WO2006015737A1 - Carboxamide des indolizins und seiner aza- und diazaderivate - Google Patents

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WO2006015737A1
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pyridin
dichlorophenyl
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Peter Gmeiner
Harald HÜBNER
Laura Bettinetti
Karin Schlotter
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Schwarz Pharma Ag
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Definitions

  • Dopamine is considered to be an important neurotransmitter of the central nervous system. Dopamine mediates its action by binding to five different dopamine receptors. These can be classified into classes D1-Iike (D1 and D5) as well as D2-Iike (D2, D3 and D4 receptors) due to their morphology and their mode of signal transduction (Neve, KA The Dopamine Receptors, Humana Press, 1997 ). In particular, the subtypes of the D2 family play an important role in the regulation of central nervous processes. While the D2 receptors are predominantly expressed in the basal ganglia, where they are involved in the control and modulation of neuromotor circuits, D3 receptors are mainly in the mesolimbic system, in which emotional and cognitive processes are controlled.
  • the D3 receptor is a promising target for the development of drugs for the treatment of psychiatric disorders such as schizophrenia or unipolar depression, disorders of consciousness and for the treatment of neurodegenerative diseases such as Parkinsonism and those occurring during long-term therapy
  • Dyskinesia but also for the treatment of drug dependence (Pulvirenti, L et al Trends Pharmacol, Sci 2002, 23, 151-153, Joyce, JN Pharmacol Ther 2001, 90, 231-259) D3 receptor-selective binding profile for such active substances.
  • D3 receptor-selective binding profile for such active substances.
  • such ligands can have stimulatory, modulating or inhibitory effects on the pathologically altered dopamine signal transduction system and thus be used to treat these diseases.
  • Recent literature describes the neuroprotective effect of D3-selective partial agonists against MPTP-induced neuronal loss in mice as a murine model of parkinsonism (Boeckler, F. et al., Biochem. Pharmacol., 2003, 6, 1025-1032).
  • the compounds of the invention could thus be valuable therapeutics for the treatment of CNS disorders such as schizophrenia or various types of depression, neuroprotection in neurodegenerative diseases, addictions, glaucoma, cognitive disorders, restless leg syndrome, hyperactivity disorder (ADHD), hyperprolactinemia, hyperprolactinoma, Autism, in idiopathic or drug-induced extrapyramidal motor movement disorders, eg Akathisia, rigor, dystonia and dyskinesia as well as various diseases of the urinary tract represent.
  • CNS disorders such as schizophrenia or various types of depression, neuroprotection in neurodegenerative diseases, addictions, glaucoma, cognitive disorders, restless leg syndrome, hyperactivity disorder (ADHD), hyperprolactinemia, hyperprolactinoma, Autism, in idiopathic or drug-induced extrapyramidal motor movement disorders, eg Akathisia, rigor, dystonia and dyskinesia as well as various diseases of the urinary tract represent.
  • the invention relates to compounds of general formula I, formula
  • A is a saturated or aromatic 6-membered ring
  • B is an aromatic 5-membered ring
  • the heteroarene formed from A + B has a total of at most three N atoms and exactly one group X;
  • Q1, Q2 and Q3 are each independently N, CH or C-R1;
  • Q4 is N-R, CH-R1 'or C-R1 R1';
  • Q5, Q6 and Q7 are independently CH-R1 'or C-R1 R1';
  • R 1 is in each case selected from the group hydroxy, alkyl, alkyloxy, alkylthio, alkenyl, alkynyl, phenyl, phenoxy, halogen, trifluoromethyl, alkylcarbonyl, phenylcarbonyl, alkyloxycarbonyl, cyano, nitro, amino, carboxy, sulfo, sulfamoyl, sulfonylamino, alkylaminosulfonyl and alkylsulfonylamino ;
  • R1 ' is absent when ring A is aromatic or is hydrogen when ring A is saturated;
  • R is absent when ring A is aromatic or is selected from hydrogen, alkyl, phenyl, alkylcarbonyl, phenylcarbonyl, phenylalkyl and phenylsulfonyl when ring A is saturated;
  • X is a group of the general formula X1 bonded to a C atom of an aromatic ring A or B Formula X1
  • Y is an unbranched, saturated or unsaturated hydrocarbon chain of 2-5 carbon atoms or a chain - (CH 2) O -Z- (CH 2) P , wherein Z is selected from the radicals cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl, where o and p are each independently have the value 0, 1, 2 or 3 and where the sum of o and p is at most 3;
  • R 2, R 3, R 4, R 5 and R 6 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, alkyl, alkyloxy, alkylthio, alkenyl, alkynyl, phenyl, phenylalkyl, phenoxy, phenylalkyloxy, halogen, trifluoromethyl, alkylcarbonyl, phenylcarbonyl, phenylalkyloxycarbonyl, alkyloxycarbonyl , Cyano, nitro, amino, carboxy, sulfo, sulfamoyl, sulfonylamino, alkylaminosulfonyl and alkylsulfonylamino, where two adjacent radicals R 2, R 3, R 4, R 5 and R 6 together with the C atoms of the phenyl ring to which they are bonded, form an oxygen-containing Can form 6- or 7-membered ring;
  • R7 is hydrogen, alkyl or phenylalkyl
  • the group X may in principle be linked to any ring-forming carbon of an aromatic ring A or B suitable for bonding. If A is a saturated ring, X is attached to a carbon atom of ring B.
  • the meaning of the groups Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 and Q7 in formula I, as described above, is accordingly to be understood according to the invention as meaning that one of the groups Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 and Q7 comprised ring-forming carbons of an aromatic ring substituted with the group X and forming the group CX.
  • saturated ring A and grammatical equivalents of this term mean in the present patent application that the ring A is maximally saturated, that is, all ring-forming atoms of the ring A, which are not simultaneously part of the aromatic ring B, are completely saturated.
  • the substituents R 1 of the heteroarene in the compounds of general formulas I, II, III, IV, V, VI; VII, VIII and IX selected from the group hydroxy, fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, cyano, amino, carboxy, sulfo, sulfamoyl, unsubstituiert.es or with
  • the substituent Q4 in ring A is, depending on the degree of saturation of the ring A, NR, CH-R1 'or C-R1 R1'.
  • R1 ' is hydrogen and Q4 is selected from NR, CH 2 and CH-R1, wherein R is preferably selected from hydrogen, phenylalkyl and phenylsulfonyl, and wherein R1 has the meaning as defined above.
  • R and RV are absent; Q4 is then selected from N, CH and C-R1. If Q4 contains a nitrogen atom, it is preferably uncharged.
  • R2, R3, R5 and R6 are in the compounds of the invention of the general
  • Formulas I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII and IX preferably and each independently selected from the group hydroxy, fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, cyano, amino, carboxy, sulfo, sulfamoyl, unsubstituted or with Hydroxy-substituted C 1 -C 6 -alkyl, unsubstituted or hydroxy-substituted C 1 -C 6 -alkyloxy, unsubstituted or hydroxy-substituted C 1 -C 6 -alkylthio, unsubstituted C 2 -C 6 -alkynyl, unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine and / or by one or more methoxy groups Phenyl, unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine and / or one or more methoxy phenoxy, -C (O) -CI-al
  • R4 preferably represents hydrogen
  • Y in the compounds according to the invention is a chain - (CH 2 ) pZ- (CH 2 ) o-, wherein Z is selected from the radicals cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl, and wherein p and o are independently selected from 0.1 and 2 and together give a value of at most 2 or 1 or both are 0.
  • X thus particularly preferably represents a group of general formula X2
  • n has the value 4 or 5 and the substituents R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 and R 7 have the meaning as described above.
  • At least one of the substituents R2, R3, R5 and R6 is a halogen atom, in particular fluorine or chlorine, while R4 preferably represents hydrogen.
  • At least one of the two radicals R 2 and R 3 is a substituent other than hydrogen, in particular alkyl, phenyl, alkyloxy, phenylalkyloxy, alkylthio, trifluoromethyl, cyano, a nitro group or a halogen, in particular methyl, methoxy, ethoxy, Benzyloxy, methylmercapto, trifluoromethyl, cyano, nitro, fluorine or chlorine, particularly preferably R2 and R3 are both halogen, most preferably chlorine, while the radicals R4, R5 and R6 in the compounds of the invention or in formula X1 and formula X2 are each Hydrogen stand.
  • one of the two substituents R 2 or R 3 is selected from alkyl, phenyl, alkyloxy, phenylalkyloxy, alkylthio, trifluoromethyl, cyano, a nitro group or a halogen, in particular methyl, methoxy, ethoxy, benzyloxy, methylmercapto, trifluoromethyl, cyano, nitro, fluorine or chlorine, particularly preferably R2 and R3 are both halogen, very particularly preferably chlorine.
  • two adjacent substituents selected from R 2, R 3, R 5 and R 6, and in particular the substituents R 2 and R 3 together with the phenyl radical form in the compounds of the general formula I to which they are attached, a chroman or dihydrobenzofuran, while R4 preferably represents hydrogen.
  • a preferred embodiment of the invention relates to compounds of general formula I, where:
  • R7 is hydrogen
  • X represents a group of general formula X2
  • R 2, R 3, R 5 and R 6 are preferably and each independently selected from the group hydroxy, fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, cyano, amino, carboxy, sulfo, Sulfamoyl, unsubstituted or hydroxy substituted C1-C6 alkyl, unsubstituted or hydroxy substituted C1-C6 alkyloxy, unsubstituted or hydroxy substituted C1-C6 alkylthio, unsubstituted C2-C6 alkynyl, unsubstituted or substituted by fluoro, chloro or bromo
  • Alkyloxycarbonyl wherein the alkyl is unsubstituted or substituted by hydroxy, C1-6 alkylaminosulfonyl, in particular methylaminosulfonyl and C1-6 alkylsulfonylamino, in particular methanesulfonylamino, or two adjacent radicals R2, R3, R5 and R6 form together with the carbon atoms of the phenyl ring to the they are bonded, an oxygen-containing 5-, 6- or 7-membered ring;
  • R4 represents hydrogen; with the proviso that, as described above, some compounds are excluded by Proviso.
  • indolizine derivatives of the general formula I according to the invention are:
  • the ring A is in each case saturated or aromatic
  • rings A and B may each be independently substituted with R1;
  • R, R1 and X are as previously described.
  • R1 each independently selected from hydroxy, aikyl, alkyloxy, alkylthio, alkenyl, alkynyl, phenyl, phenoxy, halogen, trifluoromethyl, alkylcarbonyl, phenylcarbonyl, alkyloxycarbonyl, gyano, nitro, amino, carboxy, sulfo, sulfamoyl, sulfonylamino, alkylaminosulfonyl and alkylsulfonylamino;
  • X is linked to any position 1-3 or 5-8 of indolizine and represents a group of general formula X1
  • Y is an unbranched, saturated or unsaturated hydrocarbon chain of 2-5 carbon atoms or a chain - (CH 2) O -Z- (CH 2) P , wherein Z is selected from the radicals cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl, where o and p are each independently have the value 0, 1, 2 or 3 and where the sum of o and p is at most 3;
  • R 2, R 3, R 4, R 5 and R 6 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, alkyl, alkyloxy, alkylthio, alkenyl, alkynyl, phenyl, phenylalkyl, phenoxy, phenylalkyloxy, halogen, trifluoromethyl, alkylcarbonyl, phenylcarbonyl, alkyloxycarbonyl, phenylalkyloxycarbonyl , Cyano, nitro, amino, carboxy, sulfo, sulfamoyl, sulfonylamino, alkylaminosulfonyl and alkylsulfonylamino.
  • two adjacent radicals R 2, R 3, R 4, R 5 and R 6 together with the C atoms of the phenyl ring to which they are attached form an oxygenated Can form 6- or 7-membered ring; wherein R4 preferably represents hydrogen.
  • R7 is hydrogen, alkyl or phenylalkyl.
  • the heteroarene in formula II is unsubstituted except for the group X or carries in positions 1 and / or 2 one or more radicals R 1, as defined above, in particular cyano or alkyl, for example methyl.
  • the Substituenl X is linked to the 1, 2 and 3-position of indolizine (formula II).
  • Y in the compounds of the general formula II is a chain - (CH 2) O -Z- (CH 2) P , where Z is selected from the radicals cyclopentyl,
  • Y is preferably in the compounds of the general formula II
  • X in formula II particularly preferably represents a group of the general formula X 2
  • n has the value 4 or 5 and the substituents R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 and R 7 have the meaning as described above.
  • R7 is preferably hydrogen.
  • At least one of the substituents R2, R3, R5 and R6 in the compounds of general formula II is a C1-6alkyloxy group, e.g. a methoxy or a halogen atom, in particular fluorine or chlorine, while R4 preferably represents hydrogen.
  • At least one of the two radicals R 2 and R 3 in the compounds of the general formula II is a substituent other than hydrogen, in particular halogen or C 1-6 alkyloxy, while the radicals R 4, R 5 and R 6 in the formula II are each Hydrogen stand.
  • one of the two substituents R 2 or R 3 in the compounds of the general formula II is a C 1-6 alkyloxy group, in particular methoxy, or a halogen, in particular fluorine or chlorine, particularly preferably R2 and R3 are both halogen, very particularly preferably chlorine.
  • the pyrazolo [1,5-a] pyridine nucleus in positions 2-7 as shown in formula III, in addition to the group X, may also contain one or more, e.g. 1, 2, 3 or 4 further substituents R 1 each independently selected from hydroxy, alkyl, alkyloxy, alkylthio, alkenyl, alkynyl, phenyl, phenoxy, halogen, trifluoromethyl, alkylcarbonyl, phenylcarbonyl, alkyloxycarbonyl, cyano, nitro, amino , Carboxy, sulfo, sulfamoyl, sulfonylamino, alkylaminosulfonyl and alkylsulfonylamino;
  • X is linked to any position 2-7 of the pyrazolo [1,5-a] pyridine and represents a group of the general formula X1
  • Y is an unbranched, saturated or unsaturated hydrocarbon chain of 2-5 carbon atoms or a chain - (CH 2) O -Z- (CH 2) P , wherein Z is selected from the radicals cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl, where o and p are each independently have the value 0, 1, 2 or 3 and where the sum of o and p is at most 3;
  • R 2, R 3, R 4, R 5 and R 6 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, alkyl, alkyloxy, alkylthio, alkenyl, alkynyl, phenyl, phenylalkyl, phenoxy, phenylalkyloxy, halogen, trifluoromethyl, alkylcarbonyl, phenylcarbonyl, alkyloxycarbonyl, phenylalkyloxycarbonyl , Cyano, nitro, amino, carboxy, sulfo, sulfamoyl, sulfonylamino, alkylaminosulfonyl and alkylsulfonylamino, wherein two adjacent radicals R 2, R 3, R 4, R 5 and R 6 together with the C atoms of the phenyl ring to which they are attached, an oxygen-containing Can form -, 6- or 7-membered ring, wherein R4 is preferably hydrogen;
  • R7 is hydrogen, alkyl or phenylalkyl.
  • the group X is connected to the positions 2, 5 or 6 of the pyrazolo [1, 5-a] pyridine of the formula III.
  • the pyrazolo [1,5-a] pyridine nucleus is substituted in at least one of 5 or 6 positions.
  • the pyrazolo [1, 5-a] pyridine in position 5 carries a methoxy or CF 3 -ReSt and / or in position 6 a hatogen atom, in particular when X is bonded to position 2 of the heteroarene.
  • the pyrazolo [1,5-a] pyridine nucleus is unsubstituted in the compounds of general formula III apart from the obligatory substituent X, especially when X is attached at positions 5 or 6 of the heteroarene.
  • the group X is therefore particularly important in formula III preferably a group of the general formula X2 Formula X2
  • n has the value 4 or 5 and the substituents R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 and R 7 have the meaning as described above.
  • R7 is preferably hydrogen.
  • At least one of the substituents R 2, R 3, R 5 and R 6 in the compounds of general formula III is an alkyl (especially methyl), phenyl, alkyloxy (especially methyloxy and ethyloxy), phenylalkyloxy (especially phenyloxy), alkylthio (especially Methylthio), trifluoromethyl, cyano or a nitro group or a halogen atom, in particular fluorine or chlorine, while R4 preferably represents hydrogen.
  • At least one of the two radicals R 2 and R 3 in the compounds of the general formula III is a substituent other than hydrogen, in particular halogen, alkyl (especially methyl), phenyl, alkyloxy (especially methyloxy and ethyloxy), phenylalkyloxy ( in particular benzyloxy), alkylthio (in particular methylthio), trifluoromethyl, cyano or nitro, while the radicals R4, R5 and R6 are each hydrogen.
  • R4 is hydrogen and one of the two substituents R2 or R3 in the compounds of general formula III is a halogen, alkyl (especially methyl), phenyl, alkyloxy (especially methyloxy and ethyloxy), phenylalkyloxy (especially benzyloxy), alkylthio (In particular methylthio), trifluoromethyl, cyano or nitro, especially fluorine or chlorine, more preferably R2 and R3 are both halogen or alkyl, most preferably chlorine or methyl.
  • R 2 in the compounds of general formula III is a C 1-6 alkyloxy group, in particular methoxy (A) at least one of the substituents R3, R5, R6 and R7 represents a radical other than hydrogen and / or
  • R2 is not methoxy.
  • R 2 in the compounds of general formula III is not alkyloxy.
  • Another preferred embodiment of the invention are compounds of general formula IV,
  • the tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyridine nucleus can, in positions 2-7 as shown in formula IV, carry, in addition to the group X, one or more, eg 1, 2, 3 or 4 further substituents R 1, each independently are selected from among hydroxy, alkyl, alkyloxy, alkylthio, alkenyl, alkynyl, phenyl, phenoxy, halogen, trifluoromethyl, alkylcarbonyl, phenylcarbonyl, alkyloxycarbonyl, cyano, nitro, amino, carboxy, sulfo, sulfamoyl, sulfonylamino, alkylaminosulfonyl and alkylsulfonylamino;
  • X is preferably linked to position 2 or 3 of the tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyridine and represents a group of the general formula X1
  • Y is an unbranched, saturated or unsaturated hydrocarbon chain of 2-5 carbon atoms or a chain - (CH 2) O -Z- (CH 2) P , wherein Z is selected from the radicals cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl, where o and p are each independently have the value 0, 1, 2 or 3 and where the sum of o and p is at most 3;
  • R 2, R 3, R 4, R 5 and R 6 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, alkyl, alkyloxy, alkylthio, alkenyl, alkynyl, phenyl, phenylalkyl, phenoxy, phenylalkyloxy, halogen, trifluoromethyl, alkylcarbonyl, phenylcarbonyl, alkyloxycarbonyl, phenylalkyloxycarbonyl , Cyano, nitro, amino, carboxy, sulfo, sulfamoyl, sulfonylamino, alkylaminosulfonyl and alkylsulfonylamino, where two adjacent radicals R 2, R 3, R 4, R 5 and R 6 together with the C atoms of the phenyl ring to which they are bonded, form an oxygen-containing Can form 6- or 7-membered ring, wherein R4 preferably represents hydrogen;
  • R7 is hydrogen, alkyl or phenylalkyl.
  • the heteroarene in formula IV is unsubstituted with the exception of the group X or carries one or more radicals R1 in positions 5 and / or 6, as defined above, in particular alkyl, e.g. Methyl.
  • Particularly preferably X thus represents in formula IV a group of the general formula X2
  • n has the value 4 or 5 and the substituents R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 and R 7 have the meaning as described above.
  • R7 is hydrogen
  • At least one of the substituents R 2, R 3, R 5 and R 6 in the compounds of general formula IV is a C 1-6 alkyloxy group, in particular methoxy, or a halogen atom, in particular fluorine or chlorine.
  • At least one of the two radicals R2 and R3 in the compounds of the general formula IV is a substituent other than hydrogen, in particular halogen or C1-C6 alkyloxy, while the radicals R4, R5 and R6 are each hydrogen.
  • one of the two substituents are a C 1-6 alkyloxy, in particular methoxy, or halogen, in particular fluorine or chlorine, particularly preferably R2 or R3 "in the compounds of the general formula IV R2 and R3 are both halogen, very particularly preferably Chlorine, while R4 preferably represents hydrogen.
  • the tetrahydroindolizine nucleus may contain in positions 1-3 and 5-8, as shown in formula V, in addition to the group X, one or more, e.g. 1, 2, 3 or 4 further substituents R 1 each independently selected from hydroxy, alkyl, alkyloxy, alkylthio, alkenyl, alkynyl, phenyl, phenoxy, halogen, trifluoromethyl, alkylcarbonyl, phenylcarbonyl, alkyloxycarbonyl, cyano, nitro, amino , Carboxy, sulfo, sulfamoyl, sulfonylamino, alkylaminosulfonyl and alkylsulfonylamino;
  • X is linked to any position 1-3 of the tetrahydroindolizine and represents a group of the general formula X1
  • Y is an unbranched, saturated or unsaturated hydrocarbon chain of 2-5 carbon atoms or a chain - (CH 2) O -Z- (CH 2) P , wherein Z is selected from the radicals cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl, where o and p are each independently have the value 0, 1, 2 or 3 and where the sum of o and p is at most 3;
  • R2, R3, R4, R5 and R6 are each independently selected from the group of hydrogen, hydroxyl, "alkyl, alkyloxy, alkylthio, alkenyl, alkynyl, phenyl, phenylalkyl, phenoxy, phenylalkyloxy, halogen, trifluoromethyl, alkylcarbonyl, phenylcarbonyl, ⁇ lkyloxycarbonyl, phenylalkyloxycarbonyl, cyano, nitro, amino, carboxy, sulfo, sulfamoyl, sulfonylamino, alkylaminosulfonyl and Alkylsulfonylamino.
  • R4 is preferably hydrogen
  • R7 is hydrogen, alkyl or phenylalkyl.
  • the heteroarene in formula V is unsubstituted except for the group X.
  • the substituent X is preferably linked to the 1, 2 and 3-position of the tetrahydroindolizine (formula V) and very particularly preferably to position 2.
  • Y is preferably one in the compounds of the general formula V.
  • X in formula V particularly preferably represents a group of the general formula X 2
  • n has the value 4 or 5 and the substituents R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 and R 7 have the meaning as described above.
  • R7 is preferably hydrogen.
  • At least one of the substituents R 2, R 3, R 5 and R 6 in the compounds of the general formula V is a C 1-6 alkyloxy group, for example a methoxy or a halogen atom, in particular fluorine or chlorine, while R 4 is preferably hydrogen.
  • R 4 is preferably hydrogen.
  • Another preferred embodiment of the invention relates to compounds of the formula VI
  • the heteroarene nucleus may contain, in positions 2-3 and 5-8, as shown in formula VI, in addition to the group X, one or more, e.g. 1, 2, 3 or 4 further substituents R 1 each independently selected from hydroxy, alkyl, alkyloxy, alkylthio, alkenyl, alkynyl, phenyl, phenoxy, halogen, trifluoromethyl, alkylcarbonyl, phenylcarbonyl, alkyloxycarbonyl, cyano, nitro, amino , Carboxy, sulfo, sulfamoyl, sulfonylamino, alkylaminosulfonyl and alkylsulfonylamino;
  • X is linked to any position 2-3 or 5-8 of the heteroarene and represents a group of general formula X1
  • Y is an unbranched, saturated or unsaturated hydrocarbon chain of 2-5 carbon atoms or a chain - (CH 2) O -Z- (CH 2) P , wherein Z is selected from the radicals cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl, where o and p are each independently have the value 0, 1, 2 or 3 and where the sum of o and p is at most 3;
  • R 2, R 3, R 4, R 5 and R 6 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, alkyl, alkyloxy, alkylthio, alkenyl, alkynyl, phenyl, phenylalkyl, phenoxy, phenylalkyloxy, halogen, trifluoromethyl, alkylcarbonyl, phenylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, phenylalkyloxycarbonyl, cyano, nitro, amino, carboxy, sulfo, sulfamoyl, sulfonylamino, alkylaminosulfonyl and alkylsulfonylamino.
  • R4 is preferably hydrogen
  • R7 is hydrogen, alkyl or phenylalkyl.
  • the heteroarene in formula VI is unsubstituted except for the group X or carries in the 2- or 6-position a radical R1 as defined above, in particular alkyl, e.g. Methyl, or halogen.
  • the substituent X is preferably linked to the 2,3 or 6-position of the heteroarene (formula VI).
  • X is therefore particularly preferred in formula VI a group of general formula X2
  • n has the value 4 or 5 and the substituents R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 and R 7 have the meaning as described above.
  • R7 is preferably hydrogen.
  • At least one of the substituents R2, R3, R5 and R6 in the compounds of the general formula VI is a methoxy group or a halogen atom, in particular fluorine or chlorine, while R4 preferably represents hydrogen.
  • R2 preferably represents hydrogen.
  • Another preferred embodiment of the invention relates to compounds of the formula ViI
  • R 1 each independently selected from hydroxy, alkyl, alkyloxy, alkylthio, alkenyl, alkynyl, phenyl, phenoxy, halogen, trifluoromethyl, alkylcarbonyl, phenylcarbonyl, alkyloxycarbonyl, cyano, nitro, amino , Carboxy, sulfo, sulfamoyl, sulfonylamino, alkylaminosulfonyl and alkylsulfonylamino;
  • X is linked to any position 2 or 5-8 of the heteroarene and represents a group of general formula X1
  • Y is an unbranched, saturated or unsaturated hydrocarbon chain of 2-5 carbon atoms or a chain - (CH 2) O -Z- (CH 2) P , wherein Z is selected from the radicals cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl, where o and p are each independently have the value 0, 1, 2 or 3 and where the sum of o and p is at most 3;
  • R 2, R 3, R 4, R 5 and R 6 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, alkyl, alkyloxy, alkylthio, alkenyl, alkynyl, phenyl, phenylalkyl, phenoxy, phenylalkyloxy, halogen, trifluoromethyl, alkylcarbonyl, phenylcarbonyl, alkyloxycarbonyl, phenylalkyloxycarbonyl , Cyano, nitro, amino, carboxy, sulfo, sulfamoyl, Sulfonylamino, alkylaminosulfonyl and alkylsulfonylamino, wherein two adjacent radicals R2, R3, R4, R5 and R6 together with the carbon atoms of the phenyl ring to which they are attached, can form an oxygen-containing 5-, 6- or 7-membered ring, wherein R4 preferably represents hydrogen;
  • R7 is hydrogen, alkyl or phenylalkyl.
  • the heteroarene in formula VII is unsubstituted except for the group X.
  • the substituent X is preferably linked to the 2-position of the heteroarene (formula VII).
  • X thus being particularly preferred in formula VII a group of general formula X2
  • n has the value 4 or 5 and the substituents R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 and R 7 have the meaning as described above.
  • R7 is preferably hydrogen.
  • At least one of the substituents R 2, R 3, R 5 and R 6 in the compounds of general formula VII is a halogen atom, in particular fluorine or chlorine, while R 4 is preferably hydrogen.
  • the heteroarene nucleus may contain, in positions 2-6, as shown in formula VIII, in addition to the group X, one or more, e.g. 1, 2, 3 or 4 further substituents R 1 each independently selected from hydroxy, alkyl, alkyloxy, alkylthio, alkenyl, alkynyl, phenyl, phenoxy, halogen, trifluoromethyl, alkylcarbonyl, phenylcarbonyl, alkyloxycarbonyl, cyano, nitro, amino , Carboxy, sulfo, sulfamoyl, sulfonylamino, alkylaminosulfonyl and alkylsulfonylamino;
  • X is linked to any position 2-6 of the heteroarene and represents a group of the general formula X1
  • Y is an unbranched, saturated or unsaturated hydrocarbon chain of 2-5 carbon atoms or a chain - (CH 2) O -Z- (CH 2) P , wherein Z is selected from the radicals cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl, where o and p are each independently have the value 0, 1, 2 or 3 and where the sum of o and p is at most 3;
  • R 2, R 3, R 4, R 5 and R 6 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, alkyl, alkyloxy, alkylthio, alkenyl, alkynyl, phenyl, phenylalkyl, phenoxy, phenylalkyloxy, halogen, trifluoromethyl, alkylcarbonyl, phenylcarbonyl, alkyloxycarbonyl, phenylalkyloxycarbonyl , Cyano, nitro, amino, carboxy, sulfo, sulfamoyl, sulfonylamino, alkylaminosulfonyl and alkylsulfonylamino.
  • R4 preferably represents hydrogen
  • R7 is hydrogen, alkyl or phenylalkyl.
  • the heteroarene in formula VIII is unsubstituted except for the group X.
  • the substituent X is preferably linked to the 2-position of the heteroarene (formula VIII).
  • X thus being particularly preferred in formula VIII a group of general formula X2
  • n has the value 4 or 5 and the substituents R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 and R 7 have the meaning as described above.
  • R7 is preferably hydrogen.
  • At least one of the substituents R 2, R 3, R 5 and R 6 in the compounds of general formula VIII is a halogen atom, in particular fluorine or chlorine, while R 4 is preferably hydrogen.
  • the heteroarene nucleus can in the positions 2-3 and 6-8, as shown in formula IX, in addition to the group X nor one or more, for example 1, 2, 3 or 4 further substituents R 1 each independently selected from hydroxy, alkyl, alkyloxy, alkylthio, alkenyl, alkynyl, phenyl, phenoxy, halogen, trifluoromethyl, alkylcarbonyl, phenylcarbonyl, alkyloxycarbonyl, cyano, nitro, amino, carboxy, sulfo, sulfamoyl, sulfonylamino, Alkylaminosulfonyl and alkylsulfonylamino;
  • X is linked to any position 2-3 or 6-8 of the heteroarene and represents a group of general formula X1
  • Y is an unbranched, saturated or unsaturated hydrocarbon chain of 2-5 carbon atoms or a chain - (CH 2) O -Z- (CH 2) P , wherein Z is selected from the radicals cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl, where o and p are each independently have the value 0, 1, 2 or 3 and where the sum of o and p is at most 3;
  • R 2, R 3, R 4, R 5 and R 6 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, alkyl, alkyloxy, alkylthio, alkenyl, alkynyl, phenyl, phenylalkyl, phenoxy, phenylalkyloxy, halogen, trifluoromethyl, alkylcarbonyl, phenylcarbonyl, alkyloxycarbonyl, phenylalkyloxycarbonyl , Cyano, nitro, amino, carboxy, sulfo, sulfamoyl, sulfonylamino, alkylaminosulfonyl and alkylsulfonylamino, where two adjacent radicals R 2, R 3, R 4, R 5 and R 6 together with the C atoms of the phenyl ring to which they are bonded, form an oxygen-containing Can form 6- or 7-membered ring, wherein R4 preferably represents hydrogen;
  • R7 is hydrogen, alkyl or phenylalkyl.
  • the heteroarene in formula IX is unsubstituted except for the group X or carries in position 2 and / or position 6 a radical R1 as defined above, in particular phenyl or halogen.
  • the substituent X is linked to the 2- or the 3-position of the heteroarene (formula IX).
  • X thus being particularly preferred in formula IX a group of general formula X2
  • n has the value 4 or 5 and the substituents R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 and R 7 have the meaning as described above.
  • R7 is preferably hydrogen.
  • At least one of the substituents R2, R3, R5 and R6 in the compounds of the general formula IX is a methoxy radical or a halogen atom, in particular fluorine or chlorine, while R4 preferably represents hydrogen.
  • the invention also relates to physiologically acceptable salts of the compounds of the invention. Examples of such salts are described in the definitions below.
  • Alkyl may be a branched or unbranched alkyl group which preferably has 1 to 10 C-ethers, more preferably 1 to 6 C-atoms (“C1-G6 alkyl”) and most preferably 1, 2 or 3 C-atoms.
  • C 1 -C 6 -alkyl includes, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, t-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1-ethylpropyl, 1, 2-dimethylpropyl and n-hexyl.
  • Alkyl may also be cyclic or contain a cyclic portion, with cycles of 3-7 carbon atoms being preferred, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl. "Preferably” "alkyl” is not cyclic and contains no cyclic portion. Alkyl groups may additionally be substituted with one or more substituents, in particular with hydroxy or amine. Preferably, "alkyl” is unsubstituted or substituted with hydroxy.
  • Alkenyl and alkynyl have at least one double or triple bond. They may be branched or unbranched and preferably have 2 to 6 carbon atoms. Alkenyls or alkynyls are preferably attached to the heteroarene or phenyl ring of the backbone of the compound such that the double or triple bond is conjugated to the aromatic ring. Alkenyl and alkynyl may additionally be substituted by one or more substituents, preferably phenyl, wherein the phenyl group is then more preferably at C atom 2 (when alkenyl or alkynyl is bonded via C-atom 1 to the heteroarene or phenyl ring of the backbone is). Preferably, the alkenyls or alkynyls are unsubstituted.
  • Alkyloxy is the group -O-AIkyl, wherein alkyl is preferably selected from the groups identified above for “alkyl”. "Alkyloxy” is preferably a C 1 -C 6 -alkyloxy group, more preferably methoxy.
  • Alkylthio may also be referred to as "alkylmercapto” and is the group -S-alkyl wherein alkyl is preferably selected from the groups identified above for “alkyl".
  • alkylthio is a C 1 -C 6 -alkyl S group.
  • Alkylaminosulfonyl includes the groups -SO 2 -NH-alkyl and -SO 2 -N-dialkyl, wherein alkyl is preferably selected from the groups identified above for "alkyl” is selected.
  • alkyl” in “alkylaminosulfonyl” is a C1-C6 alkyl group.
  • alkylaminosulfonyl are, for example, methylaminosulfonyl, N, N-dimethylaminosulfonyl or butylaminosulfonyl.
  • Alkylsulfonylarnino is the group -NH-SO 2 -AIR yl wherein alkyl is preferably selected from the groups identified above for “alkyl.”
  • alkylsulfonylamino is a C 1 -C 6 alkylsulfonylamino group, eg, methanesulfonylamino.
  • Phenyl is preferably unsubstituted, but may optionally be substituted one or more times independently, for example with alkoxy, alkyl, trifluoromethyl or halogen.
  • Phenylalkyl is the group -alkyl-phenyl wherein phenyl and alkyl are as defined above, for example, phenylalkyl includes phenylethyl and benzyl and is preferably benzyl.
  • Phenoxy is the group -O-phenyl, wherein phenyl has the meaning as further defined above.
  • Phenylalkyloxy is the phenylalkyl-O- group in which phenylalkyl has the meaning as further defined above.
  • Alkylcarbonyl includes the group -C (O) -alkyl wherein alkyl is preferably selected from the groups identified above for “alkyl", and more preferably -C (O) -CI-C6-alkyl. "Alkylcarbonyl” is preferably acetyl, propionyl or butyryl.
  • Phenylcarbonyl is -C (O) -phenyl, wherein phenyl has the meaning as defined above
  • Alkyloxycarbonyl is the group -C (O) -O-alkyl, wherein alkyl is preferably selected from the groups identified above for “alkyl”.
  • alkyl is preferably selected from the groups identified above for "alkyl”.
  • alkoxycarbonyl is a (C 1 -C 6 -alkyl) oxycarbonyl group.
  • Phenylalkyloxycarbonyl is the group phenylalkyl-O-C (O) -, wherein phenylalkyl has the meaning as further defined above.
  • Halogen includes fluoro, chloro, bromo and iodo, and is preferably fluoro, chloro or bromo.
  • “Sulfamoyl” includes the group -SO 2 -NH 2 .
  • “Sulfonylamino” includes the group -NH-SO 2 H.
  • “Physiologically acceptable salts” include non-toxic addition salts of a base, especially a compound of formulas (I) to (IV) in the form of the free base, with organic or inorganic acids. Examples of inorganic acids include HCl, HBr, sulfuric acid and phosphoric acid.
  • Organic acids include acetic, propionic, pyruvic, butyric, ⁇ -, ⁇ - or ⁇ -hydroxybutyric, valeric, hydroxyvaleric, caproic, hydroxycaproic, caprylic, capric, lauric, myristic, palmitic, stearic, glycolic, lactic, D-glucuronic, L, acids Glucuronic acid, D-galacturonic acid, glycine, benzoic acid, hydroxybenzoic acid, gallic acid, salicylic acid, vanillic acid, coumaric acid, caffeic acid, hippuric acid, orotic acid, L-tartaric acid, D-tartaric acid, D, L-tartaric acid, meso-tartaric acid, fumaric acid, L-malic acid , D-malic, D, L-malic, oxalic, malonic, succinic, maleic, oxalacetic, glutaric, hydroxyglutaric, ketoglutaric,
  • D3-affine ligand includes compounds that bind to human dopamine in a radioligand experiment (see, Hübner, H. et al., J. Med. Chem., 2000, 43, 756-762 and the "Biological activity” section) Show D3 receptors with a Ki value of not more than 500 nM For "affine" ligands of other receptors the definition applies accordingly.
  • high-affinity D3 ligands includes compounds that bind to human dopamine in a radioligand experiment (see, Hübner, H., et al., J. Med. Chem., 2000, 43, 756-762 and the "Biological activity” section) D3 receptors having a Ki value of preferably not more than about 30 nM, more preferably not more than 3 nM show. For "high affinity" ligands of other receptors, the definition applies accordingly.
  • One aspect of the present invention relates to selective D3 ligands.
  • D3 selective ligands include compounds which have a Ki value lower by at least a factor of 10 in the radioligand experiment for the D3 receptor, as described in the "Biological Activity” section below, than for at least five of the seven following receptors is: dopamine D1, D2long, D2short and D4.4, serotonin receptors 5-HT1A and 5-HT2 and alpha 1 adrenoceptor.
  • Another aspect of the invention relates to highly selective dopamine D3 ligands.
  • the term "highly selective D3 ligands” includes compounds which have a Ki value lower than for at least three, by a factor of at least 100, in the radioligand experiment for the D3 receptor as described in the "Biological Activity" section below for all of the dopamine receptors D1, D2long, D2short and D4.4.
  • D3 ligands may have agonist, antagonist or partial agonist activity at the D3 receptor.
  • the corresponding intrinsic activities of the compounds according to the invention can be measured in mitogenesis assays as described in the literature (Hübner, H. et al., J. Med. Chem., 2000, 43, 4563-4569 and Löber, S. Bioorg., Med. Lett. 2002, 12.17, 2377-2380).
  • a more agonistic, more antagonistic or a partial agonist activity may be desired therapeutically.
  • some of the substances according to the invention also have significant affinity for other pharmacologically interesting receptors, such as the serotonin receptor, in particular the 5-HT1a receptor, or the dopamine D2 receptor.
  • binding to another receptor may also be desired.
  • a compound that is a high affinity D3 ligand and, at the same time, an affine or even high affinity 5-HT1 a- can be attractive.
  • Receptor ligand is.
  • a compound may be desired for the treatment of dyskinesias, which in addition to D3-modulatory properties also has D2-agonistic and 5-HT1 a-modulatory properties.
  • D3-modulatory properties in addition to D3-modulatory properties also has D2-agonistic and 5-HT1 a-modulatory properties.
  • even greater selectivity to the serotonin receptor may be desirable.
  • the present invention therefore excellently permits a fine adjustment of the desired affinity, activity and selectivity with respect to various pharmacologically important receptors, in particular the dopamine D3 receptors, but also, for example, with respect to the 5-HT1a receptor or the D2 receptor.
  • a further subject of the invention is therefore a medicament which comprises one or more of the compounds of the general formulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) and (IX) or one of the specifically listed compounds as defined above, optionally in the form of a pharmaceutically acceptable salt and a pharmaceutically acceptable auxiliary.
  • the invention also relates to the use of one or more of the compounds of the general formulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) and (IX) or one of the compounds specifically listed, optionally in the form of a pharmaceutically acceptable salt, for the treatment, the indications mentioned here and for the manufacture of a medicament for the indications mentioned here.
  • treatment does not yet cover the therapy of an already existing disease and (b) the prophylaxis of one or not yet fully developed disease, if there is a risk for the occurrence of such a disease.
  • compounds are selected which are affine or even highly affine, or in particular for the 5-HT1a receptor.
  • the compounds according to the invention have potential in the therapy or prophylaxis of a number of diseases which are associated, in particular, with a disorder of the dopamine metabolism or the dopaminergic signal cascade or, if appropriate, the serotonergic signal transmission.
  • An object of the invention is therefore the use of a compound according to the invention, as described in this patent application including the claims and the examples, for the preparation of a medicament for the treatment of diseases that are associated with a disorder of Dopaminstoff Touch Touchs and / or the dopaminergic signal cascade.
  • Another object of the invention is the use of a compound of the invention, as described in this patent application including the claims and the examples, for the preparation of a medicament for the treatment of diseases associated with a disorder of serotonin metabolism and / or serotonergic signaling.
  • An object of the invention is therefore the use of an inventive
  • a compound as described in this patent application including the claims and the examples for the manufacture of a medicament for the treatment of CNS disorders.
  • CNS diseases in this patent application includes both disorders that originate in the CNS and whose symptoms are predominantly or exclusively in the CNS noticeable, such as psychosis, depression or Cognitive disorders, as well as diseases that have their origin in ZiMS, but whose symptoms are at least partially noticeable in other target organs, such as extrapyramidal motor movement disorders or hyperprolactinemia.
  • CNS disorders that can be treated with the compounds of the invention are:
  • psychosis and anxiety disorders including mania, idiopathic psychosis, schizophrenia, obsessive-compulsive disorder, panic attacks, phobias, eating disorders, aggressive and autoagressive disorders, stereotypies and others
  • mood disorders e.g. depressive disorders, in particular major depression, manic-depressive disorders, organic-related depression, for example in connection with neurodegenerative diseases such as morbus
  • Parkinson's disease tremor, rigors, dyskinesias, dystonia, as in. Parkinson's disease, parkinsonism (idiopathic, e.g., in Parkinson-Plus syndrome or drug-induced, e.g., after L-dopa or neuroleptic treatment), Segawa syndrome, Tourette's syndrome, restless-leg syndrome
  • sleep disorders including dopamine agonist-induced narcolepsy or Parkinson's-related sleep disorders
  • dopamine antagonists can be used either alone or in combination with 5-HT3 antagonists (7) cognitive disorders and dementia
  • ADHD hyperactivity disorder
  • autism or autism-related disorders, especially in
  • neurodegenerative diseases can be mentioned, since the substances due to their neuroprotective effect may delay or arrest the destruction or loss of neurons as a cause or consequence of a pathophysiological event.
  • diseases are, for example, amyotrophic lateral sclerosis, Alzheimer's disease, Huntington's chorea, epilepsy, Parkinson's disease or synucleopathies, for example of the Parkinson-Plus syndrome type.
  • the substances according to the invention can also be used for the treatment of other diseases which are not, not clearly or not exclusively CNS-associated.
  • diseases are especially disorders of the urinary tract, such as sexual dysfunction, especially male erectile dysfunction and urinary incontinence.
  • compounds with pronounced serotonergic active component are suitable for the treatment of urinary incontinence.
  • An object of the invention is therefore the use of a compound of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases of the urinary tract, in particular of male erectile dysfunction and urinal incontinence.
  • Diseases for which the compounds of the present invention are particularly useful are schizophrenia, depressive disorders, L-dopa or neuroleptics-induced movement disorders, Parkinson's disease, Segawa syndrome, restless leg syndrome, hyperprolactinemia, hyperprolactinoma, hyperactivity disorder (ADHD) and urinary incontinence.
  • Parkinson's disease-associated movement disorders e.g. Rigor, tremor, dystonia and dyskinesia, - Segawa syndrome
  • the medicaments according to the invention may also be in the form of a combined preparation for simultaneous or sequential administration.
  • a unit containing L-Dopa medication containing Parkinson's disease may also comprise a pharmaceutical composition containing one or more of the compounds of the invention with e.g. contains highly selective, partial agonist dopaminergic and / or serotonergic profile of action.
  • L-dopa and the compound of the invention may be in the same pharmaceutical formulation, e.g. one
  • Combination tablet or in different application units, e.g. in the form of two separate tablets.
  • both active ingredients can be administered simultaneously or separately.
  • sequential administration can be achieved by using a dosage form, e.g. an oral tablet having two distinct layers with differing release profiles for the various pharmaceutically active ingredients.
  • a dosage form e.g. an oral tablet having two distinct layers with differing release profiles for the various pharmaceutically active ingredients.
  • One embodiment of the invention therefore relates to a medicament containing L-dopa or a neuroleptic and a compound of the invention for simultaneous or sequential administration to the patient.
  • the vending unit may be a combination preparation or contain two application units containing two of the compounds according to the invention with different receptor profile, e.g. a high affinity, highly selective D3 modulator and a high affinity 5-HT1 a modulator.
  • Another object of the invention is a method for treating a disease selected from the diseases listed above, by administering one or more of the compounds of the invention, each alone or in combination with other drugs to a mammal in need of such treatment, wherein the term "Mammals” also includes and in particular humans.
  • the pharmaceutical compositions according to the invention consist of a pharmaceutical composition which, in addition to the compounds according to the invention as described above, contains at least one pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
  • the pharmaceutical formulation can be designed differently depending on the intended route of administration.
  • the pharmaceutical formulation may be adapted for intravenous, intramuscular, intracutaneous, subcutaneous, oral, buccal, sublingual, nasal, transdermal, inhalative, rectal or intraperitoneal administration.
  • Adjuvants such as fillers, disintegrants, binders, lubricants, stabilizers, flavorings, antioxidants, preservatives, dispersants or solvents, buffers or electrolytes, are known to the person skilled in the pharmaceutical field and are described, for example, in standard works such as Sucker, Fuchs and Amsterdamr (" Pharmaceutical Technology “, Deutscher maschiner Verlag, 1991) and Remington (“ The Science and Practice of Pharmacy “, Lippincott, Williams & Wilkins, 2000).
  • compositions containing the compounds according to the invention are administered orally and can be present, for example, as a capsule, tablet, powder, granule, dragee or in liquid form.
  • the formulation may be designed as a rapidly releasing dosage form, if a rapid onset of action is desired.
  • Corresponding oral formulations are described, for example, in EP 0 548 356 or EP 1 126 821.
  • a formulation with delayed release of active ingredient is appropriate.
  • Corresponding oral formulations are also known from the prior art.
  • Alternative pharmaceutical preparations may be, for example, infusion or injection solutions, oils, suppositories, aerosols, sprays, patches, microcapsules or microparticles.
  • the compounds of formulas (I) to (IX) were prepared by methods which have already been partially described in the literature (Bettinetti, L. et al., J. Med. Chem., 2002, 45, 4594-4597).
  • the acid derivatives of type (A) were either purchased, synthesized according to literature or elaborated their production methods in our laboratories and then in the form of their carboxylic acid chlorides or alternatively by using special activating reagents such as hydroxybenzotriazole, hydroxyazabenzotriazole, HATU (Kienhöfer, A. Sy ⁇ / et al. 2001, 1811-1812) or TBTU (Knorr, R. Tetrahedron Lett. 198®, 30, 1927-1930) and reacted with the free base of type (C) to give the derivatives of the formulas (I) to (IX) :
  • a compound according to the invention of the formulas (I) to (IX) can be prepared by reacting an acid derivative A.
  • W is selected from OH, Cl, Br or a group
  • R 8 is alkyl
  • Heteroaren stands for a group that is selected from
  • A, B, Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 and Q7 are each as defined above and where the crossed bond in the heteroarenes is for a bond of the group -C (O) -W to a C- Atom of an aromatic ring of the heteroarene;
  • heteroarenes may be monosubstituted or polysubstituted as defined above and in the claims;
  • W is preferably chlorine, bromine or OH and particularly preferably chlorine or OH.
  • R alkyl, Hal, CN
  • reaction (a) is severely limited to the reaction of pyridine or picoline, whereas the amination of substituted pyridines after reaction (b) is limited due to the high cost of using the aminating reagent hydroxylamine-O-mesitylsulfonklareester.
  • Rx is 0, 1, 2, 3 or 4 identical or different substituents selected from halogen, alkyl, alkylcarbonyl, phenylcarbonyl, hydroxyalkyl, cyano, trifluoromethyl, and alkyloxycarbonyl, * denotes an unsubstituted CH group and wherein R ! is selected from hydrogen, alkyl, phenyl and alkyloxycarbonyl and wherein R "is alkyl.
  • An object of the invention is therefore the preparation of a carboxylic acid derivative of a pyrazolo [1, 5-a] pyridine having the general formula
  • Rx is 0, 1, 2, 3 or 4 identical or different substituents selected from halogen, alkyl, alkylcarbonyl, phenylcarbonyl, hydroxyalkyl, cyano, trifluoromethyl, and alkyloxycarbonyl, * denotes an unsubstituted CH group and wherein R 'and R " are selected from hydrogen, alkyl, phenyl and alkyloxycarbonyl.
  • indolizine-2-carboxylic acid is carried out by synthesis of the indolizine-2-carboxymethyl ester according to the literature (Bode, ML Chem. Soc. Ferkln. Trans. 1993, 1809-1813) and subsequent hydrolysis. To this is dissolved 0.05 g (2.86 mmol) of the 2-indolizincarboxylic acid methyl ester in 5 ml of methanol and 5 ml of THF. Then treated with 2.5 ml of 2N NaOH and stirred for 10 hours at room temperature.
  • reaction solution is concentrated on a rotary evaporator and diluted with water, then washed with hexane, adjusted to pH 3-4 with HCl and taken up in diethyl ether. After drying with MgSO 4 , the solvent is evaporated. Yield: 0.04 g (85%).
  • 6-chloropyrazolo [1, 5-a] pyridine-2-carboxylic acid is carried out analogously to the general conditions for the synthesis of heteroarenecarboxylic acids of type (A2). Yield: 0.35 g (80%).
  • 6-fluoropyrazolo [1, 5-a] pyridine-2-carboxylic acid is carried out analogously to the general conditions for the synthesis of heteroaromatic carboxylic acids of type (A2). Yield: 0.17 g (71%). Mp .: 245 ° C. MS: m / z 180 (M + ). IR (NaCl): 3135, 3080, 1698, 1510, 1494, 1269, 1064.
  • indolizine-1-carboxylic acid is carried out by synthesis of the indolizin-1-carboxylic acid methyl ester according to the literature (Zhang, L. Feng, L., Sun, L. Hu, Y., Hu, H.
  • reaction solution is concentrated on a rotary evaporator and diluted with water, then washed with hexane, adjusted to pH 3-4 with HCl and taken up in diethyl ether. After drying with MgSO 4 is the
  • indolizine-2-carboxylic acid (A1) 0.06 g (0.375 mmol) of indolizine-2-carboxylic acid (A1) are dissolved in 10 ml of ethanol and treated with 13 mg Pd / C 10% at 16 bar H 2 pressure and 80 0 C in a 100 ml pressure tube for 6 hours hydrogenated. Filtration of Pd-carbon and evaporation of the solvent gives 5,6,7,8-tetrahydroindolizine-2-carboxylic acid. Yield: 0.20 g (98%).
  • the 1-cyano-2-methylindolizine-3-carboxylic acid ethyl ester purchased from Ambinter, Paris (F) (0.05 g (0.21 mmol)) is dissolved in 5 ml of methanol and 5 ml of THF.
  • reaction solution is concentrated on a rotary evaporator and diluted with water, then washed with hexane, adjusted with HCl to pH 3-4 and in
  • reaction solution is concentrated on a rotary evaporator and diluted with water, then washed with hexane, with HCl to pH
  • the preparation of the pyrazolo [1,5->>] pyridazine-2-carboxylic acid is carried out by synthesizing the dimethylpyrazolo [1, 5-6] pyridazine-2,3-dicarboxylate according to the literature (Kobayashi, Y. Kutsuma,
  • arylpiperazinylamines of type (C1) e.g., 2-methoxy- or 2,3-dichlorophenylpiperazines are alkylated with bromobutylphthalimide in xylene. Subsequent hydrazinolysis of the phthalimide-substituted structures yields the primary amines of type (A1). This is exemplified by the following reaction scheme:
  • An alternative synthetic route for obtaining differently substituted phenylpiperazinylalkylamines of the type (C2) represents the reaction of the piperazine with a cyanoalkyl halide of corresponding chain length; as exemplified in the following reaction scheme:
  • trans-4- (4-azidomethylcyclohexylmethyl) -1- (2-methoxyphenyl) piperazine begins by dissolving 0.39 g (2.3 mmol) of trans-4-azidomethylcyclohex-1-ylcarbaldehyde and 0.56 g (2.9 mmol) of 2-methoxyphenylpiperazine in 15 ml of dichloromethane and the addition of 0.74 g (3.5 mmol) of sodium triacetoxyborohydride. After 23 hours of reaction at room temperature, the mixture is washed with NaHCO 3 solution, the organic phase is concentrated and purified by flash chromatography (EtOAc gasoline: 1-1).
  • trans-4- (4-aminomethylcyclohex-1-ylmethyl) -1- (2-methoxyphenyl) piperazine is prepared by the preparation of a solution of 0.40 g (1.2 mmol) of trans-4- (4-azidomethylcyclohexylmethyl) 1 - (2-methoxyphenyl) piperazine in 10 ml of methanol and addition of 0.10 g of Pd / C 10%. The suspension is under H 2 atmosphere Stirred for 23 hours at room temperature. The solvent is then evaporated in vacuo and purified by flash chromatography (CH 2 Cl 2 -CH 3 OH-NEtMe 2 : 90-8-2). Yield: 0.14 g (39%) (slightly yellowish oil).
  • trans-4- (4-aminomethylcyclohex-1-ylmethyl) -1- (2,3-dichlorophenyl) piperazine is added to a solution of 0.20 g (0.52 mmol) of trans-4- (4-Azidomethylcyclohexylmethyl ) -1- (2,3-dichlorophenyl) piperazine in 25 ml of dry THF add 1.05 ml of LiAlH 4 solution (1 M in THF) and reflux for 8 hours.
  • the solution is evaporated in vacuo and purified by flash chromatography (GH 2 GI 2 -CH 3 OH- NEtMe 2 : 90-8-2). Yield: 0.13 g (36%) (slightly yellowish oil).
  • PhenylC-4 123.9; 119.8; 118.2; 117.0; 113.9; 111.8; 109.9; 96.9; 58.0; 53.2; 50.4; 39.4;
  • Example 16 Trans-N-iA-iA-i ⁇ -methoxyphenyl-piperazin-i-y-methylcyclohex-i-yl-methylpyrazolol. S-a] pyridin-2-ylcarbamide
  • 0.050 g (0.3 mmol) of 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyridine-2-carboxylic acid are dissolved in 2 ml of dry toluene. There are added 80 .mu.l (0.9 mmol) of oxalyl chloride and heated to 4O 0 C until the onset of gas evolution. The mixture is then stirred first for 1 hour at room temperature, then 3.5 hours at 60 0 C. The solvent is evaporated in vacuo and the residue with 2 ml abs. Methylene chloride added. The acid chloride is added with stirring at 0 ° C.
  • indolizine-1-carboxylic acid 0.039 g of indolizine-1-carboxylic acid (0.24 mmol) is dissolved in 6 ml of dry methylene chloride. Then, 0.14 ml (0.84 mmol) of dry DIPEA is added and then 0.084 g (0.26 mmol) of TBTU dissolved in 0.5 ml of dry DMF is slowly added dropwise at 0 ° C and stirred for 30 minutes at room temperature. The reaction solution is again cooled to 0 ° C. and a solution of 0.071 g (0.27 mmol) of 4- (4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) butylamine in 4 ml of dry methylene chloride is added dropwise.
  • Example 72 N-4- (4- (2-Methoxyphenyl) piperazin-1-yl) -buthyl-1-yano-2-methyl-indolizin-3-ylcarbamide
  • Example 78 N, N'-methylmercaptophthoxy-piperazine-i-y-butylpyra-s-t-apy-din- ⁇ -ylcarbamide
  • Example 91 N - ⁇ ⁇ ⁇ -dichlorophenyl-piperazine-i-butyl- ⁇ -chloroimidazolium. ⁇ -alpyridine- ⁇ yl-carbamide
  • Example 95 N- ⁇ ⁇ -iZ ⁇ -dichlorophenytypiperazine-i-y- ⁇ -pyrazololi. ⁇ -blpyridazine-Z-ylcarbamide
  • Example 96 N- ⁇ i-i-Methoxyphenyl-piperazine-i-yl-butyl- ⁇ -chloroimidazoli ⁇ -b-pyridazine-Z-ylcarbamide
  • Example 13 Analogously to this synthesis sequence, the compounds Example 13 and Example 50-68 were prepared in library 2.
  • Step 2 Polymer bound N- ( ⁇ - (4- (2,3-dichlorophenyl) piperazin-1-y) -alkylene) heteroaromatic carbamide
  • the resulting resin is suspended in 5 ml of methylene chloride-DMF: 9-1 and treated with 4 eq of acid, 4 eq of HOAt and 4.5 eq of N.N'-diisopropylcarbodiimide.
  • the reaction mixture is shaken for 48 hours at room temperature, then filtered off and washed 3 times each with DMF, methanol and dichloromethane and dried in the frit after the last washing step.
  • the chromatographic separation was carried out on a Zorbax SB-C18 column (4.6 mm ID x 250 mm, 5 ⁇ m) with a MeOH / 0.1 N aq.HCO 2 H eluent system in the gradient from 50/50 to 90/10 at a flow rate of 0.5 ml / min.
  • the detection was carried out by means of Agilent UV / VIS detector at 254 nm.
  • Example 8 N- ⁇ ⁇ -fäS-dichlorophenyl-piperazine-i-y-butyl-pyrazolott-S-afryridine- ⁇ -ylcarbamide trifluoroacetic acid salt
  • Example 36 N-3- (4- (2,3-dichlorophenyl) -piperazin-1-yl) -propyl-4,5,6-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyridin-2-ylcarbamide MG (calculated): 436.39; MS (gef): 436.4; T R : 6.3 min.
  • Example 13 The spectroscopic data of Example 13 are also described on page 63.
  • Example 54 N, N'-S-dichlorophenyl-piperazine-i-butyl- ⁇ -bromopyrazole- ⁇ - ⁇ -pyridine- ⁇ -ylcarbamide
  • Example 65 NS ⁇ S-Dichlorophenyl-piperazine-i-y-pentyl- ⁇ - chloropyrazolofi.S- ⁇ Jpyridine- ⁇ lcarbamide
  • the binding assays were carried out by incubating the receptor homogenates with the radioligand [ 3 H] spiperone and the compound to be investigated in various concentrations.
  • the affinities for the D1 receptor were determined using native membrane homogenates obtained from the striatum of the pig and the D1-selective radioligand [ 3 H] SCH 23390.
  • the biological testing of the substances obtained by solid-phase assisted synthesis was first carried out according to a screening approach.
  • the ability of the test compounds to displace the radioligand from the binding site of the respective receptor subtype at three representative concentrations was investigated.
  • the binding properties to the various dopamine receptor subtypes were subsequently determined in comprehensive dose-response studies and the affinities for the 5-HT1A, 5-HT2 and orT receptors were determined by way of example.
  • the compounds tested show different intrinsic effects at the D3 receptor. Thus, some examples have no [ 3 H] thymidine incorporation and are thus classified as antagonists. Other compounds show stimulation of the receptor in the range of 11% -35% and are more likely to be characterized as weakly partial agonist, whereas a third group of substances with intrinsic activity of 36-50% are to be classified as partial agonists.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neurorezeptoraktive Carboxamid-substituierte Indolizin­-Derivate der allgemeinen Formel (I) wobei X eine Gruppe mit der allgemeinen Formel (X1) repräsentiert.

Description

Carboxamide des Indolizins und seiner Aza- und Diazaderivate
Beschreibung
Dopamin gilt als wichtiger Neurotransmitter des zentralen Nervensystems. Seine Wirkung vermittelt Dopamin durch Bindung an fünf verschiedene Dopaminrezeptoren. Diese lassen sich aufgrund ihrer Morphologie und ihrer Art der Signalübertragung in die Klassen D1-Iike (D1 und D5) sowie D2-Iike (D2-, D3- und D4-Rezeptoren) einteilen (Neve, K.A. The Dopamine Receptors. Humana Press, 1997). Vor allem die Subtypen der D2-Familie spielen bei der Regulation zentralnervöser Vorgänge eine wichtige Rolle. Während die D2-Rezeptoren überwiegend in den Basalganglien exprimiert werden und dort an der Kontrolle und Modulation neuromotorischer Schaltkreise beteiligt sind, befinden sich D3- Rezeptoren vor allem im mesolimbischen System, in dem emotionale und kognitive Vorgänge gesteuert werden. Störungen in der Signaltransduktion dieser Rezeptoren führen zu zahlreichen neuropathologischen Veränderungen, die zum Teil schwerwiegende Erkrankungen hervorrufen. Somit stellt insbesondere der D3-Rezeptor ein vielversprechendes Target für die Entwicklung von Wirkstoffen zur Behandlung von psychiatrischen Erkrankungen wie der Schizophrenie oder der unipolaren Depressionen, von Bewusstseinsstörungen sowie zur Behandlung neurodegenerativer Krankheiten wie dem Parkinsonismus und den im Zuge einer Langzeittherapie auftretendenden
Dyskinesien, aber auch zur Behandlung von Drogenabhängigkeit (Pulvirenti, L et al. Trends Pharmacol. Sei. 2002, 23, 151-153, Joyce, J. N. Pharmacol. Ther. 2001 , 90, 231- 259) dar. Anzustreben ist dabei ein möglichst D3-Rezeptor-selektives Bindungsprofil für solche Wirksubstanzen. Je nach intrinsischer Aktivität (voller Agonist, partieller Agonist, Antagonist oder inverser Agonist) können solche Liganden stimuliemd, modulierend oder auch hemmend auf das pathologisch veränderte Dopamin-Signaltransduktionssystem Einfluß nehmen und somit zur Therapie dieser Erkrankungen eingesetzt werden.
Verbindungen mit Arylpiperazin-Struktur sind bereits als dopaminrezeptoraktive Liganden beschrieben worden (Robarge, MJ. J. Med. Chem. 2001, 44, 3175-3186). Weiterhin sind Benzamide und Naphthamide mit Arylpiperazin-Partialstruktur als Liganden von Dopaminrezeptoren bekannt (Perrone, R. J. Med. Chem. 1998, 41, 4903-4909; EP 0 779 284 A1). Vor kurzer Zeit wurden auch Heteroarenamide als D3-Rezeptor-aktive Verbindungen beschrieben (Bettinetti, L. et al. J. Med. Chem. 2002, 45, 4594-4597, Leopoldo, M. et al. J. Med. Chem. 2002, 45, 5727-5735, WO 2004004729 A1). Kürzlich wurde außerdem von einem Phenylpiperazinylnaphthamid als selektiver D3-Partialagonist berichtet, der im Tiermodell hoffnungsvolle Aktivitäten zeigt, die für die Behandlung der Kokainsucht eingesetzt werden könnten (Pilla, M. et al. Nature 1S99, 400, 371-375). Darüber hinaus konnte aufgrund der charakteristischen Eigenschaften dieser Verbindung eine Aufhebung der bei einer Langzeittherapie des Parkinsonismus mit dem Arzneistoff L- DOPA verursachten schweren Bewegungsanomalien (Dyskinesien) erzielt werden (Bezard, E. et al. Nature Med.2003, 9, 762-767). Neueste Literatur beschreibt die neuroprotektive Wirkung D3-selektiver Partialagonisten gegen MPTP-induzierten Neuronenverlust bei Mäusen als murines Modell des Parkinsonismus (Boeckler, F. et al. Biochem. Pharmacol. 2003, 6, 1025-1032).
Aus der Reihe der Arylpiperazinylheteroarencarboxamide sind vor allem Strukturbeispiele mit Sauerstoff-, schwefel- oder stickstoffhaltigen Heteroarencarbonsäurekomponenten beschrieben (ES 2027898; EP 343 961; US 3646047; US 3734915; WO 2004/024878; Leopoldo, M. et al. J. Med. Chem. 2002, 45, 5727-5735, WO 2004004729 A1). Indolizin- substituierte Liganden werden in diesen Referenzen nicht offenbart.
Bettinetti, L. et al. J. Med. Chem. 2002, 45, 4594-4597 beschrieben erstmals einige wenige Pyrazolo[1 ,5-a]pyridine mit Affinität zum D3-Rezeptor. Andere Indolizin- substituierte Liganden sind hingegen bisher nicht bekannt.
Wir haben im Rahmen unserer Struktur-Wirkungsuntersuchungen von Dopaminrezeptorliganden neue Verbindungen der Formel (I) - (IX) entdeckt. Diese zeigten bei in vitro Untersuchungen besonders hohe Affinität und selektive Bindungseigenschaften am D3-Rezeptor. Einige Verbindungen weisen zudem auch bemerkenswerte Affinität zu serotonergen Rezeptoren, insbesondere zum 5-HT1 a-Rezeptor auf.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen könnten somit wertvolle Therapeutika zur Behandlung von ZNS-Erkrankungen, wie beispielsweise Schizophrenie oder verschiedenen Arten der Depression, zur Neuroprotektion bei neurodegenerativen Erkrankungen, bei Suchterkrankungen, Glaukoma, kognitiven Störungen, Restless Leg Syndrom, Hyperaktivitätssyndrom (ADHS), Hyperprolaktinämie, Hyperprolaktinom, Autismus, bei idiopathischen oder Medikamenteninduzierten extrapyramidalmotorischen Bewegungsstörungen, z.B. Akathisie, Rigor, Dystonie und Dyskinesien sowie verschiedenen Erkrankungen des Urinaltraktes darstellen.
Gegenstand dieser Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, Formel
Figure imgf000004_0001
in der bedeuten:
A ist ein gesättigter oder aromatischer 6-gliedriger Ring;
B ist ein aromatischer 5-gliedriger Ring;
das aus A+B gebildete Heteroaren weist insgesamt höchstens drei N-Atome und genau eine Gruppe X auf;
Q1 , Q2 und Q3 sind jeweils unabhängig voneinander N, CH oder C-R1 ;
Q4 ist N-R, CH-R1 ' oder C-R1 R1 ';
Q5, Q6 und Q7 sind unabhängig voneinander CH-R1 ' oder C-R1 R1 ';
R1 ist jeweils ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl, Phenyl, Phenoxy, Halogen, Trifluormethyl, Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Cyano, Nitro, Amino, Carboxy, Sulfo, Sulfamoyl, Sulfonylamino, Alkylaminosulfonyl und Alkylsulfonylamino;
R1 ' fehlt, wenn Ring A aromatisch ist oder ist Wasserstoff, wenn Ring A gesättigt ist;
R fehlt, wenn Ring A aromatisch ist oder ist ausgewählt aus Wasserstoff, Alkyl, Phenyl, Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Phenylalkyl und Phenylsulfonyl, wenn Ring A gesättigt ist;
X ist eine an ein C-Atom eines aromatischen Rings A oder B gebundene Gruppe der allgemeinen Formel X1 Formel X1
Figure imgf000005_0001
wobei gilt:
Y ist eine unverzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 2-5 Kohlenstoffatomen oder eine Kette -(CH2)O-Z-(CH2)P, worin Z ausgewählt ist aus den Resten Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, wobei o und p jeweils unabhängig voneinander den Wert 0, 1 , 2 oder 3 haben und wobei die Summe aus o und p höchstens 3 ist;
R2, R3, R4, R5 und R6 sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl, Phenyl, Phenylalkyl, Phenoxy, Phenylalkyloxy, Halogen, Trifluormethyl, Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Phenylalkyloxycarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Cyano, Nitro, Amino, Carboxy, Sulfo, Sulfamoyl, Sulfonylamino, Alkylaminosulfonyl und Alkylsulfonylamino, wobei zwei benachbarte Reste R2, R3, R4, R5 und R6 gemeinsam mit den C-Atomen des Phenylrings an die sie gebunden sind, einen sauerstoffhaltigen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden können;
R7 ist Wasserstoff, Alkyl oder Phenylalkyl;
in Form der freien Base, deren physiologisch akzeptable Salze sowie möglicher Enantiomere und Diastereomere,
mit der Maßgabe, daß ausgenommen sind,
(a) Verbindungen, in denen der Heterozyklus ein Pyrazolo[1 ,5-a]pyridin ist, insbesondere wenn dieses als einzigen Substituenten die Gruppe X, aber keinen
Substituenten R1 trägt, wobei für X gilt: R2 = Methoxy; R3, R4, R5, R6 und R7 sind jeweils Wasserstoff und
(i) Y = Ethylen, n-Propylen oder n-Butylen oder (ii) Y = n-Pentylen und X ist in 2- oder 3-Position mit dem Pyrazolo[1 ,5-a] pyridin-Kem verknüpft (b) Die Verbindung N-4-(4-(2-Ghlorphenyl)piperazin-1 -yI)butyI-7-methylpyrazolo[1 ,5- a]pyridin-3-ylcarbamid.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I1 wie weiter oben definiert, kann die Gruppe X grundsätzlich mit jedem zur Bindung geeigneten, ringbildenden Kohlenstoff eines aromatischen Rings A oder B verknüpft sein. Ist A ein gesättigter Ring, ist X an ein Kohlenstoffatom des Rings B gebunden. Die Bedeutung der Gruppen Q1 , Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 und Q7 in Formel I, wie weiter oben beschrieben, ist dementsprechend erfindungsgemäß so zu verstehen, dass eines der von den Gruppen Q1 , Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 und Q7 umfassten ringbildenden Kohlenstoffe eines aromatischen Rings mit der Gruppe X substituiert ist und die Gruppe C-X bildet.
Der Begriff „gesättigter Ring A" und grammatikalische Äquivalente dieses Begriffs bedeuten in der vorliegenden Patentanmeldung, dass der Ring A maximal gesättigt ist, das heißt, alle ringbildenden Atome des Rings A, die nicht gleichzeitig Teil des aromatischen Rings B sind, sind vollständig gesättigt.
In einer Ausführungsform der Erfindung weisen die beiden Ringe A und B neben der Gruppe X höchstens 4, 3, 2 oder 1 Substituenten R1 auf oder sind abgesehen von der Gruppe X unsubstituiert.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind die Substituenten R1 des Heteroarens in den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II, III, IV, V, Vi; VII, VIII und IX ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Amino, Carboxy, Sulfo, Sulfamoyl, unsubstituiert.es oder mit
Hydroxy substituiertes C1-C6 Alkyl, unsubstituiertes oder mit Hydroxy substituiertes C1-C6 Alkyloxy, unsubstituiertes oder mit Hydroxy substituiertes C1 -C6 Alkylthio, unsubstituiertes C2-C6 Alkinyl, unsubstituiertes oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiertes Phenyl, unsubstituiertes oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einem oder mehreren Methoxygruppen substituiertes Phenoxy, -C(O)-CI -C6 Alkyl, wobei das Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist, -C(O)- Phenyl, wobei das Phenyl jeweils unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist, C1-C6 Alkyloxycarbonyl, wobei das Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist, C1 -6 Alkylaminosulfonyl, insbesondere Methylaminosulfonyl und C1-6 Alkylsulfonylamino, insbesondere Methansulfonylamino. Der Substituent Q4 in Ring A steht je nach Sättigungsgrad des Rings A für N-R, CH-R1' oder C-R1 R1'. In einem gesättigten Ring A steht R1' für Wasserstoff und Q4 ist ausgewählt aus NR, CH2 und CH-R1 , wobei R bevorzugt ausgewählt ist aus Wasserstoff, Phenylalkyl und Phenylsulfonyl und wobei R1 die Bedeutung hat wie weiter oben definiert. In einem aromatischen Ring A fehlen die Substituenten R und RV; Q4 ist dann ausgewählt aus N, CH und C-R1. Umfasst Q4 ein Stickstoff atom, ist dieses bevorzugt ungeladen.
R2, R3, R5 und R6 sind in den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formeln I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII und IX bevorzugt und jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Amino, Carboxy, Sulfo, Sulfamoyl, unsubstituiertes oder mit Hydroxy substituiertes C1-C6 Alkyl, unsubstituiertes oder mit Hydroxy substituiertes C1-C6 Alkyloxy, unsubstituiertes oder mit Hydroxy substituiertes C1 -C6 Alkylthio, unsubstituiertes C2-C6 Alkinyl, unsubstituiertes oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiertes Phenyl, unsubstituiertes oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einem oder mehreren Methoxygruppen substituiertes Phenoxy, -C(O)-CI -C6 Alkyl, wobei das Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist, -C(O)-Phenyl, Phenylalkyloxy oder Phenylalkyloxycarbonyl, wobei das Phenyl jeweils unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist, C1-C6 Alkyloxycarbonyl, wobei das Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist, C1-6 Alkylaminosulfonyl, insbesondere Methylaminosulfonyl und C1-6 Alkylsulfonylamino, insbesondere Methansulfonylamino, oder zwei benachbarte Reste R2, R3, R5 und R6 bilden gemeinsam mit den C-Atomen des Phenylrings an die sie gebunden sind, einen sauerstoffhaltigen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring,
während R4 bevorzugt Wasserstoff repräsentiert.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist Y in den erfindungsgemäßen Verbindungen eine Kette -(CH2)p-Z-(CH2)o-, wobei Z ausgewählt ist aus den Resten Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, und wobei p und o unabhängig voneinander ausgewählt sind aus 0,1 und 2 und zusammen einen Wert von höchstens 2 oder 1 ergeben oder beide 0 sind. Y ist in in den Verbindungen der allgemeinen Formel I bevorzugt eine Kohlenwasserstoffkette der Formel -(CH2)q- mit q=2, 3, 4 oder 5, ganz besonders bevorzugt mit n=4 oder 5. X stellt somit besonders bevorzugt eine Gruppe der allgemeinen Formel X2
Formel X2
Figure imgf000008_0001
dar, in der n den Wert 4 oder 5 hat und die Substituenten R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die Bedeutung haben, wie weiter oben beschrieben.
In einer Ausführungsform der Erfindung ist wenigstens einer der Substituenten R2, R3, R5 und R6 ein Halogenatom, insbesondere Fluor oder Chlor, während R4 bevorzugt Wasserstoff repräsentiert.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform steht wenigstens einer der beiden Reste R2 und R3 für einen von Wasserstoff abweichenden Substituenten, insbesondere für Alkyl, Phenyl, Alkyloxy, Phenylalkyloxy, Alkylthio, Trifluoromethyl, Cyano, eine Nitrogruppe oder ein Halogen, insbesondere Methyl, Methoxy, Ethoxy, Benzyloxy, Methylmercapto, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Fluor oder Chlor, besonders bevorzugt sind R2 und R3 beide Halogen, ganz besonders bevorzugt Chlor, während die Reste R4, R5 und R6 in den erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. in Formel X1 und Formel X2 jeweils für Wasserstoff stehen.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist, insbesondere wenn der Heterozyklus ein Pyrazolo[1 ,5-a]pyridin ist, einer der beiden Substituenten R2 oder R3 ausgewählt aus Alkyl, Phenyl, Alkyloxy, Phenylalkyloxy, Alkylthio, Trifluoromethyl, Cyano, eine Nitrogruppe oder ein Halogen, insbesondere Methyl, Methoxy, Ethoxy, Benzyloxy, Methylmercapto, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Fluor oder Chlor, besonders bevorzugt sind R2 und R3 beide Halogen, ganz besonders bevorzugt Chlor.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bilden in den Verbindungen der allgemeinen Formel I zwei benachbarte Substituenten ausgewählt aus R2, R3, R5 und R6, und insbesondere die Substituenten R2 und R3 gemeinsam mit dem Phenylrest, an den sie gebunden sind, ein Chroman oder Dihydrobenzofuran, während R4 bevorzugt Wasserstoff repräsentiert.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei gilt:
(a) die beiden Ringe A und B des Heteroarens weisen neben der Gruppe X höchstens 2 Substituenten R1 auf
(b) R7 ist Wasserstoff (c) X stellt eine Gruppe der allgemeinen Formel X2
Formel X2
Figure imgf000009_0001
dar, in der n den Wert 4 oder 5 hat und (d) R2, R3, R5 und R6 sind bevorzugt und jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Amino, Carboxy, Sulfo, Sulfamoyl, unsubstituiertes oder mit Hydroxy substituiertes C1-C6 Alkyl, unsubstituiertes oder mit Hydroxy substituiertes C1- C6 Alkyloxy, unsubstituiertes oder mit Hydroxy substituiertes C1-C6 Alkylthio, unsubstituiertes C2-C6 Alkinyl, unsubstituiertes oder mit Fluor, Chlor oder Brom
' und/oder mit einem oder mehreren Methoxygruppen substituiertes Phenoxy, - C(O)-CI -C6 Alkyl, wobei das Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist, -C(O)-Phenyl, Phenylalkyl, Phenylalkyloxy oder Phenylalkyloxycarbonyl, wobei das Phenyl jeweils unsubstituiert oder mit Fluor, Chlor oder Brom und/oder mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist, C1 -C6
Alkyloxycarbonyl, wobei das Alkyl unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist, C1-6 Alkylaminosulfonyl, insbesondere Methylaminosulfonyl und C1-6 Alkylsulfonylamino, insbesondere Methansulfonylamino, oder zwei benachbarte Reste R2, R3, R5 und R6 bilden gemeinsam mit den C-Atomen des Phenylrings an die sie gebunden sind, einen sauerstoffhaltigen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring;
(e) R4 repräsentiert Wasserstoff; unter der Maßgabe daß, wie weiter oben beschrieben, einige Verbindungen per Proviso ausgenommen sind.
Beispiele für erfindungsgemäße Indolizin-Derivate der allgemeinen Formel I sind:
Figure imgf000010_0001
wobei gilt:
der Ring A ist jeweils gesättigt oder aromatisch;
die ringbildenden C-Atome der Ringe A und B können jeweils unabhängig voneinander mit R1 substituiert sein;
R, R1 und X haben die Bedeutung wie weiter vorstehend beschrieben.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen mit der Formel Ii
Formel
Figure imgf000010_0002
in der bedeuten:
der Indolizin-Kem kann in den Positionen 1-3 und 5-8, wie in Formel Il dargestellt, außer der Gruppe X noch einen oder mehrere, z.B. 1, 2, 3 oder 4 weitere Substituenten R1 tragen, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxy, Aikyl, Alkyloxy, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl, Phenyl, Phenoxy, Halogen, Trifluormethyl, Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Gyano, Nitro, Amino, Carboxy, Sulfo, Sulfamoyl, Sulfonylamino, Alkylaminosulfonyl und Alkylsulfonylamino;
X ist mit einer beliebigen Position 1-3 oder 5-8 des Indolizins verknüpft und stellt eine Gruppe der allgemeinen Formel X1 dar
Formel X1
Figure imgf000011_0001
worin gilt:
Y ist eine unverzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 2-5 Kohlenstoffatomen oder eine Kette -(CH2)O-Z-(CH2)P, worin Z ausgewählt ist aus den Resten Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, wobei o und p jeweils unabhängig voneinander den Wert 0, 1 , 2 oder 3 haben und wobei die Summe aus o und p höchstens 3 ist;
R2, R3, R4, R5 und R6 sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl, Phenyl, Phenylalkyl, Phenoxy, Phenylalkyloxy, Halogen, Trifluormethyl, Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Phenylalkyloxycarbonyl, Cyano, Nitro, Amino, Carboxy, Sulfo, Sulfamoyl, Sulfonylamino, Alkylaminosulfonyl und Alkylsulfonylamino.wobei zwei benachbarte Reste R2, R3, R4, R5 und R6 gemeinsam mit den C-Atomen des Phenylrings an die sie gebunden sind, einen sauerstoffhaltigen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden können; wobei R4 bevorzugt Wasserstoff repräsentiert.
R7 ist Wasserstoff, Alkyl oder Phenylalkyl.
In einer Ausführungsform der Erfindung ist das Heteroaren in Formel Il bis auf die Gruppe X unsubstituiert oder trägt in den Positionen 1 und/oder 2 einen oder mehrere Reste R1 , wie weiter oben definiert, insbesondere Cyano oder Alkyl, z.B. Methyl. Bevorzugt ist der Substituenl X mit der 1 ,2 und 3-Position des Indolizins (Formel II) verknüpft.
In einer Ausführungsform der Erfindung ist Y in den Verbindungen der allgemeinen Formel Il eine Kette -(CH2)O-Z-(CH2)P, wobei Z ausgewählt ist aus den Resten Cyclopentyl,
Cyclohexyl und Cycloheptyl und wobei o und p jeweils unabhängig voneinander den Wert 0,1 oder 2 haben und bevorzugt beide zusammen einen Wert von höchstens 2 oder 1 aufweisen oder beide 0 sind.
Y ist in in den Verbindungen der allgemeinen Formel Il bevorzugt eine
Kohlenwasserstoffkette der Formel -(GH2)q- mit q=2, 3, 4 oder 5, ganz besonders bevorzugt mit n=4 oder 5. X stellt somit in Formel Il besonders bevorzugt eine Gruppe der allgemeinen Formel X2
Formel X2
Figure imgf000012_0001
dar, in der n den Wert 4 oder 5 hat und die Substituenten R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die Bedeutung haben, wie weiter oben beschrieben.
R7 ist bevorzugt Wasserstoff.
In einer Ausführungsform der Erfindung ist wenigstens einer der Substituenten R2, R3, R5 und R6 in den Verbindungen der allgemeinen Formel Il eine C1-6 Alkyloxygruppe, z.B. ein Methoxy oder ein Halogenatom, insbesondere Fluor oder Chlor, während R4 bevorzugt Wasserstoff repräsentiert.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform steht wenigstens einer der beiden Reste R2 und R3 in den Verbindungen der allgemeinen Formel Il für einen von Wasserstoff abweichenden Substituenten, insbesondere für Halogen oder C1-6 Alkyloxy, während die Reste R4, R5 und R6 in Formel Il jeweils für Wasserstoff stehen.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist einer der beiden Substituenten R2 oder R3 in den Verbindungen der allgemeinen Formel Il eine C1-6 Alkyloxygruppe, insbesondere Methoxy, oder ein Halogen, insbesondere Fluor oder Chlor, besonders bevorzugt sind R2 und R3 beide Halogen, ganz besonders bevorzugt Chlor.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bilden in den Verbindungen der allgemeinen Formel Il zwei benachbarte Substituenten ausgewählt aus R2, R3, R5 und R6, und insbesondere die Substituenten R2 und R3 gemeinsam mit dem Phenylrest, an den sie gebunden sind, ein Chroman oder Dihydrobenzofuran, während R4 bevorzugt Wasserstoff repräsentiert.
Eine andere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindung mit der Formel
Formel III
Figure imgf000013_0001
in der bedeuten:
der Pyrazolo[1 ,5-a]pyridin-Kem kann in den Positionen 2-7, wie in Formel III dargestellt, außer der Gruppe X noch einen oder mehrere, z.B. 1 , 2, 3 oder 4 weitere Substituenten R1 tragen, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl, Phenyl, Phenoxy, Halogen, Trifluormethyl, Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Cyano, Nitro, Amino, Carboxy, Sulfo, Sulfamoyl, Sulfonylamino, Alkylaminosulfonyl und Alkylsulfonylamino;
X ist mit einer beliebigen Position 2-7 des Pyrazolo[1 ,5-a]pyridins verknüpft und stellt eine Gruppe der allgemeinen Formel X1 dar
Figure imgf000013_0002
worin gilt: Y ist eine unverzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 2-5 Kohlenstoffatomen oder eine Kette -(CH2)O-Z-(CH2)P, worin Z ausgewählt ist aus den Resten Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, wobei o und p jeweils unabhängig voneinander den Wert 0, 1 , 2 oder 3 haben und wobei die Summe aus o und p höchstens 3 ist;
R2, R3, R4, R5 und R6 sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl, Phenyl, Phenylalkyl, Phenoxy, Phenylalkyloxy, Halogen, Trifluormethyl, Alkylcarbonyl, Phβnylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Phenylalkyloxycarbonyl, Cyano, Nitro, Amino, Carboxy, Sulfo, Sulfamoyl, Sulfonylamino, Alkylaminosulfonyl und Alkylsulfonylamino, wobei zwei benachbarte Reste R2, R3, R4, R5 und R6 gemeinsam mit den C-Atomen des Phenylrings, an die sie gebunden sind, einen sauerstoffhaltigen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden können, wobei R4 bevorzugt Wasserstoff repräsentiert;
R7 ist Wasserstoff, Alkyl oder Phenylalkyl.
Bevorzugt ist die Gruppe X mit den Positionen 2, 5 oder 6 des Pyrazolo[1 ,5-a]pyridins der Formel III verbunden.
In einer Ausführungsform ist der Pyrazolo[1 ,5-a]-pyridin-Kern in mindestens einer der Positionen 5 oder 6 substituiert. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung trägt das Pyrazolo[1 ,5-a]pyridin in Position 5 einen Methoxy- oder CF3-ReSt und/oder in Position 6 ein Hatogenatom, insbesondere wenn X an Position 2 des Heteroarens gebunden ist.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist der Pyrazolo[1 ,5-a]-pyridin-Kern in den Verbindungen der allgemeinen Formel III abgesehen vom obligatorischen Substituenten X unsubstituiert, insbesondere wenn X an den Positionen 5 oder 6 des Heteroarens gebunden ist.
Y ist in den Verbindungen der allgemeinen Formel III bevorzugt eine Kohlenwasserstoffkette der Formel -(CH2)q- mit q=2, 3, 4 oder 5, ganz besonders bevorzugt mit n=4 oder 5. Die Gruppe X stellt daher in Formel III besonders bevorzugt eine Gruppe der allgemeinen Formel X2 Formel X2
Figure imgf000015_0001
dar, in der n den Wert 4 oder 5 hat und die Substituenten R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die Bedeutung haben, wie weiter oben beschrieben.
R7 ist bevorzugt Wasserstoff.
In einer Ausführungsform der Erfindung ist wenigstens einer der Substituenten R2, R3, R5 und R6 in den Verbindungen der allgemeinen Formel III ein Alkyl (insbesondere Methyl), Phenyl, Alkyloxy (insbesondere Methyloxy und Ethyloxy), Phenylalkyloxy (insbesondere Phenyloxy), Alkylthio (insbesondere Methylthio), Trifluoromethyl, Cyano oder eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom, insbesondere Fluor oder Chlor, während R4 bevorzugt Wasserstoff repräsentiert.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform steht wenigstens einer der beiden Reste R2 und R3 in den Verbindungen der allgemeinen Formel III für einen von Wasserstoff abweichenden Substituenten, insbesondere für Halogen, Alkyl (insbesondere Methyl), Phenyl, Alkyloxy (insbesondere Methyloxy und Ethyloxy), Phenylalkyloxy (insbesondere Benzyloxy), Alkylthio (insbesondere Methylthio), Trifluoromethyl, Cyano oder Nitro, während die Reste R4, R5 und R6 jeweils für Wasserstoff stehen.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R4 Wasserstoff und einer der beiden Substituenten R2 oder R3 in den Verbindungen der allgemeinen Formel III ein Halogen, Alkyl (insbesondere Methyl), Phenyl, Alkyloxy (insbesondere Methyloxy und Ethyloxy), Phenylalkyloxy (insbesondere Benzyloxy), Alkylthio (insbesondere Methylthio), Trifluoromethyl, Cyano oder Nitro, insbesondere Fluor oder Chlor, besonders bevorzugt sind R2 und R3 beide Halogen oder Alkyl, ganz besonders bevorzugt Chlor oder Methyl.
In einer Ausführungsform der Erfindung steht R2 in den Verbindungen der allgemeinen Formel III für eine C1 -6 Alkyloxygruppe, insbesondere für Methoxy, vorausgesetzt (a) mindestens einer der Substituenten R3, R5, R6 und R7 repräsentiert einen von Wasserstoff abweichenden Rest und/oder
(b) der Pyrazolo[1 ,5-a]pyridin-Kern ist mit mindestens einem Substituenten R1 substituiert.
In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist R2 kein Methoxy. In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist R2 in den Verbindungen der allgemeinen Formel IM kein Alkyloxy.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung bilden in den Verbindungen der allgemeinen Formel III zwei benachbarte Substituenten ausgewählt aus R2, R3, R5 und R6, und insbesondere die Substituenten R2 und R3 gemeinsam mit dem Phenylrest, an den sie gebunden sind, ein Chroman oder Dihydrobenzofuran.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sind Verbindungen mit der allgemeinen Formel IV,
Formel IV
Figure imgf000016_0001
in der bedeuten:
der Tetrahydropyrazolo[1 ,5-a]pyridin-Kern kann in den Positionen 2-7 wie in Formel IV dargestellt, außer der Gruppe X noch einen oder mehrere, z.B. 1 , 2, 3 oder 4 weitere Substituenten R1 tragen, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl, Phenyl, Phenoxy, Halogen, Trifluormethyl, Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Cyano, Nitro, Amino, Carboxy, Sulfo, Sulfamoyl, Sulfonylamino, Alkylaminosulfonyl und Alkylsulfonylamino; X ist bevorzugt mit Position 2 oder 3 des Tetrahydropyrazolo[1 ,5-a]pyridins verknüpft und stellt eine Gruppe der allgemeinen Formel X1 dar
Formel X1
Figure imgf000017_0001
worin gilt:
Y ist eine unverzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 2-5 Kohlenstoffatomen oder eine Kette -(CH2)O-Z-(CH2)P, worin Z ausgewählt ist aus den Resten Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, wobei o und p jeweils unabhängig voneinander den Wert 0, 1 , 2 oder 3 haben und wobei die Summe aus o und p höchstens 3 ist;
R2, R3, R4, R5 und R6 sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl, Phenyl, Phenylalkyl, Phenoxy, Phenylalkyloxy, Halogen, Trifluormethyl, Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Phenylalkyloxycarbonyl, Cyano, Nitro, Amino, Carboxy, Sulfo, Sulfamoyl, Sulfonylamino, Alkylaminosulfonyl und Alkylsulfonylamino, wobei zwei benachbarte Reste R2, R3, R4, R5 und R6 gemeinsam mit den C-Atomen des Phenylrings an die sie gebunden sind, einen sauerstoffhaltigen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden können, wobei R4 bevorzugt Wasserstoff repräsentiert;
R7 ist Wasserstoff, Alkyl oder Phenylalkyl.
In einer Ausführungsform der Erfindung ist das Heteroaren in Formel IV bis auf die Gruppe X unsubstituiert oder trägt in den Positionen 5 und/oder 6 einen oder mehrere Reste R1 , wie weiter oben definiert, insbesondere Alkyl, z.B. Methyl.
Y ist in den Verbindungen der allgemeinen Formel IV bevorzugt eine Kohlenwasserstoffkette der Formel -(CH2)q- mit q=2, 3, 4 oder 5, "ganz besonders bevorzugt mit n=4 oder 5. Besonders bevorzugt stellt X somit in Formel IV eine Gruppe der allgemeinen Formel X2
Formel X2
Figure imgf000018_0001
dar, in der n den Wert 4 oder 5 hat und die Substituenten R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die Bedeutung haben, wie weiter oben beschrieben.
Bevorzugt ist R7 Wasserstoff.
In einer Ausführungsform der Erfindung ist wenigstens einer der Substituenten R2, R3, R5 und R6 in den Verbindungen der allgemeinen Formel IV eine C1-6 Alkyloxygruppe, insbesondere Methoxy, oder ein Halogenatom, insbesondere Fluor oder Chlor.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform steht wenigstens einer der beiden Reste R2 und R3 in den Verbindungen der allgemeinen Formel IV für einen von Wasserstoff abweichenden Substituenten, insbesondere für Halogen oder C1-C6 Alkyloxy, während die Reste R4, R5 und R6 jeweils für Wasserstoff stehen.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist einer der beiden Substituenten R2 oder R3"in den Verbindungen der allgemeinen Formel IV eine C1-6 Alkyloxygruppe, insbesondere Methoxy oder Halogen, insbesondere Fluor oder Chlor, besonders bevorzugt sind R2 und R3 beide Halogen, ganz besonders bevorzugt Chlor, während R4 bevorzugt Wasserstoff repräsentiert.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung bilden in den Verbindungen der allgemeinen Formel IV zwei benachbarte Substituenten ausgewählt aus R2, R3, R5 und R6, und insbesondere die Substituenten R2 und R3 gemeinsam mit dem Phenylrest, an den sie gebunden sind, ein Chroman oder Dihydrobenzofuran, während R4 bevorzugt Wasserstoff repräsentiert. Eine andere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen mit der Formel V
Formel V
Figure imgf000019_0001
in der bedeuten:
der Tetrahydroindolizin-Kern kann in den Positionen 1-3 und 5-8, wie in Formel V dargestellt, außer der Gruppe X noch einen oder mehrere, z.B. 1 , 2, 3 oder 4 weitere Substituenten R1 tragen, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl, Phenyl, Phenoxy, Halogen, Trifluormethyl, Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Cyano, Nitro, Amino, Carboxy, Sulfo, Sulfamoyl, Sulfonylamino, Alkylaminosulfonyl und Alkylsulfonylamino;
X ist mit einer beliebigen Position 1-3 des Tetrahydroindolizins verknüpft und stellt eine Gruppe der allgemeinen Formel X1 dar
Formel X1
Figure imgf000019_0002
worin gilt:
Y ist eine unverzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 2-5 Kohlenstoffatomen oder eine Kette -(CH2)O-Z-(CH2)P, worin Z ausgewählt ist aus den Resten Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, wobei o und p jeweils unabhängig voneinander den Wert 0, 1 , 2 oder 3 haben und wobei die Summe aus o und p höchstens 3 ist;
R2, R3, R4, R5 und R6 sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff, Hydroxy," Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl, Phenyl, Phenylalkyl, Phenoxy, Phenylalkyloxy, Halogen, Trifluormethyl, Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Älkyloxycarbonyl, Phenylalkyloxycarbonyl, Cyano, Nitro, Amino, Carboxy, Sulfo, Sulfamoyl, Sulfonylamino, Alkylaminosulfonyl und Alkylsulfonylamino.wobei zwei benachbarte Reste R2, R3, R4, R5 und R6 gemeinsam mit den C-Atomen des Phenyirings an die sie gebunden sind, einen sauerstoffhaltigen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden können, wobei R4 bevorzugt Wasserstoff repräsentiert;
R7 ist Wasserstoff, Alkyl oder Phenylalkyl.
In einer Ausführungsform der Erfindung ist das Heteroaren in Formel V bis auf die Gruppe X unsubstituiert.
Bevorzugt ist der Substituent X mit der 1 ,2 und 3-Position des Tetrahydroindolizins (Formel V) und ganz besonders bevorzugt mit Position 2 verknüpft.
Y ist in in den Verbindungen der allgemeinen Formel V bevorzugt eine
Kohlenwasserstoffkette der Formel -(CH2)q- mit q=2, 3, 4 oder 5, ganz besonders bevorzugt mit n=4 oder 5. X stellt somit in Formel V besonders bevorzugt eine Gruppe der allgemeinen Formel X2
Formel X2
Figure imgf000020_0001
dar, in der n den Wert 4 oder 5 hat und die Substituenten R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die Bedeutung haben, wie weiter oben beschrieben.
R7 ist bevorzugt Wasserstoff.
In einer Ausführungsform der Erfindung ist wenigstens einer der Substituenten R2, R3, R5 und R6 in den Verbindungen der allgemeinen Formel V eine C1-6 Alkyloxygruppe, z.B. ein Methoxy oder ein Halogenatom, insbesondere Fluor oder Chlor, während R4 bevorzugt Wasserstoff repräsentiert. Eine andere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen mit der Formel VI
Formel VI
Figure imgf000021_0001
in der bedeuten:
der Heteroarenkern kann in den Positionen 2-3 und 5-8, wie in Formel VI dargestellt, außer der Gruppe X noch einen oder mehrere, z.B. 1 , 2, 3 oder 4 weitere Substituenten R1 tragen, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl, Phenyl, Phenoxy, Halogen, Trifluormethyl, Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Cyano, Nitro, Amino, Carboxy, Sulfo, Sulfamoyl, Sulfonylamino, Alkylaminosulfonyl und Alkylsulfonylamino;
X ist mit einer beliebigen Position 2-3 oder 5-8 des Heteroarens verknüpft und stellt eine Gruppe der allgemeinen Formel X1 dar
Formel X1
Figure imgf000021_0002
worin gilt:
Y ist eine unverzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 2-5 Kohlenstoffatomen oder eine Kette -(CH2)O-Z-(CH2)P, worin Z ausgewählt ist aus den Resten Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, wobei o und p jeweils unabhängig voneinander den Wert 0, 1 , 2 oder 3 haben und wobei die Summe aus o und p höchstens 3 ist;
R2, R3, R4, R5 und R6 sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl, Phenyl, Phenylalkyl, Phenoxy, Phenylalkyloxy, Halogen, Trifluormethyl, Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Phenylalkyloxycarbonyl, Cyano, Nitro, Amino, Garboxy, Sulfo, Sulfamoyl, Sulfonylamino, Alkylaminosulfonyl und Alkylsulfonylamino.wobei zwei benachbarte Reste R2, R3, R4, R5 und R6 gemeinsam mit den C-Atomen des Phenylrings an die sie gebunden sind, einen sauerstoffhaltigen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden können, wobei R4 bevorzugt Wasserstoff repräsentiert;
R7 ist Wasserstoff, Alkyl oder Phenylalkyl.
In einer Ausführungsform der Erfindung ist das Heteroaren in Formel VI bis auf die Gruppe X unsubstituiert oder trägt in 2- oder 6-Position einen Rest R1 wie weiter oben definiert, insbesondere Alkyl, z.B. Methyl, oder Halogen.
Bevorzugt ist der Substituent X mit der 2,3 oder 6-Position des Heteroarens (Formel VI) verknüpft.
Y ist in in den Verbindungen der allgemeinen Formel VI bevorzugt eine Kohlenwasserstoffkette der Formel -(CH2)q- mit q=2, 3, 4 oder 5, ganz besonders bevorzugt mit n=4 oder 5. X stellt somit in Formel VI besonders bevorzugt eine Gruppe der allgemeinen Formel X2
Formel X2
Figure imgf000022_0001
dar, in der n den Wert 4 oder 5 hat und die Substituenten R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die Bedeutung haben, wie weiter oben beschrieben.
R7 ist bevorzugt Wasserstoff.
In einer Ausführungsform der Erfindung ist wenigstens einer der Substituenten R2, R3, R5 und R6 in den Verbindungen der allgemeinen Formel VI eine Methoxygruppe oder ein Halogenatom, insbesondere Fluor oder Chlor, während R4 bevorzugt Wasserstoff repräsentiert. Eine andere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen mit der Formel ViI
Formel VII
Figure imgf000023_0001
in der bedeuten:
der Heteroarenkem kann in den Positionen 2 und 5-8, wie in Formel VII dargestellt, außer der Gruppe X noch einen oder mehrere, z.B. 1 , 2, 3 oder 4 weitere Substituenten R1 tragen, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl, Phenyl, Phenoxy, Halogen, Trifluormethyl, Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Cyano, Nitro, Amino, Carboxy, Sulfo, Sulfamoyl, Sulfonylamino, Alkylaminosulfonyl und Alkylsulfonylamino;
X ist mit einer beliebigen Position 2 oder 5-8 des Heteroarens verknüpft und stellt eine Gruppe der allgemeinen Formel X1 dar
Figure imgf000023_0002
worin gilt:
Y ist eine unverzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 2-5 Kohlenstoffatomen oder eine Kette -(CH2)O-Z-(CH2)P, worin Z ausgewählt ist aus den Resten Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, wobei o und p jeweils unabhängig voneinander den Wert 0, 1 , 2 oder 3 haben und wobei die Summe aus o und p höchstens 3 ist;
R2, R3, R4, R5 und R6 sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl, Phenyl, Phenylalkyl, Phenoxy, Phenylalkyloxy, Halogen, Trifluormethyl, Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Phenylalkyloxycarbonyl, Cyano, Nitro, Amino, Carboxy, Sulfo, Sulfamoyl, Sulfonylamino, Alkylaminosulfonyl und Alkylsulfonylamino,wobei zwei benachbarte Reste R2, R3, R4, R5 und R6 gemeinsam mit den C-Atomen des Phenylrings an die sie gebunden sind, einen sauerstoffhaltigen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden können, wobei R4 bevorzugt Wasserstoff repräsentiert;
R7 ist Wasserstoff, Alkyl oder Phenylalkyl.
In einer Ausführungsform der Erfindung ist das Heteroaren in Formel VII bis auf die Gruppe X unsubstituiert.
Bevorzugt ist der Substituent X mit der 2-Position des Heteroarens (Formel VII) verknüpft.
Y ist in in den Verbindungen der allgemeinen Formel VII bevorzugt eine Kohlenwasserstoffkette der Formel -(CH2)q- mit q=2, 3, 4 oder 5, ganz besonders bevorzugt mit n=4 oder 5. X stellt somit in Formel VII besonders bevorzugt eine Gruppe der allgemeinen Formel X2
Formel X2
Figure imgf000024_0001
dar, in der n den Wert 4 oder 5 hat und die Substituenten R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die Bedeutung haben, wie weiter oben beschrieben.
R7 ist bevorzugt Wasserstoff.
In einer Ausführungsform der Erfindung ist wenigstens einer der Substituenten R2, R3, R5 und R6 in den Verbindungen der allgemeinen Formel VII ein Halogenatom, insbesondere Fluor oder Chlor, während R4 bevorzugt Wasserstoff repräsentiert.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen mit der Formel VIII
Formel VIII
Figure imgf000024_0002
in der bedeuten:
Der Heteroarenkern kann in den Positionen 2-6, wie in Formel VIII dargestellt, außer der Gruppe X noch einen oder mehrere, z.B. 1 , 2, 3 oder 4 weitere Substituenten R1 tragen, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl, Phenyl, Phenoxy, Halogen, Trifluormethyl, Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Cyano, Nitro, Amino, Carboxy, Sulfo, Sulfamoyl, Sulfonylamino, Alkylaminosulfonyl und Alkylsulfonylamino;
X ist mit einer beliebigen Position 2-6 des Heteroarens verknüpft und stellt eine Gruppe der allgemeinen Formel X1 dar
Formel X1
Figure imgf000025_0001
worin gilt:
Y ist eine unverzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 2-5 Kohlenstoffatomen oder eine Kette -(CH2)O-Z-(CH2)P, worin Z ausgewählt ist aus den Resten Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, wobei o und p jeweils unabhängig voneinander den Wert 0, 1 , 2 oder 3 haben und wobei die Summe aus o und p höchstens 3 ist;
R2, R3, R4, R5 und R6 sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl, Phenyl, Phenylalkyl, Phenoxy, Phenylalkyloxy, Halogen, Trifluormethyl, Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Phenylalkyloxycarbonyl, Cyano, Nitro, Amino, Carboxy, Sulfo, Sulfamoyl, Sulfonylamino, Alkylaminosulfonyl und Alkylsulfonylamino.wobei zwei benachbarte Reste R2, R3, R4, R5 und R6 gemeinsam mit den C-Atomen des Phenylrings an die sie gebunden sind, einen sauerstoffhaltigen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden können, wobei R4 bevorzugt Wasserstoff repräsentiert;
R7 ist Wasserstoff, Alkyl oder Phenylalkyl. In einer Ausführungsform der Erfindung ist das Heteroaren in Formel VIII bis auf die Gruppe X unsubstituiert.
Bevorzugt ist der Substituent X mit der 2-Position des Heteroarens (Formel VIII) verknüpft.
Y ist in in den Verbindungen der allgemeinen Formel VIII bevorzugt eine Kohlenwasserstoffkette der Formel -(CH2)q- mit q=2, 3, 4 oder 5, ganz besonders bevorzugt mit n=4 oder 5. X stellt somit in Formel VIII besonders bevorzugt eine Gruppe der allgemeinen Formel X2
Formel X2
Figure imgf000026_0001
dar, in der n den Wert 4 oder 5 hat und die Substituenten R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die Bedeutung haben, wie weiter oben beschrieben.
R7 ist bevorzugt Wasserstoff.
In einer Ausführungsform der Erfindung ist wenigstens einer der Substituenten R2, R3, R5 und R6 in den Verbindungen der allgemeinen Formel VIII ein Halogenatom, insbesondere Fluor oder Chlor, während R4 bevorzugt Wasserstoff repräsentiert.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen mit der Formel IX
Formel IX
Figure imgf000026_0002
in der bedeuten:
der Heteroarenkern kann in den Positionen 2-3 und 6-8, wie in Formel IX dargestellt, außer der Gruppe X noch einen oder mehrere, z.B. 1 , 2, 3 oder 4 weitere Substituenten R1 tragen, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl, Phenyl, Phenoxy, Halogen, Trifluormethyl, Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Cyano, Nitro, Amino, Carboxy, Sulfo, Sulfamoyl, Sulfonylamino, Alkylaminosulfonyl und Alkylsulfonylamino;
X ist mit einer beliebigen Position 2-3 oder 6-8 des Heteroarens verknüpft und stellt eine Gruppe der allgemeinen Formel X1 dar
Formel X1
Figure imgf000027_0001
worin gilt:
Y ist eine unverzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 2-5 Kohlenstoffatomen oder eine Kette -(CH2)O-Z-(CH2)P, worin Z ausgewählt ist aus den Resten Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, wobei o und p jeweils unabhängig voneinander den Wert 0, 1 , 2 oder 3 haben und wobei die Summe aus o und p höchstens 3 ist;
R2, R3, R4, R5 und R6 sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl, Phenyl, Phenylalkyl, Phenoxy, Phenylalkyloxy, Halogen, Trifluormethyl, Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Phenylalkyloxycarbonyl, Cyano, Nitro, Amino, Carboxy, Sulfo, Sulfamoyl, Sulfonylamino, Alkylaminosulfonyl und Alkylsulfonylamino,wobei zwei benachbarte Reste R2, R3, R4, R5 und R6 gemeinsam mit den C-Atomen des Phenylrings an die sie gebunden sind, einen sauerstoffhaltigen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden können, wobei R4 bevorzugt Wasserstoff repräsentiert;
R7 ist Wasserstoff, Alkyl oder Phenylalkyl.
In einer Ausführungsform der Erfindung ist das Heteroaren in Formel IX bis auf die Gruppe X unsubstituiert oder trägt in Position 2 und/oder Position 6 einen Rest R1 wie weiter oben definiert, insbesondere Phenyl oder Halogen. Bevorzugt ist der Substituent X mit der 2- oder der 3-Position des Heteroarens (Formel IX) verknüpft.
Y ist in in den Verbindungen der allgemeinen Formel IX bevorzugt eine Kohlenwasserstoffkette der Formel -(CH2)q- mit q=2, 3, 4 oder 5, ganz besonders bevorzugt mit n=4 oder 5. X stellt somit in Formel IX besonders bevorzugt eine Gruppe der allgemeinen Formel X2
Formel X2
Figure imgf000028_0001
dar, in der n den Wert 4 oder 5 hat und die Substituenten R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die Bedeutung haben, wie weiter oben beschrieben.
R7 ist bevorzugt Wasserstoff.
In einer Ausführungsform der Erfindung ist wenigstens einer der Substituenten R2, R3, R5 und R6 in den Verbindungen der allgemeinen Formel IX einen Methoxyrest oder ein Halogenatom, insbesondere Fluor oder Chlor, während R4 bevorzugt Wasserstoff repräsentiert.
Die Erfindung betrifft auch physiologisch akzeptable Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen. Beispiele für solche Salze sind in den nachstehenden Definitionen beschrieben.
Dem Fachmann ist ferner klar, dass je nach Wahl der Substituenten geometrische Isomere und/oder optisch aktive Verbindungen entstehen können. In diesem Fall sind sowohl die Isomere, Racemate als auch die jeweiligen reinen enantiomeren bzw. gegebenenfalls diastereomeren Formen Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die in der Beschreibung und in den anliegenden Patentansprüchen genannten Substituenten umfassen insbesondere die nachfolgend erläuterten Gruppen. "Alkyl" kann eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe sein, die vorzugsweise 1 bis 10 C-Ätome, besonders bevorzugt 1 bis 6 C-Atome („C1 -G6 Alkyl") und ganz besonders bevorzugt 1 , 2 oder 3 C-Atome aufweist. „C1-C6 Alkyl" umfasst z.B. Methyl, Ethyl, n- Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, Neopentyl, t- Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 1-Ethylpropyl, 1 ,2-Dimethylpropyl und n-Hexyl.
„Alkyl" kann auch zyklisch sein oder einen zyklischen Teil enthalten, wobei Zyklen mit 3-7 C-Atomen bevorzugt werden, z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Gyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. Bevorzugt ist „Alkyl" nicht zyklisch und enthält keinen zyklischen Teil. Alkylgruppen können zusätzlich mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, insbesondere mit Hydroxy oder Amin. Bevorzugt ist „Alkyl" unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert.
"Alkenyl" und "Alkinyl" weisen mindestens eine Doppel- bzw. Dreifachbindung auf. Sie können verzweigt oder unverzweigt sein und weisen vorzugsweise 2 bis 6 C-Atome auf. Alkenyle oder Alkinyle sind vorzugsweise so an den Heteroaren- oder Phenylring des Grundgerüsts der Verbindung gebunden, dass die Doppel- bzw. Dreifachbindung mit dem aromatischen Ring konjugiert ist. Alkenyl und Alkinyl können zusätzlich mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, vorzugsweise mit Phenyl, wobei sich die Phenylgruppe dann besonders bevorzugt am C-Atom 2 befindet (wenn Alkenyl oder Alkinyl über das C-Atom 1 an den Heteroaren- oder Phenylring des Grundgerüsts gebunden ist). Bevorzugt sind die Alkenyle oder Alkinyle unsubstituiert.
"Alkyloxy" ist die Gruppe -O-AIkyl, worin Alkyl vorzugsweise aus den oben für "Alkyl" angegebenen Gruppen ausgewählt ist. Bevorzugt ist „Alkyloxy" eine C1-C6- Alkyloxygruppe, besonders bevorzugt Methoxy.
„Alkylthio" kann auch als „Alkylmercapto" bezeichnet werden und ist die Gruppe -S-Alkyl, worin Alkyl vorzugsweise aus den oben für "Alkyl" angegebenen Gruppen ausgewählt ist. Bevorzugt ist „Alkylthio" eine C1-C6-Alkyl-S-Gruppe. „Alkylaminosulfonyl" umfasst die Gruppen -SO2-NH-Alkyl und -SO2-N-Dialkyl, worin Alkyl vorzugsweise aus den oben für "Alkyl" angegebenen Gruppen ausgewählt ist. Bevorzugt ist „Alkyl" in „Alkylaminosulfonyl" eine C1-C6-Alkylgruppe. Beispiele für „Alkylaminosulfonyl" sind z.B. Methylaminosulfonyl, N,N-Dimethylaminosulfonyl oder Butylaminosulfonyl. „Alkylsulfonylarnino" ist die Gruppe -NH-SO2-AIRyI, worin Alkyl vorzugsweise aus den oben für "Alkyl" angegebenen Gruppen ausgewählt ist. Bevorzugt ist „Alkylsulfonylamino" eine C1-C6-Alkylsulfonylaminogruppe, z.B. Methansulfonylamino.
„Phenyl" ist bevorzugt unsubstituiert, kann aber gegebenenfalls ein oder mehrfach unabhängig substituiert sein, z.B. mit Alkoxy, Alkyl, Trifluormethyl oder Halogen.
„Phenylalkyl" ist die Gruppe -Alkyl-Phenyl, wobei Phenyl und Alkyl die Bedeutung haben, wie vorstehend definiert. Phenylalkyl umfasst beispielsweise Phenylethyl und Benzyl und ist bevorzugt Benzyl.
„Phenoxy" ist die Gruppe -O-Phenyl, worin Phenyl die Bedeutung hat, wie weiter vorstehend definiert.
„Phenylalkyloxy" ist die Gruppe Phenylalkyl-O-, worin Phenylalkyl die Bedeutung hat, wie weiter vorstehend definiert.
"Alkylcarbonyl" umfasst die Gruppe -C(O)-Alkyl, worin Alkyl vorzugsweise aus den oben für "Alkyl" angegebenen Gruppen ausgewählt ist, und besonders bevorzugt -C(O)-CI -C6- Alkyl ist. „Alkylcarbonyl" ist vorzugsweise Acetyl, Propionyl oder Butyryl.
„Phenylcarbonyl" ist -C(O)-Phenyl, worin Phenyl die Bedeutung hat, wie weiter oben definiert
"Alkyloxycarbonyl" ist die Gruppe -C(O)-O-Alkyl, worin Alkyl vorzugsweise aus den oben für "Alkyl" angegebenen Gruppen ausgewählt ist. Bevorzugt ist „Alkoxycarbonyl" eine (C1 -C6-Alkyl)oxycarbonylgruppe.
„Phenylalkyloxycarbonyl" ist die Gruppe Phenylalkyl-O-C(O)-, worin Phenylalkyl die Bedeutung hat, wie weiter vorstehend definiert.
"Halogen" umfasst Fluor, Chlor, Brom und lod, und ist bevorzugt Fluor, Chlor oder Brom.
„Sulfamoyl" umfasst die Gruppe -SO2-NH2.
„Sulfonylamino" umfasst die Gruppe -NH-SO2H. "Physiologisch akzeptable Salze" schließen nicht-toxische Additionssalze einer Base, insbesondere einer Verbindung der Formeln (I) bis (IV) in Form der freien Base, mit organischen oder anorganischen Säuren ein. Beispiele für anorganische Säuren schließen HCl, HBr, Schwefelsäure und Phosphorsäure ein. Organische Säuren schließen Essigsäure, Propionsäure, Brenztraubensäure, Buttersäure, α-, ß- oder γ- Hydroxybuttersäure, Valeriansäure, Hydroxyvaleriansäure, Capronsäure, Hydroxycapronsäure, Caprylsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Glykolsäure, Milchsäure, D-Glucuronsäure, L-Glucuronsäure, D-Galacturonsäure, Glycin, Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure, Gallussäure, Salicylsäure, Vanillinsäure, Cumarsäure, Kaffeesäure, Hippursäure, Orotsäure, L- Weinsäure, D-Weinsäure, D,L-Weinsäure, meso-Weinsäure, Fumarsäure, L-Äpfelsäure, D-Äpfelsäure, D,L-Äpfelsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Oxalessigsäure, Glutarsäure, Hydroxyglutarsäure, Ketoglutarsäure, Adipinsäure, Ketoadipinsäure, Pimelinsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure, Phthalsäure, Propantricarbonsäure, Zitronensäure, Isozitronensäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Camphersulfonsäure, Embonsäure und Trifluormethansulfonsäure ein.
Die folgenden Verbindungen stellen konkrete Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen dar:
(B69): N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-i-yl)butylindolizin-1-ylcarbamid
(B1 ): N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1 -yl)butylindolizin-2-ylcarbamid (B2): N-4-(4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)piperazin-1 -yl)butylindolizin-2-ylcarbamid
(B3): N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yI)butylindolizin-2-ylcarbamid
(B4): N-4-(4-(2,3-Difluorphenyl)piperazin-1-yl)butylindolizin-2-ylcarbamid
(B5): N-4-(4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-1 -yl)butylindolizin-2-ylcarbamid ■
(B49): N-4-(4-(Chroman-8-yl)piperazin-1-yl)butylindolizin-2-yIcarbamid (B70): N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1 -yl)butyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-2- ylcarbamid
(B71 ): N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1 -yl)butyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-2- ylcarbamid
(B72): N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1 -yl)butyl-1 -cyano-2-methylindolizin-3- ylcarbamid
(B6): N-2-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1 -yl)ethylpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2-ylcarbamid (B7): N-3-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1 -yl)propylpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2-y!carbamid (B73): N-4-(4-Phenylpiperazin-1 -yl)butylpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2-ylcarbamid (B74): N-4-(4-(2-Methylphenyl)piperazin-1 -yl)butylpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2-ylcarbamid (B75): N-4-(4-(2-Biphenyi)piperazin-1 -yl)buty!pyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2-ylcarbamid (B76): N-4-(4-(2-Ethoxyphenyl)piperazin-1-yl)butylpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2-ylcarbamid (B77): N-4-(4-(2-Benzyloxyphenyl)piperazin-1 -yl)butylpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2-ylcarbamid (B78): N-4-(4-(2-Methylmercaptophenyl)piperazin-1 -yl)butylpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2- ylcarbamid
(B79): N-4-(4-(2-FIuorphenyI)piperazin-1 -yl)butylpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2-ylcarbamid (B80): N-4-(4-(2-Trifluormethylphenyl)piperazin-1-yl)butylpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2- ylcarbamid
(B81 ): N-4-(4-(2-Cyanophenyl)piperazin-1 -yl)butylpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2-ylcarbamid (B82): N-4-(4-(2-Nitrophenyl)piperazin-1 -yl)butylpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2-ylcarbamid (B83): N-4-(4-(4-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butylpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2-ylcarbamid (B84): N-4-(4-(3-ChIor-2-methoxyphenyI)piperazin-1-yl)butylpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2- ylcarbamid
(B8): N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1 -yl)butylpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2-yIcarbamid (B85): N-4-(4-(2,3-Dimethylphenyl)piperazin-1 -yl)butylpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2-ylcarbannid (B86): N-4-(4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-1 -yl)butylpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2- ylcarbamid
(B87): N-4-(4-(Chroman-8-yl)piperazin-1 -yl)butylpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2-ylcarbamid (B88): N-4-(4-(2,4-Dimethoxyphenyl)piperazin-1 -yl)butylpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2- ylcarbamid
(B10): N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1 -yl)butyl-3-brompyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2- ylcarbamid
(B11 ): N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1 -yl)butyl-3-chlorpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2- ylcarbamid (B50): N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1 -yl)butyl-5-methoxypyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2- ylcarbamid (B51): N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butyl-5-methoxypyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2- ylcarbamid (B12): N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1 -yl)butyl-5-methylpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2- ylcarbamid
(B52): N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1 -yI)butyl-5-trifluormethylpyrazolo[1 ,5-a]pyridin- 2-ylcarbamid (B53): N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1 -yl)butyl-5-trifluormethylpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-
2-ylcarbamid (B54): N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazirι-1 -yl)butyl-6-brompyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2- ylcarbamid (B13): N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yi)butyl-6-brompyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2- ylcarbamid (B55): N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1 -yl)butyl-6-chlorpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2- ylcarbamid
(B56): N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1 -yl)butyl-6-chlorpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2- yicarbamid
(B57): N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1 -yl)butyl-6-fluorpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2- ylcarbamid (B58): N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1 -yl)butyl-6-fluorpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2- ylcarbamid (B14): N-4-(4-(2-MethoxyphenyI)piperazin-1-yl)butyl-3-methoxycarbonylpyrazolo[1 ,5-a] pyridin-2-ylcarbamid (B15): N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1 -yI)butyl-3-methoxycarbonylpyrazolo[1 ,5-a] pyridin-2-y!carbamid
(B9): N-5-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1 -yl)pentylpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2-ylcarbamid (B59): N-5-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1 -yl)pentyI-5-methoxypyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2- ylcarbamid (B60): N-5-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1 -yl)pentyl-5-methoxypyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2- ylcarbamid
(B61 ): N-5-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1 -yl)pentyl-5-trifluormethylpyrazolo[1 ,5- a]pyridin-2-ylcarbamid
(B62): N-5-(4-(2-MethoxyphenyI)piperazin-1 -yl)pentyl-5-trifluormethylpyrazolo[1 ,5- a]pyridin-2-ylcarbamid (B63): N-5-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1 -yl)pentyl-6-brompyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2- ylcarbamid (B64): N-5-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)pentyl-6-brompyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2- ylcarbamid (B65): N-5-(4-(2,3-Dichiorphenyl)piperazin-1-yl)pentyl-6-chlorpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2- ylcarbamid
(B66): N-5-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1 -yl)pentyl-6-chlorpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2- yicarbamid (B67): N-5-(4-(2,3-DichlorphenyI)pipera∑in-1 -yl)pentyl-6-fluorpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2- ylcarbamid (B68): N-5-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1 -yl)pentyl-6-fluorpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2- ylcarbamid (B16): frans-N-(4-((4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1 -yl)methyl)cyclohex-1 -yl)methyl- pyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2-ylcarbamid (B17): frans-N-(4-((4-(2,3-DichlorphenyI)piperazin-1 -yl)methyl)cyclohex-1 -yl)mβthyl- pyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2-ylcarbamid
(B18): N-2-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1 -yl)ethylpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-3-ylcarbamid (B19): N-3-(4-(2,3-DichIorphenyl)piperazin-1-yl)propylpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-3-ylcarbamid (B20): N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1 -yl)butylpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-3-ylcarbamid (B21 ): N-5-(4-(2,3-Dichlorphβnyl)piperazin-1 -yl)pentylpyrazoio[1 ,5-a]pyridin-3-ylcarbamid (B22): frans-N-(4-((4-(2-MethoxyphenyI)piperazin-1 -yl)methyl)cyclohex-1 -yl)methyl- pyrazolo[1 ,5-a]pyridin-3-ylcarbamid (B23): frans-N-(4-((4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1 -yl)methyl)cyclohex-1 -yl)methyl- pyrazolo[1 ,5-a]pyridin-3-ylcarbamid
(B24): N-2-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1 -yl)ethylpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-5-ylcarbamid (B25): N-3-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1 -yl)propylpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-5-ylcarbamid (B26): N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1 -yl)butylpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-5-ylcarbamid (B27): N-5-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)pentylpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-5-ylcarbamid (B28): N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1 -yl)butyl-3-brompyrazolo[1 ,5-a]pyridin-5- ylcarbamid (B29): N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1 -yl)butyl-3-chlorpyrazo!o[1 ,5-a]pyridin-5- ylcarbamid (B30): N-5-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)pentylpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-5-ylcarbamid (B31 ): N-2-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1 -yl)ethylpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-6-ylcarbamid (B32): N-3-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1 -yl)propylpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-6-ylcarbamid (B33): N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1 -yl)butylpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-6-ylcarbamid (B34): N-5-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1 -yl)pentylpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-6-ylcarbamid (B35): N-2-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)ethyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1 ,5-a] pyridin-2-ylcarbamid (B36): N-3-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1 -yl)propyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1 ,5-a] pyridin-2-ylcarbamid
(B37): N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)butyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1 ,5-a] pyridin-2-ylcarbamid (B39): N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1 -yl)butyI-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1 ,5- a]pyridin-2-ylcarbamid (B40): N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butyl-5-methyl-4,5,6,7- tetrahydropyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2-ylcarbamid (B89): N-5-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)pentyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1 ,5-a] pyridin-2-ylcarbamid (B38): N-5-(4-(2,3-Dichlorphenyl)pipera∑in-1 -yl)pentyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1 ,5-a] pyridin-2-ylcarbamid
(B41 ): N-2-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1 -yl)ethyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1 ,5-a] pyridin-3-ylcarbamid
(B42): N-3-(4-(2,3-Dichlorphenyl)pipβrazin-1 -yl)propyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1 ,5-a] pyridin-3-ylcarbamid (B43): N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1 -yl)butyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1 ,5- a]pyridin-3-ylcarbamid (B44): N-5-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yi)pentyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1 ,5-a] pyridin-3-ylcarbamid (B90): N-4-(4-(2-MethoxyphenyI)piperazin-1 -yl)butyl-6-chlorimidazo[1 ,2-a]pyridin-2- ylcarbamid
(B91 ): N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1 -yl)butyl-6-chlorimidazo[1 ,2-a]pyridin-2- ylcarbamid
(B92): N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1 -yl)butyl-6-chlor-2-methylimidazo[1 ,2-a]pyridin-
3-ylcarbamid
(B93): N-4-(4-(2-MethoxyphenyI)piperazin-1 -yl)butylimidazo[1 ,2-a]pyridin-6-ylcarbamid (B94): N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1 -yl)butyl-1 ,2,4-triazolo[1 ,5-a]pyridin-2- ylcarbamid
(B95): N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1 -yl)butylpyrazolo[1 ,5-#]pyridazin-2-ylcarbamid (B96): N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1 -yl)butyI-6-chlorimidazo[1 ,2-b]pyridazin-2- ylcarbamid
(B97): N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1 -yl)butyl-6-chlor-2-phenylimidazo[1 ,2- b]pyridazin-3-ylcarbamid
sowie pharmazeutisch akzeptable Salze dieser Verbindungen.
Verbindungen der Formeln (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) und (IX) wie definiert, sind als Arzneimittel geeignet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen affine oder sogar hochaffine Liganden für D3-Rezeptoren. Der Begriff „affiner D3-Ligand" umfasst Verbindungen, die in einem Radioligandexperiment Bindung (vgl. Hübner, H. et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 756-762 sowie der Abschnitt "Biologische Aktivität") an humane Dopamin D3-Rezeptorβn mit einem Ki-Wert von nicht mehr als 500 nM zeigen Für „affine" Liganden anderer Rezeptoren gilt die Definition entsprechend.
Der Begriff "hochaffine D3-Liganden" umfasst Verbindungen, die in einem Radioligandexperiment (vgl. Hübner, H. et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 756-762 sowie der Abschnitt "Biologische Aktivität") Bindung an humane Dopamin D3-Rezeptoren mit einem Ki-Wert von vorzugsweise nicht mehr als etwa 30 nM, besonders bevorzugt nicht mehr als 3 nM zeigen. Für „hochaffine" Liganden anderer Rezeptoren gilt die Definition entsprechend.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft selektive D3-Liganden. Der Begriff
"selektive D3-Liganden" umfasst Verbindungen, die im Radioligandexperiment für den D3- Rezeptor, wie im nachfolgenden Abschnitt "Biologische Aktivität" beschrieben, einen Ki- Wert aufweisen, der um einen Faktor von zumindest 10 niedriger als für mindestens fünf der sieben folgenden Rezeptoren ist: Dopamin-Rezeptoren D1, D2long, D2short und D4.4, Serotoninrezeptoren 5-HT1A und 5-HT2 und Alpha 1 Adrenozeptor.
Ein anderer Aspekt der Erfindung betrifft hochselektive Dopamin D3-Liganden. Der Begriff "hochselektive D3-Liganden" umfasst Verbindungen, die im Radioligandexperiment für den D3-Rezeptor, wie im nachfolgenden Abschnitt "Biologische Aktivität" beschrieben, einen Ki-Wert aufweisen, der um einen Faktor von zumindest 100 niedriger als für mindestens drei, bevorzugt für alle der Dopamin-Rezeptoren D1 , D2long, D2short und D4.4 ist.
D3-Liganden können am D3-Rezeptor agonistische, antagonistische oder partialagonistische Wirkung haben. Die entsprechenden intrinsischen Aktivitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in Mitogeneseassays messen, wie in der Literatur beschrieben (Hübner, H. et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 4563-4569 und Löber, S. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12.17, 2377-2380). In Abhängigkeit von der Pathophysiologie der zugrunde liegenden Erkrankung kann therapeutisch eine stärker agonistische, stärker antagonistische oder eine partialagonistische Aktivität gewünscht, sein. Schließlich weisen einige der erfindungsgemäßen Substanzen auch signifikante Affinität für weitere pharmakologisch interessante Rezeptoren, wie z.B. den Serotonin-Rezeptor, insbesondere den 5-HT1 a-Rezeptor, oder den Dopamin D2-Rezeptor auf.
Anstelle einer hochselektiven Dopamin D3-Rezeptorbindung kann je nach Art der zu behandeinen Erkrankung auch eine Bindung an einen weiteren Rezeptor gewünscht sein.
Beispielsweise kann zur Behandlung der Schizophrenie eine Verbindung attraktiv sein, die ein hochaffiner D3-Ligand und gleichzeitig ein affiner oder sogar hochaffiner 5-HT1 a-
Rezeptorligand ist. In einer anderen Ausführungsform der Erfindung kann zur Behandlung von Dyskinesien eine Verbindung gewünscht sein, die neben D3-modulatorischen Eigenschaften auch D2-agonistische und 5-HT1 a-modulatorische Eigenschaften aufweist. In anderen Fällen, z.B. bei der Behandlung der urinalen Inkontinenz kann sogar eine stärkere Selektivität für den Serotonin-Rezeptor wünschenswert sein.
Die vorliegende Erfindung erlaubt daher in exzellenter Weise eine Feineinstellung der gewünschten Affinität, Aktivität und Selektivität bezüglich verschiedener pharmakologisch bedeutsamer Rezeptoren insbesondere der Dopamin D3- Rezeptoren, aber auch beispielsweise bezüglich des 5-HT1 a-Rezeptors oder des D2-Rezeptors.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher ein Arzneimittel, das eine oder mehrere der Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (II), (IM), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) und (IX) oder eine der konkret aufgeführten Verbindungen wie oben definiert, gegebenenfalls in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes sowie eines pharmazeutisch akzeptablen Hilfsmittels enthält.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung einer oder mehrerer der Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) und (IX) oder einer der konkret aufgeführten Verbindungen, gegebenenfalls in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, zur Behandlung, der hier genannten Indikationen sowie zur Herstellung eines Arzneimittels für die hier genannten Indikationen.
Der Begriff „Behandlung" einer Erkrankung umfasst in dieser Patentanmeldung (a) die Therapie einer bereits bestehenden Erkrankung sowie (b) die Prophylaxe einer noch nicht oder noch nicht vollständig ausgeprägten Erkrankung, wenn für das Auftreten einer solchen Erkrankung ein Risiko besteht.
Bevorzugt werden zur Herstellung von Arzneimitteln solche erfindungsgemäßen Verbindungen ausgewählt, die hochaffine D3-Liganden sind. Besonders bevorzugt werden selektive oder sogar hochselektive D3-Liganden verwendet.
In einer anderen Ausführungsform der Erfindung werden Verbindungen ausgewählt, die affin oder sogar hochaffin auch oder insbesondere für den 5-HT1 a-Rezeptor sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben Potential in der Therapie oder Prophylaxe einer Reihe von Erkrankungen, die insbesondere mit einer Störung des Dopaminstoffwechsels oder der dopaminergen Signalkaskade, bzw. gegebenenfalls der serotonergen Signalübertragung einhergehen.
Ein Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie in dieser Patentanmeldung inklusive der Ansprüche und den Beispielen beschrieben, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einer Störung des Dopaminstoffwechsels und/oder der dopaminergen Signalkaskade einhergehen.
Ein anderer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie in dieser Patentanmeldung inklusive der Ansprüche und den Beispielen beschrieben, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einer Störung des Serotoninstoffwechsels und/oder der serotonergen Signalübertragung einhergehen.
Erkrankungen, in deren Pathogenese dopaminerge und/oder serotonerge Prozesse involviert sind, sind insbesondere Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS). Ein Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung einer erfindungsgemäßen
Verbindung, wie in dieser Patentanmeldung inklusive der Ansprüche und den Beispielen beschrieben, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von ZNS-Erkrankungen.
Der Begriff „ZNS-Erkrankungen" umfasst in dieser Patentanmeldung sowohl Störungen, die ihren Ursprung im ZNS haben und deren Symptome sich überwiegend oder ausschließlich im ZNS bemerkbar machen, wie z.B. Psychosen, Depressionen oder kognitive Störungen, als auch Erkrankungen, die ihren Ursprung im ZiMS haben, deren Symptome sich aber zumindestens zum Teil in anderen Zielorganen bemerkbar machen, wie z.B. extrapyramidal-motorische Bewegungsstörungen oder Hyperprolaktinämie.
Beispiele für ZNS-Erkrankungen, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt werden können, sind
(1) Psychosen und Ängststörungen, inklusive Manien, idiopathischen Psychosen, Schizophrenie, Zwangsstörungen, Panikattacken, Phobien, Essstörungen, aggressive und autoagressive Störungen, Stereotypien und andere
Persönlichkeitsstörungen
(2) Drogenabhängigkeit, z.B. Kokain-, Alkohol-, Opiat- und Nikotinsucht;
(3) Stimmungsstörungen, z.B. depressive Störungen insbesondere „major depression", manisch-depressive Störungen, organisch-bedingte Depressionen, z.B. im Zusammenhang mit neurodegenerativen Erkrankungen wie Morbus
Parkinson oder Alzheimer
(4) Bewegungsstörungen, inklusive Tremor, Rigor, Dyskinesien, Dystönien, wie bei. Morbus Parkinson, Parkinsonismus (idiopathisch, z.B. bei Parkinson-Plus-Syndrom oder Medikamenteninduziert, z.B. nach L-Dopa oder Neuroleptika-Behandlung), Segawa-Syndrom, Tourette-Syndrom, Restless-Leg Syndrom
(5) Schlafstörungen, inklusive durch Dopaminagonisten ausgelöste Narkolepsie oder Morbus Parkinson-assoziierte Schlafstörungen
(6) Übelkeit: hier können Dopaminantagonisten entweder alleine oder in Kombination mit 5-HT3 Antagonisten eingesetzt werden (7) Kognitive Störungen und Demenzerkrankungen
(8) Hyperprolaktinämie; Hyperprolaktinom sowie bei Medikamenten-unterstütztem Abstillen nach Schwangerschaften
(9) Glaukoma
(10) Hyperaktivitätssyndrom (ADHS); (11) Autismus, bzw. mit Autismus verbundene Störungen, insbesondere bei
Verbindungen mit ausgeprägter serotonerger Wirkkomponente (12) Schlaganfall, insbesondere bei Verbindungen! mit ausgeprägter serotonerger Wirkkomponente
Als weitere therapeutische Anwendung kann die Behandlung und Vorbeugung von neurodegenerativen Erkrankungen genannt werden, da die Substanzen auf Grund ihrer neuroprotektiven Wirkung die Zerstörung oder den Verlust von Neuronen als Ursache oder Folge eines pathophysiologischen Ereignisses verzögern oder zum Stillstand bringen können. Solche Erkrankungen sind beispielsweise die amyotrope Lateralsklerose, die Alzheimersche Erkrankung, Chorea Huntington, Epilepsie, Morbus Parkinson oder Synucleopathien, z.B. vom Typ des Parkinson-Plus-Syndroms.
Neben der Behandlung von Erkrankung, die eindeutig unter Beteiligung des ZNS entstehen und/oder verlaufen, können die erfindungsgemäßen Substanzen auch zur Behandlung weiterer Erkrankungen verwendet werden, die nicht, nicht eindeutig oder nicht ausschließlich ZNS-assoziiert sind. Solche Erkrankungen sind insbesondere Störungen des Urinaltrakts, wie z.B. sexuelle Dysfunktion, insbesondere männliche erektile Dysfunktion und urinale Inkontinenz. Zur Behandlung urinaler Inkontinenz sind insbesondere Verbindungen mit ausgeprägter serotonerger Wirkkomponente geeignet.
Ein Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen des Urinaltrakts, insbesondere von männlicher erektiler Dysfunktion und urinaler Inkontinenz.
Erkrankungen, für die die erfindungsgemäßen Verbindungen besonders geeignet sind, sind Schizophrenie, depressive Störungen, L-Dopa- oder Neuroleptika-induzierte Bewegungsstörungen, Morbus Parkinson, Segawa-Syndrom, Restless-Leg-Syndrom, Hyperprolaktinämie, Hyperprolaktinom, Hyperaktivitätssyndrom (ADHS) und urinale Inkontinenz.
Bewegungsstörungen, die der Therapie mit den erfindungsgemäßen Substanzen besonders zugänglich sind, sind insbesondere
- Morbus Parkinson-assoziierte Bewegungsstörungen, z.B. Rigor, Tremor, Dystonie und Dyskinesie, - Segawa-Syndrom
- Neuroleptika-induzierte (tardive) extrapyramidalmotorische Bewegungsstörungen, insbesondere Dyskinesie, Dystonie und Akathisie,
- L-Dopa-induzierte extrapyramidalmotorische Bewegungsstörungen, insbesondere Dyskinesien und Dystönien - Restless Leg Syndrom Schließlich können die erfindungsgemäßen Arzneimittel in Abhängigkeit von der zu behandelnden Erkrankung auch als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen oder sequentiellen Gabe ausgebildet sein.
Beispielsweise kann eine Verkaufseinheit, die eine zur Behandlung der Parkinson- Erkrankung enthaltende L-Dopa Medikation enthält, auch eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassen, die eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen mit z.B. hochselektivem, partialagonistischem dopaminergem und/oder serotonergem Wirkprofil enthält. Dabei können L-Dopa und die erfindungsgemäße Verbindung in der gleichen pharmazeutischen Formulierung, z.B. einer
Kombinationstablette, oder auch in unterschiedlichen Applikationseinheiten vorliegen, z.B. in Form zweier separater Tabletten. Je nach Bedarf können beide Wirkstoffe gleichzeitig oder zeitlich getrennt verabreicht werden.
In einem Kombinationspräparat kann eine sequentielle Gabe beispielsweise erreicht werden, indem eine Darreichungsform, z.B. eine orale Tablette, zwei unterschiedliche Schichten mit differierendem Freisetzungsprofil für die verschiedenen pharmazeutisch aktiven Bestandteile aufweist. Dem Fachmann ist klar, dass im Kontext der vorliegenden Erfindung verschiedene Darreichungsformen und Applikationsschemata denkbar sind, die alle Gegenstand der Erfindung sind.
Eine Ausführungsform der Erfindung betrifft daher ein Arzneimittel, das L-Dopa oder ein Neuroleptikum sowie eine erfindungsgemäße Verbindung zur gleichzeitigen oder zeitlich aufeinanderfolgenden Verabreichung an den Patienten enthält.
In einer anderen Ausführungsform der Erfindung kann die Verkaufseinheit ein Kombinationspräparat sein oder zwei Applikationseinheiten enthalten, die zwei der erfindungsgemäßen Verbindungen mit unterschiedlichem Rezeptorprofil, z.B. einen hochaffinen, hochselektiven D3-Modulator und einen hochaffinen 5-HT1 a-Modulator enthalten.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine Methode zur Behandlung einer Erkrankung ausgewählt aus den weiter oben aufgeführten Erkrankungen, durch Verabreichung einer oder mehrerer der erfindungsgemäßen Verbindungen, jeweils alleine oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln an einen Säuger, der einer solchen Behandlung bedarf, wobei der Begriff „Säuger" auch und insbesondere Menschen umfasst. Üblicherweise bestehen die erfindungsgemäßen Arzneimittel aus einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die neben den erfindungsgemäßen Verbindungen, wie oben beschrieben, mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Hilfsstoff enthält.
Dem Fachmann ist klar, dass die pharmazeutische Formulierung in Abhängigkeit vom beabsichtigten Applikationsweg unterschiedlich ausgestaltet sein kann. So kann die pharmazeutische Formulierung beispielsweise zur intravenösen, intramuskulären, intrakutanen, subkutanen, oralen, bukkalen, sublingualen, nasalen, transdermalen, inhalativen, rektalen oder intraperitonealen Verabreichung angepasst sein.
Entsprechende Formulierungen und hierfür geeignete pharmazeutische Träger bzw. . Hilfsstoffe, wie Füllstoffe, Sprengmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Stabilisatoren, Aromastoffe, Antioxidantien, Konservierungsmittel, Dispersions- oder Lösungsmittel, Puffer oder Elektrolyte, sind dem Fachmann auf dem Gebiet der Pharmazeutik bekannt und sind beispielsweise in Standardwerken wie Sucker, Fuchs und Speiser („Pharmazeutische Technologie", Deutscher Apotheker Verlag, 1991) und Remington ("The Science and Practice of Pharmacy", Lippincott, Williams & Wilkins, 2000) beschrieben.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, oral verabreicht und können beispielsweise als Kapsel, Tablette, Pulver, Granulat, Dragee oder in flüssiger Form vorliegen.
Dabei kann die Formulierung als schnell freisetzende Darreichungsform ausgestaltet sein, wenn ein rascher Wirkeintritt gewünscht ist. Entsprechende orale Formulierungen sind beispielsweise beschrieben in EP 0 548 356 oder EP 1 126 821.
Ist dagegen eine protrahierte Freisetzung erwünscht, bietet sich eine Formulierung mit retardierter Wirkstofffreisetzung an. Entsprechende orale Formulierungen sind ebenfalls aus dem Stand der Technik bekannt. Alternative pharmazeutische Zubereitungen können beispielsweise Infusions- oder Injektionslösungen, Öle, Suppositorien, Aerosole, Sprays, Pflaster, Mikrokapseln oder Mikropartikei sein.
Die Verbindungen der Formeln (I) bis (IX) wurden nach Methoden hergestellt, die teilweise bereits in der Literatur beschrieben sind (Bettinetti, L. et al. J. Med. Chem. 2002, 45, 4594- 4597). Dazu wurden die Säurederivate vom Typ (A) entweder käuflich erworben, nach Literaturvorschrift synthetisiert oder deren Herstellungsmethoden in unseren Labors ausgearbeitet und dann in Form ihrer Carbonsäurechloride oder alternativ durch Verwendung spezieller Aktivierungsreagenzien wie zum Beispiel Hydroxybenzotriazol, Hydroxyazabenzotriazol, HATU (Kienhöfer, A. Syπ/etf 2001, 1811-1812) oder TBTU (Knorr, R. Tetrahedron Lett. 198®, 30, 1927-1930) aktiviert und mit der freien Base vom Typ (C) zu den Derivaten der Formel (I) bis (IX) umgesetzt:
Eine erfindungsgemäße Verbindung nach den Formeln (I) bis (IX) kann hergestellt werden durch Umsetzung eines Säurederivats A
Figure imgf000043_0001
mit einer- freien Base der allgemeinen Formel C
Figure imgf000043_0002
wobei gilt:
W ist ausgewählt aus OH, Cl, Br oder einer Gruppe
Figure imgf000044_0001
in der R8 für Alkyl steht;
Heteroaren steht jeweils für eine Gruppe, die ausgewählt ist aus
Figure imgf000044_0002
wobei
A, B, Q1 , Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 und Q7 jeweils die Bedeutung haben, wie weiter vorstehend definiert und wobei die durchkreuzte Bindung bei den Heteroarenen für eine Bindung der Gruppe -C(O)-W an ein C-Atom eines aromatischen Rings des Heteroarens steht;
die Heteroarene ein oder mehrfach substituiert sein können, wie vorstehend und in den Ansprüchen definiert;
Y1 R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils die Bedeutung haben, wie vorstehend und in den Ansprüchen definiert,
und wobei für den Fall, dass der Substituent W eine Hydroxygruppe ist, die entsprechende Säuregruppe vor der Umsetzung mit der freien Base der allgemeinen Formel C durch Zugabe von Aktivierungsreagenzien, wie z.B. Hydroxybenzotriazol, Hydroxyazabenzotriazol, HATU oder TBTU aktiviert wird.
W ist bevorzugt Chlor, Brom oder OH und besonders bevorzugt Chlor oder OH.
Ein wichtiger Aspekt bei der Synthese dieser Zielverbindungen ist die effiziente und kostengünstige Gewinnung von Synthesevorstufen. Bei der Herstellung der Pyrazolo[1 ,5- a]pyridine, einer wichtigen Strukturklasse dieser Erfindung, erfolgt der Aufbau des heterozyklischen Grundkörpers über eine Cycloadditionsreaktion von N-Aminopyridin mit substituierten Propiolsäureestem (Bettinetti, L. et al. J. Med. Chem. 2002, 45, 4594-4597). Bislang gelingt die Herstellung der Pyridinvorstufen durch N-Aminierung mit Hydroxylamin- Derivaten wie nachfolgend formuliert:
Figure imgf000045_0001
R = Alkyl, HaI, CN
Dabei ist die Anwendung von Reaktion (a) stark eingeschränkt auf die Umsetzung von Pyridin oder Picolin, wogegen die Aminierung von substituierten Pyridinen nach Reaktion (b) aufgrund der hohen Kosten für den Einsatz des Aminierungsreagenzes Hydroxylamin- O-mesitylsulfonsäureester limitiert ist.
Wir beschreiben in dieser Erfindung einen effizienten und kostengünstigen Syntheseweg zur Herstellung unterschiedlich substituierter Pyrazolo[1 ,5-a]pyridine ausgehend von der Synthese der notwendigen N-Aminopyridine durch Umsetzung mit O-(2,4- Dinitrophenyl)hydroxylamin nach (c) (Legault, C. et al. J. Org. Chem. 2003, 68, 7119-7122) und anschließender Cycloadditionsreaktion mit Propiolsäureestem, wie es im nachfolgenden Formelschema exemplarisch formuliert ist (d):
Figure imgf000046_0001
worin Rx für 0, 1 , 2, 3 oder 4 gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus Halogen, Alkyl, Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Hydroxyalkyl, Cyano, Trifluormethyl, und Alkyloxycarbonyl steht, * eine unsubstituierte CH-Gruppe kennzeichnet und worin R! ausgewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, Phenyl und Alkyloxycarbonyl und worin R" für Alkyl steht.
Ein Gegenstand der Erfindung ist daher die Herstellung eines Carbonsäurederivats eines Pyrazolo[1 ,5-a]pyridins mit der allgemeinen Formel
Figure imgf000046_0002
durch Umsetzung eines Pyridins der Formel
Figure imgf000046_0003
mit 0-(2,4-Dinitrophenyl)hydroxylamin zu einem N-Aminopyridin der Formel
Figure imgf000046_0004
und anschließender Cycloadditionsreaktion mit einem Propiolsäureester der Formel
Figure imgf000047_0001
worin Rx für 0, 1 , 2, 3 oder 4 gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus Halogen, Alkyl, Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Hydroxyalkyl, Cyano, Trifluormethyl, und Alkyloxycarbonyl steht, * eine unsubstituierte CH-Gruppe kennzeichnet und worin R' und R" ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Phenyl und Alkyloxycarbonyl.
SYNTHESE DER HETEROARENCARBONSÄURE-DERIVATE: Herstellung von Heteroarencarbonsäuren des Typs A1 : lndolizin-2-carbonsäure
Die Herstellung der lndolizin-2-carbonsäure erfolgt durch Synthese des lndolizin-2- carboxymethylesters nach Literatur (Bode, M.L. Chem. Soc. Ferkln. Trans. 1993, 1809- 1813) und nachfolgender Hydrolyse. Dazu werden 0,05 g (2,86 mmol) des 2-lndolizincarbonsäuremethylesters in 5 ml Methanol und 5 ml THF gelöst. Anschließend mit 2,5 ml 2n NaOH versetzt und 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird am Rotationsverdampfer eingeengt und mit Wasser verdünnt, anschließend mit Hexan gewaschen, mit HCl auf pH 3-4 eingestellt und in Diethylether aufgenommen. Nach Trocknung mit MgSO4 wird das Lösungsmittel abgedampft . Ausbeute: 0,04 g (85%).
Smp.: 222°C. MS: m/z 161 (M+). IR (NaCI): 3429; 2924; 2852; 1741 ; 1664; 723. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 6.53-6.57 (m, 1 H, H-6); 7.67-6.72 (m, 1 H, H-7); 6.88 (s, 1 H, H- 1); 7.34 (d, J=9.0 Hz, 1 H, H-8); 7.87-7.88 (m, 2H.H-3, H-5).
Herstellung von Heteroarencarbonsäuren des Typs A2:
Pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-carbonsäure, Pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbonsäure, Pyrazolo[1 ,5- ä]pyrϊdin-5-carbonsäure, Pyrazolö[1,5-a]pyridin-6-cärbonsäüre,~5-Methόxypyrazolö[1,5-~ a]pyridin-2-carbonsäure,5-Methylpyrazolo[1,5-a]pyridin-2-carbonsäure, 5-Trifluormethyl- pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-carbonsäure,6-Brompyrazolo[1,5-a]pyridin-2-carhonsäυre, 6-
Chloφyrazolo[1,5-a]pyridin-2-carbonsäure, 6-Fluoφyrazolo[1,5-a]pyridin-2-carbonsäure,
Die Synthese dieser Säurekomponenten erfolgt wie in der Literatur beschrieben (Bettinetti, L. et al. J. Med. Chern. 2002, 45, 4594-4597).
Die Synthese von 5-Methoxypyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2-carbonsäure erfolgt analog der allgemeinen Bedingungen zur Synthese von Heteroarencarbonsäuren des Typs (A2). Ausbeute: 0,28 g (72%). Smp.: 2200C. MS: m/z 192 (M+). IR (NaCI): 3050, 2939, 1704, 1652, 1411 , 1230. 1H NMR (DMSO, 360 MHz) δ (ppm): 3.84 (s, 3H1 CH3O); 6.72 (dd, J=7.5 Hz, 2.5 Hz, 1 H, H-6); 6.82 (s, 1 H, H-3); 7.09 (d, J=2.5 Hz, 1 H, H-4), 8.58 (d, J=7.5 Hz, 1 H, H-7), 12.96 (s, 1 H, COOH).
Die Synthese von 5-Methylpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2-carbonsäure erfolgt analog der allgemeinen Bedingungen zur Synthese von Heteroarencarbonsäuren des Typs (A2). Ausbeute: 0,43 g (93%).
Smp.: 2030C. MS: m/z 176 (M+). IR (NaCI): 3133, 3050, 1697, 1405, 1270, 937. 1H NMR (DMSO, 360 MHz) δ (ppm): 6.87-6.90 (m, 1 H, H-6); 6.91 (s, 1 H, H-3); 7.52 (s, 1 H, H-4); 8.62 (d, J=7.4 Hz, 1 H, H-7); 13.00 (br s, 1 H, COOH). 13C NMR (DMSO, 90 MHz) δ (ppm): 163.6, 145.3, 140.5, 134.6, 128.2, 117.1 , 116.9, 98.5, 20.6.
Die Synthese von 5-Trifluormethylpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2-carbonsäure erfolgt analog der allgemeinen Bedingungen zur Synthese von Heteroarencarbonsäuren des Typs (A2). Ausbeute: 0,54 g (84%). Smp.: 230°C. MS: m/z 230 (M+). IR (NaCI): 3445, 1698, 1495, 1460, 1331 , 1241. 1H NMR (DMSO, 360 MHz) δ (ppm): 7.30 (dd, J=7.4, 2.1 Hz, 1 H , H-6); 7.32 (s, 1 H, H-3); 8.36 (s, 1 H, H-4); 8.97 (dd, J=7.4 Hz, 0.7 Hz, 1 H, H-7); 13.34 (br s, 1 H, COOH). 13C NMR (DMSO, 90 MHz) δ (ppm): 163.0 (CO2H), 146.6 (C-7), 138.8 (C-2), 130.6 (C-3a), 124.4 (q, J= 34 Hz, C-5), 123.3 (q, J= 273 Hz, CF3), 118.0 (q, J= 5 Hz, C-6), 109.6 (q, J= 3 Hz, C-4), 103.0 (C-3).
Die Synthese von 6-Brompyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2-carbonsäure erfolgt analog der allgemeinen
Bedingungen zur Synthese von Heteroarencarbonsäuren des Typs (A2).
Ausbeute: 0,27 g (70%).
Smp.: 226°C. MS: m/z 240 (M+), 242 ((M+2)+). IR (NaCI): 3135, 3070, 1701 , 1402, 1265, 920. 1H NMR (DMSO, 360 MHz) δ (ppm): 7.12 (d, J=0.72 Hz1 1H, H-3); 7.44 (dd, J=9~6 Hz, J=1.8 Hz, 1 H, H-5); 7.78 (dd, J=9.6 Hz, J=0.72 Hz, 1 H, H-4); 9.16 (s, 1 H, H-7); 13.19 (br s, 1 H, COOH). 13C NMR (DMSO, 90 MHz) δ (ppm): 163.2, 145.5, 139.1, 129.2, 127.5, 120.2, 108.4, 100.8.
Die Synthese von 6-Chlorpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2-carbonsäure erfolgt analog der allgemeinen Bedingungen zur Synthese von Heteroarencarbonsäuren des Typs (A2). Ausbeute: 0,35 g (80%).
Smp.: 233°C. MS: m/z 196 (M+), 198 ((M+2)+). IR (NaCI): 3444, 3080, 1699, 1506, 1495, 1269, 1063. 1H NMR (DMSO, 360 MHz) δ (ppm): 7.13 (d, J=0.9 Hz, 1H, H-3); 7.36 (dd, J=9.5 Hz, 1.8 Hz, 1 H, H-5); 7.83 (dd, J=9.5 Hz, 0.9 Hz, 1 H, H-4); 8.97 (br s, 1 H, H-7). 13C NMR (DMSO, 90 MHz) δ (ppm): 163.1 , 145.7, 139.0, 127.1 , 125.7, 121.3, 120.0, 100.7.
Die Synthese von 6-Fluorpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2-carbonsäure erfolgt analog der allgemeinen Bedingungen zur Synthese von Heteroarencarbonsäuren des Typs (A2). Ausbeute: 0,17 g (71%). Smp.: 245°C. MS: m/z 180 (M+). IR (NaCI): 3135, 3080, 1698, 1510, 1494, 1269,1064. 1H NMR (DMSO, 360 MHz) δ (ppm): 7.14 (d, J=0.9 Hz, 1 H, H-3); 7.43 (ddd, J=9.8 Hz, 8.4 Hz, 2.3 Hz, 1 H, H-6); 7.88 (ddd, J=9.8 Hz, 5.9 Hz, 0.7 Hz, 1 H, H-4); 9.05 (br d, J=4.8 Hz, 1 H, H-7). 13C NMR (DMSO, 90 MHz) δ (ppm): 163.1 (CO2H), 153.9 (d, J=236 Hz, C-6), 145.6 (d, J=3 Hz, C-3a), 138.3 (C-2), 120.0 (d, J=9 Hz, C-4), 116.8 (d, J=26 Hz, C-7), 116.3 (d, J=41 Hz, C-5), 100.7 (C-3).
Herstellung von Heteroarencarbonsäuren des Typs A3:
3-Brompyrazolo[1,5-a]pyridin-2-carbonsäure, 3-Chlorpyrazolo[1,5-a]pyridin-2-carbonsäure, 3-Brompyrazolo[1,5-a]pyridin-5-carbonsäure, 3-Chlorpyrazolo[1,5-a]pyridin-5-carbonsäure
0,10 g (0,6 mmol) Pyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2-carbonsäure (A2) und 0,13 g (0,75 mmol) N- Bromsuccinimid werden mit 7 ml Chloroform unter Schutzgasatmosphäre gemischt und 55 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft; Reinigung durch Flashchromatographie (CH2CI2-MeOH : 90-10) ergibt 3- Brompyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2-carbonsäure. Ausbeute 0,11 g (73%).
Smp.: > 3000C dec. MS: m/z 240 (M+), 242 ((M+2)+). IR (NaCI): 3382, 1643, 1577, 1523, 1467, 1396. 1H NMR (DMSO, 360 MHz) δ (ppm): 7.06-7.10 (m, 1 H, H-6); 7.34-7.41 (m, 1 H, H-5); 7.59 (d, J=8,9 Hz, 1 H, H-4); 9.24 (d, J=6.7 Hz , 1 H, H-7). Die Synthese von 3-Chlorpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2-carbonsäure erfolgt analog der allgemeinen Bedingungen zur Synthese von Heteroarencarbonsäuren des Typs (A3). Ausbeute: 60 mg (49%).
Smp.: > 3000C dec. MS: m/z 196 (M+), 198 ((M+2)+). IR (NaCI): 3396, 3099, 1633, 1604, 1504, 1403, 1348. 1H NMR (DMSO, 360 MHz) δ (ppm): 7.04-7.08 (m, 1 H, H-5); 7.34-7.38 (m, 1H, H-6); 7.61 (d, J=9.2 Hz, 1 H, H-4); 9.08 (br d, J=5.7 Hz,1H, H-7).
Die Synthese von 3-Brompyrazolo[1 ,5-a]pyridin-5-carbonsäure erfolgt analog der allgemeinen Bedingungen zur Synthese von Heteroarencarbonsäuren des Typs (A3). Ausbeute: 0,13 g (87%).
Smp.: > 3000C dec. MS: m/z 240 (M+), 242 ((M+2)+). IR (NaCI): 3382, 1643, 1577, 1523, 1467, 1396. 1H NMR (DMSO, 360 MHz) δ (ppm): 7.38 (d, J=6.7 Hz, 1H, H-6); 8.07 (s, 1 H, H-4); 8.25 (s, 1 H, H-2); 8.75 (d, J=7.1 Hz, 1 H, H-7).
Die Synthese von 3-Chlorpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-5-carbonsäure erfolgt analog der allgemeinen Bedingungen zur Synthese von Heteroarencarbonsäuren des Typs (A3). Ausbeute: 75 mg (99%).
Smp.:180°C. MS: m/z 196 (M+), 198 ((M+2)+). IR (NaCI): 3406, 3100, 1710, 1576, 1529, 1509, 1396. 1H NMR (DMSO, 360 MHz) δ (ppm): 7.42-7.45 (m, 1 H, H-6); 8.10 (s, 1 H, H-4); 8.16 (s, 1H Hz, H-2); 8.63 (br d, J=7.1 Hz, 1H, H-7).
Herstellung von Heteroarencarbonsäuren des Typs A4:
4,5,6, 7-Tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridin-2-carbonsäure, 4,5,6, 7-Tetrahydropyrazolo[1 ,5- a]pyridin-3-carbonsäυre, 4,5,6,7-Tetrahydro-5-methylpyrazolo[1,5-a]pyridin-2-carbonsäure
0,20 g (1 ,2 mmol) Pyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2-carbonsäure (A2) werden in 10 ml Ethanol gelöst und mit 40 mg Pd/C 10% bei 16 bar H2-Druck und 800C in einem 100 ml Druckrohr für 4 Stunden hydriert. Abfiltrieren von Pd-Kohle und Einrotierten ergibt 4,5,6,7- Tetrahydropyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2-carbonsäure. \ Ausbeute: 0.20 g (98%).
Smp.: 118°C. MS: m/z166(M+), IR(NaCI):3135,2951,2867, 1717, 1215,771.1H NMR (DMSO,360MHz)δ (ppm): 1.74-1.81 (m,2H, H-5); 1.94-2.00(m,2H, H-6);2.75(t,J=6.4 Hz,2H,H-4);4.08-4.11 (m,2H, H-7),6.41 (s, 1H, H-3).13CNMR(DMSO, 90MHz)δ (ppm): 163.4, 142.2, 140.2, 105.4,48.0,22.7,22.0, 19.6. Die Synthese von 4,5,6,7-Tetrahydropyra∑olo[1 ,5-a]pyridin-3-carbonsäure erfolgt analog der allgemeinen Bedingungen zur Synthese von Heteroarencarbonsäuren des Typs (A4). Ausbeute: 0,30 g (37%).
Smp.: 2100C. MS: m/z 166 (M+), IR (NaCI): 3399, 2957, 2921 , 1705, 1551 , 1230. 1H NMR (DMSO, 360 MHz) δ (ppm): 1.75-1.82 (m, 2H, H-5); 1.91 -1.98 (m, 2H, H-6); 2.93 (t, J=6.4 Hz1 2H, H-4); 4.17-4.20 (t, J=6.0 Hz, 2H, H-7), 7.72 (s, 1 H, H-2).
Die Synthese von racemischem 4,5,6,7-Tetrahydro-5-methylpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-3- carbonsäure erfolgt analog der allgemeinen Bedingungen zur Synthese von Heteroarencarbonsäuren des Typs (A4). Ausbeute: 0.197 g (96%).
Smp.: 1630C. MS: m/z 180 (M+), IR (NaCI): 3343, 2960, 2927, 2871 , 1691 , 1396, 1240, 780. 1H NMR (DMSO, 360 MHz) δ (ppm): 1.14 (d, J=6.7 Hz1 3H, CH3); 1.70-1.82 (m, 1 H, H-5); 1.97-2.11 (m, 2H, H-6); 2.39 (dd, J=16.3 Hz, J=10.3 Hz, 1 H, H-4); 2.96 (dd, J=16.3 Hz, J=4.6 Hz, 1 H, H-4); 4.09-4.17 (m, 1 H, H-7); 4.37-4.43 (m, 1 H, H-7); 6.56 (d, 1 H, 0.72 Hz, H-3).
Herstellung von Heteroarencarbonsäuren des Typs A5: lndolizin-1-carhonsäure
Die Herstellung der lndolizin-1 -carbonsäure erfolgt durch Synthese des lndolizin-1- carbonsäuremethylesters nach Literatur (Zhang, L. Feng, L., Sun, L. Hu, Y., Hu, H.,
Synthesis 2000, 1733-1737) und nachfolgender Hydrolyse.
Dazu werden 0,2 g (1 ,14 mmol) des Indolizincarbonsäuremethylesters in 5 ml Methanol und 5 ml THF gelöst. Anschließend mit 2,5 ml 2n NaOH versetzt und 10 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird am Rotationsverdampfer eingeengt und mit Wasser verdünnt, anschließend mit Hexan gewaschen, mit HCl auf pH 3-4 eingestellt und in Diethylether aufgenommen. Nach Trocknung mit MgSO4 wird das
Lösungsmittel abgedampft . Ausbeute: 0,072 g (39%).
Smp.: 196-198 °C. MS: m/z 161 (M+). IR (NaCI): 3362; 2925; 2853; 1633; 720. H©rsϊ©llung von Heϊeroaroncarbonsäursn des Typs A6: Tetrahydroindolizin-2-carbonsäure
0,06 g (0,375 mmol) lndolizin-2-carbonsäure (A1) werden in 10 ml Ethanol gelöst und mit 13 mg Pd/C 10% bei 16 bar H2-Druck und 800C in einem 100 ml Druckrohr für 6 Stunden hydriert. Abfiltrieren von Pd-Kohle und Verdampfen des Lösungsmittels ergibt 5,6,7,8- Tetrahydroindolizin-2-carbonsäure. Ausbeute: 0.20 g (98%).
Smp.: 131-134 0C. MS: m/z 166 ((M+H)+), IR (NaCI): 3135, 2951 , 2867, 1717, 1215,771. 1H NMR (DMSO, 360 MHz) δ (ppm): 1.69-1.76 (m, 2H, H-6); 1.82-1.88 (m, 2H, H-7); 2.65- 2.69 (m, 2H, H-5); 3.90-3.95 (m, 2H, H-8), 6.05 (s, 1 H, H-3); 7.17 (s, 1 H, H-1).
Herstellung von Heteroarencarbonsäuren des Typs A7: i-Cyano-2-methylindolizin-S-carbonsäure
Der bei Ambinter, Paris (F) gekaufte 1 -Gyano-2-methylindolizin-3- carbonsäureethylester(0,05 g (0,21 mmol)) wird in 5 ml Methanol und 5 ml THF gelöst.
Anschließend wird mit 2,5 ml 2n NaOH versetzt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird am Rotationsverdampfer eingeengt und mit Wasser verdünnt, anschließend mit Hexan gewaschen, mit HCl auf pH 3-4 eingestellt und in
Diethylether aufgenommen. Nach Trocknung mit MgSO4 wird das Lösungsmittel abgedampft .
Ausbeute: 0,04 g (90%).
MS: m/z-201 ((M+H)+).
Herstellung von Heteroarencarbonsäuren des Typs A8:
lmidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäure
Zur Synthese werden 0,1 g (0,57 mmol) lmidazo[1 ,2-a]pyridin-6-carbonsäuremethylester (Bionet Research Ltd., Camelford (UK)) in 5 ml Methanol und 5 ml THF gelöst. Anschließend wird mit 5 ml 2n NaOH versetzt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird am Rotationsverdampfer eingeengt und mit Wasser verdünnt, anschließend mit Hexan gewaschen, mit HCl auf pH 3-4 eingestellt und in Diethylether aufgenommen. Die wässrige Phase wird durch Gefriertrocknung lyophilisiert, dann der Rückstand mit Ethanol ausgewaschen und filtriert. Nach Trocknung mit MgSO4 wird das Lösungsmittel abgedampft . Ausbeute: 0,02 g (22%) weiße harzige Substanz. MS: m/z 163 ((M+H)+). IR (NaCI): 3378; 1643.
Herstellung von Heteroarenearbonsäuren des Typs A9: 1 ,2,4-Triazolo[1 ,5-a]pyridin-2-carbonsäure
Die Herstellung der 1 ,2,4-Triazolo[1 ,5-a]pyridin-2-carbonsäure erfolgt durch Synthese des 1 ,2,4-Triazolo[1 ,5-a]pyridin-2-carbonsäureethylesters nach Literatur (Gomez, E., Avedano,
C, McKillop, A., Tetrahedron 1986, 2625-2634) und nachfolgender Hydrolyse.
Dazu werden 0,05 g (0,26 mmol) des 1 ,2,4-Triazolo[1 ,5-a]pyridin-2-carbonsäureethyl- esters in 5 ml Methanol gelöst. Anschließend wird mit 2,5 ml 5n NaOH versetzt und 4
Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird am Rotationsverdampfer eingeengt und mit Wasser verdünnt, anschließend mit Hexan gewaschen, mit HCl auf pH
3-4 eingestellt und in Diethylether und Ethylacetat aufgenommen. Nach Trocknung mit
MgSO4 wird das Lösungsmittel abgedampft.
Ausbeute: 0,010 g (23%) weißes Harz.
MS: m/z 164 ((M+H)+).
Herstellung von Heteroarencarbonsäuren des Typs A10:
Pyrazolo[1,5-b]pyridazin-2-carbonsäure
Die Herstellung der Pyrazolo[1,5-£>]pyridazin-2-carbonsäure erfolgt durch Synthese des Dimethylpyrazolo[1 ,5-6]pyridazin-2,3-dicarboxylats nach Literatur (Kobayashi, Y. Kutsuma,
T., Morinaga, K., Chem, Pharm. Bull. 1971 , 2106-2115) und nachfolgender saurer
Hydrolyse und Decarboxylierung.
Dazu werden 0,20 g (1 ,0 mmol) des Dimethylpyrazolo[1 ,5-£>]pyridazin-2,3-dicarboxylats in
10 ml H2SO4 (40%) suspendiert und dann für 2,5 Stunden auf 110 0C erhitzt. Die Reaktionslösung wird auf RT und dann auf 0 0C abgekühlt. Die gekühlte Lösung wird mit
NaOH (5N) neutralisiert und mit HCl auf pH 3 eingestellt. Dann wird in Diethylether aufgenommen. Nach Trocknung mit MgSO4 wird das Lösungsmittel abgedampft .
Ausbeute: 0,045 g (28%) weißer Feststoff.
Smp.: 263-2650C). MS: m/z 164 ((MH-H)+). EFFIZIENTE SYNTHESE VOM SUBSTITUIERTEN PYRAZOLO[1 ,5-S]PYRIDINEN:
Die von uns entwickelte, effiziente Synthese von substituierten Pyrazolo[1 ,5-a]pyridinen wird am Beispiel der Herstellung von Pyrazolo[1 ,5-a]pyridin-5-ylcarbonsäure beschrieben.
Herstellung der N-Äminopyridin©:
N-Amino-4-hxdroxymethylpyridinium 2,4-dinitrophenolat
Zu einer Lösung von 1 ,50 g (7,54 mmol) O -(2,4-Dinitrophenyl)hydroxylamin in 10 ml Methylenchlorid werden unter Schutzgasatmosphäre 0,75 g (6,89 mmol) 4- Hydroxymethylpyridin zugetropft und 21 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Diethylether wird der ausgefallene Feststoff abfiltriert und mit Ether gewaschen. Das Produkt wird ohne Reinigung für die nächste Reaktion eingesetzt. Ausbeute: 1 ,78 g (84%). Smp.: 108°C.
Herstellung der Pyrazolo[1,5-a]pyridincarbonsäuren:
5-Hydroxymethylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-ylcarbonsäuremethylester
Zu einer Lösung von 1 ,5 g (4,9 mmol) N-Amino-4-hxdroxymethylpyridinium 2,4- dinitrophenolat in 8 ml trockenem DMF wird 0,97 g (7 mmol) Kaliumcarbonat gegeben und 0,45 g (5,3 mmol) Propiolsäuremethyylester zugetropft. Nach 20 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird abfiltriert, das Lösungsmittel evapuriert, der Rückstand mit Wasser aufgenommen, mit Diethylether extrahiert und die organische Phase mit MgSO4 getrocknet. Evapurieren des Lösungsmittels und Reinigung mit Flashchromatographie an Kieselgel (EtOAc-Benzin:3-7) ergibt 5-Hydroxymethylpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-3- ylcarbonsäuremethylester. Ausbeute: 0,46 g (46%).
Die analytischen Daten sowie die weiteren Syntheseschritte zur Gewinnung von Pyrazolo[1 ,5-a]pyridin-5-ylcarbonsäure sind in der Literatur beschrieben (Bettinetti, L. et al. J. Med. Chem. 2002, 45, 4594-4597). SYNTHESE DER AMINECOfMPONENTEN:
Herstellung der Amine vom Typ G1 :
4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)alkylamin, 4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1- yl)alkylamin
Für die Herstellung der Arylpiperazinylamine vom Typ (C1) können z.B. käuflich zugängliche 2-Methoxy- bzw. 2,3-Dichlorphenylpiperazine mit Brombutylphthalimid in XyIoI alkyliert werden. Anschließende Hydrazinolyse der phthalimidsubstituierten Strukturen liefert die primären Amine vom Typ (A1). Dies wird anhand des folgenden Reaktionsschemas exemplarisch verdeutlicht:
Figure imgf000055_0001
C1 (Y= (CH2J4)
2,3 g (10 mmol) 2,3-Dichlorphenylpiperazin (Base) werden in 10 ml XyIoI gelöst und auf 700C erhitzt. Dann werden 1 ,4 g (5 mmol) 4-Brombutylphthalimid (gelöst in 20 ml XyIoI) zugetropft und das Reaktionsgemisch für 24 Stunden bei 125°C erhitzt. Nach Abkühlen der Mischung auf O0C wird abfiltriert und das Filtrat evapuriert. Das entstandene N-4-(4- (2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1 -yl)butylphthalimid wird durch Flashchromatographie an SiO2 mit Ethylacetat gereinigt. Ausbeute: 4,0 g (92%).
Zu einer Suspension von N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)butylphthalimid in 40 ml Ethanol wird eine Lösung von 0,45 ml 80%igem Hydrazinhydrat (2,5 eq) in 5 ml Ethanol zugetropft. Die Mischung wird für 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt, der dabei ausfallende Feststoff abfiltriert, und die ethanolische Lösung im Vakuum abgedampft. Reinigung mit Flashchromatographie (GH2GI2-MeOH-Me2EtN:90-8-2) liefert die freie Base 4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1- yl)butylamin.
Ausbeute: 0,900 g (60%).
MS: m/z 301 (M+), 303 ((M+4)+), 305 (M+4)+); IR: (NaCI): 3397, 2939, 2817, 1641 , 1572, 1500, 1482, 1376, 1240, 1152, 1118, 1023, 917, 791 , 749, 698, 661. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.48-1.64 (m, 4H1CH2-CH2); 2.44 (t, J=7.6 Hz, 2H, CH2N); 2.64 (m, 4H, pip); 2.72-2.76 (m, 2H, H2N-CjH2); 3.07 (m, 4H, pip); 6.93-6.99 (m, 1 H, Phenyl H-5); 7.11 - 7.17 (m, 2H, Phenyl H-4, Phenyl H-6).
Herstellung der Amine vom Typ C2:
4-(4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butylamin, 4-(4-(2,3-Difluorphenyl)piperazin- 1-yl)butylamin
Ein alternativer Syntheseweg zur Gewinnung verschieden substituierter Phenylpiperazinylalkylamine vom Typ (C2) stellt die Reaktion des Piperazins mit einem Cyanoalkylhalogenid entsprechender Kettenlänge dar; wie es exemplarisch im folgenden Reaktionsschemas verdeutlicht wird:
Figure imgf000056_0001
C2 (z.B: R2= 2-OMe, R3= Cl)
Die entsprechenden 2,3-disubstituierten Phenylpiperazine sind durch Paladium- katalysierte Aminierung von 2,3-substituierten Halogenaromaten mit Piperazin zugänglich:
Figure imgf000057_0001
So werden für die Synthese von 4-(4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)piperazin-1 -yl)butylamin 1 ,7 g (10 mmol) Piperazin (Base) mit 1 ,35 g NaOtBu (14 mmol), 0,024 g Pd(ll)Acetat (0,5 mol%), 0,12 g P(OtBu)3 (2 mol%) versetzt und mit 1 ,3 ml Dichloranisol (10 mmol) in 20 ml Toluol gelöst. Nach 21 Stunden Erhitzen auf 700C wird die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und das Filtrat anschließend evapuriert um 4-(3-Chlor-2- methoxyphenyl)piperazin zu erhalten. Ausbeute: 0,8 g (37%).
0,8 g (3,7 mmol) 4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)piperazin und 0.8 g (7,5 mmol) Na2CO3 werden in 20 ml Acetonitril gelöst, für 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt, anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und die Lösung im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen und die wässrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert, dieses getrocknet (mit MgSO4) und das Lösungsmittel abgedampft. Reinigung durch Flashchromatographie (CHCI3-Et0Ac:1-1) liefert 4-(4-(3-Chlor-2-methoxyphenyI)piperazin- 1yl)butyronitril. Ausbeute: 0,4 g (35%).
Anschließend werden 0,15 g 4-(4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)piperazin-1yl)butyronitril (0,5 mmol) in 5 ml trockenem Diethylether gelöst und auf O0C gekühlt. Dann werden langsam 1 ,0 ml LiAIH4-Lösung (1 M in Diethylether) zugetropft und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach erneutem Abkühlen auf O0C wird mit gesättigter NaHCO3-Lösung versetzt, durch eine Glasfritte mit Celite/MgS04/Celite filtriert und mit Methylenchlorid gewaschen. Evapurieren des Filtrats ergibt 4-(4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butylamin. Ausbeute: 0,143g (96).
MS: m/z 297 (M+), 299 ((M+2)+), 301 ((M+4)+). IR: (NaCI): 3386, 2937, 2821 , 1635, 1584, 1540, 1474, 1450, 1251 , 1132, 1001 , 964, 782, 744, 680, 668. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.60-1.67 (m, 4H, CH2-CH2); 2.41-2.45 (m, 2H, H2N-CIH2); 2.61 (m, 4H, pip); 3.14 (mr4H, pip); 3.22-3.26 (m, 2H, CH2N); 3.86 (s, 1 H, OCH3); 6.79-6.82 (m, 1 H, Phenyl); 6.95 (dd, J=8.0 Hz, J=8.0 Hz, 1 H, Phenyl H-5); 7.00 (dd, J=1.8 Hz, J=8.0 Hz, 1 H, Phenyl). Für die Herstellung von 4-(4-(2,3-Difluorphenyl)piperazin-1 -yl)butylamin werden 0,56 g (5 mmol) Piperazin (Base) mit 0,675 g NaOtBu (7 mmol), 0,046 g Pd2(dba)3 (0,5 mol%),
0,093 g BINAP (2 mol%), 0,56 ml (5 mmol) 1-Brom-2,3-difluorben∑ol in 20 ml Toluol gelöst und für 18 Stunden auf 115°C erhitzt. Nach Abkühlen der Reaktionslösung auf
Raumtemperatur wird abfiltriert und das Filtrat evapuriert um 2,3-Difluorphenylpiperazin ∑u erhalten.
Ausbeute: 0,55 g (55%).
Die nachfolgende Umsetzung zum 4-(4-(2,3-Difluorphenyl)piperazin-1-yl)butylamin erfolgt analog der oben beschriebenen Synthese von Aminen des Typs (B2).
Ausbeute: 0,173 g (78% über 2 Reaktionsschritte).
MS: m/z 269 (M+). IR: (NaCI): 3355, 2939, 2823, 1621 , 1585, 1504, 1478, 1269, 1247,
1143, 1007, 774, 714. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.47-1.60 (m, 4H1CH2-CH2);
2.39-2.44 (m, 2H, H2N-CIH2); 2.61-2.65 (m, 4H, pip); 2.71-2.75 (m, 2H, CH2N); 3.12-3.15 (m, 4H, pip); 6.67-6.71 (m, 1 H, Phenyl); 6.73-6.80 (m, 1 H, Phenyl); 6.92-6.99 (m, 1 H,
Phenyl).
Herstellung der Amine vom Typ C3:
4-(4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-1-yl)butylamin, 4-(4-(Chroman-8-yl)piperazin-1- yl)butylamin
Die Synthese erfolgt zunächst analog der Literatur (Kerrigan, F. Tetrahedron Lett. 1998, 2219-2222) bis zur Gewinnung von 2,3-Dihydrobenzofuran-7-ylpiperazin mit einer Ausbeute von 54% über 4 Reaktionsschritte. Anschließend wird die freie Base analog der allgemeinen Bedingungen zur Synthese von Aminen des Typs (C2) alkyliert und das entstandene Nitril zu 4-(4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-1yl)butylamin reduziert. Ausbeute: 0,27 g (86% über 2 Reaktionsschritte).
MS: m/z 275 (M+). IR: (NaCI): 3359, 2939, 2820, 1609, 1487, 1456, 1254, 1190, 1132, 1012, 942, 870, 755, 661. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.43-1.63 (m, 4H1CH2- CH2); 2.34-2.40 (m, 2H, H2N-CH2); 2.62 (m, 4H, pip); 2.72-2.74 (m, 2H, 0-CH2-CH2); 3.15- 3.21 (m, 6H, pip, CH2N); 4.56-4.61 (m, 2H, 0-ClH2-CH2); 6.69-6.71 (m, 1 H, Phenyl); 6.77- 6.86 (m, 2H, Phenyl).
Die Herstellung von 4-(4-(Chroman-8-yl)piperazin-1 -yl)butylamin erfolgt analog der allgemeinen Bedingungen zur Synthese von Aminen des Typs (C3). Ausbeute: 0,058 g (57% über 2 Reaktionsschritte). MS: m/z 289 (M+). IR: (NaCI): 3354, 2933, 2870, 2814, 1664, 1479, 1461 , 1247, 1196, 1024, 870, 737. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.46-1.59 (m, 4H1CH2-CH2); 1.96- 2.03 (m, 2H, 0-CH2-CH2-CH2); 2.39-2.44 (m, 2H, CH2-N); 2.65 (m, 4H, pip); 2.70-2.74 (m, 2H, 0-CH2-CH2-CIH2); 2.77-2.80 (m, 2H1 CH2-NH2); 3.08 (m, 4H, pip); 4.24-4.27 (m, 2H, O- CH2-CH2-CH2); 6.71-6.79 (m, 3H, Phenyl).
Herstellung der Amine vom Typ C4: trans-4-(4-Aminomethylcyclohex- 1 -ylmethyl)- 1 -(2-methoxyphenyl)piperazin, trans-4-(4- Aminomethylcyclohex- 1 -ylmethyl)- 1 -(2, 3-dichlorphenyl)pipera∑in
Die Synthese der Aminkomponenten mit Methylcyclohexylmethyl-Spacer zwischen Aminstickstoff und Piperazin wird wie folgt durchgeführt:
Figure imgf000059_0001
Ausgehend von 1 ^-Cyclohexylidendicarbonsäuredimethylester erfolgt die Umsetzung zu 4-Azidomethylcyclohex-1-ylmethanol nach Literatur (Watanabe, T. Chem. Pharm. Bull.. 1995, 43, 529-531). Anschließende Oxidation zum Aldehyd, reduktive Aminierung mit den entsprechenden Phenylpiperazinen und Reduktion der Azidogruppe zum primären Amin liefert die Amine des Typs (C4).
Zur Synthese von trans-4-Azidomethylcyclohex-1-ylcarbaldehyd werden 0,10 g (0,6 mmol) frans-4-AzidomethylcycIohex-i-ylmethanol in 4 ml trockenem DMSO gelöst und nach Zugabe von 0,21 g (0,77 mmol) IBX (1-Hydroxy-1 ,2-benziodoxol-3(1 H)-on-1-oxid) 5
Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nun gibt man Diethylether und NaHCO3-Lösung zu und trennt die organische Phase ab. Diese wird erneut mit NaHCO3-Lösung und Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Lösungmittel wird im Vakuum abgedampft. Ausbeute: 75 mg (76%).
MS: m/z 167 (M+); IR: (NaCI): 2927, 2856, 2097, 1723, 1452. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.01 -1.12 fm, 2H, CjH2-CH2-CH-CHO); 1.24-1.35 (m, 2H, CJd2-CH2-CH-CHO); 1.49- 1.60 (m, 1 H, CH); 1.90-1.95 (m, 2H, CH2-CH2-CH-CHO); 2.03-2.07 (m, 2H, GH2-GH2-GH- GHO); 2.15-2.24 (m, 1 H, CHGHO); 3.18 (d, J=6.8 Hz, 2H, GH2N3); 9.63 (d, J=1.4 Hz, 1 H, CHO). 13C NMR (GDCI3, 90 MHz) δ (ppm): 204.0, 57.5, 50.0, 41.0, 37.3, 29.8, 29.2, 25.3.
Die Synthese von trans-4-(4-Azidomethylcyclohexylmethyl)-1-(2-methoxyphenyl)piperazin beginnt mit dem Lösen von 0,39 g (2,3 mmol) trans-4-Azidomethylcyclohex-1 - ylcarbaldehyd und 0,56 g (2,9 mmol) 2-Methoxyphenylpiperazine in 15 ml Dichlomethan und der Zugabe von 0,74 g (3,5 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid. Nach 23 Stunden Reaktion bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit NaHCO3-Lösung gewaschen, die organische Phase eingeengt und mit Flashchromatographisch (EtOAc-Benzin : 1-1) gereinigt.
Ausbeute: 0,78 g (97%).
IR: (NaCI):2919,2851,2812,2095, 1500, 1450, 1240.1H NMR(CDCI3,360MHz)δ (ppm):0.87-1.05(m,4H,CH2-CH2); 1.47-1.50(m,2H,CH); 1.80-1.91 (m,4H,CH2-CH2); 2.21 (d,J=7.1 Hz,2H,CH2NpJp);2.59(m,4H, pip);3.08(m,4H, pip);3.14(d,J=6.4 Hz, 2H, CH2N3);3.86(s,3H,CH3O);6.84-7.01 (m,4H, Phenyl).
Die Synthese von trans-4-(4-Azidomethylcyclohexylmethyl)-1 -(2,3-dichlorphenyl)piperazin gelingt unter gleichen Bedingungen. Ausbeute: 0,80 g (85%).
IR: (NaCI):2930,2818,2801,2096, 1577, 1448.1H NMR(CDCI3, 360MHz)δ(ppm): 0.87- 1.06(m,4H,CH2-CH2); 1.44-1.59(m,2H,CH); 1.81-1.90(m,4H, CH2-CH2);2.21 (d,J=7.1 Hz,2H,CH2Npip);2.57(m,4H,pip);3.05(m,4H,pip);3.14(d,J=6.4Hz,2H, CH2N3); 6.92-6.97(m, 1H, Phenyl);7.10-7.16(m,4H, Phenyl).13CNMR(CDCI3, 90MHz) δ(ppm): 151.4, 134.0, 127.5, 127.4, 124.4, 117.5, 65.4, 58.0,53.8,51.4,38.4,35.0,31.1,30.3.
Die Aminkomponente trans-4-(4-Aminomethylcyclohex-1 -ylmethyl)-1 -(2- methoxyphenyl)piperazin wird hergestellt durch Vorlage einer Lösung von 0,40 g (1 ,2 mmol) trans-4-(4-Azidomethylcyclohexylmethyl)-1 -(2-methoxyphenyl)piperazin in 10 ml Methanol und Zugabe von 0,10 g Pd/C 10%. Die Suspension wird unter H2-Atmosphäre 23 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und mit Flashchromatographie (CH2CI2-CH3OH-NEtMe2: 90-8-2) gereinigt. Ausbeute: 0,14 g (39%) (leicht gelbliches Öl).
MS: 317 m/z (M+); IR: (NaCI): 3382, 2912, 2842, 2811 , 1500, 1240, 747. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 0.87-1.05 (m, 4H, CH2-CH2); 1.25-1.30 (m, 1 H, CH); 1.45-1.56 (m, 1 H, CH); 1.81-1.91 (m, 4H, CH2-CH2); 2.21 (d, J=7.1 Hz, 2H, H2N-CH2); 2.55 (d, J=6.4 Hz, 2H, CH2Npip); 2.59 (m, 4H, pip); 3.08 (m, 4H, pip); 3.86 (s, 3H, CH3O); 6.84-7.01 (m, 4H, Phenyl). 13C NMR (CDCI3, 90 MHz) δ (ppm): 152.3, 141.5, 122.7, 120.9, 118.1 , 111.1 , 65.7, 55.3, 53.9, 50.7, 48.7, 35.3, 31.4, 30.9, 30.4.
Zur Herstellung von trans-4-(4-Aminomethylcyclohex-1-ylmethyl)-1-(2,3- dichlorphenyl)piperazin wird zu einer Lösung von 0,20 g (0,52 mmol) trans-4-(4- Azidomethylcyclohexylmethyl)-1-(2,3-dichlorphenyl)piperazin in 25 ml trockenem THF 1,05 ml LiAIH4-Lösung (1 M in THF) gegeben und 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum abgedampft und durch Flashchromatographie (GH2GI2-CH3OH- NEtMe2: 90-8-2) gereinigt. Ausbeute: 0,13 g (36%) (leicht gelbliches Öl).
MS: 355 m/z (M+), 357 ((M+2)+), 359 ((M+4) +); IR: (NaCI): 3375, 2913, 2843, 2817, 1577, 1448, 778. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 0.85-0.98 (m, 4H, CH2-CH2); 1.19-1.31 (m, 1 H, CH); 1.43-1.52 (m, 1 H, CH); 1.80-1.88 (m, 4H, CH2-CH2); 2.19 (d, J=7.1 Hz, 2H, H2N- CH2); 2.53-2.56 (m, 6H, pip, CH2Npip); 3.06-3.08 (m, 3H, pip); 3.17-3.20 (m, 1 H, pip); 6.94-6.96 (m, 1 H, Phenyl), 7.10-7.15 (m, 2H, Phenyl).
SYNTHESE DER BEISPIELVERBINDUNGEN
Beispiel 1 :
N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin- 1 -yl)butylindolizin-2-ylcarbamid
0,019 g lndolizin-2-carbonsäure (0,12 mmol) werden in 4 ml trockenem Methylenchlorid gelöst. Es werden 0,07 ml (0,42 mmol) trockenes DIPEA zugegeben. Anschließend wird 0,042 g (0,13 mmol) des in 0.5 ml trockenem DMF gelösten TBTU bei 0° C langsam zugetropft und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird erneut auf O°C.gekühlt und. eine Lösung von 0.034 g (0,13 mmol) 4-(4-(2-Methoxyphenyl)- piperazin-1-yl)butylamin in 4 ml trockenem Methylenchlorid bei O0C zugetropft. Nach 1 , Stunde wird der Reaktionsansatz in CH2CI2 aufgenommen und mit gesättigter NaHCO3- Lösung sowie Wasser gewaschen. Nach Trocknung der organischen Phase mit MgSO4 wird das Lösungsmittel abgedampft und durch Flashchromatographie (SiO2; GH2GI2-
CH3OH:98-2) gereinigt.
Ausbeute: 39 mg (81%). Smp.: 143°C; MS: m/z 406 (M+); IR (NaCI): 2933; 2819; 1631 ; 1558; 1500; 1242; 1029;
750. 1H NMR (CDCI3, 360 ΪWlHz) δ (ppm): 1.67-1.69 (m, 4H, CH2-CH2); 2.50 (t, J=6.9 Hz,
2H, CH2N); 2.65-2.70 (m, 4H, pip); 3.08-3.11 (m, 4H, pip); 3.47-3.52 (m, 2H, CH2NHCO);
3.86 (s, 3H, OCH3); 6.39 (brt, J=5.1 Hz1 1H, NHCO); 6.49-6.53 (m, 1H, H-6); 6.59 (s, 1H,
H-1); 6.68 (ddd, J=1.1 Hz, J=6.6 Hz, J=9.1 Hz, 1 H, H-7); 6.84-6.87 (m, 1 H, H-arom); 7.91- 7.02 (m, 3H, H-arom); 7.33 (d, J=9.1 Hz, 1 H, H-8); 7.74-7.75 (m, 1 H, H-3); 7.87 (dd, J=7.1
Hz, J=0.9 Hz, 1 H, H-5). 13C NMR (CDCI3, 90 MHz) δ (ppm): 164.9; 152.2; 141.1 ; 132.8;
125.4; 123.9; 122.9; 120.9; 119.8; 118.2; 113.9; 111.8; 111.2; 97.1 ; 89.3; 58.1 ; 55.3; 53.4;
50.4; 39.3; 27.6; 24.2.
C H N (%): C24H30N4O2 x 0.5 H2O Ber.: C 69,37; H 7,52; N 13,48 Gef.: C 69,07; H 7,30; N 13,46.
Beispiel 2:
N-4-(4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butylindolizin-2-ylcarbamid
Synthese analog zu Beispiel 1.
Ausbeute: 41 mg (75%).
Smp.: 157°C. MS: m/z 440 (M+), 442 ((M+2)+), 444 ((M+4)+). IR (NaCI): 3321 ; 2936; 2811 ;
1626; 1554; 1525; 1250; 1142; 739. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.66-1.68 (m, 4H, CH2-CH2); 2.48 (t, J=6.9 Hz, 2H, CH2NpJp); 2.62-2.66 (m, 4H, pip); 3.11 -3.18 (m, 4H, pip);
3.47-3.52 (m, 2H1 CH2NHCO); 3.86 (s, 3H, OCH3); 6.35 (br t, J=5.0 Hz, 1 H, NHCO); 6.49-
6.53 (m, 1 H1 H-6); 6.58 (br s, 1 H, H-1); 6.69 (ddd, J=9.1 Hz, J=6.6 Hz, J=1.1 Hz, 1 H, H-7);
6.77 (dd, J=8.0 Hz1 J=1.8 Hz, 1 H, H-arom); 6.94 (dd, J=8.0 Hz1 1 H, H-arom); 7.00 (dd,
J=8.0 Hz, J=1.8 Hz1 1 H, H-arom); 7.33 (d, J=9.1 Hz1 1 H, H-8); 7.74-7.75 (m,1 H, H-3); 7.85 (dd, J=7.1 Hz1 J =0.9 Hz1 1 H1 H-5). 13C NMR (CDCI3, 90 Mhz) δ (ppm): 164.9; 148.6;
146.5; 132.8; 128.7; 125.4; 124.6; 123.9; 123.3; 119.8; 118.2; 117.0; 113.9; 111.8; 97.0;
58.9; 58.1 ; 53.7; 50.0; 39.4; 27.6; 24.2.
C H N (%): C24H29CIN4O2.0.3 H2O
Ber.: C 64,49; H 6,69; N 12,53; Gef.: C 64,57; H 6,72; N 12,46. Beispisl 3: N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)pipera∑in-1-yl)butylindolizin-2-ylcarbamid
Synthese analog zu Beispiel 1. Ausbeute: 30 mg (57%).
Smp.: 179°C. MS: m/z 444 (M+), 446 ((M+2)+), 448 ((M+4)+). IR (NaCI): 3427; 2925; 2852; 1631; 1529; 1244; 1043; 731. 1H NMR: (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.64-1.70 (m, 4H1CH2- CH2); 2.50 (t, J=6.9 Hz, 2H, CH2NpJp); 2.63-2.69 (m, 4H, pip); 3.04-3.08 (m, 4H, pip); 3.47- 3.52 (m, 2H, CH2NHCO); 6.33 (br t, J= 5.1 Hz, 1 H, NHCO); 6.49-6.53 (m, 1 H1 H-6); 6.58 (S, 1 H, H-1); 6.69 (ddd, J=9.1 Hz, J=6.6 Hz, J=1.1 Hz, 1 H, H-7); 6.92 (cid, J=7.3 Hz, J=2.3 Hz, 1 H, H-arom); 7.10-7.17 (m, 2H, H-arom); 7.33 (d, J=9.1 Hz, 1 H, H-8); 7.75-7.76 (m, 1 H, H-3); 7.87 (dd, J=7.1 Hz, J=1.0 Hz, 1 H, H-5). 13C NMR (CDCI3, 90 MHz) δ (ppm): 164.9; 151.2; 134.0; 132.9; 127.5; 127.4; 125.4; 124.6; 123.9; 119.8; 118.6; 118.3; 113.9; 111.8; 96.9; 58.0; 53.3; 51.1 ; 39.4; 27.7; 24.3.
Beispiel 4:
N-4-(4-(2,3-Diflυorphenyl)piperazin-1-yl)bυtylindolizin-2-ylcarbamid
Synthese analog zu Beispiel 1.
Ausbeute: 46 mg (93%).
Smp.: 170 0C. MS: m/z 412 (M+). IR (NaCI): 3316; 2946; 2812; 1626; 1556; 1502; 1266;
1142; 767. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.62-1.70 (m, 4H, CH2-CH2); 2.46 (t, J= 6.9
Hz, 2H, CH2Npip); 2.61-2.64 (m, 4H, pip); 3.11-3.13 (m, 4H, pip); 3.46-3.52 (m, 2H, CJH2NHCO); 6.29 (br t, J= 5.0 Hz, 1 H, NHCO); 6.49-6.54 (m, 1 H, H-6); 6.57 (s, 1 H1 H-1 );
6.63-6.71 (m, 2H, H-arom, H-7); 6.74-6.80 (m, 1 H, H-arom); 6.91-6.98 (m, 1 H, H-arom);
7.33 (d, J=9.0 Hz, 1 H, H-8); 7.75 (d, J= 1.2 Hz, 1 H1 H-3); 7.85 (dd, J=6.9 Hz1 J=1.1 Hz1 1 H1
H-5). 13C NMR (CDCI3, 90 MHz) δ (ppm): 164.9; 151.5 (dd, 1Jc.c=10.4 Hz; 1JC.F=244.1 Hz,
1C, PhenylC-2); 143.9 (dd, 1JC.C=13.9 Hz, 1JC.F=246.9 Hz, 1C, Phenyl C-3); 141.9 (dd; 3J=5.5 Hz; 4J=2.1 Hz, 1 C1 PhenylCI); 132.9; 125.4; 123.5 (dd, 3J=8.3 Hz1 4J=4.9 Hz, 1C,
PhenylC-4); 123.9; 119.8; 118.2; 117.0; 113.9; 111.8; 109.9; 96.9; 58.0; 53.2; 50.4; 39.4;
27.7; 24.3. Beispiel 5: N-4-(4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-1-yl)butylindolizin~2-ylcarbarnid
Synthese analog zu Beispiel 1. Ausbeute: 47 mg (94%).
Smp.: 159 0C. MS: m/z 418 (M+). IR (NaCI): 3323; 2941 ; 2817; 1634; 1557; 1267; 1146; 753. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.66-1.68 (m, 4H, CH2-CH2); 2.48 (t, J= 6.9 Hz, 2H, CH2NpJp); 2.67 (m, 4H, pip); 3.17-3.22 (m, 6H, 0-CH2-CH2 ,pip); 3.46-3.51 (m, 2H, CH2NHCO); 4.59 (t, J=8.8 Hz, 2H, 0-CH2-CH2); 6.38 (br t, J= 4.8 Hz, 1 H1 NHCO); 6.50 (ddd, J=6.9 Hz, J=6.6 Hz, J=1.2 Hz, 1H, H-6); 6.59 (s, 1H1 H-1); 6.66-6.70 (m, 2H, H-arom, H-7); 6.77-6.81 (m, 1 H, H-arom); 6.86 (dd, J=7.3 Hz, J=1.1 Hz, 1 H, H-arom); 7.33 (d, J=9.0 Hz, 1 H, H-8); 7.75 (dd, J=2.1 Hz, J=1.1 Hz, 1 H, H-3); 7.86 (dd, J=7.1 Hz, J=1.1 Hz, 1 H, H-5). 13C NMR (CDCI3, 90 MHz) δ (ppm): 164.9; 151.1 ; 136.2; 132.8; 127.5; 125.4; 123.9; 121.0; 119.8; 118.2; 118.1 ; 115.6; 113.9; 111.8; 97.1 ; 71.0; 58.1 ; 53.2; 49.3; 39.4; 30.1 ; 27.6; 24.2.
Beispiel 1 O:
N-4-(4-(2-Methoxyphθnyl)piperazin-1-yl)butyl-3-brompyrazolo[1,5-a]pyridin-2-ylcarbamid
Synthese analog zu Beispiel 39.
Ausbeute: 149 mg (74% über 2 Reaktionsschritte).
Smp.: 1080C. IR (NaCI): 3413, 3326, 2938, 2817, 1668, 1542, 1500, 1240. 1H NMR
(CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.65-1.74 (m, 4H, CH2-CH2); 2.45-2.49 (m, 2H, CH2Npip); 2.67 (m, 4H, pip); 3.10 (m, 4H, pip); 3.50-3.55 (m, 2H, CIH2NHCO); 3.86 (s, 3H, CH3O); 6.84-
7.01 (m, 5H, Phenyl, H-6); 7.21 -7.25 (m, 1 H, H-5); 7.30 (br s, 1 H, NHCO); 7.60 (br d, J=8.9
Hz, 1 H, H-4); 8.33 (d, J=7.1 Hz, 1 H, H-7).13C NMR (CDCI3, 90 MHz) δ (ppm): 161.0, 152.3,
143.3, 141.4, 140.1 , 128.6, 124.6, 122.8, 121.0, 118.2, 118.0, 114.5, 111.2, 85.0, 58.2,
55.3, 53.5, 50.6, 39.2, 27.6, 24.4. C H N (%):C23H28BrN5θ2
Ber.: C 56.79; H 5.80; N 14.40; Gef.: C 56.71 ; H 5.91 ; N 14.44. Bsispisl 11 :
N-A-i^i∑-MethoxyphenyOpiperazin-i-yObυtyl-S-chloφyra∑ololiß-aJpyridin-Σ-ylcarbarnid
Synthese analog zu Beispiel 39.
Ausbeute: 55 mg (61% über 2 Reaktionsschritte).
Smp.: 1210C. MS: m/z 441 (M+), 443 ((M+2)+); IR (NaCI): 3332, 2937, 2815, 1668, 1635, 1545, 1500, 1240. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.65-1.74 (m, 4H, CH2-CH2); 2.45- 2.49 (m, 2H, CH2NpJp); 2.67 (m, 4H, pip); 3.10 (m, 4H, pip); 3.50-3.56 (m, 2H1 CH2NHCO); 3.86 (s, 3H, CH3O); 6.84-6.89 (m, 1 H, H-6); 6.90-7.01 (m, 4H, Phenyl); 7.20-7.27 (m, 2H, NHCO, H-5); 7.61 (br d, J=8.9 Hz, 1 H, H-4); 8.31 (d, J=7.1 Hz, 1H, H-7). 13C NMR (CDCI3, 90 MHz) δ (ppm): 160.9, 152.3, 141.9, 141.3, 138.6, 128.5, 124.2, 122.8, 121.0, 118.2, 117.2, 114.4, 111,2, 101.0, 58.1 , 55.3, 53.4, 50.5, 39.1 , 27.6, 24.4.
Beispiel 12:
N-^^Σ-MethoxyphenyOpiperazin-i-ypbutyl-δ-methylpyrazoloftS-aJpyήdin^-ylcarbamid
Synthese analog zu Beispiel 39.
Ausbeute: 60 mg (50% über 2 Reaktionsschritte). Smp.: 119°C. MS: m/z 421 (M+), IR (NaCI): 3411 , 3336, 2937, 2871 , 1662, 1500, 1240. 1 H
NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.65-1.72 (m, 4H, CH2-CH2); 2.34 (s, 3H, CH3); 2.44-2.48
(m, 2H, CH2Npip); 2.66 (m, 4H, pip); 3.11 (m, 4H, pip); 3.49-3.54 (m, 2H, CH2NHCO); 3.86
(s, 3H, CH3O); 6.66 (d, J=7.1 Hz, 1H, H-6); 6.85-7.01 (m, 5H, Phenyl, H-3); 7.25 (br s, 1 H,
NHCO); 7.33 (s, 1 H, H-4); 8.23 (d, J=7.1Hz, 1 H, H-7). C H N (%):C24H31N5O2
Ber.: C 68.38; H 7.41; N 16.61; Gef.: C 67.99; H 7.51; N 16.69.
Beispiel 13:
N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butyl-6-brompyrazolo[1,5-a]pyridin-2-ylcarbamid
Synthese analog zu Beispiel 39.
Ausbeute: 85 mg (84% über 2 Reaktionsschritte).
Smp.: 1040C. MS: 485 m/z (M+), 487 ((M+2)+); IR (NaCI): 3320, 2937, 2815, 1662, 1552,
1502, 1240, 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.65-1.73 (m, 4H,-CH2-CH2);-2.45-2.49 (m, 2H, CH2Npip); 2.67 (m, 4H, pip); 3.12 (m, 4H, pip); 3.49-3.55 (m, 2H, CH2NHCO); 3.86
(S, 3H, CH3O); 6.84-7.01 (m, 4H, Phenyl); 7.07 (s, 1 H, H-3); 7.20-7.23 (m, 1 H, H-5); 7.28 (br s, 1 H, NHCO); 7.49 (d, J=9.6 Hz, 1 H, H-4); 8.51 (br s, 1 H, H-7). 13C NMR (CDCl3, 90 WiHz) δ (ppm): 161.7, 152.3, 148.5, 141.3, 139.7, 128.6, 127.4, 122.9, 120.9, 119.6, 118.1 , 111.2, 108.1 , 98.8, 58.1 , 55.3, 53.4, 50.5, 39.2, 27.6, 24.3. C H N (0Zo)IC23H28BrN5O2 Ber.: C 56.79; H 5.80; N 14.40; Gef.: C 56.39; H 5.94; N 14.29.
Beispiel 14:
N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butyl-3-methoxycarbonylpyrazolo[1,5-a]pyridin-2- ylcarbamid
0,12 g (0,5 mmol) Pyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2,3-dicarbonsäuredimethylester, 0,24 g (1 ,0 mmol) 1-(4-Aminobutyl)-4-(2-Methoxyphenyl)piperazin und 4,0 mg (0,08 mmol) Natriumcyanid werden mit 2 ml Methanol in einem Druckrohr gemischt und 62 Stunde bei 500C gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft um das Produkt zu erhalten. Ausbeute 0,21 g (89%).
Smp.: 1490C. IR (NaCI): 3286, 2940, 2815, 1683, 1660, 1502, 1444, 1240, 750. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.67-1.77 (m, 4H, CH2-CH2); 2.47-2.51 (m, 2H, CH2NpJp); 2.67 (m, 4H, pip); 3.08 (m, 4H, pip); 3.56-3.61 (m, 2H, CH2NHCO); 3.85 (s, 3H, CH3O); 4.00 (s, 3H, CH3O); 6.84-7.01 (m, 4H, Phenyl) 7.03-7.07 (m, 1 H, H-6), 7.45-7.50 (m, 1 H, H-5), 8.15 (br d, J=8.9 Hz, 1 H, H-4), 8.64 (br d, J=6.7 Hz, 1 H, H-7), 9.98 (br s, 1 H, NHCO).13C NMR (CDCI3, 90 MHz) δ (ppm): 165.4, 160.5, 152.3, 150.1 , 142.3, 141.4, 129.7, 128.3, 122.8, 121.0, 120.5, 118.2, 115.1 , 111.2, 100.6, 58.3, 55.3, 53.4, 52.2, 50.5, 39.7, 27.3, 24.3. C H N (%):C25H31 N5O40.5 H2O Ber.: C 63.27; H 6.80; N 14.76; Gef.:. C 62.94; H 6.73; N 14.74.
Beispiel 15:
N^^^S-DichlorphenyOpiperazin-i-yObutyl-S-methoxycarbonylpyrazoloti.S-apyridin-Σ- ylcarbamid
Synthese analog zu Beispiel 14 und zusätzliche Reinigung durch Flashchromatographie
(CH2CI2-MeOH: 95-5).
Ausbeute: 0,20 g (78%).
Smp.:J49°C. MS: m/z503(M+),505((M+2)+), 507((M+4)+). IR(NaCI):3471,3280,3097, 2944,2819, 1685, 1660, 1577, 1238.1H NMR(CDCI3,360MHz)δ(ppm): 1.67-1.80(m,
4H,CH2-CH2);2.49(t,J=7.1 Hz;2H,CH2Npip);2.65(m,4H,pip);3.05(m,4H,pip);3.57- 3.62 (m, 2H, CH2NHCO); 4.01 (s, 3H, CH3O); 6.91-6.94 (m, 1 H, Phenyl), 7.04-7.08 (m, 1 H, H-6), 7.10-7.16 (m, 2H, Phenyl), 7.46-7.51 (m, 1 H1 H-5), 8.14-8.17 (m, 1 H, H-4), 8.63-8.66 (m, 1 H, H-7), 10.03 (br s, 1 H, NHCO). 13C NMR (CDCI3, 90 MHz) δ (ppm): 165.5, 160.5, 151.3, 150.0, 142.3, 133.9, 129.7, 128.3, 127.5, 127.4, 124.4, 120.5, 118.5, 115.1 , 100.6, 58.2, 53.2, 52.2, 51.3, 39.7, 27.3, 24.3. C H N (%):C24H27N5O3 Ber.: C 57.15; H 5.40; N 13.88; Gel: C 57.00; H 5.34; N 13.86.
Beispiel 16: Trans-N-iA-iA-i∑-Methoxyphenyljpiperazin-i-y^methyicyclohex-i-yljmethylpyrazololi.S- a]pyridin-2-ylcarbamid
0,025 g (0,15 mmol) Pyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2-carbonsäure, 0,026 g (0,17 mmol) HOBt und 0,035g (0,17 mmol) N.N'-Dicyclohβxylcarbodiimid werden mit 3 ml trockenem Methylenchlorid gemischt und 0.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird eine Lösung von 0,054 (0,16 mmol) trans-4-(4-Aminomethylcyclohex-1-yl)-1-(2- methoxyphenyl)piperazin in 2.5 ml Methylenchlorid zugetropft und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der ausfallende Feststoff wird abfiltriert und die Lösung im Vakuum abgedampft. Reinigung durch Flashchromatographie (CH2CI2-MeOH: 95-5). Ausbeute: 64 mg (90%).
Smp. 149°C. MS: m/z 461 (M+); IR (NaCI): 3419, 2917, 2845, 2813, 1667, 1635, 1551 , 1500, 1240, 734. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 0.90-1.10 (m, 4H, CH2-cyclohex); 1.53-1.62 (m, 2H, CH-cyclohex); 1.88 (t, J=10.7Hz, 4H, CH2-cyclohex); 2.32 (d, J=6.7 Hz, 2H, CH2Npip); 2.72 (m, 4H, pip); 3.13 (m, 4H, pip); 3.32-3.36 (m, 2H, CH2NHCO); 3.85 (s, 3H, CH3O); 6.82-7.02 (m, 5H, Phenyl, H-6), 7.05 (br s, 1 H, H-3), 7.13-7.16 (m, 2H, H-5,
NHCO), 7.58 (br d, J=8.8 Hz, 1 H, H-4), 8.38 (br d, J=7.1 Hz, 1 H, H-7). 13C NMR (CDCI3, 90 MHz) δ (ppm): 162.1 , 152.2, 148.0, 141.3, 141.1 , 128.4, 123.6, 123.0, 121.0, 119.2, 118.2, 113.5, 111.1 , 97.9, 65.3, 55.3, 53.7, 50.1 , 45.3, 38.3, 34.7, 31.2, 30.4.
Beispiel 17:
Trans-N-iA-i^i∑ß-Dichlorpheny^piperazin-i-yljmethylcyclohex-i-yljmethylpyrazololi.δ- a]pyridin-2-ylcarbamid
Synthese analog zu Beispiel 16. Ausbeute: 13 mg (16%). Smp.: 138°C. MS: m/z 499 (M+), 501 ((M+2)+), 503 ((M+4)+). IR (NaCI): 2920, 2844, 1669, 1635, 1557, 1448, 1239. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 0.83-1.11 (m, 4H, CH2- cyciohex); 1.50-1.61 (m, 2H, CH-cyclohex); 1.85-1.90 (m, 4H, CH2-cyclohex); 2.17-2.22 (m, 2H, CH2NpJp); 2.50-2.58 (m, 4H, pip); 3.05-3.19 (m, 4H, pip); 3.36 (t, J=6.4 Hz, 2H, CH2NHCO); 6.82-6.87 (m, 1 H, H-6); 6.92-6.98 (m, 1 H, Phenyl), 7.06 (br s, 1 H, H-3); 7.10- 7.18 (m, 4H, Phenyl, H-5, NHCO); 7.59 (br d, J=9.2 Hz, 1 H, H-4); 8.38 (br d, J=7.1 Hz, 1 H, H-7). 13C NMR (CDCI3, 90 MHz) δ (ppm): 162.1 , 151.5, 148.1 , 141.4, 134.0, 128.4, 127.4, 124.4, 123.6, 119.3, 118.5, 113.5, 98.0, 91.6, 65.4, 53.7, 51.3, 45.4, 38.5, 35.1 , 31.2, 30.5. C H N (%):C26H31CI2N5O2 Ber.: C 62.40; H 6.24; N 13.99; Gef.: C 62.55; H 6.25; N 13.53.
Beispiel 22:
Trans-N-ft-ft-φ-MethoxyphenyQpiperazin-i-yQmethylcyclohex-iψOmθthylpyrazolottS- a]pyridin-3-ylcarbamid
Synthese analog zu Beispiel 16.
Ausbeute: 41 mg (66%).
Smp.:76°C. MS: m/z 461 (M+); IR (NaCI): 3313, 2916, 2844, 2813, 1637, 1627, 1556,
1531 , 1499, 1240, 749. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 0.89-1.09 (m, 4H, CH2- cyclohex); 1.50-1.62 (m, 2H, CH-cyclohex); 1.88 (t, J=10.8 Hz, 4H, CH2-cyclohex); 2.25 (d, J=7.1 Hz, 2H, CH2Npip); 2.64 (m, 4H, pip); 3.10 (m, 4H, pip); 3.31-3.35 (m, 2H, CH2NHCO); 3.85 (s, 3H, CH3O); 5.94 (m, 1 H, NHCO); 6.84-7.01 (m, 5H, Phenyl, H-6), 7.32-7.37 (m, 1 H, H-5), 8.14 (br s, 1 H, H-2), 8.31 (br d, J=8.8 Hz, 1 H, H-4), 8.48 (br d, J=7.1 Hz, 1H, H-7). 13C NMR (CDCI3, 90 MHz) δ (ppm): 163.3, 152.3, 141.4, 140.6, 140.1, 128.8, 126.3, 122.8, 121.0, 119.7, 118.2, 113.5, 111.1 , 106.9, 65.4, 55.3, 53.9, 50.5, 45.5, 38.5, 35.0, 31.2, 30.6.
Beispiel 23:
TransΗ-ft-ft-föS-DichlorphenyOpiperazin-i-yOmethylcyclohex-i-yOmethylpyrazolotijδ- a]pyridin-3-ylcarbamid
Synthese analog zu Beispiel 16. Ausbeute: 42 mg (51 %) .
Smp.: 68°C. MS: m/z 499 (M+), 501 ((M+2)+), 503 ((M+4)+). IR (NaCI): 3308, 2920, 2847, 1637, 1555, 1530, 1449, 1272, 1240, 745. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 0.88-1.10 (m, 4H, CH2-cyclohex); 1.45-1.61 (m, 2H, CH-cyclohex); 1.87-1.91 (m, 4H, CH2-cyclohex); 2.17-2.23 (m, 2H, CH2NpJp); 2.54-2.58 (m, 4H1 pip); 3.06-3.19 (m, 4H, pip); 3.32-3.36 (m, 2H, CJd2NHCO); 5.90 (s, 1 H, NHCO); 6.82-6.87 (m, 1 H, H-6); 6.90-6.97 (m, 1 H, Phenyl), 7.11-7.18 (m, 2H, Phenyl); 7.34-7.37 (m, 1 H, H-5); 8.13 (s, 1 H, H-2); 8.32 (br d, J=8.9 Hz, 1 H, H-4); 8.48 (br d, J=7.1 Hz, 1 H, H-7). 13C NMR (CDCI3, 90 MHz) δ (ppm): 163.3, 151.4, 140.6, 140.1 , 133.6, 128.8, 127.4, 126.3, 124.4, 123.5, 119.0, 115.9, 113.6, 106.9, 65.4, 53.7, 51.3, 45.5, 38.6, 35.1 , 31.2, 30.6.
N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butyl-3-brompyrazolo[1,5-a]pyridin-5-ylcarbamid
Synthese analog zu Beispiel 39.
Ausbeute: 59 mg (59% über 2 Reaktionsschritte).
Smp.: 1720C. IR (NaCI): 3316, 2939, 2817, 1648, 1546, 1500, 1240. 1H NMR (CDCI3, 360
MHz) δ (ppm): 1.69-1.78 (m, 4H, CH2-CH2); 2.49-2.53 (m, 2H, CH2NpJp); 2.68 (m, 4H, pip); 3.04 (m, 4H, pip); 3.50-3.55 (m, 2H, CH2NHCO); 3.84 (s, 3H, CH3O); 6.76-7.01 (m, 4H,
Phenyl); 7.20-7.25 (m, 2H, NHCO, H-6); 7.88 (s, 1 H, H-4); 7.98 (s, 1H, H-2); 8.42-8.44 (m,
1 H, H-7). 13C NMR (CDCl3, 90 MHz) δ (ppm): 165.4, 152.2, 142.7, 140.9, 137.1 , 131.2,
129.1 , 123.0, 120.9, 118.1 , 115.5, 111.1 , 111.0, 86.4, 58.0, 55.3, 53.4, 50.4, 40.2, 27.3,
24.4. C H N (%):C23H28BrN5O2
Ber.: C 56.79; H 5.80; N 14.40; Gef.: C 56.67; H 5.86; N 14.21.
Beispiel 29:
N^-i^i∑-Methoxyphenyήpiperazin-i-yljbutyl-S-chlorpyrazololi^-alpyπdin-δ-ylcarbamid
Synthese analog zu Beispiel 39.
Ausbeute: 62 mg (54% über 2 Reaktionsschritte).
Smp.: 155°C. MS: m/z 441 (M+), 443 ((M+2)+); IR (NaCi): 3307, 2940, 2817, 1647, 1546,
1500, 1240. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.67-1.77 (m, 4H, CH2-CH2); 2.49-2.52 (m, 2H, CH2Npip); 2.67 (m, 4H, pip); 3.04 (m, 4H, pip); 3.49-3.54 (m, 2H, CH2NHCO); 3.84
(s, 3H, CH3O); 6.77-7.01 (m, 4H, Phenyl); 7.21 (d, J=7.4 Hz, 1 H, H-6); 7.18-7.22 (m, 1 H,
NHCO); 7.91 (s, 1H, H-4); 7.95 (s, 1 H, H-2); 8.40 (d, J=7.4 Hz, 1H, H-7). 13C NMR (CDCI3,
90 MHz) δ (ppm): 165.4, 152.2, 141.0, 140.6, 135.6, 130.7, 129.1 , 123.0, 121.0, 118.1 ,
114.9, 111.2, 110.9, 102.5, 58.0, 55.3, 53.5, 50.4, 40.2, 27.4, 24.5. C H N (%):C23H28CIN5O2O.2H2O
Ber.: C 62.00; H 6.42; N 15.72; Gef.: C 61.66; H 6.41 ; N 15.72. B@ispi©l 30 N-5-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)pentylpyrazolo[1,5-a]pyridin-5-ylcarbamid
Synthese analog zu Beispiel 16. Ausbeute: 63 mg (85%) (wachsartig).
IR (NaCI): 3309, 2938, 2832, 1650, 1546, 1502, 1243. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.42-1.50 (m, 2H, CH2-CH2-CH2); 1.58-1.73 (m, 4H, CJd2-CH2-CH2); 2.45 (t, J=7.45 Hz, 2H, CH2Npip); 2.68 (m, 4H, pip); 3.12 (m, 4H1 pip); 3.47-3.52 (m, 2H, CH2NHCO); 3.86 (s, 3H, CH3O); 6.35 (br s, 1 H, NHCO); 6.67 (br d, J=2.1 Hz, 1 H, H-3); 6.85-7.02 (m, 4H, Phenyl); 7.12 (br d, J=7.1 Hz, 1 H, H-6), 8.01 (s, 1 H, H-4), 8.01 (d, J=2.1 Hz, 1 H1 H-2), 8.49 (br d, J=7.1 Hz, 1 H, H-7). 13C NMR (CDCI3, 90 MHz) δ (ppm): 165.6, 152.2, 142.8, 141.2, 139.0, 129.7, 128.6, 122.9, 121.0, 118.2, 117.4, 111.1 , 109.6, 99.3, 58.4, 55.3, 53.4, 50.4, 40.1 , 29.4, 26.3, 24.8.
Beispiel 39:
N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin- 1 -yl)butyl-4,5, 6, 7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridin-2- ylcarbamid
0,050 g (0,3 mmol) 4,5,6,7-Tetrahydropyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2-carbonsäure werden in 2 ml trockenem Toluol gelöst. Es werden 80 μl (0,9 mmol) Oxalylchlorid zugegeben und bis zur einsetzenden Gasentwicklung auf 4O0C erwärmt. Anschließend rührt man zunächst 1 Stunde bei Raumtemperatur, danach 3,5 Stunden bei 600C. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 2 ml abs. Methylenchlorid versetzt. Das Säurechlorid wird unter Rühren bei 00C zu einer Lösung aus 0,36 mmol 4-(4-Aminobutyl)- 1-(2-methoxyphenyl)piperazin (0,095 g) in 2 ml abs. Methylenchlorid hinzugefügt. Die Lösung wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt und 1 Stunde gerührt. Nach Zugabe von NaHCO3-Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase mit MgSO4 getrocknet und im Vakuum abgedampft. Die Reinigung erfolgt durch Flash- Chromatographie an Kieselgel (CH2CI2-Me0H:95-5). Ausbeute: 93 mg (75% über 2 Reaktionschritte).
Smp.:62°C. MS: 411 m/z (M+); IR (NaCI): 3355, 2929, 2852, 1662, 1531 , 1240. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.61-1.65 (m, 4H, CH2-CH2); 1.83-1.90 (m, 2H, H-5); 2.01-2.08 (m, 2H, H-6); 2.44 (t, J=6.7Hz, 2H, CH2Npip); 2.65 (m, 4H, pip); 2.81 (t, J=6.4 Hz, 2H, H-4); 3.10 (m, 4H, pip); 3.41-3.47 (m, 2H, CiH2NHCO); 3.86 (s, 3H, CH3O); 4.09-4.12 (m, 2H, H- 7); 6.49 (s, 1 H, H-3), 6.84-7.00 (m, 4H, Phenyl). 13C NMR (CDCI3, 90 MHz) δ (ppm): 162.4, 152.3, 145.9, 141.4, 140.7, 122.8, 121.0, 118.2, 111.2, 103.6, 58.2, 55.3, 53.4, 50.6, 48.2, 38.9, 27.7, 24.4, 23.3, 22.6, 20.3.
Beispiel 40: (±)-N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butyl-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5- a]pyridin-2-ylcarbamid
Synthese analog zu Beispiel 39.
Ausbeute: 107 mg (91% über 2 Reaktionsschritte). Smp.: 65°C. MS: 425 m/z (M+); IR (NaCI): 3343, 2937, 2815, 1662, 1533, 1500, 1240. 1H
NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.12 (d, 3H, J=6.4 Hz, CH3); 1.60-1.67 (m, 4H, CH2-CH2);
1.68-1.78 (m, 1 H, H-5); 1.96-2.08 (m, 2H, H-6); 2.36 (dd, J=16.3 Hz, J=10.3 Hz, 1 H, H-4);
2.44 (t, J=6.7 Hz, 2H, CH2Npip); 2.65 (m, 4H, pip); 2.93 (dd, J=16.3 Hz, J=5.0 Hz, 1 H, H-
4); 3.10 (m, 4H, pip); 3.41-3.46 (m, 2H, CH2NHCO); 3.86 (s, 3H, CH3O); 3.98-4.06 (m, 1 H, H-7); 4.19-4.25 (m, 1 H, H-7); 6.47 (s, 1 H, H-3), 6.84-7.01 (m, 4H, Phenyl). 13C NMR
(CDCI3, 90 MHz) δ (ppm): 162.4, 152.3, 146.2, 141.4, 140.7, 122.8, 120.9, 118.2, 111.2,
103.5, 58.2, 55.3, 53.4, 50.6, 47.5, 38.9, 31.2, 30.8, 27.7, 27.1 , 24.3, 20.8.
Beispiel 49: N-4-(Chroman-8-yl)piperazin- 1 -yl)butylindolizin-2-ylcarbamid
Synthese analog zu Beispiel 1.
Ausbeute: 30 mg ( 69%).
Smp.: 75 0C. MS: m/z 432 (M+). IR (NaCI): 3321 ; 2935; 2873; 2817; 1636; 1558; 1266; 1143; 754. 1 H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.67-1.69 (m, 4H, CH2-CH2); 1.96-2.03 (m,
2H, 0-CH2-CH2-CH2); 2.51-2.55 (m, 2H, CH2Npip); 2.70-2.74 (m, 4H, pip); 2.77-2.80 (m,
2H, 0-CH2-CH2-CId2); 3.10-3.14 (m, 4H, pip); 3.46-3.51 (m, 2H, CH2NHCO); 4.23-4.26 (m,
2H1 0-CH2-CH2-CH2); 6.38 (br t, J=4.1 Hz, 1 H, NHCO); 6.51 (ddd, J= 6.9 Hz, J= 6.6 Hz,
J=1.2 Hz, 1 H, H-6); 6.59 (s, 1 H, H-1); 6.68 (ddd, 1 H, J=9.0 Hz, J=6.6 Hz, J=0.9 Hz, H-7); 6.71 -6.80 (m, 3H, H-arom); 7.32 (d, J=9.0 Hz, 1 H, H-8); 7.76 (d, J= 1.1 Hz, 1 H, H-3); 7.86
(dd, J=7.1 Hz, J=1.1 Hz, 1 H, H-5). 13C NMR (CDCI3, 90 MHz) δ (ppm): 164.9; 147.6; 140.6;
132.8; 125.4; 124.0; 123.9; 122.7; 119.9; 119.8; 118.2; 115.9; 113.9; 111.8; 97.2; 66.5;
58.0; 53.4; 50.3; 39.2; 27.5; 25.1 ; 24.0; 22.7; 21.0. Beispiel 6S: N-4-(4-(2-Mθthoxyphenyl)piperazin-1-yl)butylindolizin-1-ylcarbamid
Zur Synthese werden 0,039 g lndolizin-1 -carbonsäure (0,24 mmol) in 6 ml trockenem Methylenchlorid gelöst. Dann werden 0,14 ml (0,84 mmol) trockenes DIPEA zugegeben und anschließend wird 0,084 g (0,26 mmol) des in 0,5 ml trockenem DMF gelösten TBTU bei 0° C langsam zugetropft und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird erneut auf 0 0C gekühlt und eine Lösung von 0,071 g (0,27 mmol) 4- (4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1 -yl)butylamin in 4 ml trockenem Methylenchlorid zugetropft. Nach 1 Stunde Rühren bei 00C wird der Reaktionsansatz mit Methylenchlorid verdünnt und mit gesättigter NaHCO3-Lösung sowie Wasser gewaschen. Nach Trocknung der organischen Phase mit MgSO4 wird das Lösungsmittel abgedampft und durch Flashchromatographie (SiO2; CH2CI2-CH3OH:98-2) gereinigt. Ausbeute: 59 mg (61 %) farbloser Feststoff.
Smp.: 54-56 0C. MS: m/z 407 (M+). IR (NaCI): 3414; 3339; 2934; 2817; 1634; 1500; 1241 ; 1028; 749. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.64-1.72 (m, 4H, CH2-CH2); 2.52-2.54 (m, 2H, CH2N); 2.68-2.76 (m, 4H, pip); 3.06-3.16 (m, 4H, pip); 3.51-3.56 (m, 2H, CH2NHCO); 6.08-6.14 (m, 1 H, NHCO); 6.61-6.66 (m, 1 H); 6.85-6.87 (m, 1 H); 6.90-7.02 (m, 5H, H- arom); 7.20 (d, J=2.7 Hz, 1 H); 7.93 (d, J=7.2 Hz, 1 H); 8.32 (d, J=8.9 Hz, 1 H).
Beispiel 70:
N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)bυtyl-5ßJß-tetrahydroindolizin-2-ylcarbamid
0,020 g Tetrahydroindolizin-2-carbonsäure (0,12 mmol) werden wie für Beispiel 69 beschrieben umgesetzt und durch Flashchromatographie (SiO2; CH2CI2-CH3OH :98-2) gereinigt.
Ausbeute: 29 mg (59%). Smp.: 51-53 0C; MS: m/z 411 (M+); IR (NaCI): 3325; 2938; 2817; 1629; 1500; 1241 ; 1028; 750. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.59-1.66 (m, 4H1CH2-CH2); 1.76-1.83 (m, 2H, H- 7); 1.88-1.97 (m, 2H1 H-6); 2.44 (t, J=6.8 Hz, 2H, CH2N); 2.62-2.69 (m, 4H, pip); 2.73 (dd, J=6.2 Hz, 2H, H-8); 3.07-3.13 (m, 4H, pip); 3.38-3.43 (m, 2H, C]H2NHCO); 3.86 (s, 3H1 OCH3); 3.92 (dd, J=6.0 Hz, 2H, H-5); 5.88 (br t, J=5.4 Hz, 1 H, NHCO); 6.00 (dd, J=0.9 Hz, J=0.9 Hz, 1 H, H-1 ); 6.83-7.01 (m, 4H, H-arom); 7.05 (d, J=1.8 Hz, 1 H, H-3). Beispiel 71 : N-Ψf^Σß-DichlorphenyOpiperazin-i-yObutyl-SyβJ^-tetrahydroindolizin-Σ-ylcarbamid
0,040 g Tetrahydroindolizin-2-carbonsäure (0,24 mmol) werden wie für Beispiel 69 beschrieben umgesetzt und durch Flashchromatographie (SiO2; CH2CI2-CH3OH:98-2) gereinigt.
Ausbeute: 49 mg (45%). Smp.: 64-66 0C; MS: m/z 448 (M+), 450 (M++2); IR (NaCI): 3329; 2940; 2863; 2822; 1627; 1243; 755. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.64-1.71 (m, 4H, CH2-CH2); 1.81-1.85 (m, 2H, H-7); 1.93-1.97 (m, 2H, H-6); 2.64 (t, J=6.8 Hz, 2H, CH2N); 2.75 (dd, J=6.4 Hz, 2H, H- 8); 2.78-2.85 (m, 4H, pip); 3.13-3.17 (m, 4H, pip); 3.42-3.46 (m, 2H, CH2NHCO); 3.94 (dd, J=6.0 Hz, 2H, H-5); 6.03 (br t, J=5.3 Hz, 1 H, NHCO); 6.06 (br s, 1 H, H-1); 6.98 (dd, J=1.7 Hz, J=7.7 Hz, 1 H, H-arom); 7.09 (d, J=1.9 Hz, 1 H, H-3); 7.15-7.20 (m, 2H, H-arom).
Beispiel 72: N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)bυtyl-1<yano-2-methyl-indolizin-3-ylcarbamid
Die nach Methode A7 erhaltene 1-Cyano-2-methylindolizin-3-carbonsäure (0,031 g (0,i9 mmol)) werden wie für Beispiel 69 beschrieben umgesetzt und durch
Flashchromatographie (SiO2; CH2CI2-CH3OH :98-2) gereinigt.
Ausbeute: 60 mg (71 %).
Smp.: 63-65 0C; MS: m/z 445 (M+); IR (NaCI): 3347; 2939; 2817; 2211 ; 1638; 1512; 1500;
1241 ; 1027; 750. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.64-1.76 (m, 4H1CH2-CH2); 2.48 (t, J=6.9 Hz, 2H, CH2N); 2.59-2.69 (m, 4H, pip); 2.63 (s, 3H, CH3); 2.98-3.07 (m, 4H, pip);
3.49-3.56 (m, 2H, CH2NHCO); 3.85 (S, 3H, OCH3); 6.29 (br t, J=3.5 Hz, 1 H, NHCO); 6.83-
6.93 (m, 4H, H-arom, H-6); 6.96-7.01 (m, 1 H, H-arom); 7.20 (ddd, J=1.0 Hz, J=6.8 Hz,
J=8.9 Hz,1 H, H-7); 7.59 (ddd, J=1.2 Hz, J=1.2 Hz, J=8.9 Hz, 1 H, H-8); 9.34 (ddd, J=1.0
Hz, J=1.0 Hz, J=7.2 Hz, 1 H, H-5).
Beispiel 73:
N-4-(4-Phenylpiperazin-1-yl)butylpyrazolo[1,5-a]pyridin-2-ylcarbamid
Zu 0,039 g in 6 ml trockenem Methylenchlorid gelöstem Pyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2- carbonsäure (0,24 mmol) werden 0,14 ml (0,84 mmol) trockenes DIPEA gegeben. Danach werden 0,042 g (0,13 mmol) in 0.5 ml trockenem DMF gelösten TBTU bei O0C langsam ∑ugetropft und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird erneut auf 0 0C gekühlt und eine Lösung von 0,065 g (0,28 mmol) 4-(4-Phenylpiperazin-1- yl)butylamin (hergestellt nach den Vorschriften für Amine des Typs C2) in 4 ml trockenem Methylenchlorid zugetropft. Nach 1 Stunde wird der Reaktionsansatz in mit Methylenchlorid verdünnt und mit gesättigter NaHCO3-Lösung sowie Wasser gewaschen. Nach Trocknung der organischen Phase mit MgSO4 wird das Lösungsmittel abgedampft und durch Flashchromatographie (SiO2; CH2CI2-CH3OH :98-2) gereinigt. Ausbeute: 64 mg (71 %) weißer Feststoff. Smp.: 164-166 0C; MS: m/z 377 (M+); IR (NaCI): 3380; 2936; 2819; 1655; 1633; 1547; 1503; 1241 ; 764; 749. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.68-1.75 (m, 4H, CH2-CH2); 2.47 (t, J=7.0 Hz, 2H, CH2N); 2.61-2.65 (m, 4H, pip); 3.20-3.25 (m, 4H, pip); 3.50-3.55 (m, 2H, CH2NHCO); 6.81-6.87 (m, 2H, H-arom, H-6); 6.91-6.94 (m, 2H, H-arom); 7.05 (d, J=0.9 Hz, 1 H, H-3); 7.13 (ddd, J=1.0 Hz, J=6.7 Hz, J=8.9 Hz, 1 H, H-5); 7.22-7.28 (m, 3H, H-arom, NHCO); 7.58 (br d, J=9.0 Hz, 1 H, H-4); 8.34 (br d, J=1.0 Hz, J=7.2 Hz, 1 H, H-7).
Beispiel 74: N-4-(4-(2-Mθthylphenyl)piperazin-1-yl)butylpyrazolo[1,5-a]pyridin-2-ylcarbamid
Synthese analog zu Beispiel 73. Ausbeute: 75 mg (80 %) gelblicher Feststoff.
Smp.: 99-1010C; MS: m/z 391 (M+); IR (NaCI): 3412; 2937; 2855; 2812; 1663; 1552; 1492;
1227; 1042; 764. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.66-1.77 (m, 4H, CH2-CH2); 2.32 (s,
3H, CH3); 2.50 (t, J=7.0 Hz, 2H, CH2N); 2.56-2.73 (m, 4H, pip); 2.94-3.03 (m, 4H, pip);
3.53-3.60 (m, 2H, CH2NHCO); 6.87 (dd, J=6.2 Hz, J=6.2 Hz, 1 H, H-6); 6.99 (dd, J=7.2 Hz, J=7.2 Hz, 1 H, H-5); 7.03-7.05 (m, 1 H, H-arom); 7.07 (br s, 1 H, H-3); 7.14-7.21 (m, 3H, H- arom); 7.31 (br t, J=5.7 Hz, 1 H, NHCO); 7.61 (br d, J=9.0 Hz, 1 H, H-4); 8.39 (br d, J=6.8
Hz, 1 H, H-7). 13C NMR (CDCI3, 90 MHz) δ (ppm): 162.2; 151.5; 148.1 ; 141.3; 132.6; 131.0;
128.4; 126.5; 123.6; 123.1 ; 119.3; 119.0; 113.5; 97.9; 58.1 ; 53.4; 51.7; 39.1 ; 27.6; 24.3;
17.8.
Beispiel 75:
N-4-(4-(2-Biphenyl)piperazin-1-yl)butylpyrazolo[1,5-a]pyridin-2-ylcarbamid
Synthese analog zu Beispiel 73. Ausbeute: 83 mg (71 %) farbloses Öl. MS: m/z 454 (M+). IR (NaCI): 3412; 3331 ; 2939; 2814; 1665; 1635; 1551 ; 1225; 1146; 1045; 741. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.56-1.68 (m, 4H, CH2-CH2); 2.36-2.39 (m, 6H, CH2N, pip); 2.86-2.89 (m, 4H, pip); 3.46-3.50 (m, 2H, CH2NHCO); 6.84 (ddd, J=1.1 ,Hz, J=6.8 Hz, J=6.8 Hz, 1 H, H-6); 7.01-7.07 fm, 3H, H-arom, H-3); 7.13 (dd, J=6.8 Hz, J=8.9 Hz, 1 H, H-5); 7.22-7.29 (m, 4H, H-arom I, NHCO); 7.37-7.40 (m, 2H, H-arom); 7.58 (d, J=8.9 Hz, 1 H, H-4); 7.61-7.63 (m , 2H, H-arom); 8.34 (d, J=6.4 Hz, 1 H, H-7).
N-4-(4-(2-Ethoxyphenyl)piperazin-1-yl)butylpyrazolo[1,5-a]pyridin-2-ylcarbamid
Synthese analog zu Beispiel 73.
Ausbeute: 24 mg (47 %) gelbes Öl.
Smp.: 118-120 0C; MS: m/z 422 (M+); IR (NaCI): 3411 ; 2935; 2815; 1663; 1552; 1500;
1241 ; 1043; 748. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.45 (t, J=6.9 Hz, 3H, 0-CH2-CH3); 1.66-1.75 (m, 4H, CH2-CH2); 2.53 (t, J=6.4 Hz, 2H, CH2N); 2.68-2.76 (m, 4H, pip); 3.09-
3.22 (m, 4H, pip); 3.50-3.56 (m, 2H, CH2NHCO); 4.06 (q, J=6.9 Hz, 2H, 0-CH2-CH3); 6.82-
6.86 (m, 2H, H-arom); 6.88-6.92 (m, 2H, H-arom, H-6); 6.94-6.98 (m, 1 H, H-arom); 7.05 (br s, 1 H, H-3); 7.12-7.15 (m, 1 H, H-5); 7.30 (br t, J=4.2 Hz, 1 H, NHCO); 7.58 (br d, J=9.1 Hz,
1 H, H-4); 8.36 (d, J=6.8 Hz, 1 H, H-7). 13C NMR (CDCI3, 90 MHz) δ (ppm): 162.2; 151.6; 148.1 ; 141.3; 141.2; 128.4; 123.6; 122.8; 121.0; 119.2; 118.2; 113.5; 112.6; 97.9; 63.6;
58.2; 53.5; 50.3; 39.1 ; 27.6; 24.1 ; 14.9.
Beispiel 77:
N-4-(4-(2-Benzyloxyphenyl)piperazin-1-yl)butylpyrazolo[1,5-a]pyridin-2-ylcarbamid
Synthese analog zu Beispiel 73.
Ausbeute: 86 mg (74 %) farbloses Öl.
MS: m/z 483 (M+). IR (NaCI): 3411 ; 2934; 2814; 1664; 1635; 1551 ; 1241 ; 1146; 1016;
750. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.64-1.74 (m, 4H, CH2-CH2); 2.46 (br t, J= 6.9 Hz, 2H, CH2N); 2.61 -2.67 (m, 4H, pip); 3.13-3.21 (m, 4H, pip); 3.50-3.55 (m, 2H1
CH2NHCO); 5.13 (s, 2H, -CIH2-O); 6.83 (ddd, J=1.3 Hz, J=6.9 Hz, J=6.9 Hz, 1 H, H-6); 6.93-
7.96 (m, 4H, H-arom-CH2); 7.05 (d, J=0.9 Hz, 1 H, H-3); 7.13 (ddd, J=1.0 Hz, J=6.7 Hz,
J=8.9 Hz, 1 H, H-5); 7.25-7.33 (m, 2H, H-arom-CH2, NHCO); 7.36-7.40 (m, 2H, H-arom);
7.43-7.46 (m , 2H, H-arom); 7.58 (d, J=8.9 Hz, 1 H, H-4); 8.35 (dd, J=1.1 Hz, J=7.0 Hz, 1 H1 H-7). Bsispiel 78: N^^^-MethylmercaptophθnyOpiperazin-i-yObutylpyra∑o^tS-apyήdin-Σ-ylcarbamid
Synthese analog zu Beispiel 73. Ausbeute: 72 mg (71 %) farbloses Öl.
Smp.: 50-52 °C;MS: m/z 423 (M+); IR (NaCI): 3412; 2940; 2816; 1664; 1636; 1552; 1519; 1259; 119; 1046; 752. 1H NMR (CDCI3, 360 MH∑) δ (ppm): 1.66-1.75 (m, 4 H, CH2-GH2); 2.41 (S, 3H, CH3); 2.55 (t, J=6.9 Hz, 2H, CH2N); 2.68-2.77 (m, 4H, pip); 3.03-3.10 (m, 4H, pip); 3.51-3.56 (m, 2H, CH2NHCO); 6.84 (ddd, J=1.4 Hz, J=6.8 Hz, J=6.8 Hz, 1 H, H-6); 7.03-7.06 (m 1 H, H-arom); 7.05 (d, J=0.7 Hz, 1 H, H-3); 7.07-7.12 (m, 3H, H-arom); 7.13 (ddd, J=1.1 Hz, J=6.8 Hz, J=8.9 Hz, 1H, H-5); 7.30 (br t, J=5.0 Hz, 1 H, NHCO); 7.58 (d, J=8.9 Hz, 1 H, H-4); 8.36 (dd, J=1.0 Hz, J=7.2 Hz, 1 H, H-7).
Beispiel 79: N-4-(4-(2-Fluorphenyl)piperazin- 1 -yl)butylpyrazolo[1,5-a]pyridin-2-ylcarbamid
Synthese analog zu Beispiel 73.
Ausbeute: 76 mg (80 %) weißer Feststoff.
Smp.: 98-100 0C; MS: m/z 395 (M+); IR (NaCI): 3414; 2940; 2853; 2819; 1664; 1636; 1552; 1501 ; 1239; 1039; 753. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.61-1.78 (m, 4H, CH2-CH2);
2.47 (t, J=7.0 Hz, 2H, CH2N); 2.61-2.67 (m, 4H1 pip); 3.10-3.16 (m, 4H, pip); 3.50-3.56 (m,
2H, CjH2NHCO); 6.84 (ddd, J=1.4 Hz, J=6.9 Hz, J=6.9 Hz, 1 H, H-6); 6.87-7.07 (m, 4H, H- arom); 7.05 (d, J=0.7 Hz, 1 H, H-3); 7.13 (ddd, J=1.1 Hz, J=6.8 Hz, J=8.9 Hz, 1 H, H-5);
7.28 (br t, J=5.9 Hz, 1 H, NHCO); 7.58 (br d, J=8.9 Hz, 1 H, H-4); 8.35 (br dd, J=1.1 Hz, J=7.0 Hz, 1 H, H-7). 13C NMR (CDCI3, 90 MHz) δ (ppm): 162.1 ; 155.8 (d, J=245,
Fluorphenyl); 148.1 ; 141.3; 140.2 (d, J=8.6 Hz, Fluorphenyl); 128.4; 124.4 (d, J=4.0 Hz,
Fiuorphenyl); 123.6; 122.3 (d, J=7.9 Hz, Fluorphenyl); 119.2; 118.5 (d, J=3.3 Hz,
Fluorphenyl); 116.1 (d, J=21 Hz, Fluorphenyl); 113.5; 97.9; 58.1 ; 55.6; 53.4; 50.5; 39.1 ;
27.6; 24.3.
Beispiel 80:
N-4-(4-(2-Trifluormethylphenyl)piperazin-1-yl)butylpyrazolo[1,5-a]pyridin-2-ylcarbamid
Synthese analog zu Beispiel 73. Ausbeute: 83 mg (78 %) farbloses Öl. MS: m/z 445 (M+). IR (NaCI): 3414; 3337; 2939; 2817; 1656; 1636; 1553; 1259; 1140; 1036; 766. 1H NMR (CDCI3, 360 iVlH∑) δ (ppm): 1.67-1.74 (m, 4H, CH2-CH2); 2.52 (br t, J= 6.7 Hz, 2H, CH2N); 2.55-2.60 (m, 4H, pip); 2.98-3.03 (m, 4H, pip); 3.51-3.56 (m, 2H, CH2NHCO); 6.84 (ddd, J=1.4 Hz, J=6.9 Hz, J=6.9 Hz, 1 H, H-6); 7.05 (d, J=0.7 Hz, 1 H, H- 3); 7.14 (ddd, J=1.1 Hz, J=6.8 Hz, J=8.9 Hz, 1 H, H-5); 7.18-7.23 (m, 1 H, H-arom); 7.29 (br t, J=4.7 Hz, 1 H, NHCO); 7.35-7.38 (m 1 H, H-arom); 7.47-7.52 (m, 1 H, H-arom I); 7.57-7.63 (m, 2H, H-arom, H-4); 8.36 (dd, J=0.9 Hz, J=7.0 Hz, 1 H, H-7).
Beispiel 81 : HA-(4-(2-Cyanopheny\)p\perazm-1-y\)buty\pyrazoio[1ß-a]pytid\n-2-y\carbam\d
Synthese analog zu Beispiel 73, wobei die Aminkomponente 4-(4-Phenylpiperazin-1- yl)butylamin nach den Vorschriften für Amine des Typs C1 hergestellt wurde. Ausbeute: 62 mg (64 %) farbloser Feststoff. Smp.:144-146 0C. MS: m/z 402 (M+). IR (NaCI): 3411 ; 2933; 2818; 2219; 1662; 1635;
1553; 1515; 1258; 1144; 1038; 761. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.62-1.75 (m, 4H, CH2-CH2); 2.49 (br t, J= 7.0 Hz, 2H, CH2N); 2.66-2.69 (m, 4H, pip); 3.24-3.27 (m, 4H, pip); 3.50-3.56 (m, 2H, CIH2NHCO); 6.84 (ddd, J=1.2 Hz, J=6.9 Hz, J=6.9 Hz, 1 H, H-6); 6.96- 7.01 (m, 2H, H-arom); 7.05 (d, J=0.9 Hz, 1 H, H-3); 7.14 (ddd, J=1.0 Hz, J=6.7 Hz, J=8.9 Hz, 1 H, H-5); 7.27 (br t, J=3.9 Hz, 1 H, NHCO); 7.44-7.49 (m 1 H, Phenyl); 7.54-7.57 (m, 1 H, H-arom); 7.58 (d, J=8.9 Hz, 1 H, H-4); 8.36 (dd, J=0.9 Hz, J=7.0 Hz, 1 H, H-7).
Beispiel 82:
N-4-(4-(2-Nitrophenyl)piperazin-1-yl)butylpyrazolo[1,5-a]pyridin-2-ylcarbamid
Synthese analog zu Beispiel 73.
Ausbeute: 61 mg (60 %) oranges Öl.
MS: m/z 422 (M+); IR (NaCI): 3410; 2935; 2818; 1635; 1553; 1516; 1341 ; 1231 ; 764; 752.
1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.60-1.78 (m, 4H, CH2-CH2); 2.47 (t, J=7.0 Hz, 2H, CH2N); 2.60-2.63 (m, 4H, pip); 3.08-3.12 (m, 4H1 pip); 3.50-3.55 (m, 2H, CH2NHCO); 6.84
(ddd, J=I .4 Hz, J=6.9 Hz, J=6.9 Hz, 1 H, H-6); 7.00-7.04 (m, 1 H, H-arom); 7.05 (d, J=0.9
Hz, 1 H, H-3); 7.11-7.16 (m, 2H, H-arom, H-5); 7.26 (br t, J=5.2 Hz, 1 H, NHCO); 7.42-7.48
(m, 1 H, H-arom); 7.57-7.60 (m, 1 H, H-arom); 7.74 (dd, J=1.6 Hz, J=7.9 Hz, 1 H, H-4); 8.36
(dd, J=0.9 Hz, J=7.Q Hz, .1 H, H-7). Beispiel 83: N-4-(4-(4-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butylpyrazolo[1,5-a]pyridin-2-ylcarbamid
Synthese analog zu Beispiel 73.
Ausbeute: 24 mg (47 %) weißer Feststoff.
Smp.: 152-154 0C; MS: m/z 407 (M+); IR (NaCI): 3356; 2928; 2853; 2816; 1653; 1634; 1550; 1512; 1243; 1033; 756. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.62-1.76 (m, 4H, CH2- CH2); 2.47 (t, J=6.8 Hz, 2H, CH2N); 2.60-2.66 (m, 4H, pip); 3.08-3.16 (m, 4H, pip); 3.49- 3.57 (m, 2H, CH2NHCO); 3.77 (s, 1 H, 0-CH3); 6.81 -6.85 (m, 3H, H-arom, H-6); 6.86-6.92 (m, 2H1 H-arom); 6.94-6.98 (m, 1 H, H-arom); 7.05 (d, J=0.9 Hz, 1 H, H-3); 7.13 (ddd, J=1.0 Hz, J=6.7 Hz, J=9.0 Hz, 1 H, H-5); 7.27 (br t, J=4.8 Hz, 1 H, NHCO); 7.58 (ddd, J=1.2 Hz, J=1.2 Hz, J=9.0 Hz, 1 H, H-4); 8.34 (br dd, J=1.1 Hz, J=7.0 Hz, 1 H, H-7). 13C NMR (CDCI3, 90 MHz) δ (ppm): 162.1 ; 153.8; 148.1 ; 145.8; 141.3; 128.4; 123.6; 119.3; 118.1 ; 114.4; 113.5; 97.9; 58.1 ; 55.6; 53.4; 50.5; 39.1 ; 27.6; 24.3.
Beispiel 84:
N^-ft-fS-Chlor-Σ-methoxyphenyOpipθrazin-i-yQbutylpyrazoloftS-apyridin^-ylcarbamid
Synthese analog zu Beispiel 73.
Ausbeute: 36 mg (68%) farbloses Öl.
MS: m/z 440 ((M+2)+), 442 ((M+4)+). IR (NaCI): 2929; 2853; 2819; 1663; 1635; 1250; 743. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.68-1.71 (m, 4H1CH2-CH2); 2.47 (t, J=7.0 Hz, 2H, CH2N); 2.61-2.64 (m, 4H, pip); 3.14-3.17 (m, 4H, pip); 3.50-3.55 (m, 2H, CH2NHCO); 3.86 (s, 3H, OCH3); 6.79 (dd, J=1.8 Hz, J=7.9 Hz, 1 H, H-arom); 6.84 (ddd, J=1.2 Hz, J=6.9 Hz, J=6.9 Hz, 1 H, H-6); 6.92-6.96 (m, 1 H, H-arom); 6.99 (dd, J=1.6 Hz, J=7.9 Hz, 1 H, H-arom); 7.05 (d, J=0.9 Hz, 1 H, H-3); 7.14 (ddd, J=1.1 Hz, J=6.8 Hz, H=8.9 Hz, 1 H, H-5); 7.29 (br t, J=4.8 Hz, 1 H, NHCO); 7.58 (br d, J=8.9 Hz, 1 H, H-4); 8.35 (br dd, J=1.1 Hz, J=7.0 Hz, 1 H, H-7). 13C NMR (CDCI3, 90 Mhz) δ (ppm): 162.4; 148.8; 141.4; 128.4; 124.8; 123.7; 119.3; 117.3; 113.6; 97.8; 59.3; 57.8; 53.4; 49.2; 38.6; 27.4; 21.0.
Beispiel 85:
N-4-(4-(2,3-Dimethylphenyl)piperazin-1-yl)butylpyrazolo[1,5-a]pyridin-2-ylcarbamid
Synthese analog zu Beispiel 73.
Ausbeute: 75 mg (77 %) weißer Feststoff. Smp: 140-143 0C. MS: m/z 405 (M+). IR (NaCI): 3410; 2926; 2853; 1658; 1634; 1553; 1241 ; 1145; 769. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.67-1.74 (m, 4H, CH2-CH2); 2.21 (s, 3H, CH3); 2.26 (s, 3H, CH3); 2.51 (br t, J= 7.0 Hz, 2H, CH2N); 2.62-2.72 (m, 4H, pip); 2.93- 2.94 (m, 4H, pip); 3.52-3.54 (m, 2H, CH2NHCO); 6.84 (ddd, J=1.2 Hz, J=6.9 Hz, J=6.9 Hz, 1 H, H-6); 6.85-7.92 (m, 2H, H-arom); 7.05-7.07 (m, 2H, H-arom, H-3); 7.14 (ddd, J=0.8 Hz, J=6.8 Hz, J=8.7 Hz, 1 H, H-5); 7.29 (br t, J=4.9 Hz, 1H, NHCO); 7.58 (d, J=9.1 Hz, 1 H, H- 4); 8.36 (dd, J=0.8 Hz, J=6.8 Hz, 1 H, H-7).
NA-(4-(2ß-Dihydrobenzofuran-7-yl)pipera∑in-1-yl)butylpyra∑olo[1ß-a]pyήdin-2-ylcarbamid
Synthese analog zu Beispiel 73, wobei die Aminkomponente 4-(4-(2,3-Dihydrobenzofuran- 7-yl)piperazin-1-yl)butylamin nach den Vorschriften für Amine des Typs C3 hergestellt wurde. Ausbeute: 72 mg (71 %) farbloses Öl.
Smp.: 60-62 0C. MS: m/z 419 (M+). IR (NaCI): 3411 ; 2939; 2817; 1662; 1636; 1553; 1256; 1146; 1012; 753. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.66-1.73 (m, 4H, CH2-CH2); 2.54 (t, J= 6.8 Hz, 2H, CH2N); 2.69-2.74 (m, 4H, pip); 3.17-3.22 (m, 6H, 0-CH2-CH2 , pip); 3.49- 3.55 (m, 2H, CH2NHCO); 4.59 (t, J=8.9 Hz, 2H1 0-CJH2-CH2); 6.68-6.70 (m, 1 H, H-arom); 6.77-6.87 (m, 3H, H-arom, H-6); 7.04 (d, J=0.9 Hz, 1 H, H-3); 7.13 (ddd, J=1.0 Hz, J=6.8 Hz, J=8.9 Hz, 1 H, H-5); 7.29 (br t, J=5.0 Hz, 1 H, NHCO); 7.58 (d, J=8.9 Hz, 1 H, H-4); 8.36 (dd, J=0.9 Hz, J=7.0 Hz, 1 H, H-7).
Beispiel 87: N-4-(Chmman-8-yl)piperazin- 1 -yl)butylpyrazolo[1 ,5-a]pyridin -2-ylcarbamid
Synthese analog zu Beispiel 73, wobei die Aminkomponente 4-(4-(Chroman-8- yl)piperazin-1 -yl)butylamin nach den Vorschriften für Amine des Typs C3 hergestellt wurde. Ausbeute: 40 mg (38 %) farbloses Öl.
MS: m/z 434 (M+). IR (NaCI): 3397; 2926; 2853; 1634; 1556; 1259; 750. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.70-1.78 (m, 4H, CH2-CH2); 1.97-2.02 (m, 2H, 0-CH2-CH2-CH2); 2.60- 2.65 (m, 2H, CH2N); 2.79 (t, J= 6.4 Hz, 2H, 0-CH2-CH2-CM2); 2.80-2.87 (m, 4H, pip); 3.14- 3.20 (m, 4H, pip); 3.51-3.54 (m,2H, PJH2NHCO); 4.24-4.26.(m,.2H, .0-ClH2-CH2-CH2); 6,72- 6.78 (m, 3H, H-arom); 6.85 (ddd, J=6.8 Hz, J=6.8 Hz, J=1.1 Hz, 1 H, H-6); 7.05 (br s, 1 H, H-3); 7.14 (ddd, J=0.8 Hz, J=6.8 Hz, J=8.7 Hz, 1 H, H-5); 7.31 (br t, J=5.3 Hz, 1 H, NHCO); 7.58 (d, J=9.0 Hz, 1 H, H-4); 8.37 (dd, J=0.8 Hz, J=7.2 Hz, , 1 H, H-7).
Beispiel 88: N-4-(4-(2,4-Dimθthoxyphenyl)piperazin-1-yl)butylpyrazolo[1,5-a]pyridin-2-ylcarbarnid
Synthese analog zu Beispiel 73.
Ausbeute: 74 mg (71 %) farbloses Öl.
MS: m/z 437 (M+); IR (NaCI): 3412; 2937; 2817; 1662; 1635; 1552; 1509; 1257; 1208; 1034; 750. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.68-1.74 (m, 4H, CH2-CH2); 2.53 (t, J=4.4 Hz, 2H, CH2N); 2.68-2.76 (m, 4H, pip); 3.04-3.11 (m, 4H, pip); 3.50-3.55 (m, 2H, CM2NHCO); 3.77 (s, 3H, OCH3); 3.83 (s, 3H1 OCH3); 6.40-6.43 (m, 1 H, H-arom); 6.47-6.48 (m, 1H, H-arom); 6.82-6.87 (m, 2H, H-arom, H-6); 7.05 (d, J=0.7 Hz, 1 H, H-3); 7.13 (ddd, J=1.0 Hz, J=6.8 Hz, J=8.9 Hz, 1 H, H-5); 7.28 (br t, J=5.2 Hz, 1 H, NHCO); 7.58 (d, J=9.0 Hz, 1 H, H-4); 8.36 (dd, J=0.9 Hz, J=7.0 Hz, 1 H, H-7).
Beispiel 89:
N-5-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)pentylA,5ß JΛetrahydropyrazo\o[1 ,5-a]pyήci\n-2- ylcarbamid
Synthese analog zu Beispiel 39.
Ausbeute: 40 mg (78%).
MS: 426 m/z (M+); 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.37-1.46 (m, 2H, CH2-CH2-CH2);
1.52-1.67 (m, 4H, CM2-CH2-CH2); 1.82-1.89 (m, 2H, H-5); 2.01-2.08 (m, 2H, H-6);2.41 (t, J=7.7 Hz, 2H, CH2N); 2.61 -2.68 (m, 4H, pip); 2.81 (t, J=6.4 Hz, 2H, H-4); 3.06-3.13 (m, 4H, pip); 3.38-3.45 (m, 2H, CH2NHCO); 3.86 (s, 3H, CH3O); 4.09-4.16 (m, 2H, H-7); 6.49 (s,
1 H, H-3), 6.81-7.01 (m, 5H, H-arom, NHCO).
Beispiel 90: N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)pipθrazin-1-yl)bυtyl-6-chlonmidazo[1,2-a]pyridin-2-ylcarbamid
Von Ambinter, Paris (F) erworbene 0,024 g 6-Chlorimidazo[1 ,2-a]pyridin-2-carbonsäure (0,12 mmol) werden in 4 ml trockenem Methylenchlorid gelöst und 0,07 ml (0,42 mmol) trockenes DIPEA zugegeben. Anschließend werden 0,042 g (0,13 mmol) in 0.5 ml _ trockenem DMF gelöstes TBTU bei 0° C langsam zugetropft und 30 Minuten bei
Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird erneut auf 0 0C gekühlt und eine Lösung von 0,034 g (0,13 mmol) 4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butylamin in 4 ml trockenem Methylenchlorid zugetropft. Nach 1 Stunde rühren wird der Reaktionsansatz mit Methylenchlorid verdünnt und mit gesättigter NaHCO3-Lösung sowie Wasser gewaschen. Nach Trocknung der organischen Phase mit MgSO4 wird das Lösungsmittel abgedampft und durch Flashchromatographie (SiO2; CH2Cl2-CH3OH:98-2) gereinigt. Ausbeute: 40 mg (76 %) weißer Feststoff.
Smp.: 116-119 0C; MS: m/z 441 (M+); IR (NaCI): 3404; 2939; 2819; 1658; 1567; 1499; 1241 ; 1027; 751. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.61-1.73 (m, 4H1CH2-CH2); 2.47 (t, J=7.0 Hz, 2H, CH2N); 2.63-2.71 (m, 4H, pip); 3.07-3.15 (m, 4H, pip); 3.48-3.53 (m, 2H, CH2NHCO); 3.86 (s, 3H, OCH3); 6.84-7.01 (m, 4H1 H-arom); 7.20 (dd, J=1.9 Hz, J=9.7 Hz, 1 H, H-7); 7.46 (br t, J=5.9 Hz, 1 H, NHCO); 7.49 (ddd, J=0.7 Hz, J=0.7 Hz, J=9.7 Hz, 1 H, H-8); 8.09 (d, J=0.7 Hz, 1 H, H-3); 8.20 (dd, J=0.9 Hz, J=2.0 Hz, 1 H, H-5). 13C NMR (CDCI3, 90 MHz) δ (ppm): 162.2; 152.3; 142.8; 141.4; 141.2; 127.5; 124.2; 122.9; 121.7; 121.0; 118.5; 114.3; 111.3; 58.2; 55.4; 53.5; 50.6; 39.1 ; 27.7; 24.3.
Beispiel 91 : N-^^Σ^-DichlorphenyOpiperazin-i-yObutyl-β-chlorimidazoli.Σ-alpyridin-Σyl-carbamid
Synthese analog zu Beispiel 90. Ausbeute: 77 mg (67 %) weißer Feststoff.
Smp.: 135-135 0C; MS: m/z 480 (M+); 482 (M++2); IR (NaCI): 3401 ; 2930; 2820; 1655;
1567; 1449; 1241 ; 732. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.68-1.75 (m, 4H1CH2-CH2);
2.54 (t, J=7.2 Hz, 2H, CH2N); 2.67-2.76 (m, 4H, pip); 3.09-3.15 (m, 4H, pip); 3.52-3.56 (m,
2H, CH2NHCO); 6.97 (dd, J=1.9 Hz, J=7.2 Hz, 1 H, H-arom); 7.14-7.18 (m, 2H, H-arom); 7.23 (dd, J=1.9 Hz, J=9.4 Hz, 1 H, H-7); 7.50 (br t, J=5.7 Hz, 1 H, NHCO); 7.51 (d, J=9.8
Hz, 1 H, H-8); 8.13 (br s, 1 H, H-3); 8.22 (d, J=1.1 Hz, 1 H, H-5).
Beispiel 92:
N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butyl-6<hlor-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3- ylcarbamid
Von Butt Park Ltd., Camelford (UK) erworbene 0,025 g 6-Chlor-2-methylimidazo[1 ,2- a]pyridin-3-carbonsäure (0,12 mmol) werden in 4 ml trockenem Methylenchlorid gelöst und 0,07 ml (0,42 mmol) trockenes DIPEA zugegeben. Anschließend werden 0,042 g (0,13> mmol) in 0.5 ml trockenem DMF gelöstes TBTU bei 0° C langsam zugetropft und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird erneut auf 0 0C gekühlt und eine Lösung von 0,034 g (0,13 mmol) 4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butylamin in 4 ml trockenem Methylenchlorid zugetropft. Nach 1 Stunde wird der Reaktionsansatz mit Methylenchlorid verdünnt und mit gesättigter NaHCO3-Lösung sowie Wasser gewaschen. Nach Trocknung der organischen Phase mit MgSO4 wird das Lösungsmittel abgedampft und durch Flashchromatographie (SiO2; CH2CI2-CH3OH:98-2) gereinigt. Ausbeute: 45 mg (82%).
Smp.: 118-120 0C; MS: m/z 455 (M+); IR (NaCI): 2937; 2818; 1635; 1594; 1498; 1241 ; 1028; 751. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.66-1.77 (m, 4H1CH2-CH2); 2.50 (t, J=6.9 Hz, 2H, CH2N); 2.65-2.73 (m, 4H, pip); 2.70 (s, 3H, CH3); 3.04-3.11 (m, 4H, pip); 3.52-3.56 (m, 2H, CH2NHCO); 3.85 (s, 3H, OCH3); 6.15 (br t, J=4.9 Hz, 1 H1 NHCO); 6.84-6.86 (m, 1H, H-arom); 6.88-6.91 (m, 2H, H-arom); 6.95-7.01 (m, 1H, H-arom); 7.28 (dd, J=9.4 Hz, J=1.9 Hz, 1 H, H-7); 7.49 (d, J=9.4 Hz, 1 H, H-8); 9.45 (d, J=1.1 Hz, 1 H, H-5). 13C NMR (CDCI3, 90 MHz) δ (ppm): 161.3; 152.3; 145.5; 144.2; 141.2; 128.1; 126.0; 123.0; 121.4; 121.0; 118.2; 116.7; 116.2; 111.2; 58.1 ; 55.3; 53.4; 50.4; 39.5; 27.8; 24.3; 16.6.
Beispiel 93: N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)pipera∑in-1-yl)butylimiäazo[1,2-a]pyridin-6-ylcarbamid
0,020 g lmidazo[1 ,2-a]pyridin-6-carbonsäure (0,12 mmol) werden in 4 ml trockenem , Methylenchlorid gelöst und 0,07 ml (0,42 mmol) trockenes DIPEA zugegeben.
Anschließend werden 0,042 g (0,13 mmol) in 0.5 ml trockenem DMF gelöstes TBTU bei 0°C langsam zugetropft und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird erneut auf 0 0C gekühlt und eine Lösung von 0,034 g (0,13 mmol) A- (4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butylamin in 4 ml trockenem Methylenchlorid zugetropft. Nach 1 Stunde wird der Reaktionsansatz mit Methylenchlorid verdünnt und mit gesättigter NaHCO3-Lösung sowie Wasser gewaschen. Nach Trocknung der organischen Phase mit MgSO4 wird das Lösungsmittel abgedampft und durch Flashchromatographie (SiO2; CH2CI2-CH3OH :98-2) gereinigt. Ausbeute: 5 mg (10 %) gelbes Öl. MS: m/z 408 (M+); IR (NaCI): 2933; 2826; 1656; 1553; 1500; 1241 ; 1027; 750. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.68-1.76 (m, 4H1CH2-CH2); 2.52 (t, J=6.6 Hz, 2H, CH2N); 2.67-2.74 (m, 4H, pip); 3.05-3.15 (m, 4H, pip); 3.49-3.52 (m, 2H, CH2NHCO); 3.85 (s, 3H1 OCH3); 6.84-6.93 (m, 3H, H-arom); 6.97-7.02 (m, 1 H, H-arom); 7.04 (br t, J=6.4 Hz, 1 H, NHCO); 7,44 (dd, J=1.5 Hz, J=9.4 Hz, 1 H, H-3); 7.61 (d, J=9.4 Hz, 1 H, H-2); 7.65 (br s, 1 H, H-7); 7.69 (d, J=1.1 Hz, 1 H, H-8); 8.82 (br s, 1 H, H-5). Beispiel 94: N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)butyl[1,2A]triazolo[1,5-a]pyrM^
0,01 g [1 ,2,4]Triazolo[1 ,5-a]pyridin-2-carbonsäure (0,06 mmol) werden in 3 ml trockenem Methylenchlorid gelöst und 0,035 ml (0,12 mmol) trockenes DIPEA zugegeben.
Anschließend werden 0,022 g (0,07 mmol) in 0.5 ml trockenem DMF gelöstes TBTU bei 00C langsam zugetropft und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird erneut auf 0 0C gekühlt und eine Lösung von 0,03 g (0,1 mmol) 4-(4- (2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)butylamin in 4 ml trockenem Methylenchlorid bei 0 0C zugetropft. Nach 1 Stunde wird der Reaktionsansatz mit Methylenchlorid verdünnt und mit gesättigter NaHGO3-Lösung sowie Wasser gewaschen. Nach Trocknung der organischen Phase mit MgSO4 wird das Lösungsmittel abgedampft und durch Flashchromatographie (SiO2; CH2CI2-CH3OH:97-3) gereinigt. Ausbeute: 20 mg (74%) weißer Feststoff. Smp.: 134-135 0C; MS: m/z 446 ((M+2)+), 448 ((M+4)+). IR (NaCI): 2941 ; 2820; 1676;
1637; 1241 ; 734. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.67-1.77 (m, 4H1CH2-CH2); 2.55 (t, J=7.0 Hz, 2H, CH2N); 2.69-2.75 (m, 4H, pip); 3.10-3.14 (m, 4H, pip); 3.56-3.61 (m, 2H, CjH2NHCO); 6.96-6.99 (m, 1 H, H-6); 7.10-7.17 (m, 3H, H-arom); 7.60-7-66 (m, 2H, H-7, NHCO); 7.77-7.80 (m, 1 H, H-8); 8.66-8.69 (m, 1 H, H-5).
Beispiel 95: N-^μ-iZß-Dichlorphenytypiperazin-i-yOpyrazololi.δ-blpyridazin-Z-ylcarbamid
0,019 g Pyrazolo[1 ,5-£>]pyridazin-2-carbonsäure (0,12 mmol) werden in 5 ml trockenem Methylenchlorid gelöst und 0,07 ml (0,42 mmol) trockenes DIPEA zugegeben.
Anschließend werden 0,042 g (0,13 mmol) in 0.5 ml trockenem DMF gelöstes TBTU bei O0C langsam zugetropft und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird erneut auf 0 0C gekühlt und eine Lösung von 0,085 g (0,28 mmol) 4- (4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)butylamin in 4 ml trockenem Methylenchlorid bei 0 0C zugetropft. Nach 1 Stunde wird der Reaktionsansatz mit Methylenchlorid verdünnt und mit gesättigter NaHCO3-Lösung sowie Wasser gewaschen. Nach Trocknung der organischen Phase mit MgSO4 wird das Lösungsmittel abgedampft und durch Flashchromatographie (SiO2; CH2CI2-CH3OH :97-3) gereinigt. Ausbeute: 39 mg (72%) weißer Feststoff. Smp.: 122-124 0C; MS: m/z 446 ((M+2)+), 448 ((M+4)+). IR (NaCI): 2934; 2821 ; 1656;
1242; 725. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.69-1.74 (m, 4H1CH2-CH2); 2.59 (t, J=6.9 Hz, 2H, CH2N); 2.74-2.80 (m, 4H, pip); 3.11-3.16 (m, 4H, pip); 3.51-3.57 (m, 2H, CIH2NHCO); 6.98 (dd, J=2.5 Hz, J=7.0 Hz, 1H, H-arom); 7.05 (dd, J=4.5 Hz, J=9.1 Hz, 1 H, H-5); 7.13-7.16 (m, 2H, H-arom); 7.19 (s, 1H, H-3); 7.47 (br t, J=5.4 Hz, 1H, NHCO); 8.03 , J=2.0 Hz, J=9.1 Hz, 1 H, H-4); 8.36 (dd, J=1.9 Hz, J=4.4 Hz, 1 H, H-6).
Beispiel 96: N-^i^i∑-Methoxyphenyljpiperazin-i-yljbυtyl-β-chloήmidazoli^-bJpyridazin-Z-ylcarbamid
Von Maybriüge, Tintangel (UK) erworbene 0,047 g 6-Chlorimidazo[1 ,2-öJpyridazin-2- carbonsäure (0,24 mmol) werden in 6 ml trockenem Methylenchlorid gelöst und 0,14 ml (0,84 mmol) trockenes DIPEÄ zugegeben. Anschließend werden 0,084 g (0,26 mmol) in 0.5 ml trockenem DMF gelöstes TBTU bei 00C langsam zugetropft und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird auf 0 0C gekühlt und eine Lösung von 0,071 g (0,27 mmol) 4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1 -yl)butylamin in 4 ml trockenem Methylenchlorid zugetropft. Nach 1 Stunde wird der Reaktionsansatz mit Mthylenchlorid verdünnt und mit gesättigter NaHCO3-Lösung sowie Wasser gewaschen. Nach Trocknung der organischen Phase mit MgSO4 wird das Lösungsmittel abgedampft und durch Flashchromatographie (SiO2; CH2CI2-CH3OH:98-2) gereinigt. Ausbeute: 82 mg (77%). Smp.: 120-123 0C; MS: m/z 442 (M+); IR (NaCI): 3407; 2931 ; 2851 ; 2817; 1655; 1499;
1241 ; 1028; 751. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.64-1.74 (m, 4H1CH2-CH2); 2.50 (t, J=7.0 Hz, 2H, CH2N); 2.65-2.73 (m, 4H, pip); 3.09-3.17 (m, 4H, pip); 3.49-3.55 (m, 2H, CIH2NHCO); 3.86 (s, 3H, OCH3); 6.84-7.02 (m, 4H, H-arom); 7.11 (d, J=9.5 Hz, 1 H, H-8); 7.48 (brt, J=5.3 Hz, 1 H, NHCO); 7.84 (d, J=9.5 Hz, 1 H, H-7); 8.43 (d, J=0.7 Hz, 1 H, H-3).
Beispiel 97:
N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butyl-6-chlor-2-phenylimidazo[1,2-b]pyridazin-3- ylcarbamid
Von Butt Park Ltd., Camelford (UK) erworbene 0,033 g 6-Chlor-2-phenylimidazo[1 ,2- b]pyridazin-3-carbonsäure (0,12 mmol) werden in 4 ml trockenem Methylenchlorid gelöst und 0,07 ml (0,42 mmol) trockenes DIPEA zugegeben. Anschließend werden 0,042 g (0,13 mmol) in 0.5 ml trockenem DMF gelöstes TBTU bei 0° C langsam zugetropft und 30 Minuten bei Raumtemperatur_gerührt. Die Reaktionslösung wird erneut auf 0 0C gekühlt und eine Lösung von 0,034 g (0,13 mmol) 4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1 -yl)butylamin in 4 ml trockenem Methylenchlorid zugetropft. Nach 1 Stunde wird der Reaktionsansatz mit Methylenchlorid verdünnt und mit gesättigter NaHCO3-Lösung sowie Wasser gewaschen. Nach Trocknung der organischen Phase mit MgSO4 wird das Lösungsmittel abgedampft und durch Flashchromatographie (SiO2; GH2GI2-GH3OH:98-2) gereinigt. Ausbeute: 41 mg (66 %) weißer Feststoff.
Smp.: 58-62 0C; MS: m/z 518 (M+), 520 (M+2)+; IR (NaCI): 3348; 2929; 2816; 1656; 1554; 1499; 1241 ; 1027; 751. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.66-1.74 (m, 4H1CH2-CH2); 2.41-2.50 (m, 2H1 CH2N); 2.58-2.66 (m, 4H, pip); 2.98-3.09 (m, 4H, pip); 3.53-3.60 (m, 2H, CH2NHCO); 3.85 (s, 3H, OCH3); 6.82-6.93 (m, 4H, H-arom); 6.96-7.01 (m, 1H, H-arom); 7.21 (d, J=9.4 Hz, 1 H, H-8); 7.35-7.48 (m, 3H, H-arom); 7.89-7.95 (m, 2H, H-arom); 8.01 (d, J=9.4 Hz, 1 H, H-7); 8.51 (br t, J=4.8 Hz, 1 H, NHCO); 8.58 (br t, J=5.3 Hz1 1 H,
ERSTELLUNG VON SUBSTANZBIBLIOTHEKEN DURCH FESTPHASENUNTERSTÜTZTE SYNTHESE:
Die Erstellung einer Substanzbibliothek von Dopaminrezeptor-affinen Liganden durch festphasenunterstützte Synthese basiert auf Methoden, die in unserer Arbeitsgruppe ' entwickelt wurden und bereits beschrieben sind (Löber, S., et al. Org. Lett. 2003, 5, 1753- 1755). Grundlage dieser Arbeit ist die Entwicklung neuartigen BAL-Linker, die zur Synthese des FIMT-Harzes (Formyl-Indolyl-Methyl-Triazol) führte. Mit Hilfe dieses funktionalisierten Polystyrols konnten zwei Bibliotheken (Bibliothek 1 und Bibliothek 2) potenter Liganden synthetisiert werden:
Figure imgf000085_0001
Nachfolgend sind die einzelnen Reaktionsschritte der festphasenunterstützten Synthese von N-(ω-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)alkylheteroarylcarbamiden (Bibliothek 1 mit Beispiel 6-9, 18-21 , 24-27, 31-38, 41-44) beschrieben.
Figure imgf000086_0001
Beispiel 6-9, 18-21 , 24-27, 31-38, 41 -44
Analog dieser Synthesesequenz wurden in Bibliothek 2 die Verbindungen Beispiel 13 sowie Beispiel 50-68 hergestellt.
H©rst@llung der polymergebund©n©n Verbindung D2 (Schritt 1): Polymergebundenes ω-(4-(2,3-Dichlorphenyl)pipera∑in-1-yl)alkylamin
0,100 g (1.043 mmol/g) FIMT-Harz (D1), 4 eq NaBH(AcO)3 und eine Lösung von 4 eq der Aminkomponent in 5 ml trockenem Methylenchlorid werden 24 Stunden bei
Raumtemperatur in einem Teflon-Reaktionsgefäß (PLS Organic Synthesiser; Rotation: 320/min) geschüttelt. Danach wird das Harz abfiltriert und je 3x folgenden Waschschritten unterworfen: Methanol, Methanol-0,1 N HCl (9-1), Triethylamin (2%-ig in Methylenchlorid) und Methylenchlorid. Das Harz wird nach dem letzten Waschvorgang im Zuge der Filtration getrocknet.
Herstellung der polymergebundenen Verbindung 03 (Schritt 2): Polymergebundenes N-(ω-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-y)lalky)heteroarencarbamid
Das erhaltene Harz wird in 5 ml Methyienchlorid-DMF:9-1 suspendiert und mit 4 Eq Säure, 4 eq HOAt sowie 4.5 eq N.N'-Diisopropylcarbodiimid versetzt. Der Reaktionsansatz wird 48 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt, danach wird abfiltriert und je 3x gewaschen mit DMF, Methanol sowie Dichlormethan und nach dem letzten Waschschritt in der Fritte getrocknet.
Abspaltung der polymergebundenen Zielverbindungen Beispiel 6-9, 18-21, 24-27, 31-
38, 41 -44 sowie 13 und 50-68 (Schritt 3):
N-(ω-(4-(2, 3-Dichlorphenyl)piperazin- 1 -y)lalky)heteroarencarbamid
Das erhaltene Harz wird mit 5 ml einer Lösung von 2%-iger Trifluoressigsäuren in
Methylenchlorid versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Harz wird filtriert, je 2x mit 3 ml Methanol und anschließend Methylenchlorid gewaschen. Filtrat und Waschflüssigkeiten werden vereint, die Lösungsmittel evapuriert und dabei das Produkt erhalten.
Charakterisierung der festphasensynthetisierten Substanzen: Die analytische Überprüfung der durch festphasenunterstützte Synthese erhaltenen Produkte erfolgte durch LC/MS-Analytik an einem Chromatographiesystem der Firma Agilent (Binary Gradient System in Kombination mit der ChemStation Software) und der massenspektrometrischen Bestimmung mit Hilfe eines Bruker Esquire 2000 ion-trap- Massenspektrometers (Ionisierung in einer APCI-Quelle).
Die chromatographische Trennung wurde durchgeführt auf einer Zorbax SB-C18-Säule (4.6 mm ID x 250 mm, 5 μm) mit einem Fließmittelsystem MeOH/0.1 N aq.HCO2H im Gradienten von 50/50 auf 90/10 bei einer Fiussrate von 0.5 ml/min. Die Detektion erfolgte mittels Agilent UV/VIS-Detektor bei 254 nm.
VERBINDUNGEN DER SUBSTÄNΣBIBLIOTHEKEN 1 und 2:
Alle Verbindungen der Substanzbibliotheken 1 und 2 wurden wie oben besprochen analytisch charakterisiert und in einem biologischen Screeningverfahren untersucht. Die vielversprechendsten Testverbindungen wurden anschließend einer detaillierten spektroskopischen Untersuchung unterworfen und durch weitergehende Rezeptorbindungsversuche charakterisiert.
VERBINDUNGEN VON BIBLIOTHEK 1 :
Beispiel 6:
N-2-(4-(2ß-Dichloφhenyl)piperazin-1-yl)ethylpyrazolo[1,5-a]pyridin-2-ylcarbamid
Molekulargewicht (MG) (berechnet): 418,33; Masse (MS) (gefunden): 418,7 (M+1); Retentionszeit (TR in [min]) : 11 ,2.
Beispiel 7: N-3-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)propylpyrazolo[1,5-a]pyridin-2-ylcarbamid
MG (ber): 432,36; MS (gef): 432,4; TR: 12,0 min.
Beispiel 8: N-^μ-fäS-DichlorphenyOpiperazin-i-yObutylpyrazolottS-afryridin-Σ-ylcarbamid Trifluoressigsäuresalz
MG (ber): 446,68; MS (gef): 446,5; TR: 6,1 min. IR (NaCI): 3410, 3318, 2954, 2849, 1778, 1670, 1635, 1555, 1514, 1452, 1198. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.74-1.80 (m, 2H, CH2-CH2-NpJp); 1.89-1.95 (m, 2H, CONH- CH2CH2); 3.06-3.12 (m, 2H, CH2NpIp); 3.20-3.41 (m, 6H, pip); 3.52-3.58 (m, 2H, CH2NHCO); 3.69-3.72 (m, 2H, pip); 5.30 (br s, 1 H, HNpip); 6.86-6.89 (m, 1 H, Phenyl); 6- 97-7.00 (m, 1 H, H-6), 7.05 (s, 1 H, H-3); 7.14-7.27 (m, 3H, Phenyl, H-5), 7.42 (s, 1 H, HNCO), 7.60 (d, J=8.2 Hz, 1 H, H-4), 8.49 (d, J=6.7 Hz, 1 H, H-7).
N-5-(4-(2ß-Dich\oφhenyi)p\peraz\n-1-y\)penty\pyrazo\o[^ß-a]pyr\d\n-2-y\carbam\d Trifluoressigsäuresal∑
MG (ber): 460,41 ; MS (gef): 460,0; TR: 9,1 min.
IR (NaCI): 3407, 3326, 2948, 1773, 1671 , 1558, 1514, 1451 , 1199. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.46-1.54 (m, 2H, CH2CH2CH2); 1.67-1.75 (m, 2H, CH2-CH2-NpJp); 1.84-
1.93 (m, 2H, CH2NpJp); 3.04-3.13 (m, 4H, CONH-CH2CIH2, pip); 3.28-3.42 (m, 4H, pip);
3.49-3.54 (m, 2H, CH2NHCO); 3.70-3.74 (m, 2H, pip); 6.24 (br s, 1 H, HNpip); 6.86-6.89 (m,
1 H, Phenyl); 6-97-7.00 (m, 1 H, H-6), 7.06 (s, 1 H, H-3); 7.13-7.26 (m, 3H, Phenyl, H-5),
7.30 (S1 1 H, HNCO), 7.60 (d, J=7.8 Hz, 1 H, H-4), 8.39 (d, J=6.4 Hz, 1 H, H-7).
Beispiel 18:
N-Σ-μ-ßß-Dichlorphenyljpiperazin-i-yljethylpyrazololiß-alpyridin-S-ylcarhamiü
MG (ber): 418,33; MS (gef): 418,7; TR: 11,0 min.
Beispiel 19: N-S-i^i∑ß-Dichlorphenyήpiperazm-i-yOpropylpyrazololiß-aJpyridin-S-ylcarbamid
MG (ber): 432,36; MS (gef): 432,2; TR: 8,4 min.
Beispiel 20: N-^iA-i∑ß-Dichlorphenyljpiperazin-i-yljbutylpyrazololi.δ-aJpyridin-S-ylcarbamid
MG (ber): 446,68; MS (gef): 446,1 ; TR: 6,5 min. . Beispiel 21 : N-5-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)pθntylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-ylcarbamid
MG (ber): 460,41 ; MS (gef): 460,1 ; TR: 14,3 min.
N-2-(4-(2, 3-Dichlorphenyl)pipera∑in- 1 -yl)ethylpyrazolo[1,5-a]pyridin-5-ylcarbamid
MG (ber): 418,33; MS (gef): 418,5; TR: 11 ,0 min.
Beispiel 25: N-S-fö-fΣß-Dichlorphenyljpiperazin-i-yOpropylpyrazolottδ-aJpyridin-δ-ylcarbamid
MG (ber): 432,36; MS (gef): 431 ,9; TR: 9,9 min.
Beispiel 26:
N^-ft-ßß-DichlorphenylΪpipera∑in-i-yQbutylpyrazoloftδ-apyridin-δ-ylcarbamid Trifluoressigsäuresalz
MG (ber): 446,68; MS (gef): 446,0; TR: 9,8 min.
IR (NaCI): 3325, 2961 , 2851 , 1779, 1671 , 1631 , 1548, 1452, 1201. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.74-1.85 (m, 2H, CH2CH2NpIp); 1.95-2.06 (m, 2H, CONHCH2CH2); 3.03- 3.12 (m, 2H, CH2NpJp); 3.14-3.23 (m, 2H, pip); 3.28-3.44 (m, 4H, pip); 3.51-3.70 (m, 4H, CH2NHCO, pip); 6.70 (br s, 1 H1 HNpip); 6.97-6.99 (m, 1 H, H-3); 6.99-7.01 (m, 1 H, Phenyl); 7.17-7.23 (m, 2H, Phenyl); 7.24-7.26 (m, 1 H, H-6), 7.65 (br s, 1 H, HNCO); 8.01 (s, 1 H, H- 4), 8.14-8.27 (m, 1 H, H-2), 8.45-8.57 (m, 1 H, Hz, H-7).
Beispiel 27:
N-δ-ft-föS-Dichlorphenytypiperazin-i-yOpentylpyrazolottδ-aJpyridin-δylcarbamid Trifluoressigsäuresalz
- MG (ber): 460,4-1 ; MS (gef): 460,0; TR: 11 ,2 min. . .. IR (NaCI): 3326, 2948, 2861 , 1778, 1672, 1631 , 1548, 1452, 1200. 1H NMR (CDCI3, 360 MH2) δ (ppm): 1.48-1.59 (m, 2H, CH2CH2CH2); 1.66-1.77 (m, 2H, CH2CH2NpJp); 1.85-1.97 (m, 2H, CONHCH2CH2); 3.02-3.19 (m, 4H, CH2NpJp, pip); 3.26-3.35 (m, 2H, pip); 3.36-3.46 (m, 3H, pip); 3.47-3.58 (m, 1 H, pip); 3.64-3.75 (m, 2H, CH2NHCO); 6.73 (br S, 1 H, HNpip); 6.96-6.98 (m, 1 H, H-3); 6.98-7.00 (m, 1 H, Phenyl); 7.17-7.24 (m, 4H, Phenyl, H-6, HNCO); 8.00-8.80 (m, 3H, H-4, H-2, H-7).
N-Σ-fö-fäS-Dichlorphenyljpiperazin-i-yOethylpyrazoloti^-aJpyridin-β-ylcarbamid
MG (ber): 418,33; MS (gef): 417,9; TR: 7,3 min.
Beispiel 32:
N-S-ft-φß-DichlorphenyQpiperazin-i-yOpropylpyrazoloftS-aJpyridin-β-ylcarbamid
MG (ber): 436,39; MS (gef): 431 ,9; TR: 8,6 min.
Beispiel 33:
NA-(4-(2,3-D\ch\oφheny\)p\peraz\n-1-y\)buty\pyrazo\o[1,5-a]pynd\n-6-y\carbamid
MG (ber): 446,68; MS (gef): 446,3; TR: 7,4 min.
Beispiel 34:
N-S-ß-ßß-Dichlorphenyljpiperazin-i-yOpentylpyrazoloftδ-alpyridin-β-ylcarbamid
MG (ber): 460,41 ; MS (gef): 460,0; TR: 6,0 min.
Beispiel 35:
N-2-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)ethyl-4,5,6J-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridin-2- ylcarbamid
MG (ber): 422,36; MS (gef): 422,4; TR: 7,2 min.
Beispiel 36: _ N-3-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)propyl-4,5,6J-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridin-2- ylcarbamid MG (ber): 436,39; MS (gef): 436,4; TR: 6,3 min.
N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)butyl-4l5,6J-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyήdin-2- ylcarbamid Trifluoressigsäuresalz
MG (ber): 450,42; MS (gef): 450,5; Tn: 6,2 min.
IR (NaCI): 3407, 3328, 2956, 2867, 1776, 1669, 1631 , 1578, 1534, 1451 , 1197. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.69-1.73 (m, 2H, CH2CH2NpJp); 1.84-1.89 (m, 4H, CONH- CH2CH2, H-5); 2.02-2.08 (m, 2H, H-6); 2.80-2.84 (m, 2H, H-4); 3.07-3.12 (m, 2H, CH2NpJp); 3.19-3.31 (m, 4H, pip); 3.38-3.48 (m, 4H, pip); 3.68-3.72 (m, 2H, CH2NHCO); 4.11-4.15 (m, 2H, H-7); 6.50 (s, 1 H, H-3); 6.96-6.98 (m, 1 H, Phenyl); 7.16-7.26 (m, 3H, Phenyl, HNCO), 8.27 (br s, 1 H, HNpip).
Beispiel 38:
N-5-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)pentyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridin-2- ylcarbamid Trifluoressigsäuresalz
MG (ber): 464,44; MS (gef): 464,1 ; TR: 6,4 min.
IR (NaCI): 3412, 3327, 2951 , 2865, 1779, 1669, 1631 , 1578, 1533, 1452, 1198. 1H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ (ppm): 1.43-1.49 (m, 2H, CH2CH2CH2); 1.63-1.67 (m, 2H, CH2CH2NPiP); 1.81 -1.90 (m, 4H, CONHCH2CH2, H-5); 2.03-2.05 (m, 2H, H-6); 2.80-2.83 (m, 2H, H-4); 3.03-3.12 (m, 4H, pip); 3.30 (t, J=11.7 Hz, 2H,CH2Npip); 3.38-3.45 (m, 4H, pip); 3.69:3.73 (m, 2H, CH2NHCO); 4.11-4.14 (m, 2H, H-7); 6.50 (s, 1 H, H-3); 6.98-7.00 (m, 1H, Phenyl); 7.08 (br s, 1 H, HNCO); 7.17-7.27 (m, 2H, Phenyl), 7.83 (br s, 1 H1 HNpip).
Beispiel 41 :
N^^^S-DichlorphenyOpiperazin-i-yOethyl^.SA^-tetrahydropyrazoloftδ-apyridin-S- ylcarbamid
MG (ber): 422,36; MS (gef): 421 ,9;.XR: 6,6 min. . . . . N-3-(4-(2,3-Dichloφhenyl)pipera∑in-1-yl)propyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridin-3- ylcarbamid
MG (ber): 450,42; MS (gef): 436,4; TR: 5,9 min.
Beispiel 43:
N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)butyl-4,5A7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyήdin-3- ylcarbamid
MG (ber): 450,42; MS (gef): 450,5; TR: 6,2 min.
Beispiel 44: N-5-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)pentyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyndin-3- ylcarbamid
MG (ber): 464,44; MS (gef): 464,1 ; TR: 10,8 min.
VERBINDUNGEN VON BIBLIOTHEK 2:
Beispiel 13:
N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butyl-6-brompyrazolo[1,5-a]pyridin-2-ylcarbamid
MG (ber): 486,42; MS (gef): 487,7; TR: 19,3 min.
Die spektroskopischen Daten von Beispiel 13 sind außerdem auf Seite 63 beschrieben.
Beispiel 50:
N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)butyl-5-methoxypyrazolo[1,5-a]pyridin-2- ylcarbamid
MG (ber): 476,41 ; MS (gef): 476,6; TR: 17,2 min. Beispiel 51 :
N-4-(4-(2-Mθthoxyphenyl)piperazin-1-yl)butyl-5-methoxypyrazolo[1,5-a]pyridin-2- ylcarbamid
MG (ber): 437,55; MS (gef): 438,2; TR: 18,5 min.
Beispiel 52:
N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)butyl-5-trifluormethylpyrazolo[1,5-a]pyridin-2- ylcarbamid
MG (ber): 514,38; MS (gef): 514,8; TR: 18,2 min.
Beispiel 53:
N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butyl-5-trifluormethylpyrazolo[1,5-a]pyridin-2- ylcarbamid
MG (ber): 475,52; MS (gef): 476,2; TR: 19,7 min.
Beispiel 54: N^^^S-DichlorphenyOpiperazin-i-yObutyl-β-brompyrazoloftδ-aJpyridin-Σ-ylcarbamid
MG (ber): 525,28; MS (gef): 526,0; TR: 17,9 min.
Beispiel 55: N-4-(4-(2,3-O\ch\orpheny\)piperaz\n^-y\)butyi-6-ch\oφyrazo\o[1,5-a]pyήd\n-2-y\carbam\d
MG (ber): 480,82; MS (gef): 481 ,8; TR: 17,9 min.
Beispiel 56: N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin- 1 -yl)butyl-6-chloφyrazolo[1,5-a]pyridin-2-ylcarbamid
MG (ber): 441 ,96; MS (gef): 442,4; TR: 19,1 min. B©ispi©l 57: H-4-(4-(2,3-D\ch\oφheny\)p\peraz\n-1-y\)buψS-f\uorpyrazo\o[1,5-a]pyήd\n-2-y\carbamid
MG (ber): 464,37; MS (gef): 464,5; TR: 17,4 min.
Beispiel 58: N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butyl-6-fluorpyrazolo[1,5-a]pyn^in-2-ylcarbamid
MG (ber): 425,51 ; MS (gef): 426,2; TR: 18,4 min.
Beispiel 59:
N-5-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)pentyl-5-methoxypyrazolo[1,5-a]pyήdin-2- ylcarbamid
MG (ber): 490,43; MS (gef): 490,7; TR: 17,5 min.
Beispiel 60:
N-5-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)pentyl-5-methoxypyrazolo[1,5-a]pyridin-2- ylcarbamid
MG (ber): 451 ,57; MS (gef): 452,4; TR: 18,7 min.
Beispiel 61 : N-S^^S-DichlorphenyOpiperazin-i-yOpentyl-δ-triJluormethylpyrazolottδ-aJpyridin-Σ- ylcarbamid
MG (ber): 528,4; MS (gef): 529,5; TR: 18,1 min.
Beispiel 62:
N-5-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)pentyl-5-trifluormethylpyrazolo[1,5-a]pyridin-2- ylcarbamid
MG (ber): 484,54; MS (gef): 490,2; TR: 19,8 min. . Bβispiel 63: N-5-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)pentyl-6-brompyra∑olo[1,5-a]pyridin^
MG (ber): 539,30; MS (gef): 540,0; TR: 18,0 min.
Beispiel 64: N-5-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)pentyl-6-brompyrazolo[1,5-a]pyridm-2-ylcarbamid
MG (ber): 500,44; MS (gef): 501 ,7; TR: 19,4 min.
Beispiel 65: N-S^^S-DichlorphenyOpiperazin-i-yOpentyl-β-chlorpyrazolofi.S-aJpyridin-Σψlcarbamid
MG (ber): 494,84; MS (gef): 495,8; TR: 17,9 min.
Beispiel 66:
N-δ-f^Σ-MethoxyphenyOpiperazin-i-yOpθntyl-β-chlorpyrazolofi.δ-apyήdin^-ylcarbamid
MG (ber): 455,98; MS (gef): 456,4; TR: 19,2 min.
Beispiel 67:
N-S^^S-DichlorphenyOpiperazin-i-yOpentyl-β-fluorpyrazolottδ-apyridin^-ylcarbamid
MG (ber): 478,34; MS (gef): 478,7; TR: 17,4 min.
Beispiel 68:
N-δ-(4-(2-Mθthoxyphθnyl)piperazin-1-yl)pentyl-6-flυorpyrazolo[1,δ-a]pyήdin-2-ylcarbamid
MG (ber): 439,53; MS (gef): 440,2; TR: 18,6 min. BIOLOGISCHE AKTIVITÄT
Die biologischen Aktivitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in Radioligandbindungsuntersuchungen ermittelt. Alle Radioligandexperimente wurden nach von uns beschriebenen Methoden durchgeführt (Hübner, H. et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 756-762). Für die Messung der Affinitäten zu den Rezeptoren der D2-Familie kamen Membranhomogenate von chinesischen Hamster-Ovarialzellen (CHO-Zellen) zum Einsatz, die jeweils den humanen D2long-, den humanen D2short- (Hayes, G. et al. Mol. Endocrinol. 1992, 6, 920-926), den humanen D3- (Sokoloff, P. et al. Eur. J. Pharmacol. 1992, 225, 331-337) oder den humanen D4.4-Rezeptorsubtyp (Asghari, V. J. Neurochem. 1995, 65, 1157-1165) stabil exprimierten. Prinzipiell erfolgten die Bindungsassays durch Inkubation der Rezeptorhomogenate mit dem Radioligand [3H]Spiperone und der zu untersuchenden Verbindung in verschiedenen Konzentrationen. Die Ermittlung der Affinitäten zum D1 -Rezeptor erfolgte mit nativen Membranhomogenaten, gewonnen aus dem Striatum des Schweines, und dem D1 -selektiven Radioliganden [3H]SCH 23390.
Die biologische Testung der durch festphasenunterstützte Synthese gewonnenen Substanzen erfolgte zuerst nach einem Screeningansatz. Dabei wurde die Fähigkeit der Testverbindungen untersucht, bei drei representativen Konzentrationen den Radioliganden von der Bindungsstelle des jeweiligen Rezeptorsubtyps zu verdrängen. Für die aussichtsreichsten Kandidaten wurden anschließend in umfassenden Dosis-Wirkungs- Untersuchungen die Bindungseigenschaften zu den verschiedenen Dopamin- Rezeptorsubtypen ermittelt sowie exemplarisch die Affinitäten zu den 5-HT1 A-, 5-HT2- und ort -Rezeptoren festgestellt.
Die Messung der Bindungsstärken der Verbindungen zu den Serotonin-Rezeptorsubtypen 5-HT1A und 5-HT2 wurden nach von uns beschriebenen Methoden (Heindl, C. et al. Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 3141-3152) durchgeführt. Dazu inkubierten wir Cortex- Membranpräparationen des Schweines mit den Radioliganden [3H]8-OH-DPAT (für 5- HT1 A) oder [3H]Ketanserin (5-HT2) und den Verbindungen in verschiedenen
Konzentrationen. In gleicher Weise wurde die Affinität der Testverbindungen zum crt- Rezeptor des Schweins untersucht, wobei porcine Cortex-Membranpräparationen und der ort -selektive Radioligand [3H]Prazosin eingesetzt wurden. AIIe im Dopaminrezeptor-Bindungsassay untersuchten Verbindungen zeigten gute bis sehr gute Affinitäten zu den Dopamin-Rezeptoren mit einer klaren Bindungspräferenz zu den Subtypen der D2-Familie. Unabhängig von der Partialstruktur ist dabei immer eine deutliche Selektivität zum D3-Rezeptor zu erkennen, der bei allen getesten Verbindungen mit Ki-Werten zwischen 0.1 und ca 200 nM gebunden wurde.
Untersuchungen zur Bestimmung der intrinsischen Aktivität der Beispielverbindungen wurden in einem Mitogenese-Assay in Anlehnung an die Literatur (Hübner, H. et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 4563-4569; Bettinetti, L. et al. J. Med. Chem. 2002, 45, 4594-4597) durchgeführt. Dabei wurden verschieden Konzentrationen der zu untersuchenden Verbindung mit D3-Rezeptor exprimierenden Zellen inkubiert und anschließend die rezeptorvermittelte Stimulation der [Wiitogeneserate durch Einbau des radioaktiven Markers [3H]Thymidin gemessen. Agonistische, partialagonistische oder antagonistische Effekte wurden im Vergleich zur Wirkung des vollen Agonisten Quinpirol ermittelt.
Bei diesem Test zeigen die untersuchten Verbindung unterschiedliche intrinsische Effekte am D3-Rezeptor. So wiesen einige Beispiele keinen [3H]Thymidin-Einbau und sind somit als Antagonisten einzuordnen. Andere Verbindungen zeigen eine Stimulation des Rezeptors im Bereich von 11% - 35% und sind eher als schwach partialagonistisch zu bezeichnen, wohingegen eine dritte Gruppe von Substanzen mit einer intrinsischen Aktivität von 36-50% als Partialagonisten einzuordnen ist.

Claims

Ansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I,
Formel l
Figure imgf000099_0001
in der bedeuten:
Ä ist ein gesättigter oder aromatischer 6-gliedriger Ring;
B ist ein aromatischer 5-gliedriger Ring;
das aus A+B gebildete Heteroaren weist insgesamt höchstens drei ringbildende N-Atome und genau eine Gruppe X als Substituenten auf;
Q1 , Q2 und Q3 sind jeweils unabhängig voneinander N, CH oder C-R1 ;
Q4 ist N-R, CH-R1 ' oder C-R1 R1 ';
Q5, Q6 und Q7 sind unabhängig voneinander CH-R1' oder C-R1 R1';
R1 ist jeweils ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl, Phenyl, Phenoxy, Halogen, Trifluormethyl, Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Cyano, Nitro, Amino, Carboxy, Sulfo, Sulfamoyl, Sulfonylamino, Alkylaminosulfonyl und Alkylsulfonylamino;
R1' fehlt, wenn Ring A aromatisch ist oder ist Wasserstoff, wenn Ring A gesättigt ist;
R fehlt, wenn Ring A aromatisch ist oder ist ausgewählt aus Wasserstoff, Alkyl, Phenyl, Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Phenylalkyl und Phenylsulfonyl, wenn
Ring A gesättigt ist; X ist eine an ein C-Atom eines aromatischen Rings A oder B gebundene Gruppe der allgemeinen Formel X1
Formel X1
Figure imgf000100_0001
wobei gilt:
Y ist eine unverzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 2-5 Kohlenstoffatomen oder eine Kette -(GH2)O-Z-(GH2)P, worin Z ausgewählt ist aus den Resten Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, wobei o und p jeweils unabhängig voneinander den Wert 0, 1 , 2 oder 3 haben und wobei die Summe aus o und p höchstens 3 ist;
R2, R3, R4, R5 und R6 sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl,
Phenyl, Phenylalkyl, Phenoxy, Phenylalkyloxy, Halogen, Trifluormethyl, Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Phenylalkyloxycarbonyl, Cyano, Nitro, Amino, Carboxy, Sulfo, Sulfamoyl, Sulfonylamino, ■ Alkylaminosulfonyl und Alkylsulfonylamino, wobei zwei benachbarte Reste R2, R3, R4, R5 und R6 auch gemeinsam mit den C-Atomen des Phenylrings an die sie gebunden sind, einen sauerstoffhaltigen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden können;
R7 ist Wasserstoff, Alkyl oder Phenylalkyl;
in Form der freien Base, deren physiologisch akzeptable Salze sowie möglicher Enantiomere und Diastereomere,
mit der Maßgabe, daß ausgenommen sind, _ ... _ (a) Verbindungen, in denen der Heterocyclus ein Pyrazolop ,5-a]pyridin ist, das als einzigen Substituenten die Gruppe X, aber keinen Substituenten R1 trägt, wobei für X gilt: R2 = Methoxy; R3, R4, R5, R6 und R7 sind jeweils Wasserstoff und
(i) Y = Ethylen, n-Propylen oder n-Butylen oder (ii) Y = n-Pentylen und X ist in 2- oder 3-Position mit dem Pyrazolo[1 ,5-a]pyridin-Kem verknüpft
(b) Die Verbindung N-4-(4-(2-Ghlorphenyl)piperazin-1-yl)butyl-7- methylpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-3-ylcarbamid.
2. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, ausgewählt aus der Gruppe
Figure imgf000101_0001
wobei gilt:
der Ring A ist jeweils gesättigt oder aromatisch;
die ringbildenden C-Atome der Ringe A und B können jeweils unabhängig voneinander mit R1 substituiert sein;
R, R1 und X haben die Bedeutung wie in Anspruch 1 beschrieben.
3. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin Y eine Gruppe -(GH2)n- mit n= 4 oder 5 darstellt.
4. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R7 Wasserstoff ist.
5. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche mit der allgemeinen Formel Il
Formel Il
Figure imgf000102_0001
in der bedeuten:
der Substituent X ist mit einer beliebigen Position 1-3 und 5-8 des Indolizins verknüpft und stellt eine Gruppe mit der allgemeinen Formel X1 dar wie in den vorherigen Ansprüchen beschrieben;
das Indolizin kann in den Positionen 1-3 und 5-8 außer X noch einen oder mehrere weitere Substituenten R1 tragen, die ausgewählt sind aus Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl, Phenyl, Phenoxy, Halogen, - Trifluormethyl, Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Cyano, Nitro, Amino, Carboxy, Sulfo, Sulfamoyl, Sulfonylamino, Alkylaminosulfonyl und
Alkylsulfonylamino.
6. Verbindungen nach Anspruch 5, wobei X mit der 1-, 2-, oder 3-Position des Indolizins verknüpft ist.
7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 5-6, wobei X eine Gruppe der allgemeinen Formel X2 Formel X2
Figure imgf000103_0001
darstellt, in der gilt: n ist 4 oder 5;
R2, R3, R4, R5, R6 und R7 sind Reste, wie in Anspruch 1 beschrieben.
8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 5-7, wobei wenigstens einer der beiden Substituenten R2 und R3 ein Halogenatom oder eine Methoxygruppe darstellt oder wobei R2 und R3 gemeinsam mit dem Phenylrest, an den sie gebunden sind ein Chroman oder Dihydrobenzofuran bilden, während R4 Wasserstoff repräsentiert.
9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-4, mit der allgemeinen Formel
Formel
Figure imgf000103_0002
in der bedeuten:
der Substituent X ist mit einer beliebigen Position 2-7 des Pyrazolo[1 ,5-a]pyridins verknüpft und stellt eine Gruppe mit der allgemeinen Formel X1 dar, wie in einem der Ansprüche 1, 3 oder 4 beschrieben;
das Pyrazolo[1 ,5-a]pyridin kann in den Positionen 2-7 außer X noch einen oder mehrere weitere Substituenten R1 tragen, die ausgewählt sind aus Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl, Phenyl, Phenoxy, Halogen, Trifluormethyl, Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Cyano, Nitro, Amino, Carboxy, Sulfo, Sulfamoyl, Sulfonylamino, Alkylaminosulfonyl und Alkylsulfonylamino.
10. Verbindungen nach Anspruch 9, wobei die Gruppe X mit den Positionen 2, 5 oder 6 des Pyrazolo[1 ,5-a]pyridins verbunden ist.
11. Verbindungen nach einem der Ansprüche 9-10, wobei das Pyrazolo[1 ,5-a]pyridin in Position 5 einen Methoxy- oder Trifluormethyl-Rest und/oder in Position 6 ein Halogenatom trägt.
12. Verbindungen nach einem der Ansprüche 9-11 , wobei X eine Gruppe der allgemeinen Formel X2
Formel X2
Figure imgf000104_0001
darstellt, in der gilt: n ist 4 oder 5; R2, R3, R4, R5, R6 und R7 sind Reste, wie in Anspruch 1 beschrieben.
13. Verbindungen nach einem der Ansprüche 9-12, wobei R4 Wasserstoff repräsentiert und die Substituenten R2 und R3 ausgewählt sind aus der Gruppe Halogen, Alkyl, Alkyloxy, Phenylalkyloxy, Alkylthio, Trifluoromethyl, Cyano oder Nitro oder wobei die beiden Substituenten R2 und R3 gemeinsam einen Chroman oder Dihydrobenzofuranring bilden.
14. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-4 mit der allgemeinen Formel IV
Formel IV
Figure imgf000104_0002
in der bedeuten:
der Substituent X ist mit den Positionen 2 oder 3 des 4,5,6,7- Tetrahydropyrazolo[1 ,5-a]pyridins verknüpft und stellt eine Gruppe mit der allgemeinen Formel X1 dar wie in einem der Ansprüche 1, 3 oder 4 beschrieben;
das 4,5,6,7-Tetrahydropyrazolop ,5-a]pyridin kann in den Positionen 2-7 außer der Gruppe X noch einen oder mehrere weitere Substituenten R1 tragen, die ausgewählt sind aus Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl, Phenyl, Phenoxy, Halogen, Trifluormethyl, Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Cyano, Nitro, Amino, Carboxy, Sulfo, Sulfamoyl, Sulfonylamino, Alkylaminosulfonyl und Alkylsulfonylamino.
15. Verbindungen nach einem der Ansprüche 13-14, wobei X eine Gruppe der allgemeinen Formel X2
Formel X2
Figure imgf000105_0001
darstellt, in der gilt: n ist 4 oder 5;
R2, R3, R4, R5, R6 und R7 sind Reste, wie in Anspruch 1 beschrieben.
16. Verbindungen nach einem der Ansprüche 14-15, wobei R4 Wasserstoff repräsentiert und wobei mindestens einer der Substituenten R2 und R3 ein Halogenatom oder eine Methoxygruppe ist.
17. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-4 mit der allgemeinen Formel V
Formel V
Figure imgf000105_0002
in der bedeuten: der Substituent X ist mit den Positionen 1 , 2 oder 3 des 5,6,7,8- Tetrahydroindolizins verknüpft und stellt eine Gruppe mit der allgemeinen Formel X1 dar wie in einem der Ansprüche 1 , 3 oder 4 beschrieben;
das 5,6,7,8-Tetrahydroindolizin kann in den Positionen 1-3 und 5-8 außer der
Gruppe X noch einen oder mehrere weitere Substituenten R1 tragen, die ausgewählt sind aus Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl, Phenyl, Phenoxy, Halogen, Trifluormethyl, Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Cyano, Nitro, Amino, Carboxy, Sulfo, Sulfamoyl, Sulfonylamino, Alkylaminosulfonyl und Alkylsulfonylamino.
18. Verbindungen nach Anspruch 17, wobei X eine Gruppe der allgemeinen Formel X2
Formel X2
Figure imgf000106_0001
darstellt, in der gilt: n ist 4 oder 5;
R2, R3, R4, R5, R6 und R7 sind Reste, wie in Anspruch 1 beschrieben.
19. Verbindungen nach einem der Ansprüche 17-18, wobei R4 Wasserstoff repräsentiert und mindestens einer der Substituenten R2 und R3 ein Halogenatom oder eine Methoxygruppe ist.
20. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-4 mit der allgemeinen Formel VI
Formel VI
Figure imgf000106_0002
in der bedeuten: der Substituent X ist mit den Positionen 2-3 oder 5-8 des Heteroarenkerns verknüpft und stellt eine Gruppe mit der allgemeinen Formel X1 dar wie in einem der Ansprüche 1 , 3 oder 4 beschrieben;
der Heteroarenkern der Formel VI kann in den Positionen 2-3 und 5-8 außer der Gruppe X noch einen oder mehrere weitere Substituenten R1 tragen, die ausgewählt sind aus Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl, Phenyl, Phenoxy, Halogen, Trifluormethyl, Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Cyano, Nitro, Amino, Garboxy, Sulfo, Sulfamoyl, Sulfonylamino, Alkylaminosulfonyl und Alkylsulfonylamino.
21. Verbindungen nach Anspruch 20, wobei X eine Gruppe der allgemeinen Formel X2
Formel X2
Figure imgf000107_0001
darstellt, in der gilt: n ist 4 oder 5;
R2, R3, R4, R5, R6 und R7 sind Reste, wie in Anspruch 1 beschrieben.
22. Verbindungen nach einem der Ansprüche 20-21 , wobei R4 Wasserstoff repräsentiert und mindestens einer der Substituenten R2 und R3 ein Halogenatom oder eine Methoxygruppe ist.
23. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-4 mit der allgemeinen Formel VII
Figure imgf000107_0002
Formel VIl
in der bedeuten: der Substituent X ist mit den Positionen 2 oder 5-8 des Heteroarenkerns verknüpft und stellt eine Gruppe mit der allgemeinen Formel X1 dar wie in einem der Ansprüche 1, 3 oder 4 beschrieben;
der Heteroarenkern der Formel VII kann in den Positionen 2 und 5-8 außer der
Gruppe X noch einen oder mehrere weitere Substituenten R1 tragen, die ausgewählt sind aus Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl, Phenyl, Phenoxy, Halogen, Trifluormethyl, Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Cyano, Nitro, Amino, Carboxy, Sulfo, Sulfamoyl, Sulfonylamino, Alkylaminosulfonyl und Alkylsulfonylamino.
24. Verbindungen nach Anspruch 23, wobei X eine Gruppe der allgemeinen Formel X2
Formel X2
Figure imgf000108_0001
darstellt, in der gilt: n ist 4 oder 5;
R2, R3, R4, R5, R6 und R7 sind Reste, wie in Anspruch 1 beschrieben.
25. Verbindungen nach einem der Ansprüche 23-24, wobei R4 Wasserstoff repräsentiert und mindestens einer der Substituenten R2 und R3 ein Halogenatom ist.
26. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-4 mit der allgemeinen Formel VIIl
Figure imgf000108_0002
FθrmeI Vl"
in der bedeuten: der Substituent X ist mit den Positionen 2-6 des Heteroarenkerns verknüpft und stellt eine Gruppe mit der allgemeinen Formel X1 dar wie in einem der Ansprüche 1, 3 oder 4 beschrieben;
der Heteroarenkern der Formel VIII kann in den Positionen 2-6 außer der
Gruppe X noch einen oder mehrere weitere Substituenten R1 tragen, die ausgewählt sind aus Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl, Phenyl, Phenoxy, Halogen, Trifiuormethyl, Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Cyano, Nitro, Amino, Carboxy, Sulfo, Sulfamoyl, Sulfonylamino, Alkylaminosulfonyl und Alkylsulfonylamino.
27. Verbindungen nach Anspruch 26, wobei X eine Gruppe der allgemeinen Formel X2
Formel X2
Figure imgf000109_0001
darstellt, in der gilt: n ist 4 oder 5;
R2, R3, R4, R5, R6 und R7 sind Reste, wie in Anspruch 1 beschrieben.
28. Verbindungen nach einem der Ansprüche 26-27, wobei R4 Wasserstoff repräsentiert und mindestens einer der Substituenten R2 und R3 ein Halogenatom ist.
29. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-4 mit der allgemeinen Formel IX
Formel IX
Figure imgf000109_0002
in der bedeuten: der Substituent X ist mit den Positionen 2-3 und 6-8 des Heteroarenkerns verknüpft und stellt eine Gruppe mit der allgemeinen Formel X1 dar wie in einem der Ansprüche 1 , 3 oder 4 beschrieben;
der Heteroarenkern der Formel IX kann in den Positionen 2-3 und 6-8 außer der Gruppe X noch einen oder mehrere weitere Substituenten R1 tragen, die ausgewählt sind aus Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl, Phenyl, Phenoxy, Halogen, Trifluormethyl, Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Gyano, Nitro, Amino, Carboxy, Sulfo, Sulfamoyl, Sulfonylamino, Alkylaminosulfonyl und Alkylsulfonylamino.
30. Verbindungen nach Anspruch 29, wobei X eine Gruppe der allgemeinen Formel X2
Formel X2
Figure imgf000110_0001
darstellt, in der gilt: n ist 4 oder 5;
R2, R3, R4, R5, R6 und R7 sind Reste, wie in Anspruch 1 beschrieben.
31. Verbindungen nach einem der Ansprüche 29-30, wobei R4 Wasserstoff repräsentiert und mindestens einer der Substituenten R2 und R3 ein Methoxyrest oder ein Halogenatom ist.
32. Verbindung, ausgewählt aus
N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butylindolizin-1-ylcarbamid N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butylindolizin-2-ylcarbamid N-4-(4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butylindolizin-2-ylcarbamid N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1 -yl)butylindolizin-2-ylcarbamid
N-4-(4-(2,3-Difluorphenyl)piperazin-1-yl)bütylindolizin-2-ylcarbamid N-4-(4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-1-yl)butylindolizin-2-ylcarbamid N-4-(4-(Chroman-8-yl)piperazin-1-yl)butylindolizin-2-ylcarbamid
N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-2- ylcarbamid
N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)butyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-2- ylcarbamid
N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butyl-1-cyano-2-methylindolizin-3- ylcarbamid
N-2-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)ethylpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2- ylcarbamid N-3-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)propylpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2- ylcarbamid
N-4-(4-Phenylpiperazin-1 -yl)butylpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2-ylcarbamid
N-4-(4-(2-Methylphenyl)piperazin-1-yl)butylpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2-ylcarbamid
N-4-(4-(2-Biphenyl)piperazin-1-yl)butylpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2-ylcarbamid N-4-(4-(2-Ethoxyphenyl)piperazin-1 -yl)butylpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2- ylcarbamid
N-4-(4-(2-Benzyloxyphenyl)piperazin-1-yl)butylpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2- ylcarbamid
N-4-(4-(2-Methylmercaptophenyl)piperazin-1-yl)butylpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2- ylcarbamid
N-4-(4-(2-Fluorphenyl)piperazin-1-yl)butylpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2-ylcarbamid
N-4-(4-(2-Trifluormethylphenyl)piperazin-1-yl)butylpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2- ylcarbamid
N-4-(4-(2-Cyanophenyl)piperazin-1-yl)butylpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2-ylcarbamid N-4-(4-(2-Nitrophenyl)piperazin-1-yl)butylpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2-ylcarbamid
N-4-(4-(4-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butylpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2- ylcarbamid
N-4-(4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butylpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2- ylcarbamid N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1 -yl)butylpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2- ylcarbamid
N-4-(4-(2,3-Dimethylphenyl)piperazin-1-yl)butylpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2- ylcarbamid
N:4-(4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-1-yl)butylpyrazolö[1 ,5-a]pyriain- 2-ylcarbamid N-4-(4-(Chroman-8-yl)piperazin-1-yl)butylpyra2oIo[1 ,5-a]pyridin-2-ylcarbamid
N-4-(4-(2,4-Dimethoxyphenyl)pipera2in-1-yI)butyipyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2- ylcarbamid
N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butyl-3-brompyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2- ylcarbamid
N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butyl-3-chlorpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2- ylcarbamid
N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)pipera∑in-1-yl)butyl-5-methoxypyrazolo[1 ,5- a]pyridin-2-ylcarbamid N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1 -yl)butyl-5-methoxypyrazolo[1 ,5- a]pyridin-2-ylcarbamid
N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butyl-5-methylpyrazolo[1,5-a]pyridin-
2-ylcarbamid
N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)butyl-5-trifluormethylpyrazolo[1 ,5- a]pyridin-2-ylcarbamid
N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butyl-5-trifluormethylpyrazolo[1 ,5- a]pyridin-2-ylcarbamid
N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)butyl-6-brompyrazolo[1,5-a]pyridin-2- ylcarbamid N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1 -yl)butyl-6-brompyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2- ylcarbamid
N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)butyl-6-chlorpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2- ylcarbamid
N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1 -yl)butyl-6-chlorpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2- ylcarbamid
N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)butyl-6-fluorpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2- ylcarbamid
N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butyl-6-fluorpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2- ylcarbamid N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1 -yl)butyl-3-methoxycarbonylpyrazolo[1 ,5- a]pyridin-2-ylcarbamid
N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)butyl-3-methoxycarbonylpyrazolo[1 ,5- a]pyridin-2-ylcarbamid
N-5-(4-(2,3-DichIörphenyl)piperazin-1 -yl)pentylpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2- - ylcarbamid N-5-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazirι-1-yl)pentyl-5-methoxypyrazolo[1 ,5- a]pyridin-2-ylcarbamid
N-5-(4-(2-Methoxyphenyl)pipera2in-1-yi)pentyl-5-methoxypyrazolo[1 ,5- a]pyridin-2-ylcarbamid N-5-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1 -yl)pentyl-5-trifluormethylpyrazolo[1 ,5- a]pyridin-2-ylcarbamid
N-5-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)pentyl-5-trifluormethylpyrazolo[1 ,5- a]pyridin-2-ylcarbamid
N-5-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)pentyl-6-brompyrazolo[1 ,5-a]pyridin- 2-ylcarbamid
N-5-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)pentyl-6-brompyrazolo[1,5-a]pyridin-2- ylcarbamid
N-5-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)pentyl-6-chlorpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-
2-ylcarbamid N-5-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)pentyl-6-chlorpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2- ylcarbamid
N-5-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)pentyl-6-fluorpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2- ylcarbamid
N-5-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)pentyl-6-fluorpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2- ylcarbamid f/-ans-N-(4-((4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)methyl)cyclohex-1-yl)methyl- pyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2-ylcarbamid
?rans-N-(4-((4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)methyl)cyclohex-1-yl)methyl- pyrazolo[1 ,5-a]pyridin-2-ylcarbamid N-2-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1 -yl)ethylpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-3- ylcarbamid
N-3-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)propylpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-3- ylcarbamid
N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)butyIpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-3- ylcarbamid
N-5-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)pentylpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-3- ylcarbamid frans-N-(4-((4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1 -yl)methyl)cyclohex-1 -yl)methyl- pyrazόlo[1 ,5-a]pyridin-3-ylcarbamid frans-N-(4-((4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)methy])cyclohex-1-yl)methyl- pyrazolo[1 ,5-a]pyridin-3-ylcarbamid
N-2-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)ethylpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-5- ylcarbamid N-3-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1 -yl)propylpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-5- ylcarbamid
N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)butylpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-5- ylcarbamid
N-5-(4-(2,3-DichIorphenyl)piperazin-1-yl)pentylpyrazolo[1,5-a]pyridin-5- ylcarbamid
N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yI)butyl-3-brompyrazolo[1 ,5-a]pyridin-5- ylcarbamid
N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butyl-3-chlorpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-5- ylcarbamid N-5-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1 -yl)pentylpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-5- ylcarbamid
N-2-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yI)ethylpyrazolo[1,5-a]pyridin-6- ylcarbamid
N-3-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)propylpyrazolo[1,5-a]pyridin-6- ylcarbamid
N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)butylpyrazolo[1 ,5-a]pyridin-6- ylcarbamid
N-5-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)pentylpyrazolo[1 ,5-a3pyridin-6- ylcarbamid N-2-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1 -yl)ethyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1 ,5- a]pyridin-2-ylcarbamid
N-3-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)propyl-4,5,6)7-tetrahydropyrazolo[1 ,5- a]pyridin-2-ylcarbamid
N-4-(4-(2,3-Dichlorph8nyl)piperazin-1-yl)butyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1 ,5- a]pyridin-2-ylcarbamid
N-4-(4-(2-MethoxyphenyI)piperazin-1-yl)butyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1 ,5- a]pyridin-2-ylcarbamid
N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butyl-5-methyl-4,5,6,7- teträhyäropyra"zölo[1 ,5-a]pyridin-2-ylcarbamid " N-5-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)pentyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1 ,5- a]pyridin-2-ylcarbamid
N-5-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)pentyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1 ,5- a]pyridin-2-ylcarbamid N-2-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1 -yl)ethyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1 ,5- a]pyridin-3-ylcarbamid
N-3-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)propyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1 ,5- a]pyridin-3-ylcarbamid
N-4-(4-(2,3-Dichiorphenyl)piperazin-1-yI)butyl-4)5,6,7-tetrahydropyrazoIo[1 ,5- a]pyridin-3-ylcarbamid
N-5-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)pentyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1 ,5- a]pyridin-3-ylcarbamid
N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butyl-6-chlorimidazo[1 ,2-a3pyridin-2- ylcarbamid N-4-(4-(2,3-DichIorphenyl)piperazin-1-yl)butyl-6-chlorimidazo[1 ,2-a]pyridin-2- ylcarbamid
N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butyl-6-chlor-2-methylimidazo[1 ,2- a]pyridin-3-ylcarbamid
N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butyIimidazo[1 ,2-a]pyridin-6- ylcarbamid
N-4-(4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1 -yl)butyl-1 ,2,4-triazolo[1 ,5-a]pyridin-2- ylcarbamid
N-4-(4-(2,3-DichlorphenyI)piperazin-1-yl)butyIpyrazolo[1 ,5-/5]pyridazin-2- ylcarbamid N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1 -yl)butyl-6-chlorimidazo[1 ,2-ö]pyridazin-
2-ylcarbamid
N-4-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1 -yl)butyl-6-chlor-2-phenylimidazo[1 ,2- ö]pyridazin-3-ylcarbamid
33. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche als Arzneimittel.
34. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine oder mehrere der Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche und ein pharmazeutisch akzeptables Hilfsmittel.
35. Verwendung einer Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von ZNS-Erkrankungen.
36. Verwendung einer Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Störungen des
Urinaltrakts.
37. Verwendung einer Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen aus der Gruppe Psychosen, Schizophrenie, Angststörungen, Zwangsstörungen,
Drogenabhängigkeit, depressive Störungen, Arzneimittel-induzierte extrapyramidalmotorische Bewegungsstörungen, Morbus Parkinson, Segawa- Syndrom, Tourette-Syndrom, Restless-Leg Syndrom, Schlafstörungen, Übelkeit, kognitive Störungen, männliche erektile Dysfunktion, Hyperprolaktinämie, Hyperprolaktinom, Glaukoma, Hyperaktivitätssyndrom
(ADHS), Autismus, Schlaganfall und urinale Inkontinenz,
38. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittel zur Behandlung von Schizophrenie, depressiven Störungen, L-Dopa- oder Neuroleptika-induzierten
Bewegungsstörungen, Morbus Parkinson, Segawa-Syndrom, Restless-Leg- Syndrom, Hyperprolaktinämie, Hyperprolaktinom, Hyperaktivitätssyndrom (ADHS) oder urinale Inkontinenz verwendet werden.
39. Methode zur Behandlung einer ZNS-Erkrankung oder einer Störung des
Urinaltrakts bei einem Säuger, gekennzeichnet durch Verabreichung einer oder mehrerer Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-32 an einen Säuger, der einer solchen Behandlung bedarf.
40. Methode nach Anspruch 39, wobei die Erkrankung oder Störung ausgewählt ist aus der Gruppe der Psychosen, Schizophrenie, Angststörungen, Zwangsstörungen, Drogenabhängigkeit, depressive Störungen, Arzneimittel¬ induzierte extrapyramidalmotorische Bewegungsstörungen, Morbus Parkinson, Segäwä-Syndröm, Tourette-Syndröm, "Restless-Leg Syndrom, Schlafstörungen, Übelkeit, kognitive Störungen, männliche erektile Dysfunktion, Hyperprolaktinämie, Hyperprolaktinom, Glaukoma, Hyperaktivitätssyndrom (ADHS), Autismus, Schlaganfall und urinale Inkontinenz.
41. Herstellung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-32 durch
Umsetzung eines Säurederivats A
Figure imgf000117_0001
(A)
mit einer freien Base der allgemeinen Formel C
Figure imgf000117_0002
wobei gilt:
W ist ausgewählt aus OH, Cl, Br oder einer Gruppe
Figure imgf000117_0003
in der R8 für Alkyl steht;
Heteroaren steht jeweils für eine Gruppe, die ausgewählt ist aus
Figure imgf000118_0001
worin
A, B, Q1 , Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 und Q7 jeweils die Bedeutung haben, wie in den vorhergehenden Ansprüchen definiert und wobei die durchkreuzte Bindung bei den Heteroarenen für eine Bindung der Gruppe -C(O)-W an ein ringbildendes C-Atom eines aromatischen Rings des Heteroarens steht;
die Heteroarene jeweils einen oder mehrere weitere Substituenten R1 oder R tragen können, wie in den vorhergehenden Ansprüchen definiert;
Y, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils die Bedeutung haben, wie in den vorhergehenden Ansprüchen definiert,
und wobei für den Fall, dass der Substituent W eine Hydroxygruppe ist, die entsprechende Säuregruppe vor der Umsetzung mit der freien Base der allgemeinen Formel C durch Zugabe von einem oder mehreren Aktivierungsreagenzien aktiviert wird.
42. Herstellung eines Carbonsäurederivats eines Pyrazolo[1 ,5-a]pyridins mit der allgemeinen Formel
Figure imgf000119_0001
durch Umsetzung eines Pyridins der Formel
Figure imgf000119_0002
mit O-(2,4-Dinitrophenyl)hydroxylamin zu einem N-Aminopyridin der Formel
Figure imgf000119_0003
und anschließender Cycloadditionsreaktion mit einem Propiolsäureester der Formel
Figure imgf000119_0004
worin Rx für 0, 1 , 2, 3 oder 4 gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus Halogen, Alkyl, Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Hydroxyalkyl, Cyano, Trifluormethyl und Alkyloxycarbonyl steht, * eine unsubstituierte CH- Gruppe kennzeichnet und worin R' ausgewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, Phenyl und Alkyloxycarbonyl und worin R" Alkyl repräsentiert.
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