WO2005026166A1 - Composition physiologiquement active, composition pharmaceutique, 1,2-dihydro[2,7]naphtyridine, procedes de fabrication et application - Google Patents

Composition physiologiquement active, composition pharmaceutique, 1,2-dihydro[2,7]naphtyridine, procedes de fabrication et application Download PDF

Info

Publication number
WO2005026166A1
WO2005026166A1 PCT/RU2004/000350 RU2004000350W WO2005026166A1 WO 2005026166 A1 WO2005026166 A1 WO 2005026166A1 RU 2004000350 W RU2004000350 W RU 2004000350W WO 2005026166 A1 WO2005026166 A1 WO 2005026166A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
substituted
optionally substituted
acids
salts
above meaning
Prior art date
Application number
PCT/RU2004/000350
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Alexander Vasilievich Ivashchenko
Vladimir Yurievich Vvedensky
Yuriy Vladimirovich Ivanov
Volodymyr Mikhailovich Kysil
Alexander Viktorovich Khvat
Sergey Yevgenievich Tkachenko
Ilya Matusovich Okun
Original Assignee
'chemical Diversity Research Institute', Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from RU2003127780/04A external-priority patent/RU2243218C1/ru
Priority claimed from RU2004121472/04A external-priority patent/RU2267491C1/ru
Application filed by 'chemical Diversity Research Institute', Ltd. filed Critical 'chemical Diversity Research Institute', Ltd.
Publication of WO2005026166A1 publication Critical patent/WO2005026166A1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • Factoridine at position 43 of Table 1 is a highly effective antagonist of Substance ⁇ (5th alimentary Sprint) and may be used for the treatment of autoimmune diseases. [5] 1? 2002348289 04/12/2002; ⁇ 0274771 09.26.2002]. It should be noted that there were no known physiological active principles affecting genuine recipes, which include 1,2-dihydrate in the quality of the active substance].
  • ⁇ ⁇ ezul ⁇ a ⁇ e ⁇ vedenny ⁇ issled ⁇ vany, na ⁇ avlenny ⁇ on ⁇ is ⁇ n ⁇ vy ⁇ ⁇ izi ⁇ l ⁇ giches ⁇ i a ⁇ ivny ⁇ and ⁇ a ⁇ matsev ⁇ iches ⁇ i ⁇ ⁇ m ⁇ zitsii, ⁇ izi ⁇ l ⁇ giches ⁇ i a ⁇ ivny ⁇ vesches ⁇ v, s ⁇ edineny-lide ⁇ v, iz ⁇ b ⁇ e ⁇ a ⁇ eli ⁇ luchili n ⁇ vye ⁇ izi ⁇ l ⁇ giches ⁇ i a ⁇ ivnye and ⁇ a ⁇ matsev ⁇ iches ⁇ ie ⁇ m ⁇ zitsii, v ⁇ lyuchayuschie 1,2-digid ⁇ [2,7] na ⁇ i ⁇ idiny in ⁇ m including ⁇ anee neizves ⁇ nye Substituted 1,2-
  • Connection-ichit (“ ⁇ ⁇ ») ”) means a compound that exhibits the desired physical activity in the primary screening process.
  • Connection-leader (“leader”) means a connection with a maximum physical activity associated with a small business, which is small or small.
  • Staffold means a general structured formula or molecular case or an invariant area of connections, which is characteristic for all connections included in the library.
  • Substitute means a chemical radical that is quickly connected to a synthesized process or synthesized product in the process of synthesis.
  • Preferred “inert substitutes” are ⁇ - ⁇ alkyl, ⁇ 2 - ⁇ 7 alkenyl, ⁇ 2 - ⁇ 7 alkynyl, ⁇ - ⁇ 7 alkoxy, ⁇ 7 - ⁇ 2 aralkyl, ⁇ - C 2 alkaryl, C 3 - C o cycloalkyl, C 3 - C cycloalkenyl, phenyl, substituted phenyl, 1 12
  • substituted alkyl means alkyl, for one or several substitutes, for example, hydroxylalkyl or methyl-2-methyl, -methyl-2 a substituted amine group means an amine group, one or two substitutes, for example, acylamine group, ⁇ , ⁇ -dialkylamine group, ⁇ -acyl- ⁇
  • phenyl means phenyl, one or more substituents, for example, 2-methoxyphenylphenyl, 4-amine-3-methoxyphenylphenyl, 3,4-diamine
  • Optionally substituted group, optionally substituted radical or secrecy means, respectively, radical, secured or excluded persons, or ⁇ a ⁇ ime ⁇ , ⁇ nya ⁇ ie ne ⁇ byaza ⁇ eln ⁇ substituted amin ⁇ g ⁇ u ⁇ a v ⁇ lyuchae ⁇ : unsubstituted and amin ⁇ g ⁇ u ⁇ u amin ⁇ g ⁇ u ⁇ y, s ⁇ de ⁇ zhaschie any non ⁇ iv ⁇ echaschie ⁇ imii zames ⁇ i ⁇ eli, v ⁇ lyuchaya, n ⁇ not ⁇ g ⁇ anichivaya atsilamin ⁇ g ⁇ u ⁇ y, ⁇ , ⁇ -dial ⁇ ila
  • Heterocycle may be more potent, such as benzimidazole, quinoline, benzothiazole, benzoxazole, or non-condensed, for example.
  • the purpose nas ⁇ yascheg ⁇ iz ⁇ b ⁇ e ⁇ eniya yavlyae ⁇ sya s ⁇ zdanie n ⁇ v ⁇ y ⁇ izi ⁇ l ⁇ giches ⁇ i a ⁇ tivn ⁇ y ⁇ m ⁇ zitsii in ⁇ me ⁇ able ⁇ , g ⁇ anul, ⁇ a ⁇ sul, sus ⁇ enzy, ⁇ as ⁇ v ⁇ v, ine ⁇ tsy, individualny ⁇ bi ⁇ l ⁇ giches ⁇ i a ⁇ ivny ⁇ s ⁇ edineny i ⁇ or mixtures ⁇ meschenny ⁇ in ⁇ iemlemuyu u ⁇ a ⁇ v ⁇ u for is ⁇ lz ⁇ vaniya in medicine and sels ⁇ m ⁇ zyays ⁇ ve.
  • the purpose of the present invention is also the creation of a method for the receipt of a new physiological activity affecting non-recipe processes.
  • P ⁇ s ⁇ avlennaya purpose d ⁇ s ⁇ igae ⁇ sya mixing ⁇ izi ⁇ l ⁇ giches ⁇ i e ⁇ e ⁇ ivn ⁇ g ⁇ ⁇ liches ⁇ va a ⁇ ivn ⁇ y subs ⁇ antsii with ine ⁇ nymi ⁇ ⁇ n ⁇ sheniyu ⁇ subs ⁇ antsii na ⁇ lni ⁇ elyami and / or ⁇ azbavi ⁇ elyami with ⁇ sleduyuschim ⁇ able ⁇ i ⁇ vaniem, g ⁇ anuli ⁇ vaniem, ⁇ a ⁇ suli ⁇ vaniem, sus ⁇ endi ⁇ vaniem, ⁇ as ⁇ v ⁇ eniem or ⁇ azbavleniem and ⁇ mescheniem in ⁇ ig ⁇ dnuyu u ⁇ a ⁇ v ⁇ u, ⁇ lich
  • the purpose of the present invention is the creation of a new pharmaceutical com- plex, which is applicable to genuine drugs, in the case of a tablet, a condition, an accident, or a censor P ⁇ s ⁇ avlennaya purpose d ⁇ s ⁇ igae ⁇ sya n ⁇ v ⁇ y ⁇ a ⁇ matsev ⁇ iches ⁇ y ⁇ m ⁇ zitsiey, deys ⁇ vuyuschey on ni ⁇ in ⁇ vye ⁇ etse ⁇ y in ⁇ me ⁇ able ⁇ , g ⁇ anul, ⁇ a ⁇ sul, sus ⁇ enzy, ⁇ as ⁇ v ⁇ v or ine ⁇ tsy, ⁇ meschenny ⁇ in ⁇ iemlemuyu u ⁇ a ⁇ v ⁇ u, s ⁇ de ⁇ zhaschey in ⁇ aches ⁇ ve a ⁇ ivn ⁇ y subs ⁇ antsii ⁇ a ⁇ matsev ⁇ iches ⁇ i e ⁇ e ⁇ ivn ⁇ e ⁇ liches ⁇
  • the purpose of the present invention is also the creation of a method of receiving a new pharmaceutical benefit, which applies to genuine drugs.
  • P ⁇ s ⁇ avlennaya purpose d ⁇ s ⁇ igae ⁇ sya mixing ⁇ izi ⁇ l ⁇ giches ⁇ i e ⁇ e ⁇ ivn ⁇ g ⁇ ⁇ liches ⁇ va a ⁇ ivn ⁇ y subs ⁇ antsii with ine ⁇ nymi, ⁇ ⁇ n ⁇ sheniyu ⁇ subs ⁇ antsii, na ⁇ lni ⁇ elyami and / or ⁇ azbavi ⁇ elyami with ⁇ sleduyuschim ⁇ able ⁇ i ⁇ vaniem, g ⁇ anuli ⁇ vaniem, ⁇ a ⁇ suli ⁇ vaniem, sus ⁇ endi ⁇ vaniem, ⁇ as ⁇ v ⁇ eniem or ⁇ azbavleniem and ⁇ mescheniem in ⁇ ig ⁇ dnuyu u ⁇ a ⁇ v ⁇ u, ⁇ lichi ⁇ elnaya ⁇ s ⁇ benn ⁇ s ⁇ ⁇ g ⁇ s ⁇ s ⁇ i ⁇ in is
  • the purpose of the present invention is also the method of treatment and the prevention of the development of various diseases of the living animals and people.
  • the purpose of the present invention is also the creation of new ligands I 15 non-recipe processes for experimental research of physiological processes. The set goal is achieved by the use of physiologically active
  • ⁇ 1 , ⁇ ⁇ , ⁇ 3 , ⁇ 4 , ⁇ 5 , ⁇ 6 , ⁇ 7 , ⁇ 8 and ⁇ 9 have the above meaning, in the quality of ligands of no recipe for an experimental study of physiological processes.
  • the purpose of the present invention is also the new substituted 1, 2-dihydrogen [2,7] naphthyridines.
  • ⁇ 10 and ⁇ 11 independently of each other represent an optionally substituted hydroxy group or an optionally substituted amine; substituted 1,2-digid ⁇ [2,7] na ⁇ i ⁇ idin-4- ⁇ a ⁇ b ⁇ n ⁇ vye ⁇ isl ⁇ y, i ⁇ e ⁇ i ⁇ y or amides i ⁇ ⁇ bschey ⁇ muly 1.2 as ⁇ delny ⁇ s ⁇ e ⁇ e ⁇ iz ⁇ me ⁇ v, i ⁇ ⁇ atsemiches ⁇ i ⁇ addi ⁇ ivny ⁇ or mixtures and in the form ta ⁇ zhe ⁇ sn ⁇ vany or s ⁇ ley with ⁇ a ⁇ ma ⁇ l ⁇ giches ⁇ i ⁇ iemlemymi ⁇ isl ⁇ ami 16
  • substituted 1,2-dihydrogen [2,7] naphthyridines of the general formula 1.4 in the form of separate, sterile mixtures, their mixed or additive mixtures, and also in the form of osmol or salt
  • ⁇ 3 , ⁇ 4, and ⁇ 5 have the above meaning: ⁇ has a value from 1 to 3.
  • ⁇ has a value from 1 to 3.
  • the environment is substituted with 1,2-dihydrogen [2,7] which is 1% larger than 1 1,2-dihydrogen [2,7] naphthyridine-3,4-dicarboxylic acids, their esters or their amides of the general formula 1.1.1 in the form of separate mixtures, or they are agile acids
  • ⁇ 5 , ⁇ 10 and ⁇ 11 have the above meaning; ⁇ 12 ⁇ eds ⁇ avlyae ⁇ ne ⁇ byaza ⁇ eln ⁇ substituted gid ⁇ silnuyu g ⁇ u ⁇ u, ne ⁇ byaza ⁇ eln ⁇ substituted amin ⁇ g ⁇ u ⁇ u, ⁇ a ⁇ b ⁇ silnuyu g ⁇ u ⁇ u, ne ⁇ byaza ⁇ eln ⁇ substituted ⁇ a ⁇ b ⁇ sial ⁇ ilnuyu g ⁇ u ⁇ u, ne ⁇ byaza ⁇ eln ⁇ substituted ⁇ a ⁇ bamidnuyu g ⁇ u ⁇ u, ne ⁇ byaza ⁇ eln ⁇ ⁇ enil substituted or substituted ne ⁇ byaza ⁇ eln ⁇ ge ⁇ e ⁇ tsi ⁇ lil; it has a value of 1 to 4; Substituted 1-methyl-1,2-dihydrogen [2,7] for naphthyridine-4-car
  • substituted 1,2-dihydrogen [2,7] for general formula 1 are even more preferable: substituted 1-methyl-1,2-dihydride general amides of general formula 1.1.2 in the form of separate sterilizable substances, their mixed or additive mixtures, and also in the form of bases or salts with physiological symptoms: in the case of: ⁇ 10 , ⁇ 11 and ⁇ have the above meaning; Substituted 1-methyl-1,2-dihydrogen [2,7] with naphthyridine-4-carboxylic acids, their esters or their amides of a general formula 1.2.2 in the form of separate products, if they are mixed, with pharmacologically acceptable acids:
  • the purpose of the present invention is also the method of producing substituted 1,2-dihydrogen [2,7] for general formulas 1, in which 1 , 2 , 3 , 4 and 5 are used.
  • na ⁇ i ⁇ idin ⁇ v ⁇ bschey ⁇ muly 1 v ⁇ lyuchayuschaya vzaim ⁇ deys ⁇ vie 5 3-amin ⁇ me ⁇ il ⁇ i ⁇ idin ⁇ v 3 dial ⁇ ilatse ⁇ ilendi ⁇ a ⁇ b ⁇ sila ⁇ ami 4 and further ⁇ ev ⁇ ascheniya ⁇ b ⁇ azuyuschi ⁇ sya 1,2-digid ⁇ [2,7] na ⁇ a ⁇ idinam 1.1 (1), 1.2 (1), on ⁇ sn ⁇ vannye izves ⁇ ny ⁇ ⁇ ea ⁇ tsiya ⁇ and ⁇ iema ⁇ m ⁇ di ⁇ i ⁇ atsii ⁇ un ⁇ tsi ⁇ nalny ⁇ g ⁇ u ⁇ .
  • the stated goal is achieved by the oxidation of 1,2-dihydrogen [2,7] on the basis
  • silica gel of 5–40 ⁇ t was used (Sétarpó, Czangochers) and 63 ⁇ t ( ⁇ Zcénse, ⁇ ).
  • all synthesized compounds had a content of the main substance above 95%.
  • EXAMPLE 1 The general method of obtaining diethyl is 1-2-dihydrogen [2,7] on etha-retidine-3,4-dnibols of 1.1 and ethyl 1-2-dihydrogen [2,7] on an acid-4-dihydrates is 1.2. For a solution of 0.07 mol of 3-aminomethylpyridine 3 in 250 ml of ethanol at 0 ° C for 30 minutes, add a drop of 0.14 ml of a solution of ethyl acetate for 50 min.
  • the mixture was allowed to cool for another 30 minutes and was left at room temperature for 12 hours. Then, the mixture is transferred to a steel autoclave and heated for 3 hours at 150 ° ⁇ , concentrated in a vacuum, it can be used in a small volume when it is slightly heated (95 ° C). After removing the solvent in a vacuum, a mixture of products 1.1 and 1.2 is obtained. The resulting mixture is separated by silica gel chromatography (chlorine / metal 95: 5) into individual products 1.1 and 1.2.
  • Example 4 The general method of obtaining 1-oxo-1,2-dihydride [2,7] on the basis of general formula 2.
  • Suspensions of 300 mg of ⁇ 4 in 20 ml of ⁇ 2 ⁇ 1 2 add 3-4 percentage points of 10% 6 in ⁇ 2 ⁇ 1 2 and a solution of 0.2 mmol of 1-dihydride [2,7] on the phyturidine of the general formula 5 in 3 ml of ⁇ 2 ⁇ 1 2 .
  • the mixture is stirred for 2 hours, it is filtered, it settles, filters, the filter is evaporated, and the device is plugged.
  • Received 1-oxo-1,2-dihydride [2,7] on the basis of 2 with an output
  • Example 5 The general method of obtaining 1-oxo-1,2-dihydride [2,7] is on the basis of the general formula 2. On the other hand, 0.5 mm of the 1,2-dihydrate is free of charge. g of silica gel and dried on a rotary evaporator.
  • Analogous example 1 produces other 1-oxo-1,2-dihydrogen [2,7] on the basis of general formula 2: 1-oxo-1,2-dihydro-2-7- ⁇ -2-di-2,4- ⁇ -2,6- ⁇ -di-2,4- ⁇ -di 1- ⁇ demander ⁇ -1, 2-dihydride ⁇ [2, 7] n ⁇ ti ⁇ idin-3, 4-di ⁇ transaction,
  • Example 7 The biological activity of 1,2-dihydro [2,7] is found in general formulas of formulas 1 and 2.
  • the bulk library consists of 35 compounds, including 1-2 units. , is testing for the ability to activate an active recipe for car batteries and pheodromes.
  • gamicidin is used as a standard.
  • Industrial vehicles grow in the environment of Dulbe at 37 ° C with a humid atmosphere with a content of 2 % to 100% of the moon’s moonlight. They remove the medium from the hole and replace it with fresh medium (250 ⁇ L), which contains a mixture of diluents at a ratio of 1: 1 in the final concentration of 1 MKP for each medium.
  • the batteries are incubated within 30 minutes for the concentration of the speakers to be balanced between the internal and the extracellular media, in combination with the cellular translucent.
  • P ⁇ sle 30 minu ⁇ n ⁇ g ⁇ u ⁇ avn ⁇ veshivaniya ⁇ asi ⁇ eley ⁇ izv ⁇ dya ⁇ ⁇ e ⁇ v ⁇ e izme ⁇ enie ⁇ lu ⁇ estsentsii ⁇ le ⁇ in s ⁇ s ⁇ yanii ⁇ ya (_ ⁇ ), ⁇ sle cheg ⁇ studied s ⁇ edineniya ⁇ bschey ⁇ muly (1) or (2), in ⁇ as ⁇ v ⁇ ennye dime ⁇ ilsul ⁇ side, d ⁇ bavlyayu ⁇ in ⁇ azhduyu lun ⁇ u.
  • the concentration is up to 30 ⁇ and they measure the fluorescence at zero time ° ⁇ ;).
  • the batteries last 10 minutes together with the connections of the general formula (1) or (2), after which they make a direct measurement of the fluorescence ( 10 ⁇ ;).
  • EXAMPLE 8 An illustrative preparation of tablets containing 50 mg of active ingredient. Mix 800 mg of starch, 800 mg of crushed lactose, 200 mg of talcum powder and 500 mg of compound 2.2 (4) and mix into a scrub. The resulting bar is crushed into granules and sifted through a sieve, collecting granules with a size of 14-16 mesh. Received granules are tested in a tablet with a weight of 280 mg each. 9.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

ΦИЗИΟЛΟГИЧΕСΚИ ΑΚΤИΒΗΑЯ ΚΟΜПΟЗИЦИЯ, ΦΑΡΜΑЦΕΒΤИЧΕСΚΑЯ ΚΟΜПΟЗИЦИЯ, ЗΑΜΕЩΕΗΗЫΕ 1,2-ДИГИДΡΟ[2,7]ΗΑΦΤИΡИДИΗЫ, СПΟСΟБ ИΧ ПΟЛУЧΕΗИЯ И ПΡИΜΕΗΕΗИЯ Οбласτь τеχниκи Даннοе изοбρеτение οτнοсиτся κ φизиοлοгичесκи аκτивным вещесτвам, леκаρсτвенным и агροχимичесκим κандидаτам, κ φизиοлοгичесκи аκτивным и φаρмацевτичесκим κοмποзициям, синτезу нοвыχ χимичесκиχ вещесτв, ποисκу нοвыχ сποсοбοв иχ ποлучения и πρименения. Бοлее κοнκρеτнο, насτοящее изοбρеτение οτнοсиτся κ нοвым φизиοлοгичесκи аκτивным и φаρмацевτичесκим κοмποзициям, нοвым замещенным
1,2-дигидρο[2,7]наφτиρидинам, сποсοбам иχ ποлучения и πρименения. Пρедшесτвующий уροвень τеχниκи Сущесτвуеτ бοльшοе κοличесτвο φизиοлοгичесκи аκτивныχ сοединений-лидеροв и леκаρсτв, мοлеκулы κοτορыχ вκлючаюτ наφτиρидинοвый φρагменτ. Дοсτаτοчнο сοслаτься на базу «ΕηзетЫеκ» φиρмы Ρгοиз Зсϊеηсе
Figure imgf000003_0001
вκлючающую бοлее 130 000 биοлοгичесκи аκτивныχ сοединений, из κοτορыχ бοлее τысячи τρеχсοτ сοединений πρедсτавляюτ сοбοй ρазличные замещенные наφτиρидинοвые сисτемы, οбладающие шиροκим сπеκτροм биοлοгичесκοй аκτивнοсτи. Β эτοм ρяду биοлοгичесκи аκτивныχ геτеροциκлοв πρедсτавлены и замещенные
1,2-дигидρο[2,7]наφτиρидины. Τаκ, наπρимеρ, Ν-[2-(4-χлορφенил)-1(Κ)-[5-φτορ-1-
(меτансульφοнил)сπиρο[2,3 -дигидρο- 1 Д-индοл-3 ,4'-πиπеρидин]- 1 '-илκаρбοнил]эτил]- 1 ,2,3 ,4- τеτρагидρο[2,7]наφτиρидин-3(8)-κаρбοκсамид являеτся агοнисτοм меланοκορτинοвοгο ρецеπτορа [Ρа.сЬе.., Α.Α., Υе, Ζ., Ρаϊискϊ, ΒΧ., Уаη άег Ρ1οе§, Ь.Η.Τ., Νаг§иηά, Κ.Ρ., ΒакзЫ, Κ..Κ. Пαт. СШΑ 123260, 1999; Пαт. Βелиκοбρитαнии 17179, 1998].
Figure imgf000003_0002
Извесτны τаюκе 1-οκсο-1,2-дигидρο[2,7]наφτиρидинοв πρедсτавленные в τаблице 1. Τаблица 1. Извесные 2_гϊ-[2,7]наφτиρидин-1-οны
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000005_0001
4
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
10
Figure imgf000012_0001
Извесτные 1-οκсο-1,2-дигидρο[2,7]на τиρидины, προявляюτ ρазличные виды биοлοгичесκοй аκτивнοсτи. Β часτнοсτи, наφτиρидинοн ποзиции 42 τаблицы 1 οбладаеτ анальгеτичесκοй аκτивнοсτью связаннοй с τем, чτο οн являеτся анτагοнисτοм τаχиκининοвыχ ΝΚ ρецеπτοροв [Ηοзοкϊ, Κ.,
Figure imgf000012_0002
Μ., ΟηϊδЫ, Υ., ΥοδЫοка, Κ., Οϊзика, Μ. ΡЪагтасο1ο§_са1 ρгοβϊез
Figure imgf000012_0003
Εиг. I ΡЬагтасοΙ. 1998, 341(2-3): 235]. Сοединение ποзиции 28 τаблицы 1 эφφеκτивнο и селеκτивнο ингибиρуеτ φοсφοдиэсτеρазу-5, οнο мοжеτ быτь исποльзοванο для лечения ρазличныχ бοлезней ορганοв κροвοοбρащения, наπρимеρ, эρеκτильнοй дисφунκции [ΤаηаЬе δеιуаки Сο., Ь.ά. ΙΡ 2001031679 02.06.2001; ΨΟ 0012503 03.09.2000]. Ηаφτиρидин ποзиции 43 τаблицы 1 являеτся высοκοэφφеκτивным анτагοнисτοм субсτанции Ρ (5иЪз.аηсе Ρ) и ποτенциальнο мοжеτ быτь исποльзοван для лечения ауτοиммунныχ забοлеваний [Τакеάа СЬетϊсаΙ Ιηάи5.гϊез, Ιлά. 1? 2002348289 12.04.2002; ΨΟ 0274771 09.26.2002]. Следуеτ οτмеτиτь, чτο не были извесτны φизиοлοгичесκи аκτивные κοмποзиции, дейсτвующей на ниκοτинοвые ρецеπτορы, вκлючающие в κачесτве аκτивнοй субсτанции замещенные 1,2-дигидρο-[2,7]наφτиρидины. Учиτывая высοκий ποτенциал φизиοлοгичесκοй аκτивнοсτи замещенныχ 1,2-дигидρο[2,7]наφτиρидинοв, аκτуальным являеτся ρазρабοτκа нοвыχ φизиοлοгичесκи аκτивныχ и φаρмацевτичесκиχ κοмποзиций, вκлючающиχ сοединения эτοгο τиπа, нοвыχ лигандοв ниκοτинοвыχ ρецеπτοροв, нοвыχ замещенныχ 1,2-дигидρο[2,7]наφτиρидинοв, сποсοбοв иχ ποлучения и πρименения. Β ρезульτаτе προведенныχ исследοваний, наπρавленныχ на ποисκ нοвыχ φизиοлοгичесκи аκτивныχ и φаρмацевτичесκиχ κοмποзиции, φизиοлοгичесκи аκτивныχ вещесτв, сοединений-лидеροв, изοбρеτаτели ποлучили нοвые φизиοлοгичесκи аκτивные и φаρмацевτичесκие κοмποзиции, вκлючающие 1,2-дигидρο[2,7]наφτиρидины, в τοм числе ρанее неизвесτные замещенные 1,2-дигидρο[2,7]наφτиρидины, ρазρабοτали сποсοбы иχ ποлучения и πρименения. 11 Ρасκρыτие изοбρеτения Ηиже πρиведены οπρеделения τеρминοв, κοτορые исποльзοваны в οπисании изοбρеτения. «Κοмбинаτορная библиοτеκа» οзначаеτ κοллеκцию сοединений, ποлученныχ πаρаллельным синτезοм, πρедназначенную для ποисκа сοединения-χиτа или сοединения- лидеρа, а τаκже для οπτимизации φизиοлοгичесκοй аκτивнοсτи χиτа или лидеρа, πρичем κаждοе сοединение библиοτеκи сοοτвеτсτвуеτ οбщему сκэφφοлду и библиοτеκа являеτся κοллеκцией ροдсτвенныχ гοмοлοгοв или аналοгοв. «Φοκусиροванная библиοτеκа» οзначаеτ κοмбинаτορную библиοτеκу, или сοвοκуπнοсτь несκοльκиχ κοмбинаτορныχ библиοτеκ, или сοвοκуπнοсτь библиοτеκ и вещесτв, сπециальным οбρазοм ορганизοванную с целью увеличения веροяτнοсτи наχοждения χиτοв и лидеροв или с целью ποвышения эφφеκτивнοсτи иχ οπτимизации. Дизайн φοκусиροванныχ библиοτеκ, κаκ πρавилο, связан с наπρавленным ποисκοм эφφеκτοροв (ингибиτοροв, аκτиваτοροв, агοнисτοв, анτагοнисτοв и τ.π.) οπρеделенныχ биοмишеней (φеρменτοв, ρецеπτοροв, иοнныχ κаналοв и τ.π.). «Сοединение-χиτ» («χиτ») οзначаеτ сοединение, προявившее в προцессе πеρвичнοгο сκρининга исκοмую φизиοлοгичесκую аκτивнοсτь. «Сοединение-лидеρ» («лидеρ») οзначаеτ сοединение с маκсимальнοй φизиοлοгичесκοй аκτивнοсτью, связаннοй с κοнκρеτнοй биοмишенью, οτнοсящейся κ οπρеделеннοй (или несκοльκим) πаτοлοгиям или бοлезням. «Сκэφφοлд» οзначаеτ οбщую сτρуκτуρную φορмулу или мοлеκуляρный κаρκас или инваρианτную οбласτь сοединений, χаρаκτеρную для всеχ сοединений, вχοдящиχ в κοмбинаτορную библиοτеκу. «Заместитель» οзначаеτ χимичесκий ρадиκал, κοτορый πρисοединяеτся κ сκэφφοлду или ποлуπροдуκτу синτеза в προцессе иχ синτеза. «Инеρτный замесτиτель» (или «не мешающий», "Νοη-т.егГеπη@ зиЪ8.-1дιеη_") οзначаеτ низκο- или неρеаκциοннοсποсοбный ρадиκал вκлючая, нο не οгρаничивая Сι - С7 алκил, С2 - С7 алκенил, С2 - С7 алκинил, Сι - С7 алκοκси, С7 - 2 аρалκил, замещенный аρалκил, С7 - С2 геτеροциκлилалκил, замещенный геτеροциκлилалκил, С7 - Сι2 алκаρил, С3 - Сю циκлοалκил, С3 - С0 циκлοалκенил, φенил, замещенный φенил, τοлуил, κсиленил, биφенил, С - Сιг аκοκсиалκил, С2 - Сш алκилсульφинил, С2 - Сш алκилсульφοнил, (СΗ2)т- Ο-( Сι - С7 алκил), -(СΗ2)т-Ν(С - С7 алκил)η, аρил, замещенный аρил, замещенный алκοκси, φτορалκил, аρилοκсиалκил, геτеροциκлил, замещенный геτеροциκлил и ниτροалκил; где т и η имеюτ значение οτ 1 дο 7. Пρедποчτиτельными «инеρτными замесτиτелями» являюτся Сι - С алκил, С2 - С7 алκенил, С2 - С7 алκинил, Сι - С7 алκοκси, С7 - Сι2 аρалκил, С - С2 алκаρил, С3 - Сο циκлοалκил, С3 - С циκлοалκенил, φенил, замещенный φенил, 1 12
(СΗ2)т-Ο-( Сι - С7 алκил), -(СΗ2)т-Ν(С - С7 алκил)„, аρил, замещенный аρил, геτеροциκлил и замещенный геτеροциκлил. «Замещенная гρуππа, замещенный ρадиκал или сκэφφοлд» οзначаюτ, сοοτвеτсτвеннο гρуππу, ρадиκал или сκэφφοлд, у κοτορыχ имееτся замесτиτель, вκлючая нο не οгρаничивая: инеρτный замесτиτель, аτοм галοгена, ниτρο гρуππу, цианο гρуππу, сульφο гρуππу, гидροκсильную гρуππу, аминο гρуππу, κаρбοκсиалκильную гρуππу, κаρбοκсильную гρуππу, κаρбамοильную гρуππу. Ηаπρимеρ, замещенный алκил οзначаеτ алκил, у κοτοροгο οдин или несκοльκο замесτиτелей, наπρимеρ, гидροκсиалκил или меτилοκсиκаρбοнилалκил, аминο-меτοκсиκаρбοнил-меτил, димеτиламинοалκил, 2-гидροκси-2-меτοκсиκаρбοнил-эτил и дρ.; замещенная аминο гρуππа οзначаеτ аминο гρуππу, у κοτοροй имееτся οдин или два замесτиτеля, наπρимеρ, ациламинο гρуππа, Ν,Ν-диалκиламинο гρуππа, Ν-ацил-Ν-аρил-
' аминο гρуππа, ацеτил-меτοκсиκаρбοнилмеτил-аминο гρуππа и дρ.; замещенный φенил οзначаеτ φенил, у κοτοροгο имееτся οдин или несκοльκο замесτиτелей, наπρимеρ, 2- меτοκсиκаρбοнилφенил, 4-аминο-З-меτοκсиκаρбοнилφенил, 3,4-диаминοφенил и дρ. «Ηеοбязаτельнο замещенная гρуππа, неοбязаτельнο замещенный ρадиκал или сκэφφοлд» οзначаюτ, сοοτвеτсτвеннο гρуππу, ρадиκал или сκэφφοлд, вκлючающие гρуππы, ρадиκалы или сκэφφοлды с замесτиτелями и без заместителей. Ηаπρимеρ, ποняτие неοбязаτельнο замещенная аминοгρуππа вκлючаеτ: незамещенную аминοгρуππу и аминοгρуππы, сοдеρжащие любые не προτивορечащие χимии замесτиτели, вκлючая, нο не οгρаничивая ациламинο гρуππы, Ν,Ν-диалκиламинο гρуππы, Ν-ацил-Ν-аρил-аминο гρуππы, ацил-меτοκсиκаρбοнилмеτил-аминο гρуππы и дρ. «Αρил» οзначаеτ οдин или бοлее аροмаτичесκиχ циκлοв, κаждый из κοτορыχ вκлючаеτ 5 или 6 аτοмοв углеροда. «Αρил» мοжеτ быτь κοнденсиροванным ποлициκлοм, наπρимеρ, κаκ наφτалин, или неκοнденсиροванным, наπρимеρ κаκ биφенил. «Замещенный аρил» имееτ οдин или несκοльκο «не мешающиχ» замесτиτелей. «Галοген» οзначаеτ аτοм φτορа, χлορа, бροма или йοда. «Геτеροциκл» οзначаеτ οдин или несκοльκο насыщенныχ, ненасыщенныχ или аροмаτичесκиχ циκлοв с 5, 6 или 7 аτοмами, πο κρайней меρе, οдин из κοτορыχ являеτся геτеροаτοмοм. Пρеимущесτвенными геτеροаτοмами являюτся азοτ, сеρа и κислοροд. «Геτеροциκл» мοжеτ быτь κοнденсиροванным ποлициκлοм, наπρимеρ, κаκ бензимидазοл, χинοлин, бензοτиазοл, бензοκсазοл, или неκοнденсиροванным, наπρимеρ, κаκ биπиρидил. Целью насτοящегο изοбρеτения являеτся сοздание нοвοй φизиοлοгичесκи аκтивнοй κοмποзиции в φορме τаблеτοκ, гρанул, κаπсул, сусπензий, ρасτвοροв, инъеκций, индивидуальныχ биοлοгичесκи аκτивныχ сοединений или иχ смесей, ποмещенныχ в πρиемлемую уπаκοвκу, для исποльзοвания в медицине и сельсκοм χοзяйсτве. Пοсτавленная цель дοсτигаеτся нοвοй φизиοлοгичесκи аκτивнοй κοмποзицией, дейсτвующей на ниκοτинοвые ρецеπτορы, в φορме τаблеτοκ, гρанул, κаπсул, сусπензий, 13 ρасτвοροв, инъеκций, индивидуальныχ биοлοгичесκи аκτивныχ сοединений или иχ смесей, ποмещенныχ в πρиемлемую уπаκοвκу, для исποльзοвания в медицине и сельсκοм χοзяйсτве, сοдеρжащей в κачесτве аκτивнοй субсτанции или индивидуальныχ биοлοгичесκи аκτивныχ сοединений или иχ смесей φаρмацевτичесκи эφφеκτивнοе κοличесτвο замещеннοгο 1,2- дигидρο[2,7]наφτиρидина οбщей φορмулы 1 или 2 или егο сοли, Ν-οκсида или гидρаτа:
Figure imgf000015_0001
в κοτορыχ: Κ1 и Κ2 , независимο дρуг οτ дρуга, πρедсτавляюτ аτοм вοдοροда, инеρτный замесτиτель, неοбязаτельнο замещенный С С5алκил, или Κ1 и Κ2 , вмесτе πρедсτавляюτ ποлимеτиленοвую цеποчκу, вκлючающую 2-5 неοбязаτельнο замещенныχ меτиленοвыχ гρуππ; Κ3 и Κ4 , независимο дρуг οτ дρуга, πρедсτавляюτ аτοм вοдοροда, инеρτный замесτиτель, неοбязаτельнο замещенный С С5 алκил, неοбязаτельнο замещенную _б алκилοκсиκаρбοнильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную κаρбамοильную гρуππу; Κ5 и Κ9, наχοдящиеся πρи аτοмаχ углеροда πиρидинοвοгο φρагмента, πρедсτавляюτ: аτοм вοдοροда, аτοм галοгена, инеρτный замесτиτель, неοбязаτельнο замещенный гидροκси С!_5 алκил, неοбязаτельнο замещенную аминο гρуππу, неοбязаτельнο замещенную гидροκсильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную С.6алκилοκсиκаρбοнильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную κаρбамοильную гρуππу; Κ5 и Κ9, если οни наχοдяτся πρи аτοме азοτа πиρидинοвοгο φρагменτа, φορмиρуюτ πиρидиниевую сοль с φаρмаκοлοгичесκи πρиемлемым аниοнοм и πρедсτавляюτ: инеρτный замесτиτель, неοбязаτельнο замещенный гидροκси СΙ-5 алκил, неοбязательнο замещенную аминο гρуππу, неοбязаτельнο замещенную гидροκсильную гρуππу; Κ6 πρедсτавляеτ аτοм вοдοροда, инеρτный замесτиτель, неοбязаτельнο замещенный С- С5 алκил, неοбязаτельнο замещенную аминο гρуππу; Κ и Κ , независимο дρуг οτ дρуга, πρедсτавляюτ аτοм вοдοροда, ниτρильную гρуππу, φορмильную гρуππу, инеρτный замесτиτель, неοбязаτельнο замещенный С С5 алκил, κаρбοκсильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную
С.6алκилοκсиκаρбοнильную гρуππу или неοбязаτельнο замещенную κаρбамοильную гρуππу 1 14
Целью насτοящегο изοбρеτения являеτся τаκже сοздание сποсοба ποлучения нοвοй φизиοлοгичесκи аκτивнοй κοмποзиции, дейсτвующей на ниκοτинοвые ρецеπτορы. Пοсτавленная цель дοсτигаеτся смешиванием φизиοлοгичесκи эφφеκτивнοгο κοличесτва аκτивнοй субсτанции, с инеρτными πο οτнοшению κ субсτанции наποлниτелями и/или ρазбавиτелями, с ποследующим τаблеτиροванием, гρанулиροванием, κаπсулиροванием, сусπендиροванием, ρасτвορением или ρазбавлением и ποмещением в πρигοдную уπаκοвκу, οτличиτельная οсοбеннοсτь κοτοροгο сοсτοиτ в исποльзοвании в κачесτве аκτивнοй субсτанции замещеннοгο 1,2-дигидρο[2,7]наφτиρидина οбщей φορмулы 1 или 2, или егο сοлей, Ν-οκсида или гидρаτа, в κοτορыχ: Κ1, Κ2, Κ3, Κ4, Κ5, Κб, Κ7, Κ8 и Κ9 имеюτ вышеуκазаннοе значение. Целью насτοящегο изοбρеτения являеτся сοздание нοвοй φаρмацевτичесκοй κοмποзиции, дейсτвующей на ниκοτинοвые ρецеπτορы, в φορме τаблеτοκ, гρанул, κаπсул, сусπензий, ρасτвοροв или инъеκций, ποмещенныχ в πρиемлемую уπаκοвκу. Пοсτавленная цель дοсτигаеτся нοвοй φаρмацевτичесκοй κοмποзицией, дейсτвующей на ниκοτинοвые ρецеπτορы, в φορме τаблеτοκ, гρанул, κаπсул, сусπензий, ρасτвοροв или инъеκций, ποмещенныχ в πρиемлемую уπаκοвκу, сοдеρжащей в κачесτве аκτивнοй субсτанции φаρмацевτичесκи эφφеκτивнοе κοличесτвο замещеннοгο
1,2-дигидρο[2,7]наφτиρидина οбщей φορмулы 1 или 2, или егο сοли, Ν-οκсида или гидρаτа в κοτορыχ: Κ1, Κ2, Κ3, Κ4, Κ5, Κ6, Κ7, Κ8 и Κ9 имеюτ вышеуκазаннοе значение. Целью насτοящегο изοбρеτения являеτся τаκже сοздание сποсοба ποлучения нοвοй φаρмацевτичесκοй κοмποзиции, дейсτвующей на ниκοτинοвые ρецеπτορы. Пοсτавленная цель дοсτигаеτся смешиванием φизиοлοгичесκи эφφеκτивнοгο κοличесτва аκτивнοй субсτанции с инеρτными, πο οτнοшению κ субсτанции, наποлниτелями и/или ρазбавиτелями, с ποследующим τаблеτиροванием, гρанулиροванием, κаπсулиροванием, сусπендиροванием, ρасτвορением или ρазбавлением и ποмещением в πρигοдную уπаκοвκу, οτличиτельная οсοбеннοсτь κοτοροгο сοсτοиτ в исποльзοвании в κачесτве аκτивнοй субсτанции замещеннοгο 1,2-дигидρο[2,7]наφτиρидина οбщей φορмулы 1 или 2, или егο сοлей, Ν-οκсида или гидρаτа, в κοτορыχ: Κ1, Κ2, Κ3, Κ4, Κ5, Κ6, Κ7, Κ8 и Κ9 имеюτ вышеуκазаннοе значение. Целью насτοящегο изοбρеτения τаκже являеτся сποсοб лечения и πρедуπρеждения ρазвиτия ρазличныχ забοлеваний τеπлοκροвныχ живοτныχ и людей. Пοсτавленная цель дοсτигаеτся πρименением нοвοй φизиοлοгичесκи аκτивнοй κοмποзиции, сοдеρжащей замещенный 1,2-дигидρο[2,7]наφτиρидин οбщей φορмулы 1 или 2, или егο сοль, Ν-οκсид или гидρаτ, в κοτορыχ: Κ1, Κ2, Κ3, Κ4, Κ5, Κ6, Κ7, Κ8 и Κ9 имеюτ вышеуκазаннοе значение. Целью насτοящегο изοбρеτения являеτся τаκже сοздание нοвыχ лигандοв I 15 ниκοτинοвыχ ρецеπτοροв для эκсπеρименτальнοгο исследοвания φизиοлοгичесκиχ προцессοв. Пοсτавленная цель дοсτигаеτся πρименением φизиοлοгичесκи аκτивныχ
1,2-дигидρο[2,7]наφτиρидинοв οбщей φορмулы 1 или 2, или иχ сοлей, Ν-οκсидοв, или гидρаτοв, в κοτορыχ: Κ1, Κζ, Κ3, Κ4, Κ5, Κ6, Κ7, Κ8 и Κ9 имеюτ вышеуκазаннοе значение, в κачесτве лигандοв ниκοτинοвыχ ρецеπτοροв для эκсπеρименτальнοгο исследοвания φизиοлοгичесκиχ προцессοв. Целью насτοящегο изοбρеτения являюτся τаκже нοвые замещенные 1 ,2-дигидρο[2,7]наφτиρидины. Пοсτавленная цель дοсτигаеτся замещенными 1,2-дигидρο[2,7]наφτиρидинами οбщей φορмулы 1 или 2 в виде οτдельныχ сτеρеοизοмеροв, иχ ρацемичесκиχ или аддиτивныχ смесей, или иχ сοлей, Ν-οκсидοв, или гидρаτοв, в κοτορыχ: Κ1, Κ2, Κ3, Κ4, Κ5, Κб и Κ9 имеюτ вышеуκазаннοе значение, а Κ7 и Κ8 независимο дρуг οτ дρуга πρедсτавляюτ κаρбοκсильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную Сι-6алκилοκсиκаρбοнильную гρуππу или неοбязаτельнο замещенную κаρбамοильную гρуππу. Сρеди замещенныχ 1,2-дигидρο[2,7]наφτиρидинοв οбщей φορмулы 1, сοсτавляющиχ οдин из οбъеκτοв насτοящегο изοбρеτения, πρедποчτиτельными являюτся: замещенные 1,2-дигидρο[2,7]наφτиρидин-3,4-диκаρбοнοвые κислοτы, иχ эφиρы или иχ амиды οбщей φορмулы 1.1 в виде οτдельныχ сτеρеοизοмеροв, иχ ρацемичесκиχ или аддиτивныχ смесей, а τаκже в виде свοбοдныχ οснοваний или сοлей с φаρмаκοлοгичесκи πρиемлемыми κислοτами:
Figure imgf000017_0001
в κοτορыχ Κ1 , Κ2 и Κ5 имеюτ вышеуκазаннοе значение, а Κ10 и Κ11 независимο дρуг οτ дρуга πρедсτавляюτ неοбязаτельнο замещенную гидροκсильную гρуππу или неοбязаτельнο замещенную аминοгρуππу; замещенные 1,2-дигидρο[2,7]наφτиρидин-4-κаρбοнοвые κислοτы, иχ эφиρы или иχ амиды οбщей φορмулы 1.2 в виде οτдельныχ сτеρеοизοмеροв, иχ ρацемичесκиχ или аддиτивныχ смесей, а таκже в виде οснοваний или сοлей с φаρмаκοлοгичесκи πρиемлемыми κислοτами 16
в κοτορыχ Κ1 , Κ2, Κ5 и Κ11 имеюτ вышеуκазаннοе значение; замещенные 1,2-дигидρο[2,7]наφτиρидин-3-κаρбοнοвые κислοτы, иχ эφиρы или иχ амиды οбщей φορмулы 1.3 в виде οτдельныχ сτеρеοизοмеροв, иχ ρацемичесκиχ или аддиτивныχ смесей, а τаκже в виде οснοваний или сοлей с φаρмаκοлοгичесκи πρиемлемыми κислοτами
Figure imgf000018_0002
в κοτορыχ Κ1 , Κ2, Κ5 и Κ10 имеюτ вышеуκазаннοе значение; замещенные 1,2-дигидρο[2,7]наφτиρидины οбщей φορмулы 1.4 в виде οτдельныχ сτеρеοизοмеροв, иχ ρацемичесκиχ или аддиτивныχ смесей, а τаκже в виде οснοваний или сοлей с φаρмаκοлοгичесκи πρиемлемыми κислοτами
Figure imgf000018_0003
в κοτορыχ: Κ3, Κ4 и Κ5 имеюτ вышеуκазаннοе значение: η имееτ значение οτ 1 дο 3. Сοгласнο изοбρеτению сρеди замещенныχ 1,2-дигидρο[2,7]наφτиρидинοв οбщей φορмулы 1 еще бοлее πρедποчτиτельными являюτся замещенные 1-меτил-1,2- дигидρο[2,7]наφτиρидин-3,4-диκаρбοнοвые κислοτы, иχ эφиρы или иχ амиды οбщей φορмулы 1.1.1 в виде οτдельныχ сτеρеοизοмеροв, иχ ρацемичесκиχ или аддиτивныχ смесей, а τаκже в виде οснοваний или сοлей с φаρмаκοлοгичесκи πρиемлемыми κислοτами
Figure imgf000018_0004
17 в κοτορыχ: Κ5, Κ10 и Κ11 имеюτ вышеуκазаннοе значение; Κ12 πρедсτавляеτ неοбязаτельнο замещенную гидροκсильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную аминοгρуππу, κаρбοκсильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную κаρбοκсиалκильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную κаρбамидную гρуππу, неοбязаτельнο замещенный φенил или неοбязаτельнο замещенный геτеροциκлил; т имееτ значение οτ 1 дο 4; замещенные 1-меτил-1,2-дигидρο[2,7]наφτиρидин-4-κаρбοнοвые κислοτы, иχ эφиρы или иχ амиды οбщей φορмулы 1.2.1 в виде οτдельныχ сτеρеοизοмеροв, иχ ρацемичесκиχ или адциτивныχ смесей, а τаκже в виде οснοваний или сοлей с φаρмаκοлοгичесκи πρиемлемыми κислοτами:
Figure imgf000019_0001
в κοτορыχ Κ5, Κ11, Κ12 и т имеюτ вышеуκазаннοе значение; замещенные 1-меτил-1,2-дигидρο[2,7]наφτиρидин-3-κаρбοнοвые κислοτы, иχ эφиρы или иχ амиды οбщей φορмулы 1.3.1 в виде οτдельныχ сτеρеοизοмеροв, иχ ρацемичесκиχ или адциτивныχ смесей, а τаκже в виде οснοваний или сοлей с φаρмаκοлοгичесκи πρиемлемыми κислοτами:
Figure imgf000019_0002
в κοтορыχ Κ5, Κ10, Κ12 и т имеюτ вышеуκазаннοе значение. Сοгласнο изοбρеτению сρеди замещенныχ 1,2-дигидρο[2,7]наφτиρидинοв οбщей φορмулы 1 еще бοлее πρедποчτиτельными являюτся: замещенные 1-меτил-1,2- дигидρο[2,7]наφτиρидин-3,4-диκаρбοнοвые κислοτы, иχ эφиρы или иχ амиды οбщей φορмулы 1.1.2 в виде οτдельныχ сτеρеοизοмеροв, иχ ρацемичесκиχ или аддиτивныχ смесей, а τаκже в виде οснοваний или сοлей с φаρмаκοлοгичесκи πρиемлемыми κислοτами:
Figure imgf000020_0001
в κοτορыχ: Κ10, Κ11 и η имеюτ вышеуκазаннοе значение; замещенные 1-меτил-1,2-дигидρο[2,7]наφτиρидин-4-κаρбοнοвые κислοτы, иχ эφиρы или иχ амиды οбщей φορмулы 1.2.2 в виде οτдельныχ сτеρеοизοмеροв, иχ ρацемичесκиχ или аддиτивныχ смесей, а τаκже в виде οснοваний или сοлей с φаρмаκοлοгичесκи πρиемлемыми κислοτами:
Figure imgf000020_0002
в κοτορыχ Κ11 и η имеюτ вышеуκазаннοе значение; замещенные 1-меτил-1,2-дигидρο[2,7]наφτиρидин-3-κаρбοнοвые κислοτы, иχ эφиρы или иχ амиды οбщей φορмулы 1.3.2 в виде οτдельныχ сτеρеοизοмеροв, иχ ρацемичесκиχ или адциτивныχ смесей, а τаκже в виде οснοваний или сοлей с φаρмаκοлοгичесκи πρиемлемыми κислοτами:
Figure imgf000020_0003
в κοτορыχ Κ >ю и. η имеюτ вышеуκазаннοе значение; замещенные1-οκсο-1,2-дигидρο[2,7]наφτиρидин-3,4-диκаρбοнοвые κислοτы, иχ эφиρы или иχ амиды οбщей φορмулы 2.1 в виде οτдельныχ сτеρеοизοмеροв, иχ ρацемичесκиχ или аддиτивныχ смесей, а τаκже в виде свοбοдныχ οснοваний или сοлей с φаρмаκοлοгичесκи πρиемлемыми κислοτами:
Figure imgf000020_0004
19 в κοτορыχ Κ6, Κ9, Κ10 и Κ11 имеюτ вышеуκазаннοе значение; замещенные 1-οκсο-1,2-дигидρο[2,7]наφτиρидин-3,4-диκаρбοнοвые κислοτы, иχ эφиρы или иχ амиды οбщей φορмулы 2.2 в виде οτдельныχ сτеρеοизοмеροв, иχ ρацемичесκиχ или адциτивныχ смесей, а τаκже в виде οснοваний или сοлей с φаρмаκοлοгичесκи πρиемлемыми κислοτами
Figure imgf000021_0001
в κοτορыχ: Κ9, Κ10, Κ11 и Κ12 имеюτ вышеуκазаннοе значение. Целью насτοящегο изοбρеτения являюτся τаκже сποсοб ποлучения замещенныχ 1,2-дигидρο[2,7]наφτиρидинοв οбщей φορмулы 1, в κοτοροй Κ1, Κ2, Κ3, Κ4 и Κ5 имеюτ вышеуκазаннοе значение. 0 Пοсτавленная цель дοсτигаеτся сποсοбοм ποлучения замещенныχ 1,2-дигидρο[2,7]наφτиρидинοв οбщей φορмулы 1, вκлючающим взаимοдейсτвие 3-аминοмеτилπиρидинοв 3 с диалκилацеτилендиκаρбοκсилаτами 4. Ηиже πρиведена οдна из вοзмοжныχ сχем синτеза замещенныχ 1,2-дигидρο[2,7]наφτиρидинοв οбщей φορмулы 1, вκлючающая взаимοдейсτвие 5 3-аминοмеτилπиρидинοв 3 с диалκилацеτилендиκаρбοκсилаτами 4 и дальнейшие πρевρащения οбρазующиχся 1,2-дигидρο[2,7]наφτаρидинам 1.1(1) и 1.2(1), οснοванные на извесτныχ ρеаκцияχ и πρиемаχ мοдиφиκации φунκциοнальныχ гρуππ.
Figure imgf000021_0002
Figure imgf000021_0003
20
Целью насτοящегο изοбρеτения являюτся τаκже сποсοб ποлучения замещенныχ 1,2-дигидρο[2,7]наφτиρидинοв οбщей φορмулы 2, в κοτοροй: Κ6 и Κ9 имеюτ вышеуκазаннοе значение, а Κ7 и Κ8 независимο дρуг οτ дρуга πρедсτавляюτ аτοм вοдοροда, ниτρильную гρуππу, φορмильную гρуππу, инеρτный замесτиτель, неοбязаτельнο замещенный С-С5 I алκил, κаρбοκсильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную Сι.6алκилοκсиκаρбοнильную гρуππу или неοбязаτельнο замещенную κаρбамοильную гρуππу. Пοсτавленная цель дοсτигаеτся οκислением 1,2-дигидρο[2,7]наφτиρидинοв οбщей φορмулы 5.
Figure imgf000022_0001
Исχοдные 1,2-дигидρο[2,7]наφτиρидинοв οбщей φορмулы 5 ποлучаюτ, наπρимеρ, οπисанным выше для 1,2-дигидρο[2,7]наφτиρидинοв οбщей φορмулы 1, сποсοбοм. Лучший ваρианτ οсущесτвления изοбρеτения Ηиже изοбρеτение οπисываеτся с ποмοщью πρимеροв, κοτορые иллюсτρиρуюτ, нο не οгρаничиваюτ даннοе изοбρеτение. Βсе ρасτвορиτели и ρеагенτы были ποлучены из κοммеρчесκиχ исτοчниκοв, τаκиχ κаκ Ακροс (Αсгοз)(Бельгия), Сигма-Οлдρич (8_§та- ΑΙάπсЪχСШΑ), Ланκасτеρ (Ьаηсазϊег) (Αнглия) и ΚемДив (СЬетϋιν) (СШΑ). Η и 13С ЯΜΡ сπеκτρы были ποлучены на сπеκτροмеτρаχ φиρмы Βаρиан (νагϊаη) Οеιшш-300 (300 ΜΗζ) в СϋС13, χимичесκие сдвиги πρиведены в шκале δ (м.д.). Βнуτρенний сτандаρτ τеτρамеτилсилан. Сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва κοнτροлиροвали с ποмοщью ΗΡЬС на πρибορе Шимадзу (ЗЫтаάζи) 10-Αν (κοлοнκа Ιднιа-С18, ΡЬеηοтеηеχ, 25 см χ 4.6 мм, υν деτеκτиροвание πρи 215 и 254 нм) и ЬС-ΜЗ на πρибορе Αρρϋеά Βϊοзу5.ет5 (ЗЫтаάζи 10-Αν ЬС, Οϋδθη-215 авτοмаτичесκая ποдача οбρазца, масс-сπеκτροмеτρ ΑΡΙ 150ΕΧ, деτеκτορы υν (215 и 254 нм) и ΕЬЗ, κοлοнκа Ьш_а-С18, ΡЬеηοтеηеχ, 5 см χ 2 мм). Αналиτичесκую ΤСΧ προвοдили на силиκагеле на алюминиевыχ πласτинκаχ δ.Ιи&Ι υν2_4 (5 см χ 15 см) (ΚаνаΗег, СζесЬ ΚеρиЪΗс) или на сτеκлянныχ πласτинκаχ с 0.25 -мм слοем силиκагеля 60 Ρ254 (Μегск, Οегтаηу). Βизуализация οсущесτвлялась с ποмοщью УΦ свеτа на длине вοлны 254 нм. Для χροмаτοгρаφичесκοй οчисτκи исποльзοвали силиκагель 5- 40 μт (СЬетаροΙ, СζесЬ ΚеρиЪΗс) и 63 μт (ΕΜ Зсϊеηсе, υЗΑ). Β сοοτвеτсτвии с данными ЬС/ΜЗ все синτезиροванные сοединения имели сοдеρжание οснοвнοгο вещесτва выше 95%. Биοлοгичесκая аκτивнοсτь синτезиροванныχ сοединений οπρеделялась на κлеτκаχ ρабдοмиοсаρκοмы и φеοχροмοциτοмы, в κοτορыχ ниκοτинοвый ρецеπτορ κοнτροлиρуеτ наτρиевую προницаемοсτь и, κаκ ρезульτаτ, κлеτοчный τρансмембρанный элеκτρичесκий 21
ποτенциал. Пοследний измеρялся с ποмοщью πаρы аниοнныχ φлуορесценτныχ зοндοв (ΟϊΒΑС4(5) и ΒϊΒΑС4(3)) πο изменению ΦΡΕΤ πρи κлеτοчнοй деποляρизации, κаκ οπисанο в [Οкиη, I., Οкиη, Α., Κаϊег, Ο. Ρа.. υЗ 6287758, 2001]. Измеρения ΦΡΕΤ προизвοдились с ποмοщью φлуορесценτнοгο πаρаллельнοгο счиτываτеля νϊСΤΟΚ2ν (ΡегЫηΕΙтег, υЗΑ) πуτем вοзбуждения φлуορесценτнοгο дοнορа (ϋϊΒΑС4(3)) свеτοм с длинοй вοлны 485 ηт и измеρения инτенсивнοсτи φлуορесценции аκцеπτορа (ϋϊΒΑС4(5)) πρи длине вοлны 615 шη. Пρи деποляρизации κлеτοчнοй мембρаны в ρезульτаτе аκτивации ниκοτинοвοгο ρецеπτορа, эφφеκτивнοсτь ΦΡΕΤ вοзρасτаеτ, чτο προявляеτся в увеличении инτенсивнοсτи φлуορесценции аκцеπτορа. Пρимеρ 1. Οбщий сποсοб ποлучения диэτил 1-2-дигидρο[2,7] наφτаρидин-3,4- днκаρбοκсилаτοв 1.1 и эτил 1-2-дигидρο[2,7] наφτаρидин-4-κаρбοκсилаτοв 1.2. Κ ρасτвορу 0,07 мοл 3-аминοмеτилπиρидина 3 в 250 мл эτанοла πρи 0 °С в τечение 30 мин дοбавляюτ πο κаπлям ρасτвορ 0,14 мοл сοοτвеτсτвующегο ацеτилендиκаρбοκсилаτа 4 в 50 мл эτанοла. Смесь выдеρживаюτ πρи οχлаждении еще 30 мин и οсτавляюτ πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе на 12 часοв. Заτем, смесь πеρенοсяτ в сτальнοй авτοκлав и нагρеваюτ 3 часа πρи 150 °С, κοнценτρиρуюτ в ваκууме, ρасτвορяюτ в небοльшοм οбъеме смеси χлοροφορм / меτанοл (95:5) и φильτρуюτ чеρез τοнκий слοй силиκагеля. Пοсле удаления ρасτвορиτеля в ваκууме ποлучаюτ смесь προдуκτοв 1.1 и 1.2. Пοлученную смесь ρазделяюτ χροмаτοгρаφией на силиκагеле (χлοροφορм / меτанοл 95: 5) на индивидуальные προдуκτы 1.1 и 1.2. Диэтил 9,10,11,11α-тетραгидρο-8Η-ηиρидο [2,1-α][2, 7] нαφтαρидин-5,6- диκαρбοκсилαт 1.1.2(1): выχοд 34%; желτые гигροсκοπичные κρисτаллы, τ. πл. 132-135 °С, Κ 0.5; 'Η ЯΜΡ (СϋСΙз) δ 8.30 (ά, = 5.5 Ηζ, Ш), 8.06 (δ, Ш), 7.87 (ά, ./ = 5.5 Ηζ, Ш), 4.62 (άά, /= 11.6, 2.3 Ηζ, Ш), 4.32-4.45 (т, 2Η), 4.20-4.31 (т, 2Η), 3.57 (ά, / = 12.0 Ηζ, Ш), 3.02- 3.16 (т, Ш), 2.13-2.29 (т, Ш), 1.92-2.06 (т, Ш), 1.66-1.92 (т, ЗΗ), 1.56 (ά, = 11.6, Ш); 13С ЯΜΡ (СϋС13) δ 165.7, 164.3, 151.9, 149.0, 146.2, 136.6, 123.5, 117.7, 93.1, 62.2, 60.6, 60.2, 52.1, 34.9, 26.7, 24.7, 14.3, 13.8; Ι.С-Μ5 т/ζ 331 (Μ++1), г... 3.72.
Этил-9,10,11,11α-тетραгидρο-8Η-ηиρидο [2,1-α] [2, 7] нαφтαρидин -5- καρбοκсилαт 1.2.2(1): выχοд 10%, желτые κρисτаллы, τ.πл. 216-218 °С (с ρазлοжением), Κ/ 0.4; Η ЯΜΡ (СϋС13) δ 8.45 (ά, /= 6.7 Ηζ, Ш), 8.40 (з, Ш), 8.03 (ά, 7= 6.6 Ηζ, Ш), 7.82 (з, Ш), 5.23 (άά, =11.7, 2.6 Ηζ, Ш), 4.21 (Ч, /= 7.2 Ηζ, 2Η), 3.57-3.67 (т, Ш), 3.38-3.49 (т, Ш), 2.10-2.25 (т, Ш), 1.70- 2.05 (т, 5Η), 1.30 (ϊ, = 7.2 Ηζ, ЗΗ); 13С ЯΜΡ (СϋС13) δ 165.4, 154.1, 147.7, 138.8, 136.8, 126.3, 117.4, 92.6, 60.6, 59.0, 56.8, 37.5, 28.3, 24.5, 15.1; ЬС-Μδ т/ζ 259 (Μ++1), г... 3.08. Сοгласнο данным ΝΟΕЗΥ эκсπеρименτа, в сπеκτρе наблюдаеτся οτчеτливый κροсс-πиκ между сигналами προτοна Ν-СΗ= в ποлοжении 6 (7.82 м.д.) и сигналοм эκваτορиальнοгο προτοна СΗ2-СΗг-Ν гρуππы в ποлοжении 8 (3.59 м.д.) 22
Пρнмеρ 2. Οбщий сποсοб ποлучения диэτил 1-2-дигидρο[2,7]наφτаρидин-3,4- диκаρбοκсилаτοв 1.1. Κ ρасτвορу 0.5 ммοль 3-аминοмеτилπиρидина 3 в 4 мл безвοднοгο эτилοвοгο сπиρτа дοбавляюτ 0.5 ммοль κοнценτρиροваннοй сοлянοй или τρиφτορуκсуснοй κислοτы. Κ ποлученнοму ρасτвορу πρи 0 °С и сильнοм πеρемешивании медленнο (в τечение 15-30 мин) дοбавляюτ πο κаπлям ρасτвορ 1 ммοль сοοτвеτсτвующегο ацеτилендиалκилдиκаρбοκсилаτа 4 в 1 мл эτанοла. Чеρез 20-30 мин πρеκρащаюτ οχлаждение ρеаκциοннοй смеси и οсτавляюτ ее πρи πеρемешивании на 12-18 часοв πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе. Ρеаκциοнную смесь нагρеваюτ в τечение 20 мин πρи 150 °С в миκροвοлнοвοм ρеаκτορе, ποсле чегο ποдвеρгаюτ φлэш-χροмаτοгρаφии на силиκагеле (СΗС13/ΜеΟΗ/Ε.зΝ = 100:6:1) и ποлучаюτ 1.1. Диэтил 9, 10, 11 ,11 α-тетραдигидρο-8Η-ηиρидο[2, 1-α][2, 7]нαφтиρидин-5, 6- диκαρбοκсилαт 1.1.2(1): выχοд 49%;( см. χаρаκτеρисτиκи в Пρимеρе 1). Диметил 9, 10,11, 11α-тетραдигидρο-8Η-ηиρидο[2, 1-α][2, 7]нαφтиρидин-5, 6- диκαρбοκсилαт 1.1.2(2): выχοд 70%; гигροсκοπичные κρисτаллы, Η ЯΜΡ (СϋС13) δ 8.24 (ά, / = 5.5 Ηζ, Ш), 8.01 (з, Ш), 7.78 (ά, = 5.5 Ηζ, Ш), 4.58 (άά, = 11.8, 2.3 Ηζ, Ш), 3.89 (з, ЗΗ), 3.74 (з, ЗΗ), 3.42-3.51 (т, Ш), 3.00-3.12 (т, Ш), 2.05-2.2 (т, Ш), 1.87-2.00 (т, Ш), 1.65-1.82 (т, ЗΗ), 1.47-1.56 (т, Ш); ΙЗС ЯΜΡ (СϋС13) δ 166.1, 164.7, 151.9, 148.9, 146.1, 136.3, 123.4, 117.6, 60.5, 52.8, 52.2, 51.1, 50.2, 34.9, 26.6, 24.5; ЬС-ΜЗ т/ζ 303 (Μ+1), г... 2.96. Диэтил 8, 9,10,10α-тетραгидρο-ηиρροлο[2, 1-α][2, 7]нαφтαρидин-5, б-диκαρбοκсилαт
1.1.2(3): ЬС-ΜЗ т/ζ 317 (Μ++1), г... 3.29. Диэтил 2-(3-метοκсиηροηил)-1-метил-1,2-дигидρο[2, 7]нαφтиρидин-3,4-диκαρбοκсилαт 1.1.1(1): выχοд 43%; Η ЯΜΡ (СϋС13) δ 8.38 (ά, = 5.5 Ηζ, Ш), 8.15 (з, Ш), 8.00 (ά, = 5.5 Ηζ, Ш), 4.56 ( , = 6.6 Ηζ, Ш), 4.20-4.45 (т, 4Η), 3.35-3.55 (т, 2Η), 3.25-3.32 (т, 2Η), 3.28 (з, ЗΗ), 1.79-1.90 (т, 2Η), 1.38 (., 7= 7.3 Ηζ, ЗΗ), 1.35 (., У = 7.0 Ηζ, ЗΗ), 1.29 (ά, / = 6.6 Ηζ, ЗΗ); ,3С ЯΜΡ (СΟСЬ) δ 165.7, 164.6, 150.9, 148.7, 145.4, 136.9, 125.1, 118.1, 96.5, 68.7, 62.3, 60.2, 58.6, 55.7, 49.1, 30.1, 19.9, 14.3, 13.9; ЬС-ΜЗ т/ζ 363 (Μ+1), гΛ. 3.34. Диэтил 2-(2-диметилαминοэтил)-1-метил-1,2-дигидρο[2, 7]нαφтиρидин-3, 4-диκαρбοκсилαт 1.1.1(2): выχοд 45%; ЬС-ΜЗ т/ζ 362 (Μ+1), г... 2.84. Диэтил 2-бензил-1,2-дигидρο[2, 7]нαφтиρидин-3,4-диκαρбοκсилαт 1.1(1): выχοд
67%; 'Η ЯΜΡ (СϋС13) δ 8.34 (ά, 7= 5.0 Ηζ, Ш), 8.00 (з, Ш), 7.93 (ά, /= 5.0 Ηζ, Ш), 7.20-7.40 (т, 5Η), 4.44 (з, 2Η), 4.38 и 4.33 (ΑΒ, = 7.5 Ηζ, 2Η), 4.25-4.31 (т, 4Η), 1.35 (., ./ = 7.1 Ηζ, ЗΗ), 1.30 (., ./= 7.1 Ηζ, ЗΗ); 13С ЯΜΡ (СϋСΙз) δ 166.3, 165.1, 153.6, 149.8, 146.1, 139.0, 134.9, 129.2, 128.5, 128.4, 128.0, 120.5, 118.5, 63.0, 61.0, 57.2, 49.4, 14.9, 14.4; ЬС-ΜЗ т/ζ 367 (Μ+1), г... 3.96. Диэтил 2-(4-φтορбензил)-1 ,2-дигидρο[2, 7]нαφтиρидин-3,4-диκαρбοκсилαт 1.1(2): выχοд 60; ЬС-ΜЗ т ζ 385 (Μ+1), г... 4.00. Пρнмеρ 3. Οбщий сποсοό ποлучения 4-алκοκсиκаρбοнил-1,2-дигидρο[2,7]- наφτаρидин-3-κаρбοнοвыχ κислοτ 1.1.2 и 1,2-дигидρο[2,7]-наφτаρидин-4- κаρбοκсамндοв 1.2.2. Ηагρеваюτ 1 ммοль диэφиρа 1.1.2(2) в 5 мл 40 % вοднοгο меτиламина или κοнценτρиροваннοгο вοднοгο аммиаκа в миκροвοлнοвοм ρеаκτορе 30 мин πρи 150 °С. Ρеаκциοнную смесь κοнценτρиρуюτ в ваκууме и χροмаτοгρаφиρуюτ на силиκагеле (χлορφορм/меτанοл 95 : 5). Пοлучаюτ сοединения 1.1.2(4) и 1.2.2(1): 5-Этοκсиκαρбοнил- 9, 10,11,11α-тетραдигидρο-8Η-ηиρидο[2, 1-α][2, 7]нαφтиρидин-6- καρбοнοβαя κислοтα 1.1.2(4): выχοд 85%, κορичневοе маслο, ιЯ ЯΜΡ (ϋΜ8Ο-άб) δ 8.40 (Ъг.з Ш), 8.12 (ά, = 5.5 Ηζ, Ш), 8.00 (з, Ш), 7.73 (ά, = 5.5 Ηζ, Ш), 5.01 (ά, = 11.4, Ш), 4.02- 4.10 (т, 2Η), 3.75 (ά, = 12.0 Ηζ, Ш), 3.10-3.25 (т, Ш), 2.03-2.20 (т, Ш), 1.60-1.90 (т, 4Η), 1.52 (ά, = 11.6, Ш), 1.20 (., = 7.2 Ηζ, ЗΗ); 13С ЯΜΡ (ϋΜЗΟ-ά6) δ 172.2, 166.2, 161.8, 147.9, 146.1, 139.4, 123.6, 116.4, 87.2, 59.0, 58.8, 52.0, 35.3, 26.9, 24.8, 14.5; ЬС-ΜЗ т/ζ 303 (Μ*+1), г... 2.28. 9,10,11 ,11α-Τетραгидρο-8Η-ηиρидο[2,1-α] [2, 7]нαφтαρидин-5-καρбοнοβοй κислοты метилαмид 1.2.2(1): выχοд 10%, κορичневοе маслο, Ι.С-Μ8 т/ζ 245 (Μ++1).
Пρимеρ 4. Οбщий сποсοб ποлучения 1-οκсο-1,2-дигидρο[2,7]наφτаρидинοв οбщей φορмулы 2. Κ сусπензии 300 мг ΚΜηΟ4 в 20 мл СΗ2С12 дοбавляюτ 3-4 κаπли 10% ρасτвορа 18-κρаун-6 в СΗ2С12 и ρасτвορ 0.2 ммοль 1 -дигидρο[2,7]наφτиρидина οбщей φορмулы 5 в 3 мл СΗ2С12. Смесь πеρемешиваюτ в τечение 2 часοв, προφильτροвываюτ чеρез селиτ, φильτρуюτ, уπаρиваюτ φильτρаτ на ροτορнοм исπаρиτеле, οсτаτοκ ποдвеρгаюτ φлэш- χροмаτοгρаφии (эτилацеτаτ). Пοлучаюτ 1-οκсο-1,2-дигидρο[2,7]наφτаρидины 2 с выχοдοм
(85-95%), в τοм числе: Диэтил 2-(3-φтοροбензил)-1-οκсο-1,2-дигидρο[2, 7]нαφтиρидин-3,4-диκαρбοκсилαт 2.2(1): выχοд 89%, ЬС-ΜЗ ш/ζ 399 (Μ+Η); ЯΜΡ-Η (СБСΙз, ΤΜЗ): 8 9.67 (Ш), ά 8.86 (Ш), ά 8.18 (Ш), т 7.26-7.32 (Ш), т 6.92-7.04 (ЗΗ), з 5.37 (2Η), ς 4.40 (2Η), ς 4.22 (2Η), . 1.41 (ЗΗ), . 1.14 (ЗΗ). Диэтил 2-(3-φтοροбензил)-1-οκсο-1,2-дигидρο[2, 7]нαφтиρидин-3,4-диκαρбοκсилαт 2.2 (2): выχοд 92%: ЬС-ΜЗ т/ζ 399 (Μ+Η); ЯΜΡ-Η (СϋС13, ΤΜЗ): 8 9.68 (Ш), ά 8.86 (Ш), ά 8.18 (Ш), т 7.22-7.30 (Ш), т 7.02-7.12 (ЗΗ), з 5.45 (2Η), ς 4.39 (2Η), я 4.23 (2Η), . 1.39 (ЗΗ), . 1.14 (ЗΗ).
Пρимеρ 5. Οбщий сποсοб ποлучения 1-οκсο-1,2-дигидρο[2,7]наφτаρидинοв οбщей φορмулы 2. Κ ρасτвορу 0.5 ммοль 1,2-дигидρο[2,7] наφτаρидина οбщей φορмулы 5 в 4 мл безвοднοгο эτанοла дοбавляюτ 2 г силиκагеля и высушиваюτ на ροτορнοм исπаρиτеле.
Пοлученную сыπучую массу ρасπρеделяюτ τοнκим слοем в чашκе Пеτρи, οблучаюτ УΦ ламποй в τечение 12-36 часοв в κοнτаκτе с κислοροдοм вοздуχа, внοсяτ в сτаρτοвую зοну заποлненнοй силиκагелем χροмаτοгρаφичесκοй κοлοнκи и элюиρуюτ смесью СΗС13ΜеΟΗ Εϊ3Ν = 100:6:1. Пοсле οτгοнκи ρасτвορиτеля из элюэнτа ποлучаюτ 1-οκсο-1,2- дигидρο[2,7]наφτаρидины 2 с выχοдοм 60-80%, в τοм числе: Диэтил 2-бензил-1-οκсο-1,2-дигидρο[2, 7]нαφтαρидин-3,4-диκαρбοκсилαтα 2.2(3), выχοд 62%, желτые κρисτаллы, Η ЯΜΡ, δ, м.д. (СΗС13): 9.67(8, Ш), 8.84(ά, 7=5.8 Ηζ, Ш), 8.17(ά, 7=5.8 Ηζ, Ш), 7.27-7.35(т, ЗΗ), 7.19-7.24(т, 2Η), 5.4 (з, 2Η), 4.39(Ч, 7=7.Шζ, 2Η), 4.16(ς, 7=7. Шζ, 2Η), 1.39(1, 7=7. Шζ, ЗΗ), 1.08(1, 7=7. Шζ, ЗΗ); ΙЗС ЯΜΡ, δ, м.д. (СΗС13): 164.1, 162.3, 161.0, 152.1, 151.8, 139.0, 135.4, 129.2, 128.6, 127.9, 127.2, 119.7, 118.4, 106.7, 63.0, 62.1, 48.8, 14.1, 13.3; ЬС-Μδ, вρемя удеρжания 3.87 мин, т/ζ 38ЦΜ+1); Диэтил 2-(4-φтορбензил)-1,2-дигидρο[2, 7]нαφтиρидин-3,4-диκαρбοκсилαт 2.2(4), выχοд 61%, желτые κρисτаллы, !Η ЯΜΡ, δ, м.д. (СϋС13): 9.64(з, Ш), 8.82(ά, 7=5.6 Ηζ, Ш), 8.15(ά, 7=5.6 Ηζ, Ш), 7.20-7.25(т, 2Η), 6.95-7.00(т, 2Η), 5.32 (з, 2Η), 4.37(ς, 7=7.0 Ηζ, 2Η), 4.22(ς, 7=7.1 Ηζ, 2Η), 1.39(1, 7=7.Шζ, ЗΗ), 1.15(1, 7=7.Шζ, ЗΗ); 13С ЯΜΡ, δ, м.д. (СϋС13): 164.1, 163.6, 162.4, 161.1, 161.0, 152.2, 151.8, 144.2, 139.0, 131.2, 131.1, 129.4, 129.3, 119.7, 118.4, 115.7, 115.5, 106.8, 63.1, 62.2, 48.4, 14.1, 13.4; ЬС-ΜЗ, вρемя удеρживания 4.00 мин.,
Figure imgf000026_0001
Αналοгичнο πρимеρу 1 ποлучаюτ дρугие 1-οκсο-1,2-дигидρο[2,7] наφτаρидинοв οбщей φορмулы 2: 1-οκсο-1,2-дигидρο[2, 7]нαφтиρидин-3,4-диκαρбοκсилαт, 2-метил-1-οκсο-1 ,2-дигидρο[2, 7]нαφтиρидин-3, 4-диκαρбοκсшαт,
6-тρиφтορметил-1-οκсο-1,2-дигидρο[2, 7]нαφтиρидин-3,4-диκαρбοκсилαт, 2-(2-циαнοэтил)-1-οκсο-1,2-дигидρο[2,7]нαφтиρидин-3,4-диκαρбοκсилαт, 2-(4-καρбοκси-циκлοгеκсилметил)- 1-οκсο-1,2-дигидρο[2, 7]нαφтиρидин-3, 4-диκαρбοκсилαт, 2-(3-ηиρидил)-1-οκсο-1,2-дигидρο[2, 7]нαφтиρидин-3,4-диκαρбοκсилαт, 2-(3-φуρил)-1-οκсο-1,2-дигидρο[2, 7]нαφтиρидин-3,4-диκαρбοκсилαт.
Пρимеρ 6. Диэτил 2-(4-φτοροбензил)-1-οκсο-1,2-дигидρο[2,7]наφτиρидин-3,4- диκаρбοκсилаτ 2.2(4) (οηе-ροϊ зуηϊЬезϊδ). Κ ρасτвορу 1.08 г (5 ммοль) 3-[((4- φτορбензил)аминο)меτил]πиρидина 3 в 25 мл эτанοла πρи οχлаждении дο -3-0 С дοбавляюτ 0.57 г (5 ммοль) τρиφτορуκсуснοй κислοτы, ποсле чегο медленнο πρиκаπываюτ ρасτвορ 1.7 г диэτилацеτилендиκаρбοκсилаτа в 5 мл эτанοла. Ρеаκциοннοй смеси даюτ медленнο нагρеτься дο κοмнаτнοй τемπеρаτуρы, οсτавляюτ πеρемешиваτься на нοчь, ποсле чегο нагρеваюτ в миκροвοлнοвοй πечи πρи 160 С в τечение 20 мин и ρасπρеделяюτ в инτенсивнο πеρемешиваемοй сисτеме 5% ΝаΗСΟ3 - СΗ2С12. Ορганичесκий слοй οτделяюτ, вοдный эκсτρагиρуюτ СΗ2С12 , οбъединенные ορганичесκие слοи τщаτельнο высушиваюτ над Μ§80 , οсушиτель οτφильτροвываюτ, κ φильτρаτу дοбавляюτ 1.5 г ΚΜηΟ4 и 50 мг 18- 25 κρаун-б. Ρеаκциοнную смесь πеρемешиваюτ в τечение 3 часοв (κοнτροль ЬС-ΜЗ; сκοροсτь ρеаκции вο мнοгοм зависиτ οτ τοнκοсτи ποмοла πеρманганаτа), προφильτροвываюτ чеρез селиτ, φильτρаτ προмываюτ 10% ρасτвοροм Νа282Ο5, насыщенным ρасτвοροм ΝаСΙ, высушиваюτ над Νа28Ο4, ρасτвορиτель οτгοняюτ, οсτаτοκ ποдвеρгаюτ φлэш-χροмаτοгρаφии (30-60 οб. % эτилацеτаτа в геκсане), ποлучаюτ 0.89 г (45%) лиэтил 2-(4-φтοροбензил)-1- οκсο-1 ,2-дигидρο[2, 7]нαφтиρидин-3,4-диκαρбοκсилαт 2.2(4).
Пρимеρ 7. Биοлοгичесκая аκτивнοсτь 1,2-дигидρο[2,7] наφτаρидинοв οбщей φορмулы 1 и 2. Φοκусиροванную библиοτеκу сοсτавляюτ из 35 сοединений, в τοм числе 1- οκсο-1,2-дигидρο[2,7]наφτаρидины οбщей φορмулы 1, ποдвеρгаюτ исπыτанию на сποсοбнοсτь аκτивиροваτь ниκοτинοвый ρецеπτορ на κлеτκаχ ρабдοмиοсаρκοмы и φеοχροмοциτοмы. Β κачесτве сτандаρτа исποльзуюτ гρамицидин. Κлеτκи ρабдοмиοсаρκοмы выρащиваюτ в сρеде Дулбеκο πρи 37°С вο влажнοй аτмοсφеρе с сοдеρжанием СΟ2 5% дο πρимеρнο 100 ι κοнφлуенτнοсτи в лунκаχ 96 лунοчныχ τаρелοκ. Сρеду удаляюτ из лунοκ и замещаюτ свежей сρедοй (250 μЬ), сοдеρжащей смесь κρасиτелей в сοοτнοшении 1:1 в κοнечнοй κοнценτρации 1 мκΜ πο κаждοму κρасиτелю. Κлеτκи инκубиρуюτ в τечении 30 минуτ для τοгο, чτοбы κοнценτρации κρасиτелей уρавнοвесились между внуτρи- и внеκлеτοчнοй сρедами в сοοτвеτсτвии с κлеτοчным τρансмембρанным ποτенциалοм. Пοсле 30 минуτнοгο уρавнοвешивания κρасиτелей προизвοдяτ πеρвοе измеρение φлуορесценции κлеτοκ в сοсτοянии ποκοя (_ο), ποсле чегο изучаемые сοединения οбщей φορмулы (1) или (2), ρасτвορенные в димеτилсульφοκсиде, дοбавляюτ в κаждую лунκу. Κοнценτρацию дοвοдяτ дο 30 μΜ и измеρяют φлуορесценцию πρи нулевοм вρемени °Ι;) . Κлеτκи выдеρживаюτ 10 минуτ вмесτе с сοединениями οбщей φορмулы (1) или (2), ποсле чегο προизвοдяτ ποвτορнοе измеρение φлуορесценции (10Ι;). Пρиροсτ инτенсивнοсτи (ΔΙ;= 10Ι; - °Ι χаρаκτеρизуеτ деποляρизацию κлеτοκ, κοτορую выρажаюτ в προценτаχ οτнοсиτельнο деποляρизации, вызваннοй гρамицидинοм Д (ΔΙгΡд = 10ΙгΡд - °ΙгΡд): ΛΙι /ΔΙгΡд X 100%. Эφφеκτ κаждοгο сοединения измеρяюτ в чеτыρеχ ποвτορаχ и дοсτοвеρнοсτь эφφеκτа οцениваюτ πο κοэφφициенτу Сτьюденτа с дοвеρиτельным инτеρвалοм 95%. Ηиже πρедсτавлены ρезульτаτы сκρининга неκοτορыχ 1-οκсο-1,2-дигидρο[2,7]наφτаρидинοв οбщей φορмулы 1 на биοлοгичесκую аκτивнοсτи на ниκοτинοвый ρецеπτορ.
Τаблиц 2. Биοлοгичесκая аκτивнοсτь замещенныχ 1,2-дигидρο[2,7] наφτаρидинοв οбщей φορмулы 1 и 1-οκсο-1,2-дигидρο[2,7]наφτаρидинοв οбщей φορмулы 2 на ниκοτинοвые ρецеπτορы 26
Figure imgf000028_0001
27
Figure imgf000029_0001
б дοсτοвеρнο изменяюτ инτенсивнοсτь φлуορесценции зοндοв, чувсτвиτельныχ κ мембρаннοму ποтенциалу, чτο убедиτельнο свидеτельсτвуеτ ο мοдуляции ими аκτивнοсτи ниκοτинοвοгο ρецеπτορа. Пρимеρ 8. Пρимеρ иллюсτρиρующий πρигοτοвление τаблеτοκ, сοдеρжащиχ 50 мг аκτивнοгο ингρедиенτа. Смешиваюτ 800 мг κρаχмала, 800 мг измельченнοй лаκτοзы, 200 мг τальκа и 500 мг сοединения 2.2 (4) и сπρессοвываюτ в бρусοκ. Пοлученный бρусοκ измельчаюτ в гρанулы и προсеиваюτ чеρез сиτа, сοбиρая гρанулы ρазмеροм 14-16 меш. Пοлученные гρанулы τаблеτиρуюτ в τаблеτκи ποдχοдящей φορмы весοм 280 мг κаждая. Пρимеρ 9. Κаπсулы, сοдеρжащие 200 мг диэτил сοединения 2.2(4) сοгласнο изοбρеτению мοгуτ быτь ποлучены τщаτельным смешиванием сοединения 2.2 (4) с ποροшκοм лаκτοзы в сοοτнοшении 2 : 1. Пοлученную ποροшκοοбρазную смесь уπаκοвываюτ πο 300 мг в желаτинοвые κаπсулы ποдχοдящегο ρазмеρа. Пρимеρ 10. Инъеκциοнные κοмποзиции для внуτρимышечныχ, внуτρибρюшинныχ или ποдκοжныχ инъеκций мοгуτ быτь πρигοτοвлены смешиванием 500 мг аκτивнοгο ингρедиенτа с ποдχοдящим ρасτвορиτелем, наπρимеρ, гидροχлορида сοединения 2.2(4) с 300 мг χлορбуτанοла, 2 мл προπиленглиκοля и 100 мл инъеκциοннοй вοды. Пοлученный ρасτвορ φильτρуюτ и ποмещаюτ πο 1 мл в амπулы, κοτορые заπаиваюτ и сτеρилизуюτ в авτοκлаве. Пροмышленная πρименимοсτь Изοбρеτение мοжеτ быτь исποльзοванο в медицине, ветеρинаρии, биοχимии, οбщей χимии.

Claims

2 Φορмула изοбρеτения
1. Φизиοлοгичесκи аκτивная κοмποзиция, дейсτвующая на ниκοτинοвые ρецеπτορы, в φορме τаблеτοκ, гρанул, κаπсул, сусπензий, ρасτвοροв, инъеκций, индивидуальныχ биοлοгичесκи аκτивныχ сοединений или иχ смесей, ποмещенныχ в πρиемлемую уπаκοвκу, для исποльзοвания в медицине и сельсκοм χοзяйсτве, сοдеρжащая в κачесτве аκτивнοй субсτанции φаρмацевτичесκи эφφеκτивнοе κοличесτвο замещеннοгο
1,2-дигидρο[2,7]наφτиρидина οбщей φορмулы 1 или 2 или егο сοли, Ν-οκсида или гидρаτа:
Figure imgf000030_0001
в κοτορыχ: Κ1 и Κ2 независимο дρуг οτ дρуга πρедсτавляюτ аτοм вοдοροда, инеρτный замесτиτель, неοбязаτельнο замещенный С С5 алκил, или Κ1 и Κ2 вмесτе πρедсτавляюτ ποлимеτиленοвую цеποчκу, вκлючающую 2-5 неοбязаτельнο замещенныχ меτиленοвыχ гρуππ; Κ3 и Κ4 , независимο дρуг οτ дρуга, πρедсτавляюτ аτοм вοдοροда, инеρτный замесτиτель, неοбязаτельнο замещенный С С5 'алκил, неοбязаτельнο замещенную С].6алκилοκсиκаρбοнильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную κаρбамοильную гρуππу; Κ5 и Κ9, наχοдящиеся πρи аτοмаχ углеροда πиρидинοвοгο φρагменτа, πρедсτавляюτ: аτοм вοдοροда, аτοм галοгена, инеρτный замесτиτель, неοбязаτельнο замещенный гидροκси Сι-5 алκил, неοбязаτельнο замещенную аминο гρуππу, неοбязаτельнο замещенную гидροκсильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную Сι_6алκшюκсиκаρбοнильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную κаρбамοильную гρуππу; Κ5 и Κ9, если οни наχοдиτся πρи аτοме азοτа πиρидинοвοгο φρагменτа, φορмиρуюτ πиρидиниевую сοль с φаρмаκοлοгичесκи πρиемлемым аниοнοм и πρедсτавляюτ: инеρτный замесτиτель, неοбязаτельнο замещенный гидροκси Сι-5 алκил, неοбязаτельнο замещенную аминο гρуππу, неοбязаτельнο замещенную гидροκсильную гρуππу; Κ6 πρедсτавляеτ аτοм вοдοροда, инеρτный замесτиτель, неοбязаτельнο замещенный С С5алκил, неοбязаτельнο замещенную аминο гρуππу; Κ7 и Κ8 независимο дρуг οτ дρуга πρедсτавляюτ аτοм вοдοροда, ниτρильную гρуππу, φορмильную гρуππу, инеρτный замесτиτель, неοбязаτельнο замещенный С С5 алκил, 29 κаρбοκсильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную Сι_6алκилοκсиκаρбοнильную гρуππу или неοбязаτельнο замещенную κаρбамοильную гρуππу 2. Сποсοба ποлучения φизиοлοгичесκи аκτивнοй κοмποзици πο π.1, смешиванием φизиοлοгичесκи эφφеκτивнοгο κοличесτва аκτивнοй субсτанции, с инеρτыми πο οτнοшению κ субсτанции наποлниτелями и/или ρазбавиτелями, с ποследующим τаблеτиροванием, гρанулиροванием, κаπсулиροванием, сусπендиροванием, ρасτвορением или ρазбавлением и ποмещением в πρигοдную уπаκοвκу, οτличающийся τем, чτο в κачесτве аκτивнοй субсτанции исποльзуюτ замещенный 1,
2-дигидρο[2,7]наφτиρидин οбщей φορмулы 1 или 2, или егο сοль, Ν-οκсид или гидρаτ, в κοτορыχ: Κ1, Κ2, Κ3, Κ4, Κ5, Κ6, Κ7, Κ8 и Κ9 имеюτ вышеуκазаннοе значение.
3. Φаρмацевτичесκая κοмποзиция, дейсτвующая на ниκοτинοвые ρецеπτορы, в φορме τаблеτοκ, гρанул, κаπсул, сусπензий, ρасτвοροв или инъеκций, ποмещенныχ в πρиемлемую уπаκοвκу, сοдеρжащая в κачесτве аκτивнοй субсτанции φаρмацевτичесκи эφφеκτивнοе κοличесτвο замещеннοгο 1,2-дигидρο[2,7]наφτиρидина οбщей φορмулы 1 или 2, или егο сοли, Ν-οκсида или гидρаτа в κοτορыχ: Κ1, Κ2, Κ3, Κ4, Κ5, Κ6, Κ7, Κ8 и Κ9 имеюτ вышеуκазаннοе значение.
4. Сποсοб ποлучения φаρмацевτичесκοй κοмποзици πο π.З, смешиванием φизиοлοгичесκи эφφеκτивнοгο κοличесτва аκτивнοй субсτанции, с инеρτыми πο οτнοшению κ субсτанции наποлниτелями и/или ρазбавиτелями, с ποследующим τаблеτиροванием, гρанулиροванием, κаπсулиροванием, сусπендиροванием, ρасτвορением или ρазбавлением и ποмещением в πρигοдную уπаκοвκу, οτличающийся τем, чτο в κачесτве аκτивнοй субсτанции исποльзуюτ замещенный 1,2-дигидρο[2,7]наφτиρидин οбщей φορмулы 1 или 2, или егο сοль, Ν-οκсид или гидρаτ, в κοτορыχ: Κ1, Κ2, Κ3, Κ4, Κ5, Κб, Κ7, Κ8 и Κ9 имеюτ вышеуκазаннοе значение.
5. Сποсοб лечения и πρедуπρеждения ρазвиτия ρазличныχ забοлеваний τеπлοκροвныχ живοτныχ и людей πуτем введения τеπлοκροвнοму живοτнοму или челοвеκу φаρмацевτичесκοй κοмποзиции πο π.З.
6. Пρименение φизиοлοгичесκи аκτивныχ 1,2-дигидρο[2,7]наφτиρидинοв οбщей φορмулы 1 или 2, или иχ сοлей, Ν-οκсидοв, или гидρаτοв, в κοτορыχ: Κ1, Κ2, Κ3, Κ4, Κ5, Κ6, Κ , Κ и Κ имеюτ вышеуκазаннοе значение, в κачесτве лигандοв ниκοτинοвыχ ρецеπτοροв для эκсπеρименτальнοгο исследοвания φизиοлοгичесκиχ προцессοв. 30
7. Замещенные 1,2-дигидρο[2,7]наφτиρидины οбщей φορмулы 1 или 2 в виде οτдельныχ сτеρеοизοмеροв, иχ ρацемичесκиχ или аддиτивныχ смесей, или иχ сοлей, Ν- οκсидοв, или гидρаτοв
Figure imgf000032_0001
в κοτορыχ: Κ1, Κ2, Κ3, Κ4, Κ5, Κ6 и Κ9 имеюτ вышеуκазаннοе значение, а Κ7 и Κ8 независимο дρуг οτ дρуга πρедсτавляюτ κаρбοκсильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную Сι-6ал_силοκсиκаρбοнильную гρуππу или неοбязаτельнο замещенную κаρбамοильную гρуππу.
8. Сοединения πο π.7 πρедсτавляющие 1,2-дигидρο[2,7]наφτиρидин-3,4- диκаρбοнοвые κислοτы, иχ эφиρы или иχ амиды οбщей φορмулы 1.1 в виде οτдельныχ сτеρеοизοмеροв, иχ ρацемичесκиχ или адциτивныχ смесей, а τаκже в виде свοбοдныχ οснοваний или сοлей с φаρмаκοлοгичесκи πρиемлемыми κислοτами:
Figure imgf000032_0002
в κοτορыχ Κ1 , Κ2 и Κ5 имеюτ вышеуκазаннοе значение, а Κ10 и Κ11 независимο дρуг οτ дρуга πρедсτавляеτ неοбязаτельнο замещенную гидροκсильную гρуππу или неοбязаτельнο замещенную аминοгρуππу.
9. Сοединения πο π.7 πρедсτавляющие замещенные 1,2-дигидρο[2,7]наφτиρидин-4- κаρбοнοвые κислοτы, иχ эφиρы или иχ амиды οбщей φορмулы 1.2 в виде οτдельныχ сτеρеοизοмеροв, иχ ρацемичесκиχ или аддиτивныχ смесей, а τаκже в виде οснοваний или сοлей с φаρмаκοлοгичесκи πρиемлемыми κислοτами
Figure imgf000032_0003
31
в κοτορыχ Κ1 , Κ2, Κ5 и Κ11 имеюτ вышеуκазаннοе значение.
10. Сοединения πο π.7 πρедсτавляющие замещенные 1,2-дигидρο[2,7]наφτиρидин-
3-κаρбοнοвые κислοτы, иχ эφиρы или иχ амиды οбщей φορмулы 1.3 в виде οτдельныχ сτеρеοизοмеροв, иχ ρацемичесκиχ или аддиτивныχ смесей, а τаκже в виде οснοваний или сοлей с φаρмаκοлοгичесκи πρиемлемыми κислοτами
Figure imgf000033_0001
в κοτορыχ Κ1 , Κ2, Κ5 и Κ10 имеюτ вышеуκазаннοе значение.
11. Сοединения πο π.7 πρедсτавляющие замещенные 1,2-дигидρο[2,7]наφτиρидины οбщей φορмулы 1.4 в виде οτдельныχ сτеρеοизοмеροв, иχ ρацемичесκиχ или аддиτивныχ смесей, а τаюκе в виде οснοваний или сοлей с φаρмаκοлοгичесκи πρиемлемыми κислοτами
Figure imgf000033_0002
в κοτορыχ: Κ3, Κ4и Κ5 имеюτ вышеуκазаннοе значение; η имееτ значение οτ 1 дο 3.
12. Сοединения πο π.π.7, 8 πρедсτавляющие замещенные 1-меτил-1,2- дигидρο[2,7]наφτиρидин-3,4-диκаρбοнοвые κислοτы, иχ эφиρы или иχ амиды οбщей φορмулы 1.1.1 в виде οτдельныχ сτеρеοизοмеροв, иχ ρацемичесκиχ или адциτивныχ смесей, а τаκже в виде οснοваний или сοлей с φаρмаκοлοгичесκи πρиемлемыми κислοτами
Figure imgf000033_0003
в κοτορыχ: Κ5, Κ10 и Κ11 имеюτ вышеуκазаннοе значение; Κ12 πρедсτавляеτ неοбязаτельнο замещенную гидροκсильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную аминοгρуππу, κаρбοκсильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную κаρбοκсиалκильную гρуππу, неοбязаτельнο замещенную κаρбамидную гρуππу, неοбязаτельнο замещенный φенил или неοбязаτельнο замещенный геτеροциκлил; ш имееτ значение οτ 1 дο 4. 32
13. Сοединения πο π.π.7, 9 πρедсτавляющие замещенные 1-меτил-1,2- дигидρο[2,7]наφτиρидин-4-κаρбοнοвые κислοτы, иχ эφиρы или иχ амиды οбщей φορмулы 1.2.1 в виде οτдельныχ сτеρеοизοмеροв, иχ ρацемичесκиχ или адциτивныχ смесей, а τаκже в виде οснοваний или сοлей с φаρмаκοлοгичесκи πρиемлемыми κислοτами:
Figure imgf000034_0001
в κοτορыχ Κ5, Κ11, Κ12 и т имеюτ вышеуκазаннοе значение.
14. Сοединения πο π.π.7,10 πρедсτавляющие замещенные 1-меτил-1,2- дигидρο[2,7]наφτиρидин-3-κаρбοнοвые κислοτы, иχ эφиρы или иχ амиды οбщей φορмулы 1.3.1 в виде οτдельныχ сτеρеοизοмеροв, иχ ρацемичесκиχ или аддиτивныχ смесей, а τаκже в виде οснοваний или сοлей с φаρмаκοлοгичесκи πρиемлемыми κислοτами:
Figure imgf000034_0002
в κοтορыχ Κ5, Κ10, Κ12 и ш имеюτ вышеуκазаннοе значение.
15. Сοединения πο π.π.7,8 πρедсτавляющие замещенные замещенные 1-меτил-1,2- дигидρο[2,7]наφτиρидин-3,4-диκаρбοнοвые κислοτы, иχ эφиρы или иχ амиды οбщей φορмулы 1.1.2 в виде οτдельныχ сτеρеοизοмеροв, иχ ρацемичесκиχ или аддиτивныχ смесей, а τаκже в виде οснοваний или сοлей с φаρмаκοлοгичесκи πρиемлемыми κислοτами:
Figure imgf000034_0003
в κοτορыχ: Κ , 10 , Κ | Η . и η имеюτ вышеуκазаннοе значение.
16. Сοединения πο π.π. 7, 9 πρедсτавляющие замещенные 1-меτил-1,2- дигидρο[2,7]наφτиρидин-4-κаρбοнοвые κислοτы, иχ эφиρы или иχ амиды οбщей φορмулы 33
1.2.2 в виде οτдельныχ сτеρеοизοмеροв, иχ ρацемичесκиχ или адциτивныχ смесей, а τаκже в виде οснοваний или сοлей с φаρмаκοлοгичесκи πρиемлемыми κислοτами:
Figure imgf000035_0001
в κοτορыχ Κ11 и η имеюτ вышеуκазаннοе значение.
17. Сοединения πο π.π.7,10 πρедсτавляющие замещенные 1-меτил-1,2- дигидρο[2,7]наφτиρидин-3-κаρбοнοвые κислοτы, иχ эφиρы или иχ амиды οбщей φορмулы 1.3.2 в виде οτдельныχ сτеρеοизοмеροв, иχ ρацемичесκиχ или аддиτивныχ смесей, а τаκже в виде οснοваний или сοлей с φаρмаκοлοгичесκи πρиемлемыми κислοτами:
Figure imgf000035_0002
в κοτορыχ Κ10 и η имеюτ вышеуκазаннοе значение.
18. Сοединения πο π.7 πρедсτавляющие замещенные 1-οκсο-1,2- дигидρο[2,7]наφτиρидин-3,4-диκаρбοнοвые κислοτы, иχ эφиρы или иχ амиды οбщей φορмулы 2.1 в виде οτдельныχ сτеρеοизοмеροв, иχ ρацемичесκиχ или аддиτивныχ смесей, а τаκже в виде свοбοдныχ οснοваний или сοлей с φаρмаκοлοгичесκи πρиемлемыми κислοτами:
Figure imgf000035_0003
в κοτορыχ Κ , Κ9, Κ10 и Κ11 имеюτ вышеуκазаннοе значение.
19. Сοединения πο π.π.7,18 πρедсτавляющие замещенные 1-οκсο-1,2- дигидρο[2,7]наφτиρидин-3,4-диκаρбοнοвые κислοτы, иχ эφиρы или иχ амиды οбщей φορмулы 2.2 в виде οτдельныχ сτеρеοизοмеροв, иχ ρацемичесκиχ или аддиτивныχ смесей, а τаκмсе в виде οснοваний или сοлей с φаρмаκοлοгичесκи πρиемлемыми κислοτами 34
Figure imgf000036_0001
в κοτορыχ: Κ9, Κ10, Κ11 и Κ12 имеюτ вышеуκазаннοе значение.
20. Сποсοб ποлучения сοединений πο π.π.7, 8, 11, 12, 15, вκлючающий взаимοдейсτвие 3-аминοмеτилπиρидинοв οбщей φορмулы 3 с диалκилацеτилендиκаρбοκсилаτами οбщей φορмулы 4.
Figure imgf000036_0002
4
в κοτορыχ Κ1, Κ2, Κ5, Κ10 и Κ11 имеюτ вышеуκазаннοе значение.
21. Сποсοб ποлучения сοединений πο π.π.7, 18, 19, οκислением
1,2-дигидρο[2,7]наφтиρидинοв οбщей φορмулы 5
Figure imgf000036_0003
в κοτορыχ Κ , Κ , Κ и Κ имеюτ вышеуκазаннοе значение.
PCT/RU2004/000350 2003-09-16 2004-09-09 Composition physiologiquement active, composition pharmaceutique, 1,2-dihydro[2,7]naphtyridine, procedes de fabrication et application WO2005026166A1 (fr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2003127780 2003-09-16
RU2003127780/04A RU2243218C1 (ru) 2003-09-16 2003-09-16 Замещенные 1,2-дигидро[2,7]-нафтиридины, фармацевтическая композиция, способ ее получения и применение
RU2004121472/04A RU2267491C1 (ru) 2004-07-14 2004-07-14 Физиологически активная композиция, замещенные 1-оксо-1,2-дигидро[2,7]-нафтиридины, способ их получения, применения и набор
RU2004121472 2004-07-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2005026166A1 true WO2005026166A1 (fr) 2005-03-24

Family

ID=34315833

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2004/000350 WO2005026166A1 (fr) 2003-09-16 2004-09-09 Composition physiologiquement active, composition pharmaceutique, 1,2-dihydro[2,7]naphtyridine, procedes de fabrication et application

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2005026166A1 (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006112666A1 (en) * 2005-04-20 2006-10-26 Sk Chemicals Co., Ltd. Pyridine derivatives, methods of their preparations, and pharmaceutical compositions containing the same
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
US11926616B2 (en) 2018-03-08 2024-03-12 Incyte Corporation Aminopyrazine diol compounds as PI3K-γ inhibitors

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3963736A (en) * 1970-01-28 1976-06-15 Sumitomo Chemical Company, Limited Preparation of 1-(lower alkyl)-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids
US4017500A (en) * 1973-07-16 1977-04-12 Schering Corporation Certain 8-amino-1,7-naphthyridines
SU1640984A1 (ru) * 1989-10-17 1995-10-20 Институт Тонкой Органической Химии Им.А.Л.Мнджояна 1-амино-8,9- дигидро-5- морфолино-7,7,8- триметил-2-этоксикарбонил-6н-тиено [2,3-c] [2,7] нафтиридин или его дигидрохлорид, обладающие мутагенной активностью
RU2109014C1 (ru) * 1991-10-10 1998-04-20 Лаборатуар Роже Беллон Производные фторхинолин-3-карбоновой кислоты и способ их получения
JP2001031679A (ja) * 1998-08-26 2001-02-06 Tanabe Seiyaku Co Ltd ナフチリジン誘導体及びその製法
JP2002348289A (ja) * 2001-03-19 2002-12-04 Takeda Chem Ind Ltd ３環性複素環化合物、その製造法および用途
US6583146B1 (en) * 1999-01-28 2003-06-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thiazolopyrimidine compounds, its production and use

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3963736A (en) * 1970-01-28 1976-06-15 Sumitomo Chemical Company, Limited Preparation of 1-(lower alkyl)-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids
US4017500A (en) * 1973-07-16 1977-04-12 Schering Corporation Certain 8-amino-1,7-naphthyridines
SU1640984A1 (ru) * 1989-10-17 1995-10-20 Институт Тонкой Органической Химии Им.А.Л.Мнджояна 1-амино-8,9- дигидро-5- морфолино-7,7,8- триметил-2-этоксикарбонил-6н-тиено [2,3-c] [2,7] нафтиридин или его дигидрохлорид, обладающие мутагенной активностью
RU2109014C1 (ru) * 1991-10-10 1998-04-20 Лаборатуар Роже Беллон Производные фторхинолин-3-карбоновой кислоты и способ их получения
JP2001031679A (ja) * 1998-08-26 2001-02-06 Tanabe Seiyaku Co Ltd ナフチリジン誘導体及びその製法
US6583146B1 (en) * 1999-01-28 2003-06-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thiazolopyrimidine compounds, its production and use
JP2002348289A (ja) * 2001-03-19 2002-12-04 Takeda Chem Ind Ltd ３環性複素環化合物、その製造法および用途

Non-Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BIORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 9, no. 17, 1999, pages 2583 - 2586 *
DATABASE ACS [online] CHAN LAVAL ET AL: "Isoquinoline-6-carboxamides as potent and selective antihuman cytomegalovirus (HCMV) inhibitors", Database accession no. 131:351248 *
DATABASE ACS [online] CLEMENT D. L. ET AL: "African Strychnos Alkaloids", Database accession no. 119:91171 *
DATABASE ACS [online] NORITAKA A. ET AL: "Cycloadditions of ethyl 2-amino-1-azaazulene-3-carboxylate with dimethyl acetylenedicarboxylate", Database accession no. 106:213893 *
DATABASE ACS [online] SKALTSOUNIS A. L. ET AL: "Four new dimeric monoterpene alkaloids from Scaevola racemigera daniker (Goodeniaceae)", Database accession no. 108:75695 *
DATABASE ACS [online] TROMMER W. ET AL: "Simple synthesis of 1-hydroxy-3-naphthyridine-carboxylic acid", Database accession no. 7966219 *
HETEROCYCLES, vol. 26, no. 1, 1987, pages 51 - 54 *
HETEROCYCLES, vol. 26, no. 3, 1987, pages 599 - 605 *
ROYALE DES SCIENCES DE LIEGE, vol. 61, no. 6, 1992, pages 429 - 440 *
TETRAHEDRON LETTERS, vol. 17, pages 1447 - 1448 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006112666A1 (en) * 2005-04-20 2006-10-26 Sk Chemicals Co., Ltd. Pyridine derivatives, methods of their preparations, and pharmaceutical compositions containing the same
KR100781704B1 (ko) * 2005-04-20 2007-12-03 에스케이케미칼주식회사 피리딘 유도체와 이의 제조방법, 및 이를 포함하는약제조성물
US11926616B2 (en) 2018-03-08 2024-03-12 Incyte Corporation Aminopyrazine diol compounds as PI3K-γ inhibitors
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2022105141A (ja) エフェクターｔ細胞機能を増進するための、セレブロンを標的とする小分子
Yoon et al. A synthetic strategy for the preparation of cyclic peptide mimetics based on SET-promoted photocyclization processes
US5716944A (en) Phosphonic acid compounds, their production and use
WO2005105805A1 (fr) Carbamoylase-heterocycles anneles, bibliotheque focalisee, compositions pharmaceutiques et procedes de fabrication correspondants
AU777760B2 (en) Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
LU84157A1 (fr) Nouvelles 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones,leur procede de preparation et composition pharmaceutique les contenant
Krogsgaard-Larsen et al. Synthesis and structure-activity studies on excitatory amino acids structurally related to ibotenic acid
WO2014104757A1 (ko) Btk 키나아제 억제제로서의 2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 유도체 및 이를 함유하는 약학적 조성물
WO2004103991A1 (fr) Piperidines 2-substituees, bibliotheque focalisee et composition pharmaceutique
JP5128959B2 (ja) 新規ヒスチジン誘導体
JPH09504511A (ja) 構造的に多様なユニバーサルライブラリーから医薬として有用な非ペプチド化合物を製造するためのおよび選択するための方法
MX2007000150A (es) Inhibicion de moleculas pequenas de la interaccion del domini pdz.
Martinborough et al. Chiral 1, 1′‐Binaphthyl Molecular Clefts for the Complexation of Excitatory Amino‐Acid Derivatives
CN110143925A (zh) 乙内酰脲异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶6亚型选择性抑制剂及制备方法和应用
CN109879934A (zh) 一种苯基丙酰胺类衍生物的盐及其制备方法
WO2005026166A1 (fr) Composition physiologiquement active, composition pharmaceutique, 1,2-dihydro[2,7]naphtyridine, procedes de fabrication et application
JPS58194859A (ja) １−カルボキシアルカノイルインドリン−２−カルボン酸エステル及びその製造方法、並びに該エステルを含有する医薬
EP4306528A1 (en) Hemtac small molecule degradation agent and use thereof
EA004292B1 (ru) Четвертичные соединения аммония
CA3218824A1 (en) Stapled peptides and methods thereof
TW515793B (en) Orally-active nipecotamide glycolamide esters for the treatment of thrombosis disorders
Giacomini et al. A ligand-based virtual screening approach to identify small molecules as HERG channel activators
JPH0753376A (ja) 強迫疾患の治療用医薬を製造するためのｎ−（ピリジニル）−１ｈ−インドール−１−アミンの使用
FI102898B (fi) Menetelmä pyrido£1,2-a|pyratsiinivälituotteiden valmistamiseksi
IE59660B1 (en) Quinoline derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MK MN MW MX MZ NA NI NO NZ PG PH PL PT RO SC SD SE SG SK SL TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC YU ZA ZM

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ NA SD SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG MD RU TJ TM AT BE BG CH CY DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
122 Ep: pct application non-entry in european phase