WO2005095966A1 - 固定用媒体、媒体処理方法、および連続的媒体処理装置 - Google Patents

固定用媒体、媒体処理方法、および連続的媒体処理装置 Download PDF

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WO2005095966A1
WO2005095966A1 PCT/JP2005/006143 JP2005006143W WO2005095966A1 WO 2005095966 A1 WO2005095966 A1 WO 2005095966A1 JP 2005006143 W JP2005006143 W JP 2005006143W WO 2005095966 A1 WO2005095966 A1 WO 2005095966A1
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medium
liquid
container
continuous
continuous medium
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PCT/JP2005/006143
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Hideji Tajima
Tomoyuki Hatano
Lingzhi Xiao
Masaaki Takahashi
Original Assignee
Universal Bio Research Co., Ltd.
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Publication date
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    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N1/00—Sampling; Preparing specimens for investigation
    • G01N1/28—Preparing specimens for investigation including physical details of (bio-)chemical methods covered elsewhere, e.g. G01N33/50, C12Q
    • G01N1/2813—Producing thin layers of samples on a substrate, e.g. smearing, spinning-on
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/22—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof comprising organic material
    • B01J20/26—Synthetic macromolecular compounds

Definitions

  • the present invention relates to a fixing medium, a medium processing method, and a continuous medium processing device.
  • a DNA chip has been used to determine the base sequence of a gene.
  • the DNA chip is obtained by arranging various known oligonucleotides on a semiconductor film or a flat plate such as a slide glass in the form of an array so that each solution has a small dot-like solution. It is.
  • Patent Documents 1 to 4 have been formed into one or more thread-like, string-like, tape-like, or rod-like elongated shapes.
  • the present invention discloses an integrated support in which a fixing position of a detection substance is associated with each chemical structure.
  • Patent Document Dedication 5, 6 There are other documents related to such foundation members.
  • These integrated supports can be formed as a whole with a high density by winding the base members at a high density, even if the fixing positions of various detection substances are not arranged at a high density along the base members. There is an advantage that various kinds of detection substances can be easily arranged, and there is a possibility that it can be provided at low cost.
  • the base member is a continuous medium and is capable of using the entire surface of the medium, it differs from the one using only one plane of a plate like a DNA chip.
  • the medium cannot be placed on a support or the like to perform the processing. For this reason, there is a problem that the handling of the medium is difficult as compared with a flat medium that can be processed simply by being placed on the medium.
  • Patent Document l WO0lZ61361 A1
  • Patent Document 2 WOOlZ53831 A1
  • Patent Document 3 WO01 / 69249 A1
  • Patent document 4 WO02Z63300 A1
  • Patent Document 5 WO02Z45842 A1
  • Patent Document 6 W099 / 3341 A1 Disclosure of the invention
  • the problem to be solved is to provide a fixing medium suitable for fixing biological materials or the like, or to automatically and continuously process a continuous medium with high reliability. Is a point.
  • a first object of the present invention is to immobilize biological materials such as genes and proteins reliably, efficiently and easily. It is to provide a fixing medium that can be used.
  • a second object is to provide a fixing medium, a medium processing method, and a continuous medium processing apparatus capable of automatically and inexpensively providing a large amount of a medium for fixing biological materials such as genes and proteins. It is to provide.
  • a third object is to prevent the continuous medium from coming into contact with a liquid other than the liquid containing the processing reagent, thereby reliably preventing the continuous medium from being cut, damaged or contaminated during processing.
  • An object of the present invention is to provide a continuous medium processing apparatus capable of continuing processing smoothly and with high reliability.
  • a fourth object is to provide a fixing medium, a continuous medium processing method, and a continuous medium processing apparatus capable of providing a homogeneous and high-quality medium.
  • the first invention is a polyamide-based polymer medium, which is a fixing medium having a functional group capable of binding to a biological substance and a porous region.
  • Polyamide-based polymer is a compound having a peptide bond, and may be a natural compound or an artificial compound. Examples thereof include wholly aromatic polyamides such as nylon and PPTA (polypara- lentephthalamide), and heterocyclic-containing aromatic polymers.
  • Nylon includes 3-nylon, 6-nylon, 6,6-nylon, 6,10-nylon, 7-nylon, 12-nylon and the like.
  • polyamide-based polymer is used to decompose the peptide bonds constituting the medium with carohydrolysis in an acidic aqueous solution so that a functional group used for immobilizing a biological substance is expressed or generated on the medium. It is. That is, the functional group acts on the bond between the atom group constituting the medium and the water molecule. Therefore, since it is expressed or produced, a step of attaching or fixing a substance or a solid having a functional group to the medium from the outside is unnecessary. When a substance having a functional group is physically attached to the medium from the outside, the density of the functional group depends on the concentration of the solution having the functional group and the porosity of the medium.
  • a functional group When a functional group is expressed or produced, it is produced at a high density at the molecular level.
  • the density of the functional group becomes higher as the period of the repeating structure of the polyamide polymer becomes shorter. That is, among the polyamide polymers, 3-nylon, 6-nylon, or 6,6-nylon has a relatively high density.
  • the “functional group capable of binding to a biological substance” is, for example, a carboxyl group —COOH, an amino group —NH, or a derivative thereof.
  • Biological material refers to, for example, DNA, RNA, m
  • RNA Ribonucleic acid
  • oligonucleotides nucleotides
  • proteins proteins
  • antigens antibodies
  • sugar chains
  • the "medium” is a solid and its shape is not particularly limited, but is, for example, a continuous medium, a particulate medium, or a plate-like medium described below.
  • the "porous region” is a region of a medium in which a large number of pores are present, and may be present only on the surface portion of the medium or may be present throughout the medium. Further, the “hole” may be penetrable or non-penetrable. Due to the presence of the porous region and the functional group, a biological substance or a living body such as a cell, a bacterium, or a virus can be physically or chemically bound. That is, the medium can fix various objects to the medium.
  • the “surface portion” includes not only the surface but also a layered portion having a predetermined depth from the surface.
  • the thickness of the layer depends on the overall size of the medium.
  • the ratio is, for example, about 10% to 50% of the thickness.
  • the thickness of the layer is several tens of meters. Therefore, a medium having a surface portion has a core portion that is not porous. Thereby, rigidity can be given to the medium.
  • the medium is formed thin as in a continuous medium to be described later, or when the medium is formed as small as in a particulate medium, it is necessary to maintain the strength.
  • the medium made of a polyamide-based polymer has a porous region in which only a functional group is expressed, the substance to be fixed by chemical adsorption or physical adsorption is used. Not only increase the efficiency of fixation to the body and the living body, but also Various types of fixation can be performed on the target.
  • the functional groups used for immobilizing the biological substance are expressed or generated on the medium, so that a process for immobilizing a substance or a solid having a functional group from the outside becomes unnecessary. , Easy to manufacture.
  • a functional group is expressed or generated on the medium by using a group of atoms constituting the medium that contribute to the peptide bonds of the medium. Can be produced in density. Further, the process is easy because there is no need to adjust the concentration or the porosity of the medium, which is necessary when a substance or a solid having a functional group is attached to the medium. Therefore, the biological material can be firmly fixed at a high density.
  • the medium when the porous layer is formed only on the surface of the medium, the medium can be given rigidity. Therefore, for example, it is possible to perform continuous processing in which a continuous medium is driven to travel while applying tension in the longitudinal direction.
  • the fixing medium can be manufactured by treating the medium made of the polyamide-based polymer with an acidic aqueous solution, making the medium porous, and solidifying the medium, so that the medium can be easily manufactured at low cost and in large quantities.
  • the medium is a fixing medium having a plurality of particulate media attached to the medium.
  • the diameter of the particulate medium is preferably a small diameter sufficiently smaller than the length, width or thickness of the medium. If the diameter is smaller than the diameter of the porous holes, the particulate medium will adhere to each hole.
  • the particulate medium will be randomly and randomly attached to the medium or its surface.
  • the diameter of the pore is, for example, several micrometers or less in the case of a continuous medium having a diameter of 100 meters.
  • the materials of the medium and the particulate medium adhered thereto may be the same or different. Even in the case where the particles are different from each other, when the particles are a polyamide polymer and the porous reagent can be formed by a common reagent, the particulate medium itself is also porous as in the same case. It is possible to do.
  • the surface area of the porous medium is further expanded by attaching a plurality of particulate media to the porous medium. Further, when the particulate medium is porous, the expansion of the surface area is further increased. In addition, since it can be produced by suspending a particulate medium in a solution, it can be produced easily and inexpensively.
  • the particulate medium is the same material or different from the medium to be treated, if it is a polyamide polymer, the particulate medium will also be made porous, and If the particulate medium is previously made porous, its surface area can be further increased.
  • a third invention is a fixing medium in which one or more kinds of biological substances are fixed to the medium.
  • the biological material may have a known or unknown chemical structure.
  • the chemical structure of the target biological substance can be specified, or the chemical structure of the biological substance fixed to the medium can be determined. It becomes possible to specify.
  • the position of the biological material immobilized on the medium is determined in advance, the position of the target biological material or the biological material on the medium is specified by specifying the position of the labeled target biological material on the medium.
  • the chemical structure includes those represented by a chemical formula, a base sequence or an amino acid sequence.
  • one or more biological substances are fixed to a medium in advance, and the presence or absence of binding to the labeled target biological substance is measured.
  • the chemical structure of the biological substance or the target biological substance fixed on the medium can be specified.
  • the fourth invention comprises a reaction step of dissolving a medium having a polyamide-based high molecular force to a semi-liquid state and hydrolyzing a peptide bond; a step of making the medium porous; And a solidifying step of solidifying the solidified medium.
  • the medium is dissolved to a semi-liquid state by bringing the medium into contact with a predetermined solvent, and an acid is used to hydrolyze peptide bonds. It is performed by contact with an aqueous solution.
  • the step of making porous is performed by bringing the medium into contact with a predetermined organic solvent, and the step of solidifying is performed by bringing the medium that has been made porous into contact with a solidifying agent.
  • the predetermined solvent used for “dissolution of the medium” includes nylons such as 3-nylon, 6-nylon, 6,6-nylon, 6,10-nylon, 7-nylon and 12-nylon.
  • nylons such as 3-nylon, 6-nylon, 6,6-nylon, 6,10-nylon, 7-nylon and 12-nylon.
  • an aqueous solution of hydrochloric acid or formic acid is preferable, but an aqueous solution of sulfuric acid or nitric acid, which is not limited thereto, may be used.
  • concentrated sulfuric acid is used for PPTA, and methanesulfonic acid and polyphosphoric acid are used for heterocyclic-containing aromatic polymers.
  • Formic acid has a dissolution rate of at least 3-nylon, 6-nylon, 6,6-nylon, 6,10-nylon, 7-nylon, and 12-nylon among the above-mentioned polyamide polymers. large.
  • concentration of the reagent used is determined according to the size of the medium to be dissolved.
  • an acidic aqueous solution for example, a strong acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, or nitric acid is preferable.
  • the "predetermined organic solvent” is an organic solvent that is mutually soluble in both a solidifying agent for solidification and a solute.
  • a hydrophilic solvent or a polar solvent such as a saturated monohydric alcohol such as ethanol, isopropanol, or methanol is suitable.
  • an appropriate replacement rate can be selected.
  • the organic solvent is brought into contact with a medium whose surface is hydrolyzed, and the oligomer which has been hydrolyzed and cut off is extracted from the surface of the medium using a concentration gradient, and the hydrophilic solvent is used instead. When introduced into the surface, the surface is made porous by exchange.
  • the "semi-liquid state” is an intermediate state between a solid and a liquid during dissolution in which a solid changes from a solid to a liquid, and is also referred to as a semi-flexible state.
  • Hydrolysis of peptide bond refers to a reaction in which a predetermined structure-scale 1-1-bonded by a peptide bond constituting a polyamide polymer is reacted with an acid in HO. , —R— COOH and R'—NH.
  • Examples of the "solidifying agent" that can be used in this treatment include distilled water, acetate, and hexane.
  • a pH adjusting step of adjusting the pH of the solution, or an oligomer such as an oligosome generated by cleavage of a peptide bond generated during the treatment can facilitate the subsequent work of immobilizing the biological substance on the medium.
  • the "regulatory of P H" for example by contacting with a neutralizing agent, or remove acid, by obtaining mosquito ⁇ a buffer to the weakly alkaline, to facilitate fixing of the genetic material Can be done.
  • the dissolution and hydrolysis of the medium may be performed on the surface of the medium, or may be performed on the entire medium.
  • a nonporous core exists in the medium. The presence of this core can provide rigidity to the medium.
  • a fifth invention is a medium treatment method in which the reaction step is mainly performed by dissolving the medium in a semi-liquid state and then hydrolyzing the medium.
  • the hydrolysis is performed after dissolving the medium to the semi-liquid state, so that the hydrolysis reaction with the medium in the semi-liquid state can be promoted.
  • the hydrolysis can be carried out after the quick dissolution, so that the treatment can be performed efficiently and quickly.
  • a sixth invention is a medium processing method, wherein the reaction step has a step of suspending a large number of particulate media in a solution.
  • the surface of the medium to be treated is in a semi-liquid state, so that the particulate medium can be easily attached to the medium.
  • the material of the particulate medium may be the same as or different from the medium to be treated. If the same reagent can be hydrolyzed or made porous, it will easily adhere to the medium to be treated.
  • the particulate medium is made porous.
  • a seventh invention is a medium treatment method in which the reaction step is performed by bringing an aqueous solution of hydrochloric acid and Z or formic acid into contact with the medium when the polyamide polymer is nylon.
  • the polyamide-based polymer is the above-mentioned nylons
  • dissolution and hydrolysis can be efficiently and easily performed by using hydrochloric acid or formic acid.
  • the eighth invention provides a traveling mechanism for traveling a continuous medium along a predetermined traveling path along a longitudinal direction, and a liquid provided along the traveling path and to be brought into sequential contact with the continuous medium.
  • a continuous medium processing apparatus having a liquid discharge prevention unit provided in the container for preventing liquid discharge.
  • the "continuous medium” is a long medium that can be processed continuously and is suitable, for example, a one-dimensional medium such as a string, a thread, or a tape.
  • a one-dimensional medium such as a string, a thread, or a tape.
  • the one-dimensional means that it is possible or possible to specify the position on the medium only by the position coordinates (distance from the predetermined origin force) along the longitudinal direction.
  • a medium that is convenient.
  • the size and length are not particularly limited, but are, for example, several meters or more and can be wound on a bobbin or the like, for example, several hundred meters.
  • the width or thickness perpendicular to the longitudinal direction is not less than several meters and not more than several centimeters.
  • the continuous medium examples include synthetic fibers such as nylon yarns, natural fibers such as silk yarns, organic substances including polymer synthetic resins such as cellulose, rubber, and plastics, metals, semiconductors, semi-metals, and the like. Some are made of inorganic materials such as amorphous metals and glass fibers.
  • the continuous medium When the continuous medium is run, the continuous medium is held while being applied with tension, so that the continuous medium is prevented from loosening during running and is to be brought into contact with the liquid. Contact with other members other than the above can be prevented.
  • "Running" is preferably performed at a constant speed. The speed is determined according to the processing content and the size of the container. For example, in the case of performing a porous treatment on a continuous medium, when the reagent amount is several tens of milliliters and the power is several thousand milliliters, and the width of the container is several tens millimeters to several hundred millimeters, for example, several millimeters are used. Z seconds.
  • the "liquid to be brought into contact with the continuous medium” is, for example, a reagent liquid used for processing the continuous medium in order to fix a substance such as a biological substance to the continuous medium. And a liquid containing a substance such as a biological substance to be immobilized on the continuous medium, or a reagent liquid used for processing the continuous medium on which the substance is immobilized.
  • the content of the "treatment of the continuous medium” is to form micropores and irregularities on the continuous medium or on the surface thereof.
  • the liquid used for this purpose include an aqueous solution of hydrochloric acid or formic acid, and a solution of a chemical agent such as an organic solvent such as ethanol, isopropanol, and methanol. Solutions containing detergents and neutralizing agents to remove these chemical solutions from the treated continuous medium may also be used. Drying is preferably carried out after washing the surface-treated continuous medium.
  • the "substance to be immobilized” includes, for the continuous medium, biological substances such as DNA, RNA, oligonucleotides, nucleotides, proteins, antigens, antibodies, sugar chains, cells, and the like.
  • Substances for immobilizing for example, carboxyl group -COOH, amino group -NH or
  • a carboxyl group (-COOH) present on the surface of the continuous medium or a derivative thereof and a nucleic acid are used.
  • the compound activates a carboxyl group or a derivative thereof when reacting with an amino group.
  • an active reagent include a reagent such as EDAC (1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropynole) -canolebodiimide (1-ethyl 3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide)), rubodiimides, hydroxyimides, etc.
  • water-soluble dehydrating condensing agents such as chlorides.
  • the "container” contains a liquid containing the drug or the like, and the container is formed in, for example, a bottle shape, a flask shape, a beaker shape, a tubular shape, a flow path shape, a tank shape or a tank shape. .
  • the opening except for the gap is closed with a lid corresponding to the cover.
  • a conduit or the like for supplying or discharging the liquid to the container through the lid can be provided.
  • the capacity of the container is, for example, several liters and several tens of liters.
  • (1) contains a liquid containing a surface treatment agent, and (1) removes impurities such as the agent and oligomer. It contains a neutralizing agent that neutralizes the acidity in order to adjust it to the state necessary for fixing the washing liquid or biological material, or contains a solidifying agent that solidifies the treated continuous medium. is there.
  • the "travel path” is a path along which the continuous medium travels along its longitudinal direction. Usually, it is a straight path.
  • the "void" is provided on the wall of the container along the traveling path so that the continuous medium can travel through the container.
  • the size or shape of the gap is not for the purpose of preventing liquid discharge by the size or shape of the cross section of the continuous medium passing through the gap, the position of the gap, or the force of the gap. , So that the continuous medium does not come into contact during traveling.
  • the number of voids is usually two for one container, but the void has a width slightly larger than the continuous medium, and is connected to two holes provided in the wall of the container at both ends. It can be said that there is only one in the case of having a slit-shaped opening.
  • the reason why the continuous medium is not contacted is to prevent the continuous medium from being cut by the contact during the surface treatment because the surface of the continuous medium is soft.
  • the shape of the void portion may be a closed hole such as a circle, a slit-shaped opening opened above the container, or the above-described shape in which two holes on the traveling route are connected by a slit-shaped opening. In the case of a shape connected by a slit or slit-like opening that opens upward, Easy loading of continuous media into
  • the diameter of the continuous medium is, for example, 10 m and several mm, and the diameter, thickness, or width of the gap in this case is, for example, about several mm to several cm.
  • the “liquid discharge prevention unit for preventing the discharge of the liquid having the void force” includes, as described later, an opening portion excluding a void portion of the container, for example, a case where an opening is provided on the upper side of the container.
  • This is a cover that covers the opening, a pressure means such as a pump for creating a negative pressure in each container, or a container that collects leaked liquid and returns the liquid to the container.
  • a pump mechanism In this case, the magnitude of the negative pressure mainly depends on the amount of the liquid contained in the container, the size of the void, the height position, the specific gravity of the liquid to be contained, Determined based on the magnitude of the pressure of the liquid.
  • the running mechanism for running the continuous medium is, for example, performed by feeding the continuous medium over a reel and a take-up reel or a roller, and rotating the reel and the roller together.
  • a tension control roller may be provided at a predetermined position along the traveling path to adjust the tension in the longitudinal direction of the continuous medium.
  • the continuous medium is caused to travel along the traveling route only, to pass through the liquid in the liquid processing unit in the middle in the order in which the continuous media are arranged, and to be manually operated.
  • a continuous medium can be automatically brought into contact with a liquid in order to perform the treatment automatically.
  • the liquid necessary for the treatment of the continuous medium is stored in each container in advance, and the continuous medium is transported along the traveling route to transport the continuous medium to the position of the required liquid.
  • the process of bringing the liquid into contact with the liquid, and the process of removing the hydraulic medium from the processed continuous medium and transporting it again are performed in parallel without separation, so the processing is performed in parallel.
  • the continuous medium does not come into contact with a container other than the liquid or a device such as a space during the contact treatment with the liquid, so that the medium softened during the treatment is cut, damaged, and contaminated.
  • Reliable and continuous media handling equipment that can reliably prevent There is the advantage that an arrangement and a method can be provided.
  • the continuous medium When the continuous medium is supplied or at the end of the process, the force of winding the core, reel or roller. In this case, if the continuous medium is in a dry state, the final stage Cutting or damage of the medium at the time is avoided.
  • the processing can be continuously performed for a long time, so that the continuous medium can be processed inexpensively and in large quantities.
  • a ninth invention is the continuous medium processing apparatus, wherein the liquid discharge prevention unit has a cover that covers an opening of the container excluding the void.
  • the cover that covers the main opening of the container shuts off the atmospheric pressure without providing a pressure adjusting mechanism, thereby generating a negative pressure. , And can be easily realized without consuming energy.
  • a tenth invention is a continuous medium processing apparatus, wherein the liquid discharge prevention unit has a pressure means for reducing the pressure inside each of the containers.
  • the discharge of the liquid can be more reliably prevented even in a relatively large gap.
  • the liquid discharge prevention unit includes a container provided outside the container so as to receive the liquid discharged from the container, and a liquid collected inside the container outside the container.
  • a continuous media processing apparatus having a pump mechanism for returning to the original state. In this case, even if the liquid leaks from the void portion is large, it is possible to effectively prevent the liquid from being discharged from the container.
  • the eleventh aspect by performing the process of returning the liquid accumulated in the container that receives the liquid discharged from the container to the container, even in a relatively large void portion, the liquid can be more reliably discharged. Discharge can be prevented.
  • the length in the container or the length between the voids provided in the container, and the Z or the traveling speed along the traveling route are determined according to the content of the processing. Is a continuous media processing device.
  • the traveling speed is constant, the contact time between the continuous medium and the liquid is longer if the length in the container or the length between the gaps along the traveling route is longer. Become. That is, The length or running speed corresponds to the amount of liquid required per unit length of the continuous medium. Therefore, the length increases as the amount of liquid required per unit length increases. The running speed decreases with an increase in the amount of liquid required per unit length of the continuous medium. It is preferable that the traveling speed is variable according to the processing content.
  • Details of treatment '' includes the purpose of treatment, the treatment process, the material of the continuous medium to be treated, the type, concentration, amount, temperature, etc. of the solution or reagent used for the treatment to be contained in each container.
  • the length of the container along the travel route or the length between the gaps and the Z or the traveling speed are determined according to the content of the processing including the type of liquid contained in each container. I am trying to. Therefore, since the continuous medium can be run at a constant speed without changing the speed of the continuous medium in each container, it is possible to efficiently and reliably process the continuous medium with simple control. There is.
  • a thirteenth invention is a continuous medium processing apparatus in which each of the containers is provided with a liquid maintenance processing section for performing a maintenance process on the quality and Z or quantity of the liquid contained in the containers.
  • the ⁇ maintenance treatment for quality and Z or quantity '' is to homogenize the liquid, maintain the liquid so that it does not deteriorate, stabilize the liquid volume, and optimize the temperature and pressure of the liquid.
  • Preparing the solution means performing a process for maintaining the quality and quantity of the solution, such as removing contaminants from the solution.
  • homogenization refers to, for example, removing or minimizing a spatial difference in a liquid with respect to the concentration of the liquid and the temperature of the liquid, and keeping the same spatially constant. Say. Thereby, it is possible to prevent unevenness and fluctuation of the reaction with the liquid on the continuous medium surface, and to perform a uniform and high-quality surface treatment and a treatment such as fixing of a predetermined substance.
  • the “constant amount” is performed, for example, by measuring the mass or volume of the liquid and, when these decrease, adding the liquid.
  • the “liquid maintaining section” has an inlet and an outlet in the container, and circulates the liquid in the container using a pipe passing outside the container. Including parts.
  • the "circulation unit” may be, for example, an inlet below each container, an outlet above, or By circulating with an outlet on the lower side and an inlet on the upper side, it is possible to eliminate the difference in concentration between upper and lower sides and the temperature difference in the liquid, and to homogenize the liquid such as solution, mixed liquid, suspension, etc. can do.
  • a circulation pump for example, is provided in the pipeline to circulate the gas.
  • the pipe is connected to a tank provided outside the container for storing the liquid, and a pump capable of changing the flow rate is provided upstream and downstream of the tank.
  • the liquid in the container can be controlled to be circulated through an external pipe so that the liquid is stored.
  • the liquid maintenance processing unit there is a stirring unit for stirring the liquid in the container.
  • a stirring unit for stirring the liquid in the container.
  • a permanent magnet as a stirrer covered with a resin is rotatably provided in each of the containers, and the stirrer is rotated outside each of the containers. It is preferable to provide a stirrer using a driving magnet (permanent magnet or electromagnet).
  • a driving magnet permanent magnet or electromagnet
  • each container is treated with the liquid so as to maintain the quality and the Z or the amount of the liquid contained in the container, thereby obtaining a homogeneous and reliable liquid.
  • a continuous medium can be provided.
  • a fourteenth invention is a continuous medium processing apparatus provided with a liquid change processing unit for performing a change process on the quality and Z or quantity of the liquid for the container.
  • the “change processing of the quality and Z or quantity of the liquid” means to change the quality and Z or quantity of the liquid.
  • Replace with a liquid, or change the concentration of the liquid add a specific substance to the liquid, increase or decrease the volume of the liquid, or reduce the amount of the liquid by external influences (temperature, pressure, electromagnetic waves, magnetic force, etc.).
  • Such a liquid change processing unit is, for example, a supply / discharge unit that supplies and discharges a liquid or substance to be accommodated in the container, or replaces with a new liquid or substance.
  • the supply / discharge unit may be, for example, a pipeline connected to the container, a supply tank connected to the pipeline and containing a liquid or substance to be supplied to the container, or a liquid discharged from the container. , And a discharge tank containing the water, and a pump for supply or discharge.
  • the container may be provided with a heating unit for heating the liquid contained in the container, and a cooling unit for cooling Z or cooling.
  • the “heating unit” is, for example, an electric heater
  • the “cooling unit” is, for example, a unit having a fin provided on the outer wall of the container and a fan for sending air to the fin, or It is a passage provided on the outer wall of the container and a refrigeration mechanism in which a refrigerant passes through the passage.
  • the “heating unit” and the “cooling unit” may be provided so as to be switchable by using a Peltier element and controlling the direction of the current.
  • the heating section and the cooling section can be used as a solution maintaining section or a solution changing section.
  • the container can be used efficiently and various processes can be performed.
  • the liquid necessary for the processing can be supplied or replaced with a new liquid, and the container can be used efficiently.
  • various processes for example, a continuous medium can be provided with a different gradient property depending on the distance.
  • the gap provided in the wall of the container is positioned on the travel route so that the continuous medium can travel through the gap.
  • This is a continuous medium processing apparatus having position fine adjustment means for finely adjusting the lower position or the horizontal position.
  • the periphery of the gap is formed of a translucent member.
  • the cavity may be provided at the tip of a protruding portion protruding from the side surface of the container, and the protruding portion may be formed of a translucent member.
  • each of the containers it is possible to finely adjust to a vertical position or a horizontal position. This ensures that the traveling path force passes through the gaps in each of the containers, prevents contact of the continuous media with the gaps, and prevents damage and cutting of the continuous media and stabilizes them. There is an advantage that processing can be realized.
  • the container has a pressure sensor for measuring the pressure in the container and Z or a temperature sensor for measuring the temperature in the container, and the pressure sensor and Z or A continuous medium processing device having a control unit that controls the liquid maintenance processing unit, the liquid change processing unit, the pressure unit, the heating unit, the cooling unit, or the traveling mechanism based on the result of the temperature sensor.
  • the reaction proceeds more than when the temperature is at the reference value.
  • the heating unit is simply controlled to return the temperature to the reference value.
  • the pressure sensor controls the pressure means so that the pressure is always constant.
  • the pressure is finely adjusted in accordance with the decrease in the liquid amount according to the processing time, and the pressure is finely adjusted to such an extent as to prevent the liquid from leaking from each of the gaps. Also good.
  • a medium supply unit that supplies the continuous medium to the traveling route.
  • the supply of the continuous medium is performed, for example, by running the continuous medium taken out from a payout reel on which 10 km of the continuous medium is wound along the traveling path. If you want the continuous medium to travel on the travel path first, Attach a long needle to the end of the continuous medium, pass through the gap of each container, remove the long needle, attach the end of the continuous medium to the take-up reel of the traveling mechanism, and adjust to the running. Then, the feeding reel force is fed, passes through each of the containers, and is finally wound up on the winding reel, whereby the processing is continuously performed.
  • a medium supply unit for supplying the continuous medium on the traveling route it is possible to perform the processing continuously and consistently from the start of the processing by the continuous medium supply to the end of the processing. There are advantages.
  • the processing can always proceed at an optimum temperature, or the liquid that decreases in each container due to the continuous processing of the medium.
  • the pressure can be changed in accordance with the amount, and the discharge of the liquid of the gap force can be monitored so as to be prevented with the minimum pressure difference.
  • a seventeenth invention is a continuous medium processing device provided with a drying unit for drying the continuous medium on the traveling path.
  • Drying is performed, for example, by exposing the continuous medium to hot air or irradiating infrared rays or far infrared rays. After drying the treated continuous media through the container, the continuous media is wound on a reel.
  • the continuous medium after the continuous medium has passed through the container and has been subjected to some processing, the continuous medium is dried, thereby returning the softened medium to its original state and cutting or damaging the medium. This has the advantage of preventing the reaction and stopping the progress of the reaction due to the remaining reagent solution.
  • the eighteenth invention is directed to a continuous medium provided with an activating unit for irradiating the continuous medium with electromagnetic waves containing light such as ultraviolet rays on the traveling path to activate the continuous medium surface.
  • This is a medium processing device.
  • activation refers to activating a predetermined function of a substance.
  • an electron or molecule absorbs energy such as light and excites it to a high energy, thereby causing a chemical reaction.
  • a reaction-prone state, or in a reaction by an enzyme or a catalyst a reactant molecule binds to the surface of the enzyme or the catalyst, thereby significantly affecting the electronic state of the molecule and causing a reaction state, or In some cases, the effect may be significantly increased by changing the surface state by a catalyst or by adding other trace substances.
  • the light This shows a case in which irradiation is activated.
  • the activation may be performed using a reagent.
  • a carboxyl group or a derivative thereof present on the surface of the continuous medium is reacted with an amino group of a nucleic acid, a carboxyl group or a derivative thereof is activated.
  • Carbodiimides such as EDAC (1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide (1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide)), hydroxyimides, etc.
  • Activating is possible using a water-soluble dehydrating condensing agent such as Shiridani. In this way, the continuous medium is allowed to stay in the solution EDAC for 5 minutes to activate the carboxyl group or its derivatizing group.
  • water or a buffer for example, sodium bicarbonate buffer (PH8.4)
  • PH8.4 sodium bicarbonate buffer
  • a PBS buffer containing 1% casein is added to block the remaining activated carboxyl groups.
  • the surface of the continuous medium is activated by irradiating an electromagnetic wave containing light such as ultraviolet light to promote the bonding between the surface and DNA, RNA, protein, or the like.
  • an electromagnetic wave containing light such as ultraviolet light
  • a liquid to be brought into contact with the continuous medium is supplied to one or more containers provided along a traveling path through which the continuous medium can travel along the longitudinal direction.
  • a liquid supply step a discharge prevention step for preventing discharge of liquid having a gap force provided on a wall of each of the containers along the traveling path, and the continuous medium passing through the gap and the container.
  • a twentieth invention is a continuous medium processing method in which the liquid discharge preventing step is performed by covering an opening of the container except for the void.
  • a twenty-first invention is a continuous medium processing method in which the liquid discharge prevention step prevents liquid discharge by applying a negative pressure to each of the containers. According to the twenty-first aspect, the same effects as the effects described in the tenth aspect are obtained.
  • the liquid discharge prevention step is provided outside the container, and the liquid stored in the container accommodating the container is returned to the container to prevent liquid discharge.
  • FIG. 1 is a block diagram showing an outline of a continuous medium processing apparatus according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 2 is an enlarged view showing a continuous medium before processing according to an embodiment of the present invention, wherein (a) is a surface view and (b) is a cross-sectional view perpendicular to the longitudinal direction of the continuous medium.
  • FIG. 3 is an enlarged view showing a fixing medium after processing according to the embodiment of the present invention, in which (a) is a surface view, and (b) is a cross-sectional view perpendicular to a longitudinal direction of a continuous medium.
  • FIG. 4 is an enlarged view showing a fixing medium after processing according to an embodiment of the present invention, wherein (a) is a surface view and (b) is a cross-sectional view of the continuous medium perpendicular to the longitudinal direction.
  • FIG. 5 is a side sectional view of a liquid processing unit of the continuous medium processing apparatus according to the embodiment of the present invention.
  • FIG. 6 is a front sectional view of a liquid processing unit of the continuous medium processing apparatus according to the embodiment of the present invention.
  • FIG. 7 is a perspective view of a liquid processing unit of the continuous medium processing device according to the embodiment of the present invention.
  • FIG. 8 is an enlarged view showing a fixing medium according to an example of the present invention.
  • a fixing medium and a medium processing method suitable for fixing a biological material are provided, and a liquid container is arranged along a traveling path along which a continuous medium travels, and each container is arranged.
  • Various liquids used for the processing of the continuous medium are accommodated along the traveling path in the processing order, and the continuous medium is located at the position where the traveling path intersects the wall of the container.
  • FIG. 1 is a block diagram showing an outline of a continuous medium processing apparatus 10 according to the present invention.
  • the continuous medium processing apparatus 10 processes the continuous medium 14 while running the continuous medium 14 in the direction of an arrow, for example, in this example, processing for forming a porous layer on the surface of the continuous medium. Is what you do.
  • a 6-nylon yarn Multica, trade name 0.5 / C-TM12
  • the 6-nylon thread has a diameter of 116 m.
  • the continuous medium processing apparatus 10 used includes a bobbin 1 on which the continuous medium 14 before processing is wound, and a plurality of rollers for moving the continuous medium 14 along a traveling path. 2, a tension control roller 3 for controlling the tension of the continuous medium 14, four liquid processing sections 4, 11, 12, 13 provided with containers for storing various reagents, and an infrared lamp And a bobbin 6 that is rotated by a motor (not shown) to wind up the processed continuous medium 14 and drive the continuous medium 14.
  • the bobbin 6 drives the continuous medium 14 so that the running speed can be varied within a range of several hundred mZ or several cmZ seconds depending on the processing content, for example, the running speed, depending on the size of the container. It is possible.
  • the liquid processing section 4 has a container for storing a mixed solution of 5N hydrochloric acid and ethanol, and the liquid processing section 11 has a container for storing 45% ethanol.
  • the liquid processing unit 13 has a container for storing distilled water, and a container for storing 0.5 M Tris-HCl.
  • the width of each container is set according to the contact time (processing time) with each reagent.
  • the width of each block representing the liquid processing sections 4, 11, 12, and 13 in FIG. 1 is shown to be approximately proportional to the contact time.
  • the container lengths Ll, L2, L3, and L4 are, for example, 10 mm, 400 mm, 400 mm, and 200 mm, respectively, and the traveling speed is set to several mmZ seconds according to the processing content.
  • the continuous medium 14 thus treated is shown in FIG. FIG. 4 shows the porous layer using a dye to clearly show it.
  • the liquid processing units 11, 12, and 13 (the liquid processing unit 4 has a volume Is omitted except for the container width), which will be described in detail below with reference to FIGS.
  • FIG. 5 is a cross-sectional view of the continuous medium processing apparatus 10 according to the present invention, cut along the running direction of the continuous medium 14 in the form of a thread.
  • the continuous medium processing apparatus 10 shows a plurality (three in this example) of the liquid processing units 11, 12, and 13 arranged in series along the running direction of the continuous medium 14. I have.
  • the continuous medium 14 to be treated is provided so as to be able to travel at a predetermined constant speed along a predetermined traveling path so as to penetrate the liquid processing sections 11, 12, and 13. .
  • FIG. 5 assuming that the continuous medium 14 is also driven to the right with a left force, the three types of reagent solutions 15, 16, and 17 necessary for processing the continuous medium 14 are continuously applied. They are accommodated in the order of acting on the medium 14, that is, in the rectangular cylindrical containers 18, 19, 20 provided in the respective liquid processing units 11, 12, 13 from the left to the right in the figure.
  • each of the containers 18, 19, 20 has two holes 21, 22, 23, 24, 25, 26 as the voids. Is provided.
  • the holes 21 to 26 have a size sufficiently larger than the diameter of the continuous medium 14 so that the holes 21 to 26 do not come into contact with the continuous medium 14 when the continuous medium 14 runs. This ensures that the continuous media 14, which may soften during processing, is not damaged or cut by contacting the holes 21-26.
  • the size of the continuous medium 14 has a force of 10 / zm several mm, and the size of the holes 21 to 26 is about several mm formed larger than this diameter.
  • grooves 21a to 21 for attaching stoppers 66 for preventing the liquid from being discharged from holes 21 to 26 when not in use. 26a is installed.
  • the holes 21 to 26 and the grooves 21a to 26a are provided with light-transmissive protrusions 27, 28, 29 projecting from the walls of the containers 18, 19, 20 in the running direction of the continuous medium 14. , 30, 31, 32.
  • the projections 27 to 32 are preferably detachably attached to the containers 18, 19, and 20 via O-rings 33 to prevent liquid leakage.
  • the user can see through the continuous medium 14 in the reagent liquids 15, 16, and 17 through the translucent protrusions 27 to 32, and can see through the running path of the continuous medium 14. The deviation and the degree of slack can be easily checked.
  • Each of these containers 18, 19, 20 is movably provided on a base 34 and a rail 35 provided on the base 34.
  • Reference numeral 36 denotes a stirrer in which a magnet is coated with resin and is provided in the containers 18, 19, and 20, and reference numeral 37 denotes a stirrer, which is separately provided outside the containers 18, 19, and 20.
  • the magnet 37a By rotating the magnet 37a by a motor, the agitator 36 provided in the containers 18, 19, 20 is rotated by magnetic force.
  • Reference numerals 38, 39, and 40 are lids corresponding to the covering portions that cover the opening portions of the containers 18, 19, and 20 except for the hole portions 21 to 26, and the lids are provided with an annular packing 41 therebetween.
  • the flanges 18a, 19a, and 20a provided around the opening are screwed with bolts 47 and nuts 48, and fitted into the opening.
  • each of the lids 38, 39, 40 is provided with four pipes 42, 43, 44, 45 through the pipe connector 46, respectively.
  • Reference numeral 49 denotes a drain pan, which is a part for storing the liquid leaked from the containers 18, 19, and 20, and corresponds to the container.
  • fine adjustment guides 50, 51, and 52 for finely adjusting the vertical position of each of the containers 18, 19, and 20 are provided so as to be supported by the rail 35.
  • FIG. 6 is a cross-sectional view of the liquid processing unit 11 cut so that the running direction of the continuous medium 14 is in the front-rear direction in the drawing.
  • the same components as those in FIG. 5 are denoted by the same reference numerals. Is displayed and the explanation is omitted.
  • the fine adjustment guide 50 includes a peripheral portion 50a placed on the rail 35, and a fitting portion 50b provided so as to be fitted with a groove 53 provided on the bottom of the container 18.
  • a plurality of (four in this example) bolts 54, 55 are screwed into the peripheral portion 50a as a position fine adjustment means for finely adjusting the position in the vertical direction so as to penetrate from below.
  • the tips of the containers 54 and 55 support the bottom of the container 18 and the like.
  • the position of each of the bolts 54 and 55 is independently adjusted in the vertical direction, whereby the fitting state between the groove 53 and the fitting portion 50b is changed, and the vertical position of the container 18 or By changing the inclination, the positions of the holes 21, 22 and the like can be finely adjusted.
  • the fitting portion 50b is provided in a hollow space, and a stirrer 37 is provided therein.
  • the fitting portion 50b is provided so as to oppose the stirrer 36 in the container 18 in the magnetic force at the upper end of the stirrer 37. Be ing.
  • the upper outer surface of the fitting portion 50b can be fitted into a groove 53 provided at the bottom of the container 18, and the lower outer surface thereof is fitted in a gap between the rails 35.
  • a drain pipe 56 is provided in the drain pan 49 of the liquid processing section 11, and the liquid accumulated in the drain pan 49 can be discharged.
  • One end of the conduit 42 penetrates through the lid 38 and reaches the lower part in the container 18, and the other end of the conduit 42 is connected to a circulation pump 57.
  • one end of the pipe 43 reaches the upper part in the container 18, and the other end of the pipe 43 is connected to the circulation pump 57.
  • the pipe 42, the circulation pump 57, and the pipe 43 correspond to a circulating unit that vertically circulates the liquid contained in the container 18.
  • the circulation unit is used as a supply unit for supplying a liquid to the container 18 by detaching one end of the pipe 43 from the container 18 and connecting it to a tank (not shown) containing the liquid. You can also. Also, by connecting to a drainage tank (not shown), it can be used as a discharge unit for removing liquid from the container 18.
  • the pipe 44 has one end provided at an upper portion in the container 18 and the other end reaching a lower portion of the trap container 59.
  • a pressure gauge 58 is provided in the middle of the pipe 44 to measure the pressure of the gas in the container 18, and there is no liquid leakage from the container 18 through the holes 21 and 22. So that the negative pressure is reduced.
  • the trap container 59 is connected to a vacuum pump 61 through a conduit 60.
  • the pipe 62 is for discharging air.
  • the line 44, the pressure gauge 58, the trap container 63, the line 60, the vacuum pump 61, and the line 62 constitute the pressure means.
  • One end of the conduit 45 is provided in the middle of the vessel 18, and the other end is connected to a replenishing tank 70, and the vessel is operated in accordance with the pressure applied to the vessel 18 by the pressure means.
  • the liquid volume in 18 is adjusted.
  • the container 18 is provided with a temperature sensor 64 for detecting the temperature of the solution contained in the container 18 and a heater 65 for heating the solution.
  • FIG. 7 is a perspective view showing the appearance of the liquid processing section 11.
  • reference numeral 66 denotes a stopper for closing the grooves 21a and 22a such as the holes 21 and 22 in the non-use state to prevent the evaporation and leakage of the liquid.
  • a 6-nylon thread is used as the continuous medium 14, and a process for forming a porous material on the surface of the 6-nylon thread for attaching and fixing biological substances such as DNA, proteins, antigens, and antibodies. Is specifically described.
  • a container (not shown) corresponding to the liquid processing section 4 shown in FIG. 1 contains, for example, 5N hydrochloric acid and 99.5% ethanol for hydrolysis and dissolution
  • the container 18 of the liquid treatment section 11 contains a 45% ethanol solution for porosity coating the surface of the continuous medium
  • the container 19 of the liquid treatment section 12 contains 0.5 mol of Tris as a neutralizing agent.
  • -Container 20 of HCL and liquid processing unit 13 contains distilled water for solidification and washing.
  • the containers (not shown) of the respective liquid processing units 4, 11, 12 and 13, the holes (not shown) provided in the containers 18, 19 and 20, and the holes 21 and 22-, 23-, 24-, 25-, and 26-nylon, which is the continuous medium 14 to be treated, is tensioned by the tension-controlling roller 3 so as to run while penetrating through the 22, 23, 24, 25, 26. I do.
  • the 6-nylon thread is wound on the pay-out reel of bobbin 1 and its tip is attached to the take-up reel of bobbin 6.
  • the bobbin 6 is rotatably provided to allow the 6-nylon thread to travel, and is rotationally driven by a motor (not shown) so that the traveling speed of the 6-nylon thread becomes the constant speed.
  • the 6-nylon thread was used for each hole (not shown). If the 6-nylon thread travels along the holes 21, 22, 23, 24, 25, 26 and the traveling route of the 6-nylon thread also deviates from the linear force, the liquid processing sections 4, 11, 12, By adjusting the screwing positions of the bolts 54, 55 and the like provided on the 13, the traveling path is made straight.
  • each of the liquid processing units 4, 11, 12, and 13 in order to avoid a spatial variation in the concentration of each of the stored liquids and to keep the concentration uniform, the pipes passing through the outside of each of the containers 18 are provided. 42, using the circulation pump 57 provided outside and the pipe 43 passing outside, the liquid is circulated up and down through the outside path of each container 18. This eliminates variations in the upper and lower concentrations of the liquid contained in each container 18. Further, the stirrer 36 provided at the bottom in each of the containers 18 is rotated by driving a stirrer 37 provided outside thereof to stir the liquid, thereby eliminating unevenness in concentration in the horizontal direction. . Further, the temperature is detected by the temperature sensor 64, and based on the detected temperature, the current flowing through the heater 65 is varied to change the reagent of each of the liquid processing sections 4, 11, 12, and 13. To maintain the temperature at the optimum.
  • the 6-nylon yarn passes through the predetermined width L1 of the liquid processing section 4 at the running speed V, that is, during the LlZv time, the reagent containing hydrochloric acid comes into contact with the 6-nylon yarn. Then, the surface of the 6-nylon yarn is hydrolyzed and dissolved to be semi-liquid (or semi-softened). This corresponds to a reaction step.
  • the 6-nylon thread escapes from the liquid processing unit 4, enters the next liquid processing unit 11, and passes through the predetermined width L2 of the liquid processing unit 11, that is, ethanol during the L2Zv time. It comes into contact with the solution, thereby forming a porosity on the semi-liquid laid surface of the nylon 6 yarn. This corresponds to the porous siding step.
  • the 6-nylon thread then enters the liquid processing unit 13, and while passing through the predetermined width L4 of the liquid processing unit 13, the semi-flexible surface is solidified and washed with distilled water. I do. This corresponds to the solidification process.
  • infrared rays are radiated by an infrared lamp as the drying section 5 to be dried. This corresponds to a drying step.
  • the distance for drying is, for example, 300 mm, and the drying time is 60 seconds.
  • the length of the part of the 6-nylon yarn that is not completely treated is approximately (L1 + L2 + L3 + L4) from the front end and the rear end, and the length of the 6-nylon yarn is This length can be insignificant if the whole is made long enough.
  • the widths Ll, L2, L3, L4 of the containers 18, 19, 20, etc. of the respective liquid processing sections 4, 11, 12, 13, etc., and the drying distance and running speed are determined by the time required for the processing as described above. It is set accordingly.
  • the treatment can be performed using the same apparatus 10 as the above-described porous noodle treatment of 6-nylon yarn.
  • the reagent contained in the container of the liquid processing section 4 is a mixture of 5N hydrochloric acid and ethanol and a suspension of a large number of 6-nylon fine particles. The diameter of these microparticles is sufficiently smaller than the diameter of 136 m of 6-nylon yarn.
  • this suspension not only the surface portion of the 6-nylon yarn but also the microparticles are hydrolyzed and semi-liquid immersed. Therefore, in the reaction step, the surface portion of the continuous medium 14 is A large number of the microparticles can be easily attached.
  • Subsequent treatment is the same as the above-described porous ligating treatment of 6-nylon yarn, whereby not only the 6-nylon yarn poring treatment but also the enlargement of the surface area due to the attachment of fine particles. Can be achieved. As a result, the reactivity and binding with the biological material can be further enhanced.
  • Fig. 8 shows the 6-nylon yarn thus treated.
  • the continuous medium includes biological materials having a known chemical structure at predetermined intervals and in a predetermined position or order along the longitudinal direction, such as oligonucleotides and proteins having a predetermined base sequence.
  • biological substances as various detection substances are immobilized.
  • a liquid dispenser or the like is used to aspirate the liquid in which various biological substances contained in each of the multiple wells are suspended, transfer the liquid onto the medium, and transfer the liquid onto the medium. Spotting is performed at a predetermined position to bond and fix the functional group of the medium and the biological substance.
  • the continuous medium in which these biological materials are fixed is wound around a core such as a cylinder or a column around its axis and then provided with a suction-discharge function for sucking and discharging the liquid inside. It is housed in a pipette tip detachably attached to the nozzle of the pressure adjusting means of the injection machine.
  • the liquid is accommodated in a container provided outside the dispenser, and the liquid contains a target biological substance labeled with the fluorescence or the like, for example, a DNA fragment having an unknown base sequence. Keep cloudy.
  • the tip of the pipette tip is inserted into the container, the liquid is sucked by the pressure adjusting means, and various kinds of biological materials fixed to the continuous medium of the target biological material suspended in the liquid are sucked.
  • the substance is brought into contact with the substance to enable binding with any of the biological substances by ligation or the like.
  • the remaining liquid is discharged into the container.
  • the pipette tip is inserted into another container containing the cleaning liquid, and the immobilized target biological substance is removed by suctioning and discharging the cleaning liquid.
  • the continuous medium treated in this way is irradiated with fluorescence excitation light from the outside of the container while the liquid for measurement is sucked, and is generated in a light receiving unit provided outside. Receives the fluorescence thus obtained, specifies the known chemical structure from the emission position on the continuous medium, analyzes the structure of the target biological material from the chemical structure, and specifies the structure of the target biological material. Used as follows.
  • the number of force vessels described in the case of using four containers as the liquid processing unit can be reduced or added according to the number of reagent solutions required for processing or the processing time.
  • containers with a width of unit length are adjusted in number according to the processing time. It is also possible to clause.
  • the present invention is not limited to the thread-like one, and the string-like or tape-like tape having a certain width is not limited thereto. It may be.
  • the medium is not necessarily a continuous medium, and may be a granular medium or a plate-shaped medium. By transferring, it can be processed.
  • the medium is not limited to nylon, but can be applied to other polyamide polymers.
  • the surface treatment is not limited to the case of a porous material, and may be used for a process for fixing a predetermined substance to a continuous medium, for example, a functional group to a cellulose yarn, and the like.
  • the present invention is used in various fields such as agriculture and fisheries, food, household goods, pharmacy, medical care such as sanitation and health, engineering, chemistry, textiles, machinery industry, and electricity.
  • Genes the immune system, amino acids, proteins, sugar chains, and other biological materials.
  • gene mutation analysis polymorphism analysis, mapping, nucleotide sequence analysis, expression analysis, etc.
  • it is suitable but not limited to these cases.

Abstract

　本発明は、生体物質の固定に適した固定用媒体、媒体処理方法、および連続的媒体処理装置を提供することである。連続的媒体をその長手方向について所定走行経路に沿って走行させる走行機構と、前記走行経路に沿って設けられ、前記連続的媒体に接触させるべき液を各々収容する１または２以上の容器と、前記走行経路に沿って設けられ、前記連続的媒体が前記容器を貫通して走行可能となるようにその各容器に設けた空隙部と、前記空隙部からの液の吐出を防止するために前記容器に設けた液吐出防止部とを有するように構成する。

Description

明 細 書
固定用媒体、媒体処理方法、および連続的媒体処理装置
技術分野
[0001] 本発明は、固定用媒体、媒体処理方法、および連続的媒体処理装置に関する。
背景技術
[0002] 従来、遺伝子の塩基配列の決定に DNAチップが用いられて 、る。その DNAチッ プは、半導体膜や、スライドグラス等の平板の表面上に、既知の多種類のオリゴヌク レオチドを各々微小量の溶液が点状となるように、アレイ状に配列して固定したもの である。
[0003] DNAチップを製造するためには、狭 、領域に平面状に高密度に多数種類のオリ ゴヌクレオチドを配列する必要があり、高密度であればあるほど相互に接近するので 、クロスコンタミネーシヨンが生じやすくなるのみならず、各固定位置でのオリゴヌタレ ォチドがより一層少量ィ匕することになる。特に、各固定位置でのオリゴヌクレオチドが 少量化すると、その発光位置を定めることは、誤差が生じやすく正確さにおいて問題 点を有していた。また、少量ィ匕によって、目的物質との遭遇性や反応性が低くなり処 理に時間が力かると!、う問題点を有して 、た。
[0004] また、平面上にサンプルを配置するものであるために、高密度になればなるほどそ の扱いや自動化がより一層難しくなる。したがって、 DNAチップの製造は、非常に多 くの手間と時間を要することとなり高価になっていた。特に、膨大な量の塩基配列を 含む未知の目的物質の構造の解析、分析や決定を行うには、大量の DNAチップの 解析、分析等が必要であった。
本発明者は、この問題を解決するために種々の出願 (特許文献 1〜特許文献 4)を 行い、 1または 2以上の糸状、紐状、テープ状、または棒状等の細長形状に形成され た基礎部材と、その基礎部材の長手方向に並んで固定された所定の化学構造をも つ各種の検出用物質とを有し、前記基礎部材は、巻かれ、積層され、または整列さ れ、各種検出用物質の固定位置とその各化学構造とが対応付けられた集積支持体 について開示している。その他、このような基礎部材に関連する文献がある（特許文 献 5、 6)。
[0005] これらの集積支持体は、各種検出用物質の固定位置を基礎部材に沿ってそれほど 高い密度で配置しなくても、その基礎部材同士を高密度に巻くことによって、全体とし て高密度の各種検出用物質を容易に配置することができるという利点があり、安価に 提供することができる可能性がある。
[0006] このような集積支持体の製造をするために用いる基礎部材を形成する媒体に検出 用物質に用いる種々の生体物質を固定するには、その媒体に、生体物質固定用の 所定の物質をコーティングしたり、種々の表面処理を行う必要があった。
[0007] その基礎部材は連続的な媒体であり、かつ、その媒体の全表面を用いることが可 能であるものであるため、 DNAチップのようにプレートの 1平面のみを用いるものと異 なり、その媒体処理中にその媒体を支持台等に載置して処理を行うことができない。 そのため、単に載置しておくだけで処理を行うことができる平面的な媒体に比較して 取り扱 、にく 、おそれがあると 、う問題点を有して 、た。
[0008] また、媒体が連続的な形状であって、均質に処理しょうとする場合には、媒体に沿 つて固定すべき薬剤の量、処理時間、または薬剤の濃度を常に人が監視する必要 があり手間がかかり、また装置が複雑ィ匕するおそれがあるという問題点を有していた。
[0009] 特に、処理中にその連続的な媒体を支持するための機構、さらには、処理もしくは 固定を行うための手段と連続的な媒体とが接触する場合には一旦付着した物質が固 定する前に剥がされたり、処理中にその媒体の表面が半柔軟ィ匕または軟質ィ匕するた めに、表面が損傷するおそれがあると 、う問題点を有して 、た。
[0010] また、このような生体物質等の固定に適した種々の媒体を、容易、安価、大量に提 供することが求められて 、た。
[0011] 特許文献 l :WO0lZ61361 A1
特許文献 2 :WOOlZ53831 A1
特許文献 3 :WO01/69249 A1
特許文献 4:WO02Z63300 A1
特許文献 5 :WO02Z45842 A1
特許文献 6:W099/3341 A1 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0012] したがって、解決しょうとする問題点は、生体物質等を固定するのに適した固定用 媒体を提供し、または連続的媒体の処理を、高い信頼性で、一貫して自動的に行う 点である。
[0013] そこで、本発明は、以上の問題点を、解決するためになされたものであり、その第 1 の目的は、遺伝子、タンパク質等の生体物質等を確実、効率的かつ容易に固定する ことができる固定用媒体を提供することである。
[0014] 第 2の目的は、遺伝子、タンパク質等の生体物質等を固定する媒体を自動的に、 安価にかつ大量に提供することができる固定用媒体、媒体処理方法、および連続的 媒体処理装置を提供することである。
[0015] 第 3の目的は、その連続的媒体が処理用試薬を含有する液体以外との接触を防止 して、処理中の連続的媒体の切断、損傷またはコンタミネーシヨンを確実に防止し、 円滑にかつ高い信頼性で処理を続行することができる連続的媒体処理装置を提供 することである。
[0016] 第 4の目的は、均質で、かつ、高い品質の媒体を提供することができる固定用媒体 、連続的媒体処理方法、および連続的媒体処理装置を提供することである。
課題を解決するための手段
[0017] 第 1の発明は、ポリアミド系高分子力 なる媒体であって、生体物質と結合可能な官 能基と、多孔質領域とを有する固定用媒体である。
[0018] 「ポリアミド系高分子」は、ペプチド結合を有する化合物であって、天然のものであつ ても、人工的なものであっても良ぐ天然のものとしては、絹等、人工的なものとしては 、ナイロン、 PPTA (ポリパラフエ-レンテレフタルアミド）等の全芳香族ポリアミド、や、 ヘテロ環含有芳香族ポリマー等がある。ナイロンには、 3—ナイロン、 6—ナイロン、 6 , 6—ナイロン、 6, 10—ナイロン、 7—ナイロン、 12—ナイロン等がある。
[0019] 「ポリアミド系高分子」としたのは、酸性水溶液で媒体を構成するペプチド結合をカロ 水分解することで、生体物質の固定に用いる官能基が媒体上に発現または生成され る力らである。すなわち、前記官能基は、媒体を構成する原子群と水分子との結合に よって発現または生成されるので、官能基を有する物質または固体を外部から前記 媒体に付着または固定させる工程が不必要となる。外部から媒体に官能基を有する 物質を物理的に付着させる場合には、その官能基を有する溶液の濃度や媒体の多 孔度によって官能基の密度が左右されることになるが、媒体上に官能基を発現また は生成する場合には分子レベルの高密度で生成される。官能基の密度は、ポリアミド 系高分子の繰返し構造の周期が短かければ短いほど高密度になる。すなわち、ポリ アミド系高分子のうち、 3—ナイロン、 6—ナイロン、または 6, 6—ナイロンが比較的密 度が高い。「生体物質と結合可能な官能基」とは、例えば、カルボキシル基- COOH、 ァミノ基- NH、またはその誘導基である。「生体物質」とは、例えば、 DNA、 RNA、 m
2
RNA、オリゴヌクレオチド、ヌクレオチド、タンパク質、抗原、抗体、糖鎖等の高分子 力 なる物質である。
[0020] 「媒体」とは、固体であって、その形状は、特に限定されて!、な 、が、例えば、後述 する連続的媒体、粒子状媒体またはプレート状媒体である。
[0021] 「多孔質領域」とは、多数の孔が存在する媒体の領域であって、その媒体の表面部 のみに存在する場合と、その媒体の全体に存在する場合とがある。また、「孔」には、 貫通性のある場合と非貫通性の場合とがある。多孔質領域および官能基の存在によ り、生体物質または細胞、細菌、ウィルス等の生体を物理的にまたは化学的に結合 することができる。すなわち、該媒体は多様な対象を媒体に固定することができる。
[0022] ここで、「表面部」とは、表面のみならず、表面より所定深さを持つ層状部分を含む。
その層の厚みは、その媒体全体の大きさに依存する。その割合は、例えば、厚さの 1 0%から 50%程度である。例えば、直径が 100 メートルの場合には、その層の厚み は、数 10 メートル程度である。従って、表面部を持つ媒体は、多孔質ィ匕されていな い芯の部分を持つ。これによつて、媒体に剛性を与えることができる。特に、後述する 連続的媒体のように、媒体を細く形成したり、粒子状媒体のように小さく形成した場合 に、強度を保っために必要となる。
[0023] 第 1の発明によれば、ポリアミド系高分子よりなる媒体について、官能基が発現して いるだけでなぐ多孔質化領域を有するので、化学吸着や物理吸着等によって固定 対象となる物質や生体との固定効率を高めるのみならず、多孔質ィ匕によって、多様 な対象について、種々の固定ィ匕が可能となる。また、媒体を構成するペプチド結合を 加水分解することによって、生体物質の固定に用いる官能基を媒体上に発現または 生成するので、官能基を有する物質または固体を外部から固定させる処理が不必要 となり、製造が容易である。また、媒体を構成するペプチド結合を加水分解することに よって、媒体のペプチド結合に寄与する媒体構成原子群を用いて媒体上に官能基 が発現または生成されるので、官能基を媒体上に高密度で生成することができる。ま た、官能基を有する物質または固体を媒体に付着させる場合に必要となるようなその 濃度や媒体の多孔度を調節する作業がいらないので、処理が容易である。したがつ て、生体物質を高密度でかつ強固に固定することができる。
また、多孔質ィ匕を媒体の表面部のみ行った場合には、媒体に剛性を与えることが できる。したがって、例えば、連続的媒体の長手方向に張力をかけて走行駆動させ た連続処理を可能とする。
また、ポリアミド系高分子からなる媒体を酸性水溶液で処理し、多孔質化させ、固化 させることによって固定用媒体を製造することができるので、容易に、安価かつ大量 に製造することができる。
[0024] 第 2の発明は、前記媒体は、該媒体に付着した複数の粒子状媒体を有する固定用 媒体である。
[0025] これによつて、前記媒体が多孔質ィ匕領域をもつだけでなぐ粒子状媒体を前記媒 体に付着させているので、該媒体の表面がより一層拡張されていることになる。その 際、前記粒子状媒体の径は、前記媒体の長さ、幅または厚みよりは十分に小さい微 小径であるのが好ましい。多孔の孔の径よりも小さくする場合には、各孔にも粒子状 媒体が付着することになる。粒子状媒体は、前記媒体、またはその表面部に不規則 、ランダムに付着されることになる。ここで、多孔の径は、例えば、直径 100 メートル の連続的媒体の場合には、数マイクロメートル以下である。
[0026] なお、前記媒体と、それに付着する粒子状媒体との材料は、同一の場合と異なる場 合とがありうる。異なる場合であっても、ポリアミド系高分子である場合であって、共通 の試薬によって多孔質ィ匕が可能な場合には、同一の場合と同様に、粒子状媒体自 体も多孔質ィ匕することが可能である。 [0027] 第 2の発明によれば、多孔質化された媒体に複数の粒子状媒体を付着させること によって、多孔質化された媒体の表面積がさらに拡張している。さらに、該粒子状媒 体が多孔質ィ匕されている場合には、その表面積の拡張はさらに大きくなる。また、粒 子状媒体を溶液中に懸濁させることによって製造することができるので、容易かつ安 価に作製することができる。また、粒子状媒体が処理の対象となっている媒体と同一 の材料または異なる場合であってもポリアミド系高分子である場合には、粒子状媒体 についても多孔質化されることになり、また、予め粒子状媒体が多孔質化されている 場合には、さらに一層その表面積を拡張することができる。
[0028] 第 3の発明は、前記媒体に、 1種または 2種以上の生体物質を固定した固定媒体で ある。
[0029] ここで、前記生体物質は、その化学構造が既知の場合または未知の場合がある。
媒体に固定した生体物質に対して結合しうる目的生体物質を標識化して結合させる ことによって、その目的生体物質の化学構造を特定したり、または、媒体に固定され ている生体物質の化学構造を特定することが可能となる。特に、前記媒体上に固定 した生体物質の位置を予め定めておく場合には、その標識化した目的生体物質の 媒体上の位置を特定することによって、目的生体物質または、媒体上の生体物質の 化学構造の特定を行うことが可能となる。ここで、「化学構造」には、化学式、塩基配 列またはアミノ酸配列によって表されるものを含む。
[0030] 第 3の発明によれば、 1種または 2種以上の生体物質を予め媒体に固定することに より、標識ィ匕した目的生体物質との結合の有無を測定することによって、標識化物質 の有無を測定することにより、さらには、その予め媒体上の特定した固定位置を測定 することによって、媒体上に固定した生体物質または目的生体物質の化学構造を特 定することができる。
[0031] 第 4の発明は、ポリアミド系高分子力もなる媒体を半液体状態にまで溶解しかつべ プチド結合を加水分解させる反応工程と、前記媒体を多孔質化させる多孔質化工程 と、前記多孔質化した媒体を固化する固化工程とを有する媒体処理方法である。
[0032] ここで、前記反応工程のうち、前記媒体を半液体状態にまで溶解するには、前記媒 体を所定溶媒と接触させることによって行い、ペプチド結合を加水分解するには酸性 水溶液と接触させることによって行う。前記多孔質化工程は、所定有機溶媒と接触さ せることによって行い、前記固化工程は、多孔質化した媒体を固化剤と接触すること によって行う。
[0033] ここで、「媒体の溶解」に用いる所定溶媒としては、 3—ナイロン、 6—ナイロン、 6, 6 —ナイロン、 6, 10—ナイロン、 7—ナイロン、 12—ナイロン等のナイロン類に対しては 、例えば、塩酸、蟻酸の水溶液が好ましいが、これに限られるものではなぐ硫酸、硝 酸等の水溶液であっても良い。その他、例えば、 PPTAでは、濃硫酸であり、ヘテロ 環含有芳香族ポリマーでは、メタンスルホン酸やポリリン酸である。また、蟻酸は、前 記ポリアミド系高分子のうち、少なくとも、 3—ナイロン、 6—ナイロン、 6, 6—ナイロン、 6, 10—ナイロン、 7—ナイロン、 12—ナイロンについては、溶解の速度が大きい。用 いる試薬の濃度は、溶解の対象となる媒体のサイズに応じて定められる。また、ぺプ チド結合に加水分解を引き起こさせるものとしては、酸性水溶液、例えば、塩酸、硫 酸、硝酸等の強酸が好ましい。したがって、少なくとも、 3—ナイロン、 6—ナイロン、 6 , 6—ナイロン、 6, 10—ナイロン、 7—ナイロン、 12—ナイロンについては、溶解の速 度の速い蟻酸と、加水分解の機能の高い塩酸を所定比で混合することによって迅速 かつ効果的に溶解しかつ加水分解を行うことができる。
[0034] 「所定有機溶媒」は、固化のための固化剤と、溶質の双方に対して相互に溶解しう る有機溶媒である。例えば、固ィ匕剤に水やアセトンを用いた場合には、例えば、エタ ノール、イソプロパノール、メタノール等の飽和 1価アルコール等の親水性の溶媒また は極性溶媒が適当である。このように、分子量の異なる有機溶媒の中から選択するこ とによって、適当な置換え速度を選択することができる。この有機溶媒を表面部が加 水分解された媒体と接触させて、濃度勾配を利用して該媒体の表面部から加水分解 されて切れたオリゴマーを抜き出させ、代わりに前記親水性の溶媒を表面部に導入 させると 、う交換によって表面部を多孔質ィ匕させる。
[0035] 「半液体状態」とは、固体が、固体から液体に変化する溶解の途中の固体と液体と の中間の状態であって、半柔軟状態ともいう。
[0036] 「ペプチド結合の加水分解」とは、ポリアミド系高分子を構成するペプチド結合で結 合された所定構造ー尺ーじ0?«1— ーを、 H O中で酸と反応させることによって、 —R— COOHと、 R'— NHの構造に分解することである。
2
[0037] 「固化剤」には、この処理で用いることができるものとしては、例えば、蒸留水、ァセト ン、へキサンがある。
[0038] また、前記固化工程と同時に、または固化工程の後で、前記溶液の pHを調節する pH調節工程、または、処理の際に生成されたペプチド結合の切断により生じたオリ ゴマ一等の夾雑物を除去する洗浄工程を有するように設けることで、その後の、該媒 体に対する生体物質の固定ィ匕作業を円滑に進めるようにすることができる。「PHの調 節」には、例えば中和剤と接触させることによって、酸性を除去したり、弱アルカリ性 にするためのバッファをカ卩えることによって、遺伝子物質との固定を容易にすることが できる。
[0039] なお、前記反応工程は、前記媒体の溶解および加水分解は前記媒体の表面部に ついて行う場合と、媒体の全体について行う場合がある。表面部について行う場合に は、媒体に多孔質化されていない芯が存在することになる。この芯の存在によって媒 体に剛性を与えることができる。
[0040] 第 4の発明によれば、第 1の発明で説明した効果と同様の効果がある。
[0041] 第 5の発明は、前記反応工程は、主として、前記媒体を半液体状態にまで溶解した 後に加水分解させる媒体処理方法である。
[0042] このためには、例えば、溶解速度が大きいが加水分解機能の小さい蟻酸の水溶液 に媒体を接触させて半液体状態にまで溶解した後に、溶解の機能は普通で加水分 解機能の大き 、塩酸の水溶液に前記媒体を接触させることができる。これによつて、 迅速かつ、半液体状態にまで溶解した後に、加水分解を行うことによって、媒体の表 面のみならず、半液体状態にある媒体にまで加水分解用の試薬が浸透するので、よ り一層効率的に加水分解を起こさせることができる。
[0043] 第 5の発明によれば、媒体を半液体状態にまで溶解した後に加水分解を行うように して 、るので、半液体状態にある媒体との加水分解反応を促進させることができる。 また、溶解に適した試薬と、加水分解に適した試薬とを独立に接触させて行うので、 溶解を迅速に行った後に加水分解を行うようにして、効率的迅速に処理を行うことが できる。 [0044] 第 6の発明は、前記反応工程は、多数の粒子状媒体を溶液中に懸濁させる工程を 有する媒体処理方法である。
[0045] これによつて、処理の対象となる媒体の表面部が半液体状態にあるので、該媒体に 粒子状媒体を容易に付着させることができる。なお、粒子状媒体の材料は、前述した ように、処理の対象となる媒体と同一または異なるものがありうる。同一の試薬で加水 分解や多孔質化が可能である場合には、処理の対象となる媒体に付着しやすくなり
、かつ粒子状媒体についても多孔質化される。
[0046] 第 6の発明によれば、第 2の発明で説明した効果と同様の効果がある。
[0047] 第 7の発明は、前記反応工程が前記ポリアミド系高分子がナイロン類の場合には塩 酸および Zまたは蟻酸の水溶液を前記媒体と接触させることによって行う媒体処理 方法である。
[0048] 第 7の発明によれば、ポリアミド系高分子が前記ナイロン類の場合には、塩酸または 蟻酸を用いることによって、溶解および加水分解を効率良くかつ容易に行うことがで きる。
[0049] 第 8の発明は、連続的媒体を長手方向に沿って所定走行経路を走行させる走行機 構と、前記走行経路に沿って設けられ、前記連続的媒体に順次接触させるべき液を 各々収容する 1または 2以上の容器と、前記連続的媒体が前記容器を貫通して走行 可能となるように、各容器の壁部の前記走行経路上に設けた空隙部と、前記空隙部 力 の液の吐出を防止するために前記容器に設けた液吐出防止部とを有する連続 的媒体処理装置である。
[0050] ここで、「連続的媒体」とは、連続的に処理することが可能かつ適当である長尺状の 媒体であり、例えば、紐状、糸状等の一次元的な媒体やテープ状の媒体が含まれる 。ここで、一次元的とは、その長手方向に沿った位置座標 (所定原点力ゝらの距離)の みによってその媒体上の位置を特定することを可能としまたは特定するのが妥当もし くは便利である媒体をいう。その大きさや長さは特に制限はないが、例えば、長さが 数メートル以上で、ボビン等に卷装可能な長さ、例えば、数 100メートルである。その 長手方向に垂直な幅または厚みは、数 メートル以上で数センチメートル程度以下 である。 [0051] 連続的媒体としては、例えばナイロン糸等の合成繊維、絹糸等の天然繊維、セル口 ース、ゴム、プラスチック等の高分子合成樹脂等を含む有機物、金属、半導体、半金 属、アモルファス金属、ガラス繊維等の無機物で製造されたものがある。
[0052] 連続的媒体を走行させるに際しては、前記連続的媒体に張力を加えて保持しなが ら行うことによって、該連続的媒体についての走行中の弛みを防止して接触されるべ き液以外の他部材への接触を防止することができる。「走行」は、一定速度で行うの が好ましい。速度は、処理内容や、容器の大きさに応じて定まるものである。例えば、 連続的媒体に多孔処理を行うような場合で、試薬量が数 10ミリリットル力も数千ミリリツ トルで、容器の幅が数 10ミリメートルカゝら数百ミリメートルの場合には、例えば、数 mm Z秒である。
[0053] また、「その連続的媒体に接触させるべき液」としては、例えば、その連続的媒体に 生体物質等の物質を固定させるためにその連続的媒体を加工処理するために用い る試薬液、その連続的媒体に固定されるべき生体物質等の物質を含有する液、また はその物質が固定されたその連続的媒体を処理するために用いる試薬液等がある。
[0054] 「その連続的媒体の処理」の内容としては、その連続的媒体またはその表面部に、 ミクロの孔ゃ凹凸を形成することである。そのために用いる液としては、塩酸または蟻 酸の水溶液、エタノール、イソプロパノール、メタノール等の有機溶媒等の化学薬剤 溶液がある。また、そのような処理のされたその連続的媒体上からこれらの化学薬剤 溶液を除去するための洗浄剤や中和剤を含む溶液も用いる場合がある。表面処理 のされた連続的媒体に対する洗浄の後に乾燥を行うのが好ましい。
[0055] また、「固定されるべき物質」としては、前記連続的媒体に対して、 DNA、 RNA、ォ リゴヌクレオチド、ヌクレオチド、タンパク質、抗原、抗体、糖鎖、細胞等の生体物質や 、生体を固定するための物質、例えば、カルボキシル基- COOH、アミノ基- NHまた
2 はそ
の誘導基等の官能基がある。その物質で被覆した後に固定するには、被覆後のその 連続的媒体の表面に対して紫外線照射を行うことによって固定する。
[0056] さらに、「前記物質が固定されたその連続的媒体を処理すべき試薬」として、前記連 続的媒体の表面に存在するカルボキシル基（-COOH)またはその誘導基と、核酸が 有するァミノ基とを反応させる際に、カルボキシル基またはその誘導基を活性化させ るものである。このような活性ィ匕用試薬として EDAC (1-ェチル -3-(3-ジメチルァミノ プロピノレ)-カノレボジイミド (1- ethy卜 3- (3- dimethylaminopropyl) carbodiimide))等の力 ルボジイミド類、ヒドロキシイミド類等、塩化物等の水溶性の脱水縮合剤がある。
[0057] 「容器」は、前記薬剤等を含有する液を収容し、その容器は、例えば、ビン状、フラ スコ状、ビーカ状、管状、流路状、槽状またはタンク状に形成される。その容器は、そ の内部について大気圧を遮断するためかつ液の蒸発を防止するため、前記空隙部 を除く開口部分について前記覆部に相当する蓋で密閉するのが適当である。また、 その蓋を通してその容器に液体を供給しまたは排出するための管路等を設けること ができる。その容器の容積は、例えば、数リットル力も数 10リットルである。 2以上の容 器を設けた場合には、例えば、その 1は、表面処理用の薬剤を含有する液を収容す るものであり、その 1は、その薬剤やオリゴマー等の夾雑物を除去する洗浄液や生体 物質の固定に必要な状態に調節するために酸性を中和する中和剤を収容するもの であったり、処理した連続用媒体を固化するための固ィ匕剤を収容するものである。
[0058] 「走行経路」は、連続的媒体がその長手方向に沿って走行する経路である。通常は 、直線状の経路である。
[0059] 「空隙部」は、前記容器の壁部に、前記連続的媒体がその容器を貫通して走行可 能となるように、前記走行経路に沿って設けたものである。その空隙部の大きさまた は形状は、その空隙部を通過する前記連続的媒体の断面の大きさや形状、その空 隙部の位置、またはその空隙部力 の液吐出防止の目的にかない、かつ、その連続 的媒体が走行の際に接触しないように定められるものである。空隙部の個数は、 1容 器に対して通常 2個であるが、空隙部が前記連続的媒体よりやや大きい幅を持ちそ の両端で、容器の壁部に設けた 2個の孔に連結するようなスリット状開口をもつ場合 には 1個といえる。連続的媒体が接触しないように設けるのは、表面処理中にはその 連続的媒体の表面部が軟質ィ匕するために接触による連続的媒体の切断を避けるた めである。空隙部の形状は、円形等の閉じた孔、容器の上方に開いたスリット状開口 、または走行経路上にある 2つの孔をスリット状開口で連結したような上記形状のもの がある。上方に開いたスリットやスリット状開口で連結した形状のものでは、該空隙部 への連続的媒体の装着が容易である。その連続的媒体の径は、例えば、 10 m力 数 mmであり、その場合のその空隙部の径、厚さまたは幅は、例えば、数 mm程度か ら数 cm程度になる。
[0060] 「空隙部力 の液の吐出を防止するための液吐出防止部」には、後述するように、 前記容器の空隙部を除く開口部分、例えば、容器の上側に開口部を有する場合に は、その開口部を覆う覆部であったり、各容器内を負圧にするためのポンプ等の圧力 手段であったり、または、漏れた液体を溜め、その液を該容器内に戻す容器および ポンプ機構である。その場合、その負圧の大きさは、主として、前記容器内に収容さ れている液体の量、前記空隙部の大きさ、高さ位置、及び収容されるべき液体の比 重、その位置における液体の圧力の大きさ等に基づいて定める。
[0061] 前記連続的媒体を走行させる走行機構としては、例えば、前記連続的媒体を繰出 しリール、および卷取りリール、またはローラに掛け渡し、そのリール、またはローラと ともに回転駆動することによって行なう。また走行経路に沿った所定位置に、連続的 媒体の長手方向の張力を調節するために張力制御ローラを設けるようにしても良い。
[0062] 第 8の発明によると、前記連続的媒体を走行経路に沿って走行させるだけで、その 走行経路に配列された順に途中の前記液処理部内の液内を通過させ、人手を介す ることなぐ連続的媒体を順次液と接触させて自動的に処理を行うことができるという 禾 IJ点がある。
また、前記連続的媒体の処理に必要な液を予め各容器に収容しておくとともにその 連続的媒体をその走行経路に沿って走行させることによって、連続的媒体を必要な 液の位置にまで運搬する作業と、その液との接触をさせる処理作業と、処理が終了し た連続的媒体をその液力 除去して再び運搬する作業とが分力 れることなく並行し て実行されるので処理を連続的かつ一貫して実行できると 、う利点がある。したがつ て、本発明によると、連続的媒体を効率的かつ迅速に製造できるので、安価かつ大 量に供給することができると 、う利点がある。
さらに、液との接触処理中にその連続的媒体は、該液以外の容器や空隙部等の装 置部分に接触することがないので、処理中に軟質化した媒体の切断、損傷、および コンタミネーシヨンを確実に防止することができて、信頼性の高い連続的媒体処理装 置および方法を提供することができるという利点がある。
なお、その連続的媒体を供給する際、または処理終了の際に、コアやリールまたは ローラに巻かれた状態になる力 この場合には、前記連続的媒体は乾燥した状態に おけば、最終段階での媒体の切断や損傷は回避される。
また、長手方向の長さが長い連続的媒体を用いることによって、長時間連続的に処 理を続行することができるので、安価かつ大量に連続的媒体の処理を行うことができ る。
[0063] 第 9の発明は、前記液吐出防止部は、前記空隙部を除く前記容器の開口部分を覆 う覆部を有する連続的媒体処理装置である。
[0064] 第 9の発明によると、前記容器の主要な開口部分を覆う覆部によって、圧力の調節 機構を設けることなく大気圧を遮断して負圧を生じさせているので、簡単な構造で、 かつエネルギーを消費することなく容易に実現することができる。
[0065] 第 10の発明は、前記液吐出防止部は、前記各容器内を負圧にする圧力手段を有 する連続的媒体処理装置である。
[0066] 第 10の発明によると、前記容器内の圧力を負圧にすることによって、比較的大きな 空隙部であってもより確実にその液の吐出を防止することができる。
[0067] 第 11の発明は、前記液吐出防止部は、前記容器の外部に該容器から吐出した液 を受け止めるように設けた器と、前記容器外で該器内に溜まった液を前記容器に戻 すポンプ機構とを有する連続的媒体処理装置である。この場合には、空隙部からの 液漏れが大きくても、前記容器からの液吐出を有効に防止することができる。
[0068] 第 11の発明によると、前記容器から吐出した液を受け入れる器内に溜まった液を 前記容器に戻す処理を行うことによって、比較的大きな空隙部であってもより確実に その液の吐出を防止することができる。
[0069] 第 12の発明は、前記走行経路に沿った、前記容器内の長さまたはその容器に設 けた前記空隙部間の長さ、および Zまたは走行速度は、処理の内容に応じて定めら れる連続的媒体処理装置である。
[0070] ここで、走行速度を一定とすれば、走行経路に沿った前記容器内の長さまたは空 隙部間の長さが長くなれば、連続的媒体と、液との接触時間が長くなる。すなわち、 前記長さまたは走行速度は、その連続的媒体の単位長さ当りに必要とする液量に対 応する。したがって、前記長さは、単位長さ当りに必要とする液量の増加に伴って増 加する。また、前記走行速度は、連続的媒体の単位長さ当たりに必要とする液量の 増加に伴って減少する。なお、走行速度は、処理内容に応じて可変であることが好ま しい。
「処理の内容」には、処理目的、処理工程、処理対象の連続的媒体の材料、各容 器に収容すべき処理に用いる溶液または試薬の種類、濃度、量、温度等が含まれる
[0071] 第 12の発明によると、容器の走行経路に沿った長さまたは空隙部間の長さおよび Zまたは走行速度を、各容器に収容する液の種類を含む処理の内容に応じて定め るようにしている。したがって、各容器において連続的媒体の速度を変えることなぐ 一定速度で連続的媒体を走行させることができるので、簡単な制御で効率良くかつ 確実にその連続的媒体の処理を行うことができるという利点がある。
[0072] 第 13の発明は、前記容器に収容される液の質および Zまたは量について維持処 理を行う液維持処理部を前記各容器に設けた連続的媒体処理装置である。ここで、 「質および Zまたは量についての維持処理」は、液を均質化すること、液が変質しな いように維持すること、液量を一定化すること、液の温度や圧力を最適化しておくこと 、液内から夾雑物を除去すること等の液の質や量を維持する処理を行うことを意味す る。
[0073] ここで、「均質化」とは、例えば、液の濃度、液の温度について、液内の空間的なム ラゃ差異を除去または最小限ィ匕して空間的に一定に保つことをいう。これによつて、 前記連続的媒体表面の液との反応のムラや変動を防止して、均質で高い品質の表 面処理や、所定物質の固定等の処理を行なうことができる。
[0074] 「量を一定ィ匕する」には、例えば、液の質量や容積を測定して、これらが減少する場 合には、その液を追加することによって行なう。
[0075] ここで、「前記液維持処理部」には、例えば、前記容器内に入口と出口とをもち、そ の容器外を通る管路を用いて、その容器内の液を循環させる循環部を含む。
[0076] この場合、「循環部」としては、例えば、各容器の下側に入口、上側に出口、または 下側に出口、上側に入口を設けて循環させるようにすれば、液内で生ずる上下での 濃度の差異や温度差を解消して溶液、混合液、懸濁液等の液の均質化をすることが できる。なお、前記管路には、その途中に、例えば、循環用ポンプを設けて循環させ る。
[0077] また、その管路を、その容器外に設けた前記液を貯留するタンクと接続させ、タンク の上流側および下流側に流量を変更可能なポンプを設けて、常に前記容器に一定 量の液が貯留されるように、容器内の液を外部の管路を通って循環可能となるように 帘 U御することができる。
[0078] これによつて、その各容器内における液の濃度、液の温度のムラを除去し、また、容 器内の液量を一定ィ匕して時間的な変動を除去して量的に一定に保つことができる。 したがって、均質で高い信頼性の連続的媒体を製造することができる。特に容器内 の液を上下方向に循環させることで、上下方向の濃度差を解消してより一層均質な 濃度を持つ液を処理に用いることができると 、う利点がある。
[0079] さらに、前記液維持処理部として、前記容器内の液を攪拌する攪拌部がある。これ によって、容器内の液の濃度や温度差等の空間的な偏りを解消して均質ィヒすること ができる。
[0080] ここで、その「攪拌部」としては、例えば、前記各容器内に攪拌子としての永久磁石 を榭脂で被覆したものを回転可能に設け、その各容器外にその攪拌子を回転駆動 するための磁石 (永久磁石または電磁石)を用いた攪拌器を設けたものが好ま ヽ。 その攪拌部によれば、前記容器内の液体と接触する部分が攪拌子だけに限られるの で、コンタミネーシヨンを防止し、信頼性の高い連続的媒体処理を行うことができる。こ の場合には、容器内の液を攪拌させることによって、水平方向の濃度のむらや温度 のむらを防止することができるという利点がある。
[0081] 第 13の発明によると、各容器に、その容器に収容されている液の質および Zまた は量にっ 、て維持を図るように液を処理することによって、均質で信頼性の高 、連続 的媒体を提供することができる。
[0082] 第 14の発明は、前記容器に対して、前記液の質および Zまたは量について変更 処理を行う液変更処理部を設けた連続的媒体処理装置である。 [0083] ここで、「液の質および Zまたは量にっ 、ての変更処理」とは、液の質および Zまた は量についての変更を行うことであり、例えば、液を別の種類の液と入れ替え、また は液の濃度を変更し、液に所定物質を追加し、液の量を増力 tlさせ、減少させ、または 、外部からの影響 (温度、圧力、電磁波、磁力等）によって液の質を変更させ、その容 器に収容すべき液または物質を供給し、排出することである。このような液変更処理 部としては、例えば、前記容器に収容すべき液または物質を供給し、排出させ、また は新たな液または物質と入れ替える給排部である。また、この給排部としては、例え ば、その容器に接続する管路、その管路に接続すると共に、前記容器に供給すべき 液または物質を収容する供給タンクまたは前記容器力 排出された液を収容する排 出タンク、および、供給または排出用のポンプを有するものである。
[0084] なお、前記容器には、その容器内に収容されている液を加熱する加熱部および Z または冷却する冷却部を設けるようにすることができる。
[0085] ここで、「加熱部」は、例えば、電熱器であり、「冷却部」としては、例えば、前記容器 の外壁に設けたフィンおよびそのフィンに空気を送るファンを有するもの、または、そ の容器の外壁に設けた通路及びその通路内を冷媒が通るようにした冷蔵機構である 。または、「加熱部」および「冷却部」をペルチェ素子を用いて、電流の向きを制御す ることによって切り換え可能に設けるようにしても良い。なお、該加熱部、冷却部は、 溶液維持処理部または溶液変更処理部として用いることができる。容器に加熱部ま たは冷却部を設けることによって、最適な温度で処理を行うようにすることができるの で、信頼性の高 、処理を行うことができると 、う利点がある。
[0086] 第 14の発明によると、液の変更処理を行うことによって、容器を効率的に利用する ことができるとともに、多様な処理を行うことが可能であるという利点がある。特に、該 変更処理として、容器に対する液の給排部を設けることによって、処理に必要な液を 供給し、または、新たな液と入れ替えて、容器を効率的に利用することができるととも に、多様な処理、例えば、連続的媒体に、その距離によって異なる勾配のある性質を 付加することができるという利点がある。
[0087] 第 15の発明は、前記容器の壁部に設けた前記空隙部が、前記走行経路上に位置 して、前記連続的媒体が前記空隙部を貫通して走行可能となるようにその容器の上 下位置または水平位置を微調整する位置微調整手段を有する連続的媒体処理装 置である。
[0088] さらに、前記空隙部の周辺を透光性部材で形成するのが好ま 、。ここで、前記空 隙部を、前記容器の側面よりも突出させた突出部の先端に設けるとともに、その突出 部を透光性部材で形成するようにしても良い。これによつて、その連続的媒体と前記 空隙部との接触のみならず、その空隙部付近の連続的媒体との接触の有無を透視 によって容易に感知することができて、連続的媒体と走行経路とのずれを検知して、 容器と連続的媒体との接触状態を容易に避けることができる。
[0089] 第 15の発明によると、前記各容器について、上下位置または水平位置に微調整す ることを可能にしている。これによつて走行経路力 確実に前記各容器の空隙部を通 過するようにして、連続的媒体の空隙部との接触を防止し、連続的媒体の損傷や切 断を防止して安定した処理を実現することができるという利点がある。
[0090] 第 16の発明は、前記容器には、その容器内の圧力を測定する圧力センサーおよ び Zまたはその容器内の温度を測定する温度センサーを有し、その圧力センサーお よび Zまたは温度センサーの結果に基づいて、前記液維持処理部、前記液変更処 理部、前記圧力手段、加熱部、冷却部または走行機構を制御する制御部を有する 連続的媒体処理装置である。
[0091] 例えば、温度センサーにより、温度が基準値よりも高い場合には、温度が基準値で ある場合よりも反応が進むので、前記走行部による走行速度を速めることによって、 その容器への滞在時間を短縮ィ匕して同一の効果を生ずるようにさせる。または、単に 、温度を基準値に戻すように加熱部を制御する。圧力センサーにより、常に圧力が一 定となるように圧力手段を制御する。または、処理時間を測定しながら、処理時間に 応じた液量の減少に合わせて圧力を微調整して、前記各空隙部からの液漏れを防 止する程度に圧力を微調整するようにしても良 、。
[0092] なお、前記走行経路に前記連続的媒体を供給する媒体供給部を有するものが好ま しい。その連続的媒体の供給は、例えば、 10キロメートルのその連続的媒体が卷装 された繰出しリールから取り出したその連続的媒体を前記走行経路に沿って走行さ せることにより行なう。最初にその連続的媒体を走行経路上を走行させる場合には、 その連続的媒体の先端に長針を取付けてその各容器の空隙部を通過させ、その長 針を除去して、前記連続的媒体の先端を走行機構の卷取りリールに取り付けて、走 行に合わせて、前記繰出しリール力 繰り出されて、前記各容器を通過し、最後にそ の卷取りリールに巻き取るようにして処理を連続して行う。前記走行経路に、前記連 続的媒体を供給する媒体供給部を設けることによって、連続的媒体の供給による処 理の開始から処理の終了まで、連続的かつ一貫して処理を行うことができるという利 点がある。
[0093] 第 16の発明によると、温度を監視することによって、例えば、常に最適な温度で処 理が進行するようにできるとともに、または、その連続的媒体の処理によって各容器 内で減少する液量に応じて圧力を変更するようにして、空隙部力 の液の吐出を最 小の圧力差で防止するように監視することができるという利点がある。
[0094] 第 17の発明は、前記走行経路上に、前記連続的媒体を乾燥させる乾燥部を設け た連続的媒体処理装置である。
[0095] 乾燥を行うには、例えば、その連続的媒体に対して熱風を浴びせることによってま たは赤外線若しくは遠赤外線を照射して行なう。前記容器を通過して処理された連 続的媒体を乾燥させた後にその連続的媒体をリールに巻き取るようにする。
[0096] 第 17の発明によると、連続的媒体が前記容器を通過して何らかの処理がされた後 に、乾燥させること〖こよって、軟質化した媒体を元に戻し、その媒体の切断や損傷を 防止するとともに、残留する試薬液による反応の進行を停止させるという利点がある。
[0097] 第 18の発明は、前記走行経路上に、前記連続的媒体に対して紫外線等の光を含 む電磁波を照射して、連続的媒体表面を活性化させる活性化部を設けた連続的媒 体処理装置である。
[0098] なお、「活性化」とは、物質の所定機能を活発にさせることをいい、例えば、電子ま たは分子が光等のエネルギーを吸収させて、高いエネルギーに励起させて、化学反 応を起こしやすい状態にしたり、酵素や触媒による反応において、反応物質分子が 酵素や触媒の表面に結合し、その結果分子の電子状態に著しい影響を及ぼして反 応しゃすい状態にすること、または、触媒等によってその表面状態を変化させたり、 他の微量物質を添加することによって作用を著しく高める場合がある。ここでは、光を 照射することによって活性化させる場合を示している。その他、前述したように、試薬 を用いて活性ィ匕を行う場合がある。例えば、前記連続的媒体の表面に存在するカル ボキシル基（-COOH)またはその誘導基と、核酸が有するァミノ基とを反応させる際 に、カルボキシル基またはその誘導基を活性ィ匕させるものがある。このような活性ィ匕 用試薬として EDAC ( 1-ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル) -カルポジイミド ( 1 -ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide))等のカルボジイミド類、ヒドロキシ イミド類等、塩ィ匕物等の水溶性の脱水縮合剤を用いて活性ィ匕が可能である。このよう にして、前記連続的媒体を前記溶液 EDACに 5分間滞在させて、カルボキシル基ま たはその誘導基を活性化させる。その後、水または緩衝液 (例えば、重炭酸ナトリウム 緩衝液 (PH8.4) )を加えて 15分間程度処理し、活性化カルボキシル基と、固定化す べき核酸が有するァミノ基とを反応させる。ついで、 1%カゼイン含有 PBS緩衝液を 加え、残存する活性ィ匕カルボキシル基を封鎖するようにする。
[0099] 第 18の発明によると、紫外線等の光を含む電磁波を照射することによって、前記連 続的媒体表面を活性化して、その表面と DNA、 RNA、タンパク質等との結合を促進 させて、その連続的媒体に種々の物質を結合、保持させることができるという利点が ある。
[0100] 第 19の発明は、連続的媒体が長手方向に沿って走行可能な走行経路に沿って設 けられた 1または 2以上の容器に、その連続的媒体に接触させるべき液を供給する液 体供給工程と、前記走行経路に沿って前記各容器の壁部に設けた空隙部力 の液 の吐出を防止する吐出防止工程と、前記連続的媒体が前記空隙部を通って前記容 器を貫通して前記走行経路に沿って走行させる走行工程とを有する連続的媒体処 理方法である。
[0101] 第 19の発明によると、第 8の発明で説明した効果と同様の効果がある。
[0102] 第 20の発明は、前記液吐出防止工程は、前記空隙部を除く前記容器の開口部分 を覆うことによって行う連続的媒体処理方法である。
[0103] 第 20の発明によると、第 9の発明で説明した効果と同様の効果がある。
[0104] 第 21の発明は、前記液吐出防止工程は、前記各容器内を負圧にすることによって 液吐出を防止する連続的媒体処理方法である。 [0105] 第 21の発明によると、第 10の発明で説明した効果と同様の効果がある。
[0106] 第 22の発明は、前記液吐出防止工程は、前記容器の外部に設けられ、該容器を 収容する容器内に溜まった液を前記容器内に戻すことによって液吐出を防止する連 続的媒体処理方法である。
[0107] 第 22の発明によると、第 11の発明で説明した効果と同様の効果がある。
図面の簡単な説明
[0108] [図 1]本発明の実施例に係る連続的媒体処理装置の概要を示すブロック図である。
[図 2]本発明の実施例に係る処理前の連続的媒体を示す拡大図であり、 (a)は表面 図、（b)は連続的媒体の長手方向に垂直な断面図である。
[図 3]本発明の実施例に係る処理後の固定用媒体を示す拡大図であり、 (a)は表面 図、（b)は連続的媒体の長手方向に垂直な断面図である。る。
[図 4]本発明の実施例に係る処理後の固定用媒体を示す拡大図であり、 (a)は表面 図、（b)は連続的媒体の長手方向に垂直な断面図である。る。
[図 5]本発明の実施例に係る連続的媒体処理装置の液処理部の側面断面図である
[図 6]本発明の実施例に係る連続的媒体処理装置の液処理部の正面断面図である
[図 7]本発明の実施例に係る連続的媒体処理装置の液処理部の斜視図である。
[図 8]本発明の実施例に係る固定用媒体を示す拡大図である。
発明を実施するための最良の形態
[0109] このようにして、生体物質を固定するのに適した固定用媒体、媒体処理方法を提供 するとともに、連続的媒体が走行する走行経路に沿って液容器を配置し、その各容 器内に前記連続的媒体の処理に用いる各種の液をその処理順に走行経路に沿って 収容し、その走行経路と容器の壁部との交差する位置に、前記連続的媒体がその走 行経路と接触しな!ヽように空隙部を設け、その連続的媒体が各容器を貫通するように 一定速度で走行させることによって、連続的媒体が前記処理用の液以外との接触を 避けて、確実で、効率的、迅速で、かつ信頼性の高い処理を実現した。
[0110] 以下に、本発明の実施例に係る連続的媒体について、その処理装置および処理 方法を図面に基づいて説明する。本実施例の説明は、特に指定のない限り、本発明 を限定するものと解釈してはならな 、。
実施例 1
[0111] 図 1は、本発明に係る連続的媒体処理装置 10の概要を示すブロック図である。
該連続的媒体処理装置 10は、連続的媒体 14を矢印の方向に走行させながら該連 続的媒体 14に処理、例えば、この例では、連続的媒体の表面部に多孔質層を形成 する処理を行うものである。ここでは、処理前の連続的媒体 14として、図 2に示すよう な 6—ナイロン糸 (ュ-チカ、商品名 0.5/C- TM12)を用いる。該 6—ナイロン糸は、直 径 116 mである。
[0112] 使用する連続的媒体処理装置 10は、処理前の前記連続的媒体 14が卷装されて いるボビン 1と、連続的媒体 14を走行経路上に沿って走行させるための複数のロー ラ 2と、該連続的媒体 14の張力を制御するための張力制御用ローラ 3と、各種試薬が 収容する容器が設けられている 4個の液処理部 4, 11, 12, 13と、赤外線ランプを用 いて連続的媒体 14を乾燥させる乾燥部 5と、処理された連続的媒体 14を巻き取り、 前記連続的媒体 14を走行駆動するために、図示しないモータによって回転駆動され るボビン 6とを有している。前記ボビン 6は、前記連続的媒体 14を、容器のサイズゃ処 理内容に応じて、例えば、走行速度は、処理内容に応じて数 100 m力も数 cmZ 秒の範囲で可変となるように駆動可能である。
[0113] 液処理部 4には、濃度 5Nの塩酸およびエタノールの混合液を収容する容器を有し 、液処理部 11には、 45%のエタノールを収容する容器を有し、液処理部 12には、 0.5Mの Tris-HClを収容する容器を有し、液処理部 13には、蒸留水を収容する容器 を有する。各容器の幅は、各試薬との接触時間（処理時間）に合わせて設定される。 図 1の液処理部 4, 11, 12, 13を表す各ブロックの幅は、この接触時間に概略比例 するように示されている。各々、前記容器長 Ll、 L2、 L3、 L4は、例えば、各々 10m m、 400mm, 400mm, 200mmであり、走行速度は、処理内容に応じて数 mmZ秒 となるように設定した。このようにして処理された前記連続的媒体 14を図 3に示す。図 4は、多孔質層を明瞭に示すために色素を用いて示したものである。
[0114] 続いて、代表的なものとして前記液処理部 11, 12, 13(液処理部 4については、容 器幅を除いて同様なので省略)について、図 5, 6, 7に基づいて、以下に詳細に説明 する。
図 5は、本発明に係る連続的媒体処理装置 10の糸状の連続的媒体 14の走行方 向に沿って切断した断面図である。
[0115] その連続的媒体処理装置 10は、前記連続的媒体 14の走行方向に沿って直列に 配列された複数個（この例では 3個）の前記液処理部 11, 12, 13を示している。その 液処理部 11 , 12, 13を貫通するように、処理の対象となる前記連続的媒体 14が所 定の走行経路に沿って、所定の定速度で走行可能となるように設けられている。図 5 において、その連続的媒体 14は、左側力も右側に走行させるものとすると、その連続 的媒体 14を処理するために必要な前述の 3種類の試薬液 15, 16, 17が、その連続 的媒体 14に作用する順、すなわち図上左側から右側の各液処理部 11, 12, 13に 設けられた角筒状の各容器 18, 19, 20内に収容されている。
[0116] 前記連続的媒体 14が走行する走行経路に沿って、各容器 18, 19, 20には、各々 2個ずつの前記空隙部としての孔部 21, 22, 23, 24, 25, 26が設けられている。こ の孔部 21〜26は、前記連続的媒体 14の走行によって、その連続的媒体 14と接触 しないように、その連続的媒体 14の径よりも十分大きい大きさをもたせている。これに よって、処理中に軟化するおそれがある連続的媒体 14が孔部 21〜26と接触して損 傷を受けたり切断されないようにしている。例えば、前記連続的媒体 14のサイズは、 10 /z m力も数 mmであり、孔部 21〜26のサイズは、この径よりも大きく形成した数 m m程度となる。
[0117] これらの孔部 21〜26の近傍には、不使用時において、該孔部 21〜26からの液の 吐出を防止するためのストッパー 66 (図 7参照）を取り付けるための溝 21a〜26aが設 けられている。これらの孔部 21〜26および溝 21a〜26aは、各々前記容器 18, 19, 20の壁部から前記連続的媒体 14の走行方向に突出した透光性のある突起部 27, 2 8, 29, 30, 31, 32に設けられている。その突起咅 27〜32は、好ましくは、前記容 器 18, 19, 20との間に Oリング 33を介して着脱可能に取り付けられ液漏れを防止し ている。ユーザは、この透光性のある突起部 27〜32を介して、前記試薬液 15, 16, 17中にある前記連続的媒体 14を透視可能であり、この連続的媒体 14の走行経路か らのずれや、たるみ具合を容易に調べることができる。
[0118] また、これらの各容器 18, 19, 20は、ベース 34およびそのベース 34上に設けたレ ール 35上に移動可能に設けられている。なお、符号 36は、磁石を榭脂で被覆した 攪拌子であって前記容器 18, 19, 20内に設けられ、符号 37は攪拌器であり、前記 容器 18, 19, 20外に別途設けた磁石 37aをモータで回転させることによって前記容 器 18, 19, 20内に設けた前記攪拌子 36を磁力によって回転させるものである。
[0119] 符号 38, 39, 40は、各容器 18, 19, 20の前記孔部 21〜26を除く開口部分を覆う 前記覆部に相当する蓋であり、円環状のパッキン 41を挟んで前記開口部の周辺に 設けられたフランジ 18a, 19a, 20aにボルト 47、ナット 48でねじ止めされ、前記開口 部に嵌め込まれている。また、この各蓋 38, 39, 40には、各々 4個の管路 42, 43, 4 4, 45が配管コネクタ 46を介して、貫通するように設けられている。
[0120] なお符号 49はドレンパンであり、前記容器 18, 19, 20から漏れ出た液を溜める部 分でぁリ、前記器に相当する。各容器 18, 19, 20の下方には、各容器 18, 19, 20 の上下方向の位置を微調節するための微調節用ガイド 50, 51, 52が前記レール 35 に支持されて設けられて 、る。
[0121] 図 6は、前記液処理部 11を前記連続的媒体 14の走行方向が図上前後方向にくる ように切断した断面図であり、なお、図 5と同一のものは同一の符号で表示し、その説 明を省略する。
[0122] 前記微調節用ガイド 50には、レール 35に載置されている周縁部 50aと、前記容器 18の底部に設けた溝 53と嵌装可能に設けた嵌装部 50bとからなる。前記周縁部 50 aには、上下方向の位置を微調節する位置微調節手段として、複数個（この例では 4 個）のボルト 54, 55力 下側から貫通するように螺合し、そのボルト 54, 55の先端で 前記容器 18等の底部を支えている。各ボルト 54, 55を、各々別個独立に上下方向 にその位置を調節し、それによつて、前記溝 53と嵌装部 50bとの間の嵌装状態を変 えて、容器 18の上下位置、または傾きを変えて、前記孔部 21, 22等の位置を微調 節することができる。
[0123] 前記嵌装部 50bは、中空に設けられ、その内部に攪拌器 37が設けられて、攪拌器 37の上端にある磁石力 前記容器 18内にある攪拌子 36に対向するように設けられ ている。前記嵌装部 50bの上部の外側面は、前記容器 18の底部に設けた溝 53に嵌 装可能であり、その下部の外側面が前記レール 35間の空隙に嵌装されている。
[0124] 当該液処理部 11の前記ドレンパン 49には、ドレインパイプ 56が設けられ、そのドレ ンパン 49に溜まった液体を排出することができる。前記管路 42の一端は、蓋 38を貫 通するようにして前記容器 18内の下部にまで到達し、該管路 42の他端は、循環用ポ ンプ 57に接続されている。また、前記管路 43の一端は、前記容器 18内の上部に達 し、該管路 43の他端は、前記循環用ポンプ 57に接続されている。こうして、管路 42、 循環用ポンプ 57および管路 43は、前記容器 18内に収容された液を上下方向に循 環させる循環部に相当する。該循環部は、前記管路 43の一端を前記容器 18から脱 着し、液が収容されているタンク（図示せず）と接続することによって、前記容器 18に 液を供給する供給部として利用することもできる。また、排水用タンク（図示せず)と接 続することによって、前記容器 18から液を除去する排出部として利用することもできる
[0125] また管路 44は、前記容器 18内の上部にその一端が設けられ、他端はトラップ用容 器 59の下部にまで達している。当該管路 44の途中には、圧力計 58が設けられ、前 記容器 18内の気体の圧力を計測し、前記容器 18内からの前記孔部 21 , 22を通つ ての液漏れのないように負圧をカ卩えている。当該トラップ用容器 59は、管路 60を通し て真空ポンプ 61と接続されている。なお管路 62は、空気を排出するためのものであ る。この管路 44、圧力計 58、トラップ用容器 63、管路 60、真空ポンプ 61、管路 62は 、前記圧力手段を構成する。
[0126] 管路 45の一端は、前記容器 18内の中ほどに設けられ、その他端は、補充用タンク 70に接続し、前記圧力手段による前記容器 18内に及ぼす圧力に応じて、該容器 18 内の液量を調節している。さらに、前記容器 18には、当該容器 18に収容されている 溶液の温度を検知する温度センサー 64と、当該溶液を加熱するための加熱用ヒータ 65が設けられている。
[0127] 図 7は、前記液処理部 11の外観を示す斜視図である。
ここで、符号 66は、前述したように、不使用状態の場合に、前記孔部 21, 22等の 前記溝 21a, 22aを閉塞して、液体の蒸発や、漏れを防止するためのストッパーであ る。
[0128] 続いて、本発明の実施の形態に係る連続的媒体処理装置の動作について説明す る。
前述したように、連続的媒体 14として 6—ナイロン糸を用い、当該 6—ナイロン糸に 、 DNA、タンパク質、抗原、抗体等の生体物質を付着固定するための多孔質を表面 部に形成する処理を行う場合について、具体的に説明する。
[0129] 前述したように、図 1に示す液処理部 4に対応する容器（図示せず）には、例えば、 加水分解および溶解のための 5N濃度の塩酸と 99.5%のエタノールを収容し、液処理 部 11の容器 18には、連続的媒体の表面部を多孔質ィ匕するための 45%のエタノール 溶液、液処理部 12の容器 19には中和剤として 0. 5モル濃度の Tris-HCL、液処理 部 13の容器 20には固化および洗浄のための蒸留水を収容しておく。
[0130] 次に、これらの各液処理部 4, 11, 12, 13の前記容器（図示せず）、容器 18, 19, 20に設けた前記孔部（図示せず）、孔部 21, 22, 23, 24, 25, 26を貫通するように して、処理の対象である前記連続的媒体 14である 6—ナイロン糸を前記張力制御用 ローラ 3によって張力をかけて走行可能に張着する。その 6—ナイロン糸は、ボビン 1 の繰り出しリールに卷装され、その先端がボビン 6の卷取りリールに取り付けられる。 前記ボビン 6は、前記 6—ナイロン糸を走行させるために、回転可能に設けられ、図 示しないモータにより、 6—ナイロン糸の走行速度が前記定速度となるように回転駆 動される。
[0131] その際に、各孔部（図示せず）、孔部 21, 22, 23, 24, 25, 26の高さが揃わないた めに、 6—ナイロン糸が各孔部（図示せず）、孔部 21, 22, 23, 24, 25, 26に接触し て、その 6—ナイロン糸が走行すべき走行経路が一直線力も外れる場合には、各液 処理部 4, 11, 12, 13に設けた前記ボルト 54, 55等の螺合位置を調節することによ つて、走行経路が一直線状となるようにする。
[0132] 前記 6—ナイロン糸が孔部（図示せず)、孔部 21〜26を貫通して走行経路上に設 けられるに際し、前記管路 44, 60、トラップ用容器 59を通して、前記真空ポンプ 61 により前記容器 18等内にある空気を吸い込み前記容器 18等内を負圧となる所定圧 力に設定する。その圧力については、前記圧力計 58によって読み取る。これによつ て、前記孔部 22, 23等からの液の漏れを防止することができる。
[0133] さらに、各液処理部 4, 11, 12, 13においては、収容した各液の濃度の空間的な ばらつきを避けて均質に保っために、前記各容器 18の外部を通る前記管路 42、外 部に設けた前記循環用ポンプ 57及び外部を通る前記管路 43を用いて、その各容器 18の外部の経路を通って液を上下に循環させる。これによつて、各容器 18内に収容 された液の上下の濃度のばらつきを解消する。また、前記各容器 18内の底部に設け た攪拌子 36を、その外部に設けた攪拌器 37を駆動させることによって回転させ、液 を攪拌することによって、水平方向の濃度の不均一を解消させる。また、前記温度セ ンサー 64で温度を検出し、検出された温度に基づ!/、て加熱用ヒータ 65に流す電流 を変動させることによって、各液処理部 4, 11, 12, 13の試薬の温度を最適に維持さ せる。
[0134] 以上の準備が整った上で、攪拌、循環、温度、負圧の維持等を行!、ながら、前記 6 ナイロン糸を、各液での処理時間、洗浄時間を考慮した予め定めた一定速度で走 行経路に沿って走行させる。
[0135] 前記連続的媒体 14の先端から前記液処理部 4の孔部（図示せず）に達して!/、る部 分までの 6 -ナイロン糸および後端から液処理部 13の孔部 26に達しな 、部分の 6 - ナイロン糸は、処理が完全でないので無駄になることになる。
[0136] 6 ナイロン糸が前記走行速度 Vで前記液処理部 4の所定幅 L1を通過する間、す なわち、 LlZv時間の間に、塩酸を含有する試薬と 6—ナイロン糸が接触して、その 6—ナイロン糸の表面部が加水分解されるとともに、溶解して半液体ィ匕 (または半柔 軟化)する。これが反応工程に相当する。その 6—ナイロン糸は、前記液処理部 4から 脱出して、次の液処理部 11に進入し、その液処理部 11の所定幅 L2を通過する間、 すなわち、 L2Zv時間の間に、エタノール溶液と接触し、これによつて、 6 ナイロン 糸の半液体ィ匕した表面部に多孔を形成する。これが多孔質ィ匕工程に相当する。表 面部に多孔が形成された 6 ナイロン糸は、その液処理部 11を脱出した後、次の液 処理部 12に進入し、その液処理部 12の所定幅 L3を通過する間、すなわち、 L3/v 時間の間に、残った酸性を Tris-HClによって中和される。これが中和工程に相当す る。 [0137] その 6—ナイロン糸は、次に液処理部 13に進入し、その液処理部 13の所定幅 L4 を通過する間に、半柔軟ィ匕した表面部を蒸留水によって固化しかつ洗浄する。これ が固化工程に相当する。次に、前記乾燥部 5としての赤外線ランプによって、赤外線 を照射して乾燥させる。これが乾燥工程に相当する。乾燥のための距離は、例えば、 300mmで、乾燥時間は、 60秒である。
[0138] なお、前記 6—ナイロン糸のうち、処理が完全でない部分の長さは、先端および後 端から、約（L1 +L2+L3+L4)の長さであって、 6—ナイロン糸の全体を十分に長く すれば、この長さは取るに足らないものとすることができる。なお、各液処理部 4, 11 , 12, 13の各容器 18, 19, 20等の各幅 Ll、 L2、 L3、 L4および乾燥距離ならびに 走行速度は、前述したように処理に必要な時間に合わせて設定されている。
[0139] 続いて、連続的媒体 14としての前記 6—ナイロン糸を多孔質ィ匕しかつ多孔質ィ匕し た微小粒子を該 6—ナイロン糸の表面部に付着させる場合について説明する。
[0140] この場合、前述した 6—ナイロン糸の多孔質ィ匕処理と同一の装置 10を用いて処理 を行うことができる。但し、前記液処理部 4の容器に収容する試薬は、 5N塩酸とェタノ ールとの混合液に、さらに、前記 6—ナイロン製の多数の微小粒子を懸濁させたもの を用いる。この微小粒子の径は、 6—ナイロン糸の直径 136 mよりも十分に小さくし たものを用いている。この懸濁液を用いることによって、前記 6—ナイロン糸の表面部 のみならず、微小粒子についても、加水分解および半液体ィ匕させるので、反応工程 において、前記連続的媒体 14の表面部に、多数の前記微小粒子を容易に付着させ ることができる。それ以降の処理は、前述した 6—ナイロン糸の多孔質ィ匕処理と同様 であり、これによつて、 6—ナイロン糸の多孔質ィ匕処理のみならず、微小粒子の付着 による表面積の拡大を図ることができる。これによつて、生体物質との反応性、結合性 をより高めることができることになる。このようにして処理された 6—ナイロン糸を図 8に 示す。
[0141] このようにして製造されたナイロン等の連続的媒体を使用する点については、例え ば、前述した特許文献 4等に開示されている。簡単に説明すると、該連続的媒体に は、所定間隔で、長手方向に沿って、予め定めた位置または順序で化学構造が既 知の生体物質、例えば、所定の塩基配列をもつオリゴヌクレオチドやタンパク質等の 各種検出用物質である生体物質が固定される。固定用媒体への生体物質の固定に ついては、例えば、分注機等で、多数のゥエルに各々収容された各種生体物質が懸 濁する液を吸引し、媒体上に移送して、媒体上の所定位置にスポッティングを行って 前記媒体の官能基と生体物質とを結合させて固定する。これらの生体物質が固定さ れた連続的媒体は、円筒または円柱状等のコアにその軸まわりに卷装された上で、 内部に液体を吸引し吐出するための吸引吐出機能を備えた分注機の圧力調節手段 のノズルに着脱自在に装着されたピペットチップ内に収容される。前記液体は、前記 分注機外に設けた容器内に収容し、該液体中には、前記蛍光等で標識化された目 的生体物質、例えば、未知の塩基配列をもつ DNA断片等を懸濁させておく。次に、 前記ピペットチップの先端を該容器内に挿入して、前記圧力調節手段によって液体 を吸引させて、液体内に懸濁する目的生体物質の前記連続的媒体に固定された種 々の生体物質とを接触させて、ライゲーシヨン等によって生体物質のいずれかとの結 合を可能とする。次に、前記容器内に、残りの液体を吐出させる。次に洗浄液が収容 された別の容器内に前記ピペットチップを挿入し、洗浄液を吸引吐出することによつ て、固定されていない目的生体物質を除去する。このようにして処理された前記連続 的媒体に対して、測定用の液体を吸引した状態で、前記収容部の外部から蛍光の 励起用光を照射して、外部に設けた光受光部で発生した蛍光を受光し、前記連続的 媒体上の発光位置から、その既知の化学構造を特定し、この化学構造から、その目 的生体物質の構造を解析して、目的生体物質の構造を特定するように用いる。
[0142] 以上説明した各実施の形態は、本発明をより良く理解させるために具体的に説明し たものであって、別形態を制限するものではない。したがって、発明の主旨を変更し ない範囲で変更可能である。また、以上の各構成要素、部品、装置等、例えば、連 続的媒体、液処理部、容器、空隙部、孔部、管路、攪拌子、温度センサー、乾燥部、 ヒータ、試薬等は、適当に変形または変更しながら任意に組み合わせることができる
[0143] また、液処理部の容器として 4個を用いた場合について説明した力 容器の個数は 、処理に必要とする試薬液の数または処理時間に応じて削減または追加することが 可能である。例えば、単位長さの幅を持つ容器をその処理時間に合わせて個数で調 節することも可能である。
[0144] また、以上の説明では、糸状の連続的媒体であるナイロン糸を多孔にする処理に ついてのみ説明したが、糸状の場合に限られず、紐状またはある程度の幅を持つテ ープ状であってもよい。さらには、媒体は、必ずしも連続的媒体である必要はなく粒 子状媒体であっても、プレート状媒体であっても、各容器に順次媒体を分注機または 他の媒体移送手段を用いて移送することによって、処理することができる。また、媒体 は、ナイロンに限られず、他のポリアミド系高分子にも適用することができる。表面処 理としては、多孔の場合に限られず、その他、連続的媒体に所定の物質、例えば、セ ルロース糸に官能基を固定させる処理等にも用いることができる。
産業上の利用可能性
[0145] 本発明は、種々の分野、例えば、農水産、食品、家庭用品、薬学、衛生や保健等 の医療、工学、化学、繊維、機械工業、電気の各分野で用いられ、詳細には、遺伝 子、免疫系、アミノ酸、タンパク質、糖鎖等の生体物質を扱うことが要求される分野で 、さらにいえば、遺伝子の変異解析、多型解析、マッピング、塩基配列解析、発現解 析等にお 、て適して 、るがこれらの場合に限られるものではな 、。
符号の説明
[0146] 1, 6 ボビン
2 ローラ
3 張力制御用ローラ
4, 11, 12, 13 液処理部
10 連続的媒体処理装置
14 連続的媒体 (6—ナイロン糸）
15, 16, 17 試薬液
18, 19, 20 容器
21, 22, 23, 24, 25, 26 孔部
36 攪拌子
37 攪拌器
42, 43, 44, 45, 62 管路 1, 52 微調節用ガイド 真空ポンプ
温度センサー
加熱用ヒータ

Claims

請求の範囲
[1] ポリアミド系高分子力もなる媒体であって、生体物質と結合可能な官能基と、多孔 質領域とを有する固定用媒体。
[2] 前記媒体は、該媒体に付着した複数の粒子状媒体を有する請求項 1に記載の固 定用媒体。
[3] 前記媒体に、 1種または 2種以上の生体物質を固定した請求項 1または請求項 2の いずれかに記載の固定用媒体。
[4] ポリアミド系高分子力 なる媒体を半液体状態にまで溶解しかつペプチド結合をカロ 水分解させる反応工程と、前記媒体を多孔質化させる多孔質化工程と、前記多孔質 化した媒体を固化する固化工程とを有する媒体処理方法。
[5] 前記反応工程は、前記媒体を半液体状態にまで溶解した後に加水分解させる請 求項 4に記載の媒体処理方法。
[6] 前記反応工程は、多数の粒子状媒体を溶液中に懸濁させる工程を有する請求項 4 または請求項 5のいずれかに記載の媒体処理方法。
[7] 前記反応工程は、前記ポリアミド系高分子がナイロン類の場合には、塩酸および Z または蟻酸の水溶液を前記媒体と接触させることによって行う請求項 4ないし請求項
6の 、ずれかに記載の媒体処理方法。
[8] 連続的媒体をその長手方向に沿って所定走行経路を走行させる走行機構と、 前記走行経路に沿って設けられ、前記連続的媒体に順次接触させるべき液を各々 収容する 1または 2以上の容器と、
前記連続的媒体が前記容器を貫通して走行可能となるように、各容器の壁部の前 記走行経路上に設けた空隙部と、
前記空隙部からの液の吐出を防止するために前記容器に設けた液吐出防止部と を有する連続的媒体処理装置。
[9] 前記液吐出防止部は、前記空隙部を除く前記容器の開口部分を覆う覆部を有する 請求項 8に記載の連続的媒体処理装置。
[10] 前記液吐出防止部は、前記各容器内を負圧にする圧力手段を有する請求項 8また は請求項 9のいずれかに記載の連続的媒体処理装置。
[11] 前記液吐出防止部は、前記容器の外部に該容器から吐出した液を受け止めるよう に設けた器と、前記容器外で該器内に溜まった液を前記容器に戻すポンプ機構とを 有する請求項 8な 、し 10の 、ずれかに記載の連続的媒体処理装置。
[12] 前記走行経路に沿った、前記容器内の長さまたはその容器に設けた前記空隙部 間の長さ、個数および Zまたは走行速度は、処理の内容に応じて定められる請求項
8な 、し請求項 10の 、ずれかに記載の連続的媒体処理装置。
[13] 前記容器に収容される液の質および Zまたは量にっ ヽて維持処理を行う液維持処 理部を前記各容器に設けた請求項 8ないし請求項 12のいずれかに記載の連続的媒 体処理装置。
[14] 前記容器に対して、前記液の質および Zまたは量について変更処理を行う液変更 処理部を設けた請求項 8な 、し請求項 13の 、ずれかに記載の連続的媒体処理装置
[15] 前記容器の壁部に設けた前記空隙部が、前記走行経路上に位置して、前記連続 的媒体が前記空隙部を貫通して走行可能となるようにその容器の上下位置または水 平位置を微調整する位置微調整手段を有する請求項 8な ヽし請求項 14の ヽずれか に記載の連続的媒体処理装置。
[16] 前記容器には、その容器内の圧力を測定する圧力センサーおよび Zまたはその容 器内の温度を測定する温度センサーを有し、その圧力センサーおよび Zまたは温度 センサーの結果に基づいて、前記液維持処理部、前記液変更処理部、前記圧力手 段、加熱部、冷却部または走行機構を制御する制御部を有する請求項 8ないし請求 項 15のいずれかに記載の連続的媒体処理装置。
[17] 前記走行経路上に、前記連続的媒体を乾燥する乾燥部を設けた請求項 8な 、し請 求項 16のいずれかに記載の連続的媒体処理装置。
[18] 前記走行経路上に、前記連続的媒体に対して紫外線等の光を含む電磁波を照射 して、連続的媒体表面を活性化させる活性化部を設けた請求項 8な ヽし請求項 17の V、ずれかに記載の連続的媒体処理装置。
[19] 連続的媒体が長手方向に沿って走行可能な走行経路に沿って設けられた 1または 2以上の容器に、その連続的媒体に接触させるべき液を供給する液体供給工程と、 前記走行経路に沿って前記各容器の壁部に設けた空隙部力 の液の吐出を防止 する液吐出防止工程と、
前記連続的媒体が前記空隙部を通って前記容器を貫通して前記走行経路に沿つ て走行させる走行工程とを有する連続的媒体処理方法。
[20] 前記液吐出防止工程は、前記空隙部を除く前記容器の開口部分を覆うことによつ て液吐出を防止する請求項 19に記載の連続的媒体処理方法。
[21] 前記液吐出防止工程は、前記各容器内を負圧にすることによって液吐出を防止す る請求項 19または請求項 20のいずれかに記載の連続的媒体処理方法。
[22] 前記液吐出防止工程は、前記容器の外部に設けられ、該容器を収容する容器内 に溜まった液を前記容器内に戻すことによって液吐出を防止する請求項 19または 2
1の 、ずれかに記載の連続的媒体処理方法。
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