WO2005122762A1 - 殺菌組成物 - Google Patents

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WO2005122762A1
WO2005122762A1 PCT/JP2005/011217 JP2005011217W WO2005122762A1 WO 2005122762 A1 WO2005122762 A1 WO 2005122762A1 JP 2005011217 W JP2005011217 W JP 2005011217W WO 2005122762 A1 WO2005122762 A1 WO 2005122762A1
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WO
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group
formula
alkyl group
compound represented
atom
Prior art date
Application number
PCT/JP2005/011217
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English (en)
French (fr)
Inventor
Masato Soma
Original Assignee
Sumitomo Chemical Company, Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Chemical Company, Limited filed Critical Sumitomo Chemical Company, Limited
Publication of WO2005122762A1 publication Critical patent/WO2005122762A1/ja

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N57/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds
    • A01N57/10—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds having phosphorus-to-oxygen bonds or phosphorus-to-sulfur bonds
    • A01N57/12—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds having phosphorus-to-oxygen bonds or phosphorus-to-sulfur bonds containing acyclic or cycloaliphatic radicals

Definitions

  • the present invention relates to a bactericidal composition, particularly to a bactericidal composition which is excellent in controlling plant diseases caused by algae (egg fungi).
  • the present invention is a.
  • X represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a CI-C4 alkyl group, a C1-C4 haloalkyl group, a C2-C4 alkenyl group, a C2-C4 alkynyl group, a C1-C4 alkoxy group, a C1-C4 Represents a haloalkoxy group or a cyano group,
  • R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a 1-4 alkyl group, a C 1 -C 4 haloalkyl group, a C 2 -C 4 alkenyl group or a C 2 -C 4 alkynyl group, or R 1 and R 2 represent Together represent a C3-C5 polymethylene group or a 1,3-butylene-1,4-diyl group,
  • R 3 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 3 alkyl group or a cyano group
  • R 4 represents a C 1 -C 3 alkyl group
  • R 5 is a C 1 -C 4 alkyl group, a C 3 -C 4 alkenyl group or a C 3 -C 4 alkynyl Represents a group.
  • a fungicidal composition (hereinafter sometimes referred to as the present composition) containing fosetyl (hereinafter sometimes referred to as compound (II)) as an active ingredient. Furthermore, the present invention provides a method for controlling plant diseases, which comprises applying an effective amount of the compound (I) and the compound (II) to a plant or soil where the plant grows. ⁇ First, compound (I) will be described.
  • Examples of the halogen atom represented by R 1 include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, and examples of the C 11 -C 4 alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and an isopropyl group.
  • CI-C2 alkyl group includes methyl group and ethyl group;
  • C1-C4 haloalkyl group includes, for example, fluoromethyl And difluoromethyl and trifluoromethyl groups.
  • Examples of the C2-C4 alkenyl group include a vinyl group, a 1-methylvinyl group, a 1-propenyl group, a 2-propenyl group and a 1-methyl-2-propyl group. Examples thereof include a benzyl group, a 2-methyl-2-propyl group, a 2-butenyl group and a 3-butenyl group. Examples of the C 2 -C 4 alkynyl group include an ethynyl group and a 1-propynyl group.
  • a C1-C4 alkoxy group such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, and an isopropoxy group.
  • Examples of the C1-C4 haloalkoxy group include a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, Examples include a 2,2-trifluoroethoxy group, a 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy group and a 2-fluoroethoxy group.
  • the halogen atom represented by R 2 includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom
  • the C 1 -C 4 alkyl group includes a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, Butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl; C1-C2 alkyl; methyl and ethyl; C1-C4 haloalkyl; 02-, a fluoromethyl group, a difluoromethyl group and a trifluoromethyl group.
  • the kenyl group include a bier group, 1-methylvinyl group, 1-propenyl group,
  • a 2-propenyl group, a 1-methyl-2-propenyl group, a 2-methyl-2-propyl group, a 2-butenyl group and a 3-butenyl group, and a C2-C4 alkynyl group examples thereof include an ethynyl group, a 1-propynyl group, a 2-propynyl group, a 1-methyl-2-propynyl group, a 2-butynyl group and a 3-butynyl group.
  • the C 3-C 5 polymethylene group and R 1 and R 2 has decreased together, trimethylene group, and tetramethylene group and a pentamethylene group, the C 3- C 4 Porimechire down, trimethylene and tetramethylene And methylene groups.
  • Examples of the C 1 -C 3 alkyl group represented by R 3 include a methyl group, an ethyl group, a propyl group and a isopropyl group.
  • Examples of the C 1 -C 4 alkyl group represented by R 5 include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group and a tert-butyl group.
  • Examples of the 2 alkyl group include a methyl group and an ethyl group
  • examples of the C 3 -C 4 alkenyl group include a 2-propenyl group, a 1-methyl_2-propenyl group, and a 2-methyl-2-ethyl group.
  • a propenyl group; a C 3 alkenyl group includes a 2-propenyl group; and a C 3 -C 4 alkynyl group includes a 2-propynyl group and a 1-methyl-2-propynyl group.
  • Examples of the C 3 alkynyl group include a 3-butynyl group. Examples of the C 3 alkynyl group include a 2-propynyl group.
  • X is an oxygen atom or a sulfur atom
  • R 1 is a halogen atom or a C 1 -C 2 alkyl group
  • R 2 is a hydrogen atom
  • a halogen atom or a C 1 -C 2 alkyl group, or R 1 and R 2 taken together to form a C 3 -C 4 polymethylene group or 1,3-butadiene-1,4-diyl group
  • X is an oxygen atom
  • R 1 is hydrogen atom, a halogen atom or a C 1-C 2 alkyl group, or
  • the compound represented by the formula (2-1) wherein X is an oxygen atom and the compound represented by the formula (2_2) wherein X is a sulfur atom are to be produced, for example, according to the following scheme. Can be.
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a C 1 -C 4 haloalkyl group, a C 2 -C 4 alkenyl group, a C 2 -C 4 alkynyl group, a C 1 -C 4 alkoxy Represents a C 1 -C 4 haloalkoxy group or a cyano group,
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, C 1-C4 alkyl group, CI- C4 haloalkyl group, or represents a C 2-C 4 alkenyl or C 2-C 4 alkynyl group, or R 1 and R 2 are together Represents a C3-C5 polymethylene group or a 1,3-butylene-1,4-diyl group,
  • R 3 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 3 alkyl group or a cyano group
  • R 4 «C 1—C 3 represents an alkyl group
  • R 5 represents a C 1 -C 4 alkyl group, a C 3 -C 4 alkenyl group or a C 3 -C 4 alkynyl group,
  • R 6 represents a methyl group, an ethyl group or a propyl group
  • L 1 represents a chlorine atom or a bromine atom
  • L 2 represents a halogen atom
  • the compound represented by the formula (5) can be produced by reacting the compound represented by the formula (3) with the compound represented by the formula (4).
  • the reaction is carried out in the presence or absence of a solvent, usually in the presence of a base.
  • a solvent usually in the presence of a base.
  • the solvent used in the reaction include ethers such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether and tert-butyl methyl ether, and aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane and octane.
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, xylene and the like, halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene, esters such as ethyl acetate and butyl acetate, nitriles such as acetonitrile and butylonitrile, N, N-dimethyl
  • acids amides such as formamide
  • sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, and mixtures thereof.
  • Examples of the base used in the reaction include carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, triethylamine, diisopropyleulamine, 1,8-diazabicyclo [5. 4. 0] Pendeck-1 7-ene, 1,5-diazabicyclo [4. 3. 0] Tertiary amines such as non-5-ene and nitrogen-containing aromatics such as pyridine and 4-dimethylaminopyridine Group compounds.
  • the amount of the reagent used in the reaction is usually 1 to 10 mol of the base and 1 to 5 mol of the compound of the formula (4) per 1 mol of the compound of the formula (3). is there.
  • the reaction temperature of the reaction is usually in the range of 0 to 100 ° C, and the reaction time is usually in the range of 0.1 to 24 hours.
  • the compound represented by the formula (5) is isolated by pouring the reaction mixture into water, extracting with an organic solvent, and performing a post-treatment operation such as drying and concentration of the organic layer. Can be.
  • the isolated compound represented by the formula (5) can be further purified by operations such as chromatography and recrystallization. Process ((1)-2)
  • the compound represented by the formula (7) can be produced by reacting the compound represented by the formula (5) with the compound represented by the formula (6).
  • the reaction is performed in the presence of a base in the presence of a solvent.
  • solvent used in the reaction examples include ethers such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether and tert-butyl methyl ether, and aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane and octane. , Aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, halogenated hydrocarbons such as benzene, acid amides such as N, N-dimethylformamide, sulfoxides such as dimethylsulfoxide, water, and mixtures thereof. Is mentioned.
  • Examples of the base used in the reaction include carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide. Metal alkoxides.
  • the amount of the reagent used in the reaction is usually a ratio of 1 to 10 mol of the base and 1 to 5 mol of the compound of the formula (6) per 1 mol of the compound of the formula (5). It is.
  • the reaction temperature of the reaction is usually in the range of 120 to 100 ° C, and the reaction time is usually in the range of 0.1 to 24 hours.
  • the compound represented by the formula (7) is isolated by pouring the reaction mixture into water, extracting the organic solvent, and performing a post-treatment operation such as drying and concentration of the organic layer. Can be.
  • the isolated compound represented by the formula (7) can be further purified by operations such as chromatography and recrystallization.
  • Process ((1)) The compound represented by the formula (8) can be produced by reacting the compound represented by the formula (7) with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst.
  • the reaction is usually performed in a hydrogen atmosphere, usually in the presence of a solvent.
  • Examples of the solvent used in the reaction include alcohols such as methanol, ethanol, and propanol, esters such as ethyl acetate and butyl acetate, tetrahydrofuran, ethers such as 1,4-dioxane, and mixtures thereof.
  • Examples of the hydrogenation catalyst used in the reaction include transition metal compounds such as palladium carbon, palladium hydroxide, Raney Nickel®, and platinum oxide.
  • the amount of the hydrogenation catalyst used in the reaction is usually 0.001 to 0.5 mol per 1 mol of the compound represented by the formula (7).
  • the reaction is usually performed under a hydrogen atmosphere at 1 to 100 atm.
  • the reaction can be carried out in the presence of an acid (such as hydrochloric acid) if necessary.
  • an acid such as hydrochloric acid
  • the reaction temperature of the reaction is usually in the range of 120 to 100 ° C., and the reaction time is usually 0.20.
  • the range is 1-2 hours.
  • the compound represented by the formula (8) can be isolated by performing post-treatment operations such as filtering the reaction mixture and drying and concentrating the filtrate.
  • the isolated compound represented by the formula (8) can be further purified by operations such as chromatography and recrystallization.
  • the compound represented by the formula (10) can be produced by reacting a compound represented by the formula (8) with a compound represented by the formula (9).
  • reaction is carried out in the presence or absence of a solvent, usually in the presence of a base.
  • solvent used in the reaction examples include 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, ethers such as ethylene glycol dimethyl ether, tert-butyl methyl ether, and aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, and octane; Aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene, esters such as ethyl acetate and butyl acetate, nitriles such as acetonitrile and ptyronitrile, N, N-dimethylformamide And sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and mixtures thereof.
  • 1,4-dioxane tetrahydrofuran
  • ethers such as ethylene glycol dimethyl ether, tert-butyl methyl ether
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane
  • Examples of the base used in the reaction include carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diaza Tertiary amines such as bicyclo [5.4.0] undeck_7-ene, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene and pyridine and 4-dimethylaminopyridine And nitrogen aromatic compounds.
  • carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate
  • triethylamine diisopropylethylamine
  • 1,8-diaza Tertiary amines such as bicyclo [5.4.0] undeck_7-ene, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene and pyridine and 4-dimethylaminopyridine And nitrogen aromatic compounds.
  • the amount of the reagent used in the reaction is usually 1 to 10 mol of the base and 1 to 5 mol of the compound of the formula (9) per 1 mol of the compound of the formula (8). is there.
  • the reaction temperature of the reaction is usually in the range of 0 to 100 ° C, and the reaction time is usually in the range of 0.1 to 24 hours.
  • the compound represented by the formula (10) can be isolated by performing post-treatment operations such as adding an organic solvent to the reaction mixture, if necessary, followed by filtration and concentration of the filtrate. .
  • the isolated compound represented by the formula (10) can be further purified by an operation such as distillation, chromatography, and recrystallization.
  • the compound represented by the formula (11) can be produced by reacting the compound represented by the formula (10) with water in the presence of a base.
  • the reaction is usually performed in the presence of water and an organic solvent.
  • organic solvent used in the reaction examples include ethers such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether, tert-butyl methyl ether; aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; Examples include halogenated hydrocarbons such as benzene, nitriles such as acetonitrile and ptyronitrile, alcohols such as methanol, ethanol, and propanol, and mixtures thereof.
  • ethers such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether, tert-butyl methyl ether
  • aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene
  • halogenated hydrocarbons such as benzene, nitriles such as acetonitrile and ptyronitrile
  • alcohols such as methanol, ethanol, and propanol, and mixtures thereof
  • Examples of the base used in the reaction include alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, and potassium hydroxide.
  • the amount of the base used in the reaction is usually 1 to 10 mol per 1 mol of the compound represented by the formula (10).
  • the reaction temperature of the reaction is usually in the range of 0 to 150 ° C, and the reaction time is usually in the range of 0.1 to 24 hours.
  • the compound represented by the formula (12) can be produced by reacting the compound represented by the formula (11) with a chlorinating agent.
  • the reaction is performed in the presence or absence of a solvent.
  • solvent used in the reaction include ethers such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether and tert-butyl methyl ether; aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane and octane; toluene; Examples include aromatic hydrocarbons such as xylene, octogenated hydrocarbons such as benzene, and mixtures thereof.
  • chlorinating agent used in the reaction examples include thionyl chloride, oxalyl chloride and phosphorus oxychloride.
  • the amount of the reagent used in the reaction is such that the chlorinating agent is generally used in a proportion of 1 to 100 mol per 1 mol of the compound represented by the formula (11).
  • the reaction temperature of the reaction is usually in the range of 30 to 150 ° C, and the reaction time is usually in the range of 0:! To 24 hours.
  • the compound represented by the formula (12) can be isolated by performing an operation such as concentration of the reaction mixture as it is.
  • the isolated compound represented by the formula (12) is used as it is in the reaction of the next step.
  • the compound represented by the formula (2-1) can be produced by reacting a compound represented by the formula (12) with a compound represented by the formula (13).
  • the reaction is usually performed in the presence of a solvent and in the presence of a base.
  • Examples of the solvent used in the reaction include 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, ethers such as ethylene glycol dimethyl ether and tert-butyl methyl ether, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane and octane, toluene and the like.
  • Aromatic hydrocarbons such as xylene, halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene, esters such as ethyl acetate and butyl acetate, nitriles such as acetonitrile and butylonitrile, and acids such as N, N-dimethylformamide Amides, dimethyls Sulfoxides such as rufoxide and mixtures thereof.
  • Examples of the base used in the reaction include carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazapicyclo [5.4.0] pendec 7-ene, 1,5 —Diazabicyclo [4.3.0] Tertiary amines such as non-1-ene and nitrogen-containing aromatic compounds such as pyridine and 4-dimethylaminopyridine.
  • carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate
  • triethylamine diisopropylethylamine
  • 1,8-diazapicyclo [5.4.0] pendec 7-ene 1,5 —Diazabicyclo [4.3.0]
  • Tertiary amines such as non-1-ene and nitrogen-containing aromatic compounds such as pyridine and 4-dimethylaminopyridine.
  • the amount of the reagent used in the reaction is usually 1 to 10 mol of the base to 1 mol of the compound represented by the formula (12), and 1 to 5 mol of the compound represented by the formula (13) usually. It is.
  • the reaction temperature of the reaction is usually in the range of 20 to 100 ° C, and the reaction time is usually in the range of 0.1 to 24 hours.
  • the reaction mixture After completion of the reaction, (i) the reaction mixture is poured into water and extracted with an organic solvent, and the organic layer is diluted with acidic water (dilute hydrochloric acid or the like) and Z or basic water (aqueous sodium hydrogen carbonate solution or the like) as necessary. After washing, drying and concentration, or (ii) a post-treatment operation such as adding a small amount of water to the reaction mixture, concentrating under reduced pressure, and collecting the obtained solid by filtration, yields the formula (2) — The compound of 1) can be isolated. The isolated compound represented by the formula (2-1) can be further purified by a technique such as chromatography and recrystallization. Process ((1) i 8)
  • the compound represented by the formula (2-1) can also be produced by reacting the compound represented by the formula (11) with the compound represented by the formula (13) in the presence of a dehydrating agent. it can.
  • the reaction is usually performed in the presence of a solvent.
  • Examples of the solvent used in the reaction include acid amides such as N, N-dimethylformamide, sulfoxides such as dimethylsulfoxide, nitrogen-containing aromatic compounds such as pyridine and quinoline, and mixtures thereof.
  • Examples of the dehydrating agent used in the reaction include carbodiimides such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbopimide hydrochloride (hereinafter, referred to as WSC) and 1,3-dicyclohexyl carbopimide. ,
  • WSC 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbopimide hydrochloride
  • 1,3-dicyclohexyl carbopimide 1,3-dicyclohexyl carbopimide.
  • the amount of the reagent used in the reaction is such that the compound represented by the formula (13) is usually in a ratio of 1 to 3 mol per 1 mol of the compound represented by the formula (11), and the dehydrating agent is usually used.
  • the ratio is 1 to 5 mol.
  • the reaction temperature of the reaction is usually in the range of 0 to 140 ° C, and the reaction time is usually in the range of 0.1 to 24 hours.
  • the reaction mixture is poured into water and extracted with an organic solvent. If necessary, the organic layer is diluted with acidic water (dilute hydrochloric acid or the like) and / or basic water (sodium hydrogen carbonate aqueous solution or the like). After washing, drying and concentration, or (ii) a post-treatment operation such as adding a small amount of water to the reaction mixture, concentrating under reduced pressure, and collecting the obtained solid by filtration, the formula (2) —
  • the compound represented by 1) can be isolated.
  • the isolated compound represented by the formula (2-1) can be further purified by a technique such as chromatography and recrystallization. Process ((1) -1 9)
  • the compound represented by the formula (2-2) is combined with the compound represented by the formula (2-1) and 2,4-bis (4-methoxyphenyl) 1-1,3-dithia-2,4-diphosphethane-12, It can be produced by reacting with 4-disulfide (hereinafter referred to as mouth-mouth reagent).
  • the reaction is usually performed in the presence of a solvent.
  • solvent used in the reaction examples include 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, ethers such as ethylene glycol dimethyl ether, tert-butyl methyl ether, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, and octane; Aromatic hydrocarbons such as benzene and xylene; halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene; nitriles such as acetonitrile and ptyronitrile; sulfoxides such as dimethylsulfoxide; and mixtures thereof.
  • 1,4-dioxane tetrahydrofuran
  • ethers such as ethylene glycol dimethyl ether, tert-butyl methyl ether
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, and octane
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene and xylene
  • the amount of the Lawson reagent used in the reaction is usually 1 to 10 mol per 1 mol of the compound represented by the formula (2-1).
  • the reaction temperature of the reaction is usually in the range of 50 to 150 ° C, and the reaction time is usually in the range of 0.5 to 24 hours.
  • the compound represented by the formula (2-2) is isolated by performing post-treatment operations such as pouring water into the reaction mixture, extracting with an organic solvent, and drying and concentrating the organic layer. can do.
  • the isolated compound represented by the formula (2-2) can be further purified by an operation such as chromatography and recrystallization.
  • the compound represented by the formula (2-3) is produced according to the following scheme.
  • the compound represented by the formula (15) is, for example, a compound described in Tetrahedron Letters, vol. 25, No. 41, pp. 4583-4586, 1984, or US Pat. It can be produced according to the methods described in these documents.
  • the compound represented by the formula (15) can be used for the reaction of the next step after isolation, but can also be used for the reaction of the next step without isolation.
  • the compound isolated in the form of a hydrochloride of the compound represented by the formula (15) can be used in the reaction of the next step. Process ((2) — 2)
  • the compound represented by the formula (2-3) can be produced by reacting the compound represented by the formula (11) with the compound represented by the formula (15) in the presence of a dehydrating agent.
  • the reaction is usually performed in the presence of a solvent.
  • Examples of the solvent used in the reaction include acid amides such as N, N-dimethylformamide, sulfoxides such as dimethylsulfoxide, nitrogen-containing aromatic compounds such as pyridine and quinoline, and mixtures thereof.
  • Examples of the dehydrating agent used in the reaction include WSC, carbodiimides such as 1,3-dicyclohexyl carbodiimide.
  • the amount of the reagent used in the reaction is such that the compound represented by the formula (15) is usually 1 to 3 mol per mol of the compound represented by the formula (11), and the dehydrating agent is usually 1 to 3 mol. ⁇ 5 moles.
  • the reaction temperature of the reaction is usually in the range of 0 to 140 ° C, and the reaction time is usually in the range of 0.1 to 24 hours.
  • the reaction mixture is poured into water and extracted with an organic solvent. If necessary, the organic layer is diluted with acidic water (dilute hydrochloric acid or the like) and / or basic water (sodium hydrogen carbonate aqueous solution or the like). After washing, drying and concentrating, or (ii) adding a small amount of water to the reaction mixture and concentrating under reduced pressure, and subjecting the obtained solid to post-treatment such as filtration by 1 T to obtain the compound of the formula
  • the compound represented by (2-3) can be isolated.
  • the isolated compound represented by the formula (2-3) can be further purified by operations such as chromatography and recrystallization. Process ((2) — 3)
  • the compound represented by the formula (2-3) can also be produced by reacting the compound represented by the formula (15) with the compound represented by the formula (12) in the presence of a base.
  • the reaction is usually performed in the presence of a solvent.
  • solvent used in the reaction examples include ethers such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether and tert-butyl methyl ether; aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane and octane; Aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, halogenated hydrocarbons such as ethyl benzene, esters such as ethyl acetate and butyl acetate, nitriles such as acetonitrile and ptyronitrile, N, N-dimethylformamide And sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and mixtures thereof.
  • ethers such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether and tert-butyl methyl ether
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane, hept
  • Examples of the base used in the reaction include carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diaza Tertiary amines such as bicyclo [5.4.0] ndeck 7-ene, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene and nitrogen-containing compounds such as pyridine and 4-dimethylamino pyridine And aromatic compounds.
  • the amount of the reagent used in the reaction is usually 1 to 10 mol of the base per 1 mol of the compound represented by the formula (12), and 1 to 5 mol of the compound represented by the formula (15) usually. It is.
  • the reaction temperature of the reaction is usually in the range of ⁇ 20 to 100 ° C., and the reaction time is usually in the range of 0.1 to 24 hours.
  • the reaction mixture is poured into water and extracted with an organic solvent, and the organic layer is diluted with acidic water (dilute hydrochloric acid, etc.) and / or basic water (sodium hydrogen carbonate aqueous solution, etc.) as necessary.
  • acidic water dilute hydrochloric acid, etc.
  • basic water sodium hydrogen carbonate aqueous solution, etc.
  • a post-treatment operation such as adding a small amount of water to the reaction mixture, concentrating under reduced pressure, and collecting the obtained solid by filtration, yields the formula (2) —
  • the compound of formula (I) can be isolated.
  • the isolated compound represented by the formula (2-3) can be further purified by a technique such as chromatography and recrystallization.
  • the compound represented by the formula (13) can be produced, for example, by reacting the compound represented by the formula (16) with a cyanide, an ammonium salt and an ammonium salt.
  • the reaction is usually performed in the presence of a solvent.
  • Examples of the solvent used in the reaction include alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol, water, and mixtures thereof.
  • Examples of the cyanide compound used in the reaction include sodium cyanide and cyanide rim.
  • ammonium salt used in the reaction examples include ammonium chloride and ammonium bromide.
  • the amount of the reagent used in the reaction is usually 1 to 5 mol of cyanide, 1 to 5 mol of ammonium salt usually, and ammonia is usually 1 mol of 1 mol of the compound represented by the formula (16). The ratio is from 1 mol to a large excess.
  • the reaction temperature of the reaction is usually in the range of 110 to 100, and the reaction time is usually in the range of 1 to 50 hours.
  • the compound represented by the formula (13) can be isolated by performing an operation such as adding an organic solvent to the reaction mixture, extracting the mixture, and concentrating the organic layer.
  • the hydrochloride of the compound represented by the formula (13) can be isolated by collecting crystals formed by adding an organic solvent and hydrochloric acid to the compound represented by the formula (13) by filtration.
  • a mixture of 50 g of 3- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) acrylic acid, 0.5 g of 5% palladium carbon, about 0.05 g of 36% hydrochloric acid, 250 ml of ethanol and 100 ml of tetrahydrofuran is mixed under a hydrogen atmosphere. Stirred. After the absorption of hydrogen gas ceased, the reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 52 g of 3- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) propionic acid.
  • N- (4-methylbenzyl) 13- ⁇ 3-methoxy-41- (2-propynyloxy) phenyl ⁇ propanamide 0.40 g, Lawson's reagent 0.53 g and tetrahydrofuran 1 Oml were mixed. The mixture was stirred at 65 ° C for 3 hours. Thereafter, the reaction mixture was cooled and concentrated under reduced pressure. Water was added to the residue and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed sequentially with 5% hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • a mixture of 0.33 g of 2-amino-2-phenylacetonitrile hydrochloride, 0.88 ml of diisopropylethylamine and 1 Oml of tetrahydrofuran is mixed at 0-5 ° C. with 3- ⁇ 3-methoxy-41- (2-propieroxy) phen
  • a mixture of 0.50 g of n-propion chloride and 3 ml of tetrahydrofuran was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Thereafter, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • N- (3,4-dichloro mouth benzyl) 13- ⁇ 3-methoxy-4- (2-propynyloxy) phenyl ⁇ propanamide 0.40 g, Lawesson's reagent 0.45 g and tetrahydrofuran 15 ml were mixed. The mixture was stirred at 65 for 3 hours. Thereafter, the reaction mixture was cooled, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with 5% hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • a mixture of 22 g of ammonium chloride, 12 g of sodium cyanide and 30 Oml of a 28% aqueous ammonia solution was gradually added at 0 ° C. to 30 g of 4-chlorobenzaldehyde. After the reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour and at room temperature for 8 hours, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in acetonitrile (30 Oml), and at 0 ° C, 36% hydrochloric acid (25 ml) was gradually mixed.
  • the organic layer was washed successively with 5% hydrochloric acid, water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue is purified by silica gel column chromatography and N- ⁇ 1- (4-chlorophenyl) 1-1-cyanomethyl ⁇ —3 -— ⁇ 3-methoxy-14- (2-propynyloxy) phenyl ⁇ propanamide 8 6 g were obtained.
  • Lawson's reagent 435 5 mg were prepared in the same manner as in Example 13. This gave 463 mg of N- (4-bromobenzyl) -3- (3-methoxy-41- (2-propynyloxy) phenyl ⁇ propane amide.
  • a mixture of 31 g of aluminum chloride and 15 Oml of methylene chloride was ice-cooled, 30 g of ethyl oxalyl chloride was mixed, and the mixture was stirred under ice-cooling for 30 minutes.
  • the obtained mixture was gradually added to a mixture of 22 g of indane and 200 ml of methylene chloride under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 1 hour.
  • N— (indane-5-ylmethyl) —3— ⁇ 3-methoxy-14- (2-propynyloxy) phenyl ⁇ propanamide is reacted with 50 mg of N- (indane) — 5—ylmethyl) —3— ⁇ 3-Methoxy— 4- (2-propynyloxy) phenyl ⁇ propanethioamide 35 Omg was obtained.
  • N- ⁇ (naphthalene-1-yl) methyl ⁇ -1-3- ⁇ 3-methoxy-41- (2-provinyloxy) phenyl ⁇ propanamide 0.61 g and Lawson reagent 745 mg were prepared according to Production Example 26. By reacting in the same manner, 0.38 g of N — ⁇ (naphthalene-121-yl) methyl ⁇ -3- ⁇ 3-methoxy-41- (2-propynyloxy) phenyl ⁇ propanethioamide is obtained. Obtained.
  • fosetyl (common name) means ethyl, ethyl hydrogen phosphonate.
  • Fosetyl can also be used as its salt such as its aluminum salt.
  • Focetyl and its aluminum salts are described in the Pesticide Manual, Thirteenth Edition (edited by Clive Toml in, published by The British Crop Protection Council and The Royal Society of Chemistry, 2003), page 500.
  • composition of the present invention for example, grape base mildew (Plasmopara viticola), downy mildew of Kiyuuri (Pseudoperonospora cubensis)> tomato late blight (Phytophthora infestans) 3 ⁇ 4 Endou velvet mildew (Peronosporapisi), broad bean downy mildew ( Nicotianae, ⁇ Phytophthora nicotianae var. Phytophthora megasperma) and Pythium sp. Exhibit excellent bactericidal efficacy in controlling algae (egg fungi) diseases.
  • the mixing ratio of the compound (I) and the compound (II) is particularly limited.
  • the compound (II) is usually in the range of 0.1 to 100 parts by weight, preferably 0.5 to 50 parts by weight, based on 1 part by weight of the compound (I). That is, in the composition of the present invention, the mixing ratio of the compound (I) to the compound (II) is usually 10: 1 to 1: 100, preferably 2: 1 to 1:50.
  • the composition of the present invention may be a mixture of the compound (I) and the compound (II) itself, but is usually a solid carrier, a liquid carrier or Z and a gaseous carrier, if necessary, a surfactant, a fixing agent, a dispersing agent, and a stable agent. Formulation into wettable powders, suspensions, granules, drytablets, emulsions, aqueous liquids, oils, smokers, aerosols, microcapsules, etc. .
  • composition of the present invention can be prepared by mixing the formulated compound (I) with the formulated compound (II).
  • Compound (I) and compound (II) can be mixed at the time of application.
  • These preparations usually contain the active ingredient compound in a total amount of 0.1 to 99% by weight, preferably 0.2 to 90% by weight.
  • solid carriers include clays (kaolin clay, diatomaceous earth, synthetic hydrous silicon oxide, agar pulgite clay, bentonite, acid clay, etc.), talcs, and other inorganic minerals (sericite, quartz powder, sulfur powder, Examples include fine powders or granular materials such as activated carbon, calcium carbonate, hydrated silica, etc., and chemical fertilizers (ammonium sulfate, phosphorous ammonium, ammonium nitrate, urea, salt ammonium, etc.).
  • the liquid carrier include water and alcohol.
  • ketones e.g., acetone, methyl ethyl ketone, cyclohexanone
  • aromatic hydrocarbons e.g., benzene, toluene, xylene, ethylbenzene, methyl naphthylene
  • aliphatic carbon Hydrogens hexane, kerosene, etc.
  • esters ethyl acetate, butyl acetate, etc.
  • nitriles acetonitrile, isoprene
  • Lonitrile etc.
  • ethers dioxane, diisopropyl ether, etc.
  • acid amides dimethylformamide, dimethylacetamide, etc.
  • octogenated hydrocarbons dichloroethane, trichloroethylene, carbon tetrachloride, etc.
  • gaseous carrier examples include butane gas, carbon dioxide gas, and fluorocarbon gas.
  • Surfactants include alkyl sulfates, alkyl sulfonates, alkyl aryl sulfonates, alkyl aryl ethers and polyoxyethylenates thereof, polyethylene glycol esters, polyhydric alcohol esters, sugars Alcohol derivatives And the like.
  • fixatives and dispersants include casein, gelatin, polysaccharides (starch, gum arabic, cellulose derivatives, alginic acid, etc.), lignin derivatives, bentonite, sugars, synthetic water-soluble polymers (polypinyl alcohol, polyvinyl pyrrolide).
  • composition of the present invention is applied as it is or diluted with water to a plant or a soil where the plant grows.
  • the formulation or its water dilution is sprayed on the soil surface, and the formulation or its water dilution is mixed with the soil.
  • the application rate depends on the type of the active ingredient compound, the mixing ratio, the weather conditions, the formulation, the application time, the application method, the application place, and the control.
  • type of the target disease although capable of thus changing the kind of crop to be controlled subject plant, in a total amount of 10 Om 2
  • Adari active ingredient compound is usually 0. 0 from 01 to 1,000 g, preferably 0. L ⁇ 100 g.
  • Emulsions, wettable powders, suspensions, and the like are usually diluted with water so that the active ingredient concentration is 0.0001 to 1% by weight, preferably 0.001 to 0.5% by weight. And powders are usually applied as they are.
  • the preparation of the composition of the present invention can also be used in treatment methods such as seed treatment and ULV.
  • the seed treatment method include a seed dressing treatment with the composition of the present invention, a seed immersion treatment in the composition of the present invention, and a seed spraying treatment of the composition of the present invention.
  • the application rate is usually from 0.01 to 50 g, preferably from 0.01 to: L O g, based on the total amount of the active ingredient compound per kg of seed.
  • the composition of the present invention can be used together with other fungicides, insecticides, acaricides, nematicides, herbicides, fertilizers, soil conditioners, and the like.
  • Parts represent parts by weight.
  • E Expected control value (%) when active compound A is treated with mppm and active compound B is treated with nppm (hereinafter referred to as expected control value)
  • Plastic pots were filled with sandy loam and sown with grapes (variety: Veriichi A). The plants were grown for 40 days in a greenhouse.
  • a test agent prepared as a wettable powder according to Formulation Example 5 was diluted to a predetermined concentration with water, and sprayed with foliage so as to adhere sufficiently to the leaf surface of a grape seedling having three true leaves developed.
  • a suspension of zoosporangia of the grape downy mildew was spray-inoculated to the foliage of the seedling of the grape. After inoculation, the grape seedlings were allowed to stand overnight at 23 ° C and high humidity, and further grown in a greenhouse for 7 days.
  • composition of the present invention has an excellent effect in controlling plant diseases, and particularly exhibits an excellent effect in controlling plant diseases caused by alga (egg fungi) such as downy mildew and plague.

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Abstract

式（１）で示されるアミド化合物とフォセチルとを有効成分として含有する殺菌組成物、式（１）で示されるアミド化合物とフォセチルとを植物又は植物が生育する土壌に施用する植物病害の防除方法。

Description

明 細 書 殺菌組成物 技術分野
本発明は、 殺菌組成物、 特に藻菌 （卵菌） 類による植物病害の防除に優れた効 果を示す殺菌組成物に関するものである。 背景技術
従来より、 藻菌 （卵菌） 類等による植物病害を防除するために数多くの殺菌剤 が開発されてきた。 しかしながら、 さらに高い効果を有する殺菌剤が常に求めら れている。 発明の開示
本発明は、
(I) 式 （1)
Figure imgf000002_0001
[式中、 Xは酸素原子又は硫黄原子を表し、
R1は水素原子、 ハロゲン原子、 C I— C4アルキル基、 C 1一 C4ハロアルキル 基、 C 2—C 4アルケニル基、 C 2— C 4アルキニル基、 C 1—C4アルコキシ 基、 C 1一 C 4ハロアルコキシ基又はシァノ基を表し、
R 2は水素原子、 ハロゲン原子、 じ 1ー 4ァルキル基、 C 1—C4ハロアルキル 基、 C 2— C 4アルケニル基若しくは C 2— C 4アルキニル基を表すか、 又は R1と R 2とが一緒になつて C 3— C 5ポリメチレン基若しくは 1, 3—ブ夕 ジェン— 1， 4ージィル基を表し、
R3は水素原子、 C 1一 C 3アルキル基又はシァノ基を表し、
R4は C 1— C 3アルキル基を表し、
R 5は C 1一 C 4アルキル基、 C 3— C 4アルケニル基又は C 3— C 4アルキニル 基を表す。]
で示されるアミド化合物 （以下、 化合物 （I) と記すこともある。） と、
(I I) フォセチル （以下、 化合物 （I I) と記すこともある。） とを有効成分と して含有する殺菌組成物 （以下、 本発明組成物と記すこともある。） を提供する。 さらに、 本発明は化合物 （I) と化合物 （I I) との有効量を植物又は植物が 生育する土壌に施用する植物病害の防除方法を提供する。 β まず、 化合物 （I) について説明する。
式 （1) において、
R1で示されるハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子及びョ ゥ素原子が挙げられ、 C 1一 C 4アルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 プ 口ピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c—ブチル基及び t e r t—ブチル基が挙げられ， C I— C2アルキル基としては、 メチル基及びェ チル基が挙げられ、 C 1一 C 4ハロアルキル基としては、 例えばフルォロメチル 基、 ジフルォロメチル基及びトリフルォロメチル基が挙げられ、 C2— C4アル ケニル基としては、 例えばビニル基、 1ーメチルビニル基、 1一プロぺニル基、 2一プロぺニル基、 1ーメチルー 2—プロぺニル基、 2—メチル—2—プロぺニ ル基、 2—ブテニル基及び 3—ブテニル基が挙げられ、 C 2— C 4アルキニル基 としては、 例えばェチニル基、 1—プロピニル基、 2—プロピニル基、 1ーメチ ルー 2—プロピニル基、 2—ブチェル基及び 3—ブチェル基が挙げられ、 C 1一 C4アルコキシ基としては、 メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロ ポキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 s e c一ブトキシ基及び t e r t—ブ トキシ基が挙げられ、 C 1一 C4ハロアルコキシ基としては、 例えばフルォロメ トキシ基、 ジフルォロメトキシ基、 トリフルォロメトキシ基、 2， 2, 2—トリ フルォロエトキシ基、 1, 1， 2， 2—テトラフルォロエトキシ基及び 2—フル ォロエトキシ基が挙げられる。
R2で示されるハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子及びョ ゥ素原子が挙げられ、 C 1— C4アルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 プ 口ピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c—ブチル基及び t e r t一ブチル基が挙げられ、 C 1一 C 2アルキル基としては、 メチル基及びェ チル基が挙げられ、 C 1一 C 4ハロアルキル基としては、 例えばフルォロメチル 基、 ジフルォロメチル基及びトリフルォロメチル基が挙げられ、 02—。4ァル ケニル基としては、 例えばビエル基、 1ーメチルビニル基、 1一プロぺニル基、
2—プロぺニル基、 1 _メチル— 2—プロぺニル基、 2—メチル—2—プロぺニ ル基、 2—ブテニル基及び 3—ブテニル基が挙げられ、 C 2— C 4アルキニル基 としては、 例えばェチニル基、 1一プロピニル基、 2—プロピニル基、 1ーメチ ルー 2—プロピニル基、 2—プチニル基及び 3—プチニル基が挙げられる。
R 1 と R 2 とが一緒になつた C 3—C 5ポリメチレン基としては、 トリメチレン 基、 テトラメチレン基及びペンタメチレン基が挙げられ、 C 3— C 4ポリメチレ ン基としては、 トリメチレン基及びテトラメチレン基が挙げられる。
R 3で示される C 1—C 3アルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル 基及びィソプ口ピル基が挙げられる。
R 4で示される C 1—C 3アルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル 基及びイソプロピル基が挙げられ、 C 1—C 2アルキル基としては、 メチル基及 びェチル基が挙げられる。
R 5 で示される C 1— C 4アルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル 基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c一ブチル基及び t e r t 一ブチル基が挙げられ、 C 1一 C 2アルキル基としては、 メチル基及びェチル基 が挙げられ、 C 3— C 4アルケニル基としては、 例えば 2—プロぺニル基、 1— メチル _ 2—プロぺニル基、 2—メチル— 2 _プロぺニル基が挙げられ、 C 3ァ ルケニル基としては、 2—プロぺニル基が挙げられ、 C 3— C 4アルキニル基と しては、 2—プロピニル基、 1—メチルー 2 _プロピニル基、 2—ブチェル基、
3—プチニル基が挙げられる、 C 3アルキニル基としては、 2—プロピニル基が 挙げられる。 化合物 （I ) の態様としては、 例えば、 式 （1 ) において、 Xが酸素原子又は 硫黄原子であり、 R 1がハロゲン原子又は C 1—C 2アルキル基であり、 R 2が水 素原子、 ハロゲン原子若しくは C 1一 C 2アルキル基であるか、 又は R 1と R 2と が一緒になつて C 3—C 4ポリメチレン基若しくは 1， 3—ブタジエン— 1， 4 一ジィル基であり、 R 3が水素原子であり、 R 4が C 1一 C 2アルキル基であり、 R 5が C 3アルキニル基であるアミド化合物；及び、 式 （1 ) において、 Xが酸素 原子であり、 R 1が水素原子、 ハロゲン原子又は C 1—C 2アルキル基であり、 R 2が水素原子若しくはハロゲン原子であるか、 又は R 1と R 2とがー緒になって C 3— C 4ポリメチレン基若しくは 1 , 3 _ブタジエン一 1， 4一ジィル基であり、 R3がシァノ基であり、 R4が C 1一 C 2アルキル基であり、 R5が C 1—C2ァ ルキル基、 C 3アルケニル基又は C 3アルキニル基であるアミド化合物が挙げら れる。 化合物 （I) の具体例を化合物番号と共に表 1に示す。
Figure imgf000005_0001
表 1
Figure imgf000006_0001
次に、 化合物 （I) の製造例方法を示す。
化合物 （I) のうち、 Xが酸素原子である式 （2— 1) で示される化合物及び X が硫黄原子である式 （2_2) で示される化合物は、 例えば下記のスキームに従 つて製造することができる。
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000008_0003
R1は水素原子、 ハロゲン原子、 C 1一 C4アルキル基、 C 1—C4ハロアルキル 基、 C 2— C 4アルケニル基、 C 2— C 4アルキニル基、 C 1一 C4アルコキシ 基、 C 1—C4ハロアルコキシ基又はシァノ基を表し、
R2は水素原子、ハロゲン原子、 C 1—C4アルキル基、 C I— C4ハロアルキル 基、 C 2— C 4アルケニル基若しくは C 2— C 4アルキニル基を表すか、 又は R1と R2とが一緒になつて C 3— C 5ポリメチレン基若しくは 1, 3—ブ夕 ジェン— 1， 4一ジィル基を表し、
R 3は水素原子、 C 1—C 3アルキル基又はシァノ基を表し、
R4«C 1—C 3アルキル基を表し、
R 5は C 1— C 4アルキル基、 C 3— C 4アルケニル基又は C 3— C 4アルキニル 基を表し、
R6 はメチル基、 ェチル基又はプロピル基を表し、
L1 は塩素原子又は臭素原子を表し、 L2 はハロゲン原子を表す。] 工程 （（1) 一 1)
式 （5) で示される化合物は、 式 （3) で示される化合物と式 （4) で示され る化合物とを反応させることにより製造することができる。
当該反応は、 溶媒の存在下又は非存在下、 通常塩基の存在下で行われる。 当該反応に用いられる溶媒としては、 例えば 1, 4—ジォキサン、 テトラヒド 口フラン、 エチレングリコ一ルジメチルエーテル、 t e r t一ブチルメチルエー テル等のエーテル類、 へキサン、 ヘプタン、 オクタン等の脂肪族炭化水素類、 ト ルェン、 キシレン等の芳香族炭化水素類、 クロ口ベンゼン等のハロゲン化炭化水 素類、 酢酸ェチル、 酢酸ブチル等のエステル類、 ァセトニトリル、 プチロニトリ ル等の二トリル類、 N， N—ジメチルホルムアミド等の酸アミド類、 ジメチルス ルホキシド等のスルホキシド類及びこれらの混合物が挙げられる。
当該反応に用いられる塩基としては、 例えば炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等 の炭酸塩類、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム等のアルカリ金属水素物、 トリ ェチルァミン、 ジイソプロピルエヂルァミン、 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデック一 7—ェン、 1, 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0] ノン一 5— ェン等の第 3級ァミン類及びピリジン、 4—ジメチルァミノピリジン等の含窒素 芳香族化合物が挙げられる。
当該反応に用いられる試剤の量は、 式 （3) で示される化合物 1モルに対して 塩基が通常 1〜 10モルの割合、 式 （4) で示される化合物が通常 1〜 5モルの 割合である。 当該反応の反応温度は、 通常 0〜1 0 0 °Cの範囲であり、 反応時間は通常 0 . 1〜2 4時間の範囲である。
反応終了後は、 反応混合物を水に注加して有機溶媒抽出し、 有機層を乾燥、 濃 縮する等の後処理操作を行うことにより、 式 （5 ) で示される化合物を単離する ことができる。 単離された式 （5 ) で示される化合物は、 クロマトグラフィー、 再結晶等の操作によりさらに精製することもできる。 工程 （（1 ) - 2 )
式 （7 ) で示される化合物は、 式 （5 ) で示される化合物と式 （6 ) で示され る化合物を反応させることにより製造することができる。
当該反応は、 溶媒の存在下、 塩基の存在下で行われる。
当該反応に用いられる溶媒としては、 例えば 1， 4一ジォキサン、 テトラヒド 口フラン、 エチレングリコ一ルジメチルェ一テル、 t e r t一プチルメチルエー テル等のエーテル類、 へキサン、 ヘプタン、 オクタン等の脂肪族炭化水素類、 卜 ルェン、 キシレン等の芳香族炭化水素類、 クロ口ベンゼン等のハロゲン化炭化水 素類、 N, N—ジメチルホルムアミド等の酸アミド類、 ジメチルスルホキシド等 のスルホキシド類、 水及びこれらの混合物が挙げられる。
当該反応に用いられる塩基としては、 例えば炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等 の炭酸塩類、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム等のアルカリ金属水素物、 ナト リウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウム一 t e r t—ブトキシド等 の金属アルコキシドが挙げられる。
当該反応に用いられる試剤の量は、 式 （5 ) で示される化合物 1モルに対して 塩基が通常 1〜1 0モルの割合、 式 （6 ) で示される化合物が通常 1〜5モルの 割合である。
当該反応の反応温度は、 通常一 2 0〜1 0 0 °Cの範囲であり、 反応時間は通常 0 . 1〜2 4時間の範囲である。
反応終了後は、 反応混合物を水に注加して有機溶媒抽出し、 有機層を乾燥、 濃 縮する等の後処理操作を行うことにより、 式 （7 ) で示される化合物を単離する ことができる。 単離された式 （7 ) で示される化合物は、 クロマトグラフィー、 再結晶等の操作によりさらに精製することもできる。 工程 (( 1 ) 式 （8 ) で示される化合物は、 水素化触媒の存在下、 式 （7 ) で示される化合 物と水素とを反応させることにより製造することができる。
当該反応は通常水素雰囲気下、 通常溶媒の存在下で行われる。
当該反応に用いられる溶媒としては、 例えばメタノール、 エタノール、 プロパ ノール等のアルコール類、 酢酸ェチル、 酢酸ブチル等のエステル類、 テトラヒド 口フラン、 1 , 4一ジォキサン等のエーテル類及びこれらの混合物が挙げられる。 当該反応に用いられる水素化触媒としては、 例えばパラジウム炭素、 水酸化パ ラジウム、 ラネ一ニッケル ®、 酸化白金等の遷移金属化合物が挙げられる。
当該反応に用いられる水素化触媒の量は、 式 （7 ) で示される化合物 1モルに 対して通常 0 . 0 0 1〜0 . 5モルの割合である。
当該反応は、 通常 1〜1 0 0気圧の水素雰囲気下で行われる。
当該反応は、 必要に応じて酸 （塩酸等） の存在下で行うこともできる。
当該反応の反応温度は通常一 2 0〜 1 0 0 °Cの範囲であり、反応時間は通常 0 .
1〜2 4時間の範囲である。
反応終了後は、 反応混合物を濾過し、 濾液を乾燥、 濃縮する等の後処理操作を 行うことにより、 式 （8 ) で示される化合物を単離することができる。 単離され た式 （8 ) で示される化合物はクロマトグラフィー、 再結晶等の操作によりさら に精製することもできる。 工程 （（1 ) 一 4 )
式 （1 0 ) で示される化合物は、 式 （8 ) で示される化合物と式 （9 ) で示さ れる化合物とを反応させることにより製造することができる。
当該反応は、 溶媒の存在下又は非存在下、 通常塩基の存在下で行われる。
当該反応に用いられる溶媒としては、 例えば 1 , 4一ジォキサン、 テトラヒド 口フラン、 エチレングリコ一ルジメチルエーテル、 t e r t—ブチルメチルェ一 テル等のエーテル類、 へキサン、 ヘプタン、 オクタン等の脂肪族炭化水素類、 ト ルェン、 キシレン等の芳香族炭化水素類、 クロ口ベンゼン等のハロゲン化炭化水 素類、 酢酸ェチル、 酢酸ブチル等のエステル類、 ァセトニトリル、 プチロニトリ ル等の二トリル類、 N, N—ジメチルホルムアミド等の酸アミド類、 ジメチルス ルホキシド等のスルホキシド類及びこれらの混合物が挙げられる。
当該反応に用いられる塩基としては、 例えば炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等 の炭酸塩類、 卜リエチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 1 , 8—ジァザ ビシクロ [5. 4. 0] ゥンデック _ 7—ェン、 1， 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0] ノン一 5—ェン等の第 3級ァミン類及びピリジン、 4—ジメチルァミノ ピリジン等の含窒素芳香族化合物が挙げられる。
当該反応に用いられる試剤の量は、 式 （8) で示される化合物 1モルに対して 塩基が通常 1〜 10モルの割合、 式 （9) で示される化合物が通常 1〜 5モルの 割合である。
当該反応の反応温度は、 通常 0〜100°Cの範囲であり、 反応時間は通常 0. 1〜24時間の範囲である。
反応終了後は、 反応混合物に必要に応じて有機溶媒を加えてから濾過し、 濾液 を濃縮する等の後処理操作を行うことにより、 式 （10) で示される化合物を単 離することができる。 単離された式 （10) で示される化合物は、 蒸留、 クロマ トグラフィー、 再結晶等の操作によりさらに精製することもできる。 工程 （（1) -5)
式（1 1)で示される化合物は式（10)で示される化合物を塩基の存在下で、 水と反応させることにより製造することができる。
当該反応は通常水及び有機溶媒の存在下で行われる。
当該反応に用いられる有機溶媒としては、 例えば 1， 4一ジォキサン、 テトラ ヒドロフラン、 エチレングリコ一ルジメチルェ一テル、 t e r t—ブチルメチル エーテル等のエーテル類、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類、 クロ口べ ンゼン等のハロゲン化炭化水素類、 ァセトニトリル、 プチロニトリル等の二トリ ル類、 メタノール、 エタノール、 プロパノール等のアルコール類及びこれらの混 合物が挙げられる。
当該反応に用いられる塩基としては、 例えば水酸化リチウム、 水酸化ナトリウ ム、 水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物が挙げられる。
当該反応に用いられる塩基の量は、 式 （10) で示される化合物 1モルに対し て、 通常 1〜10モルの割合である。
当該反応の反応温度は、 通常 0〜150°Cの範囲であり、 反応時間は通常 0. 1〜24時間の範囲である。
反応終了後は、 反応混合物に酸性水 （塩酸等） を加えて有機溶媒抽出し、 有機 層を乾燥、 濃縮する等の後処理操作を行うことにより、 式 （11) で示される化 合物を単離することができる。 単離された式 （11) で示される化合物は、 クロ マトグラフィー、 再結晶等によりさらに精製することもできるが、 そのまま次の 工程の反応に用いることもできる。 工程 ((1)-6)
式 （12) で示される化合物は、 式 （11) で示される化合物と塩素化剤とを 反応させることにより製造することができる。
当該反応は溶媒の存在下又は非存在下で行われる。 当該反応に用いられる溶媒 としては、 例えば 1， 4一ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 エチレングリコー ルジメチルエーテル、 t e r t一ブチルメチルエーテル等のエーテル類、 へキサ ン、 ヘプタン、 オクタン等の脂肪族炭化水素類、 トルエン、 キシレン等の芳香族 炭化水素類、 クロ口ベンゼン等の八ロゲン化炭化水素類及びこれらの混合物が挙 げられる。
当該反応に用いられる塩素化剤としては、 例えば塩化チォニル、 塩化ォキサリ ル及びォキシ塩化リンが挙げられる。
当該反応に用いられる試剤の量は、 式 （11) で示される化合物 1モルに対 して、 塩素化剤が通常 1〜100モルの割合で用いられる。
当該反応の反応温度は通常 30〜150°Cの範囲であり、 反応時間は通常 0. ：!〜 24時間の範囲である。
反応終了後は、 反応混合物をそのまま濃縮する等の操作を行うことにより、 式 (12) で示される化合物を単離することができる。 単離された式 （12) で示 される化合物はそのまま次の工程の反応に用いられる。 工程 （（1) -7)
式 （2— 1) で示される化合物は、 式 （12) で示される化合物に、 式 （13) で示される化合物を反応させることにより製造することができる。
当該反応は、 通常溶媒の存在下、 塩基の存在下で行われる。
当該反応に用いられる溶媒としては、 例えば 1， 4一ジォキサン、 テトラヒド 口フラン、 エチレングリコールジメチルエーテル、 t e r tーブチルメチルェ一 テル等のエーテル類、 へキサン、 ヘプタン、 オクタン等の脂肪族炭化水素類、 ト ルェン、 キシレン等の芳香族炭化水素類、 クロ口ベンゼン等のハロゲン化炭化水 素類、 酢酸ェチル、 酢酸ブチル等のエステル類、 ァセトニトリル、 プチロニトリ ル等の二トリル類、 N， N—ジメチルホルムアミド等の酸アミド類、 ジメチルス ルホキシド等のスルホキシド類及びこれらの混合物が挙げられる。
当該反応に用いられる塩基としては、 例えば炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等 の炭酸塩類、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 1， 8—ジァザ ピシクロ [5. 4. 0] ゥンデックー 7—ェン、 1， 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0] ノン一 5—ェン等の第 3級ァミン類及びピリジン、 4ージメチルァミノ ピリジン等の含窒素芳香族化合物が挙げられる。
当該反応に用いられる試剤の量は、 式 （12) で示される化合物 1モルに対し て塩基が通常 1〜 10モルの割合、 式 （13) で示される化合物が通常 1〜5モ ルの割合である。
当該反応の反応温度は、 通常一 20〜100°Cの範囲であり、 反応時間は通常 0. 1〜24時間の範囲である。
反応終了後は、 （i) 反応混合物を水に注加して有機溶媒抽出し、 有機層を必要 に応じて酸性水 （希塩酸等） 並びに Z若しくは塩基性水 （炭酸水素ナトリウム水 溶液等） で洗浄してから、 乾燥、 濃縮する、 又は （ i i) 反応混合物に少量の水 を加えてから減圧下濃縮し、 得られた固体を濾集する等の後処理操作を行うこと により、 式 （2— 1) で示される化合物を単離することができる。 単離された式 (2- 1) で示される化合物は、 クロマトグラフィー、 再結晶等の操作によりさ らに精製することもできる。 工程 （（1) 一 8)
式 （2— 1) で示される化合物は、 式 （1 1) で示される化合物に脱水剤 (dehydrating agent) の存在下で、 （13) で示される化合物を反応させること により、 製造することもできる。
当該反応は、 通常溶媒の存在下で行われる。
当該反応に用いられる溶媒としては、 例えば N, N—ジメチルホルムアミド等 の酸アミド類、 ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、 ピリジン、 キノリン 等の含窒素芳香族化合物及びこれらの混合物があげられる。
当該反応に用いられる脱水剤としては、 1ーェチルー 3— (3—ジメチルアミ ノプロピル） カルポジイミド塩酸塩 （以下、 WSCと記す）、 1, 3—ジシクロへ キシルカルポジィミド等のカルポジィミド類があげられる。 、
当該反応に用いられる試剤の量は、 式 （1 1) で示される化合物 1モルに対し て、 式 （13) で示される化合物が通常 1〜 3モルの割合であり、 脱水剤が通常 1〜 5モルの割合である。
当該反応の反応温度は、 通常 0〜1 4 0 °Cの範囲であり、 反応時間は通常 0 . 1〜2 4時間の範囲である。
反応終了後は、 （i ) 反応混合物を水に注加して有機溶媒抽出し、 有機層を必要 に応じて酸性水 （希塩酸等） 並びに/若しくは塩基性水 （炭酸水素ナトリウム水 溶液等） で洗浄してから、 乾燥、 濃縮する、 又は （i i ) 反応混合物に少量の水 を加えてから減圧下濃縮し、 得られた固体を濾集する等の後処理操作を行うこと により、 式 （2— 1 ) で示される化合物を単離することができる。 単離された式 ( 2 - 1 ) で示される化合物は、 クロマトグラフィー、 再結晶等の操作によりさ らに精製することもできる。 工程 ( (1)一 9 )
式 （2— 2 ) で示される化合物は式 （2— 1 ) で示される化合物と 2 , 4—ビ ス ( 4—メトキシフエニル) 一 1， 3—ジチア— 2， 4—ジホスフエタン一 2， 4—ジスルフィド （以下、 口一ソン試薬と記す。） とを反応させることにより製造 することができる。
当該反応は、 通常溶媒の存在下で行われる。
当該反応に用いられる溶媒としては、 例えば 1 , 4一ジォキサン、 テトラヒド 口フラン、 エチレングリコ一ルジメチルエーテル、 t e r tーブチルメチルェ一 テル等のエーテル類、 へキサン、 ヘプタン、 オクタン等の脂肪族炭化水素類、 ト ルェン、 キシレン等の芳香族炭化水素類、 クロ口ベンゼン等のハロゲン化炭化水 素類、 ァセトニトリル、 プチロニトリル等の二トリル類、 ジメチルスルホキシド 等のスルホキシド類及びこれらの混合物が挙げられる。
当該反応に用いられるローソン試薬の量は、 式 （2— 1 ) で示される化合物 1 モルに対して通常 1〜1 0モルの割合である。
当該反応の反応温度は、通常 5 0〜1 5 0 °Cの範囲であり、反応時間は通常 0 . 5〜2 4時間の範囲である。
反応終了後は、 反応混合物に水を注加して有機溶媒抽出し、 有機層を乾燥、 濃 縮する等の後処理操作を行うことにより、 式 （2— 2 ) で示される化合物を単離 することができる。 単離された式 （2— 2 ) で示される化合物はクロマトグラフ ィー、 再結晶等の操作によりさらに精製することもできる。 式 （2— 3) で示される化合物は、 下記のスキームに従って製造する さる。
Figure imgf000016_0001
(2-3)
[式中、 R1、 R2、 R4及び R5は前記と同じ意味を表す。] 工程 （（2) — 1)
式 （ 15) で示される化合物は、 例えば T e t r ahe d r on Le t t e r s, vo l. 25， No. 41， pp.4583— 4586， 1984又は米国 特許 US 4041045号に記載された化合物であるか又はこれらの文献に記載 された方法に準じて製造することができる。 式 （15) で示される化合物は単離 した後に次工程の反応に用いることができるが、 単離することなく次の工程の反 応に使用することもできる。 また、 式 （15) で示される化合物の塩酸塩の形態 で単離したものを次工程の反応に使用することもできる。 工程 （（2) — 2)
式 （2— 3) で示される化合物は、 式 （1 1) で示される化合物に脱水剤の存 在下で式 （15) で示される化合物を反応させることにより、 製造することがで きる。 当該反応は、 通常溶媒の存在下で行われる。
当該反応に用いられる溶媒としては、 例えば N, N—ジメチルホルムアミド等 の酸アミド類、 ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、 ピリジン、 キノリン 等の含窒素芳香族化合物及びこれらの混合物があげられる。
当該反応に用いられる脱水剤としては、 WS C、 1 , 3—ジシクロへキシルカ ルポジイミド等のカルポジイミド類があげられる。
当該反応に用いられる試剤の量は、 式 （1 1 ) で示される化合物 1モルに対し て、 式 （1 5 ) で示される化合物が通常 1〜 3モルの割合であり、 脱水剤が通常 1〜 5モルの割合である。
当該反応の反応温度は、 通常 0〜1 4 0 °Cの範囲であり、 反応時間は通常 0 . 1〜2 4時間の範囲である。
反応終了後は、 （i ) 反応混合物を水に注加して有機溶媒抽出し、 有機層を必要 に応じて酸性水 （希塩酸等） 並びに/若しくは塩基性水 （炭酸水素ナトリウム水 溶液等） で洗浄してから、 乾燥、 濃縮する、 又は （i i ) 反応混合物に少量の水 を加えてから減圧下濃縮し、 得られた固体を濾集1 Tる等の後処理操作を行うこと により、 式 （2— 3 ) で示される化合物を単離することができる。 単離された式 ( 2 - 3 ) で示される化合物は、 クロマトグラフィー、 再結晶等の操作によりさ らに精製することもできる。 工程 （（2 ) — 3 )
式 （2— 3 ) で示される化合物は、 式 （1 5 ) で示される化合物に塩基の存在 下で、 （1 2 ) で示される化合物を反応させることにより製造することもできる。 当該反応は、 通常溶媒の存在下で行われる。
当該反応に用いられる溶媒としては、 例えば 1， 4—ジォキサン、 テトラヒド 口フラン、 エチレングリコ一ルジメチルエーテル、 t e r t—ブチルメチルェ一 テル等のエーテル類、 へキサン、 ヘプタン、 オクタン等の脂肪族炭化水素類、 ト ルェン、 キシレン等の芳香族炭化水素類、 クロ口ベンゼン等のハロゲン化炭化水 素類、 酢酸エヂル、 酢酸ブチル等のエステル類、 ァセトニトリル、 プチロニトリ ル等の二トリル類、 N, N—ジメチルホルムアミド等の酸アミド類、 ジメチルス ルホキシド等のスルホキシド類及びこれらの混合物が挙げられる。
当該反応に用いられる塩基としては、 例えば炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等 の炭酸塩類、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 1 , 8—ジァザ ビシクロ [5. 4. 0] ゥンデックー 7—ェン、 1， 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0] ノン一 5—ェン等の第 3級ァミン類及びピリジン、 4—ジメチルァミノ ピリジン等の含窒素芳香族化合物が挙げられる。
当該反応に用いられる試剤の量は、 式 （12) で示される化合物 1モルに対し て塩基が通常 1〜 10モルの割合、 式 （ 15 ) で示される化合物が通常 1〜 5モ ルの割合である。
当該反応の反応温度は、 通常ー20〜100°Cの範囲であり、 反応時間は通常 0. 1〜24時間の範囲である。
反応終了後は、 （i) 反応混合物を水に注加して有機溶媒抽出し、 有機層を必要 に応じて酸性水 （希塩酸等） 並びにノ若しくは塩基性水 （炭酸水素ナトリウム水 溶液等） で洗浄してから、 乾燥、 濃縮する、 又は （i i) 反応混合物に少量の水 を加えてから減圧下濃縮し、 得られた固体を濾集する等の後処理操作を行うこと により、 式 （2— ） で示される化合物を単離することができる。 単離された式 (2-3) で示される化合物は、 クロマトグラフィー、 再結晶等の操作によりさ らに精製することもできる。 式 （13) で示される化合物は、 例えば式 （16) で示される化合物をシアン 化物、 ァンモニゥム塩及びァンモニァと反応させることにより製造することがで きる。
Figure imgf000018_0001
(16) (13)
[式中、 R1及び R2は前記と同じ意味を表す。]
当該反応は、 通常溶媒の存在下で行われる。
当該反応に用いられる溶媒としては、 例えばメタノール、 エタノール、 2—プ 口パノール等のアルコール類、 水及びこれらの混合物が挙げられる。
当該反応に用いられるシアン化合物としては、 例えばシアン化ナトリウム、 シ アン化力リゥムが挙げられる。
当該反応に用いられるアンモニゥム塩としては、 例えば塩化アンモニゥム、 臭 化アンモニゥムが挙げられる。 当該反応に用いられる試剤の量は、 式 （16) で示される化合物 1モルに対し て、 シアン化物が通常 1 ~ 5モルの割合、 アンモニゥム塩が通常 1〜 5モルの割 合、 アンモニアが通常 1モル〜大過剰の割合である。
当該反応の反応温度は通常一 10〜100 の範囲であり、 反応時間は通常 1 〜 50時間の範囲である。
反応終了後は、 反応混合物に有機溶媒を加えて抽出し、 有機層を濃縮する等の 操作を行うことにより、 式 （13) で示される化合物を単離することができる。 式 （13) で示される化合物に有機溶媒及び塩酸を加えて生じる結晶を濾過によ り集めることで式 （13) で示される化合物の塩酸塩を単離することもできる。 以下、 本発明組成物において用いられる化合物 （I) の製造につきさらに詳し く説明する。 製造例 1 〔化合物 （I一 1) の製造例〕
3— （4—ヒドロキシー 3—メトキシフエニル） アクリル酸 50 g、 5%パラ ジゥム炭素 0. 5 g、 36%塩酸約 0. 05 g、 エタノール 250ml及びテトラ ヒドロフラン 100mlを混合し、 水素雰囲気下で撹拌した。 水素ガスの吸収が停 止した後、 反応混合物を濾過し、 濾液を減圧下濃縮することにより、 3— （4一 ヒドロキシー 3—メトキシフエニル） プロピオン酸 52 gを得た。
3— (4—ヒドロキシー 3—メトキシフエニル） プロピオン酸
Ή-NMR (CDC13, TMS) デル夕 (ppm)： 6.83 (1H, dd, J = 7.3Hz, 0.8Hz) , 6.70-6.81 (2Η, m) ， 3.86 (3H， s) , 2.88 (2H, t, J = 7.6Hz) , 2.65 (2H, t, J = 7.6Hz)
3— （4ーヒドロキシー 3—メトキシフエニル） プロピオン酸 50 g、 臭ィ匕プ 口パルギル 50ml、 炭酸カリウム 88 g及びァセトニトリル 50 Oml を混合し、 80°Cで 3時間撹拌した。 その後、 反応混合物を室温付近まで放冷し、 酢酸ェチ ルを加えて濾過した。 濾液を減圧下濃縮することにより、 3— {3—メトキシー 4一 （2—プロピニルォキシ） フエ二ル} プロピオン酸 2—プロピニル 67 gを 得た。
3— { 3—メトキシー 4一 （2—プロピエルォキシ） フエ二ル} プロピオン酸 2一プロピニル
Ή-NMR (CDC1。， TMS) デルタ (ppm)： 6.96 (1H, d, J = 7.8Hz) , 6.68-6.75 (2Η, m) , 4.73 (2H, d, J = 2.2Hz) , 4.68 (2H, d， J = 2.2Hz) , 3.87 (3H, s) , 2.93 (2H, t, J = 7.3Hz) ， 2.67 (2H, , t, J = 7.3Hz) , 2.47-2.50 (2H, m)
3— {3—メトキシ— 4一 （2—プロピニルォキシ） フエ二ル} プロピオン酸 2—プロピニル 67 g、 水酸化リチウム 8. 08 g、 テトラヒドロフラン 400 ml及び水 20 Omlを混合し、 65 °Cで 3時間撹拌した。 その後、 反応混合物を室 温付近まで放冷してから水を加え、 減圧下濃縮した。 残渣に 5%塩酸を加え、 ク ロロホルムで 3回抽出した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下濃 縮した。 残渣をへキサンで洗浄することにより、 3— { 3—メトキシー 4一 （2 一プロピニルォキシ） フエ二ル} プロピオン酸 51 gを得た。
3— { 3—メトキシ— 4— (2—プロピニルォキシ） フエ二ル} プロピオン酸 Ή-NM (CDC13, TMS) デル夕 (ppm)： 6.96 (1H, d, J = 8.2Hz) , 6.73-6.75 (2Η, m) , 4.73 (2H, d, J = 2.4Hz) , 3.85 (3H, s) , 2.91 (2H, t， J = 8Hz) , 2.67 (2H, t, J = 8Hz) , 2.49 (1H， t, J = 2.4Hz)
3— {3—メトキシ一 4— (2—プロピエルォキシ） フエ二ル} プロピオン酸 12. 7 g、 塩化チォニル 4. 3ml、 トルエン 100ml及び N, N—ジメチルホ ルムアミド約 0. 05 gを混合し、 80°Cで 30分間撹拌した。 その後、 室温付 近まで放冷した反応混合物を減圧下濃縮することにより、 3— {3—メトキシー 4一（2—プロピニルォキシ） フエ二ル}プロピオン酸塩化物 14. 6 gを得た。
3— {3—メトキシー 4— (2—プロピニルォキシ） フエ二ル} プロピオン酸 塩化物
Ή-NMR (CDC13, TMS) デル夕 (ppm)： 6.97 (1H, d , J = 8.8Hz) ， 6.72-6.74 (2H, m) ， 4.73 (2H, d, J = 2.4Hz) ， 3.87 (3H, s) ， 3.19 (2H, t， J = 7.2Hz) ， 2.99 (2H, t, J = 7.2Hz) ， 2.49 (1H， t, J = 2.4Hz)
3— { 3—メトキシー 4— (2—プロピニルォキシ） フエ二ル} プロピオン酸 塩化物 200mg、 4—メチルベンジルァミン 99mg、 トリェチルァミン 0. 45ml及びテトラヒドロフラン 5mlを混合し、 室温で 1時間攪拌した。 その 後、 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 5%塩酸、 飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥 した後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精 製することにより、 N— (4一メチルベンジル) — 3— {3—メトキシー 4— (2 一プロピエルォキシ） フエ二ル} プロパンアミド 204mgを得た。
Ή-NMR (CDC13, TMS) デルタ (ppm)： 7.11 (2H, d， J = 8.0 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.71-6.75 (2H, m)， 5.53 (1H， br.s), 4.73 (2H, d, J = 2.4 Hz), 4.36 (2H， d, J = 5.5 Hz), 3.82 (3H, s)， 2.94 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.46-2.50 (3H, m), 2.32 (3H, s) 製造例 2 〔化合物 （I一 2) の製造例〕 '
3— { 3—メトキシー 4一 （2—プロピニルォキシ） フエ二ル} プロピオン酸 塩化物 6 32mg、 3, 4—ジメチルペンジルァミン 3 3 8 mg、 トリェチルァ ミン 3 7 9 m g及びテトラヒドロフラン 7m lを混合し、室温で 1時間攪拌した。 その後、 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 5%塩酸、 飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで 乾燥した後、 減圧下濃縮した。 残渣をへキサンで洗浄して N— (3, 4一ジメチ ルペンジル） 一 3— { 3—メトキシー 4一 （2—プロピニルォキシ） フエ二ル} プロパンアミド 8 3 Omgを得た。
Ή-NMR (CDC13， TMS) デル夕 (ppm)： 7.06 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.88— 7.00 (3H, m), 6.75 (1H, d， J = 1.9Hz), 6.73 (1H， dd, J = 8.0 Hz, 1.9 Hz), 5.51 (1H, br.s), 4.73 (2H, d， J = 2.4 Hz), 4.34 (2H, d， J = 5.3 Hz), 3.82 (3H, s)， 2.94 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.44-2.51 (3H, m), 2.23 (6H, s) 製造例 3 〔化合物 （I一 3) の製造例〕
N— （4一メチルベンジル） 一 3— { 3—メトキシー 4一 （2—プロピニルォ キシ） フエ二ル} プロパンアミド 0. 40 g、 ローソン試薬 0. 5 3 g及びテト ラヒドロフラン 1 Om lを混合し、 6 5 °Cで 3時間攪拌した。 その後、 反応混合 物を冷却し、 減圧下濃縮した。 残渣に水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 5%塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マ グネシゥムで乾燥した後、 減圧下濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムで精製することにより、 N— (4—メチルベンジル） 一 3 - { 3—メトキシ— 4一 （2—プロピニルォキシ） フエ二ル} プロパンチオア ミド 0. 3 8 gを得た。
Ή-NMR (CDCL, TMS) デル夕 (ppm)： 7.12 (2H, d, J = 7.8 Hz), 6.91-7.02 (3H, m), 6.92 (1H， d, J = 8.2 Hz), 6.75 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 8.2 Hz, 1.9 Hz), 4.72 (2H, d, J = 2 Hz), 4.66 (2H, d， J = 4.8 Hz), 3.82 (3H, s), 3.08 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.97 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.48 (1H, t, J = 2 Hz), 2.33 (3H, s)
*
製造例 4 〔化合物 （I一 4) の製造例〕
N— (3, 4一ジメチルペンジル） 一 3— { 3—メトキシ一 4一 （2—プロピ ニルォキシ） フエ二ル} プロパンアミド 0. 43 gとローソン試薬 0. 3 6 gと から製造例 3と同様の方法で、 N— （3, 4—ジメチルペンジル） — 3— {3 - メトキシ— 4一 （2—プロピニルォキシ） フエ二ル} プロパンチオアミド） 34 5mgを得た。
Ή-NMR (CDC13， TMS) デルタ (ppm)： 7.08 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.01 (1H, br.s), 6.84-6.96 (3H, m), 6.76 (1H, d， J = 1.9 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 8.1 Hz, 1.9 Hz), 4.72 (2H, d, J = 2.2 Hz), 4.63 (2H, d, J=4.8 Hz), 3.82 (3H, s)， 3.08 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.91 (2H, t， J = 7.3 Hz), 2.47 (1H, t, J = 2.4 Hz), 2.43 (3H, s), 2.23 (3H, s) 製造例 5 〔化合物 （I一 5) の製造例〕
2—アミノー 2—フエ二ルァセトニトリル塩酸塩 0. 3 3 g、 ジイソプロピル ェチルァミン 0. 88ml及びテトラヒドロフラン 1 Omlとを混合し、 0〜5°Cで 3— { 3—メトキシー 4一 （2—プロピエルォキシ） フエ二ル} プロピオン酸塩 化物 0. 5 0 gとテトラヒドロフラン 3 mlの混合液を加え、 次いで室温で 1時間 撹拌した。 その後、 反応混合物を減圧下濃縮し、 残渣に水を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を 5 %塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩 水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリ 力ゲルカラムで精製することにより、 N_ (1—フエ二ルー 1—シァノメチル） — 3— { 3—メトキシ— 4一 （2—プロピニルォキシ） フエ二ル} プロパンアミ ド 0. 3 9 gを得た。
Ή-NMR (CDC13, TMS) デルタ (ppm)： 7.38-7.41 (3H, m), 7.31-7.34 (2H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.70-6.73 (2H, m), 6.10 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.80 (1H， br.d), 4.73 (2H, d, J = 2.4 Hz), 3.83 (3H, s), 2.96 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.48-2.62 (3H, m) 製造例 6 〔化合物 （I一 6) の製造例〕
4一メチルベンズアルデヒド 5. 0 gから製造例 1 6と同様の方法で 2—アミ ノ一 2— （4一メチルフエニル） ァセトニトリル塩酸塩 2. 2 gを得た。
Ή-NMR (CD3 S0CD3 , TMS) デル夕 (ppm)： 9.51 (3H, br.s), 7.54 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.35 (2H, d， J = 8.2 Hz), 5.90 (1H, s), 2.35 (3H, s)
2—アミノー 2— （4—メチルフエニル） ァセトニトリル塩酸塩 0. 40 gと 3— { 3—メトキシ— 4— (2—プロピニルォキシ） フエ二ル} プロピオン酸塩 化物 0. 5 0 gとを反応させることにより、 N— { 1— (4一メチルフエニル） 一 1一シァノメチル } 一 3— { 3—メトキシ— 4— (2—プロピニルォキシ） フ ェニル } プロパンアミド 0. 54 gを得た。
Ή-NMR (CDC13, TMS) デルタ (ppm)： 7.19-7.23 (4H, m), 6.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.70-6.72 (2H, m), 6.04 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.75 (1H, br.d, J = 8.2 Hz), 4.73 (2H, d, J = 2.2 Hz), 3.83 (3H, s), 2.95 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.46-2.60 (3H, m), 2.36 (3H, s) 製造例 7 〔化合物 （I一 7) の製造例〕
2—アミノー 2— （4—メチルフエニル） ァセトニトリル塩酸塩 0. 2 7 g、 3— （3—メトキシ— 4一エトキシフエニル） プロピオン酸 0. 30 g及びピリ ジン 5. 8m lを混合し、 この混合物に WS C 244mgを加え、 室温で 1. 5 時間攪拌した。 その後、 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を 5 %塩酸、 水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減 圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し N— { 1 - (4 —メチルフエニル） 一 1一シァノメチル } 一 3— （3—メトキシー 4一エトキシ フエニル） プロパンアミド 0. 24 gを得た。
Ή-NMR (CDC13， TMS) デルタ (ppm)： 7.17-7.22 (4H, m), 6.77 (1H, d, J=7.9 Hz), 6.67-6.70 (2H， 1), 6.04 (1H, d, J = 7.9 Hz), 5.75 (1H， br.d, J = 7.9 Hz), 4.06 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.83 (3H, s)， 2.94 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.46-2.59 (2H, m), 2.36 (3H, s), 1.45 (3H, t, J = 7.1 Hz) 製造例 8 〔化合物 （I一 8) の製造例〕 3— { 3—メトキシー 4— (2—プロピニルォキシ） フエ二ル} プロピオン酸 塩化物 0. 30 gと 4一ェチルベンジルァミン 0. 16 gとを製造例 2と同様の 方法で反応させることにより、 N— （4一ェチルベンジル） — 3— { 3—メトキ シ— 4— (2—プロピニルォキシ）フエ二ル}プロパンアミド 0. 40 gを得た。 Ή-N R (CDC13, TMS) デルタ (ppm)： 7.08-7.15 (4H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.72-6.75 (2H, m), 5.55 (1H, br.s), 4.73 (2H, d, J = 2.2 Hz), 4.37 (2H， d, J = 5.6 Hz), 3.82 (3H, s), 2.95 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.63 (2H, q, J = 7 Hz), 2.47-2.50 (3H, m), 1.22 (3H, t, J = 7 Hz) 製造例 9 〔化合物 （I一 9) の製造例〕
4一ェチルベンズアルデヒド 0. 53 g、 トリメチルシリルシアニド 0. 55 ml及びヨウ化亜鉛 0. 03 gを混合し、室温で 1 5分間撹拌した後、ここに 10% アンモニアのメタノール溶液 lmlを加え、 40°Cで 2時間撹拌した。 室温まで放 冷した反応混合物を減圧下濃縮し、 得られた残渣にジィソプロピルェチルァミン 0. 68ml及びテトラヒドロフラン 10mlを加え、 ここに 3— {3—メトキシ一 4一 （2—プロピニルォキシ） フエ二ル} プロピオン酸塩化物 0. 50 gとテト ラヒドロフラン 3mlとの混合溶液を 0〜5 で加え、 室温で 1時間撹拌した。 そ の後、 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 5%塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウム で乾燥した後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで 精製することにより、 N— { 1— （4一ェチルフエニル） 一 1一シァノメチル } —3— { 3—メトキシ— 4一 （2—プロピニルォキシ） フエ二ル} プロパンアミ ド 0. 73 gを得た。
Ή-NMR (CDC13, TMS) デル夕 (ppm)： 7.20-7.25 (4H, m), 6.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.70-6.72 (2H, m), 6.04 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.83 (1H, br.d), 4.73 (2H, d, J = 2.4 Hz), 3.82 (3H, s)， 2.96 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.66 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.46-2: 58 (3H， m), 1.23 (3H, t, J = 7.6 Hz) 製造例 10 〔化合物 （I一 10) の製造例〕
3— {3—メトキシ一 4— (2—プロピニルォキシ） フエ二ル} プロピオン酸 塩化物 200mg、 4一クロ口ベンジルァミン 1 12mg、トリェチルァミン 0. 17m l及びテトラヒドロフラン 5 mlを混合し、 室温で 30分間攪拌した。 その 後、 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 5 %塩酸、 飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥 した後、 減圧下濃縮した。 残渣をへキサンで洗浄することにより、 N— (4—ク ロロベンジル） 一 3— { 3—メトキシ— 4一 （2—プロピニルォキシ） フエ二ル} プロパンアミド 2 1 2mgを得た。
Figure imgf000025_0001
Ή-NMR (CDC13, TMS) デルタ (ppm)： 7.25-7.27 (2H, m), 7.05 (2H, d, J = 8.2
Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.71-6.74 (2H, m), 5.59 (1H， br.s), 4.73 (2H, d, J = 2.5 Hz), 4.36 (2H， d， J = 5.9 Hz), 3.82 (3H, s)， 2.94 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.45-2.52 (3H, m) 製造例 1 1 〔化合物 （I一 1 1) の製造例〕
3 - { 3—メトキシー 4_ (2—プロピニルォキシ） フエ二ル} プロピオン酸 塩化物 30 Omgと 3, 4—ジクロロベンジルァミン 2 0 9mgとを製造例 1 0 と同様の方法で反応させることにより、 N— （3, 4—ジクロロベンジル） _ 3 一 { 3—メトキシ— 4一 （2—プロピニルォキシ） フエ二ル} プロパンアミド 4 3 Omgを得た。
Ή-NMR (CDC13, TMS) デルタ (ppm)： 7.35 (1H, d， J = 8.2 Hz), 7.28 (1H, d， J = 1.9 Hz), 6.93-6.99 (2H, m), 6.71-6.74 (2H, m), 5.64 (1H, br.s), 4.73 (2H, d， J = 2.4 Hz), 4.34 (2H, d, J = 6.1 Hz), 3.83 (3H, s)， 2.95 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.48-2.54 (3H, m) 製造例 1 2 〔化合物 （I一 1 2) の製造例〕
3— { 3—エトキシー 4一 （2—プロピエルォキシ） フエ二ル} プロピオン酸 塩化物 8 1 g、 4—クロ口ベンジルァミン 0. 46 g、 トリェチルァミン 0. 64m 1及びテトラヒドロフラン 1 Oml とを混合し、 室温で 2 0分間攪拌した。 その後、 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 5 %塩酸、 飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで 乾燥した後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精 製することにより、 N— （4一クロ口ベンジル） 一 3— {3—エトキシ一 4一 (2 一プロピエルォキシ） フエ二ル} プロパンアミド 0. 79 gを得た。
Ή-NMR (CDC13, TMS) デルタ (ppm)： 7.24-7.26 (2H, m)， 7.04-7.06 (2H, m), 6.95 (1H, d， J = 8.0 Hz), 6.70-6.74 (2H, m), 5.60 (1H， br.s), 4.74 (2H, d, J = 2.4 Hz), 4.35 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.02 (2H, q, J = 7 Hz), 2.92 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.27-2.51 (3H, m), 1.42 (3H, t, J = 7 Hz) 製造例 13 〔化合物 （I一 13) の製造例〕
N— （4一クロ口ベンジル） 一 3— { 3—メトキシー 4一 （2—プロピエルォ キシ） フエ二ル} プロパンアミド 0. 59 g、 ローソン試薬 0. 67 g及びテト ラヒドロフラン 1 Omlを混合し、 65 °Cで 3時間攪拌した。 その後、 反応混合 物を冷却し、 減圧下濃縮した。 残渣に水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 3%水酸化ナトリウム水、 5%塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食 塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下濃縮した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、 N— (4—クロ口べ ンジル） —3— { 3—メトキシ— 4一 （2—プロピニルォキシ） フエ二ル} プロ パンチオアミド 0. 59 gを得た。
Ή-NMR (CDC13, TMS) デルタ (ppm)： 7.26-7.29 (2H, m)， 6.99-7.06 (3H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.0Hz), 6.70-6.75 (2H, m), 4.73 (2H, d, J = 2 Hz), 4.70 (2H, d, J = 5.3 Hz), 3.82 (3H, s)， 3.09 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.97 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.49 (1H, t, J = 2 Hz) 製造例 14 〔化合物 （I一 14) の製造例〕
N— （3， 4ージクロ口ベンジル） 一 3— {3—メトキシー 4— (2—プロピ ニルォキシ） フエ二ル} プロパンアミド 0. 40 g、 ローソン試薬 0. 45 g及 びテトラヒドロフラン 15mlを混合し、 65 で 3時間攪拌した。 その後、 反 応混合物を冷却し、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 5%塩酸、 飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥 した後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製す ることにより、 N— (3, 4ージクロ口ベンジル） 一3— {3—メトキシ一 4— (2—プロピニルォキシ） フエ二ル} プロパンチオアミド 0. 42 gを得た。 Ή-NMR (CDC13, TMS) デルタ (ppm)： 7.34 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.12 (1H, br.s), 6.89-6.99 (2H, m)， 6.71-6.75 (2H, m)4.70- 4.73 (4H, m)， 3.82 (3H, s), 3.09 (2H, t， J-7.5 Hz), 2.96 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.49 (1H, t， J = 2.1 Hz) 製造例 15 〔化合物 （I一 15) の製造例〕
N— （4—クロ口ベンジル） 一 3— { 3—エトキシー 4— (2—プロピニルォキ シ） フエ二ル} プロパンアミド 425mgとローソン試薬 33 Omgとを製造例 13と同様の方法で反応させることにより、 N— (4—クロ口ベンジル） ー3— { 3—エトキシ— 4一 （2—プロピニルォキシ） フエ二ル} プロパンチオアミド 360mgを得た。
Ή-NMR (CDC13， TMS) デルタ (ppm)： 7.41 (1H, br.s), 7.25 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.01 (2H, d， J = 8.2 Hz), 6.91 (1H， d, J = 8.2 Hz), 6.73 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 1.9 Hz), 4.67-4.71 (4H, m), 3.99 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.05 (2H, t， J = 7.1 Hz), 2.91 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.48 (1H, t, J = 2.4 Hz), 1.40 (3H, t, J = 6.9 Hz) 製造例 16 〔化合物 （I一 16) の製造例〕
塩化アンモニゥム 22 g、 シアン化ナトリウム 12 g及び 28%アンモニア水 溶液 30 Om lを混合し、 0°Cで 4—クロ口べンズアルデヒド 30 gを徐々に加 えた。 反応混合物を 0°Cで 1時間、 室温で 8時間撹拌した後、 反応混合物に水を 加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥 し、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をァセトニトリル 30 Omlに溶解し、 0°C で 36%塩酸 25mlを徐々に混合した。 生成した固体を濾集し、 ァセ卜二トリ ル、 t e r t一ブチルメチルエーテル及びへキサンで洗浄した後、 減圧下で乾燥 することにより、 2—アミノー 2— （4一クロ口フエニル） ァセトニトリソレ塩酸 塩 23 gを得た。
lH-NMR (CD3 S0CD3 , TMS) デルタ (ppm)： 9.54 (3H, br.s), 7.68-7.72 (2H, m), 7.61-7.64 (2H, m)， 5.98 (1H， s) 2—アミノー 2— (4—クロ口フエニル） ァセトニトリル塩酸塩 8. O g、 ジ イソプロプルェチルァミン 1 7m 1及びテトラヒドロフラン 15 Omlを混合し、 ここに 0〜5°Cで 3— {3—メトキシ— 4一 (2—プロピニルォキシ) フエ二ル} プロピオン酸塩化物 8. 3 gとテトラヒドロフラン 30m lとの混合物を加え、 室温で 1時間攪拌した。 その後、 反応混合物を減圧下濃縮した。 残渣に水を加え 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 5%塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下濃縮 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して N— { 1 - (4— クロ口フエニル） 一 1—シァノメチル } —3— { 3—メトキシ一 4一 （2—プロ ピニルォキシ） フエ二ル} プロパンアミド 8. 6 gを得た。
Figure imgf000028_0001
Ή-NMR (CD3 S0CD3 , TMS) デルタ (ppm)： 7.35-7.38 (2H, m) , 7.22-7.24 (2H, m) , 6.94 (1H， d, J=7.8Hz), 6.69-6.72 (2H, m), 6.08 (1H, d， J=8.5Hz), 5.87 (1H, br. d, J=8.5Hz)， 4.73 (2H, d, J-2.4Hz), 3.82 (3H, s)， 2.95 (2H, t, J=7.3Hz), 2.48-2.63 (3H, m) 製造例 17 〔化合物 （I一 17) の製造例〕
2—アミノー 2— （4—クロ口フエニル） ァセトニトリル塩酸塩 406mgと 3— (3—メトキシー 4—エトキシフエニル） プロピオン酸 448mgとを製造 例 7と同様の方法で反応させることにより、 N— { 1— （4一クロ口フエニル） 一 1—シァノメチル } 一 3— （3—メトキシ一 4—エトキシフエニル） プロパン アミド 30 Omgを得た。
Ή-NMR (CDC13, TMS) デル夕 (ppm)： 7.20-7.37 (4H, m), 6.65-6.78 (3H, in), 6.09 (1H， d, J = 8.3 Hz), 5.83 (1H, br.d), 4.06 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.83 (3H, s), 2.93 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.45-2.64 (2H, m), 1.45 (3H, t, J = 7.0 Hz) 製造例 18 〔化合物 （I一 18) の製造例〕
3— { 3—メトキシー 4一 （2—プロピエルォキシ） フエ二ル} プロピオン酸 塩化物 20 Omgと 4—ブロモベンジルァミン塩酸塩 176 mgとトリエチルァ ミン 29ml及びテトラヒドロフラン 5 mlを混合し、 室温で 30分間攪拌し た。その後、反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 5%塩酸、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウム で乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をへキサンで洗浄することにより、 N— （4 一ブロモベンジル） 一 3— { 3—メトキシー 4一 （2—プロピニルォキシ） フエ 二ル} プロパンアミド 1 7 7mgを得た。
Ή-NMR (CDC13, TMS) デルタ (ppm)： 7.41 (2H, d, J = 8 Hz), 7.00 (2H, d， J =8 Hz), 6.94 (1H， d, J = 8.0 Hz), 6.71-6.74 (2H, m), 5.59 (1H, br.s), 4.74 (2H, d, J = 2.4 Hz), 4.34 (2H, d, J = 5.8 Hz), 3.82 (3H, s), 2.94 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.49-2.52 (3H, m) 製造例 1 9 〔化合物 （I一 1 9) の製造例〕
N— （4—ブロモベンジル） 一 3— { 3—メトキシ— 4— (2—プロピエルォ キシ） フエ二ル} プロパンアミド 6 6 Omgとローソン試薬 43 5mgとを製造 例 1 3と同様の方法で反応させることにより、 N— （4—ブロモベンジル） — 3 ― { 3—メトキシ— 4一 （2—プロピニルォキシ） フエ二ル} プロパンチォアミ ド 46 3mgを得た。
Ή-N R (CDC13， TMS) デルタ (ppm)： 7.39-7.43 (2H, m), 7.28 (1H, br.s), 6.95 (2H, d， J = 8.4 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.74 (1H， d， J = 1.7 Hz), 6.70 (1H, dd， J = 7.9 Hz, 2.0 Hz), 4.71 (2H, d， J = 2.4 Hz), 4.68 (2H, d, J = 5.3 Hz), 3.79 (3H, s), 3.07 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.93 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.49 (1H, t， J = 2.4 Hz) 製造例 2 0 〔化合物 （I一 2 0) の製造例〕
4_ブロムべンズアルデヒド 5. O gから 2—アミノー 2— (4—ブロムフエ ニル） ァセトニトリル塩酸塩 1. 5 gを得た。
Ή-NMR (CD3 S0CD3 , TMS) デルタ (ppm)： 9.49 (3H, br.s), 7.75-7.77 (2H, m), 7.61 -7.64 (2H, m)， 5.96 (1H, s)
2 アミノー 2— (4—ブロモフエニル） ァセトニトリル塩酸塩 0. 7 3 gと 3— { 3—メトキシー 4 _ (2—プロピニルォキシ） フエ二ル} プロピオン酸塩 化物 5 0 gとを製造例 5と同様の方法で反応させることにより、 N— { 1— (4一ブロモフエニル） 一 1—シァノメチル } — 3— { 3—メトキシ一 4— (2 —プロピニルォキシ） フエ二ル} プロパンアミド 0. 6 7 gを得た。
Ή-NMR (CDC1。， TMS) デルタ (ppm)： 7.50-7.54 (2H, m), 7.15-7.17 (2H, m), 6.94 (1H， d, J = 8.0 Hz), 6.69-6.71 (2H， i), 6.07 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.92
(lH, br.d), 4.74 (2H, d, J = 2.2 Hz), 3.82 (3H， s), 2.95 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.47-2.62 (3H, m) 製造例 2 1 〔化合物 （I一 2 1) の製造例〕
2—アミノー 2— (4—ブロムフエニル） ァセトニトリル塩酸塩 0. 36 gと 3— （3—メトキシー 4—エトキシフエニル） プロピオン酸 0. 30 gとを製造 例 7と同様の方法で反応させることにより、 N— { 1— (4一ブロムフエニル） - 1一シァノメチル } 一 3— (3—メトキシ— 4一エトキシフエニル) プロパン アミド 0. 34 gを得た。
Ή-NMR (CDC13, TMS) デル夕 (ppm)： 7.51 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.75 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.66-6.70 (2H, m), 6.07 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.79 (1H, br.d J = 8.3 Hz), 4.06 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.83 (3H, s), 2.94 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.47-2.63 (2H, m), 1.46 (3H, t， J = 7.1 Hz) 製造例 22 〔化合物 （I一 22) の製造例〕
塩化アルミニウム 31 g及び塩化メチレン 1 5 Omlの混合物を氷冷し、 ェチル ォキザリルクロライド 30 gを混合し、 氷冷下で 30分間撹拌した。 得られた混 合物を、 インダン 22 g及び塩化メチレン 200mlの混合物に氷冷下で徐々に加 え室温で 1時間撹拌した。
その後、 反応混合物を氷水に徐々に注加し、 有機層を分液した。 有機層を水で洗 浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下濃縮することにより、 インダン一 5ーィルーォキソ酢酸ェチルの粗生成物 37 gを得た。
LH-NMR (CDC13, TMS) デル夕 (ppm)： 7.84 (1H, s)， 7.78 (1H, d， J=7.8Hz)， 7.34 (1H， d, J=7.8 Hz), 4.44 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.95-2.99 (4H, m), 2.09-2.17 (2H, m), 1.42 (3H, t, J=7.1 Hz) インダン— 5—ィルォキソ酢酸ェチルエステルの粗生成物 25 g、 水素化ホウ 素ナトリウム 7. 0 g及びエタノール 25 Omlの混合物を室温で 1時間、 次いで 60°Cで 2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、減圧下で有機溶媒を留去した。 その後、 36%塩酸で pH= 2に調節し、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を水 で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下有機溶媒を留去した。 残渣を へキサンで洗浄することにより、 インダン— 5—ィルェタン一 1， 2—ジオール 1 1 を得た。
Ή-NMR (CDC13, TMS) デルタ (ppm)： 7.22 (1H, s)， 7.20 (1H, d, J=7.7Hz)， 7.11 (1H, d, J=7.7 Hz), 4.78 (1H， dd, J=8.2 Hz, 3.6 Hz), 3.62-3.75 (2H, m), 2.87-2.91 (4H, m), 2.5 (1H, br.s), 2.3 (1H， br.s), 2.03-2.10 (2H, m) インダン— 5—ィルェタン一 1, 2—ジオールの粗生成物 1 1 g、 過ヨウ素酸 18 g、水 10 Oml及びエタノール 10 Omlの混合物を室温で 12時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 水で 2回洗浄した後、 減圧下で有 機溶媒を留去したのち、 残渣をシリカゲルカラムで精製することにより、 インダ ン— 5—力ルポアルデヒド 8. l gを得た。
Ή-NMR (CDC13, TMS) デルタ (ppm)： 9.95 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.65 (1H, dd, J-7.7 Hz, 1.2 Hz), 7.36 (1H, d， J=7.7 Hz), 2.97 (4H, t， J=7.5 Hz), 2.08-2.17 (2H, m) インダン一 5—力ルポアルデヒド 8. 1 g、ヒドロキシルァミン塩酸塩 4. 3g、 酉乍酸ナトリウム 5. O g、 水 25m l及びエタノール 100 m 1の混合物を室温 で 1時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 t e r t—ブチルメチルエーテルで 抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、 減圧下で有機溶媒を留 去した。 得られた残渣をへキサンで洗浄することにより、 インダン— 5—力ルポ アルデヒドォキシム 6. 3 gを得た。
Ή-NMR (CDC13, TMS) デルタ (ppm)： 8.11 (1H, s)， 7.45 (1H, s)， 7.30-7.35 (2H, m), 7.22 (1H, d, J=7.7 Hz), 2.91 (4H, t, J=7.5 Hz), 2.05-2.13 (2H, m) ィンダン一 5—カルポアルデヒドォキシム 3. 0 g、 10%パラジウム炭素 0. 8 g、 36%塩酸約 3. 8m 1及びエタノール 9 Om 1の混合物を水素雰囲気下 で攪拌した。 水素ガスの吸収が停止した後、 反応混合物を濾過した。 濾液を減圧 下濃縮することにより、 インダン一 5—ィルーメチルァミン塩酸塩 3. 2 gを得 た。
lH-NMR (CD3SOCD3, TMS) デルタ （ppm): 8.37 (3H, br.s), 7.34 (1H, s), 7.21-7.34 (2H， m), 3.94 (2H, s)， 2.85 (4H, t, J=7.5 Hz), 1.98-2.05 (2H, m) 3 - {3—メトキシー 4一 （2—プロピニルォキシ） フエ二ル} プロピオン酸 塩化物 0. 50 g、 （インダン— 5—ィル） メチルァミン塩酸塩 0. 36 g、 トリ ェチルァミン 0. 8ml及びテトラヒドロフラン 20 mlを混合し、 室温で 20分 間攪拌した。 その後、 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 5%塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マ グネシゥムで乾燥した後、 減圧下濃縮した。
残渣をへキサンで洗浄することにより、 N— { (インダン一 5—ィル） メチル } 一 3 - { 3—メトキシー 4一 (2—プロピニルォキシ） フエ二ル} プロパンアミド 0. 34 gを得た。
lH—腿 (CDC13, TMS) デルタ ( ρι)： 6.71-7.16 (6H, m), 5.54 (1H, br.s), 4.72 (2H, m), 4.36 (2H, d, J = 4.6 Hz), 3.82 (3H, s)， 2.65-2.94 (6H, m), 2.48 (3H, i), 2.04-2.08 (2H, m) 製造例 23 〔化合物 （I一 23) の製造例〕
N— (インダン一 5 _ィルメチル） —3— { 3—メトキシ一 4一 （2—プロピ ニルォキシ） フエ二ル} プロパンアミド 50 Omgと口一ソン試薬 627mgと を反応させることにより、 N— （インダン— 5—ィルメチル） —3— {3—メト キシ— 4— (2—プロピニルォキシ） フエ二ル} プロパンチオアミド 35 Omg を得た。
Ή-NMR (CDC13, TMS) デルタ (ppm)： 7.16 (1H， d, J = 7.7 Hz), 6.86-7.10 (4H, m)， 6.75 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 8.2 Hz, 1.9 Hz), 4.72 (2H, d, J = 2.4 Hz), 4.65 (2H, d， J=4.8 Hz), 3.81 (3H, s), 3.08 (2H， t, J = 7.4 Hz), 2.84-2.95 (6H, m), 2.47 (1H, t， Hz), 2.01-2.11 (2H, m) 製造例 24 〔化合物 （I一 24) の製造例〕
インダン— 5—力ルポアルデヒド 73 lmgと 3— { 3—メトキシー 4一 (2 一プロピニルォキシ） フエ二ル} プロピオン酸 0. 7 gとを製造例 9と同様の方 法で反応させることにより、 N— { 1— （インダン一 5—ィル） 一1ーシァノメ チル } —3— { 3—メトキシー 4一 （2—プロピニルォキシ） フエ二ル} プロパ ンアミド 25 Omgを得た。
lH—腿 (CDC13, TMS) デルタ (ppm)： 7.20-7.25 (2H, m), 7.05-7.10 (1H, m), 6.94 (1H， d, J = 7.9 Hz), 6.68-6.74 (2H， m), 6.01 (1H, d， J = 8.2 Hz), 5.74 (1H， d, J = 7.4 Hz), 4.72 (2H， d, J = 2.4 Hz), 3.82 (3H, s), 2.85-2.98 (6H, m), 2.45-2.60 (3H, m), 2.03-2.14 (2H, m) 製造例 25 〔化合物 （I一 25) の製造例〕
1, 2, 3， 4—テトラヒドロナフタレン 58 gから製造例 22と同様の方法 で 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ィルォキソ酢酸ェチルの粗生 成物 55 gを得た。
[H-NMR (CDC13, TMS) デルタ (ppm)： 7.69-7.72 (2H, m), 7.17 (IH, d, J=7.8Hz), 4.44 (2H, q, J=7.2 Hz), 2.75-2.83 (4H, ra), 1.17-1.85 (4H, m), 1.42 (3H, t, J=7.2 Hz)
5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン— 2—ィルォキソ酢酸ェチルエステ ルの粗生成物 30 gから 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ィルェ タン一 1, 2—ジオール 17 gを得た。
Ή-NMR (CDC13, TMS) デルタ (ppm)： 7.01-7.04 (3H, m), 4.76 (IH, dd, J=8.1 Hz, 3.7), 3.63-3.77 (2H, m), 2.75-2.76 (4H， m), 2.4 (IH, br.s), 2.0 (IH, br.s), 1.17-1.18 (4H, m)
5, 6, 7 , 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ィルェタン一 1 , 2—ジォ一 ル 16 gから 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2—力ルポアルデヒド 13 gを得た。
Ή-NMR (CDCI3, TMS) デル夕 (ppm)： 9.92 (IH, s)， 7.57-7.59 (2H, m), 7.20 (IH, d, J=7.5 Hz), 2.82-2.85 (4H, m)， 1.81-1.84 (4H, m)
5, 6, 7, 8ーテトラヒドロナフタレン一 2—力ルポアルデヒド 2. 6 gか ら 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2—力ルポアルデヒドォキシム 1. 5 を得た。
Ή-NMR (CDCI3, TMS) デルタ (ppm)： 8.08 (IH, s), 7.33 (IH, s), 7.26-7.31 (2H, m), 7.07 (IH, d, J=7.6 Hz), 2.75-2.79 (4H, m), 1.78-1.82 (4H, m)
5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—力ルポアルデヒドォキシム 2. 6 gから 5, 6， 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン一 2—ィルーメチルァミン塩 酸塩 1. 5 gを得た。
Ή-NMR (CD3 S0CD3 , TMS) デル夕 (ppm)： 8.43 (3H, br.s), 7.17-7.19 (2H, m),
7.06-7.07 (1H, m)， 3.89 (12H, d, J-5.1 Hz), 2.70 (4H, s), 1.72-1.73 (4H， m) 3— { 3—メトキシー 4一 （2—プロピニルォキシ） フエ二ル} プロピオン酸 塩化物 0. 3 0 gと （5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ィル） メ チルァミン塩酸塩 0. 23 g及びトリェチルァミン 0. 42m lを反応させるこ とにより、 N— {(5， 6, 7， 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ィル） メチル } — 3— { 3—メトキシー 4 _ (2—プロピニルォキシ） フエ二ル} プロパンアミ ド 0. 4 1 gを得た。
Ή-NMR (CDC13, TMS) デルタ (ppm)： 6.89-7.02 (4H, m), 6.71— 6.76 (2H， m)， 5.52 (1H, br.s), 4.73 (2H, d， J = 2.5 Hz), 4.33 (2H, d, J = 5.4 Hz), 3.83 (3H, s), 2.92 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.49-2.72 (4H, m), 2.45-2.49 (3H, m), 1.76 -1.79 (4H, m) 製造例 2 6 〔化合物 （I一 26) の製造例〕
N— （5， 6， 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ィルメチル） _ 3 _ { 3 ーメトキシー 4一 (2—プロピニルォキシ) フエ二ル} プロパンアミド 6 3 7m g、 口一ソン試薬 76 9mg及びテトラヒドロフラン 1 Om 1を混合し、 6 5°C で 3時間攪拌した。 その後、 反応混合物を冷却し、 減圧下濃縮した。 残渣に水を 加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 5 %塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、 N— （5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ィルメチル） 一 3— { 3—メトキシ —4一 （2—プロピニルォキシ） フエ二ル} プロパンチオアミド 3 94m gを得 た。
Ή-NMR (CDC13， TMS) デルタ (ppm)： 6.91-7.03 (3H, m), 6.85 (2H, d， J = 7.5 Hz), 6.76 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 8.1 Hz, 2.0 Hz), 4.72 (2H, d, J = 2.2 Hz), 4.62 (2H, d, J = 4.6 Hz), 3.82 (3H, s), 3.08 (2H, t， J = 7.3 Hz), 2.91 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.69-2.77 (4H, m), 2.48 (1H, t, J = 2.4 Hz), 1.75-1.81 (4H, m) 製造例 2 7 〔化合物 （1ー 2 7) の製造例〕
5, 6, 7, 8ーテトラヒドロナフタレン一 2一力ルポアルデヒド 0. 6 5 g と 3— { 3—メトキシ— 4一 （2—プロピニルォキシ） フエ二ル} プロピオン酸 塩化物 5 0 gとを製造例 9と同様の方法で反応させることにより、 N— { 1 ― (5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ィル） 一 1—シァノメチル } - 3 - { 3—メトキシー 4一 (2—プロピニルォキシ） フエ二ル} プロパンアミ ド 0. 2 7 gを得た。
Ή-NMR (CDC13， TMS) デルタ (ppm)： 7.07-7.09 (2H, m)， 7.02 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 2.2 Hz), 6.95 (1H, d， J = 7.8 Hz), 6.70-6.72 (2H, m), 5.89 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.76 (1H, br. d, J = 8.2 Hz), 4.73 (2H, d, J = 2.4 Hz), 3.83 (3H, s), 2.94 (2H, t， J = 7.5 Hz), 2.50-2.80 (4H, m), 2.49-2.58 (2H, m), 2.48 (1H, t， J = 2.5 Hz), 1.77-1.80 (4H, m) 製造例 2 8 〔化合物 （I一 2 8) の製造例〕
水素化アルミニウムリチウム 7. 5 8 g及びテトラヒドロフラン 1 0 Om 1を 混合して、 2—ナフトニトリル 1 5. 3 gのテトラヒドロフラン溶液を少しずつ 滴下し、 室温で 3時間攪拌した。 その後、 反応混合物を 0〜5°Cに冷却し、 苛性 ソ一ダ水を少しずつ滴下した。 滴下後、 濾過し、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣に 酢酸ェチルと水とを加え分液した。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下濃縮した。 残渣をへキサンで洗 浄することにより、 2— (アミノメチル） ナフタレン 1 2. 5 gを得た。
Ή-NMR (CDC13, TMS) デルタ (ppm)： 7.80-7.83 (3H, m), 7.74 (1H, s), 7.41-7.49 (3H， m)， 4.03 (2H, s), 1.62 (2H, br. s) 3— { 3—メトキシー 4 _ (2—プロピニルォキシ） フエ二ル} プロピオン酸 塩化物 0. 3 0 gと 2— （アミノメチル） ナフタレン 0. 1 9 gとトリエチルァ ミン 0. 5m 1とを反応させることにより、 N— { (ナフ夕レン一 2—ィル) メチ ル} 一 3— { 3—メトキシ— 4一 （2—プロピニルォキシ） フエ二ル} プロパン アミド 0. 2 5 gを得た。
Ή-NMR (CDC13， TMS) デル夕 (ppm)： 7.76-7.82 (3H, m), 7.60 (1H, s), 7.44 -7.49 (2H, m), 7.26-7.29 (1H， m), 6.89-6.90 (1H, m), 6.71-6.95 (2H, m)， 5.74 (1H, br.s), 4.69 (2H， d， J = 2.2 Hz), 4.55 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.78 (3H, s)， 2.96 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.46-2.54 (3H, m) 製造例 29 〔化合物 （I一 29) の製造例〕
N- { (ナフタレン一 2—ィル） メチル } 一 3— {3—メトキシ— 4一 （2—プ ロビニルォキシ） フエ二ル} プロパンアミド 0. 61 gとローソン試薬 745m gとを製造例 26と同様の方法で反応させることにより、 N— {(ナフタレン一 2 一ィル） メチル } -3- {3—メトキシー 4一 （2—プロピニルォキシ） フエ二 ル} プロパンチォアミド 0. 38 gを得た。
Ή-NMR (CDC13， TMS) デルタ (ppm)： 8.7— 8.9 (3H, m), 7.60 (1H, s), 7.4- 7.6 (2H, m), 7.20 (1H， dd, J = 8.5 Hz, 1.7 Hz), 7.15 (1H, br), 6.88 (1H, d， J = 8.0 Hz), 6.77 (1H, d， J = 1.9 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 8.2 Hz, 1.8 Hz), 4.88 (2H， d, J = 5.1 Hz), 4.67 (2H, d, J = 2.4 Hz), 3.80 (3H, s)， 3.10 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.96 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.44 (1H, t, J = 2.4 Hz) 次に、 化合物（II) について説明する。本発明組成物において、 フォセチル（一 般名） とは、 ェチル、イドロジェンホスホネート （ethyl hydrogen phosphonate) を意味する。 フォセチルはそのアルミニウム塩等のその塩としても用いることが できる。フォセチル及びそのアルミニウム塩は The Pesticide Manual, Thirteenth Edition (edited by Clive Toml in, published by The British Crop Protection Council and The Royal Society of Chemistry, 2003) 500頁に記載されて いる。 本発明組成物は、 例えばブドウのベと病 （Plasmopara viticola), キユウリのべ と病 (Pseudoperonospora cubensis)> トマトの疫病 (Phytophthora infestans)¾ ェンドウのベと病 (Peronosporapisi)、ソラマメのべと病 (Peronospora viciae)、 ¾ Phytophthora nicotianae var. nicotianae 、 ジャガイモの疫； Γ丙 (Phytophthora infestans) イチゴの疫病 (Phytophthora nicotianae var. parasistica)、 夕ノ^コの疫病 (Phytophthora nicotianae var. nicotianae) A ラの疫病 (Phytophthora megasperma) , ピシゥム菌 (Pythiumsp.) による藻菌（卵 菌） 類病害防除において優れた殺菌効力を示すものである。 本発明組成物において、 化合物 （I ) と化合物 （I I ) との混合割合は特に限 定されないが、 化合物 （I ) 1重量部に対して、 化合物 （I I ) は、 通常 0 . 1 〜1 0 0重量部、 好ましくは 0 . 5〜5 0重量部の範囲内である。 即ち、 本発明 組成物において、 化合物 （I ) と化合物 （I I ) との混合割合は、 通常 1 0 ： 1 〜1 ： 1 0 0、 好ましくは 2 ： 1〜1 ： 5 0である。 本発明組成物は、 化合物 （I ) と化合物 （I I) と混合物そのものでもよいが、 通常、さらに固体担体、液体担体又は Z及びガス状担体、必要により界面活性剤、 固着剤、 分散剤、 安定剤等を含有して、 水和剤、 懸濁剤、 粒剤、 ドライフロアブ ル剤、 乳剤、 水性液剤、 油剤、 燻煙剤、 エアゾール剤、 マイクロカプセル剤等に 製剤化されたものである。
また、 本発明組成物は、 製剤化された化合物 （I ) と製剤化された化合物 （I I ) とを混合することで調製できる。 また、 化合物 （I ) と化合物 （I I ) とは 施用時に混用することもできる。
これらの製剤中には、 有効成分化合物が合計量で通常 0 . 1〜9 9重量％、 好 ましくは、 0 . 2〜9 0重量 %含有される。 固体担体としては、 例えば粘土類 （カオリンクレー、 珪藻土、 合成含水酸化珪 素、 ァ夕パルジャイトクレー、 ベントナイト、 酸性白土等）、 タルク類、 その他の 無機鉱物 （セリサイト、 石英粉末、 硫黄粉末、 活性炭、 炭酸カルシウム、 水和シ リカ等)、 化学肥料 （硫安、 燐安、 硝安、 尿素、 塩安等） などの微粉末又は粒状物 が挙げられ、 液体担体としては、 例えば水、 アルコ一ル類 （メタノール、 ェタノ ール等）、 ケトン類 （アセトン、 メチルェチルケトン、 シクロへキサノン等）、 芳 香族炭化水素類 (ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ェチルベンゼン、 メチルナフ 夕レン等)、 脂肪族炭化水素類 （へキサン、 ケロシン等)、 エステル類 （酢酸ェチ ル、 酢酸ブチル等)、 二トリル類 （ァセトニトリル、 イソプチロニトリル等)、 ェ —テル類（ジォキサン、 ジイソプロピルエーテル等）、 酸アミド類 （ジメチルホル ムアミド、 ジメチルァセ卜アミド等）、 八ロゲン化炭化水素類 (ジクロロェタン、 トリクロロエチレン、 四塩化炭素等） などが挙げられ、 ガス状担体としてはブ夕 ンガス、 炭酸ガス、 フルォロカ一ボンガスなどが挙げられる。 界面活性剤として は、 アルキル硫酸エステル類、 アルキルスルホン酸塩、 アルキルァリ一ルスルホ ン酸塩、 アルキルァリールエーテル類及びそのポリオキシエチレン化物、 ポリエ チレングリコ一ルェ一テル類、 多価アルコールエステル類、 糖アルコール誘導体 などが挙げられる。 固着剤や分散剤としては、 カゼイン、 ゼラチン、 多糖類 （澱 粉、 アラビアガム、 セルロース誘導体、 アルギン酸等)、 リグニン誘導体、 ベント ナイト、 糖類、 合成水溶性高分子 （ポリピニルアルコール、 ポリビニルピロリド ン、 ポリアクリル酸類等） などが挙げられ、 安定剤としては、 PAP (酸性燐酸 イソプロピル）、 BHT(2、 6ージー t e r t一プチルー 4—メチルフエノール）、 BHA (2 - t e r t—プチル _4—メトキシフエノールと 3— t e r tーブチ ルー 4ーメトキシフエノールとの混合物）、植物油、 鉱物油、 脂肪酸又はそのエス テルなどが挙げられる。 本発明組成物の製剤は、 そのままで又は水で希釈して、 植物又は植物が生育す る土壌に施用される。 該製剤を土壌に施用する場合には、 例えば、 該製剤又はそ の水希釈液を土壌表面に散布する、該製剤又はその水希釈液と土壌とを混和する。 本発明組成物を植物又は植物が生育する土壌に施用することにより用いる場合、 その施用量は、有効成分化合物の種類、混合比、気象条件、製剤形態、施用時期、 施用方法、 施用場所、 防除対象病害の種類、 防除対象植物である作物の種類等に よって変化させ得るが、 10 Om2あだり有効成分化合物の合計量で、 通常 0. 0 01〜1000 g、 好ましくは 0. l〜100 gである。
乳剤、 水和剤、 懸濁剤等は通常有効成分濃度が 0. 0001〜1重量％、 好ま しくは 0. 001〜0. 5重量％となるように水で希釈して施用し、 粒剤、 粉剤 等は通常そのまま施用する。
また、 本発明組成物の製剤は、 種子処理、 ULV等の処理方法で用いることも できる。 種子処理の方法としては、 例えば、 本発明組成物による種子粉衣処理、 本発明組成物への種子浸漬処理及び本発明組成物の種子吹き付け処理が挙げられ る。 その施用量は、 種子 l kgあたり、 有効成分化合物の合計量で、 通常 0. 0 01〜50 g、 好ましくは 0. 01〜： L O gである。 本発明組成物は、 他の殺菌剤、 殺虫剤、 殺ダニ剤、 殺線虫剤、 除草剤、 肥料、 土壌改良剤等と共に用いることもできる。 以下、 製剤例及び試験例等にて本発明をさらに詳細に説明するが、 本発明は以 下の例のみに限定されるものではない。 部は重量部を表す。
まず、 製剤例を示す。 製剤例 1 '
化合物 （1— 1) 〜 （1— 29) のいずれかの化合物 （I) 1部；フォセチル 5部；合成含水酸化珪素 1部； リグニンスルホン酸カルシウム 2部；ベントナイ ト 30部及びカオリンクレー 61部をよく粉砕混合し、 水を加えてよく練り合わ せた後、 造粒乾燥することにより粒剤を得る。 製剤例 2
化合物 （1— 1) 〜 （1—29) のいずれかの化合物 （I) 5部；フォセチル 5部；合成含水酸化珪素 1部； リグニンスルホン酸カルシウム 2部；ベントナイ ト 30部及びカオリンクレー 57部をよく粉碎混合し、 水を加えてよく練り合わ せた後、 造粒乾燥することにより粒剤を得る。 製剤例 3
化合物 （1— 1) 〜 （1—29) のいずれかの化合物 （I) 0. 5部；フォセ チル 2. 5部；カオリンクレー 86部及びタルク 11部をよく粉碎混合すること により粉剤を得る。 製剤例 4
化合物 （1 _ 1) 〜 （I一 29) のいずれかの化合物 （I) 5部；フォセチル 25部；ポリオキシエチレンソルビタンモノォレエ一ト 3部；カルボキシメチル セルロース 3部及び水 64部を混合し、 粒度が 5ミクロン以下になるまで湿式粉 碎することにより懸濁剤を得る。 製剤例 5
化合物 （1— 1) 〜 （I一 29) のいずれかの化合物 （ I ) 10部；フォセチ ル 50部； リグニンスルホン酸カルシウム 3部；ラウリル硫酸ナトリウム 2部及 び合成含水酸化珪素 35部をよく粉砕混合することにより水和剤を得る。 次に、 本発明組成物が植物病害の防除に優れた効果を有することを試験例で示 す。 尚、 一般に、 与えられた 2種類の有効成分化合物を混合して処理した際に期 待される防除効果は、 下記式で示される Co 1 byの計算式により求められる。
Figure imgf000040_0001
X :有効成分化合物 Aを m p p mで処理した時の防除価 (%)
Y :有効成分化合物 Bを n p p mで処理した時の防除価 (%)
E :有効成分化合物 Aを m p p mで有効成分化合物 Bを n p p mで処理した時 に期待される防除価 (%) (以下、 防除価期待値と記す。）
そして、 一般に、 実際に 2種の有効成分化合物を混合して処理した防除価 (%) が防除価期待値 （％) より小さくなければ混合効果があると言える。 試験例 1
プラスチックポットに砂壌土を詰め、 これにブドウ （品種：ベリ一 A) を播種 した後、 当該植物を温室内で 4 0日間育成した。 本葉が 3枚展開したブドウの幼 苗に、 製剤例 5に準じて水和剤にした供試薬剤を水で所定濃度に希釈し、 葉面に 充分付着するように茎葉散布した。 次いで、 ブドウべと病菌の遊走子嚢懸濁液を 当該ブドウの幼苗の茎葉部に噴霧接種した。 接種後、 当該ブドウの幼苗を 2 3 °C 多湿下に一夜放置し、 さらに温室内で 7日間育成した。 このようにして得られた ブドウの幼苗の茎葉部におけるブドウべと病の罹患面積 (%) を調査し、 当該調 査結果から下記式を用いて、 実際の防除価 (%) を求めた。 無処理植物の罹患面積 ( ) 一処理植物の罹患面積 (%) 防除価 (%) = X 1 0 0 無処理植物の罹患面積 (%) その結果を表 2及び 3に示す。 表 2
供試化合物 有効成分処理濃度 実際の防除価 (» 防除価期待値 tt)
(ppm)
(1-1) +フォセチル 50+250 100 100
(I-2Hフォセチル 50+250 100 100
(ト3) +フォセチル 50+250 100 100
(1-4) +フォセチル 50+250 100 100
(1-5) +フォセチル 50+250 100 100
(1-6) +フォセチル 50+250 100 100
(1-7) +フォセチル 50+250 100 100
(1-8) +フォセチル 50+250 100 100
(I - 9) +フォセチル 50+250 100 100
(1-10)+フ才セチル 50+250 100 100
(I - 11)+フォセチル 50+250 100 100
(1-12) +フ才セチル 50+250 100 100
(1-13) +フォセチル 50+250 100 100
(1-14)+フォセチル 50+250 100 100
(1-15) +フォセチル 50+250 100 100
(1-16) +フォセチル 50+250 100 100
(1-17 フ才セチル 50+250 100 100
(1-18) +フォセチル 50+250 100 100
(1-19 フ才セチル 50+250 100 100
(1—20) +フォセチル 50+250 100 100
(1-21) +フ才セチル 50+250 100 100
(ト 22)+フ才セチル 50+250 100 100
(I - 23) +フォセチル 50+250 100 100
(1-24) +フォセチル 50+250 100 100
(1-25) +フ才セチル 50+250 100 100
(1-26) +フォセチル 50+250 100 100
(I- 27) +フ才セチル 50+250 100 100
(I - 28) +フォセチル 50+250 100 100
(1-29) +フ才セチル 50+250 100 100 表 3
供試化合物 有効成分処理濃度 実際の防除価 tt) 防除価期待値 (%)
(ppm)
(1-1) 50 100 ― -
(1-2) 50 100 ―
(1-3) 50 100 ―
(1-4) 50 100 ―
(1-5) 50 100 ―
(1-6) 50 100 ―
(1-7) 50 100 ―
(1-8) 50 100 ―
(1-9) 50 100 ―
(1-10) 50 100 ―
(Ι-Π) 50 100 ―
(1-12) 50 100 ―
(1-13) 50 100 ―
(1-14) 50 100 ―
(1-15) 50 100 ―
(1-16) 50 100 一
(1-17) 50 100 ―
(1-18) 50 100 ―
(1-19) 50 100 ―
(1-20) 50 100 ―
(1-21) 50 100 ―
(1-22) 50 100 ―
(1-23) 50 100 ―
(1-24) 50 100 ―
(1-25) 50 100 ―
(1-26) 50 100 ―
(1-27) 50 100 ―
(1-28) 50 100 一
(1-29) 50 100 ―
フ才セチル 250 100 ― 産業上の利用可能性
本発明組成物は、 植物病害の防除に優れた効果を有し、 特にべと病、 疫病等の 藻菌 （卵菌） 類による植物病害の防除に優れた効果を示す。

Claims

請求の範囲 式 （1)
Figure imgf000044_0001
[式中、 Xは酸素原子又は硫黄原子を表し、
R1は水素原子、ハロゲン原子、 C 1一 C4アルキル基、 C I— C4ハロアルキル 基、 C 2— C 4アルケニル基、 C 2—C 4アルキニル基、 C 1一 C4アルコキシ 基、 C 1—C4ハロアルコキシ基又はシァノ基を表し、
R2は水素原子、 ハロゲン原子、 C 1—C4アルキル基、 C I— C4ハロアルキル 基、 C 2— C 4アルケニル基若しくは C 2— C 4アルキニル基を表すか、 又は R1と R2とが一緒になつて C 3— C 5ポリメチレン基若しくは 1， 3—ブタ ジェン— 1, 4—ジィル基を表し、
R3は水素原子、 C 1一 C 3アルキル基又はシァノ基を表し、
R ¾C 1—C 3アルキル基を表し、
R 5は C 1— C 4アルキル基、 C 3— C 4アルケニル基又は C 3— C 4アルキニル 基を表す。]
で示されるアミド化合物と、 ( I I ) フォセチルとを有効成分として含有する殺菌 組成物。 2. 式（1)で示されるアミド化合物とフォセチルとの混合割合が、式（1) で示されるアミド化合物 1重量部に対して、 フォセチルが 0. 1〜100重量部 である請求項 1記載の殺菌組成物。
3. 式 （1) において、
Xが酸素原子又は硫黄原子であり、
R1がハロゲン原子又は C 1—C 2アルキル基であり、
R 2が水素原子、 ハ口ゲン原子若しくは C 1一 C2ァルキル基であるか、 又は R1と R2とが一緒になつて C 3— C4ポリメチレン基若しくは 1, 3—ブタ ジェン— 1， 4一ジィル基であり、
R 3が水素原子であり、
R4が C 1—C 2アルキル基であり、
R 5が C 3アルキニル基である
請求項 1又は請求項 2記載の殺菌組成物。
4. 式 （1) において、
Xが酸素原子であり、
R 1が水素原子、 ハロゲン原子又は C 1— C 2アルキル基であり、
R 2が水素原子若しくはハロゲン原子であるか、
又は R1と R2とが一緒になつて C 3— C4ポリメチレン基若しくは 1, 3—ブタ ジェンー1， 4一ジィル基であり、
R 3がシァノ基であり、
1 4がじ 1—C 2アルキル基であり、
R5が C 1一 C 2アルキル基、 C 3アルケニル基又は C 3アルキニル基である 請求項 1又は請求項 2記載の殺菌組成物。
5. 式 (1) で示されるアミド化合物が、 N— (4一クロ口ベンジル) ―
3- { 3—メトキシー 4一 (2—プロピニルォキシ) フエ二ル} プロパンアミド である請求項 1又は請求項 2記載の殺菌組成物。
6. 式 （1) で示されるアミド化合物が、 N— { 1一 （4一クロ口フエ二 ル） 一 1一シァノメチル } — 3— { 3—メトキシー 4一 （2—プロピニルォキシ） フエ二ル} プロパンアミドである請求項 1又は請求項 2記載の殺菌組成物。
Figure imgf000045_0001
[式中、 Xは酸素原子又は硫黄原子を表し、 R1は水素原子、ハロゲン原子、 C 1一 C4アルキル基、 C 1一 C4ハロアルキル 基、 C 2— C 4アルケニル基、 C 2— C 4アルキニル基、 C 1一 C 4アルコキシ 基、 C 1—C 4ハロアルコキシ基又はシァノ基を表し、
R2は水素原子、ハロゲン原子、 C 1一 C4アルキル基、 C I— C4ハロアルキル 基、 C 2—C 4アルケニル基若しくは C 2— C 4アルキニル基を表すか、 又は R1と R2とが一緒になつて C 3— C 5ポリメチレン基若しくは 1， 3—ブタ ジェン一 1， 4一ジィル基を表し、
R3は水素原子、 C 1—C 3アルキル基又はシァノ基を表し、
R4は C 1一 C 3アルキル基を表し、
R 5は C 1 _ C 4アルキル基、 C 3 -C4アルケニル基又は C 3— C4アルキニル 基を表す。]
で示されるアミド化合物と、 （I I ) フォセチルの有効量を、 植物又は植物が生育 する土壌に施用する植物病害の防除方法。 8. 式（1)で示されるアミド化合物とフォセチルとの混合割合が、式（1) で示されるアミド化合物 1重量部に対して、 フォセチルが 0. 1〜50重量部で ある請求項 7記載の植物病害の防除方法。
9. 式 （1) において、
Xが酸素原子又は硫黄原子であり、
R1がハロゲン原子又は C 1一 C 2アルキル基であり、
R2が水素原子、 ハロゲン原子若しくは C 1—C 2アルキル基であるか、 又は R1と R2とが一緒になつて C 3— C 4ポリメチレン基若しくは 1, 3—ブ夕 ジェン一 1， 4 _ジィル基であり、
R 3が水素原子であり、
R-4が C 1一 C 2アルキル基であり、
R 5が C 3アルキニル基である
請求項 7又は請求項 8記載の植物病害の防除方法。 10. 式 （1) において、
Xが酸素原子であり、
R1が水素原子、 ハロゲン原子又は C 1一 C 2アルキル基であり、 R 2が水素原子若しくはハロゲン原子であるか、
又は R1と R2とが一緒になつて C 3— C 4ポリメチレン基若しくは 1, 3—ブ夕 ジェン— 1, 4ージィル基であり、
R 3がシァノ基であり、
R4が C 1—C 2アルキル基であり、
5が〇 1一 C 2アルキル基、 C 3アルケニル基又は C 3アルキニル基である 請求項 7又は請求項 8記載の植物病害の防除方法。
11. 式 （1) で示されるアミド化合物が、 N— (4—クロ口ベンジル） - 3 - { 3—メ卜キシ一 4一 (2—プロピニルォキシ) フエ二ル} プロパンアミ ドである請求項 7又は請求項 8記載の植物病害の防除方法。
12. 式 （1) で示されるアミド化合物が、 N— { 1 - (4—クロ口フエ ニル) - 1—シァノメチル } - 3 - { 3—メトキシー 4 _ (2—プロピニルォキ シ） フエ二ル} プロパンアミドである請求項 7又は請求項 8記載の植物病害の防 除方法。
13. 請求項 1から請求項 6いずれか 1項記載の組成物の有効量を、 植物 又は植物が生育する土壌に施用する植物病害の防除方法。
14. 植物病害防除のための請求項 1から請求項 6いずれか 1項記載の組 成物の使用。
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