TWI385166B - With novel compounds that block lipase activity - Google Patents

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TWI385166B
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Description

具有阻斷脂肪酶活性之新穎化合物
本發明係提供具有阻斷脂肪酶活性之起源自烏龍茶之新穎多酚化合物、其製造方法及含有該化合物之飲食料、醫藥品。
近年來，隨著日本人之生活型態歐美化，高脂肪食物攝取逐漸增加。由平成11年國民營養調查，報告指出雖然能量攝取量年年減少，但其脂質能量比超過適當比率之25%，高中性脂肪值或膽固醇值者之比率，認為60歲以上有5至6成(厚生勞働省平成11年國民營養調查結果概要臨床營養2001；98(5)：577－588)。
肥胖係現代社會最重大的疾病之一，其主要因素係過度攝取脂肪。另外，過度攝取脂肪，已知不僅造成肥胖，亦使起因於肥胖之糖尿病、高脂血症、高血壓、動脈硬化等發病。作為對此肥胖之治療藥，於日本國內唯一承認食欲抑制劑之嗎咪唑(Mazindol，註冊商標)，但報告指出有口渴、便秘、胃都不適感、噁心及嘔吐等之副作用(臨床評價1985；13(2)：419－459，臨床評價1985；13(2)：461－515)。另外，於海外，市售具有由阻斷脂肪酶活性，抑制自腸管吸收脂肪作用之羅氏鮮(Xenical，註冊商標)作為肥胖改善藥，但報告指出仍有脂肪便、排便數增加、軟硬、腹瀉、腹痛等之副作用，稱不上安全(The Lancet 1998；352：67－172)。
為預防肥胖，雖然由限制飲食以減少攝取熱量為有效手段，但非接受嚴密之營養指導不可，大多難於日常生活中實行。因此，認為安全且健康地抑制體內吸收來自飲食之脂肪，就治療肥胖及與其相關之疾病或增進健康之目的，為實際且有效的對策。
於如此背景下，證明安全且對人具有效性之特定保健用食品的開發受到矚目。至今作為抑制食後之血清中性脂肪值上昇之食品素材，如由阻斷胰脂肪酶以抑制脂肪吸收之球蛋白蛋白分解物(J.Nutr.1988；128：56－60,1988、日本臨床．食糧學會誌1999；52(2)：71－77、健康營養食品研究2002；5(3)：131－144)、具有與三醯基甘油不同消化吸收特性之二醯基甘油(J.Am.Coll.Nutr.2000；19(6)：789－796、Clin.Chim.Acta.2001；11(2)：109－117)、由魚油精製之二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)等之作為特定保健康用食品銷售。
另一方面，來自植物之阻斷脂肪酶活性最近亦逐漸受到矚目，尤其關於具有阻斷脂肪酶之多酚類，報告指出來自植物樹皮之丹寧(特公昭60－11912)、豆科植物豆菜決明所含之丹寧類或類黃酮類及其糖甘(特開平8－259557)，配合綠茶中主要成份之表倍兒茶酚棓酸酯及表兒茶酚棓酸酯之抑制脂質吸收食品(特開平3－228664)，來自青椒、鴻喜菇、南瓜、舞葺、鹿尾菜、綠茶、烏龍茶等之水萃取物所成之脂肪酶阻斷劑(特開平3－219872)，黃酮及黃酮類(特開平7－61927)，羥基苯甲酸類(沒食子酸)(特開平1－102022)，三萜烯類化合物及其衍生物(特開平9－40689)，羅望子之前花青素為有效成份之抗肥胖劑(特開平9－291039)等，以及葡萄種子萃取物之阻斷脂肪酶作用(Nutrition vol.19,(10),p.876－879,2003)，來自Salacia多酚之阻斷脂肪酶作用與大鼠之抗肥胖作用(J.Nutr.,132,p.1819－1824,2002)，由烏龍茶萃取物之小鼠之抗肥胖作用(Int.J.Obes.,2398－105,1999)等。
然而，上述之已報告之來自植物之脂肪酶阻斷劑，效果並不充份。例如，即使某植物萃取物具有效果，仍不能確實其中所含之活性成份量，因為來自天然物，難以安定地維持阻斷脂肪酶活性。另外，來自嗜好性低植物之阻斷劑時，作為飲食物利用時，而有影響香味之問題。例如關於烏龍茶顯示降低脂質功效之報告中，有連續6週，每日各飲用1330ml之市售烏龍茶，認為血中中性脂肪值有意義地降低之報告(日本營養．食糧學會誌，1991，44(4)，p.251－259)，或以102名單純性肥胖症男女為對象，連續6週經口攝取烏龍茶(2g×4/天)之結果，認為67%之試驗者，體重減少1kg以上，另外，報告關於血中中性脂肪值顯示高值之試驗者，攝取烏龍茶後，確認有意義的改善效果(日本臨床營養學會雜誌，1998，20(1)，p.83－90)。雖然如此地大量飲用烏龍茶時承認有效果，但難於日常生活中持續。另外，即使提供單純濃縮的烏龍茶，因為苦味、澀味強，咖啡因量亦增加，此方法不能成為實際的對策。
專利文獻1、特公昭60－11912 2、特開平8－259557 3、特開平3－228664 4、特開平3－219872 5、特開平7－61927 6、特開平1－102022 7、特開平9－40689 8、特開平9－291039非專利文獻1、厚生勞働省平成11年國民營養調查結果之概要2、臨床營養2001；98(5)：577－588 3、臨床評價1985；13(2)：p.419－459，臨床評價1985；13(2)：461－515 4、The Lancet,1998；352：67－172 5、J.Nutr.1988；128：56－60,1988 6、日本臨床．食糧學會誌1999；52(2)：71－77 7、健康．營養食品研究2002；5(3),131－144 8、J.Am.Coll.Nutr.2000；19(6)：789－796 9、Clin.Chim.Acta.2001；11(2)：109－117 10、Nutrition vol.19,(10),876－879,2003 11、J.Nutr.132,1819－1824,2002 12、Int.J.Obes.23 98－105,1999 13、日本臨床．食糧學會誌1991；44(4)：251－259 14、日本臨床營養學會雜誌1998；20(1)：83－90
本發明係著眼於嗜好性高的茶所含成份，提供起源自茶之具有阻斷脂肪酶活性之新穎多酚化合物及其製造方法。
本發明進而提供包含具有阻斷脂肪酶活性之本發明之新穎多酚化合物，抑制來自飲食之脂肪吸收，抑制血中中性脂肪上昇之飲食料。
本發明進而提供包含具有阻斷脂肪酶活性之本發明之新穎多酚化合物，抑制來自飲食之脂肪吸收，抑制血中中性脂肪上昇之醫藥組成物。
本發明者等將烏龍茶之主要兒茶酚成份之表倍兒茶酚－3－氧－棓酸酯，以茶葉酵素(多酚氧化酵素)氧化聚合時，次式：
所表示之二聚物新穎化合物之烏龍茶胺酸－3'－氧－棓酸酯，發現此化合物具有強力的阻斷脂肪吸收所需之胰脂肪酶運作之作用。
製造方法本發明之化合物係將表倍兒茶酚－3－氧－棓酸酯，以多酚氧化酵素氧化聚合而可得之。已知開始物質為表倍兒茶酚－3－氧－棓酸酯，雖有市售物，但亦可由綠茶、紅茶、烏龍茶等之天然材料萃取而得之。氧化聚合所使用之多酚氧化酵素，例如可以實施例1記載之方法自茶葉萃取而調製，但只要可自表倍兒茶酚－3－氧－棓酸酯催化成烏龍茶胺酸－3'－氧－棓酸酯(OTNG)者即可，並不局限於來自茶葉者，例如可使用來自山葵之酵素。
氧化聚合反應係使開始物質(表倍兒茶酚－3－氧－棓酸酯)、氧化劑(例如H2 O2 等)、及多酚氧化酵素，存在於pH4至7，以pH5至6為宜之水性緩衝溶液中，於20至40℃，以25至35℃為宜，進行1至4小時，以3小時為宜。氧化劑及多酚氧化酵素之使用量，例如相對於100mg之開始物質，分別為2mg之氧化劑及得自100g生茶葉之酵素。
氧化聚合反應所得之產物，可以色層分析法等之常法精製。精製烏龍茶胺酸－3'－氧－棓酸酯之性狀係「白色粉末，可溶於水、乙醇、DMSO(二甲基亞碸)，中性」，因為安全性亦大，抑制吸收來自飲食的脂肪，抑制血中中性脂肪之上昇或減低上昇之血中中性脂肪之目的，適合使用於飲食料、醫藥品等之阻斷脂肪酶活性成份。
烏龍茶胺酸－3'－氧－棓酸酯雖提供作為由上述氧化聚合反應之新穎化合物，但亦有含於茶葉等天然材料之可能性，亦可由此等天然材料萃取精製而得之。
測定阻斷脂肪酶活性之方法本發明之化合物係對於脂肪酶，尤其胰脂肪酶具有強力的阻斷作用。該阻斷活性係以實施例2具體記載的方法測定。
阻斷脂肪酶劑本發明之化合物係可單獨或與溶媒或固體載體一同作為阻斷脂肪酶劑。考慮使用溶媒或載體於下述飲食料及/或醫藥品，以可安全地使用為食品或醫藥品者為宜。本發明之阻斷脂肪酶劑具有各種用途，例如作為試驗研究用、預防中性脂肪蓄積用之食品、醫藥品之有效成份使用。
含有烏龍茶胺酸－3'－氧－棓酸酯之飲食料以本發明之化合物或含該化合物之阻斷脂肪酶劑作為阻斷脂肪酶活性成份，添加於飲食料，防止攝取來自飲食之脂肪所伴隨之不希望的血中中性脂肪上昇，及/或可減低上昇之血中中性脂肪。飲食料之適合例，如日常上攝取之飲食料，例如綠茶、麥茶、烏龍茶、紅茶、咖啡、運動飲料、飲料水、調味料、沙拉醬。然而，飲食料係只要通常食用者即可，亦可為清涼飲料、雞尾酒、啤酒、威士忌、燒酎、葡萄酒、清酒、調味料、沙拉醬、調味米、加工食品、速食食品、利樂包食品、巧克力、鮮奶油、西式點心、乳製品、健康食品、營養補給品等。
本發明化合物相對於飲食料之添加量係添加而使每一餐之攝取量成為0.1mg至1000mg。但是，因為本發明之化合物係來自食品，所以安全性非常高，對於飲食料之添加量實質上並無上限。
含有烏龍茶胺酸－3'－氧－棓酸酯之醫藥品本發明化合物或阻斷脂肪酶劑係抑制吸收來自飲食的脂肪，可使用作為防止及/或減低血中中性脂肪之不希望的上昇用藥劑之有效成份。適合之藥劑係可經口投予的藥劑，可舉該例，如飲劑、錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、糖、滴劑等。藥劑所含之本發明化合物的量係每次服用量為0.1mg至1000mg。
本發明之醫藥品，因為阻斷脂肪酶活性成份之烏龍茶胺酸－3'－氧－棓酸酯之安全性高，所以即使長期間服用亦安全。因此，為防止或解除生活習慣病之肥胖，亦可日常上服用。
本發明可提供添加來自烏龍茶之多酚，不損及香味，嗜好性高，而且減低中性脂肪、增進健康為目的之飲食料。因為抑制飲食性脂肪的吸收，所以與飲食一起攝取為宜，強化由茶所得之有效成份之飲料係意義重大的。
本發明之化合物係以烏龍茶中所含大量的烏龍茶胺酸－3'－氧－棓酸酯為開始材料，以簡單的方法製造，亦容易精製。
 (實施例)
實施例1烏龍茶胺酸－3'－氧－棓酸酯(OTNG)之酵素合成調製酵素將600g之茶葉品種．京研129號(由京都府立茶業研究所(Kyoto Prefectural Tea Industry Reaearch Institute)供應)於液態氮中粉碎，加入1800ml之萃取用緩衝溶液(由0.01M KH2 PO4 與0.02M K2 HPO4 調整成pH7.0)與300ml之聚醯胺攪拌後，以紗布過濾。將濾液以8000rpm，離心分離20分鐘。於上清液加入1500ml之預先冷卻至－20℃的丙酮攪拌後，以4℃靜置1小時。將此溶液於4℃，以8000rpm，離心分離20分鐘，得到白色沈澱物。溶解此沈澱於600ml之反應用緩衝溶液(以0.01M檸檬酸與0.02M H2 PO4 調整成pH5.6)成酵素溶液。
酵素反應加入600mg之表倍兒茶酚－3－氧－棓酸酯(和光純藥工業股份有限公司)與8.8mM之H2 O2 於600ml之酵素溶液，攪拌後，於32℃下進行反應。3小時後，加入600ml之含1%三氟醋酸(TFA)之90%乙腈，停止反應。將此溶液以水稀釋5倍，負載於吸附樹脂HP－20(1000ml，三菱化學股份有限公司)，水洗後，以2000ml之含0.1% TFA之90%乙脂溶出反應產物，減壓濃縮後，冷凍乾燥。反應物係由下述之分離HPLC精製。
精製管柱：Develosil ODS－UG－5(50mmφ×500mm，野村化學)移動相：A：0.05%TFA/H2 O、B：90%CH3 CN,0.05%TFA檢測：A280nm流速：32ml/min梯度：進行100分鐘之自B20%至B50%之直線梯度沖提。
由此色層分析儀，於滯留時間52分時得到烏龍茶胺酸－棓酸酯。為更提昇純度，進行再次分離HPLC。
管柱：Develosil C30－UC－5(20mmφ×250mm，野村化學)移動相：A：0.1%TFA/H2 O、B：90%CH3 CN,0.1%TFA檢測：A280nm流速：6ml/min梯度：進行40分鐘之自B10%至B40%之直線梯度沖提。由此色層分析儀，於滯留時間34分時，得到25mg之烏龍茶胺酸－3'－氧－棓酸酯。
烏龍茶胺酸(無棓酸酯者)雖已於Chem.Pharm.Bull 36(5),1676－1684,1988報告白茶葉分離，但此次所得之烏龍茶胺酸－3'－氧－棓酸酯係新穎化合物。
MS(質譜)之測定係以Q－TOF(飛行時間式質譜儀，Micromass,Manchester,UK)，使用電噴霧離子探測器(ESI probe)，測定正離子掃描。認為於M/z 885有[M＋H]＋ 、M/z 907有[M＋Na]＋ 之離子波峰。圖1顯示光譜。
1 H NMR(核磁共振),1 3 C NMR,1 H{1 3 C}－HSQC(異核單量子關係),1 H{1 3 C}－HMBC(多鍵碳氫關係),總相關譜(Total Correlation Spectroscopy,TOCSY),及DQF－COSY(Double Quantum Filtered Correlation Spectroscopy)係溶解於CD3 OD，以DMX－750(BRUKER BIOSPIN)測定。1 H NMR如圖2表示，1 3 C NMR如圖3表示。構造式如圖4表示。
實施例2測定阻斷脂肪酶活性實施脂肪酶活性測定係使用螢光性之4－甲基傘形酮之油酸酯(4－UMO)於基質，測定由反應所生成之4－甲基傘形酮之螢光。
關於測定，緩衝溶液係使用含150mM NaCl,1.36mM CaCl2 之13mM Tris－HCl(pH8.0)。基質之4－UMO(Sigma社製)係將調製成0.1M之DMSO溶液者，以上述緩衝溶液稀釋成1000倍者，另外，脂肪酶係同樣地使用上述緩衝溶液，調製豬胰脂肪酶(Sigma社製)成400U/ml溶液者，供予酵素測定。
酵素反應係於25℃之條件下，於96孔微培養盤，添加50μl之4－UMO緩衝溶液、25μl之蒸餾水(或試樣水溶液)混合後，由添加25μl之脂肪酶緩衝溶液開始。進行反應30分鐘後，添加100μl之0.1M檸檬酸緩衝溶液(pH4.2)，停止反應。使用螢光分析儀(Fluorescent Plate Reader，Labsystems社製Fluoroskan Asent CF)測定反應所生成之4－甲基傘形酮之螢光(激發波長為355nm，螢光波長為460nm)。
試驗試樣之阻斷活性係求取相對於對照(蒸餾水)之活性，給予50%阻斷之試樣量IC5 0 。測定OTNG之阻斷脂肪酶活性之結果，IC5 0 為0.06μg/ml(0.068μM)，與單體之EGCG之IC5 0 為0.16μg/ml(0.349μM)相比較，顯示非常強的活性。
圖1係烏龍茶胺酸－3'－氧－棓酸酯(OTNG)之質譜。
圖2係表示OTNG之1 H NMR。
圖3係表示OTNG之1 3 C NMR。
圖4係表示OTNG之化學構造式。

Claims (10)

  1. 一種使用於阻斷脂肪酶之用劑，其特徵為含有如以下式， 所表示烏龍茶胺酸-3'-氧-棓酸酯(oolongtheanin-3'-O-gallate)。
  2. 如申請專利範圍第1項之用劑，其為使用於來自飲食的脂肪體內吸收之抑制、血中中性脂肪上升之抑制、已上升的血中中性脂肪之降低，或防止或解除肥胖。
  3. 一種飲食料，其特徵為，添加如申請專利範圍第1項或第2項之用劑。
  4. 如申請專利範圍第3項之飲食料，其中飲食料係選 自茶飲料、清涼飲料及健康食品所成群。
  5. 一種醫藥組成物，其特徵為，含有如申請專利範圍第1項之用劑。
  6. 如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其為使用於來自飲食的脂肪體內吸收之抑制、血中中性脂肪上升之抑制、已上升的血中中性脂肪之降低，或防止或解除肥胖。
  7. 如申請專利範圍第3項或第4項之飲食料，其中添加烏龍茶胺酸-3'-氧-棓酸酯，使每1餐攝取量成為0.1mg至1000mg。
  8. 如申請專利範圍第5項或第6項之醫藥組成物，其中添加烏龍茶胺酸-3'-氧-棓酸酯，使每1餐攝取量成為0.1mg至1000mg。
  9. 一種使用於阻斷脂肪酶之用劑的製造方法，其特徵為使用以下式， 所表示之烏龍茶胺酸-3'-氧-棓酸酯。
  10. 如申請專利範圍第9項之製造方法，其中該用劑為使用於體內吸收之抑制、血中中性脂肪之上升的抑制、已上升的血中中性脂肪之減低，或防止或解除肥胖。
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