WO2006025516A1 - ペロスピロン経皮投与用医薬組成物 - Google Patents

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transdermal administration
tape
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Hiroo Maeda
Naoki Ohara
Yuki Ikeda
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Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for transdermal administration containing perospirone or a pharmaceutically acceptable acid addition salt. More specifically, the present invention is for systemic transdermal administration in which perospirone or a pharmaceutically acceptable acid addition salt is absorbed percutaneously and continuously delivered to the central tissue via the circulatory system. It relates to a pharmaceutical composition.
  • Perospirone represented by formula (1) (cis-N- [4- [4- (1,2-benzisothiazo ⁇ 3-yl)-1- piperazi nyl] butyl] cyclohexane-l, 2-dicarboximide ) Is described in Patent Document 1.
  • Perospirone or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof has strong binding activity on donomin 2 (D2) receptor and serotonin 2 (5-HT2) receptor, and acts serotonin that acts antagonistically.
  • D2 donomin 2
  • 5-HT2 serotonin 2
  • SDA -dopamine antagonist
  • Non-Patent Documents 1, 2, and 3 The anti-serotonin action (rat) of the main metabolite is about 1/8 of perospirone of ID-15036 represented by the formula (2), which is the strongest, and the anti-dopamine action (rat) However, it is confirmed that it is weak! (Non-patent Document 4).
  • Non-Patent Document 5 Kp can be predicted from the molecular weight and distribution coefficient, which is the physical property value of the drug (Non-patent Document 6), and therefore the predicted value Kp, Cv (solubility, which is the physical property value of the drug).
  • a (lcm 2 ) the amount of drug permeation per unit area of the skin to which the preparation is applied can be calculated.
  • the permeation amount of perospirone per unit area was calculated to be 0.71 ⁇ g / day / cm 2 .
  • the amount of perospirone that permeates the skin is 18 / zg / day, but the perospirone permeation required as a transdermal agent is 120 g / day or more. Therefore, it was considered extremely difficult to absorb perospirone from the skin as predicted by Equation 1 above based on physical properties. That is, it was considered impossible to administer perospirone transdermally based on the above prediction based on the physical properties of the drug.
  • a tandospirone transdermal agent for example, Patent Document 2
  • the target diseases are psychosomatic disorders, depression in neurosis, fear Therefore, the target disease is different from schizophrenia, which is the target disease of perospirone.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 62-123179
  • Patent Document 2 Japanese Patent Laid-Open No. 11-228414
  • Non-Patent Document 1 Basic and Clinical 31, 543-568, 1997
  • Non-Patent Document 2 Basic and Clinical 31, 737-753, 1997
  • Non-Patent Document 3 Basic and Clinical 31, 2113-2157, 1997
  • Non-Patent Document 4 Basic and Clinical 31, 893-902, 1997
  • Non-Patent Document 5 Development of pharmaceuticals 13, 87-133, 1989
  • Non-Patent Document 6 American Journal of Industrial Medicine 23, 711-719, 1993 Disclosure of Invention
  • the problem to be solved by the present invention is to provide a means for administering perospirone or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof that can suppress the production of metabolites and can maintain the concentration in the blood continuously. There is.
  • the present invention is as follows.
  • a pharmaceutical composition for systemic transdermal administration comprising perospirone or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof as an active ingredient.
  • composition for systemic transdermal administration according to the above 3 or 4, which is in the form of a tape, patch, patch, ointment, cream, lotion, liquid or gel preparation.
  • a medicinal composition for transdermal administration containing perospirone or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, in which the production of metabolites is remarkably reduced and the concentration in blood can be maintained continuously. Things can now be provided.
  • compositions of perospirone include, for example, inorganic acid addition salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, nitrate, acetate, propionate, co Organic acid addition salts such as succinate, lactate, malate, tartrate, succinate, maleate, fumarate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, ascorbate, etc. It is done.
  • the present invention also includes solvates such as hydrates of perospirone or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, and ethanol solvates.
  • a dosage form conventionally used as an external preparation for example, a tape agent , Patches, poultices, ointments, creams, lotions, liquids, gel preparations, etc. Preferred are tapes and notches.
  • External preparations of these dosage forms can be produced by ordinary methods using ordinary adhesives, bases, and the like.
  • it can be produced in accordance with the description of “Transdermal Formulation Development Manual” supervised by Mitsuo Matsumoto (1985), Japanese Patent Nos. 2651616, W096 / 12465, and Japanese Patent Laid-Open No. 9-278651.
  • Examples of adhesives for tapes and patches include acrylic adhesives, rubber adhesives, silicone adhesives, and the like.
  • Examples of the acrylic pressure-sensitive adhesive include (co) polymers mainly composed of (meth) acrylic acid alkyl esters.
  • This (co) polymer may be a copolymer of two or more types of (meth) acrylic acid alkyl ester, and a functional monomer copolymerizable with (meth) acrylic acid alkyl ester and (meth) acrylic. It may be a copolymer with an acid alkyl ester.
  • Examples of the alkyl acrylate ester include alkyl acrylate ester esterified with a linear or branched alkyl having 1 to 18 carbon atoms.
  • Functional monomers include, for example, monomers having a hydroxyl group (such as (meth) acrylic acid hydroxyethyl ester), monomers having a carboxyl group (such as ptyl maleate and crotonic acid), and monomers having an amide group ((meth) Acrylamide, etc.), monomers having an amino group (dimethylaminoacrylate, etc.), monomers having a pyrrolidone ring (N vinyl 2-pyrrolidone, etc.), and the like.
  • a hydroxyl group such as (meth) acrylic acid hydroxyethyl ester
  • monomers having a carboxyl group such as ptyl maleate and crotonic acid
  • monomers having an amide group ((meth) Acrylamide, etc.)
  • monomers having an amino group dimethylaminoacrylate, etc.
  • monomers having a pyrrolidone ring N vinyl 2-pyrrolidone, etc.
  • Examples of rubber-based adhesives include natural rubber, polyisopropylene rubber, polyisobutylene rubber, styrene-isoprene-styrene block copolymer, styrene-butadiene-styrene block.
  • the main component is a rubber elastic body such as a lock copolymer.
  • silicone pressure-sensitive adhesive examples include those mainly composed of silicone rubber such as polydimethylsiloxane and diphenylsiloxane.
  • a micro-reservoir type preparation in which perospirone or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof is dispersed in these adhesives, and a solution of perospirone or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof are filled. It can be a reservoir type preparation.
  • bases for ointments and creams include fatty oils, lanolin, petrolatum, paraffin, plastibase, glycols, higher fatty acids, higher alcohols and the like. To these bases, stabilizers, preservatives, emulsifiers, suspending agents and the like are added as necessary.
  • examples of the base of the lotion agent include ethanol, glycerin, glycol and the like.
  • the base of the liquid agent for example, ethanol, water, glycol and the like are used.
  • the base of the gel preparation for example, in the case of an oily gel, a liquid oil or fat is gelled with a gelling agent, and in the case of an aqueous gel, a gel such as carboxymethyl polymer, hydroxypropylcellulose, polybulu alcohol, etc. An agent is used.
  • a solvent for dissolving perospirone or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof in a reservoir-type preparation or lotion for example, berospirone or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof can be dissolved.
  • examples thereof include organic solvents and buffer solutions that are less irritating to the skin, or mixed solvents of the organic solvents and water or buffer solutions.
  • the pH of the buffer solution is preferably neutral from the viewpoint of skin irritation.
  • the pharmaceutical composition for transdermal administration of the present invention includes various pharmacologically acceptable additives such as stabilizers, antioxidants, fragrances, and fillings as long as they do not impair the purpose of the present invention.
  • An agent or other percutaneous absorption enhancer can be added.
  • the pH is preferably weakly basic.
  • a tape agent and a notching agent because the perospirone concentration in blood can be controlled to a certain level.
  • Additives added to tapes and notches include terbinol, myristate pill, 1-menthol, lauric acid, lauryl alcohol, crotamiton, and sebacic acid jetty. , N-methyl-2-pyrrolidone, Azone (registered trademark) and the like.
  • the dose varies depending on the patient's condition such as age and weight, symptoms, and the form of the preparation. Usually, 0.01 mg to 1.0 g / day of perospirone is administered to an adult.
  • Maintained blood perospirone concentration is a force that is controlled by the patient's symptoms Currently in clinical use, do not exceed the maximum blood concentration of orally administered ruperospirone hydrochloride dihydrate! However, the viewpoint power of side effects is also preferable.
  • the effective blood berospirone concentration, antidopaminergic action and antiserotonin action can be sustained for 5 hours to 4 weeks, preferably 1 day to 1 week.
  • Long-term antipsychotic action can be achieved by removing the used preparation and newly using the preparation of the present invention.
  • Styrene Isoprene Styrene block copolymer (Quintac 3421) 2.00g, fluid paraffin 3.00g, polybutene (Nisseki Polybutene HV-300) 1.50g, alicyclic saturated hydrocarbon resin (Arcon p-100) 2.50g
  • An adhesive solution was prepared by dissolving in hexane. Add to this solution so that the perospirone content in the plaster is 10%, stir well, then spread and dry the support to a thickness of about 100 m, and paste the release liner together 4cm X 4cm
  • the perospirone tape preparation (Preparation 1) was produced.
  • Styrene Isoprene Styrene block copolymer (Quintac 3421) 2.00g, Fluid paraffin 3.00g, Polybutene (Nisseki Polybutene HV-300) 1.50g, Alicyclic saturated hydrocarbon resin (Arcon p-100) 2.50g
  • An adhesive solution was prepared by dissolving in hexane. To this solution was added so that the content of berospirone hydrochloride in the plaster was 10%, and after sufficient stirring, it was spread and dried to a thickness of about 100 m on the support, and a release liner was bonded to it. Cut to a size of 4 cm to produce a velopirone hydrochloride tape (formulation 2).
  • Macrogol 4000 Japanese fats and oils
  • Macrogol 400H Japanese fats and oils
  • 9.5 g of this mixture and 0.5 g of belospirone hydrochloride hydrate were mixed to produce an aqueous ointment (formulation 4) of belospirone hydrochloride.
  • Perospirone 0.5g and Plastibase 50W (registered trademark: Bristol Pharmaceutical) 9.5g were mixed to produce perospirone oily ointment (Formulation 5).
  • Perospirone 0.7 g was dissolved in a phosphate buffer solution 70 ml containing 50% ethanol to prepare a perospirone solution (formulation 7).
  • Styrene Isoprene Styrene block copolymer (Quintac 3421) 2.00g, Fluid paraffin 3.00g, Polybutene (Nisseki Polybutene HV-300) 1.50g, Alicyclic saturated hydrocarbon resin (Arcon p-100) 2.50g,
  • a pressure-sensitive adhesive solution was prepared by dissolving 0.4 g of L-menthol in hexane. To this solution was added so that the perospirone content in the plaster was 10%, and after sufficient stirring, it was spread on the support at a thickness of about 100 / zm, dried, and a release liner was pasted together. X was cut into a size of 4 cm to produce a perospirone tape preparation (formulation 9).
  • Verospirone ointment is produced from 6 g of perospirone, 2 g of carboxyvinyl polymer, 2 g of triethanolamine, 50 g of ethanol and 40 g of water.
  • Styrene Isoprene Styrene block copolymer (Quintac 3421) 8g, Fluid paraffin 12g, Polybutene (Nisshi Polybutene HV-300) 6g, Alicyclic saturated hydrocarbon resin (Arcon P-100) 10g, Ethyl acetate 20ml
  • Ad solution Add 4g of perospirone to this solution, stir well at 45 ° C, spread on polyethylene terephthalate film to a thickness of about 270m, dry, and attach release liner, perospirone tape agent (Formulation 10) was produced.
  • Polyisobutylene (Opanol B100) lg, Polybutene (Nisseki Polybutene HV3OO) 0.75g, Alicyclic saturated hydrocarbon resin (Arcon P-100) 1.25g, Liquid paraffin 1.5g, Perospirone 0.5g and Hexane 20ml Dissolved in 2 ml of ethyl acetate. After thorough stirring and defoaming, a polyethylene terephthalate film was spread to a thickness of about 400 m, dried at room temperature, and a release liner was attached to produce a perospirone tape preparation. (Formulation 11)
  • Polyisobutylene (Opanol B100) 1.25g, Polybutene (Nisseki Polybutene HV3OO) 0.5g, Alicyclic Saturated Hydrocarbon Hydrocarbon (Arcon P 100) 0.5g, Liquid Paraffin 0.25g, Isopropyl myristate 1.75g, Perospirone 0.75g was dissolved in 20 ml of hexane and 2 ml of ethyl acetate. After thorough stirring and defoaming, the film was spread on a polyethylene terephthalate film with a thickness of about 400 m, dried at room temperature, and a release liner was bonded to produce a perospirone tape ( Control example 1
  • Styrene Isoprene Styrene block copolymer (Quintac 3421) 8g, Fluid paraffin 12g, Polybutene (Nisshi Polybutene HV-300) 6g, Alicyclic saturated hydrocarbon resin (Arcon P-100) 10g, Ethyl acetate 20ml
  • an adhesive solution After sufficiently stirring this solution at 45 ° C, it is spread on a polyethylene terephthalate film to a thickness of about 270 ⁇ m, dried, and a release liner is applied to produce a placebo tape (control preparation 1). It was.
  • the perospirone tape preparation (formulation 10) produced in Example 14 and the perospirone tape preparation (formulation 11) produced in Example 15 were used as models for tryptamine-induced forelimb clonic spasm in rats. Oh !, the anti-serotonin action was evaluated. The test method was carried out with reference to Jpn. J. Pharmacol. 53, 321-329 (1990).
  • a tape preparation was affixed to the back of a 7-week-old SD rat whose hair was removed on the previous day, and 5 ml / Kg of water was orally administered.
  • tryptamine hydrochloride was administered at a dose of 40 mg / Kg at the time determined in advance as the evaluation time. The appearance of clonic convulsions was observed for 5 minutes after administration of tryptamine hydrochloride, and if no forelimb clonic convulsions were observed, it was determined that the inhibitory effect on tryptamine-induced behavior was positive.
  • Table 1 shows the applied perospirone tape preparation, evaluation time, number of individuals used for each, and evaluation results.
  • control preparation 1 The placebo tape (control preparation 1) containing no perospirone prepared in Control Example 1 was applied to the back of a 7-week-old SD rat whose hair was removed on the previous day, and 3 mg of velopirone hydrochloride hydrate was added. Orally administered at a dose of / Kg or 0.5 mg / Kg. After administration, tryptamine hydrochloride was administered at a dose of 40 mg / Kg at a predetermined time as the evaluation time, and the tail vein was administered. The determination was made in the same manner as in Example 1. The evaluation results are shown in Table 1.
  • the perospirone tape preparation (formulation 10) produced in Example 14 and the perospirone tape preparation (formulation 11) produced in Example 15 were evaluated for anti-dopamine action by the apomorphine-induced stereotyped behavior model in rats. .
  • the test method was performed with reference to Jpn. J. Pharmacol. 53, 32 1-329 (1990).
  • a tape preparation was affixed to the back of a 7-week-old SD rat whose hair was removed on the previous day, and 5 ml / Kg of water was orally administered.
  • apomorphine hydrochloride was administered at a dose of 1.25 mg / Kg at the tail vein at a time determined as the evaluation time. For 30 minutes after the administration of apomorphine hydrochloride, it was determined that the inhibitory effect on the apomorphine hydrochloride-induced behavior was positive if the behavior of licking and mastication was observed without being observed.
  • Table 2 shows the perospirone tape preparation and evaluation time, the number of individuals used and the evaluation results. [0048] Comparative Example 2
  • control preparation 1 The placebo tape preparation (control preparation 1) containing no perospirone prepared in Control Example 1 was affixed to the back of a 7-week-old SD rat whose hair had been removed on the previous day, and 10 mg of verospirone hydrochloride hydrate was added. Orally administered at a dose of / Kg or 2 mg / Kg. After administration, apomorphine hydrochloride was administered at a dose of 1.25 mg / Kg at the time determined as the evaluation time, and the determination was made in the same manner as in Test Example 2. The evaluation results are shown in Table 2.
  • a 7-week-old SD male rat was orally administered with 10 mg / kg of a solution of berospirone hydrochloride hydrate dissolved in distilled water for injection to a concentration of 2 mg / ml, and blood was collected over time.
  • Test Example 3 the serum concentration of perospirone and its main metabolite ID-15036 was examined. Serum concentrations of perospirone and its main metabolite ID-15036 4 hours after administration of formulation 1 to 8 of test example 4 and 1 hour after administration of comparative example 3 (oral administration of belospirone hydrochloride) This is shown in Fig. 1.
  • ID-15036Z perospirone concentration ratio of ID-15036 to perospirone (ID-15036Z perospirone) is shown in Table 3 for the preparations whose ID-15036 was measured above the lower limit of quantification.
  • ID-15036 which is a metabolite of perospirone, rapidly metabolizes belospirone by oral administration, whereas serum concentration is about 4 times higher than that of perospirone.
  • the serum concentration of perospirone was 7 to 19 times higher than that of ID-15036, contrary to the oral administration.
  • the pharmaceutical composition for percutaneous administration of perospirone or belospirone hydrochloride of the present invention has an effect of maintaining the blood berospirone concentration for a long period of time compared to oral administration, and a metabolite (ID- 15036) It has been shown to have a surprisingly significant effect on controlling the concentration.
  • the serum concentration of perospirone is shown in FIG. As is clear from FIG. 6, it was shown that the pharmaceutical composition for transdermal administration of perospyrone of the present invention has an effect of maintaining the blood verospirone concentration in units of several days for a long time.
  • the pharmaceutical composition for transdermal administration containing perospirone according to the present invention or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof significantly reduces the production of metabolites and continuously maintains the concentration in blood. Because it can be maintained, it can be used as a therapeutic agent.
  • FIG. 1 Perospirone 4 hours after transdermal administration of preparations 1-8 manufactured in Examples 1-8 (Test Example 1) and 1 hour after oral administration of aqueous solution of berospirone hydrochloride of Comparative Example 1 2 is a graph showing the serum concentration of ID-15036, which is a major metabolite thereof.
  • FIG. 2 Perospirone in blood and its main component in the transdermal administration of Formulation 1 produced in Example 1 It is a graph which shows the time transition of ID-15036 which is a metabolite.
  • FIG. 3 is a graph showing the time course of blood perospirone and its main metabolite ID-15036 in the transdermal administration of Formulation 4 produced in Example 4.
  • FIG. 4 is a graph showing the time course of blood perospirone and its main metabolite ID-15036 in the transdermal administration of Formulation 5 produced in Example 5.
  • FIG. 5 is a graph showing the temporal transition of blood perospirone and its main metabolite ID-15036 when oral administration of belospirone hydrochloride hydrate in Comparative Example 1.
  • FIG. 6 is a graph showing the time course of blood perospirone in transdermal administration of Formulation 11 produced in Example 15.

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Description

ぺロスピロン経皮投与用医薬組成物
技術分野
[0001] 本発明は、ぺロスピロンまたは薬学上許容される酸付加塩を含有する経皮投与用 医薬組成物に関する。さらに詳しくいえば、本発明は、ぺロスピロンまたは薬学上許 容される酸付加塩を経皮的に吸収させ、循環系を経由して中枢組織に持続的に送 達させる全身的経皮投与用医薬組成物に関する。
背景技術
[0002] 式（1)で表されるぺロスピロン（cis- N- [4- [4- (1,2- benzisothiazo卜 3- yl)- 1- piperazi nyl]butyl]cyclohexane-l,2-dicarboximide)の製造方法等は特許文献 1に記載されて いる。
[0003] [化 1]
Figure imgf000003_0001
[0004] ぺロスピロンまたはその薬学上許容される酸付加塩は、ドーノ ミン 2 (D2)受容体お よびセロトニン 2(5-HT2)受容体に強 ヽ結合活性を示し、拮抗的に作用する serotonin -dopamine antagonist (SDA)であり、抗精神病薬として有用である。
[0005] しかし、ぺロスピロンは、経口投与後、初回通過効果による代謝を強く受ける (非特 許文献 1, 2, 3)。そして、主要代謝産物の抗セロトニン作用（ラット）は式 (2)で表され る ID-15036が最も強いもののぺロスピロンの約 1/8であり、抗ドーパミン作用（ラット） は 、ずれの代謝物にお!、ても弱!、ことが確認されて 、る（非特許文献 4)。
[0006] [化 2]
Figure imgf000003_0002
このため、ぺロスピロンの経口投与においては、投与頻度を多くする必要があった。
[0007] 近年、医療分野においては、経口や静脈注射投与と比較して血中薬物濃度を長 時間維持し、生物学的半減期の延長が期待されること、必要に応じて投与を中断で き、また投与が容易であること、さらに肝臓での初回通過効果が回避できることなどの 理由から、投与経路としての経皮投与が注目されている。
[0008] しかしながら、薬物を経皮投与に適用する際に、薬物の皮膚透過性が障害となるこ とが多ぐその皮膚透過性は薬物の物性に大きく影響される。すなわち、薬物によつ ては、その固有の物性が原因で経皮製剤化ができないことが知られている。ここで、 Aを経皮製剤の適用面積、 Cvを薬物の溶解度、 Kを薬物の製剤と皮膚の分配係数 、 Dを薬物の皮膚中の拡散係数、 Lを有効皮膚厚と定義すると、 Fickの第一法則に より薬物の皮膚透過 (J)は、
J=A-CvK-D/L
透過係数 (Kp)は、
Kp=K-D/L
であり、上記の 2つの式から、
J=A'Cv'Kp (式 1)
であることが知られている（非特許文献 5)。ここで、 Kpは、 Guyらの報告力も薬物の 物性値である分子量と分配係数から予測できるため（非特許文献 6)、ぺロスピロンに 対する予想値 Kp、 Cv (薬物の物性値である溶解度）、 A (lcm2)を式 1に代入すること により、製剤を適用する皮膚の単位面積あたりの薬物透過量を計算できる。これによ りぺロスピロンの単位面積あたりの透過量を計算すると、 0.71 μ g/day/cm2となった。 ここで、 25cm2の製剤を適用したとすると、皮膚を透過するぺロスピロン量は、 18 /z g/d ayとなるが、経皮剤として必要とするぺロスピロンの透過量が 120 g/day以上と見積 もられることから、物性をもとにした上記式 1での予測におけるぺロスピロンを皮膚から 吸収させることは極めて困難と考えられた。すなわち、薬物の物性をもとにした上記 の予測から、ぺロスピロンを経皮投与することは不可能と考えられた。
[0009] 一方、中枢系薬剤の経皮投与用医薬組成物としては、タンドスピロン経皮剤（例え ば特許文献 2)が知られているが、対象疾患が心身症、神経症における抑うつ、恐怖 であり、ぺロスピロンの対象疾患である統合失調症とは対象疾患が異なる。
[0010] 特許文献 1：特開昭 62-123179号公報
特許文献 2：特開平 11-228414号公報
非特許文献 1 :基礎と臨床 31, 543-568, 1997
非特許文献 2 :基礎と臨床 31, 737-753, 1997
非特許文献 3 :基礎と臨床 31, 2113-2157, 1997
非特許文献 4:基礎と臨床 31, 893-902, 1997
非特許文献 5 :医薬品の開発 13, 87-133, 1989
非特許文献 6 : American Journal of Industrial Medicine 23, 711-719, 1993 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0011] 本発明が解決しょうとする課題は、代謝体の生成を抑え、持続的に血液中での濃 度を維持できるぺロスピロンまたはその薬学上許容される酸付加塩の投与手段を提 供することにある。
課題を解決するための手段
[0012] 本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、ぺロスピロンの物 性に基づく予測では上記のごとく皮膚透過性が非常に低くぺロスピロンの経皮投与 は困難と考えられたにも係わらず、非常に驚くべきことにべロスピロンまたはその薬学 上許容される酸付加塩を含有する経皮投与用医薬組成物とすることにより高い血中 濃度が得られること、すなわちべロスピロンが本発明の経皮投与用医薬組成物により 皮膚を透過できること、また本発明の経皮投与用医薬組成物により代謝体の生成が 著しく低下できること、また持続的に血中での濃度を維持し、薬効を持続させることが できることを見い出し、本発明を完成するに至った。
[0013] すなわち、本発明は、以下の通りである。
(1) 式 (1)
[0014] [化 3]
Figure imgf000006_0001
で表されるぺロスピロンまたはその薬学上許容される酸付加塩を含有する経皮投与 用医薬組成物。
(2) 塩酸べロスピロンを含有する上記 1記載の経皮投与用医薬組成物。
(3) ぺロスピロンまたはその薬学上許容される酸付加塩を有効成分として含有する 全身的経皮投与用医薬組成物。
(4) 塩酸べロスピロンを有効成分として含有する上記 3記載の全身的経皮投与用 医薬組成物。
(5) テープ剤、パッチ剤、パップ剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、液剤または ゲル製剤の形態である上記 3または 4記載の全身的経皮投与用医薬組成物。
(6) 上記 3または 4記載の全身的経皮投与用医薬組成物を製造するためのぺロス ピロンまたはその薬学上許容される酸付加塩の使用。
(7) 統合失調症を対象疾患とする上記 1または 2記載の経皮投与用医薬組成物。
(8) 統合失調症を対象疾患とする上記 3、 4または 5記載の全身的経皮投与用医薬 組成物。
発明の効果
[0015] 本発明により、代謝体の生成が著しく低下し、また持続的に血液中での濃度を維持 できるぺロスピロンまたはその薬学上許容される酸付加塩を含有する経皮投与用医 薬組成物の提供が可能になった。
発明を実施するための最良の形態
[0016] ぺロスピロンの薬学上許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素塩、 硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸付加塩、あるいは酢酸塩、プロピオン酸塩、コ ハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クェン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、 メタンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩、ァスコルビン酸塩等の有機酸付加塩 等が挙げられる。 また、本発明には、ぺロスピロンまたはその薬学上許容される酸付加塩の水和物、 エタノール溶媒和物等の溶媒和物も含まれる。
[0017] 本発明の「ぺロスピロンまたはその薬学上許容される酸付加塩を含有する経皮投与 用医薬組成物」における製剤形態としては、従来外用剤として慣用されている剤型、 例えばテープ剤、パッチ剤、パップ剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、液剤、ゲ ル製剤等が挙げられる力 好ましくはテープ剤、ノ ツチ剤が挙げられる。
[0018] これらの剤型の外用剤は、通常の粘着剤、基剤等を用いて、通常の方法で製造す ることができる。例えば、「経皮適用製剤開発マニュアル」松本光男監修（1985)、特 許第 2651616号公報、 W096/12465号公報、特開平 9-278651号公報等の記載に従 つて、製造することができる。
[0019] テープ剤およびパッチ剤の粘着剤としては、例えばアクリル系粘着剤、ゴム系粘着 剤、シリコーン系粘着剤等が挙げられる。
[0020] アクリル系粘着剤としては、例えば (メタ）アクリル酸アルキルエステルを主体とする（ 共)重合体が挙げられる。この（共)重合体は、 2種類以上の (メタ）アクリル酸アルキル エステルの共重合体であってもよく、また (メタ)アクリル酸アルキルエステルと共重合 しうる官能性モノマーと (メタ）アクリル酸アルキルエステルとの共重合体であってもよ い。アクリル酸アルキルエステルとしては、例えば直鎖または分枝鎖の炭素数が 1〜 18のアルキルでエステル化されたアクリル酸アルキルエステルが挙げられ、具体的 には (メタ)アクリル酸メチルエステル、 （メタ)アクリル酸ブチルエステル、 （メタ）アタリ ル酸へキシルエステル、 （メタ）アクリル酸ォクチルエステル、 （メタ）アクリル酸ノ -ルェ ステル、（メタ）アクリル酸デシルエステル等が挙げられる。官能性モノマーとしては、 例えば水酸基を有するモノマー（ (メタ)アクリル酸ヒドロキシェチルエステル等）、カル ボキシル基を有するモノマー（マレイン酸プチル、クロトン酸等）、アミド基を有するモ ノマー（ (メタ)アクリルアミド等）、アミノ基を有するモノマー（ジメチルアミノアクリル酸 エステル等）、ピロリドン環を有するモノマー（N ビニル 2—ピロリドン等）等が挙げ られる。
[0021] ゴム系粘着剤としては、例えば天然ゴム、ポリイソプロピレンゴム、ポリイソブチレンゴ ム、スチレン-イソプレン-スチレンブロック共重合体、スチレン-ブタジエン-スチレンブ ロック共重合体等のゴム弾性体を主成分とするものが挙げられる。
シリコーン系粘着剤としては、例えばポリジメチルシロキサン、ジフエ-ルシロキサン 等のシリコーンゴムを主成分とするものが挙げられる。
[0022] ぺロスピロンまたはその薬学上許容される酸付加塩をこれらの粘着剤の中に分散さ せたマイクロリザーバー型製剤、ぺロスピロンまたはその薬学上許容される酸付加塩 の溶液を充填させたリザーバー型製剤とすることができる。
軟膏剤、クリーム剤の基剤としては、例えば脂肪油、ラノリン、ワセリン、パラフィン、 プラスチベース、グリコール類、高級脂肪酸、高級アルコール等が用いられる。これら の基剤には、必要に応じて、安定化剤、防腐剤、乳化剤、懸濁化剤等が添加される。 ローション剤の基剤としては、例えばエタノール、グリセリン、グリコール等が挙げら れる。
[0023] 液剤の基剤としては、例えばエタノール、水、グリコール等が用いられる。
ゲル製剤の基剤としては、例えば油性ゲルの場合には液状の油脂をゲル化剤でゲ ル化したもの、水性ゲルの場合にはカルボキシメチルポリマー、ヒドロキシプロピルセ ルロース、ポリビュルアルコールなどのゲル化剤が用いられる。
[0024] リザーバー型製剤またはローション剤において、ぺロスピロンまたはその薬学上許 容される酸付加塩を溶解する溶媒としては、例えばべロスピロンもしくはその薬学上 許容される酸付加塩を溶解することができ、皮膚への刺激性の少ない有機溶媒、緩 衝液、またはその有機溶媒と水あるいは緩衝液との混合溶媒等が挙げられる。なお、 皮膚刺激性の観点で緩衝液の pHは中性が好まし 、。
[0025] 本発明の経皮投与用医薬組成物には、所望に応じ、本発明の目的を損なわない 範囲で、薬理上許容される各種添加剤、例えば安定剤、酸化防止剤、香料、充填剤 、あるいは他の経皮吸収促進剤などを添加することができる。なお、皮膚透過性の観 点から pHは弱塩基性が好ま 、。
[0026] これらの剤型の中で特に好ましい例としては、血液中のぺロスピロン濃度を一定の レベルにコントロールすることができることから、テープ剤、ノツチ剤等が挙げられる。 テープ剤、ノ ツチ剤に添加する添加剤には、 ひテルビネオール、ミリスチン酸イソプ 口ピル、 1-メントール、ラウリン酸、ラウリルアルコール、クロタミトン、セバシン酸ジェチ ル、 N-メチル -2-ピロリドン、 Azone (登録商標）等が挙げられる。
[0027] 用量は、年齢、体重等の患者の状態、症状、製剤の形態により変化するが、通常は 成人に対して、ぺロスピロンとして 0.01mg〜1.0g/日を投与する。
維持される血中ぺロスピロン濃度は、患者の症状により調節される力 現在臨床使用 されて 、るぺロスピロン塩酸 · 2水和物の経口投与における最大血中濃度を越えな!ヽ 範囲であることが副作用の観点力も好ましい。
本発明により、有効血中べロスピロン濃度、抗ドーパミン作用および抗セロトニン作用 は、 5時間〜 4週間、好ましくは 1日〜 1週間持続させることができる。さらに長期に抗 精神作用は、使用済みの製剤を除去して新たに本発明の製剤を用いることで達成で きる。
以下に、本発明を実施例によりさらに詳細に説明する力 本発明はこれらの例によつ て何ら限定されるものではな 、。
実施例 1
[0028] ぺロスピロンテープ剤の製造
スチレン イソプレン スチレンブロック共重合体（クインタック 3421) 2.00g、流動パ ラフィン 3.00g、ポリブテン（日石ポリブテン HV— 300) 1.50g、脂環族飽和炭化水素榭 脂 (アルコン p— 100) 2.50gをへキサンに溶解して粘着剤溶液を調製した。この溶液に 膏体中のぺロスピロン含有率が 10%となるように添加、十分に攪拌した後、支持体に 約 100 mの厚さで展延、乾燥し、剥離ライナーを貼り合わせ 4cm X 4cmの大きさに切 断し、ぺロスピロンテープ剤 (製剤 1)を製造した。
実施例 2
[0029] 塩酸べロスピロンテープ剤の製造
スチレン イソプレン スチレンブロック共重合体（クインタック 3421) 2.00g、流動パ ラフィン 3.00g、ポリブテン（日石ポリブテン HV— 300) 1.50g、脂環族飽和炭化水素榭 脂 (アルコン p— 100) 2.50gをへキサンに溶解して粘着剤溶液を調製した。この溶液に 膏体中の塩酸べロスピロン含有率が 10%となるように添加、十分に攪拌した後、支持 体に約 100 mの厚さで展延、乾燥し、剥離ライナーを貼り合わせ、 4cm X 4cmの大き さに切断し、塩酸べロスピロンテープ剤 (製剤 2)を製造した。 実施例 3
[0030] ぺロスピロン水性軟膏の製造
ぺロスピロン 0.15gをマクロゴール 400 (日本油脂） 1.425gに加え溶解し 70°Cに加温 した。この溶液 1.05gと 70°Cで溶解したマクロゴール 4000 (日本油脂） 0.95gを混合し 、ぺロスピロン水性軟膏 (製剤 3)を製造した。
実施例 4
[0031] 塩酸べロスピロン水性軟膏の製造
マクロゴール 4000 (日本油脂）及びマクロゴール 400H (日本油脂）をそれぞれ 50gと り、 70°Cで溶解し、均一に混合後、攪拌しながら徐々に冷却した。この混合物 9.5gと 塩酸べロスピロン水和物 0.5gを混合し、塩酸べロスピロン水性軟膏 (製剤 4)を製造し た。
実施例 5
[0032] ぺロスピロン油性軟膏の製造
ぺロスピロン 0.5gとプラスチベース 50W (登録商標：ブリストル製薬） 9.5gを混合し、 ぺロスピロン油性軟膏 (製剤 5)を製造した。
実施例 6
[0033] 塩酸べロスピロン油性軟膏の製造
塩酸べロスピロン水和体 0.5gとプラスチベース 50W (登録商標：ブリストル製薬） 9.5g を混合し、塩酸べロスピロン油性軟膏 (製剤 6)を製造した。
実施例 7
[0034] ぺロスピロン溶液の調製
ぺロスピロン 0.7gを 50%エタノールを含有するリン酸緩衝液 70mlに溶解し、ぺロスピ ロン溶液 (製剤 7)を調製した。
実施例 8
[0035] 塩酸べロスピロン溶液の調製
塩酸べロスピロン 0.7gを 50%エタノールを含有するリン酸緩衝液 70mlに溶解し、塩 酸べロスピロン溶液 (製剤 8)を調製した。 [0036] ぺロスピロンテープ剤の製造
スチレン イソプレン スチレンブロック共重合体（クインタック 3421) 2.00g、流動パ ラフィン 3.00g、ポリブテン（日石ポリブテン HV— 300) 1.50g、脂環族飽和炭化水素榭 脂（アルコン p— 100) 2.50g、 L—メントール 0.4gをへキサンに溶解して粘着剤溶液を 調製した。この溶液に膏体中のぺロスピロン含有率が 10%となるように添加、十分に 攪拌した後、支持体に約 100 /z mの厚さで展延、乾燥し、剥離ライナーを貼り合わせ 4 cm X 4cmの大きさに切断し、ぺロスピロンテープ剤 (製剤 9)を製造した。
実施例 10
[0037] ぺロスピロンテープ剤の製造
スチレン-イソプレン-スチレンブロック共重合体（クインタック 3450) 17g、ポリブテン（日 石ポリブテン HV-300) 15g、脂環族飽和炭化水素榭脂（アルコン P 100) 35g、流動 パラフィン 25gを加熱溶融する。これにクロタミトン 3g、ぺロスピロン 5gを加え均一に混 合する。これを支持体に展延し、ライナーで覆い 4cm X 4cmの大きさに切断し、ぺロス ピロンテープ剤を製造する。 実施例 11
[0038] ぺロスピロンテープ剤の製造
ポリイソブチレン（ォパノール B15O) 50g、ポリブテン（日石ポリブテン HV—300) 30g、 脂環族飽和炭化水素榭脂（アルコン P— 100) 20gをへキサンに溶解する。この溶液に 膏体中のぺロスピロン含有率が 10%となるように添加、十分に攪拌した後、支持体に 約 の厚さで展延、室温で 1週間乾燥し、剥離ライナーを貼り合わせ 4cm X 4cm の大きさに切断し、ぺロスピロンテープ剤を製造する。
実施例 12
[0039] ぺロスピロンテープ剤の製造
アクリル系粘着剤（オリバイン BPS4849— 40) 15g、硬化剤（BHS8515) 0.41gを混 合する。この溶液に膏体中のぺロスピロン含有率が 10%となるように添加、十分に攪 拌した後、支持体に約 20 mの厚さで展延、室温で 1週間乾燥し、剥離ライナーを貼 り合わせ 4cm X 4cmの大きさに切断し、ぺロスピロンテープ剤を製造する。 実施例 13
[0040] ぺロスピロン軟膏の製造
ぺロスピロン 6g、カルボシキビ二ルポリマー 2g、トリエタノールァミン 2g、エタノール 50g 、水 40gからべロスピロン軟膏を製造する。
実施例 14
[0041] ぺロスピロンテープ剤の製造
スチレン イソプレン スチレンブロック共重合体（クインタック 3421) 8g、流動パラフィ ン 12g、ポリブテン（日石ポリブテン HV— 300) 6g、脂環族飽和炭化水素榭脂（アルコ ン P— 100) 10gを酢酸ェチル 20mlに溶解して粘着剤溶液を調製した。この溶液にぺロ スピロン 4gを添加、 45°Cにて十分に攪拌した後、ポリエチレンテレフタレートフィルム に約 270 mの厚さで展延、乾燥し、剥離ライナーを貼り付けて、ぺロスピロンテープ 剤 (製剤 10)を製造した。
実施例 15
[0042] ぺロスピロンテープ剤の製造
ポリイソブチレン（ォパノール B100) lg、ポリブテン（日石ポリブテン HV3OO) 0.75g、 脂環族飽和炭化水素榭脂（アルコン P— 100) 1.25g、流動パラフィン 1.5g、ぺロスピロ ン 0.5gをへキサン 20mlと酢酸ェチル 2mlに溶解した。十分に攪拌、脱泡した後、ポリエ チレンテレフタレートフィルムに約 400 mの厚さで展延、室温で乾燥し、剥離ライナ 一を貼り合わせてぺロスピロンテープ剤を製造した。（製剤 11)
実施例 16
[0043] ぺロスピロンテープ剤の製造
ポリイソブチレン（ォパノール B100) 1.25g、ポリブテン（日石ポリブテン HV3OO) 0.5g 、脂環族飽和炭化水素榭脂（アルコン P 100) 0.5g、流動パラフィン 0.25g、ミリスチン 酸イソプロピル 1.75g、ぺロスピロン 0.75gをへキサン 20mlと酢酸ェチル 2mlに溶解した 。十分に攪拌、脱泡した後、ポリエチレンテレフタレートフィルムに約 400 mの厚さで 展延、室温で乾燥し、剥離ライナーを貼り合わせてぺロスピロンテープ剤を製造した（ 対照例 1
プラセボテープ剤の製造
スチレン イソプレン スチレンブロック共重合体（クインタック 3421) 8g、流動パラフィ ン 12g、ポリブテン（日石ポリブテン HV— 300) 6g、脂環族飽和炭化水素榭脂（アルコ ン P— 100) 10gを酢酸ェチル 20mlに溶解して粘着剤溶液を調製した。この溶液を 45 °Cにて十分に攪拌した後、ポリエチレンテレフタレートフィルムに約 270 μ mの厚さで 展延、乾燥し、剥離ライナーを貼り付けて、プラセボテープ剤 (対照製剤 1)を製造し た。
[0044] 試験例 1
経皮吸収製剤の薬効試験 (抗セロトニン作用）
実施例 14で製造したぺロスピロンテープ剤 (製剤 10)および実施例 15で製造した ぺロスピロンテープ剤 (製剤 11)につ 、て、ラットでのトリプタミン惹起前肢間代性け ヽ れんモデルにお!、て抗セロトニン作用を評価した。当該試験の方法は Jpn.J.Pharmac ol. 53, 321-329 (1990)を参考に実施した。
すなわち、前日に背部を除毛した 7週齢の SD系ラットの背部にテープ製剤を貼付し 、さらに水 5ml/Kgを経口投与した。貼付後、評価時間としてあらかじめ決めた時間に トリプタミン塩酸を 40mg/Kgの投与量で尾静脈投与した。トリプタミン塩酸投与後 5分 間、間代性せいれんの出現を観察し、前肢間代性けいれんが観察されな力つた場合 、トリプタミン誘発行動の阻害作用が陽性であると判定した。
貼付したぺロスピロンテープ製剤および評価時間、および各々に使用した個体数と 評価結果を、表 1に示した。
[0045] 比較例 1
経口投与での薬効試験 (抗セロトニン作用）
前日に背部を除毛した 7週齢の SD系ラットの背部に対照例 1で製造したぺロスピロ ンを含有しないプラセボテープ剤（対照製剤 1)を貼付し、さらに塩酸べロスピロン水 和物を 3mg/Kgあるいは 0.5mg/Kgの投与量で経口投与した。投与後、評価時間とし てあらかじめ決めた時間にトリプタミン塩酸を 40mg/Kgの投与量で尾静脈投与し、試 験例 1と同様の方法で判定した。評価結果を、表 1に示した。
[0046] [表 1]
ト リプタミン惹起前肢間代性けいれんモデルによる抗セロ トニン作用
経皮投与製剤 貼付面積 経口投与 有効性 (陽性例数 /例数）
1時間 10時間 48時間 試験例 1 製剤 10 1cm > < 1 cm 水 5/5 7/7 6/6
0. 5cm > < 0. 5 cm 水 5/5 7/7 4/5 製剤 11 1cm > < 1 cm 水 一 ― 5/6 比較例 1 対照製剤 1 1cm > < 1 cm 3mg/Kg 3/5 0/7
0. 5mg/ Kg 0/5 一
( *：トリプタミン誘発行動の阻害作用が陽性であった例数、一:未実施）
表 1に示した試験例 1および比較例 1の結果から、ぺロスピロンの経口投与では 1時 間後に有効性が確認できた 3mg/Kgにお 、ても 10時間後では当該モデル系における 抗セロトニン作用は認められな力つた。一方、実施例 14、実施例 15のぺロスピロンテ ープ剤 (製剤 10、 11)では貼付1、 10、 48時間後のいずれにおいても抗セロトニン作 用が認められた。このことから、ぺロスピロン経皮製剤による顕著な薬効の長期持続 が示された。
[0047] 試験例 2
経皮吸収製剤の薬効試験 (抗ドーパミン作用）
実施例 14で製造したぺロスピロンテープ剤 (製剤 10)および実施例 15で製造した ぺロスピロンテープ剤 (製剤 11)について、ラットでのアポモルフイン誘発常同行動モ デルによる抗ドーパミン作用を評価した。当該試験の方法は Jpn.J.Pharmacol. 53, 32 1-329 (1990)を参考に実施した。
すなわち、前日に背部を除毛した 7週齢の SD系ラットの背部にテープ製剤を貼付し 、さらに水 5ml/Kgを経口投与した。貼付後、評価時間としてあら力じめ決めた時間に 塩酸アポモルフインを 1.25mg/Kgの投与量で尾静脈投与した。塩酸アポモルフイン投 与後 30分間、常同行動を観察し、舐める、嚙むの行動が観察されな力つた場合、塩 酸アポモルフイン誘発行動の阻害作用が陽性であると判定した。
貼付したぺロスピロンテープ製剤および評価時間、および各々に使用した個体数と 評価結果を、表 2に示した。 [0048] 比較例 2
経口投与での薬効試験 (抗ドーパミン作用）
前日に背部を除毛した 7週齢の SD系ラットの背部に対照例 1で製造したぺロスピロ ンを含有しないプラセボテープ製剤（対照製剤 1)を貼付し、さらに塩酸べロスピロン 水和物を 10mg/Kgあるいは 2mg/Kgの投与量で経口投与した。投与後、評価時間とし てあら力じめ決めた時間に塩酸アポモルフインを 1.25mg/Kgの投与量で尾静脈投与 し、試験例 2と同様の方法で判定した。評価結果を表 2に示した。
[0049] [表 2]
アポモルフィン誘発常同行動モデルによる抗ドーパミン作用
Figure imgf000015_0001
( *：アポモルフイン誘発行動の阻害作用が陽性であった例数、一:未実施） 表 2に示した試験例 2および比較例 2の結果から、ぺロスピロンの経口投与では、投 与 1、 10時間後では、当該モデル系における抗ドーノ ミン作用が認められたが、 48 時間後では認められなカゝつた。一方、実施例 14、実施例 15のぺロスピロンテープ剤 ( 製剤 10、 11)では貼付 1、 10、 48時間後においても抗ドーパミン作用が認められた。 このことから、ぺロスピロン経皮製剤による顕著な薬効の長期持続が示された。
[0050] 試験例 3
経皮吸収製剤の血中動態評価
7週齢の SD系雄ラットを麻酔し、腹部を除毛した。製剤 1〜8の経皮製剤をラットの 腹部除毛部位に投与し、経時的に採血し、血清を分離した。この血清を、 η—へキサ ン.クロ口ホルム（7:3)と約 0.0005Μ水酸ィ匕ナトリウム水溶液により分液抽出し、有機層 を蒸発乾固した。得られた固体を溶解し、逆相高速液体クロマトグラフィーにより定量 することで、ぺロスピロンおよびその主代謝体である ID-15036の血清中濃度を調べた 。なお、テープ剤 (製剤 1, 2)の投与は 4cm X 4cmの製剤を貼付することで (n=3)、軟膏 (製剤 3〜6)の投与は 5cm X 6cmの範囲に 0.9gの製剤を塗布することで (n=2)、溶液 ( 製剤 7, 8)の投与はラット腹部に円筒状ガラスセルを生体用接着剤にて固定し、ガラ スセル内に製剤 10mLを注入することで (n=3)、それぞれ行なった。
[0051] 比較例 3
経口投与での血中動態評価
7週齢の SD系雄ラットに 2mg/mlの濃度となるように塩酸べロスピロン水和物を注射 用蒸留水に溶解した液を 10 mg/kg、経口投与し、経時的に採血した。試験例 3と同 様に、ぺロスピロンおよびその主代謝体である ID-15036の血清中濃度を調べた。 試験例 3の製剤 1〜8の投与 4時間後、および比較例 3(塩酸べロスピロンの経口投 与)の投与 1時間後のぺロスピロンおよびその主代謝体である ID-15036の血清中濃 度を図 1に示した。 また、この実験において、 ID-15036が定量下限以上で測定でき た製剤については、ぺロスピロンに対する ID-15036の濃度比（ID-15036Zぺロスピロ ン）を、表 3に示した。図 1および表 3から明らかなように、経口投与ではべロスピロン の代謝が早くぺロスピロンよりもぺロスピロンの代謝体である ID-15036の方が約 4倍 前後高い血清中濃度を示すのに対して、本発明の経皮投与では経口投与とは逆に ぺロスピロンの血清中濃度の方が ID-15036よりも 7〜 19倍高 、血清中濃度を示すこ とが確認された。
[0052] [表 3]
経皮投与後の血清中の ID- 15036/ぺロスピロン比
Figure imgf000016_0001
さらに、製剤 1、 4、 5および比較例 3(塩酸べロスピロンの経口投与)における血中ぺ ロスピロンおよびその主代謝体である ID-15036の時間的推移を図 2、 34および図 5 にそれぞれ示した。試験例 3の経皮吸収製剤の血中動態評価（図 2、 3、 4)、および 比較例 3の経口投与での血中動態試験（図 5)の結果から、経口投与（図 5)では最初 の測定ポイントである投与後 30分に最高血清中濃度を示し、以後、急速に血清中濃 度が低下したのに対し、本発明の経皮吸収製剤（図 2、 3、 4)は投与 4〜8時間後に 最高血清中濃度を示し、以降も急激に血中濃度が低下することなく高いぺロスピロン 濃度が維持された。
これらの結果から、本発明のぺロスピロンあるいは塩酸べロスピロンの経皮投与用医 薬組成物が、経口投与に比較して、血中べロスピロン濃度を長期間維持する効果、 および代謝体 (ID-15036)濃度を驚くほど大幅に抑制する効果を持つことが示された
[0054] 試験例 4
経皮吸収製剤の血中動態評価
7週齢の SD系雄ラットを麻酔し、背部を除毛した。 1.5cm X 1.5cmの大きさに切った 製剤 11をラットの背部除毛部位に投与し (n=4)、経時的に採血し、血清を分離した。 この血清を、 n—へキサン'クロ口ホルム（7:3)と約 0.0005M水酸化ナトリウム水溶液に より分液抽出し、有機層を蒸発乾固した。得られた固体を溶解し、逆相高速液体クロ マトグラフィ一により定量することで、ぺロスピロンの血清中濃度を調べた。
ぺロスピロンの血清中濃度を図 6に示した。図 6から明らかなように、本発明のぺロス ピロンの経皮投与用医薬組成物が、血中べロスピロン濃度を数日単位で長期間維持 する効果を持つことが示された。
産業上の利用可能性
[0055] 本発明に係わるぺロスピロンまたはその薬学上許容される酸付加塩を含有する経 皮投与用医薬組成物は、代謝体の生成が著しく低下し、また持続的に血液中での 濃度を維持できることから、治療薬として使用しうる。
図面の簡単な説明
[0056] [図 1]実施例 1〜8で製造した製剤 1〜8の経皮投与 4時間後 (試験例 1)、および比較 例 1の塩酸べロスピロン水溶液の経口投与 1時間後におけるぺロスピロンおよびその 主代謝体である ID-15036の血清中濃度を示すグラフである。
[図 2]実施例 1で製造した製剤 1の経皮投与における血中ぺロスピロンおよびその主 代謝体である ID-15036の時間的推移を示すグラフである。
[図 3]実施例 4で製造した製剤 4の経皮投与における血中ぺロスピロンおよびその主 代謝体である ID-15036の時間的推移を示すグラフである。
[図 4]実施例 5で製造した製剤 5の経皮投与における血中ぺロスピロンおよびその主 代謝体である ID-15036の時間的推移を示すグラフである。
[図 5]比較例 1における塩酸べロスピロン水和物を経口投与した時の血中ぺロスピロ ンおよびその主代謝体である ID-15036の時間的推移を示すグラフである。
[図 6]実施例 15で製造した製剤 11の経皮投与における血中ぺロスピロンの時間的推 移を示すグラフである。

Claims

請求の範囲
式 (1)
Figure imgf000019_0001
で表されるぺロスピロンまたはその薬学上許容される酸付加塩を含有する経皮投与 用医薬組成物。
[2] 塩酸べロスピロンを含有する請求項 1記載の経皮投与用医薬組成物。
[3] ぺロスピロンまたはその薬学上許容される酸付加塩を有効成分として含有する全身 的経皮投与用医薬組成物。
[4] 塩酸べロスピロンを有効成分として含有する請求項 3記載の全身的経皮投与用医薬 組成物。
[5] テープ剤、パッチ剤、パップ剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、液剤またはゲル 製剤の形態である請求項 3または 4記載の全身的経皮投与用医薬組成物。
[6] 請求項 3または 4記載の全身的経皮投与用医薬組成物を製造するためのぺロスピロ ンまたはその薬学上許容される酸付加塩の使用。
[7] 統合失調症を対象疾患とする請求項 1または 2記載の経皮投与用医薬組成物。
[8] 統合失調症を対象疾患とする請求項 3、 4または 5記載の全身的経皮投与用医薬組 成物。
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