WO2005051950A1 - Neue 8-(piperazin-1-yl)- und 8-([1,4]diazepan-1-yl)-xanthine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel - Google Patents

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WO2005051950A1
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hydrogen atom
salts
compounds
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PCT/EP2004/013144
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Frank Himmelsbach
Elke Langkopf
Matthias Eckhardt
Mohammad Tadayyon
Leo Thomas
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Boehringer Ingelheim International Gmbh
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
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Definitions

  • the present invention relates to new substituted xanthines of the general formula
  • DPP-IV dipeptidyl peptidase-IV
  • their production their use for the prevention or treatment of diseases or conditions which are associated with an increased DPP-IV activity or which can be prevented or alleviated by reducing the DPP-IV activity, in particular of type I or type diabetes mellitus II, the medicament containing a compound of the general formula (I) or a physiologically tolerable salt thereof and process for their preparation.
  • DPP-IV dipeptidyl peptidase-IV
  • R 1 is a heteroaryl -CC- 3 alkyl group, the term heteroaryl being a phenylpyrimidinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl or phenanthridinyl group and the heteroaryl mentioned above - Groups are substituted by R 10 , R 11 and R 12 , where R 10 is a hydrogen atom, a fluorine, chlorine or bromine atom or a methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, phenyl, cyano, methoxy, difluoro methoxy, trifluoromethoxy, amino, methylamino, dimethylamino, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl or morpholin-4-yl group, R 11 represents a hydrogen atom or a methyl, methoxy or Represents cyano group and R 12 represents a hydrogen atom or
  • R 3 is a hydrogen atom, a fluorine, chlorine or bromine atom or a methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl
  • R 4 represents a hydrogen atom or a methyl, methoxy or cyano group
  • R 2 is a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl or phenyl group
  • R 3 is a 2-butyn-1-yl group or a 1-buten-1-yl, 2-buten-1-yl or 3-methyl-2-buten-1-yl group,
  • n is the number 1 or 2, their tautomers, their enantiomers, their diastereomers, their mixtures, their prodrugs and their salts.
  • Prodrugs are derivatives that are converted into the effective compound in vivo.
  • the NH group of the piperazino or - [1,4] diazepan-1-yl group can be substituted by a residue which can be split off in vivo.
  • Such groups are described, for example, in WO 98/46576 and by N.M. Nielsen et al. in International Journal of Pharmaceuticals 39, 75-85 (1987).
  • a residue which can be split off from an imino or amino group in vivo is, for example, a hydroxyl group, an acyl group such as one optionally by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, by C -3 alkyl or C 3 alkyloxy mono- or disubstituted phenyl carbonyl, whereby the substituents may be the same or different, a pyridinoyl group or a C ⁇ - 1-6 alkanoyl group such as formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl or hexanoyl group, a 3,3,3-trichloropropionyl - or ailyloxycarbonyl group, a C- M ⁇ -alkyloxycarbonyl or Ci.-ie-alkylcarbonyloxy group in which hydrogen atoms can be replaced in whole or in part by fluorine or chlorine atoms, such as methoxy
  • 6 -alkyloxycarbonyl distr such as the benzyloxycarbonyl, phenylethoxycarbonyl or phenylpropoxycarbonyl distr, a 3-amino-propionyl group in which the amino group by C ⁇ .6-alkyl or
  • R p is a C ⁇ . 8 alkyl, C 5 -, C ⁇ -8 alkyloxy-, C 5 7 cycloalkyl - alkyl 7 cycloalkyloxy, phenyl or phenyl C ⁇ -3,
  • R q is a hydrogen atom, a C ⁇ -3 alkyl, C 5 -7-cycloalkyl or phenyl group
  • R r is a hydrogen atom or a C ⁇ - 3 alkyl group
  • R s and R 1 (which may be the same or different, represent hydrogen atoms or C 3 alkyl groups,
  • Preferred compounds of the general formula I are those in which
  • R 1 is a heteroarylmethyl group, the term heteroaryl being understood to mean a phenylpyrimidinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl or phenanthridinyl group and the heteroaryl groups mentioned above by R 10 , R 11 and R 12 are substituted, where R 10 is a hydrogen atom or a methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, phenyl, cyano, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, amino, methylamino, dimethylamino, pyrrolidine-1- yl, piperidin-1-yl or orpholin-4-yl group, R 11 represents a hydrogen atom or a methyl or cyano group and R 12 represents a hydrogen atom or a methyl group, or a naphthylmethyl group in which the naphthyl part is substituted by
  • R is a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl or phenyl group
  • R 3 is a 2-butyn-1-yl group or a 1-buten-1-yl, 2-buten-1-yl or 3-ethyl-2-buten-1-yl group,
  • n represents the number 1 or 2
  • R 1 is a heteroarylmethyl group, the term heteroaryl being understood to mean a phenylpyrimidinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl or phenanthridinyl group and the heteroaryl groups mentioned above by R 10 , R 11 and R 12 are substituted, where R 10 is a hydrogen atom or a methyl, phenyl, cyano, methoxy-amino, methylamino, dimethylamino, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl or morpholin-4 represents -yl group, R 11 represents a hydrogen atom or a methyl or cyano group and R 12 represents a hydrogen atom or a methyl group, or a naphthylmethyl group in which the naphthyl part is substituted by R 13 and R 14 , where R 13 represents a hydrogen atom, a fluorine
  • R 2 is a methyl group
  • R 3 is a 2-butyn-1-yl group
  • n represents the number 1 or 2
  • R 1 is a methyl group which is formed by a fluoronaphthyl, methoxynaphthyl, cyano-naphthyl, dicyanonaphthyl, phenylpyrimidinyl, quinolinyl, fluoroquinolinyl, methylquinolinyl, cyanoquinolinyl, isoquinolinyl, methylisoquinolinyl, cyanoisoquinolol , Methylquinazolinyl-, phenylquinazolinyl-, (dimethylamino) -quinazolinyl-, (morpholin-4-yl) -quinazolinyl-, quinoxalinyl-, methylquinoxalinyl-, dimethylquinoxa- linyl-, trimethylchlnoxalinyl-, phenylquinoxalinyl-, or naphthyridyl
  • R 2 is a methyl group
  • R 3 is a 2-butyn-1-yl group
  • n represents the number 1 or 2, their tautomers, their mixtures and their salts;
  • R 1 is a methyl group which is substituted by a cyanoquinolinyl, methylisoquinolinyl, cyanoisoquinolinyl, quinazolinyl, methylquinazolinyl, phenylquinazolinyl, dimethylquinoxalinyl or naphthyridinyl group,
  • R 2 is a methyl group
  • R 3 is a 2-butyn-1-yl group
  • n the number 1 or 2
  • R, R and R are as defined above
  • n the number 1
  • a second preferred subgroup are those compounds of the general formula I in which R, R and R are as defined above
  • n is the number 2
  • the compounds of the general formula I are obtained by processes known per se, for example by the following processes:
  • R 1 to R 3 are defined as mentioned at the outset and
  • Z 1 represents a leaving group such as a halogen atom, a substituted hydroxy, mercapto, sulfinyl, sulfonyl or sulfonyloxy group such as a chlorine or bromine atom, a methanesulfonyl or methanesulfonyloxy group, with piperazine or [1, 4] diazepane or their salts.
  • a leaving group such as a halogen atom, a substituted hydroxy, mercapto, sulfinyl, sulfonyl or sulfonyloxy group such as a chlorine or bromine atom, a methanesulfonyl or methanesulfonyloxy group, with piperazine or [1, 4] diazepane or their salts.
  • the reaction is advantageously carried out in a solvent such as isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol diethyl ether or sulfolane, optionally in the presence of an inorganic or tertiary organic base, for example sodium carbonate, potassium carbonate or potassium hydroxide, a tertiary organic base , for example triethylamine, or in the presence of N-ethyldiisopropylamine (Hünig base), these organic bases can also serve as solvents at the same time, and if appropriate in the presence of a reaction accelerator such as an alkali metal halide or a palladium-based catalyst at temperatures between - 20 and 180 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 120 C C, performed.
  • a reaction accelerator such as an alkali metal halide or a palladium-
  • R »1, R D2 and R are as defined at the beginning.
  • the tert-butyloxycarbonyl radical is preferably cleaved off by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by treatment with bromotrimethylsilane or iodotrimethylsilane, optionally using a solvent such as methylene chloride, ethyl acetate, dioxane, methanol, isopropanol or diethyl ether at temperatures between 0 and 80 ° C.
  • an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid
  • bromotrimethylsilane or iodotrimethylsilane optionally using a solvent such as methylene chloride, ethyl acetate, dioxane, methanol, isopropanol or diethyl ether at temperatures between 0 and 80 ° C.
  • any reactive groups present such as amino, alkylamino or imino groups, can be protected during the reaction by customary protective groups, which are split off again after the reaction.
  • the formyl, acetyl, trifluoroacetyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group and for the amino group also includes the phthalyl group.
  • the subsequent subsequent splitting off of a protective residue used takes place, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, e.g. in water, isopropanol water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or aprotic, e.g. in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 120 ° C, preferably at temperatures between 10 and 100 ° C.
  • an aqueous solvent e.g. in water, isopropanol water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water
  • an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid
  • an alkali base such as sodium hydro
  • a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl residue is split off, for example, by hydrogenolysis, for example using hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at room temperatures between 20 and 60 ° C, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • a tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl radical is preferably cleaved off by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by treatment with iodotrimethylsilane, optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.
  • a trifluoroacetyl radical is preferably split off by treatment with an acid such as hydrochloric acid, if appropriate in the presence of a solvent such as acetic acid at temperatures between 50 and 120 ° C. or by treatment with sodium hydroxide solution optionally in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran at temperatures between 0 and 50 ° C.
  • a phthalyl radical is preferably cleaved in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.
  • the compounds of general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
  • cis / trans mixtures can be separated into their ice and trans isomers, and compounds with at least one optically active carbon atom can be separated into their enantiomers.
  • the cis / trans mixtures obtained can be chromatographed into their cis and trans isomers, and the compounds of general formula I obtained which occur in racemates can be obtained by methods known per se (see Allinger NL and Eliel E L in “Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in their optical antipodes and compounds of the general formula I with at least 2 asymmetric carbon atoms due to their physico-chemical differences according to methods known per se, for example by chromatography and / or separate fractional crystallization into their diastereomers which, if they occur in racemic form, can then be separated into the enantiomers as mentioned above.
  • the enantiomers are separated preferably by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reaction with an optically active substance which forms salts or derivatives, such as esters or amides, for example esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and Separation of the diastereomeric salt mixture or derivative obtained in this way, for example on the basis of different solubilities, it being possible for the free antipodes to be released from the pure diastereomeric salts or derivatives by the action of suitable agents.
  • an optically active substance which forms salts or derivatives, such as esters or amides, for example esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols
  • optically active acids are, for example, the D and L forms of tartaric acid or dibenzoyl tartaric acid, di-op-toluoyl tartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, aspartic acid or quinic acid.
  • suitable optically active alcohol are (+) - or (-) - menthol and optically active acyl radicals in amides are, for example, (+) - or (-) - menthyloxycarbonyl.
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.
  • suitable acids for this purpose are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the compounds of the general formula I according to the invention and their physiologically tolerable salts have valuable pharmacological properties, in particular an inhibitory effect on the enzyme DPP-IV.
  • the biological properties of the new compounds were tested as follows: The ability of the substances and their corresponding salts to inhibit DPP-IV activity can be demonstrated in an experimental setup in which an extract of the human colon carcinoma cell line Caco-2 is used as the DPP-IV source.
  • the differentiation of the cells to induce DPP-IV expression was carried out according to the description by Schur et al. in an article entitled "Increased expression of intestinal cell line Caco-2", published in Proc. Natl. Acad. Be. Vol. 90, pages 5757-5761 (1993).
  • the cell extract was solubilized in a buffer (10 mM Tris.
  • the DPP-IV assay was carried out as follows:
  • I substrate solution AFC; AFC is amido-4-trifluoromethylcoumarin
  • 20 / I assay buffer 20 / I assay buffer (final concentrations 50 mM Tris HCl pH 7.8, 50 mM NaCl, 1% DMSO) was pipetted in.
  • the reaction was started by adding 30 ⁇ solubilized Caco-2 protein (final concentration 0.14 ⁇ g protein per well).
  • the test substances to be checked were typically added pre-diluted in 20 ⁇ l, the assay buffer volume then being reduced accordingly. The reaction was carried out at room temperature, the incubation period was 60 minutes.
  • the compounds prepared according to the invention are well tolerated, since no changes in the behavior of the animals could be observed, for example, after oral administration of 10 mg / kg of the compound of Example 1 to rats.
  • the compounds of general formula I according to the invention and their corresponding pharmaceutically acceptable salts are suitable for influencing all those conditions or diseases which can be influenced by inhibiting DPP-IV activity - no. It is therefore to be expected that the compounds according to the invention for the prevention or treatment of diseases or conditions such as type 1 and type 2 diabetes mellitus, prediabetes, reduction in glucose tolerance or changes in fasting blood sugar, diabetic complications (such as, for example, retinopathy, nephropathy or neuropathies), metabolic Acidosis or ketosis, reactive hypoglycemia, insulin resistance, metabolic syndrome, dyslipidemia of various origins, arthritis, atherosclerosis and related diseases, obesity, allograft transplantation and osteoporosis caused by calcitonin are suitable.
  • diseases or conditions such as type 1 and type 2 diabetes mellitus, prediabetes, reduction in glucose tolerance or changes in fasting blood sugar, diabetic complications (such as, for example, retinopathy, nephropathy or neuropathies), metabolic Acidosis or
  • these substances are suitable for preventing B cell degeneration such as apoptosis or necrosis of pancreatic B cells.
  • the substances are also suitable for improving or restoring the functionality of pancreatic cells, and also increasing the number and size of pancreatic B cells.
  • the compounds according to the invention are suitable, inter alia, for achieving a sedative or anxiolytic effect , moreover catabolic states after operations or ho monelle To be able to influence stress responses favorably or to reduce mortality and morbidity after myocardial infarction.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment of all conditions which are related to the above-mentioned effects and are mediated by GLP-1 or GLP-2.
  • the compounds according to the invention can also be used as diuretics or antihypertensives and are suitable for the prevention and treatment of acute kidney failure.
  • the compounds according to the invention can be used to treat inflammatory diseases of the respiratory tract. They are also suitable for the prevention and therapy of chronic inflammatory bowel diseases such as irritable bowel syndrome (IBS), Crohn's disease or ulcerative colitis as well as for pancreatitis.
  • IBS irritable bowel syndrome
  • Crohn's disease Crohn's disease
  • ulcerative colitis as well as for pancreatitis.
  • DPP-IV inhibitors and thus also the compounds according to the invention can be used to treat infertility or to improve fertility in humans or in the mammalian organism, in particular if the infertility is connected with insulin resistance or with the polycystic ovarian syndrome .
  • these substances are suitable for influencing sperm motility and can therefore be used as contraceptives for use in men.
  • the substances are suitable for influencing growth hormone deficiency states that are associated with short stature, and can be used sensibly in all indications in which growth hormone can be used.
  • the compounds according to the invention are also suitable for treating various autoimmune diseases, such as, for example, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, thyroid disease and Basedow's disease, etc.
  • autoimmune diseases such as, for example, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, thyroid disease and Basedow's disease, etc.
  • viral diseases such as, for example, for HIV Infections, for the stimulation of blood formation, for benign prostatic hyperplasia, for gingivitis, as well as for the treatment of neuronal defects and neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease.
  • T-cell lymphomas T-cell lymphomas
  • acute lymphoblastic leukemia cell-based thyroid carcinomas
  • basal cell carcinomas basal cell carcinomas or breast carcinomas.
  • Other indications are stroke, ischemia of various origins, Parkinson's disease and migraines.
  • further areas of indication are follicular and epidermal hyperkeratosis, increased keratinocyte proliferation, psoriasis, encephalomyelitis, glomerulonephritis, lipodystrophy, and psychosomatic, depressive and neuropsychiatric diseases of various origins.
  • the compounds according to the invention can also be used in combination with other active ingredients.
  • Therapeutics suitable for such a combination include, for example, antidiabetic agents such as metformin, sulfonylureas (e.g. glibenclamide, tolbutamide, glimepiride), nateglinide, repaglinide, thiazolidinedione (e.g. rosiglitazone, pioglitazone), PPAR-gamma agonists (e.g. Gl 262570) and antagonists, PPAR-gamma / alpha modulators (e.g.
  • KRP 297 KRP 297), PPAR-gamma / alpha / delta modulators, AMPK activators, ACC1 and ACC2 inhibitors, DGAT inhibitors, SMT3 receptor agonists, 11ß-HSD inhibitors, FGF19- Agonists or mimetics, alpha-glucosidase inhibitors (e.g. acarbose, Voglibose), other DPPIV inhibitors, alpha2-antagonists, insulin and insulin analogs, GLP-1 and GLP-1 analogs (e.g. exendin-4) or amylin.
  • alpha-glucosidase inhibitors e.g. acarbose, Voglibose
  • other DPPIV inhibitors alpha2-antagonists
  • insulin and insulin analogs e.g. exendin-4
  • GLP-1 and GLP-1 analogs e.g. exendin-4 or amylin.
  • SGLT2 inhibitors such as T-1095 or KGT-1251 (869682), inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1, substances which influence deregulated glucose production in the liver, such as inhibitors of glucose-6-phosphatase, or fructose-1, 6-bisphosphatase, the glycogen phosphorylase, glucagon receptor antagonists and inhibitors of the phosphoenolpyruvate carboxykinase, the glycogen synthase kinase or the pyruvate dehydrokinase, lipid-lowering agents such as HMG-CoA reductase inhibitors (eg simvastatin, fibrate, fibrate), fibrate, fibrate, fibrate, fibrate, fibrate, fibrate, fibrate, fibrate, fibrate, fibrate, fibrate, fibrate , PPAR-alpha agonists, PPAR-delta agonists, ACAT inhibitors (eg Avasimibe) or cholesterol absorption inhibitors such as ezetimibe,
  • a combination with medications to influence high blood pressure such as All antagonists or ACE inhibitors, diuretics, ⁇ -blockers, Ca antagonists and others or combinations thereof are suitable.
  • the dosage required to achieve a corresponding effect is expediently 1 to 100 mg, preferably 1 to 30 mg for intravenous administration, and 1 to 1000 mg, preferably 1 to 100 mg, in each case 1 to 4 times a day for oral administration.
  • the compounds of formula I prepared according to the invention optionally in combination with other active substances, together with one or more inert customary carriers and / or diluents, e.g.
  • reaction mixture is diluted with 400 ml of water.
  • the resulting precipitate is filtered off, washed with water, cold methanol and diethyl ether and dried.
  • Example 1 1 - [(4-Methyl-quinazolin-2-yl) methyl] -3-methyl-7- (2-butyn-1-yl) -8- (piperazin-1-yl) xanthine
  • 1 coated tablet contains: active substance 75.0 mg calcium phosphate 93.0 mg maize starch 35.5 mg polyvinylpyrrolidone 10.0 mg hydroxypropylmethyl cellulose 15.0 mg magnesium stearate 1.5 mq 230.0 mg
  • the active substance is mixed with calcium phosphate, corn starch, polyvinyl pyrrolidone,
  • the dragee cores thus produced are coated with a film consisting essentially of hydroxypropylmethyl cellulose.
  • the finished film coated tablets are polished with beeswax. Drage weight: 245 mg.
  • 1 tablet contains: Active ingredient 100.0 mg milk sugar 80.0 mg corn starch 34.0 mg polyvinylpyrrolidone 4.0 mg magnesium stearate 2.0 m ⁇ 220.0 mg
  • Active ingredient, milk sugar and starch are mixed and moistened evenly with an aqueous solution of the polyvinylpyrrolidone. After sieving the moist mass (2.0 mm mesh size) and drying in a rack drying cabinet at 50 ° C., sieving is carried out again (1.5 mm mesh size) and the lubricant is added. The ready-to-press mixture is processed into tablets. Tablet weight: 220 mg diameter: 10 mm, biplane with double-sided facet and one-sided partial notch.
  • 1 tablet contains: Active substance 150.0 mg powdered milk sugar. 89.0 mg corn starch 40.0 mg colloidal silica 10.0 mg polyvinylpyrrolidone 10.0 mg magnesium stearate 1.0 m ⁇ 300.0 mg
  • the active substance mixed with milk sugar, corn starch and silica is moistened with a 20% aqueous polyvinylpyrrolidone solution and passed through a sieve with a 1.5 mm mesh size.
  • 1 capsule contains: Active ingredient 150.0 mg corn starch dr. approx. 180.0 mg powdered milk sugar approx. 87.0 mg magnesium stearate 3.0 mg approx. 420.0 mg production:
  • the active ingredient is mixed with the excipients, passed through a sieve with a mesh size of 0.75 mm and mixed homogeneously in a suitable device.
  • the final mix is filled into size 1 hard gelatin capsules.
  • 1 suppository contains: Active ingredient 150.0 mg polyethylene glycol 1500 550.0 mg polyethylene glycol 6000 460.0 mg polyoxyethylene sorbitan monostearate 840.0 mq 2000.0 mg
  • 100 ml suspension contain: Active ingredient 1.00 g carboxymethyl cellulose Na salt 0.10 g p-hydroxybenzoic acid methyl ester 0.05 g p-hydroxybenzoic acid propyl ester 0.01 g cane sugar 10.00 g glycerol 5.00 g Sorbitol solution 70% 20.00 g aroma 0.30 g distilled water. ad 100 ml
  • Dest. Water is heated to 70 ° C. P-Hydroxybenzoic acid methyl ester and propyl ester as well as glycerol and carboxymethyl cellulose sodium salt are dissolved therein with stirring. It is cooled to room temperature and the active ingredient is added with stirring and dispersed homogeneously. After adding and dissolving the sugar, the sorbitol solution and the aroma, the suspension is evacuated with stirring for deaeration. 5 ml of suspension contain 50 mg of active ingredient.
  • Example 8 ampoules with 10 mq of active substance
  • composition active ingredient 10.0 mg 0.01 n hydrochloric acid s.q. Aqua bidest ad 2.0 ml
  • the active substance is dissolved in the required amount of 0.01N HCl, made isotonic with sodium chloride, sterile filtered and filled into 2 ml ampoules.
  • composition active ingredient 50.0 mg 0.01 n hydrochloric acid sq Aqua bidest ad 10.0 ml production:
  • the active substance is dissolved in the required amount of 0.01N HCl, made isotonic with sodium chloride, sterile filtered and filled into 10 ml ampoules.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Xanthine der allgemeinen Formel (I), in der R<1> bis R<3> und n wie in den Ansprüchen 1 bis 8 definiert sind, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische, deren Prodrugs und deren Salze, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die Aktivität des Enzyms Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV).

Description

Neue 8-(Piperazin-1-yl)- und 8-([1 ,4]Diazepan-1-yI)- xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte Xanthine der allgemeinen Formel
Figure imgf000003_0001
R2
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische, deren Prodrugs und deren Salze, insbesonders deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die Aktivität des Enzyms Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV), deren Herstellung, deren Verwendung zur Prävention oder Behandlung von Krankheiten oder Zuständen, die i n Zusammenhang mit einer erhöhten DPP-IV Aktivität stehen oder die durch Reduktion der DPP-IV Aktivität verhindert oder gemildert werden können, insbesondere von Diabetes mellitus Typ I oder Typ II, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein physiologisch verträgliches Salz davon enthaltenden Arzneimittel sowie Verfahren zu deren Herstellung.
Aus der WO 02/02560, WO 03/004496, WO 03/024965, EP 1 338 595 und WO 02/68420 sind bereits Xanthine mit einer DPP-IV hemmmenden Wirkung bekannt. Diese unterscheiden sich jedoch strukturell deutlich von den erfindungsgemäßen Verbindung, insbesondere im Hinblick auf die Substituenten in Position 7 und/oder 8, bzw. im Hinblick auf den Rest in 1 -Position und die Kombination von Resten in Position 1 und 8. In der obigen Formel I bedeuten
R1 eine Heteroaryl-Cι-3-alkyl-Gruppe, wobei unter dem Begriff Heteroaryl eine Phenylpyrimidinyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Naphthyridinyl- oder Phenan- thridinyl-Gruppe zu verstehen ist und die vorstehend erwähnten Heteroaryl- gruppen durch R10, R11 und R12 substituiert sind, wobei R10 ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Cyano-, Methoxy-, Difluor- methoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Pyrrolidin- 1 -yl-, Piperidin-1-yl- oder Morpholin-4-yl-Gruppe darstellt, R11 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Methoxy- oder Cyanogruppe darstellt und R12 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
oder eine Naphthyl-Cι-3-alkyl-gruppe, in der der Naphthylteil durch R13 und R14 substituiert ist, wobei R 3 ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Cyano-, Methoxy-, Difluormethoxy- oder Trifluormethoxy-Gruppe darstellt und R 4 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Methoxy- oder Cyano-Gruppe darstellt,
R2 eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Cyclopropyl- oder Phenylgruppe,
R3 eine 2-Butin-1-yl-Gruppe oder eine 1-Buten-1-yl-, 2-Buten- 1 -yl- oder 3-Methyl-2- buten-1-yl-Gruppe,
und n die Zahl 1 oder 2, deren-Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische, deren Prodrugs und deren Salze.
Unter Prodrugs versteht man Derivate, die in vivo in die eigentlich wirksame Verbindung umgewandelt werden. Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen kann insbesondere die NH-Gruppe der Piperazino- bzw. -[1,4]Diazepan-1-ylgruppe durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substiuiert sein. Derartige Gruppen werden beispielsweise in der WO 98/46576 und von N.M. Nielsen et al. in International Journal of Pharma- ceutics 39, 75-85 (1987) beschrieben.
Unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo abspaltbaren Rest ist beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acylgruppe wie eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch Cι-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkyloxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylcarbonylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine Pyridinoylgruppe oder eine Cι-16-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine 3,3,3-Trichlorpropionyl- oder Ailyloxycarbonylgruppe, eine C-Mβ-Alkyloxy- carbonyl- oder Ci.-ie-Alkylcarbonyloxygruppe, in denen Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor- oder Chloratome ersetzt sein können, wie die Methoxy- carbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Pentoxycarbonyl-, Hexoxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyl- oxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl-, Hexa- decyloxycarbonyl-, Methylcarbonyloxy-, Ethylcarbonyloxy-, 2,2,2-Trichlorethyl- carbonyloxy-, Propylcarbonyloxy-, Isopropylcarbonyloxy-, Butylcarbonyloxy-, tert.Butylcarbonyloxy-, Pentylcarbonyloxy-, Hexylcarbonyloxy-, Octylcarbonyloxy-, Nonylcarbonyloxy-, Decylcarbonyloxy-, Undecylcarbonyloxy-, Dodecylcarbonyloxy- oder Hexadecylcarbonyloxygruppe, eine Phenyl-Cι.6-alkyloxycarbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine 3-Amino-propionylgruppe, in der die Aminogruppe durch Cι.6-Alkyl- oder
C3-7-Cycloalkylgruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine Cι-3-Alkylsulfonyl-C2.4-alkyloxycarbonyl-, Cι-3-Alkyloxy-C2- -alkyloxy-C2.4-alkyloxycarbonyI-, Rp-CO-O-(RqCRr)-O-CO-, Cι.6-Alkyl-CO-NH-(RεCR,)-O-CO- oder Cι-6-Alkyl-CO-O-(RsCRt)-(RsCRt)-O-CO- Gruppe, in denen Rp eine Cι.8-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, Cι-8-Alkyloxy-, C5-7-Cycloalkyloxy-, Phenyl- oder Phenyl- Cι-3-alkylgruppe,
Rq ein Wasserstoffatom, eine Cι-3-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl- oder Phenyl gruppe, Rr ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe und
Rs und R1( die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Cι-3-Alkylgruppen darstellen,
zu verstehen.
Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
R1 eine Heteroarylmethyl-Gruppe, wobei unter dem Begriff Heteroaryl eine Phenylpyrimidinyl-, Chinolinyl-, Iso- chinolinyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Naphthyridinyl- oder Phenanthridinyl- Gruppe zu verstehen ist und die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen durch R10, R11 und R12 substituiert sind, wobei R10 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Cyano-, Methoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino- , Methylamino-, Dimethylamino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl- oder orpho- lin-4-yl-Gruppe darstellt, R11 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Cyanogruppe darstellt und R12 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, oder eine Naphthylmethyl-Gruppe, in der der Naphthylteil durch R13 und R14 substituiert ist, wobei R13 ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Cyano-, Methoxy-, Difluormethoxy- oder Trifluormethoxy-Gruppe darstellt und R14 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Cyano-Gruppe darstellt,
R eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Cyclopropyl- oder Phenylgruppe,
R3 eine 2-Butin-1-yl-Gruppe oder eine 1-Buten-1-yl-, 2-Buten-1-yl- oder 3- ethyl-2- buten-1-yl-Gruppe,
und n die Zahl 1 oder 2 bedeuten,
deren Tautomere, deren Gemische und deren Salze.
Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
R1 eine Heteroarylmethyl-Gruppe, wobei unter dem Begriff Heteroaryl eine Phenylpyrimidinyl-, Chinolinyl-, Iso- chinolinyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Naphthyridinyl- oder Phenanthridinyl- Gruppe zu verstehen ist und die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen durch R10, R11 und R12 substituiert sind, wobei R10 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Phenyl-, Cyano-, Methoxy- Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl- oder Morpholin-4-yl-Gruppe darstellt, R11 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Cyanogruppe darstellt und R12 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, oder eine Naphthylmethyl-Gruppe, in der der Naphthylteil durch R13 und R14 substituiert ist, wobei R13 ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine Methyl-, Cyano- oder Methoxy-Gruppe darstellt und R14 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Cyano-Gruppe darstellt,
R2 eine Methylgruppe,
R3 eine 2-Butin-1-yl-Gruppe
und n die Zahl 1 oder 2 bedeuten,
deren Tautomere, deren Gemische und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, in denen
R1 eine Methylgruppe, die durch eine Fluornaphthyl-, Methoxynaphthyl-, Cyano- naphthyl-, Dicyanonaphthyl-, Phenylpyrimidinyl-, Chinolinyl-, Fluorchinolinyl-, Methyl- chinolinyl-, Cyanochinolinyl-, Isochinolinyl-, Methylisochinolinyl-, Cyanoisochinolinyl-, Chinazolinyl-, Methylchinazolinyl-, Phenylchinazolinyl-, (Dimethylamino)-chinazolinyl-, (Morpholin-4-yl)-chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Methylchinoxalinyl-, Dimethylchinoxa- linyl-, Trimethylchlnoxalinyl-, Phenylchinoxalinyl- oder Naphthyridinyl-Gruppe substituiert ist,
R2 eine Methyigruppe,
R3 eine 2-Butin-1-yl-Gruppe,
und n die Zahl 1 oder 2 bedeuten, deren Tautomere, deren Gemische und deren Salze;
insbesondere sind diejenigen Verbindungen bevorzugt, in denen
R1 eine Methylgruppe, die durch eine Cyanochinolinyl-, Methylisochinolinyl-, Cyanoisochinolinyl-, Chinazolinyl-, Methylchinazolinyl-, Phenylchinazolinyl-, Dimethylchinoxalinyl- oder Naphthyridinyl-Gruppe substituiert ist,
R2 eine Methylgruppe,
R3 eine 2-Butin-1-yl-Gruppe und
n die Zahl 1 oder 2 bedeuten,
deren Tautomere und deren Salze.
Eine bevorzugte Untergruppe bilden diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
R , R und R wie vorstehend erwähnt definiert sind
und n die Zahl 1 bedeutet,
deren Tautomere und deren Salze.
Eine zweite bevorzugte Untergruppe bilden diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R , R und R wie vorstehend erwähnt definiert sind
und n die Zahl 2 bedeutet,
deren Tautomere und deren Salze.
Insbesondere sind die folgenden Verbindungen zu nennen:
(a) 1 -[(4-Methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(piperazin-1 -yl)- xanthin
(b) 1-[(4-Phenyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yI)-8-(piperazin-1-yl)- xanthin
(c) 1-[([1 ,5]-Naphthyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(piperazin-1-yl)- xanthin
sowie deren Tautomere und deren Salze.
Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:
a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000010_0001
in der
R1 bis R3 wie eingangs erwähnt definiert sind und
Z1 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine substituierte Hydroxy-, Mercapto-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder Sulfonyloxygruppe wie ein Chlor- oder Bromatom, eine Methansulfonyl- oder Methansulfonyloxygruppe darstellt, mit Piperazin oder [1 ,4]Diazepan oder deren Salzen.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Isopropanol, Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Ethylen- glycolmonomethylether, Ethylenglycoldiethylether oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen Base, z.B. Natriumcar- bonat, Kaliumcarbonat oder Kaliumhydroxid, einer tertiären organischen Base, z.B. Triethylamin, oder in Gegenwart von N-Ethyl-diisopropylamin (Hünig-Base), wobei diese organischen Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie einem Alkali- halogenid oder einem Katalysator auf Palladiumbasis bei Temperaturen zwischen -20 und 180°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 120CC, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel oder in einem Überschuß von Piperazin oder [1 ,4]Diazepan durchgeführt werden.
b) Entschützung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000011_0001
in der R »1 , R D2 und R wie eingangs definiert sind.
Die Abspaltung des tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Bromtrimethylsilan oder lodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Essigester, Dioxan, Methanol, Isopropanol oder Diethylether bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommen als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Imino- gruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Was- ser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonyl restes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimetho- xybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol. Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/W asser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre eis- und trans-lso- mere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemische durch Chromatographie in ihre eis- und trans-lsomeren, die erhaltenen Verbindungen der allge- meinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können. Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-O-p-toluoyl-weinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)-oder (-)-Menthyloxycarbonyl in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III sind entweder literaturbekannt oder man erhält diese nach an sich literaturbekan- nten Verfahren (siehe Beispiele I bis IV).
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf das Enzym DPP-IV.
Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden wie folgt geprüft: Die Fähigkeit der Substanzen und ihrer entsprechenden Salze, die DPP-IV Aktivität zu hemmen, kann in einem Versuchsaufbau gezeigt werden, in dem ein Extrakt der humanen Koloncarcinomzelllinie Caco-2 als DPP-IV Quelle benutzt wird. Die Differ- enzierung der Zellen, um die DPP-IV Expression zu induzieren, wurde nach der Beschreibung von Reiher et al. in einem Artikel mit dem Titel "Increased expression of intestinal cell line Caco-2" , erschienen in Proc. Natl. Acad. Sei. Vol. 90, Seiten 5757-5761 (1993), durchgeführt. Der Zellextrakt wurde von in einem Puffer (10 mM Tris. HCI, 0.15 M NaCI, 0.04 t.i.u. Aprotinin, 0.5% Nonidet-P40, pH 8.0) solubilisierten Zellen durch Zentrifugation bei 35000 g für 30 Minuten bei 4°C (zur Entfernung von Zelltrümmern) gewonnen.
Der DPP-IV Assay wurde wie folgt durchgeführt:
50 /I Substratlösung (AFC; AFC ist Amido-4-trifluormethylcoumarin), Endkonzentration 100μM, wurden in schwarze Mikrotiterplatten vorgelegt. 20 /I Assay Puffer (Endkonzentrationen 50 mM Tris HCI pH 7.8, 50 mM NaCI, 1 % DMSO) wurde zu- pipettiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 30 μ\ solubilisiertem Caco-2 Protein (Endkonzentration 0.14 μg Protein pro Well) gestartet. Die zu überprüfenden Test- Substanzen wurden typischerweise in 20 μl vorverdünnt zugefügt, wobei das Assay- puffervolumen dann entsprechend reduziert wurde. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur durchgeführt, die Inkubationsdauer betrug 60 Minuten. Danach wurde die Fluoreszenz in einem Victor 1420 Multilabel Counter gemessen, wobei die Anregungswellenlänge bei 405 nm und die Emissionswellenlänge bei 535 nm lag. Leerwerte (entsprechend 0 % Aktivität) wurden in Ansätzen ohne Caco-2 Protein (Volumen ersetzt durch Assay Puffer), Kontrollwerte (entsprechend 100 % Aktivität) wurden in Ansätzen ohne Substanzzusatz erhalten. Die Wirkstärke der jeweiligen Testsubstanzen, ausgedrückt als IC50 Werte, wurden aus Dosis-Wirkungs Kurven berechnet, die aus jeweils 11 Meßpunkten bestanden. Hierbei wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Figure imgf000016_0001
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind gut verträglich, da beispielsweise nach oraler Gabe von 10 mg/kg der Verbindung des Beispiels 1 an Ratten keine Änderungen im Verhalten der Tiere beobachtet werden konnten.
Im Hinblick auf die Fähigkeit, die DPP-IV Aktivität zu hemmen, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre entsprechenden pharmazeutisch akzeptablen Salze geeignet, alle diejenigen Zustände oder Krankheiten zu beeinflussen, die durch eine Hemmung der DPP-IV Aktivität beeinflusst werden kön- nen. Es ist daher zu erwarten, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prävention oder Behandlung von Krankheiten oder Zuständen wie Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2, Prädiabetes, Verminderung der Glukosetoleranz oder Veränderungen im Nüchternblutzucker, diabetische Komplikationen (wie z.B. Retinopathie, Nephropathie oder Neuropathien), metabolische Azidose oder Ketose, reaktiver Hypoglykämie, Insulinresistenz, Metabolischem Syndrom, Dyslipidämien unterschiedlichster Genese, Arthritis, Atherosklerose und verwandte Erkrankungen, Adipositas, Allograft Transplantation und durch Calcitonin verursachte Osteoporose geeignet sind. Darüberhinaus sind diese Substanzen geeignet, die B- Zelldegeneration wie z.B. Apoptose oder Nekrose von pankreatischen B-Zellen zu verhindern. Die Substanzen sind weiter geeignet, die Funktionalität von pankreatischen Zellen zu verbessern oder wiederherzustellen, daneben die Anzahl und Größe von pankreatischen B-Zellen zu erhöhen. Zusätzlich und begründet durch die Rolle der Glucagon-Like Peptide, wie z.B. GLP-1 und GLP-2 und deren Verknüpfung mit DPP-IV Inhibition, wird erwartet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet sind, um unter anderem einen sedierenden oder angstlösenden Effekt zu erzielen, darüberhinaus katabole Zustände nach Operationen oder ho monelle Stressantworten günstig zu beeinflussen oder die Mortalität und Morbidität nach Myokardinfarkt reduzieren zu können. Darüberhinaus sind sie geeignet zur Behandlung von allen Zuständen, die im Zusammenhang mit oben genannten Effekten stehen und durch GLP-1 oder GLP-2 vermittelt sind. Die erfindungsgemäßen Verbin- düngen sind ebenfalls als Diuretika oder Antihypertensiva einsetzbar und zur Prävention und Behandlung des akuten Nierenversagens geeignet. Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen der Atemwege einsetzbar. Ebenso sind sie zur Prävention und Therapie von chronischen entzündlichen Darmerkrankungen wie z.B. Reizdarmsyndrom (IBS), Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa ebenso wie bei Pankreatitis geeignet. Des weiteren wird erwartet, daß sie bei jeglicher Art von Verletzung oder Beeinträchtigung im Gastrointestinaltrakt eingesetzt werden können wie auch z.B. bei Kolitiden und Enteriden. Darüberhinaus wird erwartet, daß DPP-IV Inhibitoren und somit auch die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der Unfruchtbarkeit oder zur Verbesserung der Fruchtbarkeit beim Menschen oder im Säugetierorganismus verwendet werden können, insbesondere dann, wenn die Unfruchtbarkeit im Zusammenhang mit einer Insulinresistenz oder mit dem polyzystischen Ovarialsyndrom steht. Auf der anderen Seite sind diese Substanzen geeignet, die Motilität der Spermien zu beeinflussen und sind damit als Kontrazeptiva zur Verwendung beim Mann einsetzbar. Des weiteren sind die Substanzen geeignet, Mangelzustände von Wachstumshormon, die mit Minderwuchs einhergehen, zu beeinflussen, sowie bei allen Indikationen sinnvoll eingesetzt werden können, bei denen Wachstumshormon verwendet werden kann. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auf Grund ihrer Hemmwirkung gegen DPP IV auch geeignet zur Be- handlung von verschiedenen Autoimmunerkrankungen wie z.B. rheumatoide Arthritis, Multiple Sklerose, Thyreoditiden und Basedow'scher Krankheit etc.. Darüberhinaus können sie eingesetzt werden bei viralen Erkrankungen wie auch z.B. bei HIV Infektionen, zur Stimulation der Blutbildung, bei benigner Prostatahyper- plasie, bei Gingivitiden, sowie zur Behandlung von neuronalen Defekten und neur- degenerativen Erkrankungen wie z.B. Morbus Alzheimer. Beschriebene Verbindungen sind ebenso zu verwenden zur Therapie von Tumoren, insbesondere zur Veränderung der Tumorinvasion wie auch Metastatisierung, Beispiele hier sind die Anwendung bei T-Zell Lymphomen, akuter lymphoblastischer Leukämie, zellbasier- ende Schilddrüsenkarzinome, Basalzellkarzinome oder Brustkarzinome. Weitere Indikationen sind Schlaganfall, Ischämien verschiedenster Genese, Morbus Parkinson und Migräne. Darüberhinaus sind weitere Indikationsgebiete follikuläre und epidermale Hyperkeratosen, erhöhte Keratinozytenproliferation, Psoriasis, Enzepha- lomyelitiden, Glomerulonephritiden, Lipodystrophien, sowie psychosomatische, depressive und neuropsychiatrische Erkrankungen verschiedenster Genese.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen verwendet werden. Zu den zu einer solchen Kombination geeigneten Therapeutika gehören z.B. Antidiabetika, wie etwa Metformin, Sulfonylharnstoffe (z.B. Glibenclamid, Tolbutamid, Glimepiride), Nateglinide, Repaglinide, Thiazolidin- dione (z.B. Rosiglitazone, Pioglitazone), PPAR-gamma-Agonisten (z.B. Gl 262570) und -Antagonisten, PPAR-gamma/alpha Modulatoren (z.B. KRP 297), PPAR- gamma/alpha/delta Modulatoren, AMPK-Aktivatoren, ACC1 und ACC2 Inhibitoren, DGAT-Inhibitoren, SMT3-RezeptorAgonisten, 11 ß-HSD Inhibitoren, FGF19- Agonisten oder -mimetika, alpha-Glucosidasehemmer (z.B. Acarbose, Voglibose), andere DPPIV Inhibitoren, alpha2-Antagonisten, Insulin und Insulinanaloga, GLP-1 und GLP-1 Analoga (z.B. Exendin-4) oder Amylin. Daneben SGLT2-lnhibitoren wie T-1095 oder KGT-1251 (869682), Inhibitoren der Protein- tyrosinphosphatase 1 , Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beeinflussen, wie z.B. Inhibitoren der Glucose-6-phosphatase, oder der Fructose-1 ,6-bisphosphatase, der Glycogenphosphorylase, Glucagonrezeptor Antagonisten und Inhibitoren der Phosphoenolpyruvatcarboxykinase, der Glykogensynthasekinase oder der Pyruvatdehydrokinase, Lipidsenker, wie etwa HMG-CoA-Reduktasehemmer (z.B. Simvastätin, Atorvastatin), Fibrate (z.B. Beza- fibrat, Fenofibrat), Nikotinsäure und deren Derivate, PPAR-alpha agonisten, PPAR- delta agonisten, ACAT Inhibitoren (z.B. Avasimibe) oder Cholesterolresorptions- inhibitoren wie zum Beispiel Ezetimibe, gallensäurebindende Substanzen wie zum Beispiel Colestyramin, Hemmstoffe des ilealen Gallensäuretransportes, HDL- erhöhende Verbindungen wie zum Beispiel Inhibitoren von CETP oder Regulatoren von ABC1 oder LXRalpha Antagonisten LXRbeta Agonisten oder LXRalpha/beta Regulatoren oder Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas, wie etwa Sibutramin oder Tetrahydrolipstatin, Dexfenfluramin, Axokine, Antagonisten des Cannbinoidl Rezeptors, MCH-1 Rezeptorantagonisten, MC4 Rezeptor Agonisten, NPY5 oder NPY2 Antagonisten. oder ß3-Agonisten wie SB-418790 oder AD-9677 ebenso wie Agonisten des 5HT2c Rezeptors.
Daneben ist eine Kombination mit Medikamenten zur Beeinflussung des Bluthochdrucks wie z.B. All Antagonisten oder ACE Inhibitoren, Diuretika, ß-Blocker, Ca- Antagonisten und anderen oder Kombinationen daraus geeignet.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 1 bis 100 mg, vorzugsweise 1 bis 30 mg, und bei oraler Gabe 1 bis 1000 mg, vorzugsweise 1 bis 100 mg, jeweils 1 bis 4 x täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Was- ser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylen- glykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Herstellung der Ausgangsverbindungen:
Beispiel I
1 -[(4-Methyl-chinazolin-2-vhmethvn-3-methyl-7-(2-butin-1-vπ-8-brom-xanthin Ein Gemisch aus 28.91 g 3-Methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-brom-xanthin, 20.00 g 2-Chlor- methyl-4-methyl-chinazolin und 27.74 g Kaliumcarbonat in 235 ml N-Methylpyrrolidon wird auf 75 °C erwärmt und sechs Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch langsam mit 235 ml Wasser versetzt, wobei ein heller Niederschlag ausfällt. Die Suspension wird im Eisbad abgekühlt. Der Nieder- schlag wird abgesaugt, mit Wasser und wenig Petrolether gewaschen und bei 50 °C im Umlufttrockenschrank getrocknet. Ausbeute: 40.8 g (93 % der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 453, 455 [M+H]+
Analog Beispiel I werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 1-[(3-Methyl-isochinolin-1-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-brom-xanthin RrWert: 0.40 (Kieselgel, Essigester/Petrolether = 1 :1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 452, 454 [M+H]+
(2) 1 -[(Phenanthridin-6-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-brom-xanthin RrWert: 0.50 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 3:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 488, 490 [M+H]+
(3) 1-[(4-Phenyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-brom-xanthin (Durchführung in N,N-Dimethylformamid bei 80 °C) Rf-Wert: 0.83 (Kieselgel, Essigester/Petrolether = 4:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 515, 517 [M+H]+
(4) 1-[(2,3-Dimethyl-chinoxalin-6-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-brom-xanthin (Durchführung in N.N-Dimethylformamid bei 80 °C) RrWert: 0.50 (Kieselgel, Essigester/Petrolether = 4:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 467, 46.9 [M+H]+
(5) 1-[(4-Cyano-isochinolin-1-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-brom-xanthin (Durchführung in N,N-Dimethylformamid bei 80 °C) Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel, Essigester/Petrolether = 4:1) Massenspektrum (ESI+): m z = 463, 465 [M+H]+
(6) 1-[(1-Cyano-isochinolin-3-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-brom-xanthin (Durchführung in N,N-Dimethylformamid bei 80 °C) Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel, Essigester/Petrolether = 4: 1 ) Massenspektrum (ESI+): m/z = 463, 465 [M+H]+
(7) 1-[([1 ,5]-Naphthyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-brom-xanthin (Durchführung in N,N-Dimethylformamid bei 80 °C) Rf-Wert: 0.39 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 439, 441 [M+Hf
Beispiel II
3-Methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-brom-xanthin Ein Gemisch aus 40.00 g 3-Methyl-8-brom-xanthin, 36 ml Diisopropylethylamin und
23.00 g 1 -Brom-2-butin in 500 ml N,N-Dimethylformamid wird drei Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Dann wird nochmals 1 ml 1-Brom-2-butin zugeben und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt, bis die Umsetzung vollständig ist.
Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 400 ml Wasser verdünnt. Der ent- standene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser, kaltem Methanol und Diethyl- ether gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 41.60 g (86 % der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 297, 299 [M+H]+ Beispiel III 2-Chlormethyl-4-methyl-chinazolin
Hergestellt durch Behandlung von 2.95 g 2-Chlormethyl-4-methyl-chinazolin-3-oxid mit 6 ml Phosphortrichlorid in 150 ml Chloroform unter Rückfluß. Ausbeute: 1.75 g (57 % der Theorie)
Rf-Wert: 0.81 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI+): m z = 193, 195 [M+H]+
Beispiel IV 1-(Brommethyl)-4-cvano-isochinolin
Hergestellt durch Behandlung von 2.40 g 1-Methyl-4-cyano-isochinolin mit 2.60 g N- Bromsuccinimid in Gegenwart von 100 mg Azobisisobutyronitnl in Tetrachlorkohlenstoff unter Rückfluß. Ausbeute: 704 mg (20 % der Theorie) Rf-Wert: 0.58 (Kieselgel, Methylenchlorid)
Massenspektrum (ESI+): m z = 247, 249 [M+Hf
Analog Beispiel IV werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 3-(Brommethyl)-1-cyano-isochinolin RrWert: 0.62 (Kieselgel, Methylenchlorid)
(2) 2-(Brommethyl)-[1 ,5]-naphthyridin Massenspektrum (ESI+): m/z = 223, 225 [M+Hf Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel, Methylenchlorid) Herstellung der Endverbindungen:
Beispiel 1 1-[(4-Methyi-chinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(piperazin-1-yl)- xanthin
Ein Gemisch aus 300 mg 1-[(4-Methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1- yl)-8-brom-xanthin und 290 mg Piperazin in 5 ml N,N-Dimethylformamid wird 5 min in einem Mikrowellenofen bei 200 °C erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung versetzt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der feste Kolbenrückstand wird mit Diethylether verrieben, abgesaugt und im Umluft- trockenschrank bei 45 °C getrocknet. Ausbeute: 200 mg (66 % der Theorie) Schmelzpunkt: 213-215 °C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 459 [M+H]+
Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 1 -[(3-Methyl-isochinolin-1 -yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(piperazin-1 -yl)- xanthin
RrWert: 0.50 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/ Trifluoressigsäure = 50:50:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 458 [M+H]+
(2) 1-[(3-Methyl-isochinolin-1-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-([1 ,4]diazepan-1- yl)-xanthin
Schmelzpunkt: 129-131 °C Massenspektrum (ESI+): m/z = 472 [M+H]+
(3) 1 -[(4-Methy l-chi nazol i n-2-yl) methyl]-3-methyl-7- (2-buti n- 1 -yl) -8-([ 1 ,4]diazepan- 1 - yl)-xanthin Schmelzpunkt: 188-190 °C Massenspektrum (ESI+): m/z = 473 [M+H]+
(4) 1-[(Phenanthridin-6-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(piperazin-1-yl)-xanthin Rf-Wert: 0.50 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/
Trifluoressigsäure = 50:50:1) Massenspektrum (ESI+): m z = 494 [M+H]+
(5) 1 -[(Phenanthridin-6-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-([1 ,4]diazepan-1 -yl)- xanthin
Schmelzpunkt: 223-225 °C Massenspektrum (ESI+): m/z = 508 [M+H]+
(6) 1 -[(4-Phenyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(piperazin-1 -yl)- xanthin
RrWert: 0.49 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak =
90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 521 [M+H]+
(7) 1-[(2,3-Dimethyl-chinoxalin-6-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(piperazin-1- yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak =
90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 473 [M+H]+
(8) 1-[(4-Cyano-isochinolin-1-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(piperazin-1-yl)- xanthin
Rf-Wert: 0.39 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak =
90:10:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 469 [M+H]+ (9) 1-[(1 -Cyano-isochinoIin-3-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(piperazin-1 -yl)- xanthin
Rf-Wert: 0.34 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 469 [M+H]+
(10) 1-[([1 ,5]-Naphthyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(piperazin-1-yl)- xanthin
Rf-Wert: 0.46 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 445 [ +H
Analog den vorstehenden Beispielen und anderen literaturbekannten Verfahren können auch die folgenden Verbindungen erhalten werden:
1 -[(4-Methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3-phenyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(piperazin-1 -yl)- xanthin
1 -[(4-Methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3-cyclopropyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(piperazin-1 -yl)- xanthin
1 -[(4-Cyano-naphthalin-1 -yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(piperazin-1 -yl)- xanthin 1-[(4-Methoxy-naphthalin-1 -yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(piperazin-1-yl)- xanthin
1-[(4-Fluor-naphthalin-1-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(piperazin-1 -yl)-xa'nthin 1-[(4-Dimethylamino-chinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(piperazin-1- yl)-xanthin
1-{[4-(Morpholin-4-yl)-chinazolin-2-yl]methyl}-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(piperazin-1- yl)-xanthin
1-[([1 ,5]Naphthyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-([1 ,4]diazepan-1-yl)- xanthin
1-[(2-Methyl-chinolin-4-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(piperazin-1-yl)-xanthin
1-[(7-Fluor-chinolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(piperazin-1-yl)-xanthin -[(4-Phenyl-pyrimidin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(piperazin-1-yl)-xanthin -[(1-Cyano-isochinolin-3-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-([1 ,4]diazepan-1-yl)- xanthin -[(Chinazolin-6-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(piperazin-1-yl)-xanthin -[(lsochinolin-1-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(piperazin-1-yl)-xanthin -[(Chinolin-4-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(piperazin-1-yl)-xanthin -[(4-Cyano-chinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(piperazin-1-yl)- xanthin -[(3-Cyano-chinolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(piperazin-1-yl)-xanthin -[(1 ,4-Dicyano-naphthalin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(piperazin-1-yl)- xanthin
Beispiel 2
Draαees mit 75 mq Wirksubstanz
1 Drageekern enthält: Wirksubstanz 75,0 mg Caiciumphosphat 93,0 mg Maisstärke 35,5 mg Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg Hydroxypropylmethylcellulose 15,0 mg Magnesiumstearat 1,5 mq 230,0 mg
Herstellung: Die Wirksubstanz wird mit Caiciumphosphat, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon,
Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1 ,5 mm-Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der gewünschten Form gepreßt. Kerngewicht: 230 mg Stempel: 9 mm, gewölbt
Die so hergestellten Drageekerne werden mit einem Film überzogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmdragees werden mit Bienenwachs geglänzt. Drageegewicht: 245 mg.
Beispiel 3
Tabletten mit 100 mα Wirksubstanz
Zusammensetzung:
1 Tablette enthält: Wirksubstanz 100,0 mg Milchzucker 80,0 mg Maisstärke 34,0 mg Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg Magnesiumstearat 2.0 mα 220,0 mg
Herstellunqverfahren:
Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1 ,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet. Tablettengewicht: 220 mg Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Beispiel 4
Tabletten mit 150 mα Wirksubstanz
Zusammensetzung:
1 Tablette enthält: Wirksubstanz 150,0 mg Milchzucker pulv. 89,0 mg Maisstärke 40,0 mg Kolloide Kieselgelsäure 10,0 mg Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg Magnesiumstearat 1.0 mα 300,0 mg
Herstellung: Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1 ,5 mm-Maschenweite geschlagen.
Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt. Tablettengewicht: 300 mg Stempel: 10 mm, flach
Beispiel 5 Hartqelatine-Kapseln mit 150 mg Wirksubstanz
1 Kapsel enthält: Wirkstoff 150,0 mg Maisstärke getr. ca. 180,0 mg Milchzucker pulv. ca. 87,0 mg Magnesiumstearat 3.0 mg ca. 420,0 mg Herstellung:
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt. Kapselfüllung: ca. 320 mg Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.
Beispiel 6 Suppositorien mit 150 mg Wirksubstanz
1 Zäpfchen enthält: Wirkstoff 150,0 mg Polyethylenglykol 1500 550,0 mg Polyethylenglykol 6000 460,0 mg Polyoxyethylensorbitanmonostearat 840,0 mq 2000,0 mg
Herstellung: Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.
Beispiel 7
Suspension mit 50 mg Wirksubstanz
100 ml Suspension enthalten: Wirkstoff 1 ,00 g Carboxymethylcellulose-Na-Salz 0,10 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g Rohrzucker 10,00 g Glycerin 5,00 g Sorbitlösung 70%ig 20,00 g Aroma 0,30 g Wasser dest. ad 100 ml
Herstellunq:
Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoe- säuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose- Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert. 5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.
Beispiel 8 Ampullen mit 10 mq Wirksubstanz
Zusammensetzung: Wirkstoff 10,0 mg 0,01 n Salzsäure s.q. Aqua bidest ad 2,0 ml
Herstellunq:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCI gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.
Beispiel 9
Ampullen mit 50 mq Wirksubstanz
Zusammensetzung: Wirkstoff 50,0 mg 0,01 n Salzsäure s.q. Aqua bidest ad 10,0 ml Herstellung:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCI gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel
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R2 in der
R1 eine Heteroaryl-C1-3-alkyl-Gruppe, wobei unter dem Begriff Heteroaryl eine Phenylpyrimidinyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Naphthyridinyl- oder Phenan- thridinyl-Gruppe zu verstehen ist und die vorstehend erwähnten Heteroaryl- gruppen durch R10, R11 und R12 substituiert sind, wobei R 0 ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Cyano-, Methoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Pyrrolidin- 1 -yl-, Piperidin-1-yl- oder Morpholin-4-yl-Gruppe darstellt, R11 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Methoxy- oder Cyanogruppe dar- stellt und R12 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
oder eine Naphthyl-Cι-3-alkyl-gruppe, in der der Naphthylteil durch R13 und R14 substituiert ist, wobei R13 ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Cyano-, Methoxy-, Difluorrnethoxy- oder Trifluormethoxy-Gruppe darstellt und R14 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Methoxy- oder Cyano-Gruppe darstellt,
R2 eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Cyclopropyl- oder Phenylgruppe,
R3 eine 2-Butin-1-yl-Gruppe oder eine 1-Buten-1-yl-, 2-Buten-1-yl- oder 3-Methyl-2- buten-1-yl-Gruppe,
und n die Zahl 1 oder 2 bedeuten,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische, deren Prodrugs und deren Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen
R1 eine Heteroarylmethyl-Gruppe, wobei unter dem Begriff Heteroaryl eine Phenylpyrimidinyl-, Chinolinyl-, Iso- chinolinyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Naphthyridinyl- oder Phenanthridinyl- Gruppe zu verstehen ist und die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen durch R10, R11 und R12 substituiert sind, wobei R10 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Difluormethyl-, Trifl uormethyl-, Phenyl-, Cyano-, Methoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino- , Methylamino-, Dimethylamino-, Pyrrolidin-1-yi-, Piperidin-1-yl- oder Morpho- lin-4-yl-Gruppe darstellt, R11 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Cyanogruppe darstellt und R12 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
oder eine Naphthylmethyl-Gruppe, in der der Naphthylteil durch R13 und R 4 substituiert ist, wobei R13 ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Cyano-, Methoxy-, Difluormethoxy- oder Trifluormethoxy-Gruppe darstellt und R14 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Cyano-Gruppe darstellt,
R eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Cyclopropyl- oder Phenylgruppe,
R3 eine 2-Butin-1-yl-Gruppe oder eine 1 -Buten- 1-yl-, 2-Buten-1-yl- oder 3-Methyl-2- buten-1-yl-Gruppe,
und n die Zahl 1 oder 2 bedeuten,
deren Tautomere, deren Gemische und deren Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen
R1 eine Heteroarylmethyl-Gruppe, wobei unter dem Begriff Heteroaryl eine Phenylpyrimidinyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Naphthyridinyl- oder Phenan- thridinyl-Gruppe zu verstehen ist und die vorstehend erwähnten Heteroaryl- gruppen durch R10, R11 und R12 substituiert sind, wobei R10 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Phenyl-, Cyano-, Methoxy-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl- oder Morpholin-4-yl-Gruppe darstellt, R11 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Cyanogruppe darstellt und R12 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
oder eine Naphthylmethyl-Gruppe, in der der Naphthylteil durch R13 und R14 substituiert ist, wobei R13 ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine Methyl-, Cyano- oder Methoxy-Gruppe darstellt und R14 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Cyano-Gruppe darstellt,
R2 eine Methylgruppe,
R3 eine 2-Butin-1-yl-Gruppe
und n die Zahl 1 oder 2 bedeuten,
deren Tautomere, deren Gemische und deren Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen
R1 eine Methylgruppe, die durch eine Fluornaphthyl-, Methoxynaphthyl-, Cyano- naphthyl-, Dicyanonaphthyl-, Phenylpyrimidinyl-, Chinolinyl-, Fluorchinolinyl-, Methyl- chinolinyl-, Cyanochinolinyl-, Isochinolinyl-, Methylisochinolinyl-, Cyanoisochinolinyl-, Chinazolinyl-, Methylchinazolinyl-, Phenylchinazolinyl-, (Dimethylamino)-chinazolinyl-, (Morpholin-4-yl)-chinazolinyI-, Chinoxalinyl-, Methylchinoxalinyl-, Di methylchinoxalinyl-, Trimethylchinoxalinyl-, Phenylchinoxalinyl- oder Naphthyridinyl-Gruppe substituiert ist,
R2 eine Methylgruppe,
R3 eine 2-Butin-1-yl-Gruppe,
und n die Zahl 1 oder 2 bedeuten,
deren Tautomere, deren Gemische und deren Salze.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen
R1 eine Methylgruppe, die durch eine Cyanochinolinyl-, Methylisochinolinyl-, Cyanoisochinolinyl-, Chinazolinyl-, Methylchinazolinyl-, Phenylchinazolinyl-, Dimethylchinoxalinyl- oder Naphthyridinyl-Gruppe substituiert ist,
R2 eine Methylgruppe,
R3 eine 2-Butin-1-yl-Gruppe und
n die Zahl 1 oder 2 bedeuten,
deren Tautomere und deren Salze.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, in denen
R1, R2 und R3 wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 erwähnt definiert sind
und n die Zahl 1 bedeutet,
deren Tautomere und deren Salze.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, in denen
R1, R2 und R3 wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 erwähnt definiert sind
und n die Zahl 2 bedeutet, deren Tautomere und deren Salze.
8. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 :
(a) 1-[(4-Methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(piperazin-1-yl)- xanthin
(b) 1-[(4-Phenyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(piperazin-1-yl)- xanthin
(c) 1-[([1 ,5]-Naphthyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(piperazin-1-yl)- xanthin
sowie deren Tautomere und deren Salze.
9. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 mit anorganischen oder organischen Säuren.
10. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 9 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
11. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von Diabetes mellitus Typ I und
Typ II, Arthritis, Adipositas, Allograft Transplantation und durch Calcitonin verursachte Osteoporose geeignet ist.
12. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischen Weg eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000038_0001
in der R1 bis R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert sind und
Z1 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine substituierte Hydroxy-, Mercapto-,
Sulfinyl-, Sulfonyl- oder Sulfonyloxygruppe darstellt, mit Piperazin oder [1 ,4]Diazepan oder deren Salzen umgesetzt wird, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000038_0002
R2
in der R1, R2 und R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert sind, entschützt wird, und/oder
anschließend gegegebenenfalls während der Umsetzung verwendete Schutzgruppen abgespalten werden und/oder die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden und/oder
die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden.
Zusammenfassung
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Xanthine der allgemeinen Formel
Figure imgf000040_0001
R2
in der R1 bis R3 und n wie in den Ansprüchen 1 bis 8 definiert sind, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische, deren Prodrugs und deren Salze, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die Aktivität des Enzyms Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV).
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