WO2005110394A1 - 糖尿病治療薬 - Google Patents

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Mihoko Tsuji
Akira Mitsui
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Ajinomoto Co., Inc.
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Definitions

  • the present invention relates to an agent for restoring insulin secretion ability, and more particularly to an agent for restoring insulin secretion function containing a specific amino acid or a salt thereof as an active ingredient. Further, the present invention relates to a functional food containing an insulin secretion function restoring agent and a composition for treating diabetes containing a specific amino acid or a salt thereof and a diabetes drug.
  • Non-insulin-dependent diabetes mellitus is a disease that secretes insulin but does not control blood sugar adequately, and its drug treatment has not been sufficiently improved by diet or exercise therapy. It is positioned as a treatment for The causes are thought to be a decrease in insulin secretion due to a decrease in insulin secretion function and a decrease in glucose uptake due to a decrease in insulin sensitivity (increased resistance). So far, preparations using insulin, an endogenous hormone that controls hypoglycemic action, and oral hypoglycemic agents that have actions such as promoting insulin secretion and improving peripheral insulin resistance have been developed. The method of strictly controlling blood glucose by using antihypertensive drugs has become the mainstream of drug treatment for type II diabetes. However, the above treatments are!
  • ITT impaired glucose tolerance
  • Non-Patent Document 1 It is defined as mild diabetes having a fasting blood glucose of 140 mg / dl or more and less than 200 mg / dl and a fasting blood glucose of 110 mg / dl or more and less than 126 mg / dl.
  • this borderline diabetes it is known to have a decrease in insulin secretion function or insulin resistance in the knee.
  • Treatment with oral hypoglycemic agents or insulin preparations there is no known treatment using a drug capable of restoring insulin secretion function 2).
  • cystic ovary syndrome (PCOS), acute spleenitis, chronic spleenitis or hemocrosis, Ca antagonists, antihypertensive diuretics (eg, thiazide agents), b receptor blockers (eg, carvedilol) Steroids (eg, darcocorticoids), immunosuppressants (eg, Tac-mouth limus, rapamycin, cyclosporin A, etc.), a receptor stimulants (eg, clodin)
  • PCOS cystic ovary syndrome
  • Ca antagonists eg, antihypertensive diuretics (eg, thiazide agents), b receptor blockers (eg, carvedilol) Steroids (eg, darcocorticoids), immunosuppressants (eg, Tac-mouth limus, rapamycin, cyclosporin A, etc.), a receptor stimulants (eg, clodin)
  • Patent Literature 1 states that L-leucine and L-arginine have an intrinsic insulin secretion promoting action
  • Patent Literature 2 discloses that L-lysine hydrochloride, L bite-isine, glycine, L-cystine hydrochloride, and L-glutamic acid have an
  • Non-Patent Document 3 describes that administration of the composition to a diabetic model rat suppresses an increase in blood glucose level, and has a function of increasing the secretion of aspartic acid S-insulin. Te ru.
  • no specific amino acid has been reported to cause insulin and insulin deficiency caused by administration of certain drugs, such as diabetes and other diseases.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Application Laid-Open No. Sho 60-255722
  • Patent Document 2 WO 02Z49636
  • Non-Patent Document 1 Japan Diabetes Society, Diabetes Treatment Guide Bunkodo (1999)
  • Non-patent document 2 Nihon clinical company New diabetes mellitus 1 Nihon clinical company (2002)
  • Non-Patent Document 3 Metabolizm, Vol. 49, 99-96, (2000)
  • Non-Patent Document 4 H.A.A.M.A., Vol.199, 519, (1967)
  • Non-Patent Document 5 Diabetes Res Clin Pract., Vol. 51, 97, (2001)
  • An object of the present invention is to provide an agent for restoring insulin secretory function.
  • Another object of the present invention is to provide type II diabetes, borderline diabetes, other diseases, and drug administration. It is an object of the present invention to provide an oral therapeutic agent or a functional food useful for the treatment, amelioration, and prevention of insulin secretion deficiency due to side effects caused by insulin.
  • the present inventors have conducted intensive studies in order to solve such problems, and as a result, have found that the amino acids asparaginic acid, cystine, serine, asparagine, isoleucine, histidine, hydroxypropyl, glutamic acid, and phosphine are excellent.
  • the present inventors have found that there is an effect of restoring the insulin secretion function, and have completed the present invention.
  • the present invention provides an agent for restoring insulin secretion function containing at least one selected from the group consisting of aspartic acid, cystine, serine, asparagine, isoleucine, histidine, hydroxyproline, glutamic acid, norin, and a salt thereof as an active ingredient. It is. Further, the present invention provides, as an active ingredient, at least one selected from the group consisting of aspartic acid, cystine, serine, asparagine, isoleucine, histidine, hydroxyproline, glutamic acid, parin and salts thereof, and a second diabetic drug. It is a drug for treating diabetes.
  • the present invention is also a kit for treating diabetes, comprising a composition containing L-aspartic acid or a salt thereof as an active ingredient, and a drug for treating diabetes containing an insulin secretagogue.
  • the present invention is also a functional food containing an agent for restoring an insulin secretory function.
  • the agent for restoring insulin secretion function of the present invention can be used for ameliorating insulin secretion dysfunction associated with type II diabetes, borderline diabetes, other diseases, and drug administration. It can be used as a functional food having a function of improving or improving.
  • the amelioration of insulin secretion deficiency is to restore the deficiency of the insulin secretion function in insulin secreting cells such as ⁇ cells of the spleen, and includes treatment and prevention.
  • Insulin deficiency associated with other diseases includes the aforementioned cystic ovary syndrome (PCOS), acute spleenitis, chronic spleenitis and insulin deficiency in hemocosis.
  • PCOS cystic ovary syndrome
  • Insulin secretion deficiencies associated with drug administration include the above-mentioned Ca antagonists, antihypertensive diuretics (eg, thiazide agents), b-receptor blockers (eg, carvedilol), steroids (eg, darcocorticoids), immunosuppression Agents (eg, Takuguchi limus, rapamycin, cyclosporin A, etc.), a receptor stimulants (eg, clodin) Insulin secretion deficiency, which is a side effect upon administration of the drug.
  • antihypertensive diuretics eg, thiazide agents
  • b-receptor blockers eg, carvedilol
  • steroids eg, darcocorticoids
  • immunosuppression Agents eg, Takuguchi limus, rapamycin, cyclosporin A, etc.
  • a receptor stimulants eg, clodin
  • aspartic acid, cystine, serine, asparagine, isoleucine, histidine, hydroxyproline, glutamic acid, norin or a salt thereof are used for type II diabetes, borderline diabetes, and other types of diabetes.
  • each of these may be used alone or in combination, but preferably aspartic acid, cystine, serine, and asparagine are particularly preferred, and aspartic acid is particularly preferred.
  • Aspartic acid, cystine, serine, asparagine, isoleucine, histidine, hydroxyproline, glutamic acid, and norin used in the present invention are known as amino acids, and are L-form, D-form, racemic form, and L-form and D-form. It may be a mixture of isomers, but is preferably an L-isomer. These can be used as they are, and hydrates, solvates, and various salts can be used. In addition, a precursor which is decomposed in vivo into these amino acids may be used.
  • any one of aspartic acid, cystine, serine, asparagine, isoleucine, histidine, hydroxyproline, glutamic acid and norin may be used.
  • Oral, intravenous, or dermal administration when used in combination to improve type II diabetes, borderline diabetes (glucose intolerance), other diseases, or insulin secretion deficiency associated with drug administration can do.
  • the dose varies depending on the condition, age and administration method of the patient to be administered. Usually, the dose is 20 mg to 50 gZ days, preferably 0.1 to 20 gZ days.
  • isoleucine and norin which are essential amino acids
  • isoleucine and norin which are essential amino acids
  • the amount is 15-40 g / day.
  • the insulin secretion function-restoring agent of the present invention or a functional food containing the same can be formulated into a preparation by a conventional method.
  • Pharmaceutical forms include injections, tablets, granules, fine granules, powders, capsules, creams, suppositories, etc.
  • Examples of pharmaceutical carriers include lactose, glucose, D-man- Tall, starch, crystalline cellulose, calcium carbonate, kaolin, starch, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, ethanol, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose Loose calcium salt, magnesium stearate, talc, acetyl cellulose, sucrose, titanium oxide, benzoic acid, noraoxybenzoate, sodium dehydroacetate, arabia gum, tragacanth, methylcellulose, egg yolk, surfactant, sucrose, simple syrup, queen Acid, distilled water, ethanol, glycerin, propy
  • the content of the active ingredient (the above-mentioned amino acid) in the preparation of the present invention greatly varies depending on the form of the preparation, and is not particularly limited, but is usually from 0.01 to the total amount of the composition. L00% by weight, preferably 1: L00% by weight. In particular, in the case of an agent for restoring insulin secretory function, it is preferable that the active ingredient is contained at 50% by weight or more.
  • the present invention ! / ⁇ ⁇ , aspartic acid, cystine, serine, asparagine, iso-oraline, histidine, hydroxyproline, glutamic acid, norin or salts thereof are used for the above treatment, improvement and prevention.
  • a second diabetic ie, another diabetic, especially an insulin secreting drug. It is particularly useful for patients with severe type II diabetes because it can show a high blood glucose lowering effect without administering insulin.
  • diabetic drugs used in combination with aspartic acid, cystine, serine, asparagine, isoleucine, histidine, hydroxyproline, glutamic acid, norin or salts thereof include acarbose and voglibose Insulin sensitizers such as dalcosidase inhibitors, pioglitazone, rosiglitazone, etc .; And fast acting insulin secretagogues and biguanides such as methonolemin and buformin.
  • the dose and usage can be determined appropriately according to the dose and usage of the amino acid of the present invention depending on the symptoms.
  • the amino acid (and / or salt thereof) and the second diabetes drug can be combined in any ratio.
  • the second diabetic one or a combination of two or more of the above diabetics can be used.
  • L-aspartic acid and nateglinide it is desirable to orally administer L-aspartic acid at a dose of 20 mg to 50 gZ days, preferably 0.1 to 40 gZ days, more preferably 3 to 10 g at a time, 1 to 4 times a day.
  • nateglinide orally 30 to 360 mg Z days preferably 30 to 120 mg once or more once a day, more preferably 60 to 120 mg three times a day before a meal.
  • the agent for restoring insulin secretion function of the present invention improves insulin secretion dysfunction associated with type II diabetes, borderline diabetes, and other diseases and drug administration, and is effective in treating, improving, and preventing these. .
  • the agent for restoring insulin secretion function of the present invention can also be used as an agent for improving insulin secretion function.
  • INS-1 cells derived from rat spleen j8 cells were seeded in 24-well culture plates at 2 ⁇ 10 5 cells each, divided into three groups, and cultured under the following conditions. That is,
  • Group 1 Culture in RPMI medium (Non-Patent Document 3) under normal conditions. Table 1 shows the amino acid concentration in the RPMI medium.
  • Group 2 Culture under secretory deficiency conditions by culture under high glucose concentration, that is, under the culture conditions of Group 1, increase the concentration of dalcose.
  • Group 3 In the culture conditions of Group 2, the concentration of aspartic acid, cystine, serine, asparagine, isoleucine, histidine, hydroxyproline, gnoretamic acid, or parin in the medium was adjusted to the final concentration in RPMI medium. The cells were cultured so as to be 10 times.
  • Group 3 secretory deficiency + amino acid conditions 28 mM with 25 mM glucose
  • Insulin secretion improvement index ((Second group insulin secretion) (Second group insulin secretion)) / ((First group insulin secretion) (second group insulin secretion))
  • the insulin secretion improvement index is 0 when insulin secretion at the time of amino acid addition is the same as that under secretory deficiency conditions, and is 1 when it is the same as that under normal conditions.
  • insulin secretion was significantly (p ⁇ 0.05) improved with aspartic acid, cystine, serine, asparagine, iso-oralin, histidine, hydroxyproline, glutamic acid, and parin. Similar tests were performed for lysine, leucine, and arginine, but significant improvement in insulin secretion deficiency could not be confirmed.
  • CON group GK rats 5 animals on control diet
  • 3AS group GK rats 5% on 3% aspartic acid diet
  • 6AS group 5 GK rats 6% aspartic acid diet
  • the Insulinodynic Index is the value obtained by dividing the amount of insulin secreted at 15 minutes after glucose loading by the blood glucose increased at 15 minutes after glucose loading, and the results are shown in FIG.
  • Condition 3 KRBH buffer, 5 mM glucose, 10 mM aspartic acid (L-aspartic acid)
  • Condition 4 KRBH buffer, 5 mM glucose, 0.3 ⁇ M nateglinide, 10 mM aspartic acid
  • the amount of insulin secreted was as follows: Condition 1: 2.85 ⁇ 0.49 ng / ml, condition 2: 4.34 ⁇ 1.19 ng / ml, condition 3: 3.69 ⁇ 0.87 ng / ml, and condition 4: 6.61 ⁇ 0.62 ng / ml.
  • the rapid-acting insulin secretagogues nateglinide and aspartic acid alone (conditions 2 and 3) showed no significant enhancement of insulin secretion compared to condition 1.
  • insulin secretagogues could not enhance insulin secretion in splenic j8 cells. It has been shown that, even under conditions, insulin secretion can be enhanced by using an insulin secretagogue and aspartic acid in combination.
  • aspartic acid cystine, serine, asparagine, isoleucine, histidine, hydroxyproline, glutamic acid, norin or a salt thereof appropriately or in an appropriate combination
  • type II diabetes borderline diabetes (impaired glucose tolerance)
  • borderline diabetes impaired glucose tolerance
  • FIG. 1 is a graph showing the recovery effect of aspartic acid on glucose tolerance.
  • FIG. 2 shows the effect of aspartic acid on the recovery of insulin secretion by splenic ⁇ cells.

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Abstract

　アスパラギン酸、シスチン、セリン、アスパラギン、イソロイシン、ヒスチジン、ヒドロキシプロリン、グルタミン酸、バリン及びそれらの塩からなる群から選ばれる少なくとも一つを有効成分として含有するインスリン分泌機能回復剤、該インスリン分泌機能回復剤を含有する機能食品、及び該アミノ酸及び第２の糖尿病薬を有効成分として含有する糖尿病治療用組成物を提供する。このインスリン分泌機能回復剤は、II型糖尿病、境界型糖尿病、その他疾患、並びに薬剤投与による副作用に於けるインスリン分泌不全の治療、改善、予防に有用な経口の治療剤または機能食品などとして用いることができる。

Description

糖尿病治療薬
技術分野
[0001] 本発明は、インスリン分泌能回復剤に関し、更に詳しくは特定のアミノ酸又はその塩 を有効成分として含有するインスリン分泌機能回復剤に関する。更に本発明はインス リン分泌機能回復剤を含有する機能食品及び特定のアミノ酸又はその塩及び糖尿 病薬を含有する糖尿病治療用組成物に関する。
[0002] (発明の背景）
インスリン非依存性糖尿病（Π型糖尿病）は、インスリンを分泌するものの血糖のコン トロールが十分にできない疾患であり、その薬物治療は、食事療法あるいは運動療 法により十分な改善が見られな 、患者の治療法として位置づけられて 、る。その原 因としてインスリン分泌機能低下によるインスリン分泌量の低下やインスリンに対する 感受性の低下 (抵抗性増大）による糖取り込みの低下が考えられている。これまでに 血糖降下作用を司る内因性ホルモンであるインスリンを用いた製剤や、あるいはイン スリン分泌促進や末梢インスリン抵抗性改善などの作用を有する経口血糖降下剤が 開発され、現在はこれらの経口血糖降下剤を用いることにより血糖を厳密に調節する 方法が II型糖尿病の薬物治療の主流となって 、る。しかしながら上記治療薬は！、ず れもインスリンそのものや、インスリン分泌細胞に対するインスリン分泌促進、更にはィ ンスリン受容体における抵抗性改善であり、インスリンの分泌機能が低下したインスリ ン分泌細胞のインスリン分泌機能を回復させることができる薬剤は知られて 、な 、。 ところで、 II型糖尿病の発症の前段階として耐糖能不全 (IGT((impaired glucose tolerance》が起きる事が知られており、境界型糖尿病とも呼ばれている。例えば、日 本糖尿病学会によると、境界型糖尿病とは 75g糖負荷試験 2時間後血糖値が
140mg/dl以上 200mg/dl未満かつ空腹時血糖が 110mg/dl以上 126mg/dl未満を呈す る軽症の糖尿病と定義されている（非特許文献 1)。この境界型糖尿病の特徴として 膝インスリン分泌機能低下またはインスリン抵抗性を有する事が知られており、境界 型糖尿病から糖尿病への移行防止、もしくは耐糖能不全 (境界型糖尿病）の治療に 上記と同様経口血糖降下剤またはインスリン製剤を用いる治療がなされて ヽる (非特 許文献 2)が、インスリン分泌機能を回復させることができる薬剤を用いての治療は知 られていない。
[0003] 一方、嚢胞性卵巣症候群 (PCOS)、急性脾炎、慢性脾炎やへモクローシスの場合や 、 Ca拮抗剤、降圧利尿剤 (例えばチアジド剤など）、 b受容体遮断薬 (例えばカルベジ ロールなど）、ステロイド (例えばダルココルチコイドなど）、免疫抑制剤（例えばタク口 リムス、ラパマイシン、サイクロスポリン Aなど）、 a受容体刺激剤（例えばクロ-ジン）
2
の投与の際に脾 ι8細胞のインスリン分泌機能に障害がおきる事が知られているが、こ れらの治療に上記と同様の経口血糖降下剤またはインスリン製剤を用いる事が知ら れている力 インスリン分泌機能を回復させることができる薬剤を用いての治療は知ら れていない。
[0004] ところで、これまでアミノ酸につ 、て糖尿病と関連付けられた記載は 、くつか知られ ている。例えば特許文献 1には L ロイシンと L アルギニンが内因性のインスリン分 泌促進作用を有する事が、特許文献 2には L—リジン塩酸塩、 L一口イシン、グリシン 、 L シスチン塩酸塩、 L グルタミン酸力もなる組成物を糖尿病モデルのラットに投 与すると血糖値の上昇を抑制する事が、非特許文献 3にはァスパラギン酸力 Sインスリ ンの分泌を増加する機能を有する可能性のある事が記載されて 、る。し力しながら特 定のアミノ酸が、糖尿病やその他の疾患更には特定の薬剤の投与により起きるインス リン分泌不全にっ 、ての記載は見当たらな 、。
[0005] 特許文献 1：特開昭 60— 255722号公報
特許文献 2 :WO 02Z49636号公報
非特許文献 1 :日本糖尿病学会編 糖尿病治療ガイド 文光堂 (1999)
非特許文献 2 :日本臨床社 新時代の糖尿病学 1 日本臨床社 (2002)
非特許文献 3 : Metabolizm, Vol.49, 99-96, (2000)
非特許文献 4 : H.A. A.M.A., Vol.199, 519, (1967)
非特許文献 5 : Diabetes Res Clin Pract., Vol.51, 97, (2001)
発明の開示
[0006] 本発明の目的は、インスリン分泌機能回復剤を提供する事である。
本発明の目的は、又、 II型糖尿病、境界型糖尿病、その他疾患、並びに薬剤投与 による副作用に於けるインスリン分泌不全の治療、改善、予防に有用な経口の治療 剤または機能食品を提供する事である。
本発明者らは、カゝかる課題を解決するために鋭意検討した結果、アミノ酸であるァ スパラギン酸、シスチン、セリン、ァスパラギン、イソロイシン、ヒスチジン、ヒドロキシプ 口リン、グルタミン酸、ノ《リンに優れたインスリン分泌機能回復効果がある事を見出し、 本発明を完成するに至った。
従って、本発明は、ァスパラギン酸、シスチン、セリン、ァスパラギン、イソロイシン、ヒ スチジン、ヒドロキシプロリン、グルタミン酸、ノリン及びこれらの塩力 なる群力 選ば れる少なくとも一つを有効成分として含有するインスリン分泌機能回復剤である。 また、本発明は、ァスパラギン酸、シスチン、セリン、ァスパラギン、イソロイシン、ヒス チジン、ヒドロキシプロリン、グルタミン酸、パリン及びこれらの塩からなる群から選ば れる少なくとも一つ、及び第 2の糖尿病薬を有効成分として含有する糖尿病治療薬 である。
本発明は、又、 L-ァスパラギン酸またはその塩を有効成分とする組成物と、インスリ ン分泌促進剤を含有する糖尿病治療薬とからなる糖尿病治療用キットである。
本発明は、又、インスリン分泌機能回復剤を含有する機能食品である。
発明を実施するための最良の形態
本発明のインスリン分泌機能回復剤は、 II型糖尿病、境界型糖尿病、更にはその他 の疾患、薬剤投与に伴うインスリン分泌不全の改善に使用することができるが、具体 的にはインスリン分泌機能改善剤や改善機能を有する機能食品として使用すること ができる。なお、本発明においてインスリン分泌不全の改善とは、脾臓の β細胞等の インスリン分泌細胞におけるインスリン分泌機能の不全を回復させる事であり、治療 や予防もこれに含まれる。その他の疾患に伴うインスリン分泌不全としては、前記の 嚢胞性卵巣症候群 (PCOS)、急性脾炎、慢性脾炎やへモクローシスにおけるインスリ ン分泌不全が上げられる。また、薬剤投与に伴うインスリン分泌不全としては、前記の Ca拮抗剤、降圧利尿剤 (例えばチアジド剤など）、 b受容体遮断薬 (例えばカルベジ ロールなど）、ステロイド (例えばダルココルチコイドなど）、免疫抑制剤（例えばタク口 リムス、ラパマイシン、サイクロスポリン Aなど）、 a受容体刺激剤（例えばクロ-ジン） の投与の際の副作用であるインスリン分泌不全があげられる。
[0008] 本発明にお 、て、ァスパラギン酸、シスチン、セリン、ァスパラギン、イソロイシン、ヒ スチジン、ヒドロキシプロリン、グルタミン酸、ノ リン又はこれらの塩を、 II型糖尿病、境 界型糖尿病、更にはその他の疾患、薬剤投与に伴うインスリン分泌不全の改善に用 いる場合、それぞれ単独でも、これらを適宜組み合わせても良いが、ァスパラギン酸 、シスチン、セリン、ァスパラギンが好ましぐ特にァスパラギン酸を用いる事が好まし い。
本発明で用いるァスパラギン酸、シスチン、セリン、ァスパラギン、イソロイシン、ヒス チジン、ヒドロキシプロリン、グルタミン酸、ノ リンはアミノ酸として知られているものであ り、 L体、 D体、ラセミ体並びに L体と D体の混合物でも良いが、好ましくは L体である。 これらはそのままでも用いる事ができるし、水和物、溶媒和物、各種の塩を用いる事 ができる。また、生体内で分解してこれらのアミノ酸となる前駆体を用いても構わない 本発明において、ァスパラギン酸、シスチン、セリン、ァスパラギン、イソロイシン、ヒ スチジン、ヒドロキシプロリン、グルタミン酸、ノ リンのいずれか一つもしくはこれらを適 宜組み合わせて II型糖尿病、境界型糖尿病 (耐糖能不全)、他の疾患、薬剤投与に 伴うインスリン分泌不全の改善に使用する場合、経口投与、静脈内投与、または経皮 投与することができる。投与量は投与する患者の症状、年齢、投与方法によって異な る力 通常 20mg— 50gZ日であり、好ましくは 0. 1— 20gZ日である。本発明に用 いるアミノ酸の中で必須アミノ酸であるイソロイシン、ノ リンは、通常、ヒトが 1日に必要 とするこれらのアミノ酸の量の 2倍以上投与するのが好ましぐ特に、 10〜200倍投 与するのがよい。特に、ァスパラギン酸の場合、 15— 40g/日である。
[0009] 本発明のインスリン分泌機能回復剤またはこれを含有する機能食品は、常法により 製剤化することができる。製剤の形としては注射剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、力 プセル剤、クリーム剤、座薬などが挙げられ、製剤用担体としては、例えば、乳糖、ブ ドウ糖、 D-マン-トール、澱粉、結晶セルロース、炭酸カルシウム、カオリン、デンプ ン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポ リビニルピロリドン、エタノール、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセル ロースカルシウム塩、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ァセチルセルロース、白糖、 酸化チタン、安息香酸、ノラオキシ安息香酸エステル、デヒドロ酢酸ナトリウム、ァラビ ァゴム、トラガント、メチルセルロース、卵黄、界面活性剤、白糖、単シロップ、クェン 酸、蒸留水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、マクロゴール、リン酸一水 素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、ブドウ糖、塩ィ匕ナトリウム、フエ ノール、チメロサール、ノ ラオキシ安息香酸エステル、亜硫酸水素ナトリウム等があり 、製剤の形に応じて、上記アミノ酸と混合して使用される。
さらに、本発明の製剤中における有効成分 (上記アミノ酸)の含有量は、製剤の形 によって大きく変動し、特に限定されるものではないが、通常は、組成物全量に対し て 0. 01〜： L00重量％、好ましくは 1〜： L00重量％である。特に、インスリン分泌機能 回復剤の場合には、有効成分を 50重量％以上含有するのが好ま 、。
[0010] 一方、本発明!/ヽぉ 、て、ァスパラギン酸、シスチン、セリン、ァスパラギン、イソ口イシ ン、ヒスチジン、ヒドロキシプロリン、グルタミン酸、ノ リン又はこれらの塩を上記の治療 、改善、予防に用いる場合、第 2の糖尿病薬、つまり、他の糖尿病薬、特にインスリン 分泌薬と組み合わせて用いる事ができる。特に重度の II型糖尿病患者の場合に、ィ ンスリンを投与することなく高い血糖低下作用を示すことができ有用である。
[0011] この場合、ァスパラギン酸、シスチン、セリン、ァスパラギン、イソロイシン、ヒスチジン 、ヒドロキシプロリン、グルタミン酸、ノ リン又はこれらの塩と併用して用いる糖尿病薬（ 第 2の糖尿病薬）としては、ァカルボース、ボグリボース等の —ダルコシダーゼ阻害 剤、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン等のインスリン抵抗性改善剤、ダリベンクラミド、ダリ クラジド、グリメピリド、トルプタミド、ァセトへキサミド、トラザミド、グリクロビラミド、グリブ ゾール等のスルホニルゥレア剤、ナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニド等の速効型 インスリン分泌促進剤、メトホノレミン、ブホルミン等のビグアナイド剤が上げられる。 これらは症状に応じて、本発明のアミノ酸の用量、用法に合わせ適宜用量、用法を決 める事ができる。
本発明では、上記アミノ酸 (及び/又はその塩)と、第 2の糖尿病薬とを任意の割合 で組み合わせることができる。ここで、第 2の糖尿病薬としては、上記糖尿病薬を 1種 又は 2種以上併用した形態で用いることができる。 例えば、 L-ァスパラギン酸とナテグリニドの場合、 L-ァスパラギン酸は 20mg-50gZ 日、好ましくは 0.1-40gZ日、より好ましくは 1回 3-10gを 1日 1-4回経口投与することが 望ましい。一方ナテグリニドは 30-360mgZ日、より好ましくは 1回 30-120mgを 1日 1-4 回、より好ましくは 60-120mgを 1日 3回、食前に経口投与することが望ましい。
すなわち、上記アミノ酸 (及び/又はその塩）、特に L-ァスパラギン酸と、第 2の糖尿 病薬、特にナテグリニドのようなインスリン分泌促進剤を併用することにより、特にイン スリン分泌促進剤に対する脾 ι8細胞の応答性が著しく低下している病態を有する患 者、例えば重度の Π型糖尿病患者などに対して、インスリンを投与することなく高い血 糖降下作用を実現できることとなる。さらに、上記アミノ酸 (及び/又はその塩)と第 2の 糖尿病薬の割合を変えることにより、病態に応じた最適なインスリン分泌応答を引き 出すことができる。
[0012] 本発明のインスリン分泌機能回復剤は、 II型糖尿病、境界型糖尿病、更には他の疾 患、薬剤投与に伴うインスリン分泌不全を改善し、これらの治療、改善並びに予防に 有効である。本発明のインスリン分泌機能回復剤は、又、インスリン分泌機能改善剤 としてち使用することがでさる。
実施例 1
[0013] (インスリン分泌不全改善効果の確認）
ラット脾 j8細胞由来 INS-1細胞を 2 X 105 cellずつ 24穴培養プレートに播き、これを 3 つのグループに分け下記条件で培養を行った。すなわち、
第一群：通常条件における RPMI培地 (非特許文献 3)での培養。 RPMI培地中のアミ ノ酸濃度を表 1に示す。
第二群:高グルコース濃度下での培養による分泌不全条件における培養、つまり、第 一群での培養条件にお!/、てダルコース濃度を増加。
第三群:第二群での培養条件において、培地中のァスパラギン酸、シスチン、セリン 、ァスパラギン、イソロイシン、ヒスチジン、ヒドロキシプロリン、グノレタミン酸、又はパリン の濃度を、終濃度で RPMI培地中の濃度の 10倍になるようにして培養した。
第一群：通常条件 ll.lmM glucoseで 28時間、
ll.lmM glucoseで 19時間 第二群：分泌不全条件 25mM glucoseで 28時間、
l l.lmM glucoseで 19時間
第三群：分泌不全 +アミノ酸条件 25mM glucoseで 28時間、
l l.lmM glucose +アミノ酸で 19時間 培地アミノ酸濃度
Figure imgf000008_0001
これらの培養した細胞を更に KRBH buffer (非特許文献 5)で 1時間培養後、 16.7mM glucose含有 KRBH bufferで 2時間培養し、インスリンの分泌量を測定した。第二群の 分泌不全条件下では、第一群のインスリン分泌量は通常条件の約 60%に低下した。 アミノ酸のインスリン分泌不全改善効果は、下記の指標で計算した。
インスリン分泌改善指数 = ( (第三群のインスリン分泌） （第二群のインスリン分泌)） / ( (第一群のインスリン分泌） （第二群のインスリン分泌) )
(参考:インスリン分泌改善指数は、アミノ酸添加時のインスリン分泌が分泌不全 条件のそれと同じ場合 0、通常条件のそれと同じ場合 1になる。 )
結果を表 2に示す。
表 2 インスリン分泌改善指数
通常条件 1.00
必不 件
分泌不全 +アミノ酸条件 Asp 1.75
分泌不全 +アミノ酸条件 Cystine 1.08
分泌不全 +アミノ酸条件 Ser 0.97
分泌不全 +アミノ酸条件 Asn 0.87
分泌不全 +アミノ酸条件 0.84
分泌不全 +アミノ酸条件 His 0.67
分泌不今 +アミノ酸冬件 Hydroxyproline 0.64
分泌不全 +アミノ酸条件 Glu 0.57
分泌不全 +アミノ酸条件 Val 0.35
[0017] 表 2より明らかなように、ァスパラギン酸、シスチン、セリン、ァスパラギン、イソ口イシ ン、ヒスチジン、ヒドロキシプロリン、グルタミン酸およびパリンではインスリン分泌が有 意 (p〈0.05)に改善した。なお、リジン、ロイシン、アルギニンについても同様の試験を 行ったが、有意なインスリン分泌不全の改善は確認できな力つた。
実施例 2
[0018] (ァスパラギン酸による耐糖能改善）
雄性 GKラット 7週齢を下記の群構成で飼育した。
CON群： GKラット コントロール食投与 5匹
3AS群： GKラット 3%ァスパラギン酸食投与 5匹
6AS群： GKラット 6%ァスパラギン酸食投与 5匹
投与 8週目で 5時間絶食後に耐糖能試験（lg/Kgグルコース経口投与）を行 、、血 糖およびインスリンレベルを経時的に測定した。その結果を図 1に示す。 図 1から計算した Δ AUCはそれぞれ CON群： 230 (mg/dl · h)、 3AS群： 190 (mg Zdl'h)、 6AS群： 140 (mgZdl'h)であり、投与 8週後において明らかに 6%ァスパ ラギン酸投与群における AAUCが有意に低下し、耐糖能の改善が認められた。 実施例 3
[0019] (ァスパラギン酸による脾 β細胞インスリン分泌改善）
実施例 2に於ける 8週投与後の耐糖能試験結果よりインスリノジエニックインデックス を求めた。インスリノジエニックインデックスは糖負荷後 15分で分泌されたインスリン量 を、糖負荷後 15分で上昇した血糖で除した値でありその結果を図 2に示す。
図 2から明らかなように、ァスパラギン酸投与群では投与量に応じてインスリノジェ- ックインデックスが改善した。これよりァスパラギン酸投与により脾 j8細胞のインスリン 分泌機能が改善したと考えられる。
実施例 4
[0020] (ァスパラギン酸とインスリン分泌促進剤との併用効果）
ラット脾 β細胞由来 INS-1細胞を 2 X 105ずつ 24穴培養プレートに播き、 RPMI培地で 48時間培養した。これらの細胞を KRBH bufferで 1時間培養後、下記条件で 2時間培 養を行い培地中に分泌されたインスリン量 (インスリン分泌量)を測定した (n = 3)。 条件 1 KRBH buffer, 5 mMグルコース
条件 2 KRBH buffer、 5 mMグルコース、 0.3 μ Μナテグリ-ド
条件 3 KRBH buffer、 5 mMグルコース、 10 mMァスパラギン酸（L- aspartic acid) 条件 4 KRBH buffer、 5 mMグルコース、 0.3 μ Mナテグリニド、 10 mMァスパラギン酸 インスリン分泌量は、条件 1 : 2.85±0.49 ng/ml、条件 2 :4.34± 1.19 ng/ml,条件 3 : 3.69±0.87 ng/ml、条件 4 : 6.61 ±0.62 ng/mlであった。即効型インスリン分泌促進剤 であるナテグリニドおよびァスパラギン酸単独では (条件 2および条件 3)、条件 1に対 して有意なインスリン分泌増強は認められな力つた。一方、ナテグリニドおよびァスパ ラギン酸を併用したとき (条件 4)、条件 1、条件 2、条件 3いずれに対しても、有意なィ ンスリン分泌増強作用が認められた（P = 0.001、 p = 0.043、 p = 0.009)。
これらの結果は、インスリン分泌促進剤が脾 j8細胞のインスリン分泌を増強し得な 、条件でも、インスリン分泌促進剤とァスパラギン酸を併用すればインスリン分泌を増 強できることを示している。
産業上の利用可能性
[0021] ァスパラギン酸、シスチン、セリン、ァスパラギン、イソロイシン、ヒスチジン、ヒドロキ シプロリン、グルタミン酸、ノリン又はこれらの塩を単独もしくは適宜組み合わせて用 いる事により、 II型糖尿病、境界型糖尿病（耐糖能不全)、その他の原因によりインスリ ン分泌能が低下した患者のインスリン分泌能の改善に用いる事ができる。
図面の簡単な説明
[0022] [図 1]ァスパラギン酸の耐糖能回復効果を示す図である。
[図 2]ァスパラギン酸の脾 β細胞によるインスリン分泌回復効果を示す図である。

Claims

請求の範囲
[I] ァスパラギン酸、シスチン、セリン、ァスパラギン、イソロイシン、ヒスチジン、ヒドロキ シプロリン、グルタミン酸、ノ リン及びそれらの塩力 なる群力 選ばれる少なくとも一 つを有効成分として含有するインスリン分泌機能回復剤。
[2] ァスパラギン酸、シスチン、セリン、ァスパラギン、イソロイシン、ヒスチジン、ヒドロキ シプロリン、グルタミン酸及びパリン力 SL体である請求項 1記載のインスリン分泌機能 回復剤。
[3] Lーァスパラギン酸またはその塩である請求項 2記載のインスリン分泌機能回復剤。
[4] ァスパラギン酸、シスチン、セリン、ァスパラギン、イソロイシン、ヒスチジン、ヒドロキ シプロリン、グルタミン酸、ノ リン及びそれらの塩力 なる群力 選ばれる少なくとも一 つのアミノ酸及び第 2の糖尿病薬を有効成分として含有する糖尿病治療用組成物。
[5] ァスパラギン酸、シスチン、セリン、ァスパラギン、イソロイシン、ヒスチジン、ヒドロキ シプロリン、グルタミン酸及びパリン力 SL体である請求項 4記載の糖尿病治療用組成 物。
[6] 第 2の糖尿病治療薬力 Sインスリン分泌促進剤である請求項 4又は 5記載の糖尿病治 療用組成物。
[7] Lーァスパラギン酸またはその塩、及びインスリン分泌促進剤を含有する請求項 6 記載の糖尿病治療用組成物。
[8] 第 2の糖尿病治療薬として 2種以上の糖尿病薬を用いる請求項 4〜6のいずれか 1 項記載の糖尿病治療用組成物。
[9] L-ァスパラギン酸またはその塩を有効成分とする組成物と、インスリン分泌促進剤 を含有する糖尿病治療薬とからなる糖尿病治療用キット。
[10] 請求項 1〜3のいずれか 1項記載のインスリン分泌機能回復剤を含有する機能食品
[II] インスリン分泌機能回復剤を調製するための、ァスパラギン酸、シスチン、セリン、ァ スパラギン、イソロイシン、ヒスチジン、ヒドロキシプロリン、グノレタミン酸、パリン又はそ れらの塩の使用。
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