WO2006000387A1

WO2006000387A1 - Methode zur behandlung von diabetes

Info

Publication number: WO2006000387A1
Application number: PCT/EP2005/006722
Authority: WO
Inventors: Bjoern Colin Kahrs
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 2004-06-25
Filing date: 2005-06-22
Publication date: 2006-01-05
Also published as: DE102004030880A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Methode zur Behandlung und Prophylaxe von Diabetes Mellitus, insbesondere des Typ-2-Diabetes, und den damit in Zusammenhang stehenden Stoffwechselstörungen und Folgekrankheiten durch die im wesentlichen gleichzeitige Verabreichung mindestens eines Insulinsensitizers, wie z.B. Metformin, in einer Zubereitung mit verlängertem Freisetzungsprofil sowie mindestens eines Insulinsensitizers in einer Zubereitung mit unverändertem Freisetzungsprofil und mindestens eines weiteren antidiabetischen Wirkstoffs in einer Zubereitung mit unverändertem Freisetzungsprofil.

Description

Methode zur Behandlung von Diabetes

Gebiet der Erfindung

5 Die vorliegende. Erfindung betrifft eine Methode zur Behandlung und Prophylaxe von Diabetes Mellitus, insbesondere des Typ-2-Diabetes, und den damit in Zusammenhang stehenden Stoffwechselstörungen und Folgekrankheiten durch die im wesentlichen gleichzeitige Verabreichung mindestens eines Insulinsensitizers, wie z.B. Metformin, in einer ^ Q Zubereitung mit verlängertem Freisetzungsprofil sowie mindestens eines Insulinsensitizers in einer Zubereitung mit unverändertem Freisetzungsprofil und mindestens eines weiteren antidiabetischen Wirkstoffs in einer Zubereitung mit unverändertem Freisetzungsprofii. Hierdurch kann eine Verbesserung der relevanten Stoffwechselparameter ^ 5 erzielt werden. Entsprechende Kombinationspräparate, die für diese Methode verwendet werden können, sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Hintergrund der Erfindung

Unter der Bezeichnung Diabetes mellitus werden Störungen des Glukosestoffwechsels zusammengefasst, die sich durch eine dauerhafte Erhöhung der Zuckerkonzentration im Blut (Hyperglykämie) auszeichnen. Die Ursachen einer solchen Hyperglykämie sind vielfältig: Beim Typ-1- 25 Diabetes wird kein eigenes Insulin mehr gebildet. Beim Typ-2-Diabetes dagegen kann Insulin nicht in ausreichender Menge freigesetzt werden oder an den Körperzellen nicht seine volle Wirksamkeit entfalten. Typ-2- Diabetes ist daher gekennzeichnet durch Insulinmangel, Insulinresistenz und einer verringerten Glukosetoleranz. Gebräuchlich sind auch noch die 30 Definitionen IDDM (insulin dependent diabetes mellitus) und NIDDM (non insulin dependent diabetes mellitus). Spezielle Krankheitsbilder des Diabetes werden durch Begriffe wie z.B. MODY (maturity onset diabetes of the young) oder LADA (latent autoimmune diabetes with adult onset) definiert. Zusätzlich gibt es eine Gruppe von Personen, deren Blutzucker 35 zwar nicht die Kriterien eines Diabetes erfüllt, jedoch über dem eindeutig normalen Bereich liegt. Es sind dies: 1. Personen mit pathologischer Glucosetoleranz (Impaired GIUCOSΘ Tolerance, IGT), die definiert ist als 2- Stunden-Blutplasmaglucose > 140 mg/dl und < 200 mg/dl, sowie 2. Personen mit pathologischer Nüchtemglucose (Impaired Fasting Glucose, IFG). Diese ist definiert als Blutplasmaglucose > 110 mg/dl und < 126 mg/dl. Bei diesen Gruppen handelt es sich um Hochrisikopersonen für Diabetes und Makroangiopathie.

Die folgende Tabelle zeigt bevorzugte Grenzwerte der Stoffwechselparameter für die jeweiligen Krankheitsbilder auf und gibt labordiagnostische Äquivalente für Plasma und Blut an (nach der European Diabetes Policy Group (1999), European Diabetes Policy Group, International Diabetes Federation (European Region): Guidelines for Diabetic Care, Diabetic Med 1999; 16: Sept.).

Plasmaglucose* Vollblutglucose Venös* Kapillar Venös Kapillar mmol/ mg/dl mmol/ mg/dl mmol/ mg/dl mmol/ mg/dl I I I I Nüchter n Diabetes >7,0 >125 >7,0 >125 >6,0 >110 >6,0 >110 IFG >6,0 >110 >6,0 >110 >5,5 >100 >5,5 >100 oGTT2-h Diabetes >11 ,0 >200 >12,2 >220 >10,0 >180 >11 ,0 >200 IGT >7,8 >140 >8,9 >160 >6,7 >120 >7,8 >140 *bevorzugte Messung oGTT (oraler Glucose-Toleranz-Test): 75 g Glucose in 300 ml Wasser über 3-5 Minuten IGT = Impaired Glucose Tolerance, IFG = Impaired Fasting Glucose

Die Behandlung des Diabetes schließt im allgemeinen eine Diät und Bewegungstherapie ein. Sofern sich diese Maßnahmen als unzureichend erweisen, werden antidiabetische Arzneimittel ergänzend verwendet.

Zur medikamentösen Behandlung des Diabetes stehen mehrere Gruppen von antidiabetischen Arzneimitteln zur Verfügung. Während beim Typ 1 Diabetes oder JDDM die Behandlung mit Insulin oder seinen Derivaten im Vordergrund steht, kommen zur Behandlung des Typ 2 Diabetes oder NIDDM vorzugsweise orale Antidiabetika in Frage. Bevorzugt sind Insulinsensitizer wie z.B. Metformin oder Thiazolidindione wie Pioglitazon und Rosiglitzon. Weiter bevorzugt sind Insulinsecretagogues. Insbesondere sind unter den Insulinsecretagogues die Sulfonylharnstoffe wie Glibenclaimid, Glimepirid oder Gliclazid oder Glinide wie Repaglinid und Nateglinid, sowie alpha-Glucosidase-lnhibitoren wie Acarbose und Miglitol bevorzugt.

Metformin, ein 1 ,1-Dimethylbiguanid, ist ein orales Antidiabetikum, welches zur Behandlung von NIDDM verwendet wird. Metformin ist z.B. unter der Bezeichnung Glucophage im Handel und reduziert den Blutzuckerspiegel schwerpunktmäßig durch Hemmung der hepatischen Gluconeogenese sowie durch Reduktion der Glucoseresorption und durch Verringerung der peripheren Insulinresistenz. Metformin stimuliert nicht die Insulinfreisetzung aus den ß-Zellen in der Bauchspeicheldrüse, sondern verbessert die Sensibilität des Gewebes für Insulin und gilt daher als Insulinsensitizer.

Es ist daher nur bei einer Restaktivität der Inselzellen oder nach Gabe von Insulin, seinen Derivaten oder solchen Stoffen wirksam, die eine dem Insulin vergleichbare Wirkung aufweisen. Zusätzlich reduziert Metformin den Lipid- und Cholesterinspiegel im Serum. Gastrointestinale Beschwerden sind die üblichen Nebenwirkungen, die bei der Einnahme von Metformin mehr oder weniger stark auftreten.

Sulfonylharnstoffe wirken als Insulinsecetagogue durch Stimulierung der Insulinfreisetzung und sind daher ebenfalls nur wirksam bei einer Restaktivität der Betazellen im Pankreas. Beispiele solcher Sulfonylharnstoffe sind Glibenclamid oder micronisiertes Glibenclamid (auch Glyburide genannt, im Handel z.B. unter den Bezeichnungen DiaBeta, Micronase oder Glynase), Gliclazid, Tolbutamid (im Handel z.B. unter der Bezeichnung Orinase), Glipzid (im Handel z.B. unter den Bezeichnungen Glucotrol oder Glucotrol XL), Tolazamid (im Handel z.B. unter den Bezeichnungen Tolinase oder Ronase), Gliquidon, Chlorpropamid (im Handel z.B. unter der Bezeichnung Diabinese), - A -

Acetohexamid (im Handel z.B. unter der Bezeichnung Dymelor) oder Glimepiride (im Handel z.B. unter der Bezeichnung Amaryl).

Ähnlich wie die Sulfonylharnstoffe fördern auch die Glinide (nonsulfonylurea insulin secretagogues) wie Nateglinid (im Handel z.B. unter der Bezeichnung Starlix), oder Repaglinid (im Handel z.B. unter der Bezeichnung Prandin), die Freisetzung von Insulin aus den Beta-Zellen der Bauchspeicheldrüse.

Glitazone (Thiazolidindione) wie Pioglitazon (im Handel z.B. unter der Bezeichnung Actos) oder Rosiglitazon (im Handel z.B. unter der Bezeichnung Avandia), aktivieren im Zellkern den sogenannten PPARγ- Rezeptor (Peroxisom-Proliferator-aktivierenden-Rezeptor-gamma). Dieser Rezeptor ist an der Regulation verschiedener Mechanismen im Kohlenhydrat- und Fettstoffwechsel beteiligt. Seine Aktivierung erhöht die Sensitivität der Zellen von Leber,. Muskulatur und Fettgewebe für Insulin. Glitazone zählen daher zu den Insulinsensitizem. Fettbausteine und Glukose werden dadurch vermehrt in die Zellen aufgenommen und verstoffwechselt. In der Leber verringert sich die Glukoseneubildung.

α-Glucosidase-lnhibitoren wie Acarbose (im Handel z.B. unter der Bezeichnung Precose) und Miglitol (im Handel z.B. unter der Bezeichnung Glyset), hemmen die Wirkung der Glucosidase, die zur Aufspaltung von Zwei- und Mehrfachzuckern im Darm erforderlich ist. Dadurch wird der Abbau von Kohlenhydraten im Darm und die Aufnahme der Einfachzucker ins Blut zwar nicht verhindert, aber deutlich verzögert. Der Anstieg des Blutzuckerspiegels nach dem Essen erfolgt somit langsamer und weniger ausgeprägt.

Die Monotherapie des Typ 2 Diabetes mit oralen Antidiabetika kann eine wirksame Behandlung über einen Zeitraum von vielen Jahren sein. Jedoch lässt die Wirksamkeit der Monotherapie in der Regel mit der Zeit nach. Wegen der sich ergänzenden Wirkungsweisen von Insulinsensitizem wie z.B. Metformin und anderer antidiabetischer Wirkstoffe ist die Behandlung des nicht-insulinabhängigen oder Typ 2 Diabetes, durch Anwendung von Insulinsensitizem in Kombination mit verschiedenen antidiabetischen Wirkstoffen etabliert (Kombinationstherapie). In vielen Fällen wirken Insulinsensitizer und insbesondere Metformin in Kombination mit anderen antidiabetischen Stoffen synergistisch, so dass im Vergleich zur Behandlung mit nur einem Wirkstoff in der Regel deutlich verbesserte Stoffwechselparameter wie z.B. Fasting Plasma Glucose (FPG), Postprandial Plasma Glucose (PPG), glycosyliertes Hämoglobin (HbAIc) und Lipidwerte erzielt werden können.

Die Behandlung mit Kombinationen von Wirkstoffen erfolgt im Stand der Technik dadurch, dass Metfomin oder ein anderer Insulinsensitizer und Q ein weiterer antidiabetischer Wirkstoff, insbesondere ein Sulfonylharnstoff- Derivat wie z.B. Glibenclamid, in verschiedenen und separaten Zubereitungen oder Darreichungsformen z.B. oral verabreicht werden. Ebenfalls werden gemeinsame Zubereitungen von Metformin und einem weiteren antidiabetischen Wirkstoff in Form eines 5 Kombinationspräparates wie z.B. einer Tablette verabreicht. In diesen Kombinationspräparaten kommen üblicherweise der Insulinsensitizer und die weiteren Wirkstoffe der Kombinationen in einer einzigen Formulierung zur Anwendung, die ein im wesentlichen unverzögertes und unverändertes Freisetzungsprofil (immediate release formulation) für die o Wirkstoffe aufweist (z.B. U.S. 6,303,146).

Da bestimmte Insulinsensitizer wie z.B. Metfomin nur in hohen Dosen wirksam sind, enthalten diese Zubereitungen neben den Wirkstoffen oftmals nur geringe Mengen an Hilfsstoffen, um die äußeren Dimensionen der Darreichungsform einzuschränken. Im Falle solcher hoch dosierter Insulinsensitizer ist der weitere antidiabetische Wirkstoff somit im wesentlichen in einer Matrix des Insulinsensitizers enthalten. Insbesondere für die sehr schwer löslichen bis praktisch unlöslichen Stoffe (nach USP 27), wie Sulfonylharnstoffe, insbesondere Glibenclamid, wird dadurch eine einzigartige Freisetzungskinetik erhalten. Diese spezielle Freisetzungskinetik des zusätzlich zum Insulinsensitizer eingesetzten Wirkstoffs kann außerdem von seiner Partikelgröße abhängig sein und ist entscheidend für sein spezielles pharmakologisches Profil. Die Wirksamkeit der Kombination und die Vermeidung unerwünschter Wirkungen, wie der Hypoglykämie, werden maßgeblich 5 durch dieses Profil bestimmt. Beispiele für solche Kombinationen, deren Wirkstoffe gemeinsam in einer Tablette formuliert sind, sind die Produkte Glucovance (Metformin und Glibenclamide) oder Metaglip (Metformin und Glipizide) von Bristol-Myers Sqibb Co., USA. 5 Die Verwendung derartiger Kombinationspräparate hat den Vorteil, dass dem Patienten bei einer Therapie mit verschiedenen Wirkstoffen die Einnahme einer Vielzahl von unterschiedlichen Präparaten erspart wird. Im Vergleich zur Anwendung von einzelnen Zubereitungen wurde -j Q festgestellt, dass solche Kombinationspräparate insbesondere durch das spezielle pharmakokinetische Profil des zusätzlich zum Insulinsensitizer verwendeten antidiabetischen Wirkstoffs einen oder mehrere Stoffwechselparameter verbessern können. Dies gilt insbesondere wenn Metformin als Insulinsensitizer verwendet wird (Clinical Therapeutics, VoI ₁₅ 24, No. 9, 2002).

Oftmals werden jedoch nach Einnahme dieser Kombinationen und insbesondere bei Verwendung von Metformin enthaltenden Kombinationen gastrointestinale Beschwerden festgestellt. Besonders zu Beginn einer Behandlung mit Metformin enthaltenden Kombinationen aber auch im weiteren Verlauf der Behandlung treten häufig Nebenwirkungen im Bereich des Verdauungstraktes auf. Dabei kann es sich um Magendruck und Appetitlosigkeit, aber auch um Durchfall, Übelkeit und Blähungen handeln. Oft wird auch über einen metallischen Geschmack im Mund berichtet. Weitere mögliche Nebenwirkungen des Metformins in 25 solchen Kombinationen sind Kopfschmerzen, Schwindel, Schwäche, ein allgemeines Krankheitsgefühl und Schlaflosigkeit.

In der Regel ist es erforderlich, die oben genannten Kombinationspräparate mehrfach täglich zu verabreichen bzw. die 30 kombinierende Verabreichung von Einzelpräparaten mehrfach täglich durchzuführen, um die therapeutischen Zielwerte der Stoffwechselparameter zu erreichen und die gastrointestinalen und andere Nebenwirkungen abzuschwächen. Die Notwendigkeit zur mehrfach täglichen Verabreichung kann jedoch die Einnahme- 35 Verlässlichkeit (Patienten-compliance) des Patienten beeinträchtigen. Zur weiteren Verbesserung der Patienten-compliance bei der Behandlung mit Kombinationspräparaten wird daher in WO 03/066028 eine Methode zur Herstellung einer Tablette vorgeschlagen, die einen Insulinsensitizer in einer Zubereitung enthält, die ein verlängertes Freisetzungsprofil aufweist 5 (extended release). Damit soll eine einmal tägliche Verabreichung der Kombination möglich sein, so dass in vielen Fällen eine verbesserte Patienten-compliance bewirkt werden kann.

Im Gegensatz zu anderen bekannten Kombinationen oder <l Q Kombinationspräparaten wird in WO 03/066028 die Herstellung eines Kombinationspräparates beschrieben, bei dem auf den Tablettenkern, der einen Insulinsensitizer in einer extended release Zubereitung enthält, zusätzlich eine Schicht einer weiteren antidiabetisch wirkenden Substanz in einer Zubereitung aufgebracht wird, die kein verlängertes •J 5 Freisetzungsprofil (immediate release) aufweist. Die unverlängerte Freisetzung der weiteren antidiabetischen Substanz ist insbesondere dann angezeigt und nicht nachteilig, wenn diese grundsätzlich bei einmal täglicher Vergabe ausreichend lange wirksam ist. Dies trifft für viele Antidiabetika, wie z.B. Sulfonylharnstoffe, insbesondere Glibenclamid 20 oder Glimepirid zu.

Nach Einnahme der Tablette wird die in der äußeren Schicht vorhandene Substanz unverändert und unabhängig von der verlängerten Freisetzung des Insulinsensitizers an die Magenflüssigkeit abgegeben.

5 Anders als beispielsweise in den Kombinationspräparaten Glucovance oder Metaglip, liegen die Wirkstoffe demnach nicht in einer gemeinsamen Zubereitung, sondern getrennt vor.

Bekannt ist auch die getrennte und zeitgleiche Verabreichung von 0 Metformin als Insulinsensitizer in einer extended release Zubereitung (Glucophage XR) und einem Sulfonylhamstoff-Derivat als anderen antidiabetischen Wirkstoff (Prescribing information Glucophage XR, Bristol-Myers Sqibb Co., USA). Hier besteht jedoch für den Patienten der Nachteil, dass verschiedene Präparate zu dosieren und einzunehmen

5 ^siπd- Sowohl durch diese Art Verabreichung eines Insulinsensitizers mit einem weiteren antidiabetischen Wirkstoff, als auch durch die Verabreichung der nach WO 03/066028 erhaltenen Kombinationspräparate kann in vielen Fällen keine ausreichende Unterdrückung von postprandialen 5 Glucoseexcursionen erzielt werden, wenn die Verabreichungen der Wirkstoffe wie üblich zu einer Mahlzeit erfolgt, da kurz nach der Verabreichung noch keine ausreichende Konzentration an Insulinsensitizer aus den extended release Zubereitungen freigesetzt sind, um eine signifikante Kombinationswirkung mit dem weiteren 10 Antidiabetikum zu bewirken.

Zusätzlich bewirken die nach WO 03/066028 erhaltenen Darreichungsformen durch die äußere Schicht eine weitere Verzögerung der Freisetzung des unter der Schicht befindlichen Insulinsensitziers. Im _^j § Vergleich zu bekannten Kombinationspräparaten weisen diese Darreichungsformen auch deutlich veränderte Freisetzungsprofile für den in der äußeren Schicht der Tablette aufgebrachten, weiteren antidiabetischen Wirkstoff auf. Dies gilt insbesondere, wenn es sich bei diesem antidiabetischen Wirkstoff um einen schwer löslichen bis praktisch 20 unlöslichen Stoff (nach U.S. Pharmacopoe, USP), wie z.B. einem Sulfonylharnstoff handelt.

Daher ist ein Wechsel eines auf Kombinationspräparate mit unveränderter Wirkstofffreisetzung eingestellten Diabetes-Patienten zu solchen gemäß 03/066028 hergestellten Präparaten in der Regel nicht ohne Weiteres möglich, sondern erfordert eine den Patienten belastende und langwierige Anpassung der Dosierungen des Insulinsensitizers und des weiteren antidiabetischen Wirkstoffs.

Je nach verwendetem Wirkstoff und Formulierung kann das 30 Freisetzungsprofil so ungünstig sein, dass die optimale Wirksamkeit der Kombination nicht gewährleistet ist oder sogar Hypoglykämien verursacht werden.

Zusammenfassung der Erfindung

35 Bei der Behandlung von Diabetes Mellitus mit Kombinationen von Zubereitungen, die einen oder mehrere Insulinsensitizer, wie z.B. Metformin in einer Formulierung mit verlängertem Freisetzungsprofil (extended release) enthalten und Zubereitungen, die mindestens einen weiteren antidiabetischen Wirkstoff enthalten, werden deutlich verbesserte Stoffwechselparameter erreicht, wenn mindestens ein Insulinsensitizer zusätzlich und im wesentlichen gleichzeitig in einer Formulierung mit unverändertem Freisetzungsprofil (unmodified oder immediate release) verabreicht wird. Die Methode zur Behandlung von Diabetes Mellitus lässt sich auch zur Prophylaxe und zur Behandlung und Prophylaxe den damit in Zusammenhang stehenden Stoffwechselstörungen einsetzen.

Zur Durchführung der erfindungsgemäßen Methode zur Behandlung und Prophylaxe des Diabetes Mellitus und den damit in Zusammenhang stehenden Stoffwechselstörungen eignet sich insbesondere ein Kombinationspräparat.

Besonders bevorzugt enthält ein solches erfindungsgemäßes Kombinationspräparat mindestens einen Insulinsensitizer, wie z.B. Metformin, in einer Zubereitung mit einer verlängerten Freisetzung (extended release), sowie mindestens einen weiteren antidiabetischen Wirkstoff in einer mindestens einen Insulinsensitizer enthaltenden Zubereitung, die eine unveränderte Freisetzung (immediate release) bewirkt. Im Vergleich zur Behandlung mit bekannten Kombinationspräparaten können weiter verbesserte Stoffwechselparameter erhalten werden. Mit Hilfe der erfindungsgemäßen Kombinationspräparate kann auch bei Patienten mit starkem Diabetes in vielen Fällen durch eine einmal tägliche Verabreichung eine ausreichende Verbesserung der Stoffwechselwerte erzielt werden, so dass die Patienten-compliance gesteigert werden kann. Die Anwendung der erfindungsgemäßen Methode und die Verabreichung der erfindungsgemäßen Kombinationspräparate zu den Mahlzeiten schränkt postprandiale Glucoseexcursionen weitgehend ein.

Die erfindungsgemäße Methode zur Behandlung des Diabetes Mellitus weist bei Sekundärversagen, Komplikationen und/oder einer erfolglosen Diätbehandlung eine überlegene therapeutische Wirksamkeit auf. Besonders bevorzugt werden als erfindungsgemäße Kombinationspräparate orale Darreichungsformen eingesetzt, wie z.B. Tabletten, die einen mehrschichtigen Aufbau aufweisen oder die einzelnen Zubereitungen in voneinander getrennten Bereichen der 5 Darreichungsform enthalten. Andere Darreichungsformen, die eine Separation der einzelnen Zubereitungen ermöglichen, sind ebenfalls bevorzugt.

Als besonders vorteilhaft hat sich herausgestellt, dass es oftmals ohne -jQ weitere Dosisanpassung möglich ist, den Patienten von bisher verwendeten immediate release Kombinationspräparaten auf die erfindungsgemäßen Kombinationspräparate umzustellen. Auch bei mehrfach täglicher Einnahme können die häufig bei der Anwendung der bisherigen insbesondere Metformin enthaltenden Kombinationspräparate 15 auftretenden gastrointestinalen und anderen Nebenwirkungen durch Verwendung der erfindungsgemäßen Kombinationspräparate wesentlich verringert bzw. vermieden werden, wobei die antidiabetische Wirkung verstärkt oder verlängert wird.

Gegenüber den gemäß dem Stand der Technik bekannten und eingesetzten Antidiabetika wird durch die erfindungsgemäße Methode eine vereinfachte, erfolgsversprechendere Therapie mit einer verbesserten Wirksamkeit auch für kompliziertere Diabetes-Fälle vom Typ I und Typ Il gewährleistet. Es ist ebenfalls möglich, die erfindungsgemäße Methode zur Behandlung von IGT oder IGF einzusetzen. 5 Detailierte Beschreibung der Erfindung

Vor- und nachstehend steht Metformin für die Verbindung 1 ,1- Dimethylbiguanid (engl. N,N-Dimethylimidodicarbonimidic diamid) und Q seine Derivate, Salze und Solvate und deren Mischungen in allen Verhältnissen. Vorzugsweise wird das Hydrochlorid, Hydrobromid, Fumarat, Succinat, p-Chlorphenoxy, Acetat oder Embonat verwendet, wobei das Metformin-(2:1)-Fumarat und das Metformin-(2:1)-Succinat bevorzugt sind. Als weiteres Derivat kommt auch R(+)-5,6-dihydro-4- 5 dimethylamino-2-imino-6-methyl-1 ,3,5-triazin und seine Salze und Solvate wie z.B. das Hydrochlorid in Frage. Insbesondere bevorzugt steht der Begriff Metformin für 1 ,1-Dimethylbiguanid-Hydrochlorid (Metformin Hydrochlorid).

Der Begriff „Insulinsensitizer" umfasst in Bezug auf die vorliegende Anmeldung alle antidiabetischen Wirkstoffe, die weder das körpereigene Insulin ersetzen können noch eine im wesentlichen verstärkte Ausschüttung von Insulin bewirken. Bevorzugt umfasst der Begriff solche antidiabetischen Wirkstoffe, die eine Insulinresistenz herabsetzen können, die Wirksamkeit und/oder die Wirkungsdauer von Insulin erhöhen. Insbesondere steht der Begriff „Insulinsensitizer" für ein Biguanid wie z.B. Metformin, einen Peroxisome Proliferator-Activated Receptor (PPAR) Agonisten, bevorzugt PPARγ-Agonisten wie z.B. Thiazolidindione (TDZ), Oxyzolidindione oder CLX-0940, insbesondere Rosiglitazon oder Pioglitazon oder einen DPIV Inhibitor. Weiter bevorzugt sind Rosiglitazon, insbesondere Rosiglitazon Maleat, Pioglitazone (Takeda), Mitsubishi's MCC-555 (U.S. 5,594,016) Glaxo-Welcome's GL-262570, Englitazone (CP-68722, Pfizer) und/oder Darglitazone (CP-86325, Pfizer). Mischungen von Metformin mit Thiazolidindionen werden in Gewichtsverhältnissen von etwa 75 zu 1 zu etwa 0,1 zu 1 , bevorzugt von etwa 5 zu 1 zu etwa 0,5 zu 1 eingesetzt.

Der Begriff „Cmax" steht für die höchste Plasmakonzentration eines jeweiligen Wirkstoffes innerhalb eines Dosierungsintervalls, bevorzugt innerhalb von 24 Stunden.

Der Begriff „Tmax" steht für die verstrichene Zeit nach der Verabreichung bei der Cmax erreicht wird.

Der Begriff „AUC" ist eine Abkürzung von „Area Under Curve" und steht für die Fläche unter der zeitabhängigen Plasmakonzentrationskurve. AUC wird bevorzugt nach der Trapez-Methode im 24 Stunden-Bereich ermittelt.

Der Begriff „Zubereitung" umfasst einen oder mehrere Wirkstoffe, bevorzugt eine einen oder mehrere Wirkstoffe enthaltende Formulierung. Insbesondere steht der Begriff „Zubereitung" für eine Formulierung, die vorzugsweise durch Verpressung, Verkapselung und/oder Beschichtung als eine individuelle Darreichungsform, wie z.B. einer Tablette, oder als ein Bestandteil einer Darreichungsform, wie z.B. als Bestandteil eines Kombinationspräparates, insbesondere einer Kombinationstablette vorliegt. Eine Zubereitung weist in der Regel ein bestimmtes Freisetzungsprofil für den jeweiligen darin enthaltenen Wirkstoff auf.

5 Ebenfalls fallen unter den Begriff „Zubereitung" osmotische Tablettensysteme, die den jeweiligen Wirkstoff z.B. durch eine Austrittsöffnung freisetzen. Solche Tablettensyteme sind z.B. in U.S. 4,612,008, U.S. 5,024,843, U.S. 5,082,668, U.S. 5,091 ,190, U.S. 5,545,413, U.S. 5,591 ,454 beschrieben und können im Sinne der ■j Q Erfindung als Teil des Kombinationspräparates verwendet werden. Die Dokumente werden hiermit als Referenz eingeführt.

Der Begriff „Kombinationspräparat" steht bevorzugt für eine vorzugsweise orale Darreichungsform, die mehrere verschiedene Zubereitungen enthält. Dabei können die einzelnen Zubereitungen sowohl gleiche oder 15 verschiedene Wirkstoffe enthalten. Bevorzugt liegen die Zubereitungen in Form von gepressten Schichten in den Kombinationspräparaten vor. Besonders bevorzugt ist ein Kombinationspräparat eine Kombinationstablette, insbesondere eine mehrschichtige Kombinationstablette, wobei sich der Ausdruck „mehrschichtig" 20 erfindungsgemäß bevorzugt auf Schichten bezieht, die Wirkstoffe enthalten, während z.B. lediglich Hilfsstoffe enthaltende Überzüge bei der Bestimmung der Anzahl der Schichten nicht mitgezählt werden.

Der Begriff „Freisetzung" steht bevorzugt für den Vorgang des Übergangs 5 mindestens eines Wirkstoffes einer Zubereitung in eine die Zubereitung umgebende wässrige Lösung, wie z.B. der Magenflüssigkeit.

Der Begriff „Freisetzungsprofil" steht bevorzugt für die von der Zeit abhängige Darstellung der Wirkstoffkonzentration, die von einer 30 Zubereitung an eine die Zubereitung umgebende wässrige Lösung, wie z.B. der Magenflüssigkeit, abgegeben wird.

Der Begriff „unverändert", insbesondere im Zusammenhang mit den Begriffen „Freisetzung" oder „Freisetzungsprofil" bedeutet, dass ein oder mehrere Wirkstoffe aus einer Zubereitung im wesentlichen unverändert 35 und bevorzugt im wesentlichen unverlängert freigesetzt wird. Die unveränderte Freisetzung eines Wirkstoffes lässt sich vorzugsweise durch die Verwendung einer Zubereitung erreichen, die keine oder nur geringe Mengen retardierender Hilfsstoffe enthält und/oder keine oder nur geringe Mengen retardierender Überzüge aufweist. Bevorzugt bedeutet eine unveränderte Freisetzung, dass die Freisetzung nicht oder höchstens etwa 10 Minuten, vorzugsweise weniger als etwa 5 Minuten verzögert wird und nicht oder höchstens etwa eine Stunde, bevorzugt weniger als etwa 20 Minuten verlängert wird. Im allgemeinen werden solche Zubereitungen auch unmodified oder immediate release Zubereitungen genannt. Das Produkt Glucovance ist ein Beispiel für eine solche Zubereitung.

Der Begriff „verlängert", insbesondere im Zusammenhang mit den Begriffen „Freisetzung" oder „Freisetzungsprofil" bedeutet, dass ein oder mehrere Wirkstoffe im wesentlichen verlängert freigesetzt wird. Eine verlängerte Freisetzung eines Wirkstoffes lässt sich vorzugsweise durch die Verwendung einer Zubereitung erreichen, die geeignete Mengen retardierenden Hilfsstoffe enthält und/oder retardierende Überzüge aufweist. Bevorzugt bewirkt eine verlängerte Freisetzung eine zeitliche Ausdehnung der Wirkstoffabgabe an eine die Zubereitung umgebende Lösung auf bis zu etwa 24 Stunden, vorzugsweise mindestens etwa 2 bis etwa 12 Stunden, insbesondere etwa 4 bis etwa 16 Stunden. Im allgemeinen werden solche Zubereitungen auch controlled oder extended release Zubereitungen genannt. Das Produkt Glucophage XR ist ein Beispiel für eine solche Zubereitung.

Der Ausdruck „im wesentlichen gleichzeitige Verabreichung" oder „im wesentlichen zeitgleiche Verabreichung" bezieht auf die zeitliche Abfolge der Verabreichung der unterschiedlichen Zubereitungen der Wirkstoffe und definiert einen Zeitraum von etwa 1 Stunde, bevorzugt etwa 20 bis etwa 40 Minuten und besonders bevorzugt ein Zeitraum von etwa 5 Sekunden bis etwa 5 Minuten. Ganz besonders bevorzugt geschieht die Verabreichung der unterschiedlichen Formulierungen der Wirkstoffe tatsächlich zur selben Zeit, insbesondere durch Verwendung einer einzigen Darreichungsform, die alle Wirkstoffe in ihren unterschiedlichen Zubereitungen enthält oder durch unmittelbar nacheinander folgende Einnahme verschiedener Formulierungen oder Zubereitungen. Die Besonderheit der erfindungsgemäßen Methode zur Behandlung und Prophylaxe von Diabetes Mellitus, insbesondere des Typ-2-Diabetes, und den damit in Zusammenhang stehenden Stoffwechselstörungen und Folgekrankheiten liegt darin, dass mindestens ein Insulinsensitizer, wie z.B. Metformin in mehreren unterschiedlichen Zubereitungen im wesentlichen gleichzeitig verabreicht wird. Eine Zubereitung bewirkt eine verlängerte Freisetzung des Insulinsensitizers. Eine weitere Zubereitung bewirkt eine unveränderte Freisetzung des jeweiligen Insulinsensitizers. Zusätzlich wird mindestens ein weiterer antidiabetischer Wirkstoff im wesentlichen gleichzeitig mit den Zubereitungen der Insulinsensitizer verabreicht.

Die effektive nach Einnahme der Kombinationspräparate an die Magenflüssigkeit abgegebene Menge an Insulinsensitizer setzt sich daher aus den zu einer bestimmten Zeit aus den verschiedenen Zubereitungen freigesetzten Mengen zusammen.

Besonders bevorzugte Kombinationspräparate enthalten erfindungsgemäß mindestens einen Insulinsensitizer, wie z.B. Metformin, in einer Zubereitung mit einer verlängerten Freisetzung (extended release), sowie mindestens einen weiteren antidiabetischen Wirkstoff in einer mindestens einen Insulinsensitizer enthaltenden Zubereitung, die eine unveränderte Freisetzung (immediate release) bewirkt. Im Vergleich zur Behandlung mit bekannten Kombinationspräparaten können weiter verbesserte Stoffwechselparameter erhalten werden. Mit Hilfe der erfindungsgemäßen Kombinationspräparate kann auch bei Patienten mit starkem Diabetes in vielen Fällen durch eine einmal tägliche Verabreichung eine ausreichende Verbesserung der Stoffwechselwerte erzielt werden, so dass die Patienten-compliance gesteigert werden kann. Die Anwendung der erfindungsgemäßen Methode und die Verabreichung der erfindungsgemäßen Kombinationspräparate zu den Mahlzeiten schränkt postprandiale Glucoseexcursionen weitgehend ein.

Dadurch, dass die Konzentration an Insulinsensitizer im Blut nach Verabreichung der erfindungsgemäßen Präparate bereits nach kurzer Zeit vergleichsweise hoch ist, setzt in Gegenwart des weiteren Wirkstoffs, der ebenfalls unverändert freigesetzt wird, bereits kurz nach der Einnahme die vorzugsweise synergistische Kombinationswirkung ein. Bei einer Einnahme des Kombinationspräparates zu den Mahlzeiten werden somit postprandiale Glucoseexcursionen minimiert.

5 Die erfindungsgemäße Methode lässt sich auch durch die Verwendung eines Kombinationspräparates durchführen, das mindestens einen Insulinsensitizer wie z.B. Metformin in einer Zubereitung mit einem verlängerten Freisetzungsprofil (extended release) enthält, sowie eine einen Insulinsensitizer wie z.B. Metformin enthaltende Zubereitung, die ein 1 o unverändertes Freisetzungsprofil (immediate release) aufweist. Diese Art von Kombinationspräparaten wird erfindungsgemäß im wesentlichen zeitgleich mit einer mindestens einen weiteren antidiabetischen Wirkstoff enthaltenden Zubereitung verabreicht, die eine unveränderte Freisetzung (immediate release) bewirkt. Eine Beschichtung dieses -j 5 Kombinationspräparates mit mindestens einem weiteren antidiabetischen Wirkstoff z.B. gemäß WO 03/066028 oder Verpressung mit einer mindestens einen weiteren antidiabetischen Wirkstoff enthaltenden tablettierbaren Formulierung ist möglich. Ein solches Produkt ist ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

20 Ein bevorzugtes Produkt für eine Ausführungsform der erfindungsgemäßen Methode, bei der die Verabreichung des weiteren antidiabetischen Wirkstoffes separat erfogt, ist dadurch gekennzeichnet, dass es mindestens einen Insulinsensitizer in einer Zubereitung mit verlängertertem Freisetzungsprofil sowie mindestens einen Insulinsensitizer in einer Zubereitung mit unverändertem Freisetzungsprofil enthält, und die verschiedenen, mindestens einen Insulinsensitizer enthaltenden Zubereitungen in separaten Schichten oder Bereichen des Kombinationspräparates vorliegen.

0 Durch entsprechende Auswahl der retardierenden Hilfsstoffe ist es in der Regel auch möglich, eine nur eine einzige Formulierung mindestens eines Insulinsensitizers enthaltende Zubereitung zu erhalten, die für den jeweiligen Wirkstoff ein verlängertes Freisetzungsprofil aufweist, jedoch nach Verabreichung zunächst einen signifikanten Anteil, vorzugsweise 5 mindestens etwa 15 %, insbesondere mindestens etwa 20 % des jeweiligen Wirkstoffes, im wesentlichen unverlängert, bevorzugt innerhalb von höchstens etwa 10 bis etwa 15 oder etwa 20 Minuten, freisetzt. Dieses Phänomen wird im allgemeinen als „burst" bezeichnet und tritt auf, wenn ein retardierendes Polymer als Hilfsstoff verwendet wird, das nach Verabreichung der Zubereitung nur relativ langsam hydratisiert. 5 Auch eine solche. einzelne Zubereitung gilt für die vorliegende Anmeldung als ein erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, das mindestens einen Insulinsensitizer in einer Zubereitung mit verlängertem Freisetzungsprofil aufweist und mindestens einen Insulinsensitizer in einer Zubereitung mit -| Q unverändertem Freisetzungsprofil enthält.

Als weitere antidiabetische Wirkstoffe für die erfindungsgemäße Methode kommen alle hierfür bekannten Stoffe in Frage. Bevorzugt werden orale Antidiabetika, insbesondere solche die mit einem Insulinsensitizer synergistisch wirken. Diese sind in der Regel für die Behandlung von Diabetes Typ 2 geeignet. Weiterhin sind Antidiabetika bevorzugt, die bei der Behandlung von Typ 1 Diabetes geeignet sind.

Die erfindungsgemäßen Kombinationspräparate werden hauptsächlich zur Behandlung von Diabetes mellitus Typ Il verwendet, wobei in Gegenwart 0 von Insulin und/oder seinen Derivaten auch Diabetes mellitus Typ I behandelt werden kann. In den für Typ I Diabetes geeigneten Kombinationspräparaten werden vorzugsweise neben dem Insulinsensitizer keine Insulinsecretagogues und bevorzugt lediglich Glucosidaseinhibitoren wie Acarbose eingesetzt. 5 Die mit Diabetes Mellitus in Zusammenhang stehenden Stoffwechselstörungen und Folgekrankheiten umfassen beispielsweise das Metabolische Syndrom, Hyperlipidämie, Hyperlipoproteinämie, Fettleber, Übergewicht, Gefäßkomplikationen, diabetische Retinopathie, 3Q diabetische Nervenschädigungen (Polyneuropathie), diabetische Nephropathie, Polycystisches Ovarsyndrom (PCOS), Atherosklerose, makroangiopathische Komplikationen, diabetisch bedingte Herz-Kreislauf- Erkrankungen, Hypertonie, Hyperkoagulabilität, gestörte Fibrinolyse, präthrombotische Zustände, Angina Pectoris, Herzinfarkt, Schlaganfall, 5 Hyperurikämie. In den erfindungsgemäßen Kombinationen mit Insulinsensitizern kommen als weitere antidiabetisch wirksame Verbindungen alle antidiabetischen Wirkstoffe in Frage, die entweder das körpereigene Insulin ersetzen können oder eine verstärkte Ausschüttung von Insulin bewirken (Insulinsecretagogues) oder den Lipidstoffwechsel beeinflussen. Es sind orale Antidiabetika bevorzugt, wie z.B. Sulfonylharnstoffe. Insbesondere sind in den erfindungsgemäßen Kombinationen mit Insulinsensitizern die folgenden antidiabetischen Wirkstoffe bevorzugt: Guarmehl, Glibenclamid (auch Glyburide oder 1-[[p-[2-(5-Chlor-o-anisamido)ethyl]phenyl]sulfonyl]- 3-cyclohexylharnstoff genannt), Tolbutamid, Glimepirid (U.S. 4,379,785) Gliclazid, Glipizid, Glibomurid, Gliquidon, Glisoxepid, Chlorpropamid, Acarbose, Linoglirid, Nateglinid, Octreotid, Pioglitazon, Repaglinid, oder Vaglibose. Besonders bevorzugt sind Acarbose, Glibenclamid, Glibomurid, Gliclazid, Glimepirid, Gliquidon.

Metformin wird vorzugsweise in einem Gewichtsverhältnis von etwa 300 zu 1 bis etwa 50 zu 1 zum Sulfonylharnstoff-Derivat verwendet.

Die erfindungsgemäßen Kombinationspräparate können weiterhin hypolipidämische Wirkstoffe, wie z.B. Fenofibrat, Gemfibrozil, Clofibrat, Bezafibrat, Ciprofibrat oder Clinofibrat oder Statine wie z.B. Lovastatin oder Simvastatin enthalten.

Die bevorzugten erfindungsgemäßen Kombinationspräparate umfassen mindestens zwei unterschiedliche Zubereitungen, die einen oder mehrerer und vorzugsweise die gleichen Insulinsensitizer enthalten: Einerseits die Zubereitung mit verlängertem Freisetzungsprofil, die in der Regel neben dem jeweiligen Insulinsensitizern lediglich Retardierungsmittel, wie z.B. Matrixbildner und andere Hilfsstoffe enthält, jedoch vorzugsweise keine weiteren Wirkstoffe. Andererseits die Zubereitung mit unverändertem Freisetzungsprofil, die mindestens einen Insulinsensitizer mit mindestens einem weiteren antidiabetischen Wirkstoff in einer Mischung enthält.

Zubereitungen mit im wesentlichen unveränderter Freisetzung von Insulinsensitzem wie z.B. Metformin und weiteren Wirkstoffen sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden analog zu bekannten Zubereitungen hergestellt werden. Besonders bevorzugt werden solche Zubereitungen verwendet, die analog zu Zubereitungen von arzneimittelrechtlich zugelassenen Produkten, die die jeweiligen Wirkstoffe oder Kombinationen enthalten, wie z.B. Glucovance (Metformin und Glibenclamid) oder Metaglip (Metformin und Glipizid, Bristol-Myers Sqibb Co, USA) hergestellt werden. Die Herstellung der Zubereitungen erfolgt bevorzugt z.B. nach U.S. 6,303,146.

Zubereitungen, mit verlängertem Freisetzungsprofil für Metformin sind ebenfalls bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden analog zu bekannten Zubereitungen z.B. nach U.S. 6,475,521 , U.S. 6,660,300 oder U.S. 6,340,475 hergestellt werden, die hiermit als Referenz eingeführt werden. Besonders bevorzugt werden solche Zubereitungen verwendet, die analog zu Zubereitungen von arzneimittelrechtlich zugelassenen Produkten hergestellt werden, die eine verlängerte Freisetzung von Metformin als Insulinsensitizer bewirken, wie z.B. Glucophage XR (Bristol-Myers Sqibb Co, USA) oder Fortamet (Andrx Pharmaceuticals, USA).

Die erfindungsgemäßen Kombinationspräparate können in verschiedenen Darreichungsformen vorliegen. Bevorzugt sind feste orale Darreichungsformen, wie z.B Tabletten, Dragees, Granulate, Pellets oder Kapseln, die die obengenannten Zubereitungen beispielsweise als Pellets enthalten.

Tabletten sind bevorzugt, die die verschiedenen Zubereitungen in einzelnen Bereichen enthalten, die aufgrund ihrer Form und/oder Lage nicht als Schicht bezeichnet werden können. Solche Tabletten werden vorzugsweise durch die Verpressung von geeigneten Pellets mit den unterschiedlichen Zubereitungen z.B. analog zu U.S.20030170302 erhalten. Pellets mit verlängertem Freisetzungsprofil für einen oder mehrere Insulinsensitizer wie z.B. Metformin können retardierende Hilfstoffe enthalten oder auch mit retardierenden Coates umgeben sein. Die Herstellung der Pellets erfolgt nach bekannten Methoden, wie sie z.B. in DE10104880 beschrieben werden.

Die erfindungsgemäßen Kombinationspräparate lassen sich beispielsweise durch Abfüllung der Pellets in Kapseln erhalten. Vorzugsweise lassen sich aus den Pellets multipartikuläre Arzneiformen herstellen die die verschieden Zubereitungen in einzelnen Bereichen enthalten. Diese Art der erfindungsgemäßen Kombinationspräparate können durch Verpressen eines Bindemittels mit den, z.B. mit 5 magensaftresistenten (Meth) acrylat Copolymeren überzogenen Pellets erhalten werden. Derartige Verfahren sind z.B. sind aus Beckert et al. (1996), "Compression of enteric-coated pellets to disintegrating tablets", International Journal of Pharmaceutics 143, S. 13-23, bekannt.

.j Q Die einzelnen Schichten oder Bereiche der erfindungsgemäßen Kombinationspräparate können zusätzlich durch Trennschichten oder - lagen, die vorzugsweise lediglich Hilfsstoffe enthalten, voneinander separiert sein. Solche Trennschichten bestehen z.B. aus Materialien, die üblicherweise in der Tablettierung oder Pelletierung als Coating -| 5 Verwendung finden.

Besonders bevorzugt sind jedoch Mehrschichttabletten, die die verschiedenen Zubereitungen in voneinander getrennten, einzelnen Schichten enthalten. Erfindungsgemäße Mehrschichttabletten können analog zu bekannten Verfahren und nach bekannten Methoden, wie sie 20 z.B in R. Voigt, „Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie,,, 6. Auflage, Seite 225 ff. beschrieben sind erhalten werden. Sie werden hiermit als Referenz eingeführt.

Als Mehrschichttabletten sind insbesondere Zweischichttabletten 25 bevorzugt.

Vorzugsweise erfolgt die Herstellung der Mehrschichttabletten, indem die Wirkstoff-Zubereitungen der einzelnen Schichten zunächst getrennt z.B. durch Mischen der einzelnen Bestandteile und gegebenenfalls 3Q Granulation und Vorverpressung bereitgestellt werden. Die verschiedenen Schichten werden dann auf einer Tablettenpresse, vorzugsweise einer Rundläufermehrschichttablettenpresse, aufeinanderfolgend zu einer Tablette verpresst. Durch eine Trennschicht kann verhindert werden, dass die wirkstoffhaltigen Schichten, miteinander in Kontakt kommen.

35 Zur Herstellung von Insulinsensitizern enthaltenden Zubereitungen mit unverändertem Freisetzungsprofil werden die Wirkstoffe und Hilfsstoffe vorzugsweise im Wirbelschichtgranulator gleichmäßig vermischt und nach Zugabe einer Bindemittellösung zu Granulatkörnern verarbeitet, in denen Wirk- und Hilfsstoffe in homogener Verteilung enthalten sind. Nach Beendigung der Granulierung kann das Granulat zerkleinert, gesiebt und getrocknet werden. Das Granulat kann direkt zur Herstellung der Kombinationspäparate verwendet werden. Es kann aber auch zunächst zu Tabletten oder Pellets gepresst werden, die später zum erfindungsgemäßen Kombinationspräparat weiterverarbeitet werden.

Vorzugsweise enthält das zur Herstellung des Granulats eingesetzte Wirkstoffgemisch ein Granulierbindemittel. Das Granulierbindemittel ist insbesondere ein Polyvinylpyrrolidon (Povidon), beispielsweise ein Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht von etwa 45000. Das Polyvinylpyrrolidon wird vorzugsweise in einem Anteil von 2 bis 4 Gew.%, bezogen auf das Gewicht der fertigen Zubereitung, eingesetzt.

Vor der Tablettierung kann das Granulat der Zubereitung mit unverändertem Freisetzungsprofil mit einem Verdünnungsmittel und Tablettierhilfsstoffen vermischt werden. Als Verdünnungsmittel kommt jeglicher üblicherweise für diesen Zweck verwendete Stoff in Frage, wie z.B. mikrokristalline Cellulose. Als Tablettierhilfsstoff kommt jeglicher üblicherweise für diesen Zweck verwendete Stoff in Frage, wie z.B. Magnesiumstearat. Die Zubereitung kann weitere bekannte Hilfstoffe enthalten. Bevorzugte Hilfsstoffe sind z.B. Wasser, Gelantine, Gummmi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Croscarmellose Natrium, microcristalline Cellulose, Talk, pflanzliche Öle oder Polyalkylenglykole. Gegebenenfalls können darüber hinaus Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Emulgatoren, Antioxidantien oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer enthalten sein.

Die erfindungsgemäße Zubereitung kann bevorzugt durch ein Verfahren erhalten werden, das die folgenden Stufen umfasst:

a) Erzeugen eines Granulats durch Naßgranulierung eines Gemischs aus mindestens einem Insulinsensitizer und weiterem Wirkstoff; b) Vermischen des Granulats mit Tablettierhilfsstoffen und Verdünnungsmitteln.

Sofern die Zubereitung zunächst zu Schichten oder Pellets gepresst wird, bevor sie zum erfindungsgemäßen Kombinationspräparat weiterverarbeitet wird, können Überzüge nach üblichen Verfahren, wie z.B. Dragieren, Aufsprühen von Lösungen, Dispersionen oder Suspensionen, durch Schmelzverfahren oder durch Pulverauftragsverfahren aufgebracht werden.

0 Vorzugsweise können die erhaltenen Schichten oder Pellets mit einem hydrophilen Cellulosepolymer und/oder Talkum beschichtet werden. Das hydrophile Cellulosepolymer kann 2-Hydroxypropylmethylcellulose sein. Bevorzugt ist es ein handelsüblicher Überzug wie z.B. Opadry (Colorcon, UK). 5 Bevorzugte mindestens einen Insulinsensitizer wie z.B. Metformin enthaltende Zubereitungen mit unveränderter Freisetzung enthalten Glibenclamid, Glipizid oder Glimepirid als weiteren antidiabetischen Wirkstoff. Besonders bevorzugt ist Glibenclamid. 0 Bevorzugt wird eine erfindungsgemäße Zubereitung mit unverändertem Freisetzungprofil, die eine Kombination aus Glibenclamid und Metformin in einer einzigen Formulierung enthält, worin die Teilchengrößenverteilung des Glibenclamids derart gewählt ist, dass etwa 90 % bis 100 % eine 5 Teilchengrösse von maximal 40 μm haben, bevorzugt maximal 25 μm beträgt. Bevorzugt ist weiterhin eine Zubereitung in der mindestens etwa 75 %, bevorzugt mindestens etwa 90 % eine Teilchengrösse von maximal 22 μm haben. Bevorzugt ist ebenfalls eine Zubereitung in der mindestens etwa 80 %, bevorzugt mindestens etwa 85 %, eine Teilchengrösse von Q maximal 12 μm haben. Bevorzugt ist weiterhin eine Zubereitung in der mindestens etwa 50 %, bevorzugt mindestens etwa 60 %, eine Teilchengrösse von maximal 10 μm haben. Bevorzugt ist weiterhin eine Zubereitung in der mindestens etwa 25 %, bevorzugt mindestens etwa 35 %, eine Teilchengrösse von maximal 6 μm haben. Bevorzugt ist g weiterhin eine Zubereitung in der mindestens etwa 20 %, bevorzugt mindestens etwa 40 % eine Teilchengrösse von maximal 3 μm haben. Bevorzugt ist weiterhin eine Zubereitung in der mindestens etwa 5 %, bevorzugt mindestens etwa 20 %, insbesondere mindestens etwa 30 % eine Teilchengrösse von maximal 2 μm haben. Dabei ist eine Zubereitung umso bevorzugter, je mehr bevorzugte Teilchengrößenverteilungen sie aufweist.

Besonders wird eine Teilchengrößenverteilung bevorzugt, bei der etwa 20- 30 % der Teilchen eine Größe von maximal 6 μm haben, etwa 40-60 % der Glibenclamid-Teilchen eine Größe von maximal 7-10 μm haben und etwa 60-90 % der Teilchen eine Größe von maximal 21 μm aufweisen. Ganz besonders wird eine Teilchengrößenverteilung bevorzugt, bei der etwa 25 % der Glibenclamid-Teilchen eine Größe von maximal 6 μm haben, etwa 50 % der Teilchen eine Größe von maximal 7-10 μm haben und etwa 75 % der Teilchen eine Größe von maximal 21 μm aufweisen.

In einer weiteren erfindungsgemäßen Zubereitung mit unverändertem Freisetzungprofil, die eine Kombination aus Glibenclamid und Metformin in einer einzigen Formulierung enthält, ist die Teilchengrößenverteilung des Glibenclamids derart ausgewählt, dass höchstens 10 % der Teilchen kleiner als 2 μm und höchstens 10 % der Teilchen größer als 60 μm sind. Bevorzugt wird eine Teilchengrößenverteilung in dieser Zubereitung, bei der höchstens 10 % der Teilchen kleiner als 3 μm und höchstens 10 % der Teilchen größer als 40 μm sind. Insbesondere weist diese Zubereitung eine Teilchengrößenverteilung auf, bei der höchstens 25 % der Teilchen kleiner als 11 μm und höchstens 25 % der Teilchen größer als 46 μm sind. Vorzugsweise sind in dieser Zubereitung 50 % der Glibenclaimid- Teilchen kleiner als 23 μm.

Die Teilchengrößenverteilungen werden vorzugsweise durch Laserbeugung (Low Angle Laser Light Scattering) ermittelt und bevorzugt als Volumenanteil dargestellt.

Der jeweilige spezifische Teilchengrößenbereich des Glibenclamids kann bespielsweise durch Sieben oder Vermählen in einer Mühle, vorzugsweise einer Strahlmühle, erzielt werden. Ebenso ist es möglich, die erforderlichen Teilchengrößen durch Sprühtrockung einer Glibenclamid- haltigen Lösung oder durch Ausfällung oder Kristallisation aus einer Glibenclamid-haltigen Lösung zu erhalten, wobei vorzugsweise überkritische Lösungsmittel wie Kohlendioxid bevorzugt sind.

Bevorzugte Zubereitungen mit unverändertem Freisetungsprofil enthalten etwa 50 bis etwa 250 mg Metformin Hydrochlorid, etwa 1 ,0 bis etwa 5,0 mg Glibenclamid, etwa 0,5 bis etwa 15,0 mg Croscarmellose Natrium, etwa 5,0 mg bis etwa 60,0 mg microcristalline Cellulose, etwa 0,5 mg bis etwa 18,0 mg Polyvinylpyrrolidon, etwa 0,5% bis etwa 10% Magnesiumstearat und etwa 1 bis etwa 5 % eines handelsüblichen FiIm- Überzugs wie z.B. Opadry (Colorcon, UK).

Besonders bevorzugte Zubereitungen enthalten etwa 100,0 mg Metforminhydrochlorid, etwa 1 ,25 mg Glibenclamid, etwa 2,8 mg Croscarmellose Natrium, etwa 11 ,3 mg microcristalline Cellulose, etwa 4,0 mg Polyvinylpyrrolidon und etwa 1 % Magnesiumstearat.

Während für die obengenannten Zubereitungen mit unverändertem Freisetzungsprofil in der Regel keine oder nur geringe Mengen von Matrixbildnern verwendet werden, kommen zur Herstellung von mindestens einem Insulinsensitizer wie z.B. Metformin enthaltenden Zubereitungen mit verlängertem Freisetzungsprofil vorzugsweise retardierende Hilfsstoffe wie z.B. Matrixbildner zum Einsatz. Derartige erfindungsgemäße Zubereitungen sind z.B. bekannt aus U.S. 6,475,521 , U.S. 6,660,300 oder U.S. 6,340,475, die hiermit als Referenz eingeführt werden.

Geeignete retardierende Matrixbildner können hydrophile oder hydrophobe Polymere, wie z. B. Gummis, Celluloseether, Celluloseester, Acrylharze, Materialen, die auf Proteinen basieren, Nylon, Polyvinylchlorid, Stärke und Polyvinylpyrrolidon darstellen. Als wasserlösliche Polymere werden u. a. Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Poly(vinylalkohole), Alginate, Polydextrose, Carboxymethylen, hydrierte Hydroxyalkylcellulose und Hydroxypropylmethylcelluloseether verwendet. Als wasserunlösliche Polymere werden Polyvinylchlorid, Ethylcellulose, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose (teilweise wasserlöslich, je nach mittleren Substitutionsgrad), Celluloseacetate, Celluloseacetatphthalate, Ethylenvinylalkohol, Alginsäure und deren Derivate, Acrylsäure- und Methacrylsäure-Copolymere, Methylmethacrylat-Copolymere, Ethoxyethylmethacrylat-Copolymere, Cyanoethylmethacrylate, Aminoalkylmethacrylat- Copolymere, Poly(acrylsäure), Poly(methacrylsäure), Methacrylsäurealkylamid-Copolymere, Poly(methylmethacrylate), Poly(methacrylsäureanhydride), Methylmethacrylate, Polymethacrylate, Poly(methylmethacrylat)- Copolymer, Polyacrylamide, Aminoalkylmethacrylat- Copolymere und Glycidylmethacrylat-Copolymere verwendet.

Als Hydrokolloidbildner bzw. als hydrophile Quellstoffe im Sinne der Erfindung sind die üblichen hydrophilen Gelbildner geeignet, wie beispielsweise Cellulosederivate, Dextrine, Stärke, Polymere auf Kohlenhydratbasis, natürliche und hydrophile Gummen, Xanthane, Alginate, Gelatine, Polyacrylsäure, Polyvinylalkohol oder Polyvinylpyrrolidon. Im Falle der Cellulosederivate kommen bevorzugt die Alkyl- oder Hydroxyalkylcellulose-Derivate in Frage, wie z. B. Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylhydroxyethylcellulose, Methylhydroxypropylcellulose oder Natriumcarboxymethylcellulose. In einer bevorzugten Ausführungsvariante der Erfindung kommt Methylhydroxypropylcellulose (MHPC) zum Einsatz. Die Hydrokolloidbildner können sowohl einzeln als auch in Gemischen von zwei oder mehreren Kolloidbildnern verwendet werden. Als geeignete polymere Kolloidbildner auf Cellulosebasis können die üblichen für pharmazeutische Zwecke geeigneten Polymere mit unterschiedlichem Substitutionsgrad und/oder unterschiedlichem Molekulargewicht, entsprechend einem unterschiedlichen Viskositätsgrad der wäßrigen Lösung, eingesetzt werden.

Die Verwendung von Hydrokolloidbildnem als Retardierungsmittel beruht auf der Eigenschaft der Hydrokolloidbildner, daß dieser bei Kontakt mit Freisetzungsmedium oder Verdauungssäften unter Quellung eine Gelmatrix ausbildet, die unter Erosion den Wirkstoff freisetzt. Das Zusammenwirken von Hydrokolloidbildner-Menge und Viskositätsgrad bestimmt dabei den Freisetzungsverlauf. Ebenso können als Matrixbildner verdauliche, langkettige Fettsäuren, Fettalkohole oder Glycerinester von Fettsäuren verwendet werden.

Weitere mögliche Matrixbildner können Polyalkylenglykole sowie jegliche Kombinationen der aufgeführten matrixbildenden Stoffe sein.

Eine geeignete kontrolliert freisetzende Matrixform kann neben mindestens einem Insulinsensitizer bekannte, wasserlösliche Hilfsstoffe, welche, genauso wie der Wirkstoff bzw. die Wirkstoffe, in ein Gerüst, gebildet aus wasserunlöslichen, unverdaulichen Hilfsstoffen, eingebettet sind, enthalten. Durch Herauslösen der löslichen Bestandteile entstehen Poren, durch die der bzw. die Wirkstoff(e) nach außen diffundieren. Als gerüstbildende Substanzen können Polymere wie Polyvinylchlorid, Polyethylen, Polyamid, Silicone, Ethylcellulose und Methacryl-Acrylat- Copolymere eingesetzt werden.

Eine derartige kontrolliert freisetzende Matrix kann aus einer oder mehreren Alkylcellulosen und einem oder mehreren C₁₂- C₃₆ aliphatischen Alkoholen sowie wahlweise mindestens einem Polyalkylenglykol bestehen.

Bei einer weiteren erfindungsgemäßen Zubereitung mit verlängertem Freisetzungsprofil kann der Insulinsensitizer mit bekannten wasserlöslichen Hilfsstoffen und fettähnlichen Stoffen kombiniert werden. Als lipophile Stoffe können abbaubare Mono-, Di- und Triglyceride aber auch erodierbare Fettalkohole verwendet werden.

In einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform der erfindungsgemäßen retardierenden Zubereitung kann mindestens ein Insulinsensitizer wie z.B. Metformin in eine gelbildende Matrix aus z. B. Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Alginat und/oder Polyacrylsäure eingebettet, enthalten. Das Polymer hydratisiert und bildet eine gelartige Schicht, welche langsam erodiert und dadurch und/oder durch Diffusion den oder die Insulinsensitizer kontrolliert freisetzt. Andere pharmazeutisch geeignete Hilfsstoffe, welche nach dem Stand der Technik üblich sind, können in der kontrolliert freisetzenden Matrix enthalten sein.

Sofern Metformin als alleiniger Insulinsensitizer verwendet wird, liegt der Gewichtsanteil des Metformins in der pharmazeutischen Zusammensetzung mit verlängertem Freisetzungsprofil im Bereich von mindestens etwa 40 Gew.- %, vorzugsweise etwa 50 bis etwa 95 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung.

Der Anteil der Hydrokolloidbildner an der Zubereitung kann bis zu etwa 30 Gew.-%, vorzugsweise etwa 2 bis etwa 15 Gew.-%, insbesondere etwa 5 bis etwa 10 Gew.-% betragen.

Die bevorzugten erfindungsgemäßen Zubereitungen mit verlängertem Freisetzungsprofil enthalten neben Metformin, und dem Retardierungsmittel vorzugsweise etwa 2 bis etwa 10 Gew.-% Bindemittel, bis zu etwa 2 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 0,3 Gew.-% Fließregulierungsmittel und bis zu etwa 2 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,4 bis etwa 1 ,1 Gew.-% Schmiermittel, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der tablettierfertigen Masse. Als Fließregulierungsmittel kommen für die erfindungsgemäße Fomulierung übliche Mittel wie zum Beispiel kolloidales Siliciumdioxid in Frage. Als Schmiermittel sind beispielsweise Talkum oder Stearinsäure bzw. deren Alkali- oder Erdalkalisalze, insbesondere Magnesiumstearat, geeignet. Als Bindemittel können beispielsweise Cellulosederivate, speziell Alkyl- und Hydroxyalkyl- Cellulosen, insbesondere Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylhydroxyethylcellulose, Methylhydroxypropylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose u. a, Dextrine, Stärken, speziell lösliche Stärken, andere Polymere auf Kohlenhydratbasis wie z. B. Galaktomannane, natürliche Gummen wie Gummi arabicum, Traganth, Sterculia, Acacia u. a, Xanthan, Alginate, Polyacrylsäure, Polyvinylalkohol und Polyvinylpyrrolidon eingesetzt werden. Bevorzugt wird Polyvinylpyrrolidon verwendet. In Abhängigkeit von der eingesetzten Menge weist Polyvinylpyrrolidon bindende oder auch retardierende Eigenschaften auf. Die erfindungsgemäßen Zubereitungen mit verlängertem Freisetzungsprofil werden vorzugsweise hergestellt, indem man eine oder mehrerer Insulinsensitizer, wie z.B. Metformin, das Retardierungsmittel oder einen Teil des Retardierungsmittels und gegebenenfalls weitere Hilfsstoffe trocken miteinander vermischt, mit Wasser oder einer wäßrigen Lösung eines Bindemittels feucht granuliert, die tablettierfertige Masse bis zu einer gewünschten Restfeuchte trocknet und danach gegebenenfalls den anderen Teil des Retardierungsmittels oder andere pharmazeutische Hilfsstoffe dem Granulat zumischt. Bei der Feuchtgranulation kann auch ein Teil des Wirkstoffes, die verwendeten Hilfsstoffe sowie das Retardierungsmittel ganz oder teilweise in Wasser gelöst oder suspendiert vorliegen. Gegebenenfalls können auch mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel, wie beispielsweise Aceton oder niedere Alkohole, wie Methanol oder Ethanol zugesetzt werden.

Bevorzugt erfolgt die Einstellung der Restfeuchte im Rahmen einer Trocknung im Wirbelschichtverfahren, wobei das feuchte Granulat so lange getrocknet wird, bis die gemessene Feuchtigkeit in der Abluft den zuvor im Rahmen einer Kalibrierung zur Restfeuchte im Trocknungsgut ermittelten Wert erreicht hat. Die so hergestellte Zusammensetzung wird anschließend gegebenenfalls in üblicher Weise zu Schichten oder Pellets verpresst, die zur Herstellung des erfindungsgemäßen Kombinationspräparates oder eines Teils davon dienen. Wahlweise kann das getrocknete Granulat auch gemahlen werden und direkt, d.h. ohne Vorverpressung zur Herstellung des Kombinationspräparates eingesetzt werden.

Metformin oder ein anderer Insulinsensitizer kann ganz oder teilweise mit dem zur Retardierung eingesetzten Hydrokolloidbildner zu einem Granulat verarbeitet werden oder der Hydrokolloidbildner wird vollständig einem Hydrokolloidbildner-freien Granulat nach dessen Herstellung zugemischt. Eine zusätzlich bessere Tablettierbarkeit wird jedoch erreicht, wenn der Hydrokolloidbildner oder ein Teil davon mit Metformin oder einem anderen Insulinsensitizer granuliert wird.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen mit verlängerter Freisetzung setzen Metformin im fertigen Kombinationspräparat bevorzugt über einen Zeitraum 24 Stunden, vorzugsweise über 16 Stunden nach Verabreichung, kontrolliert frei.

Die in eine verlängernd freisetzende Matrix eingebettete erfindungsgemäße Zusammensetzung kann nach der Vorverpressung mit einem bekannten, pharmazeutisch geeigneten, kontrolliert oder nicht- kontrolliert freisetzenden Überzugsmittel filmbeschichtet werden, wobei ein wässriger Filmüberzug bevorzugt wird.

Diese Überzugsmittel können nach üblichen Verfahren, wie z.B. Dragieren, Aufsprühen von Lösungen, Dispersionen oder Suspensionen, durch Schmelzverfahren oder durch Pulverauftragsverfahren aufgebracht werden.

Vorzugsweise können die erhaltenen Tabletten mit einem hydrophilen Cellulosepolymer und/oder Talkum beschichtet werden. Das hydrophile Cellulosepolymer kann 2-Hydroxypropylmethylcellulose sein. Wahlweise können weitere wasserlösliche Polymere wie Polyvinylpyrrolidon oder wasserlösliche Cellulose, wie Hydroxypropylcellulose hinzugefügt werden. Bevorzugt wird ein handelsüblicher Überzug wie z.B. Opadry (Colorcon, UK).

Geeignete kontrolliert freisetzende Überzugsmittel sind wasserunlösliche Wachse und Polymere (Polymethacrylate) oder wasserunlösliche Cellulose, insbesondere Ethylcellulose.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Mehrschichttabletten erfolgt bevorzugt nach drei alternativen Verfahren:

Im ersten Verfahren wird die trockene bzw. vorgetrockenete pulverisierte Zubereitung von mindestens einem Insulinsensitizer wie z.B. Metformin mit verlängertem Freisetzungsprofil sowie die mindestens einen Insulinsensitzier wie z.B. Metformin und den weiteren antidiabetischen Wirkstoff enthaltende Zubereitung mit unverändertem Freisetzungsprofil in einer handelsüblichen Tablettenpresse in zwei, drei oder mehr Schichten vorsichtig übereinander geschichtet, wobei eine alternierende Schichtenabfolge möglich ist. Aus verfahrenstechnischen und pharmakokinetischen Gründen ist es vorteilhaft, daß die Schicht, die die Zubereitung von mindestens einem Insulinsensitizer zusammen mit dem weiteren antidiabetischen Wirkstoff enthält, eine Außenschicht ist. Die so übereinandergelagerten Pulverschichten werden nun endgültig zu einer Mehrschichttablette tablettiert. Der Preßdruck wird vorzugsweise zwischen etwa 50 und etwa 120 Newton gewählt, wobei hier und im Folgenden die Fläche einer Standard-Tablette, bevorzugt mit einer Fläche von etwa 1 cm² zugrundegelegt wird.

Alternativ zu der obengenannten Tablettierungsmethode können die einzelnen Schichten separat für sich vorverpresst werden, wobei Preßdrucke zwischen etwa 20 und etwa 80 Newton die Regel sind. Die so vorverpreßten Schichten werden anschließend bei in der Regel größeren Preßdrucken vorzugsweise zwischen etwa 50 und etwa 120 Newton zur fertigen Mehrschichttablette gepreßt. Diese Preßmethode hat den Vorteil, daß man die Schichten, die aufgrund ihrer unterschiedlichen Zusammensetzung eine unterschiedliche Verpreßbarkeit besitzen, individuellen Preßdrucken aussetzen kann. Dies kann sowohl für die Haltbarkeit der Mehrschichtablette als Ganzes als auch für die Freisetzungseigenschaften der Zubereitungen vorteilhaft sein kann. Ferner besitzt die Grenzschicht zwischen zwei aneinanderliegenden Schichten durch das Vorverpressen eine kleinere aktive Oberfläche, so daß das Freisetzungsprofil insbesondere der Zubereitung mit verlängerter Freisetzung des Insulinsensitizers an der Grenzfläche nicht nachteilig beeinflusst wird.

Alternativ zu den obengenannten Tablettierungsmethoden kann auch lediglich eine Schicht separat für sich vorverpresst werden, wobei Preßdrucke zwischen etwa 20 und etwa 80 Newton die Regel sind. Dies ist vorzugsweise die Zubereitung mit verlängertem Freisetzungsprofil. Die so vorverpreßte Schicht wird anschießend mit einer trockenen bzw. vorgetrockeneten pulverisierten Zubereitung von mindestens einem Insulinsensitizer wie z.B. Metformin bei in der Regel größeren Pressdrucken, vorzugsweise zwischen etwa 50 und etwa 120 Newton verpresst. Diese äußere Schicht weist vorzugsweise ein unverändertes Freisetzungsprofil auf. Bevorzugt wird die erste vorgepresste Schicht von der zweiten vollständig umhüllt.

Bevorzugt werden zur Herstellung der erfindungsgemäßen Kombinationspräparate Tablettenpressen mit der Bezeichnung Courtoy- R292F der Firma Niro Pharma Systems, Belgien oder XL 800 der Firma Korsch AG, Deutschland eingesetzt. Grundsätzlich können aber jeglicheTablettenpressen verwendet werden, die zur Herstellung von Mehrschichttabletten bekannt und geeignet sind wie z.B. die in EP1155811 offenbarte Presse.

Die erfindungsgemäßen Mehrschichttabletten können in üblichen Formen und Größen hergestellt werden. Sie können weiterhin eine oder mehrere Bruchkerben aufweisen.

Sofern die erfindungsgemäße Mehrschichttablette Überzüge enthält, können diese nach üblichen Verfahren, wie z.B. Dragieren, Aufsprühen von Lösungen, Dispersionen oder Suspensionen, durch Schmelzverfahren oder durch Pulverauftragsverfahren aufgebracht werden.

Vorzugsweise können die erhaltenen Tabletten mit einem hydrophilen Cellulosepolymer und/oder Talkum beschichtet werden. Das hydrophile Cellulosepolymer kann 2-Hydroxypropylmethylcellulose sein. Bevorzugt ist es ein handelsüblicher Überzug wie z.B. Opadry (Colorcon, UK).

Die mindestens einen Insulinsensitizer wie z.B. Metformin enthaltenden Zubereitungen mit verlängertem und unverändertem Freisetzungsprofil können auch ein Bestandteil eines geeigneten Zubereitungssystems sein. Geeignete bekannte Zubereitungssysteme sind z.B. MacroCap Constant Surface Area Drug Delivery Shuttle, Dimatrix oder Diffusion Controlled Matrix System (Biovail Corporation International, Canada), Micropump Oral Controlled Delivery System, MODAS oder Multiporous Oral Drug Absorption System, DUREDAS oder Dual Release Drug Absorption System, IPDAS oder Intestinal Protective Drug Absorption System, PRODAS oder Programmable Oral Drug Absorption System, SODAS oder Spheroidal Oral Drug Absorption System, Pharmazome oder Microparticulate Drug Delivery Technology (Flamel Technologies, Frankreich), SCOT oder Single Composition Osmotic Tablet System, GMHS oder Granulated Modulating Hydrogel System, SMHS oder Solubility Modulating Hydrogel System, SPDS oder Stabilized Pellet Delivery System, PPDS oder Pelletized Pulsatile Delivery System, Portab System (Andrx Pharmaceuticals, USA), Gastric retention system, Reduced irritation system (DepoMed Ine, USA), Multipor technology, Triglas technology, Rhotard (Ethical Holdings PIc, UK), Zer-Os tablet technology (ADD Drug Delivery Technologies AG, Schweiz), Ceform microsphere technology (Fuisz Technology Ltd, USA), CONSURF oder Contramid (Labopharm Ine, Canada), Geomatrix (Skye Pharma PIc, USA), RingCap (Alkermes Ine, USA), SQZGeI oral controlled-release system (Macromed, Ine, USA) oder TIMERx (Penwest Pharmaceuticals Co, USA). Die vorgenannten Systeme sind beispielsweise in Pharmaceutical Technology On-Line, 25(2), 1-14 (2001) oder Am. J. Drug. Deliv. 2004, 2(1), 43-57 beschrieben. Das DUREDAS oder Dual Release Drug Absorption System ist besonders bevorzugt. Dieses System setzt eine Zweischicht-Tablettierungstechnologie ein, die zwei verschiedene Freisetzungsraten eines Wirkstoffes unter Verwendung einer einzigen Dosierungsform ermöglicht. Erfindungsgemäß kann dieses System adaptiert werden, wenn die unverändert freisetzende Schicht der Dosierungsform mehr als einen Wirkstoff, nämlich mindestens einen Insulinsensitizer und den weiteren antidiabetischen Wirkstoff enthält, während die andere Schicht mindestens einen Insulinsensitizer in einer Zubereitung mit verlängerter Freisetzung aufweist. Zusätzlich bevorzugt ist das Geminex System (Penwest Pharmaceuticals Co.). Dieses System besteht ebenfalls aus einer Zweischicht-Tablette, die eine unveränderte und verlängerte Freisetzung von Wirkstoffen ermöglicht. Das Geminex System kann in analoger Weise zum obengenannten Dual Release Drug Absorption System (DUREDAS) abgeändert werden, um erfindungsgemäß verwendet zu werden.

Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis von Glibenclamid, Rosiglitazon, Glipizid, Glimepirid und anderer antidiabetisch wirksamer Stoffe wird analog zu bekannten und vorzugsweise arzneimittelrechtlich zugelassenen Präparaten, die diese Wirkstoffe enthalten, festgelegt. Bevorzugt wird Glibenclamid in täglichen Dosen von 1 bis 20 mg und vorzugsweise von 1 ,25 bis 10 mg verabreicht.

5 Bevorzugt wird Rosiglitazon als Maleat in täglichen Dosen von 1 bis 20 mg, insbesondere von 4 bis 8 mg verabreicht. Bevorzugt wird Glipizid in täglichen Dosen von 1 bis 20 mg, vorzugsweise von 2 bis 5 mg, insbesondere von 2,5 bis 5 mg verabreicht. Bevorzugt wird Glimepirid in täglichen Dosen von 1 bis 8 mg, insbesondere von 1 bis 4 mg verabreicht. •j Q Da die erfindungsgemäßen Zubereitungen bevorzugt zur einmal täglichen Verabreichung verwendet werden, sind die vorgenannten Mengen der antidiabetisch wirksamen Stoffe vorzugsweise in einer Dosis der Zubereitung enthalten.

Die tägliche Dosis von Metformin in den Kombinationspräparaten wird analog zu bekannten und vorzugsweise arzneimittelrechtlich zugelassenen Präparaten, die diesen Wirkstoff enthalten, festgelegt. Bevorzugt wird Metformin in Dosen von 200 bis 2000 mg, insbesondere von 250 bis 1000 mg verabreicht. Vorzugsweise verteilt sich die Gesamtmenge des Metformins des erfindungsgemäßen Kombinationspräparates auf die Zubereitung mit unverändertem und verlängertem Freisetzungsprofil im Verhältins 1 zu 7 bis 1 zu 1 , bevorzugt 1 zu 5 bis 1 zu 2, insbesondere 1 zu 4 bis 1 zu 3. Demgemäß enthält beispielsweise ein Kombinationspräparat mit einer Gesamtmenge von 750 mg Metformin Hydrochlorid in der Zubereitung mit unverändertem Freisetzungsprofil 93,75 mg bis 375 mg, bevorzugt 125 mg bis 250 mg, insbesondere 150 mg bis 187,5 mg und in der Zubereitung mit verlängertem Freisetzungsprofil 656,25 mg bis 375 mg, bevorzugt 625 mg bis 500 mg, insbesondere 600 bis 562,5 mg.

0 Metformin Hydrochlorid wird vorzugsweise in einem Gewichstverhältnis von etwa 500:1 zu etwa 50:1 , bevorzugt von etwa 250:1 zu etwa 75:1 zum weiteren antidiabetischen Wirkstoff wie z.B. den Sulfonylharnstoffen, insbesondere Glibenclamid, eingesetzt.

g Besonders bevorzugt sind die folgenden Ausführungsformen der Erfindung: Methode zur Behandlung und Prophylaxe von Diabetes Mellitus und den damit in Zusammenhang stehenden Stoffwechselstörungen und Folgekrankheiten, gekennzeichnet durch die im wesentlichen gleichzeitige Verabreichung mindestens eines Insulinsensitizers in einer Zubereitung 5 mit verlängertem Freisetzungsprofil sowie mindestens eines Insulinsensitizers in einer Zubereitung mit unverändertem Freisetzungsprofil und mindestens eines weiteren antidiabetischen Wirkstoffs in einer Zubereitung mit unverändertem Freisetzungsprofil.

•jO Methode zur Behandlung und Prophylaxe von Diabetes Mellitus und den damit in Zusammenhang stehenden Stoffwechselstörungen und Folgekrankheiten, gekennzeichnet durch die im wesentlichen gleichzeitige Verabreichung eines Kombinationspräparates, das mindestens einen Insulinsensitizer in einer Zubereitung mit verlängertertem -j 5 Freisetzungsprofil aufweist und mindestens einen Insulinsensitizer in einer Zubereitung mit unverändertem Freisetzungsprofil enthält sowie mindestens eines weiteren antidiabetischen Wirkstoffs in einer Zubereitung mit unverändertem Freisetzungsprofil.

Methode zur Behandlung und Prophylaxe von Diabetes Mellitus und den damit in Zusammenhang stehenden Stoffwechselstörungen und Folgekrankheiten, gekennzeichnet durch die Verabreichung eines Kombinationspräparates, das mindestens einen Insulinsensitizer in einer Zubereitung mit verlängertertem Freisetzungsprofil aufweist, sowie mindestens einen weiteren antidiabetischen Wirkstoff in einer mindestens 25 einen Insulinsensitizer enthaltenden Zubereitung enthält, die ein unverändertes Freisetzungsprofil für die darin enthaltenden Wirkstoffe aufweist.

Insbesondere bevorzugt sind weiterhin die folgenden 30 Kombinationspräparate, die für die erfindungsgemäße Methode zur Behandlung Prophylaxe von Diabetes Mellitus und den damit in Zusammenhang stehenden Stoffwechselstörungen und Folgekrankheiten, besonders geeignet sind:

35 Ein erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch gekennzeichnet, dass es mindestens einen Insulinsensitizer in einer Zubereitung mit verlängertertem Freisetzungsprofil aufweist, sowie mindestens einen weiteren antidiabetischen Wirkstoff in einer mindestens einen Insulinsensitizer enthaltenden Zubereitung enthält, die ein unverändertes Freisetzungsprofil für die darin enthaltenden Wirkstoffe aufweist. 5 Ein erfindungsgemäßes mindestens einen weiteren antidiabetischen Wirkstoff enthaltendes Kombinationspräparat, dadurch gekennzeichnet, dass durch die Freisetzung des weiteren antidiabetischen Wirkstoffs aus dem Kombinationspräparat eine Bioverfügbarkeit dieses Wirkstoffes ■j Q erhalten wird, die mit derjenigen von Insulinsensitizer und weitere antidiabetische Wirkstoffe enthaltenden Kombinationsformulierungen vergleichbar ist, die kein verlängertes Freisetzungsprofil des Insulinsensitizers aufweisen. Bevorzugt wird die Bioverfügbarkeit des weiteren antidiabetischen Wirkstoffes mit der mit dem Produkt .| 5 Glucovance erhaltenen Bioverfügbarkeit verglichen.

Ein erfindungsgemäßes mindestens einen weiteren antidiabetischen Wirkstoff enthaltendes Kombinationspräparat, dadurch gekennzeichnet, dass durch die Freisetzung des weiteren antidiabetischen Wirkstoffs aus dem Kombinationspräparat ein AUC-Wert und/oder Cmax-Wert dieses Wirkstoffes erhalten wird, der maximal etwa 25 % von den Werten abweicht, die mit Insulinsensitizem und weitere antidiabetische Wirkstoffe enthaltenden Kombinationsformulierungen erzielt werden, die kein verlängertes Freisetzungsprofil des Insulinsensitizers aufweisen. Bevorzuqt wird der AUC-Wert und/oder Cmax-Wert des weiteren 5 antidiabetischen Wirkstoffes mit den mit dem Produkt Glucovance erhaltenen Werten verglichen.

Ein erfindungsgemäßes mindestens einen weiteren antidiabetischen Wirkstoff enthaltendes Kombinationspräparat, dadurch gekennzeichnet, 0 dass durch die Freisetzung des weiteren antidiabetischen Wirkstoffs aus dem Kombinationspräparat eine Bioverfügbarkeit dieses Wirkstoffes erhalten wird, die mit derjenigen vergleichbar ist, die bei der getrennten Verabreichung von Insulinsensitizer und weiterem antidiabetischen Wirkstoff oder bei der alleinigen Verabreichung dieses Wirkstoffes auftritt. 5 Bevorzugt wird die Bioverfügbarkeit des weiteren antidiabetischen Wirkstoffes mit der mit dem Produkt Micronase (Pharmacia & Upjohn Company, USA) erhaltenen Bioverfügbarkeit verglichen.

Ein erfindungsgemäßes mindestens einen weiteren antidiabetischen 5 Wirkstoff enthaltendes Kombinationspräparat, dadurch gekennzeichnet, dass durch die Freisetzung des weiteren antidiabetischen Wirkstoffs aus dem Kombinationspräparat ein AUC-Wert und/oder Cmax-Wert dieses Wirkstoffes erhalten wird, der maximal etwa 25 % von den Werten abweicht, der bei der getrennten Verabreichung von Insulinsensitizer und ^ Q weiterem antidiabetischen Wirkstoff oder bei der alleinigen Verabreichung dieses Wirkstoffes auftritt. Bevorzugt wird der AUC-Wert und/oder Cmax- Wert des weiteren antidiabetischen Wirkstoffes mit den mit dem Produkt Micronase erhaltenen Werten verglichen.

Ein erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch gekennzeichnet, 15 dass das Verhältnis der Menge des jeweiligen Insulinsensitizers in der Zubereitung mit verlängertem Freisetzungsprofil zur Menge des gleichen Insulinsensitizers in der Zubereitung mit unverändertem Freisetzungsprofil bei etwa 1 zu 1 bis etwa 9 zu 1 , bevorzugt bei etwa 2 zu 1 bis etwa 6 zu 1 , besonders bevorzugt bei etwa 3 zu 1 bis etwa 5 zu 1 und insbesondere 20 bei etwa 4 zu 1 liegt.

Ein erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch gekennzeichnet, dass 30 Minuten nach dessen Verabreichung mindestens etwa 10 %, bevorzugt mindestens etwa 15 %, insbesondere mindestens etwa 20 % 25 der Gesamtmenge des jeweiligen Insulinsensitizers freigesetzt sind.

Ein erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch gekennzeichnet, dass eine Stunde nach dessen Verabreichung mindestens etwa 20 %, bevorzugt mindestens etwa 30 %, insbesondere mindestens etwa 35 % 30 der Gesamtmenge des jeweiligen Insulinsensitizers freigesetzt sind.

Ein erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch gekennzeichnet, dass eine Stunde nach dessen Verabreichung höchstens etwa 60 %, bevorzugt höchstens etwa 55 %, insbesondere höchstens etwa 50 % der Gesamtmenge des jeweiligen Insulinsensitizers freigesetzt sind. ύö Ein erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch gekennzeichnet, dass zwei Stunden nach dessen Verabreichung mindestens etwa 30 %, bevorzugt mindestens etwa 35 %, insbesondere mindestens etwa 40 % der Gesamtmenge des jeweiligen Insulinsensitizers freigesetzt sind.

Ein erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch gekennzeichnet, dass zwei Stunden nach dessen Verabreichung höchstens etwa 70 %, bevorzugt höchstens etwa 65 %, insbesondere höchstens etwa 60 % der Gesamtmenge des jeweiligen Insulinsensitizers freigesetzt sind.

Ein erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch gekennzeichnet, dass der weitere antidiabetische Wirkstoff in Kombination mit mindestens einem der Insulinsensitizer eine synergistische Wirkung aufweist.

Ein erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch gekennzeichnet, dass der weitere antidiabetische Wirkstoff aus der Gruppe der Insulin Secretagogues, Insuline und deren Derivate, GLP-1 und dessen Derivate und Substanzen, die die Kohlenhydrat-Absorption verzögern, ausgewählt wird.

Ein erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch gekennzeichnet, dass als weiterer antidiabetischer Wirkstoff ein Sulfonylharnstoff-Derivat verwendet wird.

Ein erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch gekennzeichnet, dass als weiterer antidiabetischer Wirkstoff Glibenclamid, Glimepiride oder Gliclazid verwendet wird.

Ein erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch gekennzeichnet, dass das Glibenclamid eine Teilchengrössenverteilung aufweist, bei der etwa 20-30 % der Teilchen eine Größe von maximal 6 μm haben, etwa 40-60 % der Glibenclamid-Teilchen eine Größe von maximal 7-10 μm haben und etwa 60-90 % der Teilchen eine Größe von maximal 21 μm aufweisen.

Ein erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch gekennzeichnet, dass 2 Stunden nach dessen Verabreichung die Konzentration des Glibenclamids im Blutplasma mindestens etwa 40 %, bevorzugt mindestens etwa 45 %, insbesondere mindestens etwa 50 % des Cmax- Wertes beträgt. Die angegebenen Anteile der Cmax-Werte werden bevorzugt spätestens nach etwa 3 Stunden erreicht.

5 Ein erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch gekennzeichnet, dass Glibenclamid als weiterer antidiabetischer Wirkstoff verwendet wird und der sich 3 Stunden nach dessen Verabreichung ergebende Flächenanteil am gesamten AUC-Wert des Glibenclamids mindestens etwa 20 %, bevorzugt mindestens etwa 25 % und insbesondere ^ Q mindestens etwa 30 % beträgt.

Ein erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch gekennzeichnet, dass Glibenclamid als weiterer antidiabetischer Wirkstoff verwendet wird und der sich 2 Stunden nach dessen Verabreichung ergebende Flächenanteil am gesamten AUC-Wert des Glibenclamids mindestens 15 etwa 10 %, bevorzugt mindestens etwa 12 % und insbesondere mindestens etwa 14 % beträgt.

Ein erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch gekennzeichnet, dass Glibenclamid als weiterer antidiabetischer Wirkstoff verwendet wird 0 und der sich 1 ,5 Stunden nach dessen Verabreichung ergebende Fiächenanteil am gesamten AUC-Wert des Glibenclamids mindestens etwa 5 %, bevorzugt mindestens etwa 8 % und insbesondere mindestens etwa 9 % beträgt.

5 Ein erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch gekennzeichnet, dass als Insulinsensitizer Metformin Hydrochlorid verwendet wird.

Ein erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch gekennzeichnet, dass Metformin Hydrochlorid als Insulinsensitizer verwendet wird und 30 Minuten nach dessen Verabreichung die Konzentration des Metformins im 0 Blutplasma mindestens etwa 10 %, bevorzugt mindestens etwa 15 %, insbesondere mindestens etwa 20 % des Cmax-Wertes beträgt.

Ein erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch gekennzeichnet, dass Metformin Hydrochlorid als Insulinsensitizer verwendet wird und eine 5 Stunde nach dessen Verabreichung die Konzentration des Metformins im Blutplasma mindestens etwa 20 %, bevorzugt mindestens etwa 25 %, insbesondere mindestens etwa 30 % des Cmax-Wertes beträgt.

Ein erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch gekennzeichnet, dass Metformin Hydrochlorid als Insuiinsensitizer verwendet wird und zwei Stunden nach dessen Verabreichung die Konzentration des Metformins im Blutplasma mindestens etwa 40 %, bevorzugt mindestens etwa 45 %, insbesondere mindestens etwa 50 % des Cmax-Wertes beträgt.

Ein erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch gekennzeichnet, dass Metformin Hydrochlorid als Insuiinsensitizer verwendet wird und 12 Stunden nach dessen Verabreichung die Konzentration des Metformins im Blutplasma noch mindestens etwa 30 %, bevorzugt mindestens etwa 35 %, insbesondere mindestens etwa 40 % des Cmax-Wertes beträgt.

Ein erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch gekennzeichnet, dass Metformin Hydrochlorid als Insuiinsensitizer verwendet wird und der sich eine Stunde nach dessen Verabreichung ergebende Flächenanteil am gesamten AUC-Wert des Metformins mindestens etwa 2 %, bevorzugt mindestens etwa 3 % und insbesondere mindestens etwa 4 % beträgt.

Ein erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch gekennzeichnet, dass Metformin Hydrochlorid als Insuiinsensitizer verwendet wird und der sich 2 Stunden nach dessen Verabreichung ergebende Flächenanteil am gesamten AUC-Wert des Metformins mindestens etwa 7 %, bevorzugt mindestens etwa 9 % und insbesondere mindestens etwa 10 % beträgt.

Ein erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch gekennzeichnet, dass Metformin Hydrochlorid als Insuiinsensitizer verwendet wird und der sich 3 Stunden nach dessen Verabreichung ergebende Flächenanteil am gesamten AUC-Wert des Metformins mindestens etwa 15 %, bevorzugt mindestens etwa 18 % und insbesondere mindestens etwa 20 % beträgt.

Ein erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch gekennzeichnet, dass Metformin Hydrochlorid als Insuiinsensitizer verwendet wird und der sich 10 Stunden nach dessen Verabreichung ergebende Flächenanteil am gesamten AUC-Wert des Metformins höchstens etwa 70 %, bevorzugt höchstens etwa 65 % und insbesondere höchstens etwa 60 % beträgt. Ein erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch gekennzeichnet, dass Metformin Hydrochlorid als Insulinsensitizer verwendet wird und der sich 12 Stunden nach dessen Verabreichung ergebende Flächenanteil am gesamten AUC-Wert des Metformins höchstens etwa 80 %, bevorzugt höchstens etwa 75 % und insbesondere höchstens etwa 70 % beträgt.

Ein erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch gekennzeichnet, dass Metformin Hydrochlorid als Insulinsensitizer verwendet wird und Tmax des Metformins etwa 3 bis 8, bevorzugt etwa 4 bis etwa 6 und insbesondere etwa 5 Stunden nach dessen Verabreichung erreicht wird.

Ein erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch gekennzeichnet, dass als Insulinsensitizer lediglich Metformin Hydrochlorid und als weiterer antidiabetischer Wirkstoff lediglich Glibenclamid verwendet wird.

Ein erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dass als Insulinsensitizer lediglich Metformin Hydrochlorid verwendet wird und als weiterer antidiabetischer Wirkstoff Glibenclamid mit einer Teilchengrößenverteilung eingesetzt wird, bei der etwa 25 % der Glibenclamid-Teilchen eine Größe von maximal 6 μm haben, etwa 50 % der Teilchen eine Größe von maximal 7-10 μm haben und etwa 75 % der Teilchen eine Größe von maximal 21 μm aufweisen.

Ein erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch gekennzeichnet, dass als Insulinsensitizer ein PPARγ-Agonist und/oder ein DPIV Inhibitor verwendet wird.

Ein erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch gekennzeichnet, dass als Insulinsensitizer ein Thiazolidindion-Derivat verwendet wird.

Ein erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch gekennzeichnet dass als Insulinsensitizer Rosiglitazon oder Pioglitazon verwendet wird.

Ein erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch gekennzeichnet, dass als Insulinsensitizer eine Mischung von Metformin Hydrochlorid mit einem PPARγ-Agonisten verwendet wird. Ein erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch gekennzeichnet, dass als Insulinsensitizer eine Mischung von Metformin Hydrochlorid mit Rosiglitazon Maleat verwendet wird.

Ein erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch gekennzeichnet, das das Kombinationspräparat eine Mehrschichttablette ist, die die verschiedenen, mindestens einen Insulinsensitizer enthaltenden Zubereitungen in separaten Schichten enthält.

Ein erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch gekennzeichnet, das das Kombinationspräparat eine Zweischichttablette ist.

Ein erfindungsgemäßes Kombinationspräparat, dadurch gekennzeichnet, dass es mindestens einen Insulinsensitizer in einer Zubereitung mit verlängertertem Freisetzungsprofil sowie mindestens einen Insulinsensitizer in einer Zubereitung mit unverändertem Freisetzungsprofil enthält, und die verschiedenen, mindestens einen Insulinsensitizer enthaltenden Zubereitungen in separaten Schichten oder Bereichen des Kombinationspräparates vorliegen.

Kit of parts bestehend aus einem Kombinationspräparat, dadurch gekennzeichnet, dass das Kombinationspräparat mindestens einen Insulinsensitizer in einer Zubereitung mit verlängertertem Freisetzungsprofil aufweist, sowie mindestens einen Insulinsensitizer in einer Zubereitung enthält, die ein unverändertes Freisetzungsprofil aufweist und sich die einzelnen Formulierungen in den Zubereitungen voneinander unterscheiden, sowie einer einen weiteren antidiabetischen Wirkstoff enthaltenden Zubereitung.

Die vorstehend aufgeführten bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung können mehrere der beschriebenen bevorzugten Merkmale aufweisen. Grundsätzlich ist eine Ausführungsform um so bevorzugter, je mehr bevorzugte Merkmale sie aufweist.

Die in vitro Freisetzung der Wirkstoffe der Kombinationspräparate erfolgt vorzugsweise in einer Mischungsapparatur gemäß U.S. Pharmacopoe (USP Apparatus 2, Paddle speed 60 rpm, 37⁰C), wobei als Prüfflüssigkeit eine Lösung von 56 ml Salzsäure und 16 g Natriumchlorid in 800 ml Wasser verwendet wird.

Weitere bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsformen sind den Ansprüchen zu entnehmen.

Nachfolgend soll die Erfindung durch Ausführungsbeispiele verdeutlicht werden, ohne sie darauf einzuschränken.

Teilchengrößenverteilungen werden mit dem Mastersizer 2000 (Malvern Instruments, UK) ermittelt und als Volumenanteil der Teilchen mit bestimmter Partikelgröße dargestellt.

Beispiel 1 :

26,6 g Polyvinylpyrrolidon werden mit 100 g gereinigtem Wasser vermischt. 600,00 g Metformin Hydrochlorid, 7,50 g Glibenclamid (mit der folgender Größenverteilung der Glibenclaimid-Teilchen: etwa 25 % sind maximal 6 μm, etwa 50 % sind maximal 7-10 μm, etwa 75 % der Teilchen sind maximal 21 μm).

16,8 g Croscarmellose Natrium und 113,8 g mikrokristalline Cellulose werden in einem Granulator gemischt. Die Polyvinylpyrrolidonlösung wird dem Granulator zugegeben und die Masse granuliert. Das Granulat wird durch ein Sieb einer Maschenweite von 1 mm extrudiert und in einem Fluidbett-Trockner getrocknet. Anschließend wird das Granulat mit 39,0 g mikrokristalliner Cellulose in einem Schüttelmischer gemischt. 5,0 g Magnesiumstearat wird dem Schüttelmischer hinzugefügt und vermischt, wodurch ein tablettierfähiges Granulatgemisch erhalten wird.

Beispiel 2:

Analog zu den Beispiel 1 wird eine Metformin Hydrochlorid und Glibenclamid enthaltende Zubereitung mit der folgenden Zusammensetzung erhalten: 1000,0 g Metformin-Hydrochlorid, 12,50 g Glibenclamid, 28 g Croscarmellose Natrium, 40 g Povidon, 113 g microkristalline Cellulose, 10 g Magnesiumstearat.

Beispiel 3: Analog zu den Beispiel 1 oder WO03/051293 wird eine Metformin Hydrochlorid und Glipizid enthaltende Zubereitung mit der folgenden Zusammensetzung erhalten: 1000,0 g Metformin-Hydrochlorid, 25,00 g Glipizid, 28,0 g Croscarmellose Natrium, 40 g Povidon, 100 g microkristalline Cellulose, 15 g Magnesiumstearat.

Beispiel 4:

Analog zu den Beispielen 1 und 2 wird eine Metformin Hydrochlorid und Glimepiride enthaltende Zubereitung mit der folgenden Zusammensetzung erhalten: 1000,0 g Metformin-Hydrochlorid, 20,00 g Glimepiride, 28,0 g Croscarmellose Natrium, 40 g Povidon, 100 g microkristalline Cellulose, 15 g Magnesiumstearat.

Beispiel 5:

25 g Ethylcellulose N10NF werden in 100ml Ethanol suspendiert. Diese Suspension wird mit 500 g Metformin Hydrochlorid zu einem homogenen feuchten Granulat vermischt. Das Granulat wird eine Stunde bei 55°C getrocknet und seine Teilchengrösse mittels Passieren durch ein 0,8 mm Sieb verringert.

Das erhaltene Metformin-Ethylcellulose Granulat (541 g) wird mit 351 ,55 g Hydroxpropylmethylcellulose 2208 USP (100,000 cps), 10 g Hydroxpropylmethylcellulose 2910 USP (5 cps) und 100,5 g Microkristalliner Cellulose gemischt. Die Mischung wird vor der Verpressung mit 1 Gewichts-% Magesiumstearat versetzt.

Beispiel 6:

51 g Natrium Carboxymethylcellulose (Blanose 7HF) wird mit 500 g Metformin Hydrochlorid und 100 ml Ethanol granuliert. Das Granulat wird eine Stunde bei 55°C getrocknet und seine Teilchengrösse mittels Passieren durch ein 2 mm Sieb verringert.

Das erhaltene trockene Granulat (530 g) wird mit 344 g Hydroxpropylmethylcellulose 2208 USP (100,000 cps), 9,5 g Hydroxpropylmethylcellulose 2910 USP (5 cps) und 100 g Microkristalliner Cellulose gemischt. Die Mischung wird vor der Verpressung mit 1 Gewichts-% Magesiumstearat versetzt.

Beispiel 7:

75 g Natrium Carboxymethylcellulose (Blanose 7HF) wird mit 750,00 g Metformin Hydrochlorid gemischt und während des Mischungsvorgangs mit einer Menge an Wasser versetzt, die ausreichend ist, ein feuchtes Granulat zu erzeugen. Das Granulat wird eine Stunde bei 60⁰C getrocknet und seine Teilchengrösse mittels einer Hammermühle verringert.

Das erhaltene Granulat wird trocken mit einer Mischung von 500 g Hydroxpropylmethyicellulose 2208 USP (100,000 cps) und 15 g Hydroxpropylmethylcellulose 2910 USP (5 cps) vermischt. Die Mischung wird vor der Verpressung mit 1 Gewichts-% Magesiumstearat versetzt.

Beispiel 8:

Durch Vermischung von 79,6 g Metformin Hydrochlorid, 20 g Poly(ethylenoxid) (POLYOX 303, Molgewicht 7000000) und 0,4 g Magnesiumstearat wird eine tablettier- oder pelletierfährige Formulierung . ,. erhalten.

Beispiel 9:

Durch Vermischung von 79,6 g Metformin Hydrochlorid, 20 g Hydroxypropylmethylcellulose 11000 bis 15000 cps (BENECEL 824, Aqualon Co. U. S.A.) und 0,4 g Magnesiumstearat wird eine tablettier- oder pelletierfährige Formulierung erhalten.

Beispiel 10:

Durch Vermischung von 50,5 g Metformin Hydrochlorid, 49 g Poly(ethylenoxid) (POLYOX 303, Molgewicht 7000000) und 0,5 g Magnesiumstearat wird eine tablettier- oder pelletierfährige Formulierung erhalten.

Beispiel 11 : In eine handelsübliche Tablettenpresse wird zunächst eine pulverige erste Schicht bestehend aus der Formulierung gemäß Beispiel 6 und darüber eine zweite Schicht aus einer Formulierung gemäß Beispiel 1 eingebracht. Die erste Schicht enthält 400 mg Metformin Hydrochlorid. Die zweite Schicht enthält 100 mg Metformin Hydrochlorid und 1 ,25 mg Glibenclamid.

Die Schichten werden in einem Arbeitsgang zu einer zweischichtigen Tablette verpreßt.

Beispiel 12:

Es wird analog Beispiel 11 eine zweischichtige Tablette hergestellt. Die beiden Schichten werden jedoch einzeln vorgepresst. Anschließend erfolgt die Verpressung zu einer einzigen zweischichtigen Tablette. Die Tabletten werden in einer Beschichtungseinrichtung mit 2 % Hydroxypropylmethylcellulose überzogen.

Analog lassen sich die folgenden erfindungsgemäßen Kombinationspräparate herstellen, die unterschiedliche Anteile von Wirkstoffen in der ersten und zweiten Tablettenschicht aufweisen:

Erste Schicht der Tablette Zweite Schicht der Tablette enthält (verlängertes enthält (unverändertes Freisetzungsprofil): Freisetzungsprofil):

(1) 400 mg Metformin Hydrochlorid 100 mg Metformin Hydrochlorid und 1,25 mg Glibenclamid (2) 450 mg Metformin Hydrochlorid 150 mg Metformin Hydrochlorid und 1,25 mg Glibenclamid (3) 500 mg Metformin Hydrochlorid 250 mg Metformin Hydrochlorid und 1 ,25 mg Glibenclamid (4) 500 mg Metformin Hydrochlorid 100 mg Metformin Hydrochlorid und 1 ,25 mg Glibenclamid ( _v5_), 700 mg Metformin Hydrochlorid 200 mg Metformin Hydrochlorid und 1 ,25 mg Glibenclamid (6) 600 mg Metformin Hydrochlorid 100 mg Metformin Hydrochlorid und 1 ,25 mg Glibenclamid (7) 800 mg Metformin Hydrochlorid 200 mg Metformin Hydrochlorid und 1 ,25 mg Glibenclamid (8) 700 mg Metformin Hydrochlorid 300 mg Metformin Hydrochlorid und 1 ,25 mg Glibenclamid (9) 250 mg Metformin Hydrochlorid 50 mg Metformin Hydrochlorid und 1 ,25 mg Glibenclamid (10) 600 mg Metformin Hydrochlorid 250 mg Metformin Hydrochlorid und 1,25 mg Glibenclamid (11) 400 mg Metformin Hydrochlorid 100 mg Metformin Hydrochlorid und 2,5 mg Glibenclamid (12) 450 mg Metformin Hydrochlorid 150 mg Metformin Hydrochlorid und 2,5 mg Glibenclamid (13) 500 mg Metformin Hydrochlorid 250 mg Metformin Hydrochlorid und 2,5 mg Glibenclamid (14) 500 mg Metformin Hydrochlorid 100 mg Metformin Hydrochlorid und 2,5 mg Glibenclamid (15) 700 mg Metformin Hydrochlorid 200 mg Metformin Hydrochlorid und 2,5 mg Glibenclamid (16) 600 mg Metformin Hydrochlorid 100 mg Metformin Hydrochlorid und 2,5 mg Glibenclamid (17) 800 mg Metformin Hydrochlorid 200 mg Metformin Hydrochlorid und 2,5 mg Glibenclamid (18) 700 mg Metformin Hydrochlorid 300 mg Metformin Hydrochlorid und 2,5 mg Glibenclamid (19) 250 mg Metformin Hydrochlorid 50 mg Metformin Hydrochlorid und 2,5 mg Glibenclamid (20) 600 mg Metformin Hydrochlorid 250 mg Metformin Hydrochlorid und 2,5 mg Glibenclamid (21) 400 mg Metformin Hydrochlorid 100 mg Metformin Hydrochlorid und 5 mg Glibenclamid (22) 450 mg Metformin Hydrochlorid 150 mg Metformin Hydrochlorid und 5 mg Glibenclamid (23) 500 mg Metformin Hydrochlorid 250 mg Metformin Hydrochlorid und 5 mg Glibenclamid (24) 500 mg Metformin Hydrochlorid 100 mg Metformin Hydrochlorid und 5 mg Glibenclamid (25) 700 mg Metformin Hydrochlorid 200 mg Metformin Hydrochlorid u unndd 55 m mgg G Glliibbeennccllaammiidd (26) 600 mg Metformin Hydrochlorid 110000 m mgg M Meettffoorrmmiinn H Hyyddrrochlorid u u unnnddd 555 m m mggg G G Gllliiibbbeeennnccclllaaammmiiiddd (27) 800 mg Metformin Hydrochlorid 222000000 m m mggg M M Meeetttfffooorrrmmmiiinnn H H Hyyydddnrochlorid u u unnnddd 555 m m mggg G G Gllliiibbbeeennnccclllaaammmiiiddd (28) 700 mg Metformin Hydrochlorid 333000000 m m mggg M M Meeetttfffooorrrmmmiiinnn H H Hyyydddnnrochlorid u u l uinnnnddrdJ 555 ^ m m m mggrgt G G f G-tlllliiiibbhbeeαennnnccrc>llllaaa'ammιm-»-ιiiiidddrl (29) 250 mg Metformin Hydrochlorid 5500 m mgg M Meettffoorrmmiinn H Hyyddrroo»chlorid u unndd 55 m mgg G Glliibbeennccllaammiidd (30) 600 mg Metformin Hydrochlorid 250 mg Metformin Hydrochlorid und 5 mg Glibenclamid

Beispiel 13:

Die in vitro Freisetzung der Wirkstoffe des in Beispiel 11 hergestellten Kombinationspräparates erfolgt in einer Mischungsapparatur gemäß U.S. Pharmacopoe (USP Apparatus 2, Paddle speed 60 rpm, 37⁰C)₁ wobei als Prüfflüssigkeit eine Lösung von 56 ml Salzsäure und 16 g Natriumchlorid in 800 ml Wasser verwendet wird. Die quantitative Analyse der einzelnen Proben erfolgt per HPCL.

Beispiel 14:

In eine handelsübliche Tablettenpresse wird zunächst eine pulverige erste Schicht bestehend aus der Formulierung gemäß Beispiel 10 und darüber eine zweite Schicht aus einer Formulierung gemäß Beispiel 1 eingebracht. Die erste Schicht enthält 400 mg Metformin Hydrochlorid. Die zweite Schicht enthält 100 mg Metformin Hydrochlorid und 1 ,25 mg Glibenclamid.

Die Schichten werden in einem Arbeitsgang zu einer zweischichtigen Tablette verpreßt. Die Tabletten werden in einer Beschichtungseinrichtung mit 2 % Hydroxypropylmethylcellulose überzogen.

Beispiel 15: Es wird analog Beispiel 14 eine zweischichtige Tablette hergestellt. Die beiden Schichten werden jedoch einzeln vorgepresst. Anschließend erfolgt die Verpressung zu einer einzigen zweischichtigen Tablette. Die Tabletten werden in einer Beschichtungseinrichtung mit 2 % Hydroxypropylmethylcellulose überzogen.

Beispiel 16:

Die in vitro Freisetzung der Wirkstoffe des in Beispiel 15 hergestellten Kombinationspräparates erfolgt analog zu Beispiel 13.

Beispiel 17:

In eine handelsübliche Tablettenpresse wird zunächst eine pulverige erste Schicht bestehend aus der Formulierung gemäß Beispiel 6 und darüber eine zweite Schicht aus einer Formulierung gemäß Beispiel 4 eingebracht. Die erste Schicht enthält 400 mg Metformin Hydrochlorid. Die zweite Schicht enthält 100 mg Metformin Hydrochlorid und 2,0 mg Glimepiride.

Beispiel 18:

Es wird analog Beispiel 11 eine zweischichtige Tablette hergestellt. Die beiden Schichten werden jedoch einzeln vorgepresst. Anschließend erfolgt die Verpressung zu einer einzigen zweischichtigen Tablette.

Analog zu Beispiel 11 und 12 lassen sich weitere erfindungsgemäße Kombinationspräparate herstellen, wenn die in den Beispielen 5 bis 10 beschriebenen oder entsprechende erfindungsgemäßen Formulierungen in der ersten Schicht der Kombinationstablette eingesetzt werden und in der zweiten Schicht die in den Beispielen 1 bis 4 beschriebenen oder entsprechende erfindungsgemäße Formulierungen verwendet werden.

Claims

Patentansprüche

1. Methode zur Behandlung und Prophylaxe von Diabetes Mellitus und den damit in Zusammenhang stehenden Stoffwechselstörungen und 5 Folgekrankheiten, gekennzeichnet durch die im wesentlichen gleichzeitige Verabreichung mindestens eines Insulinsensitizers in einer Zubereitung mit verlängertem Freisetzungsprofil sowie mindestens eines Insulinsensitizers in einer Zubereitung mit unverändertem Freisetzungsprofil und mindestens eines weiteren -_j Q antidiabetischen Wirkstoffs in einer Zubereitung mit unverändertem Freisetzungsprofil.

2. Methode nach Anspruch 1 , gekennzeichnet durch die im wesentlichen gleichzeitige Verabreichung eines Kombinationspräparates, das mindestens einen Insulinsensitizer in einer Zubereitung mit 15 verlängertertem Freisetzungsprofil aufweist und mindestens einen Insulinsensitizer in einer Zubereitung mit unverändertem Freisetzungsprofil enthält, sowie einer Zubereitung mit unverändertem Freisetzungsprofil, die mindestens einen weiteren antidiabetischen Wirkstoffs enthält. 0

3. Methode nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch die Verabreichung eines Kombinationspräparates, das mindestens einen Insulinsensitizer in einer Zubereitung mit verlängertertem Freisetzungsprofil aufweist, sowie mindestens einen weiteren 5 antidiabetischen Wirkstoff in einer mindestens einen Insulinsensitizer enthaltenden Zubereitung enthält, die ein unverändertes Freisetzungsprofil für die darin enthaltenden Wirkstoffe aufweist.

4. Methode nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass durch die 3Q Freisetzung des weiteren antidiabetischen Wirkstoffs aus dem Kombinationspräparat eine Bioverfügbarkeit dieses Wirkstoffes erhalten wird, die mit der derjenigen von Kombinationsformulierungen vergleichbar ist, die diesen Wirkstoff sowie Insulinsensitizer enthalten, jedoch kein verlängertes Freisetzungsprofil des Insulinsensitizers 5 aufweisen.

5. Methode nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass durch die Freisetzung des weiteren antidiabetischen Wirkstoffs aus dem Kombinationspräparat ein AUC-Wert und/oder Cmax-Wert dieses Wirkstoffes erhalten wird, der maximal etwa 25 % von den Werten 5 abweicht, die mit Kombinationsformulierungen erzielt werden, die diesen Wirkstoff sowie Insulinsensitizer enthalten, jedoch kein verlängertes Freisetzungsprofil des Insulinsensitizers aufweisen.

6. Methode nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass durch die ■j Q Freisetzung des weiteren antidiabetischen Wirkstoffs aus dem Kombinationspräparat eine Bioverfügbarkeit dieses Wirkstoffes erhalten wird, die mit derjenigen vergleichbar ist, die bei der getrennten Verabreichung von Insulinsensitizer und weiterem antidiabetischen Wirkstoff oder bei der alleinigen Verabreichung -_| 5 dieses Wirkstoffes auftritt.

7. Methode nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass durch die Freisetzung des weiteren antidiabetischen Wirkstoffs aus dem Kombinationspräparat ein AUC-Wert und/oder Cmax-Wert dieses Wirkstoffes erhalten wird, der maximal etwa 25 % von den Werten 20 abweicht, die bei der getrennten Verabreichung von Insulinsensitizer und weiterem antidiabetischen Wirkstoff oder bei der alleinigen Verabreichung dieses Wirkstoffes auftreten.

8. Methode nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch 25 gekennzeichnet, dass das Verhältnis der Menge des jeweiligen Insulinsensitizers in der Zubereitung mit verlängertem Freisetzungsprofil zur Menge des gleichen Insulinsensitizers in der Zubereitung mit unverändertem Freisetzungsprofil bei etwa 2 zu 1 bis etwa 6 zu 1 liegt. 30

9. Methode nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass 30 Minuten nach Verabreichung der Zubereitungen mindestens etwa 10 % der Gesamtmenge des jeweiligen Insulinsensitizers freigesetzt sind.

35 10. Methode nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass eine Stunde nach Verabreichung der Zubereitungen mindestens etwa 20 % der Gesamtmenge des jeweiligen Insulinsensitizers freigesetzt sind.

11. Methode nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass eine Stunde nach Verabreichung der Zubereitungen höchstens etwa 60 % der Gesamtmenge des jeweiligen Insulinsensitizers freigesetzt sind.

12. Methode nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass zwei Stunden nach Verabreichung der Zubereitungen mindestens etwa 30 % der Gesamtmenge des jeweiligen Insulinsensitizers freigesetzt sind.

13. Methode nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass zwei Stunden nach Verabreichung der Zubereitungen höchstens etwa 70 % der Gesamtmenge des jeweiligen Insulinsensitizers freigesetzt sind.

14. Methode nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der weitere antidiabetische Wirkstoff in Kombination mit mindestens einem der Insulinsensitizer eine synergistische Wirkung aufweist.

15. Methode nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der weitere antidiabetische Wirkstoff aus der Gruppe der Insulin Secretagogues, Insuline und deren Derivate, GLP-1 und dessen Derivate und Substanzen, die die Kohlenhydrat-Absorption verzögern, ausgewählt wird.

16. Methode nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass als weiterer antidiabetischer Wirkstoff ein Sulfonylhamstoff-Derivat verwendet wird.

17. Methode nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass als weiterer antidiabetischer Wirkstoff Glibenclamid, Glimepirid oder Gliclazid verwendet wird.

18. Methode nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass das Glibenclamid eine Teilchengrössenverteilung aufweist, bei der etwa 20-30 % der Teilchen eine Größe von maximal 6 μm haben, etwa 40- 60 % der Glibenclamid-Teilchen eine Größe von maximal 7-10 μm haben und etwa 60-90 % der Teilchen eine Größe von maximal 21 μm aufweisen.

19. Methode nach Anspruch 17 und/oder 18, dadurch gekennzeichnet, dass 2 Stunden nach Verabreichung der Zubereitungen die Konzentration des Glibenclamids im Blutplasma mindestens etwa 40 % des Cmax-Wertes beträgt.

20. Methode nach Anspruch einem oder mehreren der Ansprüche 17 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass 3 Stunden nach Verabreichung der Zubereitungen die Konzentration des Glibenclamids im Blutplasma mindestens etwa 50 % des Cmax-Wertes beträgt.

21. Methode nach Anspruch einem oder mehreren der Ansprüche 17 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass der sich 3 Stunden nach Verabreichung ergebende Flächenanteil am gesamten AUC-Wert des Glibenclamids mindestens etwa 20 % beträgt.

22. Methode nach Anspruch einem oder mehreren der Ansprüche 17 bis 21 , dadurch gekennzeichnet, dass der sich 2 Stunden nach Verabreichung ergebende Flächenanteil am gesamten AUC-Wert des Glibenclamids mindestens etwa 10 % beträgt.

23. Methode nach Anspruch einem oder mehreren der Ansprüche 17 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass der sich 1 ,5 Stunden nach Verabreichung ergebende Flächenanteil am gesamten AUC-Wert des Glibenclamids mindestens etwa 5 % beträgt.

24. Methode nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass als Insulinsensitizer Metformin Hydrochlorid verwendet wird.

25. Methode nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass 30 Minuten nach Verabreichung der Zubereitungen die Konzentration des Metformins im Blutplasma mindestens etwa 10 % des Cmax-Wertes beträgt.

26. Methode nach einem oder mehreren der Ansprüche Anspruch 24 und 25, dadurch gekennzeichnet, dass eine Stunde nach Verabreichung der Zubereitungen die Konzentration des Metformins im Blutplasma mindestens etwa 20 % des Cmax-Wertes beträgt.

27. Methode nach einem oder mehreren der Ansprüche 24 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass zwei Stunden nach Verabreichung der Zubereitungen die Konzentration des Metformins im Blutplasma mindestens etwa 40 % des Cmax-Wertes beträgt.

28. Methode nach einem oder mehreren der Ansprüche 24 bis 27, dadurch gekennzeichnet, dass 12 Stunden nach Verabreichung der Zubereitungen die Konzentration des Metformins im Blutplasma noch mindestens etwa 30 % des Cmax-Wertes beträgt.

29. Methode nach einem oder mehreren der Ansprüche 24 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass der sich eine Stunde nach Verabreichung ergebende Flächenanteil am gesamten AUC-Wert des Metformins mindestens etwa 2 % beträgt.

30. Methode nach einem oder mehreren der Ansprüche 24 bis 29, dadurch gekennzeichnet, dass der sich 2 Stunden nach Verabreichung ergebende Flächenanteil am gesamten AUC-Wert des Metformins mindestens etwa 7 % beträgt.

31. Methode nach einem oder mehreren der Ansprüche 24 bis 30, dadurch gekennzeichnet, dass der sich 3 Stunden nach Verabreichung ergebende Flächenanteil am gesamten AUC-Wert des Metformins mindestens etwa 15 % beträgt.

32. Methode nach einem oder mehreren der Ansprüche 24 bis 31 , dadurch gekennzeichnet, dass der sich 10 Stunden nach Verabreichung ergebende Flächenanteil am gesamten AUC-Wert des Metformins höchstens etwa 70 % beträgt.

33. Methode nach einem oder mehreren der Ansprüche 24 bis 32, dadurch gekennzeichnet, dass der sich 12 Stunden nach Verabreichung ergebende Flächenanteil am gesamten AUC-Wert des Metformins höchstens etwa 80 % beträgt.

34. Methode nach einem oder mehreren der Ansprüche 24 bis 33, dadurch gekennzeichnet, dass Tmax des Metformins etwa 3 bis 8 Stunden nach Verabreichung der Zubereitungen erreicht wird.

35. Methode nach einem oder mehreren der Ansprüche 3 bis 34, dadurch gekennzeichnet, dass als Insulinsensitizer lediglich Metformin Hydrochlorid und als weiterer antidiabetischer Wirkstoff lediglich Glibenclamid verwendet wird.

36. Methode nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, dass Glibenclamid mit einer Teilchengrößenverteilung eingesetzt wird, bei der etwa 25 % der Glibenclamid-Teilchen eine Größe von maximal 6 μm haben, etwa 50 % der Teilchen eine Größe von maximal 7- 10 μm haben und etwa 75 % der Teilchen eine Größe von maximal 21 μm aufweisen.

37. Methode nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass als Insulinsensitizer ein PPARγ-Agonist und/oder ein DPIV Inhibitor verwendet wird.

38. Methode nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass als Insulinsensitizer ein Thiazolidindion-Derivat verwendet wird.

39. Methode nach Anspruch 37 oder 38, dadurch gekennzeichnet ,dass als Insulinsensitizer Rosiglitazon oder Pioglitazon verwendet wird.

40. Methode nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass als Insulinsensitizer eine Mischung von Metformin Hydrochlorid mit einem PPARγ-Agonisten verwendet wird.

41. Methode nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, dass als Insulinsensitizer eine Mischung von Metformin Hydrochlorid mit Rosiglitazon Maleat verwendet wird.

42. Methode nach einem oder mehreren der Ansprüche 2 bis 41 , dadurch gekennzeichnet, das das Kombinationspräparat eine Mehrschichttablette ist, die die verschiedenen, mindestens einen Insulinsensitizer enthaltenden Zubereitungen in separaten Schichten enthält.

5 43. Kombinationspräparat, dadurch gekennzeichnet, dass es mindestens einen Insulinsensitizer in einer Zubereitung mit verlängertertem Freisetzungsprofil sowie mindestens einen Insulinsensitizer in einer Zubereitung mit unverändertem Freisetzungsprofil enthält, und die verschiedenen, mindestens einen Insulinsensitizer enthaltenden -j_Q Zubereitungen in separaten Schichten oder Bereichen des Kombinationspräparates vorliegen.

44. Kombinationspräparat, dadurch gekennzeichnet, dass es mindestens einen Insulinsensitizer in einer Zubereitung mit verlängertertem Freisetzungsprofil aufweist, sowie mindestens einen weiteren 15 antidiabetischen Wirkstoff in einer mindestens einen Insulinsensitizer enthaltenden Zubereitung enthält, die ein unverändertes Freisetzungsprofil für die darin enthaltenden Wirkstoffe aufweist.

45. Kombinationspräparat nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, 20 dass durch die Freisetzung des weiteren antidiabetischen Wirkstoffs aus dem Kombinationspräparat eine Bioverfügbarkeit dieses Wirkstoffes erhalten wird, die mit der derjenigen von Kombinationsformulierungen vergleichbar ist, die diesen Wirkstoff sowie Insulinsensitizer enthalten, jedoch kein verlängertes 25 Freisetzungsprofil des Insulinsensitizers aufweisen.

46. Kombinationspräparat nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, dass durch die Freisetzung des weiteren antidiabetischen Wirkstoffs aus dem Kombinationspräparat ein AUC-Wert und/oder Cmax-Wert 3_Q dieses Wirkstoffes erhalten wird, der maximal etwa 25 % von den Werten abweicht, die mit Kombinationsformulierungen erzielt werden, die diesen Wirkstoff sowie Insulinsensitizer enthalten, jedoch kein verlängertes Freisetzungsprofil des Insulinsensitizers aufweisen..

47. Kombinationspräparat nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, 35 dass durch die Freisetzung des weiteren antidiabetischen Wirkstoffs aus dem Kombinationspräparat eine Bioverfügbarkeit dieses Wirkstoffes erhalten wird, die mit derjenigen vergleichbar ist, die bei der getrennten Verabreichung von Insulinsensitizer und weiterem antidiabetischen Wirkstoff oder bei der alleinigen Verabreichung dieses Wirkstoffes auftritt.

48. Kombinationspräparat nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, dass durch die Freisetzung des weiteren antidiabetischen Wirkstoffs aus dem Kombinationspräparat ein AUC-Wert und/oder Cmax-Wert dieses Wirkstoffes erhalten wird, der maximal etwa 25 % von den Werten abweicht, die bei der getrennten Verabreichung von Insulinsensitizer und weiterem antidiabetischen Wirkstoff oder bei der alleinigen Verabreichung dieses Wirkstoffes auftreten.

49. Kombinationspräparat nach einem oder mehreren der Ansprüche 38 bis 43, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis der Menge des jeweiligen Insulinsensitizers in der Zubereitung mit verlängertem Freisetzungsprofil zur Menge des gleichen Insulinsensitizers in der Zubereitung mit unverändertem Freisetzungsprofil bei etwa 1 zu 1 bis etwa 9 zu 1 liegt.

50. Kombinationspräparat nach einem oder mehreren der Ansprüche 43 bis 49, dadurch gekennzeichnet, dass 30 Minuten nach Verabreichung der Zubereitungen mindestens etwa 10 % der Gesamtmenge des jeweiligen Insulinsensitizers freigesetzt sind.

51. Kombinationspräparat nach einem oder mehreren der Ansprüche 43 bis 50, dadurch gekennzeichnet, dass eine Stunde nach Verabreichung der Zubereitungen mindestens etwa 20 % der Gesamtmenge des jeweiligen Insulinsensitizers freigesetzt sind.

52. Kombinationspräparat nach einem oder mehreren der Ansprüche 43 bis 51 , dadurch gekennzeichnet, dass eine Stunde nach ^• Verabreichung der Zubereitungen höchstens etwa 60 % der Gesamtmenge des jeweiligen Insulinsensitizers freigesetzt sind.

53. Kombinationspräparat nach einem oder mehreren der Ansprüche 43 bis 52, dadurch gekennzeichnet, dass zwei Stunden nach Verabreichung der Zubereitungen mindestens etwa 30 % der Gesamtmenge des jeweiligen Insulinsensitizers freigesetzt sind.

54. Kombinationspräparat nach einem oder mehreren der Ansprüche 43 bis 53, dadurch gekennzeichnet, dass zwei Stunden nach Verabreichung der Zubereitungen höchstens etwa 70 % der Gesamtmenge des jeweiligen Insulinsensitizers freigesetzt sind.

55. Kombinationspräparat nach einem oder mehreren der Ansprüche 43 bis 54, dadurch gekennzeichnet, dass der weitere antidiabetische Wirkstoff in Kombination mit mindestens einem der Insulinsensitizer eine synergistische Wirkung aufweist.

56. Kombinationspräparat nach einem oder mehreren der Ansprüche 43 bis 55, dadurch gekennzeichnet, dass der weitere antidiabetische Wirkstoff aus der Gruppe der Insulin Secretagogues, Insuline und deren Derivate, GLP-1 und dessen Derivate und Substanzen, die die Kohlenhydrat-Absorption verzögern, ausgewählt wird.

57. Kombinationspräparat nach einem oder mehreren der Ansprüche 44 bis 56, dadurch gekennzeichnet, dass als weiterer antidiabetischer Wirkstoff ein Sulfonylhamstoff-Derivat verwendet wird.

58. Kombinationspräparat nach einem oder mehreren der Ansprüche 44 bis 57, dadurch gekennzeichnet, dass als weiterer antidiabetischer Wirkstoff Glibenclamid, Glimepiride oder Gliclazid verwendet wird.

59. Kombinationspräparat nach Anspruch 58, dadurch gekennzeichnet, dass das Glibenclamid eine Teilchengrössenverteilung aufweist, bei der etwa 20-30 % der Teilchen eine Größe von maximal 6 μm haben, etwa 40-60 % der Glibenclamid-Teilchen eine Größe von maximal 7- 10 μm haben und etwa 60-90 % der Teilchen eine Größe von maximal 21 μm aufweisen.

60. Kombinationspräparat nach Anspruch 58 und/oder 59, dadurch gekennzeichnet, dass 2 Stunden nach Verabreichung der Zubereitungen die Konzentration des Glibenclamids im Blutplasma mindestens etwa 40 % des Cmax-Wertes beträgt.

61. Kombinationspräparat nach Anspruch 58 bis 60, dadurch gekennzeichnet, dass 3 Stunden nach Verabreichung der Zubereitungen die Konzentration des Glibenclamids im Blutplasma mindestens etwa 50 % des Cmax-Wertes beträgt.

62. Kombinationspräparat nach Anspruch einem oder mehreren der Ansprüche 58 bis 61 , dadurch gekennzeichnet, dass der sich 3 Stunden nach dessen Verabreichung ergebende Flächenanteil am gesamten AUC-Wert des Glibenclamids mindestens etwa 20 % Q beträgt.

63. Kombinationspräparat nach Anspruch einem oder mehreren der Ansprüche 58 bis 62, dadurch gekennzeichnet, dass der sich 2 Stunden nach Verabreichung ergebende Flächenanteil am gesamten AUC-Wert des Glibenclamids mindestens etwa 10 % beträgt.

64. Kombinationspräparat nach Anspruch einem oder mehreren der Ansprüche 58 bis 63, dadurch gekennzeichnet, dass der sich 1 ,5 Stunden nach Verabreichung ergebende Flächenanteil am gesamten AUC-Wert des Glibenclamids mindestens etwa 5 % beträgt. 0

65. Kombinationspräparat nach einem oder mehreren der Ansprüche 43 bis 64, dadurch gekennzeichnet, dass als Insulinsensitizer Metformin Hydrochlorid verwendet wird.

66. Kombinationspräparat nach Anspruch 65, dadurch gekennzeichnet, dass 30 Minuten nach Verabreichung der Zubereitungen die Konzentration des Metformins im Blutplasma mindestens etwa 10 % des Cmax-Wertes beträgt.

67. Kombinationspräparat nach Anspruch 65 und/oder 66, dadurch 0 gekennzeichnet, dass eine Stunde nach Verabreichung der Zubereitungen die Konzentration des Metformins im Blutplasma mindestens etwa 20 % des Cmax-Wertes beträgt.

68. Kombinationspräparat nach einem oder mehreren der Ansprüche 65 g bis 67, dadurch gekennzeichnet, dass zwei Stunden nach Verabreichung der Zubereitungen die Konzentration des Metformins im Blutplasma mindestens etwa 40 % des Cmax-Wertes beträgt.

69. Kombinationspräparat nach einem oder mehreren der Ansprüche 65 bis 68, dadurch gekennzeichnet, dass 12 Stunden nach Verabreichung der Zubereitungen die Konzentration des Metformins im Blutplasma noch mindestens etwa 30 % des Cmax-Wertes beträgt.

70. Kombinationspräparat nach einem oder mehreren der Ansprüche 65 bis 69, dadurch gekennzeichnet, dass der sich eine Stunde nach Verabreichung ergebende Flächenanteil am gesamten AUC-Wert des Metformins mindestens etwa 2 % beträgt.

71. Kombinationspräparat nach einem oder mehreren der Ansprüche 65 bis 70, dadurch gekennzeichnet, dass der sich 2 Stunden nach Verabreichung ergebende Flächenanteil am gesamten AUC-Wert des Metformins mindestens etwa 7 % beträgt.

72. Kombinationspräparat nach einem oder mehreren der Ansprüche 65 bis 71 , dadurch gekennzeichnet, dass der sich 3 Stunden nach Verabreichung ergebende Flächenanteil am gesamten AUC-Wert des Metformins mindestens etwa 15 % beträgt.

73. Kombinationspräparat nach einem oder mehreren der Ansprüche 65 bis 72, dadurch gekennzeichnet, dass der sich 10 Stunden nach Verabreichung ergebende Flächenanteil am gesamten AUC-Wert des Metformins höchstens etwa 70 % beträgt.

74. Kombinationspräparat nach einem oder mehreren der Ansprüche 65 bis 73, dadurch gekennzeichnet, dass der sich 12 Stunden nach Verabreichung ergebende Flächenanteil am gesamten AUC-Wert des Metformins höchstens etwa 80 % beträgt.

75. Kombinationspräparat nach einem oder mehreren der Ansprüche 65 bis 74, dadurch gekennzeichnet, dass Tmax des Metformins etwa 3 bis 8 Stunden nach Verabreichung der Zubereitungen erreicht wird.

76. Kombinationspräparat nach einem oder mehreren der Ansprüche 43 bis 75, dadurch gekennzeichnet, dass als Insulinsensitizer lediglich Metformin Hydrochlorid und als weiterer antidiabetischer Wirkstoff lediglich Glibenclamid verwendet wird.

77. Kombinationspräparat nach Anspruch 76, dadurch gekennzeichnet, Glibenclamid mit einer Teilchengrößenverteilung eingesetzt wird, bei der etwa 25 % der Glibenclamid-Teilchen eine Größe von maximal 6 μm haben, etwa 50 % der Teilchen eine Größe von maximal 7- 10 μm haben und etwa 75 % der Teilchen eine Größe von maximal 21 μm aufweisen.

78. Kombinationspräparat nach einem oder mehreren der Ansprüche 43 bis 64, dadurch gekennzeichnet, dass als Insulinsensitizer ein PPARγ- Agonist und/oder ein DPIV Inhibitor verwendet wird.

79. Kombinationspräparat nach Anspruch 78, dadurch gekennzeichnet, dass als Insulinsensitizer ein Thiazolidindion-Derivat verwendet wird.

80. Kombinationspräparat nach Anspruch 78 oder 79, dadurch gekennzeichnet dass als Insulinsensitizer Rosiglitazon oder Pioglitazon verwendet wird.

81. Kombinationspräparat nach einem oder mehreren der Ansprüche 43 bis 65, dadurch gekennzeichnet, dass als Insulinsensitizer eine Mischung von Metformin Hydrochlorid mit einem PPARγ-Agonisten verwendet wird.

82. Kombinationspräparat nach Anspruch 81 , dadurch gekennzeichnet, dass als Insulinsensitizer eine Mischung von Metformin Hydrochlorid mit Rosiglitazon Maleat verwendet wird.

83. Kombinationspräparat nach einem oder mehreren der Ansprüche 43 bis 82, dadurch gekennzeichnet, das das Kombinationspräparat eine Mehrschichttablette ist, die die verschiedenen, mindestens einen Insulinsensitizer enthaltenden Zubereitungen in separaten Schichten enthält.

84. Kombinationspräparat nach Anspruch 83, dadurch gekennzeichnet, das das Kombinationspräparat eine Zweischichttablette ist.

85. Verfahren zur Herstellung eines Kombinationspräparates nach einem oder mehreren der Ansprüche 43 bis 84, durch Verpressung der einzelnen Zubereitungen zu einer Tablette und gegebenenfalls Aufbringung eines Überzugs.

86. Kit of parts bestehend aus einem Kombinationspräparat nach Anspruch 43 und einer einen weiteren antidiabetischen Wirkstoff enthaltenden Zubereitung.

87. Methode zur Verwendung des Kombinationspräparates nach Anspruch 43 in einer Methode nach Anspruch 2.

88. Methode zur Verwendung des Kombinationspräparates nach Anspruch 44 bis 84 in einer Methode nach Anspruch 3.

89. Verwendung der Kombinationspäparate nach Anspruch 43 bis 84 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Diabetes Mellitus und den damit in Zusammenhang stehenden Stoffwechselstörungen und Folgekrankheiten.