WO2006035759A1 - 呼吸器疾患治療剤 - Google Patents

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WO2006035759A1
WO2006035759A1 PCT/JP2005/017719 JP2005017719W WO2006035759A1 WO 2006035759 A1 WO2006035759 A1 WO 2006035759A1 JP 2005017719 W JP2005017719 W JP 2005017719W WO 2006035759 A1 WO2006035759 A1 WO 2006035759A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
alkyl
alkyl group
hydrogen atom
amino
Prior art date
Application number
PCT/JP2005/017719
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hiroyuki Aono
Fumio Tsuji
Masaaki Murai
Original Assignee
Santen Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Santen Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Santen Pharmaceutical Co., Ltd.
Publication of WO2006035759A1 publication Critical patent/WO2006035759A1/ja

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to urea derivatives, acid amides and the like (hereinafter these are collectively referred to as “urea derivatives”)
  • Respiratory diseases are diseases that cause inflammation in respiratory organs such as bronchi and lungs.
  • diseases that are chronic and have a profound effect on life prognosis.
  • examples of such diseases include chronic obstructive pulmonary disease (COPD), asthma and the like.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • COPD is a disease that shows progressive airway obstruction due to an abnormal inflammatory reaction or the like, and the airway obstruction is generally irreversible.
  • COPD is a disorder characterized by obstructive ventilatory impairment associated with chronic bronchitis or emphysema, and airway lesions due to chronic bronchitis, alveolar lesions due to emphysema are independent or these diseases are It is a combination of various combinations that cause irreversible airflow obstruction. These complications may be accompanied by other complications that may affect the condition of COPD.
  • Asthma is a chronic disease in which airway hypersensitivity is induced by various stimuli, causing airway narrowing due to bronchoconstriction and dyspnea attacks due to increased airway secretion.
  • Dysfunction in asthma is not as irreversible as in COPD, but patients may die from dyspnea due to severe seizures.
  • bronchodilators and steroids were taken, administered intravenously or inhaled.
  • bronchodilators are difficult to apply in severe cases, and steroids are generally considered to cause withdrawal reactions, i.e., relapse of symptoms after discontinuation of use. There is also.
  • urea derivatives that are active ingredients in the present invention are known compounds, and are disclosed in Patent Document 1 together with their production methods.
  • Patent Document 1 discloses that this urea derivative is a tumor. It is described that it has an inhibitory effect on tumor necrosis factor a (TNF- ⁇ ) production and is useful as a therapeutic agent for autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis (RA).
  • TNF- ⁇ tumor necrosis factor a
  • RA rheumatoid arthritis
  • Patent Document 2 describes that this is useful as an angiogenesis inhibitor.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 2002-53555
  • Patent Document 2 Japanese Patent Laid-Open No. 2003-226686
  • these urea derivatives have an action of suppressing the infiltration of leukocytes, particularly neutrophils and eosinophils into the alveoli / bronchus, which cause exacerbation of inflammation in a lung inflammation model, It was found useful as a therapeutic agent for respiratory diseases, and the present invention was completed.
  • the present invention relates to a therapeutic agent for respiratory diseases comprising a compound represented by the following general formula [1] or a salt thereof (hereinafter referred to as "the present compound” unless otherwise specified) as an active ingredient.
  • A represents — (NR 4 ) —, — (CR 5 R 6 ) — or —O—;
  • B represents a chain;
  • 1 S—, 1 (NR 7 ) 1, 1 CO—, 1 N or Represents an alkylene group or a alkene group which may contain a hydroxy group, an alkoxy group, a cycloalkyl group, an aryl group, a siloxy group or a saturated or unsaturated heterocyclic ring.
  • R 1 , R 2 , R 4 , R 5 and R 6 may be the same or different and represent a hydrogen atom, an alkyl group, an alkke; Represents an alkyl group, an alkyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, a hydroxy group, an acyl group or an amino group, and the alkyl group, alkenyl group, alkyl group, cycloalkyl group or cycloalkenyl group is , Halogen atom, hydroxy group, amino group, cycloalkyl group, adamantyl group, aryl group, carboxyl group, alkoxycarbonyl group, arylcarbonyl , Aminokarubo - group, may be substituted by Shiano group or a saturated or unsaturated heterocyclic ring; R 1 and R 2, R 2 and R 4, R 2 tR 5 and R
  • the alkyl group may be substituted. same as below. ]
  • This compound exhibits an excellent inhibitory effect on the infiltration of leukocytes, particularly neutrophils and eosinophils, into alveolar bronchi and is useful as a therapeutic agent for respiratory diseases, particularly COPD or asthma.
  • An alkylene group is a methylene group, ethylene group, trimethylene group, propylene group, tetramethylene group, pentamethylene group, hexamethylene group, otatamethylene group, decamethylene group, dodecamethylene group, methylmethylene group, ethethyleneethylene group, dimethylethylene.
  • a linear or branched alkylene group having 1 to 12 carbon atoms such as a group, a propylethylene group, an isopropylethylene group, a methyltrimethylene group and the like;
  • the alkylene group includes a beylene group, a probelene group, a butylene group, a pentylene group, a hexylene group, an otaterene group, a butanediylidene group, and a methylpropylene group.
  • a linear or branched alkylene group having one or more double bonds such as a group and having 2 to 12 carbon atoms.
  • the alkyl group is a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a hexyl group, an octyl group, a decyl group, a dodecyl group, an isopropyl group, an isobutyl group, an isopentyl group, an isohexyl group, an isooctyl group, A linear or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, such as t-butyl group and 3,3-dimethylbutyl group.
  • the alkoxy group is 1 to 12 carbon atoms such as methoxy group, ethoxy group, propoxy group, butoxy group, hexyloxy group, octyloxy group, decyloxy group, dodecyloxy group, isopropoxy group, t-butoxy group, etc.
  • the alkenyl group refers to a linear or branched alkenyl group having 2 to 12 carbon atoms, such as a vinyl group, an aryl group, a 3-butenyl group, a 5-hexenyl group, and an isopropyl group.
  • the alkynyl group refers to a straight-chain or branched alkenyl group having 2 to 12 carbon atoms such as an ethul group, a propynyl group, and a butynyl group.
  • the cycloalkyl group is a cycloalkyl having 3 to 20 carbon atoms such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, a cyclodecyl group, and a cyclododecyl group. Indicates a group.
  • the cycloalkenyl group refers to a cycloalkenyl group having 5 to 20 carbon atoms, such as a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group.
  • the aryl group represents an aromatic hydrocarbon ring such as a phenyl group or a naphthyl group
  • substituent which may have one or more substituents include an alkyl group, a cycloalkyl group, Examples thereof include a carboxy group, an amino group, a hydroxy group, an aminoalkyl group, a hydroxyalkyl group, a nitro group, a cyano group, a halogen atom, and an alkyloxy group.
  • the siloxy group represents a silicon-containing organic group such as a trialkylsilyloxy group, a dialkyl (aryl) silyloxy group, an alkyl (diaryl) oxy group, or a triarylsilyloxy group.
  • the halogen atom represents fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the heterocycle refers to, for example, a 5- to 20-membered saturated or unsaturated monocyclic heterocycle or bicyclic heterocycle containing 1 to 4 nitrogen, oxygen and sulfur atoms.
  • the heterocyclic ring may have one or more substituents. Examples of the substituent include an alkyl group, a cycloalkyl group, a carboxy group, an amino group, a hydroxy group, an aminoalkyl group, and a hydroxyalkyl group. , A nitro group, a cyano group, a halogen atom, an alkyloxy group, an aryl group, an arylalkyl group, a saturated or unsaturated heterocyclic ring, and the like. Also, when the above heterocycle has a nitrogen atom or sulfur atom in the ring, these atoms are oxidized to form N-oxide, S-oxide, etc.!
  • saturated heterocyclic ring examples include pyrrolidine, piperidine, homopiperidine, piperazine having a nitrogen atom in the ring, morpholine having a nitrogen atom and an oxygen atom in the ring, nitrogen atom and sulfur.
  • Examples include monocyclic heterocycles such as thiomorpholine having atoms in the ring, and they may be condensed with benzene rings to form bicyclic heterocycles such as tetrahydroquinoline and tetrahydroisoquinoline.
  • the unsaturated heterocycle include monocyclic heterocycles such as pyrrole, pyridine, pyrazole, imidazole, pyrazine, pyridazine, and pyrimidine having a nitrogen atom in the ring, or indole, quinoline, isoquinoline, and benzimidazole.
  • monocyclic heterocycles such as pyrrole, pyridine, pyrazole, imidazole, pyrazine, pyridazine, and pyrimidine having a nitrogen atom in the ring, or indole, quinoline, isoquinoline, and benzimidazole.
  • Bicyclic heterocycles such as naphthyridine, pyrophine pyridine, and imidazopyridine, monocyclic heterocycles such as furan having an oxygen atom in the ring or bicyclic heterocycles such as benzofuran, and sulfur atoms in the ring
  • monocyclic heterocycles such as thiophene or bicyclic heterocycles such as benzothiophene, oxazoles, isoxazoles, and thiazoles having nitrogen and oxygen or sulfur atoms in the ring
  • Monocyclic heterocycles such as isothiazole or benzoxazole, benzothiazole
  • bicyclic complex rings such as chenoviridine, oxazolopyridine, thiazolopyridine and furopyridine.
  • the unsaturated heterocyclic ring may partially include a saturated bond.
  • the salts in the present invention are not particularly limited as long as they are pharmaceutically acceptable salts, salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, liquor. Examples thereof include salts with organic acids such as succinic acid, and salts with alkali metals or alkaline earth metals such as sodium, potassium and calcium.
  • the quaternary ammonium salt of the present compound is also included in the salts in the present invention.
  • geometric isomers or optical isomers in the compound these isomers are also included in the scope of the present invention.
  • the compound may be in the form of a hydrate or a solvate.
  • Preferable examples of the present compound include the following (1) to (3).
  • R 3 A pyridine ring.
  • R J , R 2 , R 4 , R 5 and R 6 At least one of R J , R 2 , R 4 , R 5 and R 6 : an adamantylalkyl group, an adamantyloxyalkyl group, an adamantylaminoalkyl group or an adamantylamino carbo -Rualkyl group.
  • R 2 ⁇ Daman chill alkyl group, Adamanchiruoki Shiarukiru group, ⁇ Damman chill ⁇ amino alkyl group or ⁇ Dammann chill ⁇ amino carbo - Rua Norekinore group.
  • A (NR 4 ), one (CR 5 R 6 ) or O—;
  • An alkylene group or an alkylene group which may contain, wherein the alkylene group is substituted with a hydroxy group, an alkoxy group, an aryl group, a siloxy group, or a saturated or unsaturated heterocyclic ring. It may be combined with A to form a saturated heterocycle,
  • R 1 a hydrogen atom, an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkyl group, a hydroxy group or an amino group, the alkyl group, an alkyl group, an alkyl group Group, cycloalkyl group or cycloalkenyl group includes a halogen atom, a hydroxy group, an amino group, a cycloalkyl group, an aryl group, a carboxyl group, an alkoxycarbo group group, an alkylaminocarbo group group, an adamantyl group, an aryl group.
  • Oxycarbol group a hydrogen atom, an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkyl group, a hydroxy group or an amino group, the alkyl group, an alkyl group Group, cycloalkyl group or cycl
  • each amino group, hydroxy group and aminocarbonyl group in R 1 is an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, an aryl alkyl group.
  • Group, an acyl group, an alkoxy carbo group, a cycloalkyl carboxy group, an aryl alkoxy carbo ol group, a halogeno alkyl carboxy group, an imidazolyl carbo yl group, an unsaturated heterocyclic ring or an unsaturated group Substituted with an alkyl group substituted with a heterocycle,
  • R 2 an adamantylalkyl group, an adamantyloxyalkyl group, an adamantylaminoalkyl group or an adamantylaminocarboalkyl group,
  • R 3 unsaturated heterocycle
  • R 4 a hydrogen atom, an alkyl group, an adamantylalkyl group, a carboxyalkyl group, an alkoxycarbonyl group, an alkoxycarboalkyl group, an amino group, an alkylamino group, an acylamino group or an alkoxycarbolamino group
  • R 5 and R 6 the same or different, a hydrogen atom, an alkyl group, an amino group or an alkoxycarbonylamino group,
  • R 7 hydrogen atom or alkyl group
  • n An integer from 1 to 5.
  • R 2 is an adamantylalkyl group and R 3 is a pyridine ring More preferred ,.
  • [0040] may contain an alkylene group or an alkylene group
  • R 1 is an alkyl group or an alkyl group, and the alkyl group may be substituted with a halogen atom or an amino group, and the amino group is an alkyl group, an acyl group, an aryl alkyloxycarbon group May be substituted with a cycloalkyloxycarbonyl group or an alkoxycarbol group,
  • R 2 adamantylalkyl group
  • R 3 pyridine ring
  • R 4 hydrogen atom
  • R 5 and R 6 a hydrogen atom
  • n An integer from 1 to 5.
  • An alkylene group or an alkylene group, which may contain, may be substituted with a hydroxy group, an alkoxy group, an aryl group, or a saturated or unsaturated heterocyclic ring, May combine with A to form a saturated heterocycle,
  • R 1 a hydrogen atom, an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkyl group, a hydroxy group or an amino group, the alkyl group, an alkyl group, an alkyl group Group, cycloalkyl group, or cycloalkenyl group includes a halogen atom, a hydroxy group, an amino group, a cycloalkyl group, an aryl group, a carboxyl group, an alkoxycarbo group group, an aryloxycarbonyl group, an aminocarbonyl group,
  • the hydrogen atom of each amino group, hydroxy group and aminocarbo group of R 1 which may be substituted with a cyano group or a saturated or unsaturated heterocyclic ring is an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, Aryl alkyl group, acyl group, alkoxy carbo yl group,
  • R 2 an alkyl group, an alkyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkylalkyl group or an arylalkyl group,
  • R 3 pyridine ring
  • R 4 a hydrogen atom, an alkyl group, an adamantylalkyl group, a carboxyalkyl group, an alkoxycarboalkyl group, an amino group, an alkylamino group, an acylamino group or an alkoxycarboamino group,
  • R 5 and R 6 are the same or different and are a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 7 hydrogen atom or alkyl group
  • n An integer from 1 to 5.
  • A — (NR 4 ) —or — (CR 5 R 6 ) —,
  • R 1 is an alkyl group or a alkenyl group, and the alkyl group is a halogen atom, an amino group, a It may be substituted with a chloroalkyl group, an aryl group, an imidazole group or a pyridine ring, and the amino group may be an alkyl group, an acyl group, an alkoxy carbo yl group, a cycloalkyl carboxy group or an allyl alkoxy carbo ol group. May be replaced with
  • R 2 an alkyl group, an alkyl group or an aryl alkyl group,
  • R 3 pyridine ring
  • R 4 hydrogen atom
  • R 5 and R 6 hydrogen atom
  • R 1 is an alkyl group having 3 or more carbon atoms and R 2 is an alkyl group or an arylalkyl group is particularly preferable.
  • R 1 an alkyl group, an alkenyl group or a cycloalkyl group
  • the alkyl group is a halogen atom, a hydroxy group, an amino group, a cycloalkyl group, an aryl group, a carboxyl group, an alkoxycarbo group, an aryl group. It may be substituted with an oxycarbol group, an aminocarbol group, a pyridine ring or a thiophene ring, and the hydrogen atom in each R 1 in R 1 is an alkyl group, an aryl group. Substituted with a group, an arylalkyl group, an acyl group, an alkoxycarbonyl group, a cycloalkyloxycarbonyl group, or an arylalkoxycarbonyl group,
  • R 2 a cycloalkyl group, a phenylalkyl group or a cycloalkylalkyl group,
  • R 3 pyridine ring
  • R 4 hydrogen atom
  • R 5 and R 6 a hydrogen atom
  • the most preferred specific examples of the present compound include the following compounds and salts thereof. ⁇ 1 [2— (1 Adamantinole) ethyl] 1 Pentyl 3 — [3— (4 Pyridyl) pill] urea (I compound 1)
  • This compound can be produced, for example, by the method described in JP-A-2002-53555.
  • a pharmacological test on inflammation of the respiratory tract to examine the usefulness of this compound was conducted. For details, it was found that the power compound shown in the pharmacological test section described later suppresses leukocyte infiltration of neutrophils into bronchoalveolar alveoli in a rat lung inflammation model. This compound was found to suppress leukocyte infiltration of eosinophils into the bronchoalveolar alveolus in a mouse OVA-induced lung inflammation model.
  • this compound has acute bronchitis, chronic bronchitis, emphysema, COPD, adult respiratory distress syndrome (ARDS), chronic respiratory failure, asthma, diffuse panbronchiolitis, obstructive bronchiolitis, pneumonia, pneumoconiosis , Silicosis, pulmonary edema, atelectasis, pulmonary eosinophil infiltration (PIE) syndrome, pulmonary fibrosis, pulmonary tuberculosis, pulmonary hypersensitivity, interstitial pneumonia, organic hemorrhoid pneumonia, pulmonary sarcoidosis It has been found useful as a therapeutic agent.
  • the respiratory disease referred to in the present invention refers to inflammation in the respiratory tract such as the lungs or bronchi caused by various causes, or leukocyte infiltration due to release of chemical mediator by stimulation. It is a disease that exacerbates inflammation.
  • direct causes of inflammation or chemical mediator release include, for example, inhalation of foreign substances such as smoking or air pollutants, infection with bacteria and viruses, drugs, and temperature change stimuli.
  • Examples of chemical mediators released by stimulation include platelet activity factor (PAF), leukotriene B4, eosinophil chemotaxis factor 1A (ECF—A), 5-hydroxyeicosatertetra. Acid (5-HETE) etc.
  • Inflammation or chemical mediator When one release occurs, white blood cells, particularly neutrophils or eosinophils, infiltrate locally. From infiltrated leukocytes, for example, active oxygen, low molecular weight inflammatory mediators such as nitrous acid monoxide, GM-CSF, IFN- ⁇ , IL-4, IL-5, IL-12, IL-13 Such as IL-16, IGF-1, and TGF, but not limited to these, chemokines such as CINC-1, IL-8, and RANTES, but not limited to these, A variety of factors are produced, such as the factors involved in increased vascular permeability and bronchoconstriction, such as PAS, histamine, prostaglandins, leukotrienes, and PAF.
  • these factors that secrete white blood cells may also cause various factors involved in exacerbation of inflammation in the surrounding tissue. These factors can complexly affect and exacerbate inflammation, and can cause functional changes such as organic changes such as epithelial cell proliferation, tissue fibrosis or smooth muscle proliferation, and mucus secretion changes. .
  • respiratory diseases include acute bronchitis, chronic bronchitis, emphysema, COPD, ARDS, chronic respiratory failure, asthma, diffuse panbronchiolitis, obstructive bronchiolitis, pneumonia, These include pneumoconiosis, silicosis, pulmonary edema, atelectasis, pulmonary eosinophil infiltration (PIE) syndrome, pulmonary fibrosis, pulmonary tuberculosis, pulmonary hypersensitivity, interstitial pneumonia, organizing pneumonia, and pulmonary sarcoidosis.
  • ARDS may occur in children.
  • drugs that suppress infiltration of leukocytes can suppress exacerbation of respiratory inflammation, acute bronchitis, chronic bronchitis, emphysema, CO PD, ARDS, chronic respiratory failure, asthma, diffuse panbronchiolitis, obstructive bronchiolitis, pneumonia, pneumoconiosis, silicosis, pulmonary edema, atelectasis, pulmonary eosinophil infiltration (PIE) syndrome, pulmonary fibrosis It is suitable as a therapeutic agent for respiratory diseases such as pulmonary tuberculosis, pulmonary hypersensitivity, interstitial pneumonia, organizing pneumonia, and pulmonary sarcoidosis.
  • respiratory diseases such as pulmonary tuberculosis, pulmonary hypersensitivity, interstitial pneumonia, organizing pneumonia, and pulmonary sarcoidosis.
  • COPD neutrophils are thought to play a major role in the process of exacerbation of inflammation (Manuel G et al .: Am J Respir Crit Care Med 1999, 160, S21-S25 ).
  • COPD includes chronic bronchitis and emphysema.
  • eosinophils and neutrophils infiltrate the inflammatory sites of the alveoli and bronchus, and these leukocytes are said to play a major role in pathogenesis (Takeda Ota, 2001) 33 ⁇ 414-42 0, Ken Fukuda Molecular Respiratory Diseases 1997, 1st 333 333-338).
  • this compound having the action of suppressing infiltration of leukocytes, particularly neutrophils or eosinophils is COPD or asthma. It is particularly suitable as a therapeutic agent.
  • the compound can be administered parenterally or orally.
  • the dosage form include tablets, capsules, granules, powders, injections, patches, aerosols, troches, suspensions and the like.
  • Formulations suitable for inhalation with suitable inhalation devices can also be provided. Examples of preparations of this compound are described in JP-A-2002-53555 and JP-A-2003-226686. In addition to the methods described in these patent documents, preparations should be made using a widely used technique. Can do.
  • oral preparations such as tablets, capsules, granules, powders and lozenges are bulking agents such as lactose, crystalline cellulose, starch and vegetable oil, lubricants such as magnesium stearate and talc, hydroxypropylcellulose and polybules.
  • binders such as pyrrolidone
  • disintegrating agents such as carboxymethylcellulose calcium and low-substituted hydroxypropylmethylcellulose
  • coating agents such as hydroxypropylmethylcellulose, macrogol and silicone resin
  • coating agents such as gelatin Can be prepared.
  • the present invention administers to a patient a therapeutically effective amount of a compound represented by the general formula [1] or a salt thereof.
  • This also relates to two methods for treating respiratory diseases.
  • the dose of this compound can be selected appropriately according to symptoms, age, dosage form, etc., but for oral preparations, it is usually 0.1 to 5000 mg per day, preferably 1 to 1000 mg divided into 1 or several doses. do it. If necessary, it can be taken at the time of a dyspnea attack.
  • Iwamura et al. Have reported that inhalation of LPS solution in animals can be used as an animal model for respiratory diseases in which leukocytes such as neutrophils infiltrate into alveolar bronchi (Infl animation Research, 51; 160- 166, 2002). According to the method of Iwamura et al., Total exuded cell count and neutrophils in bronchoalveolar lavage fluid (BALF) in LPS-induced rat lung inflammation model The effect of this compound on the number was examined.
  • BALF bronchoalveolar lavage fluid
  • the compound 1 described above was suspended in a 1% aqueous solution of methylcellulose to prepare a test compound-containing solution.
  • a liquid containing dexamethasone as a control drug was prepared in the same manner as described above.
  • Lewis rats male, 7 weeks old were used. After one week of quarantine acclimatization, random assignment was performed so that there were 8 animals in each group.
  • a test compound-containing solution of the specified dose was orally administered, and after 30 minutes, a 200 g / mL LPS solution was atomized using an ultrasonic nebulizer and inhaled for 60 minutes.
  • the control group was similarly administered with a 1% methylcellulose aqueous solution.
  • the control group received a specified volume of dexamethasone.
  • 5 ml of ice-cold physiological saline was injected into the tracheal lung and suctioned and collected three times.
  • the cells were collected by centrifuging BALF, suspended in physiological saline, and the total number of cells per 1 L was counted for each individual using an automatic blood cell counter. In addition, a smear was prepared and stained, and the number of neutrophils in 500 cells was counted using a microscope, and the ratio of the number of neutrophils to the total number of cells was determined.
  • the neutrophil count was determined by the following formula.
  • Neutrophil count (neutrophil count counted by staining) I 500 X total cell count
  • Table 1 shows the results of measurement of the total cell count and neutrophil count in 1 ⁇ L of BALF obtained as described above (average standard error).
  • the mouse OVA-induced lung inflammation model which causes airway inflammation by inhaling the ovalbumin (OVA) antigen multiple times and inhaling the same OVA antigen into the respiratory tract, is an airway inflammation model predominantly eosinophils. It is widely used as an animal model for respiratory diseases in which leukocytes such as eosinophils infiltrate into the alveolar bronchus, for example, asthma. According to the method of Hessel et al. Oournal of Immunology 1998, pp. 160, 2998), the effect of this compound on the total leukocyte count and eosinophil count in BALF of the OVA-induced mouse lung inflammation model was examined.
  • OVA ovalbumin
  • the compound 1 described above was suspended in a 1% aqueous solution of methylcellulose to prepare a test compound-containing solution.
  • OVA was dissolved in phosphate buffered saline so as to be 10 mgZmL.
  • myoban was dissolved in phosphate buffered saline to 15 mgZmL. These were mixed at a volume ratio of 1:99 to prepare a sensitive OVA reagent.
  • OVA OVA was dissolved in phosphate buffered saline so as to have lwZv% to prepare an OVA reagent for inhalation.
  • BALBZc mice female, 5 weeks old were used. After one week of quarantine acclimatization, a random assignment was performed so that there were 10 animals in each group.
  • sensitization was taken as the first day of experiment, and sensitization was carried out by administering 100 ⁇ L of sensitizing OVA reagent intraperitoneally per day on days 1, 14 and 21. Every day on days 40-44 and 47-50, the test compound-containing solution was orally administered, and after 30 minutes of administration, the OVA reagent for inhalation was inhaled for 20 minutes using a nebulizer. . In addition, for the animals of the untreated control group and the OVA inhalation control group, 1% methylcellulose aqueous solution as a vehicle was orally administered instead of the test compound-containing solution.
  • phosphate buffered saline as a medium instead of the OVA reagent for inhalation.
  • phosphate buffered saline 0.5 mL was injected into the lungs through the trachea and aspirated and collected three times, and the total amount of the collected solution was made BALF.
  • the BALF was centrifuged to collect the cells, the cells were counted using a hemocytometer, and the total number of cells in the BALF per individual was calculated proportionally.
  • a smear is prepared, stained, and observed with a microscope to count the total leukocyte count and eosinophil count in 500 cells, and the ratio of total leukocyte count and eosinophil count to the total cell count. The number of these cells per individual was determined.
  • the total white blood cell count and eosinophil count were determined by the following formulas.
  • Total leukocyte count (total leukocyte count after staining) I 500 X total cell count
  • Eosinophil count (number of stained eosinophils) I 500 X total cell count
  • Table 2 shows the results of measurement of total leukocyte count and eosinophil count (mean standard error) in each individual.
  • the present compound is excellent for the suppression of leukocyte infiltration into the alveoli 'bronchus and is useful as a therapeutic agent for respiratory diseases.
  • the tablet with the above formulation is coated with 2 mg of a coating agent (eg, a normal coating agent such as hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, silicon rosin) to obtain the desired coated tablet (the following formulation)
  • a coating agent eg, a normal coating agent such as hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, silicon rosin
  • desired tablets can be obtained by appropriately changing the amounts of the present compound and additives.
  • Lactose 145 mg [0077] A desired capsule can be obtained by appropriately changing the mixing ratio of the present compound and lactose.
  • a desired injection can be obtained by appropriately changing the mixing ratio of the compound and the additive.

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Abstract

　本発明は、一般式［１］で表される構造を有するウレア化合物の新たな薬理作用を見出すことを課題とする。一般式［１］で表される構造を有するウレア化合物またはその塩類は、優れた呼吸器疾患治療作用を有する。式中、Ａは－（ＮＲ4 ）－、－（ＣＲ5 Ｒ6 ）－または－Ｏ－を、Ｂはアルキレンまたはアルケニレン基を、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 、Ｒ5 およびＲ6 は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アダマンチルアルキル基などを、Ｒ3 はアリ－ル基または不飽和の複素環を、Ｘは酸素原子または硫黄原子をそれぞれ示す。 【化１】

Description

明 細 書
呼吸器疾患治療剤
技術分野
[0001] 本発明は、ゥレア誘導体、酸アミド等 (以下、これらをまとめて「ゥレア誘導体」と呼ぶ
)を有効成分として含む呼吸器疾患の治療剤に関するものである。
背景技術
[0002] 呼吸器疾患とは、気管支や肺等の呼吸器に炎症等を生ずる疾患をいうが、これら の呼吸器疾患の中には、慢性に推移し、生命予後に重大な影響を及ぼす疾患も含 まれる。このような疾患の例として、慢性閉塞性肺疾患（COPD)、喘息等が挙げられ る。
[0003] COPDは、異常な炎症反応等に起因する進行性の気道閉塞を示す疾患であり、一 般的にその気道閉塞は非可逆的である。臨床的には、 COPDは慢性気管支炎また は肺気腫に関連する閉塞性換気障害を特徴とする疾患であり、慢性気管支炎による 気道病変、肺気腫による肺胞病変がそれぞれ単独で、あるいはこれらの疾患が合併 して様々に組み合わさって非可逆的な気流閉塞を生じるものである。これらの疾患に 他の合併症が併発し、さらに合併症が COPDの病態に影響することもある。
[0004] その病状は慢性かつ進行性であり、成人の死因の上位を占めるとされる。
[0005] 喘息は、各種の刺激によって気道過敏性が誘導され、気管支の収縮による気道狭 窄、気道分泌の亢進による呼吸困難発作が生じる慢性疾患である。喘息における換 気障害は COPDのように非可逆的ではないとされるが、重篤な発作による呼吸困難 によって患者が死に至ることもある。
[0006] このような呼吸器疾患の治療に当たり、気管支拡張薬やステロイド薬の内服、静脈 内投与あるいは吸入などが行われていた。し力しながら、気管支拡張薬は重症例に は適用しにくぐステロイド薬は一般に離脱反応、すなわち、連用中止時の症状の再 燃を生じる恐れがあるとされており、長期連用しにくいという面もある。
[0007] 一方、本発明における有効成分であるゥレア誘導体は公知化合物であり、その製 造方法と共に特許文献 1に開示されている。特許文献 1にはこのゥレア誘導体が腫 瘍壊死因子 a (TNF— α )産生阻害作用を有し、関節リウマチ (RA)等の自己免疫 疾患治療薬として有用であることが記載されている。また、特許文献 2にはこれが血 管新生抑制薬として有用であることが記載されている。
特許文献 1：特開 2002— 53555号公報
特許文献 2：特開 2003 - 226686号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] このような呼吸器疾患、特に COPD、喘息の治療薬として好適な化合物を探索する と共に、公知のゥレア誘導体の新たな医薬用途を見出すことは意義深い。
課題を解決するための手段
[0009] そこで、医薬として有用であることが報告されている下記一般式 [1]で示される公知 のゥレア誘導体 (特開 2002— 53555)に着目し、呼吸器疾患の治療薬の探索研究 を行った。
[0010] その結果、これらのゥレア誘導体は、肺炎症モデルにおいて、炎症の増悪の原因と なる白血球、特に好中球および好酸球の肺胞 ·気管支への浸潤を抑制する作用を 有し、呼吸器疾患の治療剤として有用であることを見出し、本発明を完成するに至つ た。
[0011] 本発明は、下記一般式 [1]で示される化合物またはその塩類 (以下特記なき限り「 本化合物」とする）を有効成分として含む呼吸器疾患治療剤に関するものである。
[化 1]
R2
[0012] [式中、 Aは、―（NR4 )―、 - (CR5 R6 )—または— O—を示し; Bは鎖中に、
、 一 S—、 一 （NR7 ) 一、 一 CO—、 一 N =若しくは
Figure imgf000004_0001
を含有してもよいアルキレン基またはァルケ-レン基を示し、該アルキレン基およびァ ルケ-レン基はヒドロキシ基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ァリール基、シロキシ 基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換されて 、てもよく、 Aと結合して飽和の 複素環を形成してもよく； R1、 R2、 R4、 R5および R6は同一または異なって水素原子 、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキル基、シクロアルケ-ル基 、ヒドロキシ基、ァシル基またはアミノ基を示し、該アルキル基、アルケニル基、アルキ -ル基、シクロアルキル基またはシクロアルケ-ル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、 アミノ基、シクロアルキル基、ァダマンチル基、ァリール基、カルボキシル基、アルコキ シカルボニル基、ァリールォキシカルボ-ル基、ァミノカルボ-ル基、シァノ基または 飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよく； R1 と R2、R2と R4 , R2tR5 および R2と R6は飽和若しくは不飽和の複素環を形成していてもよく； R3はァリール 基または不飽和の複素環を示し; R7は水素原子またはアルキル基を示し; Xは = O または = Sを示し； nは 1〜5の整数を示し；上記された各ァミノ基、ヒドロキシ基および ァミノカルボ-ル基の水素原子はアルキル基、シクロアルキル基、ァダマンチル基、 ァダマンチルアルキル基、ァリール基、ァリールアルキル基、ァシル基、アルコキシァ ルキル基、アルコキシカルボ-ル基、アルキルアミノカルボ-ル基、シクロアルキルォ キシカルボ-ル基、ァリールアルコキシカルボ-ル基、アルキルスルホ-ル基、ァリー ルスルホニル基、ハロゲノアルキルォキシカルボ-ル基、イミダゾリルカルボ-ル基、 ピリジルカルボ-ル基、飽和若しくは不飽和の複素環、または飽和若しくは不飽和の 複素環で置換され
たアルキル基で置換されていてもよい。以下同じ。 ]
本化合物は、優れた肺胞'気管支への白血球、特に好中球および好酸球の浸潤 抑制作用を示し、呼吸器疾患、特に COPDまたは喘息の治療薬として有用である。 発明を実施するための最良の形態 [0014] 一般式 [1]で規定された各基について詳しく説明する。
[0015] アルキレン基とはメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基、テトラメチレ ン基、ペンタメチレン基、へキサメチレン基、オタタメチレン基、デカメチレン基、ドデカ メチレン基、メチルメチレン基、ェチルエチレン基、ジメチルエチレン基、プロピルェ チレン基、イソプロピルエチレン基、メチルトリメチレン基等の 1〜12個の炭素原子を 有する直鎖または分枝のアルキレン基を示す。
[0016] ァルケ-レン基とは、ビ-レン基、プロべ-レン基、ブテ-レン基、ペンテ-レン基、 へキセ-レン基、オタテ-レン基、ブタンジイリデン基、メチルプロべ-レン基等の 1個 以上の二重結合を有し、 2〜12個の炭素原子を有する直鎖または分枝のァルケ-レ ン基を示す。
[0017] アルキル基とはメチル基、ェチル基、プロピル基、ブチル基、へキシル基、ォクチル 基、デシル基、ドデシル基、イソプロピル基、イソブチル基、イソペンチル基、イソへキ シル基、イソォクチル基、 t-ブチル基、 3, 3—ジメチルブチル基等の 1〜12個の炭素 原子を有する直鎖または分枝のアルキル基を示す。
[0018] アルコキシ基とはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、へキシルォキ シ基、ォクチルォキシ基、デシルォキシ基、ドデシルォキシ基、イソプロポキシ基、 t- ブトキシ基等の 1〜12個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルコキシ基を示す
[0019] アルケニル基とはビニル基、ァリル基、 3—ブテニル基、 5—へキセニル基、イソプロ ぺ-ル基等の 2〜 12個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルケニル基を示す
[0020] アルキニル基とは、ェチュル基、プロピニル基、ブチニル基等の 2〜12個の炭素原 子を有する直鎖または分枝のアルキ-ル基を示す。
[0021] シクロアルキル基とはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロ へキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基、シクロデシル基、シクロドデシル 基等の 3〜20個の炭素原子を有するシクロアルキル基を示す。
[0022] シクロアルケ-ル基とはシクロペンテ-ル基、シクロへキセ-ル基、シクロへプテ- ル基等の 5〜20個の炭素原子を有するシクロアルケ二ル基を示す。 [0023] ァリール基とはフエニル基、ナフチル基等の芳香族炭化水素環を示し、それらは 1 個以上の置換基を有してもよぐ置換基としては、例えばアルキル基、シクロアルキル 基、カルボキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基、アミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、 ニトロ基、シァノ基、ハロゲン原子、アルキルォキシ基などが挙げられる。
[0024] シロキシ基とは、トリアルキルシリルォキシ基、ジアルキル（ァリール）シリルォキシ基 、アルキル (ジァリール)ォキシ基、トリアリールシリルォキシ基などの珪素含有有機基 を示す。
[0025] ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示す。
[0026] 複素環とは、例えば窒素原子、酸素原子、硫黄原子を 1〜4個を含む 5〜20員環 の飽和若しくは不飽和の単環式複素環または 2環式複素環を示し、これらの複素環 は、 1個以上の置換基を有してもよぐその置換基としては、例えばアルキル基、シク 口アルキル基、カルボキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基、アミノアルキル基、ヒドロキシァ ルキル基、ニトロ基、シァノ基、ハロゲン原子、アルキルォキシ基、ァリール基、ァリー ルアルキル基、飽和若しくは不飽和の複素環などが挙げられる。また上記の複素環 が環内に窒素原子または硫黄原子を有するとき、それらの原子が酸化され、 N—才 キシド、 S—ォキシドなどの形になって!/、てもよ!/、。
[0027] 飽和の複素環の具体例としては、窒素原子を環内に有するピロリジン、ピぺリジン、 ホモピぺリジン、ピぺラジン、窒素原子と酸素原子を環内に有するモルホリン、窒素 原子と硫黄原子を環内に有するチオモルホリンなどの単環式複素環が挙げられ、そ れらはベンゼン環等と縮合してテトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリンなどの 2環 式複素環を形成してもよい。
[0028] 不飽和の複素環の具体例としては、窒素原子を環内に有するピロール、ピリジン、 ピラゾール、イミダゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンなどの単環式複素環または インドール、キノリン、イソキノリン、ベンズイミダゾール、ナフチリジン、ピロ口ピリジン、 イミダゾピリジンなどの 2環式複素環、酸素原子を環内に有するフランなどの単環式 複素環またはべンゾフランなどの 2環式複素環、硫黄原子を環内に有するチオフ ン などの単環式複素環またはベンゾチォフェンなどの 2環式複素環、窒素原子と酸素 原子若しくは硫黄原子を環内に有するォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール 、イソチアゾールなどの単環式複素環またはべンゾォキサゾール、ベンゾチアゾール
、チェノビリジン、ォキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、フロピリジンなどの 2環式複 素環などが挙げられる。さらに、上記の不飽和複素環は部分的に飽和結合を含む形 であってもよい。
[0029] 本発明における塩類とは医薬として許容される塩であれば特に制限はなぐ塩酸、 硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石 酸等の有機酸との塩、また、ナトリウム、カリウム、カルシウム等のアルカリ金属または アルカリ土類金属との塩などが挙げられる。また、本ィ匕合物の第四級アンモ-ゥム塩 も本発明における塩類に包含される。さらに、本ィ匕合物に幾何異性体または光学異 性体が存在する場合には、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。なお、本ィ匕 合物は水和物および溶媒和物の形態をとつて 、てもよ 、。
[0030] 本ィ匕合物の好ましい例としては、下記（1)〜（3)のものが挙げられる。
[0031] (1)一般式 [1]で規定された各基が以下の基から選択され、またはそれらの組み合 わせ力もなる化合物またはその塩類
1) R3：ピリジン環。
[0032] 2)RJ 、 R2 、 R4 、 R5 および R6のうちの少なくとも 1つ：ァダマンチルアルキル基、ァ ダマンチルォキシアルキル基、ァダマンチルァミノアルキル基またはァダマンチルァ ミノカルボ-ルアルキル基。
[0033] 3)1^および R2のうちの少なくとも 1つ：ァダマンチルアルキル基、ァダマンチルォキ シアルキル基、ァダマンチルァミノアルキル基またはァダマンチルァミノカルボ-ルァ ノレキノレ基。
[0034] 4)Riおよび R2 のうちの少なくとも 1つ：ァダマンチルアルキル基。
[0035] (2)—般式 [1]で規定された各基が以下の基力 なる化合物またはその塩類
A: (NR4 ) 、 一 (CR5 R6 ) または O—；
B :鎖中に、 O 、 一 S―、 - (NR7 )―、 一 CO 、 一 N =若しくは
[化 3]
Figure imgf000008_0001
[0036] を含有してもよいアルキレン基またはァルケ-レン基であって、該アルキレン基はヒド ロキシ基、アルコキシ基、ァリール基、シロキシ基または飽和若しくは不飽和の複素 環で置換されて ヽてもよく、 Aと結合して飽和の複素環を形成してもよ 、、
R1：水素原子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキル基、シクロ ァルケ-ル基、ヒドロキシ基またはァミノ基であって、該アルキル基、ァルケ-ル基、 アルキ-ル基、シクロアルキル基またはシクロアルケ-ル基は、ハロゲン原子、ヒドロ キシ基、アミノ基、シクロアルキル基、ァリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボ -ル基、アルキルアミノカルボ-ル基、ァダマンチル基、ァリールォキシカルボ-ル基
、シァノ基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよぐ R1 中の各 アミノ基、ヒドロキシ基およびアミノカルボニル基の水素原子はアルキル基、シクロア ルキル基、ァリール基、ァリールアルキル基、ァシル基、アルコキシカルボ-ル基、シ クロアルキルォキシカルボ-ル基、ァリールアルコキシカルボ-ル基、ハロゲノアルキ ルォキシカルボ-ル基、イミダゾリルカルボ-ル基、不飽和の複素環または不飽和の 複素環で置換されたアルキル基で置換されて 、てもよ 、、
R2：ァダマンチルアルキル基、ァダマンチルォキシアルキル基、ァダマンチルァミノ アルキル基またはァダマンチルァミノカルボ-ルアルキル基、
R3 :不飽和の複素環、
R4：水素原子、アルキル基、ァダマンチルアルキル基、カルボキシアルキル基、アル コキシカルボ-ル基、アルコキシカルボ-ルアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、 ァシルァミノ基またはアルコキシカルボ-ルァミノ基、 R5および R6：同一または異なつ て水素原子、アルキル基、アミノ基またはアルコキシカルボニルァミノ基、
R7：水素原子またはアルキル基、
x: =oまたは =s、
n: l〜5の整数。
[0037] これらのうち、 R2がァダマンチルアルキル基であって、 R3がピリジン環であるものが より好まし 、。
[0038] さらに、一般式 [1]で規定された各基が以下の基力 なる化合物またはその塩類が 特に好ましい。
[0039] A: - (NR4 ) 、一（CR5 R6 )—または O—；
B :鎖中に S 若しくは
[化 4]
CH-CH—
Figure imgf000009_0001
[0040] を含有してもよ 、アルキレン基またはァルケ-レン基、
R1：アルキル基またはァルケ-ル基であって、該アルキル基はハロゲン原子または ァミノ基で置換されていてもよぐさらに該ァミノ基はアルキル基、ァシル基、ァリール アルキルォキシカルボ-ル基、シクロアルキルォキシカルボ-ル基またはアルコキシ カルボ-ル基で置換されて 、てもよ 、、
R2：ァダマンチルアルキル基、
R3 ：ピリジン環、
R4 :水素原子、
R5および R6 ：水素原子、
x: =o、
n: l〜5の整数。
[0041] (3)—般式 [1]で規定された各基が以下の基力 なる化合物またはその塩類
A:— (NR 4)—、— (CR5 R6 )—または— O—；
B :鎖中に、 O—、— S―、 - (NR7 )―、— N =若しくは
[化 5]
Figure imgf000009_0002
[0042] を含有してもよいアルキレン基またはァルケ-レン基であって、該アルキレン基はヒド ロキシ基、アルコキシ基、ァリール基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換され て 、てもよく、 Aと結合して飽和の複素環を形成してもよ 、、
R1：水素原子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキル基、シクロ ァルケ-ル基、ヒドロキシ基またはァミノ基であって、該アルキル基、ァルケ-ル基、 アルキ-ル基、シクロアルキル基またはシクロアルケ-ル基は、ハロゲン原子、ヒドロ キシ基、アミノ基、シクロアルキル基、ァリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボ -ル基、ァリールォキシカルボニル基、ァミノカルボニル基、シァノ基または飽和若し くは不飽和の複素環で置換されていてもよぐ R1の各ァミノ基、ヒドロキシ基およびァ ミノカルボ-ル基の水素原子はアルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、ァリール アルキル基、ァシル基、アルコキシカルボ-ル基、シクロアルキルォキシカルボ-ル 基、ァリールアルコキシカルボ-ル基、不飽和の複素環または不飽和の複素環で置 換されたアルキル基で置換されて 、てもよ 、、
R2：アルキル基、ァルケ-ル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基また はァリールアルキル基、
R3：ピリジン環、
R4：水素原子、アルキル基、ァダマンチルアルキル基、カルボキシアルキル基、アル コキシカルボ-ルアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ァシルァミノ基またはアル コキシカルボ-ルァミノ基、
R5および R6：同一または異なって水素原子またはアルキル基、
R7：水素原子またはアルキル基、
x: =oまたは =s、
n: l〜5の整数。
[0043] これらのうち、一般式 [1]で規定された各基が以下の基力 なる化合物またはその 塩類がより好ましい。
[0044] A:— (NR4 )—または—（CR5R6 )—、
B：アルキレン基またはァルケ-レン基、
R1：アルキル基、ァルケ-ル基であって、該アルキル基はハロゲン原子、アミノ基、シ クロアルキル基、ァリール基、イミダゾール基またはピリジン環で置換されていてもよく 、さらに該ァミノ基はアルキル基、ァシル基、アルコキシカルボ-ル基、シクロアルキ ルォキシカルボ-ル基またはァリールアルコキシカルボ-ル基で置換されていてもよ い、
R2：アルキル基、ァルケ-ル基またはァリールアルキル基、
R3：ピリジン環、
R4：水素原子、
R5および R6:水素原子、
x: =o。
[0045] さらに、これらのうち、 R1が炭素数 3以上のアルキル基であって、 R2がアルキル基ま たはァリールアルキル基である化合物またはその塩類が特に好ましい。
[0046] また、一般式 [1]で規定された各基が以下の基力 なる化合物またはその塩類がよ り好ましい。
[0047] A: :— (NR4 )—または一（CR5R6 )—、
B：アルキレン基またはァルケ-レン基、
R1：アルキル基、ァルケ-ル基またはシクロアルキル基であって、該アルキル基はハ ロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基、ァリール基、カルボキシル基、 アルコキシカルボ-ル基、ァリールォキシカルボ-ル基、ァミノカルボ-ル基、ピリジ ン環またはチォフェン環で置換されていてもよぐさらに R1中の各ァミノ基、ヒドロキシ 基およびアミノカルボ-ル基の水素原子はアルキル基、ァリール基、ァリールアルキ ル基、ァシル基、アルコキシカルボ-ル基、シクロアルキルォキシカルボ-ル基、ァリ ールアルコキシカルボ-ル基で置換されて 、てもよ 、、
R2：シクロアルキル基、フエ-ルアルキル基またはシクロアルキルアルキル基、
R3：ピリジン環、
R4：水素原子、
R5および R6 ：水素原子、
x: =o。
[0048] 本ィ匕合物の最も好ましい具体例として、下記化合物およびその塩類が挙げられる。 〇 1 [ 2—（ 1 ァダマンチノレ）ェチル] 1 ペンチル 3— [ 3—（4 ピリジル）プ 口ピル]ゥレア（ィ匕合物 1)
[化 6]
Figure imgf000012_0001
[0050] 本化合物は、例えば特開 2002— 53555記載の方法によって製造できる。
[0051] 本化合物の有用性を調べるベぐ呼吸器の炎症に関する薬理試験を実施した。詳 細については後述の薬理試験の項で示す力 本ィ匕合物がラット肺炎症モデルにお いて気管支肺胞中への好中球等の白血球浸潤を抑制することが見いだされ、また、 本ィ匕合物がマウス OVA誘発肺炎症モデルにおいて、気管支肺胞中への好酸球等 の白血球浸潤を抑制することが見いだされた。この点から、本化合物は、急性気管支 炎、慢性気管支炎、肺気腫、 COPD、成人呼吸窮迫症候群（ARDS)、慢性呼吸不全 、喘息、びまん性汎細気管支炎、閉塞性細気管支炎、肺炎、塵肺、珪肺、肺水腫、 無気肺、肺好酸球浸潤 (PIE)症候群、肺線維症、肺結核、肺過敏症、間質性肺炎、 器質ィ匕肺炎、肺サルコイドーシスに代表される呼吸器疾患の治療薬として有用であ ることが判明した。
[0052] 本発明でいう呼吸器疾患とは、種々の原因に起因して肺または気管支等の呼吸器 に炎症が生じ、または刺激によってケミカルメディエーターが遊離されることに起因し て白血球が浸潤し、炎症を増悪する疾患である。原因によって限定されるものではな いが、炎症またはケミカルメディエーター遊離の直接の原因としては、例えば喫煙ま たは大気汚染物質等の異物吸入、細菌やウィルスへの感染、薬剤、温度変化刺激 等が挙げられる。刺激によって遊離されるケミカルメディエーターの例としては、血小 板活性ィ匕因子 (PAF)、ロイコトリェン B4、好酸球走ィ匕性因子一 A (ECF— A)、 5—ヒ ドロキシエイコサテトラェン酸（5— HETE)等がある。炎症またはケミカルメディエータ 一の遊離が生じると、局所に白血球、特に好中球または好酸球が浸潤する。浸潤し た白血球からは、例えば活性酸素、一酸ィヒ窒素のような低分子の炎症性メディエー ター、 GM-CSF, IFN- γ、 IL- 4、 IL- 5、 IL- 12、 IL- 13、 IL- 16、 IGF- 1, TGFに代表され るがこれらに限定されないサイト力イン、 CINC-1、 IL-8、 RANTESに代表されるがこれ らに限定されないケモカイン、マトリクスメタ口プロティナーゼのような基質分解酵素、 ヒスタミン、プロスタグランジン類、ロイコトリェン類や PAFに代表される血管透過性亢 進-気管支収縮に関与する因子等の種々の因子が産生される。また、これらの白血 球力も分泌される因子がさらに周辺組織力も炎症増悪に関わる種々の因子を分泌さ せることもある。これらの因子が複雑に影響しあい炎症を増悪させ、さらには、例えば 上皮細胞の増殖や組織の線維化または平滑筋の増殖等の器質的変化や粘液分泌 の変化等の機能的変化を生じさせうる。このような呼吸器疾患の具体的疾患としては 、例えば急性気管支炎、慢性気管支炎、肺気腫、 COPD、 ARDS、慢性呼吸不全、喘 息、びまん性汎細気管支炎、閉塞性細気管支炎、肺炎、塵肺、珪肺、肺水腫、無気 肺、肺好酸球浸潤 (PIE)症候群、肺線維症、肺結核、肺過敏症、間質性肺炎、器質 化肺炎、肺サルコイドーシスが挙げられる。 ARDSは、小児に発生する場合もある。
[0053] このため、白血球、特に好中球または好酸球の浸潤を抑制する薬物は呼吸器の炎 症の増悪を抑制することが可能であり、急性気管支炎、慢性気管支炎、肺気腫、 CO PD、 ARDS,慢性呼吸不全、喘息、びまん性汎細気管支炎、閉塞性細気管支炎、肺 炎、塵肺、珪肺、肺水腫、無気肺、肺好酸球浸潤 (PIE)症候群、肺線維症、肺結核、 肺過敏症、間質性肺炎、器質化肺炎、肺サルコイドーシスのような呼吸器疾患の治 療薬として好適である。
[0054] 例えば、 COPDについては、好中球が炎症の増悪過程に主要な役割を果たすと考 えられている（Manuel G他： Am J Respir Crit Care Med 1999年第 160卷、 S21-S25 ページ)。 COPDには慢性気管支炎および肺気腫が含まれる。喘息については、肺胞 や気管支の炎症部位に好酸球および好中球が浸潤しており、これらの白血球が病 態形成に主要な役割を担うとされている (大田健現代医療 2001年 第 33卷 414-42 0ページ、福田健 分子呼吸器病 1997年第 1卷 333-338)。これらの点から、白血球 、特に好中球または好酸球の浸潤抑制作用を有する本ィ匕合物は COPDまたは喘息 の治療薬として特に好適である。
[0055] 本化合物の投与は非経口でも経口でも行うことができる。投与剤型としては、錠剤、 カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、貼付剤、エアゾール剤、トローチ剤、懸濁剤等 が挙げられる。適当な吸入用デバイスを備えた吸入に適する製剤とすることもできる。 本ィ匕合物の製剤例は特開 2002— 53555、特開 2003— 226686に記載されている 力 これらの特許文献記載の方法に限らず、汎用されている技術を用いて製剤化を することができる。例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤等の経口剤 は、乳糖、結晶セルロース、デンプン、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム 、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビュルピロリドン等の結合剤 、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロー ス等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン榭脂等の コーティング剤、ゼラチン皮膜等の皮膜剤などを必要に応じて加えて、調製すること ができる。また、必要に応じ汎用されている技術を用いて徐放ィ匕することもできる。
[0056] 本発明は、一般式 [1]で表される化合物またはその塩類を患者に治療に有効な量 投与する
ことからなる呼吸器疾患の治療方法二も関する。
本化合物の投与量は症状、年令、剤型等によって適宜選択できるが、経口剤であ れば通常 1日当り 0. l〜5000mg、好ましくは l〜1000mgを 1回または数回に分け て投与すればよい。必要に応じ呼吸困難発作時に頓服することもできる。
[0057] 以下に本ィ匕合物を用いた薬理試験の結果を例示するが、これらの例は本発明をよ りょく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
[実施例]
[0058] 薬理試験
i)ラット肺炎症モデルに対する作用
Iwamuraらは動物に LPS溶液を吸入させることにより、肺胞気管支等に好中球等の 白血球が浸潤する呼吸器疾患の動物モデルとして利用できることを報告している (Infl animation Research, 51;160-166, 2002)。 Iwamura等の方法に準じ、 LPS誘発ラット肺 炎症モデルにおける、気管支肺胞洗浄液 (BALF)中の総浸出細胞数および好中球 数に対する本化合物の作用を検討した。
[0059] (被験化合物含有液の調製）
上述したィ匕合物 1を 1%メチルセルロース水溶液に懸濁して被験化合物含有液を 調製した。
[0060] 対照薬としてのデキサメタゾンについても、上記と同様にしてその含有液を調製し た。
[0061] (使用動物）
Lewis系ラット（雄性、 7週齢)を使用した。 1週間の検疫馴化の後各群 8匹となるよう に無作為割付を行った。
[0062] (実験方法）
指定用量の被験化合物含有液を経口投与し、 30分経過した後、超音波ネブライザ 一を用いて 200 g/mLの LPS溶液を霧化し、 60分間吸入させた。なお、コントロール 群には、媒体である 1%メチルセルロース水溶液を同様に投与した。対照群には、 デキサメタゾンを指定容量投与した。吸入終了 4時間後に、氷冷した生理食塩水 5ml を気管力 肺内に注入し吸引回収する操作を 3回繰り返し、回収液全量を BALFとし た。
[0063] BALFを遠心分離して細胞を回収し、生理食塩水に懸濁して自動血球係数装置を 用いて各個体ごとに 1 μ Lあたりの総細胞数を計数した。また、塗末標本を作製して 染色し、顕微鏡を使用して 500個の細胞中の好中球数を計数し、総細胞数に対する 好中球数の割合を求めた。
[0064] (結果評価）
好中球数は以下の式で求めた。
[0065] 好中球数 = (染色して計数した好中球数） I 500 X総細胞数
このように求めた BALF 1 μ L中の総細胞数および好中球数の測定結果（平均士標 準誤差)を表 1に示す。
[表 1] BALF中の浸出細胞数
用量 総細胞数 好中球数
(mg/kg) (Cells/ μ L) (Cells/ μ L) コント口一ル 0 3381 + 360 3188 335 化合物 1 10 1969 + 206 1536 + 254 化合物 1 30 1306 + 283 717 + 140 デキサメタゾン 10 1125 133 630 + 108 表 1から明らかなように、化合物 1は用量依存的に BALF中の総細胞数および好中 球数を抑制した。その作用強度は対照薬であるデキサメタゾンのそれと同等であった
[0066] ii)マウス OVA誘発肺炎症モデルに対する作用
マウスを卵白アルブミン (OVA)を抗原として複数回感作しておき、同じ OVA抗原 を気道吸入させることによって気道炎症を生じさせるマウス OVA誘発肺炎症モデル は、好酸球が優位な気道炎症モデルであり、肺胞気管支等に好酸球等の白血球が 浸潤する呼吸器疾患、例えば喘息の動物モデルとして汎用されている。 Hesselらの 方法 Oournal of Immunology 1998年、第 160卷、 2998ページ)に準じ、 OVA 誘発マウス肺炎症モデルの BALF中の総白血球数および好酸球数に対する本化合 物の作用を検討した。
[0067] (被験化合物含有液の調製）
上述したィ匕合物 1を 1%メチルセルロース水溶液に懸濁して被験化合物含有液を 調製した。
[0068] (感作用 OVA試薬の調製）
OVAを lOmgZmLとなるようにリン酸緩衝生理食塩水に溶解した。別途、ミヨゥバ ンを 15mgZmLとなるようにリン酸緩衝生理食塩水に溶解した。これらを 1： 99の容 量割合で混合し、感作用 OVA試薬を調製した。
[0069] (吸入用 OVA試薬の調製） OVAを lwZv%となるようにリン酸緩衝生理食塩水に溶解し、吸入用 OVA試薬を 調製した。
[0070] (使用動物）
BALBZc系マウス（雌性、 5週齢)を使用した。 1週間の検疫馴化の後各群 10匹と なるように無作為割付を行った。
[0071] (実験方法）
感作開始日を実験 1日とし、 1、 14および 21日に感作用 OVA試薬を 1匹あたり 100 μ Lずつ腹腔内に投与し感作を行った。 40-44日および 47〜50日にそれぞれ毎 日、指定用量の被験化合物含有液を経口投与し、投与力 30分経過した後、ネブラ ィザを用いて吸入用 OVA試薬を 20分間吸入させた。なお、無処置対照群および O VA吸入対照群の動物については、被験化合物含有液の代わりに媒体である 1%メ チルセルロース水溶液を経口投与した。また、無処置対照群の動物については吸入 用 OVA試薬の代わりに媒体であるリン酸緩衝生理食塩水を同様に吸入させた。 51 日に、リン酸緩衝生理食塩水（0. 5mL)を気管から肺内に注入し吸引回収する操作 を 3回繰り返し、回収液全量を BALFとした。
[0072] BALFを遠心分離して細胞を回収し、血球計算板を用いて細胞を計数し 1個体あ たりの BALF中の総細胞数を比例計算した。また、塗末標本を作製して染色し、顕微 鏡で観察して 500個の細胞中の全白血球数および好酸球数を計数し、総細胞数に 対する総白血球、好酸球の割合力 個体あたりのこれらの細胞数を求めた。
[0073] (結果評価）
総白血球数および好酸球数は以下の式で求めた。
[0074] 総白血球数 = (染色して計数した総白血球数） I 500 X総細胞数
好酸球数 = (染色して計数した好酸球数） I 500 X総細胞数
このように求めた各個体中の総白血球数および好酸球数の測定結果（平均士標準 誤差)を表 2に示す。
[表 2] BALF中の浸出細胞数
総白血球数 好酸球数
Figure imgf000018_0001
( 106個/個体） ( X 106個/個体） 無処置対照 - 0.49 土 0.08 0 土 0
OVA吸入対照 - 14.51 土 1.53 10.42 1.33 化合物 1 30 1 1.69 士 1.85 6.68 士 1.44 化合物 1 100 10.25 土 1.29 5.72 土 0.96 表 2から明らかなように、化合物 1は用量依存的に BALF中の総白血球数および好 酸球数を抑制した。
[0075] 上記の薬理試験の結果から、本化合物は優れた肺胞'気管支への白血球浸潤抑 制作用を示し、呼吸器疾患治療薬として有用であることが認められる。
製剤例
本ィ匕合物の経口剤および注射剤としての一般的な製剤例を以下に示す。
1)錠剤
処方 l (100mg中）
本ィ匕合物 1 mg
乳糖 66. 4mg
トウモロコシデンプン 20 mg
力ノレボキシメチルセルロースカルシウム 6 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 4 mg
ステアリン酸マグネシウム 0. 6mg
[0076] 上記処方の錠剤に、コーティング剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 マクロゴール、シリコン榭脂等通常のコーティング剤） 2mgを用いてコーティングを施 し、 目的とするコーティング錠を得る（以下の処方の錠剤も同じ)。また、本ィ匕合物お よび添加物の量を適宜変更することにより、所望の錠剤を得ることができる。
2)カプセル剤
処方 l (150mg中）
本ィ匕合物 5 mg
乳糖 145 mg [0077] 本ィ匕合物および乳糖の混合比を適宜変更することにより、所望のカプセル剤を得る ことができる。
3)注射剤
処方 1 (10ml中）
本化合物 10〜100 mg
塩化ナトリウム 90 mg
水酸化ナトリウム適量
塩酸適量
滅菌精製水適量
[0078] 本化合物および添加物の混合比を適宜変更することにより、所望の注射剤を得るこ とがでさる。

Claims

請求の範囲
下記一般式 [ 1 ]で表される化合物またはその塩類を有効成分として含む呼吸器疾 患治療剤。
[化 1]
Figure imgf000020_0001
[式中、 Aは、―（NR4 )―、 - (CR5 R6 )—または— O を示し; Bは鎖中 、 一 S 、一（NR7 ) 一、 CO 、 一 N =若しくは
[化 2]
Figure imgf000020_0002
を含有してもよ 、アルキレン基またはァルケ-レン基を示し、該アルキレン基およびァ ルケ-レン基はヒドロキシ基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ァリール基、シロキシ 基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換されて 、てもよく、 Aと結合して飽和の 複素環を形成してもよく； R1 、 R2 、 R4 、 R5および R6は同一または異なって水素原 子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキル基、シクロアルケ-ル 基、ヒドロキシ基、ァシル基またはアミノ基を示し、該アルキル基、アルケニル基、アル キニル基、シクロアルキル基またはシクロアルケ-ル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ 基、アミノ基、シクロアルキル基、ァダマンチル基、ァリール基、カルボキシル基、アル コキシカルボ-ル基、ァリールォキシカルボ-ル基、ァミノカルボ-ル基、シァノ基ま たは飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよく； R1 Rz 、 R2 tR4 、 R2 と および R2と R6は飽和若しくは不飽和の複素環を形成していてもよく； R3はァリ ール基または不飽和の複素環を示し; R7は水素原子またはアルキル基を示し; Xは = Oまたは = Sを示し； nは 1〜5の整数を示し；上記された各ァミノ基、ヒドロキシ基お よびアミノカルボ-ル基の水素原子はアルキル基、シクロアルキル基、ァダマンチル 基、ァダマンチルアルキル基、ァリール基、ァリールアルキル基、ァシル基、アルコキ シアルキル基、アルコキシカルボ-ル基、アルキルアミノカルボ-ル基、シクロアルキ ルォキシカルボ-ル基、ァリールアルコキシカルボ-ル基、アルキルスルホ-ル基、 ァリールスルホ-ル基、ハロゲノアルキルォキシカルボ-ル基、イミダゾリルカルボ- ル基、ピリジルカルボニル基、飽和若しくは不飽和の複素環、または飽和若しくは不 飽和の複素環で置換されたアルキル基で置換されて 、てもよ 、。 ]
[2] R3がピリジン環である請求項 1記載の呼吸器疾患治療剤。
[3] R2 、 R4 、 R5および R6の少なくとも 1つ力 ァダマンチルアルキル基、ァダマン チルォキシアルキル基、ァダマンチルァミノアルキル基またはァダマンチルァミノカル ボニルアルキル基である請求項 1記載の呼吸器疾患治療剤。
[4] R1および R2の少なくとも 1つ力 ァダマンチルアルキル基、ァダマンチルォキシアル キル基、ァダマンチルァミノアルキル基またはァダマンチルァミノカルボ-ルアルキル 基である請求項 1記載の呼吸器疾患治療剤。
[5] R1および R2の少なくとも 1つ力 ァダマンチルアルキル基である請求項 1記載の呼 吸器疾患治療剤。
[6] Aが一（NR4 ) 一、 - (CR5 R6 )—または一 O を示し; Bが鎖中に、 O 、 一 S 一、一（NR7 ) 一、 CO 、 一 N =若しくは
[化 3]
Figure imgf000021_0001
を含有してもよ 、アルキレン基またはァルケ-レン基を示し、該アルキレン基はヒドロ キシ基、アルコキシ基、ァリール基、シロキシ基または飽和若しくは不飽和の複素環 で置換されていてもよぐ Aと結合して飽和の複素環を形成してもよく; R1 が水素原 子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキル基、シクロアルケ-ル 基、ヒドロキシ基またはアミノ基を示し、該アルキル基、ァルケ-ル基、アルキニル基、 シクロアルキル基またはシクロアルケ-ル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基 、シクロアルキル基、ァリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボ-ル基、アルキ ルァミノカルボ-ル基、ァダマンチル基、ァリールォキシカルボ-ル基、シァノ基また は飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよぐ上記された各ァミノ基、ヒド ロキシ基およびアミノカルボ-ル基の水素原子はアルキル基、シクロアルキル基、ァリ ール基、ァリールアルキル基、ァシル基、アルコキシカルボ-ル基、シクロアルキルォ キシカルボ-ル基、ァリールアルコキシカルボ-ル基、ハロゲノアルキルォキシカル ボ-ル基、イミダゾリルカルボ-ル基、不飽和の複素環または不飽和の複素環で置 換されたアルキル基で置換されていてもよく； R2がァダマンチルアルキル基、ァダマ ンチルォキシアルキル基、ァダマンチルァミノアルキル基またはァダマンチルァミノ力 ルポ-ルアルキル基を示し; R3が不飽和の複素環を示し; R4が水素原子、アルキル 基、ァダマンチルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボ-ル基、ァ ルコキシカルボ-ルアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ァシルァミノ基またはァ ルコキシカルボニルァミノ基を示し; R5および R6が同一または異なって水素原子、ァ ルキル基、アミノ基またはアルコキシカルボニルァミノ基を示し; R7が水素原子または ァノレキノレ基を示し; が = Oまたは = Sを
示し; nが 1 5の整数を示す請求項 1記載の呼吸器疾患治療剤。
[7] R2がァダマンチルアルキル基を示し、 R3がピリジン環を示す請求項 6記載の呼吸 器疾患治療剤。
[8] Aがー（NR4 ) CR5 R6 )—または O を示し; Bが鎖中に S—若しくは
[化 4]
CH-CH—
Figure imgf000022_0001
を含有してもよいアルキレン基またはァルケ-レン基を示し; R1がアルキル基または ァルケ-ル基を示し、該アルキル基はハロゲン原子またはァミノ基で置換されて 、て もよぐさらに該ァミノ基はアルキル基、ァシル基、ァリールアルキルォキシカルボ-ル 基、シクロアルキルォキシカルボ-ル基またはアルコキシカルボ-ル基で置換されて いてもよく； R2がァダマンチルアルキル基を示し; R3がピリジン環を示し; R4が水素原 子を示し; R5および R6が水素原子を示し; が = Oを示し； nが 1〜5の整数を示す請 求項 6記載の呼吸器疾患治療剤。
Aが、一（NR4) —、 - (CR5 R6 )—または一 O を示し; Bが鎖中に、 O 、 一 S 一、一（NR7 ) 一、一 N =若しくは
[化 5]
CH-CH—
Figure imgf000023_0001
を含有してもよ 、アルキレン基またはァルケ-レン基を示し、該アルキレン基はヒドロ キシ基、アルコキシ基、ァリール基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換されて いてもよぐ Aと結合して飽和の複素環を形成してもよく； R1が水素原子、アルキル基 、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキル基、シクロアルケ-ル基、ヒドロキシ基 またはアミノ基を示し、該アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキル 基またはシクロアルケニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキ ル基、ァリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボ-ル基、ァリールォキシカルボ -ル基、ァミノカルボ-ル基、シァノ基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換さ れていてもよぐ上記された各ァミノ基、ヒドロキシ基およびアミノカルボニル基の水素 原子はアルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、ァリールアルキル基、ァシル基、 アルコキシカルボ-ル基、シクロアルキルォキシカルボ-ル基、ァリールアルコキシ力 ルボニル基、不飽和の複素環または不飽和の複素環で置換されたアルキル基で置 換されていてもよく； R2がアルキル基、ァルケ-ル基、シクロアルキル基、シクロアルキ ルアルキル基またはァリールアルキル基を示し; R3がピリジン環を示し; R4が水素原 子、アルキル基、ァダマンチルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカル ボ-ルアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ァシルァミノ基またはアルコキシカル ボニルアミノ基を示し; R5および R6が同一または異なって水素原子またはアルキル 基を示し； R7が水素原子またはアルキル基を示し； が = Oまたは = Sを示し； nが 1〜 5の整数を示す請求項 1記載の呼吸器疾患治療剤。
A力 - (NR4 )—または一（CR 6 )—を示し; Bがアルキレン基またはァルケ- レン基を示し; R1がアルキル基、ァルケ-ル基を示し、該アルキル基はハロゲン原子 、アミノ基、シクロアルキル基、ァリール基、イミダゾール基またはピリジン環で置換さ れていてもよぐさらに該ァミノ基はアルキル基、ァシル基、アルコキシカルボ-ル基、 シクロアルキルォキシカルボ-ル基またはァリールアルコキシカルボ-ル基で置換さ れていてもよく； R2がアルキル基、ァルケ-ル基またはァリールアルキル基を示し； R3がピリジン環を示し; R4 が水素原子を示し; R5および R6が水素原子を示し；
Xが =0を示す請求項 9記載の呼吸器疾患治療剤。
[11] R1がアルキル基を示し、 R2がアルキル基またはァリールアルキル基を示す請求項 1 0記載の呼吸器疾患治療剤。
[12] A力 - (NR4)—または一（CR 6 )—を示し; Bがアルキレン基またはァルケ-レ ン基を示し; R1がアルキル基、ァルケ-ル基またはシクロアルキル基を示し、該アル キル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基、ァリール基、カル ボキシル基、アルコキシカルボ-ル基、ァリールォキシカルボ-ル基、ァミノカルボ- ル基、ピリジン環またはチォフェン環で置換されていてもよぐさらに上記された各アミ ノ基、ヒドロキシ基およびアミノカルボニル基の水素原子はアルキル基、ァリール基、 ァリールアルキル基、ァシル基、アルコキシカルボ-ル基、シクロアルキルォキシカル ボ-ル基、ァリールアルコキシカルボ-ル基で置換されていてもよく； R2がシクロアル キル基またはシクロアルキルアルキル基を示し; R3がピリジン環を示し; R4が水素原 子を示し; R5および R6が水素原子を示し; Xが =0を示す請求項 9記載の呼吸器疾 患治療剤。
[13] 1 [ 2—（ 1 ァダマンチル）ェチル] 1 ペンチル 3— [ 3—（4 ピリジル）プロ ピル]ゥレアまたはその塩類を有効成分として含む呼吸器疾患治療剤。
[14] 呼吸器疾患が呼吸器への白血球の浸潤を伴う呼吸器疾患である請求項 1〜13の 、 ずれかに記載の呼吸器疾患治療剤。
[15] 白血球が好中球または好酸球である請求項 14に記載の呼吸器疾患治療剤。
[16] 呼吸器疾患が急性気管支炎、慢性気管支炎、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患、成人 呼吸窮迫症候群、慢性呼吸不全、喘息、びまん性汎細気管支炎、閉塞性細気管支 炎、肺炎、塵肺、珪肺、肺水腫、無気肺、肺好酸球浸潤 (PIE)症候群、肺線維症、肺 結核、肺過敏症、間質性肺炎、器質ィ匕肺炎または肺サルコイドーシスである請求項 1 〜13のいずれかに記載の呼吸器疾患治療剤。
[17] 呼吸器疾患が慢性閉塞性肺疾患または喘息である請求項 16に記載の呼吸器疾 患治療剤。
[18] 剤型が錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、貼付剤、エアゾール剤、トロー チ剤または懸濁剤である請求項 1〜13のいずれかに記載の呼吸器疾患治療剤。
[19] 下記一般式 [1]で表される化合物またはその塩類を患者に治療に有効な量投与 することからなる呼吸器疾患の治療方法。
[化 6]
NV
[式中、 Aは、―（NR4 )―、 - (CR5 R6 )—または— O—を示し; Bは鎖中に、— O— 、 一 S—、 一 （NR7 ) 一、 一 CO—、 一 N =若しくは
[化 7] 一 CH-CH—
Figure imgf000025_0001
を含有してもよ 、アルキレン基またはァルケ-レン基を示し、該アルキレン基およびァ ルケ-レン基はヒドロキシ基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ァリール基、シロキシ 基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換されて 、てもよく、 Aと結合して飽和の 複素環を形成してもよく； R1 、 R2 、 R4 、 R5および R6は同一または異なって水素原 子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキル基、シクロアルケ-ル 基、ヒドロキシ基、ァシル基またはアミノ基を示し、該アルキル基、アルケニル基、アル キニル基、シクロアルキル基またはシクロアルケ-ル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ 基、アミノ基、シクロアルキル基、ァダマンチル基、ァリール基、カルボキシル基、アル コキシカルボ-ル基、ァリールォキシカルボ-ル基、ァミノカルボ-ル基、シァノ基ま たは飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよく； R1 R2 、 R2 tR4 、 R2 と および R2と R6は飽和若しくは不飽和の複素環を形成していてもよく； R3はァリ ール基または不飽和の複素環を示し; R7は水素原子またはアルキル基を示し; Xは = Oまたは = Sを示し； nは 1〜5の整数を示し；上記された各ァミノ基、ヒドロキシ基お よびアミノカルボ-ル基の水素原子はアルキル基、シクロアルキル基、ァダマンチル 基、ァダマンチルアルキル基、ァリール基、ァリールアルキル基、ァシル基、アルコキ シアルキル基、アルコキシカルボ-ル基、アルキルアミノカルボ-ル基、シクロアルキ ルォキシカルボ-ル基、ァリールアルコキシカルボ-ル基、アルキルスルホ-ル基、 ァリールスルホ-ル基、ハロゲノアルキルォキシカルボ-ル基、イミダゾリルカルボ- ル基、ピリジルカルボニル基、飽和若しくは不飽和の複素環、または飽和若しくは不 飽和の複素環で置換されたアルキル基で置換されて 、てもよ 、。 ]
[20] R3がピリジン環である請求項 19記載の治療方法。
[21] R2 、 R4 、 R5および R6の少なくとも 1つ力 ァダマンチルアルキル基、ァダマン チルォキシアルキル基、ァダマンチルァミノアルキル基またはァダマンチルァミノカル ボニルアルキル基である請求項 19記載の治療方法。
[22] R1および R2の少なくとも 1つ力 ァダマンチルアルキル基、ァダマンチルォキシアル キル基、ァダマンチルァミノアルキル基またはァダマンチルァミノカルボ-ルアルキル 基である請求項 19記載の治療方法。
[23] R1および R2の少なくとも 1つ力 ァダマンチルアルキル基である請求項 19記載の 治療方法。
[24] Aが—（NR4 )―、 - (CR5 R6 )—または— O を示し; Bが鎖中に、 O—、— S 一、一（NR7 ) 一、 CO 、 一 N =若しくは
[化 8]
Figure imgf000026_0001
を含有してもよ 、アルキレン基またはァルケ-レン基を示し、該アルキレン基はヒドロ キシ基、アルコキシ基、ァリール基、シロキシ基または飽和若しくは不飽和の複素環 で置換されていてもよぐ Aと結合して飽和の複素環を形成してもよく; R1 が水素原 子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキル基、シクロアルケ-ル 基、ヒドロキシ基またはアミノ基を示し、該アルキル基、ァルケ-ル基、アルキニル基、 シクロアルキル基またはシクロアルケ-ル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基 、シクロアルキル基、ァリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボ-ル基、アルキ ルァミノカルボ-ル基、ァダマンチル基、ァリールォキシカルボ-ル基、シァノ基また は飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよぐ上記された各ァミノ基、ヒド ロキシ基およびアミノカルボ-ル基の水素原子はアルキル基、シクロアルキル基、ァリ ール基、ァリールアルキル基、ァシル基、アルコキシカルボ-ル基、シクロアルキルォ キシカルボ-ル基、ァリールアルコキシカルボ-ル基、ハロゲノアルキルォキシカル ボ-ル基、イミダゾリルカルボ-ル基、不飽和の複素環または不飽和の複素環で置 換されたアルキル基で置換されていてもよく； R2がァダマンチルアルキル基、ァダマ ンチルォキシアルキル基、ァダマンチルァミノアルキル基またはァダマンチルァミノ力 ルポ-ルアルキル基を示し; R3が不飽和の複素環を示し; R4が水素原子、アルキル 基、ァダマンチルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボ-ル基、ァ ルコキシカルボ-ルアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ァシルァミノ基またはァ ルコキシカルボニルァミノ基を示し; R5および R6が同一または異なって水素原子、ァ ルキル基、アミノ基またはアルコキシカルボニルァミノ基を示し; R7が水素原子または ァノレキノレ基を示し; が = Oまたは = Sを
示し; nが 1 5の整数を示す請求項 19記載の治療方法。
R2がァダマンチルアルキル基を示し、 R3がピリジン環を示す請求項 24記載の治療 方法。
[26] Aがー（NR4 ) CR5 1^ )—またはー0—を示し; が鎖中にー3—若しくは
[化 9]
CH-CH—
Figure imgf000027_0001
を含有してもよいアルキレン基またはァルケ-レン基を示し; R1がアルキル基または ァルケ-ル基を示し、該アルキル基はハロゲン原子またはァミノ基で置換されて 、て もよぐさらに該ァミノ基はアルキル基、ァシル基、ァリールアルキルォキシカルボ-ル 基、シクロアルキルォキシカルボ-ル基またはアルコキシカルボ-ル基で置換されて いてもよく； R2がァダマンチルアルキル基を示し; R3がピリジン環を示し; R4が水素原 子を示し; R5および R6が水素原子を示し; が = Oを示し； nが 1〜5の整数を示す請 求項 24記載の治療方法。
Aが、一（NR4) —、 - (CR5 R6 )—または一 O を示し; Bが鎖中に、 O 、 一 S 一、一（NR7 ) 一、一 N =若しくは
[化 10]
CH-CH—
Figure imgf000028_0001
を含有してもよ 、アルキレン基またはァルケ-レン基を示し、該アルキレン基はヒドロ キシ基、アルコキシ基、ァリール基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換されて いてもよぐ Aと結合して飽和の複素環を形成してもよく； R1が水素原子、アルキル基 、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキル基、シクロアルケ-ル基、ヒドロキシ基 またはアミノ基を示し、該アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキル 基またはシクロアルケニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキ ル基、ァリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボ-ル基、ァリールォキシカルボ -ル基、ァミノカルボ-ル基、シァノ基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換さ れていてもよぐ上記された各ァミノ基、ヒドロキシ基およびアミノカルボニル基の水素 原子はアルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、ァリールアルキル基、ァシル基、 アルコキシカルボ-ル基、シクロアルキルォキシカルボ-ル基、ァリールアルコキシ力 ルボニル基、不飽和の複素環または不飽和の複素環で置換されたアルキル基で置 換されていてもよく； R2がアルキル基、ァルケ-ル基、シクロアルキル基、シクロアルキ ルアルキル基またはァリールアルキル基を示し; R3がピリジン環を示し; R4が水素原 子、アルキル基、ァダマンチルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカル ボ-ルアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ァシルァミノ基またはアルコキシカル ボニルアミノ基を示し; R5および R6が同一または異なって水素原子またはアルキル 基を示し； R7が水素原子またはアルキル基を示し； が = Oまたは = Sを示し； nが 1〜 5の整数を示す請求項 19記載の治療方法。
[28] A力 - (NR4 )—または一（CR 6 )—を示し; Bがアルキレン基またはァルケ- レン基を示し; R1がアルキル基、ァルケ-ル基を示し、該アルキル基はハロゲン原子 、アミノ基、シクロアルキル基、ァリール基、イミダゾール基またはピリジン環で置換さ れていてもよぐさらに該ァミノ基はアルキル基、ァシル基、アルコキシカルボ-ル基、 シクロアルキルォキシカルボ-ル基またはァリールアルコキシカルボ-ル基で置換さ れていてもよく； R2がアルキル基、ァルケ-ル基またはァリールアルキル基を示し； R3がピリジン環を示し; R4 が水素原子を示し; R5および R6が水素原子を示し； Xが = Oを示す請求項 27記載の治療方法。
[29] R1がアルキル基を示し、 R2がアルキル基またはァリールアルキル基を示す請求項 2 8記載の治療方法。
[30] A力 - (NR4)—または一（CR5R6 )—を示し; Bがアルキレン基またはァルケ-レ ン基を示し; R1がアルキル基、ァルケ-ル基またはシクロアルキル基を示し、該アル キル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基、ァリール基、カル ボキシル基、アルコキシカルボ-ル基、ァリールォキシカルボ-ル基、ァミノカルボ- ル基、ピリジン環またはチォフェン環で置換されていてもよぐさらに上記された各アミ ノ基、ヒドロキシ基およびアミノカルボニル基の水素原子はアルキル基、ァリール基、 ァリールアルキル基、ァシル基、アルコキシカルボ-ル基、シクロアルキルォキシカル ボ-ル基、ァリールアルコキシカルボ-ル基で置換されていてもよく； R2がシクロアル キル基またはシクロアルキルアルキル基を示し; R3がピリジン環を示し; R4が水素原 子を示し; R5および R6が水素原子を示し; Xが =0を示す請求項 27記載の治療方 法。
[31] 1 [2—（ 1 ァダマンチル）ェチル] 1 ペンチル 3— [3—（4 ピリジル）プロ ピル]ゥレアまたはその塩類を患者に治療に有効な量投与することからなる呼吸器疾 患の治療方法。 [32] 呼吸器疾患が呼吸器への白血球の浸潤を伴う呼吸器疾患である請求項 19〜31の
V、ずれかに記載の治療方法。
[33] 白血球が好中球または好酸球である請求項 32に記載の治療方法。
[34] 呼吸器疾患が急性気管支炎、慢性気管支炎、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患、成人 呼吸窮迫症候群、慢性呼吸不全、喘息、びまん性汎細気管支炎、閉塞性細気管支 炎、肺炎、塵肺、珪肺、肺水腫、無気肺、肺好酸球浸潤 (PIE)症候群、肺線維症、肺 結核、肺過敏症、間質性肺炎、器質ィ匕肺炎または肺サルコイドーシスである請求項 1
9〜31のいずれかに記載の治療方法。
[35] 呼吸器疾患が慢性閉塞性肺疾患または喘息である請求項 34に記載の治療方法。
[36] 投与を錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、貼付剤、エアゾール剤、トローチ 剤または懸濁剤の形態で行う請求項 19〜31に記載の治療方法。
[37] 呼吸器疾患治療剤の製造のための、下記一般式 [1]で表される化合物またはその 塩類の使用。
[化 11]
Figure imgf000030_0001
[式中、 Aは、―（NR4 )―、 - (CR5 R6 )—または— O—を示し; Bは鎖中に、— O— 、 一 S—、 一 （NR7 ) 一、 一 CO—、 一 N =若しくは
[化 12]
—— CH-CH—
Figure imgf000030_0002
を含有してもよ 、アルキレン基またはァルケ-レン基を示し、該アルキレン基およびァ ルケ-レン基はヒドロキシ基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ァリール基、シロキシ 基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換されて 、てもよく、 Aと結合して飽和の 複素環を形成してもよく； R1 、 R2 、 R4 、 R5および R6は同一または異なって水素原 子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキル基、シクロアルケ-ル 基、ヒドロキシ基、ァシル基またはアミノ基を示し、該アルキル基、アルケニル基、アル キニル基、シクロアルキル基またはシクロアルケ-ル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ 基、アミノ基、シクロアルキル基、ァダマンチル基、ァリール基、カルボキシル基、アル コキシカルボ-ル基、ァリールォキシカルボ-ル基、ァミノカルボ-ル基、シァノ基ま たは飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよく； R1 Rz 、 R2 tR4 、 R2 と および R2と R6は飽和若しくは不飽和の複素環を形成していてもよく； R3はァリ ール基または不飽和の複素環を示し; R7は水素原子またはアルキル基を示し; Xは = Oまたは = Sを示し； nは 1〜5の整数を示し；上記された各ァミノ基、ヒドロキシ基お よびアミノカルボ-ル基の水素原子はアルキル基、シクロアルキル基、ァダマンチル 基、ァダマンチルアルキル基、ァリール基、ァリールアルキル基、ァシル基、アルコキ シアルキル基、アルコキシカルボ-ル基、アルキルアミノカルボ-ル基、シクロアルキ ルォキシカルボ-ル基、ァリールアルコキシカルボ-ル基、アルキルスルホ-ル基、 ァリールスルホ-ル基、ハロゲノアルキルォキシカルボ-ル基、イミダゾリルカルボ- ル基、ピリジルカルボニル基、飽和若しくは不飽和の複素環、または飽和若しくは不 飽和の複素環で置換されたアルキル基で置換されて 、てもよ 、。 ]
[38] R3がピリジン環である請求項 37記載の使用。
[39] R2 、 R4 、 R5および R6の少なくとも 1つ力 ァダマンチルアルキル基、ァダマン チルォキシアルキル基、ァダマンチルァミノアルキル基またはァダマンチルァミノカル ボニルアルキル基である請求項 37記載の使用。
[40] R1および R2の少なくとも 1つ力 ァダマンチルアルキル基、ァダマンチルォキシアル キル基、ァダマンチルァミノアルキル基またはァダマンチルァミノカルボ-ルアルキル 基である請求項 37記載の使用。
[41] R1および R2の少なくとも 1つ力 ァダマンチルアルキル基である請求項 37記載の 使用。
[42] Aが一（NR4 )―、 - (CR5 R6 )—または一 O を示し; Bが鎖中に、 O 、 一 S 一、一（NR7 ) 一、 CO 、 一 N =若しくは [化 13]
—— CH-CH—
を含有してもよ 、アルキレン基またはァルケ-レン基を示し、該アルキレン基はヒドロ キシ基、アルコキシ基、ァリール基、シロキシ基または飽和若しくは不飽和の複素環 で置換されていてもよぐ Aと結合して飽和の複素環を形成してもよく; R1 が水素原 子、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキル基、シクロアルケ-ル 基、ヒドロキシ基またはアミノ基を示し、該アルキル基、ァルケ-ル基、アルキニル基、 シクロアルキル基またはシクロアルケ-ル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基 、シクロアルキル基、ァリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボ-ル基、アルキ ルァミノカルボ-ル基、ァダマンチル基、ァリールォキシカルボ-ル基、シァノ基また は飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよぐ上記された各ァミノ基、ヒド ロキシ基およびアミノカルボ-ル基の水素原子はアルキル基、シクロアルキル基、ァリ ール基、ァリールアルキル基、ァシル基、アルコキシカルボ-ル基、シクロアルキルォ キシカルボ-ル基、ァリールアルコキシカルボ-ル基、ハロゲノアルキルォキシカル ボ-ル基、イミダゾリルカルボ-ル基、不飽和の複素環または不飽和の複素環で置 換されたアルキル基で置換されていてもよく； R2がァダマンチルアルキル基、ァダマ ンチルォキシアルキル基、ァダマンチルァミノアルキル基またはァダマンチルァミノ力 ルポ-ルアルキル基を示し; R3が不飽和の複素環を示し; R4が水素原子、アルキル 基、ァダマンチルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボ-ル基、ァ ルコキシカルボ-ルアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ァシルァミノ基またはァ ルコキシカルボニルァミノ基を示し; R5および R6が同一または異なって水素原子、ァ ルキル基、アミノ基またはアルコキシカルボニルァミノ基を示し; R7が水素原子または ァノレキノレ基を示し; が = Oまたは = Sを
示し; nが 1〜5の整数を示す請求項 37記載の使用。
R2がァダマンチルアルキル基を示し、 R3がピリジン環を示す請求項 42記載の使用 [44] Aがー（NR4 ) - (CR5 R6 ) または O を示し; Bが鎖中に S—若しくは [化 14]
CH-CH— ((CH2)n) を含有してもよいアルキレン基またはァルケ-レン基を示し; R1がアルキル基または ァルケ-ル基を示し、該アルキル基はハロゲン原子またはァミノ基で置換されて 、て もよぐさらに該ァミノ基はアルキル基、ァシル基、ァリールアルキルォキシカルボ-ル 基、シクロアルキルォキシカルボ-ル基またはアルコキシカルボ-ル基で置換されて いてもよく； R2がァダマンチルアルキル基を示し; R3がピリジン環を示し; R4が水素原 子を示し; R5および R6が水素原子を示し; が = Oを示し； nが 1〜5の整数を示す請 求項 42記載の使用。
[45] Aが、一（NR4)—、 - (CR5 R6 )—または一 O を示し; Bが鎖中に、 O 、 一 S 一、一（NR7 ) 一、 N=若しくは
[化 15]
CH-CH—
Figure imgf000033_0001
を含有してもよ 、アルキレン基またはァルケ-レン基を示し、該アルキレン基はヒドロ キシ基、アルコキシ基、ァリール基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換されて いてもよぐ Aと結合して飽和の複素環を形成してもよく； R1が水素原子、アルキル基 、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキル基、シクロアルケ-ル基、ヒドロキシ基 またはアミノ基を示し、該アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキル 基またはシクロアルケニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキ ル基、ァリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボ-ル基、ァリールォキシカルボ -ル基、ァミノカルボ-ル基、シァノ基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換さ れていてもよぐ上記された各ァミノ基、ヒドロキシ基およびアミノカルボニル基の水素 原子はアルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、ァリールアルキル基、ァシル基、 アルコキシカルボ-ル基、シクロアルキルォキシカルボ-ル基、ァリールアルコキシ力 ルボニル基、不飽和の複素環または不飽和の複素環で置換されたアルキル基で置 換されていてもよく； R2がアルキル基、ァルケ-ル基、シクロアルキル基、シクロアルキ ルアルキル基またはァリールアルキル基を示し; R3がピリジン環を示し; R4が水素原 子、アルキル基、ァダマンチルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカル ボ-ルアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ァシルァミノ基またはアルコキシカル ボニルアミノ基を示し; R5および R6が同一または異なって水素原子またはアルキル 基を示し； R7が水素原子またはアルキル基を示し； が = Oまたは = Sを示し； nが 1〜 5の整数を示す請求項 37記載の使用。
[46] A力 - (NR4 )—または一（CR5R6 )—を示し; Bがアルキレン基またはァルケ- レン基を示し; R1がアルキル基、ァルケ-ル基を示し、該アルキル基はハロゲン原子 、アミノ基、シクロアルキル基、ァリール基、イミダゾール基またはピリジン環で置換さ れていてもよぐさらに該ァミノ基はアルキル基、ァシル基、アルコキシカルボ-ル基、 シクロアルキルォキシカルボ-ル基またはァリールアルコキシカルボ-ル基で置換さ れていてもよく； R2がアルキル基、ァルケ-ル基またはァリールアルキル基を示し； R3がピリジン環を示し; R4 が水素原子を示し; R5および R6が水素原子を示し； Xが =0を示す請求項 45記載の使用。
[47] R1がアルキル基を示し、 R2がアルキル基またはァリールアルキル基を示す請求項 4 6記載の使用。
[48] A力 - (NR4)—または一（CR5R6 )—を示し; Bがアルキレン基またはァルケ-レ ン基を示し; R1がアルキル基、ァルケ-ル基またはシクロアルキル基を示し、該アル キル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基、ァリール基、カル ボキシル基、アルコキシカルボ-ル基、ァリールォキシカルボ-ル基、ァミノカルボ- ル基、ピリジン環またはチォフェン環で置換されていてもよぐさらに上記された各アミ ノ基、ヒドロキシ基およびアミノカルボニル基の水素原子はアルキル基、ァリール基、 ァリールアルキル基、ァシル基、アルコキシカルボ-ル基、シクロアルキルォキシカル ボ-ル基、ァリールアルコキシカルボ-ル基で置換されていてもよく； R2がシクロアル キル基またはシクロアルキルアルキル基を示し; R3がピリジン環を示し; R4が水素原 子を示し; R5および R6が水素原子を示し; Xが =0を示す請求項 45記載の使用。
[49] 呼吸器疾患治療剤を製造するための、 1 [2—（1ーァダマンチル)ェチル] 1 ペンチルー 3— [3—（4 ピリジル）プロピル]ゥレアまたはその塩類の使用。
[50] 呼吸器疾患が呼吸器への白血球の浸潤を伴う呼吸器疾患である請求項 37〜49の いずれかに記載の使用。
[51] 白血球が好中球または好酸球である請求項 50に記載の使用。
[52] 呼吸器疾患が急性気管支炎、慢性気管支炎、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患、成人 呼吸窮迫症候群、慢性呼吸不全、喘息、びまん性汎細気管支炎、閉塞性細気管支 炎、肺炎、塵肺、珪肺、肺水腫、無気肺、肺好酸球浸潤 (PIE)症候群、肺線維症、肺 結核、肺過敏症、間質性肺炎、器質ィ匕肺炎または肺サルコイドーシスである請求項 3
7〜49の!ヽずれかに記載の使用。
[53] 呼吸器疾患が慢性閉塞性肺疾患または喘息である請求項 52に記載の使用。
[54] 呼吸器疾患治療剤の剤型が錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、貼付剤、 エアゾール剤、トローチ剤または懸濁剤である請求項 37〜49の 、ずれかに記載の 使用。
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