influence as much as possible.
  • the glucose concentration in the blood is relatively low (for example, 400 mgZdL or less)
  • the glucose concentration in the blood is relatively high (for example, 500 mgZdL or more)
  • the correlation with the measurement of glucose concentration using plasma (or serum) is low and the measured value is still low.
  • the above-described method has room for improvement in the measurement accuracy in the high concentration range, and consequently the measurement range.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Publication No. 7-37991
  • Patent Document 2 JP-A-9 33533
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 9-318634
  • the concentration of a specific component for example, glucose
  • a high concentration range for example, about 5 OOmgZdL in the case of glucose.
  • the present inventors determined that the concentration of a specific component in a blood sample containing blood cells (for example, whole blood) was determined by the concentration obtained by the differential method and the equilibrium point method. In association with the determined concentration, it was found that the expression can be expressed as an expression irrelevant to the ratio of blood cell components in the blood sample, and the present invention has been achieved.
  • the present invention is a concentration measurement method including a calculation step of calculating the concentration of a specific component in a blood sample including blood cells based on a variable correlated with the concentration of the specific component, In the calculation step, the blood sample force is removed from the blood cell component.
  • the plasma concentration (S), the concentration (DI) determined by the differential method using the blood sample, and the concentration (EP) determined by the equilibrium point method using the blood sample Provided is a method for measuring the concentration of a specific component in a blood sample by expressing the ratio of blood cell components contained in the blood sample as a relational expression that does not include it as a variable and calculating the concentration of the specific component using the relational expression.
  • the above relational expression indicates that the plasma concentration (S) is the difference between the plasma concentration (S) and the differential concentration (DI) (S-DI),
  • the expression related to the ratio ((S—DI) Z (S—EP)) of the difference value (S—EP) between the concentration of (S) and the equilibrium concentration (EP) It can be obtained by solving for the concentration (S) at.
  • the above relational expression can be expressed by the following formula 2 obtained by solving the following formula 1.
  • an output value correlated with the amount of transferred electrons is obtained from the detection medium that performs transfer of electrons with the specific component, while an equilibrium value when the change in the output value with time gradually approaches a constant value.
  • the electrode method corresponds to the electrode itself or a biosensor including the electrode
  • the colorimetric method corresponds to a color former such as a dye.
  • the output from the detection medium is a response (for example, an electrical physical quantity (current value) when a stimulus (for example, an electrical physical quantity (voltage, etc.)) is applied to the detection medium. Etc))) as Can be acquired.
  • the output from the detection medium coloring agent
  • the colorimetric method the output from the detection medium (coloring agent) can be obtained as the amount of reflected or transmitted light when the detection medium (coloring agent) is irradiated with light.
  • the concentration measurement method of the present invention is typically applicable to the measurement of glucose concentration, and other components existing in blood such as potassium ions or LDH (latate dehydrogenase). It can also be applied to the measurement of the concentration.
  • an apparatus for measuring the concentration of a specific component in a blood sample containing blood cells for measuring a response value reflecting the concentration of the specific component.
  • the calculating means is in a state in which a blood cell component is removed from the blood sample.
  • the relationship between the plasma concentration (S), the concentration obtained by the differential method using the blood sample (DI), and the concentration obtained by the equilibrium point method using the blood sample (EP) There is provided a concentration measuring device configured to calculate the concentration of a specific component using a relational expression that does not include the ratio of blood cell components contained in the blood sample as a variable.
  • the above relational expression indicates that, for example, the concentration (S) in plasma, the difference value (S-DI) between the concentration (S) in plasma and the first concentration (DI) in the differential method, and plasma Equation related to the ratio (S-DI) / (S-EP)) of the difference value (S-EP) between the concentration at concentration (S) and the second concentration at the equilibrium point method (EP) Is obtained by analyzing the plasma concentration (S).
  • the calculating means calculates the first concentration (EP) based on, for example, an equilibrium value when the response value asymptotically approaches a certain value, and the change in the response value over time is calculated. Based on the maximum value when the curve is differentiated n times (n is a positive integer), the second concentration (DI) is calculated, and Equation 1 below is solved for plasma concentration (S). It is configured to calculate the final concentration (S) according to Equation 2.
  • the measuring means is configured to measure, for example, the amount of electrons transferred between the specific component and the detection medium.
  • the measuring means is configured to measure a response (current value) when a stimulus (for example, a potential difference) is given to the detection medium.
  • the measuring means includes, for example, a sensor unit as a detection medium and a current value measuring unit for measuring a response as a current value.
  • the concentration measuring apparatus of the present invention is configured to further include, for example, a preparation tank for diluting whole blood to prepare a blood sample.
  • a preparation tank for diluting whole blood to prepare a blood sample On the other hand, in the case where the sensor unit is configured as an enzyme in which acid reductase is immobilized, the sensor unit is arranged so that at least a part thereof faces the inside of the preparation tank.
  • FIG. 1 is a schematic configuration diagram showing a part of a glucose concentration measuring apparatus according to the present invention as a cross section.
  • FIG. 2 is a block diagram of the glucose concentration measuring apparatus shown in FIG.
  • FIG. 3 is a graph showing an example of the change over time of the current value and the change over time of the first derivative of the current value measured in the measurement unit shown in FIGS. 1 and 2.
  • FIG. 5 is a graph showing the results of examining the relationship between the glucose concentration in plasma and the ratio of the amount of deviation of glucose concentration in the first derivative method and the equilibrium point method of glucose concentration power in plasma.
  • the glucose concentration measuring apparatus 1 shown in FIG. 1 measures the glucose concentration using whole blood.
  • the blood glucose-containing blood sample (diluted solution of whole blood) It is configured to obtain information according to the concentration.
  • the measurement unit 2 includes a reaction tank 20, a sensor unit 21, a power source 22, and a current value measurement unit 23.
  • the reaction tank 20 provides a place for preparing a blood sample by mixing whole blood and a buffer solution, and for providing a place for contacting the glucose contained in the blood sample with the sensor unit 21. It is.
  • the glucose concentration measuring apparatus 1 is configured so that whole blood and a buffer solution are automatically supplied to the reaction tank 20, and a blood sample (waste liquid) after the measurement is discharged from the reaction tank 20. ing.
  • Buffer 20 is supplied to reaction tank 20 first, and then whole blood is supplied.
  • the whole blood is supplied to the reaction tank 20 through a nozzle 30 of a sampler (not shown).
  • the supply amount of whole blood is set to 4 to 20 / z L, for example.
  • the buffer solution is supplied to the reaction tank 20 using the power of the pump 31, and the waste liquid as much as 20 reaction tanks is discharged using the power of the pump 32.
  • the state in which the buffer solution can be supplied to the reaction tank 20 and the state in which it cannot be supplied are selected by opening and closing the valve 33.
  • the state in which the waste liquid can be discharged from the reaction tank 20 and the state in which it cannot be discharged Selected by opening and closing 34.
  • a stirrer 35 is accommodated in the reaction tank 20. This stirrer 35 is for stirring and mixing the buffer solution and whole blood when supplied to the reaction tank 20 and is rotated by a stirrer 36.
  • the sensor unit 21 outputs an electrical physical quantity corresponding to the amount of electrons exchanged with glucose in the blood sample, and is configured to be used repeatedly.
  • the sensor unit 21 has electrodes. This electrode faces the inside of the reaction tank 20, and has, for example, an enzyme-immobilized layer and an electrode.
  • the enzyme immobilization layer is configured to contain, for example, glucose oxidase (GOD) or glucose dehydrogenase (GD H).
  • the configuration of the electrode is selected according to the type of enzyme contained in the enzyme immobilization layer. For example, when using GOD as the enzyme, A hydrogen peroxide electrode is used.
  • the power supply 22 is for applying a voltage to the electrodes of the sensor unit 21.
  • the power source 22 for example, a DC power source is used, and the applied voltage to the electrodes is set to 100 to 500 mV, for example.
  • the current value measuring unit 23 is for measuring the amount of electrons exchanged between the electrode of the sensor unit 21 and glucose as a current value.
  • GOD is used as an enzyme and a hydrogen peroxide electrode is used as an electrode
  • glucose is not separated from dalconic acid by the action of GOD in the enzyme immobilization layer of sensor unit 21! Decomposed into hydrogen peroxide.
  • Hydrogen peroxide is reduced by applying a voltage to the electrode of the sensor unit 21, and it is decomposed into oxygen and hydrogen ions by donating an electron to the anode.
  • the amount of electrons donated to the anode is measured as a current value in the current value measuring unit 23.
  • the current value measuring unit 23 if the time when the whole blood is supplied to the reaction tank 20 is set to 0, the current is measured as the time course illustrated in FIG.
  • the glucose concentration measuring apparatus 1 further includes a control unit 4 and a calculation unit 5.
  • the control unit 4 is for controlling the operation of each unit. More specifically, the control unit 4 moves the nozzle 30 and sucks and discharges the whole blood, operates the pumps 31, 32, opens and closes the valves 33, 34, the stirrer 36 (stirrer 35 (see FIG. 1)) Rotation or non-rotation).
  • the control unit 4 further controls the operation of the measurement unit 2. More specifically, the control unit 4 controls the current value measuring unit 23 by controlling the power source 22 shown in FIG. 1 to select a state where voltage is applied to the electrode of the sensor unit 21 and a state where no voltage is applied to the electrode of the sensor unit 21. Thus, the timing for measuring the current value is controlled.
  • the measurement operation of the current value measuring unit 23 is controlled by the control unit 4 so that the current value is repeatedly measured at intervals of, for example, 50 to 200 sec.
  • the calculation unit 5 shown in FIG. 2 is for calculating the glucose concentration in whole blood based on the measurement result in the current value measurement unit 23 (see FIG. 1).
  • the calculation unit 5 stores a program necessary for calculation, and its operation is controlled by the control unit 4.
  • the calculation unit 5 is configured to calculate the glucose concentration (S) in whole blood based on the calculation formula shown as Formula 2 below! RU [0034] [Equation 2]
  • Equation 2 a and b are constants, EP is a glucose concentration calculated by the equilibrium point method, and DI is a glucose concentration calculated by the differential method.
  • Equation 2 relates the concentration of glucose in a blood sample containing blood cells (for example, whole blood) to the concentration (DI) obtained by the micro method and the concentration (EP) obtained by the equilibrium point method. It is expressed as an expression unrelated to the percentage of blood cells in the blood sample (Hct (%)).
  • Hct percentage of blood cells in the blood sample
  • the current value measuring unit 23 shown in FIG. 1 the current of the time course as shown in FIG. 3 is observed as described above. More specifically, the current value (I) rises at the time when the whole blood is supplied in the reaction tank 20 shown in FIG. 1, and the equilibrium value (I
  • glucose concentration can be calculated (EP) based on the equilibrium value (I)! This is flat
  • the differential method is a method of calculating the glucose concentration based on the maximum value obtained by differentiating the time course of the current value n times.
  • the force that shows the time course of the primary fraction (dlZdt) of the current value in Fig. 3 is the maximum value (I) of this time course.
  • the glucose concentration (DI) can be calculated based on the maximum value (I) of the first derivative value (dl / dt).
  • the glucose concentration (C) obtained by the differential method and the equilibrium point method The calculated glucose concentration (C) is proportional to the Hct (%) value.
  • Glucose concentration (C) deviation (CDI) determined by the differential method of
  • glucose concentrations (DI, EP) are measured by (primary) differentiation method and equilibrium point method for a plurality of whole blood with different glucose concentrations, while the above-mentioned plurality of whole blood is obtained by centrifugation.
  • the plasma glucose concentration (S) was measured.
  • the measurement power of each glucose concentration was calculated as the above-mentioned ratio of deviation ((SDI) Z (SEP)). The results are shown in FIG.
  • the deviation ratio ((SDI) Z (S-EP)) described above changes at a value of 1 or more in the measured range, and glucose in plasma. As the concentration (S) increases, it decreases approximately proportionally. At the same time, as the glucose concentration (S) in the plasma increases, the glucose concentration (DI) by the differential method is higher than the glucose concentration (EP) by the equilibrium method (S). ) It means that it is small and the rate of change is large. At the same time, the deviation ratio ((S-DI) Z (S-EP)) means that it can be approximated as a linear function of plasma glucose concentration (S) as shown in Equation 1 below. ing.
  • Equation 2 when Equation 1 is solved for the glucose concentration (S) in plasma, Equation 2 can be obtained.
  • the glucose concentration force calculated by Equation 2 correlates well with plasma glucose concentration even in the relatively high concentration range (500 to 12000 mgZdL), and the calculation method using Equation 2 increases the measurement range. Demonstrate that it can be secured.
  • Equation 2 the present equation
  • Equation 3 the conventional equation
  • Equation 3 the conventional equation
  • glucose concentrations were measured for a plurality of plasma obtained by centrifugation for the plurality of whole blood.
  • the plasma glucose concentration was measured using a fully automatic glucose concentration measuring device “GA-1160” (manufactured by ARKRAY, Inc.). Equation 2 above (formula of this proposal), Equation 3 above (conventional equation), and the equilibrium value (I) of the measured current value required for computation using the equilibrium point method
  • Fig. 6 shows the measurement results of each measurement method.
  • the glucose concentration calculated by the equilibrium point method deviates greatly from the plasma glucose concentration so that this graphic power is divided.
  • the glucose concentration calculated based on Equation 3 (conventional equation) has a better correlation with the plasma glucose concentration than the equilibrium point method, but the plasma glucose concentration force also deviates in the high concentration range (400 mgZdL or more). The degree of deviation increases as the glucose concentration increases.
  • the glucose concentration calculated based on Equation 2 has a high correlation with the plasma glucose concentration including the high concentration range (500 to 12000 mgZdL). Therefore, if the glucose concentration is calculated based on Equation 2 (the proposed calculation formula), the measurement accuracy in the high concentration range can be improved and a large measurement range can be secured.
  • the present invention is not limited to the above-described embodiment, and can be variously modified.
  • the ratio of deviation (S-DI) Z (S-EP) described above is correlated with the plasma concentration of dalcose (S) as a linear function. It may be correlated as a function of
  • the sensor unit 21 of the measuring unit 2 is configured so that it can be used repeatedly using the electrode method.
  • the configuration for obtaining the output correlated with the concentration is not limited to the configuration of the measurement unit 2 described above.
  • the present invention uses a disposable glucose sensor to measure the glucose concentration, some measure the glucose concentration by colorimetry. It can also be applied to cases.
  • the present invention can be applied to measuring the concentration of components in blood other than glucose.

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Abstract

　本発明は、血球を含む血液試料中の特定成分の濃度を、当該濃度に相関させた変数に基づいて演算する技術に関する。本発明では、特定成分の濃度は、上記血液試料から血球成分の除去した状態での血漿での濃度（Ｓ）と、上記血液試料を用いて微分法により求めた微分法での濃度（ＤＩ）と、上記血液試料を用いて平衡点法により求めた平衡点での濃度（ＥＰ）と、を、血液試料に含まれる血球成分の割合とは無関係な関係式で表現し、その関係式を用いて演算される。

Description

明 細 書
血液試料における特定成分の濃度測定方法および濃度測定装置 技術分野
[0001] 本発明は、血球を含む血液試料中の特定成分 (たとえばグルコース）の濃度を測定 する技術に関する。
背景技術
[0002] 血液試料中の特定成分、たとえばグルコースの濃度を測定する方法としては、電極 法と呼ばれる方法がある。この方法は、血液試料中のグルコース濃度に相関した情 報を、血液試料に接触させた電極に出力させ、この出力に基づいてグルコース濃度 を演算する方法である。電極法は、平衡点法 (エンドポイント法)および微分法 (レート 法）に大別することができる。平衡点法は、電極からの出力の経時的変化が一定値 に漸近するときの平衡値に基づいて、グルコース濃度を演算する方法である。一方、 微分法は、出力を n回微分 (nは正の整数)したときの極値に基づいて、グルコース濃 度を演算する方法である。
[0003] 一般的な電極法においては、血液試料として血球を含んだ全血を用いる場合には 、血球の影響を受けて測定値が低値ィ匕することが知られている。そのため、血液中の グルコース濃度を測定する場合には、全血を遠心分離して血球を除去した血漿 (ま たは血清）が血液試料として用いられている。この方法では、血液試料を調製するた めに遠心分離が必要となって操作が煩雑ィ匕するとともに、試料の調製も含めた測定 操作の全体に要する時間が長くなるといった問題がある。このような問題を解決しょう とするものとして、平衡点法における演算結果と微分法における演算結果とを関連付 ける方法が考えられて 、る（たとえば特許文献 1― 3参照)。
[0004] 特許文献 1に開示された方法は、全血を希釈したものを血液試料として使用する場 合にぉ 、て、血球の存在により見かけの希釈率が真の希釈率と異なって 、ることに 着眼したものである。この方法では、微分法においてグルコース濃度を演算する場合 には、極大値に対応する出力を得るまでの間に、血球内から血球外に拡散されるグ ルコースの量は無視できるほど小さいとの前提に立っている。これに対して、特許文 献 2および特許文献 3に開示された方法は、微分法にお!ヽてグルコース濃度を演算 する場合に、極大値に対応する出力を得るまでの間に、血球外に拡散されるダルコ ースの総量を考慮したものである。血球外に拡散されたグルコースの総量は、へマト クリット (赤血球の割合）に関連付けられている。
[0005] 上述したいずれの方法においても、測定精度を低下させる原因をへマトクリットに求 め、その影響を極力排除した演算方法を確立しょうとている。その結果、従来の方法 にお 、ては、血液中のグルコース濃度が比較的に低 、場合 (たとえば 400mgZdL 以下）には、血漿 (または血清）を用いてグルコース濃度を測定した場合との相関性 が改善されている。その反面、血液中のグルコース濃度が比較的に高い場合 (たとえ ば 500mgZdL以上）には、血漿 (または血清）を用いてグルコース濃度を測定した 場合との相関性が低ぐ依然として測定値が低値ィ匕する傾向にある。そのため、上述 した方法では、高濃度域における測定精度、ひいては測定レンジに関して改善の余 地があった。
[0006] 特許文献 1 :特公平 7— 37991号公報
特許文献 2：特開平 9 33533号公報
特許文献 3：特開平 9 - 318634号公報
発明の開示
[0007] 本発明は、遠心分離などの煩雑な操作を行うことなぐ血球を含んだ血液試料中の 特定成分 (たとえばグルコース）の濃度を、高濃度域 (たとえばグルコースの場合で 5 OOmgZdL程度）において精度良く測定できるようにし、測定レンジを広く確保できる ようにすることを目的として!/、る。
[0008] 本発明者らは、上述した課題を解決すべく鋭意検討した結果、血球を含んだ血液 試料 (たとえば全血）における特定成分の濃度は、微分法により求めた濃度と平衡点 法により求めた濃度とに関連付けて、血液試料における血球成分の割合とは無関係 な式として表現できることを見出し、本発明をするに至った。
[0009] すなわち、本発明では、血球を含む血液試料中の特定成分の濃度を、上記特定成 分の濃度に相関させた変数に基づいて演算する演算ステップを含む濃度測定方法 であって、上記演算ステップにおいては、上記血液試料力 血球成分を除去した状 態での血漿での濃度（S)と、上記血液試料を用いて微分法により求めた濃度 (DI)と 、上記血液試料を用いて平衡点法により求めた濃度 (EP)と、を、上記血液試料に含 まれる血球成分の割合を変数として含まない関係式で表現し、その関係式を用いて 特定成分の濃度を演算する、血液試料における特定成分の濃度測定方法が提供さ れる。
[0010] 上記関係式は、たとえば血漿での濃度（S)を、血漿での濃度（S)と微分法での濃 度 (DI)との間の差分値 (S— DI)と、血漿での濃度（S)と平衡点法での濃度 (EP)と の間の差分値 (S— EP)と、の比（（S— DI)Z(S— EP))に関連付けた式を、血漿で の濃度（S)について解くことにより求めることができる。より具体的には、上記関係式 は、下記数式 1を解いくことにより求めた下記数式 2によって表現することができる。
[0011] [数 1]
(S-D I ) / (S-EP) =a S + b
(数式 1において、 aおよび bは定数である）
[0012] [数 2]
S= C-B+V B ー 4 a C) /2 a
(数式 2において、 8=13— 3已？一 1でぁリ、 C = D I— b EPである）
[0013] 演算ステップは、たとえば上記特定成分と電子授受を行う検知媒体から、電子授受 量に相関した出力値を得る一方で、この出力値の経時的変化が一定値に漸近すると きの平衡値に基づいて、平衡点法により特定成分の濃度 (EP)を演算する第 1演算ス テツプと、上記出力値が上記平衡値に達するまでの間において、上記出力値の経時 的変化を示す曲線の n回微分値 (nは正の整数 (好ましくは nは 1または 2) )における 極大値に基づいて、微分法により上記特定成分の濃度 (DI)を演算する第 2演算ステ ップと、を含んでいる。
[0014] 検知媒体には、たとえば電極法にぉ ヽては電極自体または電極を含むバイオセン サが該当し、比色法においては色素などの発色剤が該当する。ここで、電極法にお いては、たとえば検知媒体からの出力は、検知媒体に対して刺激 (たとえば電気的物 理量 (電圧など) )を与えたときの応答 (たとえば電気的物理量 (電流値など) )として 取得することができる。一方、比色法においては、検知媒体 (発色剤）に対して光を 照射したときの反射光または透過光の光量として検知媒体 (発色剤)からの出力を得 ることがでさる。
[0015] 本発明の濃度測定方法は、典型的にはグルコース濃度を測定するような場合に適 用することができ、その他にカリウムイオンあるいは LDH (ラタテートデヒドロゲナーゼ )などの血液中に存在する成分の濃度を測定する場合にも適用することもできる。
[0016] 本発明の第 2の側面においては、血球を含む血液試料中の特定成分の濃度を測 定するための装置であって、上記特定成分の濃度を反映した応答値を測定するため の測定手段と、上記応答値に基づ!、て上記特定成分の濃度を演算するための演算 手段と、を備えた濃度測定装置において、上記演算手段は、上記血液試料から血球 成分を除去した状態での血漿での濃度 (S)と、上記血液試料を用いて微分法により 求めた濃度 (DI)と、上記血液試料を用いて平衡点法により求めた濃度 (EP)と、の 関係式であって、上記血液試料に含まれる血球成分の割合を変数として含まない関 係式を用いて特定成分の濃度を演算するように構成されている、濃度測定装置が提 供される。
[0017] 上記関係式は、たとえば血漿での濃度（S)を、血漿での濃度（S)と微分法での第 1 濃度 (DI)との間の差分値 (S-DI)と、血漿での濃度 (S)と平衡点法での第 2濃度（ EP)との間の差分値 (S -EP)と、の比（（S— DI) / (S-EP) )に関連付けた式を、 血漿での濃度（S)につ 、て解 、たものである。
[0018] より具体的には、上記演算手段は、たとえば上記応答値が一定値に漸近するときの 平衡値に基づいて第 1濃度 (EP)を演算するとともに、上記応答値の経時的変化の曲 線を n回微分 (nは正の整数)したときの極大値に基づ 、て第 2濃度 (DI)を演算し、か つ下記数式 1を血漿での濃度（S)について解いた下記数式 2にしたがって最終的な 濃度 (S)を演算するように構成される。
[0019] [数 1]
( S - D I ) / ( S - E P ) = a S + b
(数式 1において、 aおよび bは定数である）
[0020] [数 2] S = C - B +V B ー 4 a C ) / 2 a
(数式 2において、 8 = 13— 3已？一 1でぁリ、 C = D I— b E Pである）
[0021] 測定手段は、たとえば特定成分と検知媒体との間の電子授受量として測定するよう に構成される。測定手段は、検知媒体に対して刺激 (たとえば電位差)を与えたとき の応答 (電流値)を測定するように構成される。より具体的には、測定手段は、たとえ ば検知媒体としてのセンサ部と、応答を電流値として測定するための電流値測定部 と、を有するものとされる。
[0022] 本発明の濃度測定装置は、たとえば全血を希釈して血液試料を調製するための調 製槽をさらに備えたものとして構成される。その一方で、センサ部を酸ィ匕還元酵素が 固定化されたものとして構成する場合には、センサ部は、少なくとも一部が調製槽の 内部に臨むように配置される。
[0023] なお、本発明においては、特段の制限がない限りは、血液試料という場合には、少 なくとも全血、全血の希釈液、全血を遠心分離したときの上澄み、この上澄みの希釈 液を含んでいる。
図面の簡単な説明
[0024] [図 1]本発明に係るグルコース濃度測定装置を、一部を断面として示した概略構成図 である。
[図 2]図 1に示したグルコース濃度測定装置のブロック図である。
[図 3]図 1および図 2に示した測定ユニットにおいて測定される電流値の経時的変化 および電流値の一次微分値の経時的変化の一例を示すグラフである。
[図 4]血漿グルコース濃度 (C )、平衡点法により演算したグルコース濃度 (C )およ
GL EP
び (一次)微分法により演算したグルコース濃度 (C )
DIと、へマトクリット (Hct)との関係 を示すグラフである。
[図 5]血漿でのグルコース濃度と、血漿でのグルコース濃度力 の一次微分法および 平衡点法でのグルコース濃度のずれ量の比と、の関係を調べた結果を示すグラフで ある。
[図 6]血漿グルコース濃度に対する、各種演算式によって演算したグルコース濃度と の相関性を示すグラフである。
発明を実施するための最良の形態
[0025] 図 1に示したグルコース濃度測定装置 1は、全血を用いてグルコース濃度を測定す るものであり、測定ユニット 2において血球を含む血液試料 (全血の希釈液）中のダル コース濃度に応じた情報を得るように構成されている。測定ユニット 2は、反応槽 20、 センサ部 21、電源 22および電流値測定部 23を有している。
[0026] 反応槽 20は、全血と緩衝液を混合して血液試料を調製する場を提供するとともに、 センサ部 21に対して血液試料に含まれるグルコースを接触させる場を提供するため のものである。グルコース濃度測定装置 1においては、反応槽 20に対して全血およ び緩衝液が自動的に供給され、反応槽 20からは測定終了後の血液試料 (廃液）が 排出されるように構成されている。反応槽 20に対しては、先に緩衝液が供給され、そ の後に全血が供給される。反応槽 20に対する全血の供給は、サンプラー（図示略） のノズル 30を介して行われる。全血の供給量は、たとえば 4〜20 /z Lに設定される。 反応槽 20に対する緩衝液の供給はポンプ 31の動力を利用して行われ、反応槽 20 力もの廃液の排出はポンプ 32の動力を利用して行われる。反応槽 20に対して緩衝 液を供給し得る状態と供給し得な 、状態とはバルブ 33の開閉によって選択され、反 応槽 20から廃液を排出し得る状態と排出し得ない状態とはバルブ 34の開閉によつ て選択される。
[0027] 反応槽 20には、攪拌子 35が収容されている。この攪拌子 35は、反応槽 20に緩衝 液と全血とを供給したときに、それらを攪拌 '混合するためのものであり、スターラ 36 によって回転させられるものである。
[0028] センサ部 21は、血液試料におけるグルコースとの電子授受量に応じた電気的物理 量を出力するものであり、繰り返し使用可能なように構成されている。このセンサ部 21 は、図面上には表れていないが、電極を有している。この電極は、反応槽 20の内部 に臨むものであり、たとえば酵素固定ィ匕層および電極を有している。酵素固定化層 は、たとえばグルコースォキシダーゼ（GOD)またはグルコースデヒドロゲナーゼ（GD H)を含んだものとして構成される。一方、電極の構成は、酵素固定化層に含まれる 酵素の種類に応じて選択される。たとえば、酵素として GODを用いる場合には、電極 として過酸化水素電極が使用される。
[0029] 電源 22は、センサ部 21の電極に対して電圧を印加するためのものである。電源 22 としては、たとえば直流電源が使用され、電極に対する印加電圧は、たとえば 100〜 500mVに設定される。
[0030] 電流値測定部 23は、センサ部 21の電極とグルコースとの間の電子授受量を電流 値として測定するためのものである。ここで、酵素として GODが使用され、電極として 過酸化水素電極が使用される場合を考えると、センサ部 21の酵素固定化層にお!/ヽ ては、 GODの作用によってグルコースがダルコン酸と過酸ィ匕水素に分解される。過 酸化水素は、センサ部 21の電極に対する電圧の印加によって還元され、陽極に電 子を供与して酸素と水素イオンに分解される。このとき、陽極に供与された電子量は 、電流値測定部 23において電流値として測定される。電流値測定部 23では、反応 槽 20に全血が供給された時点を 0とすれば、図 3に例示したようなタイムコースとして 電流が測定される。
[0031] 図 2に示したように、グルコース濃度測定装置 1は、制御部 4および演算部 5をさら に備えている。
[0032] 制御部 4は、各部の動作を制御するためのものである。より具体的には、制御部 4は 、ノズル 30の移動および全血の吸引'吐出動作、ポンプ 31, 32の動作、バルブ 33, 34の開閉動作、スターラ 36 (攪拌子 35 (図 1参照）の回転あるいは非回転)を制御す る。この制御部 4はさらに、測定ユニット 2の動作をも制御する。より具体的には、制御 部 4は、図 1に示した電源 22を制御してセンサ部 21の電極に電圧が印加される状態 と印加されない状態とを選択し、電流値測定部 23を制御して、電流値を測定するタイ ミングを制御する。電流値測定部 23は、たとえば 50〜200 secの間隔で繰り返し 電流値を測定するように制御部 4によって測定動作が制御される。
[0033] 一方、図 2に示した演算部 5は、電流値測定部 23 (図 1参照）における測定結果に 基づいて、全血中のグルコース濃度を演算するためのものである。この演算部 5は、 演算に必要なプログラムを記憶したものであり、その動作は制御部 4によって制御さ れる。本実施の形態においては、演算部 5は、下記数式 2として示した演算式に基づ V、て全血中のグルコース濃度（S)の演算を行うように構成されて！、る。 [0034] [数 2]
S = C - B +V B ー 4 a C ) / 2. a
(数式 2において、 B = b— a E P— 1であり、 C = D I— b E Pである）
[0035] 数式 2において、 aおよび bは定数、 EPは平衡点法において演算したグルコース濃 度、 DIは微分法にぉ 、て演算したグルコース濃度である。
[0036] 数式 2は、血球を含んだ血液試料 (たとえば全血）におけるグルコースの濃度を、微 分法により求めた濃度 (DI)と、平衡点法により求めた濃度 (EP)に関連付けて、血液 試料における血球の割合 (Hct (%) )とは無関係な式として表現したものである。ここ で、平衡点法および微分法について簡単に説明し、併せて数式 2を算出する根拠に ついて説明しておく。
[0037] 図 1に示した電流値測定部 23においては、図 3に示したようなタイムコースの電流 が観測されるのは上述した通りである。より具体的には、電流値 (I)は、図 1に示した 反応槽 20において全血を供給した時点カゝら上昇し、一定時間の経過後に平衡値 (I
E
P )に漸近する。平衡値 (I )
EPの大きさは、検体中のグルコース濃度に相関している。し たがって、平衡値 (I )とグルコース濃度との関係を示す検量線を予め調べておくこと
EP
で、平衡値 (I )に基づ!/ヽてグルコース濃度を演算 (EP)することができる。これが平
EP
衡点法である。一方、微分法は、電流値のタイムコースを n回微分したときの極大値 に基づいてグルコース濃度を演算する方法である。たとえば、図 3に電流値の一次微 分値（dlZdt)のタイムコースを示した力 このタイムコースの極大値 (I )は、電流値（
DI
I)の変化速度の最大値、すなわち反応初速度の最大値に対応している。この最大値 はグルコース濃度に相関して 、るため、一次微分法では一次微分値 (dl/dt)の極 大値 (I )に基づ 、てグルコース濃度 (DI)を演算することができる。
DI
[0038] ここで、図 4として、血漿状態 (へマトクリット (Hct) =0 (%) )でのグルコース濃度 (C
)が同一で、 Hct (%)が異なる複数の血液サンプルについて、平衡点法により求め
GL
たグルコース濃度 (C )および微分法により求めたグルコース濃度 (C )を、へマトク
EP DI
リット (Hct (%) )との関係としてその一例を示した (特許文献 1, 2参照)。図 4におい ては、血漿状態 (Hct=0 (%) )でのグルコース濃度 (C )を同時に示してある。
GL
[0039] 図 4から分力るように、微分法により求めたグルコース濃度 (C )および平衡点法に より求めたグルコース濃度 (C )は、 Hct (%)の値が大きくなるにしたがって比例的に
EP
小さくなり、血漿でのグルコース濃度 (C ) 0¾じ=0 (%) )からのずれ（（じ —C )、
GL GL DI
(C — C ) )が比例的に大きくなる。そのため、血漿でのグルコース濃度 (C )から
GL EP GL
の微分法により求めたグルコース濃度（C )のずれ量 (C DI)と、血漿でのダルコ
DI GL
ース濃度 (C )からの平衡点法により求めたグルコース濃度 (C )のずれ量 (C C
GL EP GL
)と、の比（（C -C ) / (C C ) )は、一定となり、血漿でのグルコース濃度 (C
EP GL DI GL EP G
)が同一である場合には Hct (%)とは無関係となる。
し
[0040] 図 4に示した例は、同一のグルコース濃度 (C (=定数)）を有する血液サンプルに
GL
ついてグルコース濃度を測定した結果である力 上述のずれ量の比（（C -C ) / (
GL DI
C -C ；) )の関係は、血液サンプル中の（血漿での）グルコース濃度（C )が同一
GL EP GL
である限りは、そのグルコース濃度 (C )において、グルコース濃度の大小を問わず
GL
成立するものである。
[0041] その一方で、本発明者らは、血漿でのグルコース濃度を変化させた場合において、 そのときのずれ量の比力 血漿でのグルコース濃度と、どのような関係があるかを検 討した。より具体的には、グルコース濃度が異なる複数の全血について、（一次)微分 法および平衡点法によりグルコース濃度 (DI, EP)の測定する一方で、上記複数の 全血について、遠心分離により得られる血漿のグルコース濃度（S)を測定した。そし て、各々のグルコース濃度の測定力 上述のずれ量の比（（S DI) Z (S EP) )を 演算した。その結果については、図 5に示した。
[0042] なお、微分法によるグルコース濃度 (DI)、平衡点法によるグルコース濃度 (EP)、 および血漿でのグルコース濃度（S)の演算に必要な電流値につ!、ては、全自動ダル コース濃度測定装置「GA— 1160」（アークレイ株式会社製）において得られる電流 値に基づいて把握した。
[0043] 図 5から分力るように、上述のずれ量の比（（S DI)Z(S—EP) )は、測定した範囲 において、 1以上の値で推移し、かつ血漿でのグルコース濃度（S)が大きくなるにし たがって略比例的に小さくなつている。このことは同時に、血漿でのグルコース濃度（ S)が大きくなるにしたがって、微分法によるグルコース濃度 (DI)のほうが、平衡点法 によるグルコース濃度 (EP)に比べて、血漿でのグルコース濃度（S)からのずれ量が 小さぐかつ、その変化割合が大きくなることを意味している。これと同時に、ずれ量 の比（（S— DI)Z(S— EP) )は、下記数式 1として示したように、血漿でのグルコース 濃度（S)の 1次関数として近似できることを意味している。
[0044] [数 1]
( S - D I ) / ( S - E P ) = a S + b
(数式 1において、 aおよび bは定数である）
[0045] ここで、図 5のプロット点を最小 2乗法により直線近似した場合には、 a=— 0. 0003
7、 b= l. 83130となる。
[0046] そして、上記数式 1を血漿でのグルコース濃度（S)について解くと、上記数式 2を得 ることがでさる。
[0047] 本発明では、血漿でのグルコース濃度 (S)を、微分法により求めた濃度と平衡点法 により求めた濃度とに関連付けることにより、演算部 5において採用される演算式 (上 記数式 2)がへマトクリットとは無関係な式として表現されている。そのため、本発明で は、へマトクリット (Hct (%) )の大きさに関係なぐ比較的に高濃度（500〜： LOOOOm gZdL)な血液試料であっても、精度良く濃度測定を行うことができ、ひいては測定レ ンジを大きく確保することが可能となる。この点については、後述する実施例におい ても明らかとなる。
[0048] [実施例]
以下においては、数式 2により演算したグルコース濃度力 比較的高濃度域（500 〜12000mgZdL)においても、血漿中のグルコース濃度に良好に相関し、数式 2を 利用した演算手法によれば測定レンジを大きく確保できることを実証する。
[0049] 本実施例においては、グルコース濃度が異なる複数の全血について、数式 2(本案 演算式)、下記数式 3(従来演算式)、および平衡点法にしたがってグルコース濃度を 測定した。ただし、上記数式 2においては、 aおよび bについては、図 5に示した測定 結果力ら得られる値（a =— 0. 00037、 b = l. 831309)を用!ヽ、下記数式 3にお!/ヽ ては、 K =0. 68、 K = 5. 07とした。
1 2
[0050] [数 3] S = E P + K , X (E P - D I ) + K 2
[0051] 一方、リファレンスとして、上記複数の全血について、遠心分離により得られた複数 の血漿についてグルコース濃度を測定した。また、血漿のグルコース濃度について は、全自動グルコース濃度測定装置「GA-1160」（アークレイ株式会社製)を用いて測 定した。上記数式 2(本案演算式)、上記数式 3(従来演算式)、および平衡点法による 演算に必要な測定電流値の平衡値 (I )
EP、測定電流値を 1回微分したときの極大値（
I )については、上記複数の全血に関して「GA-1160」を用いて測定される電流値に
DI
基づいて把握した。
[0052] 各々の測定手法における測定結果については、図 6に示した。この図力 分力るよ うに、平衡点法により演算したグルコース濃度は、血漿グルコース濃度から大きく乖 離している。数式 3(従来演算式)に基づいて演算したグルコース濃度は、平衡点法に 比べて、血漿グルコース濃度との相関性が良いものの、高濃度域 (400mgZdL以上 )において血漿グルコース濃度力も乖離し、その乖離の程度はグルコース濃度が大き くなるほど大きくなつている。
[0053] これに対して、数式 2(本案演算式)に基づいて演算したグルコース濃度は、高濃度 域（500〜12000mgZdL)も含めて血漿グルコース濃度との相関性が高い。したが つて、数式 2(本案演算式)に基づいてグルコース濃度を演算すれば、高濃度域での 測定精度が向上し、測定レンジを大きく確保できることが分力る。
[0054] 本発明は、上述した実施の形態には限定されず、種々に変更可能である。たとえ ば、本実施の形態では、上述のずれ量の比（S— DI)Z(S— EP)を、血漿でのダル コース濃度（S)に 1次関数として相関させていたが、それ以外の関数として相関させ てもよい。
[0055] また、先に説明したグルコース濃度測定装置 1においては、測定ユニット 2のセンサ 部 21が電極法を利用して繰り替し使用可能なように構成されているが、血液試料中 のダルコース濃度に相関させた出力を得るための構成は、先に説明した測定ユニット 2の構成には限定されない。たとえば、本発明は使い捨てのグルコースセンサを使用 してグルコース濃度を測定する場合、ある ヽは比色によりグルコース濃度を測定する 場合にも適用することができる。もちろん、本発明は、グルコース以外の血液中の成 分の濃度を測定する場合に適用することができる。

Claims

請求の範囲
[1] 血球を含む血液試料中の特定成分の濃度を、上記特定成分の濃度に相関させた 変数に基づいて演算する演算ステップを含む濃度測定方法であって、
上記演算ステップにお 、ては、上記血液試料から血球成分を除去した状態での血 漿での濃度（S)と、上記血液試料を用いて微分法により求めた濃度 (DI)と、上記血 液試料を用いて平衡点法により求めた濃度 (EP)と、を、血液試料に含まれる血球成 分の割合を変数として含まない関係式で表現し、その関係式を用いて特定成分の濃 度を演算する、血液試料における特定成分の濃度測定方法。
[2] 上記関係式は、
血漿での濃度 (S)を、血漿での濃度 (S)と微分法での濃度 (DI)との間の差分値 (S -DI)と、血漿での濃度（S)と平衡点法での濃度 (EP)との間の差分値 (S— EP)と、 の比（（S— DI) Z (S— EP) )に関連付けた式を解いたものである、請求項 1に記載の 濃度測定方法。
[3] 上記関係式は、下記数式 1を血漿での濃度（S)について解いたものであり、下記数 式 2によって表現されるものである、請求項 2に記載の濃度測定方法。
[数 1]
( S - D I ) / ( S - E P ) = a S + b
(数式 1において、 aおよび bは定数である）
[数 2]
S = (- B +V B ー 4 a C ) / 2 a
(数式 2において、 B = b— a E P— 1であり、 0 = 0 1— 巳 でぁる）
[4] 上記演算ステップは、
上記特定成分と電子授受を行う検知媒体から、電子授受量に相関した出力値を得 る一方で、この出力値の経時的変化が一定値に漸近するときの平衡値に基づいて、 平衡点法により特定成分の濃度 (EP)を演算する第 1演算ステップと、
上記出力値が上記平衡値に達するまでの間において、上記出力値の経時的変化 を示す曲線の n回微分値 (nは正の整数）における極大値に基づいて、微分法により 上記特定成分の濃度 (DI)を演算する第 2演算ステップと、
を含んでいる、請求項 1に記載の濃度測定方法。
[5] 上記第 2演算ステップにおける n回微分値として、微分回数が 1回または 2回のもの を使用する、請求項 4に記載の濃度測定方法。
[6] 上記検知媒体力 の出力値は、上記検知媒体に対して刺激を与えたときに応答と して取得する、請求項 4に記載の濃度測定方法。
[7] 上記刺激を電位差として与える一方で、上記応答を電流値として得る、請求項 6に 記載の濃度測定方法。
[8] 上記血液試料は、全血を希釈したものである、請求項 1に記載の濃度測定方法。
[9] 上記特定成分は、グルコースである、請求項 1に記載の濃度測定方法。
[10] 血球を含む血液試料中の特定成分の濃度を測定するための装置であって、
上記特定成分の濃度を反映した応答値を測定するための測定手段と、上記応答 値に基づいて上記特定成分の濃度を演算するための演算手段と、を備えた濃度測 定装置において、
上記演算手段は、上記血液試料から血球成分を除去した状態での血漿での濃度（ S)と、上記血液試料を用いて微分法により求めた濃度 (DI)と、上記血液試料を用い て平衡点法により求めた濃度 (EP)と、の関係式であって、上記血液試料に含まれる 血球成分の割合を変数として含まない関係式を用いて特定成分の濃度を演算するよ うに構成されている、濃度測定装置。
[11] 上記関係式は、
血漿での濃度 (S)を、血漿での濃度 (S)と微分法での第 1濃度 (DI)との間の差分 値 (S— DI)と、血漿での濃度 (S)と平衡点法での第 2濃度 (EP)との間の差分値 (S — EP)と、の比（（S— DI)Z(S— EP) )に関連付けた式を、血漿での濃度（S)につい て解いたものである、請求項 10に記載の濃度測定装置。
[12] 上記演算手段は、上記応答値が一定値に漸近するときの平衡値に基づいて第 1濃 度 (EP)を演算するとともに、上記応答値の経時的変化の曲線を n回微分 (nは正の 整数)したときの極大値に基づいて第 2濃度 (DI)を演算し、かつ下記数式 1を血漿で の濃度（S)につ 、て解 、た下記数式 2にしたがって最終的な濃度 (S)を演算するよう に構成されている、請求項 11に記載の濃度測定装置,
[数 1]
(S-D I ) / (S— EP) =a S + b
(数式 1において、 aおよび bは定数である）
[数 2]
S= (-B+V a C) /2 a
(数式 2において、 B = b— a EP— 1であり、 C = D I— b EPである）
[13] 上記測定手段は、上記応答値を上記特定成分と検知媒体との間の電子授受量とし て測定するように構成されている、請求項 10に記載の濃度測定装置。
[14] 上記測定手段は、上記応答値を、上記検知媒体に対して刺激を与えたときに測定 するように構成されている、請求項 13に記載の濃度測定装置。
[15] 上記測定手段は、上記刺激を電位差として与える一方で、上記応答を電流値とし て測定するように構成されている、請求項 14に記載の濃度測定装置。
[16] 上記測定手段は、上記特定成分との間で電子授受を行う上記検知媒体としてのセ ンサ部と、電流値を測定するための電流値測定部と、を有している、請求項 15に記 載の濃度測定装置。
[17] 上記センサ部は、酸ィ匕還元酵素が固定ィ匕されたものである、請求項 16に記載の濃 度測定装置。
[18] 全血を希釈して血液試料を調製するための調製槽をさらに備えており、
上記センサ部は、少なくとも一部が上記調製槽の内部を臨むように配置される、請 求項 16に記載の濃度測定装置。
[19] 上記特定成分は、グルコースである、請求項 10に記載の濃度測定装置。
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