WO2005123725A1 - リパーゼ阻害活性を有する新規化合物 - Google Patents

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Definitions

  • the present invention provides a novel polyphenol derived from oolong tea having lipase inhibitory activity, a method for producing the same, and a food, beverage, or pharmaceutical containing the compound.
  • Obesity is one of the most important diseases in modern society. Force The main factor is excessive intake of fat. In addition, it is known that excessive intake of fat causes not only obesity but also diabetes due to obesity, hyperlipidemia, hypertension, arteriosclerosis and the like. In Japan, the only appetite suppressant, Mazindol (registered trademark), has been approved as a therapeutic agent for obesity, but side effects such as rheumatism, constipation, gastric discomfort, and nausea and vomiting have been reported ( Clinical evaluation 1985; 13 (2): 419-459; clinical evaluation 1985; 13 (2): 461-515).
  • Lipase inhibitors consisting of water extracts such as peppers, shimeji, pumpkin, maitake, hijiki, green tea, oolong tea, etc. (JP-A-3-219872), flavone and flavonols (JP-A-7-61927) hydroxybenzoic acid Acids (gallic acid) (JP-A-1-02022), triterpene compounds and their derivatives (JP-A-9-40689), and tamarind procyanidins as active ingredients Anti-obesity agents (Kaihei 9-291039) have been reported, and the lipase inhibitory effect of grape seed extract (Nutrition vol.19, (10), 876-879, 2003), lipase by salicia-derived polyphenol Inhibitory effects and anti-obesity effects in rats (J. Nutr., 132, 1819-1824, 2002) and anti-obesity effects in mice by oolong tea extract (Int. J. Obes., 23 98-105
  • a report showing the lipid-improving effect of ⁇ -Long tea included a report that ⁇ -Long Oolong tea was drunk at 1330 ml / day for 6 weeks and a significant decrease in blood triglyceride level was observed (Japan Nutrition). '' Food Journal 1991; 44 (4): 251-259) and oolong tea for 102 men and women with simple obesity
  • Patent Document 1 Japanese Patent Publication No. 60-11912
  • Patent Document 2 JP-A-8-259557
  • Patent Document 3 JP-A-3-228664
  • Patent document 4 JP-A-3-219872
  • Patent Document 5 JP-A-7-61927
  • Patent Document 6 JP-A-1-02022
  • Patent Document 7 JP-A-9-40689
  • Patent Document 8 JP-A-9-291039
  • Non-Patent Document 1 Outline of the 1999 National Nutrition Survey, Ministry of Health, Labor and Welfare
  • Non-patent document 2 Clinical nutrition 2001; 98 (5): 577-588
  • Non-Patent Document 3 Clinical Evaluation 1985; 13 (2): 419-459; Clinical Evaluation 1985; 13 (2): 461-515
  • Non-Patent Document 4 The Lancet 1998; 352: 67-172
  • Non-Patent Document 5 J. Nutr. 1988; 128: 56-60, 1988
  • Non-patent Document 6 Japanese Journal of Clinical Science and Food Science 1999; 52 (2): 71-77
  • Non-Patent Document 7 Health 'Nutritional Food Research 2002; 5 (3): 131-144
  • Non-Patent Document 8 J. Am. Coll. Nutr. 2000; 19 (6): 789-796
  • Non-Patent Document 9 Clin. Chim. Acta. 2001; 11 (2): 109-117
  • Non-patent document 10 Nutrition vol.19, (10), 876-879, 2003
  • Non-Patent Document 11 J. Nutr. 132, 1819-1824, 2002
  • Non-Patent Document 12 Int. J. Obes. 23 98-105, 1999
  • Non-patent document 13 Japanese Nutrition 'Journal of Food Science 1991; 44 (4): 251-259
  • Non-patent document 14 Journal of Japanese Society of Clinical Nutrition 1998; 20 (1): 83-90
  • the present invention pays attention to components contained in tea having high palatability, and provides a novel polyphenol ligated product having lipase inhibitory activity originating in tea and a method for producing the same.
  • the present invention further provides a food or drink comprising the novel polyphenol conjugate of the present invention having a lipase inhibitory activity, which suppresses the absorption of dietary fat and suppresses an increase in blood neutral fat. .
  • the present invention further provides a pharmaceutical composition comprising the novel polyphenol conjugate of the present invention having lipase inhibitory activity, which suppresses the absorption of dietary fat and suppresses an increase in blood neutral fat. I do.
  • the present inventors oxidatively polymerize epigallocatechin-3-0-gallate, which is the main techin component of oolong tea, with a tea leaf enzyme (polyphenoloxidase).
  • a novel -mer compound oolongtheanin-3'-0-gallate represented by the formula was obtained, and this compound was found to have an action of strongly inhibiting the action of spleen lipase essential for fat absorption.
  • the compound of the present invention can be obtained by oxidative polymerization of epigallocatechin-3-0-gallate with polyphenol oxidase.
  • the starting material epigallocatechin-3-O-gallate is known and commercially available, but can also be obtained by extracting natural materials such as green tea, black tea, and oolong tea.
  • the polyphenol oxidase used for acidification polymerization is, for example, a force that can be extracted and prepared from tea leaves by the method described in Example 1 from epigallocatechin-3-0-gallate to oolongth eanin-3'-0-gallate (OTNG).
  • OTNG oolongth eanin-3'-0-gallate
  • the oxidative polymerization reaction includes a starting material (epigallocatechin-3-O-gallate), an oxidizing agent (eg, H 0
  • the reaction is carried out at 20 to 40 ° C., preferably 25 to 35 ° C., for 1 to 4 hours, preferably 3 hours.
  • the amount of oxidizing agent and polyphenol oxidase used is, for example, an enzyme which has obtained 2 mg of oxidizing agent and 100 g of fresh tea leaves respectively for 100 mg of starting material.
  • the product obtained by the oxidative polymerization reaction can be purified by a conventional method such as chromatography.
  • the purified oolongtheanin-3'-0-gallate is ⁇ white powder, soluble in water, ethanol, and DMSO, neutral, '' and has high safety, so it absorbs food-derived fat. It is suitable for use as a lipase-inhibiting active ingredient in foods and drinks, pharmaceuticals, etc. for the purpose of suppressing and increasing the amount of neutral fat in blood by suppressing the increase in neutral fat in blood.
  • oolongtheanin-3'-0-gallate was provided as a novel compound by the above-mentioned oxidative polymerization reaction, but may be contained in natural materials such as tea leaves, and is extracted from those natural materials. It can also be obtained by purification.
  • the compounds of the invention have a strong inhibitory effect on lipases, especially on spleen lipase. Its inhibitory activity can be measured by the method specifically described in Example 2.
  • the compound of the present invention can be used alone or together with a solvent or a solid carrier as a lipase inhibitor.
  • the solvent or carrier is preferably one that can be safely used as a food or a drug in consideration of the following food and drink and Z or use as a drug.
  • the lipase inhibitor of the present invention has various uses, and examples thereof include use as an active ingredient in foods and medicines for testing and research, and for preventing accumulation of neutral fat.
  • Adding the compound of the present invention or a lipase inhibitor containing the compound to a food or drink as a lipase-inhibiting active ingredient, to prevent an undesired increase in triglyceride in blood associated with ingestion of dietary fat, and Z or elevated blood triglycerides can be reduced.
  • foods and drinks are foods and drinks that are consumed on a daily basis, such as green tea, barley tea, oolong tea, black tea, coffee, sports drinks, drinking water, seasonings, and dressings.
  • food and beverages can be used for ordinary drinks, such as soft drinks, cocktails, beer, whiskey, and shochu.
  • the amount of the compound of the present invention added to food or drink is such that the intake per meal is 0.1 mg to 1000 mg.
  • the compound of the present invention is derived from food, there is no substantial upper limit to the amount added to foods and drinks, which are very safe.
  • the compounds or lipase inhibitors of the present invention can also be used as an active ingredient of a drug to inhibit the absorption of dietary fat, prevent and increase or reduce the unwanted elevation of blood triglyceride.
  • Preferred drugs are orally administered drugs, examples of which include drinks, tablets, capsules, granules, powders, candy, and drops.
  • the amount of the compound of the present invention contained in the medicament is from 0.1 mg to 1000 mg per dose.
  • the pharmaceutical of the present invention has high safety of oolongtheanin-3'-0-gallate, which is a lipase inhibitory active ingredient, and thus is safe even if taken for a long period of time. Therefore, it can be taken on a daily basis to prevent or eliminate obesity as a lifestyle-related disease.
  • the invention's effect is to give high safety of oolongtheanin-3'-0-gallate, which is a lipase inhibitory active ingredient, and thus is safe even if taken for a long period of time. Therefore, it can be taken on a daily basis to prevent or eliminate obesity as a lifestyle-related disease.
  • the present invention can provide a food or drink which is added with polyphenol derived from oolong tea and has a high palatability without impairing the flavor, a reduction in neutral fats, and an improvement in health.
  • polyphenol derived from oolong tea In order to suppress the absorption of dietary fat, it is important to drink beverages that contain active ingredients obtained from tea that is desired to be consumed with meals! /.
  • the compound of the present invention is produced by an easy method using epigallocatechin-3-0-gallate contained in a large amount in oolong tea as a starting material, and is easily purified.
  • FIG. 1 shows a mass spectrum of oolongtheanin-3′-0-gallate (OTNG).
  • FIG. 2 shows 1 H NMR of OTNG.
  • FIG. 3 shows 13 C NMR of OTNG.
  • FIG. 4 shows a chemical structural formula of OTNG.
  • the mixture was filtered.
  • the filtrate was centrifuged at 8000 rpm for 20 minutes. After 1500 ml of acetone previously cooled to ⁇ 20 ° C. was stirred in 1500 ml of the supernatant, the mixture was stirred for 1 hour at 4 ° C. for 1 hour. This solution was centrifuged at 8000 rpm at 4 ° C. for 20 minutes to obtain a white precipitate.
  • This precipitate was dissolved in 600 ml of a reaction buffer (adjusted to pH 5.6 with 0.01 M citric acid and 0.02 M HPO) to obtain an enzyme solution.
  • FIG. 3 shows the 13 C NMR. The structural formula is shown in FIG.
  • the lipase activity is measured by using the fluorescent 4-methylambelliferone ester oleate (4-UMO) as the substrate and measuring the fluorescence of the 4-methylambelliferone produced by the reaction. Carried out.
  • the buffer was 13 mM Tris-HC1 containing 150 mM NaCl and 1.36 mM CaCl (p
  • Substrate 4-UMO (Sigma) was prepared as a 0.1 M DMSO solution, diluted 1000-fold with the above buffer, and lipase was porcine spleen lipase (Sigma) in the same manner.
  • a solution prepared as a 400 U / ml solution using the above buffer was used for enzyme measurement.
  • the enzymatic reaction was carried out at 25 ° C under the conditions of adding and mixing 50 ⁇ l of 4-UMO buffer solution and 251 of distilled water (or sample aqueous solution) to a 96-well microplate, and mixing Started by adding lipase buffer solution. After performing the reaction for 30 minutes, the reaction was stopped by adding 100 ⁇ l of 0.1 M citrate buffer (pH 4.2) and the fluorescence of 4-methylpumbelliferone produced by the reaction (excitation wavelength: 355 nm , Fluorescence wavelength 460 nm) was measured using a fluorescence plate reader (Fluoroskan Asent CF manufactured by Labsystems).
  • the inhibitory activity of the test sample was determined as a sample amount IC that gives 50% inhibition of the activity of the control (distilled water).
  • the IC was 0.06 ⁇ g / ml (0. Showed strong activity

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Description

リパーゼ阻害活性を有する新規化合物
技術分野
[0001] 本発明は、リパーゼ阻害活性を有するウーロン茶由来の新規ポリフエノール、その 製造方法、および該化合物を含有する、飲食料、医薬品を提供する。
背景技術
[0002] 近年、日本人の生活様式の欧米化に伴い、高脂肪食の摂取が増加の一途をたど つている。平成 11年国民栄養調査によると、エネルギー摂取量は年々減少している にもかかわらず、その脂質エネルギー比は適正比率である 25%を超え、中性脂肪値 やコレステロール値が高い人の割合は 60歳以上で 5〜6割に認められたとの報告があ る（厚生労働省平成 11年国民栄養調査結果の概要臨床栄養 2001; 98(5): 577-58 8)。
[0003] 肥満は現代社会における最も重大な疾患の 1つである力 その主たる要因は脂肪 の過剰摂取である。また、脂肪の過剰摂取は、肥満のみならず、肥満に起因する糖 尿病、高脂血症、高血圧、動脈硬化等を発症させることが知られている。この肥満に 対する治療薬として、国内では、食欲抑制剤のマジンドール (登録商標)が唯一承認 されているが、ロ渴、便秘、胃部不快感、悪心'嘔吐等の副作用が報告されている（ 臨床評価 1985; 13(2): 419-459、臨床評価 1985; 13(2): 461-515)。また、海外にお いては、リパーゼ阻害活性により腸管からの脂肪吸収の抑制作用を持つゼ-カル (登 録商標)が肥満改善薬として市販されているが、やはり脂肪便、排便数の増加、軟便 、下痢、腹痛等の副作用が報告され、必ずしも安全とは言いがたい (The Lancet 199 8; 352:67-172) o
[0004] 肥満を予防するためには、食事制限により摂取カロリーを減らすことが有効な手段 ではあるものの、しっかりとした栄養指導を受けなければならず、日常生活において の実行は困難である場合が多い。そこで、食事由来の脂肪が体内に吸収されること を安全かつ健康的に抑制することは、肥満及びそれに関連する疾患の治療あるいは 健康増進の目的で、現実的で有用な方策であると考えられる。 [0005] このような背景のもと、安全でかつヒトに対する有効性が証明されている特定保健用 食品の開発が注目されている。今までに食後の血清中性脂肪値の上昇を抑える食 品素材としては、脾リパーゼ阻害により脂肪吸収を抑制するグロビン蛋白分解物 (J. Nutr. 1988; 128: 56-60, 1988、 日本臨床 ·食糧学会誌 1999; 52(2): 71-77、健康.栄 養食品研究 2002; 5(3): 131-144)、トリァシルグリセロールとは異なる消化吸収特性 を持つジァシルグリセロール (J. Am. Coll. Nutr. 2000; 19(6): 789-796、 Clin. Chim. Acta. 2001; 11(2): 109- 117)、魚油より精製されたエイコサペンタエン酸（EPA)、ドコ サへキサェン酸 (DHA)などが特定保健用食品として発売されて 、る。
[0006] 一方、植物由来のリパーゼ阻害活性物質も最近注目されつつあり、特に、リパーゼ 阻害活性を有するポリフエノール類に関しては、植物榭皮由来のタンニン (特公昭 60 -11912)、マメ科植物力ワラケッメイに含まれるタンニン類ゃフラボノイド類およびその 配糖体 (特開平 8-259557)、緑茶中の主要な成分ェピガロカテキンガレートおよびェ ピカテキンガレートを配合した脂質吸収抑制食品（特開平 3-228664)、ピーマン、シメ ジ、かぼちゃ、まいたけ、ひじき、緑茶、ウーロン茶、などの水抽出物からなるリパーゼ 阻害剤（特開平 3-219872)、フラボンおよびフラボノール類 (特開平 7-61927)ヒドロキ シ安息香酸類 (没食子酸）（特開平 1-102022)、トリテルペン類化合物およびその誘 導体 (特開平 9-40689)、タマリンドのプロシア二ジンを有効成分とする抗肥満剤（特 開平 9-291039)などが報告されており、またブドウ種子抽出物のリパーゼ阻害作用 (N utrition vol.19,(10), 876-879,2003)、サラシァ由来ポリフエノールによるリパーゼ阻害 作用とラットの抗肥満作用 (J. Nutr., 132, 1819-1824,2002)、ウーロン茶抽出物による マウスの抗肥満作用 (Int. J. Obes., 23 98-105, 1999)などが知られている。
[0007] し力しながら、上に示した既報の植物由来のリパーゼ阻害剤は、効果が十分なもの とはいえない。例えば、ある植物の抽出物で効果があつたとしても、その中に含まれ る活性成分量を明確にしない限り、天然物が起源であるので、安定的にリパーゼ阻 害活性を維持させることは困難である。また、嗜好性の低い植物由来の阻害剤の場 合、飲食物として利用するには、香味に影響を及ぼすという問題がある。例えば、ゥ 一ロン茶の脂質改善効果を示した報告には、巿販ウーロン茶を 1日 1330mlずつ 6週 間飲用させ、血中中性脂肪値の有意な低下が認められたとの報告（日本栄養'食糧 学会誌 1991; 44(4): 251-259)や、単純性肥満症の男女 102名を対象に、ウーロン茶
(2g X 4/日）を 6週間連続経口摂取させた結果、 67%の被験者に lkg以上の体重減 少が認められ、さらに、血中中性脂肪値が高値を示した被験者においてウーロン茶 摂取後に有意な改善効果が認められたとの報告（日本臨床栄養学会雑誌 1998; 20(
1): 83-90)がある。このようにウーロン茶の大量飲用では効果が認められているもの の、日常生活のなかで続けていくことは難しい。また、単純に濃縮したウーロン茶を提 供したとしても、苦味'渋味が強ぐカフェイン量も増えることより、現実的な方策として 適当ではない。
特許文献 1：特公昭 60-11912
特許文献 2：特開平 8-259557
特許文献 3：特開平 3-228664
特許文献 4:特開平 3-219872
特許文献 5 :特開平 7-61927
特許文献 6：特開平 1-102022
特許文献 7：特開平 9-40689
特許文献 8：特開平 9-291039
非特許文献 1 :厚生労働省平成 11年国民栄養調査結果の概要
非特許文献 2 :臨床栄養 2001; 98(5): 577-588
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発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] 本発明は、嗜好性が高い茶に含まれる成分に着目し、茶に起源を発するリパーゼ 阻害活性を有する新規ポリフエノールイ匕合物およびその製造方法を提供する。
[0009] 本発明はさらに、リパーゼ阻害活性を有する本発明の新規ポリフエノールイ匕合物を 含み、食事由来の脂肪の吸収を抑制し、血中中性脂肪の上昇を抑える飲食料を提 供する。
[0010] 本発明はさらに、リパーゼ阻害活性を有する本発明の新規ポリフエノールイ匕合物を 含み、食事由来の脂肪の吸収を抑制し、血中中性脂肪の上昇を抑える医薬組成物 を提供する。
課題を解決するための手段
[0011] 本発明者らは、ウーロン茶の主力テキン成分である epigallocatechin- 3- 0- gallateを 茶葉酵素（ポリフエノールォキシダーゼ)で酸化重合させると、次式：
[0012] [化 1]
Figure imgf000007_0001
[0013] で表される-量体の新規化合物 oolongtheanin-3'-0-gallateが得られ、この化合物は 脂肪吸収に必須な脾リパーゼの働きを強く阻害する作用を有することを見出した。
告 去
本発明の化合物は、 epigallocatechin- 3- 0- gallateをポリフエノールォキシダーゼで 酸化重合させて得ることができる。出発物質 epigallocatechin-3-O-gallateは公知であ り、市販されているが、緑茶、紅茶、ウーロン茶等の天然材料カゝら抽出して得ることも できる。酸ィ匕重合に用いるポリフエノールォキシダーゼは、例えば茶葉から実施例 1 に記載した方法で抽出して調製できる力 epigallocatechin- 3- 0- gallateから oolongth eanin-3'-0-gallate (OTNG)への酸化重合を触媒できるものであれば、茶葉由来のも のに限定されず、例えばホースラディッシュ由来の酵素が使用できる。
[0014] 酸化重合反応は、出発物質（epigallocatechin-3-O-gallate)、酸化剤（例えば H 0
2 2 等）、およびポリフエノールォキシダーゼを、 pH 4〜7好ましくは pH 5〜6の水性緩衝 液中に存在させ、 20〜40°C好ましくは 25〜35°Cにて、 1〜4時間好ましくは 3時間行う 。酸化剤およびポリフエノールォキシダーゼの使用量は、例えば、出発物質 lOOmgに 対してそれぞれ酸化剤 2mgおよび生茶葉 100g力も得られた酵素である。
[0015] 酸化重合反応で得られた生成物は、クロマトグラフィー等の常法で精製することが できる。精製された oolongtheanin-3'-0-gallateの性状は、「白色粉末で、水、ェタノ ール、 DMSOに可溶、中性」であり、安全性も大きいため、食事由来の脂肪の吸収を 抑制して、血中中性脂肪の上昇を抑制しまたは上昇した血中中性脂肪を低減させる 目的で、飲食料、医薬品等のリパーゼ阻害活性成分として使用するために好適であ る。
[0016] oolongtheanin- 3'- 0- gallateは、上記酸化重合反応により新規化合物として提供さ れたが、茶葉などの天然材料に含まれている可能性もあり、それらの天然材料から抽 出 ·精製して得ることもできる。
リパーゼ阳.害活件彻 法
本発明の化合物は、リパーゼ、特に脾リパーゼに対する強い阻害作用を有する。そ の阻害活性は、実施例 2に具体的に記載する方法で測定できる。
リパーゼ阳.害剤
本発明の化合物は、単味でまたは溶媒や固体担体とともにリパーゼ阻害剤として使 用することが可能である。溶媒または担体は、下記飲食料および Zまたは医薬品とし ての使用を考えて、食品としてまたは医薬品として安全に使用できるものであることが 好ましい。本発明のリパーゼ阻害剤は種々の用途を有し、例えば試験研究用、中性 脂肪の蓄積を予防するための食品、医薬品の有効成分としての使用が例示される。 oolongtheanin— 3 '—Ο— gallate含有飲食料
本発明の化合物または該化合物を含むリパーゼ阻害剤を、リパーゼ阻害活性成分 として飲食料に添加して、食事力もの脂肪分の摂取に伴う血中中性脂肪の望ましくな い上昇を防止し、および Zまたは上昇した血中中性脂肪を低減させることができる。 飲食料の好ましい例は、日常的に摂取する飲食料、例えば、緑茶、麦茶、ウーロン茶 、紅茶、コーヒー、スポーツドリンク、飲料水、調味料、ドレッシングである。しかし飲食 料は、通常食するものであればよぐ清涼飲料、カクテル、ビール、ウィスキー、焼酎 、ワイン、清酒、調味料、ドレッシング、味付け米、加工食品、インスタント食品、レトル ト食品、チョコレート、生クリーム、洋菓子、乳製品、健康食品、サプリメント等であって ちょい。
[0017] 飲食料に対する本発明の化合物の添加量は、 1食あたりの摂取量が 0.1mg〜1000 mgとなるよう添加する。ただし、本発明の化合物は、食品に由来するため、安全性が 非常に高ぐ飲食料に対する添加量に実質的上限はない。
oolongtheanin- 3'- 0- gallates有 fe^:品
本発明の化合物またはリパーゼ阻害剤は、食事由来の脂肪の吸収を抑制し、血中 中性脂肪の望ましくない上昇を防止および Zまたは低下させるための薬剤の有効成 分としても使用できる。好ましい薬剤は、経口投与される薬剤であり、その例として、ド リンク剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、キャンデー、ドロップ剤等があげられる。 薬剤に含まれる本発明の化合物の量は、 1回服用量当たり、 0.1mg〜1000mgである。
[0018] 本発明の医薬品は、リパーゼ阻害活性成分である oolongtheanin- 3'- 0- gallateの安 全性が高いため、長期間にわたって服用しても安全である。したがって、生活習慣病 としての肥満の防止または解消のために、 日常的に服用することも可能である。 発明の効果
[0019] 本発明は、ウーロン茶に由来するポリフエノールを添加し、香味を損なうことなぐ嗜 好性の高くて、かつ中性脂肪低減、健康増進を目的とした飲食料が提供できる。食 事性脂肪の吸収を抑えるためには、食事とともに摂取することが望ましぐ茶から得ら れた有効成分を強化した飲料は意義が大き！/、。
[0020] 本発明の化合物は、ウーロン茶に多量に含まれる epigallocatechin- 3-0- gallateを 出発材料として、容易な方法で製造し、精製も容易である。
図面の簡単な説明
[0021] [図 l]oolongtheanin- 3'- 0- gallate (OTNG)のマススペクトルを示す。
[図 2]OTNGの1 H NMRを示す。
[図 3]OTNGの13 C NMRを示す。
[図 4]OTNGの化学構造式を示す。
実施例 [0022] 実施例 1 oolongtheanin- 3'- O- gallate (OTNG)の酵素合成
酵素の調製
茶葉品種'京研 129号（京都府立茶業研究所 (Kyoto Prefectural Tea Industry Rese arch Institute)より供与） 600gを液体窒素中で粉砕し、抽出用緩衝液（0.01M KH PO
2 と 0.02M K HPOにより pH7.0に調整） 1800mlとポリアミド 300mlをカ卩ぇ撹拌後、ガー
4 2 4
ゼで濾過した。ろ液を 8000rpmで 20分間遠心分離した。上清 1500mlにあらかじめ- 20 °Cに冷却したアセトン 1500mlをカ卩ぇ撹拌後、 4°Cで 1時間静置した。この溶液を 8000r pmで 4°C、 20分間遠心分離し、白色の沈殿を得た。この沈殿を反応用緩衝液 (0.01M クェン酸と 0.02M H POで pH5.6に調整） 600mlに溶解し酵素溶液とした。
2 4 酵素溶液 600mlに epigallocatechin- 3- 0- gallate (和光純薬工業株式会社)を 600mgと 8.8mMの H 0を加え、攪拌後、 32°Cで反応を行った。 3時間後に、 600mlの 1%トリフル
2 2
ォロ酢酸 (TFA)を含む 90%ァセトニトリルをカ卩ぇ反応を停止した。この溶液を水で 5倍 希釈し、吸着榭脂 HP-20 (1000ml、三菱化学株式会社）に負荷し、水洗い後、 2000ml の 0.1%TFAを含む 90%ァセトニトリルで反応生成物を溶出し、減圧濃縮後、凍結乾燥 した。反応物は以下の分取 HPLCにより精製した。
觀
カラム： Develosil ODS- UG- 5 (50mm φ X 500mm,野村化学）
移動相： A: 0.05%TFA/H 0、 B : 90%CH CN, 0.05%TFA
2 3
検出： A280nm
流速： 32ml/min
グラジェント： B20%から B50%のリニアグラジェント溶出を 100分間行った。
[0023] このクロマトグラフィーにより溶出時間 52分に oolongtheanin-gallateが得られた。さら に純度を上げるためにもう一度分取 HPLCを行った。
カラム： Develosil C30- UG- 5 (20mm φ X 250mm,野村化学）
移動相： A: 0.1%TFA/H 0、 B : 90%CH CN, 0.1%TFA
2 3
検出： A280nm グラジェント： B10%から B40%のリニアグラジェント溶出を 40分間行った。このクロマ トグラフィ一により溶出時間 34分に oolongtheanin- 3'- 0- gallateが 25mg得られた。
[0024] Oolongtheanin ( Gallateの無いもの）は Chem.Pharm.Bull 36(5), 1676-1684, 1988で 茶葉からの単離が報告されて 、るが、今回得られた oolongtheanin- 3'- 0- gallateは新 規ィ匕合物である。
[0025] MSの測定は Q- TOF (Micromass, Manchester, UK)で ESIプローブを用い、ポジティ ブモードで測定した。 M/z 885に [M+H]+、 m/z 907に [M+Na] +のイオンピークが認めら れた。図 1にスペクトルを示した。
JH NMR, 13C NMR, 'H^C!-HSQC, 'H^C!-HMBC, TOCSY,および DQF— COSY は、 DMX-750 (BRUKER BIOSPIN)で CD ODに溶解して測定した。図 2に1 H NMR,
3
図 3に13 C NMRを示した。構造式は図 4に示した。
実施例 2 リパーゼ阻害活性の測定
リパーゼ活性の測定は、基質に蛍光性の 4ーメチルゥンベリフエロンのォレイン酸ェ ステル (4- UMO)を使用し、反応によって生成した 4—メチルゥンベリフエロンの蛍光 を測定することにより実施した。
[0026] 測定にあたり、緩衝液は、 150 mM NaCl、 1.36mM CaClを含む 13 mM Tris- HC1 (p
2
H 8.0)を用いた。基質である 4-UMO (Sigma社製）は 0.1Mの DMSO溶液として調製し たものを上記緩衝液で 1000倍希釈したものを、また、リパーゼはブタ脾リパーゼ (Sigm a社製)を同様に上記緩衝液を用い 400U/ml溶液として調製したものを酵素測定に供 した。
[0027] 酵素反応は、 25°C条件下において、 96穴マイクロプレートに 50 μ 1の 4-UMO緩衝 液溶液、 25 1の蒸留水（あるいは試料水溶液)を添加し混合した後に、 25 1のリ パーゼ緩衝液溶液を添加することにより開始させた。 30分間反応を行った後に、 100 μ 1の 0.1Mクェン酸緩衝液 (pH 4.2)を添カ卩して反応を停止させ、反応によって生成 した 4ーメチルゥンベリフエロンの蛍光（励起波長 355nm、蛍光波長 460nm)を蛍光プ レートリーダー（Labsystems社製 Fluoroskan Asent CF)を用い測定した。
[0028] 被験試料の阻害活性は、対照 (蒸留水)の活性に対して 50%阻害を与える試料量 I C として求めた。 OTNGのリパーゼ阻害活性を測定した結果、 IC は 0.06 μ g/ml (0. 強い活性を示した

Claims

Figure imgf000013_0001
で表される、ウーロンテアニン- 3'-0-ガレート。
[2] 請求項 1のウーロンテアニン- 3'- O-ガレートを含有するリパーゼ阻害剤。
[3] 請求項 1のウーロンテアニン- 3'-0-ガレートまたは請求項 2のリパーゼ阻害剤を添カロ した飲食料。
[4] 飲食料が、茶飲料、清涼飲料および健康食品からなる群力 選択される、請求項 3の 飲食料。
[5] 請求項 1のウーロンテアニン- 3'-0-ガレートまたは請求項 2のリパーゼ阻害剤を含有 する医薬組成物。
[6] 食事由来の脂肪の吸収を抑制するための、請求項 5の医薬組成物。 ェピガロカテキン- 3-0-ガレートを、酸化剤の存在下にお!/、てポリフエノールォキシダ ーゼで酸ィ匕重合させて、次式：
[化 2]
Figure imgf000014_0001
で表されるウーロンテアニンー3'-0-ガレートを製造する方法。
[8] ポリフエノールォキシダーゼ力 茶葉由来のものである、請求項 7の製造方法。
[9] 酸化重合反応を、 pH 4〜7, 20〜40°Cの温度で、過酸化水素を酸化剤として行う、請 求項 7または 8記載の方法。
[10] 請求項 1のウーロンテアニン- 3'-0-ガレートを、 1食当たりの摂取量力 0.1mg〜1000m gとなるよう添加した請求項 3または 4の飲食料。
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