WO2005037817A2 - Verfahren zur herstellung von enantiomerenreinen, in 2-position substituierten chromanderivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von enantiomerenreinen, in 2-position substituierten chromanderivaten Download PDF

Info

Publication number
WO2005037817A2
WO2005037817A2 PCT/EP2004/010399 EP2004010399W WO2005037817A2 WO 2005037817 A2 WO2005037817 A2 WO 2005037817A2 EP 2004010399 W EP2004010399 W EP 2004010399W WO 2005037817 A2 WO2005037817 A2 WO 2005037817A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
chroman
formula
carbonitrile
carboxamide
preparation
Prior art date
Application number
PCT/EP2004/010399
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2005037817A3 (de
Inventor
Heinz-Hermann Bokel
Helmut Reubold
Herbert Pflug
Ralf Knierieme
Ralf Devant
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
DEVANT, Maria
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh, DEVANT, Maria filed Critical Merck Patent Gmbh
Priority to EP04765299A priority Critical patent/EP1673362A2/de
Publication of WO2005037817A2 publication Critical patent/WO2005037817A2/de
Publication of WO2005037817A3 publication Critical patent/WO2005037817A3/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/66—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4

Definitions

  • Enantiomerically pure, 2-substituted chroman derivatives are important intermediates in the manufacture of active substances for crop protection, such as. B. fungicides, insecticides, herbicides or pesticides or pharmaceutically highly effective substances, or are themselves such active ingredients.
  • Amine 2-aminomethylchroman to the secondary amine ((R) - (-) - 2- [5- (4-fluorophenyl) -3-pyridylmethyl-aminomethyl] -chroman).
  • a preferred way of producing the enantiomerically pure end product is to use enantiomerically pure (R) -2-aminomethylchroman as a precursor because this substance has no enolizable functional groups in addition to the asymmetry center and therefore there is no risk of subsequent racemization.
  • this route requires the availability of said enantiomerically pure (R) -2-aminomethylchroman.
  • N- (4-oxo-chroman-2-ylmethyl) acetamide A racemic synthesis starting from N- (4-oxo-chroman-2-ylmethyl) acetamide is described in WO 02/20507.
  • N- (4-oxo-chromen-2-ylmethyl) acetamide is first cleaved with HCl to 2-aminomethyl-chromen-4-one, which is then hydrogenated with Pd / C to 2-aminomethylchroman becomes.
  • the racemic 2-aminomethylchroman can be broken down into the two enantiomers by resolution. Further methods for the preparation of (R) -2-aminomethylchroman are described in WO 00/35901 and in WO 02/088117.
  • All sub-steps of the process according to the invention are so enantioselective in themselves that after all sub-steps, that is to say the entire process, an enantiomeric excess of> 90%, preferably> 95%, very particularly preferably> 99% is always obtained.
  • the present invention furthermore - as a sub-step of the aforementioned process - a process for the preparation of (R) - or (S) - chroman-2-carboxamides of the formula III with an enantiomeric excess of> 90%, characterized in that a corresponding (R) - or (S) -chroman-2-carboxylic acid ester of the formula IV is reacted with ammonia to form a chroman-2-carboxamide of the formula III.
  • R 2 means OA or NA 2 , where A has the meaning given above and below.
  • A means alkyl, is unbranched (linear) or branched, and has 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms.
  • A is preferably methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, furthermore also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1,1-, 1, 2- or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-,
  • A denotes cycloalkyl, preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl or 2,6,6-trimethyl-bicyclo [3.1.1] heptyl, but also mono- or bicyclic terpenes, preferably p-menthan, menthol , Pinan, bornan or camphor, including any known stereoisomeric form, or adamantyl. For camphor this means both. L-camphor as well as D-camphor.
  • Ar means an unsaturated, partially or fully saturated, unsubstituted or mono- or polynuclear homo- or heterocyclic system with the heteroatoms O, N, S or substituted one or more times by shark, A, OA, or NA 2 .
  • Preferred cyclic systems are unsubstituted or substituted phenyl, naphthyl or biphenyl, in particular preferably phenyl, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-methoxyphenyl, o-, m- or p-fluorophenyl, o-, m- or p-bromophenyl, o-, m- or p-chlorophenyl, more preferably 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5 -Difluorophenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-dichlorophenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2 , 6-, 3,4- or 3,5-dibromophenyl, 2-fluoro-4-bromophenyl, 2,5-difluoro-4-bromophenyl
  • R 3 denotes methyl, ethyl, 1-propyl, iso-propyl, 1-butyl, 2-butyl, iso-butyl or allyl, preferably methyl or ethyl.
  • R 3 is particularly preferably methyl or ethyl.
  • Preferred reactants of the process according to the invention are compounds of the formulas I to IV, in which
  • R, R, R each independently of one another are H, F, A, OA, A unbranched or branched alkyl having 1-6 C atoms, and R 3 is methyl or ethyl.
  • the compounds of the formulas I to IV are in the (R) configuration.
  • a particularly preferred educt of the process according to the invention is (R) -chroman-2-carboxylic acid ethyl ester, which via (R) -chroman-2-carboxamide and further via (R) -chroman-2-carbonitrile to (R) -2- Aminomethylchroman is implemented.
  • the present invention therefore also relates to the intermediates (R) -chroman-2-carboxamide and (R) -chroman-2-carbonitrile as well as their salts and solvates.
  • dehydration of the carboxamide to the carbonitrile according to the invention is preferably carried out with SOC, but other suitable dehydrating agents such as, for example, trifluoroacetic anhydride, cyano chloride or phosphoric acid trimethylsilyl ether can also be used.
  • the reaction according to the invention is generally carried out in an inert solvent.
  • inert solvents for the previously described Settlements are suitable, for example, hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene or mixtures of the solvents mentioned.
  • the amount of solvent is not critical; generally 0.5 g to 500 g, preferably 5 g to 100 g, of solvent can be added per g of starting material.
  • the reaction temperature for the reactions described above is between about -10 ° C and 200 ° C, but usually between -10 ° C and 100 ° C, depending on the conditions used.
  • the reaction time is between a few seconds and several days, preferably between 1 minute and 24 hours.
  • condition used are understood to mean the type and amount of solvent, the type and amount of reagents, the reaction time, the reaction temperature and further details of the reaction, such as, for example, the stirrer speed or the other nature of the reaction vessel.
  • substitution pattern of the starting materials is also important for the course of the reaction and is therefore one of the "conditions used”.
  • the end of the reactions according to the invention is determined by suitable analysis methods, e.g. B. thin layer chromatography or HPLC, determined and interrupted the respective implementation.
  • suitable analysis methods e.g. B. thin layer chromatography or HPLC, determined and interrupted the respective implementation.
  • workup steps such. B. water or acid addition to the reaction mixture and extraction, the products and intermediates according to the invention can be obtained after removal of the solvent. It may be advantageous to connect a distillation or crystallization to further purify the product.
  • chroman-2-carboxylic acid esters are generally known.
  • EP 0448 254 A2 describes the preparation of these compounds by resolving racemates with lipases.
  • the chroman-2-carboxylic acid esters can be prepared by methods known per se, as described in the literature (for example in standard works such as Houben-Weyl, methods of organic chemistry, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) namely under reaction conditions which are known and suitable for the reactions mentioned.
  • use can also be made of variants which are known per se and are not mentioned here in detail.
  • An enantiomerically pure chroman-2-carboxylic acid ester is dissolved in a suitable solvent such as e.g. Dissolved methanol, passed ammonia gas through this solution or added an aqueous ammonia solution.
  • a suitable solvent such as e.g. Dissolved methanol
  • the carboxamide separated from the reaction mixture is dissolved in a second solvent, for example toluene, and a dehydrating agent such as thionyl chloride is added.
  • the carbonitrile obtained is dissolved in a further solvent, for example methanolic ammonia, and hydrogenated, for example on a solid phase catalyst such as Raney nickel, to give the 2-aminomethylchroman according to the invention.
  • the carbonitrile can also be reduced with another reducing agent (eg LiAIH 4 , di-isobutyl aluminum hydride, diborane).
  • another reducing agent eg LiAIH 4 , di-isobutyl aluminum hydride, diborane.
  • the 2-aminomethylchroman can be converted into the corresponding hydrochloride using hydrochloric acid.
  • enantiomerically pure means an excess of enantiomers of> 90%, preferably> 95%, very particularly preferably> 99%.
  • protective groups are used where appropriate, which are split off again after the reduction of the nicotinic acid-morpholinamide. Methods for using protective groups are described, for example, in Theodora W. Green, Peter GM Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition John Wiley & Sons (1999).
  • the yield is 21.5 g (63% of theory).
  • the enantiomeric purity is greater than 99% ee reaction control by HPLC, method: stationary phase Chiracel OJ (Chiral Technologies, Exton, USA), mobile phase 90% heptane + 10% I- sopropanol, flow 0.5 ml / minute.

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen, an der 2-Position substituierten Chromanderivaten aus den entspre­chenden enantiomerenreinen Chroman-2-Carbonsäureestern.

Description

Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen, in 2-Position substituierten Chromanderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von enantiomerenrei- nen, an der 2-Position substituierten Chromanderivaten aus den entsprechenden enantiomerenreinen Chroman-2-Carbonsäureestern.
Enantiomerenreine, in 2-Position substituierte Chromanderivate sind bedeutende Zwischenprodukte bei der Herstellung von Wirkstoffen für den Pflanzenschutz, wie z. B. Fungizide, Insektizide, Herbizide oder Pestizide oder von pharmazeutisch hochwirksamen Substanzen, oder sind selbst solche Wirkstoffe.
Es besteht daher ein Interesse an einer möglichst wirtschaftlichen Produktionsweise dieser Verbindungen.
Eine besonderere Bedeutung kommt unter anderem dem in 2-Position subsituierten Chromanderivat (R)-2-Aminomethylchroman als Vorstufe des ZNS-aktiven Wirkstoffs ((R)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethyl- aminomethyl]-chroman) zu. (R)-2-Aminomethylchroman und eine Reihe weiterer 2-Aminomethyl- chromanderivate sind beispielsweise aus der Europäischen Patentanmeldung 0 707 007 A1 bekannt.
((R)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethyl-aminomethyl]-chroman) ist ein Wirkstoff mit chiraler Struktur, der als reiner (R)-Antipode verwendet wird.
Dementsprechend muss das Herstellverfahren so ausgewählt werden, dass nur der gewünschte Antipode entstehen kann.
Die Endstufe dieser Herstellung besteht in der Umsetzung des primären
Amins 2-Aminomethylchroman zum sekundären Amin ((R)-(-)-2-[5-(4- fluorophenyl)-3-pyridylmethyl-aminomethyl]-chroman). Ein bevorzugter Weg zur Herstellung des enantiomerenreinen Endprodukts besteht darin, enantiomerenreines (R)-2-Aminomethylchroman als Vorstufe einzusetzen, weil diese Substanz keine enolisierbare funktioneile Gruppen neben dem Asymmetriezentrum aufweist und deshalb keine Gefahr der nachträglichen Racemisierung besteht. Jedoch setzt die Beschreitung dieses Wegs die Verfügbarkeit des besagten enantiomerenreinen (R)-2- Aminomethylchromans voraus.
Bei der Herstellung des enantionmerenreinen 2-Aminomethylchromans können zwei Wege beschriften werden: Entweder wird die Synthese unter Verwendung enantiomerenreiner Vorstufen oder Katalysatoren durchgeführt, oder an eine racemische Synthese schließt sich eine Racematspaltung an.
Eine racemische Synthese ausgehend von N-(4-Oxo-chroman-2-ylmethyl)- acetamid ist in der WO 02/20507 beschrieben. Bei einer weiteren racemi- sehen Synthese wird zunächst N-(4-Oxo-chromen-2-ylmethyl)-acetamid mit HCI zu 2-Aminomethyl-chromen-4-on gespalten, welches dann anschließend mit Pd/C zu 2-Aminomethylchroman hydriert wird. In beiden Fällen kann das racemische 2-Aminomethylchroman durch eine Racematspaltung in die beiden Enantiomeren zerlegt werden. Weitere Methoden zur Herstellung von (R)-2-Aminomethylchroman sind in der WO 00/35901 und in der WO 02/088117 beschrieben.
Eine weitere denkbare Reaktionssequenz zur Darstellung von enantiomerenreinen 2-Aminomethylchroman-Derivaten geht von den entsprechenden Chroman-2-Carbonsäureestem aus, die in die entsprechenden Carboxa- mide umgewandelt werden. Diese werden entweder direkt zum gewünschten Amin reduziert oder unter Wasserabspaltung zu den Carbonitrilen umgesetzt, die dann schließlich durch Reduktion in die gewünschten Endprodukte überführt werden.
Diese auf den ersten Blick attraktiv erscheinende Synthese von 2- Aminomethylchroman- und anderen in 2-Position subsituierten Chroman- derivaten, würde man jedoch nicht in Betracht ziehen, wenn es auf die Herstellung von enantiomerenreinen Produkten - das heißt auf den Erhalt der Chiralität - ankommt, da bei dieser Synthese alkalische Reaktionsbedingungen herrschen (Verwendung von Ammoniak). Bekanntermaßen besteht unter alkalischen Reaktionsbedingungen die Gefahr der Deprotonierung des Carbonsäureesters, die zur einer partiellen Racemisierung führt. Die Verwendung von Ammoniak zur Herstellung von enantiomerenreinem Amid erscheint folglich nicht ratsam.
Entgegen den Erwartungen wurde von den Erfindern der vorliegenden Patentanmeldung nun gefunden, dass die Chiralität der enantiomerenreinen Chroman-2-Carbonsäureester bei der Umsetzung mit Ammoniak zu den entsprechenden Carboxamiden unter alkalischen Bedingungen sehr wohl erhalten bleibt und zwar dergestalt, daß die Carboxamide mit einem Enan- tiomerenüberschuß von > 90% erhalten werden können.
Ebenso überraschend ist der Erhalt der Chiralität bei der Reduktion der Carboxamide zu den primären 2-Aminomethylchroman-Derivaten, weil dieser Schritt mit komplexen Hydriden wie UAIH4 und somit ebenfalls unter al- kaiischen Bedingungen durchgeführt wird.
Auch die unter stark sauren Bedingungen verlaufende Dehydratisierung des Amids zum Nitril könnte über Enol-Bildung zu einer Racemisierung führen.
Sämtliche Teilschritte des erfindungsgemäßen Verfahrens sind für sich genommen so enantioselektiv, daß nach der Durchführung aller Teilschritte, also des gesamten Verfahrens stets ein Enantiomerenüberschuß von > 90%, vorzugsweise > 95%, ganz besonders bevorzugt > 99% erhalten wird.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen 2-Aminomethyl-Chromanderivaten der Formel I,
Figure imgf000005_0001
worin das mit dem Stern markierte Kohlenstoffatom mit einem Enantiome- renüberschuß von > 90% in der (R)- oder in der (S)-Konfiguration vorliegt und worin
R1', R1 ", R1"' jeweils unabhängig voneinander H, Hai, A, OA, CH2 2, NHA. NAz oderAr, ... R2 OA oder NA2,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH -Gruρpen durch O- oder S-Atσme und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H- Atome durch F ersetzt sein können, Ar ungesättigtes, teilweise oder ganz gesättigtes, unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Hai, A, OA oder NA2, substituiertes ein- oder mehrkerniges homo- oder heterocyclisches System mit den Heteroatomen O, H, S und Hai F, Cl, Br oder I bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß ein entsprechender (R)~ oder (S)-Chroman- 2-Carbonsäureester der Formel IV
Figure imgf000005_0002
worin
R >33 Methyl, Ethyt, 1-Propyl, iso-Propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, iso-Butyl oder Allyl bedeutet, mit Ammoniak zu einem Carbonsäureamid der Formel III umgesetzt wird
Figure imgf000006_0001
welches dann weiter zu einem Carbonitril der Formel II dehydratisiert wird
Figure imgf000006_0002
das dann schließlich zu einer Verbindung der Formel I reduziert wird.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist weiterhin - als Teilschritt des vorgenannten Verfahrens - ein Verfahren zur Herstellung von (R)- oder (S)- Chroman-2-Carboxamiden der Formel III mit einem Enantiomerenüber- schuß von > 90%, dadurch gekennzeichnet, daß ein entsprechender (R)- oder (S)-Chroman-2-Carbonsäureester der Formel IV mit Ammoniak zu einem Chroman-2-Carboxamid der Formel III umgesetzt wird.
Dabei haben die vorgenannten Reste vozugsweise folgende Bedeutungen:
R1 , R1 , R1" bedeutet jeweils unabhängig voneinander H, Hai, A, OA, CH2R2 oder Ar, wobei A, Ar, Hai und R2 eine der nachfolgend beschriebenen Bedeutungen haben. R1', R1 , R1 ' sind insbesondere Wasserstoff, Fluor, Alkyl (unverzweigt oder verzweigt mit 1-6 C-Atomen) oder Alkoxy. Besonders bevorzugt sind R1 , R1", R1' gleichzeitig Wasserstoff.
Hai bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder lod.
R2 bedeutet OA oder NA2, wobei A die vor- und nachstehend genannte Bedeutung hat. A bedeutet Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome.
A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3- Methylbutyl, 1,1-, 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-,
3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1-, 1 ,2-, 1 ,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z.B. Trifluormethyl. A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1-6 C-Atomen, vorzugswei- se Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder 1 ,1 ,1-Trifluorethyl. Ferner bedeutet A Cycloalkyl, vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyc- lopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl oder 2,6,6-Trimethyl- bicyclo[3.1.1]heptyl, jedoch ebenfalls mono- oder bicyclische Terpene, vorzugsweise p-Menthan, Menthol, Pinan, Bornan oder Campher, wobei jede bekannte stereoisomere Form eingeschlossen ist oder Adamantyl. Für Campher bedeutet dies sowohl. L-Campher als auch D-Campher.
Ar bedeutet ein ungesättigtes, teilweise oder ganz gesättigtes, unsubstitu- iertes oder ein- oder mehrfach durch Hai, A, OA, oder NA2 substituiertes ein- oder mehrkerniges homo- oder heterocyclisches System mit den Hete- roatomen O, N, S.
Bevorzugte cyclische Systeme sind unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, im einzelnen bevorzugt Phenyl, o-, m- o- der p-Tolyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5- Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2-Fluor-4- Bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl. R3 bedeutet Methyl, Ethyl, 1 -Propyl, iso-Propyl, 1 -Butyl, 2-Butyl, iso-Butyl oder Allyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl. Besonders bevorzugt ist R3 Methyl oder Ethyl.
Bevorzugt als Reaktanden des erfindungsgemäßen Verfahrens sind Verbindungen der Formeln I bis IV, worin
R , R , R jeweils unabhängig voneinander H, F, A, OA, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, und R3 Methyl oder Ethyl bedeuten.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens liegen die Verbindungen der Formeln I bis IV in der (R)-Konfiguration vor.
Ein besonders bevorzugtes Edukt des erfindungsgemäßen Verfahrens ist (R)-Chroman-2-Carbonsäure-Ethylester, der über (R)-Chroman-2- Carboxamid und weiter über (R)-Chroman-2-Carbonitril zu (R)-2- Aminomethylchroman umgesetzt wird.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher ebenfalls die Zwischenprodukte (R)-Chroman-2-Carboxamid und (R)-Chroman-2-Carbonitril sowie deren Salze und Solvate.
Die erfindungsgemäße Dehydratisierung des Carboxamids zum Carbonitril erfolgt bevorzugt mit SOC , jedoch können auch andere geeignete De- hydratisierungsmittel wie zum Beispiel Trifluoressigsäureanhydrid, Cya- nurchlorid oder Phosphorsäuretrimethylsilylether eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäße Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel. Als inerte Lösungsmittel für die zuvor beschriebenen Um- Setzungen eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol oder Gemische der genannten Lösungsmittel. Die Menge des Lösungsmittels ist nicht kritisch, in der Regel können 0,5 g bis 500 g, vorzugsweise 5 g bis 100 g Lösungsmittel je g Edukt zugesetzt werden.
Die Reaktionstemperatur für die zuvor beschriebenen Umsetzungen liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen etwa -10 °C und 200 °C, normalerweise jedoch zwischen -10 °C und 100 °C. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Sekunden und mehreren Tagen, vorzugsweise zwischen 1 Minute und 24 Stunden.
Unter den "angewendeten Bedingungen" im Sinne dieser Erfindung werden die Art und Menge des Lösemittels, die Art und Menge von Reagentien, die Reaktionsdauer, die Reaktionstemperatur sowie weitere Details der Reaktionsführung wie bspw. die Rührergeschwindgkeit oder die sonstige Beschaffenheit des Reaktionsgefäßes verstanden. Aber auch das Substitutionsmuster der Edukte ist von Bedeutung für den Reaktionsverlauf und zählt damit zu den "angewendeten Bedingungen".
In der Regel wird das Ende der erfindungsgemäßen Umsetzungen durch geeignete Analysemethoden, z. B. Dünnschichtchromatographie oder HPLC, ermittelt und die jeweilige Umsetzung unterbrochen. Durch übliche Aufarbeitungschritte wie z. B. Wasser- oder Säurezugabe zum Reaktionsgemisch und Extraktion können die erfindungsgemäßen Produkte und Zwischenprodukte nach Entfernung des Lösungsmittels erhalten werden. Es kann vorteilhaft sein, zur weiteren Reinigung des Produktes eine Destillation oder Kristallisation anzuschließen..
Die als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten enantiomerenreinen Chroman-2-Carbonsäureester sind in der Regel bekannt. So wird bspw. in der EP 0448 254 A2 die Herstellung dieser Verbindungen durch Racematspaltung mit Lipasen beschrieben. Sollten sie nicht bekannt sein, können die Chroman-2-Carbonsäureester nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, wie sie in der Literatur beschrieben sind (z.B. in Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Man kann aber auch von an sich bekannten, hier nicht näher er- wähnten Varianten Gebrauch machen.
Im allgemeinen wird man dabei wie folgt vorgehen:
Ein enantiomerenreiner Chroman-2-Carbonsäureester wird in einem ge- eigneten Lösungsmittel wie z.B. Methanol gelöst, durch diese Lösung Ammoniakgas geleitet oder eine wässrige Ammoniaklösung zugegeben. Nach Beendigung der Reaktion wird das aus dem Reaktionsgemisch abgetrennte Carboxamid in einem zweiten Lösungsmittel, bspw. Toluol, gelöst und mit einem Dehydratisierungsagens wie etwa Thionylchlorid versetzt. Das dabei erhaltene Carbonitril wird in einem weiteren Lösungsmittel, bspw. methanolischem Ammoniak, gelöst und - bspw. an einem Festphasenkatalysator wie Raney-Nickel - zu dem erfindungsgemäßen 2- Aminomethyichroman hydriert.
Optional kann das Carbonitril auch mit einem anderen Reduktionsmittel (z.B. LiAIH4, di-lsobutyl-Aluminiumhydrid, Diboran) reduziert werden.
Bei Bedarf kann das 2-Aminomethylchroman mit Salzsäure in das entsprechende Hydrochlorid überführt werden.
Unter "enantiomerenrein" im Sinne der vorliegenden Erfindung wird ein Enantionmerenüberschuß von > 90%, vorzugsweise > 95%, ganz besonders bevorzugt > 99% verstanden. Zum Schutz von Substituenten vor unerwünschten Reaktionen bei der erfindungsgemäßen Reduktion und/oder sich daran anschließenden Aufarbeitungsschritten setzt man gegebenfalls Schutzgruppen ein, die nach erfolgter Reduktion des Nicotinsäure-Morpholinamid wieder abgespalten werden. Methoden zur Verwendung von Schutzgruppen sind beispielsweise in Theodora W. Green, Peter G. M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition John Wiley & Sons (1999) beschrieben.
Auch ohne weitere Ausführungsformen wird davon ausgegangen, daß ein Fachmann die obige Beschreibung im weitesten Umfang nutzen kann. Die bevorzugten Ausführungsformen sind deswegen lediglich als beschreiben- de, keineswegs als in irgendeiner Weise limitierende Offenbarung aufzufassen.
Beispiele
1. Herstellung von (R)-Chroman-2-carbonsäureamid
40,0 g (R)-Chroman-2-carbonsäureethylester werden in 40 ml Methanol gelöst. In diese Lösung wird bei 20 bis 40 °C langsam Ammoniakgas eingeleitet, bis insgesamt 8,0 g Ammoniak aufgenommen sind. Die Lösung wird weitere 15 Stunden gerührt, wobei sich eine Suspension bildet. Nach Abkühlen auf 0°C wird der Feststoff abgesaugt, mit kaltem Methanol gewaschen und bei 50°C im Vakuum getrocknet.
Die Ausbeute beträgt 21 ,5 g (63% d.Th.). Die Enantiomerenreinheit ist größer als 99% e.e. Reaktionskontrolle durch HPLC, Methode: stationäre Phase Chiracel OJ (Chiral Technologies, Exton, USA), mobile Phase 90% Heptan + 10% I- sopropanol, Fluss 0,5 ml/Minute.
Retentionszeiten: (R)-Amid = 22 Minuten, (S)-Amid = 28 Minuten
2. Herstellung von (R)-Chroman-2-Carbonitril 105,5 g (R)-Chroman-2-carbonsäureamid aus Beispiel 1 werden in 700 ml
Toluol mit 85,0 g Thionylchlorid versetzt und anschliessend 24 Stunden auf 80 °C erwärmt. Nach Abdestillieren von ca. 200 ml Thionylchlorid/Toluol- Azeotrop wird bei Raumtemperatur 5%ige Natronlauge zugegeben bis pH 9 erreicht ist. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit Toluol nachextra- hiert. Die vereinigten Toluolphasen werden über Kieselgel filtriert und danach zum Rückstand eingeengt.
Die Ausbeute beträgt 92 g (88% d.Th.). Die Enantiomerenreinheit ist größer als 99% e.e. Reaktionskontrolle durch HPLC, Methode: stationäre Phase Chiralpak AD (Chiral Technologies, Exton, USA); mobile Phase Methanol, Fluss 0,5 ml/Minute. Retentionszeiten: (R)-Amid = 4,04 Minuten, (S)-Amid = 4,65 Minuten
3. Herstellung von (R)-2-Aminomethylchroman 0,2 g (R)-Chroman-2-Carbonitril aus Beispiel 2 werden in 50 ml methanolischem Ammoniak gelöst, mit 1 g methanolfeuchtem Raney-Nickel versetzt und innerhalb von 10 Stunden bei 3 bar und 60 °C hydriert. Der Katalysator wird abgetrennt, das Lösemittel abdestilliert, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und mit verdünnter Natronlauge extrahiert, filtriert und ein- geengt.
Die Ausbeute an (R)-2-Aminomethylchroman beträgt 0,13 g (62% d.Th.) Die Enantiomerenreinheit ist grösser als 99%e.e. Reaktionskontrolle durch HPLC, Methode: stationäre Phase Chrownpak CR(+) (Chiral Technologies, Exton, USA) 150mm x 4 mm, Säulentempera- tur 40 °C, mobile Phase 90% Wasser + 10% Methanol, mit HCI04 auf pH 2,0 eingestellt, Flussrate 1,2 ml/min. Retentionszeiten: (S)-Amin = 11 Minuten, (R)-Amin = 26 Minuten
4. Herstellung von (R)-2-Aminomethylchroman, Hydrochlorid
4,8 g (R)-Chroman-2-Carbonitril aus Beispiel 2 werden in 50 ml THF gelöst und bei -5 °C mit 12 g einer 10%igen LiAIH4-Lösung in THF versetzt und bei dieser Temperatur zwei Stunden gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch vorsichtig mit Wasser hydrolysiert, der Feststoff abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in Ethanol aufgenommen, mit konzentrierter Salzsäure versetzt und die Kristalle abfiltriert. Die Ausbeute nach Trocknung beträgt 3.4 g (57% d.Th.) Die Enantiomerenreinheit ist grösser als 99%e.e.

Claims

Patentansprüche
1, Verfahren zur Herstellung von chiralen 2-Aminomethyl- Chromanderivaten der Formel I,
Figure imgf000014_0001
0 worin das mit dem Stern markierte Kohlenstoffatom mit einem Enantio- meren Überschuß von > 90% in der (R)- oder in der (SJ-Konfiguration^ vorliegt und worin R1', R1", R1 "' jeweils unabhängig voneinander H, Hai, A, OA, COR2, CH2R2, NHA, NA2 oderAr, 5 R2 OA oder NA2, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H- Atome durch F ersetzt sein können, 0 Ar ungesättigtes, teilweise oder ganz gesättigtes, unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Hai, A, OA, NA2, substituiertes ein- oder mehrkerniges homo- oder heterocyclisches System mit den Heteroatomen O, N, S und 5 Hai F. Cl, Br oder I bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß ein enantionmerenreiner (R)- oder (S)- Chroman-2-Carbonsäureester der Formel IV
Figure imgf000014_0002
worin R3 Methyl, Ethyl, 1 -Propyl, iso-Propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, iso-Butyl oder Allyl bedeutet mit Ammoniak zu einem Carbonsäureamid der Formel III umgesetzt wird
Figure imgf000015_0001
welches dann weiter zu einem Carbonitril der Formel II dehydratisiert wird
Figure imgf000015_0002
das dann schließlich zu einer Verbindung der Formel I reduziert wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , worin R1 , R1 , R1 jeweils unabhängig voneinander H, F, A, OA, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, und R° Methyl oder Ethyl bedeutet.
3. Verfahren nach Anspruch 2, worin R1 , R1 , R1 H und R3 Ethyl bedeutet.
4. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das mit dem Stern markierte chirale Kohlenstoff- atom der Formeln I bis IV in der (R)-Konfiguration vorliegt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Edukt (R)-Chroman-2-Carbonsäure-Ethylester eingesetzt wird.
6. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Reagens zur Herstellung des Carbonitrils der Formel II aus dem Carboxamid der Formel III SOCI2, Trifluoressigsäu- reanhydrid, Cyanurchlorid oder Phosphorsäuretrimethylsilylether einge- setzt wird.
7. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß als Reduktionsmittel zur Herstellung des Chroma- namins der Formel I aus dem Carbonitril der Formel II LiAIH4 oder Was- serstoffgas unter Heterogenkatalyse eingesetzt werden.
8. Zwischenverbindung der Formel III, bestehend aus (R)-Chroman-2- Carboxamid und seinen Salzen und Solvaten.
9. Zwischenverbindung der Formel II, bestehend aus (R)-Chroman-2- Carbonitril und seinen Salzen und Solvaten.
10. Verfahren zur Herstellung von (R)- oder (S)-Chroman-2-Carboxamiden der Formel III gemäß Anspruch 1 mit einem Enantiomerenüberschuß von > 90%, dadurch gekennzeichnet, daß ein enantionmerenreiner (R)- oder (S)-Chroman-2-Carbonsäureester der Formel IV gemäß Anspruch 1 mit Ammoniak zu einem Chroman-2-Carboxamid der Formel III umgesetzt wird.
PCT/EP2004/010399 2003-10-16 2004-09-16 Verfahren zur herstellung von enantiomerenreinen, in 2-position substituierten chromanderivaten WO2005037817A2 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04765299A EP1673362A2 (de) 2003-10-16 2004-09-16 Verfahren zur herstellung von enantiomerenreinen, in 2-position substituierten chromanderivaten

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2003148257 DE10348257A1 (de) 2003-10-16 2003-10-16 Verfahren zur Herstellung von enantiomereneinen in 2-Position substituierten Chromanderivaten
DE10348257.1 2003-10-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2005037817A2 true WO2005037817A2 (de) 2005-04-28
WO2005037817A3 WO2005037817A3 (de) 2005-06-23

Family

ID=34442025

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2004/010399 WO2005037817A2 (de) 2003-10-16 2004-09-16 Verfahren zur herstellung von enantiomerenreinen, in 2-position substituierten chromanderivaten

Country Status (3)

Country Link
EP (1) EP1673362A2 (de)
DE (1) DE10348257A1 (de)
WO (1) WO2005037817A2 (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7365095B2 (en) 2005-04-22 2008-04-29 Wyeth Chromane and chromene derivatives and uses thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE23337T1 (de) * 1982-12-23 1986-11-15 Ici America Inc Chromanverbindungen.
US6469031B1 (en) * 1998-12-18 2002-10-22 Bayer Corporation Carboxyl substituted chroman derivatives useful as beta 3 adrenoreceptor agonists
AR035605A1 (es) * 2000-12-11 2004-06-16 Bayer Corp Derivados de aminometil cromano di-sustituidos, un metodo para su preparacion, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos derivados para la manufactura de medicamentos utiles como agonistas beta-3-adreno-receptores

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A. STREITWIESER, C.H. HEATHCOCK: "organische chemie" 1980, VERLAG CHEMIE , WEINHEIM , XP002317016 page 578, chapter 18.9.3.3, page 590, chapter 18.11.2, page 588, chapter 18.10.4, page 926, chapter 27.6.5 *
CH. B. CHAPLEO: "alpha-Adrenoreceptor Reagents. 2. Effects of Modification of the 1,4-Benzodioxan Ring System on alpha-Adrenoreceptor Activity" J. MED. CHEM., Bd. 27, 1984, Seiten 570-576, XP002317015 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7365095B2 (en) 2005-04-22 2008-04-29 Wyeth Chromane and chromene derivatives and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
WO2005037817A3 (de) 2005-06-23
EP1673362A2 (de) 2006-06-28
DE10348257A1 (de) 2005-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1678119B1 (de) Verfahren zum herstellen von 2-dihalogenacyl-3-amino-acryls ureestern und 3-dihalogenmethyl-pyrazol-4-carbons ureestern
EP0380712B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dichlordiphenylaminessigsäurederivaten
CH617934A5 (de)
WO2005037817A2 (de) Verfahren zur herstellung von enantiomerenreinen, in 2-position substituierten chromanderivaten
EP1067129B1 (de) Racemisierung von R,S-Dioxo-benzylpyrrolopiperidin
DE60010090T2 (de) Verfahren zur cis-selektiven katalytischen hydrierung von cyclohexylidenaminen
EP0923534B1 (de) Verfahren zur herstellung von racemischen phenethylaminen
DE2804263C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Indolin-Derivaten
EP0324336B2 (de) Verfahren zur Herstellung von 3-Cyano-4-aryl-pyrrolen
EP3088383A1 (de) Optimierte synthese von pregabalin sowie 4-aminobutansäuren unter einsatz eines verbesserten herstellverfahrens von konjugierten nitroalkenen
JP5487692B2 (ja) 複素環骨格を有する化合物および該化合物を不斉触媒として用いる光学活性化合物の製造方法
EP1615891B1 (de) Verfahren zur herstellung von nicotinaldehyden
DE2720915C2 (de) N↓1↓-Acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane und Arzneimittel mit diesen Verbindungen als Wirkstoff
DE19947953A1 (de) Verfahren zur selektiven Spaltung cyclischer Carbonsäureanhydride
EP1232151A1 (de) Verfahren zur herstellung von benzofuranonoximen
DE3815046A1 (de) 3-chlor-2-methylphenethylaminoderivate
AT500910B1 (de) Verfahren zur herstellung von beta-hydroxynitroverbindungen
DE60224732T2 (de) Verfahren zur herstellung der enantiomeren formen von 2- substituierten 2-(2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)essigsäurederivaten
DE2264663C3 (de) Ungesättigte Sulfoxyde und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3607993A1 (de) Verfahren zur herstellung von diaziridinen und produkte daraus
DE10218862A1 (de) Verfahren zur Chlorierung tertiärer Alkohole
KR20230040136A (ko) 프롤린 이소티오우로늄 염 화합물 및 이를 이용한 베타 하이드록시 카보닐 화합물의 제조방법
WO2002004460A1 (de) Verfahren zur herstellung von (+)-biotin
DD209458A5 (de) Verfahren zur herstellung eines durch eine arylgruppe substituierten mutterkornalkaloids und seiner saeureadditionssalze
EP1223168A1 (de) Verfahren zur Herstellung von enantiomerenangereicherten Amino- und Hydroxyfuranonen

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2004765299

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2004765299

Country of ref document: EP

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 2004765299

Country of ref document: EP