JP2003519784A - 線形プローブキャリア - Google Patents

線形プローブキャリア

Info

Publication number
JP2003519784A
JP2003519784A JP2001551617A JP2001551617A JP2003519784A JP 2003519784 A JP2003519784 A JP 2003519784A JP 2001551617 A JP2001551617 A JP 2001551617A JP 2001551617 A JP2001551617 A JP 2001551617A JP 2003519784 A JP2003519784 A JP 2003519784A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
probe
substrate
probes
carrier
probe carrier
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2001551617A
Other languages
English (en)
Inventor
シッピング チェン，
ユーリン ルオ，
アンソニー シー． チェン，
Original Assignee
ゲノスペクトラ・インク
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ゲノスペクトラ・インク filed Critical ゲノスペクトラ・インク
Publication of JP2003519784A publication Critical patent/JP2003519784A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/54—Labware with identification means
    • B01L3/545—Labware with identification means for laboratory containers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N35/00009—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor provided with a sample supporting tape, e.g. with absorbent zones
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N35/00584—Control arrangements for automatic analysers
    • G01N35/00722—Communications; Identification
    • G01N35/00732—Identification of carriers, materials or components in automatic analysers
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00277—Apparatus
    • B01J2219/00279—Features relating to reactor vessels
    • B01J2219/00306—Reactor vessels in a multiple arrangement
    • B01J2219/00313—Reactor vessels in a multiple arrangement the reactor vessels being formed by arrays of wells in blocks
    • B01J2219/00315—Microtiter plates
    • B01J2219/00317—Microwell devices, i.e. having large numbers of wells
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00277—Apparatus
    • B01J2219/00351—Means for dispensing and evacuation of reagents
    • B01J2219/00364—Pipettes
    • B01J2219/00367—Pipettes capillary
    • B01J2219/00369—Pipettes capillary in multiple or parallel arrangements
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00277—Apparatus
    • B01J2219/00351—Means for dispensing and evacuation of reagents
    • B01J2219/00378—Piezo-electric or ink jet dispensers
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00277—Apparatus
    • B01J2219/00351—Means for dispensing and evacuation of reagents
    • B01J2219/00385—Printing
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00277—Apparatus
    • B01J2219/00351—Means for dispensing and evacuation of reagents
    • B01J2219/00427—Means for dispensing and evacuation of reagents using masks
    • B01J2219/0043—Means for dispensing and evacuation of reagents using masks for direct application of reagents, e.g. through openings in a shutter
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00277—Apparatus
    • B01J2219/00497—Features relating to the solid phase supports
    • B01J2219/00513—Essentially linear supports
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00277—Apparatus
    • B01J2219/00497—Features relating to the solid phase supports
    • B01J2219/00513—Essentially linear supports
    • B01J2219/00515—Essentially linear supports in the shape of strings
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00277—Apparatus
    • B01J2219/00497—Features relating to the solid phase supports
    • B01J2219/00513—Essentially linear supports
    • B01J2219/00518—Essentially linear supports in the shape of tapes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00277—Apparatus
    • B01J2219/00497—Features relating to the solid phase supports
    • B01J2219/00513—Essentially linear supports
    • B01J2219/0052—Essentially linear supports in the shape of elongated tubes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00277—Apparatus
    • B01J2219/00497—Features relating to the solid phase supports
    • B01J2219/00527—Sheets
    • B01J2219/00536—Sheets in the shape of disks
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00277—Apparatus
    • B01J2219/00497—Features relating to the solid phase supports
    • B01J2219/00527—Sheets
    • B01J2219/00538—Sheets in the shape of cylinders
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00277—Apparatus
    • B01J2219/0054—Means for coding or tagging the apparatus or the reagents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00277—Apparatus
    • B01J2219/0054—Means for coding or tagging the apparatus or the reagents
    • B01J2219/00542—Alphanumeric characters
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00277—Apparatus
    • B01J2219/0054—Means for coding or tagging the apparatus or the reagents
    • B01J2219/00545—Colours
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00277—Apparatus
    • B01J2219/0054—Means for coding or tagging the apparatus or the reagents
    • B01J2219/00547—Bar codes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00277—Apparatus
    • B01J2219/0054—Means for coding or tagging the apparatus or the reagents
    • B01J2219/00554—Physical means
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00277—Apparatus
    • B01J2219/0054—Means for coding or tagging the apparatus or the reagents
    • B01J2219/00563—Magnetic means
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00277—Apparatus
    • B01J2219/0054—Means for coding or tagging the apparatus or the reagents
    • B01J2219/00572—Chemical means
    • B01J2219/00576—Chemical means fluorophore
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
    • B01J2219/00585—Parallel processes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
    • B01J2219/00596—Solid-phase processes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
    • B01J2219/00603—Making arrays on substantially continuous surfaces
    • B01J2219/00605—Making arrays on substantially continuous surfaces the compounds being directly bound or immobilised to solid supports
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
    • B01J2219/00603—Making arrays on substantially continuous surfaces
    • B01J2219/00605—Making arrays on substantially continuous surfaces the compounds being directly bound or immobilised to solid supports
    • B01J2219/0061—The surface being organic
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
    • B01J2219/00603—Making arrays on substantially continuous surfaces
    • B01J2219/00605—Making arrays on substantially continuous surfaces the compounds being directly bound or immobilised to solid supports
    • B01J2219/00612—Making arrays on substantially continuous surfaces the compounds being directly bound or immobilised to solid supports the surface being inorganic
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
    • B01J2219/00603—Making arrays on substantially continuous surfaces
    • B01J2219/00605—Making arrays on substantially continuous surfaces the compounds being directly bound or immobilised to solid supports
    • B01J2219/00614—Delimitation of the attachment areas
    • B01J2219/00617—Delimitation of the attachment areas by chemical means
    • B01J2219/00619—Delimitation of the attachment areas by chemical means using hydrophilic or hydrophobic regions
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
    • B01J2219/00603—Making arrays on substantially continuous surfaces
    • B01J2219/00605—Making arrays on substantially continuous surfaces the compounds being directly bound or immobilised to solid supports
    • B01J2219/00614—Delimitation of the attachment areas
    • B01J2219/00621—Delimitation of the attachment areas by physical means, e.g. trenches, raised areas
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
    • B01J2219/00603—Making arrays on substantially continuous surfaces
    • B01J2219/00605—Making arrays on substantially continuous surfaces the compounds being directly bound or immobilised to solid supports
    • B01J2219/00623—Immobilisation or binding
    • B01J2219/00626—Covalent
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
    • B01J2219/00603—Making arrays on substantially continuous surfaces
    • B01J2219/00605—Making arrays on substantially continuous surfaces the compounds being directly bound or immobilised to solid supports
    • B01J2219/00632—Introduction of reactive groups to the surface
    • B01J2219/00637—Introduction of reactive groups to the surface by coating it with another layer
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
    • B01J2219/00603—Making arrays on substantially continuous surfaces
    • B01J2219/00657—One-dimensional arrays
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
    • B01J2219/00603—Making arrays on substantially continuous surfaces
    • B01J2219/00673—Slice arrays
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/0068—Means for controlling the apparatus of the process
    • B01J2219/00702—Processes involving means for analysing and characterising the products
    • B01J2219/00707—Processes involving means for analysing and characterising the products separated from the reactor apparatus
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00718—Type of compounds synthesised
    • B01J2219/0072—Organic compounds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00718—Type of compounds synthesised
    • B01J2219/0072—Organic compounds
    • B01J2219/00722—Nucleotides
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/505—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes flexible containers not provided for above
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures
    • C40B40/04—Libraries containing only organic compounds
    • C40B40/06—Libraries containing nucleotides or polynucleotides, or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B60/00—Apparatus specially adapted for use in combinatorial chemistry or with libraries
    • C40B60/14—Apparatus specially adapted for use in combinatorial chemistry or with libraries for creating libraries
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N35/00029—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor provided with flat sample substrates, e.g. slides
    • G01N2035/00099—Characterised by type of test elements
    • G01N2035/00108—Test strips, e.g. paper
    • G01N2035/00118—Test strips, e.g. paper for multiple tests
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N35/00584—Control arrangements for automatic analysers
    • G01N35/00722—Communications; Identification
    • G01N35/00732—Identification of carriers, materials or components in automatic analysers
    • G01N2035/00742—Type of codes
    • G01N2035/00752—Type of codes bar codes
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N35/00584—Control arrangements for automatic analysers
    • G01N35/00722—Communications; Identification
    • G01N35/00732—Identification of carriers, materials or components in automatic analysers
    • G01N2035/00742—Type of codes
    • G01N2035/00762—Type of codes magnetic code

Abstract

(57)【要約】 本発明は、可撓性基材が、プローブの一次元Ｐ配置を保有するプローブキャリアに関する。ここで、各異なった型のプローブは、基材自身の遠位部分に装着される。本発明はまた、テープ及びファイバーなどの可撓性基材が、プローブの二次元配置を保有するプローブキャリアに関する。さらに、可撓性プローブキャリアを製造するおよびパッケージするシステムが示される。可撓性プローブキャリアスレッドは、ピン、ロッド、コイルおよびスプールの形態にパッケージされ、ハイブリダイゼーションの効果を増加し、そして輸送作用およびプローブの使用のためにコンパクトなフォーマットを生じる。パッケージされたプローブキャリアのハイブリダイゼーションの新規の方法が、開示される。パッケージされたプローブキャリアに対するハイブリダイゼーションの結果を読みとる方法がまた、開示される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （関連出願） 本願は、２０００年１月１０日に出願された米国出願番号６０／１７５，２２
５、２０００年３月２０日に出願された６０／１９０，４９５、および２０００
年１０月３０日に出願された６０／２４４，４１８の利益を主張し、これらの出
願は、その全体が、以下に完全に記載されていると同様に、本明細書中に参考と
して援用される。
【０００２】 （技術分野） 本発明は、一般に、ＤＮＡ配列同定において通常見られるような、プローブに
結合することによる標的の分析の分野に関する。本発明はまた、固体基材上に固
定された核酸プローブの配置に関する。より具体的には、本発明は、プローブが
可撓性キャリアに沿って一列に固定される、プローブキャリアスレッドのパッケ
ージングに関する。
【０００３】 （発明の背景） 分子構造の同定は、研究および多くの産業において非常に重要になっており、
そして核酸およびタンパク質のような生物学的分子の分析は、臨床的診断アッセ
イの基礎を形成する。利用される手順は、しばしば、多量の時間を浪費する多数
の反復工程を包含する（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｊ．ら、Ｍｏｌｅｃｕｌａ
ｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ．Ｃｏｌｄ Ｓ
ｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓ
ｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ（第２版、１９８９）を参照のこと）。分子の
より単純かつより迅速な分析は、平坦な基材上に形成される試験部位のアレイの
開発によって、提供された。これらの試験部位の各々は、このデバイスに適用さ
れるサンプルと結合するプローブを含む。このようなプローブは、オリゴヌクレ
オチド、タンパク質、抗体、または細胞結合分子であり得、そしてプローブの選
択は、理論的に、サンプルへの特異的結合の可能性、またはサンプルとの特異的
反応の可能性のみによって、制限される。プローブのサンプルへの結合が検出さ
れ、そしてプローブが同定され、これによって、このサンプルを同定する。技術
は、これらの二次元の平坦なアレイの使用に関して、特に、オリゴヌクレオチド
のアレイの領域において、主として開発され、これは、マイクロアレイと称され
るに十分に小さくかつ密集状になった。
【０００４】 効率的かつ費用効果的な様式でマイクロアレイを製造する能力は、世界中の研
究者のかなりの興味の対象であり、そして有意な市場価値を有する。バイオテク
ノロジー産業および保健管理部門全体に対するマイクロアレイ技術の重要性は、
誇張され得ない。マイクロアレイは、伝統的な生化学実験の効率を劇的に増幅し
得る。数年間かかっていた試験が、現在では、数時間または数分でさえ完了し得
る。この技術の適用は、保健管理部門（遺伝子プロファイリング、疾患診断、薬
物発見、法医学、農薬、生物戦争、さらにバイオコンピュータを含む）にさらに
影響を与える。種々の型のマイクロアレイ製造デバイスおよび技術が、記載され
ている。
【０００５】 技術的開発の現在の方向は、剛性基材上のプローブのさらに密集した二次元ア
レイに向き続けている。このアプローチは、多数の問題を提示する。第１に、ア
レイにおける試験部位の数が増加するにつれて、アレイ（単数または複数）を作
製する複雑性が大いに増加する。第２に、生物分子をプローブとして特定の試験
部位に配置する従来の方法（フォトリソグラフ、機械的スポッティング、および
インクジェット）は、時間を浪費し、高価であり、しばしば所望の正確さを欠き
、そして大きさに関する所望の制約に合致しない。インサイチュでのプローブの
フォトリソグラフ的な合成は、労力がかかる技術であり、これは、満足な正確さ
を提供しないかもしれず、そしてプローブの長さの範囲が制限されている。機械
的スポッティングは、最も小さな試験部位の大きさが、プロセスの性質によって
制限されている、遅いプロセスである。化学的インクジェットには、インサイチ
ュでの合成に類似の不正確さ、および機械的スポッティングに類似の試験部位の
大きさの制限を有する。第３に、個々のアレイの複雑さおよびこれらを製造する
際に必要とされる過度の精密さ、ならびに低いスループットに起因して、各アレ
イを作製する費用が非常に高く、複雑な生物学的サンプルを評価するに十分なプ
ローブを含むアレイに関しては、しばしば、数千ドルにもなる。第４に、プロー
ブ−サンプルハイブリッドを検出するための読み取りデバイスの高価さおよび複
雑さ（これらは、既に非常に高い）が、アレイ密度の各増加とともに増加し、そ
して読み取りが非常に高い空間的正確さ（１０μｍのオーダー）で二次元走査を
実行しなければならないことに起因して、各走査に対するプロセス時間もまた、
二次元プローブアレイの密度の増加とともに増加する。
【０００６】 さらに、マイクロアレイの基本的な操作原理は、基材に固定されたプローブが
サンプル流体中の特定の分子と反応することを包含する。ハイブリダイゼーショ
ンは、プローブに、その相補的分子に出会う十分な機会を与える必要がある。既
存のシステムにおいては、このことは、マイクロアレイにわたるサンプル流体の
拡散または駆動によって達成される。前者はランダムプロセスであり、そして後
者は、複雑な微小流体システムを必要とする。
【０００７】 従って、数千または数十万のプローブを収容し得、コンパクトな保存および使
用が可能であり、高い率のスループットで製造され得、高い効率で、そして高価
であり高度に正確な読み取りデバイスを必要とせずに、プローブ／標的相互作用
を容易にし得、プローブ自体とともに、基材上の個々のプローブまたはプローブ
の群に関する詳細な情報を保有し得、種々の長さのプローブおよびカスタマイズ
された群の複雑さの種々の程度に適合し得、そして小型であり、使用が容易であ
り、そして高い精度の結果での一回の使用を可能にするに十分に安価である、容
易かつ迅速に構築される、安価なプローブキャリアに対する必要性が存在する。
【０００８】 ハイブリダイゼーション流体の必要量を最小にし、そして多数のプローブが、
標準的な二次元遺伝子チップマトリクスが必要とするような大きさの増加が付随
せずに基材に固定され得るような、プローブキャリアの改善されたパッケージン
グに対する必要性もまた、存在する。
【０００９】 （発明の局面の簡単な要旨） 本発明は、剛性の基材に構築された密集した二次元の対称的なアレイを必要と
せず、かつ基材に付着され得るプローブの大きさを固有に制限しない、プローブ
キャリアまたはプローブ配置を作製する際の、新たな指針およびアプローチを提
供する。さらに、本発明は、アセンブリライン様の技術の使用によって、比較的
容易に作製され得る。
【００１０】 本発明は、複数のプローブが、細長可撓性基材上の別個の領域に、１つの領域
あたり１つのプローブで固定される、プローブキャリアを提供し、この基材は、
少なくとも約５：１、少なくとも５０：１、少なくとも５００：１、少なくとも
１０，０００：１、または少なくとも１００，０００：１の、長さ：幅の比を有
する。１つの実施形態において、各プローブ含有領域の長さは、１０００マイク
ロメートルを超えず、別の実施形態においては、各プローブ含有領域の長さは５
００マイクロメートルを超えず、別の実施形態においては、各プローブ含有領域
の長さは１００マイクロメートルを超えず、なお別の実施形態においては、各プ
ローブ含有領域の長さは５０マイクロメートルを超えず、そしてなおさらなる実
施形態においては、各プローブ含有領域の長さは２０マイクロメートルを越えな
い。
【００１１】 本発明はまた、複数のプローブが、可撓性基材上の別個の領域に、１つの領域
あたり１つのプローブで固定される、プローブキャリアを提供し、この基材は、
少なくとも約５：１の長さ：幅の比を有し、ここで、この基材は、その表面上に
層を有し、そしてここで、プローブが、この層の表面に固定される。さらなる局
面においては、本発明はまた、第１の層と基材との間に、第２の層を有する。１
つの実施形態において、第１の層はシリカを含み、そして第２の層は金属材料を
含む。
【００１２】 本発明はまた、可撓性基材表面上の単一の列に固定されたプローブの、線形の
一次元配置を提供し、ここで、このプローブの線密度は、直線で１ｃｍあたり１
０プローブを超えるか、または好ましくは、直線で１ｃｍあたり５０プローブで
ある。本発明の別の局面において、プローブの線密度は直線で１ｃｍあたり１０
０プローブを超え、本発明のさらなる局面においては、プローブの線密度は、直
線で１ｃｍあたり２００プローブを超え、そして本発明のなおさらなる局面にお
いては、プローブの線密度は、直線で１ｃｍあたり５００プローブを超える。
【００１３】 さらに、本発明は、可撓性のテープ基材の表面の別個の領域に、１つの領域あ
たり１つのプローブで固定された複数のプローブを提供し、ここで、このテープ
は、５００マイクロメートルを超えない厚みを有する。本発明の別の局面におい
て、このテープは、厚みが１００マイクロメートルを超えず、そしてなお別の局
面においては、このテープは厚みが２０マイクロメートルを超えない。
【００１４】 本発明はまた、可撓性のファイバー基材の表面の別個の領域に、１つの領域あ
たり１つのプローブで固定された複数のプローブを提供し、ここで、このファイ
バーは、５００マイクロメートルを超えない直径を有する。本発明の別の局面に
おいて、このファイバーは、直径が２００マイクロメートルを超えず、なお別の
局面においては、このファイバーは直径が１００マイクロメートルを超えず、そ
してなお別の局面においては、このファイバーは、直径が２０マイクロメートル
を超えない。
【００１５】 本発明の上記全ての局面は、さらに、第１のマーカーおよび第２のマーカーを
備え得、この第１のマーカーは、第１のセットのプローブに関する情報を運び、
そしてこの第２のマーカーは、第２のセットのプローブに関する情報を運ぶ。い
くつかの実施形態において、これらのマーカーは、光バーコードまたは蛍光マー
カーのような光学的マーカーであり得、別の局面においては、これらのマーカー
は、磁性であり得る。マーカーを含む１つの実施形態において、プローブは、ポ
リヌクレオチドであり、マーカーを含む別の局面において、プローブはポリペプ
チドであり、マーカーを含むなお別の局面において、プローブは抗体であり、そ
してマーカーを含むさらなる別の局面において、プローブは、細胞表面レセプタ
ー、オリゴ糖、多糖類、および脂質からなる群より選択される。
【００１６】 上記実施形態の全てはまた、これらがマーカーを含もうと含むまいと、この装
置はまた第１の層を備え、この層にプローブが固定され；この層は、シリカから
なり得る。あるいは、この装置は、第１の層と第２の層との両方を備え；この第
１の層はシリカであり得、そしてこの第２の層は金属材料であり得る。第２の層
が金属である場合には、これはまた磁化可能であり得る。
【００１７】 上記実施形態の全てにおいて、プローブは、スポットの線形配置として配置さ
れても、縞の線状の配置として配置されてもよく、ここで、この縞は、基材の長
軸に対して角度を有する。
【００１８】 また、上記実施形態の全てにおいて、プローブは、ポリヌクレオチド、または
ポリペプチド、または抗体、またはリガンドであり得るか、あるいは細胞表面レ
セプター、オリゴ糖、多糖類、および脂質からなる群より選択され得る。このプ
ローブがポリヌクレオチドである場合には、これらはＤＮＡであり得、そしてＤ
ＮＡである場合には、これらは一本鎖ＤＮＡであり得る。
【００１９】 本発明のための基材は、シリカガラス、またはプラスチック、または金属材料
、またはポリマーであり得、そしてポリマーである場合には、このポリマーは、
ポリイミドおよびポリテトラフルオロエチレンからなる群より選択され得る。好
ましい基材は、光ファイバーである。この基材が金属材料である場合には、これ
はまた、基材とプローブとの間に層を有し得、その結果、プローブは、この層に
固定される；この層は、シリカであり得る。さらに、金属基材は、磁化可能であ
り得る。
【００２０】 本発明は、ドラム（単数または複数）の周囲に巻かれ得る。これはまた、平坦
なバッキングありまたはなしで、平坦な螺旋としてそれ自体巻きつけられ得、そ
してさらに、平坦な螺旋の中心において、スプールに取り付けられ得る。さらに
、この螺旋状の基材の最外端部は、伸長され得、そして第２のスプールに付着さ
れ得る。
【００２１】 異なる局面において、本発明は、複数のプローブ流体を基材に移動させて、プ
ローブアレイをプリントするための装置を包含する。代表的に、この装置は、複
数のウェルを備えるリザーバ、およびキャピラリーのセットを備え、ここで、こ
れらのキャピラリーは、これらのウェルの内容物がキャピラリーに入り得るよう
に、各キャピラリーの一端がリザーバ内のウェルに接続されるよう配置され、そ
してキャピラリーの第２端部が、平坦な単一の列に配列する。この装置の１つの
実施形態において、これらのリザーバは、マイクロタイタープレートのウェルで
ある。本発明の装置を使用する場合に、プローブ流体は、リザーバと管状物との
間に圧力差異を付与することによって、そして／またはリザーバと基材との間に
電圧を提供することによって、リザーバ内のウェルからキャピラリー管状物に移
動され得る。キャピラリーは、細長プローブ基材の長手方向軸に対して平行に位
置され得、そしてこの軸を横切って移動され得て、プローブのセットを基材上に
沈着させ得る。プローブ沈着の他の方法を、以下にさらに詳細に記載する。
【００２２】 第２のプローブ移送装置は、コンベアベルトと類似の様式で構成された、プロ
ーブ容器の列を有する。この容器の列は、１つの速度および方向で移動されて、
別の速度および方向で移動している基材と交差し、プローブを１つずつ、この基
材上に沈着する。代替の構成において、プローブ容器の列は、可撓性材料のスト
ランドで作製された移動しているスポットの列と交差するよう移動し、その結果
、各スポッターが容器と交差して、プローブを容器からスポッターへと移動させ
る。例えば、コンベアはまた、プローブ保有スポッターの列と交差するように基
材を移動させ、その結果、各スポッターが容器からプローブを拾い上げた後に、
各スポッターが、そのプローブを基材上に沈着させる。スポッターの列は、ルー
プとして構成され得、そしてさらに、このスポッターは、これらがプローブを基
材上に沈着した後でありかつこれらが容器に戻る前に、洗浄ステーションで洗浄
され得る。
【００２３】 本発明はまた、流体移送装置から基材表面上へとプローブを沈着させる方法を
包含する。１つの方法において、プローブは、基材上にストリップとして塗布さ
れる。このプローブは、薄い可撓性の弾性スポッターに運ばれ得、このスポッタ
ーが、ブラッシング作用で基材表面に接触して、ストリップを塗布する。１つの
実施形態において、このスポッターはシリカのキャピラリーまたはファイバーで
あり得る。あるいは、このキャピラリーまたはファイバーは、金属、セラミック
、ポリマー、またはプローブ含有液体を移送し得る他の材料のような、他の材料
で作製され得る。他の方法において、このプローブは、ストリップまたはドット
のいずれかとして、非接触様式で沈着され得る。これらの方法としては、磁気、
電気、熱、音響およびインクジェットによる沈着が挙げられる。磁気沈着法にお
いては、プローブは、磁気ビーズに付着される。この磁気ビーズに固定されたプ
ローブを運ぶスポッターが基材と交差する際に、基材の下におかれた電磁石が作
動される。電磁石によって発生する磁場が、プローブを流体移送装置から引いて
、プローブを基材の表面上に沈着させる。電気沈着方法においては、適切な極性
の電圧が、基材と送達デバイスとの間に印加されて、電場を確立し、荷電したプ
ローブ（例えば、オリゴヌクレオチド）を基材表面上に押す。熱沈着方法におい
ては、迅速な局在化された熱が、流体経路に導入されて、迅速な局所的な容量膨
張（泡）を生成し、これが、プローブ流体を基材上に推進する。迅速な加熱は、
ワイヤを抵抗的に加熱することによって電気的にか、または適切なレーザー光を
使用して光学的にかのいずれかで、導入され得る。音響沈着においては、超音波
パルスがプローブ液体に導入され、これが、液滴を基材表面上に推進する。イン
クジェット沈着においては、圧電アクチュエータが、プローブ液体容器中に形成
される。電圧信号によって作動されると、この圧電アクチュエータはこの容器の
容量を急速に減少させ、従って、プローブ液体を基材表面上に押し出す。
【００２４】 別の代替方法において、基材上にプローブをストリップに塗布することは、フ
ァイバーのマトリクスが対応するリザーバのマトリクス（各リザーバがプローブ
を含む）に浸漬され、次いでファイバーのマトリクスが基材の第１部分を横切っ
て移動される、プローブ沈着装置によって、達成され得る。ここで、ファイバー
および基材は、各ファイバーが線の間の所望の基材で基材を横切ってプローブの
別個の線を沈着するように、配置される。この方法において、ファイバーマトリ
クスは洗浄され得、そしてリザーバの別のマトリクスに浸漬され得、次いで、基
材の別の部分を横切って移動されて、プローブのストリップの別のセットを沈着
し得る。
【００２５】 上記方法の全てにおいて、基材は、平行に配列された複数のファイバーであり
得、その結果、いくつかのファイバーがプローブ沈着機器の１つの通路を有する
プローブを受け入れるか、またはこの基材は、テープであり得、このテープに、
プローブが沈着した後、このテープは、その長軸に沿って必要に応じて切断され
て、複数のプローブ保持テープを作製する。
【００２６】 上記方法の全てにおいて、プローブは、基材に共有結合され得る。
【００２７】 上記方法の全てにおいて、マーカーを基材に加えるさらなる工程が、含まれ得
る。
【００２８】 他の因子もあるが、本発明は、可撓性基材上の一次元構成のプローブを有する
プローブキャリアが、サンプル中の標的分子の存在を同定するのに単純で、経済
的で、信頼性があり、そして分類特異的な方法を提供するという技術的発見に基
づく。さらに、本発明のプローブキャリア上のプローブは、サイズにおいて限定
されない。これらの技術的発見および利点および他のものは、本明細書中の考察
から明かである。
【００２９】 本発明は、標的へのハイブリダイゼーションまたは標的との反応の効率を改善
する新規な方法を包含する。本方法は、サンプル流体を通してプローブキャリア
を動かして、キャリアに固定されたプローブがサンプル流体中のそれらの標的分
子と混合する機会を高める工程を包含する。キャリアは種々の形態をとり得、こ
れには、スレッド（ｔｈｒｅａｄ）、テープ、スライド、コイル、ドラム、また
はピンが挙げられる。動きとしては、プローブキャリアの並進運動、回転運動ま
たは振動運動（単独または組み合わせのいずれか）が挙げられる。
【００３０】 本発明はまた、いくつかの設計のハイブリダイゼーションデバイスを含み、こ
こで、プローブキャリアは、サンプル流体を含むチャンバに挿入される。プロー
ブキャリアとチャンバの内壁との間の隙間は、サンプル流体の容量を減少させる
ために最小化される。プローブキャリアは、プローブ／標的相互作用の効率を改
善するためにチャンバ内を移動するように駆動される。ハイブリダイゼーション
を高めるさらなる方法は、プローブキャリアとハイブリダイゼーションチャンバ
の壁との間に電圧を印加する工程を包含する。一つの極性は、電場が、標的分子
をキャリア上のプローブに引き寄せ、これは、標的分子の局所濃度を増加し、ハ
イブリダイゼーションの可能性を改善する。反対の極性において、電場は、標的
分子をプローブから押し返し、これは、ハイブリダイゼーションの特異性を増加
するのに役立ち得る。適切な周波数で極性を交代させることによって、標的とプ
ローブとの間のハイブリダイゼーション効率が、改善され得る。
【００３１】 本発明は、公知の点変異の分析、発現分析、ゲノムフィンガープリンティング
、多型分析、連鎖分析、ｍＲＮＡおよびｍＲＮＡ集団の特徴付け、配列決定、配
列確認、疾患診断、および当業者に明かな他の使用において使用され得る。
【００３２】 （発明の詳細な説明） （１．プローブキャリア装置） （Ａ．一般的記載） マイクロアレイの走査およびイメージングは、一次元アレイのプローブによっ
て容易にされ得る。なぜなら、このようなアレイは、二次元でイメージングする
のに必要な高い程度の正確性を必要としないからである。光ファイバーに結合さ
れたポリヌクレオチドを使用する多数の装置が、以下に見出され得る：「Ｎｕｃ
ｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ」，Ｋｒｕ
ｌｌ，ｅｔ ａｌ．，ＷＯ番号９８／５８０７９およびＷＯ番号９５／２６４１
６；「Ｆｉｂｅｒ ｏｐｔｉｃ ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ ｆｏｒ ｓｅｌｅｃｔｉ
ｖｅｌｙ ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｓｐｅｃｉ
ｅｓ ｉｎ ａ ｍｉｘｅｄ ｆｌｕｉｄ ｓａｍｐｌｅ」，Ｗａｌｔ ｅｔ
ａｌ．，ＷＯ番号９８／５０７８２；「Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ｍｅｔｈｏｄ
ｆｏｒ ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ ａｎｄ ｍｅａｓｕｒｉｎｇ ｓｐｅｃｉｆｉｃ
ａｌｌｙ ｓｅｑｕｅｎｃｅｄ ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ」，Ｓｕｔｈｅｒｌ
ａｎｄ，ｅｔ ａｌ．，ＥＰ番号０２４５２０６；「Ｇｅｎｅ ｐｒｏｂｅ ｂ
ｉｏｓｅｎｓｏｒ ｍｅｔｈｏｄ」，Ｓｑｕｉｒｒｅｌ，ＷＯ番号９３／０６２
４１；「Ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ ａｓｓａｙ ｍｅｔｈｏｄ」，Ｈｉｒｓｃ
ｈｆｉｅｌｄ，ＵＳ５，２４２，７９７；Ｐｉｕｎｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｆｉｂ
ｅｒ−ｏｐｔｉｃ ＤＮＡ ｓｅｎｓｏｒ ｆｏｒ ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ
ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ，Ａｎａｌ．Ｃｈｅ
ｍ．６７：２６３５−２６４３，１９９５；Ｕｄｄｉｎ ｅｔ ａｌ，Ａ ｆｉ
ｂｅｒ ｏｐｔｉｃ ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ ｆｏｒ ｆｌｕｏｒｉｍｅｔｒｉｃ
ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｒｉｐｌｅ−ｈｅｌｉｃａｌ ＤＮＡ，Ｎｕｃ
ｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ．Ｒｅｓ．２５：４１３９−４１４６，１９９７；Ａｂｅ
ｌ ｅｔ ａｌ．，Ｆｉｂｅｒ−ｏｐｔｉｃ ｅｖａｎｅｓｃｅｎｔ ｗａｖｅ
ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｏｌｉｇ
ｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．６８：２９０５−２９１２，
１９９６；Ｋｌｅｉｎｊｕｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｆｉｂｒｅ−ｏｐｔｉｃ ｇｅｎ
ｏｓｅｎｓｏｒ ｆｏｒ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏ
ｆ ｆｅｍｔｏｍｏｌａｒ ＤＮＡ ｏｌｉｇｏｍｅｒｓ，ＡｎａＬ Ｃｈｉｍ
．Ａｃｔａ １５０：５１−５８，１９９７；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ａ
ｃｈｅｍｉｌｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ｆｉｂｅｒ−ｏｐｔｉｃ ｂｉｏｓｅ
ｎｓｏｒ ｆｏｒ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ＤＮＡ ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔ
ｉｏｎ，Ａｎａｌ．Ｌｅｔｔ．３２：２７２５−２７３６，１９９９；Ｆｅｒｇ
ｕｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ａ ｆｉｂｅｒ−ｏｐｔｉｃ ＤＮＡ ｂｉｏｓｅｎ
ｓｏｒ ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｇ
ｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ．，１４：１６
８１−１６８４，１９９６。
【００３３】 しかし、これらの装置は、代表的には、単一の光ファイバーのガラス表面に一
つのみのプローブ分子配列を結合することを含む。Ｋｒｕｌｌら（ＷＯ番号９８
／５８０７９）は、一つより多いタイプのプローブの画一的な（ｕｎｄｉｆｆｅ
ｒｅｎｔｉａｔｅｄ）混合物の使用を理論化するが、しかし、異なるプローブ配
列の数は、プローブ分子の組織化されていない分布によってこれらの技術では厳
しく制限されている。この組織化されていない分布は、各個々のプローブ分子が
、そのプローブ分子を同定し、そしてそのプローブ分子とその局所的な隣接のプ
ローブ分子（異なる配列とのプローブであり得る）とを区別するために、例えば
、蛍光標識（Ｋｒｕｌｌらによって提案される）によって標識されることを必要
とする。さらに、先行技術のアプローチは、ファイバーの短い部分のみ（数セン
チメートル以下のオーダー）を使用しており、固定化され得るプローブの数およ
び種類を制限する。最後に、先行技術は、ハイブリダイゼーションのマーカー（
代表的には、フルオロホア）へおよびマーカーからの両方の光を伝導するために
プローブが固定化される光ファイバーを使用する。この検出技術は、光ファイバ
ーからのエバネセント（消光性）照射に依存し、これはファイバー表面にすぐに
隣接した領域に固有に制限され、プローブのグループ間の区別を提供せず、感度
を制限する。さらに、励起光および放射光を伝達するための光ファイバー自身の
使用は、プローブを固定化する基材のような光ファイバー単独での使用に制限し
、そして個々のプローブまたはグループのプローブについての情報を保持する能
力のような他の利点ならびにハイブリダイゼーションにおける利点を提供し得る
他の基材（例えば、金属ワイヤまたはポリマー）の使用を妨げる。
【００３４】 ＤＮＡプローブが平坦な側面に二次元のマトリクスのスポットを形成する確立
された「遺伝子チップ」技術とは異なり、「プローブキャリアスレッド」は、単
一の長さの薄い可撓性スレッドに沿って一次元のアレイでプローブを固定化する
。プローブキャリアスレッドシステムは、プローブキャリアスレッド構成および
製造、ハイブリダイゼーションならびに読み出しの三つの必須の要素を含んで構
成される。プローブキャリアピン、プローブキャリアロッド、プローブキャリア
コイルおよびプローブキャリアスプール技術の使用によるプローブキャリアスレ
ッドの改善されたパッケージングは、プローブの密度を増加させ、そしてプロー
ブキャリアスレッド技術の固有の利点を高める。「可撓性」とは、本明細書中に
使用される場合、曲げ（ｂｅｎｔ）得るか、巻かれ得るか、コイル状にされ得る
か、またはそうでなければ破壊することなく本発明の操作に必要な程度に曲げら
れ（ｆｌｅｘｄ）得ることを意味する。
【００３５】 図１に示されるように、本発明の１つの実施形態において、プローブは、長く
薄くそして可撓性の基材（１００）の幅にわたって、中心にスポット（１１０）
としてまたは狭いストライプとして（図４、４０４を参照のこと）、固定される
。あるいは、連続的な列のスポットとして固定され得、この列は、基材の長軸に
対して斜めである。基材の長さ：幅の比は、少なくとも約５：１、好ましくは、
少なくとも５０：１、より好ましくは、少なくとも５００：１、そして最も好ま
しくは、少なくとも１０，０００：１である。基材のプローブ含有部分の長さ：
幅の比は、少なくとも約５：１、好ましくは、少なくとも５０：１、より好まし
くは、少なくとも５００：１、そして最も好ましくは、少なくとも１０，０００
：１である。基材の長さ：幅の比、可撓性および一次元またはほぼ一次元の配列
におけるプローブの位置決めは、プローブキャリアを製造し、使用し、そして分
析する新規でそして単純化された方法を可能にする。
【００３６】 「プローブ」とは、本明細書中で使用される場合、特定のサンプルまたはサン
プルの一部に特異的に結合し得るかまたは特異的に反応し得る、１セットのコピ
ーの１つの種類の分子または１つの種類の分子構造である。このセットは、任意
の数のコピーの分子または多分子構造を含み得る。「プローブ」は、本明細書中
で使用される場合、１つより多いこのようなセットの分子または多分子構造をい
う。分子または多分子構造は、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、オリゴ糖、多
糖類、抗体、細胞レセプター、リガンド、脂質、細胞、小分子（これらは、例え
ば、医薬品をスクリーニングする際に使用されて薬物をスクリーニングするため
に使用される）、またはこれらの構造の組み合わせ、あるいは目的のサンプルま
たは目的のサンプルの一部が特異性を伴って結合または反応する任意の他の構造
であり得る。プローブは、共有結合または非共有結合によって基材に固定化され
得る。「可撓性」は、本明細書中で使用される場合、曲げ（ｂｅｎｔ）得るか、
巻かれ得るか、コイル状にされ得るか、またはそうでなければ破壊することなく
本発明の操作に必要な程度に曲げられ（ｆｌｅｘｄ）得ることを意味する。基材
の「幅」は、基材内に完全に含まれる基材の長軸に垂直な最も長い長さとして規
定される。スレッド基材のような円柱のプローブ含有部分の「幅」は、基材のプ
ローブ含有部分の長軸に対して垂直な、基材のプローブ含有部分内に含まれる、
最も長い弧の直線距離として規定される。基材のプローブ含有部分の長さは、基
材のプローブの最初のプローブから最後のプローブへの基材の長軸の長さに沿う
直線距離であるか、またはグループのプローブを形成するプローブ間にかなり大
きなギャップが存在する場合には、この長さは、このグループの最初プローブか
ら最後のプローブまでの直線距離である。
【００３７】 平坦な表面上に配置された従来の二次元マイクロアレイとともに、本発明の装
置は、１）サンプルまたはサンプルフラグメントと結合または反応したプローブ
を、サンプルを結合していないプローブと区別し、次いで、２）サンプルを結合
したプローブの同定を確立することによって、サンプルを分析するために使用さ
れる。
【００３８】 プローブを同定するためのさらなる方法は、個々のプローブまたはセットのプ
ローブを同定するのに役立つマーカーによる。このようなマーカーは、プローブ
の単純な同定ということよりも多くの情報を運ぶために使用され得る。
【００３９】 プローブキャリアの長く、薄く、かつ可塑性の特性は、それ自体が混入および
使用の多くの新規な手段と結びついている。このプローブキャリアは、ピン、ロ
ッド、コイルおよびスプール（糸巻き）を含むがこれに限定されない、多数の様
式としてパッケージングされ得る。ハイブリダイゼーション方法は、ハイブリダ
イゼーション液をあまり必要とせず、かつ強化された混合を必要とすることによ
ってかなり強化される。スプール中にパッケージングされた可塑性のプローブキ
ャリアは、高い容量（培地規模のマイクロアレイには低い）を必要とする適用（
例えば、多くの病院において疾患診断および管理に関与する適用）に特に有利で
ある。これらの適用においては、アレイ中で必要なプローブの数は少ない（数百
から数千の範囲内）が、同じ型のアレイ非常に多くのアレイが、毎日消費され得
る。可塑性のプローブキャリア形態内では、何万コピーの同一のセットのプロー
ブが、連続長さのスレッドにそって繰り返し整列（アレイ化）され、そして大き
なコイルまたはスプール中にシールされる。完全自動化システムは、分析プロセ
スのあらゆる段階の装備（例えば、ハイブリダイゼーションステーションおよび
スキャナー）を備えている。この機械は、患者のＤＮＡサンプルを取り込み、プ
ロセス全体を通して可塑性プローブキャリアを供給し、そして分析を行い、そし
てヒトの介入なしの完全に自動化された様式を生じる。
【００４０】 （Ｂ．特定の説明） （１．１ 基材） 本発明の基材は、種々の物質から作成され得る。この基材の要件は、この基材
が、製造および装置の使用に必須の構成的変化に抵抗する十分な可塑性を有する
ということ、ならびに用いられるべき特定のプローブを固定し得るか、または（
例えば、コーティングによって）改変し得、それによりこのような固定を可能に
し得るということ、である。この基材はまた、この装置中でそれぞれが機能を有
する、異なる物質からなる種々の層を含み得る。
【００４１】 特定の実施形態は、種々の異なる程度の可塑性を必要とする。可塑性は、特定
の直径（例えば、１０ｃｍ、５ｃｍ、２ｃｍ、１ｃｍ、０．５ｃｍ、または０．
１ｃｍの直径）に対して巻線（ｗｉｎｄｉｎｇ）が耐える能力によって測定され
得る。本発明の基材の好ましい物質は、製造および使用のプロセスに耐えるのに
十分な強度の、シリカガラス（石英ガラス）、金属物質、プラスチック、および
ポリマーである。
【００４２】 ポリヌクレオチドおよびポリペプチドを固定するために、シリカ、すなわち純
粋なガラスが好ましい材料である。なぜなら、ポリヌクレオチドおよびポリペプ
チドは、処理されたガラス表面に共有結合され得、そしてシリカは最小蛍光ノイ
ズシグナルを発するからである。このシリカは、別の物質上の層であり得るか、
またはそれはこの装置の基材、コア、もしくは基礎物質であり得るか、またはそ
の両方であり得る。本発明の１つの実施形態は、コア基材として金属ワイヤを含
む。この金属ワイヤは、プローブの固定のためにその表面にシリカのコーティン
グを備える。別の実施形態は、基礎基材として、プラスチックまたはポリマーの
テープを含む。このテープは、プローブの実施形態では、シリカのコーティング
を備える。この実施形態では、金属物質のさらなる層が、このシリカ層由来のテ
ープの反対側か、またはこのシリカ層とポリマーもしくはプラスチックとの間に
挟まれる（サンドイッチされる）かのいずれかで加えられ得る。本発明の別の実
施形態は、シリカファイバー（繊維）であり、これは、このシリカコア上の金属
物質の層を、そしてこの金属物質上のシリカの別の層を備える；プローブはこの
外部シリカ層上に固定される。
【００４３】 光ファイバー。プローブキャリアスレッドは、異なる物質から作成され得る。
好ましい物質は、シリカである。なぜなら、ＤＮＡは、処理されたガラス表面上
に共有結合され得、そしてシリカは、最小蛍光ノイズを発し得るからである。ガ
ラスは剛直であり、かつ容易に壊れ得る物質であるという通常の認識と対照的に
、シリカで作成されたファイバーは、可塑性であり、そして伸縮性が大きい強度
を有する。例えば、遠距離通信（電気通信）工業のために現在大量生産されてい
る光ファイバーは、シリカ製である。光ファイバーは、基材物質であり、これは
主にシリカから作成され、そして必要な要件を提供する。このようなファイバー
は、光を伝達する目的で製造されるが、本発明は、ファイバーのこの特徴を要求
しない（ただし、これは、いくつかの実施形態において用いられ得る）。むしろ
、これは、光ファイバーの他の特徴である。この特徴は、本発明を特に有利にす
る。光ファイバーの機械的強度は、７ＧＰａで測定され、最強のスチール（鋼鉄
）の重量の１／６しかなないにもかかわらず、その強度の約４倍であった。光フ
ァイバーはまた、非常に可塑性である。標準的な１２５μｍの直径のファイバー
は、破壊されることなく、直径５ｍｍに巻き縮められ得る。
【００４４】 また、光ファイバーを作成するプロセスは、それ自体が特にこのファイバーの
横断面に関しては、カスタマイズ化（特注生産）に適する。光ファイバーは、プ
リフォーム（予成形物）（代表的には１メーターの長さでかつ３ｃｍの直径で、
シリカを用いて製造された）から作成される。このプリフォームの中心部分は、
ゲルマニウムをドープされて、光の通過をガイドする高い反射係数を有するコア
を作製している。次いで、このプリフォームは、クリーンルームの環境下でファ
イバー引き出しタワー（ｆｉｂｅｒ ｄｒａｗ ｔｏｗｅｒ）上に取り付けられ
る。このタワーは。プリフォームを融点まで加熱して、このファイバーを大きい
ドラム上に引き出す。このファイバーの断面形状は、一般に、プリフォームの形
状と似ており、そしてこのファイバーの直径は、引き出し速度によって制御され
得る。市場のほとんどの光ファイバーは、円形の断面図、および１２５μｍの外
径を有する。しかし、他の直径および形状、特に「Ｄ」断面形状がまた利用可能
である。これは、最終プローブキャリアが、貯蔵（保管）および使用の簡便さの
ためにそれ自体の上で傷つけられるべき場合、特に有用である。図２ａに示され
るように、このファイバーの断面は、刻まれたＤ形状のプリフォームを用いて調
節され得る。これにより、このファイバー（２００）は、切り欠き（刻み目）、
またはグルーブ（溝）（２０２）を有し、ここでプローブ（１１０）が固定され
る。このデザインは、図２ｂに示されるように、単層のプローブを次の層の基材
との摩擦から保護する。ここで２つの引き続く層の断面は、もう一方のプローブ
の上端上に示される層である。
【００４５】 さらに、高純度の物質および製造プロセスの注意深い制御のおかげで、光ファ
イバーは、構造的欠陥をほとんど有しない。また、光ファイバーは、優れた寸法
精度を有する。直径は、±１μｍ以内に制御される。結局、光ファイバーのコス
トは、非常に低く、１メートルあたり、約１〜２セントである。この理由は、フ
ァイバーの製造プロセスがかなり単純であり、そして単一のプリフォームで、標
準的な電気通信ファイバーの１００ｋｍまでを作製し得るためである。
【００４６】 光ファイバー上に結合したポリヌクレオチドを利用する多数の装置は、以下に
記載されている：「Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ Ｄｉａｇ
ｎｏｓｔｉｃｓ」、Ｋｒｕｌｌら、ＷＯ＃９８／５８０７９およびＷＯ＃９５／
２６４１６；「Ｆｉｂｅｒ ｏｐｔｉｃ ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ ｆｏｒ ｓｅｌ
ｅｃｔｉｖｅｌｙ ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｓ
ｐｅｃｉｅｓ ｉｎ ａ ｍｉｘｅｄ ｆｌｕｉｄ ｓａｍｐｌｅ」、Ｗａｌｔ
ら、ＷＯ＃９８／５０７８２；「Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ
ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ ａｎｄ ｍｅａｓｕｒｉｎｇ ｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌ
ｙ ｓｅｑｕｅｎｃｅｄ ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ」、Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ
ら、ＥＰ＃０２４５２０６；「Ｇｅｎｅ ｐｒｏｂｅ ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ ｍ
ｅｔｈｏｄ」、Ｓｑｕｉｒｒｅｌ、ＷＯ ＃９３／０６２４１；「Ｎｕｃｌｅｉ
ｃ ａｃｉｄ ａｓｓａｙ ｍｅｔｈｏｄ」、Ｈｉｒｓｃｈｆｉｅｌｄ、米国特
許第５，２４２，７９７号；Ｐｉｕｎｎｏら、Ｆｉｂｅｒ−ｏｐｔｉｃ ＤＮＡ
ｓｅｎｓｏｒ ｆｏｒ ｆｌｕｏｒｅｍｅｔｒｉｃ ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉ
ｄ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ，Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．６７：２６３５〜２６
４３，１９９５；Ｕｄｄｉｎら、Ａ ｆｉｂｅｒ ｏｐｔｉｃ ｂｉｏｓｅｎｓ
ｏｒ ｆｏｒ ｆｌｕｏｒｉｍｅｔｒｉｃ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｒｉ
ｐｌｅ−ｈｅｌｉｃａｌ ＤＮＡ、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５
：４１３９〜４２４６，１９９７；Ａｂｅｌら、Ｆｉｂｅｒ−ｏｐｔｉｃ ｅｖ
ａｎｓｃｅｎｔ ｗａｖｅ ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｔｅｃ
ｔｉｏｎ ｏｆ ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．６
８：２９０５〜２９１２，１９９６；Ｋｌｅｉｎｊｕｎｇら、Ｆｉｂｅｒ−ｏｐ
ｔｉｃ ｇｅｎｏｓｅｎｓｏｒ ｆｏｒ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｄｅｔｅｒｍｉｎ
ａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｅｍｔｏｍｏｌａｒ ＤＮＡ ｏｌｉｇｏｍｅｒｓ，Ａｎ
ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ａｃｔａ． １５０：５１〜５８，１９９７；Ｚｈａｎｇら、
Ａ ｃｈｅｍｉｌｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ｆｉｂｅｒ−ｏｐｔｉｃ ｂｉｏ
ｓｅｎｓｏｒ ｆｏｒ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ＤＮＡ ｈｙｂｒｉｄｉｚ
ａｔｉｏｎ，Ａｎａｌ．Ｌｅｔｔ．３２：２７２５〜２７３６，１９９９；Ｆｅ
ｒｇｕｓｏｎら、Ａ ｆｉｂｅｒ ｏｐｔｉｃ ＤＮＡ ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ
ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｇｅｎｅ
ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ、Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ．，１４：１６８１〜１
６８４，１９９６。
【００４７】 これらの装置は、代表的に、単一の光ファイバーのガラス表面上にプローブ分
子配列の付着を１つしか含まないので、このことがその装置の有用性を大きく制
限する。従来のアプローチは、大体、２〜３センチメートル以下といったような
、短いセクションのファイバーしか用いなかったので、固定され得るプローブの
数および種類は限定されていた。結局、従来の技術は、光ファイバー（この上に
プローブが固定される）を利用して、代表的には、発蛍光団である、ハイブリダ
イゼーションのマーカーへ、そしてハイブリダイゼーションのマーカーから、の
両方で光を導く。この検出技術は、光ファイバーから消えてゆく照度（このファ
イバー表面に隣接する領域に本質的に限定されている）に依存し、プローブの群
の中での区別をもたらさず、そして感受性が限定されない。さらに、励起および
放射光を伝達する光ファイバー自体の使用は、用途を、基材として光ファイバー
の用途に限定する。この用途では、この光ファイバーに対して、プローブを固定
し、そして他の基材（例えば、金属ワイヤまたはポリマー）の使用を不可能にす
る。他のこの基材の使用により、個々のプローブまたはプローブの群についての
情報を運ぶ能力のような他の利点、ならびに以下に考察するようなハイブリダイ
ゼーションにおける利点が提供され得る。
【００４８】 市販の電気通信ファイバーは、プローブの固定に至適ではない、非多孔性のポ
リマーの層でコーティングされている。このコーティングは、その全体が参考と
して本明細書において援用されている、米国特許第５，９４８，２０２号に記載
の技術のような、当該分野で公知の技術によって除去され得る。しかし、このコ
ーティングのない裸のファイバーは、水蒸気による攻撃に弱く、水蒸気は、この
ファイバー表面に微小なクラックを生じ、その強度を低下させる。結果として、
裸のシリカファイバーは、ハイブリダイゼーション段階の間、非常に過酷な環境
を耐え抜けないかもしれない。この問題を解決するにはいくつかのアプローチが
存在する。
【００４９】 １つのアプローチは、プローブ固定後、細長い円柱またはドラムにそって、螺
旋コイル（ｓｐｉｒａｌ ｃｏｉｌ）にファイバーを巻き付けることである。こ
のファイバーは、ドラム上に並べられ、そしてその固体表面に付着される。この
プローブは、このドラムに付されたファイバーの側面から遠いファイバーの側面
に沿って配列される。このドラムは、サンプルのハイブリダイゼーションおよび
ハイブリダイゼーションパターンの検出の間、このファイバーに対して機械的支
持を提供する。
【００５０】 第二のアプローチは、このシリカファイバーに対して１層または数層のコーテ
ィングを加えることによって、このファイバー基材を強化することである。この
コーティングは、水蒸気の激しい攻撃からこのファイバーを防御し、そして同時
にプローブに対する良好な結合を維持する。次いでこの強化されたファイバーは
、例えば、特別にデザインされたスプール上に巻きつけられ得、そして輸送およ
び取り扱いのためにシールされたカセットにアセンブルされ得る。基材強化方法
の例は、金属物質で、次いでシリカのさらなる層で、このファイバーをコーティ
ングすることである。湿度吸収からこの裸のシリカファイバーを防御するため、
機密なコーティングの１またはいくつかの層が適用され得る。金、銀およびチタ
ニウムを含む適切なコーティング物質は、化学溶液中のその相対的不活性が原因
である。カーボンコーティングはまた、密封シールのためのファイバー電気通信
工業において広範に用いられる。本発明は１つの実施形態において、機密層を覆
うシリカコーティングのさらなる層をさらに提供し、ＤＮＡプローブとの共有結
合を提供する。このようなコーティングは、低コストのゾル−ゲルプロセスを通
じて実施され得、そして、特に共有結合による、プローブの固定のための表面を
提供する。
【００５１】 シリカに加えて、他の物質がまた、この基材の本体として用いられ得る。これ
らは、薄い金属ワイヤまたは強力なポリマー（例えば、ポリイミドまたはポリテ
トラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ））テープを備える。再度、ゾル−ゲルシリカ
コーティングは、プローブ結合を容易にするため基材に追加され得る。ポリマー
テープ基材のため、当業者は、テープとシリカとの間に挟まれた（サンドイッチ
された）金属物質の層を追加し得る。
【００５２】 上記の基材設計全てにおいて、金属物質エレメントは、この基材を防御、およ
び／または強化するだけでなく、これは、プローブキャリアの製造の間および電
化を運ぶサンプルの結合の間にさらなる利点を提供し得る。この利点は以下に記
載されている。
【００５３】 この基材は細長くされている。「細長くされる（ｅｌｏｎｇａｔｅｄ）」とは
、本明細書において用いる場合、この基材の長さ：幅の比が約５：１を超える、
好ましくは１００：１を超える、より好ましくは１０００：１を超える、そして
最も好ましくは１０，０００：１を超えることを意味する。長さ：幅の比は、な
おより大きくてもよい（例えば、少なくとも１００，０００：１または少なくと
も１，０００，０００：１）ことが意図される。上記で規定するように、この基
材の「幅」は、この基材内に完全に含まれる、この基材の長軸に対する最長の垂
線の長さとして規定される。この基材が、種々の幅である場合、長さ：幅の比を
算出するために用いられるべき幅は、最長の幅である。この基材のプローブ含有
部分の「幅」は、最長の円弧（アーク形状のプローブ含有エリアについて、円柱
状スレッド様基材上に代表的に見出されるような）、またはこの基材のプローブ
含有部分内に含まれる、平坦基材の大きい直線距離（これはこの基材のプローブ
含有部分の長軸に対して垂直である）と規定される。この基材の「長さ」は、こ
の基材の長軸の長さとして規定される。この基材が１つ以上の長さを有する場合
、最短の長さを用いて長さ：幅の比を算出する。
【００５４】 この基材の断面は、任意の形状であり得る。本明細書において用いる場合、「
断面」は、この基材の長軸に対して垂直な基材を通る平面部分として規定される
。断面は、任意の形状であり得るが、２つの特定の形状が本発明の異なる実施形
態を示す。第一に、本明細書において用いる場合、「テープ」とは、テープ様、
リボン様、またはストリップ（条片）様基材を利用する実施形態をいう。その断
面は、長方形もしくは長方形に近いか、または平行四辺形の形状である。このよ
うなテープは、断面積の幅に対応する厚みを有する。本発明の種々の実施形態に
おいて、この厚みは、５００マイクロメートル、または１００マイクロメートル
、または５０マイクロメートル、または２０マイクロメートルを超えない。第二
に、本明細書において用いる場合、「ファイバー（線維）（ｆｉｂｅｒ）」とは
、断面が円形である、ファイバー様、スレッド様、またはワイヤ様の基材を利用
する実施形態である。断面は、例えば、Ｄ形状の断面を有するファイバーと同様
に、円形、楕円形、または部分的に円形であり得る。この断面は、この断面の最
長の直線寸法として本明細書において規定される直径を有する。本発明の種々の
実施形態において、このファイバーの直径は、５００マイクロメートル、または
２００マイクロメートル、または１００マイクロメートル、または５０マイクロ
メートル、または２０マイクロメートルを超えない。用語「テープ」および「フ
ァイバー」は、断面形状の範囲の２つの部分を示すことが意図される。しかし、
本発明は、任意の形状の断面を有し得る。この基材は、このファイバーの長軸に
ほぼ平行に走るグルーブ（溝）（単数または複数）を組み込み得る。ここでは、
プローブは、図２ａに例証されるように固定される。このようなグルーブ（溝）
は、断面において、くぼみ（圧入）（ｉｎｄｅｎｔａｔｉｏｎ）として示され得
る。このようなグルーブまたは圧入の使用は、このグルーブ中で固定されたプロ
ーブと他の表面との間の摩擦を減少するかまたは排除する；例えば、この基材が
螺旋中でそれ自体で巻き付く場合、この巻き付き上に固定されたプローブは、こ
のグルーブ中に収容されることによって、この次の巻き付き上の基材から保護さ
れる。このような圧入を組み込むＤ形状断面は、次の巻き付きの単層の積み重ね
、およびプローブの保護を容易にする。他の実施形態は、異なる断面を利用し得
る。この断面はこの装置の使用において有用であり、そして当業者に明白である
。
【００５５】 （１．２ プローブ） 本明細書において用いる場合、「プローブ」は、１つの型の分子または１つの
型の高分子構造（特定のサンプルまたはサンプルの部分に対して特異的に結合し
得る）の１セットのコピーである。「プローブ」は、本明細書において用いる場
合、分子のこのようなセットの１つ以上をいう。プローブは、共有結合または非
共有結合のいずれかによって、この基材に固定され得る。プローブは、ポリヌク
レオチド、ポリペプチド、オリゴサッカライド、ポリサッカライド、抗体、細胞
レセプター、リガンド、脂質、細胞もしくはそれらの構造の組み合わせ、または
目的のサンプルまたは目的のサンプルの部分が特異性で結合する任意の他の基材
であり得る。選択されたプローブのセットは、装置の使用に依存する。例えば、
この装置がプローブとしてポリヌクレオチドを使用する場合、当業者が配列分析
を行っている場合、完全な、またはほぼ完全なセットのｎマーが好ましい；この
ようなセットの使用は、米国特許第５，７００，６３７号および６，０５４，２
７０号（本明細書においてその全体が参考として援用される）により詳細に記載
されている。一方では、遺伝子または遺伝子のセットにおいて変異または多形性
を分析するためにデバイスを用いるべき場合、目的の特定の遺伝子の部分につい
て、完全なまたは選択されたセットの変異（例えば、置換、欠失、および挿入変
異）を示すポリヌクレオチドが好ましくあり得る。さらなる例として、診断にお
いて、（例えば、癌関連変異について）、特定の癌に関連することが公知の遺伝
子の１セットにおける、特定の変異の「ホットスポット（ｎｏｔ ｓｐｏｔ）」
は、相補的ポリヌクレオチドがプローブのセットとして働く領域である。これら
の例は、特定の装置について選択され得るプローブの種々の特注の（カスタムな
）（ｃｕｓｔｏｍ）セットの単なる例示であり、そしてポリヌクレオチドに集中
している。なぜなら、これらは、現在最も通常に用いられるプローブのタイプで
あるからである；他のタイプのプローブおよび他のセットのポリヌクレオチドが
、当業者に容易に明白であることが理解されるべきである。
【００５６】 本明細書中で使用される場合、「ポリヌクレオチド」は、任意の長さのヌクレ
オチドのポリマー形態を意味し、これは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌク
レオチド、および／またはそれらのアナログを含む。本明細書中で使用される場
合、用語「ポリヌクレオチド」および「ヌクレオチド」は、代替的に使用される
。ポリヌクレオチドは、任意の３次元構造を有し得、そして任意の機能を実施し
得、公知または未知である。用語「ポリヌクレオチド」は、二重鎖または単鎖、
および三重鎖ヘリカル分子を含む。他に特定または必要とされない場合、本明細
書中に記載される発明の任意の実施形態は、二重鎖形態と、二重鎖形態を形成す
ると公知であるかまたは予想される、２本の相補的単鎖の各々形態との両方を含
むポリヌクレオチドを含む。ポリヌクレオチドの比較的短い長さ（約１００ヌク
レオチド未満）はまた、オリゴヌクレオチドとして言及される。
【００５７】 以下は、ポリヌクレオチドの非制限例である：遺伝子または遺伝子フラグメン
ト、エキソン、イントロン、ｍＲＮＡ、ｔＲＮＡ、ｒＲＮＡ、リボザイム、ｃＤ
ＮＡ、組換えポリヌクレオチド、分枝ポリヌクレオチド、プラスミド、ベクター
、任意の配列の単離されたＤＮＡ、任意の配列の単離されたＲＮＡ、核酸プロー
ブ、およびプライマー。ポリヌクレオチドは、改変されたヌクレオチド（例えば
、メチル化されたヌクレオチドおよびヌクレオチドアナログ）を含み得る。プリ
ンおよびピリミジンのアナログは、当該分野で公知であり、そして以下が挙げら
れるが、これらに限定されない：アジリジニルシトシン、４−アセチルシトシン
、５−フルオロウラシル、５−ブロモウラシル、５−カルボキシメチルアミノメ
チル−２−イオウラシル、５−カルボキシメチル−アミノメチルウラシル、イノ
シン、Ｎ６−イソペンテニルアデニン、１−メチルアデニン、１−メチルプソイ
ドウラシル、１−メチルグアニン、１−メチルイノシン、２，２−ジメチルグア
ニン、２−メチルアデニン、２−メチルグアニン、３−メチルシトシン、５−メ
チルシトシン、プソイドウラシル、５−ペンチニル−ウラシル、および２，６−
ジアミノプリン。デオキシリボ核酸中のチミンに対する置換基としてウラシルの
使用がまた、ピリミジンのアナログ形態を考慮する。
【００５８】 存在する場合、ヌクレオチド構造への改変は、このポリマーの構築前または構
築後に与えられる。ヌクレオチドの配列は、非ヌクレオチド成分によって中断さ
れ得る。ポリヌクレオチドは、例えば、標識成分で結合することによって、重合
後にさらに改変され得る。この定義に含まれる改変体の他のタイプは、以下であ
る：例えば、「キャップ」（天然に存在する１以上のヌクレオチドのアナログで
の置換体）、ヌクレオチド間の改変体（例えば、非電荷の結合（例えば、メチル
ホスホネート、ホスホトリエステル、ホスホアミデート、カルバメートなど）お
よび電荷の結合（例えば、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエートなど）を
有する改変体、挿入物を有する改変体（例えば、アクリジン、ソラレンなど）、
キレート剤を含む改変体（例えば、金属、放射活性金属、ホウ素、酸化金属など
）、アルキル化剤を含む改変体、改変された連結を有する改変体（例えば、αア
ノマー核酸など））、ならびにポリヌクレオチドの改変されていない形態。
【００５９】 さらに、糖中に本来存在するヒドロキシル基のいずれかは、ホスホネート基、
ホスフェート基によって置換されるか、標準的な保護基によって保護されるか、
またはさらなるヌクレオチドもしくは固体支持体に対するさらなる結合を調製す
るために活性化され得る。この５’および３’末端ＯＨ基は、リン酸化されるか
、またはアミンもしくは１〜２０個の炭素原子の有機キャップ基部分で置換され
得る。他のヒドロキシルはまた、標準の保護基に誘導体化され得る。
【００６０】 ポリヌクレオチドはまた、当該分野で一般的に公知である、リボースまたはデ
オキシリボース糖のアナログ形態を含み得、これには、以下が挙げられるが、こ
れらに限定されない：２’−Ｏ−メチル−、２’−Ｏ−アリル、２’−フルオロ
−リボースまたは２’−アジド−リボース、炭素環式糖アナログ、α−アノマー
糖、エピマー糖（アラビノース）、キシロースまたはリキソース、ピラノース糖
、フラノース糖、セドヘプツロース、非環式アナログおよび無塩基のヌクレオシ
ドアナログ（例えば、メチルリボシド）。上記のように、１以上のホスホジエス
テル結合は、代替の連結基によって置換され得る。これらの代替の連結基として
は、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ホスフェートが、Ｐ（Ｏ）Ｓ
（「チオエート」）、Ｐ（Ｓ）Ｓ（「ジチオエート」）、（Ｏ）ＮＲ２（「アミ
デート」）、Ｐ（Ｏ）Ｒ、Ｐ（Ｏ）ＯＲ’、ＣＯまたはＣＨ２（「ホルムアセタ
ール」）によって置換される実施形態であって、ここで、各ＲまたはＲ’は、独
立してＨであるか、または必要に応じてエーテル（−Ｏ−）結合を含む、置換も
しくは非置換のアルキル（１−２０Ｃ）、アリル、アルケニル、シクロアルキル
、シクロアルケニルまたはアラルジル。ポリヌクレオチドの全ての結合が同一で
ある必要はない。糖、プリンおよびピリミジンのアナログ形態の置換は、最終生
成物を設計するのに利点があり得、ポリアミド骨格のような骨格構造を変え得る
。
【００６１】 用語「ポリペプチド」、「オリゴペプチド」、「ペプチド」および「タンパク
質」は、本明細書中において交換可能に、任意の長さのアミノ酸のポリマーを言
及するのに使用される。このポリマーは、直鎖または分枝鎖であり得、改変され
たアミノ酸を含み得、そして非アミノ酸によって中断される。この用語はまた、
天然または処置によって、以下のように改変されたアミノ酸ポリマーを含む：例
えば、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、リピド化（ｌｉｐｉｄａｔｉｏｎ
）、アセチル化、ホスホリル化、または任意の他の処理もしくは改変（例えば、
標識成分との結合）。例えば、１以上のアミノ酸のアナログを含むポリペプチド
（例えば、非天然のアミノ酸など）および当該分野で他の改変体はまた、定義内
に含まれる。ポリペプチドは、単鎖または関連鎖として生じる。
【００６２】 本明細書中で使用される場合、「リガンド」は、特定のレセプターに結合する
分子である。このレセプターは、細胞レセプターであり得るか、または別の分子
の一部（例えば、酵素のアロステリックモディファイヤーに対するレセプター）
であり得る。リガンドの例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されな
い：酵素補助因子、基質およびインヒビター、酵素のアロステリックモディファ
イヤー、細胞膜レセプターに対するアゴニストおよびアンタゴニスト、トキシン
および毒物、ウイルス性エピトープ、ハプテン、ホルモン、レクチン、ならびに
薬物（例えば、アヘン剤およびステロイド）。
【００６３】 本明細書中で使用される場合、「細胞レセプター」は、細胞内でか、または細
胞膜に関連してのいずれかで通常に配置され得る細胞分子であり、これは、所定
のリガンドに対して親和性を有する。例としては、ホルモンレセプター、細胞ト
ランスポーター、シトシンレセプター、および神経伝達物質が挙げられるが、こ
れらに限定されない。
【００６４】 （１．３ プローブの非可動化） 本発明のオリゴヌクレオチドプローブは、任意の利用可能な手段を使用して固
体支持体の表面に、固定、免疫化、提供、および／または適用され、固体支持体
上の特定の位置にオリゴヌクレオチドを固定、免疫化、提供、および／または適
用される。この様々な種は、インクジェットプリント（米国特許第４，８７７，
７４５号）、フォトリソグラフィー（米国特許第５，９１９，５２３号、同第５
，８３７，８３２号、同第５，８３１，０７０号、同第５，７７０，７２２号お
よび同第５，５９３，８３９号を参照のこと）、シルクプリント、オフセットプ
リント、スタンプ、ｘ−ｙステージもしくは他のラスター技術を使用するマイク
ロパイプを備えた機械適用、または結合した成分を配置する際に正確さおよび空
間的分離の所望の程度を提供する任意の他の方法を使用して特定の部位に配置さ
れ得る。
【００６５】 アレイアプローチの組合せ（例えば、Ｓｏｕｔｈｅｒｎら（米国特許第５，７
７０，３６７号、同第５，７００，６３７号、および同第５，４３６，３２７号
）、Ｐｉｒｒｕｎｇら（米国特許第５，１４３，８５４号）、Ｆｏｄｏｒら（米
国特許第５，７４４，３０５号、および同第５，８００，９９２号）、ならびに
Ｗｉｎｋｌｅｒら（米国特許第５，３８４，２６１号）に記載される）は、短い
配列のポリマーが必要とされる場合に首尾良く使用される。これらの「遺伝子チ
ップ」、オリゴヌクレオチドプローブ（２０〜２５マー）またはペプチド核酸（
ＰＮＡ）は、マイクロアレイの組み立ての間にインサイチュで、または一般的な
従来の方法のいずれかで産生され、そしてマイクロアレイ上にスポットされる。
Ｆｏｄｏｒらの米国特許第５，４４５，９３４号および同第５，７４４，３０５
号には、１ｃｍ２以上当たり、４００個の異なるプローブの密度で複数の配列を
含む基材の製造を記載する。これらのチップは、固相化学およびフォトリソグラ
フィー技術を使用して合成される。この組合せたアプローチは、重要な生物学的
および化学的な多様性を生み出すが、大きな高分子のマイクロアレイを構築し得
ず、そしてまた、高価でありかつ実施することが困難であり得る。
【００６６】 インクジェットディスペンサーデバイスを使用して、固体基材上の液体の小滴
を沈着させる。これらの技術により、生物学的アレイおよび化学的アレイの製造
は、Ｂｒｅｎｎａｎ（米国特許第５，４７４，７９６号）、Ｔｉｓｏｎｅ（米国
特許第５，７４１，５５４号）、およびＨａｙｅｓら（米国特許第５，６５８，
８０２号）によって示される。これらの非接触技術は、複数の数のサンプルを容
易に配列すること、および得られたマイクロアレイの質を制御することをなし得
ない。
【００６７】 デバイスを配列する第３のカテゴリーは、Ａｕｇｅｎｌｉｃｈｔ（米国特許第
４，９８１，７８３号）、Ｄｒｍａｎａｃら（米国特許第５，５２５，４６４号
）、Ｒｏａｃｈら（米国特許第５，７７０，１５１号）、Ｂｒｏｗｎら（米国特
許第５，８０７，５２２号）およびＳｈａｌｏｎら（米国特許第６，１１０，４
２６号）に記載されるような直接的な表面接触プリントによって作動する。この
形態において、このプローブは、長い相補的なＤＮＡ（ｃＤＮＡ）５００−５０
００塩基長であり、免疫化の前に従来の方法によって合成される。クイルベース
スポッターのような技術の欠陥は、不明確なサンプルの取り込みおよび送達、な
らびに耐久性の欠如を含む。
【００６８】 Ｍａｒｔｉｎｓｋｙら（米国特許第６，１０１，９４６号）は、正確でかつ自
動化された三次元の運動のための、移動制御システムに取り付けられ得る、電子
放電機（ＥＮＤ）の使用を記載する。オリゴヌクレオチドプライマーはまた、Ｂ
ｒｏｗｎおよびＳｈａｌｏｎの米国特許第５，８０７，５２２号（１９９８）に
記載されるような固体支持体に適用され得る。さらに、プライマーは、Ｇｅｎｅ
ｔｉｃ ＭｉｃｒｏＳｙｓｔｅｍｓ（Ｗｏｂｕｒｎ，ＭＡ）、ＧｅｎｅＭａｃｈ
ｉｎｅｓ（Ｓａｎ Ｃａｒｌｏｓ，ＣＡ）またはＣａｒｔｅｓｉａｎ Ｔｅｃｈ
ｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｉｒｖｉｎｅ，ＣＡ）によって製造されるような、ロボット
システムを使用して固体支持体に適用され得る。
【００６９】 固体基材にオリゴヌクレオチドを結合させるための種々のアプローチを使用し
得る。化学的に反応性の固体基材を使用することによって、核酸上に存在すべき
化学的反応基を提供し得、これは、化学的に活性な固体基材表面と反応する。核
酸をこの表面に共有結合するためのシリコンエステルを形成し得る。シリコン官
能基の代わりに、有機付加ポリマー（例えば、スチレン、アクリレートおよびメ
タクリレート、ビニルエーテルおよびエステルなど）を使用し得、これには、核
酸上に存在する官能基と反応し得る官能基が存在する。アミノ基、活性化ハライ
ド、カルボキシル基、メルカプタン基、エポキシドなどがまた、従来の方法に従
って提供され得る。この結合は、アミド、アミジン、アミン、エステル、エーテ
ル、チオエーテル、ジチオエーテルなどであり得る。これらの共有結合を形成す
るための方法は、米国特許第５，５６５，３２４号に見出され得、そして本明細
書中で参考として援用される。
【００７０】 結合のためのリガンドおよびプライマー伸長による配列タグを用いて核酸を調
製し得、このプライマーは、リガンドおよび／または配列タグを有し得るか、あ
るいは改変されたＮＴＰが使用され得、ここで、この改変されたｄＮＴＰは、リ
ガンドおよび／または配列タグを有する。ＲＮＡのために、バクテリオファージ
プロモーター（例えば、Ｔ７、Ｔ３もしくはＳＰ６）、およびＤＮＡによってコ
ードされた配列タグを使用するインビトロ転写において使用し得、そして標識し
たＮＴＰ（例えば、ビオチン−１６−ＵＴＰ）を含むＮＴＰの存在下で、Ｔ７、
Ｔ３もしくはＳＰ６ポリメラーゼをそれぞれ使用して転写し得、得られたＲＮＡ
は、予め決定された部位にオリゴヌクレオチド配列タグおよびこの鎖に比較的ラ
ンダムに分布した結合リガンドを有する。
【００７１】 本発明において、プローブは、この基材上でインサイチュで合成され得るか、
または製造され、次いでこの基材上で免疫化され得る。この技術は、本明細書中
で参考として援用される米国特許第５，４１９，９６６号においてポリヌクレオ
チドに関して記載されている。あるいは、ポリヌクレオチドのようなポリマープ
ローブは、個々のポリマーまたはより小さなポリヌクレオチドもしくは他のサブ
ユニットから、段階的な様式で合成され得る。好ましくは、プローブは、この基
材の別個の領域で免疫化される。あるいは、１以上のプローブは、特定の領域で
免疫化され得、特定の型の個々のプローブ分子は、異なる標識（例えば、異なる
色の蛍光タグ）によって他のプローブ分子と区別される。本明細書中で使用され
る場合、「免疫化」は、共有結合または非共有結合手段によって基材にプローブ
を結合することを意味し、製造、サンプルとの結合、サンプル分析工程、必要な
場合、再利用に耐えるに十分親和性を有する。
【００７２】 ポリヌクレオチドおよびポリペプチドを固定化する目的のために、固相支持体
の誘導体化のための方法および材料は、当該分野で周知であり、そして例えば、
米国特許第５，７４４，３０５号および同第５，９１９，５２３号に記載されて
おり、これは、本明細書中で全体にわたって参考として援用されている。非共有
結合のために、好ましい方法は、ビオチン−ストレプトアビジン結合による方法
であるが、必要な親和性を提供する非共有結合の任意の方法は、本発明で可能で
ある。
【００７３】 オリゴヌクレオチドまたは任意の他の有機実体に加えて、分子の集合は、小器
官（例えば、核、ミトコンドリア、プラスチド、リポソームなど）、または細胞
、原核生物および真核生物の両方の場合において、使用され得る。この結合され
た成分は、１以上の中間体を使用して、固体支持体に直接的に結合されるか、ま
たは間接的に結合され得、ここで、結合成分と固体基材との間の架橋として役立
つ。一般に、分子は、固体基材表面に共有結合され、この表面は、結合した成分
の性質および固体基材の表面の性質に依存して、反応のために種々の官能基を使
用して活性化され得る。
【００７４】 例えば、オリゴヌクレオチドを固体基材に結合するために種々のアプローチを
使用し得る。化学的に反応性の固体基材を使用することによって、核酸上に存在
するべき化学的反応基を提供し得、これは、化学的に活性な固体基材表面と反応
する。核酸をこの表面に共有結合させるためにシリコンエステルを形成し得る。
シリコン官能基の代わりに、有機付加ポリマー（例えば、スチレン、アクリレー
トおよびメタクリレート、ビニルエーテルおよびエステルなど）を使用し得、こ
れには、核酸上に存在する官能基と反応し得る官能基が存在する。アミノ基、活
性化ハライド、カルボキシル基、メルカプタン基、エポキシドなどがまた、従来
の方法に従って提供され得る。この結合は、アミド、アミジン、アミン、エステ
ル、エーテル、チオエーテル、ジチオエーテルなどであり得る。これらの共有結
合を形成するための方法は、米国特許第５，５６５，３２４号に見出され得、そ
して本明細書中で参考として援用される。
【００７５】 結合のためのリガンドおよびプライマー伸長による配列タグを用いて核酸を調
製し得、このプライマーは、リガンドおよび／または配列タグを有し得るか、あ
るいは改変されたＮＴＰが使用され得、ここで、この改変されたｄＮＴＰは、リ
ガンドおよび／または配列タグを有する。ＲＮＡのために、バクテリオファージ
プロモーター（例えば、Ｔ７、Ｔ３もしくはＳＰ６）、およびＤＮＡによってコ
ードされた配列タグを使用するインビトロ転写に使用し得、そして標識したＮＴ
Ｐ（例えば、ビオチン−１６−ＵＴＰ）を含むＮＴＰの存在下で、Ｔ７、Ｔ３も
しくはＳＰ６ポリメラーゼをそれぞれ使用して転写し得、得られたＲＮＡは、予
め決定された部位にオリゴヌクレオチド配列およびこの鎖に比較的ランダムに分
布した結合リガンドを有する。
【００７６】 （１．４ マーカー） 基材上の各プローブの位置、ならびにこのプローブおよび／またはプローブ−
サンプル複合体についての他の情報は、プローブまたはプローブのセットについ
てのマーカーを使用することによって決定され得る。このようなマーカーは、現
存の一次元配置と同様に、従来の二次元アレイと共に使用され得る。本明細書中
で使用する場合、「マーカー」は、特定のプローブまたはプローブのセットにつ
いての情報を伝達する基材および／またはプローブの上、中またはそれに付随し
た、任意のタイプの同定可能なマーキング、配置または他の構造もしくはパター
ンである。１つのタイプのマーカーは、光学的であり得る。これらはスペースマ
ーカー（すなわち、上記のような基材上のプローブの列）および／またはバーコ
ード、蛍光マーカー、化学発光マーカー、または光で検出され得る任意の他のマ
ーカーであり得る。さらなるタイプのマーカーは、磁気マーカーである。本発明
は、それ自体で、このようなマーカーに役立つ。なぜなら、基材は磁化可能な金
属元素を含み得るからである。これらは、プローブと同じサイズの基材上に位置
し、この基材のプローブとは反対の面においてはさまれるか、またはそうでなけ
ればこの基材の内部に組み込まれ得る。スペースマーキングおよび／またはさら
なる情報のための１つの方法は、基材のプローブとは逆の面を磁気薄膜の層でコ
ーティングすることである。次いで、空間的同定またはプローブ同定は、磁気的
手段によって、製造プロセスの間に記録され得る。このアプローチの重要な利点
は、標的に関するさらなる情報が、ハイブリダイゼーション段階の間に基材自体
の上に書き込まれることである。そして、スキャン段階において、スキャンパラ
メーターおよび他のデジタル出力はまた、さらなる参照のために同じテープの上
に書き込まれ得る。他のタイプのマーカーは、当業者に明らかである。
【００７７】 （１．５ プローブのセット） プローブは、基材上にセットで固定され、各セットは、いくつかの共通の特性
を共有する。例えば、プローブがヌクレオチドである場合、一般のハイブリダイ
ゼーション条件を必要とするヌクレオチドの群は、特定の長さの基材に沿って固
定され得、そして異なるセットのハイブリダイゼーション条件を必要とする別の
群は、別の長さの基材に沿って固定され得る。このように、プローブの各セット
は、異なるセットの条件下でサンプルに暴露され、サンプルの結合を最適化し得
る。
【００７８】 あるいは、単一のプローブキャリアは異なる疾患を診断するためのプローブの
異なるセットを有し得る。例えば、キャリアのある長さに沿って配置された１セ
ットのプローブは、ＨＩＶを診断するために使用され得、別のセットは、ヘルペ
スを診断するために使用され得る、などである。別の例として、キャリアまたは
キャリアの一部は、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ遺伝子に供され得る。ＨＥＲ−２遺伝子
（ＨＥＲ−２ｎｅｕおよびｃ−ｅｒｂＢ２としても公知）は、正常な細胞増殖の
制御において重要な役割を果たすが、癌の発生の間、これは増幅されるようにな
る。増幅されたＨＥＲ−２遺伝子は、腫瘍細胞の表面上に見出されるタンパク質
レセプターの過剰産生を生じる。これらの特定のタンパク質は、制御されていな
い腫瘍増殖を引き起こすように、他の循環増殖因子と結合する。このプローブキ
ャリアは、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ遺伝子および変形物のためのプローブを含み得る
。
【００７９】 別の実施形態において、プローブのセットは、重複性であり得、これにより単
一のキャリアは、同じアッセイの間に繰り返して使用され得、新しいプローブの
セットは、各連続的なアッセイのために使用される。
【００８０】 （１．６ 装置の構成） プローブは、サンプルに結合していないプローブからサンプルに結合している
プローブを識別しそして同定することを可能にする任意の構成の基材上に固定さ
れ得る。これを行うための最も簡単な方法は、別個の領域に領域毎に１つのプロ
ーブを配置することによる方法である。この領域は、図１に示すように、点であ
り得るか、または図４の４０４に示すように、線であり得る。この領域は、基材
の長軸に沿って、またはこれに並行にはしる一列として構成され得る。プローブ
は、基材に直接結合されるか、または代替の実施形態において、プローブは、ビ
ーズに結合され、次いで、このビーズが基材に結合される。様々な材料のビーズ
にプローブを結合する方法は、当該分野で周知であり、そして例えば、ＷＯ９９
／６０１７０（これは本明細書中でその全体が参考として援用される）に記載さ
れる。別の代替の可能な構成は、点の列を有することであり、その結果、複数の
プローブが、所定の列に含まれる。
【００８１】 図１に例示されるように、ＤＮＡプローブ１００は、長く薄い可撓性のスレッ
ド基材１００の幅を横切って、中心における点としてまたは狭いストライプとし
て固定される。プローブの同定は、プローブの群の間の空間１３０にプリントさ
れたスペースマーカーおよび／またはバーコード１２０により達成される。ある
いは、これらのマーカーは、スレッド基材のもう一方の面にプリントされ得る。
必要ならば、このスレッド１００は、特定の断面形状を有し得る。図２ａに示さ
れるように、線維の断面は、この線維２００が、プローブ１１０が固定化される
ノッチまたは溝部２０２を有するように調整され得る。この設計は、図１１ｂに
示されるように、１つの層のプローブを、続く層の基材との摩擦から保護し、こ
こで２の続く層の断面は、他方の上部の上に示される。
【００８２】 プローブキャリアの長く薄い可撓性の特徴はそれ自体、封入、配置および使用
の多数の新規の手段に役立つ。このプローブキャリアは、多数のフォーマット（
例えば、ピン、ロッド、コイルおよびスプールが挙げられるが、これらに限定さ
れない）でパッケージングされ得る。ハイブリダイゼーション方法は、少ないハ
イブリダイゼーション液体および増大した混合を必要とすることによってかなり
増大される。スプールにパッケージングされた可撓性プローブキャリアは、大き
な容量の、低〜中程度のスケールのマイクロアレイを必要とする用途（例えば、
疾患の診断に含まれる用途）において特に有利である。これらの用途において、
アレイ中のプローブの必要数は、少ない（数百から数千の範囲）が、非常に多数
の同じタイプのアレイは、消費のために毎日利用可能であり得る。可撓性のプロ
ーブキャリアフォーマットを使用する場合、同一のプローブのセットの何万もの
コピーが、スレッドの連続した長さに沿ってそれぞれ配置され、そして大きなコ
イルまたはスプール中に密閉される。
【００８３】 ピンまたはロッドパッケージは、特定の長さの製造された可撓性プローブキャ
リアスレッドを、中実のシリンダーまたはチューブの部分の周りに螺旋状に巻き
付けることによって作製される。スレッドは、好ましい実施形態において、支持
シリンダーの外面上に並行して密に位置し、そして糊、セメントまたは他の手段
によって、これに永久的に取付けられ得る。プローブキャリアピンとプローブキ
ャリアロッドとの間の差違はサイズである。プローブキャリアピンは通常、１０
ｍｍ未満の直径を有し、一方、プローブキャリアロッドは、より大きく、そして
遙かに大きな直径を有し、従って、より多くのプローブを収容する。例えば、１
．５メートル長、５０μｍの直径のスレッドは、５ｍｍ直径のプローブキャリア
ピンに巻かれた後、わずか５ｍｍの短い部分しか占めず、このスレッドに沿った
１００μｍのプローブ空間を仮定すると、これは約１５，０００個のプローブを
保持し得る。言い換えると、３０ｍｍ幅および４０ｍｍ直径のプローブキャリア
ロッドは、７００，０００個もの多くのプローブを、７０メートル長、５０μｍ
直径のスレッドに沿って収容し得る。
【００８４】 プローブキャリアコイルにおいて、製造された可撓性プローブキャリアスレッ
ドは、平坦なディスク形のコイルに巻かれる。本発明の好ましい実施形態におい
て、スレッド上のプローブは、このディスクの一方の面で露出され、一方、他方
の面はエポキシ樹脂、セメントまたは他の適切な手段によって中実ディスク形平
面支持体に永久的に取り付けられる。必要に応じて、プローブは、プローブキャ
リアスレッドの表面上のノッチ内に沈着される。平面支持体は、ハイブリダイゼ
ーション制御を容易にするために、導電性層で予めコーティングされ得る。５０
μｍ直径のスレッドを仮定すると、直径４０ｍｍのプローブキャリアコイルは、
２４メートルまでのプローブキャリアスレッドを収容し、２４０，０００個のプ
ローブを保持し得る。
【００８５】 プローブキャリアスプールの構成は、プローブキャリアコイルの構成と非常に
類似し得る。しかし、プローブキャリアコイルとは異なり、このプローブキャリ
アスレッドは、支持表面に永久的に取付けられず、従って、ハイブリダイゼーシ
ョン、読み取りおよび他の目的のために、スプールから巻き取られ得る。さらに
、スレッドの各ターンは、スプールにおいて互いの先端で重ねられるため、プロ
ーブキャリアスレッドの断面形は、隣接するターンにおけるＤＮＡプローブとプ
ローブキャリアスレッドとの間の摩擦をさけるように設計され得る。図１７にも
また示されるように、カセットは、プローブキャリアスプールを保護し、そして
その巻付けおよび巻き取りを容易にするために構成され得る。さらに、複数のス
プールが１つのカセット内で重ねられ得る。
【００８６】 （２．プローブキャリアの製造） 本明細書中で議論されるプローブの沈着技術の特定の実施形態において、繊維
様またはテープ様の基材が、連続した高速度の大量生産のために本来適切である
。図３〜７は、製造システム設計の例を示す。従来のスポッティング技術は、そ
れぞれ１つのプローブを含む別個の領域を生成するために使用され得るが、本発
明の１つの局面は、基材上におけるプローブのブラッシングまたはペインティン
グの使用である。このような技術は、基材の本質的な一次元特徴に関連し、それ
自体が製造システム（ここで、同じテープまたは繊維の複数のコピーが、一度に
高速で非常に正確に製造される）に役立つ。
【００８７】 （２．１ 多ストランドブラシ） この装置および製造方法の代表的な例を図３に示す。図３に示される１つの製
造方法は、プローブをチュービングに移送する工程であって、ここでこのプロー
ブは、適切な液体であるかまたは液体自体（例えば、室温で液体であり適切な温
度で液化し得るいくつかの液体）である、工程、およびこのチュービングを基材
に対して移動することによって、このプローブをチュービングから基材に沈着さ
せ、同時にプローブ−液体をチューブビングから基材に駆動する工程を包含する
。このような移動は相対的であり、そしてチュービングアセンブリを移動させる
か、基材を移動させるか、またはその両方によって達成され得ることが理解され
る。沈着の間、キャピラリーチューブの先端は、基材表面と接触し得る。あるい
は、この先端は、基材表面の上または下の短距離を移動し得る。プローブ流体は
、非接触沈着法の１つを使用して基材上に沈着される。これはプローブをプロー
ブ流体中に懸濁された磁気ビーズに付着させる工程、および電磁石を基材の下に
配置する工程を包含する。この磁石は、キャピラリーおよび基材が交差している
（すなわち、キャピラリーが基材の近位を通過している）間に活性化され、これ
は磁気ビーズおよび基材表面上に会合しているプローブを押す。別の非接触沈着
法は、金属層をキャピラリーチュービングの端面の両方、および基材表面または
基材の下の支持体のいずれかにコーティングし、次いでキャピラリーと基材また
は基材支持体との間に高圧を印加することである。ここの電場は、電荷を帯びた
プローブ（例えば、オリゴヌクレオチド）を基材表面に向かって押す。上記の２
つの方法のいずれかを使用して、電気活性シグナルが非常に短いパルスである場
合、プローブは、点として基材上に沈着される。シグナルがキャピラリーおよび
基材が交差する時間の多くまたは全ての間でオンである場合、結果は基材上のプ
ローブのストライプである。条件は、基材上へのプローブの固定化を保証するよ
うに選択され得る。複数のチューブが、複数のプローブのストライプを同時に沈
着し得る「ブラシ」を作製するように一緒に連結され得る。さらに、複数のこの
ようなブラシは、異なるブラシが基材に対して移動しプローブのストライプを沈
着するため、同時にかまたは連続的にのいずれかで、沈着され得るプローブの数
を増加するように配置され得る。さらに、基材が繊維である場合、いくつかの繊
維基材は、ブラシの１ストロークが基材の全てにプローブストライプを沈着する
ように配置され得る。あるいは、幅広のテープ基材を使用して、プローブストラ
イプを受容し、次いで、このテープは、複数の個々のより薄いテープに縦に切断
され得る。このような製造方法は一般に、同時に製造され得るプローブキャリア
の数を増加し、処理能力を増加させ、そしてコストを減少する。標準的な大量生
産方法（例えば、コンベアーベルトの使用）は、この方法および本明細書中に記
載される他の製造方法を自動化しそして制御するために容易に適合され得る。
【００８８】 図３において、可撓性キャピラリー３００のセットは、標準的なマイクロタイ
タープレート３０２の各ウェルの下の穴に接着される。キャピラリー３００はま
た、先端からウェルに挿入され得る。キャピラリー３００は次いで、「ブラシ」
３０４を形成するように直線アレイに整列される。各個のＤＮＡプローブは、プ
レート中の別個のウェルに貯蔵され、圧力差により、またはウェルとブラシ３０
４の先端との間に圧力を印加することによって、ウェルに連結されたキャピラリ
ー３００に駆動され得る。ＤＮＡ分子は負に荷電しているため、負の極性がウェ
ルの端部に印加されなければならない。複数のこのようなキャピラリーブラシが
構成され得る。キャピラリーが満たされた後、このキャピラリーアレイは、静止
プローブキャリアテープ基材３０６を横切って「ブラシ」に向かって移動され、
そしてＤＮＡプローブ１１０のアレイを沈着し、次いでテープ基材３０６は、新
しい位置へ移動し、これにより第２キャピラリー「ブラシ」３０４は、続く位置
でより多くのプローブ１１０を沈着し得る。あるいは、同じブラシを使用して、
テープ基材３０６に沿って同じプローブアレイのより多くのコピーを沈着し得る
。さらに、多数のスレッド基材は、各「ブラッシング」作用が異なるスレッドま
たはテープ上に一次元プローブアレイの複数のコピーを生成し得るように、ブラ
シの下に並列に配置され得る。
【００８９】 この技術および示される全ての技術のさらなる要件はまた、プローブ１１０の
ためのマーカーを沈着または確立することである（例えば、図１を参照のこと）
。このようなマーカーは、プローブの間またはプローブの周りで間隔をあけられ
得るか、またはこれらは、光学的バーコード（図１、１２０）もしくは蛍光マー
カー、または基材中の金属元素上でコードされる磁気マーカー、あるいは特定の
プローブまたはプローブの群を同定するために役立つ任意の他の手段であり得る
。これらは、プローブが沈着された基材の同じ側、反対側、またはその両方で確
立され得る。基材は１面のみを有し得（例えば、円形の断面を有する繊維）、そ
してこの状況において、「面（ｓｉｄｅ）」は、プローブが沈着される表面の特
定の領域をいうことが理解される。より規定された上面および底面を有するテー
プの場合では、これらの「面」とは、上面または底面の一方を意味する。
【００９０】 様々な手段を使用して、力を提供して、プローブをレザバからチューブおよび
基材上に駆動し得る。例えば、圧力差が確立され得る。あるいは、プローブが電
荷を帯びている場合（例えば、ＤＮＡを用いる場合）、電圧が、レザバと基材と
の間に確立され得、その結果、プローブはレザバおよびチュービングから基材に
移動する。基材は、金属製の要素（例えば、電極を形成する金属層）を含み得る
。
【００９１】 （２．２ プローブプリントヘッド） 図４は、プローブキャリアスレッドの製造システムの第２の設計を示し、個々
で、各プローブはその個々のプリントシステム４０８の「プリントヘッド（ｐｒ
ｉｎｔｉｎｇ ｈｅａｄ）」４１０中に貯蔵される。多数のこのようなプリント
ヘッド４１０は、一定の速度Ｖｈで移動しているコンベアベルト４００上の一次
元アレイに配置される。このベルトは、プーリーまたはキャプスタン４１２を横
切ってスプール４０６に巻かれ、間隔を維持し得る。ヘッド間の間隔は、数ミリ
メートルほど大きくあり得、そして各プローブのレザバに適応するのに十分であ
る。プローブキャリア基材４０２は、プリントヘッドアレイの下に配置され、よ
りゆっくりではあるが一定の速度Ｖｔで移動する。プリントヘッドがプローブキ
ャリアテープ基材４０２を横切る場合、これはプローブキャリアテープ基材４０
２上に点またはストライプを「プリント」する。コンベアベルト上の２つの隣接
するプリントヘッド間の間隔が、Ｌｈであり、プローブキャリアテープ基材４０
２上の２つの隣接するプローブ間の所望の間隔が、Ｌｐであると仮定すると、プ
リントヘッドベルトの速度Ｖｐおよびプローブキャリアテープ基材４０２の速度
Ｖｔは、Ｖｐ／Ｖｔ＝Ｌｐ／Ｌｔを満たすように正確に制御され得る。このよう
にして、ＤＮＡストライプ４０４の直線アレイは、連続様式で、高スピードで、
プローブキャリアテープ基材４０２上に沈着され得る。この線は、基材を横切っ
て対角線である。なぜならこの基材は移動しているか、またはこの基材およびコ
ンベアは、基材の長軸に対して垂直であるプローブの線を生じる角度で交差し得
るからである。その代わり、この基材は、プリントヘッドがプリントすると同時
に止められ、次いで、次のプローブが適用される前に、次のプリント位置に進め
られる。
【００９２】 このシステム中の各プリントヘッドは、特定量のプローブサンプルを保持する
容器およびプローブをプローブキャリアまたはテープスレッド基材上に移すため
の手段からなる。プローブは、液体中に分散され（るか、またはそれ自身液体で
あり）、これは、プローブを基材上に移して固定化するのに必要な条件を提供し
、この正確な性質は、特定のプローブおよび特定の基材に依存する。
【００９３】 図５は、プリントヘッドに関するいくつかの可能な設計を示す。図５ａにおい
て、非常に薄い、可撓性ファイバー５００が、プローブ容器５０４下の小さな開
口部５０２に結合される。このファイバー５００は、親水性であり、そうなので
これは、プローブ流体をその表面上に表面張力または毛細管効果を通じて引く。
さらに、ファイバー５００は、薄く（＜８０μｍ）、可撓性であり、そしてなお
成形的に変形されないようでなければならない。金属またはナイロンでコーティ
ングされた固体または中空のシリカファイバーは、良好な候補物である。プロー
ブキャリアテープ基材４０２を用いて内部切断（ｉｎｔｅｒｓｅｃｔ）される場
合、これは、プローブを「インク」として用いてプローブキャリアテープ基材４
０２の表面上に縞を「引く」。金属コーティングされたファイバーの場合、負電
圧がファイバーに適用されて、ＤＮＡサンプルをプローブキャリアスレッドまた
はテープ上に押し出し得る。
【００９４】 図５（ｂ）〜（ｈ）は、インクジェット原理に基づいた異なる設計を示し、こ
こで、ピンホールが、プローブ容器の底部上に作製される。パルスエネルギーが
、容器中に導かれ、これは、ピンホールから外へ小滴をすぐ下のプローブキャリ
アスレッドの上に放射する。図５ｂにおいて、圧電性リング５０６が、容器管の
壁上に接着され、これは、この管をある圧力下で圧搾し、そして小滴を放射する
。図５ｃにおいて、圧電性フィルム５０６は、容器５０４の頂部の隔膜５０８上
にコーティングされ、これは、圧電性リングと同じ機能を有するが、大多数の容
器５０４を使用する場合に、比較的高価ではない。図５ｄにおいて、抵抗ワイヤ
５１０を通した電流のパルスは、局在した熱によって泡を生じ、これは、次には
、小滴を押し出す。図５ｅにおいて、放射エネルギーは、外部超音波変換器５１
２を通じて導入される。図５ｆにおいて、容器管は、透明であり、そして加熱は
、レーザー５１４を管の内側の光吸収パッチへ焦点をあわせることによって、実
現される。図５ｇにおいて、容器５１６は、金属で作製される。高い電圧が、容
器上の負の極性によって、容器とプローブキャリアテープ基材４０２（またはプ
ローブキャリアテープ基材４０２のすぐ下の物体）との間に適用される。ＤＮＡ
は、負電荷を有しているので、電界は、サンプルをプローブキャリアテープ基材
４０２表面上に放射する。図５ｈにおいて、プローブ分子は、容器５１８内で流
体５２０中に懸濁された磁気ビーズに結合される。電流のパルスが、基材のすぐ
下の電磁石５１９に適用され、これは、基材表面４０２上で、容器の下の小さな
開口部からプローブを誘引する。設計５ｅ〜５ｈにおいて、アクチュエータが、
外部であり、そしてプリントヘッドを伴って移動しないことに注意すること。各
容器（５０４または５１６または５１８）は、単に、プローブキャリアテープ基
材４０２を一回固定された位置で内部切断するだけなので、このようなアクチュ
エータ１個のみが、このシステムに必要である。２ｍｍで間隔を空けられた容器
を仮定すると、１５０，０００容器のアレイは、３００ｍ長であり、そして直径
８０ｃｍ未満でスプール中に適用され得る。
【００９５】 （２．３ スポッターおよび容器） 図６は、別のプローブキャリア製造システムの設計を示し、ここで、前の設計
のプリントヘッドの配置は、「スポッター配置」および「容器配置」に分離され
る。各プローブはその自身の容器を有し、この構造は、コストを抑えるために簡
素に維持される。図６ａは、１つの可能性のある容器設計を示し、ここで、液体
内圧および表面張力の組み合わせが、開口部６１２においてわずかに突き出る液
体６００（これは、プローブ１１０を含む）を生じさせる。多数の容器６０２が
、線状アレイを形成するためにコンベヤーベルト上に集合される。図６ｂに示さ
れるように、スポッター配置６０４は、例えば、直線配置の小型歯状部（ｔｅｅ
ｔｈ）へ薄い金属テープを形作るか、または短いシリカファイバー６０６を可撓
性金属テープ６０８に接着することによって、製造され得る。プローブを移すの
に適したファイバーの行を作製する任意の材料または材料の組み合わせが、使用
され得る。スポッターの先端が、容器の開口部上で短い距離で懸垂され、この開
口部は、この先端がプローブ流体と接触することを可能にする。スポッターが非
常に弾性の材料（例えば、シリカ線維）で作製される場合、スポッターの先端は
、実際に、開口部よりわずかに低くあり得、その結果、スポッターは、この開口
部へ先端を入れて、プローブ流体を収集し得る。スポッター配置および容器配置
の両方は、例えば、異なる方向（例えば、矢印６１４および６１６によって示す
）に一定の速度で進行する。スポッターが容器６０２の開口部６１２を内部切断
する場合、プローブ液体６００の小滴は、容器から移されて、スポッター上に小
滴６１０を形成する。小滴の液体の量は、内部切断の期間ならびにスポッターの
形状およびサイズによって制御され得る。スポッター配置および容器配置の移動
パターンは、各連続したスポッターが、対応する連続する容器を内部切断して、
それから各スポッターが異なるプローブ小滴を保有するような様式（後に記載さ
れる）で、設計される。そういうわけで、図６ｃに示すように、スポッター配置
６０４は、基材６１８と内部切断するように移動し、この基材は、スポッター配
置および基材が内部切断されるような方向で移動する。容器を用いるように、各
スポッターの先端６０６は、物理的に基材と接触してもよいし、小滴６１０が基
材６１８に接触するのを可能にする距離で、基材上で非常に短い距離（数１０マ
イクロメートル）吊り下げされ得る。プローブの小滴は、スポッター配置から基
材へ移動され、この基材上で直線プローブ配置６３０を形成する。プローブをス
ポッターから抵抗させそしてプローブを基剤上にするために、プローブが荷電し
ている場合、電気的な手段によって特定のスポッターを荷電し得（これが、プロ
ーブを誘引する電荷を有するプローブ容器を内部切断するとき）、次いで、反対
の電荷へスポッター上の電荷を切り換える（これが、後で基材を内部切断すると
き）。この改善は、スポッター上の小滴の大きさが良好に一貫性をもって正確に
制御されることを可能にする。プローブ材料を基材に移すこのような方法は、「
スポッティング」と呼ばれ、そして実験室中で手動で広範に使用される。
【００９６】 あるいは、図６ｄに示されるように、スポッター配置６０４は、環状で移動し
得、そしてこの配置中の多数のスポッターは、プローブの総数よりも、はるかに
少なくあり得る。スポッターが基材６１８からはなれた後、これは、洗浄領域６
２０で洗浄され得、乾燥領域６２２で乾燥され得、そして循環させることによっ
てレスキューされ得、６２６が再びプローブ容器配置６２４を内部切断する。洗
浄はスポッティングと並行に実行されるので、これは、製造スループットに影響
を与えない。本明細に従うスポッターは、容易にきれいにされる。
【００９７】 図６ｅに示される代替の配置において、プローブ容器は、直線管６３２または
小さな開口部６３６をその底部６３８に有するウェルであり得る。プローブ流体
６００は、重力および毛細管力の組み合わせに起因して、開口部で下に向かって
膨らむ。スポッター６０６は、すぐ下からプローブ容器を内部切断し、いくらか
のプローブ流体６００をその先端で収集する。それから、スポッターは、移動し
てプローブキャリア基材６１０を内部切断し、そしてスポッターキャリア４０６
がここでは基材上を通過する代わりに基材下を通過する以外は図６ｃに類似した
様式で基材上に狭い縞を描く。基材は、スポッターによって描かれるように表を
下にして配置される。プローブ収集、スポッティング、洗浄および乾燥を含む全
体の製造システムの配置は、図６ｄに示されるシステムに類似する。
【００９８】 上記の２つの製造システムにおいて、全成分は、予め規定された一定の速度で
移動し得る。これは、移動制御および精度に関する要求の複雑性を減少する。さ
らに、多数のプローブキャリア１００が、手動の介入無しで連続的に製造され得
る。結果として、製造スループットは、非常に高くなり得る。さらに、シリカフ
ァイバーまたは薄いワイヤがプローブキャリア基材として適用される場合、多く
のファイバーが、製造ステージのために広いキャリアテープに並行して付着され
得る。そうなので、複数コピーの同じプローブキャリアスレッドが、一度に製造
され得る。
【００９９】 広いテープ基材が、製造ステーション上で使用され得、図６ｄの領域６２８に
例示されるようにテープを横切って線状に沈着されるプローブ小滴を伴う。広い
テープが、プローブ沈着後に切断され得、図１に示されるように、同じプローブ
キャリアスレッド１００の多くのコピーを生成する。何れの場合でも、スループ
ットは、さらに劇的に増加され得る。従って、これら２つのシステム設計は、専
用の中心的なマイクロアレイ製造施設における大量生産に適している。本発明の
１つのシステムにおいて、スレッド上のプローブ間の間隔および容器（およびス
ポッター）間の間隔は、それぞれ、１００μｍおよび５ｍｍであり得る。スレッ
ド基材が１ｃｍ／ｓの速度で移動すると仮定すれば、容器およびスポッターアレ
イは、５００ｃｍ／ｓで移動し、これは、容易に達成される。さらに、キャリア
テープ６１８が２０のスレッド基材に分離される場合、上記の２つのシステム設
計は、７．５秒毎に１５０，０００のプローブアレイを製造し得るはずである。
【０１００】 （２．４ スポッターマトリクス） 図７は、第４の製造システム設計をしめし、これは、より可撓性を有し、そし
て、より小さい規模のプローブキャリアである注文製造に特に適している。図７
ａは、上からの図であり、図７ｂは、この系の前面図である。ここで、プローブ
は、標準的なマイクロタイタープレートまたは類似の行列状の容器７００に貯蔵
される。一致するスポッターマトリクス７０２は、プレート中のウェル行列と同
じ間隔を有する。従来のスポッティングピンと異なり、各スポッターは、先行の
システムにおいて使用されたように、薄く可撓性の親水性ファイバー７０４であ
る。このスポッターマトリクスは、最初にウェル行列に浸漬され、次いで、プロ
ーブキャリアテープ基材７０６を内部切断するために移動され、これは、一時的
に静止する。スポッターが移動する方向は、プローブキャリアテープ基材７０６
に対して垂直であるが、行列の行は、αの小さい角度で傾けられている。各スポ
ッティングファイバーは、： α＝ａｒｃ．ｓｉｎ［ＬＣ／（Ｃ＋１）ＬＲ］ （１） で、プローブキャリアテープ基材７０６をわたって分離したライン７０８を作製
する（拡大図を参照のこと）。ここで、ＬＣおよびＬＲは、それぞれ、スポッタ
ーマトリクスの列および行のファイバー間隔であり、そしてＣは、スポッターマ
トリクス中の列の数である。
【０１０１】 スポッターマトリクスアレイは、洗浄され、そしてクリーニング領域７１０で
きれいにされ、そして乾燥ステーション７１２で乾燥される。同時に、プローブ
キャリアテープ基材７０６は、新しい区分に進行し、新しいウェル行列７１２が
ロードされ、次の「浸漬およびスポッティング」サイクルの準備ができる。この
設計において、プローブキャリアテープ基材７０６上のプローブ間の間隔は、Ｌ Ｃ ／（Ｒ＋１）で提供され、そして、約２５０μｍであり得る。２５９ｕｍプロ
ーブ間隔で１０，０００のプローブを保有するプローブキャリアテープ基材７０
６は、２．５メートル長なので（これは、直径３ｃｍ未満のスプールに巻かれ得
る）、このような密度は、より小さいスケールの注文アッセイに有用である。
【０１０２】 （３．プローブキャリアのパッケージング） プローブキャリアスレッドプラットフォームの可撓性は、製造されたプローブ
キャリアスレッドが広範な種々の異なる様式にパッケージングされることを可能
にし、この様式としては、プローブキャリアピン、プローブキャリアロッド、プ
ローブキャリアコイルおよびプローブキャリアスプールが挙げられるが、これら
に限定されない。プローブキャリアスレッド基材の優れた強度、精度および可撓
性は、プローブキャリアスレッドの製造および読み取りプロセスに必要とされる
、正確なプローブの位置決定および輸送に理想的である。プローブ間隔およびス
レッドの厚みの両方が１００μｍであると仮定すると、全セットのヒト遺伝子（
約１５０，０００）は、１５ｍのスレッドに沿って適応され得、これは、１．５
ｃｍの高さおよび３ｃｍの直径であるとげ状コイルまたは０．１ｍｍの厚みおよ
び４ｃｍ未満の直径であるスプールに巻かれ得る。従って、プローブキャリアス
レッドのパッケージングは、プローブのより大きな比較に好ましい。プローブキ
ャリアスレッドおよびテープをパッケージングするいくつかの様式が、以下に記
載される。
【０１０３】 （３．１ プローブキャリアピンおよびプローブキャリアロッド） 図８に示されるように、プローブキャリアピン８１０およびプローブキャリア
ロッド８２０は、特定の長さの製造されたプローブキャリアスレッド１００を延
長された支持メンバー８０４（例えば、固体シリンダーまたはチューブ）の区分
周辺を螺旋状に巻き付けることによって作製される。硬く巻きつけられたスレッ
ド１００は、支持シリンダー８０４の外表面の区分８０２上に並んで８０６置か
れ、そして接着剤、セメントまたは他の手段によって永久に付着され得る。シリ
ンダー８０４は、ハイブリダイゼーションコントロールに対して巻き付けるプロ
セスの前に、伝導性材料を用いてコートされ得る。プローブ１１０は、支持メン
バー８０４と接触されるプローブキャリアスレッド１００の側面から遠位に、プ
ローブキャリアスレッド１００の側面に配置される。
【０１０４】 前に議論したように、プローブキャリアピン８１０とプローブキャリアロッド
８２０との間の差異は、相対的な大きさおよび形状である。プローブキャリアス
ピン８１０は、通常、１０ｍｍ未満の直径を有するが、プローブキャリアロッド
８２０は、より長く、従って、より多くのプローブを適用する。例えば、１．５
メートル長、５０μｍ直径のスレッドは、５ｍｍ直径のピン８１０上に巻きつけ
られた後に短い５ｍｍの区分のみを占有し、これは、約１５，０００のプローブ
を保有し得、このスレッド１００に沿って１００μｍのプローブ間隔と推定され
る。一方、３０ｍｍ幅および４０ｍｍ直径のプローブキャリアロッド８２０は、
７０メートル長に沿って、５０μｍ直径のスレッド１００に、７００ｋものプロ
ーブを適用し得る。１つの実施形態において、可撓性プローブキャリアは、２次
元アレイ上に固定されたプローブを有するテープ基材であり得る。このようなア
レイの製造は、例として図３および４に示される。このような可撓性プローブキ
ャリアステープは、プローブキャリアスレッド１００を巻き付ける代わりに、ピ
ン８１０またはロッド８２０の周りを覆い得る。
【０１０５】 上記のプローブキャリアピン８１０およびプローブキャリアロッド８２０は、
高いスループットで効率的に製造され得る。図９に示されるように、特定の長さ
の「ブランク」空間９０４が、プローブキャリアスレッドまたはテープ１００に
沿って、スレッド製造の間およびスレッドまたはテープを支持シリンダー上に配
置する前に、任意の２セットのプローブアレイ間に導入される。このようにして
、プローブキャリアスレッド１００のは、長い支持シリンダー８０４に沿って連
続的に巻き付けられる。シリンダー８０４は、特定の位置においてエポキシまた
は他の接着剤で事前にコーティングされ、ここで、プローブ１１０を保有するプ
ローブキャリアスレッド１００の区分が、接着される。エポキシが硬化された後
、スレッド１００を有する長いシリンダー８０４が、適切な間隔で切断され得、
プローブキャリアスレッド１００を有する複数のプローブキャリアピン８１０ま
たはプローブキャリアロッド８２０を生成し得、プローブ１１０は、シリンダー
周辺および特定の区分９０２に結合され、巻き付けられる。支持シリンダー８０
４の区分９０４（ここに、ブランクのスレッドが付着される）は、エポキシで予
めコーティングされていないので、ブランクのスレッドは、緩くなり、そして切
断後にシリンダーを断ち、故に、ハイブリダイゼーションプロセスの間にアダプ
タに適合されるために使用され得る元の支持シリンダーの区分９０４を曝露する
。
【０１０６】 （３．２ プローブキャリアコイル） 図１０に示されるプローブキャリアコイルにおいて、製造されたプローブキャ
リアスレッド１００は、平坦なディスク型コイル１０１２に巻き付けられる。図
１０ａは、平面図を示し、図１０ｂは、プローブキャリアコイル１０１２アセン
ブリの側面図を示す。スレッド１００上のプローブ１１０は、ディスク１０１２
の１つの側面上に曝露され、一方の側は、エポキシ、セメントまたは他の適切な
手段によって固体平面支持ディスク１０１０に永久に付着される。図１０ｃ（こ
れは、プローブキャリアコイル１０１２の断面図１０００の拡大図を示す）にお
いて、プローブ１１０は、プローブキャリアスレッド１００表面上の切り欠き２
０２に沈着されることに注意のこと。この特性は、このパッケージング形式にお
いて最適である。平面支持体１０１０は、伝導層で予めコーティングされ得、ハ
イブリダイゼーションコントロールを容易にする（これは、以下に詳細に議論さ
れる）。５０μｍ直径のスレッドを仮定すると、直径が４０ｍｍのプローブキャ
リアコイル１０１２は、２４メートルまでのスレッドを適用し得、２４０，００
０のプローブを保有し得る。
【０１０７】 （３．３ プローブキャリアスプール） プローブキャリアスプール１１１０の構成は、プローブキャリアコイルの構成
と非常に類似している。しかし、プローブキャリアコイル１０１２とは異なり、
プローブキャリアスレッド１００は、支持表面１０１０に持続的に結合せず、し
たがってハイブリダイゼーション、読み取りおよび他の目的のために、このスレ
ッドがスプールから巻き戻ることを可能にする（しかし、このスレッドの端部は
、この基材に結合され得る）。さらに、図１１ｂに示されるように、スレッド１
００の各回転がスプール１１１０において互いの頂部に積み重なるので、このプ
ローブキャリアスレッド１００の断面の形状は、ＤＮＡプローブと隣接した回転
におけるスレッドとの間の摩擦を回避するように設計され得る。このプローブキ
ャリアスレッド１００を作製するために使用される基材の横断面は、ファイバー
２００が、プローブ１１０が固定される切り欠きまたは溝２０２を有するように
選択され得る。この設計は、１つの層のプローブを次の層の基材との摩擦から保
護する。また、図１１ａに示されるように、カセット１１００は、スプール１１
１０を保護し、そしてその巻きつけおよび巻き戻しを容易にするように作製され
得る。さらに、複数のスプール１１１０は、単一のカセット１１００において積
み重ねられ得る。
【０１０８】 （４．ハイブリダイゼーション） 本発明に従う装置の使用は、以下を含む：１）サンプルの調製；２）プローブ
−サンプル複合体の形成；および３）サンプルが結合する個々のプローブを同定
するための、結合パターンの分析。
【０１０９】 サンプルの調製は、サンプル型に依存して変化する。ポリヌクレオチドの分析
のためのサンプル調製プロトコル（工程（３）の結合パターンの分析を容易にす
るための、サンプルの蛍光タグでの標識化を含む）は、当該分野で周知である。
例えば、米国特許第５，８００，９９２号（これは、本明細書中でその全体にお
いて参考として援用される）を参照のこと。ポリヌクレオチドの場合、このサン
プルは、制限エンドヌクレアーゼ消化のような公知の技術で断片化され、一本鎖
形態に変換され、そしてこの一本鎖フラグメントは適切な蛍光タグで標識される
。
【０１１０】 この装置でこのサンプルを接触する際に、特定のプローブについての親和性を
有するサンプルまたはサンプルフラグメントは、これらのプローブと結合する。
このマイクロアレイは、一般に、結合方法としてＤＮＡの相補的な鎖のハイブリ
ダイゼーションを用いる。ＤＮＡハイブリダイゼーションは、ハイブリダイゼー
ション条件に高度に依存し、この条件は広範に研究され、そして記載されている
；例えば、米国特許第６，０５４，２７０号および同第５，７００，６３７号を
参照のこと（これらは、その全体において本明細書中で参考として援用される）
。
【０１１１】 しかし、本発明はまた、任意の種類のサンプル−プローブ結合を含み、これは
サンプルまたはサンプルフラグメントと結合するプローブの決定からの情報の誘
導を可能にする。例としては、種々の抗体または抗原をプローブとしてそれぞれ
使用する、サンプル中の抗原または抗体の同一性の決定、またはこれらが結合す
るレセプターによるサンプル中のホルモンの同定、などが挙げられる。サンプル
／プローブの対のリストは、同定されるものに対して十分な程度の親和性および
特異性を有し、互いに結合する任意のセットの対に伸展し、そしてサンプル／プ
ローブ対のさらなる例は、当業者に容易に明らかである。
【０１１２】 核酸ハイブリダイゼーションは、一般に、高度の特異性での、大量の非標的核
酸の間の少数の標的核酸（ＤＮＡおよびＲＮＡ）の検出に関する。ストリンジェ
ントなハイブリダイゼーション条件は、必要とされる程度の特異性を維持するた
めに必要であり、そして因子および条件（例えば、塩、温度、溶媒、変性剤およ
び界面活性剤）の種々の組合せがこの目的のために使用される。核酸ハイブリダ
イゼーションは、種々の固体支持体形式で行われる（例えば、Ｂｅｌｔｚ，Ｇ．
Ａ．，ら，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１００，ｐ
ａｒｔ Ｂ，１９：２６６−３０８，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ（１
９８５）を参照のこと）。
【０１１３】 ＤＮＡマイクロアレイ技術における最近の発展は、単一の固体支持体上での複
数標的分子の大規模アッセイを行うことを可能にする。一般に、オリゴヌクレオ
チドアレイを含むＤＮＡチップは、各オリゴヌクレオチドが既知の場所に位置す
るような規則的なパターンで固体支持体に結合した、多数の個々のオリゴヌクレ
オチドからなる。アレイの作製後、標的配列を含むサンプルはこのアレイに暴露
され、このアレイに結合した相補オリゴヌクレオチドとハイブリダイズし、そし
て広範な種々の方法（最も一般的には放射活性標識または蛍光標識）を使用して
検出される。米国特許第５，８３７，８３２号（Ｃｈｅｅら）および関連特許出
願は、サンプル中の特定の核酸配列のハイブリダイゼーションおよび検出のため
の、オリゴヌクレオチドプローブのアレイの固定化を記載する。
【０１１４】 本発明はまた、マイクロアレイに基づくプローブキャリアスレッドのハイブリ
ダイゼーションのための、いくつかの特別に設計された装置を提供する。既存の
システムにおいて、ハイブリダイゼーションは、自然な核酸または強制的な流体
の循環のいずれかによって達成される。前者は遅く、そして後者のシステムは作
製が複雑である。本発明の１つの実施形態において、ハイブリダイゼーションチ
ャンバは、プローブキャリアスレッドまたはその包装された形態と、ハイブリダ
イゼーションチャンバの内部壁との間に、標的流体の非常に薄い層のみが存在す
ることを確実にするように設計される。このような方法では、非常に少ない容量
の標的流体のみがハイブリダイゼーションのために必要とされ、プローブ分子と
標的分子との間の接触を改善する。したがって、ハイブリダイゼーションの促進
は、例えば、プローブキャリアスレッド１００またはその包装された形態を標的
流体を通して動かすことによって達成される。
【０１１５】 さらに、ハイブリダイゼーションプロセスは、プローブキャリアスレッドの支
持体とハイブリダイゼーションチャンバの内部壁との間に電圧を適用することに
よって、さらに制御され得る。このプロセスの間に、ハイブリダイゼーションは
また、カチオンの添加、容量の排除、またはカオトロピックな因子によって促進
され得る。アレイが、数ダース〜数百のアドレスからなる場合、正確な連結産物
の配列が適切なアドレスにハイブリダイズする機会を有することが重要である。
これは、使用される高温でのオリゴヌクレオチドの熱運動によって、アレイ表面
に接触した流体の機械的運動によって、または電場によるアレイを横切るオリゴ
ヌクレオチドの運動によって、達成され得る。ハイブリダイゼーション後、この
アレイは、低ストリンジェンシーの洗浄緩衝液、次いで高ストリンジェンシーの
洗浄緩衝液で連続して洗浄される。
【０１１６】 図１２に示されるように、プローブキャリアスレッド１００が陽性の極性を有
する場合、標的流体の中のＤＮＡ分子は、プローブキャリアスレッド１００に向
かって引きつけられ、ハイブリダイゼーションを増大するための、スレッド表面
付近の一時的な局在的な濃度を生じる。この極性が逆になる場合、ハイブリダイ
ズしたプローブがその標的分子を保持する間に、電場はこのプローブ１1０から
不一致の核酸分子を拒絶（ｒｅｐｕｌｓｅ）し、従ってハイブリダイゼーション
の特異性を増大する。したがって、ＡＣ振動電圧１２２０は、プローブキャリア
スレッド１００またはその支持体１２００とハイブリダイゼーションチャンバ１
２１０の壁との間に適用されて、このプロセスの効率を改善し得る。この支持体
１２００およびハイブリダイゼーション１２１０の壁は、このプロセスを促進す
るために導電性コーティング１２１２を有する。以下に記載されるように、全て
のプローブキャリアスレッド形式はまた、ハイブリダイゼーションの間に回転し
得、攪拌および混合を増大し、従ってプローブと標的分子との間の接触を改善す
る。ブラシスリップリングは、運動する電極への電圧の伝導のために使用され得
る。このような電気的スリップリングの設計は、当該分野で周知である。
【０１１７】 図１３に示されるように、プローブキャリアピン８１０は、標的流体１３１０
を含むウェル１３００へと直接接続することによってハイブリダイズされ得る。
ウェル１３００の直径は、プローブキャリアピン８１０の外径よりもわずかにだ
け大きい。プローブキャリアピン８１０と流体ウェル１３００の内壁との間には
標的流体１３１０の非常に薄い層のみが存在するので、必要とされる標的流体の
容量は最小限である。例えば、推定すると、このウェルは直径８ｍｍであり、そ
してプローブキャリアピンは直径で５０μｍだけ小さく、そして創傷部分は５ｍ
ｍの高さであり、３μｌの標的流体は、プローブキャリアピンの有効部分全体を
覆うのに十分である。このプローブキャリアピンは、ハイブリダイゼーション速
度を増大するために、上下の並進運動１３３０または前後の回転運動１３３２、
あるいはその２つの組合せを受け得る。プローブキャリアピン８１０、プローブ
キャリアロッド８２０およびプローブキャリアコイル１０１２の螺旋状の巻きつ
きパターンのために、回転運動は、標的流体を、円形方向だけでなくこのパッケ
ージの軸方向または半径方向に沿って駆動する。これは、この標的中の分子を、
プローブキャリアスレッド１００によって覆われた表面積全体にわたって効率的
に動かす。
【０１１８】 複数のプローブキャリアピン８１０は、アダプタフレーム１４００へと接続さ
れてマトリクスを形成し得、このマトリクスは、標準的マイクロタイタープレー
ト１４２０の空間ピッチおよびパターンと適合性である。このようにして、複数
のハイブリダイゼーションプロセスは、図１４に示されるように、各プローブキ
ャリアピン８１０を標準的マイクロタイタープレート１４２０の対応するウェル
１４１０に落とし、そして必要に応じてアダプタプレートを上下に並進運動させ
るか、または個々のプローブキャリアピンを回転させることによって、標準的な
マイクロタイタープレート１４２０中で並行して直接行われ得る。
【０１１９】 プローブキャリアロッド８２０は、プローブキャリアピンのようにより大きな
ハイブリダイゼーションチャンバにもかかわらず、同様にハイブリダイズし得る
。あるいは、図１５に示されるチャンバデザイン１５００が使用され得る。プロ
ーブキャリアロッド８２０は、標的流体１５１０をこのプローブにわたって動か
すために回転する１５２０。プローブキャリアロッド８２０上のプローブキャリ
アスレッド１００の螺旋状巻きつきパターンのために、標的流体１５１０は、円
形に沿ってだけでなく、このロッド８２０の軸方向にも運動し得、従ってプロー
ブキャリアロッド８２０上の全てのプローブ位置を覆う。ＡＣ振動電圧１５３０
は、プローブキャリアスレッド１００とハイブリダイゼーションチャンバ１５０
０の壁との間に適用され、このプロセスの効率を改善し得る。
【０１２０】 プローブキャリアコイル１０１２のためのハイブリダイゼーションチャンバの
デザイン１６００が、図１６に示される。再び、機械的原動力または磁力的原動
力を介して前後の回転運動１６２０がコイルに導入され、そしてハイブリダイゼ
ーション効率を増大するために、ＡＣ振動電圧変化１６３０がコイル支持体とこ
のチャンバとの間に適用される。
【０１２１】 図１７aは、プローブキャリアスレッド１００のハイブリダイゼーションのた
めのチャンバデザイン１７００を示し、このスレッドはプローブキャリアスプー
ル１１１０から解き出され、ここでほとんどの防水（ｗａｔｅｒ−ｔｉｇｈｔ）
キャピラリー１７６０は、基材１７８０上に作製された狭いスロット上の蓋１７
７０を閉めることによって形成される。このスロットの横断面サイズは、図１７
ｂに示されるようにプローブキャリアスレッドよりもわずかに大きい。標的流体
１７５０は、この蓋を閉じる前にスロットの中間部分へと導入されるか、または
この蓋がスロット上に閉じられた後に、この蓋の小さな開口部１７９０を通して
導入される。このプローブキャリアスレッド１００は、このチャンバを介して前
後に運動して、ハイブリダイゼーションの効率を増大する。スレッドが疎水性で
あるため、この標的流体は、毛細管力によってこのスロットの内側に保持される
。再び、ハイブリダイゼーション効率は、プローブキャリアスレッド１００上の
金属層とチャンバ１７００のキャピラリー１７６０の内部壁との間に交流電圧１
７３０を適用することによってさらに改善され得る。
【０１２２】 （５．読み取り） 上記の全てのプローブキャリアスレッドのパッケージ形式は、レーザーまたは
広帯域励起を用いる走査顕微鏡を使用して読み取り得る。走査は、走査電子顕微
鏡、共焦点顕微鏡、電荷結合素子、走査トンネル電子顕微鏡、赤外顕微鏡、原子
間力顕微鏡、電気伝導性、および蛍光またはリン光画像化によって行われ得る。
しかし、特別な走査動作は、好ましくは種々のプローブキャリアスレッド形式に
ついての読み取り機器において提供され得る。
【０１２３】 図１８に概略的に示されるように、プローブキャリアピン８１０およびプロー
ブキャリアロッド８２０の両方は、このピンまたはロッドの末端を保持し、そし
て回転させ１８１０、そして／またはこれらを所定の速度の割合で長手方向軸に
沿って並進運動する１８１２ように設計された読み取り機器のアダプタに接続さ
れ得る。この動作は、光学的励起下でプローブキャリアスレッド１００に沿って
分布した全てのプローブおよび読み取りレンズ１８００を導く。あるいは、この
プローブキャリアピン８１０またはプローブキャリアロッド８２０は、光学ヘッ
ド１８００が、プローブキャリアピン８１０またはプローブキャリアロッド８２
０の上に備え付けられたプローブキャリアスレッド１００の長さを走査するため
にピンまたはロッドの軸に沿って並進運動する間に、回転１８１０し得る。
【０１２４】 同様に、図１９に示されるように、プローブキャリアコイル１０１２は、コイ
ル１０１２の回転１９１０およびコイル１０１２と光学読み取りヘッド１９００
との間の、このコイルの半径方向に沿った相対的並進運動１９１２を導入するこ
とによって、走査され得る。
【０１２５】 図２０に示されるプローブキャリアスプール走査装置において、カセット１１
００に含まれるプローブキャリアスプール１１１０は、光学読み取りヘッド２０
０２およびマーカー読み取り２００４を通る、解けたプローブキャリアスレッド
１００のストレッチを解く。解けたプローブキャリアスレッド１００は、光学読
み取りヘッド２００２の下を動くプローブのセット全体を運び、この光学読み取
りヘッド２００２は静止したままである。解けたプローブキャリアスレッド１０
０は、第２のスプール２０１２に回収され得る。
【０１２６】 （６．プローブキャリアを使用する方法） この装置は、それ自体多くの分野での使用に役立つ。プローブとしてポリヌク
レオチドを使用する装置は、既知の点変異の分析、ゲノムのフィンガープリンテ
ィング、連鎖分析、ｍＲＮＡおよびｍＲＮＡ集団の特徴付け、配列決定、疾患の
診断、および多型分析に使用され得る。プローブとして抗体を使用する装置は、
特に診断において有用である。他のプローブに関する他の使用は、当業者に明ら
かである。
【０１２７】 この装置の使用は、以下を含む：１）必要な場合、サンプルの調製；２）プロ
ーブ−サンプル複合体の形成；３）サンプルが結合する個々のプローブを同定す
るための、結合パターンの分析。
【０１２８】 （６．１．サンプルの調製） サンプルの調製は、サンプル型に依存して変化する。ポリヌクレオチドの分析
のためのサンプル調製プロトコル（工程（３）の結合パターンの分析を容易にす
るための、サンプルの蛍光タグでの標識化を含む）は、当該分野で周知である。
例えば、米国特許第５，８００，９９２号（これは、本明細書中でその全体にお
いて参考として援用される）を参照のこと。ポリヌクレオチドの場合、このサン
プルは、制限エンドヌクレアーゼ消化のような公知の技術で断片化され、一本鎖
形態に変換され、そしてこの一本鎖フラグメントは適切な蛍光タグで標識される
。
【０１２９】 （６．２ プローブ−サンプル複合体の形成） サンプルと装置との接触の際に、特定のプローブに対する親和性を有するサン
プルまたはサンプルフラグメントは、これらのプローブに結合する。本発明のマ
イクロアレイは、一般に、この結合方法として、ＤＮＡの相補鎖のハイブリダイ
ゼーションを利用する。ＤＮＡハイブリダイゼーションは、ハイブリダイゼーシ
ョン条件に高度に依存し、この条件は、広範に研究されておりそして記載されて
いる；例えば、米国特許第６，０５４，２７０号および同第５，７００，６３７
号（これらは、その全体が参考として本明細書中で援用される）を参照のこと。
【０１３０】 しかし、本発明はまた、任意の種類のサンプル−プローブ結合を包含し、これ
らは、どのプローブがサンプルまたはサンプルフラグメントを結合したかを決定
することから情報を導き得る。例示のみとして、このサンプルは、多くの分子か
ら構成され得、これら分子のいくつかが、酵素である。このサンプルを分析する
ために使用される装置のプローブは、種々の酵素に対する基質（ここで、語句「
基質」は、酵素が触媒として作用する際の反応物の意味で使用される）であり得
、そしてこれらのサンプルにおける酵素の正体は、接触後に、どの基質−プロー
ブが酵素を結合したかを決定することによって得られ得る。他の例としては、種
々の抗原をプローブとして使用することによるサンプル中の抗体の正体の同定、
またはホルモンが結合するレセプターによるサンプル中のホルモンの同定、など
が挙げられる。サンプル／プローブ対のリストは、同定されるに十分な程度の親
和性および特異性で互いに結合する、任意のセットの対にまで広がり、そしてさ
らなるサンプル／プローブ対の例は、当業者に容易に明らかである。
【０１３１】 本発明の１つの局面は、荷電したサンプルの結合を大きく増強し得る。これは
、基材を横切る電圧を供給する能力であり、ここで、この基材は、金属元素を含
み得るか、またはさもなければ、電気伝導性であり得る。例えば、ＤＮＡが、分
析されるサンプルである場合、基材を横切る振動電圧が、交互に、この負に荷電
したＤＮＡをプローブキャリアに誘引し、次いで、それを反発する。この誘引は
、相補鎖の結合を容易にし、一方、この反発サイクルは、非特異的に結合された
サンプルまたは不完全にハイブリダイズされたサンプルの放出を促進する。同じ
原理は、任意の荷電したサンプルについても当てはまり、そしてサンプル結合の
効率および忠実度を増加する。
【０１３２】 （６．３ 結合パターンの分析） 結合パターンの分析において、一般に以下の２つの工程が存在する：サンプル
を結合するプローブの位置決め、およびそれらのプローブが何であるかの同定。
特定のサンプル／プローブ対について、その対応するプローブへの特定のサンプ
ルの結合がそのサンプル／プローブ対に対して固有である電荷を生じる場合に、
この２つの工程は、１つに減少し得ることが可能である。
【０１３３】 サンプルを結合しなかったプローブとのプローブ−サンプル対の識別は、位置
決めを可能にする任意の様式で行われ得る。多くのこのような技術が、当該分野
で十分に確立されている。例えば、標識されたサンプルポリヌクレオチドの検出
は、使用された標識の型を検出するために使用される、標準的な方法によって行
われ得る。従って、例えば、蛍光標識または放射標識が、直接的に検出され得る
。他の標識化技術は、標識（例えば、ビオチンまたはジゴキシゲニン）が、その
サンプルの調製中にサンプルに組み込まれそして抗体または他の結合分子（例え
ば、ストレプトアビジン）（これは、標識されているかまたは標識された分子自
体を結合し得る）によって検出されることを必要とし、例えば、標識された分子
が、例えば、抗ストレプトアビジン抗体または抗ジゴキシゲニン抗体であり得、
これらは、蛍光分子（例えば、フルオレセインイソチオシアネート、テキサスレ
ッドおよびローダミン）に結合体化されているかまたは酵素的に活性な分子に結
合体化されている。この新しく合成された分子に対する標識が何であれ、そして
この標識がサンプル中に直接的に結合体化されるかまたはサンプルを結合する分
子に結合体化される（またはサンプルを結合する分子を結合する）かに関わらず
、これらの標識（例えば、蛍光、酵素、化学発光または比色）は、その標識に依
存して、レーザースキャナまたはＣＣＤカメラ、あるいはＸ線フィルム、または
特定の標識を検出するための他の適切な手段によって検出され得る。例えば、遺
伝子分析のためのポリヌクレオチドのマイクロアレイの多くの使用において、サ
ンプルポリヌクレオチドはフラグメント化され、次いで、各サンプルフラグメン
トは、蛍光標識でタグ化される。このプローブポリヌクレオチドアレイとの接触
後に、相補的なプローブポリヌクレオチドとハイブリダイズされたサンプルフラ
グメントは、このサンプル上の蛍光タグによって位置決めされ得る。サンプルフ
ラグメントを結合しなかったフラグメントは、このような蛍光標識を有さない。
類似の蛍光タグ化が、他の型の分子（例えば、抗体、酵素など）について行われ
得る。他の型のタグ（例えば、放射標識タグ、化学発光標識、リン光標識、磁気
標識など）が、当業者に容易に明らかである。
【０１３４】 サンプルを結合したプローブの検出のために、光検出可能手段が好ましい。し
かし、他の検出方法（例えば、放射活性、原子スペクトルなど）が使用され得る
。光検出可能手段について、蛍光、リン光、吸収、化学発光などを使用し得る。
最も簡便なのは、蛍光であり、これは、多くの形態をとり得る。個々の蛍光剤ま
たは蛍光剤の対（特に、大きいストークス（Ｓｔｏｋｅｓ）シフト（少なくとも
２０ｎｍ））を有する複数の放出波長を有することが望ましい場合）を使用し得
る。例示的な蛍光剤は、フルオレセイン、ローダミン、テキサスレッド、シアニ
ン色素、フィコエリトリン、チアゾールオレンジおよびブルーなどが挙げられる
。色素の対を使用する場合、１つの分子に対する一方の色素およびその第１の分
子に結合する別の分子に対するもう一方の色素を有し得る。重要な因子は、この
２つの成分が結合した場合に、この２つの色素が、効率的なエネルギー転移のた
めに十分近いということである。
【０１３５】 本発明は、この分析における第２工程（つまり、サンプルまたはサンプルフラ
グメントが結合する特異的プローブを同定する工程）を大いにストリームし（ｓ
ｔｒｅａｍｉｎｇ）そして拡張する機会を提供することである。従来のプローブ
マイクロアレイ（例えば、ポリヌクレオチドアレイ）において、プローブの同定
は、そのアレイにおけるｘ−ｙ位置を決定することによって確立され；全てのプ
ローブのこのｘ−ｙ位置が、既知である。公知技術によるプローブの位置の決定
は、複雑でかつ高価な画像化装置を必要とする。本発明のプローブは、一次元の
列に整列されているので、位置分析は、一次元のみが追跡される（スプールスレ
ッド（ｓｐｏｏｌｅｄ ｔｈｒｅａｄ）の場合のように）ことが必要であること
に起因して、二次元よりも、はるかに容易でありそしてさほど複雑な装置を必要
としない。
【０１３６】 プローブまたはプローブの群に関連するマーカーの使用は、本発明の任意の実
施形態において、プローブのトラックを維持するための手段を提供する。これは
、以前に議論されている。マーカーは、単純であっても複雑であってもよく、プ
ローブと同じ基材の側にあっても異なる側にあってもよく、１より多い型であっ
てもよく、そしてそれらのプローブ（単数または複数）の正体よりも多い情報を
含み得る。
【０１３７】 本発明のプローブキャリアは、最少量でパッケージされた非常に大きいプロー
ブアレイを構築するために使用され得、その後、このアレイに、標的核酸をハイ
ブリダイズさせる。このチップのハイブリダイゼーションパターンの分析は、こ
の標的ヌクレオチド配列の即時のフィンガープリント同定を提供する。パターン
は、手動またはコンピューターで分析され得るが、ハイブリダイゼーションによ
る位置配列決定が、それ自体をコンピューター分析および自動化に役立たせるこ
とが明らかである。アルゴリズムおよびソフトウェアは、本明細書中に記載の方
法に適用可能である配列再構築のために開発されている（Ｒ．Ｄｒｍａｎａｃら
、Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｔｒｕｃ．＆ Ｄｙｎ．５：１０８５−１１０２，１９
９１：Ｐ．Ａ．Ｐｅｖｚｅｎｅｒ，Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｔｒｕｃ．＆ Ｄｙｎ
．７：６３−７３，１９８９（これらの両方は、本明細書中に参考として詳細に
援用される））。
【０１３８】 本発明に従って調製した固定された核酸配列を含む可撓性プローブキャリアは
、以下を含む、多くの遺伝子学適用における大スケールのハイブリダイゼーショ
ンアッセイのために使用され得る：既知の点変異の分析、ゲノムフィンガープリ
ンティング、連鎖分析、ｍＲＮＡおよびｍＲＮＡ集団の特徴付け、配列決定、疾
患診断、および多型分析。抗体をプローブとして用いる装置は、診断に特に有用
である。他のプローブを含む他の使用は、当業者に明らかである。
【０１３９】 遺伝子マッピングのために、遺伝子またはクローニングしたＤＮＡフラグメン
トを、ＤＮＡフラグメントの順序付きアレイにハイブリダイズさせ、そしてこの
アレイに適用されたＤＮＡエレメントの同定は、その検出されるアレイのピクセ
ルまたはピクセルのパターンによって明確に確立される。遺伝子マップを作製す
るためのこのようなアレイの１つの適用は、Ｎｅｌｓｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ Ｇ
ｅｎｅｔｉｃｓ ４：１１−１８（１９９３）によって記載される。ゲノムの物
理的マップの構築において、固定されたクローン化ＤＮＡフラグメントのアレイ
を、他のクローン化ＤＮＡフラグメントとハイブリダイズさせて、このプローブ
混合物中のクローン化フラグメントが、このアレイ上の固定されたクローンに重
複しそして従って連続するか否かを確立する。例えば、Ｌｅｈｒａｃｈら、「Ｈ
ｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ Ｆｉｎｇｅｒｐｒｉｎｔｉｎｇ ｉｎ Ｇｅｎｏｍ
ｅ Ｍａｐｐｉｎｇ ａｎｄ Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ」 ｉｎ Ｇｅｎｏｍｅ
Ａｎａｌｙｓｉｓ，ｖｏｌ．Ｉ：Ｇｅｎｅｔｉｃ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃａｌ
Ｍａｐｐｉｎｇ．（Ｋ．Ｅ．Ｄａｖｉｅｓ ＆ Ｓ．Ｍ．Ｔｉｌｇｈｍａｎ編）
Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，
３９−８１頁（１９９０）は、このようなプロセスを記載する。
【０１４０】 固定されたＤＮＡフラグメントの可撓性プローブキャリアはまた、遺伝子診断
に使用され得る。例示のために、複数の形態の変異遺伝子（単数または複数）を
含むプローブキャリアを、患者のＤＮＡの標識混合物でプローブし得、この患者
のＤＮＡは、その固定されたバージョンの遺伝子のうちの１つのみと優先的に相
互作用する。この相互作用の検出は、医療診断を導き得る。また、特定の遺伝子
の発現レベルの検出は、特定の医療状態を診断する。例えば、ｐ１８５ＨＥＲ−
２増殖因子レセプターの過剰発現を生じるＨＥＲ−２／ｎｅｕ（ｃ−ｅｒｂＢ−
２）遺伝子の増幅は、初期段階の乳癌の約２５％で生じる。ＨＥＲ−２／ｎｅｕ
は、患者の大きいコホートおよび非常に長い（３０年）の経過期間のコホートに
おいて、初期段階の乳癌における重要な非依存性予後因子として確立されている
。新たなデータは、ＨＥＲ−２／ｎｅｕが、予後因子としてだけでなく、化学療
法剤、抗エストロゲンおよび治療用抗ＨＥＲ−２／ｎｅｕモノクローナル抗体に
対する突出した応答についての予測マーカーとしても有用であり得ることを示唆
するよう示された。ＨＥＲ−２／ｎｅｕは、いくらかの乳癌患者において増幅さ
れそして／または過剰発現される、１８５ｋＤの膜貫通腫瘍性タンパク質をコー
ドし、特徴は、ＨＥＲ−２／ｎｅｕが増幅されない女性よりも乏しい予後に一般
に関連する。この遺伝子座は、長年研究されてきたが、最も一般的に使用される
方法（サザンブロッティングおよび免疫組織化学的染色）に関連する技術的問題
が、これらのデータのいくつかの矛盾を導いた。Ｐｅｇｒａｍ Ｍ．Ｄ．ら、Ｈ
ＥＲ−２／ｎｅｕ ａｓ ａ ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ ｍａｒｋｅｒ ｏｆ ｒ
ｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｂｒｅ
ａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ５２
（１−３）：６５−７７，１９９８。本発明によって可能にされる複数のサンプ
ルの迅速な処理は、複数のコントロールの迅速な試験を可能にし、矛盾を回避す
る。
【０１４１】 （７．プローブキャリアの有用性） 固定化されたＤＮＡフラグメントの可撓性プローブキャリアはまた、ＤＮＡプ
ローブ診断において使用され得る。例えば、病原性微生物の同定は、未知の病原
体ＤＮＡのサンプルを、多くの型の既知の病原性ＤＮＡを含むプローブキャリア
にハイブリダイズさせることによって、明確に確立され得る。類似の技術もまた
、任意の生物の明確な遺伝子型決定に使用され得る。遺伝子学的目的の他の分子
（例えば、ｃＤＮＡおよびＲＮＡ）は、プローブキャリア上に固定され得るか、
あるいは、プローブキャリアに適用される標識されたプローブ混合物として使用
され得る。
【０１４２】 １つの適用において、遺伝子を表すｃＤＮＡクローンのプローブキャリアを、
生物由来の総ｃＤＮＡとハイブリダイズさせ、研究目的または診断目的のために
遺伝子発現をモニターする。ある有色蛍光団で正常細胞由来の総ＤＮＡを、そし
て別の有色蛍光団で疾患細胞由来の総ｃＤＮＡを標識し、そしてこの２つのｃＤ
ＮＡサンプルをｃＤＮＡクローンの同じアレイに同時にハイブリダイズさせるこ
とは、差次的な遺伝子発現を、この２つの蛍光団の強度の比として測定されるの
を可能にする。この２色実験を使用して、異なる組織型、疾患状態、薬物に対す
る応答、または環境因子に対する応答における遺伝子発現をモニターし得る。
【０１４３】 例示目的でありそして範囲の限定を意味することなく、このような手段を使用
して、疾患遺伝子における全ての既知の変異に対して、多くの患者を同時にスク
リーニングし得る。本発明を、例えば、マトリクス中の９６個の同一プローブキ
ャリアピンの形態で使用し得る。ここで、各プローブキャリアピンは、例えば、
所定の遺伝子の全ての既知の変異を提示する、１５００個のＤＮＡフラグメント
を含み得る。９６人の患者由来のＤＮＡサンプルの各々由来の目的の領域を、増
幅し、標識し、そしてこの９６個の個々のアレイにハイブリダイズさせ得る。各
アッセイは、１０μｌのハイブリダイゼーション溶液において実行される。この
９６人の患者のサンプルでアッセイされる９６個の同一プローブキャリアピンの
全てを含むアダプターマトリクスを、インキュベートし、リンスし、検出し、そ
して標準的な放射性手段、蛍光手段または比色手段を使用して、単一シートの材
料として分析する（Ｍａｎｉａｔｉｓら、１９８９）。以前には、このような手
段は、９６個の別々のシールしたチャンバにおける、９６個の別々の操作、処理
および追跡を含んだ。最小のハイブリダイゼーション液を用いて１工程で９６人
全ての患者サンプルを処理することによって、時間およびコストの有意な削減が
可能である。
【０１４４】 このアッセイ形式は、入れ換えられ得る。ここでは、患者または生物のＤＮＡ
を、プローブエレメントとして固定し、そして各プローブキャリアを、異なる変
異対立遺伝子または遺伝子マーカーとハイブリダイズさせる。プローブキャリア
マトリクスはまた、並行した非ＤＮＡ ＥＬＩＳＡアッセイに使用され得る。さ
らに、本発明は、全ての標準的な検出方法の使用を可能にする。
【０１４５】 本発明の１つの局面は、連結（ｃｏｕｐｌｅｄ）リガーゼ検出反応（ＬＤＲ）
およびポリメラーゼ連鎖反応を使用する核酸配列の差異の検出（Ｂａｒａｎｙｉ
らに対する「Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ ｓｅｑｕ
ｅｎｃｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｕｓｉｎｇ ｃｏｕｐｌｅｄ ｌｉｇａｓ
ｅ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｃｈａｉｎ ｒｅａ
ｃｔｉｏｎｓ」との表題の米国特許第６，０２７，８８９（本明細書中でその全
体が参考として援用される）に開示されるような）を含む。
【０１４６】 上記の遺伝子学的適用に加えて、細胞全体、ペプチド、酵素、抗体、抗原、レ
セプター、リガンド、リン脂質、ポリマー、薬物同族種調製物または化学物質の
アレイが、医療診断、薬物発見、分子生物学、免疫学および毒性学における大ス
ケールのスクリーニングアッセイのために、本発明において記載される手段によ
って製造され得る。
【０１４７】 本明細書中に言及される全ての刊行物および特許出願は、各々個々の刊行物ま
たは特許出願が、参考として援用されるように特定かつ個々に示されるのと同じ
程度で、参考として本明細書中で援用される。
【０１４８】 本発明の好ましい実施形態に前述の説明は、明確さおよび理解の目的のための
例証および例示目的で提示してきた。開示された詳細な形態に、本発明が制限ま
たは限定されることを意図されない。多くの変化および改変が、本発明の精神を
逸脱することなく本発明に対してなされ得ることが、本発明の教示を考慮して当
業者に容易に明らかである。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲およびそれ
らの等価物によって規定されることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、プローブキャリアの一つの実施形態を示し、ここで、プローブは基材
上のスポットとして固定され、この基材はまた、光学バーコードの形態で、マー
カーを保持する。プローブはまた、ストライプまたは列のスポットとして固定化
され得、そしてマーカーは、光学マーク、磁気マーク、または任意の他の識別可
能マークであり得る。
【図２ａ】 図２ａは、プローブキャリアの断面図であり、ここで、プローブは、キャリア
の切り欠きに固定される。
【図２ｂ】 図２ｂは、二層のプローブキャリアの断面図であり、ここで、このプローブは
、キャリアの切り欠きに固定され、切り欠き内の固定化されたプローブの位置が
次の層との摩擦からそれらプローブをいかに保護するかを示す。
【図３】 図３は、プローブキャリアを製造する装置および方法を示し、ここで、複数の
チューブが、リザーバから基材にプローブを運び、そして基材上にストライプで
プローブを「ペイント」する。
【図４】 図４は、プローブキャリアを製造する方法を概略的に表し、ここで、個々のプ
ローブ容器が、一つの基材または複数の基材を通過し、そして各プローブ容器が
各プローブ容器がその基材の上を通過するとき、基材上にプローブを沈着する。
【図５】 図５は、先の製造技術に使用され得る種々のタイプのプローブ容器、およびそ
れぞれがキャリアから基材上にプローブを沈着するために使用する手段を示す。
【図６】 図６ａ〜ｅは、プローブキャリアを製造する方法を示す。図６ａは、プローブ
が個々のリザーバ内の液体に含まれるプローブキャリアを作製する方法を示す。
図６ｂは、スポッターの移動ベルトがリザーバを横切り、その結果、各スポッタ
ーが別のプローブをピックアップする、プローブキャリアを製造する方法を示す
。図６ｃは、スポッターの移動ベルトが、関連するプローブとともに、一つの基
材または複数の基材を横切り、そしてプローブをその上に沈着する、プローブキ
ャリアを製造する方法を示す。図６ｄは、リザーバレイから提供される新たなプ
ローブをスポットするために、個々のスポッターが洗浄されそして再使用される
連続ループに配置され得る、プローブキャリアを製造する方法を示す。図６ｅは
、プローブをリザーバからスポッターに移す方法を示す。この構成において、ス
ポッターは、基材の下に移動し、そして基材の表面が、下に面して配置されて、
スポッターが、基材の下からプローブを沈着させる。
【図７】 図７ａおよび７ｂは、プローブキャリアを構築する別の方法を示し、ここで、
マトリクスのスポッターは、対応するマトリクスのウェルに浸される。それぞれ
のウェルは、プローブを含み、スポッターマトリクスが、一つの基材または複数
の基材を各スポッターが別々のラインで沈着するような角度で横切ってブラシを
かけ、次いで、スポッターアレイが、洗浄され、そして新たなマトリクスのプロ
ーブを含むウェルに動き、そしてこの浸す−ブラシをかける−洗浄するサイクル
を新たな区分の基材で繰り返す。
【図８】 図８は、プローブキャリアピンおよびプローブキャリアロッドの構成を示す。
【図９】 図９は、プローブキャリアピンおよびプローブキャリアロッドの製造方法を示
す。
【図１０】 図１０ａは、コイル構成の可撓性プローブキャリアの上面図を示す。図１０ｂ
は、コイル構成の可撓性プローブキャリアの側面図を示す。図１０ｃは、プロー
ブがキャリアの切り欠き内に固定されるプローブキャリアスレッドの２つの隣接
したターンの断面図である。
【図１１】 図１１ａは、ミニカセットにパッケージされたスプール構成の可撓性プローブ
キャリアを示す。図１１ｂは、プローブがキャリアの切り欠きに固定される、ス
プールの二層のプローブキャリアの断面図であり、切り欠きの固定されたプロー
ブの位置が、どのように次の層との摩擦からそれらプローブを保護するかを示す
。
【図１２】 図１２は、プローブキャリアへのハイブリダイゼーションを制御するために電
場を使用する方法を示す。
【図１３】 図１３は、プローブキャリアピンへのハイブリダイゼーションの方法を示す。
【図１４】 図１４は、プローブキャリアピンを使用する標準的なマイクロタイタープレー
トの複数の標的サンプルの平行ハイブリダイゼーションの方法を示す。
【図１５】 図１５は、ロッドの軸に沿って見た、プローブキャリアロッドのためのハイブ
リダイゼーション装置の図である。
【図１６】 図１６は、プローブキャリアコイルのためのハイブリダイゼーション装置の側
面図である。
【図１７】 図１７ａおよび図１７ｂは、プローブキャリアスプールのためのハイブリダイ
ゼーション装置を示す。
【図１８】 図１８は、プローブキャリアピンまたはプローブキャリアロッドを走査するた
めの読み取りを示す。
【図１９】 図１９は、プローブキャリアコイルを走査するための読み取りを示す。
【図２０】 図２０は、プローブキャリアスプールを走査するための読み取りを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ１２Ｑ 1/68 Ｃ１２Ｑ 1/68 Ａ Ｇ０１Ｎ 21/64 Ｇ０１Ｎ 21/64 Ｆ 33/543 ５４１ 33/543 ５４１Ａ 33/58 33/58 Ａ Ｚ 37/00 １０２ 37/00 １０２ (31)優先権主張番号 ６０／２２７，８７４ (32)優先日 平成12年８月25日(2000．8．25) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／２４４，４１８ (32)優先日 平成12年10月30日(2000．10．30) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 チェン， アンソニー シー． アメリカ合衆国 カリフォルニア 94538， フレモント， フレモント ブールバー ド 46540， スイート 506 Ｆターム(参考） 2G043 AA01 BA16 DA02 EA01 GA08 GB02 GB05 GB16 HA05 2G045 AA25 AA34 AA35 CB01 DA12 DA13 DA14 DA30 DA36 DA37 DA60 DA77 FA04 FA09 FA16 FA36 FB02 FB05 FB07 FB12 FB13 FB17 HA10 HA16 JA07 4B029 AA07 BB01 BB20 CC03 FA15 4B063 QA01 QA13 QR32 QR48 QR51 QR56 QR74 QS34 QS36 QX02

Claims (161)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 プローブを用いてサンプルの明確な同定を可能にする装置で
    あって、該装置が、第１基材表面、長さ、および幅を有する可撓性細長基材；な
    らびに該基材表面のプローブ含有部分の別個の領域上に固定た複数の未同定プロ
    ーブを備え、該別個の領域のそれぞれが１つのプローブを備える、装置。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の装置であって、該装置がさらに、前記プロ
    ーブの第一セットについての情報を伝える第１マーカーおよび該プローブの第２
    セットについての情報を伝える第２マーカーを備える、装置。
  3. 【請求項３】 プローブを用いてサンプルの明確な同定を可能にする装置で
    あって、該装置が、基材； 基材表面のプローブ含有部分の別個の領域上に固定された複数の未同定プロー
    ブであって、該別個の領域のそれぞれが１つのプローブを備え；そして該プロー
    ブの第一セットについての情報を運搬する第１マーカーおよび該プローブの第２
    セットについての情報を運搬する第２マーカー、を備える、装置。
  4. 【請求項４】 前記基材およびプローブが容器中に密閉されている、請求項
    ３に記載の装置。
  5. 【請求項５】 前記第１マーカーおよび第２マーカーが磁性である、請求項
    ２〜４のいずれか１項に記載の装置。
  6. 【請求項６】 前記第１マーカーが磁性であって、そして前記第２マーカー
    が光学マーカーである、請求項２〜４のいずれか１項に記載の装置。
  7. 【請求項７】 前記第１マーカーおよび第２マーカーが光学マーカーである
    、請求項２〜４のいずれか１項に記載の装置。
  8. 【請求項８】 前記第１マーカーおよび第２マーカーが光学バーコードであ
    る、請求項７に記載の装置。
  9. 【請求項９】 前記光学マーカーが蛍光である、請求項７に記載の装置。
  10. 【請求項１０】 プローブ保有型装置として形成される、請求項１〜９のい
    ずれか１項に記載の装置であって、該基材が、５００μｍを越えない厚みを有し
    、そして表面を有する可撓性テープ基材を備え；そしてここで前記複数の未同定
    プローブが該基材表面のプローブ含有部分の別個の領域上に固定されており、該
    別個の領域のそれぞれが１つのプローブを備える、装置。
  11. 【請求項１１】 前記テープ基材の厚みが１００μｍを越えない、請求項１
    ０に記載の装置。
  12. 【請求項１２】 前記テープ基材の厚みが２０μｍを越えない、請求項１０
    に記載の装置。
  13. 【請求項１３】 プローブ保有型ファイバー装置として形成される、請求項
    １〜９のいずれか１項に記載の装置であって、前記基材が、長さおよび直径を有
    し、そして表面を有し、ここで該直径が５００μｍを越えない、可撓性ファイバ
    ー基材を備え；そしてここで前記複数の未同定プローブが該基材表面のプローブ
    含有部分の別個の領域上に固定されており、該別個の領域のそれぞれが１つのプ
    ローブを備える、装置。
  14. 【請求項１４】 前記ファイバー基材の直径が２００μｍを越えない、請求
    項１３に記載のプローブ保有ファイバー。
  15. 【請求項１５】 前記ファイバー基材の直径が１００μｍを越えない、請求
    項１３に記載のプローブ保有ファイバー。
  16. 【請求項１６】 前記ファイバー基材の直径が２０μｍを越えない、請求項
    １３に記載のプローブ保有ファイバー。
  17. 【請求項１７】 請求項１〜１６のいずれか１項に記載の装置であって、こ
    こで該装置が、プローブの線形の一次配置を備え、ここで前記複数のプローブが
    、前記基材の表面上に固定され、そして５０プローブ／線形のｃｍを越える線密
    度で単一の行列に配置される、装置。
  18. 【請求項１８】 前記表面上で前記単一の行列に配置される前記プローブの
    線密度が１００プローブ／線形のｃｍを越える、請求項１７に記載の装置。
  19. 【請求項１９】 前記表面上で前記単一の行列に配置される前記プローブの
    線密度が２００プローブ／線形のｃｍを越える、請求項１７に記載の装置。
  20. 【請求項２０】 前記表面上で前記単一の行列に配置される前記プローブの
    線密度が５００プローブ／線形のｃｍを越える、請求項１７に記載の装置。
  21. 【請求項２１】 請求項１〜２０に記載の装置であって、該装置が、前記基
    材の表面上に第一層をさらに備え、そしてここで前記複数の未同定プローブが該
    第１層の表面のプローブ含有部分上に固定され、ここで該プローブ含有部分が該
    プローブ含有部分の長さ対該プローブ含有部分の幅の比が、５：１を越えるよう
    な長さおよび幅を有する、装置。
  22. 【請求項２２】 前記第１層がシリカである、請求項２１に記載の装置。
  23. 【請求項２３】 前記第１層と前記基材との間に第２層をさらに備える、請
    求項２１〜２２のいずれか１項に記載の装置。
  24. 【請求項２４】 前記第２層が金属材料である、請求項２３に記載の装置。
  25. 【請求項２５】 前記第２層が磁化されている、請求項２４に記載の装置。
  26. 【請求項２６】 請求項１〜２５に記載の装置であって、前記基材が、シリ
    カガラス、プラスチック材料、ポリマー材料、および金属材料からなる群より選
    択される材料を含む、装置。
  27. 【請求項２７】 前記基材が光ファイバーを含む、請求項２６に記載の装置
    。
  28. 【請求項２８】 前記基材が前記シリカガラスを含む、請求項２６に記載の
    装置。
  29. 【請求項２９】 前記基材が前記金属材料を含む、請求項２６に記載の装置
    。
  30. 【請求項３０】 前記金属が磁化されている、請求項２９に記載の装置。
  31. 【請求項３１】 前記基材がポリマー材料を含む、請求項２６に記載の装置
    。
  32. 【請求項３２】 前記ポリマー材料がポリイミドおよびポリテトラフルオロ
    エチレン（ＰＴＦＥ）からなる群より選択される、請求項３１に記載の装置。
  33. 【請求項３３】 １つのプローブを含む別個の領域の各々が１０００μｍを
    越えない長さを有する、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の装置。
  34. 【請求項３４】 １つのプローブを含む別個の領域の各々の前記長さが５０
    ０μｍを越えない、請求項３３に記載の装置。
  35. 【請求項３５】 １つのプローブを含む別個の領域の各々の前記長さが１０
    ０μｍを越えない、請求項３３に記載の装置。
  36. 【請求項３６】 １つのプローブを含む別個の領域の各々の前記長さが５０
    μｍを越えない、請求項３３に記載の装置。
  37. 【請求項３７】 １つのプローブを含む別個の領域の各々の前記長さが２０
    μｍを越えない、請求項３３に記載の装置。
  38. 【請求項３８】 前記基材の長さ対幅の比が、５：１を越える、請求項１〜
    ３７のいずれか１項に記載の装置。
  39. 【請求項３９】 前記基材の長さ対幅の比が、１００：１を越える、請求項
    ３８に記載の装置。
  40. 【請求項４０】 前記基材の長さ対幅の比が、１０，０００：１を越える、
    請求項３８に記載の装置。
  41. 【請求項４１】 前記基材の長さ対幅の比が、１００，０００：１を越える
    、請求項３８に記載の装置。
  42. 【請求項４２】 前記プローブがポリヌクレオチドを含む、請求項１〜４１
    のいずれか１項に記載の装置。
  43. 【請求項４３】 前記ポリヌクレオチドがＤＮＡを含む、請求項４２に記載
    の装置。
  44. 【請求項４４】 前記ＤＮＡが一本鎖ＤＮＡを含む、請求項４３に記載の装
    置。
  45. 【請求項４５】 前記プローブがポリペプチドを含む、請求項１〜４１のい
    ずれか１項に記載の装置。
  46. 【請求項４６】 前記プローブが抗体を含む、請求項１〜４１のいずれか１
    項に記載の装置。
  47. 【請求項４７】 前記プローブがリガンドを含む、請求項１〜４１のいずれ
    か１項に記載の装置。
  48. 【請求項４８】 前記プローブが、細胞表面レセプター、オリゴ糖、多糖類
    、および脂質からなる群より選択される、請求項１〜４１のいずれか１項に記載
    の装置。
  49. 【請求項４９】 前記プローブが線形配置のスポットとして配置される、請
    求項１〜４８のいずれか１項に記載の装置。
  50. 【請求項５０】 前記プローブが線形配置のストリップとして配置され、こ
    こで該ストリップが前記基材の長軸に沿った角度である、請求項１〜４８のいず
    れか１項に記載の装置。
  51. 【請求項５１】 前記基材が螺旋として該基材自身に巻かれている、請求項
    １〜５０のいずれか１項に記載の装置。
  52. 【請求項５２】 前記基材が平坦な螺旋として該基材自身に巻かれている、
    請求項５１に記載の装置。
  53. 【請求項５３】 前記基材螺旋の中心が装着される第１スプールをさらに備
    える、請求項５１〜５２のいずれか１項に記載の装置。
  54. 【請求項５４】 第２スプールをさらに備える請求項５３に記載の装置であ
    って、ここで、前記基材の最も外側の末端が前記螺旋から延び、そしてここで、
    該基材の最も外側の末端が該第２スプールに装着される、装置。
  55. 【請求項５５】 前記基材が装着される平坦な裏打ちをさらに備える、請求
    項５１〜５２のいずれか１項に記載の装置。
  56. 【請求項５６】 請求項１〜５２のいずれか１項に記載の装置であって、そ
    してさらに第１ドラムを備え、ここで前記基質が該ドラムの周りに巻き付けられ
    て装着される、装置。
  57. 【請求項５７】 請求項１〜５２のいずれか１項に記載の装置であって、複
    数のドラムをさらに備え、ここで前記基質の区画が該ドラムの周りにに巻き付け
    られて装着され、そしてここで、基材の該区画のプローブ含有部分上に固定され
    た前記プローブが、基材の異なる区画で同じであるかまたは異なり得る、装置。
  58. 【請求項５８】 標的分子を固定したプローブに結合せる装置であって、該
    装置がコイル型可撓性プローブキャリア；および該プローブキャリアの表面上に
    固定された複数のプローブを備える、装置。
  59. 【請求項５９】 前記コイル型可撓性プローブキャリアが平坦螺旋である、
    請求項５８に記載の装置。
  60. 【請求項６０】 前記プローブキャリアが可撓性テープ基材を備える、請求
    項５８〜５９のいずれか１項に記載の装置。
  61. 【請求項６１】 前記可撓性テープ基材がプローブの２次元アレイを備える
    、請求項６０に記載の装置。
  62. 【請求項６２】 前記プローブキャリアが可撓性スレッド基材を備える、請
    求項５８〜５９のいずれか１項に記載の装置。
  63. 【請求項６３】 前記可撓性スレッド基材がプローブの１次元アレイを備え
    る、請求項６２に記載の装置。
  64. 【請求項６４】 請求項６２〜６３のいずれか１項に記載の装置であって、
    ここで、前記可撓性スレッド基材の断面の形はＤ型を有し、そしてここで、前記
    複数のプローブが該スレッド基材の表面上に切り欠き内に取り付けられ、その結
    果該複数のプローブが前記コイル型可撓性プローブキャリアの隣接コイル間の摩
    擦力から保護される、装置。
  65. 【請求項６５】 請求項５８〜６４のいずれか１項に記載の装置であって、
    ここで、前記可撓性プローブキャリアが、プローブを保有しない１つ以上のブラ
    ンク区画と交互になるプローブを保有する１つ以上の区画を備える、装置。
  66. 【請求項６６】 細長い支持部材をさらに備える、請求項５８〜６４のいず
    れか１項に記載の装置であって、そしてここで少なくとも１つのプローブが固定
    される前記プローブキャリアの表面が、該支持部材から遠位である、装置。
  67. 【請求項６７】 複数のコイル型可撓性プローブキャリアおよび複数の細長
    い支持部材をさらに備える、請求項５８〜６４のいずれか１項に記載の装置であ
    って、ここで、前記複数のコイル型プローブキャリアの各プローブキャリアが、
    該複数の支持部材の対応する細長い支持部材のまわりにコイル状に巻かれ、ここ
    で少なくとも１つのプローブが固定される該プローブキャリアの表面が、該支持
    部材から遠位であり、そしてここで、該複数の細長い支持部材が平面支持部材に
    装着される、装置。
  68. 【請求項６８】 前記細長い支持部材が、約１０ｍｍ未満の直径を有する、
    請求項６６〜６７のいずれか１項に記載の装置。
  69. 【請求項６９】 前記細長い支持部材が、約１０ｍｍと約１５０ｍｍとの間
    の直径を有する、請求項６６〜６７のいずれか１項に記載の装置。
  70. 【請求項７０】 前記直径が約１０ｍｍと約４０ｍｍとの間である、請求項
    ６９に記載の装置。
  71. 【請求項７１】 前記可撓性プローブキャリアがコイル状に巻き付かれてい
    る軸を有する平面ディスク支持部材をさらに備える、請求項５８〜６４のいずれ
    か１項に記載の装置であって、ここで少なくとも１つのプローブが固定される該
    プローブキャリアの表面が、前記支持部材から遠位であり、そして前記複数のプ
    ローブが標的分子を受けるために軸周りに配置される、装置。
  72. 【請求項７２】 請求項７１に記載の装置であって、前記平面ディスク支持
    部材が該平面ディスク支持部材の表面の軸の周りに螺旋状の溝を有し、そして前
    記可撓性プローブキャリアが該螺旋状の溝に沿って該ディスク支持部材に結合さ
    れる、装置。
  73. 【請求項７３】 請求項７１または７２に記載の装置であって、ここで、前
    記平面ディスク支持部材が約１０ｍｍと約１００ｍｍとの間の直径を有し、そし
    て約１，０００，０００プローブまで保有する、装置。
  74. 【請求項７４】 前記可撓性プローブキャリアが接着によって前記支持部材
    の少なくとも一部分に装着される、請求項６６〜７３のいずれか１項に記載の装
    置。
  75. 【請求項７５】 前記接着が永久接着である、請求項７４に記載の装置。
  76. 【請求項７６】 前記接着がエポキシセメントを含む、請求項７４に記載の
    装置。
  77. 【請求項７７】 請求項６６〜７３のいずれか１項に記載の装置であって、
    前記支持部材が磁性材料を含み、前記可撓性プローブキャリアが磁性材料を含み
    、そして該可撓性プローブキャリアが該プローブキャリアのの磁性材料と該支持
    部材の磁性材料との間の磁力によって装着される、装置。
  78. 【請求項７８】 前記支持部材の磁性材料が、少なくとも１つの磁性ビーズ
    を含む、請求項７７に記載の装置。
  79. 【請求項７９】 前記プローブキャリアが前記支持部材状に移動可能にコイ
    ル状に巻かれる、請求項６６〜７３のいずれか１項に記載の装置。
  80. 【請求項８０】 請求項６６〜７９のいずれか１項に記載の装置であって、
    ここで、前記可撓性プローブキャリアが、プローブを保有しない１つ以上のブラ
    ンク区画と交互になるプローブを保有する１つ以上の区画を備え、そして、少な
    くとも１つの該ブランク区画が、該支持部材に装着されない、装置。
  81. 【請求項８１】 前記支持部材が導電性被覆材を有する、請求項６６〜８０
    のいずれか１項に記載の装置。
  82. 【請求項８２】 前記支持部材が金属材料で形成される、請求項６６〜８０
    のいずれか１項に記載の装置。
  83. 【請求項８３】 請求項６６〜８２のいずれか１項に記載の装置であって、
    ここで前記プローブキャリアが、該プローブキャリアが前記支持部材に接触する
    遠位の該プローブキャリアの表面上に切り欠きを有し、そしてここで前記複数の
    プローブが該切り欠き内に取り付けられる、装置。
  84. 【請求項８４】 前記支持部材がカセット内に含まれる、請求項６６〜８３
    のいずれか１項に記載の装置。
  85. 【請求項８５】 請求項５８〜８４のいずれか１項に記載の装置であって、
    前記プローブが、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、タンパク質、ポリペ
    プチド、オリゴ糖、多糖類、抗体、細胞レセプター、リガンド、脂質、細胞、お
    よびそれらの組み合わせからなる群より選択される、装置。
  86. 【請求項８６】 請求項５８〜８４のいずれか１項に記載の装置であって、
    前記プローブが、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、タンパク質、ポリペ
    プチド、オリゴ糖、多糖類、抗体、細胞レセプター、リガンド、脂質、細胞、お
    よびそれらの組み合わせからなる群より選択される標的に結合し得る、装置。
  87. 【請求項８７】 請求項８５〜８６のいずれか１項に記載の装置であって、
    前記ポリヌクレオチドが、遺伝子または遺伝子フラグメント、エキソン、イント
    ロン、ｍＲＮＡ、ｔＲＮＡ、ｒＲＮＡ、リボザイム、ｃＤＮＡ、組み換えポリヌ
    クレオチド、分枝ポリヌクレオチド、プラスミド、ベクター、任意の配列の単離
    されたＤＮＡ、任意の配列の単離されたＲＮＡ、核酸プローブ、およびプライマ
    ーからなる群より選択される、装置。
  88. 【請求項８８】 請求項５８〜８７のいずれか１項に記載の装置であって、
    前記プローブキャリアが、シリカ、ガラス、光ファイバー、金属、磁性金属、プ
    ラスチック、ポリマー、ポリイミド、およびポリテトラフルオロエチレンからな
    る群より選択される基材を含む、装置。
  89. 【請求項８９】 請求項５８〜８８のいずれか１項に記載の装置であって、
    前記プローブが、インクジェット印刷、写真平板、シルク印刷、オフセット印刷
    、スタンピング、ｘ−ｙステージを使用するマイクロピペットでの機械的用途お
    よびラスター技術からなる群より選択される方法によって前記プローブキャリア
    の表面上に固定される、装置。
  90. 【請求項９０】 請求項５８〜８９のいずれか１項に記載の装置であって、
    ここで、少なくとも１つのマーカーが、１つ以上の固定化されたプローブに隣接
    する前記プローブキャリア上に位置され、ここで、各マーカーが少なくとも１つ
    の隣接プローブに対応する少なくとも１つの情報を保有する、装置。
  91. 【請求項９１】 請求項９０に記載の装置であって、前記少なくとも１つの
    マーカーが、光学マーカー、空間マーカー、バーコード、蛍光マーカー、化学発
    光マーカー、および磁性マーカーからなる群より選択される、装置。
  92. 【請求項９２】 複数のプローブを基材上に沈着させる装置であって、該装
    置が、以下： ウェルのアレイを備えるリザーバ；ならびに １セットのキャピラリー、ここで該キャピラリーのそれぞれが第１末端および
    第２末端を有し、その結果、各キャピラリーの該第１末端が該リザーバのウェル
    に、該ウェルの内容物が該キャピラリーに入り得るように接続され、そして各キ
    ャピラリーの該第２末端が、該キャピラリーの全ての該第２末端が平坦な単一行
    列を形成するように配置される、キャピラリー、 を備える、装置。
  93. 【請求項９３】 プローブキャリア装置を作製する方法であって、該方法が
    、プローブを基材上に沈着させる工程を包含し、ここで該基材が可撓性でかつ細
    長く、そして表面、長さ、および幅を有する、方法。
  94. 【請求項９４】 前記プローブが点でスポットされることによって前記基材
    上に置かれ、ここで各点が１つのプローブを含む、請求項９３に記載の方法。
  95. 【請求項９５】 前記プローブがストリップに印刷されることによって前記
    基材上に置かれ、ここで各ストリップが１つのプローブを含む、請求項９３に記
    載の方法。
  96. 【請求項９６】 プローブキャリア装置を作製する方法であって、該方法が
    、 表面、長さ、および幅を有する基材上に第１ストリップを印刷することによっ
    て第１プローブを含む第１液体を沈着させる工程；ならびに、 該基材上に第２ストリップを印刷することによって第２プローブを含む第２液
    体を沈着させる工程、 を包含する、方法。
  97. 【請求項９７】 前記基材の前記長さ対前記幅の比が５：１を越える、請求
    項９３〜９６のいずれか１項に記載の方法。
  98. 【請求項９８】 前記基材の前記長さ対前記幅の比が１００：１を越える、
    請求項９７に記載の方法。
  99. 【請求項９９】 請求項９３〜９８のいずれか１項に記載の方法であって、
    ここで、前記プローブを前記基材上に沈着させる工程が、以下： リザーバから個別のプローブをチュービングに移動させる工程；および 前記基材の表面の充分近くに該チュービングを配置して、該表面上に該個別の
    プローブを沈着させる工程、 によって達成される、方法。
  100. 【請求項１００】 前記リザーバから前記チュービングへプローブを移動す
    るために該リザーバと該チュービングとの間の圧力差を加える工程をさらに包含
    する、請求項９９に記載の方法。
  101. 【請求項１０１】 前記リザーバと前記チュービングとの間の電圧を印可し
    、その結果、該電圧が前記プローブを前記表面に引きつけるように作用する工程
    をさらに包含する、請求項９９〜１００のいずれか１項に記載の方法。
  102. 【請求項１０２】 前記リザーバがマイクロタイタープレートの中のウェル
    を備える、請求項９９〜１０１のいずれか１項に記載の方法。
  103. 【請求項１０３】 前記プローブが前記基材上に共有結合的に固定される、
    請求項９３〜１０２のいずれか１項に記載の方法。
  104. 【請求項１０４】 前記プローブが前記基材上に非共有結合的に固定される
    、請求項９３〜１０２のいずれか１項に記載の方法。
  105. 【請求項１０５】 請求項９３〜１０４のいずれか１項に記載の方法であっ
    て、ここで前記基材上に前記プローブを沈着させる工程が、 プローブ沈着ヘッドの列を第１速度で移動し、そして配置された該基材を移動
    して、該基材がプローブ沈着ヘッドの列を第２速度で横切るように配置され、こ
    こで、各該プローブ沈着ヘッドが、プローブを含む液体を保持するリザーバ、お
    よび、該プローブを該リザーバからプローブ沈着ヘッドの外側へ移すための薄い
    、可撓性の、親水性ファイバーを備える工程であって、ここで該第１速度および
    第２速度は同じまたは異なり得る、工程；ならびに、 プローブを、該第１プローブ沈着ヘッドが該基材を横切る場合に該プローブ沈
    着ヘッドの第１プローブ沈着ヘッドから該基材上に、沈着させる工程、 を包含する、方法。
  106. 【請求項１０６】 前記プローブ沈着ヘッドが前記基材上の前記プローブを
    ブラッシュする、請求項１０５に記載の方法。
  107. 【請求項１０７】 前記プローブ沈着ヘッドの列が単一行列である、請求項
    １０５〜１０６のいずれか１項に記載の方法。
  108. 【請求項１０８】 前記薄い、可撓性の、親水性ファイバーが、金属材料お
    よびナイロンからなる群より選択される物質でコーティングされたシリカファイ
    バーを含む、請求項１０５〜１０７のいずれか１項に記載の方法。
  109. 【請求項１０９】 前記物質が金属材料である、請求項１０８に記載の方法
    。
  110. 【請求項１１０】 請求項１０９に記載の方法であって、電圧が、前記薄い
    、可撓性の、親水性ファイバー上の前記金属材料と前記基材との間に印可され、
    ここで該電圧が前記プローブを該ファイバーから該基材へ移動させるように作用
    する、方法。
  111. 【請求項１１１】 請求項９３〜１０４のいずれか１項に記載の方法であっ
    て、ここで前記基材上に前記プローブを沈着させる工程が、 複数の印刷ジェットを含むプローブ沈着ヘッドの列を第１速度で、および前記
    基材を第２速度で移動し、ここで、該基材が印刷ジェットの列を横切るように配
    置され、さらにここで、該印刷ジェットが、プローブを含む液体を保持するリザ
    ーバ、および、該リザーバの中のピンホールを備え、さらにここで、該第１速度
    および第２速度が同じであるかまたは異なる工程；ならびに、 プローブを該印刷ジェットの第１印刷ジェットから該基材上に、該第１印刷ジ
    ェットが該基材を横切る場合に沈着させる工程、 を包含する、方法。
  112. 【請求項１１２】 前記第１印刷ジェットが前記プローブのストリップを前
    記基材上に沈着させる、請求項１１１に記載の方法。
  113. 【請求項１１３】 請求項１１１〜１１２のいずれか１項に記載の方法であ
    って、ここで前記印刷ジェットがピエゾリングおよび電圧供給源をさらに備え、
    ここで該ピエゾリングが前記印刷ジェットのリザーバの壁に装着され、そして電
    圧が印可される場合に該リザーバを圧迫する、方法。
  114. 【請求項１１４】 請求項１１１〜１１２のいずれか１項に記載の方法であ
    って、ここで前記印刷ジェットが隔壁、ピエゾフィルム、および電圧供給源をさ
    らに備え、ここで、該隔壁が前記リザーバの先端に配置され、そして該ピエゾフ
    ィルムが該隔壁上にコーティングされ、そして電圧が印可される場合、該隔壁を
    変形させる、方法。
  115. 【請求項１１５】 前記プローブ沈着ヘッドが電圧供給源および前記リザー
    バ内に抵抗ワイヤを備える、請求項１０５〜１１４のいずれか１項に記載の方法
    。
  116. 【請求項１１６】 プローブを移す前記作用が、前記リザーバの外側の超音
    波変換器を作動させる工程を包含する、請求項９９〜１０８のいずれか１項に記
    載の方法。
  117. 【請求項１１７】 請求項９９〜１０８のいずれか１項に記載の方法であっ
    て、プローブを移す前記作用が、前記リザーバの外側のレーザー光源からの光を
    用いて該リザーバ内の光吸収パッチを照射する工程を包含する、方法。
  118. 【請求項１１８】 請求項９９〜１０８のいずれか１項に記載の方法であっ
    て、プローブを移す前記作用が、前記リザーバの壁に連結された第１の導電材料
    および前記基材に連結された第２の導電材料の両方に接続された電圧供給源を作
    動させて、２つの該導電材料の内の電圧の印可が該リザーバから該基材にプロー
    ブを移動させる工程を包含する、方法。
  119. 【請求項１１９】 請求項９３〜９８のいずれか１項に記載の方法であって
    、ここで前記基材上に前記プローブを沈着させる工程が、 前記リザーバの列を第１速度で、およびリザーバの該列を横切るように配置さ
    れるブラシの列を第２速度で移動し、ここで、該リザーバのそれぞれが１つのプ
    ローブを含み、そして該ブラシのそれぞれが可撓性鎖の材料を含み、そしてここ
    で該第１速度が該第２速度と同じかまたは異なり得、そして該第１速度及び該第
    ２速度が選択され、その結果、各ブラシがリザーバ中に含まれるプローブに接触
    すし、従って該リザーバから該ブラシへ該プローブの一部を移す工程；ならびに
    、 基材を第３速度で移動し、該第３速度が該第１／第２速度と同じかまたは異な
    り、該基材がブラシの列に関連して配置され、その結果、各ブラシがリザーバか
    ら前記プローブを拾い上げた後、該基材上にそのプローブを沈着させる、工程、
    を包含する、方法。
  120. 【請求項１２０】 前記ブラシの列がループとして形成される、請求項１１
    ９に記載の方法。
  121. 【請求項１２１】 前記ブラシが前記基材上にプローブを置いた後、および
    該ブラシがリザーバに戻る前に、該ブラシを洗浄する工程をさらに包含する、請
    求項１１９〜１２０のいずれか１項に記載の方法。
  122. 【請求項１２２】 請求項１１９〜１２１のいずれか１項に記載の方法であ
    って、前記ブラシが、金属材料を含む方法であって、ここで該方法が、プローブ
    が、該ブラシがプローブを前記プローブリザーバから該ブラシへ移している場合
    に、該ブラシに装着され、そして該ブラシが前記基材上にプローブを沈着させる
    場合にプローブが該ブラシからはじかれるように、各ブラシを断続的に荷電する
    工程さらに包含する、方法。
  123. 【請求項１２３】 前記プローブのストリップが前記基材上に置かれる、請
    求項１１９〜１２２のいずれか１項に記載の方法。
  124. 【請求項１２４】 請求項９３〜９８のいずれかに記載の方法であって、こ
    こで、前記基材上のストリップにプローブを塗布する工程が、以下： ファイバーのセットをウェルの第１のセットに浸漬する工程であって、該ウェ
    ルの第１のセットの各ウェルが１つのプローブを含み、ここで、該ファイバーの
    セットが、第１のマトリクスとして配置され、そして該ウェルのセットが第２の
    マトリクスとして配置され、その結果、該第１のマトリクスの該ファイバーが、
    該第２のマトリクスの該ウェルと整列する、工程；ならびに 該ファイバーを、基材の第１の部分を横切って移動させる工程であって、ここ
    で、該ファイバーおよび該基材が、各ファイバーがストリップ間の所望の間隔で
    、該基材を横切ってプローブの別個のストリップを沈着するように位置決めされ
    る、工程、 を包含する、方法。
  125. 【請求項１２５】 請求項１２４に記載の方法であって、さらに、以下： 前記ファイバーを洗浄する工程； 該ファイバーをウェルの第２のセットに浸漬する工程であって、該ウェルの第
    ２のセットの各ウェルが１つのプローブを含み、ここで、該ファイバーのセット
    が、第１のマトリクスとして配置され、そして該ウェルの第２のセットが、第３
    のマトリクスとして配置され、その結果、該第１のマトリクスのファイバーが、
    該第３のマトリクスのウェルと整列する、工程；ならびに 基材の第２の部分を横切って該ファイバーを移動させる工程であって、ここで
    、該ファイバーおよび該基材が、各ファイバーがストリップ間の所望の間隔で、
    該基材を横切ってプローブの別個のストリップを沈着するように位置決めされる
    、工程、 を包含する、方法。
  126. 【請求項１２６】 前記基材が、平行に配置された複数のファイバーである
    、請求項９３〜１２５のいずれかに記載の方法。
  127. 【請求項１２７】 前記基材がテープである、請求項９３〜１２５のいずれ
    かに記載の方法。
  128. 【請求項１２８】 プローブが沈着した後に、前記テープをその長軸に沿っ
    て、プローブ保有テープの複数のコピーに分離する工程をさらに包含する、請求
    項１２７に記載の方法。
  129. 【請求項１２９】 前記沈着したプローブを前記基材に共有結合させる工程
    をさらに包含する、請求項９３〜１２８のいずれかに記載の方法。
  130. 【請求項１３０】 請求項９３〜１２９のいずれかに記載の方法であって、
    プローブの第１のセットのための第１のマーカーを前記基材上に配置する工程、
    およびプローブの第２のセットのための第２のマーカーを該基材上に配置する工
    程をさらに包含する、方法。
  131. 【請求項１３１】 ハイブリダイゼーション流体中の標的分子の存在を検出
    する方法であって、以下： 請求項１〜９１のいずれかに記載の装置を、該ハイブリダイゼーション流体に
    、該標的分子が該装置とハイブリダイズするに十分な時間にわたって接触させる
    工程；および 該装置上の該標的分子の存在を検出する工程、 を包含する、方法。
  132. 【請求項１３２】 固定されたプローブに標的分子をハイブリダイズさせる
    方法であって、該方法は、以下： 巻線可撓性細長プローブキャリアに固定された複数のプローブを提供する工程
    ；および 該複数のプローブの少なくとも１つのプローブを、該標的分子を含むハイブリ
    ダイゼーション流体と接触させる工程、 を包含する、方法。
  133. 【請求項１３３】 請求項１３２に記載の方法であって、ここで、前記プロ
    ーブキャリアが、細長支持部材上に存在して、プローブキャリアピンまたはプロ
    ーブキャリアロッドを形成し、そして前記プローブを前記ハイブリダイゼーショ
    ン流体と接触させる動作が、該プローブを該ハイブリダイゼーション流体と接触
    させて、ハイブリダイゼーションチャンバ内で配置する工程を包含する、方法。
  134. 【請求項１３４】 前記プローブを前記ハイブリダイゼーション流体と接触
    させる動作が、前記複数のプローブを該ハイブリダイゼーション流体に浸漬する
    工程を包含する、請求項１３２〜１３３のいずれかに記載の方法。
  135. 【請求項１３５】 請求項１３２に記載の方法であって、ここで、前記複数
    のプローブが、複数の巻線可撓性細長プローブキャリアの各々に固定されており
    、該プローブキャリアの各々が、個々に、細長支持部材上に存在して、複数のプ
    ローブキャリアピンまたはプローブキャリアロッドを形成し、ここで、該複数の
    プローブキャリアピンまたはロッドが、アダプタプレートに取り付けられて、マ
    トリクスを形成し、該マトリクスは、螺旋状ピッチおよびマイクロタイタープレ
    ートのウェルに対応するパターンを有し、そしてここで、前記複数のプローブを
    前記ハイブリダイゼーション流体と接触させる動作が、該複数のプローブキャリ
    アピンまたはロッドを該マイクロタイタープレートのウェルに浸漬する工程を包
    含する、方法。
  136. 【請求項１３６】 固定されたプローブに対する標的分子のハイブリダイゼ
    ーションの結果を読み取るための方法であって、該方法は、以下： 請求項１３２〜１３５のいずれかに記載の方法によって、該標的分子を該プロ
    ーブにハイブリダイズさせる工程；および 前記プローブキャリア部材に、該プローブキャリアの長手方向軸の周囲での回
    転運動を付与し、一方で該プローブキャリア部材とリーダーヘッドとの間で、該
    長手方向軸に沿った相対並進運動を付与する工程、 を包含する、方法。
  137. 【請求項１３７】 前記プローブキャリアが、平坦な円盤状支持部材上に存
    在し、そして前記プローブを前記ハイブリダイゼーション流体と接触させる動作
    が、該プローブキャリアを該ハイブリダイゼーション流体に、ハイブリダイゼー
    ションチャンバ内で浸漬する工程を包含する、請求項１３２に記載の方法。
  138. 【請求項１３８】 固定されたプローブに対する標的分子のハイブリダイゼ
    ーションの結果を読み取るための方法であって、該方法は、以下： 請求項１３７に記載の方法によって、該標的分子を該プローブにハイブリダイ
    ズさせる工程；および 該円盤に回転運動を付与し、同時に該円盤とリーダーヘッドとの間に、該円盤
    の半径方向に沿って、相対並進運動を付与する工程、 を包含する、方法。
  139. 【請求項１３９】 前記プローブキャリアが、永久接着剤を使用して、前記
    支持部材に接着される、請求項１３２〜１３８のいずれかに記載の方法。
  140. 【請求項１４０】 前記永久接着剤がエポキシセメントを含有する、請求項
    １３９に記載の方法。
  141. 【請求項１４１】 請求項１３２に記載の方法であって、ここで、前記巻線
    可撓性細長プローブキャリアが、細長支持部材上に平坦な螺旋を形成して、平坦
    なスプールプローブキャリアを形成し、そして前記プローブを前記ハイブリダイ
    ゼーション流体と接触させる動作が、該巻線可撓性細長プローブキャリアのスプ
    ールを解く工程、および該可撓性細長プローブキャリアを該ハイブリダイゼーシ
    ョン流体に通して並進運動させる工程を包含する、方法。
  142. 【請求項１４２】 請求項１４１に記載の方法であって、ここで、前記可撓
    性細長プローブキャリアを前記ハイブリダイゼーション流体に通して並進運動さ
    せる動作が、該可撓性細長プローブキャリアを、該ハイブリダイゼーション溶液
    を含むスロットを通して引く工程を包含し、そして該スロットが、該プローブキ
    ャリアよりわずかに大きなキャピラリーを含む、方法。
  143. 【請求項１４３】 請求項１３２に記載の方法であって、ここで、前記複数
    のプローブが、複数の巻線可撓性細長プローブキャリアの各々に固定され、各巻
    線可撓性細長プローブキャリアが、個々の細長支持部材上に平坦な螺旋を形成し
    て、複数の平坦なスプールプローブキャリアを形成し、そして前記プローブを前
    記ハイブリダイゼーション流体と接触させる動作が、該複数の巻線可撓性細長プ
    ローブキャリアのスプールを解く工程、および該可撓性細長プローブキャリアを
    該ハイブリダイゼーション流体に通して並進運動させる工程を包含する、方法。
  144. 【請求項１４４】 固定されたプローブに対する標的分子のハイブリダイゼ
    ーションの結果を読み取るための方法であって、該方法は、以下： 請求項１４１〜１４３のいずれかに記載の方法によって、該標的分子を該プロ
    ーブにハイブリダイズさせる工程；および 前記プローブキャリアのスプールを解いて、該プローブキャリアをリーダーヘ
    ッドに通して引く工程、 を包含する、方法。
  145. 【請求項１４５】 前記プローブキャリアがカセット内に収容される、請求
    項１３２〜１４４のいずれかに記載の方法。
  146. 【請求項１４６】 回転運動および並進運動の少なくとも１つを前記プロー
    ブキャリアに付与することによって、ハイブリダイゼーションの効率を改善する
    工程をさらに包含する、請求項１３２〜１４５のいずれかに記載の方法。
  147. 【請求項１４７】 前記運動が、機械的アダプタおよび磁気ドライブの少な
    くとも１つによって付与される、請求項１４６に記載の方法。
  148. 【請求項１４８】 交流振動電圧を前記ハイブリダイゼーション流体に印加
    することによって、ハイブリダイゼーションの効率を改善する工程をさらに包含
    する、請求項１３２〜１４７のいずれかに記載の方法。
  149. 【請求項１４９】 前記交流振動電圧が、前記プローブキャリアまたは該プ
    ローブキャリアが接触する支持部材と、前記ハイブリダイゼーション流体を収容
    するハイブリダイゼーションチャンバの壁との間に印加される、請求項１４８に
    記載の方法。
  150. 【請求項１５０】 前記支持部材上に伝導性被覆を提供する工程をさらに包
    含する、請求項１４９に記載の方法。
  151. 【請求項１５１】 前記固定されたプローブが、ポリヌクレオチド、オリゴ
    ヌクレオチド、タンパク質、ポリペプチド、オリゴ糖、多糖類、抗体、細胞レセ
    プター、リガンド、脂質、細胞、およびこれらの組み合わせからなる群より選択
    される、請求項１３２〜１５０のいずれかに記載の方法。
  152. 【請求項１５２】 前記標的分子が、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチ
    ド、タンパク質、ポリペプチド、オリゴ糖、多糖類、抗体、細胞レセプター、リ
    ガンド、脂質、細胞、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請
    求項１３２〜１５０のいずれかに記載の方法。
  153. 【請求項１５３】 前記ポリヌクレオチドが、遺伝子または遺伝子フラグメ
    ント、エキソン、イントロン、ｍＲＮＡ、ｔＲＮＡ、ｒＲＮＡ、リボザイム、ｃ
    ＤＮＡ、組換えポリヌクレオチド、分枝鎖ポリヌクレオチド、プラスミド、ベク
    ター、任意の配列の単離されたＤＮＡ、任意の配列の単離されたＲＮＡ、核酸プ
    ローブ、およびプライマーからなる群より選択される、請求項１５１〜１５２の
    いずれかに記載の方法。
  154. 【請求項１５４】 前記プローブキャリアが、シリカ、ガラス、光ファイバ
    ー、金属材料、磁化可能な金属材料、プラスチック材料、ポリマー、ポリイミド
    、およびポリテトラフルオロエチレンからなる群より選択される基材を含む、請
    求項１３２〜１５３のいずれかに記載の方法。
  155. 【請求項１５５】 前記プローブキャリアがスレッド形状である、請求項１
    ３２〜１５４のいずれかに記載の方法。
  156. 【請求項１５６】 前記プローブキャリアがテープである、請求項１３２〜
    １５４のいずれかに記載の方法。
  157. 【請求項１５７】 前記プローブキャリアが、該プローブキャリアの表面の
    、該プローブキャリアが該プローブキャリアのための支持部材と接触する位置の
    遠位に切欠きを有し、ここで、前記複数のプローブが、該切欠きの内部に設置さ
    れる、請求項１３２〜１５６のいずれかに記載の方法。
  158. 【請求項１５８】 前記プローブが、インクジェット印刷、フォトリソグラ
    フィー、シルク印刷、オフセット印刷、スタンピング、ｘ−ｙステージを用いる
    マイクロピペットでの機械的適用およびラスター化技術からなる群より選択され
    る方法によって、前記プローブキャリアの表面に固定される、請求項１３２〜１
    ５７のいずれかに記載の方法。
  159. 【請求項１５９】 前記プローブキャリアが、前記複数のプローブの１つ以
    上に隣接する少なくとも１つのマーカーを備え、ここで、該マーカーが、該マー
    カーに隣接する該プローブに対応する情報を運ぶ、請求項１３２〜１５８のいず
    れかに記載の方法。
  160. 【請求項１６０】 前記少なくとも１つのマーカーが、光学マーカー、スペ
    ースマーカー、バーコード、蛍光マーカー、化学発光マーカー、および磁気マー
    カーからなる群より選択される、請求項１５９に記載の方法。
  161. 【請求項１６１】 固定されたプローブに対する標的分子のハイブリダイゼ
    ーションの結果を読み取るための方法であって、該方法は、以下： 請求項１３２〜１６０のいずれかに記載の方法によって、該標的分子を該プロ
    ーブにハイブリダイズさせる工程；および 該標的分子の存在を検出する工程、 を包含する、方法。
JP2001551617A 2000-01-10 2001-01-10 線形プローブキャリア Withdrawn JP2003519784A (ja)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17522500P 2000-01-10 2000-01-10
US60/175,225 2000-01-10
US19049500P 2000-03-20 2000-03-20
US60/190,495 2000-03-20
US22787400P 2000-08-25 2000-08-25
US60/227,874 2000-08-25
US24441800P 2000-10-30 2000-10-30
US60/244,418 2000-10-30
PCT/US2001/001026 WO2001051207A1 (en) 2000-01-10 2001-01-10 Linear probe carrier

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2003519784A true JP2003519784A (ja) 2003-06-24

Family

ID=27497129

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001551617A Withdrawn JP2003519784A (ja) 2000-01-10 2001-01-10 線形プローブキャリア

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP1248678A1 (ja)
JP (1) JP2003519784A (ja)
KR (1) KR20020089323A (ja)
CN (1) CN1406153A (ja)
AU (1) AU2786801A (ja)
CA (1) CA2397069A1 (ja)
IL (1) IL150434A0 (ja)
WO (1) WO2001051207A1 (ja)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003294743A (ja) * 2002-04-03 2003-10-15 Mitsubishi Heavy Ind Ltd 可撓性アレイ、該可撓性アレイの製造方法、該可撓性アレイのハイブリダイゼーション方法、及び該可撓性アレイの測定方法
WO2005095966A1 (ja) * 2004-03-31 2005-10-13 Universal Bio Research Co., Ltd. 固定用媒体、媒体処理方法、および連続的媒体処理装置
WO2007145228A1 (ja) * 2006-06-13 2007-12-21 National Institute Of Advanced Industrial Science And Technology マイクロアレイの作製方法
JP2009118776A (ja) * 2007-11-14 2009-06-04 Toyama Univ 類似植物体および生薬同定用ｄｎａマイクロアレイ
JP2009529137A (ja) * 2006-03-07 2009-08-13 ナンヤン テクノロジカル ユニヴァーシティー マイクロ流体免疫測定装置
JP2011247859A (ja) * 2010-05-31 2011-12-08 Universal Bio Research Co Ltd バイオチップ
JP2013019907A (ja) * 2005-06-17 2013-01-31 Aemic Ab ポリマー試料基板およびそれを用いた光学式分析試験装置
KR101429798B1 (ko) 2007-10-01 2014-08-18 덴끼 가가꾸 고교 가부시키가이샤 테이프상 필름의 권취 상태 평가방법 및 테이프상 필름의 권취 방법
JP2015017977A (ja) * 2013-07-10 2015-01-29 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 生物学的サンプルの収集および検査のための装置および方法

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4845307B2 (ja) * 2000-09-25 2011-12-28 オリンパス株式会社 立体基体を用いた検出用アレイ
FR2820058B1 (fr) * 2001-01-29 2004-01-30 Commissariat Energie Atomique Procede et systeme permettant de realiser en flux continu un protocole biologique, chimique ou biochimique
GB0109746D0 (en) * 2001-04-18 2001-06-13 Scient Generics Ltd Chemical libraries based on coded particles
AU2002368207A1 (en) * 2001-10-18 2004-05-04 Virtual Arrays, Inc. Coded particles for multiplexed analysis of biological samples
US20030124599A1 (en) * 2001-11-14 2003-07-03 Shiping Chen Biochemical analysis system with combinatorial chemistry applications
FR2836071B1 (fr) * 2002-02-21 2005-02-04 Commissariat Energie Atomique Composant pour microsysteme d'analyse biologique ou biochimique
MXPA05001270A (es) * 2002-08-02 2005-08-03 Glycominds Ltd Metodo para diagnostico de esclerosis multiple.
FR2846339B1 (fr) * 2002-10-28 2007-09-07 Ipsogen Procede d'analyse d'un etat biologique complexe d'un biosysteme et support permettant son interpretation directe
AU2002952858A0 (en) * 2002-11-20 2002-12-05 Bio-Molecular Holdings Pty Limited Dna isolation material and method
GB2412730B (en) * 2004-03-31 2006-08-23 Toshiba Res Europ Ltd An encoded carrier and a method of monitoring a carrier
US7572592B2 (en) 2005-01-31 2009-08-11 Glycominds Ltd Method for diagnosing multiple sclerosis
US8216791B2 (en) 2005-01-31 2012-07-10 Glycominds Ltd. Method for diagnosing multiple sclerosis
US20080241938A1 (en) * 2006-07-20 2008-10-02 Visigen Biotechnologies, Inc. Automated synthesis or sequencing apparatus and method for making and using same
US7625746B2 (en) 2006-07-24 2009-12-01 Nanosphere, Inc. Method of denaturing and fragmenting DNA or RNA using ultrasound
US7888107B2 (en) 2006-07-24 2011-02-15 Nanosphere, Inc. System using self-contained processing module for detecting nucleic acids
US10753927B2 (en) 2006-09-22 2020-08-25 ALERE TECHNOLOGIES GmbH Methods for detecting an analyte
ATE538382T1 (de) * 2006-11-22 2012-01-15 Clondiag Gmbh Sequentieller optischer nachweis von einem array mit getrenntentestzonen
KR100941415B1 (ko) * 2007-10-23 2010-02-10 삼성전자주식회사 액체 바코드 및 액체 바코드 판독 장치
EP3636341B1 (en) * 2008-03-14 2021-12-08 Abbott Rapid Diagnostics Jena GmbH Assays and devices
US20100203569A1 (en) 2009-02-12 2010-08-12 Glycominks LTD Method for Evaluating Risk in Multiple Sclerosis
US8309036B2 (en) * 2009-05-15 2012-11-13 Gen-Probe Incorporated Method for separating viscous materials suspended from a pipette
CN101980023B (zh) * 2010-10-29 2013-06-19 中国人民解放军军事医学科学院野战输血研究所 蓖麻毒素的新型生物条形码检测方法
TWI458962B (zh) * 2012-05-14 2014-11-01 Univ Nat United 檢測元件及其製造方法與用途
CN107192844B (zh) * 2017-04-20 2019-10-15 燕山大学 一种磁探针阵列装置、电磁推射速度测量装置及方法
CN110951829B (zh) * 2018-09-26 2022-03-29 中国农业大学 一种喷施雾滴飘失或沉积特性检测试剂盒及检测方法
CN111610173B (zh) * 2020-05-27 2021-07-27 中国水利水电科学研究院 三维流体浓度场标定装置及标定方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0286101B1 (en) * 1987-04-07 1993-07-28 Kabushiki Kaisha Kyoto Daiichi Kagaku A method for analyzing special component in liquid
US5077010A (en) * 1987-07-15 1991-12-31 Fuji Photo Film Co., Ltd. Long-test-film cassette for biochemical analysis, and system for loading the same
US5945341A (en) * 1996-10-21 1999-08-31 Bayer Corporation System for the optical identification of coding on a diagnostic test strip
WO1999039186A1 (en) * 1998-02-02 1999-08-05 Crystal Medical Products Detection system

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003294743A (ja) * 2002-04-03 2003-10-15 Mitsubishi Heavy Ind Ltd 可撓性アレイ、該可撓性アレイの製造方法、該可撓性アレイのハイブリダイゼーション方法、及び該可撓性アレイの測定方法
WO2005095966A1 (ja) * 2004-03-31 2005-10-13 Universal Bio Research Co., Ltd. 固定用媒体、媒体処理方法、および連続的媒体処理装置
JP2013019907A (ja) * 2005-06-17 2013-01-31 Aemic Ab ポリマー試料基板およびそれを用いた光学式分析試験装置
JP2009529137A (ja) * 2006-03-07 2009-08-13 ナンヤン テクノロジカル ユニヴァーシティー マイクロ流体免疫測定装置
WO2007145228A1 (ja) * 2006-06-13 2007-12-21 National Institute Of Advanced Industrial Science And Technology マイクロアレイの作製方法
KR101429798B1 (ko) 2007-10-01 2014-08-18 덴끼 가가꾸 고교 가부시키가이샤 테이프상 필름의 권취 상태 평가방법 및 테이프상 필름의 권취 방법
JP2009118776A (ja) * 2007-11-14 2009-06-04 Toyama Univ 類似植物体および生薬同定用ｄｎａマイクロアレイ
JP2011247859A (ja) * 2010-05-31 2011-12-08 Universal Bio Research Co Ltd バイオチップ
JP2015017977A (ja) * 2013-07-10 2015-01-29 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 生物学的サンプルの収集および検査のための装置および方法
US11067565B2 (en) 2013-07-10 2021-07-20 Roche Molecular Systems, Inc. Device and method for biological sample collection and inspection

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001051207A1 (en) 2001-07-19
KR20020089323A (ko) 2002-11-29
EP1248678A1 (en) 2002-10-16
CN1406153A (zh) 2003-03-26
IL150434A0 (en) 2002-12-01
CA2397069A1 (en) 2001-07-19
AU2786801A (en) 2001-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2003519784A (ja) 線形プローブキャリア
US20010051714A1 (en) Linear probe carrier
US10927406B2 (en) Microarray system and a process for detecting target analytes using the system
JP4454155B2 (ja) 化学種を接触させるためのファイバーアレイならびにファイバーアレイを使用および作製する方法
US20020055111A1 (en) Three-dimensional probe carriers
JP2003529056A (ja) マイクロアレイ作製技術及び装置
EP1363125A2 (en) Transcription factor profiling on a solid surface
US7635564B2 (en) Biopolymeric arrays having replicate elements
EP1304572A1 (en) Chemical arrays
EP1215287A2 (en) Process of blocking a device, which is used to detect biochemically active molecules
JP2004233357A (ja) アレイ上における試料の分離を保つための、表面エネルギー遷移を伴うマルチアレイ
US20050266475A1 (en) Method for determining an analyte
US20100041165A1 (en) Probe-immobilized carrier storing manufacturing condition data and manufacturing method and apparatus thereof, detecting method of target substance by use of the probe-immobilized carrier, and measuring apparatus, recording medium, kit and system for use in the detecting method
KR100848636B1 (ko) 선택결합성 물질 고정화섬유, 그 섬유의 다발을 포함하는섬유배열체, 선택적 결합반응방법, 이를 위한 장치 및 기재
US20020086325A1 (en) Affinity detecting/analytical chip, method for production thereof, detection method and detection system using same
CN1125184C (zh) 一种低密度生物芯片及其制作方法
US20040009516A1 (en) Arrayed SPR prism
US20040053295A1 (en) Linear array device
US20040115722A1 (en) Biopolymeric arrays and methods of producing the same
US20040081967A1 (en) Chemical arrays with features of different probe densities
US20020051995A1 (en) Stacked arrays
US20020068299A1 (en) High-density microarrays
US20040081966A1 (en) Chemical array linking layers

Legal Events

Date Code Title Description
A300 Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300

Effective date: 20080401