WO2006029575A1 - Nouveaux acides $g(a)-alkyloxy propioniques, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et leurs utilisations - Google Patents

Nouveaux acides $g(a)-alkyloxy propioniques, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et leurs utilisations Download PDF

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WO2006029575A1
WO2006029575A1 PCT/CN2005/001483 CN2005001483W WO2006029575A1 WO 2006029575 A1 WO2006029575 A1 WO 2006029575A1 CN 2005001483 W CN2005001483 W CN 2005001483W WO 2006029575 A1 WO2006029575 A1 WO 2006029575A1
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ethoxy
hydrogen
phenyl
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PCT/CN2005/001483
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Zongru Guo
Jun Feng
Fengming Chu
Yanshen Guo
Ying Lu
Piaoyang Sun
Yunshu Zhou
Kaihong Yuan
Yongjiang Chen
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Institute of Materia Medica of CAMS and PUMC
Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Original Assignee
Institute of Materia Medica of CAMS and PUMC
Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • Novel ⁇ -alkoxypropionic acid compound, preparation method thereof and pharmaceutical composition and use thereof Novel ⁇ -alkoxypropionic acid compound, preparation method thereof and pharmaceutical composition and use thereof
  • This invention relates to novel ⁇ -alkoxypropionic acids of the general formula I, as well as their tautomers, enantiomers, diastereomers and physiologically acceptable salts.
  • the use of these compounds in the treatment of diabetes also relates to methods for their use, and pharmaceutical compositions containing the compounds. Background technique
  • Type I diabetes insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM
  • IDDM insulin-dependent diabetes mellitus
  • Type II diabetes non-insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM
  • NIDDM non-insulin-dependent diabetes mellitus
  • PPAR peroxisome proliferator-activated receptor
  • thiazolidinediones have a high affinity for PPAR/y and act by activating ⁇ after entering the body (Shao D et al. J Biol Chem, 1997, 272, 21473).
  • PPAR is in the nucleus and is a member of the nuclear receptor superfamily. After entering the nucleus, the TZDS compound binds to the ligand binding region of the PPARY C-terminus (Ligand Binding Domin, LBD), activates PPARy, and activates factor II at the end of the sequence.
  • LBD Ligand Binding Domin
  • Activatingtreatment-2 changes in conformation, and activated PPARy and activated RXR (retinoic acid X receptor) bind to form a heterodimer and then recognize its peroxisome proliferator-responsive element (PPRE)
  • PPRE peroxisome proliferator-responsive element
  • DBD DNA Binding Domain
  • AAGACT target gene-specific DNA sequence
  • the first commercially available thiazolidinedione anti-type 2 diabetes drug was troglitazone, which was marketed by Sankyo in 1996. Takeda's pioglitazone and Sike's rosiglitazone were also marketed in 1999.
  • a typical dual agonist such as AZ242 which is an et-substituted phenylpropionic acid compound, binds to PPAR and ⁇ with EC 5Q of ⁇ . ⁇ and 0.2 ⁇ , respectively, and promotes gene transcription with ED 5 o of 1.2 ⁇ and 1.3 ⁇ , respectively. . It is effective in reducing blood fat and losing weight when treating diabetes. It has now entered the clinical phase III study.
  • the present invention is directed to the design of dual agonists that synthesize PPAR Y and c.
  • a virtual compound library was constructed by computer simulation using virtual simulation method. The DOCK virtual screening was used to screen out the theoretically strong compounds from the virtual database, and the compounds were synthesized and evaluated. Its activity. Summary of the invention
  • An object of the present invention is to provide a novel ⁇ -nonoxypropionic acid compound of the formula I.
  • Another object of the present invention is to provide a process for producing an ⁇ -pyroxypropionic acid compound represented by Formula I and an analog thereof.
  • a further object of the invention is to provide the use of a compound of formula I for stimulating a peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) and for use in a medicament for the treatment of a disease associated with PPAR.
  • PPAR peroxisome proliferator-activated receptor
  • the present invention employs the following technical solutions:
  • the present invention relates to a compound of formula I and its racemate, enantiomer, physiologically acceptable salt, solvate And crystalline form,
  • B is selected from the group consisting of a carbocyclic ring having 5 or 6 carbon atoms and a heterocyclic ring number 1-4 (wherein the hetero atoms may be the same or different, and the hetero atom is selected from oxygen, nitrogen or sulfur).
  • Preferred B is selected from the group consisting of a carbon ring of 6 carbon atoms and a heterocyclic ring containing a hetero atom, '
  • B is selected from the group consisting of a benzene ring and a hetero ring containing a nitrogen atom; n is selected from an integer of 1 to 4,
  • n is selected from 2 or 3
  • n is selected from 2;
  • Preferred X is selected from the group consisting of 0, S, NH, CO
  • X is selected from O;
  • Rl is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, -6 alkyl, C 6 methoxy, Q- 6 alkylthio, carboxy, alkoxycarbonyl, R7NHCO-
  • R7 is selected from H, C 1-6 fluorenyl), CF 3 ,
  • R1 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, -6 alkyl, d- 6 methoxy, carboxy, R7NHCO- (R7 is selected from C1-4 fluorenyl), more preferably R1 is selected from hydrogen, halogen, Cyano, alkyl, C 1-4 alkoxy, carboxy,
  • R1 is selected from the group consisting of hydrogen, bromine, cyano, C 1-3 fluorenyl, C 1-3 alkoxy, carboxy,
  • R2 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, d. 6 alkyl, C 1-6 alkoxy, d- 6 alkylthio, CF 3 , Preferred R2 is selected from the group consisting of hydrogen, CM alkyl, d. 4 alkoxy,
  • R2 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, -3 alkyl,
  • YR3 is located in the ortho, meta or para position and is different from A.
  • Y is selected from the group consisting of 0, S, C 1-6 alkyl
  • Y is selected from the group consisting of 0, S, C 1-3 thiol, .
  • Y is selected from 0, s,
  • Y is selected from 0;
  • R3 is selected from the group consisting of hydrogen, d- 6 alkyl, -6 alkoxy, d- 6 thiol
  • Preferred R3 is selected from the group consisting of hydrogen, d- 3 fluorenyl, C 1-3 alkoxy, C W thiol
  • R3 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, methoxy
  • R4 is selected from H, C r6 fluorenyl, and preferably R4 is selected from H;
  • R5 is selected from the group consisting of H, C 12 alkyl, . 12 decyloxy, -12 12 cyclodecyl, C 3-12 cyclodecyloxy, halogen substituted alkoxy or cyclodecyloxy, or various substitutions and positions Different aryloxy or aryloxyoxy groups,
  • Preferred R5 is selected from the group consisting of H, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-12 cyclodecyl, C 3. 12 cycloalkoxy,
  • R5 is selected from methoxy, ethoxy, phenoxy, naphthoxy, tetrahydronaphthalene group, tolyl group, methoxyphenyl, CF 3,
  • R6 is selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, -6 alkoxy, C 3 -8 cycloalkoxy, H 2 , NHR7, R8R9, NHOH, NHORIO (R7-10 is selected from the group consisting of 4 fluorenyl).
  • Preferred R6 is selected from hydroxy, NHOH, C 1-4 alkoxy, C 3 - 8 cycloalkyl group,
  • R6 is selected from the group consisting of hydroxyl, NHOH, for the purpose of the present invention
  • preferred compounds include, but are not limited to, compounds of formula IA
  • R1 is selected from the group consisting of hydrogen, -6 alkyl, d- 6 alkoxy, cyano, carboxy, halogen;
  • R2 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, .6 alkyl, d. 6 alkoxy;
  • Y is selected from S, 0
  • R3 is selected from the group consisting of hydrogen, -6 alkyl, d- 6 methoxy
  • R4 is selected from the group consisting of H, Q-6 alkyl
  • R5 is selected from a 6 -alkoxy group, a substituted or unsubstituted phenoxy group (the substituent on the benzene ring is selected from a C 6 fluorenyl group, a Q 6 fluorenyloxy group), a naphthyloxy group, a tetrahydronaphthyloxy group;
  • R6 is selected from hydroxy, hydroxy, NHOH, C 6 alkoxy, C 3 - 8 cycloalkyl group.
  • more preferred compounds include, but are not limited to, the compounds of formula IAA-
  • R1 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, methoxy, cyano, carboxyl, halogen;
  • R2 is selected from the group consisting of hydrogen and methyl
  • Y is selected from S, 0;
  • R3 is selected from the group consisting of hydrogen and methoxy
  • R5 is selected from -6 alkoxy, substituted or unsubstituted phenoxy (substituents on the phenyl ring are selected from -6 fluorenyl, -6 alkoxy), naphthyloxy, tetrahydronaphthyloxy;
  • R6 is selected from the group consisting of hydroxyl groups and NHOH;
  • R11 is selected from the group consisting of d-3 alkyl and -3 alkoxy.
  • more preferred compounds include, but are not limited to, the compounds of formula IAB: among them,
  • Rl is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, methoxy, cyano, carboxyl, halogen;
  • R2 is selected from the group consisting of hydrogen and methyl
  • Y is selected from S, 0;
  • R3 is selected from the group consisting of hydrogen and methoxy
  • R5 is selected from the group consisting of d- 6 methoxy, substituted or unsubstituted *oxy (substituents on the phenyl ring are selected from - 6 fluorenyl, d- 6 alkoxy), naphthyloxy, tetrahydronaphthyloxy;
  • R6 is selected from the group consisting of hydroxyl groups and NHOH;
  • R11 is selected from the group consisting of fluorenyl and -3 alkoxy.
  • preferred compounds include, but are not limited to, compounds as shown in Formula IB.
  • R1 is selected from the group consisting of hydrogen, C 6 fluorenyl, - 6 decyloxy, cyano, carboxy, halogen;
  • R2 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, Q. 6 alkyl, d. 6 methoxy;
  • Y is selected from S, 0
  • R3 is selected from the group consisting of hydrogen, -6 fluorenyl, and d- 6 alkoxy;
  • R4 is selected from the group consisting of H and d-6 fluorenyl
  • R5 is selected from the group consisting of d- 6 alkoxy, substituted or unsubstituted phenoxy (substituents on the phenyl ring are selected from -6 alkyl, Q- 6 methoxy), naphthyloxy, tetrahydronaphthyloxy;
  • R6 is selected from hydroxyl, hydroxyl, d- 6 embankment group, C 3 - 8 cycloalkyl group.
  • preferred compounds include, but are not limited to, compounds as shown in Formula IC
  • R1 is selected from the group consisting of hydrogen, -6 alkyl, d- 6 alkoxy, cyano, carboxy, halogen;
  • R2 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 6 fluorenyl, C W alkoxy;
  • Y is selected from S, 0
  • R3 is selected from the group consisting of hydrogen, Q- 6 alkyl, Q- 6 methoxy;
  • R4 is selected from the group consisting of H, Ct- 6 alkyl
  • R5 is selected from the group consisting of d- 6 alkoxy, substituted or unsubstituted phenoxy (substituents on the phenyl ring are selected from -6 alkyl, d- 6 alkoxy), naphthyloxy, tetrahydronaphthyloxy;
  • R6 is selected from hydroxyl, hydroxyl, Ci- 6 alkoxy, C 3 - 8 cycloalkyl group embankment.
  • preferred compounds include, but are not limited to, compounds of the formula ID
  • R1 is selected from the group consisting of hydrogen, C 6 alkyl, - 6 decyloxy, cyano, carboxy, halogen;
  • R2 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, Ci.6 alkyl, .6 methoxy;
  • Y is selected from S, 0
  • R3 is selected from hydrogen, - 6 alkyl with, -6 alkoxy
  • R4 is selected from the group consisting of H, -6 alkyl
  • R5 is selected from the group consisting of d- 6 methoxy, substituted or unsubstituted phenoxy (substituents on the phenyl ring are selected from C 6 alkyl, -6 alkoxy), naphthyloxy, tetrahydronaphthyloxy;
  • R6 is selected from hydroxy, hydroxy, - 6 alkoxy, C 3 - 8 cycloalkyl group embankment.
  • preferred compounds include, but are not limited to, compounds as shown in Formula IE
  • R1 is selected from the group consisting of hydrogen, Q- 6 fluorenyl, d- 6 alkoxycyano, carboxy
  • R2 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C w fluorenyl, C w decyloxy; Y is selected from s, o
  • R3 is selected from the group consisting of hydrogen, - 6 fluorenyl, - 6 alkoxy;
  • R4 is selected from the group consisting of H, d-6 alkyl
  • R5 is selected from the group consisting of d- 6 alkoxy, substituted or unsubstituted phenoxy (substituents on the phenyl ring are selected from - 6 fluorenyl, d- 6 alkoxy), naphthyloxy, tetrahydronaphthyloxy;
  • R6 is selected from hydroxyl, hydroxyl, d- 6 alkoxy, C 3 - 8 cycloalkyl group embankment.
  • Preferred compounds include, but are not limited to, compounds of formula IF for the purposes of the present invention.
  • R1 is selected from the group consisting of hydrogen, -6 alkyl, - 6 decyloxy, cyano, carboxy, halogen;
  • R2 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C ⁇ fluorenyl, CL 6 decyloxy;
  • Y is selected from S and 0.
  • R3 is selected from the group consisting of hydrogen, C R6 alkyl, d- 6 methoxy;
  • R4 is selected from the group consisting of H, C R6 alkyl
  • (Substituted on the benzene ring is selected from Q-6 alkyl with, Q- 6 embankment yloxy) -6 embankment group selected from R5, a substituted or unsubstituted phenoxy, naphthyloxy, tetrahydronaphthalene group;
  • R6 is selected from hydroxyl, hydroxyl, d- 6 alkoxy, C 3 - 8 cycloalkyl group embankment.
  • preferred compounds include, but are not limited to, the compounds of formula IG:
  • R1 is selected from the group consisting of hydrogen, d- 6 fluorenyl, -6 fluorenyloxy, cyano, carboxy, halogen;
  • R2 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, .6 fluorenyl, Ci. 6 alkoxy;
  • Y is selected from S, 0
  • R3 is selected from the group consisting of hydrogen, d- 6 alkyl, -6-decyloxy;
  • R4 is selected from the group consisting of H, -6 alkyl
  • R5 is selected from - 6 methoxy, substituted or unsubstituted phenoxy (substituents on the phenyl ring are selected from C 6 fluorenyl, Q-6 fluorenyloxy), naphthyloxy, tetrahydronaphthyloxy;
  • R6 is selected from hydroxyl, hydroxyl, d- 6 alkoxy, C 3 - 8 cycloalkyl group.
  • preferred compounds include, but are not limited to, the compounds of formula IH:
  • R1 is selected from the group consisting of hydrogen, d- 6 alkyl, -6 methoxy, cyano, carboxy, halogen;
  • R2 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, .6 alkyl, C decyloxy;
  • Y is selected from S, 0
  • R3 is selected from the group consisting of hydrogen, d- 6 alkyl, d- 6 alkoxy;
  • R4 is selected from the group consisting of H and -6 fluorenyl
  • R5 is selected from a 6 -alkoxy group, a substituted or unsubstituted phenoxy group (the substituent on the benzene ring is selected from the group consisting of Q- 6 -yl, Q- 6 alkoxy), naphthyloxy, tetrahydronaphthyloxy;
  • R6 is selected from hydroxyl, hydroxyl, d-6 alkoxy, C 3 - 8 cycloalkyl group.
  • the halogens described in the present invention are fluorine, chlorine and bromine.
  • the invention also provides a process for the preparation of a compound of the invention, which comprises reacting a compound of the formula IV with a compound of the formula V, a compound of the formula VI, and a compound of the formula W to form a compound of the formula ffl, which is subsequently reacted by hydrolysis, reduction or the like.
  • a compound of formula K or X; or a compound of formula VI and a compound of formula W are first condensed, followed by a compound of formula IV and a compound of formula V to form a compound of formula Vff1, followed by a reaction of hydrolysis, reduction or the like to form a compound of formula ⁇ or X.
  • ⁇ , ⁇ , X, Y, Rl, R2, R3, R4, R5, R6, n are as defined in claim 1, and ⁇ , Q represent Departing group
  • the P and Q are selected from the group consisting of -OH and halogen.
  • V and VI The condensation of V and VI is carried out by the action of a base using tetrabutylammonium bromide as a catalyst.
  • the hydroxamic acid derivative is prepared by reacting the corresponding acid with isobutyl chloroformate in the presence of triethylamine, followed by the addition of a hydroxylamine methanol solution.
  • the reduction reaction is hydrogenation using Pd/C.
  • Optically pure isomers of the compound of formula I can be prepared using racemic unresolved or optically active starting materials in the synthesis.
  • the invention therefore also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising as an active ingredient a compound of the invention and a conventional pharmaceutical excipient or adjuvant.
  • the pharmaceutical composition of the present invention usually contains 0.1 to 95% by weight of the compound of the present invention.
  • compositions of the compounds of the invention can be prepared according to methods well known in the art.
  • the compounds of the invention may be combined with one or more solid or liquid pharmaceutical excipients and/or adjuvants, if desired, in a suitable form or dosage for use as a human or veterinary drug. form.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutical composition containing the same may be administered in a unit dosage form, which may be enterally or parenterally, such as orally, muscle, subcutaneous, nasal, oral mucosa, skin, peritoneum or rectum.
  • injections include intravenous, intramuscular, subcutaneous, intradermal, and acupoint injections.
  • the dosage form can be a liquid dosage form or a solid dosage form.
  • the liquid dosage form may be a true solution type, a colloid type, a microparticle dosage form, an emulsion dosage form, or a suspension dosage form.
  • Other dosage forms such as tablets, capsules, pills, aerosols, pills, powders, solutions, suspensions, emulsions, granules, suppositories, lyophilized powders, and the like.
  • the compounds of the present invention can be formulated into common preparations, sustained release preparations, controlled release preparations, targeted preparations, and various microparticle delivery systems.
  • a carrier for example, a diluent and an absorbent such as starch, dextrin, calcium sulfate, lactose, mannitol, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, calcium carbonate, kaolin, microcrystalline cellulose, silicic acid.
  • a diluent and an absorbent such as starch, dextrin, calcium sulfate, lactose, mannitol, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, calcium carbonate, kaolin, microcrystalline cellulose, silicic acid.
  • wetting agent and binder such as water, glycerin, polyethylene glycol, ethanol, propanol, starch slurry, dextrin, sugar, honey, glucose solution, gum arabic, gelatin, carboxymethyl cellulose Sodium, shellac, methylcellulose, potassium phosphate, polyvinylpyrrolidone, etc.
  • disintegrating agents such as dried starch, alginate, agar powder, brown algae Powder, sodium bicarbonate and citric acid, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, sodium dodecyl sulfate, methyl cellulose, ethyl cellulose, etc.
  • disintegration inhibitors such as sucrose, Tristearate, cocoa butter, hydrogenated oil, etc.
  • absorption enhancers such as quaternary ammonium salts, sodium decyl sulfate, etc.
  • lubricants such as talc, silica, corn starch, stearates, Boric
  • a carrier for example, a diluent and an absorbent such as glucose, lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oil, polyvinylpyrrolidone, Gelucire, kaolin, talc, etc.; binders such as gum arabic, tragacanth, Gelatin, ethanol, honey, liquid sugar, rice paste or batter; etc.; disintegrating agents, such as agar powder, dried starch, alginate, sodium dodecylsulfonate, methyl cellulose, ethyl cellulose, and the like.
  • a diluent and an absorbent such as glucose, lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oil, polyvinylpyrrolidone, Gelucire, kaolin, talc, etc.
  • binders such as gum arabic, tragacanth, Gelatin, ethanol, honey, liquid sugar, rice paste or batter
  • disintegrating agents such as agar powder, dried starch, alginate
  • the active ingredient compound of the present invention is mixed with the various carriers described above, and the resulting mixture is placed in a hard gelatin capsule or soft capsule.
  • the active ingredient of the compound of the present invention can also be formulated into a microcapsule, suspended in an aqueous medium to form a suspension, or can be enclosed in a hard capsule or used as an injection.
  • the compound of the present invention is formulated into an injectable preparation such as a solution, a suspension solution, an emulsion, or a lyophilized powder injection, which may be aqueous or non-aqueous, and may contain one and/or more drugs.
  • a pharmaceutically acceptable carrier, diluent, binder, lubricant, preservative, surfactant or dispersing agent may be selected from the group consisting of water, ethanol, polyethylene glycol, 1, 3-propanediol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, and the like.
  • an appropriate amount of sodium chloride, glucose or glycerin may be added to the preparation for injection, and a conventional cosolvent, a buffer, a pH adjuster or the like may be added. These excipients are commonly used in the field.
  • coloring agents may also be added to the pharmaceutical preparations as needed.
  • the pharmaceutical or pharmaceutical composition of the present invention can be administered by any known administration method for the purpose of administration and enhancing the therapeutic effect.
  • the dosage of the pharmaceutical composition of the compound of the present invention depends on many factors such as the nature and severity of the disease to be prevented or treated, the sex, age, weight, personality and individual response of the patient or animal, the route of administration, the number of administrations, For therapeutic purposes, the therapeutic dose of the present invention can vary widely. In general, the dosages of the pharmaceutical ingredients employed in the present invention are well known to those skilled in the art.
  • the prophylactic or therapeutic effect of the present invention can be accomplished by appropriately adjusting the amount of the actual drug contained in the final formulation of the compound composition of the present invention to achieve its therapeutically effective amount.
  • a suitable dosage range per day of the compound of the present invention is from 0.
  • 001 to 150 mg/kg body weight preferably from 0.1 to 100 mg/kg body weight, more preferably from 1 to 60 mg/kg body weight, most preferably 2 — 30mg/Kg body weight.
  • the above dosages may be in the form of a single dose or divided into several, for example Administration in two, three or four dosage forms is limited by the clinical experience of the administering physician and the dosing regimen including the use of other therapeutic means.
  • the total dose required for each treatment can be divided into multiple or single dose administrations.
  • the compounds or compositions of this invention may be administered alone or in combination with other therapeutic or symptomatic agents and adjusted in dosage.
  • Pharmacological studies have shown that the compound of the formula I of the present invention has an activity of activating PPAR, and for type II diabetes caused by insulin resistance, the compound can improve the body's sensitivity to insulin, thereby achieving therapeutic purposes.
  • PPAR agonists have been found to have effects on many diseases such as hypertension, hyperlipidemia, atherosclerosis, inflammation, and tumors, and PPAR agonists can treat diseases associated with them.
  • diseases such as hypertension, hyperlipidemia, atherosclerosis, inflammation, and tumors
  • PPAR agonists can treat diseases associated with them.
  • the invention is further illustrated by the following examples, but these examples do not limit the scope of the invention.
  • the structure of the compound is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or mass spectrometry (MS) or high resolution mass spectrometry (HRMS).
  • NMR shift ( ⁇ ) is given in parts per million (ppm). Mp is the defect given by ⁇ , and the temperature is not corrected.
  • Column chromatography generally uses 200-300 mesh silica gel as a carrier.
  • the NMR measurement was performed using INOVA-500, the solvent was determined to be CDC1 3 , DMSO-D 6 , the internal standard was TMS, and the chemical shift was given in ppm.
  • the measurement of MS was carried out using a VG-ZAB-2F 200C mass spectrometer.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • Methoxyacetic acid 38.4 ml, 0.5 mol was dissolved in 200 ml of ethanol, 2% (calculated by methoxyacetic acid) of 4 g of crystalline ferric sulfate and 0.5 ml of concentrated sulfuric acid were added, and the mixture was heated to reflux for 20 hours, and the reaction was monitored by TLC. end. Stop the reaction, concentrate to remove most of the 005 001483 Ethanol, distilled under reduced pressure, afforded 32 g of colorless liquid, yield 54%. (Acros: 44-45.4 ° C / 9mraHg)
  • Phenol (9.882 g, 105 mmol) and anhydrous potassium carbonate (20.73 g, 150 mmol) were dissolved in 50 ml of acetone, and ethyl chloroacetate (10.75 ml, 100 ml) was slowly added dropwise at room temperature, and the reaction was continued at room temperature. After 8 hours, TLC monitored the reaction completely. The reaction mixture was filtered, and the solvent was evaporated, evaporated, evaporated, evaporated. (136°C/19ramHg) N2005/001483 b) 2-phenoxy-3- ⁇ 4-[2-(1-indolyl)ethoxy]phenyl ⁇ acrylic acid
  • Hydroxylamine hydrochloride (139 mg, 2 mmol) was dissolved in 5 ml of anhydrous methanol, and an equivalent of potassium hydroxide solid was added. After stirring at room temperature for 10 minutes, the precipitated solid was filtered off and the filtrate was taken.
  • ⁇ -naphthol (47.58 g , 330 mmol) of a white solid ⁇ -naphthylacetate 54 g was obtained in a yield of 7 U.
  • 2-Ethoxy-3-(4-hydroxyphenyl) was obtained by the method described in Example 10 using 4-benzyloxybenzaldehyde (10.61 g, 50 mmol) and ethyl ethoxyacetate (6.872 g, 52 mmol). Ethyl propionate, a colorless liquid of 3.575 g, a two-step yield of condensation and reduction of 30.2%.
  • the obtained new compound was assayed with human PPAR ⁇ , PPAR Y by Biacore 3000 instrument (Biacore AB, Rapsgatan 7, S-754 50 Uppsala, Sweden) using surface plasmon resonance (SPR, Surface Plasmon Resonance) analysis method.
  • the binding constant Kd of the body binding region (Table 1).
  • SPR Surface Plasmon Resonance
  • the resulting compound is screened for activity to activate the PPARy receptor.
  • a screening model for screening PPARy activators in live cells was designed using the principle that PPARY activation activates its downstream gene transcription.
  • a reporter gene plasmid was constructed, and the PPARY receptor DNA-binding sequence (PPRE) was inserted upstream of the luciferase gene, and the expression of the luciferase gene was regulated by the PPARY receptor.
  • the reporter gene plasmid and the PPARY receptor are simultaneously transferred into a cell.
  • the PPARy receptor is activated, and the activated receptor can induce the expression of the luciferase gene.
  • the yield of luciferase can be detected by its luminescent substrate.
  • the intensity of activation of the PPARy receptor by the compound can be seen by observing the intensity of the luminescence.
  • GFP plasmid was also co-transfected as an internal reference.
  • the luminescence values of all the test wells were corrected by GFP value in the analysis of the experimental results.
  • the positive control in the trial used the international anti-type 2 diabetes "standard" drug rosiglitazone.
  • the test results are expressed as relative activation multiples, and the solvent control has a value of 1, and the larger the value, the higher the activation ability.
  • Liver cancer cell line 20000 / well lOOul system.
  • the plasmid was transferred to the cells with FUGENE6.
  • the original lOOul medium was aspirated and replaced with 190 ul of fresh medium.
  • volume of culture medium (ul) 49 Add the amount of cells after mixing (ul) 10 Corresponding final concentration (M) 10
  • Example 1 4.861
  • Example 19 2.6302
  • Example 2 5.176
  • Example 20 ND
  • Example 17 ND
  • Example 35 2.3906
  • Example 18 5.1066
  • Example 36 ND
  • PPAR agonists have effects on many diseases such as hypertension, hyperlipemia, atherosclerosis, inflammation, tumors, and the like, and some of the compounds of the present invention are selected for screening for anticancer activity.
  • the selection of drugs for killing cancer cells was determined by MTT assay in vitro.
  • the MTT assay is based on the metabolic reduction of 3-(4, 5-dimethylthiazol-2-yl)-2, 5-dipHenyl tetrazol iura bromide (MTT).
  • MTT 5-dipHenyl tetrazol iura bromide
  • human colon cancer cells, human fibrosarcoma cells, human prostate cancer cells, human breast cancer cells, and the like, which are highly expressed by PPAR were selected.
  • Example 4 has a good inhibitory effect on human colon cancer cells, human fibrosarcoma cells, and human prostate cancer cells.
  • Human colon cancer cell line HT29 was selected for in vivo experiments.
  • Example 6 has an inhibitory effect on the growth of HT29 in vivo -
  • the method is as described above.
  • a screening model for screening PPARa activators in live cells was designed using the principle that PPARa binds to a ligand to activate its downstream gene transcription.
  • the ligand binding domain (LBD) of the PPARa receptor was ligated together with the DNA binding domain (DBD) of the GAL4 protein to construct a fusion plasmid.
  • the fusion protein expressed by the plasmid can activate GAL4 DNA in the presence of PPARa ligand. Binding to the expression of genes downstream of the sequence.
  • the activated receptor can induce the expression of the luciferase gene, and the luciferase production can pass through the luminescent substrate. detected.
  • the intensity of activation of the PPARa receptor by the compound can be known by observing the intensity of the luminescence.
  • GFP plasmid was also co-transfected as an internal reference. The luminescence values of all the test wells were corrected by GFP value in the analysis of the experimental results.
  • the positive control in the trial used the internationally accepted control drug WY14643.
  • the test results are expressed as relative activation multiples, and the value of the solvent control is 1. The higher the value, the higher the activation capacity.
  • Example 11 2.24 Off 4.07 14
  • Example 12 ND ND ND II
  • the gray part of the table indicates that the EC 5 o of this value is less than ⁇ or the maximum activation intensity is greater than 50% of the positive drug.

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Description

新的 α-烷氧丙酸类化合物及其制法和其药物组合物与用途 技术领域
本发明涉及通式 I的新的 α-烷氧丙酸类化合物， 以及它们的互变异构体、 对映体、 非对映 体和生理上可接受的盐。这些化合物在与糖尿病的治疗过程中的用途，还涉及其用于治疗的方法， 以及含有所述化合物的药物组合物。 背景技术
糖尿病的发病率在全球范围内呈上升趋势，各种糖尿病患者的人数约占世界总人口的 2.3%， 并以 4-5%的增长率逐年增长， 糖尿病的病死率居高不下， 对人类的生命健康构成了严重的威胁 (John M. Nuss et al. ANNUAL REPORTS IN MEDICINAL CHEMISTRY, 2000, Vol. 35, 211-218)。糖 尿病通常分为两类： I型糖尿病及 II型糖尿病。 I型糖尿病 (胰岛素依赖型糖尿病， IDDM)是因缺 乏胰腺 β-细胞功能的一种免疫性疾病， 胰岛素分泌细胞受损， 致使血浆中胰岛素水平低于正常。 II型糖尿病 (非胰岛素依赖型糖尿病， NIDDM)是外周胰岛素耐受引起的疾病， 需通过提高机体对 胰岛素敏感性的药物进行治疗。 1990年 Issemann和 Green报道了过氧化物酶体增殖因子活化受 体 (PPAR)的发现 (Issemann, I., Green, S. Nature, 1990, 347, 645-650), 并将其分为 α， γ， δ三种类 型 (David, J. et al., Cell, 1995, Vol.83, 835-839)。 分子药理学研究显示， PPAR/是治疗 II型糖尿病 药物的重要靶点。 研究发现噻唑烷二酮类化合物 (TZDs)对 PPAR/y有高亲和力， 进入体内后通过 激活 ΡΡΑΙΙγ起作用 (Shao D et al. J Biol Chem, 1997, 272, 21473)。 PPAR处于细胞核内， 是核受体 超家族的一员， TZDS类化合物进入细胞核后， 结合于 PPARY C末端的配体结合区域 (Ligand Binding Domin, LBD),激活 PPARy, 序列末端的活化因子 II (activating fonction-2, AF-2)构象发生 改变， 活化的 PPARy和活化的 RXR (维甲酸 X受体)结合形成异源二聚体， 然后发挥其识别过氧 化物酶体增殖因子反应元件 (PPRE)的功能， 利用其 DNA结合区域 (DNA Binding Domain, DBD) 和靶基因特定的 DNA序列 (AGGACT)结合， 从而使靶基因活化， 调节靶基因的转录， 控制蛋白 质的合成， 产生不同的生物效应。 最先上市的噻唑烷二酮类抗 II型糖尿病的药物是三共公司于 1996年上市的曲格列酮 (troglitazone)。 武田公司的吡格列酮 (pioglitazone)和史克公司的罗格列酮 (rosiglitazone)也于 1999年先后上市， 除了发现曲格列酮有严重的肝毒性， 被停止销售外， 其他 两个药物一经上市就位于世界畅销药物的前列。 针对这个靶点， 各国科学家又研制出新型的 PPARy激动剂， 并对配体-受体复合物的晶体结构进行解析。 噻唑烷二酮类化合物、 异噁唑 -3,5- 二酮类化合物、 1，3-二羧酸化合物、 α-取代羧酸类化合物、 L-酪氨酸类化合物等均发现对 PPAR 有很好的结合作用。
随着进一步的研究， 人们对 PPAR受体配基有了更新的认识。 临床应用显示罗格列酮和吡格 列酮等选择性 PPARY激动剂在治疗糖尿病、 降低血糖的同时， 有引起肥胖、 导致心血管疾病的 副作用；而降脂药物如氯贝特 (clofibrate)的作用机理是由于激动 PPARa受体， 降低血脂和减少肥 胖作用。 因此， 能同时激动 PPARY和 PPARa物质应是产生较少副作用的新一代 II型糖尿病的治 疗药。 典型的双重激动剂如 AZ242, 它是 et-取代苯丙酸类化合物， 与 PPAR 和 ΡΡΑΙΙγ结合的 EC5Q分别为 Ι.ΟμΜ和 0.2μΜ，促进基因转录的 ED5o分别为 1.2μΜ和 1.3μΜ。它在治疗糖尿病的 时候， 能有效的降血脂和减肥， 现已进入了临床 III期研究。 本发明旨在设计合成 PPARY和 c的双重激动剂。 根据 PPAR受体结构， 利用计算机模拟， 用虚拟合成的方法构建一个虚拟化合物库， 经计算机 DOCK虚拟筛选， 从虚拟数据库中筛选出 在理论上强效结合的化合物， 并对这些化合物进行合成， 评价其活性。 发明内容
本发明的目的是在于提供一种式 I所示的新型 α-焼氧丙酸类化合物。
本发明的另一目的在于提供一种制备式 I所示的 α-烧氧丙酸类化合物及其类似物的方法。 本发明的又一目的在于提供式 I所示的化合物在激动过氧化物酶体增殖因子活化受体 (PPAR) 中的用途， 以及治疗与 PPAR有关的疾病的药物中的用途。
为了完成本发明的目的， 本发明采用如下技术方案： 具体而言， 本发明的涉及式 I所示的化 合物及其外消旋体、 对映异构体、 生理上可接受的盐， 溶剂化物和结晶形式，
Figure imgf000004_0001
式中： -
B选自含有 5个或 6个碳原子的碳环、杂原子个数 1-4的杂环（其中杂原子可以相同或不同， 并 且杂原子选自为氧、 氮或硫），
优选的 B选自 6个碳原子的碳环、 含有一个杂原子的杂环， '
更优选的 B选自苯环、 含有一个氮原子的杂环； n选自 1~4的整数，
优选的 n选自 2或 3，
更优选的 n选自 2;
X选自 0、 S、 NH、 CH2、 CH(OH)、 CO或 -CH=CH-，
优选的 X选自 0、 S、 NH、 CO
更优选的 X选自 O;
Rl 选自氢、 卤素、 氰基、 -6烷基、 C 6垸氧基、 Q-6烷硫基、 羧基、 烷氧羰基、 R7NHCO-
(R7选自 H、 C1-6垸基）、 CF3，
优选的 Rl选自氢、 卤素、 氰基、 -6烷基、 d-6垸氧基、 羧基、 R7NHCO- (R7选自 C1-4垸基）、 更优选的 R1选自氢、 卤素、 氰基、 烷基、 C1-4烷氧基、 羧基、
最优选的 R1选自氢、 溴、 氰基、 C1-3垸基、 C1-3烷氧基、 羧基、
R2选自氢、 卤素、 d.6烷基、 C1-6烷氧基、 d-6烷硫基， CF3、 优选的 R2选自氢、 CM烷基、 d.4烷氧基、
最优选的 R2选自氢、 甲基、 -3烷基、
YR3 位于邻位、 间位或对位， 并且和 A不同的位置，
其中 Y选自 0、 S、 C1-6烷基，
Y选自 0、 S、 C1-3垸基， .
更优选的 Y选自 0、 s，
最优选 Y的选自 0;
R3选自氢、 d-6烷基、 -6烷氧基、 d-6垸硫基
优选的 R3选自氢、 d_3垸基、 C1-3烷氧基、 CW垸硫基
更优选的 R3选自氢、 甲基、 甲氧基；
A选自
Figure imgf000005_0001
位于邻位， 间位或对位，
优选位于间位或对位，
中，
R4 选自 H、 Cr6垸基， 优选的 R4选自 H;
R5选自 H、 C 12烷基、 .12垸氧基、 _12环垸基、 C3-12环垸氧基、 卤素取代的烷氧基或环垸氧 基、 或各种取代不同以及位置不同的芳氧基或芳杂氧基，
优选的 R5选自 H、 C1-6烷基、 C1-6烷氧基、 C3-12环垸基、 C3.12环烷氧基、
更优选的 R5选自甲氧基、 乙氧基、 苯氧基、 萘氧基、 四氢萘氧基、 甲苯氧基、 甲氧苯基、 CF3、
R6选自氢、羟基、 -6烷氧基、 C3-8环烷氧基、 H2、 NHR7、 R8R9、 NHOH、 NHORIO (R7-10 选自 .4垸基），
优选的 R6选自羟基、 NHOH、 C1-4烷氧基、 C3-8环烷氧基、
更优选的 R6选自羟基、 NHOH、 为完成本发明的目的， 优选的化合物包括但不限定于如通式 IA示的化合物
Figure imgf000006_0001
IA
其中， Rl选自氢、 -6烷基、 d-6烷氧基、 氰基、 羧基、 卤素；
R2选自氢、 卤素、 .6烷基、 d.6烷氧基；
Y选自 S、 0
R3选自氢、 -6烷基、 d-6垸氧基；
R4选自 H、 Q-6烷基；
R5选自 -6烷氧基、取代或非取代的苯氧基（苯环上的取代基选自 C 6垸基、 Q-6垸氧基)、萘 氧基、 四氢萘氧基；
R6选自羟基、 羟基、 NHOH 、 C 6烷氧基、 C3-8环烷氧基。 为完成本发明的目的， 更优选的化合物包括但不限定于如通式 IAA所示的化合物-
Figure imgf000006_0002
IAA
其中， .
R1选自氢、 甲基、 甲氧基、 氰基、 羧基、 卤素；
R2选自氢、 甲基；
Y选自 S、 0；
R3选自氢、 甲氧基；
R5选自 -6烷氧基、 取代或非取代的苯氧基（苯环上的取代基选自 -6垸基、 -6烷氧基)、 萘 氧基、 四氢萘氧基； .
R6选自羟基、 NHOH;
R11选自 d-3烷基、 -3烷氧基。 为完成本发明的目的， 更优选的化合物包括但不限定于如通式 IAB所示的化合物：
Figure imgf000007_0001
其中，
Rl选自氢、 甲基、 甲氧基、 氰基、 羧基、 卤素；
R2选自氢、 甲基；
Y选自 S、 0；
R3选自氢、 甲氧基； .
R5选自 d-6垸氧基、取代或非取代的 *氧基（苯环上的取代基选自 -6垸基、 d-6烷氧基)、萘 氧基、 四氢萘氧基；
R6选自羟基、 NHOH;
R11选自 垸基、 -3烷氧基。 为完成本发明的目的， 优选的化合物包括但不限定于如通式 IB所示的化合物
Figure imgf000007_0002
其中， R1选自氢、 C 6垸基、 -6垸氧基、 氰基、 羧基、 卤素；
R2选自氢、 卤素、 Q.6烷基、 d.6垸氧基；
Y选自 S、 0
R3选自氢、 -6垸基、 d-6烷氧基；
R4选自 H、 d-6垸基；
R5选自 d-6烷氧基、 取代或非取代的苯氧基（苯环上的取代基选自 -6烷基、 Q-6垸氧基)、萘 氧基、 四氢萘氧基；
R6选自羟基、 羟基、 d-6垸氧基、 C3-8环烷氧基。 为完成本发明的目的， 优选的化合物包括但不限定于如通式 IC所示的化合物
Figure imgf000007_0003
其中， Rl选自氢、 -6烷基、 d-6烷氧基、 氰基、 羧基、 卤素；
R2选自氢、 卤素、 C 6垸基、 CW烷氧基；
Y选自 S、 0
R3选自氢、 Q-6烷基、 Q-6垸氧基；
R4选自 H、 Ct-6烷基；
R5选自 d-6烷氧基、 取代或非取代的苯氧基（苯环上的取代基选自 -6烷基、 d-6烷氧基)、萘 氧基、 四氢萘氧基；
R6选自羟基、 羟基、 Ci-6烷氧基、 C3-8环垸氧基。 为完成本发明的目的， 优选的化合物包括但不限定于如通式 ID所示的化合物
Figure imgf000008_0001
其中， R1选自氢、 C 6烷基、 -6垸氧基、 氰基、 羧基、 卤素；
R2选自氢、 卤素、 Ci.6烷基、 .6垸氧基；
Y选自 S、 0
R3选自氢、 -6垸基、 -6烷氧基；
R4选自 H、 -6烷基；
R5选自 d-6垸氧基、 取代或非取代的苯氧基（苯环上的取代基选自 C 6烷基、 -6烷氧基)、萘 氧基、 四氢萘氧基；
R6选自羟基、 羟基、 -6烷氧基、 C3-8环垸氧基。 为完成本发明的目的， 优选的化合物包括但不限定于如通式 IE所示的化合物
Figure imgf000008_0002
其中， R1选自氢、 Q-6垸基、 d-6烷氧基 氰基、 羧基
R2选自氢、 卤素、 Cw垸基、 Cw垸氧基; Y选自 s、 o
R3选自氢、 -6垸基、 -6烷氧基；
R4选自 H、 d-6烷基；
R5选自 d-6烷氧基、取代或非取代的苯氧基（苯环上的取代基选自 -6垸基、 d-6烷氧基)、 萘 氧基、 四氢萘氧基；
R6选自羟基、 羟基、 d-6烷氧基、 C3-8环垸氧基。 为完成本发明的目的， 优选的化合物包括但不限定于如通式 IF所示的化合物
Figure imgf000009_0001
其中， R1选自氢、 -6烷基、 -6垸氧基、 氰基、 羧基、 卤素；
R2选自氢、 卤素、 C^焼基、 CL6垸氧基；
Y选自 S、 0 .
R3选自氢、 CR6烧基、 d-6垸氧基；
R4选自 H、 CR6烷基；
R5选自 -6垸氧基、取代或非取代的苯氧基（苯环上的取代基选自 Q-6垸基、 Q-6垸氧基)、 萘 氧基、 四氢萘氧基；
R6选自羟基、 羟基、 d-6烷氧基、 C3-8环垸氧基。 为完成本发明的目的， 优选的化合物包括但不限定于如通式 IG所示的化合物:
Figure imgf000009_0002
其中， R1选自氢、 d-6垸基、 -6垸氧基、 氰基、 羧基、 卤素；
R2选自氢、 卤素、 .6垸基、 Ci.6烷氧基；
Y选自 S、 0
R3选自氢、 d-6烷基、 -6垸氧基；
R4选自 H、 -6烷基；
R5选自 -6垸氧基、取代或非取代的苯氧基（苯环上的取代基选自 C 6垸基、 Q-6垸氧基)、 萘 氧基、 四氢萘氧基；
R6选自羟基、 羟基、 d-6烷氧基、 C3-8环烷氧基。 05 001483 为完成本发明的目的， 优选的化合物包括但不限定于如通式 IH所示的化合物:
Figure imgf000010_0001
IH
其中， R1选自氢、 d-6烷基、 -6垸氧基、 氰基、 羧基、 卤素；
R2选自氢、 卤素、 .6烷基、 C 垸氧基；
Y选自 S、 0
R3选自氢、 d-6烷基、 d-6烷氧基；
R4选自 H、 -6垸基；
R5选自 -6烷氧基、 取代或非取代的苯氧基（苯环上的取代基选自 Q-6垸基、 Q-6烷氧基)、 萘 氧基、 四氢萘氧基；
R6选自羟基、 羟基、 d-6烷氧基、 C3-8环烷氧基。
本发明中所述的卤素是氟、 氯和溴。 本发明还提供了制备本发明化合物的方法， 将式 IV化合物与式 V化合物、 式 VI化合物反应生 成的产物， 和式 W化合物缩合， 生成式 ffl化合物， 随后 VIA通过水解、 还原等反应生成通式 K或 X 化合物；或式 VI化合物和式 W化合物先缩合，再连接式 IV化合物与式 V化合物，生成式 Vffl化合物， 随后 VI通过水解、 还原等反应生成通式 Κ或 X化合物。
VII
Figure imgf000010_0002
式中 Α、 Β、 X、 Y、 Rl、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 n的定义同权利要求书 1所述， 且卩、 Q表示 离去基团；
所述的 P、 Q选自 -OH、 卤素。
V和 VI的缩合是四丁基溴化氨作为催化剂， 碱的作用下进行。
IV和 （V +VI) 的缩合是在碱的作用进行。
(IV+ V +VI )和 VII的缩合是在叔丁醇钾存在的条件下进行。
羟肟酸衍生物的制备是将相应的酸在三乙胺存在的条件下和氯甲酸异丁酯反应，再加入羟胺 甲醇溶液。
所述的还原反应是使用 Pd/C氢化。
可使用外消旋无拆分或在合成中使用旋光活性的起始原料来制备式 I化合物的光学纯的异 构体。
本发明因此还涉及含有作为活性成份的本发明化合物和常规药物赋形剂或辅剂的药物组合 物。 通常本发明药物组合物含有 0. 1-95重量％的本发明化合物。
本发明化合物的药物组合物可根据本领域公知的方法制备。用于此目的时， 如果需要， 可将 本发明化合物与一种或多种固体或液体药物赋形剂和 /或辅剂结合， 制成可作为人药或兽药使用 的适当的施用形式或剂量形式。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药， 给药途径可为肠道或非肠道， 如口服、 肌肉、 皮下、 鼻腔、 口腔粘膜、 皮肤、 腹膜或直肠等。
本发明化合物或含有它的药物组合物的给药途径可为注射给药。注射包括静脉注射、肌肉注 射、 皮下注射、 皮内注射和穴位注射等。
给药剂型可以是液体剂型、 固体剂型。 如液体剂型可以是真溶液类、胶体类、 微粒剂型、 乳 剂剂型、 混悬剂型。 其他剂型例如片剂、 胶囊、 滴丸、 气雾剂、 丸剂、 粉剂、 溶液剂、 混悬剂、 乳剂、 颗粒剂、 栓剂、 冻干粉针剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也可以是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药 系统。
为了将单位给药剂型制成片剂， 可以广泛使用本领域公知的各种载体。 关于载体的例子是， 例如稀释剂与吸收剂， 如淀粉、 糊精、 硫酸钙、 乳糖、 甘露醇、 蔗糖、 氯化钠、 葡萄糖、 尿素、 碳酸钙、 白陶土、 微晶纤维素、 硅酸铝等； 湿润剂与粘合剂， 如水、 甘油、 聚乙二醇、 乙醇、 丙 醇、 淀粉浆、 糊精、 糖柴、 蜂蜜、 葡萄糖溶液、 阿拉伯胶浆、 明胶柴、 羧甲基纤维素钠、 紫胶、 甲基纤维素、 磷酸钾、 聚乙烯吡咯烷酮等； 崩解剂， 例如干燥淀粉、 海藻酸盐、 琼脂粉、 褐藻淀 粉、 碳酸氢钠与枸橼酸、 碳酸钙、 聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、 十二烷基磺酸钠、 甲基纤维素、 乙基纤维素等； 崩解抑制剂， 例如蔗糖、 三硬脂酸甘油酯、 可可脂、 氢化油等； 吸收促进剂， 例 如季铵盐、 十二垸基硫酸钠等； 润滑剂， 例如滑石粉、 二氧化硅、 玉米淀粉、 硬脂酸盐、 硼酸、 液体石蜡、 聚乙二醇等。 还可以将片剂进一步制成包衣片， 例如糖包衣片、 薄膜包衣片、 肠溶 包衣片， 或双层片和多层片。
例如为了将给药单元制成丸剂， 可以广泛使用本领域公知的各种载体。 关于载体的例子是， 例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、 Gelucire, 高岭土、 滑石粉等； 粘合剂， 如阿拉伯胶、 黄蓍胶、 明胶、 乙醇、 蜂蜜、 液糖、 米糊或面糊等； 崩解剂， 如琼脂粉、 干燥淀粉、 海藻酸盐、 十二垸基磺酸钠、 甲基纤维素、 乙基纤维素等。
例如为了将给药单元制成胶囊，将有效成分本发明化合物与上述的各种载体混合，并将由此 得到的混合物置于硬的明胶胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物制成微囊剂，混悬于 水性介质中形成混悬剂， 亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。
例如， 将本发明化合物制成注射用制剂， 如溶液剂、 混悬剂溶液剂、 乳剂、 冻干粉针剂， 这 种制剂可以是含水或非水的， 可含一种和 /或多种药效学上可接受的载体、稀释剂、粘合剂、润 滑剂、 防腐剂、 表面活性剂或分散剂。 如稀释剂可选自水、 乙醇、 聚乙二醇、 1， 3-丙二醇、 乙 氧基化的异硬脂醇、 多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外， 为了制备等渗注射 液， 可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、 葡萄糖或甘油， 此外， 还可以添加常规的助溶剂、 缓冲剂、 pH调节剂等。 这些辅料是本领域常用的
此外， 如需要， 也可以向药物制剂中添加着色剂、 防腐剂、 香料、 矫味剂、 甜味剂或其它材 料。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。 本发明化合物药物组合物的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严 重程度， 患者或动物的性别、 年齢、 体重、 性格及个体反应， 给药途径、 给药次数、 治疗目的， 因此本发明的治疗剂量可以有大范围的变化。一般来讲，本发明中药学成分的使用剂量是本领域 技术人员公知的。可以根据本发明化合物组合物中最后的制剂中所含有的实际药物数量，加以适 当的调整， 以达到其治疗有效量的要求， 完成本发明的预防或治疗目的。本发明化合物的每天的 合适剂量范围本发明的化合物的用量为 0. 001— 150mg/Kg体重，优选为 0. 1— 100mg/Kg体重，更优 选为 1一 60mg/Kg体重， 最优选为 2— 30mg/Kg体重。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个， 例如 二、 三或四个剂量形式给药这受限于给药医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方 案。
每一种治疗所需总剂量可分成多次或按一次剂量给药。 本发明的化合物或组合物可单独服 用， 或与其他治疗药物或对症药物合并使用并调整剂量。 药理学研究表明， 本发明的通式 I化合物具有激活 PPAR的活性， 对于因胰岛素耐受引起的 II型糖尿病， 该化合物可以提高机体对胰岛素敏感性， 从而达到治疗的目的。
此外， 随着进一步的研究， 发现 PPAR激动剂对高血压、 高血脂、 动脉粥样硬化、 炎症、 肿 瘤等许多疾病都有作用， PPAR激动剂可以治疗与其有关的疾病。 具体实施方式
以下结合实施例对发明作进一步的说明， 但这些实施例并不限制本发明的范围。 化合物的结构是通过核磁共振 (NMR)或质谱 (MS)或高分辨质谱 (HRMS)来确定的。 NMR位 移 (δ)以百万分之一 (ppm)的单位给出。 m.p.是以 Ό给出的瑢点， 温度未加校正。 柱层析一般使用 200-300 目硅胶为载体。 NMR测定是用 INOVA-500, 测定溶剂为 CDC13、 DMSO-D6， 内标为 TMS， 化学位移是以 ppm作为单位给出。 MS的测定用 VG-ZAB-2F 200C质谱仪。
缩写：
TLC: 薄层色谱；
DMSO: 二甲基亚砜；
CDC13: 氘代氯仿；
DMF: Ν,Ν'-二甲基甲酰胺；
min: 分钟； h: 小时。
实施例 1 :
2-甲氧基 -344-『2- 』引哚基)乙氧基 1苯基 }丙烯酸
Figure imgf000013_0001
a) 甲氧乙酸乙酯
将甲氧乙酸 (38.4ml, 0.5mol)溶于 200ml的乙醇中， 加入 2% (以甲氧乙酸计算)的结晶硫酸铁 4g及 0.5ml的浓硫酸， 加热至回流 20小时， TLC监测反应至终。 停止反应， 浓缩除去大部分的 005 001483 乙醇， 减压蒸馏， 制得无色液体 32g， 产率为 54%。 （Acros:44-45.4°C/9mraHg)
b) 4-(2-溴乙氧基)苯甲醛
将对羟基苯甲醛 (97.696g, 0.9mol)、 1,2-二溴乙垸 (156ml, 1.8mol)和催化量的四丁基溴化铵混 合， 置于 500ml的三口瓶中， 通入氮气， 油浴加热至 100°C， 滴加预先配制的 10%的氢氧化钠 水溶液 (42g, 1.05mol), 加完后持续反应 7小时， TLC监测反应完全。 将反应物倾入水中， 用乙 醚萃取， 饱和食盐水洗， 将有机层用无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩， 得粗产物， 通过硅胶色 谱法将其纯化， 流动相为石油醚:乙酸乙酯 =7:1， 得白色固体 105克， 产率为 57.3%。
c) 4-[2-(1-吲哚基)乙氧基]苯甲醛
将吲哚 (2.67g， 22.8mmol)和粉状氢氧化钾 (1.919g, 34.2mmol)溶解于 20ml的二甲基亚砜， 10 分钟后加入 4-(2-溴乙氧基)苯甲醛 (5.74g, 25mmol)， 在室温下反应 3小时， TLC监测反应至终。 将反应液倾入水中， 乙酸乙酯萃取， 有机层用无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩， 得粗产物， 通 过硅胶色谱法将其纯化， 流动相为石油醚:乙酸乙酯 =4:1， 得白色固体 3.326g， 产率为 55 % , m. p.: 92.8~93.6。C。
'HNMRCCDCb, 300MHz) δ ppm: 9.863(s, 1H, CHO), 7.79 l(d, 2H, J=8.7Hz, ArH), 7.64 l(d, 1H, J=8.1Hz, ArH), 7.413(d, 1H, J=8.1Hz, ArH), 7.256(d, 1H， J=7.2Hz, ArH), 7.207(d, 1H, J=3.3Hz， ArH), 7.128(d, 1H, J-7.2Hz, ArH), 6.935(d, 2H, J=8.7Hz, ArH), 6.528(d, 1H, J=3.3Hz, ArH), 4.572(t, 2H, J=8.4Hz, -OCH2-), 4.359(t, 2H, J=8.4Hz, -NCH2 -)
d) 2-甲氧基 -3{4-[[2-(l-吲哚基)乙氧基]苯基]丙烯酸
将 4-[2-(1-吲哚基)乙氧基]苯甲醛 (2.122g, 8mmol)和甲氧乙酸乙酯 (0.945g， 8mmol)溶于 20 ml 的干燥 DMF中， 于冰浴下慢慢滴加叔丁醇钾的叔丁醇溶液 8ml (浓度为 lmol/L), 室温下搅拌 4 小时， 结束反应， 用冰醋酸调反应液 pH=7， 倾入水中， 乙酸乙酯萃取， 有机层用无水硫酸钠干 燥， 过滤， 减压浓缩， 得粗产物， 通过硅胶色谱法将其纯化， 流动相为石油醚:乙酸乙酯 =6:1， 得白色固体 1.536 g， 产率为 52.6 %。
取该化合物 0.8g溶于 30ml的乙醇中， 加入 20ml 10%的氢氧化钠的水溶液， 加热回流 3小 时， 蒸除溶剂， 盐酸调节 pH=l， 倾入水中， 乙酸乙酯萃取， 有机层用无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩， 残余物用乙酸乙酯 /石油醚重结晶， 得本标题化合物， 为米黄色细针状固体 553mg， 产率为 74.9%， m.p.: 140-143°C c
1HNMR(DMS0, 300ΜΗζ) δ ppm: 7.67 l(d, 2H, J=8.7Hz, ArH), 7.562-7.512(t, 2H, ArH), 7.415(d, 1H, J=3.3Hz, ArH), 7.132(t, 1H, J=7.5Hz, ArH), 7.006 (t, 1H, J=7.5Hz, ArH), 6.904(d, 2H, J=8.7Hz, ArH), 6.853(s, 1H, =CH-), 6.430(d, 1H, J=3.3Hz, ArH), 4.586(t, 2H, J=5.1Hz, -OCH2-)， 4.316(t, 2H, J=5.1Hz, -NCH2 -), 3.647(s, 3H, OCH3) T N2005/001483
MS (FAB): 338(M+1), 337(M), 144,130
HRMS (FAB): C20Hi9NO4(M), 实测值： 337.132339(M), 计算值： 337.131408(M) 实施例 2:
2-乙氧基 -3-{4-「2-(1』引哚基)乙氧基 1苯基 }丙烯酸
Figure imgf000015_0001
a) 乙氧乙酸乙酯
将乙氧乙酸 (28.3ml, 0.3mol)溶于 200ml的乙醇中， 按照实施例 la)项所述方法， 制得乙氧乙 酸乙酯， 为无色液体 28g， 产率为 70.6%。 (Acros:156°C)
b) 2-乙氧基 -3-{4-[2-(1-吲哚基)乙氧基]苯基 }丙烯酸
按照实施例 Id)所述方法， 用 4-[2-(1-吲哚基)乙氧基]苯甲醛 (1.592g， 6mmol)和乙氧乙酸乙酯 (0.872g， 6.6 irnnol)制得本标题化合物， 为白色结晶 391mg， 缩合、 水解两步产率为 40.3%， m.p.: 134-147°C。
lHNMR(DMSO, 300MHz) δ ppm: 7.705(d, 2H, J=8.7Hz, ArH), 7.560-7.510(t, 2H, ArH), 7.453(d, IH, J-3.3HZ, ArH), 7.130(t, IH, J=7.8Hz, ArH), 7.005(t, IH, J-7.8Hz, ArH), 6.900(d, 2H, J=8.7Hz, ArH), 6.858(s, IH, =CH-), 6.428(d, IH, J=3.3Hz, ArH), 4.568(t, 2H, J=5.1Hz, -OCH2 -), 4.314(t, 2H, J=5.1Hz, -NCH2-), 3.902(q, 2H, J=7.2Hz, OCH2-), 1.231(t, 3H, J=7.2Hz, -CH3)
MS (FAB): 352(M+1), 351(M), 144,130
HRMS (FAB): C21H2iN04(M), 实测值： 35U44875(M),计算值： 35U47058(M) 实施例 3:
2-苯氧基 -3-{4-「2-(l-吲哚基)乙氧基 1苯基 }丙烯酸
Figure imgf000015_0002
a) 苯氧乙酸乙酯
将苯酚 (9.882g, 105mmol)、 无水碳酸钾 (20.73g, 150mmol)溶于 50ml的丙酮中， 于室温下慢 慢滴加氯乙酸乙酯 (10.75ml， 100ml), 并在室温下持续反应 8小时， TLC监测反应完全。 将反应 混合物过滤， 滤液蒸除溶剂， 减压蒸馏， 得无色液体 11.417g， 产率为 63.4%。 （136°C/19ramHg) N2005/001483 b) 2-苯氧基 -3- {4-[2-(1-吲哚基)乙氧基]苯基 }丙烯酸
按照实施例 Id)所述方法， 用 4-[2-(1-吲哚基)乙氧基]苯甲醛 (366mg, 1.38mmol)和苯氧乙酸乙 酯 (249mg, 1.38mmol)制得本标题化合物，为白色结晶 107mg，缩合、水解两步产率为 25 %， m.p.: 147.2-149.7°C o
1HNMR(CDC13, 300ΜΗζ) δ ppm: 7.617(d, 2H, J=8.7Hz, ArH), 7.414-7.213 (m, 6H, ArH), 7.173(d, 1H: J=3.3Hz, ArH), 7.103(t, IH, J=7.5Hz, ArH), 7.052(s, IH, =CH-)， 7.00 l(t, IH, J-7.5Hz, ArH), 6.783(d, 2H, J=8.7Hz, ArH), 6.495(d, IH, J=3.3Hz, ArH), 4.508(t, 2H, J=5.7Hz, -OCH2-), 4.263(t, 2H, J=5.7Hz, -NCH2-)
MS (EI): 399(M), 144,130 实施例 4:
2-苯氧基 -3-i4-f2-(l-吲哚基)乙氧基 1苯基)丙烯羟肟酸
Figure imgf000016_0001
a) 羟胺甲醇溶液
将羟胺盐酸盐 (139mg, 2mmol)溶于 5ml无水甲醇， 加入等当量的氢氧化钾固体， 于室温搅拌 10分钟以后， 滤除析出的固体， 滤液备用。
b) 2-苯氧基 -3-{4-[2-(1-吲哚基)乙氧基]苯基 }丙烯羟肟酸
将 2-苯氧基 -3-{4-[2-( 1-吲哚基）乙氧基]苯基 }丙烯酸 (200mg, 0.5mmol)及三乙胺 (55mg, 0.5mmol)溶于 10ml四氢呋喃， 慢慢滴加氯甲酸异丁酯 (68rrig, 0.5mmol)， 持续搅拌 10分钟， 滤除 析出的固体， 而后往滤液中一次性加入预制的羟胺甲醇溶液， TLC监测反应完全， 常规后处理， 减压柱分离， 得白色固体 69mg， 产率为 33 % , m.p.: 104-108°C。
Figure imgf000016_0002
300MHZ) δ ppm: 10.975(s, IH, -OH), 8.982(s, IH, -OH), 7.533-7.493(dd, 4H, ArH), 7.377(d, IH, ArH), 7.295(t, 2H, ArH), 7.105(t, IH, ArH), 7.029-6.939(m, 5H, ArH, =CH-)， 6.838(d, 2H, J 9.0Hz, ArH), 6.404(d, IH, ArH), 4.527(t, 2H, J=5.4Hz, -OCH2-), 4.263(t, 2H, J=5.4Hz, -NCH2-). MS (ESI): 415(M+1), 102 实施例 5 :
2-fa-萘氧基 )-3-{4-「2-Π-吲哚基)乙氧基 1苯基)丙烯酸
Figure imgf000017_0001
a) α _萘氧乙酸乙酯
按照实施例 3a)所述方法， 用 ct-萘酚 (14.417g, lOOmmol)制得浅棕色固体 α-萘氧乙酸乙酯 15.324g, 产率为 66.6%。
b) 2-(α-萘氧基 )-3-{4-[2-(1-吲哚基)乙氧基]苯基 }丙烯酸
按照实施例 Id)所述方法，用 4-[2-(1-吲哚基)乙氧基]苯甲醛 (1.592g, 6mmol)和 α -萘氧乙酸乙 酯 (1.52g， 6.6mmol)制得本标题化合物， 为白色结晶 543mg，缩合、水解两步产率为 20.1 %， m.p.:
115-117°C c
'HNMR(DMSO, 300MHZ) δ ppm: 8.312-8.280(m, 1H, ArH), 7.912-7.880(m, 1H, ArH), 7.569-7.459(m, 7H, ArH), 7.338(d, 1H, J=3.3Hz, ArH), 7.280(t, 1H, ArH), 7.222(s, 1H, =CH-), 7.104(t, 1H, ArH), 6.968(t, 1H, ArH), 6.778(d, 2H, ArH), 6.690(d, 1H， ArH), 6.378(d, 1H, J=3.3Hz, ArH), 4.484(t， 2H, J=5.4Hz， -OCH2-), 4.218(t, 2H, J=5.4Hz, -NCH2-).
MS (FAB): 450(M+1), 144, 130 实施例 6:
2-Π3-萘氧基 )-3-{4-「2-(l-B引哚基)乙氧基 1苯基丙烯酸
Figure imgf000017_0002
a) β-萘氧乙酸乙酯
按照实施例 3a)所述方法， 用 β-萘酚 (47.58g，330mmol)白色固体 β-萘氧乙酸乙酯 54g， 产率 为 7U %。
b) 2-(β-萘氧基 )-3-{4-Γ2-(1-吲哚基)乙氧基 1苯基 }丙烯酸
按照实施例 Id)所述方法， 用 4-[2-(1-吲哚基)乙氧基]苯甲醛 (2.918g, llmmol)和 β -萘氧乙酸 乙酯 (2.763g, 12mmol)得 2-(β-萘氧基 )-3-{4-[2-(1-吲哚基)乙氧基]苯基 }丙烯酸乙酯，同时得另一白 色固体 57mg， 产率为 1.0%， m.p.: 119.7-121.9°C， 该化合物为 2-(β -萘氧基) -3-{4-[2-(1-吲哚基) 乙氧基]苯基 }丙烯酸叔丁醇酯， 1HNMR(CDC13， 300MHz) δ ppm: 7.819-7.789(m, 2H, ArH), 7.666-7.591(m, 4H, ArH), 7.412-7.088(m, 9H, ArH, -CH=), 6.767(d, 2H, ArH), 6.48 l(d, 1H, ArH), 4.491(t, 2H, -C¾), 4.247(t, 2H, -CH2), 1.316(s, 9H, 3 X -CH3). MS (EI): 505(M). N2005/001483 将 2-(β-萘氧基 )-3-{4-[2-(l，吲哚基)乙氧基]苯基 }丙烯酸乙酯水解制得本标题化合物， 为白色 结晶 2.613g， 缩合、 水解两步产率为 52.8%， m.p.: 200-210°C。
^MRCCDCls, 300MHz) δ ppm: 7.829-7.767(t, 2H, ArH), 7.646(d, 2H, J=8.7Hz, ArH), 7.613-7.063(m, 11H, ArH), 6.770(d, 2H, J=8.7Hz, ArH), 6.478(d, 1H， ArH), 4.49 l(t, 2H, J=5.7Hz, -OCH2-)， 4.249(t, 2H, J=5.7Hz, -NCH2-)
MS (FAB): 450(M+1), 449(M), 144,130 实施例 7:
2-φ-萘氧基 )-344-「2-α-吲哚基)乙氧基 1苯基 }丙酸
Figure imgf000018_0001
将 6b)中所得的 2-(β-萘氧基 )-3-{4-[2-(1』引哚基)乙氧基]苯基 }丙烯酸乙酯 lg溶于 50ml的无 水乙醇中， 并加入 1小勺 10%Pd/C(100mg)， 中压氢化处理 (压力为 3.5bar)， 用加热套加热至 70 V ,持续反应 2天，常压柱层析分离 (PE:EA=4:1)，得产物 2-(β-萘氧基 )-3-{4-[2-(l-H引哚基)乙氧基] 苯基 }丙酸乙酯 580mg， 产率为 58% , m.p.: 76-81 °C.取该化合物 280mg直接进行水解， 将其溶于 50ml的乙醇中， 加入 20ml 10%的氢氧化钠的水溶液， 加热回流 3小时， 蒸除溶剂， 盐酸溶液调 pH值为 1， 倾入水中， 乙酸乙酯萃取， 有机层用无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩， 残余物用 乙酸乙酯 /石油醚重结晶，制得本标题化合物，为米黄色固体 176mg，产率为 62.5%， m.p.: 102-104 °C。
1HNMR(DMS0, 300MHz) S ppm: 7.727(t, 2H, ArH), 7.63 l(d, 1H, ArH), 7.506(d, 2H, J=8.7Hz, ArH), 7.377(d, 1H, J=3.3Hz, ArH), 7.350(d, IH, ArH), 7.260(t, 1H, ArH), 7.193(d, 2H, ArH), 7.128-6.959(m， 4H, ArH), 6.747(d, 2H, J=8.7Hz, ArH), 6.403(d, IH, J-3.3Hz, ArH), 4.726-4.698(m, IH, -OCH-), 4.505(t, 2H, J=5.1Hz, -OCH2-)， 4.198(t, 2H, J=5.1Hz, -NCH2 -), 3.144-2.979(m, 2H; ArCH2-)
MS (FAB): 452(M+1), 451(M), 185, 144, 130, 93 实施例 8:
2-(3-甲基苯氧) -3-ί442-(2-甲基 -1-吲哚基)乙氧基 1苯基)丙烯酸
Figure imgf000018_0002
a) 4-[2-(2-甲基 -1-吲哚基)乙氧基]苯甲醛
按照实施例 lc)所述方法， 用 2-甲基吲哚 (13.12g, lOOmmol)制得 4-[2-(2-甲基 -1』引哚基)乙氧 基]苯甲醛， 无色针状固体 7.534g， 产率为 27%。
'HNMRCDMSO, 300MHZ) δ ppm: 9.825(s, IH, CHO), 7.803(d, 2H, J=8.7Hz, ArH), 7.460(d, IH, J=8.1Hz, ArH), 7.396(d, IH, J=8.1Hz, ArH), 7.034(t, IH, J=8.1Hz, ArH), 7.034(d, 2H, J=8.7Hz, ArH), 6.958(t, IH, J=8.1Hz, ArH), 6.194(s, IH, ArH), 4.544(t, 2H, J= 5.4Hz, -OCH2-), 4.362(t, 2H, J=5.4Hz, -NCH2-)5 2.468(s, 3H, -CH3)
b) 2-(3-甲基苯氧) -3-{4-[2-(2-甲基小吲哚基)乙氧基]苯基 }丙烯酸
按照实施例 Id)所述方法， 用 4-[2-(2-甲基 -1-吲哚基)乙氧基]苯甲醛 (0.978g， 3.5mmol)和 3- 甲基苯氧乙酸乙酯 (1.2g, 6mmol)制得本标题化合物， 为白色结晶 147mg， 缩合、 水解两步产率为 37.7% , m.p.: 148-150°C。
'HNMR(DMSO, 300MHZ) δ ppm: 12.937(s, IH, -COOH), 7.598(d, 2H, J=9.0Hz, ArH), 7.410(d, IH, ArH), 7.380(d, IH, ArH), 7.303(s, IH, ArH), 7.158(t, IH, ArH), 7.023(t, IH, ArH), 6.935(s, IH, ArH), 6.849(d, 2H, J=9.0Hz, ArH), 6.819(d, IH, ArH), 6.740(s, IH, =CH-)， 6.69 l(dd, IH, ArH), 6.166(s, IH, ArH), 4.483(t, 2H, J=5.1Hz, -OCH2-), 4.240(t, 2H, J=5.1Hz, -NCH2-), 2.425(s, 3H， -CH3), 2.243(s, 3H, -CH3)
MS (ESI): 428(M+1), 326, 308(100), 250, 203
HRMS (FAB): C27H25N04 (M), 实测值 : 427.176712(M), 计算值： 427.178359(M) 实施例 9:
2-(3-甲基苯氧) -344-「2-(2-甲基 -1』引哚基)乙氧基 1苯基)丙酸
Figure imgf000019_0001
按照实施例 7所述方法，用 8b)中所得 2-(3-甲基苯氧) -3-{4-[2-(2-甲基 -1-吲哚基)乙氧基]苯基 } 丙烯酸乙酯制得本标题化合物， 为粉色固体 212mg， 还原、 水解两步产率为 47.7%， m.p.: 76-78
°C。
!HNMR^DMSO, 300ΜΗζ) δ ppm: 7.440-7.357(m, 2H, ArH), 7.170(d, IH, ArH), 7.110-7.007(m, 3H, ArH), 6.944(t, IH, ArH), 6.779-6.562(m, 5H, ArH), 6.179(s, IH, ArH), 4.782-4.765(m, IH, -OCH-), 4.482(t, 2H, -OCH2-), 4.187(t, 2H, -NCH2 -), 3.042-3.015(m, 2H, ArCH2-), 2.407(s, 3H, -CH3), 2.203(s, 3H, -CH3) MS (ESI): 430(M+1), 368, 326(100), 308
HRMS (FAB): C27H27N04 (M), 实测值 : 429.192307(M), 计算值： 429.194009(M) 实施例 10:
2-〔4-甲氧基苯氧) -3-ί4-Γ2-(~2-甲基 -1』引哚基)乙氧基 1苯基 }丙酸
Figure imgf000020_0001
按照实施例 8， 9所述方法， 用 4-[2-(2-甲基 -1-Π引哚基)乙氧基]苯甲醛 (2.235g, 8mmol)和 4-甲 氧基苯氧乙酸乙酯 (1.85g, 8.8mmol)制得本标题化合物， 为粉色固体 161mg， 缩合， 还原， 水解三 步产率为 7.4%， m.p.: 109-111 °C。
1HNMR(DMSO, 300ΜΗζ) δ ppm: 7.428(d, 1H, ArH), 7.387(d, 1H, ArH), 7.168(d, 2H, ArH), 7.033(t, 1H, ArH), 6.944(t, 1H, ArH), 6.798-6.704(m, 6H, ArH), 6.178(s, 1H, ArH), 4.709-4.666(m, 1H, -OCH-), 4.482(t, 2H, J=5.1Hz, -OCH2 -), 4.188(t, 2H, J=5.1Hz, -NCH2 -), 3.643(s, 3H, -OCH3), 3.084-2.948(m, 2H, ArCH2 -), 2.447(s, 3H, -CH3)
MS (FAB): 446 (M+l), 445(M , 207, 158, 144, 115, 93 实施例 11:
2-(β-萘氧基 )-3- -[2-(2-甲基 -1-吲哚基)乙氧基 Ί苯基丙烯酸
Figure imgf000020_0002
按照实施例 Id)所述方法，用 4-[2-(2-甲基 -1-吲哚基)乙氧基]苯甲醛 (2.79g, lOmmol)和 β -萘氧 乙酸乙酯 (2.532g, llmmol)制得本标题化合物， 为棕色固体 192mg， 缩合、 水解两步产率为 40.7 % , m.p.: 112-115。C。
iHNMR MSO, 300MHz) δ ppm: 7.864-7.810(m, 2H, ArH), 7.713(d, 1H, ArH), 7.556(d, 1H, ArH), 7.457-7.302(m, 4H, ArH, 1 X=CH-), 7.252(dd, 1H， ArH), 7.177-7.145 (m, 2H, ArH), 7.004(t, 1H， ArH), 6.919(t, 1H, ArH), 6.795(d, 2H, ArH), 6.144(s, 1H, ArH), 4.453(t, 2H, J-5.1Hz, -OCH2-), 4.197(t, 2H, J=5.1Hz, -NCH2-), 2.402(s, 3H， -CH3)
MS (FAB): 464 (M+l), 463(M), 158, 144 实施例 12:
2-ίβ-萘氧基 )-3-ί4-Γ2-(2-甲基 -1-B引哚基)乙氧基 1苯基 }丙酸
Figure imgf000021_0001
按照实施例 7所述方法， 用 11中所得 2-(β-萘氧基 )-3-{4-[2-(2-甲基 -1』引哚基)乙氧基]苯基 } 丙烯酸乙酯制得本标题化合物， 为白色细针状晶体 102mg， 还原、水解两步产率为 21.5% , m.p.: 102-105。C。
1HNMR(DMSO, 300ΜΗζ) δ ppm: 7.757-7.697(m, 2H, ArH), 7.64 l(d, IH, ArH), 7.424-7.344(m, 3H, ArH), 7.264(t, IH, ArH), 7.186(d, 2H, J=8.4Hz, ArH), 7.061-6.994(m, 3H, ArH), 6.930(t， IH, ArH), 6.734(d, 2H, J=8.4Hz, ArH), 6.163(s, IH, ArH), 4.689-4.670(m, IH, -OCH-), 4.458(t, 2H, J=5.1Hz, -OCH2-)， 4.160(t, 2H, J=5.1Hz, -NCH2-), 3.134-2.941(m, 2H, ArCH2-), 2.427(s, 3H, -CH3).
MS (FAB): 466 (M+l), 465(M), 158, 144
实施例 13:
2-乙氧基 -3-{4-『2-(1-(7-氮杂吲哚基)乙氧基)苯基 1丙烯酸
Figure imgf000021_0002
a) 4-[2-(1-(7-氮杂吲哚基))乙氧基]苯甲醛
按照实施例 lc)所述方法， 用 7-氮杂吲哚 (2.363g， 20mmol)制得 4-[2-(1-(7-氮杂吲哚基))乙氧， 基]苯甲醛， 白色固体 4.057g， 产率为 76.2%， m.p.: 68-70 °C o
1HNMR(DMSO, 300ΜΗζ) δ ppm: 9.833(s, IH, CHO), 8.245(d, 2H, ArH), 7.961(d, IH, ArH), 7.814(d, 2H, J=8.7Hz, ArH), 7.625(d, IH, J=3.3Hz, ArH), 7.097(d, 2H, J=8.7Hz, ArH), 7.082(d, IH, ArH), 6.476(d, IH, J=3.3Hz, ArH), 4.675(t, 2H, J=5.1Hz, -OCH2-), 4.473(t, 2H， J=5.1Hz, -NCH2-) b) 2-乙氧基 -3-{4-[2-(l-(7-氮杂吲哚基)乙氧基)苯基]丙烯酸
按照实施例 Id)所述方法，用 4-[2-(1- (7-氮杂吲哚基))乙氧基]苯甲醛 (1.622g, 6mmol)和乙氧乙 酸乙酯 (0.872g， 6.6mmol)制得本标题化合物， 白色固体 147mg， 缩合、 水解两步产率为 11.6%， m.p.: 135-139°C。
^MRiDMSO^OOMHz) δ ppm: 8.246(d, IH, J=4.8Hz, ArH), 7.962(d, IH, J=7.8Hz, ArH), 7.705(d, 2H, J=8.7Hz, ArH), 7.608(d, IH, J=3.6Hz, ArH), 7.088(dd, IH, J=7.8Hz, J=4.8Hz, ArH), 6.926(d, 2H, J=8.7Hz, ArH), 6.857(s, IH, =CH-)， 6.472(d, IH, J=3.6Hz, ArH), 4.642(t, 2H, J=5.4Hz, -OCH2-), 05 001483
4.379(t, 2H, J=5.4Hz, -NCH2-), 3.905(q, 2H, J=6.9Hz, -OCH2-)， 1.233(t, 3H, -CH3).
MS (FAB): 353 (M+l), 352(M), 145， 93
HRMS (FAB): C20H21N2O4(M+l), 实测值： 353.152184(M+1), 计算值： 353.150132(M+1) 实施例 14:
2-乙氧基 -3-Μ-Γ2-Π-(7-氮杂吲哚基)乙氧基)苯基 1丙酸
Figure imgf000022_0001
按照实施例 7所述方法， 用 13中所得 2-乙氧基 -3-{4-[2-(1-(7-氮杂 Β引哚基)乙氧基)苯基]丙烯 酸乙酯制得本标题化合物， 白色细针状固体 187mg， 产率为 66.9%， ra.p.: 124-126°C。
'HNMRCDMSO, 300MHZ) δ ppm: 8.246(dd, 1H， J=5.1Hz, J=1.5Hz, ArH), 7.959(dd, IH, J=7.5Hz, J=1.5Hz, ArH), 7.606(d, IH, J=3.3Hz, ArH), 7.090(d, 2H, J=8.7Hz, ArH), 7.076(d, IH, J=7.5Hz, ArH), 6.805(d, 2H, J=8.7Hz, ArH), 6.470(d, IH, J=3.3Hz, ArH), 4.620(t, 2H, J=5.4Hz, -OCH2 -), 4.300(t, 2H, J=5.4Hz, -NCH2-), 3.927-3.883(q, IH, -OCH-), 3.502-3.209(m, 2H, ArCH2-), 2.878-2.721(m, 2H, -OC¾-)， 1.008(t, 3H, -CH3).
MS (FAB): 355 (M+l), 246, 185, 137， 93
HRMS (FAB): C20H23N2O4 (M+l), 实测值： 355.165161(M+1),计算值： 355·165782(Μ+1) 实施例 15:
2-(4-甲基苯氧基) -3-{442-(1-(7-氮杂吲哚基)乙氧基)苯基 1丙烯酸
Figure imgf000022_0002
按照实施例 Id)所述方法， 用 4-[2-(1-(7-氮杂吲哚基))乙氧基]苯甲醛 (0.932g, 3.5mmol)和 4- 甲基苯氧乙酸乙酯 (1.02g, 5.25mmol)制得本标题化合物， 白色固体 138mg， 缩合、 水解两步产率 为 30.5% , m.p.: 187-190°C。
1HNMR(DMSO, 300ΜΗζ) δ ppm: 8.225(d, IH, ArH), 7.942(dd, IH, ArH), 7.609(d, 2H, J=8.7Hz, ArH), 7.577(d, IH, J=3.3Hz, ArH), 7.304(s, IH, =CH-), 7.102-7.052(m, 3H, ArH), 6.905(d, 2H, J=8.7Hz, ArH), 6.806(d, 2H, ArH), 6.449(d, 1H， J=3.3Hz, ArH), 4.613(t, 2H, J=5.4Hz, -OCH2-), 4.354(t, 2H, J=5.4Hz, -NCH2-), 2.216(s, 3H, -CH3) MS (ESI): 415(M+1)， 397, 353(100), 326, 203
HRMS (FAB): C25H23N204 (M+l), 实测值 : 415.165710(M+1),计算值 : 415.165782(M+1) 实施例 16:
2-(4-甲基苯氧基) -3-{442-(l-(7-氮杂吲哚基)乙氧基)苯基 Ί丙酸
Figure imgf000023_0001
按照实施例 Ί所述方法， 用 15 中所得 2-(4-甲基苯氧基) -3-{4-[2-(1-(7-氮杂 d引哚基)乙氧基) 苯基]丙烯酸乙酯制得本标题化合物， 白色细针状固体 174mg， 还原、 水解两步产率为 37%， m.p.: 109-115。C。
1HNMR(DMSO, 300ΜΗζ) δ ppm: 8.240(d, IH, ArH), 7.953(d, IH, ArH), 7.593(d, IH, J=3.3Hz, ArH), 7.177(d, 2H, ArH), 7.087(d, IH, ArH), 7.071(d, IH, ArH), 7.014(d, IH, ArH), 6.837-6.794(m, 2H, ArH), 6.689(d, 2H, ArH), 6.459(d, IH, J=3.3Hz, ArH), 4,780-4.738(m, ΙΗ,-OCH-), 4.612(t, 2H, J-5.4Hz, -OC¾-)， 4.300(t, 2H, J=5.4Hz, -NCH2 -), 3.058-3.021(m, 2H, ArC¾-)， 2.176(s, 3H, -CH3) MS (ESI): 417(M+1, 100), 385, 353， 311
HRMS (FAB): C25H25N204 (M+l), 实测值： 417.180962(M+1), 计算值： 417.181433(M+1) 实施例 17:
2-乙氧基 -3-{4-「2-(5-甲氧基小吲哚基)乙氧基 1苯基 }丙烯酸
Figure imgf000023_0002
a) 4-[2-(1-(5-甲氧基吲哚))乙氧基]苯甲醛
按照实施例 lc)所述方法， 用 5-甲氧基吲哚 (4.415g, 30mmol)制得 4-[2-(1-(5-甲氧基吲哚))乙 氧基]苯甲醛， 白色固体 2.412g， 产率为 33.9 % , m. p.: 96-98°C。
1HNMR(DMSO, 300ΜΗζ) δ ppm: 9.833(s, IH, CHO), 7.819(d, 2H, J=8.7Hz, ArH), 7.449(d, IH, J=8.7Hz, ArH), 7.367(d, IH, J=3.3Hz, ArH), 7.059(d, 2H, J=8.7Hz, ArH), 7.023(d, IH, J=2.4Hz, ArH), 6.773(dd, IH, J=8.7Hz, J=2.4Hz, ArH), 6.338(d, IH, J=3.3Hz, ArH), 4.55 l(t, 2H, J=5.1Hz, -OCH2-)， 4.378(t, 2H, J=5.1Hz, -NCH2-), 3.727(s, 3H， -OCH3)
b) 2-乙氧基 -3-{4-[2-(5-甲氧基小吲哚基)乙氧基]苯基 }丙烯酸 按照实施例 Id)所述方法， 用 4-[2-(1-(5-甲氧基吲哚)乙氧基)苯甲醛 (590mg, 2mmol)和乙氧乙 酸乙酯 (396mg, 3mmd)得 2-乙氧基 -3-{4-[2-(5-甲氧基小吲哚基)乙氧基]苯基 }丙烯酸乙酯 316mg， 产率为 38.6%。
^MRCDMSO, 300MHz) δ ppm: 7.720(d, 2H, ArH), 7.440(d, IH, ArH), 7.358(d, IH, ArH), 7.023(d, IH, ArH), 6.905(d, 2H, ArH), 6.872(s, IH, -CH=), 6.772(dd, IH, ArH), 6.332(d, IH, ArH), 4.519(t, 2H, -CH2), 4.292(t， 2H, -CH2), 4.190(q, 2H, -CH2), 3.895(q, 2H, -CH2), 3.729(s, 3H, -CH3), 1.277-1.218(m, 6H, 2X-CH3).
将 2-乙氧基 -3-{4-[2-(5-甲氧基小吲哚基)乙氧基]苯基 } 烯酸乙酯水解制得本标题化合物， 白色固体 146mg， 产率为 78.4%， m.p.: 167-170°C。
'HNMR(DMSO, 300MHZ) δ ppm: 7.707(d, 2H, ArH), 7.440(d, IH, ArH), 7.358(d, IH, ArH), 7.023(d, IH, ArH), 6.896(d, 2H, ArH), 6.856(s, IH, -CH=), 6.772(dd, IH, ArH), 6.332(d, IH, ArH), 4.517(t, 2H, -CH2), 4.288(t, 2H, -C¾), 3.907(q， 2H, -CH2), 3.729(s, 3H, -OCH3), 1.233(t, 3H, -CH3)
HRMS (FAB): C22H23N05 (M), 实测值： 381.159950(M),计算值： 381.157623(M) 实施例 18:
2-( β -萘氧基) -3-{4-[2-(5-甲氧基 -1-吲哚基)乙氧基]苯基 }丙烯酸
Figure imgf000024_0001
按照实施例 Id)所述方法， 用 4-[2-(1-(5-甲氧基吲哚))乙氧基]苯甲醛 (1.181g, 4mmol)和 β -萘 氧乙酸乙酯 (1.013g, 4.4mmol)制得本标题化合物，浅黄色固体 431mg，缩合、水解两步产率为 22.4 %， m.p.: 102-104 °C。
^MRCDMSO, 300MHz) δ ppm: 7.926(d, IH, ArH), 7.873(d, IH, ArH), 7.795(d, 1H， ArH), 7.673(d, 2H, J=8.7Hz, ArH), 7.472-7.243(m, 6H, ArH), 7.001 (d, IH, J=2.4Hz, ArH), 6.878(d, 2H， J=8.7Hz, ArH), 6.739(dd, IH, J=9Hz, J=2.4Hz, ArH), 6.300(d, 1H， J=3.3Hz, ArH), 4.471 (t, 2H, J=5.1Hz, -OCH2 -), 4.245(t, 2H, J=5.1Hz, -NCH2 -), 3.708(s, 3H, OCH3).
MS (FAB): 480(M+1), 479(M), 185,174, 160, 93
HRMS (FAB): C30H26NO(M+1), 实测值： 480.181594(M+1), 计算值： 480.181098(M+1) 实施例 19:
2-乙氧基 -3-{4-[2-(5-氰基 -1』引！ ¾基)乙氧基]苯基 }丙酸 T N2 05/001483
Figure imgf000025_0001
a) 5-氰基 -1-吲哚 -乙醇
在 250ml 茄型瓶中， 将 5-氰基吲哚 (14.2g, lOOmmol)及氢氧化钾 (8.4g, 150mmol)溶于 40mlDMSO中， 搅拌 10分钟后， 往其中加入 2-溴乙醇， 并升温至 40°C持续反应 6小时， 将反应 液倾入水中， 乙酸乙酯萃取， 有机层用无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩， 残液用乙酸乙酯 /石油醚 重结晶， 得白色固体 10.292g， 产率为 55%， m.p.: 76-77°C。
b) 5-氰基 -1-吲哚-乙醇甲磺酸酯
在 100ml茄型瓶中， 将 5-氰基 -1 -吲哚 -乙醇 (1.368g, 7.3mmol)、 三乙胺 (1.336g, 13.2mmol)溶 于 20ml二氯甲烷， 并往其中滴加甲磺酰氯 (1.515g, 13.2mmol), 于室温持续搅泮 4小时， 结束反 应， 将二氯甲烷蒸除， 将滤液倾入水中， 乙酸乙酯萃取， 有机层干燥， 浓缩， 用乙酸乙酯 /石油 醚重结晶， 得橙黄色固体 1.367g， 产率为 70.4%， m.p.: 106-108°C。
c) 2-乙氧基 -3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯
按照实施例 10所述方法,用 4-苄氧苯甲醛 (10.61g, 50mmol)与乙氧乙酸乙酯 (6.872g, 52mmol) 制得 2-乙氧基 -3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯， 无色液体 3.575g， 缩合、 还原两步产率为 30.2%。
d) 2-乙氧基 -3-{4-[2-(5-氰基 -1-吲哚基)乙氧基]苯基 }丙酸
在 100ml茄型瓶中加入原料 5-氰基 -1-吲哚-乙醇甲磺酸酯 (529mg, 2mmol)、 2-乙氧基 -3-(4-羟 基苯基)丙酸乙酯 (477mg, 2mmol), 碳酸钾 (829mg, 6mmol)及硫酸镁 (144mg, 1.2mmol)， 而后加入 20ml无水乙腈使溶解， 加热回流 10小时， TLC监测反应完全。 结束反应， 过滤， 滤液浓缩， 加 入水， 乙酸乙酯萃取，有机层浓缩，残余物经减压柱分离得无色液体 2-乙氧基 -3-{4-[2-(5-氰基 -1- 吲哚基)乙氧基]苯基 }丙酸乙酯 730mg， 产率为 89.8%， 将该化合物溶于乙醇 /10%氢氧化钠溶液 中水解， 制得本标题化合物， 白色固体 378mg， 产率为 56%。 m.p.: 133-139°C。
1HNMR(DMSO, 300ΜΗζ) δ ppm: 8.063(s, 1H, ArH), 7.741(d, 1H, ArH), 7.624(d, 1H, ArH), 7.476(d, 1H, ArH), 7.073(d, 2H, J=8.7Hz, ArH), 6.738(d, 2H, J=8.7Hz, ArH), 6.597(d, 1H, ArH), 4.610(t, 2H, J=5.1Hz, -OCH2 -), 4.24 l(t, 2H， J=5.1Hz, -NCH2 -), 3.904-3.863(m, 1H, CH), 3.514-3.188(m, 2H, -CH2), 2.866-2.705(m, 2H, -CH2), 0.990(t, 3H, -CH3).
MS (ESI): 377(M-1, 100), 331 实施例 20: ■■zz
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按照实施例 19所述方法， 用 5-氰基 -1-吲哚-乙醇甲磺酸酯 (793mg, 3mmol)和 2-(β-5,6,7,8-四 氢萘氧基) -3-(4-羟基苯基）丙酸乙酯（llOOmg, 3.3mmol) , 得无色液体 2-(β-5,6,7,8-四氢萘氧 基) -3-{4-[2-(5-氰基 -1-吲哚基)乙氧基]苯基 }丙酸乙酯 1010mg， 产率为 66.7%， 将其直接水解， 制 得本标题化合物，. 白色细针状固体 613mg， 产率为 64%， m.p.: 76-81。
'HNMRCDMSO, 300MHZ) δ ppm: 8.062(s, IH, ArH), 7.732(d, IH, ArH), 7.623(d, IH, ArH), 7.460(d, IH, ArH), 7.156(d, 2H, ArH), 6.854(d, IH, ArH), 6.757(d, 2H, ArH), 6.595(d, IH, ArH), 6.497(d, IH, ArH), 6.450(s, IH, ArH), 4.658(m, IH, -CH), 4.608(t, 2H, -OCH2-), 4.249(t, 2H, -NCH2-), 3.028-2.971(m, 2H, -CH2), 2.564(s, 4H, -CH2), 1.640(s, 4H, -CH2)
MS (FAB): 481(M+1), 480(M), 435, 169(100), 实施例 25 :
2-甲氧基 -3-{4-『2-(5-氰基 -1-吲哚基)乙氧基 1-3-甲氧基苯基 }丙烯酸
Figure imgf000028_0002
a) 4-(2-溴乙氧基) -3-甲氧基苯甲酸
按照实施例 lb)所述方法， 用香草醛 (22.82g, 0.15mol)制得 4-(2-溴乙氧基) -3-甲氧基苯甲醛， 白色固体 16.702克， 产率为 43 %， m.p.: 61.7-63.6°C。
b) 3-甲氧基 -4-[2-(5-氰基 -1』引哚基)乙氧基]苯甲醛
按照实施例 lc)所述方法，用 5-氰基 哚 (4.265g, 30mmol)和 4-(2-溴乙氧基） -3-甲氧基苯甲醛 (8.550g, 33mmol), 制得 3-甲氧基 -4-[2-(5-氰基 -1-吲哚基)乙氧基]苯甲醛， 黄色固体 7.532g， 产率 为 78.4% , m.p.: 139-141 °C。
'HNMR(DMSO, 300MHZ) δ ppm: 9.803(s, IH, CHO), 8.064(d, IH, ArH), 7.806(d, IH, J=8.7Hz, ArH); 7.630(d, 1H， J=3.3Hz, ArH), 7.518-7.463 (m, 2H, ArH), 7.35 l(d, IH, ArH), 7.112(d, IH, J=8.7Hz, ArH): 6.611(d, IH, J=3.3Hz, ArH), 4.682(t, 2H, J=5.1Hz, -OCH2 -), 4.402(t, 2H, J=5.1Hz, -NCH2 -), 3.776(s, 3H, -OCH3) P T/CN2005/001483 c) 2-甲氧基 -3-{4-[2-(5-氰基小吲哚基)乙氧基 ]_3-甲氧基苯基 }丙烯酸
按照实施例 Id)所述方法，用 3-甲氧基 -4-[2-(5-氰基小吲哚基)乙氧基]苯甲醛 (3.20g， lOmmol) 和甲氧乙酸乙酯 (1.299g, llmmol)制得本标题化合物，白色固体 71mg，缩合、水解两步产率为 47.5 % , m.p.: 161-166°C。
1HNMR(DMSO, 300MHz) 5 ppm: 8.069(s, IH, ArH), 7.795(t, 1H， ArH), 7.633(d, IH, J=3.3Hz, ArH), 7.492(d, IH, ArH), 7.395 (s, IH, ArH), 7.258(d, 2H, ArH), 6.911(d, IH, ArH), 6.855(s, IH, =CH-), 6.610(d, IH, J=3.3Hz, ArH), 4.642(t, 2H, J=5.1Hz， -OCH2-), 4.310(t, 2H， J=5.1Hz, -NCH2-), 3.698(s, 3H, OCH3), 3.66 l(t, 3H, OCH3).
MS (FAB): 393(M+1), 392(M), 375(M-OH), 347(M-COOH), 169, 158, 155
HRMS (FAB): C22H20N2O5 (M), 实测值： 392.137398(M),计算值 : 392.137222(M) 实施例 26:
2-(β-萘氧基 )-3-{4-「2-(5-氰基小吲哚基)乙氧基 1-3-甲氧基苯基丙烯酸
Figure imgf000029_0001
按照实施例 Id)所述方法，用 3-甲氧基 -4-[2-(5-氰基 -1-B引哚基)乙氧基]苯甲醛 (3.20g， lOmmol) 和 β-萘氧乙酸乙酯 (2.533g, llmmol)制得本标题化合物， 白色固体 257mg， 缩合、 水解两步产率 为 28.8%， m.p.: 126-130。C。
'HNMRCDMSO, 300MHZ) δ ppm: 8.037(s, IH, ArH), 8.037-6.563(m, 15H, ArH, 1 X-CH-), 4.574(t, 2H, J-5.1Hz, -OCH2 -), 4.222(t, 2H, J=5.1Hz, -NCH2-), 3.532(s, 3H, -OCH3).
MS (FAB): 504(M+1), 503(M), 185, 169, 93
HRMS (FAB): C31H24N205(M), 实测值： 504·166855(Μ),计算值： 504·168522(Μ) 实施例 27:
2-(4-甲基苯氧基) -3-{4-「3-(5-氰基 -1-吲哚基)丙氧基 1苯基 }丙烯酸
Figure imgf000029_0002
a) 4-(3-溴丙氧基)苯甲醛 按照实施例 lb)所述方法，用对羟基苯甲醛 (18.318g, 0.15mol)、 1,3-二溴丙垸 (30.6ml, 0.3mol)， 得 4-(3-溴丙氧基)苯甲醛， 白色固体 20.417克， 产率为 56%。
b) 4-[3-(5-氰基 -1-吲哚基)丙氧基]苯甲醛
按照实施例 lc)所述方法，用 5-氰基吲哚 (14.216g, lOOmmol)和 4-(3-溴丙氧基)苯甲醛 (26.741g, llOmmol 1), 制得 4-[3-(5-氰基 引哚基)丙氧基]苯甲醛， 得黄色固体 21.648g， 产率为 71.1 %， m.p.: 94-96 °C。
'HNMRODMSO, 300MHZ) δ ppm: 9.848(s, IH, CHO), 8.078(d, IH, ArH), 7.834(d, 2H, J=8.7Hz, ArH), 7.683(d, 1H， J=8.4Hz, ArH), 7.596(d, IH, J=3.3Hz, ArH), 7.429(dd, IH, J=8.4Hz, J-1.5Hz, ArH), 7.063(d, 2H, J=8.7Hz, ArH), 6.598(d, 1H， J=3.3Hz, ArH), 4.429(t, 2H, J=6.6Hz, -OCH2-)， 3.992(t, 2H, J=6.6Hz, -NCH2 -), 2.38(m, 2H, -CH2 -)
c) 2-(4-甲基苯氧基) -3-{4-[3-(5-氰基 -l-H引哚基)丙氧基]苯基 }丙烯酸
按照实施例 Id)所述方法， 4-[3-(5-氰基 -1-H引哚基)丙氧基]苯甲醛 (4.565g, 15mmol)和 4-甲基 苯氧乙酸乙酯 (3.0Ug, 15.5mmol)制得本标题化合物， 白色固体 267mg， 缩合、 水解两步产率为 26.8% , m.p.: 147-151°C。
'HNMRCDMSO, 300MHz) δ ppm: 8.059(s, IH, ArH), 7.657-7.608(m, 4H, ArH), 7.555(d, IH, J=3.3Hz, ArH), 7.404(d, IH, ArH), 7.321(s, IH, =CH-), 7.099(d, 2H, ArH), 6.876(d, 2H, ArH), 6.820(d, 2H, ArH), 6.578(d, IH, J=3.3Hz, ArH), 4.378(t, 2H, J=6.3Hz, -OCH2 -), 3.874(t, 2H, J=6.3Hz, -NCH2 -), 2.224(s, 3H， -CH3), 2.175(t, 2H, -CH2-). ·
MS (FAB): 453 (M+l), 452(M), 436(M+l-OH), 435(M-OH), 185, 183, 155, 93 实施例 28 :
2-(3-甲基苯氧基 3-{4-「3 5-氰基 -1-吲哚基)丙氧基 1苯基 }丙烯酸
Figure imgf000030_0001
按照实施例 Id)所述方法， 4-[3-(5-氰基 -1- 噪基)丙氧基]苯甲醛 (3.348g, llmmol)和 3-甲基苯 氧乙酸乙酯 (2.331g, 12mmol)制得本标题化合物， 白色固体 53mg， 产率为 22.5 %， m.p.: 101-107
°C。
'HNMRCDMSO^OOMHz) δ ppm: 8.063(s, 1H， ArH), 7.609(d, IH, ArH), 7.528(d， IH, J=3.3Hz, ArH), 7.380(dd, IH, ArH), 7.330(s, IH, ArH), 7.261-7.216(m, 3H, ArH), 7.157(t, IH, ArH), 6.897-6.858(m, 1¾ ArH), 6.813(d, IH, ArH), 6.750(s, IH, =CH-), 6.700(dd, IH, ArH), 6.576(d, IH, J=3.3Hz, ArH), 4.352(t, 2H, J=6.3Hz, -OCH2-), 3.789(t， 2H, J=6.3Hz, -NCH2 -), 2.227(s, 3H, -CH3), 2.143(t, 2H: -CH2 -).
MS (FAB): 453 (M+l), 452(M), 435(M-OH), 183, 155, 115 实施例 29:
2-(β-萘氧基 )-3-{4-「3-(5-氰基 -1-吲哚基)丙氧基 1苯基 }丙烯酸
Figure imgf000031_0001
按照实施例 Id)所述方法， 4-[3-(5-氰基小 臊基)丙氧基]苯甲醛 (4.565g, 15mmol)和 β-萘氧乙 酸乙酯 (3.569g, 15.5mmol)制得本标题化合物， 白色固体 113mg， 缩合、 水解两步产率为 18.1 %， m.p.: 111-113。C。
1HNMR(DMSO, 300ΜΗζ) δ ppm: 8.046(d, IH, ArH), 7.924(d, IH, ArH), 7.866(d, IH, ArH ), 7.793(d, IH, ArH), 7.675(d, 2H, J=8.7Hz, ArH), 7.629(d, IH, ArH), 7.536(d, IH, J=3.3Hz， ArH), 7.541-7.250(m; 6H, ArH, 1 X=CH-)， 6.874(d, 2H, J=8.7Hz, ArH), 6.560(d, IH, J=3.3Hz, ArH), 4.358(t, 2H, J=6.3Hz, -OCH2-), 3.859(t, 2H, J=6.3Hz, -NCH2 -), 2.157(t, 2H, J=6.3Hz, -CH2-).
MS (FAB): 489 (M+l), 488(M), 472(M+l-OH), 471(M-OH), 274 实施例 30:
2-(β-萘氧基 3-{3-甲氧基 4-「3-(5-氰基 -l-Π引哚基)丙氧基 1苯基 }丙烯酸
Figure imgf000031_0002
a) 3-甲氧基 -4-(3-溴丙氧基)苯甲醛
按照实施例 lb)所述方法， 用香草醛 (22.82g, 0.15mol)、 1,3-二溴丙烷 (30.6ml, 0.3mol), 得白 色固体 23.346克， 产率为 57%， m.p.: 51.2-52.4 °C。
b) 3-甲氧基 -4-[3-(5-氰基小吲哚基)丙氧基]苯甲醛
按照实施例 lc)所述方法， 用 5-氰基吲哚 (4.265g, 30mmol)和 3-甲氧基 -4-(3-溴丙氧基)苯甲醛 (9.013g, 33mmol)制得 3-甲氧基 -4-[3-(5-氰基小吲哚基)丙氧基]苯甲醛， 黄色固体 8.9g， 产率为 88.7% , m.p.: 87-89。C。
1HNMR(DMSO, 300MHz) δ ppm: 9.821(s, IH, CHO), 8.067(d, IH, ArH), 7.672(d, IH, ArH), 7.584(d, IH, ArH), 7.501-7.436(m, 2H, ArH), 7.410(d, IH, ArH), 7.062(d, 1H， ArH), 6.600(d, IH, ArH), 4.406(t, 2H, J=6.6Hz, -OC¾-), 3.966(t, 2H, J=6.6Hz, -NCH2-)， 3.875(s, 3H, -OC ), 2.247(m, 2H, -CH2-) c) 2-(β-萘氧基 )-3-{3-甲氧基 4-[3-(5-氰基 -1-吲哚基)丙氧基]苯基 }丙烯酸
按照实施例 Id)所述方法，用 3-甲氧基 -4-[3-(5-氰基 -1-B引哚基)丙氧基]苯甲醛 (3.344g, lOmmol) 和 β -萘氧乙酸乙酯 (2.533g， llmmol)制得本标题化合物， 褐色固体 136mg， 缩合、 水解两步产率 为 28.7%， m.p.: 151-153。C。
'HNMR(DMSO, 300MHZ) δ ppm: 8.044(s, 1H， ArH), 7.926(d, IH, ArH), 7.865(d, IH, ArH), 7.793(d, IH, ArH), 7.630(d, IH, ArH), 7.535(d, IH, ArH), 7.467-7.243(m, 8H, ArH, 1 X-CH-), 6.857(d, IH, ArH), 6.557(d, IH, ArH), 4.340(t, 2H, J=6.0Hz, -OCH2-)， 3.837(t, 2H, J=6.0Hz, -NCH2-), 3.817(s, 3H, -OCH3), 2.152(t, 2H, -CH2-).
MS (FAB): 519 (M+l), 518(M), 502(M+1-OH), 501(M-OH), 376， 183, 155 实施例 31:
2-(4-甲苯氧基 3-{4-「3-(5-羧基 -1-吲哚基)丙氧基 1苯基 }丙烯酸
Figure imgf000032_0001
在 100ml茄型瓶中加入 2-(4 -甲苯氧基) -3-{4-[3-(5-氰基小吲哚基)丙氧基]苯基 }丙烯酸乙酯 (400mg),于氢氧化钠溶液中回流一天， TLC监测反应完全，制得本标题化合物，白色固体 183mg， 产率为 46.6%。 m.p.: 208-216°C。
'HNMRCDMSO, 300MHZ) δ ppm: 8.200(s, IH, ArH), 7.674(d, IH, ArH), 7.628(d, 2H, ArH ), 7.503(d， IH, ArH ), 7.443(d, IH, J=3.3Hz, ArH), 7.32 l(s, IH, =CH-)， 7.097(d, 2H， ArH), 6.897(d, 2H, ArH), 6.820(d, 2H, ArH), 6.563(d, IH, J=3.3Hz, ArH), 4.351(t, 2H, J=6.3Hz, -OCH2 -), 3.885(t, 2H, J=6.3Hz, -NCH2-), 2.221(s, 3H, -CH3), 2.178(t, 2H, J=6.3Hz, -CH2 -).
MS (FAB): 472 (M+l), 471(M), 455(M+l-OH), 454(M-OH), 436， 173, 130 实施例 32:
2-(β-萘氧基 3-{4-|~3-(5-羧基 -1-吲哚基)丙氧基 1苯基 }丙烯酸
Figure imgf000032_0002
按照实施例 30所述方法， 用 2-(β-萘氧基 )-3-{4-[3-(5-氰基小吲哚基)丙氧基]苯基 }丙烯酸乙 酯 (200mg)制得本标题化合物， 得白色固体 108mg， 产率为 55%， m.p.: 203-207°C。
'HNMR(DMSO, 300MHZ) δ ppm: 8.194(d, IH, ArH), 7.933(d, IH, ArH), 7.875(d, IH, ArH )， 7.804(d, IH, ArH), 7.706-7.661(m, 3H, ArH), 7.502(d, IH, ArH), 7.453-7.259(m, 6H, ArH, 1 X=CH-)， 6.906(d, 2H, J=8.7Hz, ArH), 6.556(d, 1H， ArH), 4.341 (t, 2H, J=6.0Hz， -OCH2-)， 3.871(t, 2H, J=6.0Hz, -NCH2-), 2.169(t, 2H, J=6.0Hz, -CH2 -).
MS (FAB): 508 (M+l), 507(M), 491(M+l-OH), 490(M-OH), 472, 174, 130 实施例 33: '
2_乙氧基 _344_『2-(5-溴 引哚基)乙氧基 1苯基 }丙烯酸
Figure imgf000033_0001
a) 4-[2-(5-溴 -1』引哚基)乙氧基]苯甲醛
按照实施例 lb)所述方法， 用 5-溴吲哚 (5.328g, 27mmol)和 4-(2-溴乙氧基)苯甲醛 (6.54g, 28.5mmol)，制得 4-[2-(5-溴 -1-吲哚基)乙氧基]苯甲醛，白色固体 5.62g (产率为 59.9% )，m. p.: 70-72
°C。
^MRCDMSO, 300MHz) δ ppm: 9.83 l(s, IH, CHO), 7.811(d, 2H, J=8.7Hz, ArH), 7.715(d, IH, J=1.5Hz, ArH), 7.560(d, IH, J=8.7Hz, ArH), 7.488(d, IH, J=3.3Hz, ArH), 7.247(dd, IH, J-8.7Hz, J=1.5Hz, ArH), 7.049(d, 2H, J=8.4Hz, ArH), 6.434(d, IH, J=3.3Hz, ArH), 4.544(t, 2H, J-4.8Hz, -OCH2-), 4.396(t, 2H, J=4.8Hz, -NCH2-)
b) 2-乙氧基 -3-{4-[2-(5-溴 -1-吲哚基)乙氧基]苯基 }丙烯酸
按照实施例 Id)所述方法， 用 4-[2-(5-溴 -1-吲哚基)乙氧基]苯甲醛 (1.721g, 5mmol)和乙氧乙酸 乙酯 (0.661g, 5mmol)制得本标题化合物， 白色鳞状结晶 326mg， 缩合、 水解两步产率为 15.2% , m.p.: 164-166。。。
'HNMR(DMSO, 300MHZ) δ ppm: 7.700(d, IH, J=8.7Hz, ArH), 7.700(d, 2H, J=8.7Hz, ArH), 7.547(d, IH, J=8.7Hz, ArH), 7.474(d, IH, J=3.3Hz, ArH), 7.240(dd, IH, J=8.7Hz, J=1.8Hz, ArH), 6.883(d， 2H, J=8.7Hz, ArH), 6.852(s, IH, =€H-)， 6.432(d, IH, J=3.3Hz, ArH), 4.569(t, 2H, J=5.1Hz, -OCH2-), 4.304(t, 2H, J=5.1Hz, -NCH2-), 3.904(q, 2H, J=6.9Hz, OCH2-), 1.231(t, 3H, J=7.2Hz, -CH3).
MS (FAB): 432(M，+1), 431(M，)， 430(M+1), 429(M), 247, 143 P T/CN2005/001483
HRMS (FAB): C21H20BrNO4(M),实测值： 429.059204(M),计算值： 429·057569(Μ) 实施例 34:
2-(β-萘氧基 )-3-{4-Γ2-(5-溴小吲哚基)乙氧基 1苯基 }丙烯酸
Figure imgf000034_0001
按照实施例 Id)所述方法，用 4-[2-(5-溴小吲哚基)乙氧基]苯甲醛 (1.377g, 4mmol)和 β-氧乙酸 乙酯 (0.921g, 4mmol)制得本标题化合物， 得白色固体 lOOmg, 缩合、 水解两步产率为 15.04%， m.p.: 124-126°C。
^MR DMSO, 300MHz) δ ppm: 7.909(d, IH, ArH), 7.857(d, IH, ArH), 7.775(d, IH, ArH), 7.680(d,
IH, ArH), 7.65 l(d, 2H, J=8.7Hz, ArH), 7.511-7.182(m, 4H, ArH, 1 X=CH-), 6.390(d, IH, ArH),
4.520(t, 2H, J=5.1Hz, -OCH2-)， 4.258(t, 2H, J=5.1Hz, -NCH2-).
MS (FAB): 530(M'+1), 529(M，)， 528(M+1), 527(M), 247, 143
HRMS (FAB): C29H22BrN04(M), 实测值： 527.073547(M),计算值： 527.073220(M) 实施例 35 :
2-fa-萘氧基 3- -『3-(5-溴 -1-吲哚基)丙氧基 1苯基 }丙烯酸
Figure imgf000034_0002
a) 4-[3-(5-溴小吲哚基)丙氧基]苯甲醛
按照实施例 lb)所述方法， 用 5-溴吲哚 (5.77g， 29.4mmol)和 4-(3-溴丙氧基)苯甲醛 (7.7g, 31.7mmol), 制得 4-[3-(5-溴 -1-吲哚基)丙氧基]苯甲醛， 黄色油状物 5.46g， 产率为 51.8%。
b) 2-(c 萘氧基 )-3-{4-[3-(5-溴小吲哚基)丙氧基]苯基 }丙烯酸
按照实 例 Id)所述方法， 用 4-[3-(5-溴小吲哚基)丙氧基]苯甲醛 (1.79g, 5mmol)和 氧乙酸 乙酯 (1.151g, 5mmol)制得本标题化合物，得白色粒状晶体 250mg，缩合、水解两步产率为 8.11 %， m.p.: 144-148°C。
'HNMRCDMSO, 300MHZ) δ ppm: 8.322-8.290(m, IH, ArH), 7.893-7.860(m, IH, ArH), 7.683(d, 1H， ArH), 7.548-7.389(m, 6H, ArH), 7.360(d, IH, J=3.0Hz, ArH), 7.277(t, IH, ArH), 7.151(dd, IH, ArH), 05 001483
7.028(s, IH, =CH-), 6.770(d, 2H, ArH), 6.669(d, IH, ArH), 6.375(d, IH, J=3.3Hz, ArH), 4.273(t, 2H; J=6.3Hz, -OCH2-), 3.798(t, 2H, J=6.3Hz, -NCH2-), 2.105(t, 2H, J=6.3Hz, -CH2-).
MS (FAB): 544(M，+1), 543(M，)， 542(M+1), 541 (M), 157, 115 实施例 36:
2-(β-萘氧基 )-3-{3-「2-(1-吲哚基)乙氧基 1苯基 }丙烯酸
Figure imgf000035_0001
a) 3-[2-(1-吲哚基)乙氧基]苯甲醛
按照实施例 lb)所述方法， 用吲哚 (4.686g， 40mmol)和 3-(2-溴乙氧基)苯甲醛 (10.078g, 44mmol)， 制得 3-[2-(1-吲哚基)乙氧基]苯甲醛， 无色液体 3g (产率为 28.3 % )。
!HNMRiDMSO, 300ΜΗζ) δ ppm: 9.917(s, IH, CHO), 7.563(d, IH, ArH), 7.524(d, IH, J=7.5Hz, ArH), 7.481-7.464(d, 2H, ArH), 7.432(d, IH, J=3.3Hz, ArH), 7.359(d, 1H， J=2.4Hz, ArH), 7.225-7.185(m, IH, ArH), 7.136(t, IH, J=7.2Hz, ArH), 7.007(t, IH, J-7.5Hz, ArH), 6.43 l(d, IH, J=3.3Hz, ArH), 4.594(t, 2H, J=5.4Hz, -OCH2-)， 4.370(t, 2H, J=5.4Hz, -NCH2-)
c) 2-(β-萘氧基 )-3-{3-[2-(l-吲哚基)乙氧基]苯基 }丙烯酸
按照卖施例 Id)所述方法， 用 3-[2-(1-吲哚基)乙氧基]苯甲醛 (1.061g, 4mmd)和 β-萘氧乙酸乙 酯 (1.658g, 7.2mmol)制得本标题化合物， 白色固体 224nig， 缩合、 水解两步产率为 12.5%。
'HNMR(DMSO, 300MHZ) δ ppm: 7.890(t, 2H, ArH), 7.790(d, IH, ArH), 7.495-7.364(m, 5H, ArH), 7.323-7.195(m, 6H, ArH, -CH=), 7.036(t, IH, ArH), 6.955(t, 1H， ArH), 6.859(d, 1H， ArH), 6.346(d, 1H: ArH), 4.483(t, 2H, -CH2), 4.176(t, 2H, -CH2)
药理实验 实验例 1: 体外受体-配体结合实验
将所得的新化合物用 Biacore 3000仪器（Biacore AB, Rapsgatan 7, S-754 50 Uppsala, Sweden) , 利用表面等离子体谐振（SPR， Surface Plasmon Resonance)的分析方法测定化合物与人 PPAR α、 PPAR Y配体结合区域的结合常数 Kd (表 1 )。
SPR技术： 如附图 1所示： 它的检测原理是：
表面等离子体谐振 （ Surface Plasmon Resonance, SPR) 生化分析仪是一种基于物理光学原理—— 表面等离子体共振现象的新型生化分析系统。 SPR的吸收峰的位置随芯片上金属表面液体相的折 射率的改变而改变，而折射率的变化与结合在芯片表面的生物分子的质量与特性有关。通过监测 SPR吸收峰峰值位置（特征值）的变化， 可以对金属表面发生的生物反应进行实时监测。具有可 在无须标记的情况下快速、 实时地检测金属膜表面的结合和解析反应的特性。
用以上的方法对本发明的部分化合物进行与 PPARY结合率的测定， 其结果如下表所示-
Figure imgf000036_0001
NA: No Activity ND: No Detection 实验例 2: 体外活细胞筛选
将所得化合物对激活 PPARy受体的活性进行初筛。
1 )筛选模型的原理：
采用报告基因的方法， 利用 PPARY活化后能激活它下游基因转录的原理设计了一种活细胞内筛选 PPARy激活剂的筛选模型。 首先构建一个报告基因质粒， 将 PPARY受体的 DNA结合序列 （PPRE ) 插到荧光素酶基因的上游， 使荧光素酶基因的表达受到 PPARY受体的调控。 将该报告基因质粒与 PPARY受体同时转入一种细胞内， 当细胞培养基中存在 PPARY激活剂的时候， PPARy受体将被激活， 激活后的受体能诱导荧光素酶基因的表达， 而荧光素酶的产量可通过其发光底物检测到。 这样， 通过观察发光的强度可以得知化合物对 PPARy受体的激活强度。 为了校正转染效率、 细胞接种数 量及化合物毒性等因素造成的试验误差，还同时共转染了 GFP质粒作为内参，在实验结果分析时 所有试验孔的发光值都用 GFP值进行了校正。 试验中的阳性对照选用国际抗 2型糖尿病 "标杆" 药物罗格列酮。 试验结果用相对激活倍数表示， 溶剂对照的值为 1， 值越大激活能力越高。
2) 筛选模型的实验流程 '
第一天种细胞和转染：
肝癌细胞系： 20000个 /孔 lOOul体系。
用 FUGENE6将质粒转到细胞中。
第二天加药
将原有的 lOOul培养液吸去， 换上 190ul新鲜的培养液。
药物浓度 （M) 10
lul加入
▼
培养液体积 (ul) 49 混勾后加入细胞中量（ul) 10 对应终浓度（M) 10
第三天检测 Luciferase强度和 GFP强度 （校正转染效率的内参）
2) 实验结果：
化合物 诱导倍数 化合物 诱导倍数
实施例 1 4.861 实施例 19 2.6302
实施例 2 5.176 实施例 20 ND
实施例 3 2.9438 实施例 21 ND
实施例 4 ND 实施例 22 2.2781
实施例 5 2.3018 实施例 23 4.8491
实施例 6 4.3018 实施例 24 ND
实施例 7 1.2308 实施例 25 3.1953
实施例 8 5.8817 实施例 26 3.6805
实施例 9 2.6953 实施例 27 2.3255
实施例 10 1.8284 实施例 28 1.6095
实施例 11 5.8699 实施例 29 2.2929
实施例 12 1.3373 实施例 30 2.8758
实施例 13 7.4586 实施例 31 1.2249
实施例 14 5.5267 实施例 32 1.0799
实施例 15 5.4675 实施例 33 6.6686 实施例 16 5.0947 实施例 34 5.0414
实施例 17 ND 实施例 35 2.3906
实施例 18 5.1066 实施例 36 ND
罗格列酮 7.3003
NA: No Activity ND: No Detection
实验结果显示， 在统一的 ΙΟμπιοΙ/L的浓度条件下， 所测 30个化合物中有 24个化合物对 PPARY 受体有两倍以上的激活， 其中有 2个化合物对 PPARY受体的激活能力与罗格列酮相当。 实验例 3:
PPAR激动剂对高血压、 高血脂、 动脉粥样硬化、 炎症、 肿瘤等许多疾病都有作用， 挑选本发明 的部分化合物筛选抗癌活性。
体外用 MTT 法测定药物对癌细胞杀伤作用的选择。 MTT 分析法以代谢还原 3- (4, 5-dimethylthiazol-2-yl) -2, 5-dipHenyl tetrazol iura bromide (MTT) 为基础。 此实验选 取 PPAR高表达的人结肠癌细胞、 人纤维肉瘤细胞、 人前列腺癌细胞、 人乳腺癌细胞等。.实验发 现实施例 4对人结肠癌细胞、 人纤维肉瘤细胞、 人前列腺癌细胞均有较好的抑制作用。
选取人结肠癌细胞 HT29做体内实验。
实施例 6对体内 HT29的生长有抑制作用-
Figure imgf000038_0001
实验例 4: 体外活细 j 筛选
从实验例 2中选择活性较好的 23个化合物测定了转染 PPARa/γ基因的多浓度水平的转录激 活实验， 根据不同浓度下的相对激活倍数， 计算得出 EC5C)。 半有效浓度 （EC50) 是衡量化合物 药理作用的重要指标之一。本次模型筛选中，观察了样品在 6种不同浓度条件下对受体的激活情 况，能较全面地反应化合物的药理特性，并且根据下面公式进行迭代计算拟合出化合物作用的浓 f(x) = + ^ ~~ r 同时， 分别以阳性药物的最大激活倍数为 100%， 计算出各样品相对的最大激活强度。 样品的 及最大激活强度见下表。 测定结果见表， 其活性用 EC5()表示， 单位为 10—6mOl/L。
1、 化合物对 ΡΡΑϊΙγ模型的转录激活实验
方法同上所述。
2、 化合物对 PPARa模型的转录激活实验
采用报告基因的方法， 利用 PPARa与配体结合后能激活它下游基因转录的原理设计了一种 活细胞内筛选 PPARa激活剂的筛选模型。将 PPARa受体的配体结合结构域（LBD)与 GAL4蛋 白的 DNA结合结构域 (DBD)连在一起构建成一个融合质粒，该质粒表达的融合蛋白在有 PPARa 配体存在下可以激活 GAL4 DNA结合序列下游基因的表达。将该杂合受体质粒与含 GAL4 DNA 结合序列的报告基因质粒同时转入细胞内时，激活后的受体能诱导荧光素酶基因的表达，而荧光 素酶的产量可通过其发光底物检测到。 这样， 通过观察发光的强度可以得知化合物对 PPARa受 体的激活强度。为了校正转染效率、细胞接种数量及化合物毒性等因素造成的试验误差， 还同时 共转染了 GFP质粒作为内参， 在实验结果分析时所有试验孔的发光值都用 GFP值进行了校正。 试验中的阳性对照选用国际通用对照药物 WY14643。 试验结果用相对激活倍数表示， 溶剂对照 的值为 1， 值越大激活能力越高。
PPARy PPARa
No.
ΕΟ50 (μΜ) % MAX ΕΟ50 (μΜ) % MAX
rosiglitazone 闘 KM) 3.63 19
WY-14643 ND ND 20 100
实施例 1 6.31 10 26
实施例 2 1.48 關 6.16 42
实施例 3 ND ND ND So
实施例 4 ND ND ND II
实施例 5 ND ND ND M
实施例 6 3.55 I 7.41 9
实施例 7 ND ND ND
实施例 8 2 圈 5.24 8
实施例 9 6.03 14 5.24 11
实施例 10 ND ND ND 國
实施例 11 2.24 關 4.07 14 实施例 12 ND ND ND II
I S
实施例 13 B 3.63 i
实施例 14 0,75
实施例 15 3.46 37
实施例 16 5.37 47 2.57 37
实施例 17 4.9 3.89 38
实施例 18 1.91 8 10 18
实施例 19 ND ND ND
实施例 20 ND ND ND
实施例 21 ND ND ND MP
实施例 22 ND ND ND D
实施例 23 4.47 65 ia ia
实施例 24 ND ND ND ¾
实施例 25 6.61 38 4.26 11
实施例 26 6.03 28 ia ia
实施例 27 ND ND ND 圖
实施例 28 ND ND ND
实施例 29 ND ND ND
实施例 30 5.5 47 ia ia
实施例 31 5.5 47 ia ia
实施例 32 5.5 47 ia ia
实施例 33 1.2 - Ί 2.57 W
实施例 34 2.95 II 4.16 9
实施例 35 ND ND ND
实施例 36 ND ND ND M)
实施例 Γ 4.9 β.9 ia ia
实施例 7 2.75 •l 5.75 圖
实施例 17' 5.01 43 6.6 9
注： 表中灰色部分表示该值的 EC5o小于 ΙμΜ或最大激活强度大于阳性药物的 50%

Claims

权 利 要 求
1、 如式 I的化合物及其外消旋体、 对映异构体、 生理上可接受的盐， 溶剂化物和结晶形式，
Figure imgf000041_0001
式中：
B选自含有 5个或 6个碳原子的碳环、杂原子个数 1-4的杂环（其中杂原子可以相同或不同， 并 且杂原子选自为氧、 氮或硫)，
n选自 1〜4的整数，
X选自 0、 S、 NH、 CH2、 CH(OH)、 CO或 -CH=CH-，
Rl 选自氢、 卤素、 氰基、 C!-6垸基、 0!-6烷氧基、 -6烷硫基、 羧基、 烷氧羰基、 R7NHCO-
(R7选自 H、 C1-6烷基）、 CF3，
R2选自氢、 卤素、 C]-6烷基、 C1-6焼氧基、 -6踪硫基， CF3,
Y选自 0、 S、 C1-6垸基，
R3 选自氢、 d-6'垸基、 d-6烷氧基、 d-6垸硫基，
A 位于邻位， 间位或对位， 并选自
Figure imgf000041_0002
R4 选自 H、 C;-6烷基，
R5选自 H、 CW2烷基、 C1-I2烷氧基、 ¾-12环烷基、 C3-i2环烷氧基、 卤素取代的烷氧基或环烷氧 基、 或各种取代不同以及位置不同的芳氧基或芳杂氧基，
R6选自氢、羟基、 C!-6烷氧基、 C3-8环烷氧基、 NH2、 NHR7, R8R9、 HOH, NHOR10 ( 7-10 选自 C 6垸基）。
2、根据权利要求 1的化合物， 其特征在于， B选自 6个碳原子的碳环、含有一个杂原子的杂环
3、 根据权利要求 2的化合物， 其特征在于， B选自苯环、 含有一个氮原子的杂环。
4、 根据权利要求 1的化合物， 其特征在于， n选自 2或 3。
5、 根据权利要求 4的化合物， 其特征在于， n选自 2。
6、 根据权利要求 1的化合物， 其特征在于， 优选的 X选自 0、 S、 NH、 C0。
7、 根据权利要求 6的化合物， 其特征在于， X选自 0。
8、 根据权利要求 1的化合物， 其特征在于， R1选自氢、 卤素、 氰基、 C 6垸基、 -6烷氧基、 羧基、 R7NHC0- (R7选自 C1-4烷基）。
9、 根据权利要求 8的化合物， 其特征在于， R1选自氢、 卤素、 氰基、 CM烷基、 CM垸氧基、 羧基。
10、 根据权利要求 9的化合物， 其特征在于， R1选自氢、 溴、 氰基、 CW垸基、 d-3烷氧基、 羧 基。
11、 根据权利要求 1的化合物， 其特征在于， R2选自氢、 C^烷基、 d.6垸氧基。
12、 根据权利要求 11的化合物， 其特征在于， R2选自氢、 甲基、 d-3垸基。
13、 根据权利要求 12的化合物， 其特征在于， Y选自 0、 S、 d~C3烷基。
14、 根据权利要求 13的化合物， 其特征在于， Y选自 0、 S。
15、 根据权利要求 14的化合物， 其特征在于， Y的选自 0。
16、 根据权利要求 1的化合物， 其特征在于， R3选自氢、 .3烷基、 d_3垸氧基、 Q.3烷硫基。
17、 根据权利要求 16的化合物， 其特征在子， R3选自氢、 甲基、 甲氧基。
18、 根据权利要求 1的化合物， 其特征在于， R4选自 H。
19、 根据权利要求 1的化合物， 其特征在于， R5选自 H、 6垸基、 d—6垸氧基、 。3.12环垸基、 C3.12环垸氧基、 CF3。
20、 根据权利要求 19的化合物， 其特征在于， R5选自甲氧基、 乙氧基、 苯氧基、 萘氧基、 四氢 萘氧基、 甲苯氧基、 甲氧苯基、 CF3。
21、根据权利要求 1的化合物， 其特征在于， R6选自羟基、 NHOH、 _3烷氧基、 C3-8环烷氧基。
22、 根据权利要求 21的化合物， 其特征在于， R6选自羟基、 NHOH。
23、 根据权利要求 1的化合物， 其特征在于， 片段 A位于间位或对位。
24、 权利要求 1的化合物， 其特征在于， 所述的卤素是氟、 氯和溴。
25、 权利要求 1的化合物， 其特征在于， 所述的化合物如 IA所示
Figure imgf000042_0001
其中， Rl选自氢、 -6烷基、 d-6浣氧基、 氰基、 羧基、 卤素；
R2选自氢、 卤素、 d.6烷基、 d.6垸氧基；
Y选自 S、 0
R3选自氢、 -6院基、 d-6烷氧基； .
R4选自 H、 Ci-6垸基；
R5选自 d-6垸氧基、 取代或非取代的苯氧基（苯环上的取代基选自 -6垸基、 d-6垸氧基)、萘 氧基、 四氢萘氧基；
R6选自轻基、 羟基、 NHOH 、 d-6垸氧基、 C3-8环垸氧基。
26、 权利要求 25的化合物， 其特征在于， 所述的化合物如 IAA所示
Figure imgf000043_0001
IAA
其中，
R1选自氢、 甲基、 甲氧基、 氰基、 羧基、 卤素；
R2选自氢、 甲基；
Y选自 S、 0;
R3选自氢、 甲氧基；
R5选自 d- 6垸氧基、取代或非取代的苯氧基（苯环上的取代基选自 Q-6垸基、 -6烷氧基)、 萘 氧基、 四氢萘氧基；
R6选自羟基、 NHOH;
R11选自 -3烷基、 d-3垸氧基。
27、 权利要求 26的化合物， 其特征在于， 所述的化合物如 IAB所示
Figure imgf000043_0002
其中， Rl选自氢、 甲基、 甲氧基、 氰基、 羧基、 卤素；
R2选自氢、 甲基；
Y选自 S、 0；
R3选自氢、 甲氧基；
R5选自 -6烷氧基、取代或非取代的苯氧基（苯环上的取代基选自 Q-6垸基、 -6垸氧基)、萘 氧基、 四氢萘氧基；
R6选自羟基、 NHOH;
R11选自 Q-3烷基、 Q-3烷氧基。
28、 权利要求 1的化合物， 其特征在于， 所述的化合物如 IB所示
Figure imgf000044_0001
其中， R1选自氢、 d-6烷基、 d-6垸氧基、 氰基、 羧基、 卤素；
R2选自氢、 卤素、 d.6烷基、 .6烷氧基；
Y选自 S、 0
R3选自氢、 -6烷基、 d-6烷氧基； ' R4选自 H、 Cr6烷基；
R5选自 Cr6烷氧基、 取代或非取代的苯氧基（苯环上的取代基选自 -6垸基、 d-6垸氧基)、萘 氧基、 四氢萘氧基；
R6选自羟基、 羟基、 -6垸氧基、 C3-8环烷氧基。
29、 权利要求 1的化合物， 其特征在于， 所述的化合物如 IC所示
Figure imgf000044_0002
其中， R1选自氢、 -6烷基、 Q-6烷氧基、 氰基、 羧基、 卤素; R2选自氢、 卤素、 CW烷基、 d.6烷氧基；
Y选自 S、 0
R3选自氢、 Cr6垸基、 d-6垸氧基；
R4选自 H、 -6垸基；
R5选自 -6烷氧基、取代或非取代的苯氧基（苯环上的取代基选自 Cr6烷基、 -6垸氧基）、 萘 氧基、 四氢萘氧基；
R6选自羟基、 羟基、 -6烷氧基、 C3-8环烷氧基。
30、 权利要求 1的化合物， 其特征在于， 所述的化合物如 ID所示
Figure imgf000045_0001
ID 其中， R1选自氢、 C 垸基、 d-6垸氧基、 氰基、 羧基、 卤素；
R2选自氢、 卤素、 C^烷基、 C^烷氧基；
Y选自 S、 0
R3选自氢、 C,-6垸基、 d-6垸氧基； '
R4选自 H、 -6垸基；
R5选自 -6垸氧基、 取代或非取代的苯氧基（苯环上的取代基选自 -6烷基、 Q-6烷氧基）、萘 氧基、 四氢萘氧基；
R6选自羟基、 羟基、 -6垸氧基、 C3-8环垸氧基。
31、 权利要求 1的化合物， 其特征在于， 所述的化合物如 IE所示
Figure imgf000045_0002
其中， Rl选自氢、 Cr6烷基、 C 6垸氧基、 氰基、 羧基、 卤素；
R 选自氢、 卤素、 d.6烷基、 d.6烷氧基；
Y选自 S、 0
R3选自氢、 d-6烷基、 Cr6烷氧基；
R4选自 H、 -6烷基；
R5选自 C 6烷氧基、 取代或非取代的苯氧基（苯环上的取代基选自 -6烷基、 -6烷氧基）、萘 氧基、 四氢萘氧基；
R6选自羟基、 羟基、 -6烷氧基、 C3-8环烷氧基。
32、 权利要求 1的化合物， 其特征在于， 所述的化合物如 IF所示
Figure imgf000046_0001
其中， R1选自氢、 Cr6垸基、 d-6烷氧基、 氰基、 羧基、 卤素；
R2选自氢、 卤素、 C^垸基、 C^烷氧基； '
Y选自 S、 0
R3选自氢、 d-6烷基、 d-6垸氧基；
R4选自 H、 -6垸基；
R5选自 d-6烷氧基、 取代或非取代的苯氧基（苯环上的取代基选自 -6烷基、 d-6烷氧基)、萘 氧基、 四氢萘氧基；
R6选自羟基、 羟基、 -6烷氧基、 C3-8环烷氧基。
33、 权利要求 1的化合物， 其特征在于， 所述的化合物如 IG所示
Figure imgf000046_0002
其中， R1选自氢、 d-6垸基、 Cr6垸氧基、 氰基、 羧基、 卤素; R2选自氢、 卤素、 d.6烷基、 Q— 6垸氧基；
Y选自 S、 0
R3选自無、 -6烷基、 -6垸氧基；
R4选自 H、 -6烷基；
R5选自 -6烷氧基、 取代或非取代的苯氧基（苯环上的取代基选自 -6烷基、 -6垸氧基)、萘 氧基、 四氢萘氧基；
R6选自羟基、 羟基、 d-6烷氧基、 C3-8环烷氧基。
34、 权利要求 1的化合物， 其特征在于， 所述的化合物如 IH所示
Figure imgf000047_0001
IH
其中， R1选自氢、 -6垸基、 d-6烷氧基、 氰基、 羧基、 卤素；
R2选自氢、 卤素、 d.6垸基、 d.6垸氧基；
Y选自 S、 0
R3选自氢、 d-6烷基、 -6烷氧基；
R4选自 H、 d-6垸基；
R5选自 d-6垸氧基、 取代或非取代的苯氧基（苯环上的取代基选自 d-6烷基、 -6烷氧基)、 萘 氧基、 四氢萘氧基；
R6选自羟基、 羟基、 Cr6烷氧基、 C3-8环垸氧基。
35、 权利要求 1的化合物， 其特征在于， 所述的化合物包括-
2-甲氧基 -3-{4- [2-(1-吲哚基)乙氧基]苯基 }丙烯酸
2-乙氧基 -3-{4-[2-(1-吲哚基)乙氧基]苯基 }丙烯酸
2-苯氧基 -3-{4-[2-(1-吲哚基)乙氧基]苯基 }丙烯酸
2-苯氧基 -3-{4-[2-(1-吲哚基)乙氧基]苯基 }丙烯羟肟酸
2-(α-萘氧基 )-3-{4-[2-(1-Π引哚基)乙氧基]苯基 }丙烯酸
2-(β_萘氧基 )-3-{4-[2-(1-吲哚基)乙氧基]苯基 }丙烯酸
2-(β-萘氧基 )-3-{4-[2-(1-1¾|哚基)乙氧基]苯基 }丙酸
2-(3-甲基苯氧) -3-{4-[2-(2-甲基小吲哚基)乙氧基]苯基 }丙烯酸 2-(3-甲基苯氧) -3-{4-[2-(2-甲基 -1』引哚基)乙氧基]苯基 }丙酸
2-(4-甲氧基苯氧) -3-{4-[2-(2-甲基 -1-吲哚基)乙氧基]苯基 }丙酸
2-(β-萘氧基 )-3-{4-[2-(2-甲基 -1-吲哚基)乙氧基]苯基 }丙烯酸
2-(β-萘氧基 )-3-{4-[2-(2-甲基 -1-η引哚基)乙氧基]苯基 }丙酸
2-乙氧基 -3-{4-[2-(1-(7-氮杂 η引哚基)乙氧基)苯基]丙烯酸
2-乙氧基 -3-{4-[2-(1-(7-氮杂吲哚基)乙氧基)苯基]丙酸
2-(4-甲基苯氧基) -3-{4-[2-(1-(7-氮杂吲哚基)乙氧基)苯基]丙烯酸
2-(4-甲基苯氧基) -3-{4-[2-(1-(7-氮杂吲哚基)乙氧基)苯基]丙酸
2-乙氧基 -3-{4-[2-(5-甲氧基 -1-吲哚基)乙氧基]苯基 }丙烯酸
2-( β -萘氧基) -3-{4-[2-(5-甲氧基 -1-吲哚基)乙氧基]苯基 }丙烯酸
2-乙氧基 -3-{4-[2-(5-氰基小吲哚基)乙氧基]苯基 }丙酸
2-苯氧基 -3-{4-[2-(5-氰基小吲哚基)乙氧基]苯基 }丙酸
2-苯氧基 -3-{4-[2-(5-氰基小吲哚基)乙氧基]苯基 }丙羟肟酸
2-(ct-萘氧基 )-3-{4-[2-(5-氰基 -1- |哚基)乙氧基]苯基 }丙烯酸
2-(β-萘氧基 )-3-{4-[2-(5-氰基小吲哚基)乙氧基]苯基 }丙烯酸
2-(β-5,6,7,8-四氢萘氧基) -3-{4-[2-(5-氰基 -1』引哚基)乙氧基]苯基 }丙酸
2-甲氧基 -3-{4-[2-(5-氰基小吲哚基)乙氧基 ]-3-甲氧基苯基 }丙烯酸
2-(β-萘氧基 )-3-{4-[2-(5-氰基 -1-Π引哚基)乙氧基 ]-3-甲氧基苯基 }丙烯酸
2-(4-甲基苯氧基) -3-{4-[3-(5-氰基 -1-吲哚基)丙氧基]苯基 }丙烯酸
2-(3-甲基苯氧基) -3-{4-[3-(5-氰基 -1-，朵基)丙氧基]苯基 }丙烯酸
2-(β-萘氧基 )-3-{4-[3-(5-氰基 -1-吲哚基)丙氧基]苯基 }丙烯酸
2-(β-萘氧基 )-3-{3-甲氧基 4-[3-(5-氰基小吲哚基)丙氧基]苯基 }丙烯酸
2-(4-甲苯氧基) -3-{4-[3-(5-羧基 -1-吲哚基)丙氧基]苯基 }丙烯酸
2-(β-萘氧基 )-3-{4-[3-(5-羧基 -1-吲哚基)丙氧基]苯基 }丙烯酸
2-乙氧基 -3-{4-[2-(5-溴小吲哚基)乙氧基]苯基 }丙烯酸
2-(β-萘氧基 )-3-{4-[2-(5-溴小吲哚基)乙氧基]苯基 }丙烯酸
2-(c 萘氧基 )-3-{4-[3-(5-溴 -1-吲哚基)丙氧基]苯基 }丙烯酸
2-(β_萘氧基 )-3-{3-[2-(1』引哚基)乙氧基]苯基 }丙烯酸。
36、 制备权利要求 1-35化合物的方法， 其特征在于， VII
Figure imgf000049_0001
式中 A、 B、 X、 Y、 Rl、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 n的定义同权利要求书 1所述， 且 P、 Q表示 离去基团；
将式 IV化合物与式 V化合物、式 VI化合物反应生成的产物，和式 W化合物缩合，生成式 VII化合物， 随后 通过水解、 还原等反应生成通式 K或 X化合物；
或
式" VI化合物和式 W化合物先縮合， 再连接式 IV化合物与式 V化合物， 生成式珊化合物， 随后 VII通 . 过水解、 还原等反应生成通式 Κ或 X化合物。
37、 根据的权利要求 36的制备方法， 其特征在于， 所述的 P、 Q埠自 -ΟΗ、 卤素。
38、 根据的权利要求 36的制备方法， 其特征在于， V和 VI的缩合是四丁基溴化氨作为催化剂， 碱的作用下进行。
39、 根据的权利要求 36的制备方法， 其特征在于， IV和 （V +VI ) 的缩合是在碱的作用进行。
40、根据的权利要求 36的制备方法， 其特征在于， （IV+ V +VI )和 VII的缩合是在叔丁醇钾存 在的条件下进行。
41、 根据的权利要求 36的制备方法， 其特征在于， 羟肟酸衍生物的制备是将相应的酸在三乙胺 存在的条件下和氯甲酸异丁酯反应， 再加入羟胺甲醇溶液。
42、 根据的权利要求 36的制备方法， 其特征在于， 所述的还原反应是使用 Pd/C氢化。
43、 一种药物组合物， 其特征在于， 含有权利要求 1-35中任一化合物及药用载体。 、 如权利要求 1-35的化合物在制备治疗糖尿病药物的应用。 、 如权利要求 1-35的化合物在制备治疗癌症药物的应用。 、 如权利要求 1-35的化合物用于治疗糖尿病。
、 如权利要求 1-35的化合物用于治疗癌症。
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