WO2006041125A1 - 血液浄化器の滅菌方法および血液浄化器包装体 - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a method for sterilizing a blood purifier by radiation and Z or electron beam irradiation, and a sterilized blood purifier package. Specifically, the present invention relates to a highly safe blood purifier sterilization method and a blood purifier package for use in blood purification therapy in which the amount of extract produced due to alteration of the selectively permeable separation membrane material is small.
- a blood purifier is a medical device, and it is preferable to perform sterilization to prevent the growth of various bacteria.
- formalin, ethylene oxide gas, high-pressure steam sterilization, ⁇ -ray radiation or electron beam irradiation sterilization methods, etc. are used, and each exhibits a specific effect.
- the sterilization method by irradiation with radiation or electron beam is a preferable sterilization method because it can treat the object to be processed in a packaged state and has an excellent sterilization effect.
- the selectively permeable separation membrane used in blood purifiers and the adhesive used to fix the selectively permeable separation membrane may be deteriorated by radiation or electron beam irradiation.
- a known method for sterilizing while preventing deterioration has been proposed.
- a method for suppressing deterioration of the hollow fiber membrane by ⁇ -ray irradiation by making the hollow fiber membrane in a wet state has been disclosed (for example, see Patent Document 1).
- this method does not wet the hollow fiber membrane. Since the weight of the blood purifier naturally increases, it is inconvenient to transport and handle, and in cold regions the water used for wetting in the cold season freezes and the hollow fiber membrane It has problems such as rupture and damage.
- the hollow fiber membrane is purposely moistened so that bacteria can easily propagate, it is conceivable that the bacteria will propagate even after a short period of time until sterilization after packaging. As a result, the blood purifier produced in this way is not preferable because it takes a long time to obtain a complete sterilized state, and further has high cost and safety problems.
- the hollow fiber membrane constituent material deteriorates (oxidative decomposition) due to the influence of the surrounding environment (oxygen, water) of the hollow fiber membrane during storage of the hollow fiber membrane (hollow fiber membrane module).
- the surrounding environment oxygen, water
- UV absorbance the amount of eluate
- Patent Document 3 and Patent Document 4 described above the generation of hydrogen peroxide in storage of hollow fiber membranes and hollow fiber membrane modules, and the increase in absorbance over time after irradiation with rays (increase in the amount of dissolved matter) and 40 No mention is made of an increase in the elution amount of hydrophilic polymer (polyburpi-lipidone) in% ethanol aqueous solution extraction.
- Patent Document 4 does not mention anything about the influence of the humidity around the hollow fiber membrane on the deterioration of the material constituting the hollow fiber membrane.
- Patent Document 5 shows the generation of odor
- Patent Document 6 shows a decrease in strength and dialysis performance of the base material
- Patent Document 7 shows a basis.
- a decrease in strength of the material and generation of aldehydes there is no mention of the increase in the amount of extraction described above.
- the oxygen concentration in the packaging bag at the time of irradiation is described, there is no mention of the importance of moisture in the selectively permeable separation membrane and humidity of the atmosphere.
- Patent Documents 8 and 9 disclose hollow fiber membrane modules that do not use a filling liquid with little hydrophilic polymer elution by making the inside of the hollow fiber membrane module an inert gas atmosphere.
- the oxygen concentration at the time of sterilization is high, deterioration of the hollow fiber membrane constituent material during radiation irradiation cannot be completely suppressed, and the amount of eluate cannot be reduced. Since the material is crosslinked, there is a problem of poor biocompatibility.
- Patent Document 10 when the liquid separation membrane module is stored in a packaging bag, the liquid separation membrane module and the packaging bag are filled with deaerated water, and the packaging bag blocks air.
- a technique for sealing with a packaging bag made of a material is disclosed. And it aims at preventing that the air vaporized under the influence of the temperature change etc. during the storage of the liquid separation membrane partially drys the liquid separation membrane.
- no consideration is given to an increase in transportation cost due to an increase in the weight of the package and a proliferation of germs during storage.
- Patent Document 1 Japanese Patent Publication No. 55-23620
- Patent Document 2 JP-A-8-168524
- Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 2000-288085
- Patent Document 4 Japanese Patent Laid-Open No. 2001-205057
- Patent Document 5 Japanese Patent Application Laid-Open No. 62-74364
- Patent Document 6 Japanese Patent Laid-Open No. 62-204754
- Patent Document 7 W098Z58842
- Patent Document 8 Japanese Patent Laid-Open No. 2001-170167
- Patent Document 9 Japanese Patent Laid-Open No. 2003-245526
- Patent Document 10 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2004-195380
- An object of the present invention is to improve safety when used in blood purification therapy in which the amount of extract produced due to alteration of a selectively permeable separation membrane material during irradiation or electron beam irradiation and subsequent deterioration is small. High! ⁇ ⁇ To provide a sterilization method for blood purifiers and a blood purifier package The
- the present invention provides a blood purifier having a main part of a substantially permeable selectively permeable separation membrane when sterilized by irradiation with radiation and Z or an electron beam. Further, the present invention relates to a sterilization method for a blood purifier, characterized by sterilization in a state of being sealed in a packaging bag together with a humidity control agent or an oxygen scavenger having a function of releasing moisture.
- the present invention relates to a blood purifier packaged body in which a blood purifier obtained by sterilization in a sealed state in a packaging bag together with an oxygen scavenger having a function of releasing oxygen.
- the selectively permeable separation membrane used in the present invention is substantially in a dry state.
- Substantially dry state means a state where noceria does not grow and is dried to such an extent that the resin does not foam when the module is assembled.
- the moisture content of the selectively permeable separation membrane is 2. 5% by mass or less. 2. 0% by mass or less is more preferable 1.5% by mass or less is more preferable 1.0% by mass or less is more preferable. If the moisture content of the selectively permeable separation membrane is too high, the same problems as in the known wet sterilization methods, such as an increase in the weight of the blood purifier and the occurrence of nocteria, occur. there is a possibility.
- the moisture content is preferably 0.5% by mass or more, more preferably 0.7% by mass or more, more preferably 1.0% by mass or more, and even more preferably 1.25% by mass or more.
- the moisture content is the mass (a) of the hollow fiber membrane before drying, which is a dry temperature of 120 ° C.
- the mass (b) after drying for 2 hours in a hot oven (after absolutely dry) can be measured and calculated easily using the following formula.
- Moisture content (mass%) (a-b) / a X 100
- the permselective separation membrane used in the present invention is preferably composed of a hydrophobic polymer containing a hydrophilic polymer.
- Such hydrophobic polymer materials include cellulosic cells such as regenerated cell mouth, cenorelose acetate, cenorelose triacetate, polysulfones such as polysenophone and polyethersulfone, polyacrylonitrile, polymethylmethacrylate, and ethylene butyl alcohol. A copolymer etc. are mentioned.
- cellulose-based or polysulfone-based is preferable because it is easy to obtain a selectively permeable separation membrane having high water permeability.
- cellulose diacetate and cellulose triacetate are preferable among celluloses because it is easy to reduce the film thickness.
- Polysulfone is a general term for sallow having a sulfone bond and is not particularly limited.
- Polysulfone resin having a repeating unit represented by the following formula is preferred because it is widely available as polysulfone resin and is easily available.
- hydrophilic polymer used in the present invention those that form a micro phase separation structure in a solution with a hydrophobic polymer are preferably used.
- these include polyethylene dariconole, polyvinyl alcohol, carboxymethyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, etc. It is preferable to use polyvinyl pyrrolidone from the viewpoint of safety and economy. Good.
- the molecular weight 9,000 (K17) commercially available from BASF, 45,000 ( ⁇ 30), 450,000 ( ⁇ 60), 900,000 ( ⁇ 80), 1,200,000 ( ⁇ 90) is preferably used in the same manner.
- each may be used alone, or two or more may be used in combination.
- polybulurpyrrolidone having a molecular weight of 450,000 to 1,200,000.
- ⁇ -ray, j8-ray, ⁇ -ray, electron beam and the like are listed. From the viewpoint of sterilization efficiency and ease of handling, ⁇ -ray or electron beam is preferably used. It is.
- the irradiation dose of radiation or electron beam is not particularly limited as long as it can be sterilized, but generally 10 to 30 kGy is preferable.
- a blood purifier mainly comprising a selectively permeable separation membrane in a substantially dry state is used together with an oxygen scavenger and a humidity control agent, or an oxygen scavenger having a function of releasing water. Seal in a packaging bag and sterilize with radiation and Z or electron beam.
- deterioration of the substrate such as a selectively permeable separation membrane due to radiation or electron beam irradiation during sterilization is suppressed, and a deteriorated product quantified by ultraviolet absorbance, a hydrophilic polymer extracted with an aqueous ethanol solution and an excess solution. Increase in the extraction amount of acid hydrogen and the like is reduced. Furthermore, an unexpected effect that the increase in the amount of extraction over time after sterilization can be suppressed can be exhibited. Therefore, the blood purifier of the present invention significantly improves the reliability of safety when used for blood therapy.
- the oxygen scavenger used in the present invention is preferably one having a function of releasing moisture as well as a oxygen scavenging function.
- functional agents that exhibit a deoxygenating function include sulfites, bisulfites, nitrite, hydroquinone, force techol, resorcinol, pyrogallol, gallic acid, longgarit, ascorbic acid, which are used as general-purpose oxygen scavengers.
- metal powders such as sorbose, glucose, lignin, dibutylhydroxytoluene, dibutylhydroxyl-sol, ferrous salt, iron powder, and the like can be selected as appropriate.
- an oxygen scavenger for the metal powder main component as an oxygen scavenger for the metal powder main component, as an oxidation catalyst, if necessary, salt-sodium, salt-potassium, magnesium chloride, salt-sodium calcium, salt-sodium aluminum, ferrous chloride, chloride Ferric, sodium bromide, potassium bromide, magnesium bromide, calcium bromide, odor
- metal halides such as iron iodide, nickel bromide, sodium iodide, potassium iodide, magnesium iodide, ruthenium iodide, iron iodide and the like may be used.
- a moisture releasing oxygen scavenger for example, Ageless Z-200PT (registered trademark) manufactured by Mitsubishi Gas Chemical Co., Ltd.
- a zeolite powder impregnated with moisture as a humidity control agent is used. It is preferable to enclose a porous carrier such as
- a porous carrier such as
- the shape of the oxygen scavenger is not particularly limited. For example, it may be any of powder, granule, lump, sheet, and the like. Also, a sheet in which various oxygen absorbent compositions are dispersed in thermoplastic resin. Or a film-like oxygen scavenger.
- Examples of the shape of the selectively permeable separation membrane in the present invention include a flat membrane and a hollow fiber membrane, but the membrane area per volume can be increased, and high dialysis efficiency is expressed in a compact module.
- the hollow fiber membrane type is preferred because it can be done.
- the selectively permeable separation membrane and blood purifier in the present invention can be produced by applying a known method.
- the membrane forming stock solution is discharged from the sheath portion of the double hollow die, and the internal injection solution for maintaining the hollow shape is discharged from the core portion, and then into the coagulation solution. It may be produced by dipping.
- Hollow fiber membranes manufactured by these methods are preferred to have an inner diameter of 150 to 300 ⁇ m and a membrane thickness of 10 to 70 ⁇ m! / ⁇ .
- the hollow fiber membrane bundle described above is inserted into the blood purifier housing, a potting agent such as polyurethane is injected into both ends, and both ends are sealed, and then the excess potting agent is cut off. It can be manufactured by removing and opening the end face of the hollow fiber membrane and attaching a header.
- the humidity in the space near the selectively permeable separation membrane incorporated in the blood purifier is appropriately adjusted.
- the effect of the present invention is exhibited.
- the relative humidity at room temperature of the atmosphere in the sealed packaging bag is 50% RH or more. More preferably, it is 55% RH or more, more preferably 60% RH or more, and still more preferably 65% RH or more.
- the relative humidity is less than 50% RH, when the blood purifier is stored, the selective separation membrane may gradually dry and the effluent may increase.
- the water content of hydrophilic polymers When the rate is lowered, the wettability at the time of rewetting may be reduced or the dissolution may be facilitated. Therefore, it is preferable to select a deoxidizing agent having a moisture releasing function so that the humidity of the atmosphere in the packaging bag satisfies the range. If the oxygen scavenger only has a weak oxygen release function, and it does not fall within the humidity range described above, it is also possible to take measures such as supplementing the deficiency of humidity by using a humidity control agent together with the oxygen scavenger. It is included in the scope of the invention.
- the relative humidity in the atmosphere in the packaging bag is preferable because it can suppress degradation and degradation of the hydrophilic polymer and increase the storage stability of the blood purifier. However, if the relative humidity is too high, dew condensation in the packaging bag. May occur and the quality may deteriorate. Therefore, the relative humidity is preferably 95% RH or less, more preferably 90% RH or less.
- the above-described effect is manifested by controlling the relative humidity of the atmosphere in the packaging bag described above.
- the relative humidity in the vicinity of the selectively permeable separation membrane in the blood purifier is kept in the above range. It is assumed that Therefore, the blood purifier in the packaging bag preferably has a selectively permeable separation membrane contained therein communicating with the outside of the housing. That is, it is preferable that the blood inlet / outlet of the blood purifier and the dialysate inlet / outlet are open.
- the measurement was carried out by inserting and sealing a sensor of a temperature / humidity measuring instrument (Ondori RH type, manufactured by T & D) into the packaging bag and performing continuous measurement.
- Another effect of the oxygen scavenger in the present invention is the oxygen scavenging effect that is the original function of the oxygen scavenger.
- oxygen present in the packaging bag is absorbed by the oxygen scavenger to reduce the oxygen concentration in the atmosphere in the packaging bag, and blood purification during sterilization treatment by radiation and electron beam irradiation and storage before and after that.
- Oxidative deterioration of the selectively permeable separation membrane, adhesive, and container material constituting the vessel is suppressed, and the increase in the extract is suppressed. Accordingly, it is preferable that the oxygen concentration in the packaging bag is sufficiently reduced when irradiating with radiation or electron beam.
- the preferred oxygen concentration is less than 5%, more preferably less than 3%, even more preferably less than 1%, even more preferably less than 0.5%, particularly preferably less than 0.1%.
- the oxygen concentration in the atmosphere in the packaging bag Is less than 0.1%, so it is preferable to irradiate after 2 days after sealing.
- sterilization is preferably performed within 10 days after sealing. More preferably within 7 days, even more preferably within 5 days.
- the above-mentioned package used in the present invention is a blood purifier over time before and after irradiation by keeping the humidity and oxygen concentration of the sealed atmosphere within the above range for a long time. Since the deterioration of the vessel member can be suppressed and the increase in the extract can be suppressed, it is preferable that a material force that is impermeable to oxygen and water vapor is also configured. Therefore, the packaging bag preferably has an oxygen permeability of lcmV (m 2 -24 h-atm) (20 ° C., 90% RH) or less.
- the yo more preferable oxygen permeability of the packaging bag 0. 8cmV (m 2 - 24h- atm) (20 ° C, 90% RH) or less, more preferably 0. 6cmV (m 2 - 24h- atm) (20 ° C , 90% RH) or less.
- the water vapor permeability of the packaging bag is preferably 5 8 (! 11 2 '2411'& ⁇ 1) (40 ° C, 90% RH) or less. If the water vapor permeability is too high, depending on the storage environment, the product may become overdried or humidified, and the amount of eluate may increase. Water vapor permeability of the packaging bag, 4g / (m 2 - 24h -atm) (40 ° C, 90% RH) or less and more preferably more preferably tool 3gZ (m 2 - 24h-atm ) (40 ° C, 90% RH) or less.
- the material and configuration of the packaging bag used in the present invention are not particularly limited as long as they have the characteristics described above, and are arbitrary.
- impervious materials of both oxygen gas and water vapor such as aluminum foil, aluminum vapor deposition film, inorganic oxide vapor deposition film such as silica and Z or alumina, and salt vinylidene polymer composite film.
- a preferred embodiment is a component.
- the sealing method using a packaging bag is not particularly limited, and examples thereof include a heat sealing method, an impulse sealing method, a fusing sealing method, a frame sealing method, an ultrasonic sealing method, and a high frequency sealing method.
- a composite material having a structure in which the film material and the impermeable material described above are combined is preferable.
- an aluminum foil that can substantially block oxygen gas and water vapor is used as a constituent layer.
- the outer layer is a polyester film
- the intermediate layer is an aluminum foil
- the inner layer is a polyethylene film. It is preferable to apply a laminate sheet having both the functions of a roll.
- the blood purifier of the present invention preferably satisfies the following extraction amount when used for dialysis.
- UV (220-350nm) absorbance according to the dialysis artificial kidney device manufacturing approval standard should be less than 0.10.
- the value immediately after sterilization is also noted in the publicly known technique, but in the known technique, the extraction is performed over time after the sterilization process. No attention has been paid to the increase in quantity. According to the present invention incorporating the elucidation of these novel phenomena, the reliability of the safety as a blood purifier can be significantly improved.
- the membrane area of the dialyzer was determined on the basis of the inner diameter of the hollow fiber.
- n is the number of hollow fibers in the dialyzer
- ⁇ is the circumference
- d is the inner diameter (m) of the hollow fiber
- L is the effective length (m) of the hollow fiber in the dialyzer.
- Extraction and measurement were performed by the method defined in the dialysis artificial kidney device manufacturing standard. That is, 100 ml of pure water was added to the hollow fiber membrane lg and extracted at 70 ° C for 1 hour to prepare a test solution. The ultraviolet absorbance at a wavelength of 220 to 350 nm of this test solution was measured. In the above criteria, the maximum absorbance is less than 0.1.
- hydrophilic polymer is polybulurpyrrolidone (PVP).
- PVP polybulurpyrrolidone
- 40vZv% ethanol, circuit and modules are all controlled at 40 ° C and circulated at a flow rate of 150mlZmin.
- the procedure for measuring the PVP content is as follows. Add 1.25 ml of 0.2 mol / L citrate to 2.5 ml of sample, and stir. Then, stir at 006 N iodine for 500 L and stir at room temperature for 10 minutes, and then measure the absorbance at 470 nm. If the PVP content is high, dilute the stock solution 10 or 100 times and measure. Calculate the amount of PVP in the sample from the calibration curve created under the same conditions, and calculate the amount of PVP elution (mgZm 2 ) per module (1. Om 2 ).
- the measurement was performed by gas chromatography.
- a column packed with molecular sieve molecular sieve 13X—S mesh 60Z80 manufactured by GL Sciences
- the carrier gas was analyzed with argon gas
- the detector was analyzed using a heat conduction method
- the column temperature was 60 ° C.
- the gas in the packaging bag was collected by piercing a dollar of the syringe directly into an unopened packaging bag.
- the measurement was performed at 20 ° C. and 90% RH using an oxygen transmission rate measuring device (OX-TORAN100 manufactured by Modern Controls).
- Polyethersulfone manufactured by Sumika Chemtex Co. 4800P
- Polyethersulfone 18. 6 wt%
- poly Bulle pyrrolidone hydrophilizing agent BASF Corp. Kollidon K-90
- TEG triethylene glycol
- DMAc solvent dimethylcarbamoyl Ruasetoamido
- After discharging the inner liquid from the inside of the double spinneret as water from the outside of the double spinneret maintained at 45 ° C, after passing through the air gap at an air gap length of 600 mm and a spinning speed of 60 mZ, 70 It was immersed in a coagulation bath (DMAc: TEG: water 12: 8: 90) at ° C.
- DMAc solvent dimethylcarbamoyl Ruasetoamido
- the moisture content in the selectively permeable separation membrane was 0 in a warm air dryer at 40 ° C. It was dried to 6% by mass to obtain a bundle.
- the end portion was cut to produce a blood purifier in which both ends of the selectively permeable separation membrane were opened.
- This blood purifier is used as a deoxygenating agent (Mitsubishi Gas Chemical Co., Ltd. Ageless Z-2 OOPT (registered trademark)) and two outer layers are polyester film, middle layer is aluminum foil, inner layer is polyethylene film force consisting of oxygen permeability and water vapor permeability each 0. 5 cm 3 / - in (m 2 24h-atm) or less and 0. 5g / (m 2 ⁇ 24h ⁇ atm) or less of the packaging bag made of an aluminum laminate sheet Sealed.
- Example 1 Using the same permselective separation membrane as in Example 1, the blood purifier was set up as in Example 1. Produced. When putting the obtained blood purifier into a packaging bag, the blood purifier was prepared in the same manner as in Example 1 except that two general-purpose oxygen scavengers (Tamotsu (registered trademark) manufactured by Oji Tac Co., Ltd.) were used. A package was obtained and stored under the same conditions as in Example 1. Tables 1 and 2 show the results of evaluation of selectively permeable separation membranes over time. It seems that the water content in the packaging bag was too low, so that the entanglement between hydrophilic polymer and hydrophobic polymer decreased, and the amount of eluate increased.
- two general-purpose oxygen scavengers Temotsu (registered trademark) manufactured by Oji Tac Co., Ltd.
- Example 1 drying of the selectively permeable separation membrane was weakened, and a bundle was obtained in which the moisture content of the selectively permeable separation membrane immediately after drying was 8.8% by mass.
- a blood purifier package was obtained in the same manner as in Example 1 except that the oxygen scavenger was not used in the same manner as in Example 1, and was stored under the same conditions as in Example 1.
- Tables 1 and 2 show the evaluation results of the blood purifiers obtained over time. It is considered that the amount of eluate increased over time due to the progress of acid degradation of the hydrophilic polymer under the influence of oxygen contained in the system.
- the oxygen scavenger was the same general-purpose oxygen scavenger as used in Comparative Example 1, and zeolite powder (zeolite 10 g + water 10 g) adsorbed with water was used for the punching type.
- Example 2 with the exception that the moisture-permeable packaging material (water vapor transmission rate 500gZ (m 2 '24h' atm) (40 ° C, 90% RH)) was changed to be sealed in the packaging bag together with the humidity control agent sealed.
- a blood purifier package was obtained in the same manner as described above and stored under the same conditions as in Example 1. Tables 1 and 2 show the results of evaluation of the blood purifier obtained over time.
- Example 2 In the method of Example 1, a package for the blood purifier of Example 2 was obtained in the same manner as in Example 1 except that the electron beam irradiator having an acceleration voltage of 5000 KV was used instead of ⁇ rays. . Tables 1 and 2 show the evaluation results of the obtained blood purifier over time.
- Blood purifiers sterilized by radiation and acupuncture or electron beams by the sterilization method of the present invention are variously extracted due to deterioration of the blood purifier material, particularly the selectively permeable separation membrane, with the irradiation and subsequent aging. Since the generation of substances is suppressed, the reliability of safety when used in blood purification therapy is significantly improved, which contributes to the industry.
Abstract
選択透過性分離膜素材の放射線や電子線照射時やその後の経時における変質による抽出物の発生量が少なく、血液浄化療法に用いる場合の安全性の高い血液浄化器の滅菌方法、並びに血液浄化器包装体を提供する。
本発明は、実質的に乾燥状態の選択透過性分離膜を主要部とする血液浄化器を放射線および／または電子線を照射して滅菌する際、該血液浄化器を、脱酸素剤および調湿剤と共に、若しくは水分を放出する機能を有する脱酸素剤と共に、包装袋内に密封された状態で滅菌することを特徴とする血液浄化器の滅菌方法に関する。
Description
明 細 書
血液浄化器の滅菌方法および血液浄化器包装体
技術分野
[oooi] 本発明は、血液浄化器の放射線および Zまたは電子線照射による滅菌方法およ び滅菌処理された血液浄化器包装体に関する。詳しくは、特に、選択透過性分離膜 素材の変質による抽出物の発生量が少なぐ血液浄ィ匕療法に用いる場合の安全性 の高い血液浄化器の滅菌方法および血液浄化器包装体に関する。
背景技術
[0002] 腎不全治療などにおける血液浄ィ匕療法では、血液中の尿毒素、老廃物を除去する 目的で、天然素材であるセルロース、またその誘導体であるセルロースジアセテート 、セルローストリアセテート、合成高分子としてはポリスルホン、ポリメチルメタタリレート 、ポリアクリロニトリルなどの高分子を用いた透析膜や限外濾過膜を分離材として用い た血液透析器、血液濾過器ある！ヽは血液透析濾過器などの血液浄化器が広く使用 されている。特に中空糸型の選択透過性分離膜を分離材として用いた血液浄化器 は、体外循環血液量の低減、血中の物質除去効率の高さ、さらにモジュール生産時 の生産性などの利点力 透析器分野での重要度が高い。
[0003] 血液浄化器は医療用具であり、雑菌の増殖を防ぐために滅菌処理を施すのが好ま しい。該滅菌処理には、ホルマリン、エチレンオキサイドガス、高圧蒸気滅菌、 γ線等 の放射線あるいは電子線照射滅菌法等が用いられており、それぞれ特有の効果を 発揮している。このうち、放射線や電子線照射による滅菌法は被処理物を包装状態 のまま処理することができるとともに、滅菌効果が優れていることもあり、好ましい滅菌 方法である。
[0004] しかしながら、血液浄化器に使用されている選択透過性分離膜ゃ該選択透過性分 離膜の固定に使用されている接着剤等は、放射線や電子線の照射により劣化するこ とが知られており、劣化を防止しつつ滅菌する方法が提案されている。例えば、中空 糸膜を湿潤状態とすることにより、 γ線照射により中空糸膜の劣化を抑える方法が開 示されている (例えば、特許文献 1参照)。しかしながら、該方法は中空糸膜を湿潤状
態に保持する必要があるため、血液浄化器の重量は当然大きくなり、輸送や取り扱 いが不便であるとか、寒冷地では厳寒期に湿潤のために用いた水が凍結し中空糸 膜の破裂や損傷を与える等の問題を有する。さらに、多量の滅菌水の準備など高コ ストイ匕の要因を有している。しかも、中空糸膜をわざわざバクテリアが繁殖しやすい湿 潤状態にするため、包装後、滅菌するまでの僅かな時間の間にもバクテリアが繁殖 することが考えられる。その結果、このようにして製造された血液浄化器は、完全な滅 菌状態を得るまでに長時間を有し、更に高コストィ匕あるいは安全性の問題が内在す るため好ましくない。
[0005] 上記の湿潤状態を回避し、かつ放射線照射による劣化を抑制する方法として、中 空糸膜にグリセリン、ポリエチレングリコール等の滅菌保護剤を含有させ、乾燥状態 で γ線照射する方法が開示されている（例えば、特許文献 2参照)。し力しながら、該 方法では中空糸膜が保護剤を含有するため、中空糸膜の含水率を低く抑えることが 難しく、また保護剤の Ί線照射により劣化する問題や、保護剤を使用直前に洗浄、 除去する必要がある等の問題があった。
[0006] 上記した課題を解決する方法として、中空糸膜の含水率が 5%以下、かつ中空糸 膜周辺付近の相対湿度が 40%RH以下の状態で、放射線を照射して滅菌する方法 が開示されている（例えば、特許文献 3参照)。該方法では上記した課題は解決され 、かつ透析型人工腎臓装置製造承認基準に定められた試験において中空糸膜から 得た抽出液の11¥吸光度（波長220〜35011111) 0. 1未満の基準をクリアしている。し かし、該特許文献には、中空糸膜（中空糸膜モジュール)の保存中に中空糸膜の周 辺環境 (酸素、水)の影響により、中空糸膜構成材料が劣化 (酸化分解)すること、中 空糸膜構成材料の劣化による経時的な UV吸光度 (溶出物量)の増加に関しては記 載も示唆もない。
[0007] また、中空糸膜の水分率が 10wt%以下の状態で γ線照射を行うことにより、膜素 材の不溶ィ匕成分 10wt%以下を達成する方法が開示されている（例えば、特許文献 4 参照)。該特許文献には、 40%エタノール水溶液で抽出される膜の被処理液接触側 面積 lm2あたりの親水性高分子量 2. OmgZm2以下を達成できることが言及されて いる。
[0008] 本発明者等によれば、上記した放射線や電子線照射による滅菌方法のさらなる改 善について鋭意検討を進めた結果、放射線や電子線照射による滅菌処理により従 来公知の上記紫外線吸収測定では検出されない過酸ィヒ水素の発生が起こっており 、その結果、上記抽出法により親水性高分子が抽出されることが判明した。該過酸化 水素の生成メカニズムは不明であるが、該過酸ィ匕水素により選択透過性分離膜基材 の劣化が引き起こされ、放射線や電子線照射後の経時により、上記した紫外線吸収 で測定される溶出物を増大させる効果を有すると共に、該過酸ィ匕水素量も経時によ り増加し、更に劣化を促進させ、従来公知の抽出物量をも増カロさせるものと推定され る。従って、該放射線や電子線の照射時およびその後の保存の状態についても厳密 な制御をしな ヽと血液浄化器としての安全性が確保できな ヽことが判った。
一方、前記した特許文献 3や特許文献 4では、中空糸膜および中空糸膜モジユー ルの保存における過酸化水素の発生や Ί線照射後の経時による吸光度の増加 (溶 出物量の増加）や 40%エタノール水溶液抽出における親水性高分子 (ポリビュルピ 口リドン)の溶出量の増大については何ら言及されていない。また、特許文献 4には、 中空糸膜周辺の湿度が中空糸膜構成材料の劣化に与える影響に関して何ら言及さ れていない。
[0009] また、酸素による医療用具の基材の劣化を回避する方法として、酸素不透過の材 料からなる包装材料で医療用具を脱酸素剤と共に密封し放射線を照射する方法が 知られており、血液浄化器についても開示されている（例えば、特許文献 5、 6、 7参照
) o
[0010] 上記した脱酸素剤を用いた放射線照射における劣化に関しては、特許文献 5には 臭気の発生が、特許文献 6には基材の強度や透析性能の低下が、特許文献 7には基 材の強度低下やアルデヒド類の発生が記述されているが、前記した抽出分量の増大 に言及するものはない。また、放射線照射時の包装袋内の酸素濃度に関しては記述 されているが、選択透過性分離膜中の水分や雰囲気の湿度の重要性に関しては言 及されていない。
さらに、上記の脱酸素剤を用いた系で放射線滅菌する方法に用いられる包装袋の 素材としては、ガス、特に酸素の不透過性の重要性は記述されている力 湿度の透
過性に関しては言及されて ヽな ヽ。
[0011] 特許文献 8、 9には、中空糸膜モジュール内を不活性ガス雰囲気とすることによる、 親水性高分子の溶出が少ない充填液を用いない中空糸膜モジュールが開示されて いる。し力しながら、滅菌時の酸素濃度が高いため、放射線照射時の中空糸膜構成 材料の劣化'分解を完全に抑えきれず、溶出物量を低減することができないし、放射 線照射により該構成材料が架橋するため生体適合性に劣る問題がある。
[0012] 特許文献 10には、液体分離膜モジュールを包装袋に入れて保存する際に、液体 分離膜モジュール内および包装袋内に脱気水を充填して、該包装袋が空気を遮断 する材料からなる包装袋で密封する技術が開示されている。そして、そのことにより液 体分離膜の保管中に温度変化などの影響を受けて気化した空気が液体分離膜を部 分的に乾燥させることを防止することを目的としている。しかし、該技術においては、 包装体の重量増による輸送コストの増大や保管中の雑菌の増殖に対する配慮がなさ れていない。
[0013] 特許文献 1：特公昭 55— 23620号公報
特許文献 2 :特開平 8— 168524号公報
特許文献 3：特開 2000 - 288085号公報
特許文献 4：特開 2001— 205057号公報
特許文献 5：特開昭 62— 74364号公報
特許文献 6：特開昭 62— 204754号公報
特許文献 7:W098Z58842号公報
特許文献 8：特開 2001— 170167号公報
特許文献 9：特開 2003 - 245526号公報
特許文献 10:特開 2004— 195380号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0014] 本発明の課題は、選択透過性分離膜素材の放射線や電子線照射時やその後の 経時における変質による抽出物の発生量が少なぐ血液浄ィ匕療法に用いる場合の安 全性の高！ヽ血液浄化器の滅菌方法、並びに血液浄化器包装体を提供することにあ
る。
課題を解決するための手段
[0015] 本発明は、実質的に乾燥状態の選択透過性分離膜を主要部とする血液浄化器を 放射線および Zまたは電子線を照射して滅菌する際、該血液浄化器を、脱酸素剤 および調湿剤と共に、若しくは水分を放出する機能を有する脱酸素剤と共に包装袋 内に密封された状態で滅菌することを特徴とする血液浄化器の滅菌方法に関する。 また、実質的に乾燥状態の選択透過性分離膜を主要部とする血液浄化器を放射 線および Zまたは電子線を照射して滅菌する際、脱酸素剤および調湿剤と共に、若 しくは水分を放出する機能を有する脱酸素剤と共に包装袋内に密封された状態で滅 菌して得られる血液浄化器が、包装材料によって包装されてなる血液浄化器包装体 に関する。
発明を実施するための最良の形態
[0016] 本発明において用いられる選択透過性分離膜は、実質的に乾燥状態である。実質 的に乾燥状態であるとは、ノ クテリアが増殖せず、モジュール組み立て時に榭脂が 発泡しない程度に乾燥されている状態であって、好ましい実施態様では、選択透過 性分離膜の含水率は 2. 5質量％以下である。 2. 0質量％以下がより好ましぐ 1. 5 質量％以下がさらに好ましぐ 1. 0質量％以下がよりさらに好ましい。選択透過性分 離膜の含水率が高すぎる場合には、血液浄化器の重量が増大する、ノ クテリアが発 生し易い等、従来公知の湿潤状態での滅菌方法におけると同様の問題が生じる可 能性がある。また、モジュール組み立て時に中空糸膜束をウレタン系接着剤等でノヽ ウジングに固定ィ匕する際に、ウレタン榭脂と水との反応により接着不良を起こしたり、 接着剤と水との反応により副生成物が生成して溶出物が増加する等の問題が生じる ことがある。該選択透過性分離膜中の含水率は低い方が、上記問題発生の可能性 が低くなり好ましい。しかし、含水率が低すぎると、理由は良くわからないが、血液浄 ィ匕器からの溶出物量が増えることがある。従って、含水率は 0. 5質量％以上が好まし ぐ 0. 7質量％以上がより好ましぐ 1. 0質量％以上がさらに好ましぐ 1. 25質量％ 以上がよりさらに好ましい。
[0017] 本発明において、含水率 (質量％)は、乾燥前の中空糸膜の質量 (a)、 120°Cの乾
熱オーブンで 2時間乾燥後 (絶乾後）の質量 (b)を測定し、下記式を用いて容易に算 定することができる。
含水率 (質量％) = (a-b) /a X 100
ここで、 （a)を l〜2gの範囲内とすることにより、 2時間後に絶乾状態 (これ以上質量 変化がない状態）にすることができる。
[0018] 本発明に用いる選択透過性分離膜は、親水性高分子を含有する疎水性高分子で 構成されていることが好ましい。このような疎水性高分子の素材としては、再生セル口 ース、セノレロースアセテート、セノレローストリアセテートなどのセノレロース系、ポリスノレ ホンやポリエーテルスルホンなどのポリスルホン系、ポリアクリロニトリル、ポリメチルメ タクリレート、エチレンビュルアルコール共重合体などが挙げられる。なかでも、透水 性の高い選択透過性分離膜を得ることが容易なセルロース系やポリスルホン系が好 ましい。また、膜厚を薄くすることが容易なため、セルロース系の中でもセルロースジ アセテートやセルローストリアセテートが好ましい。ポリスルホン系とは、スルホン結合 を有する榭脂の総称であり特に限定されないが、例を挙げると
[化 1]
[0019] 本発明に用いられる親水性高分子としては、疎水性高分子と溶液中でミクロな相分 離構造を形成するものが好ましく用いられる。このような例としては、ポリエチレンダリ コーノレ、ポリビニルアルコール、カルボキシルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン 等を挙げることができる力 安全性や経済性よりポリビニルピロリドンを用いるのが好
ましい。具体的には、 BASF社より市販されている分子量 9,000のもの（K17)、以下同 様に 45,000 (Κ30)、 450,000 (Κ60)、 900,000 (Κ80)、 1,200,000 (Κ90)を用いるのが好 ましぐ目的とする用途、特性、構造を得るために、それぞれ単独で用いてもよぐ適 宜 2種以上を組み合わせて用いてもよい。また、高分子量になるに従い溶出しにくく なるので、分子量 450,000〜1,200,000のポリビュルピロリドンを用いるのがさらに好ま しい。
[0020] 本発明で用いる放射線または電子線としては、 α線、 j8線、 γ線、電子線などが挙 げられる力 滅菌効率および取り扱い易さ等から、 γ線又は電子線が好適に用いら れる。放射線または電子線の照射線量は殺菌が可能な線量であれば特に限定はな いが、一般には 10〜30kGyが好適である。
[0021] 本発明においては、実質的に乾燥状態の選択透過性分離膜を主要部とする血液 浄化器を、脱酸素剤および調湿剤と共に、若しくは水分を放出する機能を有する脱 酸素剤と共に、包装袋内に密封し放射線および Zまたは電子線で照射滅菌をする。 該方法により、滅菌時の放射線や電子線の照射による選択透過性分離膜等の基材 の劣化が抑えられ、紫外線吸光度で定量される劣化物、エタノール水溶液で抽出さ れる親水性高分子および過酸ィヒ水素等の抽出量の増加が低減される。さらに、滅菌 処理後の経時による該抽出量の増加が抑えられるという予期せぬ効果が発現できる 。従って、本発明の血液浄化器は、血液療法に用いた場合の安全性に対する信頼 性が著しく向上する。
[0022] 本発明で用いる脱酸素剤としては、脱酸素機能と共に水分を放出する機能を有し たものが好ましい。例えば、脱酸素機能を発現する機能剤としては、汎用の脱酸素剤 として用いられる亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、亜ニチオン酸塩、ヒドロキノン、力テコー ル、レゾルシン、ピロガロール、没食子酸、ロンガリット、ァスコルビン酸および/また はその塩、ソルボース、グルコース、リグニン、ジブチルヒドロキシトルエン、ジブチルヒ ドロキシァ-ソール、第一鉄塩、鉄粉等の金属粉等が挙げられ、適宜選択できる。ま た、金属紛主剤の脱酸素剤としては、酸化触媒として、必要に応じ、塩ィ匕ナトリウム、 塩ィ匕カリウム、塩化マグネシウム、塩ィ匕カルシウム、塩ィ匕アルミニウム、塩化第一鉄、 塩化第二鉄、臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化マグネシウム、臭化カルシウム、臭
化鉄、臭化ニッケル、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化マグネシウム、ヨウ化力 ルシゥム、ヨウ化鉄等の金属ハロゲン化合物等の 1種または 2種以上をカ卩えてもよい。 水分を放出する機能を付与する方法としては、水分放出型の脱酸素剤 (例えば、三 菱ガス化学社製エージレス Z-200PT (登録商標) )や、調湿剤として水分を含浸させ たゼオライト粉末などの多孔質担体を同梱するのが好ましい。また、脱臭、消臭剤、 その他の機能性フイラ一を加えることも何ら制限を受けない。また、脱酸素剤の形状 は特に限定されず、例えば、粉状、粒状、塊状、シート状等の何れでもよぐまた、各 種の酸素吸収剤組成物を熱可塑性榭脂に分散させたシート状またはフィルム状脱 酸素剤であってもよい。
[0023] 本発明における選択透過性分離膜の形状として、平膜、中空糸膜などが挙げられ るが、体積あたりの膜面積を大きくすることができ、高い透析効率をコンパクトなモジ ユールで発現できることから、中空糸膜型が好まし 、。
[0024] 本発明における選択透過性分離膜および血液浄化器は、公知の方法を適用して 製造できる。例えば、中空糸膜型の選択透過性分離膜については、二重中空口金 の鞘部から製膜原液を、芯部から中空形状を保っための内部注入液を吐出し、その 後凝固液中へ浸漬することにより製造してよい。これらの方法で製造された中空糸膜 ίま、内径 150〜300 μ m、膜厚み 10〜70 μ mのもの力好まし!/ヽ。
[0025] 血液浄化器については、例えば上記の中空糸膜束を血液浄化器ハウジングへ挿 入し、両端部にポリウレタン等のポッティング剤を注入して両端をシールした後、余分 なポッティング剤を切断除去して中空糸膜端面を開口させ、ヘッダーを取り付けるこ とにより製造できる。
[0026] 本発明の構成要件の一つである脱酸素剤または調湿剤の、水分を放出する機能 により、血液浄化器に組み込まれた選択透過性分離膜付近の空間の湿度が適度に 調整され、本発明の効果が発現される。本発明の好ましい実施態様では、密封され た包装袋内の雰囲気の室温における相対湿度が 50%RH以上である。より好ましく は 55%RH以上、さらに好ましくは 60%RH以上、よりさらに好ましくは 65%RH以上 である。相対湿度が 50%RH未満の場合、血液浄化器の保存時、次第に選択分離 膜の乾燥が進行し、溶出物が増加することがある。また、特に親水性高分子の含水
率が低下すると、再湿潤時の濡れ性が低下したり溶出しやすくなることがある。従って 、該包装袋内の雰囲気の湿度が該範囲を満たすような水分放出機能を有する脱酸 素剤を選択することが好ましい。脱酸素剤の水分放出機能が弱ぐ脱酸素剤のみの 構成では前記した湿度範囲にならない場合に、脱酸素剤と共に調湿剤を用いて不 足した湿度を補う等の手段をとることも本発明の範囲に含まれる。包装袋内の雰囲気 の相対湿度は高い方が、親水性高分子の分解 ·劣化を抑制でき、血液浄化器の保 存安定性が高まるため好ましいが、相対湿度が高すぎると包装袋内に結露が生じ品 位が低下することがある。従って、相対湿度は 95%RH以下がより好ましぐ 90%RH 以下がさらに好ましい。
[0027] 本発明においては、上記した包装袋内雰囲気の相対湿度制御により上記した効果 が発現されるのは、血液浄化器内の選択透過性分離膜周辺付近の相対湿度が上記 範囲に保たれることを前提としている。従って、該包装袋内の血液浄化器は、内包さ れる選択透過性分離膜がハウジング外部と連通しているのが好ましい。即ち、血液浄 ィ匕器の血液入口'出口部、透析液入口'出口部は開放状態であるのが好ま U、。
[0028] 本発明にお 、て、相対湿度は、室温における水蒸気分圧 (p)と室温における飽和 水蒸気圧 (P)を用いて、式:相対湿度（％RH) =pZP X 100で表される。測定は、 温湿度測定器 (おんどとり RH型、 T&D社製)のセンサーを包装袋内に挿入シール し、連続測定により行った。
[0029] 本発明における脱酸素剤のもう一つの効果として、脱酸素剤の本来の機能である 脱酸素効果がある。すなわち、包装袋内に存在する酸素が脱酸素剤に吸収されるこ とにより包装袋内の雰囲気の酸素濃度が低減され、放射線や電子線照射による滅菌 処理時およびその前後の保存時における血液浄化器を構成する選択透過性分離膜 、接着剤、容器素材の酸化劣化が抑制され抽出物の増加が抑えられる。従って、放 射線や電子線照射をする際は、包装袋内の酸素濃度が十分に低減された状態で行 うのが好ましい。好ましい酸素濃度は 5%未満、より好ましくは 3%未満、さらに好まし くは 1%未満、よりさらに好ましくは 0. 5%未満、特に好ましくは 0. 1%未満である。使 用する脱酸素剤の性能によっても異なるが、例えば、雰囲気のガスが空気の場合は 、一般には包装袋内に密封し 48時間も経過すれば、包装袋内の雰囲気の酸素濃度
は 0. 1%以下となるので、密封後 2日を経過した時点以降に照射するのが好ましい。 ただし、密封後滅菌処理までの時間が長すぎると、雑菌が増殖することがあるので、 密封後 10日以内に滅菌処理を行うのが好ましい。より好ましくは 7日以内、さらに好 ましくは 5日以内である。
[0030] 本発明にお 、て用いられる上記した包装体は、密封された雰囲気の湿度や酸素濃 度が前記範囲内に長期に渡って保持されることにより照射前後の経時による血液浄 ィ匕器部材の劣化を抑え抽出物の増加を抑えることができることから、酸素や水蒸気の 不透過性の素材力も構成されることが好ましい。従って、該包装袋は、酸素透過度が lcmV (m2- 24h- atm) (20°C, 90%RH)以下であることが好ましい。酸素透過度 が高すぎると、長期保存において脱酸素剤の酸素吸収力が飽和し、次第に膜素材、 特に親水性高分子の酸化分解が進行し溶出物量が増加することがある。包装袋のよ り好ましい酸素透過度は 0. 8cmV (m2- 24h-atm) (20°C, 90%RH)以下、さらに 好ましくは 0. 6cmV (m2- 24h-atm) (20°C, 90%RH)以下である。
また、包装袋の水蒸気透過度は58 (!112' 2411' &^1) (40°C, 90%RH)以下であ ることが好ましい。水蒸気透過度が高すぎると、保存環境によっては、過乾燥状態あ るいは加湿状態になり、溶出物量が増加することがある。包装袋の水蒸気透過度は、 4g/ (m2- 24h-atm) (40°C, 90%RH)以下がより好ましぐさらに好ましくは 3gZ ( m2- 24h-atm) (40°C, 90%RH)以下である。
[0031] 本発明において用いられる上記包装袋の素材や構成は、上記した特性を有する限 り特に限定されず任意である。例えば、アルミ箔、アルミ蒸着フィルム、シリカおよび Zまたはアルミナ等の無機酸ィ匕物蒸着フィルム、塩ィ匕ビユリデン系ポリマー複合フィ ルム等のような、酸素ガスと水蒸気の両方の不透過性素材を構成材とするのが好まし い実施態様である。また、包装袋による密封方法も何ら制限はなく任意であり、例え ばヒートシール法、インパルスシール法、溶断シール法、フレームシール法、超音波 シール法、高周波シール法等が挙げられ、シール性を有するフィルム素材と前記し た不透過性素材とを複合した構成の複合素材が好適である。特に、酸素ガスおよび 水蒸気をほぼ実質的に遮断できるアルミ箔を構成層とした、外層がポリエステルフィ ルム、中間層がアルミ箔、内層がポリエチレンフィルム力もなる、不透過性とヒートシ
ール性の両方の機能を有するラミネートシートを適用するのが好適である。
[0032] 本発明の血液浄化器は、透析に使用する時点で以下の抽出量を満足することが好 ましい。
(1)透析型人工腎臓装置製造承認基準による UV(220— 350nm)吸光度が 0. 10 未満であること。
(2) 40%エタノール水溶液で抽出される膜の被処理液接触側膜面積 1. Om2あたり の親水性高分子の量が 2. OmgZm2以下であること。
[0033] 上記した抽出量の内（1)および（2)項に関しては、滅菌処理直後の値については 公知技術においても注目されているが、公知技術では滅菌処理後、経時的に該抽 出量が増大することに関しては全く注目されていない。これらの新規な現象の解明を 取り入れた本発明により、血液浄化器としての安全性に対する信頼性が著しく向上し 得る。
実施例
[0034] 以下、本発明の有効性を、実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定さ れるものではない。下記実施例における物性の評価方法は以下の通りである。なお、 実施例中、「ND」は不検出を意味する。
[0035] 1.膜面積の計算
透析器の膜面積は、中空糸の内径基準として求めた。
A(m2) =η Χ π X d X L
ここで、 nは透析器内の中空糸本数、 πは円周率、 dは中空糸の内径 (m)、 Lは透析 器内の中空糸の有効長 (m)である。
[0036] 2.透析型人工腎臓装置製造承認基準による UV(220— 350nm)吸光度
透析型人工腎臓装置製造基準に定められた方法で抽出し測定した。すなわち、中 空糸膜 lgに純水 100mlをカ卩え、 70°Cで 1時間抽出し試験液とした。この試験液の波 長 220〜350nmにおける紫外線吸光度を測定した。なお、前記基準では最大吸光 度を 0. 1未満としている。
[0037] 3. 40%エタノール水溶液で抽出される親水性高分子量
親水性高分子がポリビュルピロリドン (PVP)である場合にっ 、て例示する。
モジュールの透析液側流路を閉じた状態でシリコンチューブ回路に接続し、モジュ ール血液側に純水を流し、モジュール、回路とも純水で満たされた状態とした後、モ ジュール血液側に 40vZv%エタノールを 150mlZminの流速で流し、回路出口か ら 100ml廃棄する。血液側入口部および出口部を鉗子で閉じ、弓 Iき続き透析液側に 40vZv%エタノールを満たし再び透析液側を閉じる。 40vZv%エタノール、回路、 モジュール全てを 40°Cにコントロールし 150mlZminの流速で循環する。 60分後、 回路、モジュール内の液を全て排出し循環液とともに回収し体積を測定する。透析 液側の液も別途回収し体積を測定する。それぞれの液にっ 、て PVP含量を測定す る。 PVP含量測定手順は次の通りである。サンプル 2. 5mlに 0. 2mol/Lクェン酸を 1. 25ml加え撹拌後、 0. 006規定ヨウ素を 500 Lカ卩ぇ撹拌、室温で 10分静置後、 470nmの吸光度を測定する。 PVP含量が高い場合は原液を 10倍もしくは 100倍に 希釈して測定する。同条件で作成した検量線よりサンプル中の PVP量を算出し、モ ジュール（1. Om2)あたりの PVP溶出量 (mgZm2)を計算する。
[0038] 4.包装袋内の酸素濃度の測定
測定はガスクロマトグラフィーにて行った。カラムとしてモレキュラーシーヴ (GLサイ エンス製 モレキュラーシーヴ 13X— S メッシュ 60Z80)を充填したものを使用し、 キャリアガスはアルゴンガスを、検出器は熱伝導方式を用い、カラム温度 60°Cで分析 した。包装袋内ガスはシリンジの-一ドルを直接未開封の包装袋に突き刺して採取し た。
[0039] 5.包装袋材質の酸素透過度の測定
酸素透過率測定装置（モダンコントロールズ社製 OX-TORAN100)を用いて 2 0°C、 90%RHの条件で測定した。
[0040] 6.包装袋材質の水蒸気透過度の測定
水蒸気透過度測定装置（モダンコントロールズ社製 PARMATRAN-W)を用い て 40°C、 90%RHの条件で測定した。
[0041] 7. 中空糸膜の含水率
中空糸膜の含水率 (質量％)は、乾燥前の中空糸膜の質量 (a)、 120°Cの乾熱ォ 一ブンで 2時間乾燥後 (絶乾後）の質量 (b)を測定し、下記式を用いて算定した。
含水率 (質量％) = (a-b) /a X 100
ここで、 （a)を l〜2gの範囲内とすることで、 2時間後に絶乾状態 (これ以上質量変化 がない状態）にすることができる。
[0042] (実施例 1)
ポリエーテルスルホン (住化ケムテックス社製 4800P)を 18. 6質量％、親水化剤に ポリビュルピロリドン（BASF社製 コリドン K— 90)を 3. 4質量0 /0、非溶媒として水 2. 0質量0 /0、トリエチレングリコール (TEG) (三井ィ匕学社製） 30. 4質量0 /0、溶媒にジメチ ルァセトアミド (DMAc) (三菱ガス化学製) 45. 6質量％からなる紡糸原液を、 45°Cに 保った二重紡糸口金の外側から、内液を水として二重紡糸口金の内側から吐出し、 エアーギャップ長さ 600mm、紡速 60mZ分でエアーギャップを通過させた後、 70°C の凝固浴（DMAc :TEG :水 = 12 : 8 : 90)中へ浸漬させた。その後、純水 45°Cにて 1分 [¾、純水 80oC【こて 90禾少洗净し、力セへ卷さ取り、内径 199. 5 /ζ πι、膜厚 29. 5 mの中空糸膜を得た。
[0043] 得られた中空糸膜 10100本をポリエチレン製パイプに挿入し、所定の長さに切断し た後、 40°Cの温風乾燥器中で選択透過性分離膜中の含水率が 0. 6質量％になる まで乾燥させ、バンドルとした。
[0044] 上記バンドルをハウジングケースに挿入し、端部をウレタン榭脂で接着固化した後 、端部を切断し選択透過性分離膜の両端が開口した血液浄化器を作製した。この血 液浄化器を脱酸素剤として水分放出型のもの（三菱ガス化学社製 エージレス Z— 2 OOPT (登録商標）） 2個とともに外層がポリエステルフィルム、中間層がアルミ箔、内 層がポリエチレンフィルム力 なる酸素透過率および水蒸気透過率がそれぞれ 0. 5 cm3/ (m2- 24h-atm)以下および 0. 5g/ (m2 · 24h · atm)以下のアルミラミネート シートからなる包装袋にて密封した。密封後、室温で保存し 1日後、 1ヶ月後、 3ヶ月 後の包装袋内の湿度と酸素濃度、選択透過性分離膜の含水率および溶出物試験に よる UV吸収値の測定、エタノール抽出量の定量を実施した。得られた結果を表 1お よび 2に示す。
[0045] (比較例 1)
実施例 1と同様の選択透過性分離膜を用い、実施例 1と同様にして血液浄化器を
作製した。得られた血液浄化器を包装袋に入れる際、汎用タイプの脱酸素剤 (王子 タック株式会社製 タモツ (登録商標)） 2個を用いた以外は、実施例 1と同様の方法 で血液浄化器包装体を得、実施例 1と同条件にて保存した。選択透過性分離膜の経 時の評価結果を表 1および 2に示す。包装袋内の水分が少なすぎたため、親水性高 分子と疎水性高分子の絡み合!/、が低下し、溶出物量が増えたものと思われる。
[0046] (比較例 2)
実施例 1の方法において、選択透過性分離膜の乾燥を弱くし、乾燥直後の選択透 過性分離膜の含水率を 8. 8質量％としたバンドルを得た。
[0047] 実施例 1と同様にして血液浄化器の組み立てを行った力 ウレタン榭脂が発泡し、 接着不良を起こしてしまった。選択透過性分離膜中の水分がウレタン榭脂と反応した ために発泡したものと思われる。
[0048] (比較例 3)
実施例 1の方法にぉ 、て脱酸素剤を用いな 、以外は、実施例 1と同様の方法で血 液浄化器の包装体を得、実施例 1と同条件にて保存した。得られた血液浄化器の経 時の評価結果を表 1および 2に示す。系に含まれる酸素の影響により親水性高分子 の酸ィ匕分解が進行し、経時的に溶出物量が増えたものと思われる。
[0049] (実施例 2)
実施例 1の方法において、脱酸素剤を比較例 1で用いたのと同じ汎用タイプの脱酸 素剤とし、かつ水を吸着させたゼォライト粉末 (ゼオライト 10g +水分 10g)を搾孔タイ プの透湿性の包装材 (水蒸気透過度 500gZ(m2' 24h' atm) (40°C、 90%RH) )で 密封した調湿剤と共に包装袋内に密封するように変更する以外は実施例 2と同様の 方法で血液浄化器の包装体を得、実施例 1と同条件にて保存した。得られた血液浄 ィ匕器の経時の評価結果を表 1および 2に示す。
[0050] (実施例 3)
実施例 1の方法において、 γ線に変え加速電圧が 5000KVである電子線照射機 を用いるように変更する以外は、実施例 1と同様にして実施例 2の血液浄化器の包装 体を得た。得られた血液浄化器の経時の評価結果を表 1および 2に示す。
[0051] [表 1]
滅菌直後 滅菌] 月後 滅菌 3 月後
含水率 酸素 含水率 相対 酸素 含水率 酸素
濃度 湿度 濃度 濃度
(%) (%RH)
実施
0. 6 72 ND 0. 9 71 ND 2. 1 72 ND
例 i
実施
0. 6 68 ND 1. 0 70 ND 2， 2 68 ND 例 2
実施
0. 6 72 ND 0. 8 7 1 ND 1 , 8 72 ND 例 3
比較
0. 5 2 1 ND 0. 5 20 ND 0. 5 20 ND 例 1
比較
- 例 2
比較
0. 6 71 25 2. 1 70 26 2. 0 70 27
例 3
[0052] [表 2]
産業上の利用可能性
[0053] 本発明の滅菌方法により放射線および Ζまたは電子線で照射滅菌された血液浄 ィ匕器は、該照射やその後の経時による血液浄化器素材、特に選択透過性分離膜の 劣化による各種抽出物の発生が抑制されるので、血液浄化療法に用いた場合の安 全性に対する信頼性が著しく向上し、産業界に寄与することが大である。
Claims
請求の範囲
[I] 実質的に乾燥状態の選択透過性分離膜を主要部とする血液浄化器を放射線およ び Zまたは電子線を照射して滅菌する際、該血液浄化器を、脱酸素剤および調湿 剤と共に、若しくは水分を放出する機能を有する脱酸素剤と共に、包装袋内に密封 された状態で滅菌することを特徴とする血液浄化器の滅菌方法。
[2] 選択透過性分離膜の含水率が 2. 5質量％以下であることを特徴とする請求項 1に 記載の血液浄化器の滅菌方法。
[3] 選択透過性分離膜が親水性高分子を含有する疎水性高分子を含んでなることを 特徴とする請求項 1または 2に記載の血液浄化器の滅菌方法。
[4] 疎水性高分子がポリスルホン系高分子である請求項 3に記載の血液浄化器の滅菌 方法。
[5] 親水性高分子がポリビュルピロリドンである請求項 3または 4に記載の血液浄化器 の滅菌方法。
[6] 選択透過性分離膜が中空糸膜である請求項 1〜5のいずれかに記載の血液浄ィ匕 器の滅菌方法。
[7] 包装袋の酸素透過度が1«!137(1112' 2411' &^1) (20°C、 90%RH)以下であること を特徴とする請求項 1〜6のいずれか〖こ記載の血液浄化器の滅菌方法。
[8] 包装袋の水蒸気透過度が 5gZ (m2- 24h-atm) (40°C、 90%RH)以下であること を特徴とする請求項 1〜7のいずれか〖こ記載の血液浄化器の滅菌方法。
[9] 実質的に乾燥状態の選択透過性分離膜を主要部とする血液浄化器を放射線およ び Zまたは電子線を照射して滅菌する際、脱酸素剤および調湿剤と共に、若しくは 水分を放出する機能を有する脱酸素剤と共に包装袋内に密封された状態で滅菌し て得られる血液浄化器が、包装材料によって包装されてなる血液浄化器包装体。
[10] 選択透過性分離膜の含水率が 2. 5質量％以下である請求項 9に記載の血液浄ィ匕 器包装体。
[II] 選択透過性分離膜が親水性高分子を含有する疎水性高分子を含んでなる請求項 9または 10に記載の血液浄化器包装体。
[12] 疎水性高分子がポリスルホン系高分子である請求項 11に記載の血液浄化器包装
体。
[13] 親水性高分子がポリビュルピロリドンである請求項 11または 12に記載の血液浄ィ匕 器包装体。
[14] 包装袋の酸素透過度が1«1137(1112' 2411'&1；111) (20で， 90%RH)以下である請 求項 9〜 13のいずれか〖こ記載の血液浄化器包装体。
[15] 包装袋の水蒸気透過度が 5gZ (m2' 24h'atm) (40°C, 90%RH)以下である請 求項 9〜 14のいずれか〖こ記載の血液浄化器包装体。
[16] 選択透過性分離膜が中空糸膜である請求項 9〜15のいずれかに記載の血液浄ィ匕 器包装体。
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